DE1670389A1

DE1670389A1 - Neue quaternaere 5-Ammonium-methyl-4-amino-pyrimidinsalzverbindungen

Info

Publication number: DE1670389A1
Application number: DE19661670389
Authority: DE
Inventors: George Destevens; Mizzoni Renat Herbert
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1965-10-05
Filing date: 1966-10-01
Publication date: 1970-11-05
Also published as: NO122650B; BE687779A; DK122326B; BR6683425D0; NL6613987A; BR6683424D0; AT281040B; FI45115C; NL6613986A; AT277653B; BE687778A; US3385857A; FI45115B; IL26554A; CH484168A; GB1116388A; GB1116389A; FR1503663A; SE331786B

Description

Neue, vollständige fur den Drucl· cer Of ?erilegungsschri±"t bestimmte Anmeldungsunterlagen.
Aktenzeichen: P 16 70 389.2-44 - Unser Zeichen: 21 013-BR/H

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 451/1-3

Deutschland

Neue quaternäre 5-Ammonium-methyl-4-amino-pyrimi dinsalzverbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft quaternäre 5-Ammonium-methyl-4-amino-2-R-pyrimidinsalzverbindungen, worin R für einen cycloaliphatischen Rest steht, und das Ammoniumstickstoffatom Glied eines monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Restes ist, welcher mindestens eine vom Ammoniumstickstoff ausgehende Doppelbindung enthält.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I

Neue Unterlagen (Art. 7 11 Abs. 2 Nr. 1 Satz 3 dw Ändwungsflea. v. 4.

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BAD

— P —

Χ^θ

Χ^θ (I)

worin R für einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-/ Cycloalkyl-

Φ niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest steht, R.

eine Ämmoniumgruppe bedeutet:, in welcher das Stickstoffatom Glied eines monocycIisehen oder bicyclischen, heterocyclischen Restes, insbesondere eines monocyclischen oder bicyclischen Restes aromatischen Charakters ist, welcher bis zu 3 Ringheteroatome und·zumindest eine vom Ammoniumstick-

Θ stoff ausgehende Doppelbindung enthält, und X für das Anion einer Säure steht, und Säureadditionssalzendavon.

Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederalkylgruppe R enthält insbesondere 3-8* vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome und bedeutet z.B. einen Cyclöpropyl-, 1- oder 2-Methyl-cyelopropyl-, 2,3-Dimethyl-cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methyl-cyclopentyl-, 2,5- oder 3,^- Dirnethyl-cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-, 3~ oder 4-Methylcyclohexyl-, 2,3-j 2,4- oder J,5-Dimethyl-cyclohexyl-, 2,4,6-Trlmethyl-eyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cydooctylrest und, die entsprechenden Cycloalkyl-niederalkylgruppen, in welchen die Niederalkylkette vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthält und speziell eine Methylengruppe darstellt, jedoch auch eine Aethylen-, n-Propylen-, Isopropylen-, n-Butylen-, Isobutylen-, sek.-Butylen- oder tert.-Butylen-

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BAD ORIGINAL

gruppe bedeutet; diese enthält in beliebiger, zur.Substitution geeigneter Stellung z.B. eine der oben angeführten Cycloalkylgruppen. Eine Cycloalkenyl- oder Cycloalkenylniederalkylgruppe weist höchstens 2 Doppelbindungen auf und enthält insbesondere 5-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatorae. Sie steht z.B. für 1-"oder 2-Cyclo-. ^; pentenyl, 2,4-Cyclopentadienyl, 2- oder 3-Methyl-2-cyclopentenyl, 4,5-Dimethyl-2-cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 2,5-Cyclohexadienyl., 2-, 3- oder 4-Methyl-l- oder 2-Cyclohexenyl, 2.,K- oder 35 5-Dimethyl-l- oder -2^Cyclohexenyl, 2_/4,6~Trimethyl-2_J5-cyelohexadienyl_J 1-, 2- oder 3~ Cycloheptenyl, 2_J6-Cycloheptadienyl oder 2-Cyelooctenyl, und die entsprechenden Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, in welchen die Niederalkylkette die oben angegebene Bedeutung hat und in einer zur Substitution geeigneten Stellung z.B. eine der angeführten Cycloalkenylgruppen enthält.

Die obigen cycloaliphatischen Reste können ausser den Niederalkylgruppen einen oder mehrere andere Substituenten, wie Halogenatomen z.B. Fluor- oder Chloratome₃ oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppen, wie Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-^ n-Butyloxy-, Isobutyioxy-, sek.-Butyloxy- oder tert.-Butyloxy-, Methylmercapto- oder Aethy!mercaptogruppen, in beliebiger, zur Substitution geeigneter Stellung enthalten.

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Die Ammoniumgruppe R, bedeutet z.B. einen Pyridinium-., Chinolinium-, Isochinolinium-, Pyridazinium-, Pyrimidinium-, Pyrazinium-, Chinazolinium-, Phthalazinium-, 1,5-, 1,6-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinium-, N-Niederalkyl-N^r-pyrazolium-, N-Niederalkyl-N'-imidazolium-, Thiazolium-, Oxazolium-, !,^^-Triazinium-, 1-Niederalkyl-lH-pyrrolo [3j2-b]pyridinium-, 6-Niederalkyl-6H-pyrrolo[3j4-b]pyridinium-, Thieno[3*2-b]pyridinium-, Thieno[2,3-t>]pyridinium-, PyridoC3,2-d]pyrimldinium- oder Pyrido[2,3-b]pyraziniumrest oder einen entsprechenden partiell hydrierten Rest, wie einen Pyrazolinium-, N-Niederalkyl-N'-pyrazolinium-, Imidazolinium-, N-Niederalkyl-N^r-imidazolinium-, Thiazolinium- oder Oxazoliniumrest. Dieser kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, z.B. durch Niederalkylgruppen, wie den obgenannten, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, z.B. die oben genannten, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Aminogruppen, insbesondere Di-niederalkylamino-, wie Dimethylamine- oder Diäthylaminogruppen.

