JP2005529846A - Ａ１アデノシン受容体の２−アミノチアゾールアロステリックエンハンサ - Google Patents

Abstract

本発明は、Ａ_１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサとして最近確認された種類の２−アミノチアゾール誘導体に関する。これらの化合物およびそれらを含有する治療用組成物は、Ａ_１アデノシン受容外の活性化が有益である状態、例えば、脈管形成の刺激により虚血組織への血流が改善されることとなる状態の治療に有用である。

Description

関連出願の記載
本出願は、２００２年１月１６日に米国特許庁に出願された米国特許仮出願番号６０／３４９，１９１の恩恵を請求するものである。

発明の分野
アデノシンは、身体のすべての細胞タイプに存在するヌクレオシドである。これは、増加した酸素要求量／供給の比率によって特徴付けられる生理学的および病態生理学的条件下で内在的に形成され、細胞外空間に放出される。従って、アデノシンの生産は、高エネルギーリン酸分解が増加した状態では加速される。アデノシンの生物学的作用は、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３という４つの公知サブタイプの受容体に結合した特異的細胞表面Ｇ蛋白によって媒介される。

本発明は、Ａ_１アデノシン受容体のアロステリックモジュレータ、すなわちアロステリックエンハンサとして知られている化合物の新種に関する。これらの化合物は、アデノシンによって占有されているオルトステリック部位とは異なる前記受容体のアロステリック部位に結合している。既知Ａ_１エンハンサとは、Ｂｕｒｎｓら、「２−アミノ−３−ベンゾイルチオフェンによるアデノシンＡ_１受容体の結合および機能のアロステリック強化（Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ_１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ２−ａｍｉｎｏ−３−ｂｅｎｎｚｏｙｌｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓ）」、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８，９３９−９４９（１９９０））により最初に説明されたものなどの、２−アミノ−３−ベンジルチオフェンの誘導体である。アロステリックエンハンサは、それらだけでは、Ａ_１アデノシン受容体での完全な作動薬ではなく、すなわち、それらは、不完全な受容体活性化しかもたらさない。低濃度では、一般にはアデノシン誘導体であるオルトステリックＡ_１受容体作動薬の作用を強化する。より高い濃度では、一部のアロステリックエンハンサは、そのＡ_１受容体の拮抗薬として作用することができ、その結果、これらの化合物が作動薬の作用を強化することができる濃度範囲は、限定されることとなる。前記化合物の受容体拮抗薬活性は、前記エンハンサ活性とはさほど相関しておらず、このことは、前記拮抗薬活性と前記エンハンサ活性が相互依存性ではないことを示している。

機構的には、ベンゾイルチオフェンアロステリックエンハンサは、受容体−Ｇ蛋白複合体の高親和状態を安定させることにより、Ａ_１アデノシン受容体の機能を強化するようである。この特性は、オルトステリック作動薬放射リガンドを使用してＡ_１アデノシン受容体を標識する放射リガンド結合反応では高親和性結合の増大として現れる。作動薬の結合を増加させるエンハンサは、作動薬と受容体の会合を加速することにより、または受容体−リガンド複合体の解離の遅速させることにより、特に、会合したＧ蛋白も含有する高親和性複合体への作動薬の結合を増加させる。動力学的研究は、ベンゾイルチオフェンが受容体−リガンド複合体の解離を遅速させることを示している。対照的に、従来のオルトステリック作動薬および拮抗薬は、それぞれ、放射リガンドと結合部位を争うが、受容体からの放射リガンドの解離速度を変化させない。ベンゾイルチオフェンは、作動薬放射リガンドが使用される時にのみ選択的に受容体−リガンド複合体の解離を遅速させるので、作動薬認識部位とは異なる部位に結合させなければならない。この推定部位が、アロステリック部位と呼ばれ、また、おそらく、この部位に結合し、作動薬の作用を強化する化合物は、「アロステリックエンハンサ」と呼ばれる。

アデノシン受容体Ａ_１作動薬は、一般に、脈管形成（血管形成）を促進し、また、選択的Ａ_１アロステリックエンハンサは、アデノシン濃度が低い適切な血流を有する組織とは対照的に高レベルのアデノシンを生産する虚血組織における脈管形成を選択的に刺激すると予想されるので、Ａ_１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサは、治療上有意である。

発明の開示
一般に、本発明は、Ａ_１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサと、最近、同定された種類の２−アミノチアゾール誘導体に関する。これらの化合物およびそれらを含有する治療用組成物は、Ａ_１アデノシン受容体の活性化が有益である状態、例えば、脈管形成の刺激により虚血組織への血流が改善されることとなる状態の治療に有用である。

従って、本発明は、２−アミノチアゾール誘導体であり、且つ、ヒトを含む哺乳動物の被験者におけるＡ_１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサとして作用する種類の新規化合物を提供する。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物の被験者におけるＡ_１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサとしてのそうした新規化合物の使用も、既知の２−アミノチアゾール誘導体の使用も包含する。

本発明は、Ａ_１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサとして作用する２−アミノチアゾール化合物を投与することにより、ヒトなどの哺乳動物の被験者の脈管形成を促進する方法をさらに包含する。

加えて、本発明は、脈管形成を促進することによって治療することができる、ヒトなどの哺乳動物の被験者の状態または症状を治療するための薬物を製造する際のそうした２−アミノチアゾール化合物の使用を包含する。

加えて、本発明は、そうした治療が必要な哺乳動物に、治療有効量の２−アミノチアゾールＡ_１アデノシン受容体アロステリックエンハンサを単独で、または選択的Ａ_１アデノシン受容体作動薬と併用で投与することを含む、脈管形成増加が望まれるヒトなどの哺乳動物の被験者の病状または症状を予防または治療するための治療法を提供する。

本発明は、ヒトなどの哺乳動物の被験者の脈管形成を相乗的に刺激するための、２−アミノチアゾールＡ_１アデノシン受容体アロステリックエンハンサと選択的Ａ_１アデノシン受容体作動薬の併用も包含する。

Ａ_１アデノシン受容体の阻害剤は、脈管形成の抑制が望まれる状態に対して可能性を有する薬物の候補でもある。例えば、様々な癌において、脈管形成は、腫瘍成長に必要である。腫瘍は、成長中に低酸素状態になり、追加の酸素を供給するために脈管形成を誘発する。Ａ_２Ｂアデノシン受容体の阻害剤は、内皮細胞の影響に起因して脈管形成を抑制することが知られている。しかし、本発明者らのデータは、Ａ_１受容体遮断薬も脈管形成の抑制剤として有効でありうることを、初めて示した。低酸素状態の間に放出されるアデノシンに反応して、拮抗薬は、Ａ_１受容体に結合し、それらの機能を阻害し、かくして、血管形成を導くシグナリングカスケードを停止させる。加えて、眼における望ましくない血管形成は、様々な網膜症を導く。幼児は、低酸素圧治療後、眼の過剰脈管形成を特に起こしやすく、未治療のまま放置されると、失明を招くこともある。

本発明の詳細な記述
本発明の様々な他の目的、特徴および付随する利点は、添付の図面とともに考究すると、より良くご理解いただけるようになり、さらに充分に真価を認めていただけるようになるだろう。

脈管形成は、新しい血管が、既に形成されている血管から形成されるプロセスであり、非常に多数の細胞タイプ間の協調性相互作用を伴う複雑なプロセスである。重要な細胞は、初期の管および枝を形成するために必要な遺伝情報のすべてを有する内皮細胞である。平滑筋細胞、肥満細胞およびマクロファージなどの他の細胞は、脈管形成の重要なモジュレータを放出する。低酸素、血流低下、および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）などの脈管形成物質の放出が、脈管形成の引き金となりうる。脈管形成は、細胞外基質の破壊、それに続く内皮細胞の増殖および組織への移行により開始される。最初に、内皮細胞が索を形成し、その後、大きな空胞がその細胞内にできて、管が形成されることとなる。これらの内皮管は管腔を有するが、周皮細胞が増え、その新しい血管が強化されるまでは、異常に透過性で、漏出性である。幾つかの成長因子、なかんずく、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびアンジオポエチン−１が脈管形成を促進することは、実証されている。内皮細胞に特異的な分裂促進因子であるＶＥＧＦは、自主的に新しい血管の成長を刺激することができる。しかし、鳥類の胚が発生する際にＶＥＧＦが過剰に発現すると、漏出性である大きな径の血管が生じることとなり、これは、組織の浮腫を招く。正常な新しい脈管構造の発生を刺激するためには、幾つかの成長因子の協調作用が必要でありうる。それ故、組織特異的な方法で上流のモジュレータを使用する方法の発見は、個々の脈管形成性成長因子の適用を超える治療上利点をもたらすと予想される。

