DE2038836C3 - Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft oral verabreichbare Arzneimittel zur Normalisierung des Fettstoffwechsels, die gekennzeichnet sind durch den Gehalt einer Verbindung der Formel

Y-CH₂-X-A-X-CH₂-Y

(I)

in der X für S, SO oder SO₂ und Y für COOH oder CH₂OH stehen und A einen Alkylenrest mit 5 oder IO Kohlenstoffatomen bedeutet

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel vor allem eine Wirkung auf den Fettstoffwechssl zeigen und daher zur Behandlung von Krankheiten geeignet sind, deren Ursachen oder Symptome mit einer Störung dieses Stoffwechsels verbunden zu sein scheinen, wie insbesondere der Atherosklerose oder Erkrankungen der Koronararterien.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in geeigneter Form mit sofortiger oder verzögerter Wirkung auf oralem Weg Kranken verabreicht werden. Diese Präparate können gegebenenfalls noch Stoffe enthalten, deren Zusatz bei der Beeinflussung des Fettstoffwechsels oder von vaskulären Erkrankungen allgemein üblich ist, wie Vitamine, Cholin, Inosit und bestimmte Aminosäuren.

Die Verbindungen der Formel I₁ in denen X für S steht, können erhalten werden, wenn ein Dihalogenid Halogen-A-Halogen mit 2 Moläquivalent eines Thiols HS - CH₂COOH (oder des entsprechenden Alkohols) in Gegenwart von wäßriger Natronlauge oder gegebenenfalls im äthanolischen Medium bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird. Diese Verbindungen können gegebenenfalls durch Oxydation mit Wasserstoffperoxid in essigsaurem Medium in das entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylderivat übergeführt werden.

Im folgenden soll die besondere hypolipidämische Wirksamkeit der beanspruchten Arzneimittel gezeigt werden. Zum Vergleich wurde Clofibrat herangezogen. Diese Vergleichssubstanz hat die Formel

Cl-

O> -O C COOC₂H₅ CH,

und ist schon seit Jahren als eines der therapeutisch interessantesten und wertvollsten Hypolipidämica anerkannt. Ausgedehnte klinische und allgemein praktische Untersuchungen haben die zuverlässige und allgemein

Beispiel 2

Drageekerne wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 0,250 g Bis(^-hydroxyäthylsulfinyl)-decan, 0,050 g Lactose, 0,030 g Zucker, 0,003 g Magnesiumstearat und 0,002 g Taik. Diese Kerne wurden jeweils mit einem Gemisch folgender Bestandteile beschichtet: 0,165 g Zucker, 0,070 g Talk, Spuren, Gelatine, Titandioxid und Wachs. Die fertigen Dragees hatten ein

j-> Gewicht von 0,59 g.

Beispiel 3

Tabletten von 0,5 g wurden durch Pressen eines jo Gemischs aus 0,400g l.lO-Bis(jS-hydroxyäihylsulfonyl)-decan, 0,008 g Natriumsaccharat, 0,068 g mikrokristalliner Zellulose, Rest Stärke und Magnesiumstearat gewonnen.

>■ Beispiel 4

Eine weitere Tablette enthielt das erfindungsgemäße Arzneimittel mit dem Wirkstoff 1.5-Bis(/?-hydroxyäthylthio)-pentan.

4Ii Die besondere hypolipidämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneimittel wurde wie folgt nachgewiesen. Je fünf männliche Ratten der Wistar-Rasse gleichen Stamms und eines Gewichts von 150 bis 200 g wurden in getrennten Käfigen gehalten, wobei für

4-, Temperaturkonstanz gesorgt wurde. Die Tiere bekamen entweder normales Futter oder mit Lipiden angereichertes Futter zusammen mit Wasser und einem Stück Brot zu fressen (ad lib). Normales Futter (N) war für die Kontrolltiere vorgesehen ut-i bestand aus

V) Biskuit folgender Zusammensetzung: 24% Rohprotein,

4,5% Fettmaterial, 6,5% zellulosehaltiges Material, 9%

Mineralien, 12% Wasser, 5 mg/kg Vitamin B₂,

5000 i.EVkg Vitamin A und 2000 i.E7kg Vitamin D.

Das zur Hervorrufung der Hyperlipidämie mit

-,ι Lipiden angereicherte Futter (HL) setzte sich zusammen aus: 20% Casein, 10% Glucose, 13,4% Stärke, 35% Gemüse und Tierfutter, 5% Zellulose, 10% Mineralien, 1% Vitaminkomplex,4,5% Cholesterin,0,3% P.T.U. Die Testgruppe I erhielt als normale Kontrollgruppe

ho übliche Nahrung und Wasser sowie ein kleines Brotstiick.

