WO1986000522A1 - UTILISATION D'HYDRAZONES ET D'OXIMES D'ACIDES alpha-CETOCARBONIQUES EN CAS DE MALADIES CARDIAQUES ET CIRCULATOIRES - Google Patents
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- WO1986000522A1 WO1986000522A1 PCT/EP1985/000338 EP8500338W WO8600522A1 WO 1986000522 A1 WO1986000522 A1 WO 1986000522A1 EP 8500338 W EP8500338 W EP 8500338W WO 8600522 A1 WO8600522 A1 WO 8600522A1
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- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
Definitions
- the present invention relates to new uses of compounds which are known per se for other indications in medicine.
- some monoamine oxidase inhibitors e.g. B. phenelzine (2-phenylethyl-hydrazine) or mebanazine (1-phenylethyl-hydrazine) can be hypoglycaemic in high doses (Adnitt, PI: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628-633 [1968], Wickström, Petterson, K .: Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995-997 [1964], Cooper, AJ, Reddie, KMG: Hypotensive collapse and hypoglycaemia after mebanazine - a monoamine-oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133-1135 [1964]).
- the main effect is the inhibitory effect of monoamine oxidase (MAO), so that these compounds have found use in the therapy of mental illnesses (van Praag, HM, Leijnse, B .: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. chim. Acta 8: 466-475 [1963]), but could not be used as antihypertensive drugs.
- MAO monoamine oxidase
- Y is an oxygen atom or an -NH group
- Z is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene group with up to 8 C atoms, which is optionally substituted one or more times by halogen or hydroxy,
- R 1 is hydrogen, a C 1 -C 8 alkyl group which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, hydroxyl, nitrile, phenyl or carboxyl, nitrile or formyl,
- R 2 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl group having up to 14 C atoms, a C 1 -C 6 -alkoxy or C 1 -C 6 -alkylthio group which is optionally substituted by lower alkoxy, cycloalkyl or aryl, a C 3 - C 8 cycloalkyl group, phenylamino,
- Phenyl-N-alkylamino, phenylmercapto, aryl or aryloxy can mean, the latter 5 substituents in the aryl part each optionally one or more times by C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino , Acetylamino, acetoxy, cyano, nitro or the methylenedioxy group can be substituted, as well as their physiologically acceptable salts, esters and amides.
- FFA free fatty acids
- long-chain and short-chain free fatty acids differ metabolically essentially in that long-chain fatty acids pass through the mitochondrial membrane with the aid of the carnitine acyl transferase system (see drawing), while short-chain fatty acids pass through the mitochondrial space without the aid of them Reach the reaction chain. It was therefore reasonable to assume that the compounds of the general formulas IV have their effect in terms of inhibiting CAT.
- the livers of 48 h fasted guinea pigs were dissected out under anesthetic anesthesia and most of the connective tissue was removed. After dabbing briefly on filter paper, the organ was immediately transferred to 60 ml of preparation medium with the following composition:
- the pH was adjusted to 7.45 using 20% KOH using an electronic pH meter.
- the liver was then cut into small pieces with scissors and washed two to three times to remove the adhering blood residues.
- the liver sections were then homogenized using a plotter and the homogenate was brought to a final volume of approximately 20 ml.
- centrifugation was now carried out at 700 ⁇ g for 15 minutes, the supernatant was collected and centrifuged at 9,000 g for a further 15 minutes.
- the precipitate was washed three times in the preparation medium and recentrifuged in each case.
- the purified mitochondria so old were finally suspended in the paration medium. This mitochondrial suspension was used for all determinations.
- the protein concentration is determined using the biuret method.
- the CAT activity was determined in the direction of carnitine-C 14 formation from palmitoyl-carntitin-C 14 . Because of the known location of the CAT II on the inner mitochondrial membrane and the impassability of the same CoASH, it becomes clear that without the addition of this co-enzyme, only the CAT II has access to the inner mitochondrial CoASH pool. Under these conditions, only CAT II is measured with intact mitochondria.
- the mitochondrial preparation is treated with ultrasound, or CoASH is added to the incubation medium, the sum of the activity of CAT I and CAT II is determined.
- the incubation medium consisted of the following components (final concentration in the test):
- the contents of the incubation tubes were then poured into small plastic centrifuge tubes and centrifuged in the cooling centrifuge at 4 x 10 3 RPM.
- the compounds of the general formulas I to V are therefore suitable for the treatment of cardiovascular diseases.
- diseases that are associated with an undersupply of oxygen (ischemia) of the heart such as in particular heart failure, angina pectoris and heart attack.
- ischemia undersupply of oxygen
- the present invention therefore relates to the new use of compounds of the general formulas I - V.
- Cycloalkyl in the general formulas I, III, IV and V is preferably understood to mean cyclohexyl.
- Aryl in the general formulas I, IV and V are understood to mean aromatic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms, preferably the phenyl and naphthyl group, in particular phenyl.
- Halogen in all cases is preferably fluorine, chlorine or bromine, especially chlorine.
- the straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl radicals of the substituents R 2 and R in the formulas I and III can contain 1-14 carbon atoms, the straight-chain, saturated alkyl radicals being the methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl , Hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl and tetradecyl radical come into question.
- Preferred branched, saturated alkyl radicals are the isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, isohexyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethyl-butyl, 1-methyl-hexyl, 4-methyl-hexyl, 5-methyl-hexyl, 2-ethyl-hexyl, 3,5-dimethyl-hexyl and 3-methyl-octyl radical.
- Straight-chain or branched, unsaturated alkyl radicals in R 2 and R are preferably the allyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, 2-, 3-, 4- or 5-hexenyl, 9- Decenyl, 2-methylallyl, 3,7-dimethyl-6-octenyl, 2-propynyl, 2-butynyl and 2-hexynyl radicals.
- the alkyl group of the substituent R in formula IV is understood to mean straight-chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radicals having 1 to 5 carbon atoms. In this sense, the methyl, ethyl, propyl, allyl and methallyl radicals are preferred.
- unbranched alkylene chains A are preferably understood to mean the following:
- esters of the carboxylic acids of the general formula I are generally to be understood as the reaction products of the carboxylic acids with alcohols.
- the lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are preferred as alcohol components.
- the amides of the general formula I according to the invention contain as amine components, for. B. ammonia, mono- and dialkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine and 1-methyl-piperazine and amino acids, where p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, phenylalanine, ⁇ - and ß-alanine, serine, valine, glycine, arginine and many more are to be mentioned.
