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WO2004031203A1 - ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 - Google Patents

ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 Download PDF

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WO2004031203A1
WO2004031203A1 PCT/JP2003/012477 JP0312477W WO2004031203A1 WO 2004031203 A1 WO2004031203 A1 WO 2004031203A1 JP 0312477 W JP0312477 W JP 0312477W WO 2004031203 A1 WO2004031203 A1 WO 2004031203A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
same
different groups
substituent group
following substituent
Prior art date
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PCT/JP2003/012477
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hideki Fujikura
Norihiko Kikuchi
Shigeki Tazawa
Tokuhisa Yamato
Masayuki Isaji
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to CA2500873A priority patent/CA2500873C/en
Priority to US10/529,895 priority patent/US7576063B2/en
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, or an intermediate for the production thereof, which is useful as a pharmaceutical. .
  • the present invention is intended to prevent, prevent or prevent the progression of diseases caused by excessive incorporation of at least one saccharide selected from dalcose, fructose and mannose, such as diabetic complications and diabetes. It is useful as a therapeutic agent, conjugated with sodium, glucose, 1,5-anhydrogluci! A pyrazole derivative or its pharmacology, which has an inhibitory effect on carriers that transport cellulose, fruc 1, monose and mannose (hereinafter referred to as 1,5-anhydroglucitol / fructose-no-mannose transport carriers)
  • the present invention relates to a commercially acceptable salt or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and an intermediate thereof.
  • Glucose is the most important energy source for living organisms, and is taken up by cells through cell membranes for use in living organisms.
  • the uptake at the cell membrane involves a membrane protein called a sugar transport carrier.
  • Glucose transport carriers include facilitating diffusion type sugar transport carriers that take up dulose due to differences in intracellular and extracellular dalcose concentrations, and sodium / dalcoses cotransporters (SGLT) that take up glucose by utilizing intracellular and extracellular ionic concentrations. ) (See, for example, Reference 1 below).
  • SGLT1 which is a high-affinity sodium Z-glucose cotransporter
  • SGLT2 a low-affinity sodium Z-glucose cotransporter
  • SGLT3 which is a human homologue of the low-affinity sodium-glucose cotransporter pSAAT (for example, see Reference 4 below), has been reported (for example, see Reference 5 below).
  • SGLT is also involved in the absorption of sugar in the small intestine and the reabsorption of sugar in the kidney (for example, see Reference 6 below), and SGLT inhibitors inhibit intestinal absorption of bran, It can be expected to promote excretion of sugar in urine and lower blood sugar.
  • studies using phlorizin, a known SGLT inhibitor have confirmed that inhibition of SGLT promotes urinary excretion of sugar, lowers blood glucose, and improves insulin resistance. (See, for example, references 7 and 8 below).
  • various inhibitors that inhibit S GLT have been discovered, and are being developed as therapeutic agents for diabetes, and other diseases related to sugar, lipid, and energy metabolism (see, for example, Reference 9 below). ⁇ 12).
  • SMINT Japanese Patent Application No. 2002-88318
  • SGLTh N-terminal side of the protein described in Reference 13
  • SGLTh 7 amino acid residues
  • SGLT1 is known to transport galactose in addition to glucose (see, for example, Reference 14 below), but SGLT2 and SGLT3 have low transportability of sugars other than glucose (eg, References 4 and 15 below).
  • SGLT2 and SGLT3 have low transportability of sugars other than glucose (eg, References 4 and 15 below).
  • the properties of SMINT and SGLTh in sugar transport have not been elucidated at all.
  • mannose and fructose have a protein saccharification ability that is at least five times that of glucose in the saccharification reaction of proteins that contribute to diabetic complications (see, for example, Reference 20 below).
  • 1,5-anhydroglucitol / fructose Z-mannose transport carrier is functionally present in kidney and the like (for example, see the following references 21 and 22). Therefore, by inhibiting the overuse of fructose-mannose in addition to the action of suppressing the overuse of glucose in the living body, it is particularly suitable for preventing or preventing the development of diabetic complications such as diabetic nephropathy. Because of this expectation, early development of such an inhibitory drug is expected.
  • pyrazole derivative of the present invention has 1,5-anhydrologlucitol Z-fructose Z-mannose transport carrier inhibitory activity, and has an effect of inhibiting the uptake of glucose, fructose and mannose into carbohydrates. It is not known to be useful in preventing, preventing the progress of, or treating diseases caused by excessive incorporation of at least one saccharide selected from mannose and mannose (see References 23 to 31 below).
  • the present inventors have conducted extensive studies on human SMINT and confirmed that human SMINT according to Japanese Patent Application No. 2002-88318 is widely distributed in the kidney and small intestine.
  • Human SMINT functions as a 1,5-anhydroglucitol / fructose Z-mannose transport carrier. That is, by inhibiting the 1,5-anhydroglucitol / fructose Z-mannose transport carrier, excessive uptake of glucose, fructose and mannose can be suppressed, and 1,5-anhydroglucitol can be suppressed.
  • Z-fructose Z-mannose transport carrier inhibitor has been found to be useful for the prevention, progress arrest or treatment of diabetes, diabetic nephropathy and other diabetic complications. Therefore, we have set forth in 1, Corrected Form (Rule 91) (5) As a result of intensive studies to find a compound that exhibits an inhibitory effect on anhydroglucitol / fructose Z-mannose transport carrier, a certain pyrazole derivative represented by the following general formula (I) was found to have the following excellent properties. The present inventors have found that they exhibit human 1,5-anhydroglucitol Z fructoses / mannose transporter inhibitory activity, and have accomplished the present invention.
  • the present invention inhibits glucose uptake of fructose and mannose in addition to glucose (specifically, absorption in the small intestine, reabsorption in the kidney, uptake in cells, etc.), and inhibits glucose uptake in diabetic complications and diabetes. It is intended to provide a novel compound which is useful for prevention, progress prevention or treatment of a disease caused by excessive uptake of at least one saccharide selected from fructose and mannose.
  • the present invention provides:
  • R 1 is a hydrogen atom, may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A), 6 alkyl groups, the same group selected from the following substituent group (A) Or a C 2 _ 6 alkenyl group which may have 1 to 3 different groups,
  • R represents the same or different group selected from the following substituent group (A): C 3 _ 8 cycloalkyl group optionally having from 3 to 3 C 6 _ 10 aryl groups which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (B) , the following substituent group (a) or al selected are same or different groups may have three.
