WO1982000640A1 - Tripeptide alkylamide derivatives - Google Patents

Description

明 細 リ ペ づ チ ド ア ル 宁 ル ア ド 誘導体 技 術 分 野

本発明は ト リ ぺ づ チ ド ア ル 千 ル ァ ド 誘導体及び こ れ を含む薬理組成物 O特 = に鎮痛及び麻酔剤に 関 す る 。

発 明 の 開 示

本発明の ト リ ぺ づ チ ド ア ）し 宁 ル ァ Ξ ド 誘導体は 、 文 献未記載の新規化合物で あ り 、 下記一殺式 〔I〕 で表わ

CT れ 。

0 0 R-

R

1ヽ \\ 1

： N- CHCNH-CHCNHCH^ C-N-CHCH^ OR

H 」 \

OR.

3

〔 式中 ^ェ 及び ^ ₂ 2 は水素原子、 低級 ア ル 千 ル 基、 低 級 ア ル ケ ニ ル 基又は フ エ ニ ル 基、 並びに 3 及び は 水素原子又ば ァ t チ ル 基 を示す 〕

上記一般式 〔I〕 中 丄 及び ^つ で示 さ れ る 低級 ァ )し ψ ル 基に は、 メ チ ）し 、 ェ チ ）し 、 づ □ ピ jし 、 イ ソ う 口 ピ Jし づ チ ル 、 t t - づ チ ル 、 ペ チ ル 、 Λ 千 ル 等の炭 素数 1 〜 6 の ア ル 千 ル 基が包含 さ れ、 之等の う ち では メ チ ル 、 ェ チ ル 及び づ □ e )レ が好適であ る 。 ま た ^級 ア ル ケ ニ ル基には ニ 、 ァ リ ル 等が含ま れ る 。

上記一般式 〔I〕 で表わ さ れ る 本癸明誘導俸及びその 5 薬理的に許容さ れ る 薆付加境は 、 ォ — 卜 受容侔に おい て ァ ： ί' ニ ス ト 活控拃 を有 し、 特に鎮痛薬及び麻 ^薬 と して、 その 他麻薬拮抗薬、 抗下痢薬等 と し て有 ^で あ る 。 ま た上記誘導佯は 胃腸運動緩和 ^用 を示 し、 胃腸障害の治療薬 と し て、 ま た 向神経作^ を示 し、 精 l O ， 神分裂症等の精禅疾患の治療薬 と して .も 利甩で き る 。

殊に本発明誘導体は、 抵毒 ¾で持続時間が長い と い つ ： ¾ を具 3 る ο

上記一般式 〔I〕 で表わ さ れ る 本癸明誘導俸の具 ^洌 は、 後述する 各実施例に示す通 り であ る

15 本発明化合物は、 通常の ぺ づ チ ド 合或法例 えば溶液 合成法、 固栢 ぺ づ チ ド 合成法等に従い、 適当に保護 れ且つ活拴化 さ れた ア ミ ノ 酸を 、 c — 末端 よ り 逐次段 ϋ的に結合さ せる か、 或は所望の ァ Ξ ノ 酸を含 む適当 単位の ぺ づ チ ト' を カ ツ づ リ さ せる こ と に よ り 製逢

20 さ れ る 。 代表 ¾製遣法を 次に掲げる 。 尚 ア ノ 讓につ レヽては、 /び Ρ c、 ひ s の ^定及び当該分野に おけ

O PI 0 る 慣用記号に よ り 表示する 。

即 ち まず一般式

Off 〔辽〕

〔 式中 jL は上記に同 じ 、 は ァ Ξ ノ 基 の 保護基 及び ^^ は水酸基又は水酸基 の保護基を示す 〕

で表わ さ れる チ ロ シ 誘導体 と 、 設 7\,

H-D-Me t^OA D

〔 式中 ₃ は ¾ jし ボ 千 ル 基 の保護基 を示 す 〕 で表わ さ れ る メ チ ォ 二 ； 誘導体 と を 、 通常 の ぺ づ チ ド 結合生成反応に従い、 例 え ば 5 シ ク □ Λ 宁 ル カ ル ポ ィ Ξ1 ド （ ) に よ り 縮合反応 さ せ て、 般式

R

T_v r -D-M OA 〔IV〕

A 1

A.

〔 式中 R^ A_z 及び ₃ は上記 に同 じ 〕

で表わ さ れる ^ ぺ づ チ ド を得 る 。 次いで適 当 な 靉化剤 例 えば過沃素酸 ナ ト リ ウ ム 等を用 い て、 上記 ^ ぺ づ チ ド の の硫黃原子を 酸化 （ - (0 ) と 表わ す '） し て、 下記 ぺ づ チ ド 〔V〕 を得る 。

ΟΜ?Ι WI - Ώ - Me ί (O) 一 OA.

〔 式中 Ri、 丄、 及び A₃ は上記に同 じ 〕

た別途にー設式

一 一 Phs — OA 5

〔 式中 ^^ は ァ £ ノ 基の保護基及び ₅ は 力 ）レ ポ 宁 シ ル 基の保護基 を示す 〕

で表わ さ れる £ ぺ づ チ ド を上 15 と 同様に し て違常の ぺ づ チ ド 結合生成反応に従い製造後、 これを適当 な還元

C」 \ c V

剤冽えば水素化硼素す ト リ ゥ 厶 等を用い 「ノ て還元 し、 次 いで常法に徒い保護基を脱篛反応さ せる か或は禁水 謖等を用いて上記 フ エ 二 jし ァ ラ ニ ノ ー ル の 水讓基を ァ セ チ ル化後、 保護基-を锐離反応 さ せて、 下記ー設弍 ひ I〕 で表わ さ れる 3 ペ チ ド ひ I〕 を得る

R.

H-Gl V -N-C H-C H ^OR a

〔式中 S₂ 及び は上記に 同 じ 〕

OMPI 本発明 の ト リ ぺ づ チ ド ア ）し 宁 ル ァ ド 誘導体中 ^ ₃ が水素原子で あ る 化合物は 、 上記 ^ ぺ づ チ 卜' 〔v〕 と ぺ づ チ ド ア ル 宁 ァ Ξ! ド 〔W〕 と を 、 遺常の ぺ づ チ ド 結合 生成反応例えば ア ^ ド 法に ¾い反応 さ せて、 一般式 CH OR

〔 式中 ?^ R₂、 i? 、 Α 及 び A₂ は上記に 同 じ 〕 で表わ さ れる ト リ べ づ チ ド ア ル ·千 ル ァ Ξ1 ド ひ I〕 と し 、 こ れ よ り 通常の脱保護基反応に従い、 保護 c基 を 除去す る こ と に よ り 製造 さ れ る 。

ま た本発明 の 卜 リ ペ チ ド ア ル 中 ル ァ Ξ ド 誘導体中

R

3 が ァ セ チ ル 基で あ る 化合物は 、 上記 卜 リ ぺ づ チ ド ア ル 中 ル ァ Ξ1 ド 〔 〕 を き 続 き 常法に従い 钶 えば無水 酢酸等 を用い て ァ セ チ ル 化後、 保護基 を 除去す る と に よ り 製造さ れ る 。 上記に お い て 4 が水素原子 を示 す ト リ ぺ づ チ ド ア ル 千 ル ア ド 〔 I〕 を原料 と す る 場合 ァ セ チ ル 化反応条件に よ っ ては 、 ₃ の ァ セ チ ）し 化後 に 引 き続き s_a の ァ お チ ）し 化 も 行な う こ と が で き る 。

か く し て本発明 の一殺式 〔I〕 で表わ れ る 卜 リ ぺ っ

O PI チ ド ァ ）し 千 ル ァ Ξ ド 誘導侔が容易に収得さ れる 。 こ れ は通常の分離手段例 えば溶淇抽 S法、 希釈法、 再結晶 法、 カ ラ 厶 ク ロ マ ト ク' ラ フ ィ ー、 レ パ ラ 亍 ィ づ 薄層 ク α マ ト ラ フ ィ 一等に い、 反応系内 よ り 分篛乃至 単難精製さ れ る 。

上記一般式 〔I〕 で表わ さ れ る 本発明化合 ^は遣当な 翳を用いて薬理的に許容さ れる 翳付加塩 と す る こ と が で き、 斯かる 塩 も 本癸明に包含 さ れる。 ^い ら れる 漦 と し ては例えば塩化水素、 臭化水素等の Λ -ロ ゲ ： /化水 素、 硫酸、 硝漦、 リ ン 薆等の無機漦及び ユ ウ 酸、 マ レ イ 漦、 つ マ ー ル 酸、 ク ェ .薆、 リ j 、 石綮 ^酸、 安息香謖、 - ト ル エ ン ス ）レ ホ 薆等 の有摄禁 を 挙げる こ と がで き る 。 尚本発明 の化合 に は光学異 拴体及び ラ お Ξ 侔のいずれ も 包含 さ れる ₀

本発明化合物はそ の ま ま で あ る いは慣用の 製剤担侔 と 共に製剤組成物の形態 と さ れ動翁及び人に ¾与する こ と がで き る 。 投与方法及び投与単位形態 と し ては特 に 限定がな く 必要に応 じ適宜選択 さ れ、 钶えば 剤、 穎粒剤、 カ づ セ 剤、 散剤、 経 CI ^溶液等の 没与単位 形態で経口投与 さ れ、 注射剤 （ 凍結乾燥 ア づ ル を含 む ） 等の非経口投与単位形愨で静脈内、 筋肉内、 皮内、

O PI WIPO つ

皮下 も し く は腹腔内投与 さ れ、 更に 剤の形態で直蕩 内投与 さ れ、 款罾剤の彩態で局所授与さ れ得 る 。

上記投与単位彩態の 調製は常法に ¾ぃ行な わ れ、 そ の 際用い ら れ る 担体 と し ては使用形態に応 じ た薬剤を 篛製す る の に通常使 ^ さ れ る 充填剤、 增量剤、 結合剤， 付湿剤、 崩壊剤、 表面活拴剤、 滑沢剤等 の 稀 ^剤 あ る い は賦形剤を例示で き る 。 例えば鋅剤は、 本発明化合 物を通常の 担钵 と 混合 し 、 賦形する こ と に よ り 篛製さ れ る 。 上記に お い て担体 と し て は こ の 分野で徒来公知 の も の 、 例 え ば乳糖、 白糖、 塩化 ナ ト リ ウ 厶.、 づ ド ウ 糖液、 尿素、 呼 ZJ う つ、 炭酸 カ ル ゥ 厶 、 力 .オ リ ！/ 、 锫晶 セ ロ ー ス 、 ケ ィ 酸等の 賦形剤、 水、 エ タ ノ ー 、 づ ロ パ ノ ー ル 、 単 / 口 ッ づ 、 づ ド ウ 糖、 τ づ ZJ 液、 ゼ ン 溶 液 、 カ ル ポ 千 メ チ ル t ル ロ ー ス 、 お ラ ッ ク メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ア ラ ビ ア し 卜 ラ ガ 卜 リ 酸 カ リ ウ 、 ポ リ ピ ニ ）し e ロ リ ド 等の 結合剤、 乾燥 ン づ ン 、 ア ル f ン 黢 ナ 卜 リ ウ 厶 、 カ テ ン 末 、， ラ ≡： ナ リ ア 末、 炭 水素 ナ ト リ ウ 厶 、 炭翳 力 ；し ゥ 厶、 ッ ウ イ ZJ ゥ リ ル 硫酸 ナ ト リ ゥ 厶 、 ス テ ア リ 酸 =5 ノ ^ リ お リ ド 、 Τ Ζ づ ン 、 乳糖等の 崩達剤、 白糖、 ス ア リ ン 、 カ カ オ パ タ ー、 水素添加油等の岧壊抑制剤、

