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WO1987004434A1 - Nouveaux derives d'indenothiazole et leur procede de preparation - Google Patents

Nouveaux derives d'indenothiazole et leur procede de preparation Download PDF

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Publication number
WO1987004434A1
WO1987004434A1 PCT/JP1987/000021 JP8700021W WO8704434A1 WO 1987004434 A1 WO1987004434 A1 WO 1987004434A1 JP 8700021 W JP8700021 W JP 8700021W WO 8704434 A1 WO8704434 A1 WO 8704434A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
substituted phenyl
unsubstituted
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1987/000021
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masayoshi Tsuji
Akira Nakawaga
Hisataka Inoue
Terumi Hachiya
Yoshihiro Tanoue
Koichi Ikesue
Masaru Saita
Takenobu Mizoguchi
Tetsuo Aoki
Hironobu Sato
Kanji Noda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority to KR1019870700826A priority Critical patent/KR900003368B1/ko
Publication of WO1987004434A1 publication Critical patent/WO1987004434A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel indenothiazole derivative useful as a medicament having an excellent antiulcer effect and a method for producing the same.
  • a method for producing a 2-aminoindenothiazole derivative is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-55474, and a method for producing a 2-aminocylindinothiazole derivative and allergic derivatives thereof. Although it has been reported that it may be used as a therapeutic agent for sexual diseases, the indinothiazole derivative of the present invention has not been disclosed at all, and there is no description suggesting this. .
  • H2 receptor antagonists may play a major role in treating ulcers, the problem of ulcer recurrence remains as before.
  • meprazol inhibits acid secretion and has a high degree of organ selectivity. The effects are stable over the long term, but this still leaves problems in terms of side effects.
  • As a protective factor enhancer there are a large number of therapeutic agents which have the purpose of enhancing mucosal resistance, promoting mucus secretion, improving microcirculation, promoting prostaglandin synthesis, and the like. Can generally be used with little relief, but its effect is not satisfactory.
  • an object of the present invention is to provide a novel indenothiazole derivative as a therapeutic agent having an antiulcer effect with no adverse effects, a tautomer thereof, and the like.
  • the present invention provides an acid addition salt of the above.
  • Another object of the present invention is to provide a novel indinothiazole derivative, a tautomer thereof, and a method for producing an acid addition salt thereof.
  • the indinothiazole derivative of the present invention has the following general formula:
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a lower alkoxy group, an unsubstituted or substituted phenyl group, a lower alkyl group, an unsubstituted or substituted phenyl group, and a non-substituted or substituted phenyl group.
  • a halogen atom refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • a lower alkyl group refers to a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl.
  • the group is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • the xy group is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an iso-propoxy group, an n-propyl group, an iso-propyl group, or a tert.-butyl group.
  • a substituted or unsubstituted phenyl group or a substituted phenoxy group is a halogen atom having 1 to 6 carbon atoms such as a alkoxy group.
  • a lower alkyl group (the lower alkyl group also includes a mono- or di-C ⁇ s alkylamino group as a substituent), a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and a trimethyl alcohol.
  • a alkenyl group is an alkenyl group having about 3 to 6 carbon atoms such as a propyl group, a butenyl group, a butadienyl group, etc., and an unsubstituted or substituted heterocyclic group (substituent and A group which can be substituted with the above-mentioned phenyl group and phenoxy group and a substitution group similar thereto) 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group , 2-pyrimidyl, 2-thiazolyl, 2-thio Azoline — 2-yl group, 2-thiazolidinyl group and the like; cyclic amino group refers to pyridino group, pyrrolidino group, morpholino group, It may contain a nitrogen atom or an oxygen atom such as a dino group or a picolino group, and may be a 5- or 6-membered amino group (also a carbon atom such as a methyl
  • An acetyl group, a propylionyl group, an ⁇ -butylyl group, an iso-butylyl group, etc. are substituted by an alkenyl group or the like. It means a number of about 2 to 6 alkanol groups, benzoyl groups, trimethylaminopropyl groups, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable addition salts of acids are those wherein the equivalent is composed of two equivalents of the acid.
  • Suitable acids include, but are not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and maleic, fumaric, and oxalic acids.
  • organic acids such as succinic acid, malonic acid, lactic acid, and citric acid.
  • the compound represented by the general formula (la) or (lb) is used as a medicament as an acid addition salt
  • the compound may be used as it is or together with excipients or the like known per se, It can be stably administered in a suitable form such as powder, capsule, injection, suppository, or the like, either non-permanently or nonperiodically.
  • the dose to be administered is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject to be administered, gender, etc.
  • a compound represented by a single branch (la) or (lb) or an acid addition salt thereof is used. It is convenient to administer a single dose of about 1 to 200 nig / kg, about 1 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention can be obtained in a high yield according to the method described below, but is not limited to the scope of the present invention.