Das Anion X sowie die erwähnten Säureadditionssalze lassen sich vorzugsweise von therapeutisch anwendbaren anorganischen oder organischen Säuren ableiten, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwässerstoff oder Bromwasserstoff säure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Per-

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Chlorsäuren, sowie aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonr oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulf on- oder SuIfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise zeigen sie Aktivität gegen Protozoen, insbesondere gegen Coccidiosisverursachende Parasiten, wie Eimeria tenella, acervulina, adenoideSj agridis, brunetti, hagani, maxima und necatrix. Sie lässt sich z.B. durch den Heileffekt eines Futters, welches etwa 0,0001$ bis etwa 0,02$ der neuen Verbindungen enthält, nachweisen, wenn . man es Hühnern 1 oder 2 Tage vor bis 8 Tage nach deren Infektion mit sporulierten Oozysten der obigen Organismen, wie Eimeria tenella, acervulina, maxima- oder necatrix, verabreicht. Der Heileffekt kann auch mit Dosen zwischen etwa 0,001$ und etwa 0,02$ nachgewiesen werden, welche nach der 'Infektion mit den genannten Oozysten verabreicht werden. Die neuen Verbindungen können daher zur Kontrolle der Coccidiosis, welche eines der wichtigsten

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.Probleme der Geflügelindustrie darstellt, verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel Ia

(Ia.)

worin R¹ für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, sowie einen (Alkoxy)-cycloalkyl- oder (Alkoxy)-cycloalkylalkylrest, oder einen (Halogen)-cycloalkyl- oder (Halogen)-cycloalkylalkylrest steht, wobei diese Gruppen vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome und 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthalten, R₁ , einen Pyridinium-, Chinolinium-, Isochinolium-, Pyridazinium-, Pyrimidinium-, Pyrazinium-, Thiazolinium- oder Oxazoliniumrest, als auch einen Imidazolium-, Thiazolium- oder Oxazoliumrest oder einen Imidazoliniumrest darstellt, wobei die Reste R₁I unsubstituiert oder durch bis zu 2 Niederalkylgruppen substituiert sein können, und X für das Anion einer Säure steht, und Säureadditionssalze davon.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel-Ib

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worin η für eine ganze Zahl von 2 bis 5, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und ρ für eine ganze Zahl von O Ms 2 stehen, Y eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe, sowie

eine 1,1-Aethylen- oder Γ,2-Aethylengruppe bedeutet und X für das. Anion einer Säure steht, und Saureadditionssalze davon.

Speziell hervorzuheben sind das 4-Amino-2-cyelopropylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyrldinium)-methyl-pyrimldinchlorid und das 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-(2--methylpyridiniura)-methyl-pyriraidin-chlorid und die Saureadditionssalze, insbesondere die Hydrochloride davon, welche,in einer Konzentration zwischen etwa 0,001$ und etwa 0,02$ mit dem Putter an infizierte Hühner verabreicht, einen überragenden Heileffekt gegen Coccidiose-Infektionen aufweisen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden .in an sich bekannter Weise hergestellt, z.B. indem man in einem 4-Amino-5-R -methyl-2-R-pyrimidin, worin R einen in die oben definierte quaternäre Ammoniumgruppe überführbaren Rest darstellt, R in diese überführt, und ,

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falls erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihr Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder ein resultierendes quaternäres Salz in ein anderes quaternäres Salz umwandelt.

-Vorteilhaft geht man so vor, dass man einen reaktionsfähigen Ester oder Aether eines 4-Amino-5-R t-methyl-2-R-pyrimidins, worin R _t in erster Linie eine Hydroxy-

k gruppe, aber auch eine Mercaptogruppe bedeutet, mit einer monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Verbindung, welche mindestens ein Ringstickstoffatom und eine von diesem ausgehende Doppelverbindung aufweist, umsetzt.

Ein reaktionsfähiger Ester des genannten 5-R t-Methyl-Ausgangsmaterials ist z.B. der einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Sulfon- oder Carbaminsäure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-i Schwefel- oder Niederalkyl-

• schwefelsäure, einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, oder einer unsubstituierten oder N-substituierten Carbaminsäure, wie Ν,Ν-Dimethyl-carbamin- oder N-Phenyl-carbaminsäure. Aether der genannten 5-R ,-Methylverbindungen sind vorzugsweise Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyläther, wie der Methyl-, Aethyl-, Isopropyl- oder Benzyläther. Vorzugsweise werden reaktionsfähige Ester des 4-Amino-5-R i-methyl-2-

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6 ORIGINAL

R-pyrimidin-Ausgangsmaterials in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze mit der freien heterocyclischen Verbindung umgesetzt, während die entsprechenden reaktionsfähigen Aether in freier Form mit Säureadditionssalzen der heterocyclischen Reaktionsteilnehmer zur Reaktion gebracht werden. ·

Die neuen Verbindungen werden in freier Form, welche eine freie 4-Aminogruppe enthält, oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten, je nach den Bedingungen, unter welchen das Verfahren durchgeführt wird. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen und den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freien Verbindungen zu verstehen. Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit milden alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten, oder in andere Salze, z.B. mit Hilfe von geeigneten Ionenaustauschern. .Aehnlich

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wie die quaternären Basen oder Pseudobasen können erhaltene freie Verbindungen durch Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere mit' solchen, welche zur Bildung,von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind,

θ
z.B. das Anion X liefernden Säuren,in Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Eine quaternäre Ammoniumgruppe R kann durch Umquaternisierung in bekannter Weise in die gewünschte Gruppe R. übergeführt werden, vorteilhafterweise mit einem Ueberschuss der entsprechenden heterocyclischen Base.