( OMPI 第 S級 ア € 二 ゥ 厶 垣基、 ラ ウ リ ル 硫漦ナ ト リ ゥ 厶 等 の 吸収促進剤、 リ t リ 、 T ン づ 等の屎湿剤、 テ

V う つ、 乳糖、 カ オ リ ン 、 ベ ン ト ナ イ ト ロ イ ド 状 ケ ィ 酸等の 吸着剤、 精製タ ル ク 、 ス テ ア リ

5 石、 ホ ウ 謖末、 マ ク ロ 固 ポ リ チ レ ン ク リ ー ル 等の滑沢剤等を使用で き る 。

上記鋅剤は必要に応 じ通常の—剤皮 を施 し た矣剤例え ば耱衣绽、 ゼ ラ チ 铵包錠、 腸溶被獒、 フ イ ル ム コ ー イ 鋅あ る いは二重鍵、 多層 と する こ と がで き l O る

注射剤等の 液剤は本発明化合物を滅菌 し た液状担侔 に溶靜又は懸濁 さ せて製造さ れ る 。 担佯 と し ては こ の 分野に.於いて慣甩 さ れてい る 通常の 希 剤を すベて使 用でき、 例えば水、 ェ チ ア ル コ づ □ レ ク

15 リ コ ー ル 、 エ ト 宁 化 ィ 、ソ ス 亍 ァ リ ル ア 、 ポ リ オ τ 化 イ ソ ス デ ァ リ ル ア ル コ ー ル 、 ポ リ オ τ

レ ソ ル ピ ッ ト 、 ソ ）レ ビ タ エ ス テ ル 等 を 拳 げ る と ができ る

尚上記注射剤は 液 と 等張 と する の が好 ま し く 、

2 の場合等張性の 溶液を篛製する に充分な量の 食境、 づ ド ウ 糖 あ る いは ^ リ t リ を製剤中に含有せ し め て も

OMPI よ く 、 ま た通常の 溶解辯助剤、 緩衝剤、 無痛化剤、 保 存剤等 を更に必要に応 じ て着色剤、 保存剤、 香料、 風 味剤、 甘味剤等や他の 医薬品 を 該製剤中 に含有せ し め て も よ い。 カ づ セ ル 剤は本発明化合物を上記 し た製剤 担体 （ 賦形剤 も し く は希 ^剤 ） と 混合 し 、 磧質 ゼ ラ チ カ づ セ ル 、 款質 カ づ 1 し 等に 充填 さ れ調製 さ れ る 。 坐剤は常法に徒い製造さ れ る 。 該坐剤の形態に成形す る に際 し ては 、 担体 と し て 来公知の も の を 広 く 使用 で き、 例えば ポ リ エ チ レ ン ^ リ コ ー ル 、 カ カ オ 脂、 高 級 ア ル コ ー ル 、 高級 ア Jし の エ ス デ ル 類 、 ゼ ラ チ つ 、 半合成 ^ リ セ ラ イ ド 等 を拳 げる こ と ができ る 。 ま た敦罾剤は 来公知の方法に従い本発明化合物を含む ペ ー ス 卜 、 ク リ 一 厶 及び ゲ ル の形態に成形 さ れ る 。 そ の 漦稀 ^剤 と し ては 、 こ の分野で ¾来公知の も の例え ば白色 ワ セ リ 、 パ ラ フ ィ ン 、 リ セ リ 、 t lb 0 - ス 誘導体、 ポ リ エ チ レ ン ク' リ コ ー ル 、 リ コ 、 つ 卜 ナ イ 卜 等を使用で き る 。

上記投与単位形態中 に含有 さ せる べき本発明化合物 の量は特に限定 さ れず IS範囲 に適宜選択 さ れ る が、 通 常全組成物中 1 〜 7 0 重量 と す る の が よ い。 例えば 注射'剤の形態 と す る 場合 は 、 本発明化合物又はそ の塩

O PI " を約 1 〜 2 0 / 1 と する の が耔ま しい。 ま た本発 明化合物の没与量は、 授与方法、 製剤形態、 使 ¾ 目 的 症状等に よ り 特に限定な く 広い範囲か ら 適宜還 さ れ る 。 通常本癸明化合物又は その塩を · 1 日 1 回当 り 0.0 0 7 〜 i Q Q / ^ 、 好ま し く は Q. O 1 0 づ

授与する の が よ く 、 該授与は 4 回に分け て行 ノ

な う こ と も で き る 。 上記注射剤の形態の本癸明耝 ¾ ' は 、 1 回約 0· 1 を静脈内 も し く は 皮下注射 さ れ る の が好ま し レ- 綮 3

：

以下に本発 化合 ' の製造例 を実-水纏 1 例 と し て掲げる 実施例に於ては下記の略語を使 ^ する 。

^{D c} C = ^ ク ロ へ 千 ル カ ル ボ ィ Ξ ド f f - 5 メ チ ル .ホ ル 厶 ァ ド

Γ = ト リ フ jレ オ ロ 醉綮 ま た 値は シ リ カ ゲ ル 〔 メ ル ク 社、 r ー ゼ ル ゲ ル

25^

6 0 ^ 〕 上の薄層 ク ロ マ 卜 ^ ラ フ ィ ー （ ァ C ) に て、 下記混合溶媒を用い て測定 し た も の で あ る

^Rf ₁ * * * ク ホ ル 一 メ タ ノ ー ル 一 水

C 8 ： 3 ： I )

Rf

ΟΜΡΙ 1丄

Rf ク ロ 口 ホ ル 厶 ー メ タ ノ ー ル

( 3 0 ：

Rf ^ ク ロ 口 ホ ル 厶 メ タ ノ ー ル

( 1 0 ：

実施例 1

ー チ ロ ル 一 一 メ テ オ ニ ン ス ル ホ 千 ド ー ^ リ ル ー 一 フ エ ニ ル ァ ラ ニ ノ 一 ル の 製造

( 〔I〕 、 i2_{1 =}= ?₂ - ?₃ = ^ - ^ )

( N" — ー メ 卜 中 / ペ 5 jし ォ 中 カ ル ボ 二 ル ー ^ リ し 一 一 フ エ 二 jし ア ラ こ ノ ー ル （ 化合物 。 )

^ 一 ー メ 卜 .午 ペ ン ^ ル ォ 中 シ 力 'ル ポ 二 ル ー ^ リ シ ル ー フ エ 二 ル ァ ラ ニ メ チ ル エ ス デ 4 ^ を メ―

タ ノ ー ル 5 0 に 溶解 し 、 永 冷下 Ναβί^ 3.8 ダ を 徐 々 に加 え た。 室温 で 4 時間攪拌 し た 後、 3 0 酔 .酸で'酸 性にし（ pH 4 〜 5 ) 、 溶媒 を 減圧留去 し た 。 残澄 を 齚 酸 ェ チ ル に溶 し 、 1 0 % ク ェ ン 漦、 5 % 炭 翳水素 ナ ト リ ゥ 厶 、 飽和食塩水 で順次洗浄 し た。 ^a₂SO で乾 燥後、 抽 ffi液 （ 溶媒 ） を 留去 し 、 残渣 を ^ 該 ！： チ ル ょ り 再結晶 し 、 / 1 1 0 〜 1 1 2 ¾ の 目 的 ¾ 3.7 を 得た。 .

： 0.6 2

Rf ^ ： 0.4 8. 元素分析値 （ c₂₀ ^ o₅N₂ と して ）

理論値 。） 4· 50； 6· 50 · 52

分析値 （％) ^6 .61 ;^6. 59 ;^7. 57

( iV — ί — づ チ jレ オ や 力 jレ ポ 二 ー ー チ ロ ル

一 一 メ テ オ ニ メ チ ル エ ス テ ル （ 化合物 ふ )

N 一 一 フ Jし ォ 千 シ 力 ）レ ポ 二 ）し ー ー チ ロ ZJ

6 ^ の 薆ェ チ ル 溶液に永冷下 C C 4. I を加 え、 2 0 分後 ー メ チ ォ ニ ン メ チ エ ス

( ー メ チ ォ ニ メ チ ル エ ス テ ル ¾綮塩 4.0 を ト リ ェ チ jレ ア Ξ1 2.-8 で中和 し て得た ） の D M F 0 ml 溶液を加えた。

2 4時間後析 Sし た尿素誘導侔を ^別 し 、 ^液を減 留去 し、 残渣を薛酸 ェ チ ル に溶 し、 1 0 % ク ェ ン 漦、 5 % 炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 飽和食塩水で順次浣浄 し -ft.

乾燥後、 ¾ S液を減 留去 残渣を 酸 チ ル ー 石油 エ ー テ ル よ り 再結晶 し 、 p 9

1 4 0 °Cの 目 的物 7.5 を得た。

Rf , : 0. 7 0

Rf a. 0. 5 7

元素分析値 （ C₂。H_3O0_sN S と し て ）

O PI ' 理論値 （ ） C56. 32 ; ^7. 09 ;^ό. 57

分析値 （ ） C56. 1 6 \H1. 14 ; ^6. 67

N - t 一 チ ル ォ 宁 力 ル ポ 二 ル ー — チ ロ ル 一 — メ チ ォ ニ ス ル ホ 中 ド メ チ jし エ ス デ ル

( 化合物 )

化合物 4, 2 の メ タ ノ 一 ル 溶液 0 に永洽下. 過 ヨ ウ 素酸 ナ 卜 リ ウ 厶 2· 1 ダ の 水 4 0 W溶液 を加 え一 夜 if 拌 し た。 析出 し た結晶 を '庐去 し 、 庐液 を 減 下で 溶媒を留ま し 、 残澄 を 酸 ル に溶解 し 、 1 0 % ク m、 0 炭黢水素 ナ ト リ ゥ ム 、 铠和食塩.水で頓 次洗浄 し た。 Na^SO^ 乾燥後 、 抽出液を減 留ま し 残渣を 齚酸 ！： チ ）し ー ェ jし か ら 再結晶 し m P

1 2 5.5 °C の 目 的物 4. 1 ダ を得た。

Rf _λ ： 0.6 1

R ： 0.4 5

元素分析値 （ c_{20 30}O₇N₂s と し て ）

理論値 （55) C54. 28 ； 6. 83 ； Λ^Γ6. 33

分析値 C%) C 54. 45 ； 6. 97 ; 6. 30

(め ^ — ί — チ ル ォ τ カ ル ポ 二 ル ー ー チ □ シ ル 一 一 メ チ ォ 二 2 ス ル ホ 宁 ド t ド ラ ^ ド

( 化合物 ^ )

O PI 化合物 c 2· 9 の メ タ ノ ー ル 1 5 0 溶液に

Η ΝΝΗつ · Η^Ο し 6 を加え、 一夜放置 し祈 ffi し た結晶 を庐取 した。 メ タ ノ ー ）し - エ ー テ ル よ り 再結晶 し て

P \ 9 2 9 4 °C の 目 的物 2.8 を得た。

0.4 2

Rf ^ ： 0* 1 1

元素分析値 （ C ₃Η₃。0 S · ½ ₂0 と し て ）

理論値 ( ) C 5Q . 56 ； 6. 92 ； ^1 2. 42

分析値 i%) C 5 Q . 27 ； ^6 , 88 ； ^\ 2. 22

{e) N - t 一 づ チ 】し ォ τ Ξ 力.ル ポ 二 ル ー ¹ ー チ □ ！し 一. ·0 — メ チ ォ .二. ス jし ホ 宁 シ ド ー リ シ ル ー ー フ エ 二 Jし ア ラ こ ノ ー （ 化合 r )

化合物 1.9 9 を M F 5 0 に溶鮮 し 、 下 ( 約一 3 0 °C )- 2.6 C ー ォ 中 サ ン 7 及び茧硝 酸 イ ソ ァ し 0.6 を加え 、 約 2 0 分攪 後 ト リ ェ チ ル ァ Ξ 2.6 を加 え中和 し た。

—方 、 化合物 な 1.5 9 > ァ ニ 、ノ ー \ . 2 ? を T F A

0 に溶解 し 、 永冷下 1 時間浼笄後過剽の ^ を 減 £留去 し 、 残 Sを数回石泡 ェ iし こ OT ί? " し ァこ o ぺ し ッ 卜 上で減 £乾燥 し た後 、 D M F Q mi に 溶解 し ト リ エ.チ ル ァ を加 え て中和 し た。 両液 を合

OMPI し 、 4 。Cに て 4 8 時間攙 ^後溶媒 を 減 £留去 し 、 残 澄 を ^黢 ェ チ ル に溶解 し 、 1 0 % ク ェ ： 靉 、 5 % 炭鑌 ナ 卜 リ ゥ し 、 飽和食塩水で順次洗淨 し た。

