[go: up one dir, main page]

WO2004058744A1 - Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenly)-4-ethyl-n-(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation son application en therapeutique - Google Patents

Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenly)-4-ethyl-n-(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation son application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
WO2004058744A1
WO2004058744A1 PCT/FR2003/003814 FR0303814W WO2004058744A1 WO 2004058744 A1 WO2004058744 A1 WO 2004058744A1 FR 0303814 W FR0303814 W FR 0303814W WO 2004058744 A1 WO2004058744 A1 WO 2004058744A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
treatment
derivative
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2003/003814
Other languages
English (en)
Inventor
Gilles Miscoria
Murielle Rinaldi
Joseph Schofield
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA, Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Priority to AU2003299362A priority Critical patent/AU2003299362A1/en
Priority to EP03799645A priority patent/EP1583758A1/fr
Priority to JP2004563272A priority patent/JP2006513197A/ja
Publication of WO2004058744A1 publication Critical patent/WO2004058744A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a derivative of 5- (4-bromophenyl) -1- (2,4- dichloropheny l) -4-ethyl-N- (piperidin- 1 -y 1) - 1 H-pyrazole-3 -carboxamide, its preparation and its therapeutic application.
  • the subject of the present invention is a compound corresponding to formula (I):
  • the compound of formula (I) can exist in the salt state.
  • Such addition salts form part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of the compounds of formula (I) also form part of the invention.
  • the compound of formula (I) can also exist in the form of hydrates or of solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compound of formula (I) which is the subject of the invention is 5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethyl-N- (piperidin-1 -yl) -1H-pyrazole -3 -carboxamide.
  • the compound of formula (I) can be prepared according to the process which follows. This process is characterized in that a functional derivative of 5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide acid of formula is treated: with a 1-aminopiperidine derivative of formula
  • reaction is carried out in basic medium, for example in the presence of triethylamine in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • an activated ester for example, can be used as functional derivative of acid (II), acid chloride, anhydride, a mixed anhydride, a C1-C4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched.
  • an activated ester for example, can be used.
  • the> -nitrophenyl ester, or the free acid suitably activated, for example, with N, N-dicyclohexylcarbodiimide or with benzotriazol hexafluorophosphate-N-oxotris (dimethylamino) phosphonium (BOP).
  • the acid chloride of formula (II) obtained by reaction of thionyl chloride with the acid of formula (II) can be reacted in an inert solvent, such as benzene or toluene, or a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an inert atmosphere, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • an inert solvent such as benzene or toluene, or a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an inert atmosphere, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent
  • the nitrosoamine derivative of formula (N) is prepared from 4-hydroxypiperidine by the action of sodium nitrite in water.
  • the reduction of the nitrosamine derivative of formula (N) is carried out in the presence of lithium aluminum hydride in an anhydrous solvent such as tetrahydrofuran (THF).
  • anhydrous solvent such as tetrahydrofuran (THF).
  • the oil obtained is chromatographed on alumina, eluting with a CHC 4 / MeOH mixture (96/4; v / v).
  • the organic phase is washed with a 5% Na2C ⁇ 3 solution, a saturated NaCl solution, then dried over Mg SO4 and concentrated to dryness under vacuum.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica, eluting with a toluene / ethyl acetate mixture (80/20; v / v). After removing the solvent, 3.7 g of the expected product are obtained, which crystallizes from isopropyl ether, mp 178 ° C.
  • the compound according to the invention has been the subject of pharmacological tests making it possible to determine its antagonistic action of the CBi cannabinoid receptors.
  • the toxicity of the compound of formula (I) is compatible with its use as a medicament.
  • the present invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or one of its pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates.
  • Medications can be helpful in preventing or treating diseases involving the CBj cannabinoid receptors.
  • the compound of formula (I) is useful as a psychotropic drug, in particular for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, as well as for the treatment of disorders linked to the use of psychotropic substances, in particular in the case of substance abuse and / or dependence on a substance, including alcohol dependence and nicotine dependence.
  • the compound of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of migraine, stress, diseases of psychosomatic origin, attacks of panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesia or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compound of formula (I) according to the invention can also be used as a medicament in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of attention or alertness disturbances.
  • the compound of formula (I) can be useful as a neuroprotective, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette syndrome.
  • the compound of formula (I) according to the invention can be used as. drug for the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compound of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduct food, in particular as an appetite suppressant or for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin dependent diabetes.
  • the compound of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, disorders of endocrine origin, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, phenomena inflammatory, diseases of the immune system, in particular autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, strokes as well as as drugs for cancer chemotherapy and for the treatment of Guillain-Barré syndrome.
  • autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis, infectious and viral diseases such as encephalitis, strokes as well as as drugs for cancer chemotherapy and for the treatment of Guillain-Barré syndrome.
  • the compound of formula (I) is very particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia; for the treatment of appetite disorders and obesity for the treatment of memory and cognitive disorders; for the treatment of alcohol dependence, nicotine dependence, that is to say for alcohol withdrawal and for smoking cessation.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of the compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principle of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, if any, can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intraocular, intranasal administration forms , by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intraocular, intranasal administration forms , by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treating the pathologies indicated above which comprises administering to a patient an effective dose of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

