WO1990006305A1 - Derives de l'acide quinolonecarboxylique, procede de preparation de ces composes et preparation medicinale les contenant - Google Patents

Description

明 細 書 キ ノ ロ ン カ ル ボ ン 酸 誘 導 体 、 そ の 製 造 法 お よ び そ れ を 含 有 す る 医 薬組成 物

技 術 分 野

本 発 明 は 、 そ の 1, 5, 6» 7, 8 位 に そ れ ぞ れ シ ク 口 プ ロ ビ ル 基 ， メ チ ル 基 ， フ ッ 素 原 子 ， 3, 5 - ジ メ チ ル — 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル 基 ， メ ト キ シ 基 を 有 し 、 か つ キ ノ ロ ン 系 抗 菌 剤 と し て の 侵 れ た 特 性 を 持 つ 新 規 な キ ノ 口 ン カ ル ボ ン 酸 誘 導 体 、 そ の 製 造 法 お よ び そ れ を 含 有 す る 医 薬 組 成 物 に 関 す る 。

技 術 の 背 景

本 願 の 俊 先 権 主 張 の 日 よ り も 後 の 1989 年 7 月 27 曰 に 公 開 さ れ た 特 許 協 力 条 約 出 願 W O 89/06649 に は 、 本 発 明 の 化 合 物 を 含 む 一 般 式 が 開 示 さ れ て い る 。 し か し 、 8 - メ ト キ シ - 5 - メ チ ル キ ノ ロ ン カ ル ボ ン 酸 誘 導 体 に つ い て は 、 二 、 三 の 化 合 物 の 名 称 が 記 載 さ れ て い る に す ぎ な い α

欧 州 特 許 出 願 公 開 Ε Ρ 276700, Ε Ρ 287951 お よ び Ε Ρ 319906 に は 種 々 の 5 - メ チ ル キ ノ ロ ン カ ル ボ ン 酸 誘 導 体 が 開 示 さ れ て い る 。 し か し 、 こ れ ら の 化 合 物 は そ の 8 位 に メ ト キ シ 基 を 持 た な い 。 欧州 特許 出 願公 開 E P 230295 お よ び E P 241206 に は 種 々 の 8 - メ ト キ シ キ ノ 口 ン カ ル ボ ン 酸誘 導 体 が 開 示 さ れ て い る 。 し か し 、 こ れ ら の 化合 物 は そ の 5 位 に メ チ ル 基 ¾ 持た な い 。

近年、 キ ノ ロ ン 系 抗菌剤 が 繁用 さ れ る に つ れ て 、 こ れ ら の薬剤 と 併 用 さ れ る こ と の 多 い フ - ン ブ フ ： π ン ゃ テ オ フ ィ リ ン の よ う な 他 の 薬剤 と の 薬物相 互 作用 が 問 題 に な つ て き た C Japanese J . Phar aaco log , 43 (Supp 1. ) , 60P (1987)； C l inical Pharaacokinetics, 15， 194 (1988)3 ₀ ま た 、 一般 に キ ノ ロ ン 系 抗菌剤 は 水 に 対 す る 溶解 度 が 小 さ い た め 、 現実 に 注 射剤 と し て 用 い ら れ て い る も の は 極 め て わ ず か で あ る 。 発 明 の 開 示

本 発 明 は 、 下 記式

で 表 わ さ れ る キ ノ ロ ン カ ル ボ ン 酸 誘 導 体 、 す な わ ち 1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル 一 6 - フ ル オ ロ ー 8 - メ ト キ シ - 5 — メ チ ル - 7 - ( ¾ 5 — ジ メ チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ジ ュ ル ） - 1，

•4 - ジ ヒ ド ロ - 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 お よ び そ の 薬学 的 に 許 容 さ れ る 埴 、 そ の 製 造 法 、 な ら び に そ れ を 含 有 す る 医 薬 組 成 物 を 提 供 す る も の で あ る 。

本 発 明 の 化 合 物 の 薬学 的 に 許 容 さ れ る 塩 と し て は 、 例 え ば 塩 酸 ， リ ン 酸 等 の 無 機 酸 と の 塩 ； 酢 酸 ， 乳 酸 ， シ ュ ゥ 酸 ， コ ハ ク 酸 ， メ タ ン ス ル ホ ン 酸 ， ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 ， マ レ イ ン 酸 ， マ ロ ン 酸 ， グ ル コ ン 酸 等 の 有 機 酸 と の 塩 ； ァ ス パ ラ ギ ン 酸 ， グ ル タ ミ ン 酸 等 の 酸 性 ァ ミ ノ 酸 と の 塩 ； あ る い は 式 （ I ) の 化 合 物 の ナ ト リ ゥ ム ， 力 リ ウ ム ， カ ル シ ウ ム ， マ グ ネ シ ウ ム ， 亜 鉛 ， 銀 等 の 金 属 塩 ； ジ メ チ ノレ ア ミ ン ， ト リ ェ チ ル ァ ミ ン ， ジ シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ン ， ベ ン ジ ル ァ ミ ン 等 の 有機 塩 基 と の 塩 ； リ ジ ン ， ア ル ギ ニ ン 等 の 塩 基 性 ア ミ ノ 酸 と の 塩 が 挙 げ ら れ る 。

本 発 明 の 化 合 物 は 水 和 物 と し て も 存 在 し 得 る 。 従 っ て こ の よ う な 形 の も の も 当 然 本 発 明 の ィヒ 合 物 に 包 含 さ れ る ま た 、 本 発 明 の 化 合 物 は 、 7 位 の ビ ぺ ラ ジ ン 環 上 に 2 個 の 不 斉 炭 素 原 子 を 有 す る の で 、 そ れ に 基 づ く 光 学 異 性 体 や 立 体 異 性 体 が 存 在 し 得 る れ ら の 異 性 体 お よ び そ れ ら の 混 合 物 も ま た 本発 明 の 化 合 物 に 包 含 さ れ る

次 に 本 発 明 化 合 物 の 製 造 法 に つ い て 説 明 す る 。

( a ) 本 発 明 の 化 合 物 は 、 下 記 式

( Π )

( 式 中 、 X 1 は ハ ロ ゲ ン 原子を 意味す る 。 ）

で 表わ さ れ る 化合物 ま た は そ の 低級 ア ル キ ル エ ス テ ソレ と

2> 6 - ジ メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン （ Π ) と を 反応 さ せ 、 低級 ァ ル キ ル エ ス テ ル が 得 ら れ た と き に は こ れ を 加水分解す る こ と に よ り 製造す る こ と が で き る 。

ハ ロ ゲ ン 原子 と し て は 、 例 え ば フ ッ 素原子， 塩素 原 子 ， 臭素 原子等が 挙げ ら れ る 。 低級 ア ル キ ル と し て は 、 例 え ば メ チ ル ， ェ チ ル ， プ ロ ビ ル ， - イ ソ プ ロ ビ ノレ ， プ チ ル ， t - ブ チ ル ， ペ ン チ ル等が挙 げ ら れ る 。