で乾 燥後、 液 を 減 留去 し 、 残澄を シ リ カ ゲ カ ラ 厶 ク ロ フ ト ^ ラ つ ィ — 〔 カ ラ 厶 2.5 ^ X 4 0 ^ 、 ク □ □' ホ Iし 厶 ー メ タ ノ ー ル 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 9 0 0 ^ を得た。

Rf ： 0.4 8

元素分析値 （

と し て ）

理論値 （ ） C58. 23 ； 6· 84 ； 9. 05

-分析値 （％) C58. 02 ； 7. 07 ；ノ V8. 8,0

if) ー チ ロ 5 ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 ド ー

リ シ ル ー 一 フ エ 二 ル ァ ラ 二 ノ ー （ 化合物 ί ) 化合物 - 0 ァ ニ ソ ー ル 0.3 を ァ 0 に溶解 し 、 氷冷下 1 時間攪拌 し た後過剽 の ァ - を 減 留去 し 、 残渣に ェ ル を加 え析出 し た結晶を庐 取 し た 0 デ。 齚翳 2 0 に溶解 し 、 ア パ ー ラ イ 卜

I R A - ^ 0 0 ( ァ ¾ テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 約 3 を 加 え 室温で 3 0 分攪 ^ し た。 溶媒 を减 留去 し 、 残 Sに数 回 メ タ ノ ー ル を加 え減 £留去 し た。 ェ ル を加 え析 出 し た結晶を炉取 し本癸明化合物 1 の 2 を得た。 R/_± : 0· 1 9

i? / 2 ： 0.3 0

元素分析値 （ 0ら ' CH₃C0₂H. H₂0

と し て ）

理論値 （％) 3. 56 ； 6· 83 ； 9. 25

分析値 〔5 C53. 67 ； ^6. 7 ； ^9. 1 2

M R 分析結果

8^D^° - 1 · 91 〔3 ， 2. 56 (3^,

Me_£Si

3 · 72 ( 2^ 6. 83 ( 2 ， ， = 8. 8 Hz ) 7. 10 i H, d， /-8. 8 z )

7. 2.4 ( 5 ， ）

実施例 2

― ^一 メ チ ル ー ^ ー チ ロ ル ー ー メ チ オ ニ ^ ス ル ホ 午 シ ド ー リ ）し 一 ^L — フ エ 二 ル ァ ラ ニ ノ — の 製 造 （ 〔 I 、 R = CH₃, i?₂ = ?3 = ^ ) N 一 ベ ン ^ し ォ 宁 力 】レ ポ 二 ル ー Λ^Γ — メ チ ル ー C» ー ¹ ^ ペ ）レ ー 一 チ □ / ル ー 一 メ テ オ 二 ZJ メ チ ル エ ス テ （ 化合物 / )

" — ペ ^ )レ オ 千 力 ポ 二 ル ー ー メ チ ）し 一 つ 一 ベ ！/ ^ )し 一 一 チ 口 6.3 ^ の ^ 酸 ェ チ ¾ 1 0 ml 溶液に氷冷下 C C 3.0 iを加 え、 2 0 分後 - メ ォ ニ ン メ チ ）レ エ ス テ ル （ ^ — メ チ ォ ニ ン メ チ エ ス テ ル 塩酸塩 3.0 を ト リ ェ チ Jレ ア ≡： ン 2.1 ^で 中和 し て 得た ） の D M F 3 0 W溶液 を加 えた。 2 4 時間後祈出 し た尿素誘導体 を ^別 し 、 ^液 を減 留去 し残 ^ を齚 酸 ェ チ ル に溶解 し 、 1 0 % ク 工 翳、' 5 % 炭 ナ ト リ ゥ 厶 、 鉋和食塩水で順次洗淨 し た。 so 乾燥後、 抽出液を減 留去 し残澄を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク □ マ 卜 ^ ラ っ ィ ー 〔 カ ラ 厶 3.2 ^ X 3 5 ^z、 ク ロ 口 ホ ル 厶 一 ェ 一 テ ル - 4 0 ： 1 で溶出 ） に よ り 精製 し て 目 的物 8.1 .9 を得た

Rf 0.8 4

元素分析値 （ C₃₁ ^H3s⁰ S と し て ）

理論値 （ ） C65. 94 ； Ηβ-. 43 ； 4. 96

分析値 -. ( ） C65. 50 ； Ηら . ； ^ 4. 78

^ 一 ペ 5 ル ォ τ 5^ 力 ル ポ 二 ル ー ^ ー メ チ ル ー 0 一 ペ ン ^ ル 一 ^ ー チ ロ ；し 一 ^ 一 メ チ ォ ニ ス ル ホ 午 シ ド メ チ ル エ ス テ ル （ 化合物 )

化合物 / 5.1 の メ タ ノ ー 溶液 1 5· 0 に氷冷下 過 ヨ ウ 素漦 ナ 卜 リ ゥ 厶 1.9 ^ の 水 4 溶液 を 加 え

—夜 « # し た。 析出 し た結晶 を泸去 し 、 ^液 を 減 下で溶媒を留'去 し 、 残澄 を ^綮 ェ チ ル に溶'解 し 、

O PI 0 % ク ： c 酸 0 % 炭薆水素 ナ ト リ ウ ム 、 ϋ和食 塩水で順次浣浄 し た CD Nなつ SO 乾燥後、 翁出液 を 滅 ε 留去 し 、 残澄を リ カ ゲ カ ラ ム ク ロ マ 卜 ラ つ ィ ー

( 力 s 厶 2.5 ^ X 4 0 ^、 ク ロ 口 ホ 厶 ー メ タ ノ 一 ''し

5 0 で溶出 ） に よ り 精製 し て、 巨 的 ¾F 5.0

得た

■=5. 0.2 2

元素分析値 （ c_{31 3S}O₇w₂sと し て ）

理論値 （％) C64* 12 ; ^6. 25 ; 4. 82 ェ o 分析値 （％) C63. 81 ; ^6. 39 ; ^4. 93

( ^ 一 べ Jレ オ 宁 力 ル ポ 二 ル ー ^ ー メ チ ル ー ⁰ 一 べ ー ^ ー チ 0 し 一 一 メ テ オ ニ ン ス ル ホ 午 ド — t ド ラ ^ ド （ 化合物 ）

化合物 4.0 の メ タ ノ ー ル 2 0 0 溶液に

15 Η,ΝΝΗ 2 Η_0 6 a ^を加え 、 一夜放置 し析出 した钽結 晶を ^取 し て 目 的物 3.2 ^ を得た

Rf ₁ ： 0.5 9

Rf 0.4 0

元素分析値 （ <^ ₆0 5 * ½ り と し て ）

20 理論値 Wo) C6 ； ^"6. 32 ； "9. 50

分析値 （ダ。） C 61 . 44 ； 6 , 43 ； ^9. 40 (め N 一 ペ ン 5 ル ォ 午 カ ル ポ 二 ）し 一 ^ 一 メ チ ル ー 一 ベ 5 ル ー ー チ ロ ル ー ^ — メ チ ォ ニ ン ス ''し ホ 中 ド ー ' リ シ ル ー ^ ー フ エ 二 ル ァ ラ 二 ノ ー ル

( 化合物 ）

化合物 2.3 を 5 0 に溶靜 し 、 冷却下

( 約 - 3 0 °C ) 、 2.6 ^ a n - 5 ォ 宁 サ ン 7 及び 亜硝酸 イ ソ ァ Ξ ル 0.6 Wを加 え 、 約 2 0 分瀵 後 ト リ ェ チ ル ァ Ξ! zj 2.6 を加 え中和 し た 方 、 化合物 c

9 ヽ ァ ニ ソ 一 ）し \ . 2 を T F A 1 に溶解 し 水冷下 1 時間攪拌後過剰の を減 留去 し 、 残 を-数回石油 ル で洗淨 し た。 NaOH ペ レ ツ 卜 上で 減 ε乾燥 し た後、 ^ 3 0 ^ に溶解 し ト リ ェ チ ）し ァ ミ ン を加え て中和 し た。 両液 を合 し 、 4 °C に-て 4 8 時 間攪拌後溶媒 を 減 留去 し 、 残澄を齚黢 工 チ ル に溶解 し 、 0 % ク ェ 漦、 5 % 炭翳 ナ ト リ ウ ム 、 飽和食塩 水で順次洗浄 し た。

で乾燥後、 抽出液 を 減 留去 し 、 残澄を リ カ ゲ ル カ ラ ム ク α マ ト ^ ラ フ ィ 一

( カ ラ 厶 2.5 CT X 4 0 ^ ; ク ロ 口 ホ ル 厶 一 メ タ ノ ー

0 ： 1 で溶 出 ） に よ り 精製 し 目 的物 を得た

^Rf 2. ： 0.6 0

O PI 元素分析値 ( ^ i ^ff _lia⁰a^lY ' ₂り と し て ）

理論値 （ ） 62. 83 ； ^β . 56 ； ^7. 1 7

分析値 （ ） 12 ; 6. 42 ; 6. 97

[e) iV — メ チ ル ー i 一 チ 0 】し 一 一 メ チ ォ 二 ス

ホ 中 シ ド ー ^ リ シ ） ー ー フ エ ニ ル ァ ラ ニ ノ ー ル

( 化合钫 2 )

化合物 0 0 ^ 、 チ オ ア 二 ソ ー ）し を

1 0 に溶解 し 、 室温にて 5 時間攪摔 した後過剰の T を減 £留去 し 、 残澄に エ ー テ jし を加 え析 Sし た 結晶を 取 し た。 ΝαΟΗ ペ レ ツ ト 上で渌 £乾燥 し た後-

3 0 酢酸 2 に溶解 し ア パ ィ 卜 / ? - 一

4 0 0 ( ァ ぉ テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 4 ^ を加 え 、 室温に て

3 0分瀵绊 し た。 溶媒を渌 E留去 し 、 残 ^に数回 メ タ ノ ル を加 え減 留去 した。 ェ ル を加 え析 Sし た 結晶を 取 し本発 化合物 2 の 2 7 0 を得た

0.

Rf 2 0.5 6

元素分析値 （ C_2S^₃„ _ttS . C ₃C00 . 3 ₂0 として） 理論値 （ ） C52. 00 ； 了. 1 7 ； 8. 66

分析値 （％) 52. 16 ； ^7. ； ^8. ό

^ AT ? 分析結杲

ΟΜΡΙ

W " 2丄 δ 1. 85 (3^, ぶ ） 、 2. 5了（3 ， s )

Me ^Si

2. 65〔3 ， ' ） 、 3. 73 (2 ，

6. 8 (2^, ， = 9^z )

7. 10 (2 ， d, ゾ =9 z )

7. 26 (5^, b r , ) 実施例 3 一 チ □ シ ）レ ー 一 メ チ ォ 二 ス ）し ホ 千 / ド ー ^ リ ル — N — メ チ ル ー 一 フ エ 二 jし ァ ラ ニ ノ 一 jし の 製 造 （ 〔 I〕 、 ?_x = ?₃ = = ^ s R_z = C ₃ ) ( V — — メ 卜 午 ペ 5 ル ォ 中 シ カ ル ポ 二 ル ー リ シ ル ー ^ - メ チ ル ー ^ - フ エ 二 ル ァ ラ ニ メ チ ル ヱ ス テ ル （ 化合物 ゾ ) W — ー メ 卜 宁 シ ペ 5 ル ォ 千 シ カ jレ ポ 二 jし ク' リ 4. 1 の ^ 漦 ェ チ Jし 1 0 0 ^溶 液 に永 冷 下 （： 3.5 を加 え 、 2 0 分攪拌 し た。 一方、 ^ — — メ ト τ ぺ ン ^ )し ォ 千 シ 力 ル ポ 二 ル ー 一 メ チ ル ー ー フ 二 ル ァ ラ ニ メ チ ル エ ス テ ル 7· 0 、 ァ ニ ソ ル を T F A 3 Q m に溶 ^ 、 永洽下 1 時間擾拌後 過剰 の を 減 £留去 し 、 残澄を数回石油 テ で洗淨 し た。 NaOH ぺ し ッ 卜 上 で減 乾燥 し た後 ク ロ

OMPI 口 ホ ル 厶 3 0 a に溶 し 、 ト リ ェ チ 】し ァ Ξ を加え て 中和 し た。 両液 を合 し、 2 4 時間 S拝後、 析 し た 尿 素誘導钵を 泸別 し 0 % ク ェ 酸、 5 % 炭謖 ナ 卜 リ ゥ 厶 、 飽和食塩水で順次洗

乾燥後、 抽 a液を減 ε留去 し 、 残澄を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト ラ フ ィ ー （ カ ラ 厶 3· 2 Χ 4 0 、 ク ホ ル 厶 で 溶 ） に よ り 精製 し 目 的物 5· 6 ダ を得た。

Rf 0.7 8

元素分析値 （ c₂₂f_2So_sN₂ と し て ）

理論値 （ ） ' C63. 76 ； 6. 32 ； ^6. 76

分析値 （％) C63. 91 ； 6. 40 ： ^6. 61· .