脈管形成プロセスの刺激は、例えば、心臓血管薬および眼科において、広く臨床使用されている。虚血組織、特に、心臓および四肢における新血管組織の刺激は、アテローム性疾患による罹患率および死亡率に対して大きな影響を与え、また、現在、活発な臨床努力である。ヒトでの試験により、腫瘍の治癒が向上し、四肢損失が減少することとなる虚血下肢に対する側枝化の刺激におけるＶＥＧＦの有用性が証明された。難治性で手術不能のアンギナの患者にＶＥＧＦ注入を用いる、進行中の臨床試験もある。

ＶＥＧＦは、インビトロまたはインビボでの内皮細胞の脈管形成を自主的に誘発することができるという意味で、直接的な、すなわち一次的な、脈管形成因子である。二次的な、すなわち間接的な、脈管形成因子は、細胞に一次因子を放出させることにより作用する。他の組織に病的脈管形成があるといけないから、一次因子を臨床使用することについては、科学者および臨床家の間で憂慮されている。従って、アデノシンまたは脈管形成の他の促進因子の使用を制限するものは、健康な組織ならびに疾病組織における血管新生の可能性である。腫瘍成長を縮小するための脈管形成の抑制は、それを刺激することが心臓血管薬では重要な追求事であり、そのため異常血管刺激の探査が有意な関心事であるのと同じく、腫瘍学では重要な追求事である。加えて、ＶＥＧＦは、新しい血管の形成を刺激するためには充分であるが、正常で健康な血管の成長には幾つかの異なる成長因子の間の協調作用を必要でありうることは明らかである。それ故、上流の二次脈管形成刺激の活性化によって、より調節された正常な血管反応が生じうる。加えて、脈管形成刺激の対象を特定の組織に定められるということは、望ましくない全身性の脈管形成の危険を減少させるだろう。

アデノシンは、動物モデルでの脈管形成および培養細胞での内皮細胞増殖を誘発することが、証明された。脈管形成のモジュレータとしてのアデノシンは、ニワトリ絨毛尿膜（ＣＡＭ）モデルを使用して研究することができる。加えて、低酸素は、培養内皮細胞の増殖を開始させ、そしてその反応は、非選択的アデノシン受容体拮抗薬により阻止することができる。低酸素は、新しい血管を形成するための駆動力であると、長い間、見なされていた。血管密度の増加は、高高度でヒトにおいて、慢性的に刺激を受けている骨格筋において、および急速に成長する腫瘍において見られる。ＣＡＭモデルでは、酸素濃度を低下させると血管新生が刺激される。アデノシンは、脈管形成の低酸素刺激の理論的モジュレータである。それは、すべての虚血または低酸素組織から放出されるＡＴＰ破壊の代謝産物であり、そこでは「報復的な代謝産物（ｒｅｔａｌｉａｔｏｒｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）」として作用して、先ず、既存の血管を先ず拡張することにより、正常な酸素送達の回復を助長する。

アデノシンは、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３という４つの公知サブタイプの受容体に結合した細胞表面Ｇ蛋白により作用する。Ａ_１とＡ_３受容体は、アミノ酸配列および薬理学において最も似ている。百日咳毒素感受性であり、且つ、アデニル酸シクラーゼを阻害するＧｉ／ＧｏファミリーからのＧ蛋白に、Ａ_１およびＡ_３受容体は結合する。Ａ_１およびＡ_３受容体の刺激は、ホスホリパーゼＣも活性化し、これは、おそらくＧ蛋白βγサブユニットによる。Ａ_２ＡおよびＡ_２Ｂ受容体は、Ｇｓに結合し、アデニル酸シクラーゼを刺激するが、Ａ_２Ｂ受容体は、百日咳毒素に対して非感受性のＧｑにも結合する。心臓では、Ａ_１受容体が、負の変時性、変伝導性および変力性の作用を有する。Ａ_１受容体およびおそらくＡ_３受容体は、虚血心筋を保護するプレコンディショニング現象にも関与している。Ａ_２Ａ受容体は、冠状動脈で発現され、活性化の結果、冠状血管拡張が生じる。Ａ_２Ａ受容体は、白血球でも見出され、そこでは炎症反応を緩和するよう作用し、故に、再潅流傷害を減少させることができる。よって、アデノシンは、多数の方法で作用して、虚血組織を保護する。また、代謝を低下させ、血流を増加させ、炎症性傷害を緩和する。アデノシンは、培養内皮細胞のＡ_２Ｂ受容体を活性化して、ＶＥＧＦの放出および内皮の有糸分裂誘発を起こさせる。アデノシンは、脈管形成を刺激するようにも見えるが、今までのところ、ＣＡＭモデルに関連したアデノシン受容体サブタイプを定義する試みは、成されていない。加えて、本発明までは、アデノシンが、成体哺乳動物モデルにおいて脈管形成を刺激することは証明されていなかった。より選択的なアデノシン受容体リガンドの新たな開発およびニワトリＡ_１、Ａ_２ＡおよびＡ_３受容体のクローニングにより、本発明者らは、アデノシンに対するＣＡＭ脈管形成反応に関係するアデノシン受容体サブタイプを同定することができた。

以前の研究は、アデノシンが、低酸素または虚血組織から放出されること、およびアデノシンが、脈管形成を刺激することを示唆している。可能なメカニズムには、流量の増加；脈管細胞の増殖および移行の刺激；または脈管形成性成長因子分泌の刺激が挙げられる。インビボおよびインビトロでのアデノシンの作用に関する以前の研究で得られた結果の一部は、アデノシンＡ_２受容体（Ａ_２ＡまたはＡ_２Ｂ）の活性化に起因して、アデノシンの脈管形成刺激が可能となることを示唆している。培養内皮細胞におけるＡ_２Ｂ受容体の活性化は、ＶＥＧＦ放出を刺激することが証明された。大部分の以前の研究は、Ａ_２ＡまたはＡ_２Ｂ受容体については一定の役割を示しているが、脈管形成の刺激におけるＡ_１アデノシン受容体活性化の役割は、殆ど乃至は全く示されていない。本発明は、Ａ_１受容体が以前に考えられていたより重要であることを示すデータに基づく。本発明の化合物は、Ａ_１受容体における内在性アデノシンまたはアデノシン作動薬の機能的作用を選択的に増大させるアロステリックエンハンサであるため、臨床的に有意である。Ａ_１アデノシン受容体のアロステリックエンハンサは、虚血組織では脈管形成を選択的に刺激し、充分な血流を有する組織では刺激しないことが予想される。この部位特異性が、虚血組織に対して選択的でない他の脈管形成薬を越える大きな利点の代表である。

アデノシン受容体は、アデノシンの修飾類似体により活性化され、カフェインおよび他のアルキルキサンチンなどのキサンチンにより阻害される。アデノシン受容体のキサンチン拮抗薬が、内皮細胞増殖を刺激する低酸素の影響を阻止ことは、証明されている。最近、非キサンチン拮抗薬も説明された。所定のアデノシン受容体サブタイプの薬理学は、種によって広範に変化する。これは、Ａ_１及びＡ_３受容体については特にそうである。キサンチン拮抗薬の結合に関し、種によって最も異なるのは、Ａ_１及びＡ_３受容体である。Ａ_２Ａ受容体は、結合に関し、種による差が殆どない。Ａ_２Ｂ受容体は、低親和性受容体であり、最近までその選択的リガンドがなかった。広範に特性付けされていないが、組換えニワトリＡ_１受容体は、アデノシン作動薬リガンドについて、ラットおよびヒトＡ_１受容体に類似した順位の力価を示す。

シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）は、高選択的Ａ_１作動薬として、長い間、知られてきたが、新に説明された非キサンチン拮抗薬ＷＲＣ−０５７１は、特に、Ａ_１受容体とＡ_３受容体の間で、Ａ_１選択性の増大を示した。ＣＧＳ２１６８０は、今日までに研究されたすべての種についての効力ある高選択的なＡ_２Ａ作動薬であるが、最近まで、安定で、高選択的なＡ_２Ａ拮抗薬はなかった。今や、ＺＭ−２４１３８５を含む幾つかの新しい高選択的Ａ_２Ａ拮抗薬化合物が入手可能であり、それらは、Ａ_１受容体よりずっと強くＡ_２Ａ受容体を阻止する。最初のＡ_３受容体選択的リガンドは、最近説明され、それらには、作動薬Ｎ^６−ヨードベンジル−５’−Ｎ−メチル−カルボキサミドアデノシン（ＩＢ−ＭＥＣＡ）および拮抗薬ＭＲＳ１１９１が挙げられる。ＭＲＳ１１９１は、ヒトＡ_３受容体に対して、Ａ_１受容体より１３００倍より大きな選択性を示す。表１は、ＣＡＭにおいて見られる脈管形成反応の特性付けに本発明者らが使用したリガンドを示すものである。

上で論じたように、内皮細胞は、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３というアデノシン受容体の４つのサブタイプすべてを有する。培養での微小血管内皮細胞は、アデノシンに反応して増殖し、移行するが、受容体サブタイプが、特に、増殖反応の原因となることにまつわる論議は存在しない。以前の研究のうちの幾つかに使用された作動薬の濃度は高すぎて、サブタイプ選択的にはならなかった。ｃＡＭＰの増加が、増殖性内皮細胞の反応を抑制するか、刺激するかに関して、報告が異なる。幾人かの研究者は、増殖反応がＡ_２受容体刺激の結果であると報告しているが、それは百日咳感受性であり、このことは、それが、Ａ_１刺激に起因する場合もあるし、Ａ_３刺激に起因する場合もあることを示唆している。酸化窒素は、内皮細胞の増殖および移行を刺激し、アデノシンは、Ａ_２メカニズムにより、内皮細胞酸化窒素シンターゼをアップレギュレートする。あるものはＡ_２受容体、おそらくＡ_２Ａ受容体により、また、あるものはＡ_１受容体により、アデノシンは、ＶＥＧＦ ｍＲＮＡ、および幾つかの細胞タイプでの蛋白質の発現もアップレギュレートする。最後に、アデノシン作動薬は、ＣＡＭＰ内の減少に随伴する平滑筋の増殖を刺激するが、これは、それがＡ_１またはＡ_３受容体サブタイプによって媒介されることを示唆している。

幾つかの異なるアデノシン受容体サブタイプが脈管形成の調整に関与しうるが、本発明の開発中にＣＡＭアッセイから得られた本発明者らのデータは、意外にも、アデノシンＡ_１受容体の重大な役割を示している。本発明者らは、選択的Ａ_１作動薬またはＡ_１受容体に対して選択的なアロステリックエンハンサでのアデノシンＡ_１受容体の刺激が、ＣＡＭモデルにおいて脈管形成反応を惹起することを発見した。

受容体のアロステリックエンハンサは、作動薬に対する反応を強化し、内在性リガンドの結合部位とは異なるアロステリック部位に結合する化合物と定義される。例えば、ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のアロステリックエンハンサである。アロステリックエンハンサまたは阻害剤が説明されている受容体は他にも多数あり、それらには、ムスカリン性受容体および心房性受容体が挙げられる。アデノシンＡ_１受容体のアロステリックエンハンサは、それら自体では殆ど効果を有さないが、虚血組織では内在性アデノシンのアデノシンＡ_１受容体作用を強化する。

ＰＤ８１，７２３（ＰＤ）および関連化合物Ｃ１７は、アミノチオフェン化合物ファミリーのメンバーであり、アデノシンＡ_１受容体の最初に説明されたアロステリックエンハンサであった。これらの化合物は、アデノシンＡ_１受容体に対する［^３Ｈ］Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）の結合を増加させ、様々な組織においてアデノシンＡ_１受容体活性化の影響を機能的に強化する。これらのアミノチオフェン化合物は、アデノシンＡ_１受容体に対して選択的であり、他の種類の受容体または他のアデノシン受容体サブタイプに対しては影響を及ぼさない。ＰＤは、今日までに試験されたすべての種からのＡ_１受容体において強化を示した。アデノシンまたはＡ_１選択的作動薬が存在しない状態では、エンハンサ分子が単独で、アデノシン受容体に対する非常に弱い拮抗薬として作用する。二つの動物モデル系、ニワトリ絨毛尿膜モデルおよびラット腸間膜モデル、において脈管形成を促進するアミノチオフェンアロステリックエンハンサＰＤ８１，７２３およびＣ１７の能力が実証された。これは、Ａ_１受容体が、脈管形成において、重要だが以前には認知されていない役割を果たすことを示している。従って、理論的に、選択的アデノシンＡ_１受容体アロステリックエンハンサは、高い内在レベルのアデノシンを有する低酸素組織において最もよく働き、それらを必要としない他の組織には脈管形成作用を及ぼさない。

脈管形成の促進は、発作、心臓疾患および抹消血管疾患などの状態における虚血組織の血管再生に有益である。従って、発作、心臓疾患および抹消血管疾患の治療法には、脈管形成を促進する化合物の投与を有効に利用することができる。そうした化合物の投与は、心不整脈、発作および慢性疼痛の有効な治療法、ならびに有効な睡眠誘発法でもありうる。二つの動物モデル系、ニワトリ絨毛尿膜モデルおよびラット腸間膜モデル、において脈管形成を促進する選択的アデノシンＡ_１受容体アロステリックエンハンサである化合物の上述の能力とは、そうしたアロステリックエンハンサ化合物の投与が、脈管形成を促進するアデノシンの能力を強化し、従って、有利には、虚血性疾患の患者の治療に利用して、疾病組織の脈管形成を選択的に刺激することができることを示す。虚血性疾患には、アンギナ、心筋梗塞、発作、抹消血管疾患および不妊症が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、Ａ_１アデノシン受容体に対する選択的アロステリックエンハンサである種類の２−アミノチアゾール誘導体の調製および使用に関する。これらの化合物またはそれらの医薬適合性の塩は、下記一般式（Ｉ）：

（式中、
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミノ、アルケニル、アルケノキシ、アルケニルアミノ、アルキニル、アルキノキシ、アルキニルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ニトロ、チオ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホキシ、アルキルスルホニルまたはケトアルキルであり、前記アリールおよびアリールアルキル基中のアリール部分ならびに前記ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基中のヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、チオ、アルキルチオおよびアルキルチオアルキルから選択された一つ以上の置換基で任意に置換されており；ならびにＲ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を０から２個含有する５、６または７員環を任意に形成していることがあり、且つ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、チオ、アルキルチオおよびアルキルチオアルキルから選択された一つ以上の置換基で任意に置換されていることがあり；
Ｒ^５は、水素、ハロまたは低級アルキルであり；および
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、アルキルまたはアリールアルキルである）
を有する。

本明細書中で用いられる場合、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「低級アルキル」は、炭素原子数１から約４のアルキル基を意味する。

用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、−Ｏ−アルキルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、−Ｓ−アルキルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「アルケニル」は、エテニル、１−および２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−および２−ブテニルならびにこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、二重結合を１つ有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「アルケニルオキシ」は、エテニルオキシ、１−および２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−および２−ブテニルオキシならびにこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、−Ｏ−アルケニルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「アルコキシアルキル」は、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、−アルキル−Ｏ−アルキルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、環状炭化水素ラジカルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「ハロ置換アルキル」は、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、１個以上のハロゲンで置換されている上に記載したとおりのアルキルラジカルを指す。