  • 1 to C 2 - is selected from 9 Heteroshiku port alkyl group or the following substituent group, (B) Ci-g heteroaryl group which may have 1 to 3 same or different groups
  • G 1 is the same or different group selected from the following substituent group (C):! To 3 alkyl groups which may have 3 or more, the same or different group selected from the following substituent group (C) 1 3 has unprotected C 2 _ 6 alkenyl group, substituent group (C) which may have one to three of the same or different groups which are selected from C 2 - 6 alkynyl group And the same or different groups selected from the following substituent groups (C); A C 3 _ 8 cycloalkyl group optionally having 3 to 3 C 6 _ 10 aryl groups which may have 13 same or different groups selected from the following substituent group (D), substituent group a same or different groups selected from (C) which may have one to three C 2 - 9 same type selected from heterocycloalkylene group or the following substituent group, (D) or A Cj- 9 heteroaryl group which may have 13 different groups;
  • G 2 is a hydrogen atom, an alkyl group which may have 13 same or different groups selected from the following substituent group (C), and a same or different alkyl group selected from the following substituent group (C) which may have one to three groups C 2-6 alkenyl group, substituent group
  • (C) a C 2 _ 6 alkynyl group which may have 13 same or different groups selected from (C), the following substituent group (C) one or more same or different groups selected from 3 has optionally C 3 - 8 cycloalkyl group, the following substituent group (D) is had allogeneic or selected from different groups of one to three have good C 6 _ 10 even if Ariru group A C 2 _ 9 heterocycloalkyl group which may have 13 same or different groups selected from the following substituent group (C), or the same or a same group selected from the following substituent group (D): A heteroaryl group which may have 13 heterologous groups, wherein G 2 is a substituent May be the same or different when two or more are present;
  • G 3 is a Ci- 6 alkyl group
  • G 4 is a group of the following substituents (C): a Ci- 6 alkyl group having 1 to 3 same or different groups to be selected and having good ⁇ , provided that G 4 is present in a plurality of substituents If so, they may be the same or different. )
  • G 6 is hydrogen atom, CI_ 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru group were or C 2 one 9 heterocycloalkyl group Is a 9 heteroaryl group, provided that when G 6 is present in a plurality of substituents, they may be the same or different. );
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituent group (A) an alkyl group, which may have 1 to 3 same or different groups selected from the group, and a same group selected from the substituent group (A) or is 1 to disparate group three optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group, or a substituent, Group (B) force ⁇ C 6 — 1 () aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected; Q is a substituent group (B) selected from groups that the same or different groups may have one to three C 6 - 10 Ariru a group; it is T 0
  • R is substituent group (B) Kakara may be selected are same or different groups have 1-3 C 6 - be 10 Ariru group;
  • substituent group (C) may have three 1 the same or different groups selected et or ⁇ - 6 alkyl group or a substituent group the same or different groups selected from (D) optionally having 1 to 3 C 6, - it is a 10 Ariru group);
  • substituent group (D) Kakara which may be C 6 - 10 Ariru a group
  • G 2 is a have) the same meanings as defined above, wherein 1) pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according, walk their prodrugs ;
  • Q Q is a substituent group (B) 1 to same or different groups selected from 1-3 have they be optionally C 6 _ 10 Ariru group;
  • T 0 is R is a C 6 _ 1 () aryl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the substituent group (B), 3) Pirazo Le derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according, or prodrug thereof;
  • T G is
  • a substituent group (B) is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, -G 1 -OG 2 , -SG 2 and -C (-0) OG 2 (wherein G 1 is a substituent group (C ) May have 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl groups or 1 to 3 same or different groups selected from the substituent group (D).
  • G 2 is a hydrogen atom, substituent group (C) the same or different groups selected from which may have 1 to 3 CI- 6 alkyl group or substituent group may have three 1 the same or different groups selected from (D) C 6, - a 10 ⁇ Li Ichiru group), pyrazole of the 4), wherein A derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • An alkoxy group the other of which may have 1 to 3 same or different groups selected from the substituent group (A), the same group selected from the substituent group (A) or different groups 1-3 have C _ 6 optionally alkyl mono- or di-substituted amino group which may be or the like is selected from the substituent group (a) addition,
  • the have three 1 a heterogeneous group is also optionally C 2 _ 9 heterocycloalkyl group, before Symbol 1) pyrazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according, or they
  • Q Q has 1 to 3 same or different groups selected from the group of substituents (A), an amino group optionally substituted mono- or di-substituted with an alkyl group, or a substituent The same or different groups selected from the group (A); Is T 0; ⁇ be three optionally having C 2 _ 9 heterocycloalkyl group
  • the other is a phenyl group condensed with a heterocyclic ring, which may have 1 to 3 groups of the same or different types selected from the substituent group (B).
  • Q Q may have 1 to 3 substituent groups (B) Kakara selected are same or different group, a phenyl group which heterocyclic ring is fused: T 0 is
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the pyrazolyl derivative according to any one of the above 1) to 9), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • R 1 may be a hydrogen atom, and may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A) ( ⁇ alkyl group, same group selected from the following substituent group (A) or heterologous group optionally having three. 1 to C 2 - 6 alkenyl group, substituent group
  • a group selected from the group consisting of-(CH 2 ) n -A r (where Ar is the following substituent group (B) Ca et selected are same or different groups from 1 to 3 optionally having C 6 _ 10 ⁇ Li one group, or the same or different groups selected from the following substituent group (B) 1 optionally with 1-3 Available (: ⁇ - 9 Heteroari Ichiru a group; n is an integer of 0 to 2), 1 to the same or different groups selected from the following substituent group (a) May have 1 to 3 C 6 alkyl groups, and may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A) -6 alkoxy group, the following substituent groups An amino group optionally mono- or di-substituted with an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from (A), the same group selected from the following substituent group (A) or heterologous group optionally having 1 to 3 C 3 - 8 cycloalkyl group, three 1 the same or different groups selected
  • R represents the same or different group selected from the following substituent groups (A); C 3 _ 8 cycloalkyl group optionally having from 3 to 3 C 6 _ 10 aryl groups which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (B) , the following substituent group (a) or al selected are same or different groups may have three.
  • 1 to C 2 - is selected from 9 Heteroshiku port alkyl group or the following substituent group, (B) It is a C 9 heteroaryl group which may have 1 to 3 same or different groups.