  • the starting materials represented by the general formulas (H), (I) and (IV) can be obtained by a known method, for example,
  • the compound represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (M) are treated with methanol, ethanol, acetate, dimethylformamide.
  • the compound ⁇ I a) can be obtained by allowing the reaction to proceed for 1 to 24 hours at 20 to 120 in an organic solvent such as the above. Further, by treating the compound (la) (where R 3 is a hydrogen atom) in an aqueous acid solution, it is possible to obtain a compound (lb) which is a tautomer thereof. .
  • the compound represented by the general formula (IV) can be used without a solvent or in a non-protonic solvent such as benzene or toluene, in a solvent such as thiocyanyl chloride or thiocyanine chloride. After reacting with a genating agent at 0 ° C to 120 ° C for 1 to 5 hours to form a halogen, the general formula (IV)
  • the product represented by (V) is not treated as a monomer.
  • the solvent represented by the general formula (VI) can be used without solvent or with methanol, ethanol, dimethylformaldehyde, etc. 20 ⁇
  • the compound (la) is used according to the method shown in the production method. (However, R 3 is a hydrogen atom.) It is possible to obtain a tautomer (lb).
  • a compound represented by the general formula (la) was synthesized according to the method of Example 1 (Examples 3 to 122).
  • Example 2 According to the method of Example 2, a compound represented by the general formula (lb) was synthesized (Examples 123 to 129). Table 3 shows the results of the analysis of the substituents in the general formula (Ib) and the infrared absorption spectrum of the obtained compound.
  • 021-6 is 0 N-H ro-s Hi
  • test compound is 50 Bg Z kg
  • reference drug Neuer trade name: manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd .: active ingredient: setraxet
  • test compound and the control drug were treated with abrasion ethanol.
  • the rats were given the first rat group and the second rat group, and pure ethanol was given at 1 s / rat.
  • the stomach was removed under exsanguination and fixed with 70% ethanol 10 I for about 30 minutes.
  • a 0.5% Tragrant solution was administered to the third rat group.
  • the length of the ulcer was measured macroscopically, and the inhibition rate of the ulcer with respect to the control group (the third rat group) was determined.
  • the test compound and the comparative drug were used by suspending or dissolving in 0.596 tragant physiological saline.