本反応 は 、 不活性溶媒中 、 10〜 1 80 て に お い て 原 料化 合物 （ Π ) ま た は そ の 低級 ア ル キ ル エ ス テ ル と 原料ィ匕合 物 （ m ) と を 1 0 分 〜 24 時 間 撹拌す る こ と に よ り 実施 で き る 。 不活性溶媒 と し て は 、 例 え ば エ タ ノ ー ル の 如 き ァ ル コ ー ル 類， ジ ォ キ サ ン ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， 1, 2 — ジ メ ト キ シ ェ タ ン の 如.き エ ー テ ル 類， ベ ン ゼ ン ， ト ル ェ ン ， キ シ レ ン の 如 き 芳香族炭化水素類， ァ セ ト ニ ト リ ル ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド ， ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド ， ビ リ ジ ン ， 水等が挙げ ら れ る 。

本反応 は 酸受容体 の 存在下に 原料化合物 （ m 〉 を 原料 化合物 （ π ) ま た は そ の 低級 ア ル キ ル エ ス テ ル に 対 し て 当 量 な い し ゃ や 過剰量使用 し て 行 う の が 一般的 で あ る が 原 料化合 物 （ BI ) を 過 剰 に 用 い て 酸受 容体 と し て の 役割 を 兼 ね さ せ て も よ い 。 酸受容体 と し て は 、 例 え ば 水酸化 ナ ト リ ゥ ム ， 水 酸 化 力 リ ゥ ム 等 の 水 酸 化 物 ， 炭 酸 ナ ト リ ゥ ム ， 炭 酸 カ リ ウ ム 等 の 炭 酸 塩 ， 重 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 等 の 重 炭 酸 塩 ， ト リ ェ チ ル ァ ミ ン ， ジ イ ソ プ ロ ビ ル ェ チ ル ァ ミ ン ， 1， 8 - ジ ァ ザ ビ ン ク ロ [ 5, 4. 0 ] ゥ ン デ セ ン 一 7 ( D B U ) , ビ リ ジ ン 等 の 有 機 塩 基 が 挙 げ ら れ る 。

本 反 応 で 使 用 さ れ る 原 料 化合 物 （ in ) は 保 護 し た 形 で 用 い 、 反 応 完 了 後 常 法 に よ り そ の 保 護 基 を 除 去 し て も よ い

保 護 基 と し て は 、 反 応 に よ っ て 形 成 さ れ る 本 発 明 の 化 合 物 の 構 造 を 破 壊 す る こ と な く 除 去 し 得 る も の で あ れ ば 如 何 な る も の で も よ く 、 ペ プ チ ド ， ア ミ ノ 糖 ， 核 酸 ， あ る い は ^ - ラ ク タ ム 系 化 合 物 の 化 学 の 分 野 で ァ ミ ノ 基 の 保 護 基 と し て 通 常 用 い ら れ て い る 基 が 使 用 さ れ る 。

ァ ミ ノ 保 護 基 の 除 去 は 、 該 基 の 性 質 に 応 じ て 加 溶 媒 分 解 （ 力 Π 水 分 解 を 含 む ） ま た は 加 水 素 分 解 に よ り 行 わ れ る 加 溶 媒 分 解 に よ り 除 去 さ れ 得 る 保 護 基 と し て は 、 ホ ル ミ ル ， ァ セ チ ル ， ト リ フ ル ォ ロ ア セ チ ル の 如 き ァ シ ル 基 エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル , t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ， ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ， P - メ ト キ シ ベ ン ジ メレ オ キ シ カ メレ ボ ニ ル ， β - ( ρ - ト ル エ ン ス ル ホ ニ ル ） エ ト キ ン カ ル ボ ニ ノレ の 如 き 置 換 ま た は 非 置 換 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 基 ト リ チ ル 基 ； ト リ メ チ ル シ リ ル 基 ； 0 - ニ ト ロ フ 二 ル ス ル フ エ ニ ル 基 ； ジ フ エ' ニ ル ホ ス フ ィ エ ル 基 ； テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル 基等 が 具体例 と し て 挙 げ ら れ る 。

こ の 加 溶媒 分 解反 応 は 、 溶 媒中 0〜 150 て に お い て 、 酸 ま た は 塩基 の 如 き 触媒 の 存 在下 ま た は 非 存 在 下 に 行 わ れ る 。

酸 と し て は 、 例 え ば 塩 酸 ， 臭化水素酸 ， 硫 酸 ， リ ン 酸 等 の 無機酸 ； 酔酸， ト リ フ ル ォ ロ 酔酸 ， ギ 酸 ， ト ル エ ン ス ル ホ ン 駿等 の 有 機 酸 ； 三臭 化 ボ ロ ン ， 塩 ィ匕 ア ル ミ ニ ゥ ム 等 の ル イ ス 酸 が 挙 げ ら れ る 。 塩 基 と し て は 、 例 え ば 水 酸化 ナ ト リ ウ ム ， 水酸 化 バ リ ウ ム 等 の 水酸 化 物 ； 炭 酸 ナ ト リ ウ ム ， 炭酸 力 リ ウ ム 等 の 炭酸塩 ； ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド ， ナ ト リ ウ ム エ ト キ ン ド 等 の ア ル コ キ シ ド ； 酢 酸 ナ ト リ ウ ム 等 が 挙 げ ら れ る 。 溶 媒 と し て は 通 常 、 水 が 使 用 さ れ る が 、 化 合 物 の 性質 に よ り 、 例 え ば エ タ ノ ー ル ， ジ ォ キ サ ン ， ェ チ レ ン グ コ ー ル ジ メ チ ル ェ 一 テ ノレ ， ベ ン ゼ ン ， 酢酸 等 の 溶 媒 、 あ る い は こ れ ら の 溶 媒 と 水 と の 混 合 溶媒 が 使用 さ れ る 。

加水素分 解 に よ っ て 除去 さ れ 得 る 保 護 基 と し て は 、 例 え ば ベ ン ジ ル ， ト リ チ ル ， ベ ン ジ ル ォ キ シ メ チ ル の 如 き フ - ニ ル や ベ ン ジ ル ォ キ シ で 置 換 さ れ た メ チ ル 基 や 、 ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ， P ー メ ト キ シ ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル の 如 き ァ リ ー ル メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 が 具体 例 と し て 挙 げ ら れ る 。

こ の 加 水素分 解 反 応 は 、 保護基 の 性 質 に よ り 反 応 条 件 が 異 な る が 、 不 活性溶媒 中 1 0〜 60 'C で 、 白 金 ， パ ラ ジ ゥ ム ， ラ ネ ー 二 ツ ケ ル 等 の 触媒 の 存 在 下 に 水 素 気 流 で 処 理