  • G 1 may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C) — 6 alkyl groups, same or different groups selected from the following substituent group (C) may have one to three groups C 2 - 6 alkenyl group, substituent group (C) may have three 1 the same or different groups which are selected from C 2 - 6 alkynyl group, lower Symbol substituent group of same or different groups selected from (C) optionally having 1 to 3 C 3 - 8 cycloalkyl group, selected from the following substituent group (D) that the same or different groups which may have 1 to 3 C 6 - 10 7 aryl group, have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (C) which may C 2 _ 9 heterocycloalkylene group or the following substituent group a same or different groups selected from (D) optionally to 1-3 Yes C ⁇ , - 9 Heteroari Ichiru group Yes;
  • G 2 is a hydrogen atom; the following substituent groups (C): the same or different groups selected from the following; An alkyl group which may have 1 to 3 C 2 _ 6 alkenyl groups which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C), and the following substituent groups the same or different groups selected from (C) optionally having 1 to 3 C 2 _ 6 Al Kiniru group, the same or different groups selected from the following substituent group (C).
  • 1 to C 6 _ 10 7 optionally having 3 to 3 C 3 _ 8 cycloalkyl groups, 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (D) It is selected from 9 Heteroshi black alkyl group or the following substituent group, (D) - aryl group, the following substituent group which may have three 1 the same or different groups selected from (C) C 2 that the same or different groups which may have 1 to 3 (9 a Heteroariru group, and ⁇ , be the same or different if G 2 is more present in a substituent It may be had;
  • 0 3 is 1 _ 6 alkyl group
  • G 4 is a group of the following substituents (C): Ci_ 6 alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected, provided that G 4 is present in a plurality of substituents Is They may be the same or different. )
  • G 6 is hydrogen atom, CI_ 6 alkyl group, C 2-6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group, C 6 - 10 ⁇ Li Ichiru group, C 2 one 9 heterocycloalkyl Or a heteroaryl group, provided that when G 6 is present in a plurality of substituents, they may be the same or different. );
  • the agent according to the above 11 which is an agent for preventing, inhibiting the progress of or treating a disease caused by excessive uptake of at least one saccharide selected from glucose, fructose and mannose;
  • the pyrazole derivative according to any one of the above 1) to 9) or a pharmacological compound thereof Prevention and progress of diseases caused by excessive incorporation of at least one saccharide selected from dalcose, fructose and mannose, which contain an acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient Or therapeutic drugs.
  • agent according to the above 14 wherein the disease caused by excessive uptake of at least one saccharide selected from glucose, fructose and mannose is the agent according to the above 14); 21) (component a) the above 1) to 9)) Or the pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and (Component b) an insulin sensitivity enhancer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide, or an insulin secretion enhancer.
  • Drug SGL T2 activity inhibitor, insulin or insulin analogue, glucagon receptor agonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, diptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-11B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor, fructo S-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-iron-inhibitor, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 11, glucagon-like peptide 1 Body, glucagon-like peptide-1agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproducts inhibitor, protein kinase C inhibitor, ⁇ -aminobutyric acid receptor antagonist, sodium channel antagonist, transcription factor NF
  • Is a group selected from and the other - (CH 2) n - Ar A (3 or 1 to the same or different groups selected from A r A is the following substituent group in the formula (B 1) Yes good C 6 also be - 10 Ariru there group or the following substituent group (B1) the same or different groups may have 1 to 3 selected from Ji ⁇ Heteroariru group,; n is 0 Or an integer of from 2 to 3), and may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A1). 6 alkoxy groups, the same or different groups selected from the following substituent group (A1):!
  • a C 2 _ 9 heterocycloalkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A1), or selected from the following substituent group (B 1)
  • a phenyl group condensed with a heterocyclic ring which may have 1 to 3 same or different groups;
  • R A is selected from the following substituent group (A1) Kakara selected are same or different groups from 1 to 3 optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group, the following substituent group (B1) A C 6 — i 0 aryl group which may have 1 to 3 same or different groups, and 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A1). which may C 2 - 9 same type is selected from heterocycloalkyl group or the following substituent group, (B 1) or ⁇ 19 heteroaryl groups which may have 3
  • G 1A may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C1) (: 6 alkyl groups, same or different groups selected from the following substituent group (C1)).
  • C 3 _ 8 also be a cycloalkyl group, the following substituent group ( allogeneic or is selected from D1) which may have one to three different groups C 6 _ 10 Ariru group, the following substituent group (C1) (: 6 alkyl groups, same or different groups selected from the following substituent group (C1)).
  • G 2A is a hydrogen atom, an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C1), and an alkyl group selected from the following substituent group (C1) That same or different groups of 1 to 3 have good C 2 one even though 6 alkenyl group, which may have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (C1) good C 2 - 6 alkynyl group, the following substituent group (C1) 1 to 3 amino optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group the same or different groups selected from the following substituent group (D1) 1-3 amino optionally having C 6- 10 Ariru based on same or different groups selected from one to three same or different groups selected from the following substituent group (C 1) Yes and optionally C 2 - Yes 9 Heteroariru group - 9 heterocycloalkyl group or the following substituent group a same or different groups selected from (D1) may have three.