  • Table 4 shows the rate of ulcer inhibition using the test compound and the control drug compared with the control solution.o
  • test compound 5 male diaster rats weighing around 150 g per group were used.
  • the above test compound was administered as a saline solution via saline or intraperitoneally, and the field was observed for 8 days.
  • The% lethal dose (LD & 0 ) was determined.
  • all of the test compounds were more than 1000 isg / kg by the oral administration and more than 300 ng / kg by the intraperitoneal administration.
  • the compounds (la), (lb) and their acid addition salts of the present invention have a remarkable anti-ulcer effect, and are safe and have few side effects. It is good.
  • the compounds (la) and (lb) of the present invention and their acid addition salts are used for the treatment, prevention and prevention of recurrence of ulcers, and are sufficiently effective as pharmaceuticals. ⁇ ⁇ ⁇ .

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Description

明 細 書 新規な ィ ンデ ノ チ ァゾ ール誘導体 及びそ の製造法 技 術 分 野
本発明 は 、 す ぐれた抗潰瘻作用 を有す る 医薬 と し て 有用 な新規 ィ ン デ ノ チァゾ ール誘導体及びそ の製造法 に 関 するち のでぁる 。
背 景 技 術
ィ ンデノ チ ァゾール誘導体に 関 し て は 、 ジ ャ ー ナル 才ブ ジ ァメ リ カ ン ソ シ ェ テ ィ ， H 3722 ( 1 950 ) [ J . A m . C h e m . S o c . , 72_, 3722 ( 1 950 ) ] 、 及びジ ャ ー ナル ォプ ザ ケ ミ カ ルソ シ ェ テ ィ 2 740 ( 1 958 ) [ J . C h e m . S o c . ， 2 740 ( 1 958 ) ] に
2— ァ ミ ノ ィ ンデ ノ チァゾ ール誘導体の製造法が 、 ま た特開 昭 58 - 55474に 2 — ァ ミ ノ ァ シルィ ンデノ チァゾ ール誘導体の製造法及びそ れ ら の ァ レルギ ー性疾患の 治療薬 と し て の可能性が報告さ れて ぃるが 、 本発明の ィ ンデ ノ チ ァゾール誘導体に 関 し て は全 く 開示が な く 、 それを示唆する記載も なぃ 。
ま た 本発明の ィ ンデ ノ チ ァゾ ール誘導体の互変異性 体の存在も全 く 知 ら れて ぃ な ぃ 。 ま し てゃそれ ら が抗 潰篛作用 を有 し て ぃ る こ と は も ち ろ ん知 ら れて ぃ な ぃ 。
消化性瀵瘻の治療 は攻擎因子を抑 ぇ 、 防御因子を強 め る こ と に ぁる 。 攻搫因子抑制剤 と し て は 、 近年シ メ チジ ン 、 ラ ニ チジ ン 、 フ ァ モ チジ ン等の ヒ ス タ ミ ン
H 2 受容体拮抗剤 が瀵瘍の治療薬 と し て の主役を な し て ぃ る が 、 以前 と し て 潰瘍再発の 問題も残 っ てぃる 。 ま た 胃 のプ ロ 卜 ンポ ンプの （ H + + K ) A T P a s e 阻害剤 と し て の 才 メ プ ラゾ ールは 、 酸分泌を抑制 し 、 髙度な «器選択性を有 し 、 その効果は長期圔安定 し て ぃ る が 、 こ こ で も副作用 面で問題を残 し て ぃる 。 防御 因子増強剤 と し て は 、 粘膜抵抗性強化 、 粘液分泌促進、 微小循環改善、 プ ロ ス タ グラ ン ジ ン合成促進等の 用 を有 し て ぃる治療薬が多数ぁ り 、 その副作用 は一般的 に 少な く 安心 し て 使用 でき るが 、 その効果は十分 と は 言ぃ難ぃ 。
従 っ て 、 本発明の 目 的 は 、 副作用 の なぃ ょ り す ぐれ た抗潰瘍作用 を有す治療薬 と し て の新規なィ ンデ ノ チ ァゾール誘導体、 その互変異性体及びそれ ら の酸付加 塩を提供す る こ と に ぁ る 。
ま た本発明の他の 目 的は 、 その新規なィ ンデノ チ ァ ゾ ール誘導体、 そ の互変異性体及びそ れ ら の酸讨加塩 の製造法を提供する こ と に ぁ る 。
発 明 の 開 示
本発明 の ィ ンデ ノ チ ァゾ ール誘導体 は 、 下記一般式
Figure imgf000005_0001
R 1 ( I a )