L'invention concerne un dErivE 5-(4-bromophEnyl)-1-(2,4-dichlorophEnyl)-4-Ethyl-N-(pipEridin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide de formule gEnErale (I). ProcEdE de prEparation et application en thErapeutique.

Description

DERIVE DE 5-(4-BROMOPHENYL)-l-(2,4-DICHLOROPHENYL)-4-ETHYL-N- (PIPERIDIN-l-YL)-lH-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE, SA PREPARATION, SON APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
- La présente invention se rapporte à un dérivé de 5-(4-bromophényl)-l-(2,4- dichlorophény l)-4-éthyl-N-(pipéridin- 1 -y 1)- 1 H-pyrazole-3 -carboxamide, à sa préparation et à son application en thérapeutique.
Le 5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N-(pipéridin- 1 -yl)- 1H- pyrazole-3 -carboxamide est décrit dans la demande de brevet internationale WO 00/46209. Par ailleurs des dérivés de l,5-diphényl-lH-pyrazole-3-carboxamide sont décrits dans le brevet européen EP-0576 357.
La présente invention a pour objet un composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000002_0001
Le composé de formule (I) peut exister à l'état de sel. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Le composé de formule (I) peut également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Ainsi le composé de formule (I) objet de l'invention est le 5-(4-bromophényl)-l- (2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N-(pipéridin- 1 -yl)- lH-pyrazole-3 -carboxamide.
Conformément à l'invention, on peut préparer le composé de formule (I) selon le procédé qui suit. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-lH-pyrazole-3- carboxamide de formule :
Figure imgf000003_0001
avec un dérivé de 1-aminopipéridine de formule
Figure imgf000003_0002
La réaction est effectuée en milieu basique, par exemple en présence de triéthylamine dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de >-nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-N-oxotris(diméthylamino)phosphonium (BOP).
Ainsi par le procédé selon l'invention, on peut faire réagir le chlorure de l'acide de formule (II) obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide de formule (II) dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le toluène, ou un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule (II) est préparé selon la demande de brevet WO 00/46209.
La (4-hydroxy)N-aminopipéridine de formule (III) est préparée selon le schéma réactionnel suivant : Schéma 1
NaN0 LiAlH,
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0002
(IV) (N) (m)
Le dérivé nitrosoamine de formule (N) est préparé à partir de 4-hydroxypipéridine par action du nitrite de sodium dans l'eau.
La réduction du dérivé nitrosamine de formule (N) est effectuée en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofurane (THF).
L'exemple suivant décrit la préparation du composé conforme à l'invention.
Cet exemple n'est pas limitatif et ne fait qu'illustrer la présente invention.
Dans l'Exemple on utilise les abréviations suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle
THF : tétrahydrofurane
Pour les spectres de Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN) du proton, mesurés à 200 MHz dans le DMSO-dg, les déplacements chimiques observés sont exprimés ainsi : s : singulet ; se : singulet élargi ; d : doublet ; t : triplet ; m : multiplet ; me : multiplet élargi. EXEMPLE 1 A : l-nitrosopipéridin-4-ol
On dissout 15 g de pipéridin-4-ol dans 65 ml d'eau et l'on refroidit entre 0°C et 5°C à l'aide d'un bain de glace puis on coule goutte à goutte la solution formée sur une solution contenant 20,5 g de nitrite de sodium dans 65 ml d'eau, en maintenant à une température inférieure à 5°C. On ajoute 12 ml d'acide acétique puis on laisse revenir à température ambiante et on laisse une nuit sous agitation. On refroidit au bain de glace et on ajoute Na2Cθ3 solide pour atteindre un pH supérieur à 7. On ajoute de l'eau, extrait par AcOEt, décante puis sèche sur Mg SO4 et concentre à sec sous vide. On obtient le composé attendu sous forme d'huile, m = 16,11 g. B : l-aminopipéridin-4-ol
Sous azote on place 5 g de LiAlH en suspension dans 70 ml de THF anhydre, on refroidit entre 0°C et 5°C et on coule goutte à goutte 10 % d'une solution contenant 8 g de l-nitrosopipéridin-4-ol dans 40 ml de THF anhydre, on contrôle la température à l'aide d'un bain de glace, on ajoute 50 ml de THF puis la solution de 1- nitrosopipérid-4-ol restante. On chauffe le milieu réactionnel 3 heures à reflux puis on le laisse une nuit à température ambiante. On refroidit au bain de glace entre 0°C et 5°C puis on ajoute lentement 5ml d'eau puis 5 ml d'une solution de NaOH à 15 % et à nouveau 15 ml d'eau. Après une heure sous agitation à température ambiante, on filtre le milieu réactionnel, rince abondamment avec du THF puis on concentre sous vide.
L'huile obtenue est chromatographiée sur alumine en éluant par un mélange CHC^/MeOH (96/4 ; v/v). Le composé attendu est obtenu sous forme d'huile, m = 2,5 g. - —