  • G 2B represents a protecting group, a hydrogen atom, or the same or different group selected from the following substituent group (C1):! Alkyl group, the following substituent group (C 1) optionally having three 1 the same or different groups selected from C 2 - 6 alkenyl group, selected from the following substituent group (C 1) same or different groups 1-3 has unprotected C 2 _ 6 alkynyl group, which may have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (C1) C 3 _ 8 cycloalkyl group, the following substituent group (D1) or al selected are same or different groups may have three 1 ⁇ C 6-; L 0 Ariru group, the following substituent group ( C1) may have one to three same or different groups selected from C 2 - 9 heterocycloalkyl group, or a same or different groups selected from the following substituent group (D1) 1 May have up to 3 (: 9 heteroaryl groups, provided that when two or more G 2B are present in the substituent, they may be the
  • G 4A is an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent groups (C1), provided that there are a plurality of G 4 S substituents May be the same or different. )
  • G 6 is hydrogen, C i-6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru groups, C 2 - 9 heterocycloalkyl group Or (: is a 9 heteroaryl group;
  • G 6 A is a protecting group, a hydrogen atom, - 6 alkyl group, C 2-6 alkenyl, C 2 - 6 ⁇ Rukiniru group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 6 - 10 ⁇ Li Ichiru group, C 2 — A 9- heterocycloalkyl group or a 9- heteroaryl group, provided that when there are a plurality of G 6A in the substituent, they may be the same or different. );
  • R 1A is a hydrogen atom, and may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A1) — 6 alkyl group, selected from the following substituent group (A1)
  • a C 2 _ 6 alkenyl group optionally having 1 to 3 groups of the same or different kind, having 1 to 3 groups of the same or different kinds selected from the following substituent group (A1) May be (: — 6 alkynyl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A1), selected from the following substituent group (B 1) are the same or different groups of 1 to 3 have unprotected C 6 one 10 Ariru group, have three 1 the same or different groups selected from the following substituent group (A1) be even better C 2-9 heterocycloalkyl group or the following substituent group (B 1) may have three 1 the same or different groups selected from Heteroariru group;
  • Q BQ and T B0 are either hydroxyl, the other - (CH 2) n - Ar A (1 ⁇ the A r A is the same or different groups selected from the following substituent group (B1) of the formula A C 6 _ 10 aryl group which may have 3 or 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (B1) ⁇ -g heteroaryl group ; n is an integer of 0 to 2), which may have one to three same or different groups selected from the following substituent group (A1) ( ⁇ _ 6 alkoxy group, substituent group (A1) may have three 1 the same or different groups selected from C ⁇ - 6 alkyl group mono- or di-optionally substituted amino group, from the following substituent group (A1) selected the same or different groups 1 to 3 includes C 2 _ 9 optionally heterocycloalkyl group, or same or different are selected from the following substituent group (B 1) Group may be from 1 to have three have the property in phenyl groups the heterocyclic ring is fused;
  • R A is the following substituent group (A1) Kakara selected the same or different based on! the same or different groups which may have 1 to 3 C 6 is - 10 Ariru group, have ⁇ to three same or different groups selected following substituent group (A1) force May have from 1 to 3 C 2 _ 9 heterocycloalkyl groups or the same or different groups selected from the following substituent group (B1) — 9 heteroaryl groups
  • G 1A may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C1) ( 6 alkyl groups, same or different groups selected from the following substituent group (C 1) may have three 1 heterogeneous group C 2 - 6 alkenyl group, substituent group (C 1) mosquitoes al selected are same or different groups 1 may be three have C 2 - 6 Arukini group, substituent group (C 1) optionally having three 1 the same or different groups selected from C 3 - 8 cycloalkyl group, the following substituent group (D1 ) May have the same or different groups selected from the following: 6 to 10 aryl groups, the following substituent groups (C1) ( 6 alkyl groups, same or different groups selected from the following substituent group (C 1) may have three 1 heterogeneous group C 2 - 6 alkenyl group, substituent group (C 1) mosquitoes al selected are same or different groups 1 may be three have C 2 - 6 Arukini group, substituent group (C 1) optionally having three 1 the same or different groups selected
  • G 2A is a hydrogen atom, an alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C 1), and the same group selected from the following substituent group (C 1) or different radicals from 1 to 3 optionally having C 2-6 alkenyl group, which may have three 1 the same or different groups selected following substituent group (C1) power et al C 2 - 6 alkynyl group, the following substituent group (C 1) 1 ⁇ 3 amino optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group the same or different groups selected from the following substituent group (D1) May have 1 to 3 same or different groups selected from ⁇ 6 to 10 aryl groups, and 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C1) May be C 2 - 9 heteroaryl cycloalkyl group, or the following substituent group (D1) Good Ci one 9 be the same or different groups have 1-3 selected from Heteroariru group;
  • G 2B is a protecting group, a hydrogen atom, a Ci- 6 alkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C1), the following substituent group (C1) A C 2 _ 6 alkenyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the following, having 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (C1) which may be C 2 - 6 alkynyl group, the following substituent group (C 1) 1 to 3 the same or different groups selected from amino optionally having C 3 _ 8 cycloalkyl group, the following substituents group (D 1) or al selected are same or different groups may have three.
  • G 4A is the same or different group selected from the following substituent group (C1);! To 3 is an alkyl group which may have 3 groups, provided that when there are a plurality of G 4A in the substituent, They may be the same or different. )
  • G 6 is hydrogen, C _ 6 alkyl groups, C 2 -! 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, c 3 - 8 cycloalkyl group, c 6 - 10 Ariru group, c 2 - 9 heterocycloalkyl group Or a Ci- 9 heteroaryl group;
  • G 6 A is a protecting group, a hydrogen atom, C WINCH 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 ⁇ Rukiniru group, C 3 one 8 cycloalkyl group, C 6 _ 10 Ariru group, C 2 _9 heterocyclo It is an alkyl group or a heteroaryl group, provided that when there are a plurality of G 6A in the substituent, they may be the same or different. ); And so on.
  • the C- 6 alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a ter_butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, ter—A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group and a hexyl group.
  • C 2 - 6 and alkynyl groups, Echiniru group refers to a straight-chained or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as 2-flops port pinyl group.
  • Ci- 6 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, er-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentylo A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a xy group, a tert-benzyloxy group and a hexyloxy group.
  • the amino group which may optionally be mono- or disubstituted with ci- e alkyl group, be di-substituted by the above C i _ 6 Al Kill group monosubstituted or same or different in the C i-6 alkyl group A good amino group.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, consequent Mouth heptyl group or cyclooctyl group.
  • C 6 - 1 0 and Ariru group refers to a phenyl group or a naphthyl group.
  • C 2 - A 9 heterocycloalkyl group, morpholine, Ji Omo ⁇ / holin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, aziridine, Azechiji down, pyrrolidine, imidazolidine, Okisazorin, piperidine, piperidines Rajin, is derived from the Pila Zorijin like
  • Heteroaryl groups are from thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrol, thiophene, imidazole, pyrazole, oxaziazole, thiodiazole, tetrazole, tetrazole, etc.
  • a phenyl group condensed with a heterocyclic ring is derived from dioxane, dioxolan, morpholine, thiomorpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azetidin, pyrrolidine, imidazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, pyrazolidine, etc.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • Protecting groups for ⁇ -acid groups include benzyl, —methoxybenzyl, ⁇ -nitrobenzyl, methoxymethyl, acetyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, aryl, benzoyl, Viva It refers to a hydroxyl-protecting group generally used in organic synthesis reactions such as a loyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • the protecting groups for the thiol group include benzyl, P-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, triphenylmethyl, methoxymethyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, and benzyloxycarbonyl.
  • a protecting group for a thiol group generally used in organic synthesis reactions such as a thiol group and an ethylaminocarbonyl group.
  • protecting group for an amino group refers to a protecting group for an amino group, such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group or a trifluoroacetyl group, which is generally used in an organic synthesis reaction.
  • the protective group for a carboxy group refers to a protective group for a carboxy group generally used in an organic synthesis reaction such as a benzyl group, a ter-butyldimethylsilyl group, an aryl group, a methyl group, and an ethyl group.