Die Testgruppe 2 wurde mit der die Hyperlipidämie fördernden Nahrung, den erforderlichen Wassermengen zusammen mit einem kleinen Brotstück gefüttert.

_h-, Die Testgruppe 3 wurde wie die Testgruppe 2 mit Nahrung versorgt, jedoch erhielt sie zusätzlich das beanspruchte Arzneimittel.

Die Testgruppe 4 erhielt die gleiche Nahrung wie die

Testgruppe 2, zusätzlich jedoch den bekannten Lipidsenker Lipavlon.

Jeder Test dauerte fünfzehn Tage. Danach wurde dien Tieren jugular Blut entnommen, das für die nachfolgend beschriebenen biologischen Bestimmungen gesammelt wurde.

(a) Die Gesamtmenge an Lipiden wurde nach dem Verfahren von Jobin und Yvon bestimmt (üh. Instrumental Bulletin 40, Februar 1965).

Tabelle

(b) Die Gesamtmenge an Cholesterin wurde nach der Methode van L, Babson et al (sh. Clinica Chemica Acta, 1962) ermittelt,

(c) Die Burstein-Bestimmung wurde mit Dextransulfat nach der Methode von B a d i η et al durchgeführt (sh. Ann, Biol. Clin. 1957, Seite 469; Paih. et BioL, 1958, Seite 541).

Die Vergleichsversuehe sind in der anschließenden ίο Tabelle erfaßt.

Wirksubstanz	Nahrung	Dosis	Lipide	(ges.)	% Inhib.	Cholesterin	% Inhib.	Burstein-Test	% Inhib.
		mg/kg	g/l	—	g/l	_	»Venes Degrees«	—
—	N	0	5,0	-	0,6	-	25	-
-	HL	0	10,4	59	2,54	51	89	56
1,5-BisOS-hydroxyäthyI- thiojpentan	HL	500	7,2	54	1,54	56	52,5	51
Clofibrat	HL	500	7,3	-	1,46	100	56	100
-	N	0	4,03	-	0,90	-	27	-
-	HL	0	1234	65	2,68	62	100	69
1,10-BisO?-hydroxyiithyl- (hio)decan	HL	125	6,95	62	1,58	61	50	66
desgl.	HL	250	7,26	56	1,59	59	52	65
Clofibrat	HL	125	7,77	60	1,63	53	53	59
desgl.	HL	250	8,20	-	1,73	-	57	-
-	N	0	3,1	-	0,4	-	23	-
-	HL	0	18,Sl	65	3,56	62	170	63
1,10-BisGS-hydroxyäthyl- sulfinyl)decan	HL	500	9,0	50	1,60	63	78	47
Clofibrat	HL	500	10,5	-	1,56	-	101	-
-	N	0	3,1	-	0,4	-	23	-
-	HL	0	18,8	58	3,56	65	170	57
I, lO-BisOff-hydroxyäthyl-	HL	500	9,6	1,50	87

sulfonyl)decan

Clofibrat HL

500

50

1,56

101

47

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zeichnen sich jedoch nicht nur als hervorragende Lipidsenker aus, sondern sie zeigen zudem eine überraschend niedrige ToxizitäL Diese wurde an Mäusen getestet, denen die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer Dosis von 3000 mg/kg oral verabreicht wurden, ohne daß toxische Erscheinungen feststellbar waren. So machten sidh keine Anzeichen einer Magenentzündung bemerkbar. Das 1.10-Bis(/Miydroxyäthyllhio)-decan enthaltende erfindungsgemäße Arzneimittel zeigte sogar bis zu einer oral applizierten Dosis von 10 000 mg/kg keinen toxischen Effekt. Demgegenüber betrug die Toxizität DUo bei in gleicher Weisr mit Clofibrat behandelten

Mäusen 1700 mg/kg.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß die den erfndungsgemäßen Arzneimitteln zuzuordnenden Verbindungen dem bekannten Lipidsenker Clofibrat hinsichtlich der hypolipidämischen Wirkung praktisch gleichwertig sind (sh. Tabelle), jedoch bedeutend bessere toxische Werte zeigen.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist für Tabletten oder Kapseln zu 400 mg folgende: 2- bis 9mal täglich für ein bis drei Monate.