RMN DMSO 4,4 ppm : se : 1H ; 3,3 ppm : m : 1H ; 2,6 et 2,0 ppm : me : 4H ; 1,6 et 1,3 ppm : me : 4H.
C : 5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N-(4-hydroxypipéridin- 1 -yl)- lH-pyrazole-3-carboxamide.
Sous azote, on introduit 1,46 g de l-aminopipéridin-4-ol dans 100 ml de CΗ2CI2, on ajoute 3,18 ml de triéthy lamine puis on coule, à une température comprise entre 0°C et 5°C une solution contenant 5,26 g de chlorure de l'acide de 5-(4- bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N-(4-hydroxypipéridin- 1 -yl)- 1H- pyrazole-3 -carboxamide dans 50 ml de CΗ2C-2. On abandonne une nuit à 4°C puis on verse le milieu réactionnel sur de l'eau glacée et décante. La phase organique est lavée par une solution de Na2Cθ3 à 5%, une solution saturée de NaCl, puis séchée sur Mg SO4 et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Après élimination du solvant, on obtient 3,7 g du produit attendu qui cristallise dans l'éther isopropylique, F = 178°C.
Le composé selon l'invention a fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer son action antagoniste des récepteurs CBi aux cannabinoïdes.
Le composé de formule (I) possède une très bonne affinité in vitro (IC50 = 32 nM) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBi, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- La nature antagoniste du composé de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878.
La toxicité du composé de formule (I) est compatible avec son utilisation en tant que médicament.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou de l'un de ses sels, solvats ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments peuvent être utiles pour prévenir ou traiter les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBj. Par exemple et de manière non limitative, le composé de formule (I) est utile comme médicament psychotrope, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Le composé de formule (I) selon l'invention peut également être utilisé comme médicament dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, le composé de formule (I) peut être utile comme neuroprotecteur, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme. médicament dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment en tant qu'anorexigène ou pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant. De plus, le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé en tant que médicament dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vesicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse et pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré. Selon la présente invention, le composé de formule (I) est tout particulièrement utile pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité pour le traitement des troubles mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace du composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra- veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000009_0001
à l'état de base ou de sel, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un dérivé fonctionnel de l'acide 5-(4- bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthyl-N-(pipéridin- 1 -yl)- lH-pyrazole-3- carboxamide de formule :
Figure imgf000009_0002
avec un dérivé de 1-aminopipéridine de formule
Figure imgf000009_0003
Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé dé formule (I) selon la revendication 1, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
5. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de toute maladie dans laquelle le récepteur aux cannabinoïdes CBi est impliqué.
6. Utilisation selon la revendication 5 pour le traitement des troubles de l'appétit, de l'obésité.
7. Utilisation selon la revendication 5 pour le traitement des troubles mnésiques et cognitifs. 8. Utilisation selon la revendication 5 pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
PCT/FR2003/003814 2002-12-23 2003-12-19 Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenly)-4-ethyl-n-(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation son application en therapeutique Ceased WO2004058744A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2003299362A AU2003299362A1 (en) 2002-12-23 2003-12-19 Derivative of 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenly)-4-ethyl-n-(piperidine-1-yl)-1h-pyrazol-3-carboxamide, the preparation and therapeutic use thereof
EP03799645A EP1583758A1 (fr) 2002-12-23 2003-12-19 Dérivé de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenly)-4-ethyl-n-(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa préparation son application en therapeutique
JP2004563272A JP2006513197A (ja) 2002-12-23 2003-12-19 ５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、それらの製造法および治療用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0216688A FR2849032B1 (fr) 2002-12-23 2002-12-23 Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique
FR02/16688 2002-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004058744A1 true WO2004058744A1 (fr) 2004-07-15