- amine components for. B. ammonia, mono- and dialkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine and 1-methyl-piperazine and amino acids, where p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, phenylalanine, ⁇ - and ß-alanine, serine, valine, glycine, arginine and many more are to be mentioned.
- Alkali, alkaline earth and ammonium salts are particularly suitable as physiologically acceptable salts.
- the following compounds are particularly preferred for the purposes of the invention:
- All conventional oral and parenteral administration forms are suitable as cardiovascular preparations according to the invention, for example tablets, capsules, dragees, syrups, solutions, suspensions, drops, suppositories etc.
- Oral administration is preferred, but also i. v. -Application is conceivable, e.g. B. in a post-infarct treatment to prevent the enlargement of the heart attack.
- the invention therefore also relates to medicaments containing compounds of the general formulas I-IV insofar as they are packaged for the new indication and in particular are provided with instructions for their use.
- Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silica, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
- Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silica, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
- Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizing agents, dissolving agents and / or buffers.
- additives are e.g. B. acetate or tartrate buffer, ethanol, complexing agent (such as
- Ethylenediamine-tetraacetic acid and its non-toxic salts or high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation.
- high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide
- the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age and / or individual conditions. In people with a body weight of approx. 70 kg, a dose of 20-700 mg / day, preferably 100-400 mg / day in 1-4 individual doses, is normally to be assumed. However, higher doses may be appropriate or smaller quantities may be justified for local application.
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Description
Verwendung von α-Ketocarbonsäurehydrazonen und -oximen bei Herz- und Kreislauferkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verwendungen von für andere Indikationen in der Medizin an sich bereits bekannten Verbindungen.
Es ist bekannt, daß einige Monoaminoxidasehemmer, z. B. Phenelzin (2-Phenylethyl-hydrazin) oder Mebanazin (1-Phenylethyl-hydrazin) in hoher Dosierung hypoglykämisch wirksam sein können (Adnitt, P. I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628 - 633 [1968], Wickström, Petterson, K.: Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995 - 997 [1964], Cooper, A. J., Reddie, K. M. G.: Hypotensive collapse and hypoglycaemia after mebanazine - a monoamine-oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133 - 1135 [1964]).
Die Hauptwirkung ist jedoch die Inhibitorwirkung der Monoaminoxidase (MAO), so daß diese Verbindungen zwar in der Therapie von psychischen Erkrankungen Verwendung gefunden haben (van Praag, H. M., Leijnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. chim. Acta 8: 466 - 475 [1963]), aber als blutzuckersenkende Medikamente nicht eingesetzt werden konnten.
Gemäß DE-Al-27 26 210 sowie US 4.136.196 konnte gefunden werden, daß Hydrazone der Brenztraubensäure, die Phenelzin oder ähnliche Verbindungen als Hydrazinkomponente enthalten, gegenüber den entsprechenden Hydrazinen eine erheblich verstärkte hypoglykämische Wirkung zeigen, während die MAO-hemmende Wirkung praktisch vollständig zurückgedrängt wird.
EP-A1-1144 sowie US 4.206.231 beschreiben, daß auch Hydrazone der Brenztraubensäure mit einer von Phenelzin abweichenden Hydrazinkomponente gegenüber den entsprechenden Hydrazinen eine erheblich verstärkte hypoglykämische Wirkung zeigen.
Gemäß EP-Al-46554 sowie US 4.387.104 wurde gefunden, daß die Einführung eines Heteroatoms in den Rest X der Verbindungen von EP-A1-1144 zu Verbindungen führt, welche die Absorption von Glucose aus dem Intestinaltrakt in einem Dosierbereich hemmen, in dem die blutzuckersenkende Wirkung noch nicht oder nur unwesentlich auftritt. Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten, bei denen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln starke und langanhaltende Hyperglykämien auftreten. Insbesondere sind sie geeignet als Therapeutika für die Indikationen Diabetes, Prädiabetes, Adipositas und Atherosklerose.
In EP-A2-48 911 sowie US 4.425.360 schließlich wurde gefunden, daß Brenztraubensäureoxime und deren Derivate, die als Hydroxylaminkomponente 0-alkylierte Hydroxylamine enthalten, pharmakologische Eigenschaften besitzen, die von den zugrundeliegenden Hydroxylaminen nicht bekannt sind. Gegenüber den aus DE-A1-27 26 210, EP-A1-1144 und EP-A1-46 554 bekannten Brenztraubensäurehydrazonen zeichnen sich die Brenztraubensäureoxime gemäß EP-A2-48 911 durch ihre in physiologischen Medien hohe chemische Stabilität aus. Sie hemmen insbesondere die intestinale Glucoseresorption. Außerdem kann eine ausgeprägte hypoglykämische Wirkung beobachtet werden. Die Verbindungen werden daher als hervorragend geeignet bezeichnet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln starke und langanhaltende Hyperglykämien auftreten.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I,
( I)
in der
Y ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppierung,
Z eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 8 C-Atomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
R1 Wasserstoff, eine C1-C8 Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Nitril, Phenyl oder Carboxyl substituiert ist, Nitril oder Formyl bedeutet,
und
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 14 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch niederes Alkoxy, Cycloalkyl oder Aryl substituierte C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Alkylthiogruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, Phenylamino,
Phenyl-N-alkylamino, Phenylmercapto, Aryl oder Aryloxy bedeuten kann, wobei die letztgenannten 5 Substituenten im Arylteil jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Acetoxy, Cyano, Nitro oder die Methylendioxygruppe substituiert sein können,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester und Amide.
neben den bekannten Wirkungen auf den Glucose-Stoffwechsel zusätzlich auch eine positive Wirkung auf die Funktionsfähigkeit des Herzens bei hypoxischen Zuständen aufweisen
Weitere Ausgestaltungen sind in den Ansprüchen 2 - 5 (allgemeine Formeln II - V) wiedergegeben.
Es ist gut dokumentiert, daß freie Fettsäuren (FFA) die bevorzugten Substrate für das suffizient mit Sauerstoff versorgte Säugetierherz anzusehen sind. Während bei ausreichender Oxigenierung die FFA vom Herzmuskel gut toleriert werden, können unter ischämischen Bedingungen bereits physiologische Konzentrationen dieser Substrate nachteilige Effekte bewirken. Diese manifestieren sich vor allem durch eine gesteigerte Enzymfreisetzung, durch eine verminderte Arythmieschwelle und durch eine Herabsetzung der Kontraktilität.