  • the amide-protecting group refers to amides generally used in organic synthesis reactions such as tosyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, aryl, triisopropylsilyl, benzyl, and methoxycarbonyl. Refers to the protecting group of the group.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • G has a protecting group at the hydroxyl group,) 3-D-Dalcopyranosyloxy group,) 3-D-Mannopyranosyloxy group, ⁇ -D-Dalcoviranosyloxy group, ⁇ -D-Mannopi A group selected from the group consisting of a lanosyloxy group, a ⁇ - ⁇ 12-deoxydarcopyranosyloxy group and a 1D-12-doxydarcopyranosyloxy group;
  • X is a leaving group such as a bromine atom
  • X 1 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group; R 1 B has 1 to 3 same or different groups selected from the substituent group (A 1).
  • an alkyl group optionally, the same type selected from substituent group (A1) or may have three 1 heterogeneous group C 2 - 6 alkenyl group, said substituent group (A 1 ) from the selected are same or different groups of 1 to 3 has C 2 _ 6 optionally Arukini group, three 1 the same or different groups selected from the above substituent group (A1) C 3 _ 8 cycloalkyl group which may have 1 to 3 C 6 _ 10 aryl groups which may have 1 to 3 same or different groups selected from the substituent group (B 1) the substituent group (a 1) may have three 1 the same or different groups selected from C 2 - is selected from 9 heterocycloalkyl group or the above substituent group, (B 1) A C-g heteroaryl group which may have 1 to 3
  • a r A is one to three same or different groups selected from the following substituent group (B 1) Yes in formula and optionally C 6 - 1 () be Ariru group or a group represented by the substituent group (B1) same or different groups selected from which may have 1 to three CI- g Heteroariru group; n is an integer of 0 to 2), and may have 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A1) — 6 alkyl group, the following substituent group (A1 ) May have 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of — 6 alkoxy groups and 1 to 3 same or different groups selected from the following substituent group (A1).
  • R, RR 1A , R A , Q and T have the same meaning as above.
  • a pyrazole derivative represented by the general formula (III) and a sugar donor represented by the general formula (IV) 1) sodium hydroxide, water-soluble rhodium, carbonic acid in water and an inert solvent
  • a base such as potassium
  • a phase transfer catalyst such as benzyltri ( ⁇ -butyl) ammonium chloride, benzyltri ( ⁇ -butyl) ammonium bromide, tetra ( ⁇ -butyl) ammonium hydrogen sulfate, 2) in tetrahydrofuran, 3) Glycosylation in the presence of silver carbonate or 3) in acetonitrile or tetrahydrofuran in the presence of potassium carbonate, and, if necessary, using an alkylating agent represented by the general formula (V), an inert solvent.
  • an alkylating agent represented by the general formula (V)
  • the compound of the present invention represented by the general formula (II) can be produced.
  • a base such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, etc.
  • a catalytic amount of sodium iodide By this, the compound of the present invention represented by the general formula (II) can be produced.
  • the inert solvent used in the glycosylation reaction include methylene chloride, toluene, benzotrifluoride, and the like.
  • the reaction temperature is usually The reaction temperature is from o ° C to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • Examples of the solvent used in the ⁇ -alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, TV, TV-dimethylformamide, N, -dimethylacetamide, V-methylpyrrolidinone, Examples thereof include dimethyl sulfoxide and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the obtained compound represented by the above general formula (II) can be converted to a salt thereof according to a conventional method, and then used in Step 2.
  • the solvent used for the hydrolysis reaction includes, for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base include, for example, sodium hydroxide and sodium methoxide. , Sodium ethoxide, methylamine, dimethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • Examples of the solvent used in the alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, V-dimethylformamide, N, V-dimethylacetamide, and methylpyrrolidinone. And dimethyl sulfoxide, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound having an alkoxy group may also have various substituents, for example, the corresponding the corresponding hydroxy derivative (: City 6 alkyl Using a glue-alkylating agent such as a halide in an inert solvent, in the presence of a base such as cesium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride, and if necessary, in the presence of a catalytic amount of sodium iodide, o-alkyl
  • the solvent used for the ⁇ -alkylation reaction include acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , — Examples thereof include dimethylacetamide, V-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, although it varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc.
  • the 0-alkyl reaction is carried out in the above steps 1 and 2. It can also be carried out on the corresponding hydroxy derivative, which is appropriately derived as a production intermediate, and then processed in the same manner sequentially to produce it.
  • the compound of the present invention in which one of Q and T among the compounds represented by the general formula (I) is a 3-1D-mannopyranosyloxy group, is produced, for example, according to the following method. You can also.
  • One of Q G and TG has a protecting group
  • Q 1a and ⁇ 1a is a / 3-D-mannopyranosyloxy group, and the other is-(CH 2 ) n -Ar A (wherein Ar A and n are as defined above) Having the same meaning), the substituent group (A1) may have 1 to 3 same or different groups selected
  • the same or different group selected from the substituent group (A1) is 1 to 3
  • the substituent group (A1) may have one to three same or different species of group selected from C 3 - 8 cycloalkyl group, the substituent group (A1 C 2 _ 9 heterocycloalkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from the group consisting of the same or different groups selected from the above.
  • R, RK R 1A , R 1B , R A , Q B , T B , X and X 1 have the same meaning as described above.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (III) is glycosylated by using a sugar donor represented by the general formula (VI) in an inert solvent in the presence of a base such as silver carbonate.
  • the compound represented by the general formula (VII) can be produced.
  • the inert solvent used in the glycosylation reaction include methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (VII) is reduced in an inert solvent using a reducing agent such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, or triisopropoxyaluminum hydride, and if necessary, Using an alkylating agent represented by the general formula (V), in an inert solvent, in the presence of a base such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, etc., and if necessary, a catalytic amount of sodium iodide is present.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, or triisopropoxyaluminum hydride
  • a reducing agent such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, or triisopropoxyaluminum hydride
  • a reducing agent represented by the general formula (V) in an inert solvent, in the presence of a base such as cesium carbonate, potassium
  • solvent used for the reduction reaction examples include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, getyl ether, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • Solvents used for the alkylation reaction include, for example, acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, i-dimethylformamide,
  • reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature
  • reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the obtained compound represented by the above general formula (IIa) can be used in Step 5 after being converted into a salt thereof according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (IIa) V after removing a protecting group such as a sugar moiety, if necessary, the compound represented by the general formula (II) V) using an alkylating agent represented by V) in an inert solvent in the presence of a base such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, and, if necessary, in the presence of a catalytic amount of sodium iodide.
  • a base such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride
  • a catalytic amount of sodium iodide in the case where the compound represented by the general formula (Ia) of the present invention is alkylated and further has a protecting group other than the sugar moiety, the compound is deprotected according to a method generally used in organic synthesis. Can be manufactured.