( 接 触 還 元 ） す る か 、 あ る い は 通 常 一 50〜 一 20 て で 液 体 ア ン モ ニ ア 中 金 属 ナ ト リ ウ ム で処理 す る か 、 酢 酸 中 ま た は メ タ ノ ー ル 等 の ア ル コ ー ル 中 、 亜 鉛 の 如 き 金 属 で 処 理 す る こ と に よ り 行 わ れ る 。 接 触 還 元 反 応 に お け る 溶 媒 と し て は 、 例 え ば エ チ レ ン グ リ コ ー ノレ ジ メ チ ル エ ー テ ル ， ジ ォ キ サ ン ， ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド ， エ タ ノ ー ル ， 酢 酸 ェ チ ル ， 酢 酸 等 が 挙 げ ら れ る 。

原 料 化 合 物 （ Π ) ま た は そ の 低 級 ア ル キ ル エ ス テ ル は 参 考 例 1 に 記 載 の 方 法 あ る い は こ れ に 準 じ た 方 法 で 製 造 し う る 。

( b ) 本 発 明 の 化 合 物 は ま た 、 下 記 の 一 般 式

( 式 中 、 X 2 は ハ ロ ゲ ン 原 子 を 意 味 し 、 W は フ ッ 素原 子 ま た は ァ シ ル ォ キ シ 基 を 意 味 す る 。 ）

で 表 わ さ れ る ホ ウ 素 キ レ ー ト 化 合 物 と 2» 6 - ジ メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン （ ΙΠ 〉 を 反 応 さ せ て 、 一 般 式 JP89/01217

- 8 -

( 式 中 、 Wは 前掲 と 同 じ 。 〉

で 表 わ さ れ る 化合物 と な し 、 次 い で こ れ を 分 解 す る こ と に よ り 製 造す る こ と が で き る 。

原 料 化 合 物 （ Π ') と 原 料 化 合 物 （ Π ) と の 反 応 は 、 前 記方 法 （a)で 述 べ た の と 同 じ 条 件 で 実施 で き る 。

化 合 物 （ I ') の 分解 は 、 化 合物 （ I ') を 溶 媒 中 酸 ま た は 塩 基 で 処 理 す る こ と に よ り 実 施 さ れ る 。 酸 と し て は 、 例 え ば 塩 酸 ， 硫酸 ， ト ル ヱ ン ス ル ホ ン 酸 等 が 、 塩 基 と し て は 、 例 え ば 水 酸化 ナ ト リ ウ ム ， 水酸 化 カ リ ウ ム ， ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 等 が 挙 げ ら れ る 。 溶 媒 と し て は 、 特 に 限 定 さ れ な い が 、 水 ま た は 含水 溶 媒 が 好 ま し い 。 反 応 温 度 は 10〜 150 *C で あ る 。

本反 応 で 使用 さ れ る 原 料 化 合 物 （ m ) は 、 方法 （ a ) に お い て 述 べ た の と 同 様 に 、 保 護 し た 形 で 用 い 、 反 応完 了 後常 法 に よ り そ の 保護 基 を 除 去 し て も よ い 。

原 料 化 合 物 （ Π ' ) は 参考 例 2 に 記 載 の 方 法 あ る い は こ れ に 準 じ た 方 法 に よ り 製造 す る こ と が で き る

(c) 本 発 明 の 化 合 物 は ま た 、 下記一 般 式 T JP89/01217

( 式 中 、 X ₃ は ハ ロ ゲ ン 原 子 を 意 味 す る 。 ）

で 表 わ さ れ る ィ匕 合 物 ま た は そ の 低 級 ア ル キ ル ェ ス テ ノレ と メ タ ノ ー ル と を 反 応 さ せ る こ と に よ り 製 造 で き る 。

本 反 応 は 、 溶 媒 中 塩 基 の 存 在 下 に 原 料 化 合 物 （ IV ) ま た は そ の 低 級 ァ ノレ キ ル エ ス テ ル と メ タ ノ ー ル と を 0〜 ： 150 'C で 1 〜 48 時 間 撹 拌 す る こ と に よ り 実 施 で き る 。 溶 媒 と し て は 、 例 え ば ア ル コ ー ル 類 ， ァ セ ト ニ ト リ ル ， ジ ォ キ サ ン ， ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド ， ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド 等 が 挙 げ ら れ 、 塩 基 と し て は 、 例 え ば 水 素 化 ァ ノレ カ リ ， ァ ル カ リ 金 属 ア ル コ キ シ ド 等 が 挙 げ ら れ る が 、 メ タ ノ ー ル を 溶 媒 と し て 用 い 、 こ れ に ア ル 力 リ 金 属 （ 例 え ば ナ ト リ ゥ ム ） を 溶 解 し 、 こ れ と 原 料 ハ ロ ゲ ン 化 合 物 （ IV ) ま た は そ の 低 級 ア ル キ ル エ ス テ ル と を 封 管 中 で 反 応 さ せ る の が 便 利 で あ る 。

本 反 応 で 使 用 さ れ る 原 料 化 合 物 （ IV ) ま た は そ の 低 級 ア ル キ ル エ ス テ ル は 、 方 法 （a ) に お い て 述 べ た の と 同 様 に 、 保 護 し た 形 で 用 い 、 反 応 完 了 後 常 法 に よ り そ の 保 護 基 を 除 去 し て も よ い

原 料 化 合 物 （ W ) ま た は そ の 低 級 ア ル キ ル エ ス テ ル は 参 考 例 3 に 記 載 の 方法 あ る い は こ れ に 準 じ た 方 法 に よ り 製 造 す る こ と が で き る 。

上 記 各 方 法 に よ り 低 級 ア ル キ ル エ ス テ ル が 得 ら れ た と き は 、 常 法 に よ り 加 水 分解 す る こ と に よ っ て 、 式 （ I ) の 化 合物 に 変換 す る こ と が で き る 。

本 発 明 の 化合物 の 薬学 的 に 許 容 さ れ る 塩 は 、 化 合 物 ( I ) を 酸， 塩 基 ま た は 金 属 塩 で 処理 す る こ と に よ り 製 造 で き る 。 塩形 成 に 逭 し た 酸 と し て は 、 例 え ば 塩 酸 ， リ ン 酸 ， 酢酸， 乳 酸 ， シ ユ ウ 酸 ， コ ノヽ ク 酸 ， メ タ ン ス ル ホ ン 酸 ， ト ソレ エ ン ス ノレ ホ ン 酸 ， マ レ イ ン 酸 ， マ ロ ン 酸 ， グ ル コ ン 酸 ， ァ ス パ ラ ギ ン 酸， グ ル タ ミ ン 酸 等 が 挙 げ ら れ る 。 塩形 成 に 適 し た 塩基 ま た は 金 属 塩 と し て は 、 例 え ば 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム ， 水 酸 化 カ リ ウ ム 等 の 水 酸 化物 ， 炭酸 ナ ト リ ウ ム ， 炭 酸 カ リ ウ ム 等 の 炭酸塩 ， 塩 化亜 鉛 ， 硫酸 亜 鉛 ， 硝 酸亜 飴 ， 硝 酸銀 ， ジ メ チ ル ァ ミ ン ， ト リ ェ チ ル ァ ミ ン ， ジ シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ン ， ベ ン ジ ル ァ ミ ン ， リ ジ ， ア ル ギ ニ ン 等 が 挙 げ ら れ る 。