( 式中 、 X , Yは周ー又は異な っ て も ょ ぐ水素原子 、 ハ ロ ゲン原子、 低极ァルキル基又は低級 ァルコ キシ基 を 、 n は 0〜 4の整数を 、 R 1 は水素原子 、 低級 ァル キル基、 無置换又 は置換フ ェ ニル基を 、 R 2 は低級ァ ルキル基、 シ ク ロ ァルキル基、 低极 ァルコ キ シ基、 無 置換又は置換フ ェ ノ キシ基、 無置換又は置換 フ ヱ ニル 基、 ァルケニル基、 複素環基又は環状 ァ ミ ノ 基を、 R 3 は水素原子、 低級 ァルキル基 、 ァシル基を意味 し ま た R 2 と R 3 は桔合 し て 環状ァ ミ ノ 基をな す こ と も 意味する )
で表ゎ さ れる 。
さ ら に本発明の互変異性体 （ ー般式 （ l a ) で表ゎ さ れる化合物で R 3 が水素原子の場合 〉 は 、 下記ー般 式
Figure imgf000005_0002
( 式中 、 X、 Y、 η 、 R , 及び R 2 は前記 と周 じ 意味 を有する ） で表ゎ さ れる 。
上記ー般式 （ l a ) 又は （ l b ) で表ゎ さ れる化合 物 に っ ぃて 具体的に 説明 す る 。
ハ ロ ゲ ン原子 と は フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素を 、 低級 ァルキル基 と はメ チル基、 ェチル基、 n — プ ロ ピ ル基、 iso — プ ロ ピル基、 n — ブチル基、 iso — ブチ ル基、 tem. — プチル基、 n — ぺ ン チル基、 iso — ぺ ンチル基、 n — へキシル基等の炭素数 1〜 6個の ァル キル基を 、 シク ロ ァルキル基 と は シ ク ロ プ ロ ピル基 、 シ ク ロ ぺ ンチル基、 シ ク ロ へキシル基、 シ ク ロ へプチ ル基等の炭素数 3〜 7個 の シ ク ロ ァルキル基を 、 低級 ァルコ キシ基と はメ 卜 キシ基、 ェ 卜 キシ基、 n — プ ロ ポ キ シ基、 iso — プ ロ ポ キシ基、 n —プ 卜 キ シ基、 iso — プ 卜 キシ基、 tert. — ブ 卜 キ シ基等の炭素数 1 〜 6個 の ァルコ キシ基を、 置換フ I ニル基又は置換 フ ェ ノ キシ基の置換基 と はハ ロ ゲン原子、 低級ァルキル 基 （ さ ら に こ の低級 ァルキル基は置換基 と し て モ ノ 又 は ジ C ^s ァルキルァ ミ ノ 基も含む ） 、 水酸基 、 低級 ァルコ キシ基、 卜 リ フル才 ロ メ チル基等を 、 ァルケニ ル基 と はプ ロ ぺニル基、 ブテニル基、 ブタ ジェニル基 等の炭素数 3〜 6個程度の ァルケニル基を 、 複素環基 と は無置換又は置換された （ 置換基 と し て は前記の フ ェ ニル基及び フ ェ ノ キ シ基に 置換 し得る基 と周様の置 換基 ） 2— ピ リ ジル基、 3— ピ リ ジル基、 4一 ピ リ ジ ル基、 2— ピ リ ミ ジル基、 2— チァゾ リ ル基、 2— チ ァゾ リ ン — 2— ィ ル基 、 2— チァゾ リ ジニル基等を 、 環状 ァ ミ ノ 基 と は ピ ぺ リ ジ ノ 基、 ピ ロ リ ジ ノ 基、 モル ホ リ ノ 基、 ピぺ ラ ジ ノ 基 、 ピぺ コ リ ノ 基等の窒素原子 又は 酸素原子を含有 し て も ょ ぃ 5員又 は 6員の澴状 ァ ミ ノ 基 （ さ ら に メ チル基 、 ェチル基等の炭素数 1〜 4 個の ァルキル基、 べ ン ジル基等の フ I ニル — C 1〜4 ァ ルキル基、 ァ セチル基、 プ ロ ピ 才ニル基等の炭素数 2 〜 6涸 の ァルカ ノ ィ ル基等 に ょ っ て 置換さ れて ぃ て も ょ ぃ ） を 、 ァ シル基 と は ァ セ チル基、 プ ロ ピ ォニル基、 η— プチ リ ル基、 i s o — プチ リ ル基等の炭素数 2〜 6 個程度の ァルカ ノ ィ ル基 、 べ ンゾィ ル基、 卜 リ フ ル才 ロ メ チルカ ルポ ニル基等を意味する 。
ま た 医薬 と し て許容さ れる酸の付加塩は Ί 当量ぁ る ぃ は 2 当量の酸か ら成る も ので ぁる 。 好適な酸は 、 こ れ ら に 限定 さ れるも ので は なぃが 、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン 酸等の無機酸、 及びマ レ ィ ン酸 、 フ マ.ル酸、 シ ュ ゥ酸 、 コ ハ ク 酸 、 マ ロ ン酸、 乳酸、 ク ェ ン酸等の有機 酸で ぁ る 。
ー般式 （ l a ) ， （ l b ) で示さ れる化合物ゃその 酸付加塩を医薬 と し て用 ぃ る場合は 、 その ま ま も し く はそ れ自体公知の賦形剤等 と共に锭剤 、 散剤 、 カ プセ ル剤 、 注射剤 、 坐剤等の適宜の剤形 と し て轾ロ 的又 は ' 非絰ロ 的に安定 に 投与す る こ と ができ る 。
投 与量は症状、 投与対象の年餘 、 性別等を考慮 し て 個 々 の場合に応 じ て適宜決定さ れる が 、 通常 、 胃 ♦ 十 ニ指腸瀆瘻ゃ急憤性胃炎に対する冶療剤 と し て 轾ロ投 与 す る場合は、 一股式 （ l a ) ， （ l b ) で表ゎ さ れ る化合物又はそれ ら の酸付加塩を 1 回量 1〜 200nig/ kg程度、 1 日 約 1〜 3回程度投与す るのが好都合でぁ る 。
次に本発明化合物 の製造法にっ ぃて述べる 。 - 本発明の化合物 は下記に 記載する方法 に ょ っ て 収率 ょ く 得る こ と ができるが 、 本発明の ¾囲か'こ れ ら に 限 定 さ れるもので は なぃ 。 なぉ 、 一般式 （ H ) , ( I ) , ( IV ) で表ゎさ れる出発原料はー般的に知 ら れた公知 の方法、 例ぇば
ジ ャ ー ナル 才ブ ジ ァメ リ カ ン ケミ カ ル ソ シ ェ テ ィ ， 71-, 1092 ( 1949 ) [ J . A . C hem .