Bei ausschließlicher Verwertung von Glukose als zu oxidierendes Substrat wird ein ATP/Sauerstoff-Quotient von 3,17 gefunden; bei ausschließlicher Oxidation von Oleat beträgt dieses Verhältnis 2,82. Dies bedeutet, daß beim Umschalten von Glukoseauf Oleat-Oxidation theoretisch eine ca. 13 %-ige Steigerung des Sauerstoffsverbrauchs erwartet werden könnte. Entsprechende Untersuchungen mit Hilfe von isoliert-perfundierten Herzen haben jedoch gezeigt, daß der Sauerstoffverbrauch nach dem Umschalten von Glukose- auf FFA-Oxidation um mehr als 15 % ansteigt.
Dies kann nur so interpretiert werden, daß der Sauerstoffkonsumierende Effekt der FFA im Herzmuskel nicht ausschließ- lich durch deren oxidative Verstoffwechselung bedingt ist, sondern darüberhinaus als pharmakologische Eigenschaft dieser Substrate selbst interpretiert werden muß. Als eine mögliche Erklärung diese Verhaltens kann eine Entkoppelung der oxida- tiven Phosphorylierung, oder eine gesteigerte ATPase-Aktivität postuliert werden.
Versuchsprotokoll I
Perfundiert man isoliert arbeitende Rattenherzen mittels einer oxigenierten Krebs-Henseleit-Lösung unter Zusatz der Substrate Glukose (5mM) und Laktat (1mM) und mißt die hämodynamisehen Parameter sowie den Sauerstoffbedarf, zeigt sich, daß bei gleichzeitiger Zufuhr von freien Fettsäuren die Sauerstoffaufnahme beträchtlich ansteigt, ohne daß sich die hämodynamisehen Parameter wie Herzzeitvolumen (HZV), Schlagfrequenz sowie die maximale Druckanstiegsge- schwindigkeit verändern.
Die Fettsäure-Oxidation sowie der daraus resultierende Anstieg des Sauerstoffverbrauchs lassen sich durch Zusatz von Verbindungen der allgemeinen Formel I aufheben.
Dieser Sauerstoff-Spareffekt läßt sich auch am hypoxischen Organ nachweisen; dazu wird das Herz über einen Zeitraum von ca. 30 min mit einer Lösung mit reduziertem Sauerstoffpartialdruck unter erniedrigtem Fluß perfundiert. Dabei zeigt sich eine signifikante Reduktion des Herzzeitvolumens HZV in Anwesenheit von Palmitinsäur Dieser Hypoxie-Effekt kann durch Verbindungen der allgemeinen Form I teilweise oder vollständig aufgehoben werden.
Tabelle I :
Aufhebung des Hypoxie-Effekts durch 2-[E-(β-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure (Verbindung A 25)
1 2 3
Kontrolle 0,5 mM Palmitat 0,5 mM Palmitat
+ 10 /uM (A 25) HZV 59.5 31.1 61.2
(% des Ausgangswertes
Eine solche Wirkung ist an Verbindungen dieses Typs bisher nicht bekannt geworden. Einziges bekanntes Handelsprodukt von dem ein vergleichbares Wirkungsspektrum angenommen wird, ist IntensainR (Carbocromen).
Es ist bekannt, daß sich lang- und kurzkettige freie Fettsäuren metabolisch im wesentlichen dadurch unterscheiden, daß langkettige Fettsäuren die Mitochondrien-Membran mit Hilfe des Carnitin-Acyl-Transferase-Systems passieren (siehe Zeichnung), während kurzkettige Fettsäuren den mitochondrialen Raum ohne Zuhilfenahme diese Reaktionskette erreichen. Es lag daher die Vermutung nahe, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V ihre Wirkung im Sinne einer Hemmung der CAT entfalten.
Diese Befunde konnten durch Untersuchungen mit isolierten Lebermitochondrien erhärtet werden. Wie aus der Zeichnung zu entnehmen ist, wird die zu transportierende freie Fettsäure zunäch mit CoASH aktiviert. Anschließend erfolgt an der äußeren Mitochondrien-Membran die durch CAT I katalysierte Kopplung an Carnitin und anschließend wird an der inneren Mitochondrien-Membran der Carnitin-Anteil mittels der CAT II wieder abgespalten unter
gleichzeitiger Aktivierung der Fettsäure mit CoASH. Während alle bisher bekannten synthetischen und physiologischen (z. B. Malonyl-CoA) Hemmstoffe ihre Wirkung an der CAT I entfalten, zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V neben der CAT I-Wirkung auch oder überwiegend eine Wirkung auf die CAT II. Versuchsdurchführung und Ergebnisse sind dem folgenden Versuchsprotokoll II zu entnehmen, wobei als Acyl-Komponente im CAT-Mess-System Palmitoyl-Carnitin eingesetzt wurde. Daher wird darin statt CAT der präzisere Begriff CPT verwendet.
Versuchsprotokoll II
Durchführung der Messung der CPT (CAT)-Aktivität
Die Lebern von 48 h gefasteten Meerschweinchen wurden unter Narkorenanaesthesie herauspräpariert und der größte Teil des Bindegewebes wurde entfernt. Nach kurzem Abtupfen auf Filterpapier wurde das Organ sofort in 60 ml Präparations- medium folgender Zusammensetzung überführt:
- Sucrose (250 mM)
- Triäthanolamin HCl ( 10 mM)
- EDTA-K ( 1 mM)
Der pH-Wert wurde mittels 20 %-iger KOH auf 7,45 mit Hilfe eines elektronischen pH-Meters eingestellt.
Die Leber wurde nunmehr mit der Schere in kleine Stücke zerschnitten und zwei bis dreimal gewaschen, um die anhaftenden Blutreste zu entfernen. Anschließend wurden die Leberschnitte mittels eines Plotters homogenisiert und das Homogenat wurde auf ein Endvolumen von ca. 20 ml gebracht Zur Isolierung der Mitochondrien wurde nunmehr bei 700 x g 15 min lang zentrifugiert, der überstand wurde gesammelt und weitere 15 min bei 9000 g zentrifugiert. Der Niederschlag wurde im Präparationsmedium dreimal gewaschen und jeweils rezentrifugiert. Die so altenen gereinigten Mitochondrien wurden schließlich im parationsmedium suspendiert. Diese Mitochondrien-Suspension wurde für alle Bestimmungen verwendet.
Die Ermittlung der Proteinkonzentration erfolgt mit Hilfe der Biuretmethode.