" こ の よ う に し て 製造 さ れ る 本 発 明 の 化 合 物 は 、 常 法 に 従 い 単 難 、 精製 さ れ る 。 単離、 精製条件 に よ っ て 、 塩 の 形 や 遊 離 の 形 で 得 ら れ る が 、 こ れ ら は 目 的 に 応 じ て 相 互 に 変 換 さ れ 、 目 的 と す る 形 の 本発 明 の 化 合 物 が 製造 さ れ る 。

本 発 明 の 化 合 物 の 立体異 性体 は 通常 の 方 法 、 例 え ば 分 別 結 晶 ， ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 分 離 等 に よ り 、 互 い に 分 離 す る こ と が で き る 。 な お 、 特 定 の 立 体 配 置 を 有 す る 原 料 化 合 物 を 用 い 、 上 記 各 方 法 に よ っ て そ れ ぞ れ 対 応 す る 立 体 配 置 を 有 す る 本 発 明 の 化合 物 を 製 造 す る こ と も で き る 。

本 発 明 の 化 合 物 の 光学 異性 体 は 、 公 知 の 方 法 を 適 用 す る こ と に よ っ て 分 離 す る こ と が 可 能 で あ る 。

か く し て 得 ら れ る 化 合 物 （ I ) お よ び そ の 塩 は い ず れ も 新 規 化 合 物 で あ り 、 抗 菌 活 性 ， 吸 収 性 や 代 謝 安 定 性 ， 毒 性 ， 副 作 用 ， 溶 解 性 等 に 関 し て 極 め て 優 れ た 特 性 を 示 す の で 、 抗 菌 剤 と し て 価値 あ る も の で あ る 。 ィヒ 合 物 （ I ) ま た は そ の 塩 は こ れ を ヒ ト お よ び 動 物 用 の 医 薬 は 勿 論 の こ と 、 魚 病 薬 、 農 薬 、 食 品 の 保 存 剤 等 と し て も 使 用 す る こ と が 可 能 で あ る 。

以 下 に 、 本 発 明 化 合 物 の 抗 菌 活 性 お よ び 他 の 性 質 に つ い て 、 試 験 例 を 挙 げ て 説 明 す る 。 試 験 例 で 用 い た 化 合 物 は 次 の と お り で あ る 。

化 合 物 1 ： 1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6 - フ ル ォ 口 - 8 — メ ト キ シ ー 5 - メ チ ル ー 7 — （ シ ス 一 ¾ 5 — ジ メ チ ル ー 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 1, 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 [ 本 発 明 の 化 合 物 ]

化 合 物 A : 1 — シ ク ロ ブ ロ ビ ノレ - 6 - フ ノレ オ 口 - 7 - ( 1 ー ビ ぺ ラ ジ ュ ル ） 一 1， 4 - ジ ヒ ド ロ 一 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸塩 酸塩 [ シ ブ 口 フ ロ キ サ シ ン ]

ィ匕合 物 B : 1 — シ ク ロ プ ロ ビ ル 一 6 - フ ノレ オ 口 一 8 —

メ ト キ シ ー 5 - メ チ ル - 7 - ( 1 — ビ ペ ラ ジ ニ ル ） - 1, 4 - ジ ヒ ド ロ - 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸

[ こ の 化合物 は 新 規 で あ る が 、 W 0 89/06649 の 一般 式 に 含 ま れ る 。 m. p. 228〜 230^eC ] 化 合 物 C : 7 - ( 3 - ァ ミ ノ 一 1 — ピ ロ リ ジ ニ ル ） - 1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル 一 6 - フ ル オ ロ ー 8 - メ ト キ シ ー 5 - メ チ ル ー 1， 4 - ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸

[ こ の 化 合 物 は 新 規 で あ る が 、 W 0 89/06649 の 一般式 に 含 ま れ る 。 m. p. 190〜 192て ] 化 合 物 D : 1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6 - フ ル ォ 口 - 5 - メ チ ル - 7 - ( 3 — メ チ ル 一 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 1, 4 - ジ ヒ ド ロ - 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸

[ こ の 化 合 物 は E P 287951 の 実 施 例 5 (4) お よ び W 0 89/06649 の 実 施例 7 に 記 載 さ れ て い る 。 ]

試 験例 一 i一 （ 試铵 管 内 抗菌 活性 ）

最 小 発 育 阻 止濃 度 ( M I C： ^ g/m 1 ) は Cheaotherapy , 29^( 1 ) , 76 ( 1981 ) に 記 載 の 方 法 に 従 い 、 ミ ユ ー ラ 一 · ヒ ン ト ン 培 地 を 用 い る 寒 天 平 扳 希 法 に よ っ て 測 定 し た 。 結 果 を 第 1 表 に 示 す 。

( 以 下 余 白 ）

第 1 表 試 験管 内 抗 菌 活性 （M I C ： ^ g /m 1 )

菌 株 化合物 化合物 化合物 化合物 化合物

1 A B C D

[グラム陽性菌]

スタフィ Πコクカス *ァウレウス 209PJC-1 0.025 0.1 0.05 0.025 0.05 (S. aureus 209P JC-1)

スタフ ·ίΒコゥカス♦ 7ウレウス 50774 0.025 0.2 0.025 0.0125 0.05 (S， aureus 50774)

スタフイロコゥカス *ァウレウス 80 0.0125 0.39 0.0125 0.0063 0.0125 (S. aureus 80)

スタフィ Bコクカス *1ピチルミ ΐイス 8 0.025 0.1 0.025 0.025 0.05 (S . epideraidis 8)

ストレプトコツカス♦パイォ?ネス A65 0.2 0.2 0.39 0.1 0.39 (S. pyogenes A65)

ストレブトコク;！ 1ス ·ΖΗォゲネス ククク 0.2 0.39 0.2 0.1 0.2 (S. pyogenes Cook)

miトコッカス · -ΐ-ϊ ΐΐノイフェ Λト 0.2 0.78

(S. pneumon iae INeufeld)

ェン コクカス ·7ιカリス 2473 0.39 1 .56 0.39 0.2 0.39 (E. faecal is 2473)

[グラム陰性菌]