Die obigen Umsetzungen werden nach bekannten

Methoden, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere solchen, die sich gegenüber den Reagenzien inert verhalten und diese zu lösen vermögen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln und/oder inerten Atmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die restlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen man die Reaktionskomponenten in Form von Derivaten davon, z.B. ihrer Salze, verwendet. Beispielsweise wird der reaktionsfähige Ester der 5-R_Qι-Methylver-

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^Γ - li -

oindung, z.B. ein Sulfonsäureester, vorteilhaft unter den Reaktionsbedingungen, d.h. in Gegemart der heterocyclischen Verbindung, gebildet.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den .eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So lässt sich z.B. das 4-Amino-5-hydroxymethyl-2-R-pyrimidin durch Umsetzen eines R-Carbonsäureamidins oder eines entsprechenden Imidoesters mit einem Niederalkoxymethylenr-malodinitril, Reduktion des erhaltenen 4-Amino-5-cyan~2-R-pyrimidins zur entsprechenden 5-Aminoinethylverbindung, ziB„ mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, und Umwandlung derselben in die erwünschte 5~Hydroxymethylverbindung, z.B. durch Einwirkung von salpetriger Säure, herstellen. Der erhaltene Alkohol kann nach bekannten Methoden reaktionsfähig verestert oder veräthert werden, Z₄B. durch Behandeln mit einem Thionyl- oder Phosphorhalogenid, einem Schwefeloder Sulfonsäurehalogenid, wie Thionyl-, SuIfuryl-, p-To~ luolsulfonyl- oder p-Brom-benzolsulfonylchlorid. Eine erhaltene 4-Amino¹5-halogenmethyl-2-R-pyrlmidinverbindung kann dann mit einem wasserfreien Alkohol oder Mercaptan zum erwünschten Aether umgesetzt werden. Letzterer

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·" J. C —

z.B. auch durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines R-Carbonsäureamidins mit einem verätherten a-Alkoxymethyl-' ß-R_oj-propionitril hergestellt werden.· . , .

Die quaternären Basen oder Pseudobasen kann man durch Reduktion der entsprechenden Oxoverbindungen,, d.h. "-der cyclischen Amide, z.B. mittels komplexer Leichtmetallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Nätriumborhydrid,

k erhalten* ■·,.....,",·.

Die Verfahrensprodukte können z.B. in Form von . Veterinärpräparaten, Futtermitteln oder Futterzusatzmitteln verwendet werden. Erstere enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen, die insbesondere für die enterale, insbesondere orale Verabreichung, verwendbar sind. Geeignete Trägerstoffe sind, Substanzen, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, z.B. Wasser, GeIa-

l· tine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol und andere bekannte Arzneimittelträger. Die Veterinärpräparate können in fester Form, z.B. als Tabletten oder Pillen, wie Mikropilleni oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder können Hilfsstoffej wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösüngsvermittler, Salze zur Veränderung des osmotischen

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Druckes öder Puffer enthalten. Sie werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die Futtermittel und Futtermittelzusätze oder Trinkwasser enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit den üblichen Streck-, Verdünnungs- und/oder Futtermitteln, wie Rohrzucker, Traubenzucker, Melasse, Gärungsrüekstände, Maismehl, gemahlener oder gequetschter Hafer, gebrochener oder verschrotener Weizen, Fleischabfälle, Oelkuchen, Sojabohnen- oder Fischmehl, Alfalfa, Klee, Gras und dergleichen, sowie mineralische Zusätze, wie Knochenmehl, Calciumcarbonate jodiertes Kochsalz und dergleichen, Vitamine, wie Vitamin A, B, C und D, und anderen geeigneten Substanzen, z.B. Konservierungsmittel, wieBenzoesäure. Futtermittel enthalten die neuen Verbindungen in einem Gehalt von etwa 0,0001$ bis etwa 0,1$, vorzugsweise von etwa 0,001$ bis etwa 0,02$. Die Futterzusatzmittel können aus den Reinsubstanzen bestehen, wenn .sie z.B. zur Tränkebereitung verwendet werden, doch enthalten sie üblicherweise zwischen etwa 1$ und etwa 50$ davon. Die Menge der mittels der Veterinärpräparate oder im Trinkwasser verabreichten neuen Verbindungen entspricht jener, welche zusammen mit Futterstoffen verabreicht wird. Die Veterinärpräparate i Futtermittel und Futterzusatzmittel können auch andere therapeutisch'· wertvolle. Stteffe* enthalten/ wie" Sulfonamide, z.B. N -(6-Chior-2-pyrazinyl)-sulfanilamid, N -(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidyl)-sulfanilamid, ^-(S-Aethyl-l^^-thiadiazol-S-yl)-sulfanilamld, N¹-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid,

