JP2777661B2 - ベンゾヘテロ環化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なベンゾヘテロ環化合物に関する。

発明の開示 本発明のベンゾヘテロ環化合物は、文献未記載の新規
化合物であつて、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中、R¹は水素原子又は低級アルカノイル基を示す。
R²は水素原子又は低級アルキル基を示す。R³は低級アル
キル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記一般式（１）で表わされるベンゾヘテロ環化合物
及びその塩は、広くグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対
して優れた抗菌活性を発揮し、各種病原細菌に起因する
人、動物、魚類等の疾病の治療薬として有用であり、ま
た医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用であ
る。

上記一般式（１）において示される各基は、より具体
的にはそれぞれ次の通りである。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原
子を例示できる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基
を例示できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、種
々の方法により製造され得るが、その好ましい方法を挙
げれば、例えば下記に示す方法に従い製造される。

〔式中R¹、R²、R³、R⁴及びＸは前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物を一般式（３）の化合物に導く
反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下、一般式
（２）の化合物に蟻酸エステルを反応させることにより
行なわれる。ここで蟻酸エステルとしては、例えばメチ
ルホルメイト、エチルホルメイト、プロピルホルメイ
ト、ブチルホルメイト等の低級アルキルホルメイト等が
挙げられる。斯かる蟻酸エステルは、一般式（２）の化
合物に対して、通常少なくとも等モル程度、好ましくは
等モル〜10倍モル程度使用するのがよい。溶媒として
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸メチル等のエステル類、アセトン等のケトン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、ア
セトニトリル等又はこれらの混合溶媒等を挙げることが
できる。また塩基性化合物としては、例えばトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ〔4,
3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,
0〕ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジアザビシクロ〔2,
2,2〕オクタン（DABCO）等の有機塩基、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナチリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等のアルコラート等の無機塩
基等を挙げることができる。上記反応は、通常室温〜15
0℃程度、好ましくは室温〜100℃付近にて行なわれ、一
般に１〜５時間程度で該反応は完結する。

R¹が水素原子を示す一般式（２）の化合物の場合に
は、上記反応条件下では、同時にホルミル化されて、R¹
がホルミル基を示す一般式（３）の化合物が生成する
が、この化合物は反応混合物から容易に分離することが
できる。

一般式（３）の化合物を一般式（１）の化合物に導く
反応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に行なわれる。
用いられる酸化剤としては、例えば2,3−ジクロロ−5,6
−ジシアノベンゾキノン、クロラニル（2,3,5,6−テト
ラクロロベンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等
のハロゲン化剤、活性二酸化セレン、二酸化マンガン等
の金属酸化物、パラジウム−炭素、パラジウム黒、酸化
パラジウム、ラネ−ニッケル等の水素化触媒等を挙げる
ことができる。酸化剤の使用量としては、特に限定され
ず広い範囲内から適宜選択すればよいが、通常一般式
（３）の化合物に対して、通常等モル〜15倍モル量程
度、好ましくは等モル〜10倍モル量程度とするのがよ
い。また酸化剤として水素化触媒を用いる場合には、通
常の触媒量とするのがよい。溶媒としては、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメト
キシメタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、メタノール、エタノール、ブタノール、アミル
アルコール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の
極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等を例示できる。該反応は、通常室温〜
150℃程度、好ましくは室温〜100℃程度にて行なわれ、
一般に１〜10時間程度で該反応は終了する。

R¹は低級アルカノイル基を示す一般式（１）の化合物
は、これを加水分解することにより、R¹が水素原子を示
す一般式（１）の化合物に誘導できる。

斯かる加水分解反応としては、通常の加水分解の反応
条件をいずれも適用でき、具体的には例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウ
ム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢
酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオ
キサン、エチレングリコールジエチルエーテル等のエー
テル類、酢酸等の溶媒又はそれらの混合溶媒中にて行な
われる。該反応は、通常室温〜200℃程度、好ましくは
室温〜150℃付近にて進行し、一般に0.1〜30時間程度に
て終了する。

上記反応式−１において、出発原料として用いられる
一般式（２）の化合物は、例えば下記反応式−２に示す
方法により製造される。

〔式中R¹、R²、R³及びＸは前記に同じ。〕 一般式（４）の化合物を一般式（２）の化合物に導く
反応は、適当な溶媒中、水素化還元剤の存在下に行なう
ことができる。還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム等を例示できる。還元剤の使用量としては、一
般式（４）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好
ましくは等モル〜10倍モル量とするのがよい。溶媒とし
ては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類等を例示で
きる。該反応は、通常０〜70℃、好ましくは０〜50℃付
近にて行なわれ、一般に10分〜５時間程度にて反応は終
了する。