用語「ハロ置換アルコキシ」は、クロロメトキシ、ブロモエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、１個以上のハロゲン原子で置換されている上に記載したとおりのアルコキシラジカルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「アルコキシカルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、−ＣＯＯ−アルキルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリルおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、芳香族ラジカルを意味するために本明細書中では用いられる。

用語「アリールアルキル」は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチルおよびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）、アリール基により置換されているアルキルラジカルを意味するために本明細書中では用いられる。

好ましい種類の化合物には、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、上で定義したとおりであり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、各々、水素である化合物が挙げられる。これらの化合物は、下記一般式（ＩＩ）を有する。

下に図示する一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上で定義したとおりであり、Ｘは、ハロである）
で示されるようなハロゲン化アンモニウム誘導体も本発明の範囲に包含される。

他の好ましい種類の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミノであり；ならびにＲ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を１または２個を任意に含有する５、６または７員環を形成しており、且つ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルチオから選択された一つ以上の置換基で任意に置換されていることがある、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。

もう一つの好ましい種類の化合物は、ｎが１であり、ＸがＩであり、Ｒ^１およびＲ^４が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノである、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である。

もう一つの好ましい種類の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの一つが、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである化合物である。

本発明の化合物は、多数の合成法によって調製することができる。図１〜１３は、本発明の範囲内の様々な反応法および様々な種類の化合物を図示するものである。図１４〜図１７は、様々な２−アミノチアゾール誘導体の代表例を図示するものである。

実施例
一般手順：ヒドロキシ−インダノンまたはヒドロキシ−テトラロンからのアリルエーテルの生成。

２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の臭化アリル（１５ｍｍｏｌ）とそのヒドロキシ化合物（１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣ（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）を利用して、反応をモニターした。一晩、７０℃で加熱することにより、遅い反応を加速した。その反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で二回抽出した。併せたエーテル層を水およびブラインで洗浄し、分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空蒸発により、油性残留物を生じ、５％、その後、１０％のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによってそれを精製した。収率８３〜９４％。これらの化合物は、文献に報告されているデータと一致するスペクトルデータを示した。

６−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン：８８％（参照：Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｄｅｎｉｓｅ Ｃ．；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｓｅｒｇｉｏ Ａ．；Ｍａｒｓａｉｏｌｉ，Ａｎｉｔａ Ｊ；Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｃｈｅｍ．；３８；１１；２０００；９７０−９７４）。

５−アリルオキシ−インダン−１−オン：８３％（参照：Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ｄｅｎｉｓｅ Ｃ．；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｓｅｒｇｉｏ Ａ．；Ｍａｒｓａｉｏｌｉ，Ａｎｉｔａ Ｊ；Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｃｈｅｍ．；３８；１１；２０００；９７０−９７４）。

４−アリルオキシ−インダン−１−オン：９４％、

クライゼンエーテル転位の一般手順
アリルエーテル（５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５ｍＬ）に溶解し、その混合物を、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル ３：１）によってモニターしながら、２４〜３６時間、還流させながら加熱した。反応が完了したら、その混合物を室温に冷却し、酢酸エーテル（２５ｍＬ）で希釈した。その後、その混合物を１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで順次洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、濃厚な油を得た。ヘキサン：酢酸エチル ３：１で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、純粋な生成物を収率６７〜７３％で生じた。

５−アリル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン：位置異性体の混合物（７５％より多くの主生成物が、所望の異性体である）として単離した（７３％）。

４−アリル−５−ヒドロキシ−インダン−１−オン：（６７％）

アリル基を有するフェノールを環化するための一般手順
化合物（１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸またはポリリン酸を添加し、その混合物を加熱して、還流させた。極性が低い方の生成物の生成をＴＬＣでモニターした。反応が完了したら、その混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得、ヘキサン：酢酸エチル ９：１で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによってそれを精製して、環化した化合物を固体として生じた。収率（７０〜８６％）。

２−メチル−１，２，７，８−テトラヒドロ−３−オキサ−アズ−インダンセン−６−オン：（７０％）

２−メチル−１，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−６−オン：（８６％）

２−アミノチアゾール誘導体を合成するための一般手順
乾燥ＤＭＦ中またはエタノール中のケトン（１．０ｍｍｏｌ）、チオ尿素（２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０〜１０５℃の油浴の中で３〜５時間攪拌した。室温に冷却した後、残留物を１０ｍＬのエーテルで二回、熱水で一回研和し、その固体生成物を濾過して除去し、水で洗浄して、乾燥させた。アセトン−水またはエタノール−水から結晶させて、固体サンプルを生じた。収率は５０％と９０％の間の範囲であった。これらの化合物のうちの幾つかは、Ｃｈｏｒｄｉａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，１５６３−１５６６，２００２に報告されている。

選択した２−アミノチアゾール化合物についてのＮＭＲデータ
ａ）８Ｈ−３−チア−１−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｂ）６−メトキシ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミンハイドロアイオダイド：

ｃ）７−メチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミンハイドロアイオダイド：

ｄ）５−メチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミンハイドロアイオダイド：

ｅ）６−ブロモ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｆ）酢酸−２−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イルエステル：

ｇ）酢酸−２−アミノ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−５−イルエステル：

ｈ）５，６−ジメトキシ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｉ）５，６，７−トリメトキシ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｊ）６，７，８−トリメトキシ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｋ）酢酸−２−アミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−７−イルエステル ハイドロアイオダイド：

ｌ）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｍ）７−オクチルオキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｎ）７−ペンタノキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｏ）５−メチル−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｐ）２−メチル−１，２−ジヒドロ−９Ｈ−３−オキサ−８−チア−６−アザ−シクロペンタ［ｂ］−アズ−インダセン−７−イルアミンハイドロアイオダイド：

ｑ）７−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキサ−１−チア−３−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｆ］ナフタレン−２−イルアミン：

ｒ）４Ｈ−クロロメノ［４，３−］チアゾール−２−イルアミン：

ｓ）６−メトキシ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミンハイドロアイオダイド：

ｔ）６−メチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミンハイドロアイオダイド：

ｕ）５，６−ジメチル−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミンハイドロアイオダイド：

ｖ）５−ブロモ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミンハイドロアイオダイド：

６−（アリル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイドについてのＮＭＲデータ：

ａ）６−（フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２４８）

ｂ）６−（４’−メトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２６４）

ｃ）６−（３’−メトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２７１）

ｄ）６−（２’−メトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２７０）

ｅ）６−（４’−フェノキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２８３）

ｆ）６−（３’−ニトロフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２７８）

ｇ）６−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２８５）

ｈ）６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２８４）

ｉ）６−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−１−２７７）

ｊ）６−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−１０６）

ｋ）６−（１’−ナフチル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−１０７）

ｌ）６−（３’，４’−ジクロロフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−５１）

ｍ）６−（３’，５’−ジクロロフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−５２）

ｎ）６−（３’−フラニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−１８７）

ｏ）６−（３’−チオフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−１８８）

図１０、１１および１２に示されている図式によって製造した様々な化合物についてのＮＭＲデータ（化合物１０〜１３、１７、１８、２７および２９）
ａ）４−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−５−メトキシ−インダン−１−オン（ＭＣ−２−６３）

ｂ）４−（４’−メトキシフェニル）−５−メトキシ−インダン−１−オン（ＭＣ−２−６４）

ｃ）４−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−５−メトキシ−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１９４）

ｄ）４−（４’−フェノキシ−フェニル）−５−メトキシ−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１９５）

ｅ）４−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１９９）

ｆ）５−メトキシ−６−（４’−フェノキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−２０７）

ｇ）５−メトキシ−６−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−２０８）

ｈ）５−メトキシ−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−テトラール−１−オン（ＭＣ−２−６９）