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N -(6-Methoxy-3-pyridazinyl)-sulfanilamid und dessen N Acetylderivat, N -(4-Methyl-2-pyrimidyl)-sulfanilamid, N¹-(2-,6-Dimethyl-4-pyrimidyl)-sulfanilamid, N^^-Methyl-l^^- thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid, N¹-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-sulfanilamid und dessen Natriumsalz, N -(2-Phenyl-3-pyrazolyl)-sulfanilamid oder N -^-Phenyl^-methyl^-pyrazolyl)-sulfanilamid. Sulfonamide dieses Typs werden vorzugsweise in Mengen, ψ die etwa 20$ bis etwa 50^ der antibakteriellen Dosis erreichen, verwendet. Zudem können Futtermittel und Futterzusatzmittel auch Antibiotika, wie Penicillin, Streptomycin, Aureomycin, Terramycin oder Tetracyclin, antiparasitäre Mittel, wie ^-Acetamido^-äthoxy-benzoesäure-methylester, 2-Amino-5-nitro-thiazol oder l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-öxotetrahydroimidazol, und/oder Beruhigungsmittel, wie Reserpin, 18-Epi-Ö-methyl-reserpsäuremethylester oder Meprobamatj enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die verwendeten Ionenaustauscher sind in Ullmann, Encyclopädie der technischen Chemie, Band 8 (1957) beschrieben; das mit Amberlite IRA 400 bezeichnete Harz ist ein stark basischer Ionenaustauscher auf der Basis von quaternären Ammonium-Ionen, wie sie z.B. im USA-Patent Nr. 2.591»573 beschrieben sind. ■ - '* ^:-' '^x^-·^¹^'--

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Beispiel 1 ;

Eine Lösung von 20,2 g 4-Aroino-i!H3yolop.en₍ija.-5-hydroxymethyl-pyrimidin-hydrochlorid in Wasser wird mit einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung basisch gestellt und das organische Material mit n-ButanoI extrahiert; der organische Extrakt wird zur Trockne eingedampft, und die erhaltenen 9*7 g 4-AminQ-2-eyclopentyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin, F.· 101-104°, werden in 50-ml 2,4-Lutidin gelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur portionenweise mit 9,73 g pulverförmigem p-Toluolsulfonylchiorid während einigen Tagen bei.-15° und' dannc;während 5 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei das Produkt ausfällt. Es wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen und dann aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert, wobei das 4-Amino-2-cyclopentyl-5-(2,²l-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid der Formel

H₉C-CH₀ 21 2\

-K />-CH, . 2Cl

beim Konzentrieren zur Entfernung des Methanols kristalli-' siert, F. 254-255°. .. :

Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt erhalten werden :

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Eine Suspension von..§§ g fJa|riumcy^nid in 26§ m|

chlprid ve.iset2t; das Iteaktionsgemiseh .wird während 3 S

dünnti dann ^mal mit ftfeth^lenchiorid extrahiert*. E»ie sehe Lösung wird darauf mit ß-ny Salzsäure i** 3er trahiert, dann mit \fasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, Das Gyclopentylcyanid wird.2mal destilliert und bei £3°/l5 mm Hg-, ge τ

wonnen. ... ,.. : . ..

'■" - Eing Lösung von iß g Gyclopentylcyanid in 9,2 g "..-Aethanol wird bei -20^ mit l6,2g wasserfreiem Bromwasser!-- stoff behandelt und während .16 Stunden bei -15" stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Aether gewaschen und am Yakuum getrocknet; das erhaltene 0yGlopentancarboximinoH^hylä.thfe^«h3?dro-u.■.·o·■ bromid schmilzt bei 80-82°. . ■ -

Zu einer Lösung von 153*6 g.Cyclopentäncarbox:-.·:'!.!'·- imino-äthyläther^hydrobrpmid in 120 ml Aethanol wird mit einer gesättigten äthanolischen Ammoniaklösung versetzt, wobei beim Schluss der Zugabe ein Ueberschuss an Ammoniak im, Ileaktionsgemisch vorhanden ist. Dieses wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann unter vermindertem^Prwek konzentriert und abgekühlt. Das erhaltene kristallin© Guanidocyclopentan-hydrobromid schmilzt bei

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Eine Lösung von 12,3 g Natrium in 500 ml wasserfreiem Aethanol wird bei 0° bis -5° innerhalb einer halben Stunde mit einer Lösung von -' 103,5 g Guanido-cyclopentan-hydrobromld in 250 ml wasserfreiem Aethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Viertelstunde gerührt und zur Entfernung des entstandenen Natriumbromids filtriert. Das Filtrat wird dann innerhalb 1V2 Stunden bei 0° bis -5 zu einer Lösung von 65,4 g Aethoxymethylen-malodinitril in 685 ml wasserfreiem Aethanol gegeben und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit einer kleinen Menge Aethanol gewaschen; das Vakuumgetrocknete 4-Amino-5-cyano-2-cyclopentyl-pyrimidin schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 16I-162⁰.

Ein Gemisch von 18,8 g 4-Amino-5-cyano-2-cyclopentyl-pyrimidin und 2 g eines 10#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators in 250 ml 3-n. Salzsäure wird bei etwa 3V2 Atmosphären Initialdruck bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Während der Reduktion bildet sich die Schiff'sehe Base, die zum Aldehyd hydrolysiert und dieser weiter zur Hydroxymethylverbindung reduziert wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Troekne eingedampft. Spuren von Wasser werden*azeotropisch mit Isopropanol entfernt« wobei das ausfallende Ammoniumchlörid fortlaufend ' abfiltriert wird. Der Rückstand wird 2mal aus Isopropanol umkriatallislert und man erhält so das 4-1

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- 18 -

S-hydroxymeth'yl-pyrimidin-hydrochlorid, welches bei";llO-lll^ö schmilzt. Die Struktur der Verbindung ist auf Grund der EIementaranaiyse und des Kernresonanzspektrums korrekt.