  • the solvent used for the hydrolysis reaction includes, for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base include, for example, sodium 7 oxide, sodium methoxide, and sodium ethoxy. , Methylamine, dimethylamine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Solvents used in the V-alkylation reaction include, for example, acetonitrile, ethanol, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, N, V-dimethylformamide, N, —dimethylacetamide, V-methylpyrrolidinone, Examples thereof include dimethyl sulfoxide and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (III) of the present invention used as a starting material in the above-mentioned production method can be produced, for example, according to the following method.
  • Y is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group or a tosyloxy group;: MgBr MgCl MgI Znl ZnBr ZnC 1 or a lithium atom;
  • R 12 is - (CH 2) n - Ar A (A r A and n in the formula have the same meanings as defined above), before Symbol substituent group (A1) the same or different groups selected from 1 3 ( ⁇ -6 alkyl group, same or different group selected from the substituent group (A1) 1-3 has optionally may 6 alkoxy group, the mono- or by substituent group (A1) of the same or different are selected from the group 1 to 3 has may CI_ 6 alkyl di optionally substituted amino group, wherein is was homologous or selected from substituent group (A1) may have three 1 heterogeneous group C 3 _ 8 cycloalkyl group, the substituent group (A1) a C 2 _ 9 heterocycloalkyl group which may have 1 to 3 same or different groups selected from (A1), or a substituent group (B 1) selected from the same or different groups A phenyl group fused with a heterocyclic ring, which may have from 1 to 3;
  • PG is a hydroxyl protecting group
  • Q E and T E is — 0— PG and the other is R 12 ;
  • Q F and T F is —O—PG and the other is a halogen atom
  • X 2 is a halogen atom
  • R 1A , R A , Q B and T B have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (VI II) is reacted with a keto acetic acid ester represented by the general formula (IX) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium hydride, power, or potassium butoxide.
  • a base such as sodium hydride, power, or potassium butoxide.
  • the compound represented by the general formula (X) can be produced.
  • the inert solvent used in the condensation reaction for example, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ⁇ , V-dimethylformamide, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (X) was condensed with a hydrazine compound represented by the general formula (XI) or a hydrate or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base. Thereafter, a pyrazole derivative represented by the above general formula (III) of the present invention can be produced by introducing a protecting group according to a conventional method, if necessary.
  • a pyrazole derivative represented by the above general formula (III) of the present invention can be produced by introducing a protecting group according to a conventional method, if necessary.
  • the inert solvent used in the condensation reaction for example, toluene, Examples include base form, methanol, ethanol, and a mixed solvent thereof.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium methoxide, and sodium ethoxide. it can.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the obtained pyrazole derivative represented by the general formula (III) can be converted into a salt thereof according to a conventional method and then used in the next step.
  • the dithiocarbonate compound represented by the general formula (XII) is condensed with the ketone compound represented by the general formula (XIII) in an inert solvent in the presence of a base such as sodium amide to form the compound represented by the general formula (XII).
  • XIV) can be produced.
  • the inert solvent used for the condensation reaction for example, toluene and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, a solvent and a reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (XIV) is combined with a hydrazine compound represented by the general formula (XI) or a hydrate or a salt thereof in an inert solvent such as triethylamine or diisopropylethylamine. After condensation in the presence of a base, a protecting group is introduced as necessary, whereby the pyrazole derivative represented by the general formula (XV) can be produced.
  • an inert solvent used in the condensation reaction for example, acetonitrile and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and usually 1 hour to 1 day, depending on the starting materials used for the reaction time and the reaction temperature of the solvent.
  • the compound represented by the general formula (XV) is subjected to formylation by a V i 1 smeier reaction using phosphorus oxychloride and V, TV-dimethylformamide to form a pyrazole aldehyde represented by the general formula (XVI).
  • Solvents used in the formylation reaction include, for example, N, iV-dimethylformate. Muamide and the like.
  • the reaction temperature is usually at 0 D Celsius to reflux temperature, the reaction time starting material, solvent, varying based on a used and reaction temperature, is usually from 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XVI) is condensed with a Grignard reagent, a Reformatsky reagent or a lithium reagent represented by the general formula (XVII) in an inert solvent to form the compound represented by the general formula (XVI).
  • the compound represented by (XVI II) can be produced.
  • the inert solvent used for the condensation reaction for example, tetrahydrofuran, dimethyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 1 78 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XVI II) is subjected to catalytic reduction using a palladium-based catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid. If the compound represented by XVI II) contains a sulfur atom, it may be further treated with an acid, if necessary, in an aqueous solution of trifluoroacetic acid and dimethyl sulfide at a temperature of usually o ° C to reflux for 30 minutes to 1 day.
  • the pyrazole derivative of the present invention represented by the general formula (III) can be produced.
  • Examples of the inert solvent used for the catalytic reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature. Yes, the reaction time varies depending on the starting materials used, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the obtained pyrazole derivative represented by the general formula (III) can be used in the next step after appropriately converting to a salt thereof according to a conventional method.
  • the brominated compound represented by the general formula (XIX) can be produced by brominating the compound represented by the general formula (XV) with bromine in an inert solvent.
  • Inert solvents used in the bromination reaction include, for example, methylene chloride,
  • the reaction temperature ranges from 140 ° C to room temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day. is there.
  • the compound represented by the general formula (XIX) is lithiated using n-butyllithium according to a conventional method, or Grignard is formed using metal magnesium according to a conventional method, and further represented by the general formula (XX).
  • the compound represented by the general formula (XVI II) can be produced by condensing the above formyl derivative in an inert solvent.
  • the inert solvent used for the condensation reaction for example, tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 T to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • R 12 — B (OR 3 ) 2 (where R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 3 is a lower alkylene R 12 has the same meaning as described above) and palladium catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and palladium (II) acetate, sodium carbonate, cesium fluoride, potassium phosphate, and hydroxide
  • palladium catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and palladium (II) acetate, sodium carbonate, cesium fluoride, potassium phosphate, and hydroxide
  • the compound represented by the general formula (XXII I) is produced by condensing in the presence of a base such as sodium, in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium amide, or the like. can do.
  • Examples of the inert solvent used in the condensation reaction include, V-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, water, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the temperature is between room temperature and reflux temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXI I) is reduced by using a reducing agent such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, or lithium aluminum hydride in an inert solvent to obtain the compound represented by the general formula (XXI).
  • a reducing agent such as sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, or lithium aluminum hydride in an inert solvent
  • XVI II) can be built.
  • the inert solvent used for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, methanol, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • a reducing agent such as triethylsilyl octylide in the presence of a Lewis acid such as trifluoroacetic acid and trifluoroboron getyl ether complex in a solvent or an inert solvent, without using a compound represented by the general formula (XXII).
