DE3705621C2

DE3705621C2 - Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate

Info

Publication number: DE3705621C2
Application number: DE3705621A
Authority: DE
Inventors: Hiraki Ueda; Hisashi Miyamoto; Shinji Aki; Tatsuya Otsuka
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-02-25
Filing date: 1987-02-21
Publication date: 1997-01-09
Anticipated expiration: 2007-02-22
Also published as: NL191890C; DK93887D0; GB8704228D0; US4880806A; DK93887A; NL191890B; FR2603584B1; NL8700471A; DE3705621A1; GB2188317B; FR2603584A1; CH672126A5; US4855292A; US4874764A; US4935420A; GB2188317A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft

1) antimikrobielle benzoheterocyclische Verbindungen der Formel [1] in der
R² eine Gruppe der Formel oder [worin R^A ein Wasserstoff-Atom, eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe ist; R^G eine C₁-C₆-Al kyl-Gruppe ist; R^H ein Wasserstoff-Atom, eine C₁-C₆-Al kyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe ist, R^I eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit einer Amino-Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl- Gruppen substituiert ist, oder eine Amino-Gruppe ist, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; R^J ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Grup pe ist; und R^K ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆-Al kyl-Gruppe ist] oder eine 1-Piperidinyl-Gruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Oxo- Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einem Halogen-Atom und einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe bestehenden Gruppe aufweisen kann;
R₃ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; und
X ein Halogen-Atom ist;
wobei wenn X Fluor ist und R³ Methyl ist, R^A nicht Was serstoff oder Methyl ist; und deren pharmazeutisch unbe denkliche Salze;
2) ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel [I]; und
3) eine antimikrobielle Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel [I].

Die benzoheterocyclischen Verbindungen der Formel [1] und ihre Salze weisen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene grampositive und gram negative Bakterien auf und sind für die Behandlung ver schiedener Infektionskrankheiten, die durch verschie denartige Bakterien bei Menschen, warmblütigen Tieren und Fischen ausgelöst werden, sowie auch als äußerliche antimikrobielle oder desinfizierende Mittel für medizi nische Instrumente oder dergleichen von Wert.

Es gibt viele Literaturstellen, die 4-Oxochinolin-3- carbonsäure-Derivate als brauchbare antibakterielle Mittel offenbaren. Von diesen offenbaren die EP-PSen 0 113 092 und 0 113 093 und die US-PS 4 559 342 1-Cyclopropyl-7-piperazino-dihydrochinolincarbonsäure- Derivate der Formel

Die DE-PS 32 48 507 offenbart 1-Cyclopropyldihydrochino lincarbonsäure-Derivate der Formel

in der
R¹ H, F, Cl, Br oder NO₂ ist und R² H, Cl, F oder NR³R⁴ ist, worin R³ und R⁴ zusammen 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocyclen bilden können.

Die ZA-PS 8 504 087 offenbart 1-Cyclopropyl-1,4-dihy dro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Derivate der Formel

in der R¹ H, CH₃, C₂H₅ oder -CH₂CH₂OH ist und R² H, Cl oder F ist.

Die DE-PS 34 20 743 offenbart 7-Amino-1-cyclopropyl-3- chinolincarbonsäure-Derivate der Formel

in der X¹ und X² jeweils Cl oder F sind und R¹ und R² zusammen mit dem N-Atom unter Bildung eines 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Ringes kombiniert sein können.

Die DE-PSen 34 20 770 und 34 20 798 offenbaren 1-Cyclo propyl-7-piperazinyl-dihydrochinolincarbonsäure-Deriva te der Formel

in der R Oxo oder Phenyl ist und R² H oder F ist.

Ähnliche 1-Cyclopropyl-7-heterocyclische-Gruppe-substi tuierte Dihydrochinolincarbonsäure-Derivate sind eben falls in vielen anderen Literaturstellen offenbart, etwa den JP-OSen 214777/1985, 36265/1986, 91183/1986, 122272/1986, 143363/1986, 143364/1986, 186379/1986, 205240/1986, 205259/1986, 218574/1986, 218575/1986, 218585/1986, 225181/1986 und 229877/1986, den EP-Pa tentveröffentlichungen 178 388, 183 129, 187 085, 191 185 und 195 316, der ZA-PS 8 504 792, den ES-PSen 8 602 674 und 8 601 968 und der PT-PS 80 546.

Jedoch unterscheiden sich die in diesen Literaturstel len offenbarten Verbindungen von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung darin, daß sie keinen Substitu enten in der 8-Position besitzen.

In einigen Literaturstellen sind 1-Cyclopropyl-7-he terocyclische-Gruppe-8-alkyl-dihydrochinolincarbonsäu re-Derivate offenbart. Beispielsweise offenbart die JP- OS 126271/1985 (= PT-PS 79 616) Chinoloncarbonsäure- Derivate der Formel

in der
R H, CH₃, p-Nitrobenzyl oder p-Aminobenzyl ist und
Y Cl, F oder CH₃ ist,
jedoch offenbart diese Literatur keinerlei spezielles Beispiel für ein 8-CH₃-Derivat (sämtliche Beispiele betreffen 8-Cl- oder 8-F-Derivate).

Daneben offenbart die DE-PS 34 41 788 (= JP-OS 122272/1986) 1-Cyclopropyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure- Derivate der Formel

in der X¹, X² und X³ jeweils H oder C_1-3-Alkyl sind, jedoch weisen diese Verbindungen keine heterocyclische Gruppe als X² auf.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue benzohete rocyclische Verbindungen der Formel [1] und deren Salze verfügbar zu machen, die ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität besitzen und sich durch hervorragende Absor bierbarkeit auszeichnen. Ein weiteres Ziel der vorlie genden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammen setzung verfügbar zu machen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel [1] oder ein pharmazeutisch an nehmbares Salz derselben enthält und die für die Be handlung verschiedener Infektionskrankheiten vom Nutzen ist. Diese und weitere Ziele werden für Fachleute aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.

Die neuen benzoheterocyclischen Verbindungen der vor liegenden Erfindung haben die oben bezeichnete Formel [1] und umfassen auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

In der Beschreibung umfaßt der Begriff "Halogen-Atom" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom.

Der Begriff "C₁-C₆-Alkyl" umfaßt geradkettige oder ket tenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.

Die gesättigten heterocyclischen Ringe in der Defini tion von R² können verschiedene Substituenten aufwei sen, wobei die C₁-C₆-Alkyl-Gruppe geradkettig oder ket tenverzweigt sein kann und die C₁-C₆-Alkanoy-Gruppe ge radkettig oder kettenverzweigt sein kann und durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann.

Beispiele für R² sind die Gruppen Piperazinyl, Piperi dinyl, Morpholino, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nona-4-yl, 4- Methyl-1-piperazinyl, 4-Ethyl-1-piperazinyl, 4-Propyl- 1-piperazinyl, 4-tert-Butyl-1-piperazinyl, 4-Pentyl-1- piperazinyl, 4-Hexyl-1-piperazinyl, 3-Methyl-1-pipera zinyl, 3,4-Dimethyl-1-piperazinyl, 3-Ethyl-1-piperazi nyl, 3-Propyl-4-methyl-1-piperazinyl, 4-Formyl-3-me thyl-1-piperazinyl, 4-Acetyl-3-ethyl-1-piperazinyl, 4- Cyclopropyl-1-piperazinyl, 4-Cyclobutyl-1-piperazinyl, 4-Cyclopentyl-1-piperazinyl, 4-Cyclohexyl-1-piperazi nyl, 4-Cycloheptyl-1-piperazinyl, 4-Cyclooctyl-1-pipe razinyl, 4-Methyl-1-piperidinyl, 4-Ethyl-1-piperidinyl, 4-Propyl-1-piperidinyl, 4-n-Butyl-1-piperidinyl, 4- Pentyl-1-piperidinyl, 4-Hexyl-1-piperidinyl, 4-Hydroxy- 1-piperidinyl, 3-Hydroxy-1-piperidinyl, 2-Hydroxy-1- piperidinyl, 3,5-Dimethyl-1-piperidinyl, 2,5-Dimethyl- 1-piperidinyl, 4-Oxo-1-piperidinyl, 3-Oxo-1-piperidi nyl, 3-Amino-1-pyrrolidinyl, 2-Amino-1-pyrrolidinyl, 3- Methylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Dimethylamino-1-pyrroli dinyl, 2-Ethylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Propylamino-1- pyrrolidinyl, 2-n-Butylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Pentyla mino-1-pyrrolidinyl, 2-Hexylamino-1-pyrrolidinyl, 3- Diethylamino-1-pyrrolidinyl, 3-(N-Methyl-N-propylami no)-1-pyrrolidinyl, 2-(N-Ethyl-N-n-butylamino)-1-pyrro lidinyl, 3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-(2-Aminoet hyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(3-Aminopropyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(4-Aminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5-Aminopentyl)-1- pyrrolidinyl, 3-(6-Aminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 3-Methy laminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-(2-Ethylaminoethyl)-1- pyrrolidinyl, 3-(3-Propylaminopropyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(4-n-Butylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5-Pentylami nopentyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(6-Hexylaminohexyl)-1-pyr rolidinyl, 3-Dimethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl, 2-(N- Methyl-N-ethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(N-Ethyl- N-n-butylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3-Methylaminome thyl-4-methyl-1-pyrrolidinyl, 3-Methylamino-4-methyl-1- pyrrolidinyl, 3-Ethylaminomethyl-4-ethyl-1-pyrrolidi nyl, 3-Propylaminomethyl-5-propyl-1-pyrrolidinyl, 3- Pentylaminomethyl-5-n-butyl-1-pyrrolidinyl, 3-n-Butyla mino-5-hexyl-1-pyrrolidinyl, 3-Pentylamino-4-ethyl-1- pyrrolidinyl, 3-Methylmorpholino, 3-Ethylmorpholino, 2- Propylmorpholino, 3-n-Butylmorpholino, 4-Acetyl-3-me thyl-1-piperazinyl, 3-Ethyl-1-piperazinyl, 3-Ethyl-4- methyl-1-piperazinyl, 4-Fluoro-1-piperidinyl, 3-Amino- 4-methyl-1-pyrrolidinyl, 4-Oxo-1-piperidinyl, 3-Oxo-1- piperidinyl, 2-Oxo-1-piperidinyl, 3-Ethylaminomethyl-1- pyrrolidinyl.

Der Begriff "C₃-C₈-Cycloalkyl" umfaßt Cycloalkyl-Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Der Begriff "C₁-C₆-Alkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogen- Atome substituiert sein kann" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppen, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein können, wie For myl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, α,α,α-Trifluoroacetyl, β,β,β-Trifluoro-α,α-difluoro propionyl, γ,γ,γ-Trifluoro-β,β-difluoro-α,α-difluo ro-butyryl, α,α-Dichloroacetyl, β-Bromoacetyl, α-Iodo acetyl, β-Fluoropropionyl, β-Fluoro-α-fluoropropionyl, 6-Fluorohexanoyl, 4-Chloropentanoyl und 3,3,3-Trifluo ropropionyl.

Der Begriff "Amino, das durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl sub stituiert sein kann" umfaßt Amino-Gruppen, die durch 1 oder 2 geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl- Gruppen substituiert sein können, etwa Amino, Methyla mino, Ethylamino, Propylamino, tert-Butylamino, Pentyl amino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n- propylamino, Di-n-butylamino, Dipentylamino, Dihexyla mino, N-Methyl-N-n-butylamino, N-Methyl-N-pentylamino und N-Ethyl-N-hexylamino.

Der Begriff "C₁-C₆-Alkoxy" umfaßt geradkettige oder ket tenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy-Gruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der oben bezeichneten allgemeinen Formel [1] können mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden und werden vorzugsweise durch die in den folgenden Reaktionssche mata dargestellten Verfahren hergestellt.

[Reaktionsschema-I]

worin R², R³ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R²′ ein Halogen-Atom oder eine R²-Gruppe ist (R² hat die oben angegebenen Bedeutungen),
R⁴ eine Gruppe der Formel -COR⁹ (worin R⁹ C₁-C₆-Alkyl ist) oder eine Gruppe der Formel -COOR¹⁰ (worin R¹⁰ C₁-C₆-Alkyl ist) ist,
R⁵ C₁-C₆-Alkyl ist,
R⁶ eine Gruppe der Formel

(worin
R¹¹ und R¹² jeweils Alkyl sind) oder C₁-C₆-Alkoxy ist,
X² und X³ jeweils ein Halogen-Atom sind und
R⁷ und R⁸ jeweils C₁-C₆-Alkyl sind.

Die Halogenierung der Verbindung [2] erfolgt durch Re aktion mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Zu den Lösungsmitteln zählen aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, To luol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Di chloromethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether), Di methylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO). Das Halogenierungsmittel kann ein beliebiges übliches Halo genierungsmittel sein, das die Hydroxy-Gruppen in Car boxy-Gruppen in ein Halogen-Atom umzuwandeln vermag, und zu diesen zählen beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpenta chlorid und Phosphorpentabromid. Die Mengen der Ver bindung [2] und des Halogenierungsmittels werden nicht spezifiziert, jedoch wird in dem Fall, in dem kein Lö sungsmittel benutzt wird, das Halogenierungsmittel ge wöhnlich in großem Überschuß eingesetzt, und im Fall der Verwendung eines Lösungsmittels wird das Halogenie rungsmittel gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 2 bis 4 mol, auf 1 mol der Ver bindung [2] eingesetzt. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit werden ebenfalls nicht spezifiziert, je doch wird die Reaktion gewöhnlich 30 min bis 6 h bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C durch geführt.

Die Reaktion der Verbindung [3] und der Verbindung [4] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart ei ner basischen Verbindung durchgeführt. Das Lösungsmit tel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, sofern es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen beispielsweise Wasser, Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mo noglyme, Diglyme), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Ben zol, Toluol, Xylol), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin), Amine (z . B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin), halogenierte Koh lenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichloromethan, Koh lenstofftetrachlorid), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, Hexamethylphosphoramid (HMPA)) und Ge mische dieser Lösungsmittel. Zu den basischen Verbin dungen zählen anorganische Basen (z. B. metallisches Na trium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Na triumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydro xid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogen carbonat), Metallalkoholate (z . B. Natriummethylat, Na triumethylat) und organische Basen (z. B. Pyridin, Pipe ridin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, 0,5 bis 15 h durchgeführt. Die Verbindung [4] wird ge wöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugs weise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [3] eingesetzt. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [3] eingesetzt.

Die Verbindung [5], in der R⁴ die Gruppe -COR⁹ ist, wird der Reaktion zur Entfernung der Gruppe COR⁹ in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basi schen Verbindung unterworfen. Zu den Lösungsmitteln ge hören Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofu ran, Monoglyme, Diglyme), aromatische Kohlenwasserstof fe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Kohlen wasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligro in), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA) und dergleichen. Zu den basischen Verbindungen zählen Ammoniak-Gas, wäßriges Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine (z. B. Ethylamin, Diethylamin, Piperi din). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, 1 bis 20 h durchgeführt.

Die Verbindung [5], in der R⁴ die Gruppe -COOR¹⁰ ist, wird der Reaktion zur Entfernung der Gruppe -COOR¹⁰ in wäßriger Lösung in Gegenwart eines Säure-Katalysators unterworfen. Der Säure-Katalysator umfaßt Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure). Die Reaktion wird gewöhn lich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugs weise von Raumtemperatur bis 100°C, 1 bis 20 h durch geführt.

Die Reaktion der von der Gruppe R⁴ befreiten Verbindung und der Verbindung [6] wird in einem geeigneten Lö sungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ir gendeines der Lösungsmittel sein, die in der vorstehen den Reaktion zur Entfernung der Gruppe R⁴ verwendet wurden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Tempera tur von 0°C bis 200°C, vorzugsweise von 0°C bis 150°C, 0,5 bis 10 h durchgeführt. Die Verbindung [6] wird gewöhnlich in einer Menge von der äquimolaren Men ge bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [5], eingesetzt. Bei Verwendung einer Verbindung [6], in der R⁶ eine niedere Alkoxy-Gruppe ist, kann die Reaktion auch unter Benutzung von Säureanhydriden (z. B. Acetanhydrid) als Lösungsmittel, ebenso wie auch der oben genannten Lö sungsmittel, bei einer Temperatur von 0°C bis 200°C, vorzugsweise von 0°C bis 170°C, durchgeführt werden.

Die Reaktion der Verbindung [7] und der Verbindung [8] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, sofern es keine unerwünschte Wirkung auf die Re aktion ausübt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen bei spielsweise Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol etc. Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Kohlenwas serstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloro form, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid), und aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 0,5 bis 15 h durchgeführt. Die Verbindung [8] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [7], eingesetzt. Bei der Reaktion kann gegebenenfalls eine basische Verbindung zugesetzt werden, und solche basischen Verbindungen können beliebige basische Ver bindungen sein, die in der obigen Reaktion der Verbin dung [3] und der Verbindung [4] verwendet werden.

Die Cyclisierung der Verbindung [9] erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung. Das Lösungsmittel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, sofern es keine unerwünschte Wir kung auf die Reaktion ausübt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen beispielsweise Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), aliphatische Koh lenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Ligroin), halo genierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylen chlorid, Kohlenstofftetrachlorid) und aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA). Zu den basischen Verbindungen zählen anorganische Basen (z. B. metalli sches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Na triumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Metallal koholate (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat etc.) und organische Basen (z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]un decen-7 (DBU), N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Te trabutylammoniumhydroxid). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, 0,5 bis 5 h durchge führt. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [9], eingesetzt.

