JP2991381B2 - 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌活性を示す新規キノリンカルボン
酸誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。

従来の技術 ナリジクス酸が抗菌剤として有用であることが明らか
にされて以来、種々のピリドンカルボル酸系化合物が合
成されてきた。

発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を有する新規キノリンカルボ
ン酸誘導体を提供するものである。

発明の構成 本発明の化合物は下記一般式 〔式中、X₁はハロゲン原子を意味し、 R₁は低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級
アルケニル基，シクロアルキル基または置換基を有して
いてもよいフェニル基を意味し、 R₂はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表され
る基 を意味し、ここにＹは酸素原子，硫黄原子またはR₅−Ｎ
を意味し、 R₃は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R₄は水素原子，低級アルキル基，アミノ低級アルキル
基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を意味し、 R₅は水素原子，低級アルキル基，ベンジル基またはア
シル基を意味し、 Ｚはヒドロキシ低級アルキル基または置換基を有してい
てもよいアミノ低級アルキル基を意味する。〕 で表されるキノリンカルボン酸誘導体、そのエステルお
よびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素，塩素，臭素等が挙げられる。低級アルキル基とし
ては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル，イソブチル,t−ブチル，ペンチル，ネオペ
ンチル等が挙げられる。低級アルケニル基としては、例
えばビニル，アリル,1−プロペニル，イソプロペニル等
が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシク
ロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル等が挙げられる。置換基を有していてもよいアミ
ノ低級アルキル基における置換基としては、例えば低級
アルキル，シクロアルキル，アシル，ベンジル等が挙げ
られる。置換基を有していてもよいフェニル基における
置換基としては、例えばハロゲン，低級アルキル，低級
アルキルオキシ，アミノ，ニトロ等が挙げられる。アシ
ル基としては、例えばホルミル，アセチル，プロピオニ
ル，ブチリル，イソブチリル，ピバロイル，クロロアセ
チル，トリフルオロアセチル等が挙げられる。

式（Ｉ）における置換基R₂としては、例えば１−ピペ
ラジニル,3−メチル−１−ピペラジニル,4−メチル−１
−ピペラジニル,3,5−ジメチル−１−ピペラジニル,2−
アミノメチルモルホリノ,2−メチルアミノメチルモルホ
リノ,2−ジメチルアミノメチルモルホリノ等が挙げられ
る。

本発明の化合物の塩は、塩酸，リン酸等の無機酸との
塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタンスルホン
酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸等の有機酸との
塩；アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の塩；あるいは式（Ｉ）の化合物のナトリウム，カリウ
ム，カルシウム，マグネシウム，亜鉛，銀等の金属塩；
ジメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン，ベンジルア
ミン等の有機塩基との塩；リジン，アルギニン等の塩基
性アミノ酸との塩である。

式（Ｉ）の化合物のエステルとは、加水分解すること
により、または生体内で容易に脱離されることにより化
合物（Ｉ）になる様な公知のエステル、例えばメチルエ
ステル，エチルエステル等の低級アルキルエステル，ア
セトキシメチルエステル，ピバロイルオキシメチルエス
テル，エトキシカルボニルオキシエチルエステル，コリ
ンエステル，ジメチルアミノエチルエステルやピペリジ
ノエチルエステル等のアミノエチルエステル類,5−イン
ダニルエステル，フタリジルエステル等を意味する。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。
従って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含
される。

本発明の化合物には、置換基R₂に不斉炭素原子を有す
るものが含まれ、それらは光学活性体として存在し得
る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含され
る。

更にまた、本発明化合物の中には、置換基R₂に複数個
の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異なる立
体異性体として存在し得る。これらの立体異性体もまた
本発明の化合物に包含される。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

（１） 本発明の化合物（Ｉ）は、下記一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｘはハロゲン原
子を意味し、X₁,R₁,R₂およびＺは前掲に同じ。） で表わされるβ−アミノアクリル酸エステルを塩基の存
在下に閉環させ、要すれば加水分解することにより製造
することができる。