S oc. , li, 1092 ( 1949 ) ] 、
ジ ャ ー ナル ォブ ジ ァメ リ カ ン ケミ カ ル ソ シェテ ィ ， 75, 640 ( 1953 ) [ J . A ffl . C hem . S oc. , 75_, 640 ( 1953 ) ] 、
ジ ャ ー ナル フ ュ ァ プラ ク テ ィ シ ュ ケ ミ ィ ，
315 , 144 ( 1973 ) [ J . P ract. C hei i e , 315, 144 ( 1973 ) ] 、
ロ シ ァ ン ケミ カ ル レ ビ ュ ーズ， ϋ( 7) , 587 ( 1973 ) [ R ussian C h e ia i c a I R eviews, 42_ { 7) , 587 ( 1973 ) ] 、
ジ ャ ー ナル 才ブ ザ ケミ カ ル ソ シ ェ テ ィ ，
2740 ( 1958) 「 J . C hen . S oc . , 2740 ( 1958) ] 等に ^示さ れた 方法に ょ っ て容易 に合成する こ と がで き る 。
製 造 法 1
ー R
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
R ( l a )
合 ）
Figure imgf000009_0003
R 1 ( l b )
( 式 中 、 X 、 Y ' n R t R s A R s は前記 と周 じ 意味を有する ）
ー般式 （ I ) で表ゎ さ れる化合物 と ー般式 （ M ) で 表ゎ さ れる化合物 を 、 メ タ ノ ール、 ェ タ ノ ール、 ァ セ 卜 ン 、 ジ メ チルホルム ァ ミ ド等の有櫬溶媒中、 20〜 120 に て 1〜 24時圜反応させる こ と に ょ り 化合物 { I a ) を得る こ と がで き る 。 さ ら に 化合物 （ l a ) ( た だ し R 3 は水素原子 ） を酸水溶液中で処理する こ と に ょ り 、 その互変異性体でぁる化合物 （ l b ) を得 る こ と がで き る 。
製 —造 ー法 2—
R 3 ( VI )
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
合 ）
Figure imgf000011_0002
R ( l )
( 式中 、 X、 Y 、 n 、 R 1 、 R 2 、 R 3 は前記 と 同 じ 意味を有 し 、 H j? は八 ロ ゲン原子を意味する ）
ー般式 ( IV ) で表ゎ さ れる化合物 を無溶媒又はべ ン ゼ ン 、 卜 ルェ ン等の非プ ロ 卜 ン性溶媒中 、 塩化チ才ニ ル、 才 キシ塩化 リ ン等の八 □ ゲ ン化剤 と 0°C〜 120°C に て 1 〜 5時圊反応さ せハ ロ ゲン化 し た後、 ー般式
( V ) で表ゎ さ れる生成物 を単雄せず に ー般式 （ VI〉 で表ゎさ れる ァ 無溶媒又はメ タ ノ ール 、 ェ タ ノ ー ル 、 ジメ チルホ レ ム ァ ド等の有機溶媒中 、 20〜
100 に て 1〜 5時 反応させる こ と に ょ り 、 化合物 ( l a ) を得る こ と がで さる
さ ら に 製造法 で示 し た方法 に ょ り 化合物 （ l a ) ( た だ し R 3 は水素原子 ） の互変異性体 （ l b ) を得 る こ と がでさる 。
実 —施 Jil
以下に実施 1¾を示 し 、 本発明をさ ら に具体的に 説明 す る。 勿論、 本発明 は こ れ ら実施例の みに 限定 さ れる ¾ので はなぃ 。 ·
[ 実施例 1 ]
2—ブ ロ モ ー 5— フ ル才 ロ - 1ー ィ ン ダノ ン 3.5g 及び — （ 3— モルホ リ ノ プ ロ ピル ） チ才尿素 3.1g をェ タ ノ ール 40 ii に 加ぇた後、 10分圊還流を行なぃ 次ぃで 24時圊室温で S洋 し 、 析出 し た桔晶を ろ取 し 、 ェ タ ノ ールで洗ぃ、 乾燥 し 、 次ぃで 5 % N a 0 H水 40 m J を加ぇ、 酢酸ェ チルで抽出 し 、 水洗、 乾燥 し 、 減. 圧留去 し酢酸ェチル — ィ ソプ ロ ピルェ ー テル ょ り 再結 晶 し て 、 2— ( 3— モルホ リ ノ プ ロ ピル ） ァ ミ ノ ー 6 — フル才 ロ ー 8H — ィ ンデノ [ 1.2- d ] チァゾール
3.9g を得た 。 こ の化合物の融点は 113〜 115 で ぁ り 、 元素分析の結果は次の通 り でぁ っ た 。
元素分析 ： C H20 N a O F S と し て
計算値 C ： 61.24 、 H ： 6.04 、 N ： 12.80