Bestimmung der CPT-Aktivität
Testprinzip: CAT
Palmitoyl-Carnitin(C14) + CoASH →Palmitoyl-CoA +Carnitin(C14)
Die Bestimmung der CAT-Aktivität erfolgte in Richtung der Carnitin-C14-Bildung aus Palmitoyl-Carntitin-C14. Aufgrund der bekannten Lokalisation der CAT II an der inneren Mitochondrienmembran und der Unpassierbarkeit derselben CoASH wird deutlich, daß ohne Zusatz dieses Co-Enzyms nur die CAT II Zugang zum innermitochondrialen CoASH-Pool hat. Unter diesen Bedingungen wird daher bei intakten Mitchondrien ausschließlich die CAT II gemessen.
Wird die Mitochondrien Präparation dagegen mit Ultraschall behandelt, oder wird dem Inkubationsmedium CoASH zugesetzt, so wird die Summe der Aktivität der CAT I und der CAT II bestimmt.
Das Inkubationsmedium setzte sich aus folgenden Komponenten zusammen (Endkonzentration im Test):
KCl 120 mM
KH2PO4 5 mM
TRA x HCl 20 mM
EDTA K2 x 2H2O 0,5 mM
L-Malat 0,5 mM
Saccharose 25 mM
MgCl2 x 6H2O 5 mM
Rinderalbumin 5 mg/ml
Folgende Substrate und Substanzen wurden eingesetzt (Endkonzentration im Test):
CoA 0,10 mM
Palmitoyl-Carnitin(C14) 0,10 mM
Prüfsubstanzen 0,01 mM
(BM 42.304 und Phenformin 0,05 mM
Testansatz für die Bestimmung der CPT II und CPT I-Aktivität (in ml):
Ink. H2O CoASH SubMitoPalm. HClO4
Med. stanz chondr. Carn. 70%
Leerwert 0,5 0,5 - - - - -
100 %-Wert 0,5 0,5 - - - 0,1 -
CPT II
O-Wert 0,5 0,3 - - 0,1 0,1 0,1
Kontrollen 0,5 0,3 - - 0,1 0,1 0,1
Substanz 0,5 0,2 - 0,1 0,1 0,1 0,1
Substanz 0,5 0,2 - 0,1 0,1 0,1 0,1
CPT I
O-Wert 0,5 0,2 0,1 - 0,1 0,1 0,1
Kontrollen 0,5 0,2 0,1 - 0,1 0,1 0,1
Substanz 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Substanz 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
In 10 ml Erlenmeyerkolben wurden je 0,5 ml Inkubationsmedium sowie die entsprechende Menge Wasser, Coenzym A, die jeweilig Substanz sowie die Mitochondrien-Suspension gemäß dem oben beschriebenen Pipettierschema pipettiert. Alle Proben, mit Ausnahme derjenigen des Nullwertes, wurden nunmehr im Schüttelwasserbad bei 37°C und 100 RPM unverschlossen 10 - 30 min inkubiert. Die Nullkontrolle wurde sofort mit 0,1 ml -70 %-iger HClO4 abgestoppt. Anschließend wurden in alle Proben mit Ausnahme des Leerwertes 0,1 ml
Palmitoyl-Carnitin(C14) im 5 sec Zeittakt pipettiert. Nach 5-minütiger Inkubation im Wasser- bad bei 37 °C und 100 RPM wurden in demselben Zeittakt 0,1 ml 70 %-ige HClO4 zum Abstoppen der Reaktion zugegeben.
Der Inhalt der Inkubationsgefäße wurden anschließend in kleine Kunststoffzentrifugenröhrchen gegossen und in der Kühlzentrifuge bei 4 x 103 RPM zentrifugiert.
Berechnung der CAT-Aktivität::
CPC =
Umsatz =
CPC ... Konzentration des eingesetzten Palmitoyl-Carnitins[nMol/ml]
DPM ... [Zerfälle/min]
CProt. .. Konzentration des eingesetzten Mitochondrienproteins [mg]
Spez. Akt. Spez. Aktivität des eingesetzten Palmitoyl-Carnitins [KBq/mg
T ... Inkubationszeit [min]
Umsatz ... gebildetes Carnitin(C14) [nMol/min/mg/Protein]
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle II :
Wirkung von Verb indungen der allgemeinen Formel I auf die CPT I und CPT II an isolierten Meerschweinchenleber-Mitochondrien
* vgl. Seiten 24 29
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V eignen sich somit zur Behandlung von Herz- und Kreislauf-Erkrankungen. Insbesondere aber für solche Erkrankungen, die mit einer Sauerstoffunterversorgung (Ischämie) des Herzens verbunden sind, wie insbesondere Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und Herzinfarkt.
Die Bereitstellung einer weiteren Verbindungsklasse (der an sich bekannten Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V) für die neuen Indikationen stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die neue Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V.
Unter Cycloalkyl in den allgemeinen Formeln I, III, IV und V wird vorzugsweise Cyclohexyl verstanden.
Unter Aryl in den allgemeinen Formeln I, IV und V werden aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise die Phenyl- und Naphthyl-Gruppe, insbesondere Phenyl.
Halogen ist in allen Fällen vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Die geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylreste der Substituenten R2 und R in den Formeln I bzw. III können 1 - 14 Kohlenstoffatome enthalten, wobei als geradkettige, gesättigte Alkylreste der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- und Tetradecyl-Rest in Frage kommen. Bevorzugte verzweigte, gesättigte Alkylreste sind der Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Isopentyl-, Isohexyl-, 2-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, 1-Methyl-hexyl-, 4-Methyl-hexyl-, 5-Methyl-hexyl-, 2-Ethyl-hexyl-, 3,5-Dimethyl-hexyl- und 3-Methyl-octyl-Rest.
Geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylreste in R2 und R (allgemeine Formeln I und III) sind bevorzugt der Allyl-, 3-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl-, 9-Decenyl-, 2-Methylallyl-, 3,7-Dimethyl-6-octenyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl- und 2-Hexinyl-Rest.
Unter der Alkylgruppe des Substituenten R in Formel IV sollen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden werden. In diesem Sinne bevorzugt sind der Methyl-, der Ethyl-, der Propyl-, der Allyl- und der Methallylrest.
Unter unverzweigten Alkylenketten A seien in allen Fällen bevorzugt die folgenden verstanden:
-(CH2)χ-mit X = 1 - 8, -CH=CH-CH2- und -C≡C-CH2-.
Als verzweigte Gruppen A sind insbesondere bevorzugt die Gruppen:
und
Als Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I sind im Sinne der Erfindung generell die Reaktionsprodukte der Carbonsäuren mit Alkoholen zu verstehen. Bevorzugt sind als Alkoholkomponenten die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol.