Beispiel 2 ; . ·, "

Eine Lösung von 35 S 4-Amino-2-cyclobutylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin. im..25O ml frisch destilliertem k 2,4-Lutidin wird portionenweise unter Rühren und bei Zimmertemperatur mit 34j7 g pulverförmigem p-Toluolsulfonylchlorid versetzt,. Das Reaktionsgemisch wird während 48 Stünden bei -15° gekühlt, dann bei Zimmertemperatur während 4 Tagen stehen gelassen und das feste Material äbfiltriert und mit^: Aceton gewaschen. Das 4-Amino-2-cyclobutylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid der Formel

NH-

/V¹S-O^ ·² ^οχβ

²X /H-OH₂-V^ OH,

OH/ ■.■■■■

schmilzt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Aethanol bei 240-242°. ' "

■ Das Ausgangsmateriai wird wie folgt erhalten :

Ein Gemisch von'25*6 g'Lithiümalüminiiimhydrid in 500 ml Aether wird 'unter "Rühren'mit" einer Lösung von'5Ö is Cyclobutancarbonsäure in 500 ml Aether versetzt, wobei man

J*- 4 -;■ ■-

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bei .der .Zugabe am ,Rückfluss- leicht, kochen lässt.. Das. Gemisch wird-während. 3 weiteren .Stunden am Rückfluss^ gekocht,, dann in einem Bisbad abgekühlt, und mit 71,6* ml einer 15#igen wässrigen Natronlaugelösung versetzt, wqbei man in einer Stickstof fatmqsphäre arbeitet. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und mit. Aether gewaschen.; das liltrat und die Aetherwasohflüssi-Skeiten wenden; vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das GyclobutylmethanQl bei 142-3.43° aufgefangen* . · ■. -.'_■,

.- -■■ 56,2 :g des Produkts werden; in 25P ml wasserfreiem Aether gelöst und auf -7Q° abgekühlt, dann mit 14,8 ml Phosphortribromid in 20 ml Aether behandelt;- die Temperatur wird unter Rühren während 2 Stunden bei -65° bis -70° gehalten und dann langsam auf Zimmertemperatur gebracht. Nach dem

■ 1

¥erdünnen mit 10 ml Wasser wird das Gemisch geschüttelt, und die abgetrennte Aetherlösung wird 2mai mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbqnatlösung extrahiert; die Waschflüssigkeiten werden mit Aether zurückgewasehen. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird destilliert und das erwünschte Cyclobutylmethylbromid bei 134-136° aufgefangen.

Eine Suspension von 10,5 g Natriumcyanidin 76,4 ml Dime thy Isulfoxyd wird auf 50° erwärmt und dann t^ropfenweise innerhalb von 10 Minuten unter Rühren mit 28,5 g ßyclobutyl-

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methylbromid versetzt; das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei 70° erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit I50 ml Wasser verdünnt. Es wird 5mal mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt wird 2mal mit kalter 6-n. Salzsäure und...2mal mit Wasser extrahiert, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das Cyclobutylacetonitril bei ?8°/3δ mm Hg aufgefangen.

Eine Lösung von 11,6 g Cyclobutylacetonitril in 5*6 g Aethanol wird bei -30° bis -4-0° mit 9*9 S wasserfreier Bromwasserstoffsäure behandelt und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei -15° stehen gelassen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet; das erwünschte Cyclobutyl-äcefc«*--

".-?■*■ / , -Ein.e" Lösung des sO -erhaltenen.-Produkts in 10 ml

wasserfreiem Aethanol wird mit einem leichten Ueberschuss einer gesättigten äthanolischen Ammoniaklösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 16. Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf ein kleines Volumen konzentriert. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und am Vakuum getrocknet; das so erhaltene Cyclobutyl-acetamidin-hydrobromid schmilzt bei 152-156°.

Eine Lösung von 2,3 δ Natrium in 100 ml wasserfreiem Aethanol wird bei 0° innerhalb einer halben Stunde mit einer Lösung von 18,4 g Cyclobutyl-acetamidin-hydrobromid in 100 ml wasserfreiem Aethanol versetzt. Das Gemisch wird

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BAD ORIGINAL

wahrend 15 Minuten in der Kälte gerührt und das gebildete Natriumbromid abfil'triert. Das Filtrat wird dann innerhalb einer halben.Stunde bei 0° bis -15° zu 12 g Aethoxymethylen-malodinitril in 110 ml Aethanol gegeben und das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei 0° gerührt. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem wasserfreiem Aethanol gewaschen und am Vakuum getrocknet; das erwünschte 4-Amino-5-cyano-2-cyclobutylmethyl-pyrimidin schmilzt bei I79-I8I⁰.

Ein Gemisch von 18,8 g 4-Amino-5-cyano-2-cyclobutylmethyl-pyrimidin und etwa 5 S Raney-Nickel in 250 ml Methanol und 50 ml flüssigem Ammoniak wird bei etwa 3 Atmosphären Initialdruck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der ölige Rückstand in wasserfreiem Aethanol gelöst und durch Zugabe einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung bis zur positiven Kongorot-Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit wasserfreiem Aethanol gewaschen; das 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclobutylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorid schmilzt bei 259-262°.