ェシエリヒ 7'コリ P-51212 く 0.0031 く 0.0031 〈0.0031 〈0.0031 く 0.0031 (E. col i P-51212)

Γンエリヒア · ]リ Κρ 0.0125 0.0031 く 0.0031 0.0063 0.025 (E. col i p)

'、 EW33 く 0.0031 0.0031 0.0125 0.025 0.39 (S. sonne i E 33)

シ； ι-Ρΐナス *IHノ - 12 1.56 0.1 0.78 0.78 0.2 (P. aeru inosa 12)

モラキ tラ * ピス P-7101 0.2 3.13 0.1 0.1 0.39 ( . bov is P-7101)

mm s?. p-7201 0.1 0.39 0.1 0.1 0.1

(F vobacter im sp-P - 72( )1) 試 験 例 2 ( 感 染 防 御 効 果 ）

マ ゥ ス 全 身 感 染 症 に 対 す る 効 果 を 下 記 の 条 件 で 測 定 し た 。

使 用 動 物 ： S t d - ddY 系 雄 性 マ ウ ス （ 体 重 約 20 g )

感 染 菌 量 と 感 染 方 法 ：

スタフイロコクカス *ァウレウス 50774·

5 X 10⁸ 生 菌 ノ マ ウ ス （ 静 脈 注 射 ） ストレブ卜コクカス♦ニューモニエ 1 ノィフェル卜

3 X 10³ 生 菌 ノ マ ウ ス （ 腹 腔 内 注 射 ）

ス卜レフ卜:!ク; iス *パィォゲネス A65

3 X 10⁷ 生 菌 ノ マ ウ ス （ 腹 腔 内 注 射 ）

シユー Fモナス♦ Iルギノ一ザ 12

5 X 10³ 生 菌 / マ ウ ス （ 腹 腔 内 注 射 ）

投 薬 方 法 ： 化 合 物 を 0.4% カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス

に し 、 こ れ を ストレブ卜コクカス♦二ユーモニエ 1 ノイフェルト の 場 合 は 感 染 直 後 ， 6 時 間 後 ， 24 時 間 後 お よ び 30 時 間 後 の 4 回 、 他 の 菌 の 場 合 は 感 染 直 後 お よ び 6 時 間 後 の 2 回 経 口 投 与 し た 。

¾ ¾ © fij ¾ ^ ¾ ： スタフイロコクカス *ァウレウス 50774 と ストレブトコクカス♦ ニュ-モ:: I 1 ノィフ Iルト の 場 合 は 2 週 間 後 、 そ の 他 の 菌 の 場 合 は 感 染 7 曰 後 の 生 存 率 か ら プ ロ ビ ッ ト 法 に よ り EDso 値 （mg/k g) を 算 出 し た 。

結 果 を 第 2 表 に 示 す 。 6 ― 第 2 表 感 染防 御 効 果 （_ED_S。： mg/kg)

試 験例 3 ( 血漿中 濃 度 ）

化 合 物 の 懸 濁 液 を マ ウ ス に 1 回経 口 投 与 （ 5 Dg/kg) し 、 血 漿 中 の 化 合物濃度を Iシ Iリヒア♦コリ Kp を 指 示 菌 と す る バ イ オ ア ツ セ ィ に よ り 定量 し た 。 最 高 血 漿 中 濃 度 を 第 3 表 に 示 す 。

試験例 4 ( 尿 中 排泄 ）

化合 物 の 懸 蜀 液 を マ ウ ス に 1 回 経 口 投 与 （ 5 ig/kg) し 、 投 与 後 24 時 間 に わ た り 尿 を 採取 し て 、 尿 中 の 化 合 物 袞 度 を Iシ Iリヒア♦コリ P を 指 示 菌 と す る バ イ オ ア ツ セ ィ に よ り 定 量 し 、 回 収 率 を 算 出 し た 。 結果 を 第 3 表 に 示 す 。 一 1

第 3 表

試 験 例 5 ( 急 性 毒 性 ）

S t d 一 d d Y 系 雄 性 マ ウ ス に 対 す る 化 合 物 1 の 経 口 毒 性 を 常 法 に よ り 調 べ た と こ ろ 、 そ の LD₅₀ 値 は 2000 nig/k 以 上 で あ っ た 。

試 験 例 6 ( 薬 物 相 互 作 用 ）

化 合 物 を 0.5% ト ラ ガ ン ト 溶 液 に 懸 濁 し 、 こ れ を マ ウ ス に 経 口 投 与 す る 。 10 分 後 に フ ユ ン ブ フ ： n ン （ レ ダ リ ー 社 製 〉 （ 500 tg/ kg) の 0.5% ト ラ ガ ン ト 懸 蜀 液 を 経 口 投 与 し 、 マ ウ ス の 挙 動 を 4 時 間 に わ た っ て 観 察 し た 。 そ の 結 果 、 化 Ί u 合 a 物 tj 1 は 5010 eg/ kg B と い う 高问 い V , 経 ϊΚΕ 口 投 IX 与サ 量里 で も 痙 挚 を 引 き 起 さ な か っ た 。 一 方 、 化 合物 A は 200 Bg

/k の 経 口 投 与 量 で 80% の マ ウ ス に 痙 孿 を 弓 I き 起 し た 。 試 験 例 7_ ( 水 に 対 す る 溶 解 度 ）

化 合 物 1 ( 60 «g〉 を 蒸 留 水 （ 10 邇 1 ) に 加 え 、 飽 和 状 態 で 30 分 は げ し く ふ り ま ぜ る 。 25て で 一 夜 振 盪 後 ミ ク 口 フ ィ ル タ ー で 濾過す る 。 濾液 を 0.1N 塩 酸 で 希 釈 し 、 294 ηι で の 吸光度 を 測 定 し 、 別 に 作成 し た 検 量線 か ら 化 合物濃度 を 算 出 し た 。 そ の 結果 、 化合物 1 の 水 に 対す る 溶解度は 3840 n g/el で あ っ た 。

上記 の 試験 1 〜 7 の 結果 か ら 次 の 锆論 が 弓 I き 出 さ れ る 。

① 本発 明 の 化合物 の グ ラ ム 陽性菌に 対す る in v ro お よ び in vivo 抗菌活性 は 極 め て 強い 。 特 に 、 本発明 の ィ匕合物 は グ ラ ム 陽性菌 に 対 し て 強 い in vivo 抗菌 効果を 示 す 。 す な わ ち 、 化合物 1 の in vivo 効果 は 、 市 販 の 化 合物 A 、 化学構造 が 比較的 類似 し て い る 公知化合物 D 、 な ら び に 7 位の 置 換基以外 は 化合物 1 と 同 じ 置 換基を 有 す る 新規ィヒ合物 B お よ び C に 比べ て は る か に 強 い 。