Die erfindungsgemäßen Amide der allgemeinen Formel I enthalten als Aminkomponenten, z. B. Ammoniak, Mono- und Dialkylamine, z. B. 2-Hydroxyethylamin und 1-Methyl-piperazin sowie Aminosäuren, wobei p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Phenylalanin, α- und ß-Alanin, Serin, Valin, Glycin, Arginin und viele mehr zu nennen sind.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze infrage.
Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind folgendeVerbindungen:
A 1) 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäure A 2) 2-(4-Methoχyphenethylhydrazono)-propionsäure A 3) 2-(4-Chlorphenethylhydrazono)-propionsäure A 4) 2-[2-(p-Tolyl)-ethylhydrazono]-propionsäure A 5) 2-(p-Hydroxyphenethylhydrazono)-propionsäure A 6) 2-(2-Methylphenethylhydrazono)-propionsäure A 7) 2-(4-Fluorphenethylhydrazono)-propionsäure A 8) 2-(3-Trifluormethyl-phenethylhydrazono)-propionsäureA 9) 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäureethylester A 10) 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäuremethylester A 11) 2-(Phenethylhydrazono)-propionamid A 12) Natrium-2-(3-phenylpropylhydrazono)-propionat A 13) Natrium-2-(cinnamylhydrazono)-propionat A 14) Natrium-2-(2-methoxyphenethylhydrazono)-propionatA 15) Natrium-2-(ß-methylcinnymylhydrazono)-propionat A 16) Natrium-2-(2-phenylpropylhydrazono)-propionat A 17) Natrium-2-(3-bromphenethylhydrazono)-propionat A 18) Natrium-2-(3,4-Methylendioxy-phenethylhydrazono)- propionat A 19) 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäure A 20) 2-[(3-Methylcinnarayl)hydrazono]-propionsäure A21) 2-[(2-Chloreinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 22) 2-[(3-Chlorcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 23) 2-[(4-Chlorcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 24) 2-[Z-(β-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 25) 2-[E-(β-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 26) 2-[2-(m-Tolyl)-ethylhydrazono]-propionsäure A 27) 2-(3-Methoxyphenethylhydrazono)-propionsäure A 28) 2-(2-Chlorphenethylhydrazono)-propionsäure A 29) 2-(4-Phenylbutylhydrazono)-propionsäure A 30) 2-(5-Chlor-2-methoxy-phenethylhydrazono)-propionsäureA 31) 2-(4-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure A 32) 2-(4-Phenyl-3-butenylhydrazono)-propionsäure A 33) 2-(3-Phenyl-butylhydrazono)-propionsäure A 34) 2-(3-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure
B 35) 2-(2-Methyl-3-phenyl-propyl-hydrazono)-propionsäure B 1) 2-(2-Cyclohexyl-ethylhydrazono)-propionsäure B 2) 2-(Isobutylhydrazono)-propionsäure B 3) 2-(Methylallylhydrazono)-propionsäure B 4) 2-(Propylhydrazono)-propionsäure B 5) 2-(Isopentylhydrazono)-propionsäure B 6) 2-(Octylhydrazono)-propionsäure B 7) 2-(Cyclohexylmethyl-hydrazono)-propionsäure B 8) 2-(Isopropylhydrazono)-propionsäure B 9) 2-(Allylhydrazono)-propionsäure B 10) 2-(Butylhydrazono)-propionsäure B 11) 2-(sec-Butylhydrazono)-propionsäure B 12) 2-(tert-Butylhydrazono)-propionsäure B 13) 2-(Hexylhydrazono)-propionsäure B 14) 2-(4-Methylpentylhydrazono)-propionsäure B 15) 2-(2-Ethylbutylhydrazono)-propionsäure B 16) 2-(5-Hexenyl-hydrazono)-propionsäure B 17) 2-(Heptylhydrazono)-propionsäure B 18) 2-(Cyclopentylhydrazono)-propionsäure B 19) 2-(2-Cyclopentylethylhydrazono)-propionsäure B 20) 2-[2-(3-Cyclohexen-l-yl)-ethylhydrazono]-propionsäureB 21) 2-(2-Cycloheptylethylhydrazono)-propionsäure B 22) 2-Decylhydrazono)-propionsäure B 23) 2-(Nonylhydrazono)-propionsäure B 24) 2-(3-Cyclohexylpropylhydrazono)-propionsäure B 25) Natrium-2-(pentylhydrazono)-propionat B 26) Natrium-2-(2-cyclohexyl-ethylhydrazono)-propionatB 27) Natrium-2-(3-cyclohexyl-propyl-hydrazono)-propionatB 28) 2-(9-Decenylhydrazono)-propionsäure B 29) 2-(2-Hexenylhydrazono)-propionsäure B 30) 2-(Methylhydrazono)-propionsäure B 31) 2-(5-Methylhexylhydrazono)-propionsäure B 32) 2-(Decylhydrazono)-propionsäureamid B 33) 2-(Heptylhydrazono)-propionsäureethylester B 34) 2-(Nonylhydrazono)-propionsäuremethylester B 35) 2-(4-Hexenylhydrazono)-propionsäure
B36) 2-(Octadecylhydrazono)-propionsäure B37) 2-(3-Butenylhydrazono)-propionsäure B38) 2-(3,3-Dimethylbutylhydrazono)-propionsäure B39) 2-(3-Methyl-octylhydrazono)-propionsäure B40) 2-(3-Cyclohexyl-2-propenylhydrazono)-propionsäureB41) 2-(Dodecylhydrazono)-propionsäure B42) 2-(4-Methylhexylhydrazono)-propionsäure B43) 2-(1-Methylhexylhydrazono)-propionsäure B44) 2-(2-Ethylhexylhydrazono)-propionsäure B45) 2-(3-Hexenylhydrazono)-proprionsäure B46) 2-(3-Cyclopentyl-propylhydrazono)-propionsäure B47) Natrium-2-(3-cyclohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazono)- propionat B48) 2-(Butinylhydrazono)-propionsäure B49) 2-(3,5-Dirnethylhexylhydrazono)-propionsäure B50) 2-(3,7-Dimethyl-6-octenylhydrazono)-proprionsäureB51) 2-/2-(1-Cyclohexen-l-yl)-ethylhydrazono/-propionsäureB52) 2-(3-Cyclohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazono)- propionsäure B53) 2-[2-(2-Cyclohexen-1-yl)-ethylhydrazono]-propionsäureB54) 2-(2-Propinylhydrazono)-propionsäure B55) 2-(2-Hexinylhydrazono)-propionsäure B56) 2-(3-Pentenylhydrazono)-propionsäure B57) 2-[3-(3-Cyclohexen-l-yl)-2-methyl- 2-propenylhydrazono]-propionsäure