Die Darstellung der darin enthaltenen Verbindungen wird, wie folgt, veranschaulicht:

IK)

A. Herstellung von l,5-Bis(/(-hydroxyäthyllhio)-pentan CH₂-CH₁-S-Ch₂-(CH₂I₁-CH₂-S-CH₂-CH₂-OH

In einen 500-ml Rundkolben werden 69 g (030 Mol) 1,5-Dibrompentan, 51,6g (0,66 Mol) 2-Mercaptoäthanal gegeben und danach 67 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung von Natronlauge zugefügt. Es tritt eine Temperaturerhöhung ein. Man erhitzt anschließend während 2 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen nimmt man in Wasser auf und extrahiert das gebildete 1,5-Bis(/?-hydroxyäthylthio)-pcnlan mit Äthyläther. Die

ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und danach eingedampft.
Das in einer Ausbeute von 63,6% (42,7 g) erhaltene Produkt liegt in Form eines klaren gelben Öls vor, das beim Abkühlen Kristalle bildet, deren Schmelzpunkt bei 25 bis 30°C liegt und die in Äthanol, Äthyläther und Benzol löslich und in Wasser unlöslich sind.

B. Herstellung von I,10-Bis(//-hydroxyälhylthio)-decan HOCFI₂-CH₂-S-Ch₂-(CH₂)S-CH₂-S-CH₂-CH₂OH

In einen 250-mI-Rundkolben werden 30 g (0,10 Mol) 1.10-Dibromdecan, 17,2 g(0,22 MoI) 2-Mercaptoäthanol und 5OmI Äthanol eingeführt. Man gibt anschließend langsam 22 ml einer 40°/oigen wäßrigen Lösung von Natronlauge zu. Während dieses Verfahrensschrittes erhöht sich die Temperatur allmählich und erreicht den Siedepunkt des Lösungsmittels. Diese Temperatur wird während etwa einer weiteren Stunde aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid auf. Di° Lösung in Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft

Das so isolierte rohe l,10-Bis(/?-hydroxyäthyIthio)-decan wird durch Umkristallisieren aus einem Wasser-Methanol-Gemisch gereinigt

Das in einer Ausbeute von 983% erhaltene Produkt (29 g) liegt in Form eines weißen kristallinen Pulvers mit gelbem Schimmer vor, dessen scharfer Schmelzpunkt 70 bis. 71°C beträgt und das in Äfvianol löslich und in Wasser, Äthyläther und Benzol unlöslich ist

C. Herstellung von l,IO-Bi.s(/f-hydroxyäthylsulfinyI)-decan

In einem 250-ml-Kolben werden 14,7 g (0,05 Mol) l,10-Bis(/Miydroxyäthylthio)-decan (das «in Beispiel 6 beschrieben wurde) in 150 ml Essigsäure gelöst. Dann setzt man 9,75 ml 30%iges Perhydrol zu. Die Temperatur erhöht sich auf 40°C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt während 24 Stunden. Dann wird das Lösungsmittel verdampft und der pastöse Rückstand mit Isopropylälher aufgenommen.

Nach dem Filtrieren und Trocknen liegt das in einer Ausbeute von 75% erhaltene Produkt (12^g) in Form eines weißen Pulvers mit gelbem Schimmer vor. FZs hat einen scharfen Schmelzpunkt von 111 bis 112° C, ist in Äthanol und Wasser löslich und in Äthyläther und Benzol unlöslich.

D. Herstellung von l,10-Bis(/{-hydroxyäthylsulfony])-decan HOCH₂- CH₂-SO₂- CH₂-(CH₂),,- CH₂-SO₂-CH₂-CH₂OH

In einen 250-ml-Rundkolben werden 14,7 g (0,05 Mol) 1.10-Bis(/MiydroJcyäthylthio)-decan (in Beispiel 6 beschrieben) und 150 ml Essigsäure gegeben. Nachdem Lösung eingetreten ist, werden 25 ml 30%iges Perhydrol zugesetzt und man erhitzt während 16 Stunden auf etwa 60⁰C Nach dem Abkühlen wird filtriert.

Das in einer Ausbeute von 36% erhaltene Produkt (6,45 g) liegt in Form eines weißen kristallinen Pulvers vor, dessen scharfer Schmelzpunkt 109 bis 110⁰C beträgt und das in Wasser, Äthanol, Ä thy let her und Benzol unlöslich ist