ｉ）５−メトキシ−６−（４’−メトキシフェニル）−テトラール−１−オン（ＭＣ−２−７０）

ｊ）６−メトキシ−５−（４’−フェノキシフェニル）−テトラール−１−オン（ＭＣ−２−９７）

ｋ）６−メトキシ−５−（４’−メトキシフェニル）−テトラール−１−オン（ＭＣ−２−９８）

ｌ）６−メトキシ−５−（４’−メトキシフェニル）−テトラール−１−オン（ＭＣ−２−９９）

ｍ）６−メトキシ−７−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−６７）

ｎ）６−メトキシ−７−（４’−メトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−６８）

ｏ）６−メトキシ−７−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−１９６）

ｐ）６−メトキシ−７−（４’−フェノキシ−フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−１９７）

ｑ）６−メトキシ−７−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２−イルアミン（中性化合物）（ＭＣ−２−２０１）

ｒ）５−メトキシ−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−テトラロン−アミノチアゾール（ＭＣ−２−７１）

ｓ）５−メトキシ−６−（４’−メトキシフェニル）−テトラロン−アミノチアゾール（ＭＣ−２−７２）

ｔ）６−メトキシ−５−（４’−メトキシフェニル）−テトラロン−アミノチアゾール（ＭＣ−２−１０１）

ｕ）６−メトキシ−５−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−テトラロン−アミノチアゾール（ＭＣ−２−１０２）

ｖ）５−ヨード−６−メトキシ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］−チアゾール−２イル−アミンハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−２１６）

５−Ｎ−アセトアミド−６−アリール−インダン−１−オン（図１３）についてのＮＭＲデータ

ａ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（４’−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−２１）

ｂ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（４’−フェノキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−２３）

ｃ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（３’，４’−ジメトキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１２）

ｄ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（３’，４’−メチレンジオキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−５６）

ｅ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（２’，４’−ジメトキシフェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−５７）

ｆ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（３’−ニトロ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−３２）

ｇ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（３’−フェニル−メチルアルコール）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−５８）

ｈ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−３７）

ｉ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（２’−フラノ）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１１）

ｊ）５−Ｎ−アセトアミド−６−（３’−チオフェノ）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−３１）

Ｎ−（２−アミノ−５−（４’−メトキシフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−アセトアミドハイドロアイオダイド（図１３）についてのＮＭＲデータ：

手順：乾燥エタノール（〜２ｍＬ）中のケトン（１．０ｍｍｏｌ）、チオ尿素（２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０〜１００℃の油浴を用いて、攪拌しながら加熱した。室温に冷却後、残留物をエーテルで３〜４回（各々、〜５ｍＬ）、熱水で１回研和した。室温に冷却したら、固体生成物を濾過して除去し、その後、その固体を、開放された雰囲気中で、そしてその後、真空下で乾燥させた。収率７０〜９０％。

ａ）Ｎ−（２−アミノ−５−（４’−メトキシ−フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−アセトアミドハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−３４）

ｂ）Ｎ−（２−アミノ−５−（３’，４’−ジメトキシ−フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−アセトアミドハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−１５）

ｃ）Ｎ−（２−アミノ−５−（３’，４’−メチレンジオキシ−フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−アセトアミドハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−６１）

ｄ）Ｎ−（２−アミノ−５−（４’−フェノキシ−フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−アセトアミドハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−２５）

ｅ）Ｎ−（２−アミノ−５−（３’−ニトロ−フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−アセトアミドハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−３５）

ｆ）Ｎ−（２−アミノ−５−（３’−ヒドロキシメチル−フェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−アセトアミドハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−６２）

ｇ）Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−６−イル）−アセトアミドハイドロアイオダイド（ＭＣ−２−２１７）

ヨウ化物塩からの遊離アミノチアゾールの生成
熱水中のヨウ化物塩（１ｍｍｏｌ）の溶液を３５％アンモニアでｐＨ＞１０に調整し、１０ｍＬの酢酸エチルで二回抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄して、乾燥し蒸発させた。

ヒドロキシ−インダノンおよび−テトラロンの臭素化のための一般手順（図８）：
出発化合物（１０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍＬ）および酢酸ナトリウムに溶解し、それに、氷酢酸（５ｍＬ）中の臭素（１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて一滴ずつ添加した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。通常は、非極性ブロモ化合物が生成された。その後、酢酸を蒸発させて除去することにより、その反応混合物を１／４の量に濃縮した。その後、その混合物をエーテル（〜５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、注意深く希Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機層を分離して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、一臭素化化合物と二臭素化化合物の混合物（それぞれ、〜３：１）を単離した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製することにより、一臭素化化合物を生じた。収率５５〜６０％。

ａ）４−ブロモ−５−ヒドロキシ−インダン−１−オン（ＭＣ−２−９０）

ｂ）５−ブロモ−６−ヒドロキシ−テトラール−１−オン（ＭＣ−２−９２）

ヒドロキシ−インダン−１−オンおよびヒドロキシ−テトラール−１−オンのヨウ素化のための一般手順（図８）：
出発原料（１０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にアンモニア（１０ｍＬ、３０％ 容積／容積）を添加した。メタノール中のヨウ素溶液（１０ｍｍｏｌ、〜１０ｍＬ）を上記溶液に一滴ずつ添加した。その混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。反応の進行はＴＬＣ分析によりモニターした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（〜５０ｍＬ）で希釈した。その後、酢酸エチル層を希チオ硫酸ナトリウム溶液、水、そして最後にブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その後、蒸発させることにより、粗製材料の単離を導いた。シリカゲルでの精製によって、一ヨウ素化化合物を生じた。収率５５〜６５％。

ａ）５−ヒドロキシ−４−ヨード−インダン−１−オン：（ＭＣ−２−３３）

ｂ）５−ヒドロキシ−６−ヨード−テトラール−１−オン：（ＭＣ−２−４０）

ヒドロキシ−インダノンおよびテトラロンのメチル化のための一般手順（図８）：
ヒドロキシ−インダン−１−オンまたは−テトラール−１−オン（５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。その溶液に、硫酸ジメチル（６ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３〜４時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（〜３０ｍＬ）で希釈した。エーテル層を、希ＨＣｌ、続いて希Ｎａ_２ＣＯ_３、そして最後にブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、油性残留物を生じた。シリカゲルで残留物を精製することにより、それらのメチルエーテルを生じた（収率８５〜９５％）。

ａ）４−ブロモ−５−メトキシ−インダン−１−オン：（ＭＣ−２−９３−２）

ｂ）４−ヨード−５−メトキシ−インダン−１−オン：（ＭＣ−２−５９）

ｃ）６−ブロモ−５−メトキシ−テトラール−１−オン（ＭＣ−２−９４−２）

ｃ）５−ヨード−６−メトキシ−テトラール−１−オン（ＭＣ−２−６０）

５−ブロモ−インダノンとアリールボロン酸化合物２ａ−ｘの変形鈴木カップリングのための一般手順（図９）：

脱イオン、完全脱酸素水（２．０ｍＬ）中の５−ブロモ−インダノン（１．０ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（１．１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．０ｍｍｏｌ）の不均一溶液を３０分間、Ｎ_２でパージし、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、激しく攪拌しながら７０〜８０℃で２〜３時間、油浴を用いて加熱した。反応の進行は、ＴＬＣ分析により追跡し、ほぼすべての場合、極性が大きいほうの二アリール生成物の生成が観察された。加熱が終了した時点で、反応を放置して室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルか、塩化メチレンで抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。併せた有機層を水で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その後、減圧下でロータリーエバポレータを用いて濃縮することにより、粗製材料を生じた。極性の増加を伴うヘキサン：酢酸エチル傾斜を利用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより粗製材料を精製することによって、純粋な二アリール−インダノンを固体として生じた。収率（７０〜８９％）。

ａ）５−フェニル−インダン−１−オン：報告されているデータと一致する特性付けデータ。

参照：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４３１−４３６；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，１２４５−１２５２（ＭＣ−２−２４６）
ｂ）５−（１−ナフチル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１０５）