Eine Lösung von 24,3 g Natriumnitrit in 1000 ml Wasser wird zu 82,5 β 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclobutylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorid in 1100 ml Wasser gegeben; die Zugabe wird innerhalb von 2 Stunden bei 50-55° ausgeführt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden

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bei dieser Temperatur gerührt, dann filtriert/ unter vermindertem Druck konzentriert und in der Kälte mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlosung basisch gestellt. Der feste Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge kalten Wassers gewaschen und getrocknet; das 4-Amino-2-cyclobutylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 137 ·

Beispiel 5 :

9,2 g ^Amino^-cyclobutylmethyl-S-hydroxymethylpyrimidin werden in 75 ml 2-Picolin gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 9*1 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt; das Reaktionsgemisch wird während 2 Tagen bei -15 und während 4 Tagen bei Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Aethanol schmilzt das erhaltene 4-Amino-2-cyclobutylmethyl-5-(2-methyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid der Formel

OH₂^ /\-^CH2->W> · ² °^ΐθ

HoCf ηυ—nn —Il

*2

^X2

CH,

bei 220-224°.

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Beispiel 4 ;

Eine Lösung von 2,2 g 4-Amino-2-cyclopentyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin in 12 ml umdestilliertem 2-Picolin wird unter Rühren mit 2,15 g p-Toluolsulfonylchlorid η.Λ-ο.. Xerse^zt _Vl Da.s,_; .Reatotio^sgemiSjCh yijrd .36;.Stunken;, fe©^ a. ,;·:-.

Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Aether verdünnt, wobei sich ein gummiartiger Niederschlag bildet, welcher

beim Kratzen kristallisiert. Das überschüssige 2-Picolin wird durch Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit entfernt, der Niederschlag in Isopropanol gelöst und mit Aether ausgefällt; das Ausfällen wird noch 3mal wiederholt. Das feste Material wird schliesslich in 100 ml Q,06-n. Salzsäure gelöst und die Lösung durch ein in der Chloridform befindliches Ionenaustauscherharz (Amberlite IRA 4θθ) gegossen. Das Eluat wird auf dem Dampfbad eingedampft und man erhält so das 4-Amino-2-cyclopentyl-5-(2-methyl-pyridinium)-methylpyrimidin-chloirid^hydrochloifid -der i-Pa>pieil

H₂C-CH. ,< ^x>-cH„—mr ν . 2 or

H₅

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Beispiel 5 i

Eine Lösung von 3.8,5 g ^-Amino-^-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin in 100 ml 2-Picolin wird mit 19,9 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit Aether verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die überstehende Lösung wird abdekantiert,

k der Rückstand in Isopropanol gelöst und das Produkt mit ■ Aether ausgefällt; das Ausfällen wird 4mal wiederholt, bis man kein 2-Picolin mehr feststellen kann. Das feste Material wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wird durch eine Kolonne, enthaltend einen Ionenaustauscher (Amberlite IRA 400) in Chloridform, gegossen. Das wässrige Piltrat wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert; man erhält so das 4-Amino-2-cyclopropyl-methyl-5-(2-methyl-

) pyridinium-methylj-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid der Formel

. 2 01°

welches bei 225,5-226,5^Ö schmilzt.

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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : Einer Suspension von 4l,l g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Aether wird unter Rühren eine Lösung von 100 g Cyclopropanearbonsäure in 300 ml Aether so zugesetzt, dass das Lösungsmittel leicht siedet; es wird während 8 Stunden weiter gerührt und am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 5OO ml Aether verdünnt, 130 ml einer 15/^igen wässrigen Natronlaugelösung wird unter Eiskühlung eingerührt, das Gemisch filtriert und der Rückstand mit Aether gewaschen; das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das Cyclopropyl-methanol bei 122-126° gewonnen; n-.-³ = 1,4299.

Eine Lösung von 89,1 g Cyclopropylmethanol wird ^: in 350 ml wasserfreiem Aether gelöst, die Lösung auf -70 abgekühlt und 40,8 g Phosphortribromid tropfenweise unter Rühren innert einer halben Stunde zugesetzt. Innerhalb l6 Stunden lässt man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und versetzt sodann mit 12 ml Wasser; die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das Cyclopropylmethylbromid bei 102-110° gewonnen; njp = 1,4752.

Eine Suspension von 51*9 g Natriumcyanid in 377 ml Dimethyleulfoxyd wird mit 126,5 g Cyclopropylmethylbromid versetzt, wobei die Temperatur zwischen 55-60° gehalten wird.

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Hierauf erhöht man die Temperatur auf 70° für 2 Stunden, kühlt das Gemisch ab, verdünnt sie mit 500 ml Wasser und extrahiert sie mit Aether. Der Extrakt wird mit Wasser und 25 ml n.-Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert; das Cyclopropyl-acetonitril wird bei l42-l47° gewonnen; n^⁵ = I,42l8.

In eine Lösung von 101 g Cyclopropylacetonitril in 6l,4 g wasserfreiem Aethanol wird Chlorwasserstoffgas solange eingeleitet, bis 48,3 g davon aufgenommen sind. Nach dem Stehen des Gemisches über Nacht bei -20° wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so das hygroskopische Cyclopropyl-s^gtiöiino^äthyl-ätlier^hydrochlorid.