E. Herstellung von (Pentan-l,5-dithio)-dicssigsäure HOCO-CH₂-S-CH₂-(CH₂)J-CH₂-S-Ch₂-COOH

In einen 50OmI-Rundkolben werden 23g (0,10 Mol) 1,5-Dibrompenttn. 213 g (0,22 Mol) Thioglykolsäure und 100 ml Äthanol gegeben. Man setzt dann 44 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung von Natronlauge zu. Es tritt eine Temperaturerhöhung auf. Man läßt abkühlen und wäscht dann das Reaktionsmedium mit Äthyläther. Die wäßrige Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäurc angesäuert und die gebildete (Pentan-1,5-dilhio)diessig· säure mit Äthyläthtr extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getiocknet, filtriert und dann eingedampft. Das in eir er Ausbeute von 89,5% erhaltene Produkt (22,9 g) YffH in Form eines weißen Pulvers vo.^j, dessen scharfer Schmelzpunkt bei 85⁰C liegt und das in Äthanol, Äthyläther, wäßrig-alkalischen Lösungen löslich ist und in Wasser und Benzol unlöslich ist.

Versuchsbericht über die Toxizität I. Akute Toxizität

Die Toxizität wurde an weiblichen Mäusen der Schweizer Ravse (swiss race) von 18 bis 20 g Gewicht untersucht.

Die Testverbindung wurde in wäßriger Suspension,

«ι die das Netzmittel Tween 80 enthielt (vgl. R ö m ρ ρ,

6. Aufl., Sp. 6717, Stichwort »Tweens«) 12 Mausen mit

Hilfe eines Magenhebers in einer Menge von 0,2 ml/

100 g pro Dosis verabreicht. Die Tiere wurden in

Einzelkäfigen in klimatisierter Umgebung gehalten und

μ 10 Tage lang beobachtet.

Einer anderen Gruppe von 12 Tieren wurde in den Magen eine nicht toxische Dosis der Testverbindung verabreicht. In der SliinHn danach wiirHr Hin«· fSninnp

einer Testserie unterworfen, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und das vegetative Nervensystem anzeigte.

Ergebnisse:

Bei Mäusen zeigten die Verbindungen

a) l,5-Bis(/9-hydroxyäthylthio)pentan

b) 1,10- Bis (/?-hydroxyäthylthio)decan

c) l,10-Bis(/?-hydroxyäthylsulfinyl)decan

d) 1,10-Bisund

e) 1.5-Dithiopentandiessigsäure

bei Dosen von I g, 2 g und 3 g/kg oral keinen toxischen Effekt.

Die Verbindung l,IO-Bis-(/?-hydroxyäthylihio)decan zeigte sogar bei Mäusen in Dosen von IO g/kg oral keinen toxischen Effekt. Deshalb kann kein I.Dw angegeben werden.

Unter denselben Bedingungen betrug der L.Dso bei Mäusen oral für Lipavlon 1,7 g/kg.

Zusammenfassend wird festgestellt, daß die Verbin düngen a) bis e) keine meßbare Toxizität aufweisen.

11. Magenverträglichkeit bei Ratten

Jede Testverbindung a) bis e) wurde 12 Ratten in einei Dosis von 75 mg pro Tier pro Tag mit einen Magenheber an drei aufeinanderfolgenden Tager verabreicht. Die Tiere wurden 4 h nach der letzter Verabreichung geschlachtet. Der pH-Wert änderte siel· von 1 bei Vergleichstieren auf 2. Weder die Magen Schleimhaut noch die Duodenum-Sehleimhaut zeigten irgendeine Entzündung oder Ulcus.

Die Magenverträglichkeit der Verbindungen a) bis e] bei Ratten war ausgezeichnet.

III. Zusammenfassung

1. Die Verbindungen a) bis e) weisen bei so hohen Dosen *A"C 3 g/kg p.o. bei uci fviaus keine toxische Wirkung auf.

2. Magenverträglichkeit ist ausgezeichnet.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Oral verabreichbares Arzneimittel zur Normalisierung des Feststoffwechsels, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung der Formel

   Y-CH₂-X-A-X-CFl₂-Y (I)

   in der X für S, SO oder SO₂ und Y für COOH oder CH2OH stehen und A einen Alkylenrest mit 5 oder 10 Kohlenstoffatomen bedeutet

   kaum toxische Wirkung dieses Lipidsenkers beim Menschen erbracht Dazu sei auf Ehrhart/Rusch i g »Arzneimittel«, Bd, 2,1972, Seite 431 verwiesen. Verschiedene erfindungsgemäße Arzneimittel wurden in Form von Tabletten und Dragees wie folgt hergestellt

   Beispiel 1

   0,400 g l.lO-Bis(0-hydroxyäthylthio)-decan_r 0,068g mikrokristalline Zellulose, 0,008 g Natriumsaccharat sowie Stärke und Magnesiumstearat in den erforderlichen Mengen wurden miteinander vermischt und zu einer Tablette von 0,5 g Gewicht gepreßt