( ー ー メ 卜 宁 べ ^ ル カ 】し ボ ニ ）し _ リ

一 ^ - メ チ ル 一 一 っ ェ 二 ァ ラ ニ ノ-一 iし （ 化合 物 )

化合物 4.5 を MeOfl 1 0 0 Wに溶解 し 、 永冷下 aBH, 4.1 を 徐 々 に加 えた。 室温で 4 時間攪笄 し た の ち 、 3 0 % 酢靉で綮性に し （ ^ 4 〜 5 ) 、 溶媒を 減 E留去 し た。 残 Sを ^黢 ェ チ ル に溶 し 0 。 ク ェ 綮、 5 % 炭酸水素 ナ 卜 リ ウ 厶 、 飽和食達水で煩次 洗浄 し た。

で乾燥後、 ¾出液を減 .£留去 し 、 残 ^を / リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ 卜 づ ラ フ ィ ー （ カ ラ /、

OMPI 3.2 X an ク ロ 口 ホ ル ム 一 メ タ ノ ー ル = 3 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 3.1 を得た。

Rf ： 0.7 1

Rf 0.5 7

元素分析値 （ c_{2J 2S}O v₂ と し て ）

理論値 。） C65. 27 ； 6. 78 ; 7. 25

分析値 （ ） C65.46 ； 6. 88 ;^7. 15

{c) ^ — 一 づ チ ル ォ 千 力 ル ポ 二 ル ー — チ □ / ル 一 ) — メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 千 シ ド ー リ シ ル ー ー メ チ ル ー i 一 フ エ 二 ）し ァ ラ ニ ノ 一 jし （ f匕舍物 ) 化合物 1.6 を 4 0 に溶解 し 、 冷却下 ( 約一 3 0 °C ) 2.6 HCe - ォ 宁 サ 5.8 及 び 亜硝酸 イ ソ ア ）し 0.5 を加 え 、 約 2 0 分攪拌後 卜 リ ェ チ ル ァ Ξ: 2.6 を加 え 中和 し た。 一方 、 化合物 ゾ 1.3 9 、 ァ ニ ソ ー ル 1.0 を ァ 8 ; ^ に溶解 し 、 氷 冷下 1 時間攪拌後過剰の ァ を減 E留去 し 、 残澄 を 数回石油 ル で洗浄 し た。 NaOH ペ レ ツ 卜 上で減

E乾燥 し た後、 ^ ^ 3 0 に溶靜 し 卜 リ エ チ ル ァ ン を加 え て中和 し た。 両液 を合 し 、 4 で に て 4 8 時間 攪拌後溶媒 を 減 E留去 し 、 残澄 を ^漦 I テ ル に溶 ^ し- 1 0 ダ。 ク I ン 羧 、 5 %炭酸 ナ ト リ ゥ 厶 、 铯和食塩水で

Ο Π ti.

順次洗浄 し た。

で乾燥後、 抽出液 を減 £留去 し 、 残滢を シ リ カ ゲ ）し ク ロ マ ト ラ フ ィ ー （ カ ラ 厶 2.5 X 4 0 cm ^ ク ロ 口 ホ ル ム 一 メ タ ノ ー ル = ί 0 ： で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 し 3 を得 た

Rf 0. 5 0

Rf ^ 0. 2 6

元素分析値 （ ^c ₃₁ ⁰ s ^S と し て ）

理論値 C58. 84 ; ^7. 0 1 ; 8. 8

分析値 i%) C58. ； ^7. 1 2 ； ^8. 54

(め ー チ ロ ル ー ー メ チ ォ ニ ン ス jし ホ 宁 シ ド ー ク リ ル ー 一 メ チ ）し 一 ^ 一 フ エ 二 ）し ァ ラ ニ ノ ー

( 化合物 3 )

化合物 3 0 Q ^9、 ァ ニ ソ ·一 jし 0. 3 ¾ を ァ f ^ 1 0 に溶解 し 、 氷冷下 1 時間瀵泮 し た後過 の ァ f - を 減 E留去 し 、 残澄に Jし を加 え析 Sし た結晶を ^ 取 し た。 3 0 % 酔綮に溶解 し 、 ア パ ー ラ イ ト S - - 4 0 0 ( ア セ テ ー ト つ オ ー ム ） 約 3 を加 え室温で

0 分攪拌 し た。 溶媒を減 留去 し 、' 残澄に漦回 メ タ ノ ー ）し を加 え減 留去 し た ー テ ル を加 え析 aし た 結晶を庐取 し 、 本発明化合 ¾ 3 の 2 5 0 ^ を得た

0. 2 0

O PI WIPO 2S

Rf 2 0.3 2

元素分析値 （ C H _sO S . Cff₃C0₃ff · ¾ H^O

と し て ）

理論値 〔 ） C54. 27 ； ^6. 99 ； 9. 04

分析値 （ ） C 54. 02 _; 7. 0 N8. 82

V f ? 分析結果

1 . 94 ( 3^， s )、 2. 56 ( 3^， s )

2. 92 ( 3 ， s )、 3. 68 ( 2 ，

6. 82 (2^， d, -9 z )

7. 10 (2 ， d , -9 z )

7 - 24 ^ 5^- br a d )

実沲例 4

^ 一 メ チ ル ー 一 チ ロ シ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 千 ド ー リ ）レ ー 一 メ チ レ ー ー フ エ 二 ァ ラ 二 ノ ー ル の製造 （ 〔I〕 、 R. CH R R

3 3

H )

[a) N 一 ペ ン ^ ル ォ 宁 カ ル ポ 二 1し 一 ^ — メ チ し 一 り 一 ペ ^ ル 一 ¹ ー チ ロ シ ）レ ー ^ ー メ チ ォ ニ ス ル ホ 中 ド ー ^ リ ル ー ^ - メ チ ）し 一 L — フ エ ニ ル ア ラ こ ノ ー ル （ 化合物 .

化合物 2.0 9 を D M F 5 0 に溶解 し 、 冷却下

O PI ( 約 - 3 0 。C ) 、 2.6 N - ォ 宁 サ ン 6 及び 亜硝漦イ ソ ァ Ξ1 0· を加 え ^ 2 0 分攪泮後、 卜 jレ ア Ξ ン 2, 2 を加 え中和 し た。 一方 、 化合物 j 1.3 5 、 ァ ニ ソ 一 ）し 1 i を T P A S id に 溶 ^ 、 永冷下 I 時間攪拌後過剰の ァ f ^ を減 留去 し 、 残 S を数回石油 エ ー テ で洗浄 した。 ΝαΟΗ ペ レ ツ 卜 上で 減 Ε乾燥 し た後、 3 0 に溶解 し ト リ エ チ ル ァ

≡： つ を加 えて中和 した。 両液を合 し 、 4 'C に て 4. 8 時 間攪拌後溶媒を 威 留去 し 、 残澄を ^薆 ェ チ ）し に溶解 し 1 0 % ク ェ 漦 、 % 炭酸 ナ 卜 リ ウ ム 、 筵和食塩 水で順次洗浄 した。 N^SC^ で乾燥後、 ¾出-液を渌 留去 し 、 残滢を シ リ カ ゲ ク ロ マ ト ラ つ ィ ー 〔 カ ラ 2. 5 cm X 0 cm ^ ク ロ ロ す、 }し 厶 ー メ タ ノ—— jし = 2 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 巨 的 ¾ i.7 を得た

Rf 0.6

Rf^ · 0.4 8 、

元素分析値 ί C ₂ f₅₀O₃N · 2 ₂0 と し て ）

理論値 （％) C 62. 51 ； 6. 75 ； ^6. 94 - 分析値 。） C 62. 1 I ； 6. 59 ； ^7. 1 0

( W — メ チ ル ー ー チ ロ Ξ ル ー ^ ー メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 ド ク リ / ル ー ^ ー メ チ ル ー ー フ エ ニ ル ァ ラ ニ ノ ー ル （ 化合钫 4 )

化合物 w 3 0 0 オ ア 二 リ ー ル \， S i を T F A

6 に溶解 し 、 室温に て 5 時間 ¾拌 し た後適剰 の ァ を減圧留去 し 、 残澄に エ ー テ ル を加 え析出 し た 鋅ョ ¾を ^取 し た。 NaOH ペ レ ツ 卜 上で減 £乾燥 し た 後

0 % 2 に溶解 し ア ン パ ィ 卜 / Λ ^ —

4 0 0 〔 ァ t テ ー 卜 フ ォ ー 厶 ） 3 ダ を加え 、 室温 に て 3 0 分擾拌 し た。 溶媒 を減 留去 し 、 残澄に数回 メ タ ノ ー ル を加 え減 留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析岀 し た 晶を 庐取 し て本発明化合 tr 4 の 1 5 0 ^を得 た。

^R 0.2 4

Rf 0.5 8

元棄分析値 〔 <^Η_3Ά0₅Ν_ΙΛ . CIi₃C0₂ . 2 つ 0 として） 理'論値 〔％) 54. \ 9 ; -^7. 21 ； ^8, 72

分析値 i%) 5A.40 ； 7, ； Vs. 47

iV M 分析結果

.84 (3 ， ） 、 2. 55 ( 3 ， ぶ ）

2. 62 ( 3 ， ） 、 2. 81 ( 3 ， ）

6. 80 (2 ， d， 7 = 8. 8 z )

7.0'8 ( 2^, d , / = 8. 8 z )

7. 22 ( 5 ， br, ) 実旌洌

0 — ァ ¾ 一 L チ ロ シ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル 小 千 ド ー リ ）し ー ー フ エ 二 jレ ア ラ ニ ノ )し の 製造 （ 〔I〕 a、 = COCH )

2 R

5 ( ー ί ー づ チ ル ォ 宁 / 力 ル ポ 二 ） ー つ ー ァ セ lb

一 一 チ ロ ー 一 メ チ ォ 二 ス ホ 宁 シ ド ー ^ リ シ ル ー 一 フ エ 二 ）し ァ ラ ニ ノ 一 jレ （ 化合 ¾F " ) 化合物 - 3 0 0 ¾?、 ピ リ ン 0.3 Wを ク ロ 口 ホ 厶 6 に溶解 し 、 無水 ^漦 0.3 を加 え室 ϋに て 4 時 ェ ο 間 ¾捽 した。 メ タ ノ ー jし と 水 を加 え減 £下溶媒を留去 し 、 残 Sを酔酸 ェ チ ル に溶 し 、 .1 0 % ク ェ 酸、 5 炭漦水素 ナ 卜 リ ゥ し 、 翁和食境水で頫次浣浄 し た。 i^₂SO_¾ で _乾燥後抽 S液を減 £留去 し、 残 ^を シ リ 力 ゲ ） カ ラ 厶 ク ロ マ ト ク ラ ワ イ 一 （ 力 2. Q cm乂

15 cm ク ロ 口 ホ ル 厶 ー メ タ ノ ー ル = 1 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 2 1 を得た