C 1) 2-(2-p-Tolyloxyethylhydrazono)propionsäure C 2) 2-[2-(2-Ethoxyethoxy)ethylhydrazono]propionsäure C 3) 2-(2-Phenoxyethylhydrazono)propionsäure C 4) 2-(3-Phenoxypropylhydrazono)propionsäure C 5) Natrium-2-(2-phenoxypropylhydrazono)propionat C 6) Natrium-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethylhydrazono]propionatC 7) Natrium-2-(2-benzyloxyethylhydrazono)propionat C 8) Natrium-2-(2-allylthioethylhydrazono)propionat C 9) Natrium-2-(2-phenylthioethylhydrazono)propionat C 10) 2-(2-Allyloxyethylhydrazono)propionsäure C 11) 2-(6-Methoxyhexylhydrazono)propionsäure
C 12) 2-(5-Ethoχypentylhydrazono)propionsäure
C 13) 2-(4-Propoxybutylhydrazono)propionsäure
C 14) 2-[2-(2-Cyclohexylethoxy)ethylhydrazcmo]propionsäure
C 15) 2-(3-Benzyloxypropylhydrazono)propionsäure
C 16) 2-[2-(2-Methoxyethylthio)ethylhydrazono]propionsäure
C 17) 2-[2-(ß-Methylcinnamyloxy)ethylhydrazono]propionsäure
D 1) Natrium-2-(2-methallyloxyimino)propionat D 2) Natrium-2-(2-methoxyethyloxyimino)propionat D 3) Natrium-2-(3-phenylpropyloxyimino)propionat D 4) Natrium-2-(2-phenoxyethyloxyimino)propionat D 5) Natrium-2-(2-cyclohexylethyloxyimino)propionat D 6) 2-(2-p-Tolylethyloxyimino)propionsäure D 7) 2-(2-Phenylethyloxyimino)propionsäure D 8) 2-Hexyloxyiminopropionsäure D 9) 2-Octyloxyiminopropionsäure D 10) 2-(3-Phenyl-2-propinyloxyimino)propionsäure D 11) 2-(y-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 12) 2 -Cinnamyloxyiminopropionsäure D 13) 2-(ß-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 14) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 15) 2-(2-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 16) 2-(4-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 17) 2-(AIlyloxyimino)propionsäure D 18) 2-(4-Fluorcinnamyloxyimino)propionsäure D 19) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)propionsäure D 20) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 21) 2-(4-tert.-Butylcinnamyloxyimino)propionsäure D 22) 2-(3-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 23) 2-(2-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 24) 2-(5-Chlor-2-methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 25) 2-(5-Chlor-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 26) 2-[3-(1-Naphthyl)-2-propenyloxyimino]propionsäure D 27) 2-(3.5-Dichlorcinnamyloxyimino)propionsäure D 28) 2-(5-Chlor-2-methoxy-ß-methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 29) 2-(5-Brom-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure
D 30) 2-(5-Fluor-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure
D 31) 2-(2-Methoxy-5-trifluormethylcinnamyloxyimino)propionsäure
D 32) 2-(2.5-Dimethoxycinnamyloxyimino)propionsäure
D 33) 2-(2-Methoxy-5-methylcinnamyloxyimino)propionsäure
D 34) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäureethylester
D 35) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäureamid
D 36) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäure-N-(2-hydroxyethylamid)
D 37) 4-[2-(Cinnamyloxyimino)propionyl]-1-methylpiperazin
D 38) 3-[2-(Cinnamyloxyimino)propionylamido]-propionsäureethylester
D 39) 2-(Cinnamyloxyimino)-3-fluorpropionsäure
D 40) 3-Chlor-2-cinnamyloxyimino-propionsäure
D 41) Cinnamyloxyiminoessigsäure
D 42) 2-Cinnamyloxyiminobuttersäure
D 43) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylbuttersäure
D 44) 2-Cinnamyloxyimino-valeriansäure
D 45) 2-Cinnamyloxyimino-4-methylvaleriansäure
D 46) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylvaleriansäure
D 47) 2-Cinnamyloxyimino-octansäure
D 48) 2-Cinnamyloxyimino-3-phenylpropionsäure
D 49) 2-(Cinnamyloxyimino-bernsteinsäure
D 50) 2-Cinnamyloxyimino-glutarsäure
D 51) Natrium-2-(4-phenylbutoxyimino)propionat
D 52) Natrium-2-(5-phenylpentoxyimino)propionat
D 53) Natrium-2-(2-phenoxypropoxyimino)propionat
D 54) 2-(3-Phenoxyρropoxyimino)propionsäure
D 55) 2-[2-(4-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure
D 57) 2-Cinnamyloxyimino-propionsäure
D 58) 2-Cinnamyloxyiminopropionsäuremethylester
D 59) 2-(3-Fluorcinnamyloxyimino)brenztraubensäure
D 60) 2-[3-(3-Methylphenyl)propoxyimino]propionsäure
D 661) 2-[3-(4-Methylphenyl)propoxyimino]propionsäure
D 62) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]propionsäure
D 63) 2-[3-(4-Chlorphenyl)propoxyimino]propionsäure
D 64) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)propoxyimino]propionsäure
D 65) 2-[3-(4-Methoxyphenyl)propoxyiminoJpropionsäure
D 66) 2-(2-Methyl-3-phenylpropoxyimino)ρropionsäure
D 67) 2-[5-(3-Chlorphenyl)ρentyloxyiminoJpropionsäure
D 68) 2-[5-(4-Chlorphenyl)pentyloxyimino]propionsäure
D 69) 2-[5-(4-Methoxyphenyl)pentyloxyimino]propionsäure
D 70) 2-(3-Cyclohexyl-2-propenyloxyimino)propionsäure
D 71) 2-(4-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure
D 72) 2-(3-t-Butylcinnamyloxyimino)propionsäure
D 73) 2-(3-Bromcinnamyloxyimino)propionsäure
D 74) 2-(3-Cyanoci-nnamyloxyimino)propionsäure
D 75) 2-(3.4-Methylendioxycinnamyloxyimino)propionsäure
D 76) 2-(3-Nitrocinnamyloxyimino)propionsäure
D 77) 2-(3-Aminocinnamyloxyimino)ρropionsäure
D 78) 2-(3-Acetamidocinnamyloxyiraino)propionsäure