Die Hydrolyse der Verbindung [10] kann unter üblichen Hydrolyse-Bedingungen durchgeführt werden, beispiels weise in Gegenwart einer basischen Verbindung (z. B. Na triumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Kalium carbonat), einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure) oder einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren) in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ketonen (z. B. Aceton, Methylet hylketon), Ethern (z. B. Dioxan, Ethylenglycol), Essig säure oder deren Mischungen. Die Reaktion wird gewöhn lich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150°C, 0,1 bis 30 h durchgeführt. Bei der Reaktion entsteht die Ver bindung [1a].

[Reaktionsschema-II]

worin
R³ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X⁴ ein Halogen-Atom ist und
R¹³ ein Wasserstoff-Atom oder eine Gruppe der Formel

(worin R¹⁴ und R¹⁵ jeweils C₁-C₆-Alkyl sind) ist.

Die Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei beide Verbindungen in einem weiten Verhältnis-Be reich verwendet werden und die Verbindung [11] gewöhn lich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, auf 1 mol der Verbindung [1b] einge setzt wird. Zu den Lösungsmitteln zählen beispielsweise Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol), aromatische Koh lenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme), Dimethylaceta mid, DMF, DMSO, HMPA, N-Methylpyrrolidon und deren Mi schungen. Von diesen Lösungsmitteln werden DMF, DMSO, HMPA und N-Methylpyrrolidon bevorzugt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines säureentfernenden Mittels durchgeführt werden, etwa von anorganischen Carbonaten (z . B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogen carbonat, Kaliumhydrogencarbonat) oder organischen Basen (z. B. Pyridin, Chinolin, Triethylamin). Ein Alka limetallhalogenid (z. B. Kaliumfluorid) kann ebenfalls der Reaktionsmischung zugesetzt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich unter einem Druck von 1,01 bis 20,3 bar (1 bis 20 atm), vorzugsweise von 1,01 bis 10,1 bar (1 bis 10 atm), bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 250°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 200°C, 0,5 bis 30 h durchgeführt.

Die Verbindung [1b′], in der R¹³ die Gruppe

ist, kann in die entsprechende Verbindung (1b′), in der R¹³ Wasserstoff ist, durch Behandlung der ersteren Ver bindung mit einer Säure oder einer Base überführt wer den, wobei die Chelat-Verbindung zersetzt wird. Zu den Säuren zählen Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefel säure etc.) und organische Säuren (z. B. Essigsäure, p- Toluolsulfonsäure), und zu den Basen zählen Mineralba sen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhy drogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat etc.) und organische Basen (z. B. Triethylamin). Die Re aktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, durchge führt. Die Säure oder die Base können in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 10 mol, auf 1 mol der Ausgangsverbindung eingesetzt werden.

[Reaktionsschema-III]

worin
R³ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
R¹⁶ C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder eine C₃-C₈-Gruppe ist, und
X⁵ ein Halogen-Atom ist.

Die Reaktion der Verbindung [1c] und der Verbindung [12] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegen wart eines Hydrogenhalogenid entfernenden Mittels durc hgeführt. Die Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan) und aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Ben zol, Toluol, Xylol). Das Hydrogenhalogenid entfernende Mittel umfaßt anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alka limetalle (z. B. Natrium, Kalium) und organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin). Falls nötig, können Kupfer- Pulver, Kupferhalogenide (z. B. Kupferiodid) oder Alka limetallhalogenide (z . B. Natriumiodid, Kaliumiodid) eingesetzt werden. Die Verbindung [1c] wird gewöhnlich in einer Menge von der äquimolaren Menge bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, auf 1 mol der Verbindung [12], eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 120°C, 1 bis 12 h durchgeführt.

[Reaktionsschema-IV]

worin
R³ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R¹⁷ und R¹⁸ jeweils ein Wasserstoff-Atom oder C₁-C₆- Alkyl ist.

Die Reaktion der Verbindung [1c] und der Verbindung [13] wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungs mittels in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchge führt. Die Lösungsmittel umfassen beispielsweise Was ser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), niedere Alkansäuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure), Ether (z. B. Dioxan, Diethylether, Diglyme, Tetrahydro furan) und aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Xylol, Toluol). Das Reduktionsmittel umfaßt Ameisensäu re, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze der Amei sensäure (z. B. Natriumformiat), Reduktionsmittel zur Hydrierung (z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhy drid, Lithiumaluminiumhydrid), Katalysatoren für die katalytische Reduktion (z. B. Palladiumschwarz, Palladi um-Kohlenstoff, Platinoxid, Platinschwarz, Raney-Nic kel). Im Fall der Verwendung von Ameisensäure als Re duktionsmittel wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 50°C bis 150°C, 1 bis 10 h durchgeführt. Die Ameisensäure wird gewöhnlich in einer großen Überschuß menge gegenüber der Verbindung [1c] eingesetzt. Im Fall der Verwendung eines Reduktionsmittels zur Hydrierung wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von - 30°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 70°C, 30 min bis 12 h durchgeführt. Das Reduktionsmittel für die Hydrierung wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 20 mol, vorzugsweise von 1 bis 6 mol, auf 1 mol der Verbindung [1c], eingesetzt. Im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel zählen zu bevorzugten Lösungsmitteln Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme), aromatische Kohlen wasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol). Im Fall der Verwendung eines Katalysators für die katalytische Re duktion wird die Reaktion gewöhnlich unter einem Was serstoff-Druck von 1,01 bis 20,3 bar (1 bis 20 atm), vorzugsweise von 1,01 bis 10,1 bar (1 bis 10 atm) bei einer Temperatur von -30°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 60°C, 1 bis 12 h durchgeführt. Der Kata lysator wird gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung [1c], eingesetzt. Die Verbindung [13] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 mol bis zu einer großen Über schuß-Menge, auf 1 mol der Verbindung (1c] eingesetzt.

Die in dem Reaktionsschema-I erwähnten Ausgangsverbin dungen der Formel [2] können mittels des in dem folgen den Reaktionsschema-V dargestellten Verfahrens herge stellt werden.

[Reaktionsschema-V]

worin
X, R², und X² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X⁵ und X⁶ jeweils ein Halogen-Atom sind,
R¹⁹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist und
R²⁰ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist, wobei R¹⁹ und R²⁰ zusammen genommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, und
M ein Alkali-Metall (z. B. Natrium, Kalium) oder ein Metall (z. B. Silber, Calcium, Kupfer) ist.

In dem Fall, daß R¹⁹ und R²⁰ der Verbindung [16] zusam men einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, ist R¹⁹ der Verbindung [20] -R¹⁹-R²⁰-H.

Die Verbindung [16] kann dadurch hergestellt werden, daß ein Ausgangs-Anilin-Derivat der Formel [14] mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird und danach die resultierende Verbindung der Formel [14a] mit einer Thio-Verbindung der Formel [15] umgesetzt wird.

Die Reaktion des Anilin-Derivats der Formel [14] mit einem Halogenierungsmittel wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmit tel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, sofern es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen beispielsweise haloge nierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlorome than), Ether (z. B. Dioxan, Diethylether, Tetrahydro furan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), niedere Alkohole (z. B. Methanol, Etha nol, Isopropanol) und polare Lösungsmittel (z. B. DMSO, HMPA, Acetonitril). Das Halogenierungsmittel kann ir gendein gebräuchliches Halogenierungsmittel sein und umfaßt beispielsweise N-Bromosuccinimid, N-Chlorosucci nimid, Natriumhypobromit, Natriumhypochlorit, Bleich pulver (Chlorkalk), Thionylchlorid und tert-Butylhypo chlorit. Das Halogenierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 6 mol, auf 1 mol des Ausgangsmaterials eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von - 78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise von -60°C bis 15°C, durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb weni ger Minuten vollständig. Durch die Reaktion wird das Zwischenprodukt der Formel [14a] erzeugt. Wenngleich die erhaltene Verbindung [14a] aus der Reaktionsmi schung abgetrennt werden kann, um sie für eine nachfol gende Reaktion bereitzuhalten, wird die Reaktionsmi schung gewöhnlich ohne Abtrennung der Verbindung für die weitere Reaktion mit einer Thio-Verbindung der Formel [15] eingesetzt.

Die Reaktion der Verbindung [14a] und der Verbindung [15] wird in dem gleichen Lösungsmittel, wie oben er wähnt, in Gegenwart einer basischen Verbindung durch geführt. Zu den basischen Verbindungen zählen anorgani sche Basen (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Na triumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid) und organische Basen wie tertiäre Amine (z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin). Die Verbindung [15] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Verbindung [14a] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 1 bis 5 h durchgeführt. Die Reaktion der Verbindung [16] und der Verbindung [17] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basi schen Verbindung durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln zählen Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Iso propanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme), polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA, und N-Methylpyrrolidon). Zu den basischen Verbindungen zählen anorganische Carbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydro gencarbonat), organische Basen (z. B. Pyridin, Chinolin, Triethylamin), Phasenübergangs-Katalysatoren (z . B. Phenyltriethylammoniumchlorid und Tetramethylammonium chlorid). Die Verbindung [17] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [16] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raum temperatur bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 180°C, 0,5 bis 10 h durchgeführt.

Die Entschwefelung der Verbindung [18] zur Herstellung der Verbindung [19] wird gewöhnlich in einem Lösungs mittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durc hgeführt. Zu geeigneten Katalysatoren zählen beispiels weise Aluminiumamalgam, Lithium-niederalkylamin, Raney- Nickel, Raney-Cobalt, Triethylphosphit, Triphenylphos phin und dergleichen, und ein bevorzugter Katalysator ist Raney-Nickel. Zu den Lösungsmitteln zählen Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 200 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 10 min bis 5 h durchgeführt. Der Katalysator wird gewöhnlich in einer Menge vom einfachen bis zum zehnfachen Gewicht der Verbindung [18] eingesetzt.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [19] in die Verbindung [20] wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung [19] mit einem Metall-Salz der salpetrigen Säure (z. B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit) in einem ge eigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure und anschließende Reaktion des resultierenden Produkts ohne Abtrennung desselben aus der Reaktionsmischung mit einem Metallhalogenid (z. B. Kaliumiodid, Kupfer(I)- chlorid, Kupfer(I)-bromid). Zu den Säuren zählen Mine ralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasser stoffsäure. Zu den Lösungsmitteln zählen Wasser, Alkan säuren (z. B. Essigsäure), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahy drofuran), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Iso propanol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chlo roform, Dichloromethan, Dichloroethan), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA) und deren Mischungen. Das Metall-Salz der salpetrigen Säure und das Metallhalogenid werden jeweils in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Verbindung [19] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, 10 min bis 5 h durch geführt.

Die Hydrolyse der Verbindung [20] kann in Gegenwart eines geeigneten Hydrolyse-Katalysators durchgeführt werden, beispielsweise einer Mineralsäure (z. B. Schwe felsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor säure etc.) oder einer basischen Verbindung (z. B. Na triumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kalium carbonat, Natriumhydrogencarbonat) in An- oder Abwesen heit eines Lösungsmittels. Das Lösungsmittel umfaßt beispielsweise Wasser und ein Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 50°C bis 200°C, vorzugsweise von 70°C bis 180°C, 1 bis 10 h durchgeführt.

In dem Reaktionsschema-II können die Verbindungen der Formel [1b], in der R¹³ eine Gruppe

ist, beispielsweise durch das in dem folgenden Reak tionsschema-VI dargestellte Verfahren hergestellt wer den.

[Reaktionsschema-VI]

worin
R³, X⁴ R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁵′ ein C₁-C₆-Alkyl oder ein Wasserstoff-Atom ist,
R¹³′ eine Gruppe

ist und
R²¹ ein niederes Alkyl ist.

Die Reaktion der Verbindung [1f] und der Verbindung [21] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchge führt. Zu den Lösungsmitteln zählen beispielsweise die bei der Reaktion der von der Gruppe R⁴ befreiten Ver bindung und der Verbindung [6] in dem obigen Reaktions schema-I eingesetzten Lösungsmittel. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150°C, 10 min bis 5 h durchgeführt. Die Verbindung [21] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vor zugsweise von 1 bis 10 mol, auf 1 mol der Verbindung [1f] eingesetzt.

In die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring nicht substituiert ist, beispielsweise mit Hilfe der folgenden Methoden umgewandelt werden.

Die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring substituiert ist, kann in die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring nicht substituiert ist, da durch umgewandelt werden, daß die erstere Verbindung in einem geeigneten Lösungs mittel wie Wasser, einem niederen Alkohol (z. B. Metha nol, Ethanol, Isopropanol), einem Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran), Essigsäure oder einer Mischung aus diesen in Gegenwart eines Katalysators für die kataly tische Reduktion wie Palladium-Kohle, Palladiumschwarz oder dergleichen unter einem Wasserstoff-Druck von 1,01 bis 10,1 bar (1 bis 10 atm) bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C 0,5 bis 10 h behandelt wird (wobei eine Mineralsäure wie Salzsäure der Reaktionsmischung zu gesetzt werden kann).

Die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring durch einen solchen Substituenten substituiert ist, kann weiterhin in die Verbindung [1], in der der hete rocyclische Ring nicht substituiert ist, dadurch umge wandelt werden, daß die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktion sbedingungen hydrolysiert wird, wie sie bei der Hydro lyse der vorstehenden Verbindung [10] angewandt wurden.

[Reaktionsschema-VII]

worin
R²′, X⁹ und X die im Vorstehenden angegebenen Bedeutun gen haben,
R³′, eine Gruppe

(worin R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebenen Bedeutungen haben), oder R³ (wor in R³ die oben angegebenen Bedeutungen hat),
R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ und R²⁸ jeweils C₁-C₆-Alkyl sind und
X⁹ ein Halogen-Atom ist.

Die Reaktion der Verbindung [37] und der Verbindung [8] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durch geführt werden, wie sie bei Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] in dem obigen Reaktions schema-II angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindung [29] und der Verbindung [30a] oder [30b] kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Abwesenheit jeg lichen Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu den Lö sungsmitteln zählen beispielsweise Alkohole (z. B. Me thanol, Ethanol, Isopropanol), aromatische Kohlenwas serstoffe (z. B. Benzol, Toluol), polare Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, DMF, DMSO, HMPA). Die Verbindung [30a] oder [30b] wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Verbindung [29] verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 60°C bis 200°C, 0,5 bis 25 h durchgeführt.

Die Cyclisierung der Verbindung [31] oder [32] kann mit Hilfe verschiedener bekannter Methoden durchgeführt werden, etwa einer Methode des Erhitzens und einer Me thode unter Verwendung einer sauren Verbindung (z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortri chlorid, Thionylchlorid, konz. Schwefelsäure, Polyphos phorsäure). Im Fall der Anwendung der Methode des Er hitzens wird die Reaktion gewöhnlich in einem hochsie denden Lösungsmittel wie einem hochsiedenden Kohlen wasserstoff oder einem hochsiedenden Ether (z. B. Tetra lin, Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether) bei einer Temperatur von 100°C bis 250°C, vorzugsweise von 150°C bis 200°C, durchgeführt. Im Fall der Anwen dung der Methode unter Verwendung einer sauren Verbin dung wird die saure Verbindung gewöhnlich in einer Men ge von der äquimolaren Menge bis zu einer großen Über schuß-Menge eingesetzt, vorzugsweise von 10 bis 20 mol auf 1 mol der Verbindung [31] oder [32], und die Reak tion wird gewöhnlich in An- oder Abwesenheit eines ge eigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raum temperatur bis 150°C 0,1 bis 6 h durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln gehören Säureanhydride (z. B. Acetanhy drid) neben den Lösungsmitteln, die bei der Cyclisie rung der vorstehenden Verbindung [9] eingesetzt wurden.

Die Hydrolyse der Verbindung [1i] kann unter den glei chen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der Verbindung [10] im vorstehenden Reaktionsschema-I angewandt wurden.

Die Verbindung [1j], in der R³′, eine Gruppe

ist, kann in die entsprechende Verbindung, in der R³′, -CH₂R¹⁹ ist, dadurch umgewandelt werden, daß die erste re Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen behandelt wird, unter denen in dem vorstehenden Reak tionsschema-V die Verbindung [18] in die Verbindung [19] umgewandelt wird.

Die Verbindung [1j], in der R²′ ein 5- bis 9-gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring mit (niederem) Alkoxycarbonyl an dem sekundären Stick stoff-Atom ist, kann in die entsprechende Verbindung, in der R²′ ein 5- bis 9-gliedriger gesättigter oder un gesättigter heterocyclischer Ring ohne Substituent an dem sekundären Stickstoff-Atom ist, dadurch umgewandelt werden, daß die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen behandelt wird, wie sie bei der Hydrolyse der Verbindung [10] im vorstehenden Reaktion sschema-I angewandt wurden.

Die als Ausgangsstoff in dem vorstehenden Reaktions schema-VII verwendete Verbindung [29] kann mittels der in den folgenden Reaktionsschemata-VIII bis X darge stellten Verfahren hergestellt werden.

[Reaktionsschema VIII]

worin
R²′, R¹⁹, R²⁰, X und X⁶ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben,
R²⁹ C₁-C₆-Alkanoyl ist und
X⁹ ein Halogen-Atom ist.