Rf^ ： 0.5 6

Rf 2 0.3 9

元素分析値 （ C₃つ if O_gN₄S と し て ）

20 理論値 （デ。） C58. 17 ； 6. 71 ； ^8. 46

分析値 （：ダ。） C57 , 82 ； 6. 80 ； ^8. 31

O PI ( ) 一 ァ セ チ /レ ー ^ ー チ □ / ル ー ^ ー メ テ オ ニ ン ス ル ホ 千 シ ド ー ク' リ シ ル ー ^Ζ 一 フ Jb ァ ニ ノ — ( 化合物 5 )

化合物 " 2 0 0 ^、 ァ ニ 、ノ ー ル 0.2 を ァ 6 に溶解 し 、 氷冷下 1 時間攪持 し た後過剰の ァ を 減 £留去 し 、 残 渣に エ ー テ ル を加 え析出 し た結晶を 泸取 し た 0 。 齚靉 2 0 に 溶解 し 、 ァ ： バ ィ 卜

I R A - 4 0 0 ( ァ " テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 約 3 を加 え 室温に て 3 0 分攪拌 し た。 溶媒 を 減 £留去 し 、 残澄に 数回 メ タ ノ ー ル を加 え減- £留去 し た。： エ ー デ ル を加 え 析出 し た結晶を '戸取 し 、 本発明化合物 5 の 5 ^を 得た

1 0.3 3

Rf 2 0.5 8

元'素分析値 （： ₂₇ f₃₆O₇N_¾S - Cff₃CQ₂E . 2 H^O として） 理論値 （ ） C53. 04 ； 6. 75 ;^8. 53

分析値 し ) C 53. 39 ； 6. 56 ;^8. 20

m 分析結果

3 1 · 85 ( 3^, ） 、 2. 27 ( 3 ， ）

2· 55 ( 3 ， ） 、 3. 68 (2 ， s )

7. 03 (2 ， ， / = 7. 5 z )

O PI 7r 22 H， broad )

実 ^例 6

i ー チ ロ シ ）レ ー 一 メ チ ォ ニ ス ホ 宁 シ ド ー リ シ 一 （S) — 〔 1 一 ペ ^ ル 一 2 — ァ お 卜 宁 Ξ ) ル ァ ≡： ド の製造 （ 〔1〕 R. A = A— ― H

= COCHマ )

{μ) 一 メ 卜 宁 ペ 5 j オ 宁 カ ル ボ 二 ー ク リ ル ー ） 一 （ 1 一 ペ ル ー 2 — ァ t 卜 宁 ） ェ ァ ド （ 化合物 。 )

化合 '物 1.8 9 Λ ピ リ 5 1.5 を ク ロ ロ ホ ）し 厶

2 に溶解 し 、 無水 ^讓 1.5 « を加え室 §に て一夜 攪拌 し た。 減 下溶媒を留去 し 、 残 ^を

溶解 し 、 0 % ク ェ ； / 綮、 1 0 % 炭酸水素 ナ ト リ ゥ 厶 篛和食塩水で順次-洗浄 し た。 で乾燥後、 ¾ _r 液を減 £留去 し 、 残 if を ^薆 ェ チ ル ー ェ よ り 再 結晶 し 、 饥， P 1 〜 9 2 で の 目 的物 1.7 を得

0.8

Rf 0.5

元素分析値 （ c₂つ _2So_sN₂ と し て ）

理論値 〔％) C63. 76 ; ^6. 32 ;^6. 76

分析値 （ ） C63. 47 ； Hら., 26 ;^6. 48 [b) N 一 一 づ チ ）レ オ T 力 '¹レ ポ 二 ）し 一 ¹ ー チ ロ ル 一 D — メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 シ ド ー ク' リ ル ー （5) 一 （ 1 一 ペ ^ ル 一 2 ァ ¾ 卜 中 ） チ ル ァ Ξ ド （ 化合物 )

化合物 1.4 9 を Ώ M F 5 に溶解 し 、 冷却下

〔 約 - 3 0 で ） 2.6 HCn - ^ ォ τ サ 5.2 及び 亜硝漦 イ ソ ァ Ξ ル 0， 4 5 を加 え 、 約 2 0 分 拌後 ト ル ァ ≡： ン 2.6 ¾ を加 え中和 し た 方 、 化合物

1.2 5 9 , ア ニ ^ — )し 0.9 を ァ 7 » に溶解 し 氷冷下 1 時間攪拌後過澍の T を减 £留去 し 、. 残澄 を数回石油 ェ ル で洗浄 し た。 NaOH ペ レ ツ .卜 で減

£乾燥 し た後 、 ^ ^ 2 5 に溶 し ト リ エ チ ル ァ Ξ1 を加 えて中和 し た。 両液 を合 し'、 4 ¾ に て 4 8 時間 攙拌後溶媒 を 減 留ま し 、 残澄 を詐黢 ェ チ ）し に溶靜 し 1 0 % ク ェ ン 酸、 1 0 % 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 、 飽和食 塩水で順次洗浄 し た。 で乾燥後、 抽出液 を滅

E留去 し 、 残滢 を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ 一 （ カ ラ 厶 2.5 «W X 4 0 CH 、 ク ロ 口 ホ ル 厶 ー メ タ ノ ル 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 、 目 的物 し 0 ^ を 得た

^R 0.5 3

O PI Rf : 0· 3 7

元素分析値 （ C₃₂ r^O_sN S . 2 ₂り と し て ）

理論値 ） C55. 15 ； ^6. 94 ； ^8.04

分析値 ） ^54. 94 ； ^6. 85 j ^7. 77

{c) ー チ ロ シ ー 一 メ チ ォ ニ ス . Iし ホ 宁 シ ド ー ^ リ ）レ ー （S) — ( ベ ！/ ）し 一 2 — ァ t 卜 千 シ） ェ チ jし ア ド （ 化合钫 6 )

化合物 6 6 0 ァ ニ ソ ー ル 0.3 .を ァ ^ 1 0 に溶 し 、 水冷下 1 時間攪拌 した後過碧の ^{r F} を 減 £留ま し 、 残澄に )レ を加 え析岀 し た結晶を ^ 取 し た。 3 0 % ^綮 2 0 ;^に溶群 し 、 ア パ ー ラ イ ト / R ^ - 4 0 0 ( ァ t テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 約 5 を加 え 室温で 3 0分攪拌 し た。 溶媒 を減 E留去 し 、 残 に数 回 メ タ ノ 一 ）し を加 え減 e留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 Sし た結晶を庐取 し 、 本発钥化合钫 6 の 4 2 5 ^ を得 tr

Rf 1 0.3 0

Rf 0. 6 3

元素分析値 （ C₂₇ . CH₃C0₂H · 2 として） 理論値 （％) C53. 04 ； Ηβ. 75 ； ^8，

分析値 〔。） C 40 ； ^6. 46 ； Α^Γ8. 1 7

OMPI ^ Αί i?分析結果

D,0

ό 1. 88〔3 ， ： )、 2. 01 (3 ， s )

2. 56 (3 ， ）、 3, 69 (2 ， ）

6. 81 (2 ， d, J = 9Hz ) 7. 10〔2^， d、 -9 z )

7. 23 (5 ， b r . )

実 洌 7

0 — ： F t チ ル ー ー チ 口 シ ル 一 ^ 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 ド ー ^ リ シ ル ー （S) — （ 1 — ペ ^ 一 2 — ァ セ ト 午 ） 1 チ し ア ミ ド の製造

( 〔 I〕 、 ?₂= H , i?₃= COCH )

{μ) N - t 一 づ チ ル ォ 千 力 ル ポ 二 ル ー O ー ァ お チ ル — — チ ロ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 千 ' ド ー

^ リ ル ー 〔5) — （ 1 一 べ ル ー 2 — ァ セ 卜 τ ） ェ チ ル ァ Ξ ド （ 化合 ¾ ) - 化合物 3 1 0 e リ Ξ ン 0.6 Wを ク □ □ ホ ル 厶 1 0 に溶解 し 、 無水 ^翳 0.6 w を加 え室 ϋに て一夜 攪拌 した。 溶媒 を 減 留去 し 、 残澄を ^翳 ェ チ ル に溶 解 し 、 1 0 % ク ェ ン 黢 、 1 0 % 炭酸水素 ナ 卜 リ ウ 厶 、 飽和食塩水で順次洗淨 し た。 Ν_α Ο_ι で乾燥後、 抽出 液 を減 £留去 し 、 残渣 を酢酸 ェ チ ル — エ ー テ ル よ り 再

Ο ΡΙ 3 .

結晶 し 、 P \ 3 7 7.5 で の 目 的 ¾ 2 .を 得た

0.6 8

： 0.4 4

元素分析値 （

* ₂0 と す る と ）

理論値 （％) 65 ； ^6. 71 ； ^7. 77

分析値 （ ） 63 ; ^6. 56 ; 7, 43

( ） つ 一 ァ セ チ ル ー ー チ ロ ル ー ^) 一 メ チ ォ 二 ：/ ス ル ホ 午 ド ー ' リ 】レ ー （5) — （ 1 一 べ 5； ル ー

- 2 - ァ ¾ 卜 中 ） ェ チ ）し ァ Ξ1 ト' （ 化合 7 ) 化合物 ^ 2 1 0 ^ 、 ァ ニ 、ノ ー ル 0.2 を 6 » に溶靜 し 、 氷冷下 1 時間攪 ^ し た後遏剽の Γ _P を渎

E留去 し 、 残 Jし を加え祈 し た ¾晶 を ^取 し た。 3 0 % 酢漦 1 Q « に溶 'し 、 ァ ； バ ィ 卜

I R A - 4 0 Q ( ァ 1 デ ー ト つ オ ー ム ） 約 3 を加え 室温で 3 0 分《 し た。 溶媒 を 減 留去 し 、 残澄に数 回 メ タ ノ ー ル を加 え減 留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 E し た結晶を 取、 本発明化合物 7 の 1 2 0 ^を得た

^R 0.2 8

Rf 0.6

元素分析値 （ c_2Sii₃&o S CH^CO^H 2 H.0 として）

OMPI WIPO 理論値 （％) C53. ； Hら. 90 ； 7 , 99

分析値 （ ） C53. 22 ; 6. 75 ;^7. 63

^ ^ ? 分析結杲

3 . 85 ( 3^, ） 、 1 · 99 ( 3 ， s )

Me .^^ i

2. 23〔 3 ， ） 、 2· 54 ( 3 ， ）

69 ( 2 ， ） 、 7. 05 ( 2 ， d, ゾ -7

Hz ) s 7. 40 (7^, b r , )

実 施例 8

ー チ ロ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 シ 卜 ー ク リ シ ル ー ^ ー ェ チ ル ー ^ - フ エ 二 レ ア ラ ニ ノ ー ル の 製 造 （ 〔I〕 、 ^ - 、 ^C^^H5 )

( N — — 卜 宁 ペ ^ )レ オ 牛 カ ル ポ 二 ，'し ー ク リ シ Jし ー ェ チ ル ー ー フ エ ニ ル ァ ラ ニ ノ lb

( 化合物 )

N ー メ 卜 τ べ ： ^ )レ オ 中 Ξ / 力 ル ポ 二 ル ー ^ り ル ー ^ — ル ー 一 フ エ ニ ル ァ ラ ニ メ チ ル エ ス

Jし 4 を メ タ ノ に 溶解 し 、 水冷 下 NdBH

3.8 を 徐 々 に加 え た。 室温 で 4 時間攪掙 し た 後 、 3.0 デ。 齚綮で 酸性 に し （ 4 〜 5 ) 、 溶媒 を 減 £留 去 し た。 残澄 を 齚 綮 ： L チ ル に 溶 し 、 1 0 % ク ェ 鑌 、 5 ダ。 炭 翳水素 ナ 卜 リ ゥ ム 、 趋和食塩水で頫 次洗淨 し た。