D 79) 2-[3-(3-Methylphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure
D 80) 2-[3-(4-Methylphenyl)-2-propinyloxyimino]propionpsäure
D 81) 2-[3-(3-Chlorphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure
D 82) 2-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure
D 83) 2-[3-(4-Methoχyphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure
D 84) 2-(3-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino)propionsäure
D 85) 2-(2-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino)propionsäure
D 86) 2-(2-Chlor-3-phenylpropoxyimino)propionsäure
D 87) 2-(β-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure
D 88) 2-(3-Oxo-3-phenylpropoxyimino)propionsäure
D 89) 2-(2-Oxo-3-phenylpropoxyimino)propionsäure
D 90) 2-[2-(3-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure
D 91) 2-[2-(4-Methoχγphenoxy)propoxyimino]propionsäure
D 92) 2-[3-(3-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure
D 93) 2-[3-(4-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure
D 94) 2-[3-(4-Methoxyphenoxy)propoxyimino]propionsäure
D 95) 2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxyimino)propionsäure
D 96) 2-(3-Anilino-propoxyimino)propionsäure
D 97) 2-[3-(N-Methylanilino)propoxyimino]propionsäure
D 98) 2-(3-Anilino-2-hydroxypropoxyimino)propionsäure
D 99) 2-(3-phenylthiopropoxyimino)propionsäure
D 100) 2-(2-Cinnamyloxyethoxyimino)propionsäure D 101) 3-Fluor-2-(2-propenyloxyimino)propionsäure D 102) 2-(2-Propenyloxyimino)buttersäure D 103) 3-Fluor-2-hexyloxyiminopropionsäure D 104) 2-(2-Hexyloxyimino)buttersäure D 105) 3-Hydroxy-2-(3-phenylpropoxyimino)propionsäure D 106) 3-Fluor-2-(3-phenylpropoxyimino)propionsäure D 107) 2-(3-Phenylpropoxyimino)buttersäure D 108) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]-3-fluorpropionsäure D 109) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]buttersäure D 110) 3-Fluor-2-[3-(3-methylphenyl)propoxyimino]propionsäure D 111) 2-[3-(3-Methylphenyl)propoxyimino]buttersäure D 112) 3-Oxo-2-cinnamyloxyimino-propionsäure D 113) 2-Cinnamyloxyimino-3.3-dichlor-propionsäure D 114) 2-Cinnamyloxyimino-3-cyano-propionsäure D 115) 2-Cinnamyloxyimino-4-cyano-buttersäure D 116) 2-Cinnamyloxyimino-3-hydroxy-propionsäue D 117) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)3-fluorpropionsäure D 118) 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)buttersäure D 119) 3-Fluor-2-(3-methylcinnamyloxyimino)propionsäureD 120) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)buttersäure D 121) 3-Hydroxy-2-(3-phenylpropin-2-yloxyimino)propionsäureD 122) 3-Fluor-2-(3-phenylpropin-2-yloxyimino)propionsäureD 123) 2-(3-Phenylpropin-2-yloxyimino)buttersäure D 124) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propin-2--yloxyimino)3-fluorpropionsäure D 125) 2-[3-(3-chlorphenyl)propin-2-yloxyimino ] buttersäureD 126) 3-Fluor-2-[3-(3-methylphenyl)propin-2-yloxyimino]propionsäure D 127) 2-[3-(3-Methylphenyl)propin-2-yloxyimino]buttersäureD 128) 3-Fluor-2-(2-phenoxypropoxyimino)propionsäure D 129) 2-(2-Phenoxypropoxyimino)buttersäure D 130) 2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxycinnamyloxyimino) propionsäure D 131) 2-(2-n-Propoxycinnamyloxyimino)propionsäure
D 132) 2-(5-Chlor-3-methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 133) 2-[3-(3-Trifluormethylphenyl)propoxyimino] propionsäure D 134) 2-(4-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 135) 2-(3-Phenylpropoxyimino)octansäure D 136) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]pentansäure D 137) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]octansäure D 138) 2-[5-(3-Chlorphenyl)pentyloxyimino]buttersäure D 139) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)propoxyimino]buttersäure D 140) 2-[3-(3-Trifluormethylphenyl)propoxyimino] buttersäure D 141) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)buttersäure D 142) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)buttersäure
sowie die jeweils zugehörigen freien Säuren bzw. physiologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide.
Als erfindungsgemäße herz- und kreislaufwirksame Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc.. Bevorzugt ist die orale Applikation, aber auch eine i. v. -Applikation ist denkbar, z. B. bei einer post-infarktischen Behandlung zur Verhinderung der Vergrößerung des Infarktherdes.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formeln I - IV soweit sie für die neue Indikation konfektioniert sind und insbesondere mit Anweisungen für ihre Verwendung versehen sind.
Zur Herstellung von Arneimitteln vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale
Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermitteier und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Acetat- oder Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie
Athylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellen Zuständen abhängen. Bei Menschen von ca. 70 kg Körpergewicht ist normalerweise von einer Dosis von 20 - 700 mg/Tag, vorzugsweise 100 - 400 mg/Tag in 1 - 4 Einzeldosen auszugehen. Jedoch können durchaus höhere Dosierungen angebracht oder bei lokaler Applikation geringere Mengen gerechtfertigt sein.