一般式（４）の化合物は、種々の方法で製造できる
が、例えば下記反応式−3,4により製造されることがで
きる。

〔式中R³及びＸは前記に同じ。Ｒは、ハロゲン原子又は
基 （R¹及びR²は前記に同じ。）を示す。R⁴は基−COR⁹（こ
こでR⁹は低級アルキル基を示す。）又は基−COOR¹⁰（R
¹⁰は低級アルキル基を示す。）を示す。R⁵は低級アルキ
ル基を示す。R⁶は基 （ここでR¹¹及びR¹²はそれぞれ低級アルキル基を示
す。）又は低級アルコキシ基を示す。X²及びX³はそれぞ
れハロゲン原子を示す。R⁷及びR⁸はそれぞれ低級アルキ
ル基を示す。］ 一般式（５）の化合物のハロゲン化反応は、適当な溶
媒の存在下又は非存在下ハロゲン化剤と反応させること
により行われる。ここで使用される溶媒としては、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド（DM
F）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲ
ンに変え得る通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩
化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化
リン、五臭化リン等が例示される。化合物（５）とハロ
ゲン化剤との使用割合としては、特徴に限定されず広い
範囲から適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行う場合
には、通常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒中で
反応を行う場合には、通常前者に対して後者を少なくと
も等モル量、好ましくは２〜４倍モル量を行いる。その
反応温度及び反応時間も特に限定されないが、通常室温
〜100℃程度にて30分〜６時間程度で行われる。

一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との反
応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与え
ないものであればいずれも使用できるが、例えば水、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モ
ノグライム、ジグライム等のエーテル類、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の
脂肪族炭化水素類、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン
等のアミン類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド（HMPA）等に非プロトン性極性溶
媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また使用さ
れる塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリ
ウム、金属マグネシウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等
の金属アルコラート類、ピリジン、ピペリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン等の有
機塩基等を例示できる。反応温度は、通常０〜150℃、
好ましくは０℃〜120℃付近とするのがよく、一般に0.5
〜20時間程度で反応は終了する。一般式（６）の化合物
に対する一般式（７）の化合物の使用量としては、通常
前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ましくは等
モル〜２倍モル量とするのがよい。塩基性化合物の使用
量としては、一般式（６）の化合物に対して少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよ
い。

一般式（８）の化合物中、R⁴が基−COR⁹である場合、
該化合物の脱COR⁹反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の
存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、
例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベン
ゼン、トレエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水
素類、DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等が
挙げられる。塩基性化合物としては、アンモニアガス、
アンモニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩、
エチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン等の１級又
は２級アミン等を例示できる。反応温度は、通常０〜15
0℃、好ましくは室温〜100℃付近であり、該反応は一般
に１〜20時間程度にて終了する。

一般式（８）の化合物中、R⁴が基−COOR¹⁰である場
合、該化合物の脱COOR¹⁰化反応は、水溶液中酸触媒の存
在下に行なわれる。ここで使用される酸触媒としては、
例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸等を挙げることができる。反応温度は、通常０
〜150℃、好ましくは室温〜100℃付近であり、該反応は
一般に１〜20時間程度にて終了する。

次いで得られる脱R⁴化された化合物と一般式（９）の
化合物との反応は、両者を適当な溶媒中にて反応させる
ことにより行なわれる。ここで使用される溶媒として
は、無水酢酸等の無水低級アルカン酸に加えて、前記脱
R⁴化の反応に使用されるものをいずれも使用できる。反
応温度は、通常０〜200℃、好ましくは０〜150℃付近で
あり、該反応は一般に0.5〜10時間程度にて終了する。
一般式（９）の化合物の使用量としては、一般式（８）
の化合物に対して通常等モル〜大過剰、好ましくは等モ
ル〜２倍モル量使用するのがよい。R⁶が低級アルコキシ
基である一般式（９）の化合物を使用する場合には、上
記溶媒の他、無水酢酸等の酸無水物を溶媒として用いる
ことができ、またその反応温度も通常０〜200℃、好ま
しくは０〜170℃付近とするのがよい。

一般式（10）の化合物と一般式（11）の化合物との反
応は、適当な溶媒中にて両者を反応させることにより行
なわれる。ここで使用される溶媒としては、反応に影響
を与えないものであればいずれも使用でき、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、HMPA等の非プ
ロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常０
〜150℃、好ましくは室温〜100℃付近がよく、一般に0.
1〜15時間程度にて反応は終了する。一般式（11）の化
合物の使用量としては、一般式（10）の化合物に対して
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とす
るのがよい。該反応には、所望により塩基性化合物を加
えてもよい。使用される塩基性化合物としては、前記反
応式−１における一般式（６）の化合物と一般式（７）
の化合物との反応において使用される塩基性化合物をい
ずれも使用できる。