本反応は原料化合物（II）をエタノール，イソプロピ
ルアルコール,t−ブチルアルコール，ジオキサン，ジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド,N−メチルピ
ロリドン等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウムや水酸化
カリウム等の水酸化物，炭酸ナトリウムや炭酸カリウム
等の炭酸塩，重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重
炭酸塩，水素化ナトリウム，ナトリウムエトキシド，カ
リウムｔ−ブトキシド，ブチルリチウム，トリエチルア
ミン,1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（D
BU）の如き塩基の存在下に、通常−20〜150℃、好まし
くは−10〜100℃で撹拌することにより実施できる。

本反応に用いられる原料化合物（II）は可能ならば、
反応に関与しない基を保護した形で用い、反応完了後常
法によりその保護基を除去してもよい。

原料化合物（II）は参考例１に記載の方法に準じて製
造することができる （２） 一般式（Ｉ）においてR₂がハロゲン原子以外の
前掲の基である本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、R₁,X₁およびＺは
前掲と同じ。） で表わされるカルボン酸またはそのエステルと下記一般
式 R₂′−Ｈ （IV） （式中、R₂′は前記R₂の定義におけるハロゲン原子以外
の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させ、要すれば加水分解する
ことにより製造することができる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン,1,2−ジメトキシエタンの如き
エーテル類，ベンゼン，トルエン，キシレンの如き芳香
族炭化水素類，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，ピリジン等の不活性溶媒
中、10〜180℃、好ましくは20〜130℃において、原料化
合物（III）またはそのエステルと（IV）とを10分〜24
時間、通常は30分〜３時間撹拌することにより実施でき
る。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（IV）を原料
化合物（III）またはそのエステルに対して当量ないし
やゝ過剰量使用して行うのが一般的であるが、原料化合
物（IV）を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさ
せてもよい。酸受容体としては、例えば水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等の水酸化物，炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム等の炭酸塩，重炭酸ナトリウム等の重炭酸
塩,1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（DB
U），トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（III）および／また
は（IV）は、可能ならば、反応に関与しない基を保護し
た形で用い、反応完了後常法によりその保護基を除去し
てもよい。

（３） 一般式（Ｉ）において、Ｚが置換されたアミノ
低級アルキル基である本発明の化合物は、後記参考例２
に記載の方法あるいはこれに準じた方法により得られる
５位がハロゲノ低級アルキル基であるキノリン誘導体
に、溶媒（例えば、水，アルコール類，塩化メチレン，
クロロホルム，トルエン）中−10〜100℃で塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム，水素化ナトリウム，塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム）の存在下または非存在下
に、置換アミンを反応させることにより製造することが
できる。

（４） 一般式（Ｉ）において、Ｚがヒドロキシ低級ア
ルキル基またはアミノ低級アルキル基である本発明の化
合物は、前記方法（３）において置換アミンに代えてベ
ンジルアルコール，ベンジルアミンまたはアジ化ナトリ
ウムを用いて、ベンジルオキシ−，ベンジルアミノ−ま
たはアジ化−誘導体を得、これを溶媒（例えば、エタノ
ール，ジオキサン）中10〜80℃で触媒（例えば、パラジ
ウム炭素）の存在下に接触還元することにより製造する
ことができる。

上記各方法によりエステルが得られたときは常法によ
り加水分解することによって、式（Ｉ）の化合物に変換
することができる。更には、必要に応じ式（Ｉ）の化合
物を常法によりエステル化し、式（Ｉ）の化合物のエス
テルに導くこともできる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従
い単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形
や遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分
別結晶，クロマトグラフィ分離等により，互いに分離す
ることができる。なお、特定の立体配置を有する原料化
合物を用い、上記各方法によってそれぞれ対応する立体
配置を有する本発明の化合物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用す
ることによって、分離することが可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）、そのエステルおよび
その塩はいずれも新規化合物である。特に化合物（Ｉ）
およびその塩は優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤とし
て価値あるものである。化合物（Ｉ）またはその塩はこ
れを人体および動物用の医薬は勿論のこと、魚病薬、農
薬、食品の保存剤等としても使用することが可能であ
る。また、化合物（Ｉ）のエステル体は化合物（Ｉ）の
合成原料として勿論価値あるものであるが、その他にこ
の化合物が生体内において容易に化合物（Ｉ）に変換す
る場合には、化合物（Ｉ）と同等の作用効果を発揮し得
るので、抗菌剤としても有用な化合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性データを挙げる。