Claims
Pat entansprüche
1 . Ve rwendung von α -Ketocarbonsäurehydrazonen und - oximen der allgemeinen F orme l I
( I )
in der
Y ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppierung,
Z eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 8 C-Atomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, R1 Wasserstoff, eine C1-C8 Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Nitril, Phenyl oder Carboxyl substituiert ist, Nitril oder Formyl bedeutet,
und
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 14 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch niederes Alkoxy, Cycloalkyl oder Aryl substituierte C1-C6-Alkoxy- oder C1-C6-Alkylthiogruppe, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, Phenylamino, Phenyl-N-alkylamino, Phenylmercapto, Aryl oder Aryloxy bedeuten können, wobei die letztgenannten 5 Substituenten im Arylteil jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Acetoxy, Cyano, Nitro oder die
Methylendioxygruppe substituiert sein können,
sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
2. Verwendung von 2-(Phenylalkylhydrazono)-propionsäurederivaten der allgemeinen Formel II
(II)
in der
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxyreste oder zusammen die Methylendioxygruppe und X eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2 - 4 C-Atomen, die gegebenenfalls in βoder -Stellung zum Stickstoff durch eine Alkylgruppe substituiert ist, bedeuten,
sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
3. Verwendung von 2-(Hydrazono-propionsäure-Derivaten der allgemeinen Formel III
(III)
in der
R ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Alkyl-Rest und
X ein Valenzstrich oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylen-Gruppe mit 1 - 4
Kohlenstoffatomen ist
sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
4. Verwendung von Brenztraubensäurehydrazonen der allgemeinen Formel IV
R' einen Arylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, der durch einen niederen Alkoxy-, einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituiert sein kann und
X die Gruppe -A-B- bedeutet, mit der Maßgabe, daß A an das Stickstoffatom und B an den Rest R gebunden sind,
wöbe i
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem geradkettigen Teilstück von mindestens 2 Kohlenstoffatomen, das B mit dem Stickstoffatom verbindet, und
B ein Sauerstoff oder ein Schwefelatom bedeuten sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauf-Erkrankungen.
5. Verwendung von Brenztraubensäureoximen der al lgeme inen Formel V
/R1 R"- A - 0 - N = C ^ (V)
XOOH
in der
R" Wasserstoff, eine C3-C8 -Cycloalkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Cinnamyloxy-, Phenylamino-, Phenyl-N-alkylamino-, Phenylmercapto-, eine Aryl- oder Aryloxy-Gruppe, deren Aryl-Rest ein- oder mehrfach durch C1-6 Alkyl, C1-6 Alkoxy, Halogen, Hydroxy,
Trifluormethyl, Amino, Acetylamino, Nitril, Nitro oder eine Methylendioxo-Gruppe substituiert sein kann,
A eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
und
R1 Wasserstoff, eine C1-C8 Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Nitril, Phenyl oder Carboxyl substituiert ist, Nitril oder Formyl bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Estern und Amiden zur Bekämpfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III, IV oder V gemäß einem der Ansprüche 1 - 5 zur Herstellung von Mitteln gegen Herz- und Kreislauferkrankungen.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Herz- und Kreislauferkrankung eine durch eine pathologische Sauerstoffunterversorgung des Herzens bedingte (ischämische) Erkrankung ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung Herzinsuffizienz, Angina-Pectoris oder Herzinfarkt ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe
A 13) Natrium-2-(cinnamylhydrazono)-propionat C 3) 2-(2-Phenoxyethylhydrazono)propionsäure C 6) Natrium-2-[2-(2-methoxyethoxy)ethylhydrazono]propionat
B 4) 2-(Propylhydrazono)-propionsäure
A 15) Natrium-2-(ß-methylcinnymylhydrazono)-propionat A 14) Natrium-2-(2-methoxyphenethylhydrazono)-propionat
A 17) Natrium-2-(3-bromphenethylhydrazono)-propionat D 6) 2-(2-p-Tolylethyloxyimino)propionsäure D 16) 2-(4-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure
D 15) 2-(2-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure
D 14) 2-(3-Chloreinnamyloxyimino)propionsäure
D 20) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure
D 19) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)propionsäure
D 12) 2-Cinnamyloxyiminopropionsäure
D 59) 2-(3-Fluorcinnamyloxyimino)brenztraubensäure
D 73) 2-(3-Bromcinnamyloxyimino)propionsäure
D 107) 2-(3-Phenylpropoxyimino)buttersäure
D 142) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloximino)buttersäure
D 134) 2-(4-Methoxycinnamyloximino)propionsäure
A 22) 2-[(3-Chlorcinnamyl)hydrazono]-propionsäure
A 20) 2-[(3-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure
10. Herz- und kreislaufwirksames Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II, III, IV oder V gemäß einem der Ansprüche 1 - 5 bzw. ein physiologisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon.
11. Oral applizierbares herz- und kreislaufwirksames Arzneimittel gemäß Anspruch 10
12. Verkaufsfertige Packung mit mindestens einem Stoff der allgemeinen Formel I, II, III, IV oder V gemäß einem der Ansprüche 1 - 5 als pharmazeutischen Wirkstoff und Anweisung für seine Verwendung als Herz- und Kreislaufmittel.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU853678A HU197668B (en) | 1984-07-17 | 1985-07-11 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising alpha-ketocarboxylic acid hydrazines and oximes |
| DK79786A DK79786D0 (da) | 1984-07-17 | 1986-02-20 | Anvendelse af alfa-ketocarbonsyrehydrazoner og -oximer til hjerte- ogkredsloebssygdomme |
Applications Claiming Priority (8)
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|---|---|---|---|
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| DE19843426223 DE3426223A1 (de) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | Verwendung von 2-(phenylalkylhydrazono)-propionsaeurederivaten zur prophylaxe und/oder behandlung von herz- und kreislauferkrankungen sowie entsprechende arzneimittel |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| FR2365555A1 (fr) * | 1976-09-25 | 1978-04-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Derives d'acide 2-(phenylalkylhydrazono)-propionique, procede pour leur preparation et medicaments contenant ces corps |
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- 1985-07-11 WO PCT/EP1985/000338 patent/WO1986000522A1/de not_active Ceased
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1986
- 1986-02-20 DK DK79786A patent/DK79786D0/da not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2365555A1 (fr) * | 1976-09-25 | 1978-04-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Derives d'acide 2-(phenylalkylhydrazono)-propionique, procede pour leur preparation et medicaments contenant ces corps |
| EP0001144A1 (de) * | 1977-09-01 | 1979-03-21 | Roche Diagnostics GmbH | N-Substituierte 2-Hydrazono-Propionsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, die diese enthalten |
| EP0046554A1 (de) * | 1980-08-23 | 1982-03-03 | Roche Diagnostics GmbH | N-substituierte Brenztraubensäurehydrazone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
| EP0048911A2 (de) * | 1980-09-26 | 1982-04-07 | Roche Diagnostics GmbH | O-substituierte alpha-Ketocarbonsäureoxime, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 92, Nr. 7, 18 February 1980, Columbus, Ohio, (US) T. TALSETH et al.: "Pharmacokinetics and Cardiovascular Effects in Rabbits of a Major Hydralazine Metabolite, the Hydralazine Pyruvic-Acid Dydrazone", see page 12, Abstract 51648z, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211 (3), 509-13 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DK79786D0 (da) | 1986-02-20 |
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| IL75818A (en) | 1989-05-15 |
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| EP0298955A1 (de) | 1989-01-18 |
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