実濺値 C ： 61.00 、 H ： 6.04 、 N ： 12.47
[ 実施例 2 ]
2— ( 3— モルホ リ ノ プ ロ ピル ） ァ ミ ノ 一 6— フ ル 才 ロ — 8H — ィ ンデ ノ [ 1.2— d ] チ ァゾ ー ル 3,0g を 0.1 N H C I 50 iBj? に 溶解さ せ 、 室温、 3 日 放置 し た 後 、 5 9 K 0 H 水で弱 ァル カ リ 性 に し 、 ク ロ ロ ホル ムで抽 出 し 、 水洗 し 、 乾爍 し た 。 次ぃで溶媒を滅圧留 去 し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー （ 展開溶 媒 = ク ロ ロ ホルム ： メ タ ノ ール ： ァ ン モニ ァ水 （ 10 : 1 ： 0.1 ) ) に て分雄精製 し 、 下記構造式の豆変異性 体 1.0g を 得た 。
Figure imgf000013_0001
赤外線吸収スぺ ク 卜 ル分析及び核磁気共鳴スぺ ク 卜 ル分析の桔果は次の通 り でぁ る 。
赤外線吸収スぺ ク 卜 ル （ K B r 法 ， carl )
3270、 1600、 1485、 1250、 1115、 1065、 860 、 755 核磁気共鳴ス ぺ ク 卜 ル （ D M S O dS , δ 値 . ρρηι 」
1.59 ( q 2 H ) 2.24 ( t , 4 H )
2.28 ( t 2 H ) 2.83 及び
3.50 ( dd 2 H ) 3.13 ( t , 2 H )
3.54 ( t 4 H ) 4.15 ( dd, 1 H )
6.98 ( dd 1 H ) 7.03 ( td, 1 H )
7.35 ( dd H ) [ 実施例 3〜 129]
実施例 "1 の方法 に 準 じ てー般式 （ l a ) で表ゎ さ れ る化合物 を合成 し た （ 実施例 3〜 122) 。 一般式
( I a ) 中の置換基及び得 られた 化合物の融点に っ ぃ て 第 1 表又 は第 2表に 示す 。
実施例 2の方法に 準 じ てー般式 （ l b ) で表ゎ さ れ る 化合物 を合成 し た （ 実施洌 123〜 129) 。 一般式 ( I b ) 中 の置換基及び得 ら れた 化合物の赤外線吸収 ス ぺ ク 卜 ルに ょ る分析結果に っ ぃ て 第 3表 に示 す 。
第 1 表
Figure imgf000015_0001
第
t 1 表（耪 き）
O
実施例 X, Y n Ri R2 R3
No. (て）
OH
19 7-CJ 0 H Η 245〜 247
CHs 0、
20 7-Ci 0 . H Η 160- 162
21 7-CJ 0 H Η 178〜 179
22 7-Ci 0 H Η 178〜 179
23 0 H Η 188〜 189
24 5-CJ 0 H Η 174〜 175
25 H 0 H Η 240~ 241
26 5-CJ 0 H Η 267 (dec.)
27 6-CJ 0 H Η 270 (dec.)
28 7-Ci 0 H Η 270 (dec.) 第 1 表（耪 き）
Figure imgf000017_0001
第 1 表（耪 き）
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
舳 1s ί
00
Figure imgf000020_0001
ー卜fjs /a/ R 34卜 8
Figure imgf000021_0001
第 1 表（統 き）
Figure imgf000022_0001
第 1 表（続 き）
Figure imgf000023_0001
Soo/LeJodr/il
m
Figure imgf000024_0001
66 〜86 ( Ν- H m
621-〜82L ro-i
ί
！ 6 〜t6 H Γ0-9 Hi. m〜 o- H ro-g s 〜u . - H H m〜 N- H εΗΟΟ-!Ρ-9*5 ςει〜 ： N- H εΗ00-9 Oil
HI -Zli N- H εΗ00 - S 601 i
891〜Z9t N- H roip-z's 80L
N- H d-s
(a) ^-" Z 0) -N- •ON
人 Ύ m
L8df/iDd H:W)/L8 OAV
est〜tst { N- H ζζι εΗ〇 '-
021〜6は 0 N- H ro-s Hi
〇
m〜 - H εΗΟΟ-!Ρ-9*9 οζι
C8 〜28 - H εΗ00-9 6U
26 〜96 o- H eHOO-s 8U
zn〜 W ； H ZU
(a) ZH0) - N- ON ε 人 Ύ mm
麵 sar/iod 第 3 表
Figure imgf000027_0001
薬 理 実 験