Die Entschwefelung der Verbindungen [16] oder [29b] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchge führt werden, wie sie bei der Entschwefelung der obigen Verbindung [18] angewandt wurden.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] wird in Gegenwart eines Mittels zur Einführung einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe durchgeführt, etwa einer C₁-C₆-Alkansäure (z. B. Ameisensäure, Essig säure, Propionsäure), einem C₁-C₆-Alkansäureanhydrid (z . B. Acetanhydrid) oder einem C₁-C₆-Alkansäurehalogenid (z. B. Acetylchlorid, Propionylbromid). Bei Verwendung eines Säureanhydrids oder Säurehalogenids als Mittel zur Einführung einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe kann eine basische Verbindung eingesetzt werden. Zu solchen basi schen Verbindungen gehören beispielsweise Alkalimetalle (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium) und Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate derselben, organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin). Die Reak tion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Zu den Lösungsmitteln zählen bei spielsweise Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan), aromatische Kohlen wasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Essigsäure, Acetanhydrid, Wasser und Pyridin. Das Mittel zur Ein führung der C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe wird in einer Menge von wenigstens 1 mol auf 1 mol der Verbindung [33], gewöhnlich in einer Menge von der äquimolaren Menge bis zu einer großen Überschuß-Menge, verwendet. Die Reak tion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, 5 min bis 10 h durchgeführt. Wenn eine C₁-C₆-Alkansäure als das Mittel zur Einführung der C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe verwen det wird, wird vorzugsweise ein Entwässerungsmittel eingesetzt. Solche Entwässerungsmittel umfassen Mine ralsäuren (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure), Sulfonsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Ethan sulfonsäure). Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis 120°C durchgeführt.

Die Nitrierung der Verbindung [33] oder [34] wird in der Weise durchgeführt, daß die Verbindung mit einem Nitrierungsmittel wie rauchender Salpetersäure, konz. Salpetersäure, einer Mischsäure (z. B. Salpetersäure plus Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Phosphor säure oder Acetanhydrid), einem Alkalimetallnitrat plus Schwefelsäure, einem Anhydrid der Salpetersäure und einer organischen Säure (z. B. Acetylnitrat, Benzoyl nitrat), Distickstofftetroxid, Salpetersäure plus Quec ksilbernitrat, dem Nitrat des Acetoncyanhydrins, einem Alkylnitrat plus Schwefelsäure oder einer Polyphosphor säure oder dergleichen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels wie Essigsäure, Acetanhydrid, Schwefelsäure oder dergleichen behandelt wird. Das Nitrierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 1,5 mol auf 1 mol der Verbindung [33] oder [34] eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10°C bis 70°C 1 bis 24 h durchgefü hrt.

Die Hydrolyse der Verbindung [35] wird unter den glei chen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie bei der Hydrolyse der vorstehenden Verbindung [10] angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindung [37a] oder [38] mit der Verbindung [8] kann unter den gleichen Reaktionsbedin gungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] in dem vorstehenden Reaktionsschema-II angewandt wurden.

Die Halogenierung der Verbindung [39] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Halogenierung der vorstehenden Verbindung [14] angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindung [39a] und der Verbindung [15] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durc hgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbin dung [14a] und der Verbindung [15] angewandt wurden.

Die Umwandlung der Verbindung [29b] in die Verbindung [29a] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie die Umwandlung der Verbindung [18] in die Verbindung [19].

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [36] in die Verbindung [37] kann in der Weise erfolgen, daß die erstere Verbindung mit Natriumnitrit und einer Säure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Borfluorid) in einem Lösungsmittel wie einer C₁-C₆-Al kansäure (z. B. Essigsäure), Wasser in ihr Diazonium- Salz überführt wird und danach das Diazonium-Salz mit Kupfer-Pulver oder einem Kupferhalogenid (z. B. Kup fer(I)-bromid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid) in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure (z. B. Brom wasserstoffsäure, Salzsäure) oder mit Kaliumiodid in Gegenwart oder Abwesenheit von Kupfer-Pulver, vorzugs weise mit einem Kupferhalogenid in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, umgesetzt wird. Das Natriumni trit wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Verbin dung [36] eingesetzt, und das Kupferhalogenid wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 5 mol, vorzugsweise von 1 bis 4 mol, auf 1 mol der Verbindung [36] einge setzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Tempera tur von -20°C bis 100°C, vorzugsweise von -5°C bis 100°C, 10 min bis 5 h durchgeführt.

Die Halogen-Atome X⁹ in der Verbindung [37a] können ineinander umgewandelt werden.

[Reaktionsschema IX]

worin
R²′, R¹⁹, R²⁰, R²⁹, X, X⁶ und X⁹ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Hydrolyse der Verbindung [40] kann unter den glei chen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der vorstehenden Verbindung [10] an gewandt wurden.

Die Halogenierung der Verbindung [41] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Halogenierung der Verbindung [14] in dem vorstehenden Reaktionsschema-V angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindung [42] und der Verbindung [15] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durc hgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbin dung [14a] und der Verbindung [15] angewandt wurden.

Die Entschwefelung der Verbindung [43] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Entschwefelung der Verbindung [18] in dem vorstehenden Reaktionsschema-V angewandt wurden.

[Reaktionsschema-X]

[Reaktionsschema-XI]

worin
R²′, X und X⁹ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutun gen haben,
A (niederes) Alkylen ist,
m 0 oder 1 ist,
X¹⁰ ein Halogen-Atom oder ein Phenylsulfonyloxy ist, das durch C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann,
R³⁰ C₁-C₆-Alkyl ist,
R³¹ C₁-C₆-Alkanoyloxy ist,
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff-Atom oder ein C₁-C₆-Alkyl bezeich nen,
R³⁴ C₁-C₆-Alkyl ist und
R³⁵ ein Wasserstoff-Atom oder eine Nitro-Gruppe ist.

Die Nitrierung der Verbindung [44] in dem vorstehenden Reaktionsschema-X kann unter den gleichen Reaktionsbe dingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Nitrie rung der Verbindung [34] in dem vorstehenden Reaktions schema-VIII angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindungen [44] oder [45] wird unter Einsatz eines Hydrid-Reduktionsmittels wie Natriumbor hydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran durchge führt, und das Reduktionsmittel wird gewöhnlich in ei ner Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, auf 1 mol der Verbindungen [44] oder [45] einge setzt. Die Reduktionsreaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, (niederen) Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopro panol), Ethern (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme), DMSO oder dergleichen bei einer Temperatur von -60°C bis 80°C, vorzugsweise von -30°C bis 50 °C, 10 min bis 15 h durchgeführt. Im Fall der Verwen dung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduk tionsmittel wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungs mittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme benutzt.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [46] in die Verbindung [47], in der X¹⁰ ein Halogen-Atom ist, mit tels Halogenierung wird unter beliebigen Reaktionsbe dingungen durchgeführt, wie sie gewöhnlich bei der Ha logenierung von Hydroxy-Gruppen angewandt werden, und kann zum Beispiel in der Weise durchgeführt werden, daß die Verbindung [46] in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels mit einem Halogenierungsmit tel umgesetzt wird. Zu den Halogenierungsmitteln zählen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Salzsäu re, Bromwasserstoffsäure), N.N-Diethyl-1,2,2-trichloro vinylamid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und Diethylamino schwefeltrifluorid (DAST). Zu den inerten Lösungsmit teln zählen beispielsweise Ether (z. B. Dioxan, Tetrahy drofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chlo roform, Dichloromethan und Kohlenstofftetrachlorid). Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von we nigstens 1 mol auf 1 mol der Verbindung [46], gewöhn lich in äquimolarer bis überschüssiger Menge einge setzt, und die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Tem peratur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 80°C, 10 min bis 15 h durchgeführt. Im Fall der Ver wendung von DAST als Halogenierungsmittel kann eine basische Verbindung wie Triethylamin verwendet werden.

Wenn die Verbindung [46] mit einem Phenylsulfonylhalo genid, das einen Niederalkyl-Substituenten an dem Phe nyl-Ring aufweisen kann, umgesetzt wird, kann sie in eine Verbindung [47] überführt werden, in der X¹⁰ Phe nylsulfonyl ist, das durch C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann. Die Reaktion kann in der gleichen Weise durch geführt werden wie bei der Methode (i) zur Umwandlung der Verbindung [46] in die im Folgenden bezeichnete Verbindung [49].

Die Verbindung [48], in der R³⁵ ein Wasserstoff-Atom ist, wird zunächst durch die gleiche Nitrierungs-Reak tion wie bei der Verbindung [44] in eine Verbindung [48], in der R³⁵ Nitro ist, umgewandelt, und danach wird sie mit der Verbindung [8] zur Reaktion gebracht. Die Reaktion der auf diese Weise umgewandelten Verbin dung [48] und der Verbindung [8] kann unter den glei chen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] in dem vorstehenden Reaktionsschema-II angewandt wurden.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [47] in die Verbindung [48] kann unter den gleichen Reaktionsbedin gungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reduktion der obigen Verbindung [45] angewandt wurden.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [46] in die Verbindung [49] in dem vorstehenden Reaktionsschema-XI kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise

(i) durch Umsetzung der Verbindung [46] mit einer Ver bindung R³⁴X¹¹ (worin R³⁴ ein C₁-C₆-Alkyl ist und X¹¹ ein Halogen-Atom ist) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbin dung, oder
(ii) durch Umsetzung der Verbindung [46] mit einem C₁- C₆-Alkohol (d. h. einem geradkettigen oder ketten verzweigten C₁-C₆-Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol) in Gegenwart einer Säure.

Zu den beim obigen Verfahren (i) verwendeten Lösungs mitteln zählen beispielsweise Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), aromatische Koh lenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphati sche Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohe xan, Ligroin), Amine (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylani lin), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichloromethan, Kohlenstofftetrachlorid), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA) und deren Gemische. Zu den basischen Verbindungen gehören anorga nische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Natriumhydrid, Natriu mamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbo nat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat), Metal lalkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat), organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, und N,N-Dimethylanilin). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 0,1 bis 5 h durchgeführt. Die Verbindung R³⁴X¹¹ wird ge wöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugs weise von 1 bis 3 mol, auf 1 mol der Verbindung [46] eingesetzt.

Zu den beim obigen Verfahren (ii) verwendeten Säuren zählen beispielsweise Mineralsäuren (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raum temperatur bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 120 °C, 1 bis 50 h durchgeführt. Der C₁-C₆-Alkohol wird gewöhnlich in großer Überschuß-Menge eingesetzt.

Die Acylierung der Verbindung (46] kann unter den glei chen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] in dem vorstehenden Reaktionsschema- VIII angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindungen [46], [49], [50] oder [47] mit der Verbindung [52] und die Reaktion der Ver bindung [47] mit der Verbindung [54] können beide in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Das Lösungsmittel und die basische Verbindung können die gleichen Lösungsmittel und die gleichen basischen Verbindungen sein, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [3] und der Verbindung [4] in dem vorstehenden Reaktionsschema-I eingesetzt wurden.

Bei der Reaktion der Verbindungen [46], [49], [50] oder [47] mit der Verbindung [52] kann die Verbindung [52] in einer großen Überschuß-Menge eingesetzt werden, so daß sie auch als basische Verbindung wirkt.

Die Verbindungen [52] und [54] werden jeweils in einer Menge von wenigstens 1 mol auf 1 mol des Ausgangsmate rials, speziell den Verbindungen [46], [49], [50] oder [47], vorzugsweise in einer großen Überschuß-Menge, ein gesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Tem peratur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtem peratur bis 100°C, 3 bis 15 h durchgeführt.

Die Hydrolyse der Verbindung [50] kann unter den glei chen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der vorstehenden Verbindung [10] an gewandt wurden.

Von den vorstehenden Verbindungen [3], [5], [7], [9], [10], [1a], [1b], [1b′], [29], [31] und [32] können die Verbindungen, in denen R² eine Piperidinyl-Gruppe mit einer Oxo-Gruppe ist, in die Verbindungen, in denen R² eine Piperidinyl-Gruppe mit einer Hydroxy-Gruppe ist, durch Reduktion der erstgenannten Verbindungen umgewan delt werden. Die Reduktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels zur Hydrierung durchgeführt werden. Zu solchen Reduktions mitteln zählen beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiu maluminiumhydrid und Diboran, die in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, auf 1 mol des zu reduzierenden Ausgangsmaterials eingesetzt werden. Die Lösungsmittel umfassen beispielsweise Was ser, C₁-C₆-Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropan ol) und Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Tem peratur von -60°C bis 50°C, vorzugsweise von -30°C bis Raumtemperatur, 10 min bis 5 h durchgeführt. Im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahy drofuran oder Diglyme benutzt. Im Fall der Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel kann auch eine anorganische Base wie Natriumhydrid der Reaktions mischung zugesetzt werden.

Die Verbindungen, in denen R² ein Piperazinyl-Rest mit wenigstens einem -NH- im Ring ist, können in die Ver bindungen, in denen R² ein Piperazinyl-Rest ist, der durch wenigstens ein C₁-C₆-Alkanoyl substituiert ist, dadurch umgewandelt werden, daß die ersteren Verbindun gen unter den gleichen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden, wie sie bei der Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] in dem vorste henden Reaktionsschema-VIII angewandt wurden.

Die Verbindungen [46], [47] und [48], in denen R³⁵ ein Wasserstoff-Atom ist, können in die entsprechenden Ver bindungen, in denen R³⁵ Nitro ist, durch die gleiche Nitrierungs-Reaktion wie bei der Verbindung [44] umge wandelt werden.

Die Verbindungen [44] und [45] können mittels des Ver fahrens hergestellt werden, das in dem folgenden Reak tionsschema dargestellt ist.

[Reaktionsschema-XII]

worin
R²′, R³⁵, X, X⁹, M und m die oben angegebenen Bedeutun gen haben und
A′ ein niederes Alkylen ist, mit der Maßgabe, daß die Gruppen (A′)_mCH₂- und (A′)_mCH₂CH₂- nicht mehr als 6 Kohlenstoff-Atome haben,
R³⁶ niederes Alkyl ist und
X¹¹ ein Halogen-Atom ist.

Die Reduktion der Verbindung [55] wird unter den glei chen Bedingungen durchgeführt wie die Reduktion der Verbindungen [44] oder [45]. Daneben kann die Haloge nierung der Verbindung [56] unter den gleichen Bedin gungen wie die Halogenierung der Verbindung [46] durch geführt werden.

Die Reaktion der Verbindung [57] und der Verbindung [58] wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Tem peratur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 60°C bis 120°C 1 bis 24 h durchgeführt. Zu den Lö sungsmitteln zählen beispielsweise Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Diethylet her), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), niedere Alkohole (z. B. Methanol, Etha nol, Isopropanol) und polare Lösungsmittel (z. B. Dime thylformamid, Dimethylsulfoxid). Zu den basischen Ver bindungen zählen beispielsweise anorganische Basen (z . B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydro xid, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natrium methylat, Natriumethylat) und Amine (z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin). Die Reaktion läuft günstig ab bei Verwendung eines Alkalimetalliodids (z. B. Kaliumiodid, Natriumiodid). Die Verbindung [58] wird gewöhnlich in äquimolarer bis überschüssiger Menge eingesetzt, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 mol, und besonders bevorzugt von 1 bis 1,2 mol, auf 1 mol der Verbindung [57].

Die Reduktion der Verbindung [57] und der Verbindung [17] kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Reaktion der Verbindung [16] und der Verbindung [17]. Daneben kann die Hydrolyse der Verbin dungen [59] oder [60] unter den gleichen Bedingungen wie die Hydrolyse der Verbindung [20] durchgeführt werden.

Die Verbindung [10] in dem Reaktionsschema-I und die Verbindungen [1b] und [1b′] in dem Reaktionsschema-II sind nicht nur von Wert als Zwischenprodukte für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen [1], die antimikrobielle Aktivität haben, sondern auch als anti mikrobielle Mittel, da sie ebenfalls antimikrobielle Aktivität besitzen.

Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gibt es optische und geometrische Isomere, und die vorlie gende Erfindung umfaßt auch diese Isomeren.

Von den vorliegenden Verbindungen [1] sind bevorzugte Verbindungen diejenigen, in denen
X ein Chlor- oder Fluor-Atom (insbesondere ein Flu or-Atom) ist und/oder
R³ Methyl oder Ethyl (insbesondere Methyl) ist.

Die Verbindungen [1] können durch Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base leicht in ihre Salze überführt werden. Zu den Säuren zählen anor ganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phos phorsäure, Bromwasserstoffsäure) und organische Säuren (z. B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure. Citronensäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Propionsäure). Zu den Basen zählen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Na triumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat.

Die so erhaltenen Verbindungen können in einfacher Weise mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden, etwa durch Extraktion mit Lösungsmitteln, Verdünnungs verfahren, Umkristallisation, Säulenchromatographie, und präparative Dünnschichtchromatographie.