一般式（12）の化合物の環化反応は、適当な溶媒中塩
基性化合物の存在下に行なわれる。ここで使用される溶
媒としては、反応に影響を与えないものであればいずれ
も使用でき、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエー
テル類、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪
族炭化水素類、クロロホルム、塩基メチレン、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、HMPA等の非
プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また使用される塩
基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート等の金属アルコラート類、1,8−ジアザビシクロ
〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）、Ｎ−ベンジルトリメ
チルアンモニウムハイドロオキシド、テトラブチルアン
モニウムハイドロオキシド等の有機塩基等を例示でき
る。反応温度は、通常０〜200℃、好ましくは室温〜150
℃付近がよく、該反応は一般に0.5〜15時間程度にて終
了する。塩基性化合物の使用量としては、一般式（12）
の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜２倍モル量とするのがよい。

一般式（4a）の化合物の加水分解反応は、R¹が低級ア
ルカノイル基である一般式（１）の化合物をR¹が水素原
子である一般式（１）の化合物に導くときの加水分解反
応と同様に行なうことができる。

〔式中R¹、R²、R³、R⁴及びＸは前記に同じ。X⁴はハロゲ
ン原子を示す。R¹³は水素原子又は基 （R¹⁴及びR¹⁵はアルキル基を示す。）〕 一般式（4c）の化合物と一般式（13）の化合物との反
応において、両者の使用割合は特に限定がなく広い範囲
から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を少なく
とも等モル程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度使用
するのがよい。該反応は不活性溶媒、具体的には水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、アミルアルコール、イソアミルアルコール等のアル
コール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム等のエーテル類、ジメチルアセタミド、DMF、DMSO、H
MPA、Ｎ−メチルピロリドン等又はこれらの混合溶媒中
で行なわれる。これらのうちDMF、DMSO、HMPA及びＮ−
メチルピロリドンが好ましい。また反応は脱酸剤、具体
的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、
キノリン、トリエチルアミン等の有機塩基類等の存在下
に行なうこともできる。また弗化カリウム等のアルカリ
金属ハロゲン化物を添加してもよい。反応は通常１〜20
気圧、好ましくは１〜10気圧の存在下、室温〜250℃程
度、好ましくは室温〜200℃の温度下にて行なわれ、一
般に10分〜30時間程度で終了する。

一般式（4d）においてR¹³が基 を示す場合には、酸又は塩基性化合物で処理することに
よりキレートを分解させ、対応するR¹³が水素原子であ
る化合物（4d）に導くことができる。ここで使用される
酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸が挙げられる。塩基性化合物とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。該反
応は、０〜150℃、好ましくは０〜100℃付近にて好適に
進行する。酸又は塩基性化合物の使用量としては、原料
化合物に対して通常少なくとも等モル程度、好ましくは
１〜10倍量使用するのがよい。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、医薬的
に許容される酸又は塩基性化合物を作用させることによ
り容易に塩を形成させることができる。該酸としては、
例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シ
ユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、乳酸、メタンスルホン酸、プロピ
オン酸等の有機酸を例示でき、塩基性化合物としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示で
きる。

斯くして得られる本発明化合物は、通常の分離手段に
より容易に単離精製できる。該分離手段としては、例え
ば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を採
用できる。

本発明の化合物には、立体異性体、光学活性体も当然
に包含される。

本発明化合物又はその塩は、マイコプラズマ、緑膿
菌、嫌気性菌、各種抗菌剤の耐性菌、臨床分離菌、E.fa
ecalisやStaphylococcus pyogenes等のグラム陰性及び
グラム陽性菌に対して顕著な抗菌活性を有しており、こ
れらに起因する疾病に対する抗菌剤として有用であり、
またこれらの化合物は細胞に対する毒性等の毒性も低く
低毒性であり且つ副作用が弱く、吸収性が良い、持続時
間も長いという特徴をも有している。

また本発明の化合物又はその塩は、尿中排泄率が高い
ために、尿路感染症の治療薬として、肺組織への移行性
がよく、呼吸器感染症の治療薬として、また胆汁からの
排泄性に優れ腸管感染症の治療薬としても夫々有用であ
る。