OMPI 35

Na^SO^ で乾燥後、 」¾ S液 を留去 し 、 残滢を ^綮 ェ チ よ り 再結晶 し 巨 的物 3.8 を得た。

0.7

0.5 9

元素分析値 （： c_{22 2S}O₅N₂ と し て ）

理論値 Cfo C65. 98 ； ^7. 05 ； 6. 99

分析値 （ ） C 65. 72 ； 7 , 00 ； 6. 81

ゆ、 — ί ー づ チ jレ オ 中 シ カ ル ポ 二 jし 一 ^ ー チ □ ル 一 一 メ チ ォ 二 ：/ ス ル ホ 宁 ド ー ' リ シ ル ー ^Λ' - ェ チ ル ー — フ エ 二 】し ァ ラ ニ ノ — ル （ 化合 ¾ ) 化合物 1.9 g を ΰ M 5 0 a に溶解 し 、 冷却下 ( 約一 3 0 ） 2.6 HC^ - ォ 中 サ 7 ί ^及び 碴薆 イ ソ ァ Ξ ル 0.6 を加 え、 約 2 0 分攪捽後 卜 リ エ チ ル ァ Ξ 2.6 2 ^ を加 え中和 し た。 ·

方、 化合物 9 ア ニ ソ 1.2 を ァ ^

1 0 ; ^ に溶解 し 、 水冷下 1 時間浸拌後過剰の を 減 ε留去 し 、 残澄を数回石油 エ ー デ ル で浣浄 し た。

ペ レ ツ 卜 上で减 £乾燥 し た後、 D M F Q に 溶 し 卜 リ ェ チ ル ァ Ξ を加 え て中和 し た。 両液 を合 し 、 4 で に て 4 8 時間攪拌後溶媒を諕 £留去 し 、 残澄 を齚漦 ェ チ に溶靜 し 、 1 0 % ク ェ 酸、 5 。 炭漦ナ

OMPI WIP 卜 リ ゥ ム 、 ϋ和食塩水で順次浼淨 し た。 ^Ν で乾 燥後、 ¾出液 を減 £留'去 し 、 残滢 を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ ー （ カ ラ 厶 2.5 OZ X 4 0 CT ヽ ク ロ 口 ホ 厶 ー メ タ ノ lb 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 9 0 0 ^ を得た。

^R 0.5 2

： 0.2 7

元素分析値 （ C₃₂ ^_sO₃^S と し て ）

理論値 （％) C59. 42 ; 7. 1 7 ; 8. 66

分析値 （ ） C 59. 75 ； 7. 23 46 · if) ー チ ロ ）レ ー ^ ー メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 ド 一 グ リ シ ル ー _N ー ェ チ ル ー 一 フ エ 二 ル ァ ラ 二 ノ ー ル

( 化合物 8 )

化合物 0 n ァ ニ ソ 一 ル 0.3 を 1 0 ； ^に溶解 し 、 水冷下 1 時間攪拌 し た後過剰 の T ^ ί を 減 留去 し 、 残澄に エ ー テ ル を加え析出 し た結晶 を ^ 取 し た。 3 0 酢酸 2 0 に溶解 し 、 ア ン バ ー ラ イ ト

/ i? ^ - 4 0 0 ( ア セ テ ー ト つ ォ 一 厶 ） 約 3 ダ を加 え 室温で 3 0 分 拌 し た。 溶媒 を 減 £留去 し 、 残澄に数 回 メ タ ノ ー ル を加 え減 £留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 出 し た結晶を ^取 し本発明化合 8 の 2 1 0 ^ を得た。 f OMPI 33

： 0* 2

0.3 4

元素分析値 （ C ゝ S . CH^CO^H . 2 0 として） 理論値 〔 ） 19 ; ^7. 21 ； ^8. 72

分析値 （ダ。） 54. 36 ; 了 . 38 ; 8. 5 1

実施例 9

L 0 シ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス 】し ホ 宁 ド ー ^ り シ ル ー W — づ ロ ル 一 i 一 フ エ 二 jし ァ ラ ニ ノ ー ル の 製造 （ 〔I〕 、 = ¾ ⁼ 、 ?₂ = ₃ T₇ )

(な） ^一- ー メ 卜 宁 ペ ン ^ ォ T シ 力 ル ポ 二 ー ^ リ ル ー 一 づ ロ ピ ル 一 ^ - フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン メ チ エ ス テ ）レ （ 化合物 )

^Ν — Ρ — 卜 千 5/ ペ JL; ォ 千 ¾ ル ポ 二 ）し リ シ

ZJ 4. 1 の ^ 靉 ル 1 0 0 W溶液に永冷下 C C

3.5 を加 え 、 2 0 分浸梓 し た。 一方 、 ^ 一 > - メ ト 中 ぺ ；/ ^ ル ォ 宁 力 ル ポ ニ ル ー ^ ー づ □ ビ jレ ー ー フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン メ チ 】し エ ス テ ル 7.0 ^ 、 7 二 、 J 一 ル 5 j ^ を ァ f 3 0 に溶解 し 、 永冷下 1 時間擾 ^後 遏剥 の r _F _4 を 減 £寧去 し 、 残 ^ を 数回石洁 エ ー デ ル で洗浄 し た 。 OH ペ レ ツ 卜 上 で滾 乾燥 し た 後 ク ロ ロ ホ Jb 厶 3 0 « に溶群 し 、 ト リ エ チ ）し ァ ≡： を 加 え て

OMPI WIPO 中和 し た。 両液 を合 し 、 2 4 時間筏痒後 、 析 出 し た 尿 素誘導体を 別 し 、 0 % ク ェ ン 酸 ？ δ 炭綮 ナ 卜 リ ゥ 厶 、 飽和食塩水で順次洗浄 し た。 Na^SO^ 乾燥後、 抽出 ^を減 留去 し 、 残滢を リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ つ ィ 一 （ カ ラ 厶 3.2 X 4 0 c7¾ 、 ク ロ □ ホ ル 厶 で 溶出 ） に よ り'精製 し 目 的物 5.7 ^ を得た。

Rf ₃ ： 0.8 4

元素分析値 （ C^H₃。0_sN₂ と し て ）

理論値 （％) C 65· 14 ； 6. 83 ;^6. 33

分析値 （ ） 92 ； 6· 80 ; ^6.· 1 5

{!>) ^ 一 > ー メ ト 中 ペ ^ ル カ ル ポ ニ ル ー ^ リ シ ル

^ ー づ ロ ピ ル ー ^ 一 つ ェ ニ ル ァ ラ ニ ノ ル

( 化合物 " ）

化合物 4.8 を ΟΗ ] 0 に溶解 し 、 水冷下 ΝαΒΗ_)± 4. 1 を徐 々 に加え た。 室温で 4 時間 «拌 し た の 0 % 酢酸で鑌性に し （ 4 ) 、 溶媒 を 減 Ε留去 し た。 残澄 を ^漦 ル に溶靜 し 、 I 0 % ク ェ '酸、 5 ダ。 炭駿水素 ナ 卜 リ ウ ム 、 飽和食 ¾水で順次 洗淨 し た。 で乾燥後、 袖出液を減 ε留去 し 、 残澄を リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク ロ マ ト ^ ラ つ ィ ( 力 厶

3.2 X c . ク □ □ .ホ ル 厶 ー メ タ ノ ー jし - 3 0 ：

ΟΜΡΓ で溶 - ) に よ り 精製 し 目 的物 3· 4 を得た。

R/₁ ： 0·了

0.6

元素分析値 （ _{3 30}り ₅N₂ と し て ）

理論値 Cfo) "6. 65 ； ^7. 30 ； ^6. 76

分析値 (^) C66. 44 ； ^7. 21 ； ^β. 89

{c) 一 ί — づ チ ル ォ 宁 / 力 ）レ ポ 二 jし 一 ー チ □ ル — 一 メ チ ォ ニ ス ル ホ 宁 ド ー ク' リ '¹ ー ^V一 づ ロ ル ー 一 フ エ 二 】レ ァ ラ ニ ノ ー ル 〔 化合物 。） 化合称 ' 1.6 を 4 0 Wに溶 ^ し 、 冷却下

( 約 一 3 0 で ） 2.6 ^ HC^ - ォ 宁 サ ン 5.8. 及び 齑硝靉 イ ソ ァ Ξ1 ル 0.5 ¾ を加 え 、 約 2 0 分 後 ト リ ェ チ Jし ァ Ξ1 ン 2.6 を加 え中和 し た。 一。方 、 化合钫

1.3 9 ァ ニ 、ノ ー 1.0 を T F A i 溶 、 氷 冷下 1 時間 ¾泮後適剽の ァ - を減 £留去 し 、 残 を 数回石油ェ jし で浼浄 し た。 N OH ペ レ ツ 卜 上で漶

E.乾燥 し た後、 3 0 に溶靜 し ト リ エ チ ル ァ Ξ を加 えて中和 し た。 両液を合 し 、 4 で に て 4 8 時間 «掙後溶媒を 減 £留去 し、' 残澄を ^議 ： Ε τ ίし に溶群 し

1 0 % ク ェ デ。 炭薆 ナ ト リ ウ ム 、 翁和食境水で 順次 ^浄 した。 SO で乾燥後、 抽 S液 を減 £留去

OMPI し 、 残澄を リ カ ゲ ル ク ロ マ ト ^ ラ つ ィ — （ カ ラ 厶

2. 5 cm ^ Q cm ^ ク ロ ロ ホ ル 厶 ー メ タ ノ ル 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 し 3 を得た。

R/_∑ ： 0.

Rf ^ ： 0.2 9 元素分析値 （

と し て ） . 理論値 （ ） ^ 59. 98 ； Hi . 32 ; ^8. 48 分析値 （ ） C60, 25 ； 7. 1 6 ； ^8. 41 ( i 一 チ ロ jレ ー ^ 一 メ チ ォ ニ ス 】し ホ 中 / ド ー リ ル ー W — づ ロ ）し. 一 一 つ ェ ニ ル ァ ラ ニ ノ 一 ル （ 化合物 ？ ） .

_

化合物 。 3 0 0 、 ァ ニ 、 J 一 ！し Q. 3 を 了 F A I 0 Wに溶解 じ、 水冷下 1 時間攪拌 し た後過剰 の T を 减 留去 し 、 残澄に ェ ル を加 え祈出 し た結晶 を 取 し た 0 % 酢漦に溶解 し 、 ア ン バ ー ラ イ 卜

- 4 0 0 ( ァ お テ ー 卜 フ ォ ー 厶 ：） 約 3 を加 え 室温で

0 分攪拌 し た。 溶媒 を 減 留去 し 、 残滢に数回 メ タ ノ ー ル を加え減 £留去 し た。 ェ Jし を加 え祈出 し た 結晶を 庐取 し 、 本発明化合物 9 の 2 5 0 を得た

0.2 3

Rf ： 0.3 6

OMPI HZ

元素分析値 （ C 。 0_S . CH₃C0₂H · 2 り として） 理論値 （ ） ^54. 86 ; ^7. 37 ; ^8. 53 分析値 （％) C54. 65 ； 7. 1 ό ； ^8. 57 ?分析結果

D^O

d 0. 8 1 ( 3^, ， -了 . 5 2 ) 1. 42 (2^, b r , )、 1. 87 ( 3^, s ) 2· 58 (3 ， 、 6 · 83 (2^， ， = 9^s ) 7. 10 (2 ， d、 =9 zヽ、 7. 23 ί 5Η，

施例 1 0

^ 一 メ チ ー 一 チ □ ル ー ー メ チ ォ ニ ス ホ 宁 ド ー ^ リ シ ー ^ ー ェ チ ル ー ¹ 一 フ エ 二 ''レ ア ラ ニ ノ 一 jし の ( 〔I〕 凡 R.