Zur Lösung von 173*1 g Cyclopropyl-raee.t.iminoafchylathemyhydrobhlorid in I0Q ml wasäerfireieräi-Aöfehiar' nol werden 130 ml 6,3-ή. äthanolisches Ammoniak unter Rühren und Kühlen rasch zugefügt. Das Reaktionsgemisch lässt man während l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtriert und konzentriert das Filtrat auf das halbe Volumen, worauf nach Eiskühlung und Kratzen Kristallisation einsetzt. Das gebildete Cyclopropyl-acetamidin-hydrochlorid wird abfiltriert, mit wasserfreiem Aether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Die Lösung von 136,6 g Cyclopropyl-acetamidinhydrochlorid in 700 ml wasserfreiem Aethanol wird innert

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einer halben Stunde unter Rühren bei 15° der aus 23*6 g Natrium und 950 ml wasserfreiem Methanol erhaltenen Lösung zugefügt. Nach Zusatz von Filtercellulose wird das Gemisch durch eine Glassinternutsche filtriert und das Filtrat der Lösung von 130 g Aethoxymethylen-malodinitril in 130 ml wasserfreiem Aethanol innert 1-³Z¹J- Stunde bei -5 bis -10 zugefügt. Das Gemisch rührt man während 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert und wäscht den Rückstand mit kaltem wasserfreiem Aethanol und trocknet ihn im Vakuum bei 50°. Man erhält so das 4-Amino-S-cyano^-cyelopropylmethyl-pyrimidin, P. l8l-l82,5°·

Die Suspension von ΠΛ S 4-Amino-5-cyano-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin und 2,5 g eines 1Oxigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators in 200 ml Eisessig wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und bei einem Anfangsdruck von Mä/2 Ä^!tm<5sphärenlil^dfieri33^.n^ ■ Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wird Isopropanol zugefügt, welches wieder abdestilliert wird, um Wasser und Essigsäure zu entfernen. Schliesslich wird der Rückstand auf dem Dampfbad eine Stunde unter vermindertem Druck erhitzt und aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert; man erhält so das 4-Amino~5-aminomethyl-2-eyclopropylmethyl~pyrimidin-dihydro·-

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Chlorid, F. 228,5-229°.

Zu einer Lösung von 75*8 g 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorid in 1000 ml Wasser wird bei 55° innert 2³Z²I- Stunden unter Rühren die Lösung von 23 g Natriumnitrit in 1000 ml Wasser getropft; das Gemisch hält man dann während 6 Stunden bei 54° und während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf wird mit Holzkohle behandelt, nach Zusatz von Filtercellulose filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 500 ml konzentriert. Das Konzentrat wird auf 5° abgekühlt, mit gesättigter Natriumcarbonatlosung auf pH 7*5^-8,0 neutralisiert und mit n-Butanol extrahiert; der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur einsetzenden Kristallisation konzentriert. Nach Zusatz von Aether wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Aether gewaschen; man erhält so das ^Amino^-cyclopropylmethyl-S-, hydroxymethyl-pyrimidin, F. l43-l46°.

Das Ueberführen des 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorids in das 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin kann auch wie folgt vorgenommen werden :

Zu einer Lösung von 26,6 g 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorid in 400 ml Wasser wird die Lösung von 7*5 g Natriumnitrit in 400 na Wasser während 3 Stunden zugefügt, wobei die Temperatur bei

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50-55 gehalten wird; die homogene Lösung wird 17 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, während welcher Zeit der pH allmählich auf etwa 7*5-8 mit gesättigter Natriumcarbonatlösung eingestellt wird. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und der gelbe Rückstand mit 4 Portionen siedendem 90#igem wässrigem Aceton extrahiert; die organische Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und das verbleibende Wasser azeotropisch mit Aethanol entfernt. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat mit äthanolischer Salzsäure auf pH etwa 4 angesäuert und mit Aether verdünnt. Nach kurzem Stehen wird der ausgefällte gelbe Niederschlag abfiltriert, in einem Mörser mit Aether zerrieben, abfiltriert und im Vakuum bei_ 50° getrocknet. Das erhaltene 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin-hydrochlorid wird in der zur Lösung erforderlichen minimalen Menge Wasser gelöst und der Lösung festes Kaliumcarbonat unter Kühlen und Rühren so lange zugefügt, bis sich eine ölige Schicht abscheidet. Dann wird mit n-Butanol so lange extrahiert, bis der letzte Extrakt farblos ist. Die vereinigten Extrakte werden, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether verrieben, abfiltriert, mit Aether gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet; man erhält so das 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin.

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Beispiel 6 ;

Eine Lösung von 2,2 g 4-Amino-2-Gyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin in 15 ml frisch destilliertem 2,4-Lutidin wird mit 2,24 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und das Gemisch während 4 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird mit Aether verdünnt, worauf sich ein Niederschlag abscheidet, von welchem die überstehende Lösung abdekantiert wird. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und das Produkt 4mal mit Aether ausgefällt, worauf der Geruch des 2,4-Lutidins verschwindet. Das erhaltene kristalline Produkt wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule mit einem in Chloridform vorliegenden Ionenaustauscherharz (Amberlite IRA 400) durchgeleitet. Das wässrige Eluat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der gebildete Niederschlag aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium) -methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid der Formel

CH₀-K />-CH, .2 Cl

welches bei 250,5-251 (mit Zersetzen) schmilzt.