前表に示すように、本発明の化合物は試験管内におい
て優れた抗菌活性を示す。

また本発明の化合物は動物実験においても優れた抗菌
活性を示し、一方、マウスに対する毒性は低い。従っ
て、本発明の化合物は抗菌剤として優れた化合物であ
る。

本発明の化合物を抗菌剤としてヒトに使用する場合、
その投与量は、年令，体重，症状，投与経路等により異
なるが、１日当り5mg〜5gを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。投与経路は経口、非経口のい
ずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用
担体と共に調製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤，液剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，酸
剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体と
しては、デンプン，マンニット，結晶セルロース,CMC
Na,水，エタノール等の製剤分野において常用され、か
つ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。注射
用担体としては、水，生理食塩水，グルコース溶液，輸
液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げられる。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科
における治療においても使用されうる。

実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造
法を更に具体的に説明する。

参考例 １ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−５−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル： （１） 公知化合物2,4,5,6−テトラフルオロイソフタ
ロニトリル200gをフッ化カリウムの存在下にマロン酸ジ
エチル160gと反応させて、2,5,6−トリフルオロ−４−
（ジエトキシカルボニルメチル）イソフタロニトリル33
2gを油状物として得る。

（２） 上記化合物181gを60％硫酸で加水分解して４−
カルボキシメチル−2,5,6−トリフルオロイソフタル酸1
25gを得る。m.p.212〜214℃． （３） 上記化合物28gをトリエチルアミンの存在下、
ジメチルスルホキシド中140℃に加熱して、3,4,6−トリ
フルオロ−２−メチル安息香酸13gを得る。m.p.114〜11
5℃． （４） 上記化合物24gを塩化チオニルで処理して3,4,6
−トリフルオロ−２−メチル安息香酸クロリドを得る。
b.p.98〜100℃（40mmHg）． これを無水トルエン中でナトリウムマロン酸ジエチル
と反応させて、（3,4,6−トリフルオロ−２−メチルエ
ンゾイル）マロン酸ジエチルを得る。

これに水および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加
え、４時間加熱還流して、（3,4,6−トリフルオロ−２
−メチルベンゾイル）酢酸エチル15.2gを油状物として
得る。

b.p.112〜116℃（3mmHg）． （５） 上記化合物5.0gをオルトギ酸エチルと無水酢酸
で処理して、３−エトキシ−２−（3,4,6−トリフルオ
ロ−２−メチルベンゾイル）アクリル酸エチルとし、次
いでこれにシクロプロピルアミンを反応させて、３−シ
クロプロピルアミノ−２−（3,4,6−トリフルオロ−２
−メチルベンゾイル）アクリル酸エチル4.5gを得る。

m.p.79〜80℃． （６） 上記化合物4.25gをテトラヒドロフラン35mlに
溶かし、氷冷下にカリウムｔ−ブトキシド1.53gを加え
る。室温で15分撹拌した後、氷水100mlを加えて析出す
る結晶を濾取する。この結晶にクロロホルムおよび水を
加え、クロロホルム層を分け無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。クロロホルムを減圧で留去し残渣をアセトニトリ
ルから再結晶して、目的物3.59gを得る。

m.p.198〜200℃． 参考例 ２ ５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル： １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−５−メチル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル20g,N−ブロモコハク酸イミド33gおよび四塩化
炭素600mlの混合物をタングステンランプ（375w）照射
下に55分間加熱還流する。反応液をデカンテーションし
氷冷する。析出する結晶を濾取し、これにクロロホルム
と水を加える。クロロホルム層を分け、乾燥後減圧で濃
縮し残渣に酢酸エチルを加える。得られる結晶をクロロ
ホルム−エタノールから再結晶して、目的物13.6gを得
る。m.p.168〜169℃． 実施例 １ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ヒドロキシメ
チル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１） ベンジルアルコール0.67g,60％水素化ナトリウ
ム0.25gおよびトルエン10mlの混合物を60℃で10分間加
熱した後冷却する。この溶液を、５−ブロモメチル−１
−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル2.0gを塩化
メチレン30mlに溶かした溶液に０℃以下で加えた後、攪
拌しながら、1.5時間かけて室温まで昇温する。反応混
合物に水を加え、10％酢酸水溶液で中和した後クロロホ
ルム層を分離する。減圧下、溶媒を留去し、残渣に濃硫
酸−氷酢酸−水（1:8:6）10mlの混合物を加え、100℃で
1.5時間加熱攪拌する。冷却後、反応液に氷水を加えて
結晶を濾取し、水洗して、５−ベンジルオキシメチル−
１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1.46gを得る。