R. ( ^ 一 ペ ン ^ )し ォ 午 カ ル ポ ニ ）し 一 ^iV — メ チ ）し 一 ⁰ 一 べ 5 ル ー ー チ ロ シ 〗し 一 一 メ チ ォ ニ ン ス jし ホ 千 ド ー リ ）し 一 N 一 Jし 一 一 つ ；!： 二 jし ァ ラ ニ ノ 一 ）し （ 化合 ¾ ）

化合物 2.0 9 を D M F う 0 に溶 ^ し 、 冷 下 ( 約 - 3 0 で ） 、 2.6 W HCe - 5 ォ 宁 サ ' 6 W及び ffl硝黢イ ソ ァ Ξ! )し 0. '5 3 3 ^を加え約 2 0 分 «捽後、 卜

OMP1 u.:

リ エ チ ル ァ Ξ1 2* 2 を加 え中和 し た。 一方 、 化合物 t 1, 3 5 9 ァ ニ 、ノ 一 Jし 1 W を ァ 8 に溶群 し 、 水冷下 1 時間攪拌後過剰の ： T を 減 £留去 し 、 残澄 を数回石油 ェ ル で洗淨 し た。 ΝαΟΗ ' レ ツ 卜 上で 減 £乾燥 し た後、 D M f 3 に溶解 し 卜 リ エ チ ル ァ

Ξ を加え て中和 し た。 両液 を合 し 、 4 で に て 4 8 時 間攪拌後溶媒を 減 . £留去 し 、 残滢 を齚翳 ！： チ ル に溶解 し 、 1 0 % ク ェ 襞、 5 % 炭漦 ナ 卜 リ ウ 厶 、 飽和食塩 水で順次洗浄 し た。 Ν_α^Ο で乾燥後、 抽出液 を減 £ 留去 し 、 残澄を リ カ ゲ ク ロ マ ト ^ ラ フ ィ ー （ カ ラ

2, 5 cm X 0 cm ^ ク ロ 口 ホ 厶 一 メ タ ノ ー ル = 2 0 で溶出 ） に よ り 精製 し 目 的物 1.8 を得た

Rf _∑ ： 0. 5 0 - ： 0. 6 5

元素分析値 （ C^₃ f₅₂O_sN S と し て ）

理論値 （％) C66. 47 ； ^6. 75 ； . 21

分析値 （。） Cらら * 65 ； Hら， 70 ； ^7. 06

( ） ' ^ 一 メ チ ル ー ー チ □ ル '一 "一 メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 宁 5 ド ー リ ） 一 ^— ェ チ ル 一 一 つ ェ ニ jし ア ラ こ ノ ー ル 〔 化合物 1 0 )

化合 物 3 0 0 、 チ オ ア ニ ソ ー Ίし \ . ^ mi を T F. A

OMPI 6 ； ^に溶解 し 、 室温にて 5 時間瀵拌 した後適剥の ァ - を減 ε留去 し 、 残澄 テ ル を加 え析 a し た結晶を 庐取 し た。 NaOH ペ レ ツ 卜 上で渎 £乾燥 し た後 0

^ ^羧 2 0 Wに溶解 し ア パ ー ラ イ 卜 ^ - 4 0 0

( ァ ぉ デ ー ト フ ォ ー 厶 ） 3 ダ を加 え、 室溫に て 3 0 分

¾拌 し た。 溶媒 を減 £留去 し 、 残澄に数回 メ タ ノ Jし を加え減 留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 Sし た結晶を 庐取 し て本発明化合钫 1 0 の ^を得た

Rf ： 0.2 2

2 0.

元素分析値 （ ^c 。s ^s · CH₃C0^H · 2 ₂0 として） 理論値 〔 ） C54. 86 ;^7. 37 ； ^8. 53

分析値 〔ダ。） C55. 01 ; ^7. 49 ； V8. 55

実施例 1 1

⁰ — ァ セ チ ル ー 一 チ ロ ー 一 メ チ ォ ニ ス ホ 千 ド ー リ jし 一 ^ 一 メ チ jし ー ー フ エ 二 jレ ア ラ ニ ノ 一 ）し の製造 （ 〔I〕、 R, = H、 R CH^

i?, = COCH^、 . = H )

(な） ^一 一 7 チ ル 才 宁 シ 力 ； -し ポ 二 ；し 一 一 ァ セ チ ル 一 L ロ ）し 一 一 メ チ ォ ニ ス ）し ホ 千 ド ー リ ル ー N ー メ チ ル ー £ 一 つ ェ ニ ·ρ

Ο ΡΙ tt5

( 化合 ¾ )

化合物 ぶ 3 0 0 ^ 、 ピ リ Ξ 0· 3 « を ク □ □ ホ ル 厶 6 に溶解 し 、 無水齚酸 0.3 を加 え室温 に て 4 時 間魇拌 し た。 メ タ ノ ー ル と 水 を加 え減 下溶媒 を 留去 し 、 残澄 を酔襞 ェ チ に溶解 し 、 1 O 。 ク ェ ン 綮、 5 ダ。 炭羧水素 ナ 卜 リ ゥ ム 、 飽和食塩水で順次洗淨 し た。

^a_≥SO_lL で乾燥後抽出液を減 £留去 し 、 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ 厶 ク □ マ 卜 ラ フ ィ 一 〔 カ ラ 厶 2. 0 ^ X 3 5 cm ク ロ 口 ホ 厶 ー メ タ ノ ー ル = 1 で溶 出 ） よ り 精製 し.目 的物 2 ^ を得 た。

0,ラ 4

Rf ^ ： ◦, 4 0

元素分析値 （ ₃^⁰ ₉ と し て ）- 理論値 （ ） C58. 了 4 ; ^6. 87 ； ^8. 30

分析値 ） C58. 61 ； 6. 83 ； ^8. 27

( つ ー ァ t チ ル ー 一 チ □ ル ー 一 メ チ ォ ニ ス jし ホ 千 ド ー リ シ ル ー iV — メ チ ル ー 一 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ノ 一 'Jし （ 化合物 1 1 )

化合物 - 2 0 0 ^ 、 ァ ニ リ ー 0.2 を T F A 6 _mg に溶解 し 、 氷却下 1 時間檁持 し た後過剰の Γ _ を減 留去 し 、 残澄 を力 U え析出 し た 結晶を 庐取

Ο ΡΓ H-6

し 0 ^酸 2 0 に溶解 し 、 ア パ ィ

/ i? ^ - 4 0 0 ( ァ ¾ テ 一 卜 フ ォ ー 厶 ） 約 3 を加 え き温に て 3 0 分瀵 掙 し た。 溶媒を 減 £留ま し 、 残 澄に 数 回 メ タ ノ ー ル を 加 え滅 £留去 し た 一 テ ル 加 え 析 ¾ し た結 晶 を ^取 し 、 本発 化合 の 1 0 ^

7"こ o

0..3 3

Rf 2 0, 5 9

元素分析値 （ C _sO . CH₃C0_zH . 2 ₂り と し て ） 理論値 （：ダ。） ^ 3, 72 ;^6.91 ; ^8. 35

分析値 （ ） C53.85 ;^6. 78 ; ^8.4i

実歲例 1 2

ー チ ロ ー ^ ー メ チ ォ ニ ス ル ホ 宁 ド ー ク リ ル ー ^'ー ェ チ ー O ー （ 1 一 ベ ル ー 2 — ァ セ ト 宁 ） ェ チ jレ ア Ξ ド の製造 （ 〕、 - R.

Η 、 Rつ R.. = COCH， )

( ー メ 卜 宁 ペ ン 5 ル ォ τ カ ）し ポ 二 ）し ー グ リ ル 一 ー ェ チ ル ー （5) — (： 1 一 ペ 5 ー 2 — ァ t ト 宁 シ ） ェ チ J-レ ア ミ ド （ 化合物 ）

化合物 し 8 、 C リ ^ し 5 を ク □·· ホ ル

•2 Q に溶 ^ し 、' 禁水齚綮 し 5 を加 え室温 に て一夜 y- 攪拌 し た。 減圧下溶媒 を留去 し 、 残澄 を ^漦 ェ チ ）し に 溶解 し 、 1 0 % ク ェ ン 黢、 1 0 % 炭翳水素 ナ ト リ ウ 厶 飽和食塩水で順次洗浄 し た。 で乾燥後、 抽出 液を減 £留去 し 、 残澄を酔黢 I チ ル ー ル よ り 再 結晶 し て 目 的物 1.8 を得 た

R 0.9 0

Rf 2 0.6 2

元素分析値 （ ₃₀O v₂ と し て ）

理論値 i%) 55. 14 ； 6· 83 ； 6 · 3

分析値 。） ^54. 97 ； ^ό . 75 ; ^6. 3 1

( 一 一 ：' チ ル ォ 千 カ ル ポ 二 ル ー ー チ □ Jし 一 一 メ チ ォ ニ ス ホ 宁 シ ド ー ク' リ ル ー ^ ー ェ チ ー （5) — ( 1 一 ペ ^ )し 一 2 — ァ t ト 千 シ ） ェ チ ル ァ Ξ ド （ 化合物 )

化合物 9 を D M F に溶解 し 、 洽却下

( 钓 ー 3 0 で ） 2.6 - HCi 一 ォ 宁 サ 5.2 W及び 亜硝駿 イ ソ ァ Ξ )し 0.4 う ;^ を加 え 、 約 2 0 分 if 拌後 卜 リ エ チ ル ァ Ξ1 ン 2.6 W を加 え 中 ^ し た 方 、 化合物

9 、 ァ ニ リ ー ル 0.9 を ァ 7 に溶解 し 冷下 1 時間攪拌後過剰の ア ^ ί を減 £留去 し 、 残澄 を数回石油 エ ー テ ル で洗淨 し た。 Ν_αΟΗ ペ レ ツ 卜 上で

OM «■8 減 乾燥 した後、 2 5 に溶靜 し ト リ ェ チ 】レ ア ミ を加えて中和 した。 両液を合 し 、 4 で に て 4 3 時 間澄拌後溶媒 を減 留去 し 、 残澄を ^綮 Jし に溶薛 し 、 1 0 % ク ェ 2 襃、 1 0 炭漦水素 ナ ト リ ウ ム 、 H 和食塩水で順次洗浄 した。 SO で乾澡後 、 液 を減 £留去 し 、 残澄を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト ^ ラ っ ィ ー （ カ ラ 厶 2· 5 ^ Χ 4 0 、 ク ロ 口 ホ ル 厶 一 メ タ ノ )1 0 ： で溶 S ) に よ り 精製 し 、 巨 的钫 1.

9 を得た

0.5

Rf 0.4 0

元素分析値 （

と し て ）

理論値 （ ） C 59. 28 ； 7. 02 ； ^8. 1 3

分析値 。） C59. 1 9 ; ^6. 97 ;A^r8. 1 4

[c) i 一 チ 口 シ ル ー ！） 一 メ チ ォ ニ ス ル ホ 宁 シ ド ー リ ル ー ^ ー ェ チ ル ー （S) — （ 1 一 ベ jし 一 2 — ァ t ト 宁 ） ェ チ ル Ξ ド （ 化合物 1 2 ) 化合物 6 8 ·4 、 ァ ニ ソ 一 】し 0.3 を Γ -4 1 0 に溶解 し 、 水冷下 1 時間浸捽 し た後過剰の Γ ^ を 威 £留去 し 、 残澄に エ ー テ ル を加 え析 ffi し た結晶を ^ 取 し た 0 % 酸 2 0 に溶解 し 、 ア パ ー ラ イ ト

O PI ' 7 i? ^ - 4 0 0 ( ァ 13 テ ー ト フ ォ ー 厶 ） 約 5 を 加 え 室温で 3 0 分浸拌 し た。 溶媒 を 減 £留去 し 、 残澄に数 回 メ タ ノ ー ル を加 え減 留去 し た。 エ ー テ ル を加 え析 出 し た結晶を ^取 し 、 本発明化合 11 1 2 の 4 4 を 得 た。

1 0.3 2

Rf 0.6

元素分析値 （ (₂₉ 。0マ . CH^CO^H^ 2 つ 0 として） 理論値 ） C54. 37 ; ^7. 06 ;^8. 1 8

分析値 。） C54. 25 ； 6. 92 ;^8. 04

実施例 1 3

0 — ァ セ チ ル ー ー チ □ ー ^ — メ チ ォ ニ ス ル ホ 宁 シ ド ー リ シ ル ー 一 Jレ ） — （ 1 - ぺ ^ ル 一 2 - ァ t ト 千 ) ェ チ ）レ ア £ ド の 製逢

( 广 ί〕 、 R, = H ^ ?一- G^H 、' R₃ = = C0CH ) .