ｃ）５−（２−ナフチル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１０４）

ｄ）５−（４’−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オン：報告されているデータと一致する特性付けデータ。

参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，１２４５−１２５２；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．１９６８，２１１１−２１１７（ＭＣ−２−２５６）
ｅ）５−（３’−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オン：報告されているデータと一致する特性付けデータ。

参照：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，４３１−４３６（ＭＣ−１−２６７）
ｆ）５−（２’−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２６８）

ｇ）５−（４’−フェノキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２８１）

ｈ）５−（３’−ニトロ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２７８）

ｉ）５−（３’−アミノ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２８３）

ｊ）５−（４’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２８２）

ｋ）５−（３’，４’−ジメトキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２７９）

ｌ）５−（２’，４’−ジメトキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１７６）

ｍ）５−（３’，４’−メチレンジオキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２７７）

ｎ）５−（２’−ベンゾフラノ）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２８０）

ｏ）５−（３’，４’−ジクロロ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−４９）

ｐ）５−（３’，５’−ジクロロ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−５０）

ｑ）５−（３’，４’，５’−トリメトキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１０３）

ｒ）５−（２’，３’，４’−トリメトキシ−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１７７）

ｓ）５−（３’−ヒドロキシメチル−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１９０）

ｔ）５−（４’−ヒドロキシメチル−フェニル）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１９１）

ｕ）５−（２’−フラノ）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２６３）

ｖ）５−（３’−フラノ）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１８４）

ｗ）５−（２’−チオフェノ）−インダン−１−オン（ＭＣ−１−２６１）

ｘ）５−（３’−チオフェノ）−インダン−１−オン（ＭＣ−２−１８３）

アリールおよびヘテロアリール置換化合物の調製
本発明のアリールおよびヘテロアリール置換化合物を調製するための手順は、一般に、下に記載するように、パラジウムを触媒とする鈴木カップリングによる二アリールインダノンの調製、対応するアミノチアゾールへのその後の転化を含む。アリールおよびヘテロアリール置換基は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４位において見出すことができる。

パラジウムを触媒とする鈴木カップリングを用いて二アリールインダノンを合成するための一般手順
５−ブロモインダン−１−オン（２．０ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．０ｍｍｏｌ）およびアリールボロン酸（２．１ｍｍｏｌ）を完全脱酸素Ｈ_２Ｏ（３．０ｍＬ）に懸濁させた。その懸濁液を、窒素雰囲気下で１０分間激しく攪拌し、その後、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（１．０ｍｇ）を添加し、その混合物を、２から３時間、７０℃の油浴で加熱した。その反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（〜２０ｍＬ）を添加し、抽出した。水性層を酢酸エチル（〜２０ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を生じた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することによって、収率６５から９５％で純粋な生成物を生じた。

様々な芳香族ケトンの合成

脈管形成活性
アデノシンは、ＣＡＭアッセイにおいて脈管形成を刺激する。以前の研究者がＣＡＭにおいて行った研究は、脈管形成の刺激物質としてのアデノシンに関して矛盾する結果を生じた。本発明者らのアプローチは、アデノシンが開窓ＣＡＭモデルにおいて脈管形成を刺激するかどうかを見るものだった。

妊娠可能なホワイトレグホン種のニワトリの卵をＴｒｕｓｌｏｗ Ｆａｒｍｓ（Ｃｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ，ＭＯ）から入手した。卵を３７°で７日間、孵卵し、その後、ＣＡＭを覆う各卵に切り目を入れて１．５ｃｍの窓を作った。ペレットをそれらＣＡＭにあてがって、窓をセロファンテープで閉じた。ＣＡＭが固定される１４日目まで卵を孵卵した。Ｄｕｓｓｅａｕが記載している（Ｄｕｓｓｅａｕら，「雛漿尿膜おけるアデノシンによる脈管形成の刺激（Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｈｉｃｋ Ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ）」，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，５９，１６３−１７０，１９８６）ようにＥｌｖｄｘペレットによりアデノシンをＣＡＭにあてがった。各ペレットは、１０ｕｌの量であり、３ｍｇのアデノシン粉末を含有するものだった。対照ペレットは、アデノシン粉末は含有しておらず、Ｅｌｖａｘポリマーのみを含有していた。脈管が少し存在するＣＡＭ上にペレットを配置し、適所で数日間放置した。その後、ＣＡＭを１０％緩衝ホルマリン中で固定し、ニコン立体顕微鏡を使用して２０倍の倍率で脈管の数を数えた。脈管数の定量は、Ｈａｒｒｉｓ−Ｈｏｏｋｅｒが記載している方法（Ｈａｒｒｉｓ−Ｈｏｏｋｅｒら，「培養大動脈内皮細胞により誘発される脈管新生反応（Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ａｏｒｔｉｃ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ）」，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓ．，１１４，３０２−３１０，１９８３）に適応した脈管密度指数として示す。直径４、５、６および８ｍｍの同心円が内接するプラスチック製カバースリップを、ホルマリンで固定したＣＡＭ上のアデノシンペレットを中心に置いた。脈管密度は、それらの円と交差する脈管の数を数えることにより判断した。この技法では、直径１０〜１２ｕまで脈管を数えることができる。ＣＡＭ上のペレットの位置決めは、ランダムであった。これらの実験から、アデノシンがＣＡＭモデルにおいて脈管形成を刺激したことを知ることができる。Ｅｌｖａｘペレットそれ自体は、脈管形成反応を全く惹起しなかった。アデノシンは、他の手段によっても送達される。アデノシンは、そのＣＡＭアッセイにおいて脈管形成を刺激した。

アデノシン受容体サブタイプ選択的作動薬は、ＣＡＭにおいて様々な程度に脈管形成を刺激する。これらの研究では、無菌濾紙ディスクを使用して、薬物またはビヒクルを、孵卵の７日後に窓をつけた卵のＣＡＭに適用した。この円形ディスクは、直径７ｍｍであった。作動薬および拮抗薬を、前記ディスクへの配置量１００μｌで、７日間毎日、送り込んだ。１４日目、ＣＡＭをホルマリン固定した。脈管密度は、前記ディスクの縁と交差する脈管を数えることにより決定した。各棒は、４個の卵のみを表すキサンチンアミン同族体（ＸＡＣ）についての棒を除き、１３個から１９個の卵からのデータを表す。それらの結果は、Ａ_１作動薬ＣＰＡ、非選択的作動薬ＮＥＣＡ、およびＡ_３選択的リガンドｍ−ＭＥＣＡに対して正の脈管形成反応を示している。Ａ_２Ａ、作動薬ＣＧＳ２１６８０、および試験した他のＡ_２Ａ選択的作動薬に対しては、脈管形成反応が見られなかった。非選択的拮抗薬ＸＡＣは、基線脈管形成を抑制しなかったが、実際、わずかな刺激があった可能性はある。一部のアデノシン受容体は、脈管形成を刺激しうるが、他のもの、特にＡ_２Ａ受容体、は、それを抑制しうるということもある。それ故、ＸＡＣは、多少の抑制を解除しうる。使用された用量１００ｎＭにより、リガンドに対するサブタイプ選択性の多少の保持が可能であったのだろう。

妊娠可能なホワイトレグホン種のニワトリの卵を、Ｔｒｕｓｌｏｗ Ｌａｂｓ（Ｍａｒｙｌａｎｄ）から入手し（これら二社ですか？）、３７℃で受精後７日目まで孵卵する。これらの卵を孵卵器により自動的に回転させた。７日目、卵を蝋燭の灯に透かして、生育可能性をチェックした。卵殻表面をベタジンおよび７０％イソプロパノールで清浄にした。ＣＡＭを覆う各卵に切り目を入れて１．５×１．５ｃｍの窓を作った。窓を透明なセロファンテープで覆い、卵を３７℃で一晩、孵卵した。翌日、無菌濾紙ディスクをＣＡＭにあてがって、薬物またはビヒクルを１００μｌ量で毎日送り込んだ。ＣＡＭは、１４日目に固定し、上述したＨａｒｒｉｓ−Ｈｏｏｋｅｒらの方法を利用して脈管を数えた。