Family

ID=32406525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2003/003814 Ceased WO2004058744A1 (fr) 2002-12-23 2003-12-19 Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenly)-4-ethyl-n-(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation son application en therapeutique

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20060004055A1 (fr)
EP (1) EP1583758A1 (fr)
JP (1) JP2006513197A (fr)
AU (1) AU2003299362A1 (fr)
FR (1) FR2849032B1 (fr)
WO (1) WO2004058744A1 (fr)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972295B2 (en) 2002-03-12 2005-12-06 Merck & Co., Inc. Substituted amides
WO2005084652A3 (fr) * 2004-03-09 2005-12-08 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation d'antagonistes du recepteur cb1 pour preparer une composition utile pour le traitement des maladies hepatiques
US7057051B2 (en) 2001-07-20 2006-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
JP2008024693A (ja) * 2005-10-21 2008-02-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ピラゾール化合物
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
WO2008075118A1 (fr) * 2006-12-19 2008-06-26 Richter Gedeon Nyrt. Nouveaux antagonistes de la cb1, et leur préparation
JP2008526887A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
JP2008285481A (ja) * 2007-04-20 2008-11-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
WO2009021740A2 (fr) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Nouvelles tétrahydronaphtalines substituées, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicaments
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
WO2012120057A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, agent pharmaceutique contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120050A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120058A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des groupes benzyle ou hétérométhylène, leur procédé de production, leur utilisation comme médicament ainsi que produits pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120051A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés benzyl-oxathiazine substitués avec adamantane ou noradamantane, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
US8420689B2 (en) 2005-06-02 2013-04-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603713B (zh) * 2011-01-25 2014-05-14 范如霖 手性cb1受体抑制剂、制备方法及其医学用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000046209A1 (fr) * 1999-02-01 2000-08-10 Sanofi-Synthelabo Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020091114A1 (en) * 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000046209A1 (fr) * 1999-02-01 2000-08-10 Sanofi-Synthelabo Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOWLETT A C ET AL: "International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors", PHARMACOLOGICAL REVIEWS, WILLIAMS AND WILKINS INC., BALTIMORE, MD,, US, vol. 54, no. 2, June 2002 (2002-06-01), pages 161 - 202, XP002248299, ISSN: 0031-6997 *
RINALDI-CARMONA M ET AL: "SR141716A, A POTENT AND SELECTIVE ANTOGONIST OF THE BRAIN CANNABINOID RECEPTOR", FEBS LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 350, no. 2/3, 1994, pages 240 - 244, XP002044764, ISSN: 0014-5793 *