Die Verbindungen [1] der vorliegenden Erfindung und ihre Salze zeigen ausgezeichnete antimikrobielle Akti vität gegen Pseudomonas aeruginosa, anaerobe Bakterien, Zellen, die gegen verschiedene antimikrobielle Mittel resistent sind, klinisch isolierte Bakterien und gram negative und grampositive Bakterien (z. B. Enterococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes) und sind aufgrund dessen von Wert als antimikrobielle Mittel für die Behandlung von Erkrankungen, die durch diese Mikroorga nismen hervorgerufen wurden. Diese Verbindungen zeigen außerdem niedrige Toxizität und nur geringe Nebenwir kungen und zeichnen sich durch gute Absorbierbarkeit und anhaltende Aktivität aus. Überdies werden die Ver bindungen in hohem Maße über den Urin ausgeschieden und eignen sich aufgrund dessen auch besonders für die Be handlung von Infektionskrankheiten der Harnwege, und da sie weiterhin auch in hohem Maße über die Galle ausge schieden werden, eignen sie sich auch für die Behand lung von Infektionskrankheiten des Darmtraktes. Daneben zeigen die Verbindungen dann eine verbesserte Absor bierbarkeit durch den Körper, wenn sie in Form von Salzen wie des Lactats und Hydrochlorids angewandt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden ge wöhnlich in Form üblicher pharmazeutischer Präparate angewandt. Die pharmazeutischen Präparate können herge stellt werden durch Vermischen mit herkömmlichen, phar mazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern, etwa Füllstoffen, Beschwerungsmitteln, Bindemitteln, Netzmitteln, Sprengmitteln, grenzflächenaktiven Mitteln und Gleitmitteln. Zu den pharmazeutischen Präparaten zählen verschiedenartige Präparateformen, die für die Behandlung von Krankheiten geeignet sind, beispiels weise Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensio nen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen und Suspensionen). Bei der Her stellung von Tabletten können beliebige gebräuchliche Träger verwendet werden, beispielsweise Exzipienten (z. B. Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke-Arten, Calciumcarbonat, Kaolin, kri stalline Cellulose, Silicat), Bindemittel (z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinyl pyrrolidon), Sprengmittel (z. B. trockene Stärke, Na triumalginat, Agar-Pulver, Laminarin-Pulver, Natrium hydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbi tan-Fettsäure-Ester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäure monoglycerid, Stärke-Arten, Lactose), zerfallshemmende Mittel (z. B. weißer Zucker, Stearin, Kakaobutter, hy drierte Öle), absorptionsfördernde Mittel (z. B. quater näre Ammonium-Salze, Natriumlaurylsulfat), Netzmittel (z. B. Glycerin, Stärke-Arten), Adsorbentien (z. B. Stär ke-Arten, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Silica te), Gleitmittel (z. B. gereinigtes Talkum, Stearate, Borsäure-Pulver, Polyethylenglycol). Die Tabletten können auch mit üblichen Überzugsmitteln beschichtet, d. h. sie können beispielsweise in Form einer zucker überzogenen Tablette, einer gelatineüberzogenen Tablet te, einer Tablette mit enterischem Überzug, einer Ta blette mit Überzugsfilm oder einer doppelschichtigen oder mehrschichtigen Tablette vorliegen. Bei der Her stellung von Pillen können übliche Träger verwendet werden, etwa Exzipienten (z. B. Glucose, Lactose, Stär ke-Arten, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kao lin, Talkum), Bindemittel (z. B. Pulver von Gummi arabi cum, Traganth-Pulver, Gelatine, Ethanol), Sprengmittel (z. B. Laminarin, Agar). Bei der Herstellung von Suppo sitorien können übliche Träger verwendet werden, etwa Polyethylenglycol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und semi-synthetische Glyce ride. Bei der Herstellung von Injektionen werden die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen der Verbindungen sterilisiert und vorzugsweise mit der Körperflüssigkeit isotonisch gemacht. Diese Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen werden hergestellt durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem herkömmlichen Verdünnungs mittel wie Wasser, wäßriger Milchsäure-Lösung, Ethylal kohol, Propylenglycol, ethoxyliertem Isostearylalkohol, polyoxyliertem Isostearylalkohol und Polyoxyethylensor bitan-fettsäureester. In die Präparate können auch Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in Mengen einge arbeitet werden, die ausreichen, um die Präparate mit der Körperflüssigkeit isotonisch zu machen. In die Präparate können auch übliche Lösungsvermittler, Puf fermittel, anästhetisierende Mittel und weiterhin Fär bemittel, Konservierungsstoffe, Parfüms, Geschmacks stoffe, Süßungsmittel und andere Medikamente eingear beitet werden. Die Präparate in Form einer Paste, einer Creme oder eines Gels können unter Verwendung von wei ßer Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulose-Derivaten, Polyethylenglycol, Silicon, Bentonit oder dergleichen als Verdünnungsmittel hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfin dung können auch in Form einer infundierbaren oder in jizierbaren Lösung vorliegen, die die obige Verbindung [1] oder ein Salz derselben (z. B. das Lactat) und eine keinen Niederschlag hervorrufende Säure enthält. Zu den keinen Niederschlag hervorrufenden Säuren zählen bei spielsweise Milchsäure, Methansulfonsäure, Propions äure, Salzsäure und Bernsteinsäure, vorzugsweise Milch säure. Im Fall des Einsatzes von Milchsäure wird die Säure gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der obigen infundierbaren oder injizierbaren Lösung, verwendet. Im Fall des Einsatzes einer anderen Säure als Milchsäure wird die Säure gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise von 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der obigen Lösung, verwendet. Darüber hinaus können übliche Zusatzstoffe gegebenenfalls der obigen infundierbaren oder injizier baren Lösung zugesetzt werden. Zu solchen Zusatzstoffen zählen beispielsweise Eindickungsmittel, absorptions fördernde oder -hemmende Mittel, Kristallisationshem mer, Komplexbildner, Antioxidationsmittel, Isotonie verleihende Mittel oder Hydratisierungsmittel. Der pH der Lösung kann passend eingestellt werden durch Zugabe von Alkali wie Natriumhydroxid; er wird gewöhnlich auf einen Wert im Bereich von 2,5 bis 7 eingestellt. Die auf diese Weise hergestellte infundierbare oder inji zierbare Lösung besitzt ausgezeichnete Stabilität und kann unter Beibehaltung des Lösungszustandes lange Zeit aufbewahrt und konserviert werden.

Die aktiven Verbindungen [1] oder Salze derselben kön nen in beliebigen Mengen in den Präparaten enthalten sein und sind gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt-Gewicht des Präparats, enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfin dung können mit Hilfe beliebiger Methoden verabreicht werden. Geeignete Verabreichungsmethoden können je nach den Präparateformen, dem Alter und Geschlecht der Pa tienten, dem Grad der Schwere der Erkrankungen und dergleichen ausgewählt werden. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln auf oralem Wege verabreicht. Im Fall einer Injektion erfolgt diese intravenös allein oder zusammen mit einer Hilfsflüssigkeit (z. B. Glucose, Aminosäure-Lösung). Die Injektionen können auch auf intramuskulärem, intrakutanem, subkutanem oder intrape ritonealem Wege verabreicht werde. Suppositorien werden auf intrarektalem Wege verabreicht.

Die Dosierung der pharmazeutischen Präparate der vor liegenden Erfindung kann in Abhängigkeit von den Verab reichungsmethoden, dem Alter und Geschlecht der Patien ten, der Schwere der Erkrankungen und dergleichen vari ieren, liegt jedoch gewöhnlich im Bereich von etwa 0,2 bis 100 mg der aktiven Verbindung [1] oder eines Salzes derselben auf 1 kg des Körpergewichts des Patienten pro Tag. Das Präparat wird gewöhnlich unterteilt in 2 bis 4 Dosierungen pro Tag verabreicht.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele, Präparate und Versuche erläutert.

Bezugsbeispiel 1

Zu einer Lösung von 2-Bromo-4,5-difluoroanilin (100 g) und Dimethylsulfid (49 ml) in wasserfreiem Dichloro methan (1,2 l) wird allmählich N-Chlorosuccinimid (90 g) bei einer Temperatur unter 15°C hinzugefügt, und danach wird weiterhin in Portionen Triethylamin (93 ml) bei 15°C zugegeben. Nach der Zugabe wird die Mischung 7 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird 10- proz. wäßriges Natriumhydroxid (1 l) zu der Reaktions mischung hinzugegeben, und die Mischung wird mit Di chloromethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magne siumsulfat getrocknet und konzentriert, und der ver bleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchroma tographie (Lösungsmittel Dichloromethan : n-Hexan = 1 : 2) gereinigt. Das Produkt wird aus n-Hexan umkri stallisiert, wonach 6-Bromo-3,4-difluoro-2-methylthio methylanilin (52 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 60-61°C.

Bezugsbeispiel 2

Eine Mischung aus 6-Bromo-3,4-difluoro-2-methylthio methylanilin (99 g), HMPA (130 g) und Kupfercyanid (48 g) wird 4 h auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Lösung von Ethylen diamin (50 ml) in Wasser (500 ml) gegossen, und die Mischung wird 1 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, der Ex trakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzen triert. Der verbleibende Rückstand wird durch Silica gel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlorome than : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, und das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert, wonach 2-Amino-4,5-di fluoro-3-methylthiomethylbenzonitril (28 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 109-110°C.

Bezugsbeispiel 3

Zu einer Lösung von 2-Amino-4,5-difluoro-3-methylthio methylbenzonitril (4,0 g) in Ethanol (80 ml) werden Raney-Nickel (40 ml) mit Ethanol (80 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei 40-50°C gerührt und dann filtriert. Zu dem Filtrat wird Wasser hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird aus n-Hexan umkristal lisiert, wonach 2-Amino-4,5-difluoro-3-methylbenzoni tril (2,4 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 114-116°C.

Bezugsbeispiel 4

Natriumnitrit (5,6 g) wird zu konz. Schwefelsäure (59 ml) unterhalb von 70°C hinzugefügt. Die Mischung wird 10 min auf 70°C erhitzt und dann abgekühlt, und dazu wird tropfenweise eine Lösung von 2-Amino-4,5-difluoro- 3-methylbenzonitril (12,3 g) in Essigsäure (123 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 40°C hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur ge rührt und dann in Portionen zu einer Lösung von Kup fer(I)-chlorid (20 g) in konz. Salzsäure (200 ml) gege ben. Danach wird die Mischung 30 min auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsmischung Eiswasser zugesetzt, und die Mischung wird mit Ethylacetat ex trahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat ge trocknet, und das Ethylacetat wird abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchro matographie (Lösungsmittel Dichloromethan : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wonach 2-Chloro-4,5-difluoro-3-me thylbenzonitril (8,0 g) in Form weißer Kristalle erhal ten wird; Schmp. 59-61°C.

Bezugsbeispiel 5

Zu 2-Chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzonitril (4,0 g) wird 60-proz. Schwefelsäure (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 3 h auf 140-150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser ge gossen, und die Mischung wird mit Dichloromethan extra hiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrock net, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Dem Rückstand wird n-Hexan zugesetzt, und der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, wonach 2-Chloro-4,5-di fluoro-3-methylbenzoesäure (3,1 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 121-122°C.

Bezugsbeispiel 6

Zu 2-Chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzoesäure (3,1 g) wird Thionylchlorid (6 ml) hinzugefügt, und die Mi schung wird 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wonach 2-Chloro- 4,5-difluoro-3-methylbenzoylchlorid (3,3 g) erhalten wird.

Separat wird metallisches Magnesium (0,38 g) in wasser freiem Ethanol (0,8 ml) suspendiert, und einige Tropfen Kohlenstofftetrachlorid werden hinzugefügt. Wenn die Reaktion begonnen hat, wird eine Mischung aus Diethyl malonat (2,3 ml), wasserfreiem Ethanol (1,5 ml) und wasserfreiem Toluol (6 ml) portionsweise bei 50-60°C zugesetzt. Dazu wird tropfenweise eine Lösung des obi gen 2-Chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzoylchlorids (3,3 g) in wasserfreiem Toluol (5 ml) bei 0°C hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 30 min bei Raumtempe ratur gerührt. Der Reaktionsmischung wird eine Mischung aus konz. Schwefelsäure (0,4 ml) und Wasser (8 ml) zugesetzt, und die Mischung wird mit Diethylether ex trahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat ge trocknet, und das Lösungsmittel wird danach abdestil liert, wonach Diethyl-2-chloro-3-methyl-4,5-difluoro benzoylmalonat (5,1 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 7

Zu Diethyl-2-chloro-3-methyl-4,5-difluorobenzoylmalonat (5,1 g) werden Wasser (10 ml) und p-Toluolsulfonsäure (30 ml) hinzugegeben, und die Mischung wird 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diethylether wird abde stilliert, wonach Ethyl-2-chloro-4,5-difluoro-3-methyl benzoylacetat (3,9 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 8

Zu Ethyl-2-chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzoylacetat (3,9 g) werden Triethoxymethan (3,1 g) und Acetanhydrid (3,4 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h auf 150°C erhitzt. Die Mischung wird eingeengt, wonach Ethyl-2-(2-chloro-3-methyl-4,5-difluorobenzoyl)-3-et hoxyacrylat erhalten wird. Dem Produkt wird Ethanol (50 ml) zugesetzt, und dazu wird Cyclopropylamin (1,1 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min gerührt. Das Ethanol wird abdestilliert, wonach Ethyl-2-(2-chloro-3-methyl-4,5-difluorobenzoyl)- 3-cyclopropylaminoacrylat erhalten wird. Das Produkt wird mit wasserfreiem Dioxan (30 ml) versetzt, und dazu wird portionsweise 60-proz. Natriumhydrid (0,6 g) gege ben. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur ge rührt und dann 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in wäßriges gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wo nach Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,2 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 8,64 (1H, s), 8,10 (1H, t, J=10 Hz), 4,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,76-4,10 (1H, m), 2,76 (3H, d, J=4,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,86-1,30 (4H, m).

Bezugsbeispiel 9

Zu Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1,4-di hydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,2 g) werden konz. Salzsäure (5 ml), Wasser (2 ml) und Essigsäure (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser, Ethanol und Diethylether, in dieser Reihenfolge gewa schen, wonach 1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,8 g) in Form weißer Kristalle erhalten wurde; Schmp. 240-243°C.

Bezugsbeispiel 10

Zu 1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (1,0 g) werden Triacetylbor [B(OCOCH₃)₃] (1,0 g) und Acetanhydrid (10 ml) hinzu gefügt, und die Mischung wird 15 min auf 140°C erhit zt. Nach der Reaktion wird die Mischung konzentriert, zu dem resultierenden Rückstand wird Diethylether gege ben, und die Kristalle werden durch Filtration abge trennt, wonach 6,7-Difluoro-1-cyclopropyl-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH₃)₂-chelat (1,2 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 9,32 (1H, s), 8,23 (1H, t, J=9 Hz), 4,30-4,58 (1H, m), 2,97 (3H, d, J=3 Hz), 2,03 (6H, s), 1,13-1,60 (4H, m).

Bezugsbeispiel 11

2,2-Dichloro-1-cyclopropylcarbonsäure (4,0 g) wird in Wasser (5 ml) suspendiert, und dazu wird eine passende Menge Aceton hinzugefügt, um eine vollständig einheit liche Lösung herzustellen. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, und eine Lösung von Triethylamin (3,0 g) in Aceton (60 ml) wird hinzugefügt. Während die Temperatur der Mischung auf 0°C gehalten wird, wird eine Lösung von Ethylchlorocarbonat (3,54 g) in Aceton (15 ml) tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird die Mi schung 30 min bei 0°C gerührt, und eine Lösung von Natriumazid (2,51 g) in Wasser (10 ml) wird tropfen weise hinzugefügt. Die Mischung wird weiter 1 h bei 0°C gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in Eis wasser gegossen, und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat ge trocknet und konzentriert. Zu dem resultierenden 2,2- Dichloro-1-cyclopropylcarbonylazid werden Benzylalkohol (3,35 g) und wasserfreies Benzol (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird unter Rühren 10 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reak tionsmischung konzentriert, und der resultierende Rück stand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lö sungsmittel Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 30) gereinigt und danach aus Dichloromethan umkristallisiert, wonach 2,2-Dichloro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (2,8 g) in Form farbloser Nadeln erhalten wurde; Schmp. 79,5-80,5°C.

Unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestel lt, wie sie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben wurde:
2-Chloro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (ein Ge misch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (CDCl₃) δ: 1,10-1,32 (2H, m), 2,76-3,10 (2H, m), 4,73-5,13 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,35 (5H, s).
2-Fluoro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (ein Ge misch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 0,60-1,60 (2H, m), 2,50-3,17 (1H, m), 4,07-4,30 und 4,53-5,00 (2H, m), 5,08 und 5,11 (2H, s), 7,33 (5H, s).

Bezugsbeispiel 12

Zu 2,2-Dichloro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (1,5 g) werden 5-proz. Pd-C (0,15 g), Ethanol (15 ml) und konz. Salzsäure (1,5 ml) hinzugefügt, und die Mi schung wird der katalytischen Reduktion bei Raumtem peratur unter Atmosphärendruck unterworfen. Nach der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird konzentriert. Der resultierende Rückstand wird aus Ethanol-Diethylether umkristalli siert, wonach 2,2-Dichloro-1-aminocyclopropan-hydro chlorid (0,7 g) in Form eines weißen Pulvers erhalten wird; Schmp. 147-148°C (Zers.).

Unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestel lt, wie sie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben wurde:
2-Chloro-1-aminocyclopropanhydrochlorid (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16-1,73 (2H, m), 2,83-3,10 (1H, m), 3,57-3,80 (1H, m), 8,60-9,26 (3H, m).
2-Fluoro-1-aminocyclopropan-hydrochlorid (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,00-1,60 (2H, m), 2,47-2,68 und 2,88-3,17 (1H, m), 4,65-4,88 und 4,96-5,20 (1H, m), 8,30-9,00 (3H, m).

Bezugsbeispiel 13

Zu einer Lösung von Ethyl-2-(2,4,5-trifluorobenzoyl)- 3-ethoxyacrylat (1,78 g) und Triethylamin (0,60 g) in Ethanol (10 ml) wird tropfenweise eine Lösung von 2- Fluoro-1-cyclpropylamin-hydrochlorid (0,60 g) in Etha nol (10 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren hinzuge fügt. Nach der Zugabe wird die Mischung bei der glei chen Temperatur 1 h gerührt und dann konzentriert, wonach Ethyl-2-(2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-1- cyclopropyl)aminoacrylat erhalten wird. Dem Produkt werden 60-proz. Natriumhydrid (0,3 g) und wasserfreies Dioxan (30 ml) zugesetzt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung wird Wasser zu dem resultierenden Rückstand hinzugefügt, und die Mischung wird mit Di chloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und danach wird das Lösungs mittel abdestilliert, wonach Ethyl-1-(2-fluoro-1-cyclo propyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb oxylat (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer) (1,02 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 1,44-2,27 (2H, m), 3,50-3,83 (1H, m), 4,28 (2H, q, J=8 Hz), 4,55- 4,86 und 5,26-5,53 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=11 Hz, 6 Hz), 7,98 (1H, dd, J=10 Hz, 9 Hz), 8,31 und 8,51 (1H, s).

Unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestel lt, wie sie in Bezugsbeispiel 13 beschrieben wurde:
Ethyl-1-(2-chloro-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-di hydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (ein Gemisch aus cis- Isoiner und trans-Isomer):
NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,70-2,20 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 8,07 (1H, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 8,32 und 8,34 (1H, s).
Ethyl-1-(2-methyl-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-di hydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (ein Gemisch aus cis- Isoiner und trans-Isomer):
NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 1,00-2,00 (3H, m), 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 1,41 (3H, s), 3,00-3,27 (1H, m), 4,37 (1H, q, J=7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=11 Hz, 6 Hz), 8,20 (1H, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 8,51 (1H, s).

Bezugsbeispiel 14

Zu Ethyl-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1,02 g) wird 90- proz. Essigsäure-konz. Salzsäure (4 : 1; 20 ml) hin zugefügt, und die Mischung wird unter Rühren 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Konzentrieren wird dem re sultierenden Rückstand Wasser zugesetzt. Die ausgefal lenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen und dann ge trocknet, wonach 1-(2-Fluoro-1-cyclopropyl)-6,7-difluo ro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer) (0,58 g) erhalten wird.
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,63-2,17 (2H, m), 3,75-3,97 und 4,20-4,50 (1H, m), 5,09-5,35 und 5,41-5,63 (1H, m), 8,12 (dd, J=11,85 Hz, 6,67 Hz), 8,39 (dd, J=12,08 Hz, 7,3 Hz) (1H), 8,30 (dd, J=10,38 Hz, 8,62 Hz), 8,28 (dd, J=12,18 Hz, 10,42 Hz) (1H), 8,73 und 8,65 (1H, s).

Unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestel lt, wie sie in Bezugsbeispiel 14 beschrieben wurde:
1-(2-Chloro-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,80-1,99 und 2,04-2,23 (2H, m), 3,94-4,07 (1H, m), 4,19-4,34 (1H, m), 7,98 (1H, dd, J=11,84 Hz, 6,64 Hz), 8,31 (1H, dd, J=10,34 Hz, 8,66 Hz), 8,69 (1H, s).
1-(2-Methyl-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (Trifluoroessigsäure-d₆, 60 MHz) δ: 1,33-2,10 (3H, m), 1,58 (3H, s), 3,66-4,00 (1H, m), 8,38 (1H, dd, J=10 Hz, 6 Hz), 8,53 (1H, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 9,48 (1H, s).

Bezugsbeispiel 15

Zu einer Lösung von Ethyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methylthiomethyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carboxylat (8,09 g) in Ethanol (80 ml) wird Raney-Nickel (40 ml) zusammen mit Ethanol (80 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min bei 40-50°C gerührt und dann filtriert. Zu dem erhaltenen Filtrat wird Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magne siumsulfat getrocknet und konzentriert, wonach Ethyl-7- (4-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-me thyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,5 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 16

In einer Lösung von 6-Bromo-3,4-difluoro-2-methylthio methylanilin (6,00 g) in Ethanol (120 ml) wird Raney- Nickel (70 ml) suspendiert, und die Mischung wird 30 min bei 50°C gerührt. Nach dem Entfernen des Raney- Nickels durch Filtration wird das Filtrat konzentriert, wonach 3,4-Difluoro-2-methylanilin (3,77 g) als farb loses Öl erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 6,72 (1H, ddd, J=10,2 Hz, 10,2 Hz, 8,7 Hz), 6,27 (1H, ddd, J=10,2 Hz, 6,0 Hz, 2,7 Hz), 3,43 (2H, br), 2,02 (3H, d, J=2,4 Hz).

Bezugsbeispiel 17

Zu 3,4-Difluoro-2-methylanilin (3,27 g) wird Acetanhy drid (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 10 min gerührt. Nach dem Abdestillieren des Acetanhydrids wird der resultierende Rückstand mit Dichloromethan extra hiert. Der Extrakt wird mit Wasser, wäßrigem gesättig ten Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Dichloromethans wird der Rück stand aus Ethylacetat - n-Hexan umkristallisiert, wo nach 3,4-Difluoro-2-methylacetanilid (3,86 g) in Form farbloser Nadeln erhalten wird; Schmp. 145,5-146°C.

Bezugsbeispiel 18

3,4-Difluoro-2-methylacetanilid (100 mg) wird zu eisge kühlter konz. Schwefelsäure (0,3 ml) hinzugegeben, und dazu wird unter Eiskühlung konz. Salpetersäure (0,1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtempera tur gerührt. Der Mischung wird weitere Salpetersäure (0,1 ml) zugesetzt, und die Mischung wird bei Raumtem peratur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird eine große Menge Wasser gegeben, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbo nat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Ma gnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Dichloromethans wird der Rückstand aus Ethylacetat-n- Hexan umkristallisiert, wonach 4,5-Difluoro-6-methyl-2- nitroacetanilid (80,7 mg) in Form gelber Nadeln erhal ten wird; Schmp. 152,1-152,6°C.

Bezugsbeispiel 19

4,5-Difluoro-6-methyl-2-nitroacetanilid (81 mg) wird in Essigsäure (2 ml) gelöst, und konz. Salzsäure (1 ml) wird bei 0°C hinzugegeben. Die Mischung wird bei 100°C über Nacht gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wird mit wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet. Das Dichloromethan wird abdestilliert, wonach 4,5-Difluoro-6-methyl-2-nitroanilin (59 mg) in Form orangefarbener Prismen erhalten wird; Schmp. 87,2-88,0 °C.

Bezugsbeispiel 20

Natriumnitrit (30 mg) wird portionsweise in konz. Salz säure (0,32 ml) eingetragen, und die Mischung wird 10 min bei 70°C gerührt und anschließend auf Raumtem peratur abgekühlt. Zu der Mischung wird dann tropfen weise eine Lösung von 4,5-Difluoro-6-methyl-2-nitro anilin (59 mg) in Essigsäure (6,5 ml) bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird tropfenweise eine Lösung von Kupfer(I)-chlorid (107 mg) in konz. Salz säure (1,0 ml) zugegeben. Die Mischung wird 30 min bei 80°C gerührt. Wasser wird zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wird mit Ethylacetat extra hiert. Der Extrakt wird mit Wasser, wäßrigem gesättig ten Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wird abdestilliert, wonach 2-Chloro-5,6- difluoro-3-nitrotoluol (54 mg) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 7,5 77828 00070 552 001000280000000200012000285917771700040 0002003705621 00004 777098 (1H, dd, J=11,0 Hz, 8,0 Hz), 2,40 (3H, s).

Bezugsbeispiel 21

Zu 2-Chloro-5,6-difluoro-3-nitrotoluol (54 mg) werden Ethanol (0,3 ml) und Wasser (0,03 ml) bei 0°C gegeben, und danach wird zu dieser Mischung tropfenweise eine Lösung von N-Methylpiperazin (0,04 ml) und Triethylamin (0,06 ml) in Ethanol (0,1 ml) bei Raumtemperatur hinzu gefügt. Die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 60°C und weiter über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird mit 2N Salzsäure angesäuert und mit einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und dann mit wäß rigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Dichloro methan abdestilliert, wonach 2-Chloro-5-fluoro-6-(4- methyl-1-piperazinyl)-3-nitrotoluol (35 mg) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 7,46 (1H, d, J=11,2 Hz), 3,15 (4H, br), 2,55 (4H, br), 2,46 (3H, s), 2,73 (3H, s).

Bezugsbeispiel 22

Zu einer Lösung von 2-Chloro-5-fluoro-6-(4-methyl-1- piperazinyl)-3-nitrotoluol (17 mg) in Dimethylsulfoxid (1,5 ml) werden Kaliumfluorid (110 mg) und Cyclopropyl amin (1,0 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 13 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichloromethan verdünnt, und die Mischung wird mit Wasser, wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet, und danach wird das Dichloromethan abdestilliert. Das Produkt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Entwickler Methanol-Dichlo romethan = 1 : 20) gereinigt, wonach N-Cyclopropyl-4- fluoro-2-methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-nitrotolu ol (11 mg) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 7,69 (1H, dd, J=13 Hz), 7,59 (1H, br), 3,45-3,08 (4H, m), 2,85-2,75 (1H, m), 2,70-2,43 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,0-0,5 (4H, m).

Bezugsbeispiel 23

Zu einer Lösung von 3,4-Difluoroacetanilid (85,5 g) in Schwefelsäure (850 ml) wird allmählich unter Rühren Ka liumnitrat (55,5 g) bei Raumtemperatur zugesetzt, wobei die Temperatur auf 60°C steigt. Die Mischung wird 1 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eis wasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird in Dichloromethan gelöst und mit wäßrigem Natriumhydrogen carbonat, Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlo rid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Einengen entfernt, und der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen. Die resultieren den Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wonach 2-Nitro-4,5-difluoroanilin (54 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 5,76-6,40 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 7,97 (1H, dd, J=10,5 Hz, 8,5 Hz).

Bezugsbeispiel 24

Zu einer Lösung von 2-Nitro-4,5-difluoroanilin (1,0 g) und Dimethylsulfid (1,79 g) in Dichloromethan (40 ml) wird allmählich bei einer Temperatur unter 15°C N- Chlorosuccinimid (3,82 g) unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min gerührt, und danach wird Triethy lamin (2,89 g) zugegeben, und die Mischung wird 21 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wird die Reaktionsmischung mit 10-proz. wäßrigem Natriumhydro xid, Wasser und wäßrigem Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmit tel wird durch Einengen entfernt, und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmit tel n-Hexan : Ethylacetat = 30 : 1) gereinigt und dann aus n-Hexan umkristallisiert, wonach 2-Nitro-4,5-di fluoro-6-methylthiomethylanilin (0,47 g) in Form gelber Nadeln erhalten wurde; Schmp. 110-111,5°C.

Bezugsbeispiel 25

Natriumnitrit (0,15 g) wird zu konz. Schwefelsäure (15 ml) gegeben, und die Mischung wird 10 min bei 70°C gerührt. Zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung von 2-Nitro-4,5-difluoro-6-methylthiomethylanilin (0,4- 5 g) in Essigsäure (4,5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird 45 min bei der gleichen Temperatur gerührt, und dann wird weiterhin tropfenweise eine Lösung von Kup fer(I)-chlorid (0,52 g) in konz. Salzsäure (5,2 ml) gegeben. Die Mischung wird 1,5 h bei 80°C gerührt, und danach wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegos sen, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel n-He xan : Ethylacetat = 30 : 1) gereinigt, wonach 2-Chloro- 3-methylthio-4,5-difluoro-1-nitrobenzol (0,16 g) erhal ten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 2,15 (3H, s), 3,92 (2H, dd, J=3 Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,5 Hz, 8 Hz).

Bezugsbeispiel 26

2,3,6-Trifluorobenzoesäure (21,0 g) wird unter Eisküh lung zu konzentrierter Schwefelsäure (120 ml) gegeben. Zu der Lösung wird tropfenweise eine Lösung von Kalium nitrat (14,5 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 20°C hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser ge gossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Dichloromethan - n-Hexan umkristallisiert, wonach 2,5,6-Trifluoro-3-nitrobenzoesäure (22 g) in Form farb loser Prismen erhalten wird; Schmp. 98-99°C.
NMR (CDCl₃) δ: 8,11-8,23 (1H, m), 9,10 (1H, brs).

Bezugsbeispiel 27

Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (44 g) in wasser freiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2,5,6-Tri fluoro-3-nitrobenzoesäure (22 g) in wasserfreiem Tetra hydrofuran (40 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 10°C hinzugefügt, und dazu wird weiterhin tropfenweise eine Lösung von Bortrifluorid-etherat (20 ml) in was serfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 10°C hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reak tionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Di ethylether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach 2,5,6-Tri fluoro-3-nitrobenzylalkohol (14 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 2,56 (1H, brs), 4,88 (2H, t, J=1,8 Hz), 7,92-8,04 (1H, m).

Bezugsbeispiel 28

Zu einer Lösung von 2,5,6-Trifluoro-3-nitrobenzylalko hol (14 g) in Ethanol (64 ml) und Wasser (7 ml) wird eine Mischung aus 4-Ethoxycarbonylpiperazin (11 g), Triethylamin (12,5 g) und Ethanol (18 ml) auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle werden mit einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 3,6-Difluoro-2-(4- ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol (8,7 g) in Form gelber Nadeln erhalten wird; Schmp. 147-149°C.

Bezugsbeispiel 29

Zu einer Lösung von 3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol (8,5 g) in Chloro form (85 ml) wird Thionylchlorid (2,7 ml) bei Raumtem peratur hinzugefügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt, und die Mischung wird in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat neutra lisiert und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, wonach 2-(4-Ethoxy carbonyl-1-piperazinyl)-3,6-difluoro-5-nitrobenzylchlo rid (8,1 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,08-3,33 (4H, m), 3,46-3,75 (4H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,77 (2H, d, J=2,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J=9,2 Hz, 7,2 Hz).

Bezugsbeispiel 30

Zu einer Lösung von 3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-5-nitrobenzylchlorid (8,1 g) in Dime thylsulfoxid (90 ml) wird bei einer Temperatur unter 30°C Natriumborhydrid (1,8 g) allmählich hinzugefügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 1 h ge rührt, und danach wird die Reaktionsmischung in Eis wasser gegossen, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird abde stilliert, wonach 2-(4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 3,6-difluoro-5-nitrotoluol (7,1 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,30 (3H, d, J=3 Hz), 2,76-3,27 (5H, m), 3,50-3,75 (4H, m), 4,17 (2H, g, J=7,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J=9,3 Hz, 7,2 Hz).

Bezugsbeispiel 31

Zu 3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5- nitrotoluol (7,1 g) werden wasserfreies Dimethylsulf oxid (23 ml), Kaliumfluorid (2,0 g) und Cyclopropylamin (1,5 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 6 h auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Dichloromethan extrahiert. Das Lö sungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wonach N-Cyclopropyl-2- methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-fluoro-6- nitroanilin (7,4 g) in Form orangeroter Prismen erhal ten wurde; Schmp. 97-98°C.
NMR (CDCl₃) δ: 0,50-0,54 (2H, m), 0,66-0,74 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,63-2,90 (1H, m), 3,07-3,28 (4H, m), 3,47-3,77 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,53 (1H, brs), 7,70 (1H, dd, J=13 Hz).

Bezugsbeispiel 32

Zu N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1-piper azinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin (7,1 g) wird Diethyl ethoxymethylenmalonat (4,6 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 17 h bei 150-170°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der resultierende Rückstand wird der Silicagel-Säulenchro matographie (Lösungsmittel Dichloromethan : n-Hexan = 2 : 1 → Dichloromethan) unterworfen, wonach Diethyl- [N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2- methyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen]malonat (5,4 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 33

Zu einer Lösung von Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-eth oxycarbonyl-1-piperazinyl)-2-methyl-4-fluoro-6-nitro phenyl]aminomethylen]malonat (1,0 g) in Acetanhydrid (5 ml) wird konz. Schwefelsäure (2 ml) hinzugefügt, wobei die Temperatur bei 50-70°C gehalten wird. Nach 30 min Rühren wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, das Lösungs mittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlo romethan : Methanol = 10 : 1) gereinigt und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach Ethyl-1-cyclopro pyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-me thyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (0,19 g) in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schmp. 200-202°C.

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschr ieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgang sstoffe die gleichen Verbindungen wie in den Bezugsbei spielen 8, 15 und 13 hergestellt.

Bezugsbeispiel 34

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 28 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3,6-Difluoro-2-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5- nitrobenzylalkohol.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=6 Hz), 2,20-2,38 (1H, m), 2,55-2,72 (1H, m), 2,72-2,91 (1H, m), 3,06-3,44 (5H, m), 4,09 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (2H, br), 7,12-7,40 (5H, m), 7,71 (1H, dd, J=9,5 Hz, 7,2 Hz).