  • the hydroxyl-protecting group is removed by a conventional method to produce the compound represented by the general formula (III) of the present invention.
  • the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (XXIII) is represented by R 12 —B (OR 3 ) 2 (wherein R 3 and R 12 have the same meaning as described above) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (H) in the presence of a palladium catalyst such as palladium (II) acetate or a base such as sodium carbonate, cesium fluoride, potassium phosphate, 7K sodium oxide, or a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide or By condensing in the absence, the compound represented by the general formula (XXIV) can be produced.
  • a palladium catalyst such as palladium (II) acetate or a base such as sodium carbonate, cesium fluoride, potassium phosphate, 7K sodium oxide
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide
  • Examples of the inert solvent used in the condensation reaction include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, water, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXIV) is reduced by using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent to obtain the compound represented by the general formula (XXIV).
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent
  • XXV can be produced. Reduction reaction
  • the inert solvent used in, for example, toluene As the inert solvent used in, for example, toluene,
  • reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature
  • reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXV) is oxidized using dimethyl sulfoxide such as Swan oxidation, or in an inert solvent, chromic acid oxidation using pyridinium chromate, pyridinium dichromate, or the like, Alternatively, the compound represented by the general formula (XVI) can be produced by performing oxidation using an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • the inert solvent used in the oxidation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XVI) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (XXIV) using a reducing agent such as triisopropane aluminum oxyaluminum or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as triisopropane aluminum oxyaluminum or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • an inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, hexane, dimethyl ether, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXII), which is used as a starting material in the production method, can be produced, for example, according to the following method.
  • X 3 is a halogen atom such as a chlorine atom
  • R 0 , R 1 R A , Q E and T E have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (XXV II) is obtained.
  • the solvent used in the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, water, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the base include, for example, sodium hydroxide, hydroxylated water , Sodium methoxide, sodium ethoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • An acid halogenating reagent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, fluorosulfuric acid, etc. in a solvent or an inert solvent in a compound represented by the general formula (XXVI I).
  • the compound represented by the general formula (XXV III) can be produced by halogenation using
  • As the inert solvent used in the halogenation reaction for example, toluene, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from -78 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXVI II) is condensed with a Grignard reagent, a Reformatsky reagent or a lithium reagent represented by the general formula (XVI I) in an inert solvent to form the compound represented by the general formula (XXVI II).
  • the compound represented by (XXII) can be produced.
  • As the inert solvent used in the condensation reaction for example, tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXI) used as a starting material in the production method can be produced, for example, according to the following method.
  • the compound represented by the general formula (XXX) is reduced by reducing a compound represented by the general formula (XXIX) using a reducing agent such as triisopropane aluminum oxyaluminum or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as triisopropane aluminum oxyaluminum or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • an inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, hexane, dimethyl ether, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXI) is produced by treating the compound represented by the general formula (XXIX) according to a method generally used in organic synthesis such as alkali hydrolysis. can do.
  • the solvent used in the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base include, for example, sodium hydroxide, sodium methoxide, Examples thereof include sodium ethoxide and hydroxide hydration.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXI) is reduced in an inert solvent by using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, a complex of polan-dimethylsulfide, and a complex of polantetrahydrofuran.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, a complex of polan-dimethylsulfide, and a complex of polantetrahydrofuran.
  • the compound represented by the general formula (XXXII) can be produced.
  • As the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXIX) is reduced by using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride in an inert solvent to obtain the compound represented by the general formula (XXIX).
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride
  • XXXII can be produced.
  • the inert solvent used in the reduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXII) is converted to dimethyl sulfo Oxidation using an oxide or chromic acid oxidation using an oxidizing agent such as pyridinium chromate or pyridinium chromate in an inert solvent, or oxidation using an oxidizing agent such as manganese dioxide in an inert solvent is carried out to obtain the compound represented by the above general formula ( XXX) can be produced.
  • an oxidizing agent such as pyridinium chromate or pyridinium chromate in an inert solvent
  • oxidation using an oxidizing agent such as manganese dioxide in an inert solvent is carried out to obtain the compound represented by the above general formula ( XXX) can be produced.
  • the inert solvent used in the above oxidation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from
  • the compound represented by the general formula (XXX) is condensed with the Grignard reagent, Reformatsky reagent or lithium reagent represented by the general formula (XVII) in an inert solvent to form the compound represented by the general formula (XXX).
  • the compound represented by the formula (XXXIII) can be produced.
  • the inert solvent used in the condensation reaction for example, tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, and the like.
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be produced by performing oxidation using an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide.
  • the inert solvent used in the above oxidation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like.
  • a halogenating reagent By halogenation using a halogenating reagent, the above-mentioned general formula (XXX IV) Can be produced.
  • the inert solvent used in the halogenation reaction for example, toluene, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 78 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXI) is condensed in an inert solvent with a compound represented by the general formula (XXXIV) and a Grignard reagent, a Reformatsky reagent or a lithium reagent represented by the general formula (XVI I). ) Can be produced.
  • the inert solvent used in the condensation reaction include tetrahydrofuran, getyl ether, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 78 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXIX) (including the compound represented by the general formula (XXIII)) used as a starting material in the production method can be produced, for example, according to the following method. .
  • One of Q G and TG is a hydroxyl group and the other is a hydrogen atom
  • Q H and T H is a hydroxyl group, the other is an octagene atom,
  • Q 1 and T 1 is —O—PG and the other is a hydrogen atom;
  • PG, R 0 , R 1A , Q F and T F have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (XXXV) is condensed with the hydrazine compound represented by the general formula (XI) or a hydrate or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (XXXVI) can be produced.
  • the inert solvent used in the condensation reaction include toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, N, V-dimethylformamide, ethanol, water, and a mixed solvent thereof. And hydrogenated sodium, sodium amide, sodium carbonate, sodium methoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the halogenated compound represented by the general formula (XXXV I) is halogenated in an inert solvent using a halogenating reagent such as sulfuryl chloride, chlorosuccinimide, or bromosuccinimide. By doing so, the compound represented by the general formula (XXXV II) can be produced.
  • a halogenating reagent such as sulfuryl chloride, chlorosuccinimide, or bromosuccinimide.
  • the compound represented by the general formula (XXXV II) can be produced.
  • the inert solvent used in the octalogenation reaction include tetrahydrofuran, methylene chloride, acetic acid, toluene, ⁇ , iV-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the above general formula (XXXVII) is prepared by using a hydroxyl-protecting reagent such as benzyl bromide or chloromethyl methyl ether in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the compound represented by the above general formula (XX IX) can be produced by introducing a protecting group into a hydroxyl group.