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7057051B2 (en) 2001-07-20 2006-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7572785B2 (en) 2001-07-20 2009-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7550489B2 (en) 2002-03-12 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyoxy amides
US6972295B2 (en) 2002-03-12 2005-12-06 Merck & Co., Inc. Substituted amides
US7816534B2 (en) 2002-03-12 2010-10-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
WO2005084652A3 (fr) * 2004-03-09 2005-12-08 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation d'antagonistes du recepteur cb1 pour preparer une composition utile pour le traitement des maladies hepatiques
US8604060B2 (en) 2004-03-09 2013-12-10 Inserm Use of antagonists of the CBI receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
US8236763B2 (en) 2004-03-09 2012-08-07 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
JP2008526887A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
US8420689B2 (en) 2005-06-02 2013-04-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2008024693A (ja) * 2005-10-21 2008-02-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ピラゾール化合物
WO2008017381A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituée, son procédé de fabrication, médicament contenant ce composé et son utilisation
WO2008075118A1 (fr) * 2006-12-19 2008-06-26 Richter Gedeon Nyrt. Nouveaux antagonistes de la cb1, et leur préparation
JP2008285481A (ja) * 2007-04-20 2008-11-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
WO2009021740A2 (fr) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Nouvelles tétrahydronaphtalines substituées, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicaments
WO2010003624A2 (fr) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Composés hétérocycliques, leurs procédés de préparation, médicaments comprenant lesdits composés et leur utilisation
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
WO2011023754A1 (fr) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Nouveaux hydrates de fluoroglycoside hétéroaromatiques cristallins, substances pharmaceutiques comprenant ces composés et leur utilisation
WO2011157827A1 (fr) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120050A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120058A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des groupes benzyle ou hétérométhylène, leur procédé de production, leur utilisation comme médicament ainsi que produits pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
WO2012120054A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
WO2012120051A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés benzyl-oxathiazine substitués avec adamantane ou noradamantane, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120052A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
WO2012120056A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine tétra-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
WO2012120057A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Nouveaux dérivés phényl-oxathiazine substitués, procédé pour leur préparation, agent pharmaceutique contenant ces composés et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
US20060004055A1 (en) 2006-01-05
EP1583758A1 (fr) 2005-10-12
FR2849032B1 (fr) 2006-04-28
FR2849032A1 (fr) 2004-06-25
AU2003299362A1 (en) 2004-07-22
JP2006513197A (ja) 2006-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1583758A1 (fr) Dérivé de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenly)-4-ethyl-n-(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa préparation son application en therapeutique
EP1497274B1 (fr) Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1641763B1 (fr) Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1
EP1720837B1 (fr) Derives de n-'(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl sulfonamide avec une affinite pour les recepteurs cb1
CA2554610A1 (fr) Derives d'aryl- et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah
EP1641758B1 (fr) Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006070106A1 (fr) DERIVES DE N- [ (4 , 5-DIPHENYL-3-ALKYL-2-THIENYL) METHYL] AMINE (AMIDE, SULFONAMIDE, CARBAMATE ET UREE) COMME ANTAGONISTS DES RECEPTEURS CBl DES
EP1678159A2 (fr) Derives de thiophene-2-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes des recepteurs cb1 des cannabinoides
FR2887550A1 (fr) Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1966173B1 (fr) Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1966167B1 (fr) Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1899298B1 (fr) Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876691A1 (fr) Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique
EP2167472A2 (fr) Dérives de 1 -benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2313392A1 (fr) Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2888236A1 (fr) Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2789078A1 (fr) Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2943672A1 (fr) Derives de 3-alcoxy-4,5-diarylthiophene-2-carboxamide,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2930941A1 (fr) Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2925051A1 (fr) Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010146299A1 (fr) Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique comme modulateurs des recepteurs cannabinoides

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003799645

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004563272

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003799645

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2003799645

Country of ref document: EP