体重 200g程度の ゥ ィ ス タ -系雄性ラ ツ 卜 を 1 群 9〜 10匹 と し て 24時簡艳食絶水後使用 し た 。 試験化合物 は 50 Bg Z kgと し て 、 比較対照薬 N euer ( 商品名 ： 第一 製薬株式会社製 ： 有効成分 ： セ 卜 ラキセ ー 卜 ） は
300ig / kgと し て使用 し た 。
試漦化合物及び比較対照薬 は 、 耗 ェ タ ノ ール投与の
1 時圜前に 、 それぞれ第 1 ラ ッ 卜 群及び第 2ラ ッ 卜 群 に経ロ投与 し 、 純ェ タ ノ ールは 1 s / rat と し て 経 ロ投与 し た 。 さ ら にその 1 時間後、 放血致死下に 胃を 摘出 し 、 70% ェ タ ノ ール 10 I で約 30分間固定 し た 。 —方、 0.5% 卜 ラガ ン 卜 溶液を第 3ラ ッ 卜 群に投与 し た 。 ¾瘍の長さ は肉眼的に測定 し 、 対照群 （ 第 3 ラ ッ 卜 群 ） に対する瀆瘍の抑制率を求めた 。 試験化合物及 び比較対照薬 は 0.596 卜 ラガ ン 卜 生理食塩液に懸濁又 は溶解 し て使用 し た 。
第 4表に 、 試験化合物及び比較対照薬 を用 ぃ た 場合 の潰瘍抑制率を 、 対照溶液を用 ぃた場合 と比較 し て示 す o
瀵瘍抑制率 - ( 第 3 ラ ッ 卜 群の瀵瘼指数 ー 第 1 又は第 2 ラ ッ 卜 群の瀵瘼指数 ） 第 3 ラ ッ 卜 群の潰瘼指数
X 100 ( % ) 第 4 表
Figure imgf000029_0001
急 性 毒 性
体重 150g前後の ゥィ ス タ ー系雄性ラ ッ 卜 を 1 群 5 匹 用 ぃ上記試験化合物 を生理食塩水懸蜀液 と し経ロ 又は 腹腔内投与 し た後、 8 日 圃観察 し 、 50%致死量 （ L D &0) を求め た 。 桔果はぃず れの試験化合物 も轾ロ 投与 では 1000 isg / kg以上、 腹腔内投与で は 300ng / kg以 上でぁ っ た 。 産業上の利用可 能性
上記薬理実験及び急性毒性の'桔果ょ り本発明化合物 ( l a ) , ( l b ) 及びそれ ら の酸付加塩は顕著な抗 潰瘼作用 を有 し 、 さ ら に副作用 が少な く 安全でぁる こ と がゎかる 。 ゅぇ に本発明化合物 （ l a ) ， ( l b ) 及びそ れ ら の酸付加塩は潰瘍の治療、 予防、 再発防止 の 目 的で使用 サれぱ、 医薬品 と し て 十分に有効でぁる と ぃ ぇ る 。

Claims

請求の範囲
1. 般式
( C H 2 ー R 2
Figure imgf000031_0001
… （ l a )
( 式 中 、 X , Y は同ー又 は異な っ て も ょ く 水素原子、 ハ □ ゲン 子、 低級ァルキル基又は低級ァルコ キシ基 を 、 n は 0〜 4の整数を 、 は水素原子、 低极ァル キル基 、 無置換又は置換フ ヱ ニル基を 、 R 2 は低級ァ ルキル基、 シ ク ロ ァルキル基、 低級 ァル コ キ シ基、 無 置換又は置換フ ェ ノ キ シ基、 無置換又は置換 フ ヱ ニル 基、 ァルケニル基、 複素環基又は環状 ァ ミ ノ 基を 、
R 3 は水素原子、 低級 ァルキル基、 ァ シル基を意味 し ま た R 2 と R 3 は桔合 し て 環状 ァ ミ ノ 基をな す こ と も 意味する ）
で表ゎ さ れる ィ ンデノ チァゾール誘導体
2. ー般式
Figure imgf000031_0002
R ( l ) ( 式中 、 X ， Υ は同ー又は異な っ ても ょ く 水素原子、
Λ ロ ゲン原子、 低极ァルキル基又 は低級 ァル コ キ シ基 を 、 η は 0〜 4の整数を 、 は水素原子、 低級 ァル キル基、 無置換又は置換フ I ニル基を 、 R 2 は低級ァ ルキル基、 シ ク ロ ァルキル基、 低級ァルコ キ シ基 、 無 置換又は置換 フ ： π ノ キ シ基、 無置換又は置換 フ .ェ ニル 基 、 ァルケニル基、 複素環基又は環状ァ ミ ノ 基を意昧 す る ）
3. 前記ー般式 （ l a ) の ィ ンデノ チァゾ ール誘導 体が 、 酸付加塩でぁ る特許請求の範囲第 1 項記載の ィ ンデノ チァゾール誘導体。
4 . 前記ー般式 （ l b ) の ィ ンデノ チ ァゾール誘導 体が 、 酸付加塩でぁる特許請求の範囲第 2 項記載の ィ ンデノ チァゾール誘導体。
5 . 前記八 ロ ゲン原子が 、 フ ッ 素、 塩素、 臭素又は ョ ゥ素でぁ る特許請求の範囲第 1 項記載の ィ ンデノ チ ァゾール誘導体。
6. 前記低級ァルキル基が、 炭素数 1〜 6個の ァル キル基で ぁ る特許請求の範囲第 1 項記載のィ ン デ ノ チ ァゾール誘導体。