( ^ 一 一 づ チ ル ォ 宁 シ 力 ル ポ 二 jし 一 O — ァ セ チ ル 一 一 チ ロ シ ー ^ ー メ チ ォ ニ ン ス ル ホ 中 / ド ー

^ リ シ ル ー V ー ェ 〔5) — し 1 一 べ 5； Jし 一

2 - ァ セ ト キ ) ェ チ ァ ド （ 化合物 " ） 化合物 3 2 4 、 ビ リ 5； 0.6 ro?を ク ロ 口 ホ ル 厶

0 Wに ¾解 し 、 無水 ^羧 0.6 を 加 え室温に て一夜 擾拌 し た。 溶媒 を 減 留去 し 、 残澄を 薆 I チ ル に溶 し 、 1 0 ク ェ 諉、 1 0 %炭漦水素 ナ ト リ ゥ 厶 、

^和食塩水で順次洗淨 した。 ^Ν^( で乾燥後、 液を減 留去 し 、 残澄を ^酸 Jし 一 エ ー テ ）し ょ り ¾ 結晶 し て 目 的物 2 6 5 Ψ を得た

0.7 7

Rf ^ 0. 5 0

元素分析値 （ c_{3S 50}O₁₀N と し て ）

理論値 （ ） C59. 1 6 ; ^6. 70 ; ^7. 67

分析値 〔％) ^59： 1 9 ; ^6. 82 ； Vj. 78

( ） 0 — ァ ぉ チ ル ー ^ 一 チ ロ シ ー — メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 / ド ー ' リ ル ー ^ ー ル ー （S) — （ 1 ペ ^ ル 一 2 — ァ セ 卜 宁 シ ） ェ チ ル ァ Ξ ド 〔 化 合物

化合 ^ " 2 2 0 、 ァ ニ リ ー ル 0. を

に溶解 し 、 氷冷下 1 時間攪痒 した後逼碧の Γ を 減 £留去 し 、 残澄に I一テ ル を加え析出 し た結晶 を ^ 取 し た 0 % ^綮 1 0 ^に溶解 し 、 ア パ ィ 卜

/ i? ^ - 4 0 0 ( ァ ぉ テ ー ト つ ォ ー 厶 ） 約 3 を加 で 3 0 分攪浮 し た。 溶媒を 減 £留去 し 、 残滢 回 メ タ ノ 一 ）し を加 え減 E留去 し た ー テ ル を加え折 出 し た結杲 を 庐取、 本癸明化合物 1 3 の 1 2 0 ' を得 た

Rf 1 0.3 2

Rf 0.6 4

元素分析値 （ C₃₁E^0_QN_l S ' C£_zC0₂£ .₂Η^Ο として） 理論値 〔％) C 54. 53 ； 0. 93 ; ^7. 71

分析値 （ ） C54. 69 ； ^6. 85 ； 7· 82

実施例 1 4

上記各実施例 の いずれか の方法 と 同様に し て下記第 1 表に示す各化合物を得 る 。 第 1 表に は各化合物の S / 値を併記す る 。 ま た各化合物の元素分析値を 第 2 表に示 す。 尚元素分析値は 、 ^酸塩 · 2 水和物の形態 と し て測定 し た も の で ある 。 更に数種の化合物に つ き 第 3 表に ^ 分析結果を示 す

Si.IO0/I8df/lDa

3

ΟΜΡΙ 実施例

iV - メ チ jレ ー o — ァ t チ ル ー i □ ル D メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 シ ド ー リ シ ル ー ¹ 一 つ ェ ニ ル ァ ラ ニ ノ 一 ）し （ 化合物 ^ 2 9 、 〔 I〕、 - C ₃、 R₃ =

CH^CO 、 i?一 - ^ ）、 ^ 一 メ チ ル ー ー チ ロ ル ー 一 メ チ ォ ニ ン ス jし ホ 宁 シ ド ー リ シ ）レ ー （5) — ( 1 — ペ ン 5 )し - 2 — ァ t 卜 千 ） ェ チ ）し ァ ΞΙ ド （ 化合物 , 3 0 、 〔I〕 、 = C ₃、 ?₂ = R₃= H、 Cff₃C0 )、 及 び AT — メ チ ル ー o 一 ァ セ チ ル ー i — チ ロ ル ー _D — メ チ ォ ニ ス ル ホ 千 ド ー ^ り 5 )し 一 （⁵) 一 （ ベ 5 ル — 2 - ァ お ト '千 シ ) ェ チ ル ァ Ξ ド （ 化合物 ^

〔i〕、 R CH. R Hヽ

) の

1 2 化合物 2 の 6 0 Q 及び ¹ J ύ つ し を ク ロ 口 ホ ル 厶 一 ァ ¾ 卜 二 卜 リ ル （ ) 3 0 に 溶解 し 、 無 水醉漦 し を加 え、 室温下に 3 時間攪拌 し た。 メ タ ノ ー ル を加 え 2 時間攪拌後 、 溶媒 を留去 し 、 残 ^ を " 一 ：)' タ ノ ー ル ： 酢羧 ： 水 = 4 ： 5 の 上層部に溶解 し 、 し 5 X 7 0 ^ の お フ ァ τ ッ ク ス G - 2 5 (^) の 力 厶 に吸着 さ せ 、 同一溶媒で パ イ シ 3· ク ロ マ 卜 ラ フ ィ ー を行い 、 化合物 ¾ 2 9 の 9 0 、 化合物 ^ 0 の 1 8 0 ^及び化合物 ^ 3 i の 1 5 0 ^を夫 々得 各化合物の ¾ « を第 1 表、 第 2 表及び第 3 表 と 同様 に下記第 4 表、 第 5 表及び第 6 表に示す。 ま た各表に は上記実施例 i 5 と 同様に し て得 ら れた化合物 を ^ ¹記 する 。 尚第 5 表に示す元素分析値は 、 いずれ も ^薆境 . 2 水和钫の形態 と し て測定 し た も のであ る o

OMPI d.

OMPI

OMPI

雠

6

. OMPI ※化合物 ^ 4 0 の N M R は Ώ Ο + CD₃0D 中 で測定さ れた も の であ る o

以下本癸玥 の誘導侔にっ き行な った薬理試験钶 を拳 げる

鎮痛活性試赣 〕

体重 2 0 の マ ウ ス 雖维或侔を 1 試験に i 0 頭 いて、 本癸明誘'導侔 （ ^試化合 ¾ ) の鎮痦効果に つ い て試験を行な った。 生理食境水に溶靜 し た各洪試 化合物を マ ウ ス 1 頭あ た り 0· 2 を皮下及び諍脈に没 与 し、 鎮瘙活拴を測定 した。 試験 は と imbach ら の方法 〔 Ho t— pi at e N, B, Eddy & D,

Le i mb a c h J _m P ft a rma o ί , Ex p>, The r p. 0 7 8

- 3 9 3 ( 1 9 5 3 ) 〕 に基づい て行な っ た （ 試験に用い た熱钣は 6 0 I CL 5 に設定 し た ） o Xヽ s " _r L と ^ ί ί ら の方法 〔 5". 。 ί i t z 8c A. J - W_a t t

Br i t . J, Pharmaco l , 3 3 2 6 6 — 2 7 6 ( 1 9 6 8 ) 〕 に 基づい て、 =eル eッ ト か ら 摘出 し た回腸の電気剠激に 対する 供試化合物投与に よ る 剠激緩和效杲を 調べた。 な お 、 対照 と し て し tネ 境綮塩を 、 侯試化合物 と 等 ル 量で用 い同様の方法に よ り 授与 し、 鎮痛及び剠激 緩和効杲 を測定 し た。 各試験結果 を ヒ ネ 塩髮塩に

O PI S3

対する 比活性値で下記第 7 表に示 す

〔 急性毒性試験 〕

体重 2 5 〜 3 0 ^ の錐 ¾ マ ウ ス に本発 ト リ ぺ づ チ ド ア ル 宁 ル ァ Ξ ド 誘導侔 （ 供試化合物 ） を静派内授与 及び皮下授与 し て篛ベた急佺毒拴値 （ ^ ₅₀ ) を 下記 苐 8 表に示す。 第 8 表

ま た化合钫 8 〜 1 0 、 1 4〜 1 6 、 2 0 、 2 5 、 7 及び 4 5 にっ き行なっ た同一試験の結杲、 いずれ

Ο ΡΙ も 静脈内投与で 2 7 0 ^ / 以上 、 皮下投与で 6 7 0 ノ 以上 の値 を示 し た。

以下本発明薬理組成物 の製剤例 を拳げ る o

製剤例 1

本発明化合物 000 ^

パ ラ ォ 午 3 安息香酸メ チ ル 00

塩化 ナ 卜 リ ウ 厶 850 ^

注射用蒸留水 全体を 1 0 とする量 注射甩蒸留水に上記各成分 を 溶解 し 、 1 0 0 で で 3 0 分間滅菌処理 し て上記組成 の注射剤 を 得 る 。

製剤例 2

本発萌化合 r ^ 4 2000 ^

パ ラ ォ 午 シ安息香翳メ チ 00

塩化 ナ ト リ ウ 厶 700 ^

注射用蒸留水 全体を 1 00« とする量 製造例 1 と 同様に し て上記組成の注射剤 を得 る 。

製剤例 3

本発明化合物 ^ 7 500 ^

パ ラ ォ 午 £ 安息香酸メ チ ル 00^

塩化 ナ ト リ ウ ム 850 ^

注射用蒸留水 全体を 1 00¾ とする量

O PI 'So

製剤例 i と 同様に し て上記詛或の注射剤 を得る 。

製剤例 4

本発明化合物 2 500

パ ラ ォ 千 安息香薆メ チ ）レ 1 00^

ェ eネ っ リ Z 0.5 ^

塩化 ナ ト リ ウ ム 80 O'

メ タ漦拴^琉漦ナ 卜 リ ウ 厶 5

注射用蒸留水 全体を 1 00 とする量 製剤例 1 と 同様に し て、 上記組成の注射剤を得る 。 製剤例 5

本癸明化合物 ^ 1 000^

ラ ォ 中 安息香薆メ チ Q 0 «9

ェ eネ フ リ ！/ 0.5

塩化 ナ ト リ ウ ム 750¾

メ タ羧性茧琉薆ナ 卜 リ ウ 厶 50^

注射用蒸留水 全钵を 1 0 とする量 製剤伊 1 と 同様に して上記組成の注射剤を得る 製剤钶 6

本発明化合物 ^ 1

カ カ オ 脂 全侔を 2 とする量

カ カ オ 脂を 3 0 でで溶融 し 、 こ れ に本発明化 合物 1 を加 え冷却 し つつ攪拌 し て ロ ッ づ 状 と し 坐剤型に注入 し て、 上記組成 の坐剤 を得 る

ΟΜΡΪ

Claims

PGT/JP81/00175

/00640

68

請 求 の 範 囲

①... ー設式

OR.

, 〔 式中 及び ₂ は水素原子、 低級 ア ル 宁 ）し基 、 .泜 級ア ル ケ ニ ル 基又は フ Ϊ 二 】し基、 並びに ₃ 及び R は 水素原子又は ァ ち チ し基 を示す 〕

で表わ さ れ る 卜 リ ぺ づ チ ド' ア ル 千 ル ァ Ξ ド 誘導俘。

② 丄 及び ?₂ が水素原子又は S級 ァ ル 宁 基で あ る 請 求の範囲第 I 項に記載の誘導钵。

③ ?₂ が低級 ア ル 宁 ル基で あ る 請求の範證苐 2 項に記 戴の誘導体。

④ 低級 ア ル 宁 ）し 基が メ チ ル 、 ェ チ ル 又は づ ロ ピ し基で

あ る 請求の範囲第 3.項に記載の誘導侔。

⑤ 請求の範囲第 i 項に記載の ト リ ぺ づ チ ド ア ル 千 ）し ァ Z ド 誘導体及びその薬理的に許容さ れる 酸付加塩か ら

OMPI 、 0640

6 9 選ばれた少な く と も 1 種を有効成分 と し て含有す る 薬理組或物。

⑥ 有効成分 が請求の範囲第 2 項乃至 ^ 4 ^ の いずれ か に記載の誘導侔及びそ の薬理的に 許容 さ れ る 嫛付 加塩か ら 選ばれ る 請求 の範囲第 5 項 に記載 の組或物

⑦ 鎮痛剤及 び瘃酔剤で あ る 請求の範囲第 5 項又は第

6 項に記載の組成翁。

OMPI '