Bezugsbeispiel 35

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 29 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
2-(4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-3,6-difluoro-5- nitrobenzylchlorid.
NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J=6 Hz), 2,24-2,50 (1H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 3,00-3,46 (5H, m), 4,11 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (2H, brs), 7,26-7,45 (5H, m), 7,79 (1H, dd, J=9,5 Hz, 7,3 Hz).

Bezugsbeispiel 36

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 30 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
2-(4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-3,6-difluoro-5- nitrotoluol.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J=6 Hz), 2,25 (3H, d, J=3,3 Hz), 2,30-2,48 (1H, m), 2,50-3,38 (7H, m), 4,08 (1H, d, J=13 Hz), 7,15-7,46 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J=7,5 Hz, 9,5 Hz).

Bezugsbeispiel 37

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 31 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(4-Benzyl-3-methyl-1-piper azinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 0,52-0,68 (2H, m), 0,70-0,87 (2H, m), 1,28 (3H, d, J=6Hz), 2,22-2,40 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,58-3,37 (8H, m), 7,27-7,44 (5H, m), 7,60 (1H, brs), 4,11 (1H, d, J=13 Hz), 7,77 (1H, dd, J=13,2 Hz).

Bezugsbeispiel 38

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispielen 32 und 33 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazin yl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb oxylat, Schmp. 172-173°C, weißes Pulver (umkristalli siert aus Ethylacetat).

Bezugsbeispiel 39

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 28 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3,6-Difluoro-2-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-5-nitrobenzyl alkohol, Schmp. 117,0-118,5°C, orangefarbene Prismen (umkristallisiert aus Ethylacetat - n-Hexan).

Bezugsbeispiel 40

Zu 3, 6-Difluoro-2-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-5-nitroben zylalkohol (43 mg) wird Acetanhydrid (0,5 ml) bei Raum temperatur hinzugegeben. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 10 min gerührt, und die Reaktions mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlorome than extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlo romethan → Methanol : Dichloromethan 1 : 12) gerei nigt und dann aus Dichloromethan umkristallisiert, wonach 2-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6-difluoro-5- nitrobenzylalkohol (40 mg) in Form gelber Prismen er halten wird; Schmp. 142,5-143,5°C.

Bezugsbeispiel 41

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 29 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
2-(4-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-3 6-difluoro-5-nitro benzylchlorid.
NMR (CDCl₃) δ: 7,74 (1H, dd, J=12,0 Hz, 7,5 Hz), 6,16 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,78 (1H, dd, J=11,3 Hz, 3,0 Hz), 4,69 (1H, dd, J=11,3 Hz, 3,0 Hz), 4,62-4,50 (1H, m), 3,97-3,69 (2H, m), 3,67-3,50 (1H, m), 3,49-3,32 (1H, m), 2,40-2,18 (1H, m), 2,12-1,93 (1H, m), 1,98 (3H, s).

Bezugsbeispiel 42

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 30 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
2-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6-difluoro-5-nitro toluol; Schmp. 139,0-140,3°C, gelbe Nadeln (umkristal lisiert aus Dichloromethan).

Bezugsbeispiel 43

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 31 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(3-acetylamino-1-pyrrolidin yl)-4-fluoro-6-nitroanilin; Schmp. 162,5-164,0°C, orangefarbene Prismen (umkristallisiert aus Ethylacetat- n-Hexan).

Bezugsbeispiel 44

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 32 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[(3-acetylamino-1-pyrrolidin yl)-4-fluoro-2-methyl-6-nitrophenyl]aminomethylen]malo nat.
NMR (CDCl₃) δ: 7,73 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=11,6 Hz), 5,97 (1H, br), 4,62-4,45 (1H, m), 4,12 (4H, q, J=7,2 Hz), 3,85-3,15 (5H, m), 2,42-1,95 (5H, m), 1,98 (3H, s), 1,29 (6H, t, J=7,2 Hz), 0,93-0,52 (4H, m).

Bezugsbeispiel 45

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxyl at, Schmp. 215,5-217,0°C, weißes Pulver (umkristalli siert aus Ethanol - Ethylacetat - Diethylether).

Bezugsbeispiel 46

3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-ni trobenzylalkohol (1,5 g) wird in Dichloromethan (18 ml) gelöst, und dazu wird tropfenweise eine Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (0,7 ml) und Triethylamin (0,78 ml) in Dichloromethan (3 ml) im Laufe von 5 min hinzugefügt, während bei 0°C in einem Eisbad gerührt wird. Die Mischung wird 1,2 h bei 0°C gerührt, und weiteres DAST (0,3 ml) wird zugesetzt. Nach 5 min wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abde stilliert, und der Rückstand wird durch Silicagel-Säu lenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat : n- Hexan = 1 : 10 → 1 : 5 Volumen/Volumen) gereinigt, wonach 2,5-Difluoro-3-fluoromethyl-4-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)nitrobenzol (1,1 g) erhalten wurde.

Bezugsbeispiel 47

3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-ni trobenzylalkohol (1,0 g) wird in Pyridin (10 ml) ge löst, und dazu wird unter Rühren Acetanhydrid (2 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reak tionsmischung wird Wasser (20 ml) gegeben, und die Mischung wird 5 min gerührt. Die Mischung wird mit Di chloromethan extrahiert, und die organische Schicht wird mit 10-proz. Salzsäure und wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann über Magne siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 3-Acetoxyme thyl-2,5-difluoro-4-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)ni trobenzol (1,2 g) erhalten wurde.

Bezugsbeispiel 48

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 31 beschr ieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgang sstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
N-Cyclopropyl-2-acetoxymethyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1- piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin.
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-methyl-1-piperazin yl)-4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 0,47-0,55 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,51-2,61 (4H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 3,22-3,31 (4H, m), 3,34 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=12,7 Hz).
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1- piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin; orangerote Nadeln, Schmp. 89-90°C (Ethanol-Wasser).

Bezugsbeispiel 49

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 32 beschr ieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgang sstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-1-piper azinyl)-2-acetoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]amino methylen]malonat.
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-methoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen] malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,50-1,10 (4H, m), 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 2,39-2,60 (4H, m), 3,0-3,20 (1H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 3,39 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,30-4,55 (2H, m), 7,55-7,90 (2H, m).
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-1-piper azinyl)-2-methoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]amino methylen]malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,55-0,73 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 1,15-1,45 (9H, m), 3,0-3,15 (1H, m), 3,15-3,35 (4H, m), 3,40 (3H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,05-4,40 (6H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 7,65-7,90 (2H, m).

Bezugsbeispiel 50

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschr ieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgang sstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat, gelbes Pulver, Schmp. 172-173°C.
Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazin yl)-6-fluoro-8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,80-0,95 (2H, m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,13 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (5H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 8,09 (1H, d, J=12,4 Hz), 8,67 (1H, s).
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluo ro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb oxylat, Schmp. 122-125°C, gelblich-weißes Pulver.
Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazin yl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat.

Bezugsbeispiel 51

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 28 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3,6-Difluoro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzyl alkohol, Schmp. 138-139°C, gelbe Prismen.

Bezugsbeispiel 52

3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-ni trobenzylalkohol (7,14 g) wird in Methanol (770 ml) gelöst, und dazu wird unter Kühlung in einem Eisbad tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (145 ml) hin zugefügt. Die Mischung wird 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser (1,5 l) gegossen und dann mit Dichlo romethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesium sulfat und Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 3-Methoxymethyl-2,5-difluoro-4-(4-ethoxycarbo nyl-1-piperazinyl)nitrobenzol (7,39 g) als gelbes Pul ver erhalten wird; Schmp. 85-86°C.

In der gleichen Weise, wie oben beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nach stehende Verbindung hergestellt:
3-Methoxymethyl-2,5-difluoro-4-(4-methyl-1-piperazi nyl)nitrobenzol.
NMR (CDCl₃) δ: 2,37 (3H, s), 2,45-2,60 (4H, m), 3,32- 3,42 (4H, m), 3,48 (3H, s), 4,53 (2H, d, J=3,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J=7,3 Hz, J=11,8 Hz).

Bezugsbeispiel 53

Zu einer Lösung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxy carbonyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (300 mg) in Methanol (3 ml) wird 1N wäßriges Kaliumcarbonat (0,8 ml) hinzu gefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3,25 h gerührt. Dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen und mit Dichloromethan und Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungs mittel wird abdestilliert, wonach eine Mischung von Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazin yl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat und Ethyl-1-cyclopropyl-7- (4-ethoxycarbon yl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carboxylat (2 : 1) (280 mg) erhalten wird.

Zu der Mischung werden, ohne sie aufzutrennen, Methanol (7 ml) und konz. Schwefelsäure (1,4 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (50 ml) gegossen und dann mit Kaliumcarbonat auf einen pH unterhalb von 8 eingestellt und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net, und danach wird das Lösungsmittel unter verminder tem Druck abdestilliert, wonach Methyl-1-cyclopropyl-7- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-methoxy methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (159 mg) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 0,80-0,95 (2H, m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,13 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (5H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 8,09 (1H, d, J=12,4 Hz), 8,67 (1H, s).

Bezugsbeispiel 54

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 28 beschr ieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgang sstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
3,6-Difluoro-2-morpholino-5-nitrobenzylalkohol, Schmp. 87-89°C, gelbe Plättchen (umkristallisiert aus n-He xan-Ethylacetat).
NMR (CDCl₃) δ: 7,79 (1H, dd, J=11,9 Hz, 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 4,02-3,66 (4H, m), 3,42-3,20 (4H, m), 3,30- 3,02 (1H, br).
2,5-Difluoro-3-methoxymethyl-4-morpholino-nitrobenzol, Schmp. 61,5-62°C, gelbe Nadeln (umkristallisiert aus n-Hexan - Ethylacetat).
3,6-Difluoro-2-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-5- nitrobenzylalkohol, Schmp. 120-121°C, gelbe Kristalle.
NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆) δ: 1,55-1,83 (1H, m), 1,95 (3H, s), 1,99-2,10 (1H, m), 2,39-2,57 (1H, m), 3,14-3,82 (6H, m), 4,72 (2H, d, J=2,6 Hz), 7,31 (1H, brs), 7,70 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz).
3,6-Difluoro-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzyl alkohol.
NMR (CDCl₃) δ: 2,50-2,72 (4H, m), 3,20 (1H, br), 3,25- 3,38 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,75-4,90 (2H, m), 7,20- 7,45 (5H, m), 7,76 (1H, dd, J=7,2 Hz, 11,6 Hz).
2,5-Difluoro-3-methoxymethyl-4-(4-benzyl-1-piperazin yl)-nitrobenzol.
NMR (CDCl₃) δ: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=3,4 Hz), 7,26-7,50 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J=7,3 Hz, 11,9 Hz).
2,5-Difluoro-3-methoxymethyl-4-(4-benzyl-3-methyl-1- piperazinyl)-nitrobenzol.
NMR (CDCl₃) δ: 7,77 (1H, d, J=7,4 Hz, 11,9 Hz), 7,41- 7,18 (5H, m), 4,52 (2H, s), 4,11 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,45-2,89 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,21 (1H, d, J=13,0 Hz), 2,89-2,73 (1H, m), 2,73-2,54 (1H, m), 2,39-2,20 (1H, m), 1,19 (3H, d, J=6,2 Hz).
3,6-Difluoro-2-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-1-pyrroli dinyl]-5-nitrobenzylalkohol.
NMR (CDCl₃) δ: 7,75 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,1 Hz), 7,41- 7,20 (5H, m), 3,85-3,60 (4H, m), 3,62 (1H, d, J=13,1 Hz) 3,52 (1H, d, J=13,1 Hz), 3,25-3,05 (1H, m), 2,35- 1,92 (3H, m), 2,20 (3H, s).

Bezugsbeispiel 55

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 29 beschrie ben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
2-Morpholino-3,6-difluoro-5-nitrobenzylchlorid.
NMR (CDCl₃) δ: 7,84 (1H, dd, J=11,3 Hz, 7,3 Hz), 4,79 (2H, d, J=2,6 Hz) 4,00-3,78 (4H, m), 3,40-3,15 (4H, m). 2,5-Difluoro-3-chloromethyl-4-[3-(N-methyl-N-benzyl amino)-1-pyrrolidinyl]nitrotoluol.
NMR (CDCl₃) δ: 7,78 (1H, dd, J=7,6 Hz, 13,4 Hz), 7,42- 7,22 (5H, m), 4,78 (1H, dd, J=2,7 Hz, 12,1 Hz), 4,67 (1H, dd, J=2,7 Hz, 12,1 Hz), 3,92-3,55 (4H, m), 3,67 (1H, d, J=13,1 Hz) 3,53 (1H, d, J=13,1 Hz), 3,30-3,10 (1H, m), 2,35-1,88 (2H, m), 2,22 (3H, s).
2,5-Difluoro-3-chloromethyl-4-(3-acetamidomethyl-1- pyrrolidinyl)nitrotoluol, Schmp. 94-98°C, gelbe Kri stalle.
NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆) δ: 1,68-1,90 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,00-2,25 (1H, m), 2,50-2,68 (1H, m), 3,20-3,79 (6H, m), 4,78 (2H, d, J=2,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz), 8,18 (1H, brs).

Bezugsbeispiel 56

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 30 beschr ieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgang sstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
2-Morpholino-3,6-difluoro-5-nitrotoluol, Schmp. 120,5- 121,5°C (umkristallisiert aus n-Hexan), orangefarbene Nadeln.
3,6-Difluoro-5-nitro-2-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-1- pyrrolidinyl]toluol.
NMR (CDCl₃) δ: 7,65 (1H, dd, J=7,1 Hz, 12,8 Hz), 7,38- 7,20 (5H, m), 3,79-3,45 (4H, m), 3,62 (1H, d, J=13,4 Hz), 3,50 (1H, d,J=13,4 Hz), 3,30-3,06 (1H, m), 2,35- 2,13 (1H, m), 2,25 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,20 (3H, s), 2,11-1,88 (1H, m).
3,6-Difluoro-5-nitro-2-(3-acetamidomethyl)-1-pyrrol idinyl)toluol, Schmp. 82-84°C, gelbe Kristalle.
NMR (CDCl₃) δ: 1,60-1,78 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,02- 2,20 (1H, m), 2,24 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,40-2,66 (1H, m), 3,20-3,62 (6H, m), 5,67 (1H, brs), 7,63 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz).

Bezugsbeispiel 57

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 31 beschr ieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgang sstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-morpholino-4-fluoro-nitro anilin, rote Flocken, Schmp. 101,5-102°C (umkristal lisiert aus n-Hexan).
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-benzyl-1-piperazin yl)-4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 0,45-0,57 (2H, m), 0,65-0,77 (2H, m), 2,48-2,65 (4H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,81 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,70 (1H, d, J=12,8 Hz).
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(3-methyl-4-benzyl-1- piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 7,70 (1H, d, J=12,9 Hz), 7,40-7,19 (5H, m), 4,65 (2H, s), 4,11 (1H, d, J=13,3 Hz), 3,32 (2H, s), 3,40-2,88 (5H, m), 3,22 (1H, d, J=13,3 Hz), 2,88- 2,72 (1H, m), 2,72-2,53 (1H, m), 2,38-2,20 (1H, m), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,80-0,63 (2H, m), 0,60-0,45 (2H, m).
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-[3-(N-methyl-N-benzylamino)- 1-pyrrolidinyl]-4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 7,87 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=11,7 Hz), 7,40-7,22 (5H, m), 3,81-3,41 (4H, m), 3,65 (1H, d, J=10,6 Hz), 3,55 (1H, d, J=10,6 Hz), 3,24-3,08 (1H, m), 2,86-2,72 (1H, m), 2,32-2,10 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,08-1,90 (1H, m), 0,88-0,56 (3H, m), 0,51-0,41 (1H, m).
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-morpholino-4-fluoro-6- nitroanilin, Schmp. 57-60°C (umkristallisiert aus n- Hexan), rotes Pulver.
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(3-acetamidomethyl-1-pyrrol idinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 0,40-0,85 (4H, m), 1,60-1,83 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,04-2,20 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,42- 2,60 (1H, m), 2,70-2,88 (1H, m), 3,20-3,65 (6H, m), 5,89 (1H, brs), 7,65 (1H, d, J=14,6 Hz), 7,86 (1H, brs).

Bezugsbeispiel 58

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 32 beschr ieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgang sstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 2-methoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen] malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,55-0,90 (4H, m), 1,15-1,35 (6H, m), 2,47-2,70 (4H, m), 3,05-3,45 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,15 (4H, q, J=7 Hz), 4,20-4,55 (3H, m), 7,20-7,38 (5H, m), 7,63-7,90 (2H, m).
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-benzyl-3-methyl-1-piper azinyl)-2-methoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]amino methylen]malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 7,80 (1H, d, J=12,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,47-7,15 (5H, m), 4,55-3,98 (7H, m), 3,65-2,88 (6H, m), 3,38 (3H, s), 2,86-2,70 (1H, m), 2,70-2,47 (1H, m), 2,32-2,18 (1H, m), 1,50-1,08 (6H, m), 1,19 (3H, d, J=5,0 Hz), 1,01-0,41 (4H, m).
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-[3-(N-benzyl-N-methylami no]-1-pyrrolidinyl)-2-methyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]amino methylen]malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 7,85-7,60 (2H, m), 7,40-7,16 (5H, m), 4,25-4,06 (2H, m), 3,80-3,05 (8H, m), 2,19 (6H, s), 2,32-1,89 (2H, m), 1,23 (6H, t, J=7,1 Hz), 1,12-0,41 (4H, m).
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-morpholino-2-methyl-4-fluo ro-6-nitrophenyl]aminomethylen]malonat.