ＡＴＬ−ＭＣ２０１５と称する化合物は、新しい種類の選択的アデノシンＡ_１受容体アロステリックエンハンサの一つである。ビヒクルのみで処理したサンプルとの比較で、ＣＡＭにおける脈管構造の増加に関する有効度について、ＡＬＴ−ＭＣ２０１５を上に記載したとおりアッセイした。ビヒクルは、０．５％ＤＭＳＯから成るものだった。処理は、１０マイクロモルのＡＬＴ−ＭＣ２０１５で行った。ビヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）または試験化合物（１０ｕＭ ＡＬＴ−ＭＣ２０１５）のマイクロリットルアリコート５０個を、７日目から１３日目まで毎日、濾紙ディスクに塗布した。１４日目、膜を回収し、ディスクから４５度より大きな地点に現れた脈管を数え、対照と処理卵の間で比較した。対照群の卵は５個であり、処理群は３個であった。対照卵には平均７５の脈管があり、処理卵には９４の脈管があった。

注入ポンプを使用してラットの腸間膜に薬物を適用した。Ａｌｚｅｔ浸透圧ポンプに、２００μｌ量までの薬物またはビヒクルを満たした。麻酔した１５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの腹腔を切開し、腹腔内にポンプを移植した。ポンプは、１．０μｌ／時で薬物を送達した。一週間後、腸間膜サンプルを、小腸の長さに沿った脈管弧間から取った。被検物を固定し、ＢＳ：レクチン染色法を使用して染色した。

Ａ_１アゴニスト、ＣＰＡによって刺激された脈管形成は、Ａｌ選択的遮断薬ＷＲＣ−０５７１により遮断された。

１μＭのＷＲＣ−０５７１を伴うまたは伴わない１００ｎＭのＣＰＡを、上に記載したようにＣＡＭを発生させている時に濾紙ディスクに塗布した。薬物の脈管形成作用は、この拮抗薬の添加により完全に遮断された。

アデノシンＡ_１受容体のアロステリックエンハンサは、脈管形成を刺激した。ＰＤは、ＣＡＭにおけるニワトリＡ_１受容体に対する内在性アデノシンの作用を強化する。濃度１００μＭのＰＤ、またはビヒクルを、アデノシン作動薬のために用いたものと同じプロトコルを用いて濾紙ディスク上のＣＡＭに送り込んだ。データは、ＰＤが脈管形成を１０％刺激することを示している。適用されるリガンドまたは虚血／低酸素（これらは、内在性アデノシンレベルを増加させるであろう）が不在の場合、このような小さな影響が、予想される。組織を急速に成長させるので、ＣＡＭは、より静止性の組織より高いレベルのアデノシンをおそらく有し、その結果、無視できない作用が生じることとなる。ＰＤの作用は、ＷＲＣ−０５７１によって完全に遮断され、ＷＲＣ−０５７１は、同様に、内在性アデノシンの作用も遮断した。これは、脈管形成の阻害剤としてのＷＲＣ−０５７１の有用性を示唆している。このエンハンサ作用は、ＰＤ８１，７２３それ自体に特異的なわけではなく、ＰＤ８１，７２３が属するファミリーの化合物の特性である。別のアロステリックエンハンサであるＣ１７も脈管形成を刺激し、これは、ＷＲＣ−０５７１によって遮断される。

作動薬とＰＤ８１，７２３の間には、相乗作用がある。濃度２０ｎＭのＣＰＡは、ＣＡＭにおける脈管形成を刺激しなかった。低用量のＣＰＡとＰＤ８１，７２３を併用した結果、脈管形成の刺激が生じ、これは、ＰＤ８１，７２３単独で見られたものより３倍大きかった。この実験は、高い組織内レベルのアデノシンの作用を増強するためにＰＤ８１，７２３の使用が有望であることを示している。

Ａｌｚｅｔポンプを使用するラットの腹腔へのＰＤ８１，７２３の長期注入により、ＰＤ８１，７２３による脈管形成の刺激が、成体哺乳動物モデルにおいても見られた。前記モデルは虚血モデルでなく、そのためＰＤ８１，７２３の安定した長期投与が、より低い濃度の内在性アデノシンの作用の増強を助長しうるので、長期注入が有利であった。

本発明は、本明細書中に記載されている２−アミノチアゾール化合物；医薬適合性の担体または希釈剤および本発明のそうした化合物またはそれらの医薬適合性の塩を含む、哺乳動物およびヒトの被験者の状態または疾病を治療するための医薬組成物；新規中間体；本発明の化合物および中間体の調製法；ならびに脈管形成の促進により治療することができる状態の治療における本発明の化合物の使用法を包含する。

製剤で使用される時、本発明の化合物は、遊離塩基形、塩形、および水和物としてのものが有用である。すべての形態が、本発明の範囲内である。酸付加塩を生成することがでる。これらは、単に、より便利な使用形態であり、実際、この塩の使用が、塩基形態の使用量を本質的に成している。酸付加塩を調製するために使用することができる酸には、好ましくは、その遊離塩基と併用した時、医薬適合性の塩（すなわち、そのアニオンが、その塩の製剤量で動物に対して非毒性であり、そのため、遊離塩基に固有の有利な特性が、そのアニオンに起因する副作用により損なわれない塩）を生じるものである。前記塩基性化合物の医薬適合性の塩は好ましいが、すべての酸付加塩が、遊離塩基形の供給源として有用であり、これは、例えば、その塩が精製および同定のためだけに生成される時、またはイオン交換法により医薬適合性の塩を調製する際の中間体として使用される時のように、特定の塩、それ自体が、中間生成物としてのみ望まれる場合でもそうである。

本発明の範囲内の医薬適合性の塩には、以下の酸から誘導されるものが挙げられる：塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸およびこれらに類するものなどの有機酸。

対応する酸付加塩には、以下のものが含まれる：それぞれ、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩。

本発明の化合物の酸付加塩は、適切な酸を含有する水性もしくは水性−アルコール溶液または他の溶媒に、遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、有機溶媒中で遊離塩基を酸と反応させる（この場合、塩は、直接分離するか、溶液の濃縮により得ることができる）かのいずれかによって、調製する。

本発明の化合物は、選択された投与形路、すなわち経口経路または非経口経路、に合う様々な形態で、哺乳動物被験者に投与することができる。非経口投与が好ましく、これに関しては、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、眼内経路、滑液包内経路、経上皮経路（経皮経路、眼経路、舌下経路および口腔内経路を含む）による投与；眼内投与、皮膚投与、眼球内投与、直腸内投与ならびに吸入法およびエーロゾルによる鼻吸入を含む局所投与；ならびに直腸内全身性投与が挙げられる。

本活性化合物は、例えば、不活性希釈剤もしくは同化性可食担体とともに経口投与することができ、または硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルに封入することができ、または錠剤に圧縮することができ、または食餌の食物に直接配合することができる。治療的経口投与については、本活性化合物は、賦形剤と配合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤およびこれらに類するものの形態で使用することができる。そうした組成物および製剤は、一般に、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。

錠剤、トローチ、ピル、カプセルおよびこれらに類するものは、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸およびこれらに類するものなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含有することができ、また、スクロース、ラクトースもしくはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバーなどの着香剤を添加することができる。投薬単位形がカプセルである時には、上記のタイプの材料に加えて、液体担体を含有することができる。コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を別様に変化させるために、様々な他の材料が存在することもある。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルは、シェラック、糖、または両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、本活性化合物；甘味剤としてスクロース；保存薬としてメチルおよびプロピルパラベン；色素；およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの着香剤を含有することができる。勿論、あらゆる投薬単位形の調製に使用されるあらゆる材料が、製薬上純粋であらねばならず、且つ、使用される量で実質的に非毒性であらねばならない。加えて、本活性化合物は、持効性の製剤および調合物に組み込むことができる。