② 本発 明 の 化合物 の グ ラ ム 陰性菌 に 対 す る in vitro 抗菌活性 は 化合物 A , B ， C , D に 比べ て 同 等 あ る い は 若干劣 る け れ ど も 、 そ の グ ラ ム 陰性菌 に 対 す る in νίνο 抗菌効果 は 化合物 A , B , C , D に 比 べ て 明 ら か に 強 い 。

③ 本発明 の 化合物 は 経 口 投与後 よ く 吸 収 さ れ 、 化合物 A に 比 べ て 約 5 倍高 い最高血漿 中 濃度を 示 す 。 さ ら に 、 本発明 の 化合物の 尿 中 回収率 は 、 化合物 A に 比べ て 約 2.5 倍大 き い 。 こ の 良好 な 吸収性 と 代謝安定性 が 、 本発.明 化 合物 の 俊れ た in vivo 抗菌効果 に 寄与 し て い る の で あ る 。

④ 本発明 の 化合物 の 毒性 は 搔 め て 弱 い 。

⑤ 本発明 の 化合物 と フ ： n ン ブ フ - ン と の 薬物相 互作用 は 、 化 合 物 A に 比 べ て は る か に 弱 い 。 さ ら に 、 実 験 結 果 を 示 し て い な い が 、 テ オ フ ィ リ ン と の 薬 物 相 互 作 用 も 極 め て弱 い 。

⑥ 本 発 明 の 化 合 物 は 、 経 口 投 与 の み な ら ず非 轻 ロ 投 与 が 可 能 な 程 度 に 、 極 め て 大 き い 水 に 対 す る 溶 解 度 を 示 す 。

以 上 説 明 し た よ う に 、 本発 明 の 化 合 物 は 、 ί n V i t r 0 テ ス ト に お い て 極 め て 俊 れ た 抗 菌 活 性 と 広 い 抗 菌 ス ぺ ク ト ノレ を 示 し 、 従 来 の キ ノ 口 ン カ ル ボ ン 酸 系 薬 剤 で は 弱 い 活 性 し か 示 さ な か っ た マ イ コ プ ラ ズ マ や 嫌 気 性 菌 に 対 し て も 強 力 な 抗 菌 活 性 を 示 す 。

本 発 明 の 化 合 物 は ま た 、 種 々 の 細 菌 に よ る 感 染 症 に 対 し て 優 れ た i n v i v o 感 染 防 御 効 果 を 示 す 。

さ ら に 本 発 明 の 化 合 物 は 、 優 れ た 経 口 吸 収 性 と 代 謝 安 定 性 を 示 す 。

本 発 明 化 合 物 の 抗 菌 活 性 は 、 毒 性 （ 光 毒 性 を 含 む ） や 副 作 用 と よ く 分 離 さ れ て い る 。

従 っ て 、 本 発 明 の 化 合 物 は 抗菌剤 と し て 、 細 菌 に よ る 温 血 動 物 の 感 染 症 の 予 防 お よ び 治 療 に 極 め て 有用 な 化 合 物 で あ る 。

本 発 明 の 化 合 物 を 抗 菌剤 と し て ヒ ト に 使 用 す る 場 合 、 そ の 投 与 量 は 、 年 令 ， 体 重 ， 症 状 ， 投 与 経 路 等 に よ り 異 な る が 、 1 日 当 た り 5 i g〜 5 g を 1 回 な い し 数 回 に 分 け て 投 与 す る こ と が 推 奨 さ れ る 。 投 与 経 路 は 経 口 、 非 経 口 の い ず れ で も よ い 。

本 発 明 の ィ匕合物 は 原 末 の ま ま で も よ い が 、 通 常 製 剤 用 担 体 と 共 に 調 製 さ れ た 形 で 投与 さ れ る 。 そ の 具体 例 と し て 、 錠剤 ， 液剤 ， 懸 蜀 剤 ， カ プ セ ル 剤 ， 顆粒剤 ， 細 粒 剤 ， 丸剤 ， 散剤 ， シ ロ ッ プ 剤 ， 注 射剤 ， 軟膏 剤 等 が 挙 げ ら れ る 。 こ れ ら の 製剤 は 常 法 に 従 っ て 調 製 さ れ る 。 経 口 用 担 体 と し て は 、 デ ン プ ン ， マ ン ニ ッ ト ， ト ラ ガ ン ト ， 結 晶 セ ソレ ロ ー ス ， C M C ナ ト リ ウ ム ， 水 ， エ タ ノ ー ル 等 の 製 剤 分 野 に お い て 常 用 さ れ 、 か つ 本 発 明 の 化 合 物 と 反 応 し な い 物 質 が 用 い ら れ る 。 注 射 用 担 体 と し て は 、 水 ， 生理 食 塩 水 ， グ ル コ ー ス 溶 液 ， 輸 液 剤 等 の 注 射剤 の 分 野 で 常 用 さ れ る 担 体 が 挙 げ ら れ る 。

上記 の 液 剤 お よ び 軟膏剤 は 耳鼻 咽 喉科 や 眼 科 に お け る 治 療 に お い て も 使 用 さ れ 得 る 。

発 明 を 実 施 す る た め の屋良 の ！ _態_

次 に 実 施 例 お よ び 参考例 を 挙 げ て 本発 明 を さ ら に 具 体 的 に 説 明 す る 。

参 考 例 1

1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6> 7 - ジ フ ル オ ロ ー 8 - メ ト キ シ - 5 - メ チ ル ー 1， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 ：

(1) 公 知 化 合 物 ¾ ¾ 6 - ト リ フ ル ォ 口 - 4 — メ ト キ シ フ タ ル 酸 ジ メ チ ノレ [ 日 本化学会 誌 ， （1976 )， 200 ] 223 g , 水 素 ィ匕 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム 45.8 g お よ び ジ ォ キ サ ン 1.7 ^ の 混 合 物 に メ タ ノ ー ル を 適 下 し て 還 元 を 行 い 、 3, 5, Θ - ト リ フ ル ォ 口 - 4 — メ ト キ シ - 1, 2 - ベ ン ゼ ン ジ メ タ ノ ー ル 154g を 得 る 。 m. P. 70〜 71'C .

(2) 上 記 化 合 物 145 g を 酢 酸 に 溶 か し 、 5% パ ラ ジ ウ ム 炭 素 を 触 媒 と し て 接 触 還 元 す る 。 水 素 が 1 モ ル 当 量 吸 収 さ れ た 時 点 で 反 応 を 停 止 し 、 生 成 物 を シ リ 力 ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に よ り 分 離 精 製 し て 、 2» 4， 5 - ト リ フ ル ォ ロ 一 3 - メ ト キ シ - 6 - メ チ ル ベ ン ジ ル ア ル コ 一 レ 56.5 g を 得 る 。 m. P. 60〜 61て .

(3) 上 記 化 合 物 28.7 g を 硝 酸 で 酸 化 し て 、 2» 4 5 - ト リ フ ル ォ ロ - 3 - メ ト キ シ - 6 - メ チ ル 安 息 香 酸 23.9 g" を 得 る 。 m. P. 122〜 124'C .