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Beispiel 7 i

Sine Lösung von 19 g 4-AmIno-2-eyelopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin in 100 ml 2,4-Lutidin wird gekühlt und portionenweise mit 20,4 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat l8 Stunden bei -20° und 5^/2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Aether verdünnt. Der gummiartige Niederschlag wird mit Aether verrieben und aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether umkristallisiert. Eine Lösung von 40,3 g des kristallinen Materials in 300 ml Wasser, enthaltend 5 ml 0,00β-η. Salzsäure, wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das FiItrat durch eine Säule mit einem in der Chloridform befindlichen Ionenaustauscherharz (Amberlite IRA 400) geleitet. Die Säule wird mit 500 ml Wasser gewaschen, die kombinierten Eluate nochmals mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wird Isopropanol zugefügt, welcher abdestilliert wird, um verbleibendes Wasser azeotropisch zu entfernen. Der so getrocknete Rückstand wird in Aceton suspendiert und die Suspension filtriert; der Rückstand wird mit Aceton gewaschen und aus einem l:l-Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-AmInO^-CyClOPrOPyI-methyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chloridhydrochlorid, P. 250,5-251° (Zersetzung); es ist mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen Produkt identisch.

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Beispiel 8 :

Eine Suspension von 2,7 g 4-Amino-5-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-hydrochlorid in 20 ml 2,4-Lutidin wird während 4 Tagen auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Aether verdünnt. Die überstehende Lösung wird abdekantiert und der Rückstand mit Isopropanol aufgekocht. Nach dem Kühlen wird abfiltriert und der Rückstand

^ mit Isopropanol gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl- pyrimidin-chlorid-hydrochlorid schmilzt bei 252 (mit Zersetzen) und ist mit dem nach den Verfahren der Beispiele 6 und 7 erhältlichen Produkt identisch.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :

Eine Lösung von 5.» 8 g 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin in 10 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von unter 5 tropfenweise mit 2,45 ml Thionylchlorid versetzt. Nach zweistündigem Rühren unter Eisbadkühlung wird das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei 0° stehen gelassen, dann mit Aether verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wird mit Aether und Aceton trituriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether umkristallisiertj das 4-Amino-5-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-hydrochlorid schmilzt bei 19I-I95⁰ (mit. Zersetzen).

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von quaternären 5-Ammoniummethyl-4-amino-2-R-pyrimidinsalzverbindungen, worin R für einen cycloaliphatischen Rest steht, und das Ammoniumstickstoffatom Glied eines monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Restes ist, welcher mindestens eine vom Stickstoff ausgehende Doppelbindung enthält, und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 4-Amino-5-R -methyl-2-R-pyrimidin, worin R einen in die oben definierte quaternäre Ammoniumgruppe überführbaren Rest darstellt, R in diese überführt, und, falls erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihr Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder ein resultierendes quaternäres Salz in ein anderes quaternäres Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester oder Aether eines 4-Amino-5-R t-niethyl-2-R-pyrimidins, worin R _t eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet, mit einer monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Verbindung, welche mindestens ein Ringstickstoffatom und eine von diesem ausgehende Doppel bindung enthält, umsetzt.

Neue Unterfaden (Art 7 11 Ab·. 2 Nr. l Satz 3 dM Änderuneefla3. v. 4.9.19Ö7)

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3- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einen Ester mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure als reaktionsfähigen Ester verwendet.

ν 5. Verfahren nach Anspruch ~5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester mit einer Carbaminsäure, als reaktionsfähigen Ester verwendet.

6. Verfahren nach einem der Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen^Aether einen Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyläther verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 2-5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Ester-Ausgangsmateriäl in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes davon mit der freien heterocyclischen Verbindung umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 2 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Aether-Ausgangsmaterial in freier Form mit einem Säureadditionssalz der heterocyclischen Verbindung umsetzt.

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BAD ORIGINAL

9. · Q,uatemäre i^-Änimoniummethyl-^-amino-^-R-pyrlrnidinsalzverbindungen, worin R für einen cycloaliphatischen Rest steht und das Ammoniumstickstoffatom Glied eines monocyclischen oder bicyclisehen, heterocyclischen Restes ist, welcher mindestens eine vom Stickstoff ausgehende Doppelbindung enthält, oder Säureadditionssalze davon.

10. Verbindungen der Formel

.X

oder Säureadditionssalze davon , worin R für einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest steht', R* eine Ammoniumgruppe bedeutet, in welcher das Stickstoffatom Glied'eines monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Restes ist, welcher bis zu 3 Ringheteroatome und zumindest eine vom Ammo-

ft

niumstickstoff ausgehende Doppelbindung enthält, und X für das Anion einer Säure steht.

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11. :..-■■ Verbindungen der Formel

• * (Ia)

oder Säureadditionssalze davon , worin R¹ einen

Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, (Alkoxy.)-cycloalkyl-, (Alkoxy)-cycloalkylalkyl-, (Halogen)-cycloalkyl- oder (Halogen)-cycloalkylalkylrest darstellt, R, einen Pyridinium-, Chinolinium-, Isochlnolinum-, Pyridazinium-, Pyrimidinium-, Pyrazinium-, Thiazollnium-, Oxazolinium-, Imidazolium-, Thiazolium-, Oxazolium- oder Imidazoliniumrest bedeutet* und X für das Anion einer Säure steht. ·

12. Verbindungen der Formel

' * (Ib)

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SAD ORIGINAL

oder Säureadditionssalze davon, worin η für eine ganze Zahl vor 2 bis 5* m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und ρ für eine ganze Zahl von 0 bis 2 stehen, Y eine direkte Bindung, eine Methylen-, I^2-Aethylen- oder 1,2-Aethylengruppe bedeutet und X für das Anion einer Säure steht.

13. 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidj-n-chlorid .oder Säureadditlonssalze davon.

14. 4-Amino-2-eyclopropy!methyl-5-(2-methy1-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid oder Säureadditionssalze davon.

15. Tierfuttermittel oder Tierfutterzusatzmittel gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der in den Ansprüche 9"3Λ gezeigten Verbindungen.

At inspected