好ましくは、本活性化合物は、非経口投与または腹腔内投与される。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての本活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された滅菌水中で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中ならびに油中の分散液を調製することもできる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために保存薬を含有する。

注射用に適する薬剤形には、無菌水性溶液または分散液、および無菌注射用溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末が挙げられる。すべての場合において、調合物は、無菌でなければならず、且つ、注射が容易である程度に流動性でなければならない。製造および保管条件下で安定で、且つ、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、ならびにこれらに類するもの）、それらの適する混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒体であることができる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーチングの使用により、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールおよびこれらに類するものにより成し遂げられる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により成し遂げられる。

無菌注射用溶液は、適切な溶媒中の必要量の本活性化合物を、上に挙げた様々な他の成分と配合し、その後、滅菌濾過することによって調製する。一般に、分散液は、塩基性分散媒体および上に挙げたものからの必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに、様々な滅菌有効成分を配合することによって調製する。無菌注射用溶液を調製するのための無菌粉末の場合、好ましい調製法は、事前に滅菌濾過した溶液から有効成分に加えて、所望されるあらゆる追加成分の粉末を生じる真空乾燥および凍結乾燥法である。

本発明の治療用化合物は、哺乳動物の被験者に単独で投与してもよいし、または上述のような医薬適合性の担体と併用で投与してもよく、その比率は、化合物の溶解度および化学的性質、選択される投与形路、および標準的な製薬法によって決定される。

予防または治療に最も適するであろう本治療剤の投薬量は、投与形式、選択される個々の化合物、および治療を受ける個々の患者の生理的特徴によって異なるだろう。一般に、少ない投薬量を最初に使用し、必要ならば、その状況で最適な作用が達成されるまで、少しずつ増加させていることになる。

心臓、脳および四肢を含む虚血組織への新しい血管の成長に対する刺激は、アテローム性疾患による罹患率および死亡率に劇的な影響を与える。データは、アデノシンＡ_１受容体が、他の組織を保護する特性に加えて、脈管形成反応において一定の役割を果たしうり、虚血を治療するための新しい治療戦略を導く可能性を秘めていることを示している。アロステリックエンハンサで特にアピールすることは、それらは、単独では作用しないが、内在性アデノシンレベルが上昇した低酸素組織では、最も有効であろうということである。これにより、他の療法で見られる一部の潜在的な全身性の有害作用を回避することができる。既に論じた一次というよりむしろ二次脈管刺激因子を選択することにも、相当な利点がある。Ａ_１受容体の遮断薬は、病状を引き起こすもしくは促進する新生脈管形成を抑制するのための使用にも、または移植の可能性を低下させる避妊薬としても有望である。

本発明の一つの実施形態において、発作、心臓疾患および抹消血管疾患の治療法を提供する。前記方法は、所望する部位で脈管形成を誘発するために有効な量の選択的アデノシンＡ_１アロステリックエンハンサを患者に投与する段階を含む。投与された組成物は、当業者には公知の標準的な方法のいずれかにより、所望の組織に配置することができる。これらには、ターゲット組織への、もしくはその隣接位置への局所適用または直接注射による、または全身投与後にターゲット組織に狙いを定めるか、ターゲット組織に選択的に蓄積することによる、ターゲット領域への直接適用が挙げられる。本発明の組成物は、ターゲット組織に対する選択的親和性を有する化合物に活性薬剤を結合させることにより、狙いを定めることができる。例えば、本発明の化合物は、ターゲット組織にのみ存在する抗原に対して特異的なモノクローナル抗体に結合させることができる。

本明細書中で引用したすべての出版物、特許および特許文献は、参照として一つ一つ取り入れているかのように、参照として取り入れている。様々な特定の好ましい実施形態および手法を参照しならがら本発明を説明してきた。しかし、当業者が、本発明の精神および範囲の中で多くの変形および変更を成すことができることはご理解いただきたい。各々の、または二つ以上一緒にした上記の要素によって、上に記載したタイプとは異なる他のタイプの用途において有用な用途が見出されることもあることは、ご理解いただけよう。これには、例えば、獣医学的用途ならびに本明細書中で記載した医学的用途が挙げられる。

さらに分析せずとも、上の記載は、本発明の要旨を充分に示していることから、他の人々は、現行の知識を適用することにより、先行技術の観点から、本発明の本質的な特性を適切に構成する特徴を割愛することなく、本発明を様々な用途に容易に適合させることができることだろう。

図１は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図２は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図３は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図４は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図５は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図６は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図７は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図８は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図９は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図１０は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図１１は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図１２は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図１３は、本発明の様々な２−アミノチアゾール誘導体を製造するための様々な反応図式を示す。 図１４は、様々な２−アミノチアゾール誘導体の代表例を示す。 図１５は、様々な２−アミノチアゾール誘導体の代表例を示す。 図１６は、様々な２−アミノチアゾール誘導体の代表例を示す。 図１７は、様々な２−アミノチアゾール誘導体の代表例を示す。

Claims (14)

1. 下記式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   ｎは、１から３の整数であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミノ、アルケニル、アルケノキシ、アルケニルアミノ、アルキニル、アルキノオキシ、アルキニルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ニトロ、チオ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホキシ、アルキルスルホニルまたはケトアルキルであり、前記アリールおよびアリールアルキル基中のアリール部分ならびに前記ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基中のヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、チオ、アルキルチオおよびアルキルチオアルキルから選択された一つ以上の置換基で任意に置換されており；ならびにＲ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を０から２個含有する５、６または７員環を任意に形成していることがあり、且つ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、チオ、アルキルチオおよびアルキルチオアルキルから選択された一つ以上の置換基で任意に置換されていることがあり；
   Ｒ^５は、水素、ハロまたは低級アルキルであり；および
   Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素、アルキルまたはアリールアルキルである）
   の化合物またはその医薬適合性の塩。
2. Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
3. 下記式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、
   ｎは、１から３の整数であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミノ、アルケニル、アルケノオキシ、アルケニルアミノ、アルキニル、アルキノオキシ、アルキニルアミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ニトロ、チオ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホキシ、アルキルスルホニルまたはケトアルキルであり、前記アリールおよびアリールアルキル基中のアリール部分ならびに前記ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基中のヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、チオ、アルキルチオおよびアルキルチオアルキルから選択された一つ以上の置換基で任意に置換されており；ならびにＲ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を０から２個含有する５、６または７員環を任意に形成していることがあり、且つ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、チオ、アルキルチオおよびアルキルチオアルキルから選択された一つ以上の置換基で任意に置換されていることがあり；ならびに
   Ｘは、ハロである）
   の化合物。
4. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアミノであり；ならびにＲ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を１または２個含有する５、６または７員環を形成しており、且つ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルチオから選択された一つ以上の置換基で任意に置換されていることがある、請求項２または請求項３に記載の化合物。
5. ｎが１であり、ＸがＩであり、Ｒ^１およびＲ^４が水素であり、Ｒ^２およびＲ^３が各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシまたはシクロアルキルアミノである、請求項３に記載の化合物。
6. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールである、請求項１または請求項３に記載の化合物。
7. ヒトを含む哺乳動物において、有効量の請求項１または請求項３に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することにより、アデノシンＡ_１受容体を強化する方法。
8. ヒトを含む哺乳動物において、有効量の請求項１または請求項３に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することにより、脈管形成を促進する方法。
9. ヒトを含む哺乳動物において、有効量の請求項１または請求項３に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することにより、虚血性疾患を治療する方法。
10. 前記虚血性疾患が、心臓疾患、発作および抹消血管疾患から成る群より選択される、請求項９に記載の方法。
11. ヒトを含む哺乳動物において、有効量の請求項１または請求項３に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することにより、心不整脈を治療する方法。
12. ヒトを含む哺乳動物において、有効量の請求項１または請求項３に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することにより、慢性疼痛を治療する方法。
13. ヒトを含む哺乳動物において、有効量の請求項１または請求項３に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することにより、睡眠を誘発する方法。
14. ヒトを含む哺乳動物において、有効量の請求項１または請求項３に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することにより、発作を治療する方法。

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