一般式（１）の本発明化合物のうち、Ｘで示されるハ
ロゲン原子としては塩素原子及び弗素原子が好ましく、
弗素原子が再も好ましい。

R³で示される基としてはメチル基及びエチル基が好ま
しく、メチル基が再も好ましい。

また本発明の化合物は、例えば乳酸塩、塩酸塩等の塩
の形態にすることにより生体内への吸収性を向上させる
ことができる。

本発明の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用
いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）
等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単
シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキキメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレング
リコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要
に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カ
カオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、ア
ラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示でき
る。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエ
ステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げるこ
とができる。注射剤として調製される場合には、液剤、
乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形す
るに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用され
ているものをすべて使用でき、例えば水、乳酸水溶液、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類等を挙げることができる。なお、この場合等張
性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるい
はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよ
い。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際
しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリ
コール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。ま
た、注射液中に有効成分化合物の沈澱が生ずるような場
合には、必要ならば例えばメタンスルホン酸、プロピオ
ン酸、塩酸、コハク酸、乳酸等の酸を適宜加えることに
より、注射液を安定な溶液の形態で保持しておくことが
できる。

更に本発明の抗菌剤は、上記一般式（１）の化合物又
はその塩（例えば乳酸塩等）及び沈澱を生じさせない酸
を含有する注入溶液乃至注射溶液の形態を採ることもで
きる。沈澱を生じさせない酸としては、例えば乳酸、メ
タンスルホン酸、プロピオン酸、塩酸、コハク酸等、好
ましくは乳酸を挙げることができる。上記注入溶液乃至
注射溶液に含有させるべき沈澱を生じさせない酸の量と
しては、該酸として乳酸を使用する場合には、該溶液中
に通常0.1〜10重量％程度、好ましくは0.5〜２重量％程
度とするのがよく、また該酸として乳酸以外の酸を使用
する場合には、該溶液中に通常0.05〜４重量％程度、好
ましくは0.3〜２重量％程度とするのがよい。上記注入
溶液乃至注射溶液には、必要に応じて通常の助剤を配合
することができる。斯かる助剤としては、例えばシツク
ナー、吸収促進剤、吸収抑制剤、結晶化阻止剤、錯化
剤、酸化防止剤、等張剤、正常水和剤を例示できる。該
溶液のpHは、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリを加
えて適宜調整することができ、通常該溶液のpHは2.5〜
７の範囲内に調整されている。上記注入溶液乃至注射溶
液は、安定性に優れており、長期間に亘つて該溶液状態
のままで貯蔵、保存しておくことができる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の
化合物又はその塩の量は、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常全組成物中１〜70重量％とするのが
よい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種
製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度
等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与される。また注射剤の場合には単独あるいはブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当
り体重1kg当り約0.2〜100mgとするのがよく、該製剤は
１日に２〜４回に分けて投与することができる。

実 施 例 以下に参考例、実施例、製剤例及び薬理試験結果を掲
げる。

参考例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ブロモ−５
−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸0.58gのＮ−メチル−２−ピロリドン5ml溶液
に、３−メチルピペラジン0.65gを加え、90℃にて20分
間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、得られる残渣にエ
タノールを加えて結晶を取し、酢酸エチル−エタノー
ルより再結晶し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸3
10mgを得る。

mp206〜208℃ 白色粉末状 参考例２ 参考例１と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

７−（１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−５−メチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 mp231〜233℃ 白色粉末状（ジメチルホルムアミドより再結晶） 参考例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５−メチル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸8.0gをメタノー
ル450mlに加え、氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム
3.4gを徐々に加える。室温にて１時間撹拌する。反応終
了後、反応混合物を濃塩酸にてpH≒１とし、30分加熱還
流後メタノールを減圧留去する。得られた残渣に水を加
え、飽和炭酸水素ナトリウムにて弱アルカリ性とし、ク
ロロホルムにて抽出する。硫酸ナトリウムにて乾燥後、
クロロホルムを留去する。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム→クロ
ロホルム：メタノール＝50:1）にて精製後、ジエチルエ
ーテルより再結晶して、6.3gの１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
５−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リンを得る。