(4) 上 記 化 合 物 23.9 g を 塩 化 チ ォ ニ ル で 処 理 し て 、 2^ 4, 5 - ト リ フ ル ォ 口 - 3 - メ ト キ シ - 6 - メ チ ル 安 息 香 酸 ク 口 リ ド 24.6g を 得 る 。 b. p. 107〜 108て （10 aiHg).

(5) 上 記 化 合 物 24.6 g を 無 水 ト ル エ ン 中 で マ ロ ン 酸 ジ ェ チ ル の ナ ト リ ウ ム 塩 と 反 応 さ せ て 、 （ ¾ 4, 5 - ト リ フ ル ォ 口 一 3 — メ ト キ シ ー 6 - メ チ ル ベ ン ゾ ィ ノレ ） マ ロ ン 酸 ジ ェ チ ル を 得 、 こ れ に 水 お よ び 触 媒 量 の P - ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 を 力！] え て 2 時 間 40 分 加 熱 還 流 し て 、 （ 2^ 4, 5 - ト リ フ ル ォ 口 一 3 - メ ト キ シ 一 6 - メ チ ル ベ ン ゾ ィ ル ） 酢 酸 ェ チ ル 23.5g を 得 る 。 b. p. 141〜 143 (4 fflfflHg).

(6) 上記化 合 物 4.35 g を オ ル ト ギ 酸 ェ チ ル と 無水 酢 酸 で 処 理 し て 、 3 - エ ト キ ン - 2 - 4, 5 - ト リ フ ル ォ ロ ー 3 - メ ト キ シ 一 6 - メ チ ル ベ ン ゾ ィ ル ） ア ク リ ル 酸 ェ チ ル と し 、 次 い で こ れ に シ ク ロ ブ 口 ビ ル ア ミ ン を 反応 さ せ て 、 3 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル ァ ミ ノ - 2 - ( 2» 4, 5 - ト リ フ ル ォ 口 一 3 ー メ ト キ シ .一 6 - メ チ ル ベ ン ゾ ィ ル ） ァ ク リ ル 酸 ェ チ ノレ 4.8 g を 得 る 。- m. P . 101〜 102 *C .

(7) 上記 化 合 物 10 · 8 g を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 50 m 1 に 溶 か し 、 水 冷 し な が ら こ れ に カ リ ウ ム t - ブ ト キ シ ド 3.73 g を 加 え て 30 分 撹 拌 す る 。 さ ら に 室 温 で 3 時 間 授 拌 し た 後 、 反応 液 に 氷 水 を 加 え て 折 出 す る 結 晶 を 濾 取 す る 。 こ れ を 酢酸 ェ チ ル か ら 再 結 晶 し て 目 的 物 の ェ チ ル ェ ス テ ル 8. & 3 g を 得 る 。 m. P. 181〜 183'C .

(8) 上記 化 合 物 4.93g に 濃 硫 酸 - 氷 酢酸 - 水 （1 : 8 : 6) の 混液 48 il を 力 Π え て 100て で 2 時 間 加 熱 撹拌 す る 冷 後反 応 液 に 氷水 を 加 え 、 析 出 す る 結晶 を 濾 取 し 水 洗す る 。 齚酸 ヱ チ ル か ら 再結 晶 し て 、 目 的 物 4.23 g を 得 る 。 m. p. 189- 192*C .

実 施例 1

1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6 — フ ル ォ ロ — 8 - メ ト キ シ ー 5 - メ チ ル - 7 - ( シ ス - 5 - ジ メ チ ル ー 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル ） - 1， 4 一 ジ ヒ ド ロ - 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 ：

1 - シ ク ロ プ ロ ビ ノレ 一 ft 7 - ジ フ ノレ オ 口 一 8 - メ ト キ シ — 5 — メ チ ノレ ー 1, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 0.50g と ァ セ ト ニ ト リ ル 10 al の 混 合 物 に シ ス 一 2» 8 - ジ メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 0.55 g を 加 え 、 14 時 間 加 熱 還 流 す る 。 氷 冷 後 折 出 す る 結 晶 を 濾 取 し 、 ァ セ ト ニ ト リ ル か ら 再 結 晶 し て 、 目 的 物 0.23 g を 得 る 。 m. P. 241〜 243'C .

参 考 例 2

1 ー シ ク ロ プ ロ ビ ル.一 6, 7 - ジ フ ル ォ 口 - 8 — メ ト キ シ - 5 - メ チ ル — 1， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 — BF₂- キ レ ー ト ：

1 - シ ク ロ プ ロ ビ ル - 6» 7 — ジ フ ル オ ロ ー 8 - メ ト キ シ - 5 — メ チ ル ー 1, 4 - ジ ヒ ド ロ - 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 2.0 g と 42% ホ ウ フ ッ 化 水 素 酸 30 B l の 混 合 物 を 100 'C で 4 時 間 加 熱 撹 拌 す る 。 反 応 液 を 氷 冷 し た 後 結 晶 を 據 取 し 、 水 お よ び 少 量 の エ タ ノ ー ル で 順 次 洗 ί争 し て 、 目 的 物 2.15g を 得 る 。 m. P. 258〜 260て .

実 施 例 2

1 ー シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6 — フ ル オ ロ ー 8 - メ ト キ シ 一 5 - メ チ ル - 7 - ( シ ス - ¾ 5 — ジ メ チ ノレ - 1 ー ビ ペ ラ ジ ニ ル ） - 1, 4 ー ジ ヒ ド ロ - 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン 酸 ： 1 - シ ク ロ プ ロ ビ ル - 7 _ ジ フ ル オ ロ ー 8 - メ ト キ 'ン - 5 - メ チ ル ー 1， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 一 力 ル ボ ン 酸 一 BF₂- キ レ ー ト 2. Og を ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 20 漏 1 に 懸濁 し 、 こ れ に シ ス - 2» 6 - ジ メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 2.56 g を加 え て 50 で 4.5 時間撹拌す る 。 冷後反応液 に 水を 加 え 、 折 出 す る 結 晶 を 據取す る 。 こ の 結晶 に 4 % 苛性 ソ ー ダ 水溶液 30 11 を 加 え て 加熱す る 。 不溶物 を 濾去 し た 後、 瀘液 を氷冷 し 、 析 出 す る 結 晶 を 濾 取 す る 。 こ れ を 水 に 溶か し 、 10% 酢酸水溶液 で P H 8 と し た 後氷 冷 し 、 折出 す る 結 晶 を 濾取す る 。 水洗後乾 燥 し て 、 目 的 物 1.74g を得 る 。 m. P. 241〜 243て .