Bezugsbeispiel 59

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschrie ben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, farbloses Pulver, Schmp. 205-206°C, (umkristallisiert aus Ethylacetat- n-Hexan).
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-1-piperazinyl)-8-acet oxymethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb oxylat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,85-1,00 (2H, m), 1,10-1,25 (2H, m), 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,03 (3H, s), 2,45-2,30 (4H, m), 3,10-3,45 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,85-4,03 (1H, m), 4,39 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,79 (2H, s), 7,23-7,45 (5H, m), 8,11 (1H, d, J=12,3 Hz), 8,65 (1H, s).
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-8-acetoxymethyl-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 176-178°C, (umkristallisiert aus Ethylacetat - Diethy lether - n-Hexan), blaßgelbe Prismen.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluo ro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb oxylat, Schmp. 216-218°C, blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluo ro-8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb oxylat, Schmp. 200-204°C, blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazin yl)-6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat, Schmp. 170-172,5°C (Zers.), (umkristal lisiert aus Ethylacetat - Diethylether), blaßbraunes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-[3-(N-benzyl-N-methylamino)-1- pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochino lin-3-carboxylat, Schmp. 145-48,5°C (Zers.), (umkri stallisiert aus Ethylacetat - Diethylether), blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxy methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 212-216°C, blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-(1-pyrrol idinylmethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 227-232°C, blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-ethylthio methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 165-167°C (umkristallisiert aus Dichloromethan - Di ethylether), blaßgelbe Nadeln.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidin yl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb oxylat, Schmp. 208-210°C (umkristallisiert aus Etha nol), weiße Kristalle.

Bezugsbeispiel 60

Zu einer Lösung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (142 mg) in Ethanol (10 ml) wird wäßriges Kaliumcarbonat (1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zusatz von Diethylether zur Kristallisation ge bracht, wonach Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-pipe razinyl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochi nolin-3-carboxylat (101 mg) als blaßgelbes Pulver er halten wird; Schmp. 216-218°C.

Bezugsbeispiel 61

Zu einer Lösung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (160 mg) in Methanol (10 ml) wird konz. Schwefelsäure (2 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 6,5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion smischung wird mit wäßrigem gesättigten Natriumhydro gencarbonat auf einen pH unterhalb von 8 eingestellt und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zusatz von Diethylether zur Kristallisation gebracht, wonach Me thyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (125 mg) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 200-204°C.

Bezugsbeispiel 62

Zu einer Lösung von 3, 6-Difluoro-2-(4-benzyl-1-piper azinyl)-5-nitrobenzylalkohol (15,4 g) in Methanol (400 ml) wird unter Rühren und Eiskühlung allmählich konz. Schwefelsäure (80 ml) hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 30 h zum Rückfluß erhitzt; danach wird weitere konz. Schwefelsäure (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wird nochmals 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktion smischung mit wäßrigem gesättigten Kaliumcarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat auf einen pH unterhalb von 8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat ge trocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan) gereinigt, wonach 2,5- Difluoro-4-(4-benzyl-1-piperazinyl)-3-methoxymethylni trobenzol (12,9 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=3,4 Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J=7,3 Hz, 11,9 Hz).

Bezugsbeispiel 63

Zu einer Lösung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino- 6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat (550 mg) in Ethanol (10 ml) wird 2N wäßriges Kaliumcarbonat (1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmi schung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und konzen triert. Der Rückstand wird durch Zusatz von Diethylet her zur Kristallisation gebracht, wonach Ethyl-1-cyclo propyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihy dro-4-oxochinolin-3-carboxylat (353 mg) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 212-216°C.

Bezugsbeispiel 64

Zu Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxy methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (80 mg) wird Thionylchlorid (1 ml) hinzugefügt, und die Misch ung wird 4 h bei Raumtemperatur und anschließend noch 1 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wonach rohes Ethyl-1-cy clopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-chloromethyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (84 mg) erhalten wird.

Ohne Reinigung des Produkts wird dieses mit Pyrrolidin (1 ml) versetzt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichloromethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewa schen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs mittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlo romethan : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wonach 1-Cy clopropyl-7-morpholino-8-(1-pyrrolidinylmethyl)-6-fluo ro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (31,8 mg) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 227-232°C.

Bezugsbeispiel 65

Zu Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxy methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (101 mg) wird Thionylchlorid (1,5 ml) hinzugefügt, und die Mi schung wird 5,2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö sungsmittel wird durch Konzentrieren unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden rohen Ethyl-1- cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-chloromethyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat werden Ethanthiol (1,5 ml) und Triethylamin (30 µl) hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichloromethan extra hiert, und der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, ge waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö sungsmittel wird durch Konzentrieren unter vermindertem Druck entfernt, und der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : Methanol = 15 : 1) gereinigt und dann aus Dichloromethan-Diethylether umkristallisiert, wo nach Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-ethyl thiomethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (49 mg) in Form blaßgelber Nadeln erhalten wird; Schmp. 165-167°C.

Bezugsbeispiel 66

Zu 2-Chloro-5,6-difluoro-3-nitrotoluol (1,0 g) werden sprühgetrocknetes Kaliumfluorid (1,4 g), wasserfreies Dimethylsulfoxid (10 ml) und Benzol (10 ml) hinzuge fügt, und die Feuchtigkeit wird durch azeotrope Destil lation zusammen mit Benzol entfernt. Anschließend wird die Mischung 3,5 h bei 170-180°C unter einem Argon- Strom gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktions mischung in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säu lenchromatographie (Lösungsmittel n-Hexan) gereinigt, wonach 2,5,6-Trifluoro-3-nitrotoluol (0,45 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 2,34-2,37 (3H, m), 7,75-8,00 (1H, m).

Bezugsbeispiel 67

Zu einer Lösung von 3-Amino-1-benzyl-4-methyl-pyrrol idin (9,5 g) in Methanol (190 ml) wird wasserfreie tert-Butoxycarbonsäure (13,0 g) bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wird mit Wasser ver setzt. Die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wird das Dichloromethan abdestilliert. Der Rück stand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lö sungsmittel Dichloromethan : Methanol = 19 : 1) gerei nigt, wonach 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-benzyl-4- methylpyrrolidin (Isomer A) (4,4 g) in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schmp. 131,5-132,7°C.
NMR (CDCl₃) δ: 1,09 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,43 (9H, s), 1,86-2,02 (2H, m), 2,62 (2H, d, J=6,1 Hz), 2,93-3,05 (1H, m), 3,56 (2H, s), 3,68 (1H, brs), 4,84 (1H, brs), 7,20-7,37 (5H, m).

Bezugsbeispiel 68

Zu 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-benzyl-4-methylpyrro lidin (3,9 g) werden Ethanol (50 ml) und 10-proz. Pd-C (780 mg) hinzugefügt, und die Mischung wird der kataly tischen Reduktion bei 60°C unter Atmosphärendruck unterzogen. Nach der katalytischen Reduktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird konzentriert. Der verbleibende Rückstand wird aus Ethylacetat-Petrolether umkristallisiert, wonach 3- (tert-Butoxyamino)-4-methylpyrrolidin (Isomer A) (2,01 g) in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schmp. 86,8-87°C.
NMR (CDCl₃) δ: 1,08 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,83-1,97 (1H, m), 2,10 (1H, brs), 2,43-2,52 (1H, m), 2,52-2,81 (1H, m), 3,10-3,35 (2H, m), 3,53-3,73 (1H, m), 4,69 (1H, brs).

Bezugsbeispiel 69

Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (51,6 g) in Tetra hydrofuran (500 ml) wird tropfenweise eine Lösung von 2,5,6-Trifluorobenzoesäure (120 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) unter Rühren bei einer Temperatur unter 10°C hinzugefügt, und zu der Mischung wird weiterhin trop fenweise eine Lösung von BF₃ · (C₂H₅)₂O (232 ml) in Tetrahydrofuran (500 ml) unter Eiskühlung hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerüh rt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (1,5 l) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungs mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 2,3,6-Trifluorobenzylalkohol (112,7 g) als blaß gelbes Öl erhalten wird; Sdp. 112°C [40 mbar (30 mmHg)].

Bezugsbeispiel 70

Zu einer Lösung von 2,3,6-Trifluorobenzylalkohol (41 g) in Dichloromethan (100 ml) wird tropfenweise eine Lö sung von Thionylchlorid (50 ml) in Dichloromethan (80 ml) unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wird Triethylamin (10 ml) zugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abde stilliert, wonach 2,3,6-Trifluorobenzylchlorid (28,6 g) als farbloses Öl erhalten wird; Sdp. 63°C [17,3 mbar (13 mmHg)^∼].
NMR (CDCl₃) δ: 4,66 (2H, s), 6,62-6,93 (1H, m), 7,04- 7,26 (1H, m).

Bezugsbeispiel 71

Zu einer Lösung von Natriumcyanid (1,94 g) in Wasser (4 ml) wird Phenyltriethylammoniumchlorid (0,09 g) gegeben, und zu dieser Mischung wird unter Rühren 2,3,6-Trifluorobenzylchlorid (5,0 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 40 min bei 90-100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser (20 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach 2-(2,3,6-Trifluorophenyl)aceto nitril (3,1 g) erhalten wird; Sdp. 80-85°C [6,7 mbar (5 mmHg)].
NMR (CDCl₃) δ: 3,76 (2H, d, J=0,8 Hz), 6,89-6,98 (1H, m), 7,11-7,26 (1H, m).

Bezugsbeispiel 72

2-(2,3,6-Trifluorophenyl)acetonitril (13,3 g) wird in Ethanol (20 ml) gelöst, und dazu wird vorsichtig konz. Schwefelsäure (8,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wird 7 h bei 125°C zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Diethylether und Wasser fraktioniert. Die Ether-Schicht wird mit wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach Ethyl-2-(2,3,6-trifluoro phenyl)acetat (16,3 g) als farbloses Öl erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,72 (2H, d, J=1,2 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,78-6,90 (1H, m), 7,00-7,16 (1H, m).

Bezugsbeispiel 73

Ethyl-2-(2,3,6-trifluorophenyl)acetat (16,2 g) wird in Ethanol (60 ml) gelöst. Die Mischung wird gerührt und mit 3N Natriumhydroxid (200 ml) versetzt, und die Mi schung wird 1 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 6N Salzsäure (120 ml) zu der Mischung hinzugefügt. Der entstandene weiße pulvrige Rückstand wird durch Zugabe von Diethylether gelöst. Die Diethylether-Schi cht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach 2-(2,3,6-Trifluorophenyl)essigsäure (13,9 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 3,79 (2H, s), 6,79-6,91 (1H, m), 7,02- 7,18 (1H, m), 9,75 (1H, s).

Bezugsbeispiel 74

Lithiumaluminiumhydrid (0,8 g) wird in trockenem Di ethylether (5 ml) suspendiert, und die Mischung wird gerührt. Zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung von 2-(2,3,6-Trifluorophenyl)essigsäure (2,0 g) in trockenem Diethylether (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min zum Rückfluß erhitzt. Die Reak tionsmischung wird mit Wasser (0,8 ml), 10-proz. wäßri gem Natriumhydroxid (0,8 ml) und Wasser (1,6 ml), in dieser Reihenfolge, versetzt, und die erhaltene Misch ung wird bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird Diethylether (10 ml) hinzugefügt, und der entstan dene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat werden vereinigt und dann unter verminder tem Druck konzentriert, wonach 2-(2,3,6-Trifluorophe nyl)ethylalkohol (1,9 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 1,75 (1H, s), 2,98 (3H, t, J=6,7 Hz), 3,85 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,74-6,87 (1H, m), 6,93-7,09 (1H, m).

Bezugsbeispiel 75

Zu einer Lösung von 2-(2,3,6-Trifluorophenyl)ethylalko hol (1,5 g) in Methylenchlorid (10 ml) werden unter Rühren p-Toluolsulfonylchlorid (2,2 g) und Triethylamin (2,0 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Ether-Schicht wird mit wäßrigem gesättigten Natrium hydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlo rid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultieren de Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Methylenchlorid) gereinigt und aus Di ethylether-n-Hexan umkristallisiert, wonach 1-[2-(p- Toluolsulfonyloxy)ethyl]-2,3,6-trifluorobenzol (3,4 g) in Form farbloser Prismen erhalten wurde; Schmp. 73- 74°C.
NMR (CDCl₃) δ: 2,44 (3H, s), 3,03 (3H, t, J=6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,70-6,82 (1H, m), 6,93-7,09 (1H, m), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz).

Bezugsbeispiel 76

Lithiumaluminiumhydrid (5,6 g) wird in trockenem Di ethylether (70 ml) suspendiert, und dazu wird tropfen weise unter Rühren eine Lösung von 1-[2-(p-Toluolsulfo nyloxy)ethyl]-2,3,6-trifluorobenzol (23,3 g) in trock enem Diethylether (170 ml) bei einer Temperatur unter 10°C hinzugefügt, und die Mischung wird bei Raumtempe ratur 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Was ser (5,6 ml), 10-proz. wäßrigem Natriumhydroxid (10,0 ml) und Wasser (5,6 ml), in dieser Reihenfolge, ver setzt, und die erhaltene Mischung wird bei Raumtempera tur 30 min gerührt. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter Atmosphä rendruck konzentriert, wonach 2,3, 6-Trifluoro-1-ethyl benzol (13,2 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,71-6,82 (1H, m), 6,87-7,03 (1H, m).

Bezugsbeispiel 77

2,3,6-Trifluoro-1-ethylbenzol (1,09 g) wird in konz. Schwefelsäure (5,5 ml) gelöst, und zu der Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Mischung von Kali umnitrat (0,83 g) in konz. Schwefelsäure (4 ml) hin zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 1 h bei der glei chen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in kaltes Wasser (100 ml) gegossen und mit Diethy lether extrahiert. Die Ether-Schicht wird mit wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen und über Magnesi umsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach 3-Ethyl-2,4,5-trifluoronitrobenzol (1,14 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,77-2,89 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J=8,0 Hz, 16,2 Hz).

Bezugsbeispiel 78

Zu 3-Ethyl-2,4,5-trifluoronitrobenzol (1,02 g) werden Ethanol (4,5 ml) und Wasser (0,5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird gerührt. Unter Rühren wird zu der Mischung eine Mischung aus 1-Methylpiperazin (0,83 ml), Triethylamin (1,0 ml) und Ethanol (0,6 ml) hinzugege ben, und die Mischung wird 5 h zum Rückfluß erhitzt. Der Reaktionsmischung wird weiteres 1-Methylpiperazin (1,0 ml) zugesetzt, und die Mischung wird 3 h zum Rück fluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungs mittel Methylenchlorid) gereinigt, wonach 3-Ethyl-2,5- difluoro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)nitrobenzol (1,12 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,42-2,67 (4H, m), 2,81 (2H, dq, J=2,8 Hz, 7,5 Hz), 3,05-3,23 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J=7,1 Hz, 11,3 Hz).

Bezugsbeispiel 79

Zu 3-Ethyl-2,5-difluoro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)ni trobenzol (1,12 g) werden Kaliumfluorid (0,24 g), N,N- Dimethylsulfoxid (3,5 ml) und Cyclopropylamin (0,4 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei 80-85°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, und die organische Schicht wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach N-Cyclopropyl-2-ethyl-3-(4- methyl-1-piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin (1,00 g) als viskoses Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 0,45-0,55 (2H, m), 0,66-0,78 (2H, m), 1,14 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,37 (3H, s), 2,40-2,62 (4H, m), 2,62-2,85 (1H, m), 3,00 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,05- 3,23 (4H, m), 6,82 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=12,4 Hz).

Bezugsbeispiel 80

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 67 beschrie ben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-benzyl-4-methylpyrrol idin (Isomer B), farblose Nadeln, Schmp. 83-83,5°C (umkristallisiert aus n-Hexan).
NMR (CDCl₃) δ: 0,93 (3H, d, J=6,98 Hz), 1,44 (9H, s), 2,14-2,54 (3H, m), 2,60-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, dd, J=13,03 Hz, 14,91 Hz), 4,07-4,31 (1H, m), 4,61-4,82 (1H, m), 7,14-7,39 (5H, m).

Bezugsbeispiel 81

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 68 beschrie ben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3-(tert-Butoxyamino)-4-methylpyrrolidin (Isomer B); Sdp. 106-109°C [0,33 mbar (0,25 mmHg)].
NMR (CDCl₃) δ: 0,97 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 1,93 (1H, brs), 2,10-2,33 (1H, m), 2,61-2,79 (1H, m), 3,04-3,33 (2H, m), 3,97-4,21 (1H, m), 4,63-4,87 (1H, m).

Bezugsbeispiel 82

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 32 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Diethyl-[N-Cyclopropyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-ethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen]malonat.

Bezugsbeispiel 83

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschr ieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluo ro-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 201-203°C, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol).