（２） 上記化合物1.0gに５％パラジウム炭素0.10gを
加え、エタノール中60℃で接触還元する。理論量の水素
を吸収させた後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮乾固
して、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−５−ヒ
ドロキシメチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸0.61gを得る。

（３） 上記化合物0.60gと１−メチルピペラジン2.0g
及びアセトニトリル20mlの混合物を1.5時間加熱還流す
る。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣をクロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗して乾燥した後、減圧で濃縮
し、残渣をアセトニトリルから再結晶して、目的物0.43
gを得る。m.p.245〜246℃． 実施例 ２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−ジメチルアミ
ノメチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１） ５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル2.0g,50％ジメチルアミン水溶液2
mlおよび塩化メチレン30mlの混合物を室温で２時間攪拌
する。反応混合物を水洗後、減圧下溶媒を留去し、残渣
をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シクロプ
ロピル−6,7−ジフルオロ−５−ジメチルアミノメチル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル1.4gを得る。m.p.202〜203℃． （２） 上記化合物1.0gに、10％塩酸水20mlを加え、10
0℃で30分間加熱する。冷却後、10％水酸化ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。減圧で濃縮
乾固して、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−５
−ジメチルアミノメチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸0.68gを得る。m.p.240〜241
℃． （３） 上記化合物0.60gと１−メチルピペラジンを実
施例１（３）と同様に反応処理して、目的物0.46gを得
る。m.p.195〜196℃． 実施例 ３ ５−アミノメチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸二塩酸塩： （１） ５−ブロモメチル−１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチル2.0g,塩化ベンジルトリエチルア
ンモニウム0.1gおよびクロロホルム60mlの混合物にアジ
化ナトリウム3gの水溶液（20ml）を加え、室温で１日撹
拌する。クロロホルム層を分け、水洗後乾燥し、減圧で
濃縮する。残渣をエタノールから再結晶して、５−アジ
ドメチル−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル1.4gを得る。

m.p.149〜150℃． （２） 上記化合物1.0gと１−メチルピペラジンを実施
例１（３）と同様に反応処理して、５−アジドメチル−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル0.75gを得る。m.p.189〜
190℃． （３） 上記化合物0.6gに５％パラジウム炭素0.1gを加
え、ジオキサン中50℃で接触還元する。理論量の水素を
吸収させた後、実施例１（２）と同様に処理して、目的
物のエチルエステル0.3gを得る。m.p.164〜167℃． （４） 上記化合物0.27gに1N塩酸3mlを加え、90℃で１
時間加熱する。反応液を活性炭で処理した後減圧で濃縮
乾固し、残渣をエタノールから再結晶して、目的物0.23
gを得る。

m.p.240〜245℃（分解）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、X₁はハロゲン原子を意味し、 R₁は低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級ア
   ルケニル基，シクロアルキル基または置換基を有してい
   てもよいフェニル基を意味し、 R₂はハロゲン原子を意味するかまたは下記式で表される
   基 を意味し、ここにＹは酸素原子，硫黄原子またはR₅−Ｎ
   を意味し、 R₃は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R₄は水素原子，低級アルキル基，アミノ低級アルキル基
   またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
   基を意味し、 R₅は水素原子，低級アルキル基，ベンジル基またはアシ
   ル基を意味し、 Ｚはヒドロキシ低級アルキル基または置換基を有してい
   てもよいアミノ低級アルキル基を意味する。〕 で表されるキノリンカルボン酸誘導体、そのエステルお
   よびその塩。