黄色プリズム状晶 mp98〜100℃ 参考例４ 参考例３と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペ
ラジニル）−５−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン mp113〜115℃ 黄色粒状晶（ジエチルエーテルより再結晶） 参考例５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５−メチル−４−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン5.7gをジクロロメタン200
mlに溶解し、ナトリウムメチラート6.8gを徐々に加え
る。次いでエチルホルメイト9.3gのジクロロメタン100m
l溶液を徐々に滴下する。室温にて１時間撹拌後、１時
間加熱還流する。冷後、反応混合物を水200ml及び希水
酸化ナトリウム水溶液200mlで洗浄後抽出し、得られた
水層を分取し、希塩酸にて弱酸性とし、ジクロロメタン
にて抽出、水洗、乾燥後、ジクロロメタンを留去する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム）にて精製後、ジエチルエーテ
ル−イソプロパノールにて再結晶して、4.4gの１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミル−３−
メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−４−オキソ
−３−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを得
る。

mp148〜150℃ 黄色粉末状 参考例６ 参考例５と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホル
ミル−１−ピペラジニル）−５−メチル−４−オキソ−
３−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン mp139〜141℃ 黄赤色粒状晶 実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホル
ミル−３−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル−
４−オキソ−３−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン4.0gをメタノール150mlに溶解し、二酸化マンガ
ン9.3gを加え、室温にて２時間撹拌する。セライトを用
い、二酸化マンガンを去、液を濃縮、得られた残渣
をエタノールにて再結晶して、3.9gの１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−７−（４−ホルミル−３−メチル−
１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ホルミル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリンを得る。

mp258〜260℃ 淡黄色粉末状 実施例２ 実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホル
ミル−１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ホルミル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン mp293〜295℃ 黄色粉末状（エタノール） 実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホル
ミル−１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ホルミル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン1.2gに3N−塩酸1
5mlを加え、１時間加熱還流する。塩酸を減圧留去後、
得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで弱
アルカリ性とし、クロロホルムにて抽出する。水洗、硫
酸ナトリウムにて乾燥後、クロロホルムを減圧留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム→クロロホルム：メタノール
＝50:1）にて精製する。エタノールより再結晶して、0.
57gの１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−
ピペラジニル）−５−メチル−３−ホルミル−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリンを得る。

mp210〜213℃（分解） 淡黄色粉末状 実施例４ 実施例３と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５−メチル−３−ホルミル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン mp191〜194℃ 白色粉末状（イソプロパノール） 製剤例１ ７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−５−メチル−３−ホルミル−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン 200mg ブドウ糖 250mg 注射用蒸留水 適 量 全 量 5ml 注射用蒸留水に７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル
−３−ホルミル−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
及びブドウ糖を溶解させた後、5mlのアルプルに注入
し、窒素置換後121℃で15分間加圧殺菌を行なって上記
組成の注射剤を得る。

製剤例２ ７−（１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−５−メチル−３−ホルミル−1,4−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 100g アセビル（商標名、旭化成（株）製） 40g コンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g TC−５（商標名、信越化学工業（株）製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40gエタノール 40g ７−（１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−５−メチル−３−ホルミル−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン、アセビル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り、混合研磨後糖衣R10m
mのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−５、ポリエチ
レングリコール−6000、ヒマシ油及びエタノールからな
るフイルムコーテイング剤で被覆を行ない、上記組成の
フイルムコーテイング錠を製造する。

製剤例３ ７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−５−メチル−３−ホルミル−1,
4−ジヒドロ−４−オキソキノリン 2g 精製ラノリン 5g サラシミツロウ 5g白色ワセリン 88g 全 量 100g サラシミツロウを加温して液状となし、次いで７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−５−メチル−３−ホルミル−1,4−
ジヒドロ−４−オキソキノリン、精製ラノリン及び白色
ワセリンを加え、液状となるまで加温後、固化し始める
まで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

〔ED₅₀値測定試験〕 マウスにおける抗菌活性を調べた。37℃の栄養培地に
E.coliNo.29菌株を培養し、培養溶液を同じ培地で希釈
し、これに等容量の６％ムチンを加えて細胞溶液を得
た。

上記細胞溶液をマウス（１群10匹）に0.5mlの量で腹
腔内投与した。（E.coli細胞：各マウス当り10⁵〜10⁶細
胞）。注入から１時間後、供試化合物をマウスに経口投
与し、１週間マウスを観察した。死亡したマウスの数及
び生存しているマウスの数を基準にして、プロビット法
（Probit method）により供試化合物の50％有効投与量
（ED₅₀）を計算した。結果は以下の通りであった。

化 合 物 名 ED₅₀（mg/Kg） ７−（３−メチル−１−ピペラジニル ）−１−シクロプロピル−６−フルオ ロ−５−メチル−３−ホルミル−1,4 −ジヒドロ−４−オキソキノリン 0.331

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 215/38 - 215/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、R¹は水素原子又は低級アルカノイル基を示す。
   R²は水素原子又は低級アルキル基を示す。R³は低級アル
   キル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるベンゾヘテロ環化合物又はその塩。