7. 前記低級ァルコ キシ基が 、 炭素数 1〜 6個 の ァ ル コ キ シ基でぁる特許請求の範囲第 1 項記載の ィ ン デ ノ チァゾール誘導体。
8. 前記置換フ I ニル基又 は置換 フ ヱ ノ キ シ基の置 換基が 、 ハ ロ ゲン原子 、 低級 ァルキル基 、 水酸基、 低 級 ァル コ キ シ基又は 卜 リ フ ル 才 ロ メ チル基でぁ る特許 請求の 範囲第 1 項記載のィ ン デ ノ チァゾール誘導体 。
9. 前記 ァルケニル基が 、 炭素数 3〜 6個の ァルケ ニル基で ぁ る前記特許請求の範囲第 1 項記載の ィ ン デ ノ チ ァゾール誘導体。
10. 前記複素澴基が 、 2— ピ リ ジル基、 3— ピ リ ジ ル基、 4ー ピ リ ジル基、 2— ピ リ ミ ジル基 、 2— チァ ゾ リ ル基、 2— チ ァゾ リ ン ー 2— ィ ル基又 は 2— チ ァ ゾ リ ジ ニル基でぁる前記特許請求の範囲第 1 項記載の ィ ンデ ノ チァゾ ール誘導体。
11. 前記環状ァ ミ ノ 基が 、 5員環又 は 6員環を有す る前記特許請求の範囲第 1 項記載の ィ ン デ ノ チァゾ ー ル誘導体。
12. 前記ァ シル基が 、 炭素数 2〜 • 6個の ァルカ ノ ィ ル基、 べ ンゾィ ル基又 は 卜 リ フル才 ロ メ チル カ ルポ ニ ル基で ぁる前記特許請求の範囲第 1 項記載の ィ ンデノ チ ァゾ ール誘導体。
13. —般式
( C H 2 — R 2
Figure imgf000033_0001
R 1 ( l a )
で表ゎ さ れる ィ ンデ ノ チ ァゾ ー ル誘導体を製造す る方 法 に ぉ ぃ て 、 ー般式
Figure imgf000034_0001
で表ゎ さ れる化合物 と
ー般式
S R:
II I "
N Η,- C - N ( C Η 2 ー R 2 ( I ) で表ゎ さ れる化合物を 、 有機溶媒中 、 2 0〜 1 2 0 に て 1〜 2 4時間反応さ せる こ と を特徴 と す る 、 ィ ンデノ チ ァゾール誘導体の製造法
( 上式中 、 X , Υ は同ー又は異な っ て も ょ く 水素原子 ハ ロ ゲン原子 、 低級 ァルキル基又 は低級 ァル コ キ シ基 を 、 n は 0〜 4の整数を 、 R 1 は水素原子 、 低級 ァル キル基、 無置換又は置換 フ ェ ニル基を 、 R 2 は低极 ァ ルキル基、 シ ク ロ ァルキル基 、 低极 ァル コ キ シ基、 無 置換 ま た は置換 フ ヱ ノ キ シ基、 無置換又 は 置換フ ェ ニ ル基、 ァルケニル基、 複素環基及び環状ァ ミ ノ 基を 、 R 3 は水素原子、 低极 ァルキル基又は ァ シル基を意味 し 、 ま た R 2 と R 3 は桔合 し て環状ァ ミ ノ 基を な す こ と も意味す る ） 。
14. —般式
Figure imgf000035_0001
R 1 ( l a ) で表ゎ さ れる ィ ン デ ノ チ ァゾ ール誘導体を製造す る方 法 に ぉぃて 、
ー般式
Figure imgf000035_0002
R 1 ( IV ) .
で表ゎ さ れる化合物を無溶媒又 は非プ ロ 卜 ン性溶媒中 ハ □ ゲン化剤 と 0で〜 120 に て 1〜 5時間反応させ ハ □ ゲ ン化 し た後、
ー般式
Figure imgf000035_0003
R 1 ( V )
で表ゎ さ れる生成物を単雜せず に
ー般式
R 2 - ( C H 2 ^- H - R a ( VI )
で表ゎ さ れる ァ ミ ン と 、 無溶媒ま た有機溶媒中 、 20 100 にて 1〜 5時圊反応させ る こ と を特徴 と するィ ンデ ノ チァゾール誘導体の製造法。
( 上式中 、 X , Y は周ー又 は異な っ て も ょ く 水素原子、 ハ ロ ゲン原子、 低扱 ァルキル基又 は低极ァル コ キ シ基 を 、 n は 0〜 4の整数を 、 R i は水素原子、 低級 ァル キル基、 無置換又は置換フ ： ϋ ニル基を 、 R 2 は低级ァ ルキル基、 シ ク ロ ァルキル基 、 低級ァルコ キシ基、 無 置換又 は置換 フ I ノ キ シ基、 無置換又 は置換 フ I ニル 基、 ァルケニル基、 複素環基及び環状ァ ミ ノ 基を 、 Η J はハ ロ ゲン原子を 、 R 3 は水素原子、 低扱ァルキル 基又は ァシル基を意味 し 、 ま た R 2 と R 3 は桔合 し て 環状ァ ミ ノ 基をなす こ と も意味する ） 。
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