Bezugsbeispiel 84

Zu 6,7-Difluoro-1-cyclopropyl-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH₃)₂-chelat (1,2 g) werden Benzylpiperazin (1,6 g) und Dimethylacetamid (6 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 20 h bei 50°C umgesetzt. Nach dem Konzentrieren wird der resul tierende Rückstand in Aceton (20 ml) gelöst und mit konz. Salzsäure (5 ml) versetzt, und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestil lieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit wäßrigem Na triumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlorome than extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird dem Rückstand ein Gemisch aus Diet hylether und Ethanol zugesetzt, und der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, wonach 7-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonSäure (0,1 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 209- 211°C.
NMR (CDCl₃) δ: 8,86 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=12 Hz), 7,35 (5H, bs), 3,93-4,26 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,13- 3,50 (4H, m), 2,76 (3H, s), 2,53-2,83 (4H, m), 0,73- 1,40 (4H, m).

Bezugsbeispiel 85

6,7-Difluoro-1-cyclopropyl-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo chinolin-3-carbonsäure (1,8 g) wird in N-Methylpyrrol idon (5 ml) suspendiert, Piperazin (1,8 g) wird hinzu gefügt, und die Mischung wird 3 h bei 150°C gerührt. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung konzen triert, und der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlo romethan : Methanol = 3 : 1) gereinigt, wonach 7-(1- Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihy dro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,06 g) in Form weißer Kristalle erhalten wurde; Schmp. 291-295°C (Zers.).
NMR (DMSO-d₆) δ: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m).

Beispiel 1

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 84 be schrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Aus gangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 219-220,5°C (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Prismen.
7-(1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäu re, Schmp. 208-212°C (umkristallisiert aus Dichlorome than-Diethylether), blaßgelbes Pulver.

Bezugsbeispiel 86

Zu 6, 7-Difluoro-1-cyclopropyl-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH₃)₂-chelat (3,4 g) werden Dimethylacetamid (10 ml) und 4-Benzyl-3-methyl piperazin (6,8 g) hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei 50°C zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, der erhaltene Rückstand wird mit Aceton (30 ml) und konz. Salzsäure (5 ml) versetzt, und die Mischung wird 30 min bei Raum temperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lö sungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, und die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert. Das Dichloromethan wird abdestilliert, und der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : Methanol = 20 : 1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 7- (4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluo ro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,45 g) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 170-171°C.

Beispiel 2

Zu 7-(4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon säure (0,30 g) werden Essigsäure (10 ml) und 10-proz. Pd-C (50 mg) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei 70°C unter Atmosphärendruck der katalytischen Reduk tion unterworfen. Nach der katalytischen Reduktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt, und der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird kon zentriert, der Rückstand wird mit Wasser versetzt, und die Mischung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH von etwa 7,5 eingestellt und dann mit Dichloromethan extrahiert. Das Dichloromethan wird abdestilliert, zu dem Rückstand wird Diethylether hinzugegeben, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesam melt und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 7-(3- Methyl-1-piperazinyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,16 g) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 206-208°C.

Bezugsbeispiel 87

Zu Ethyl-1-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazin yl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carb oxylat (0,8 g) wird 10-proz. wäßriges Natriumhydroxid (7 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Dichloro methan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natri umhydrogencarbonat auf einen pH von etwa 7,5 einge stellt, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtrat abgetrennt, wonach 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclo propyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (0,3 g) erhalten wird; Schmp. 291-295°C (Zers.).
NMR (DMSO-d₆) δ: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m).

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 87 besc hrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Aus gangsstoffe die gleichen Verbindungen wie in den Bei spielen 1 und 2 hergestellt.

Beispiel 3

In der gleichen Weise, wie in den Bezugsbeispielen 84, 85 und 87 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindun gen hergestellt:

1) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 201,5-203,0°C (umkristallisiert aus Etha nol-Diethylether), blaßgelbes Pulver.
2) 1-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 234-236°C (umkristallisiert aus Chloro form-Ethanol), blaßgelbe Kristalle.
3) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure-hydrochlorid (Isomer A), Schmp. 226- 232°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Ethanol), gelbes Pulver.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,18 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,62 (3H, s), 7,72 (1H, d, J=13,4 Hz), 8,79 (1H, s).
4) 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car bonsäure-hydrochlorid, Schmp. 195-200°C (umkri stallisiert aus Ethylacetat-Methanol), gelbe Kri stalle.
5) 1-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car bonsäure, Schmp. 185,5-187,5°C (Zers.) (umkri stallisiert aus Ethanol-Diethylether), weißes Pulver.
6) 1-Cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car bonsäure, Schmp. 224-225,5°C (Zers.) (umkristal lisiert aus Ethanol), blaßgelbe Prismen.
7) 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 227,5- 228°C (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Flocken.
8) 1-Cyclopropyl-7-(4-oxo-1-piperidyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 247-250°C (umkristallisiert aus Chloro form-Ethanol), weiße Kristalle.
9) 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car bonsäure-hydrochlorid, Schmp. 195-200°C (umkri stallisiert aus Ethylacetat-Methanol), weißes Pulver.
10) 1-Cyclopropyl-7-(4-acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmp. 219-220°C (umkristallisiert aus Methanol), weißes Pulver.
11) 1-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmp. 236-239°C (umkristallisiert aus Methanol), weißes Pulver.
12) 1-Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4 -oxochinolin-3-car bonsäure, Schmp. 181-183°C (umkristallisiert aus Ethylacetat), blaßgelbes Pulver.
13) 1-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperidyl)-6-fluo ro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäu re, Schmp. 176-179°C (umkristallisiert aus Etha nol), blaßgelbe Prismen.
14) 1-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperidyl)-6-fluo ro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäu re, Schmp. 176-179°C (umkristallisiert aus Etha nol), blaßgelbe Prismen.
15) 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 199,5-201°C (umkristallisiert aus Ethanol- Ethylacetat), blaßgelbe Prismen.
16) 1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 208-210°C (umkristallisiert aus Dimethyl acetamid-Diethylether), blaßgelbe Prismen.
17) 1-Cyclopropyl-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 208-210°C (umkristallisiert aus Ethanol), farblose Nadeln.
18) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 239-242°C (Zers.) (umkristallisiert aus Diethylether-Ethanol), weißes Pulver.
19) 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
20) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro- 8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
21) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car bonsäure.
22) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidin yl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure-hydrochlorid (Isomer B), Schmp. 209-213°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Ethanol), gelbes Pulver.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 7,70 (1H, d, J=13,7 Hz), 8,77 (1H, s).

Beispiel 4

1-Cyclopropyl-7-(4-oxo-1-piperidyl)-6-fluoro-8-me thyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,25 g) wird in 1-proz. wäßrigem Natriumhydroxid (28 ml) ge löst, und Natriumborhydrid (0,1 g) wird bei Raumtem peratur hinzugefügt. Die Mischung wird bei der glei chen Temperatur 30 min gerührt, und die resultierende Mischung wird in Eiswasser gegossen und dann mit konz. Schwefelsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Zugabe von Ethylacetat zur Kristallisation gebracht und danach aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-flu oro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,16 g) in Form blaßgelber Kristalle erhalten wird; Schmp. 234-236°C.

Beispiel 5

Zu 1-Cyclopropyl-7-[3-(tert-butyoxycarbonylaminome thyl)-1-pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,1 g) werden 10-proz. Salzsäure (4 ml) und Ethanol (2 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 10 min bei 70°C zur Reaktion ge bracht. Nach dem Konzentrieren wird der verbliebene Rückstand durch Zusatz von Diethylether zur Kristal lisation gebracht und dann aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(3-aminome thyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (45 mg) in Form gelber Kristalle erhalten wird; Schmp. 195-200 °C.

Beispiel 6

Zu 1-Cyclopropyl-7-[3-(N-ethylacetamidomethyl)-1-pyr rolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochino lin-3-carbonsäure-hydrochlorid (0,22 g) wird 5-proz. wäßriges Natriumhydroxid (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 24 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab kühlen werden die unlöslichen Stoffe abfiltriert, und das Filtrat wird mit konz. Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert, und die wäßrige Schicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit tert-Butoxycarbonsäureanhy drid (200 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmi schung wird mit 10-proz. Salzsäure angesäuert und mit Dichloromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren werden zu dem ver bleibenden Rückstand 10-proz. Salzsäure (5 ml) und Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min auf 70°C erhitzt. Nach dem Konzentrieren wird der resultierende Rückstand aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylami nomethyl-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-8-methyl-1,4-dihy dro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (30 mg) in Form gelber Kristalle erhalten wird; Schmp. 267- 271°C.

Beispiel 7

1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,3 g) wird in 10-proz. wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) gelöst, und dazu wird Acetanhydrid (0,3 ml) bei Raum temperatur hinzugefügt, und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt. Die Reaktionsmi schung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Dichloromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren wird der verblei bende Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan) gereinigt und danach aus Methanol umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl- 7-(4-acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-me thyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,1 g) als weißes Pulver erhalten wird; Schmp. 219-221°C.

Beispiel 8

1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,3 g) wird zu einer Mischung aus Ameisensäure (1,7 ml) und Acetanhydrid (2,2 ml) bei 0°C hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 2 h auf 80°C erhitzt. Wasser wird zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen wird der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristal lisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1- piperazinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochi nolin-3-carbonsäure (0,13 g) als weißes Pulver erhal ten wird; Schmp. 236-239°C.

Beispiel 9

Zu 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,4 g werden Ameisensäure (3 ml), 37-proz. Formalin (3 ml) und Natriumformiat (0,4 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser ge gossen und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH unterhalb von 8 eingestellt, und die Mi schung wird mit Dichloromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren wird der verbleibende Rückstand aus Ethylacetat umkristal lisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-pipe razinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure (0,12 g) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 181-183°C.

In der gleichen Weise, wie in Beispiel 9 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangs stoffe die gleichen Verbindungen wie die erste Ver bindung in Beispiel 1, die fünfte, zehnte und sech zehnte Verbindung in Beispiel 3 hergestellt.

Präparat 1

Ein Präparat zur Injektion wird aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Komponente
Menge
7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure*)\|200 mg
Glucose	250 mg
Destilliertes Wasser zur Injektion	Q.s.
insgesamt	5 ml

*) Verbindung aus Bezugsbeispiel

7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und Glucose werden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, und die Lösung wird in eine mit Stickstoff-Gas be spülte 5 ml-Ampulle gefüllt und 15 min der Sterili sierung bei 121°C unterzogen, wonach ein Präparat zu Injektion erhalten wird.

Präparat 2

Tabletten mit Filmüberzug werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Komponente
Menge
7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure*)\|100 g
Avicel (Handelsbezeichnung für mikrokristalline Cellulose, hergestellt von Asahi Chemical, Japan)	40 g
Mais stärke	30 g
Magnesiumstearat	2 g
TC-5 (Handelsbezeichnung für Hydroxypropylmethylcellulose, hergestellt von Shinetsu Kagaku Kogyo, Japan)	10 g
Polyethylenglycol 6000	3 g
Rizinusöl	40 g
Ethanol	40 g

*) Verbindung aus Bezugsbeispiel

7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure*, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat werden vermischt und verknetet, und die Mischung wird mit Hilfe eines kon ventionellen Mischers (Pounder; R 10 mm) für die Zuc ker-Beschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Japan) tablettiert. Die so erhaltenen Ta bletten werden mit einem Film-Beschichtungsmittel bestehend aus TC-5, Polyethylenglycol 6000, Rizinusöl und Ethanol überzogen, wodurch Tabletten mit Film überzug erhalten werden.

Präparat 3

Eine Salbe wird aus den folgenden Komponenten herge stellt:

Komponente
Menge
7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure*)\|2 g
Gereinigtes Lanolin	5 g
Gebleichtes Bienenwachs	5 g
Weiße Vaseline	88 g
insgesamt	100 g

*) Verbindung aus Bezugsbeispiel

Das gebleichte Bienenwachs wird durch Erwärmen ver flüssigt, und 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluo ro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, das gereinigte Lanolin und die weiße Vaseline werden hinzugefügt, und die Mischung wird erwärmt, bis sie flüssig ist. Die Mischung wird gerührt, bis sie er starrt, wodurch eine Salbe erhalten wird.

Versuche (Antimikrobielle Aktivität in vitro)

Die antimikrobielle Aktivität der nachstehend aufge führten Test-Verbindungen wurde dadurch getestet, daß die minimale Hemmkonzentration (MIC) mittels der Me thode der seriellen Verdünnung auf Agar-Platten [vgl. Chemotherapy 22, 1126-1128 (1974)] gemessen wurde. Die Mikroorganismen wurden in einer Konzentration von 1 × 10⁸ Zellen/ml (O.D. bei 660 nm = 0,07-0,16) und 1 × 10⁶ Zellen/ml (100fache Verdünnung) eingesetzt. Bei Anwendung von S. pneumoniae Typ II und von S. pneumoniae Typ III als Test-Mikroorganismen enthielt das Medium 5% Pferdeblut. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

[Test-Verbindung]

1. 7-(1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl-1-Cyclopro pyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure.
2. 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluo ro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon säure.
3. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluo ro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon säure.
4. 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
5. 1-Cyclopropyl-7-(4-oxo-1-piperidinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäu re.
6. 1-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-6-flu oro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon säure.
7. 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
8. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
9. 1-Cyclopropyl-7-(4-acetyl-3-methyl-1-piperazi nyl) -6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochino lin-3-carbonsäure.
10. 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidi nyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochino lin-3-carbonsäure.
11. 1-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazi nyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochino lin-3-carbonsäure.
12. 1-Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3 -car bonsäure.
13. 1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-p-perazinyl)-6-fluo ro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon säure.
14. 1-Cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car bonsäure.
15. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
16. 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidin yl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure-hydrochlorid (Isomer A).
17. 1-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car bonsäure.
18. 1-Cyclopropyl-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluo ro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon säure.

[Test-Mikroorganismus]

A: Staphylococcus aureus FDA 209A
B: Staphylococcus pyrogens IID S-23
C: Staphylococcus pneumoniae Typ II
D: Staphylococcus pneumoniae Typ III
E: Pseudomonas aeruginosa E-2
F: Bacteroides fragilis GM7000
G: Eubacterium limosum ATCC 8496
H: Peptococcus anaerobis GM1003
I: Propionibacterium acnes ATCC 6919
J: Propionibacterium granulosum ATCC 25564
K: Enterococcus faecalis

Tabelle 1

Claims

1. Verbindung der Formel in der
R² eine Gruppe der Formel oder [worin R^A ein Wasserstoff-Atom, eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe ist; R^G eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; R^H ein Wasserstoff-Atom, eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe ist; R^I eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit einer Amino-Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenen falls durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert ist, oder eine Amino-Gruppe ist, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann; R^J ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; und R^K ein Wasserstoff- Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist] oder eine 1-Piperidi nyl-Gruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Oxo-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einem Halo gen-Atom und einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe bestehenden Gruppe aufweisen kann;
R₃ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; und
X ein Halogen-Atom ist;
wobei wenn X Fluor ist und R³ Methyl ist, R^A nicht Wasser stoff oder Methyl ist;
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

2. 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

3. 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

4. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

5. 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

6. 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

7. 1-Cyclopropyl-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

8. 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure.

9. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
(a) eine Verbindung der Formel in der
R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
X² ein Halogen-Atom ist und
R⁵ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
der Cyclisierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel in der
R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R⁵ die im vorstehenden angegebene Bedeutung hat, unterworfen wird, gegebenenfalls gefolgt von der Hydrolyse der obigen Verbindung,
(b) eine Verbindung der Formel in der
R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
X⁴ ein Halogen-Atom ist und
R¹³ ein Wasserstoff-Atom oder eine Gruppe der Formel (in der R¹⁴ und R¹⁵ jeweils Alkyl sind) ist, mit einer Verbindung der Formel R²H, in der R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel in der
R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R¹³ die im vorstehenden angebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung, in der R¹³ die Gruppe der Formel ist, in eine Verbindung, in der R¹³ Wasserstoff ist,
(c) eine Verbindung der Formel in der
R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der FormelR¹⁶X⁵in der
R¹⁶ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe ist und
X⁵ ein Halogen-Atom ist,
umgesetzt wird zu einer Verbindung der Formel in der
R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R¹⁶ die im vorstehenden angebene Bedeutung hat,
(d) eine Verbindung der Formel in der
X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
R²′ ein Halogen-Atom ist oder die gleiche Bedeutung hat wie R²,
R^3′ eine Gruppe (worin R¹⁹ ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist und R²⁰ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist, wobei R¹⁹ und R²⁰ zusammen genommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können), oder
R³ ist (wobei R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat), und
R²⁶ und R²⁷ jeweils eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist, der Cyclisierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel in der
X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R²′ und R³′ die im vorstehenden angebenen Bedeutungen haben,
unterworfen wird, und
(e) eine Verbindung der Formel in der
X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
R^2′ und R^3′ die im vorstehenden angebenen Bedeutungen haben und
R²⁴ eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
der Cyclisierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel in der
X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R^2′, R^3′ und R²⁴ die im vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, unterworfen wird, gegebenenfalls gefolgt von der Hydrolyse der obigen Verbindung.

11. Antimikrobielle Zusammensetzung, enthaltend als wesent lichen aktiven Inhaltsstoff eine wirksame Menge einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.