参考例 3_

1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6» 8 - ジ フ ノレ オ ロ ー 5 - メ チ ル - 7 - ( シ ス 一 ¾ 5 — ジ メ チ ル ー 1 ー ビ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 1, 4 ー ジ ヒ ド ロ - 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：

(1) 公知 化合物 ¾ 4 5 - テ ト ラ フ ル ォ 口 - 6 - メ チ ル 安息香酸 C J. F luorine Che麗 · ， 28, 361 (1985)] を 参考 例 1 (4)〜（8) と 同 様 に 反応処理 し て 、 1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6, 7, 8 - ト リ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ノレ 一 1, 4 - ジ ヒ ド ロ — 4 - ォ キ ゾ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 を 得 る 。

m. p. 242〜 243 *C .

(2) 上記化合物 0.50 g , シ ス - 2» 6 - ジ メ チ ル ビ ペ ラ ジ ン 0.61 g お よ び ビ リ ジ ン 30 11 の 混合物 を 4 時 間 力 Π 熱 還 流 す る 。 溶 媒 を 留 去 し 、 残 渣 に ヱ タ ノ 一 ル を カ [] え て 析 出 す る 結 晶 を 濾 取 す る 。 こ の 結 晶 を 3 % 酸 水 溶 液 に 溶 か し 、 活 性 炭 で 処 理 し た 後 、 1 ι 苛 性 ソ ー ダ 水 溶 液 で P H 8 と し 氷 冷 す る 。 折 出 す る 結 晶 を 濾取 し 、 水 洗 後 乾 燥 し て 、 目 的 物 0.42g を 得 る 。 m. p. 200〜 202*C .

実 施 例 3

1 - シ ク ロ プ ロ ビ ノレ 一 6 - フ ル オ ロ ー 8 — メ ト キ シ 一 5 - メ チ ル — 7 — ( シ ス 一 3, 5 — ジ メ チ ル — 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ） 一 1, 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：

金 属 ナ ト リ ウ ム 0.35 g を 無 水 メ タ ノ ー ル 30 ml に 溶 か し た 溶 液 に 1 - シ ク ロ ブ 口 ピ ノレ ー 6, 8 — ジ フ ル ォ ロ 一 5 - メ チ ル 一 7 一 （ シ ス 一 3» 5 - ジ メ チ ル ー 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 1, 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 - ォ キ ソ 年 ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 1.17g を 加 え 、 封 管 中 130〜 140で で 24 時 間 加 熱 す る 。 冷 後 溶 媒 を 減 圧 で 留 去 し 、 残 渣 に 水 お よ び ク 口 口 ホ ノレ ム を 加 え 、 水 層 を 酢 酸 で 中 和 し た 後 ク 口 口 ホ ル ム 層 を 分 け る 。 減 圧 で 溶 媒 を 留 去 し 、 残 渣 を カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ で 分 離 精 製 し て 、 目 的 物 O.ll g を 得 る 。 m. p. 241〜 243'C ,

実 施 例 4 ( カ プ セ ル 剤 ）

化 合 物 1 250 g

デ ン プ ン 50 g 乳 糖 35g

タ メレ ク 15g

上記成分 を エ タ ノ ー ル と 共 に よ く 混合 し、 造粒 し 、 常 法 に よ り 1000 個 の カ ブ セ ル に 充塡す る 。

実施例 5 ( 錠剤 ）

化合物 1 250 g

デ ン プ ン 54 s

カル キシメチル tルロースカルシウム 40 g

微細結晶 性 セ ル ロ ー ス 50g

ス ァ リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 6 g

上記成分 を ヱ タ ノ ー ル と 共 に よ く 混合 し 、 造粒 し 、 常 法 に よ り 打錠 し て 、 重 さ 400 の 錠剤 1000 個 を 調製 す る 。

実施例 6 ( 注 射剤 ）

化合物 50 g

乳 酸 120g

上記成分を 蒸留水 に 溶 か し 、 全量 10 と す る 。 苛性 ソ ー ダ 水溶液で P H 約 4 に調節 し 、 ア ン ブ ル （ 10 靈1 ) に 充填 し て 注射剤 を調製す る 。

産業上 の 利用 可能性

以 上 の よ う に 、 本発 明 の 化合物 お よ び そ の 薬学 的 に 許 容 さ れ る 塩 は 、 抗菌剤 と し て 細菌 に よ る 温血動 物の 感染 症 の 予 防 お よ び 治 療 に 有用 で あ る

Claims

請 求 の 範 囲

, ー シ ク ロ ブ 口 ピ ノレ ー 6 — フ ル ォ ロ 8 — メ ト キ シ

5 メ チ ル - 7 — ( ¾ 5 — ジ メ チ ル - 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 1， 4 - ジ ヒ ド ロ ー 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 - カ ル ボ ン 酸 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 。

. 化 合 物 が 1 - シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6 — フ ノレ オ 口 - 8 - メ ト キ シ 一 5 — メ チ ル - 7 — （ シ ス 一 3, 5 - ジ メ チ ノレ ー 1 - ピ ぺ ラ ジ ュ ル ） 一 1, 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 - ォ キ ソ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 頊 記 載 の 化 合 物 。

. 1 — シ ク ロ ブ 口 ビ ル - 6 - フ ル オ ロ ー 8 — メ ト キ シ - 5 - メ チ ル - 7 - ( ¾ 5 — ジ メ チ ル ー 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 1, 4 ー ジ ヒ ド ロ - 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 製 造 法 に お い て 、

(a) 一 般 式

( 式 中 、 Xi は ハ ロ ゲ ン 原 子 を 意 味 し 、 Yi は 水 素 原 子 ， 低 級 ア ル キ ル 基 ， ジ フ ル ォ ロ ボ リ ル 基 ま た は ジ ァ シ ル ォ キ シ ボ リ ノレ 基 を 意 味 す る 。 ）

で 表 わ さ れ る 化 合物 と 一般式

( 式 中 、 R は 水 素 原 子 ま た は ァ ミ ノ 基 の 保護基 を 意 味 す る 。 ）

で 表 わ さ れ る ビ ぺ ラ ジ ン 誘 導 体 を 反 応 さ せ 、 所 望 に よ り 加 溶 媒分 解 お よ び / ま た は 加 水 素 分 解 す る か 、

C b ) 一般 式

( 式 中 、 X a は ハ ロ ゲ ン 原 子 を 意 味 し 、 Y₂ は 水 素 原 子 ま た は 低級 ア ル キ ル 基 を 意 味 し 、 R は 前 掲 と 同 じ 。 ）

で 表 わ さ れ る 化 合 物 に 塩基 の 存 在下 に メ タ ノ ー ル を 反 応 さ せ 、 所 望 に よ り 加 溶媒分 解 お よ び ま た は 加 水 素 分 解 し 、 そ し て

( c ) 所 望 に よ り 、 生成物 を 薬学 的 に 許 容 さ れ る 塩 に 変 換 す る

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