  • Inert solvents used in the introduction reaction include, for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, ⁇ , —dimethyl Examples include tylformamide, ethanol, water, and a mixed solvent thereof.
  • the base examples include sodium hydride, sodium amide, sodium carbonate, sodium ethoxide, triethylamine, and imidazole.
  • the reaction temperature is usually from 0 to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXVI) is converted to a hydroxyl group using a hydroxyl-protecting reagent such as benzylbutamide or chloromethyl methyl ether in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a hydroxyl-protecting reagent such as benzylbutamide or chloromethyl methyl ether in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the compound represented by the general formula (XXXV III) can be produced by introducing a protecting group.
  • the inert solvent used in the introduction reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, methylene chloride, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ethanol, water, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the base for example, hydrogen And sodium amide, sodium amide, sodium carbonate, sodium ethoxide, triethylamine, imidazole and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXVIII) is treated with a base such as n-butyllithium in an inert solvent and then halogenated with a halogenating reagent such as bromine or iodine to form the compound represented by the general formula (XXXVIII).
  • a halogenating reagent such as bromine or iodine
  • the compound represented by (XX IX) can be produced.
  • As the inert solvent used in the halogenation reaction for example, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound T B is a hydroxyl group
  • Q B is a hydroxyl group.
  • the compounds in which R 1A is a hydrogen atom have the following tautomers, and the state changes due to the difference in the reaction.
  • any compound is included.
  • the compound represented by the general formula (I) or (1 ′) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, or the like. It can be isolated and purified by a solid phase extraction method or the like.
  • the pyrazolyl derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluene.
  • Acid addition salts with organic acids such as sulfonic, propionic, citric, succinic, tartaric, fumaric, butyric, oxalic, malonic, maleic, lactic, malic, carbonic, glutamic, and aspartic acids, sodium Salts with inorganic bases such as salts and potassium salts, N-methyl-D-glucamine, N, N, dibenzylethylenediamine, 2-aminoenol, tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane, arginine, lysine, etc.
  • An addition salt with an organic base can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof may be a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol. Is also included.
  • the compound having an unsaturated bond has two geometric isomers, and in the present invention, the cis (Z) isomer Any of the compound of the formula (1) or the compound in the trans () form may be used.
  • pyrazole derivatives represented by the above general formula (I) of the present invention and the prodrugs thereof asymmetric ones excluding the sugar moiety of darcopyranosyloxy, mannopyranosyloxy and 2-deoxyglucopyranosyloxy are preferred.
  • the compound having a carbon atom has two types of optical isomers, a compound having a ⁇ configuration and a compound having an S configuration. In the present invention, any of these optical isomers may be used. It may be a mixture of optical isomers.
  • there are two types of rotamers in a compound having rotational hindrance and in the present invention, any rotamer may be used, or a mixture of these rotamers may be used. I do not care.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as a halogenated compound, based on the compound represented by the general formula (I).
  • Hydroxyl groups (darcopyranosyloxy, mannopyranosyloxy and
  • a prodrug used in a hydroxy group e.g., C 2 - 2 0 Ashiru group, - 6 alkoxy (c 2 - 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (C 2 - 7 Ashiru) group , C 2 - 7 alkoxycarbonyl group, 6 alkoxy (C.- 7 alkoxy force Ruponiru) group, Benzoiru group, (C 2 - 7 Ashiruokishi) methyl group, 1 one (C 2 - 7 Ashiruokishi) Echiru group, (C 2 - 7 alkoxycarbonyl) Okishimechiru group, 1 one [(c 2 - 7 alkoxy force Lupo two Le) old alkoxy] Echiru group, (C 3 - 7 cycloalkyl) O alkoxycarbonyl O carboxymethyl group, 1 one [(c 3 - 7 cycloalkyl) Okishi force Ru
  • Echiru group include the various amino acids condensed with an amide group.
  • a group that make up a prodrug used in a cyclic amino group e.g., C 2 - 7 Ashiru groups, alkoxy ((2 _ 7 Ashiru) group,
  • the c 2 _ 7 Ashiru group means Asechiru group, a propionyl group, Buchirifure group, I Sobuchiriru group, valeryl group, a straight-chained or branched Ashiru group with carbon number 2-7 such as Kisanoiru group pivaloyl group to, , C 2 - a 2 0 Ashiru group, Asechiru group, flop port Pioniru group, Puchiriru group, Isopuchiriru group, valeryl group, pivaloyl group, a hexa Noiru group, lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, carbon atoms such as stearoyl Refers to a straight-chain or branched acyl group having the number of 2 to 20.
  • C The i-e alkoxy (C 2 _ 7 Ashiru) group the ( ⁇ substituted with an alkoxy group was called the C 2 _ 7 ⁇ shea group, C 2 - and 7 alkoxy Cal Poni group, methoxycarbonyl group , Ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyl A straight-chain or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as a xycarbonyl group, a neopentyloxycarbonyl group, a ter-pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and a cycloalkyl group; Propoxycarbonyl group, cyclobutyloxycarbonyl group, pen
  • C 2 — 7 alkoxy (C 2 — 7 alkoxycarbonyl) group refers to the above C 2 _ 7 alkoxyl radical group substituted with — 6 alkoxy group
  • (C 2 — 7 acyloxy) methyl group refers to the above C 2 — A hydroxymethyl group O-substituted with a 7- acyl group, 1 -
  • the (C 2 7 Ashiruokishi) Echiru group means an 1-hydroxy E methyl group which is 0-substituted by the above C 2 one 7 Ashiru group
  • (c 2 _ 7 alkoxycarbonyl) Okishimechiru group the refers to ⁇ - substituted hydroxymethyl group in c 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, the 1- [(c 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) Okishi] Echiru group, the c 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le group ⁇ - substituted 1-hydroxyethyl group
  • the (c 3 _ 7 cycloalkyl) Okishikaruponiru group wherein c 3 - refers to an ester group having 7 a cycloalkyl group, - and (c 3 7 cycloalkyl) Okishi force Ruponiruo Kishimechiru group
  • the (( : 3 - 7 cycloalkyl) refers to O alkoxycarbonyl o_ substituted hydroxymethyl group in group, 1 one - the [(c 3 7 cycloalkyl) Okishikarubo Niruokishi] Echiru group
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be used, for example, in the following human 1,5-anhydroglucitol Z-fructose nomannose transporter inhibitory activity confirmation test, to show a strong human 1,5-anion. Hydroglucitol Z-fluk-1, one of which showed an inhibitory effect on the sudanmannose transporter.
  • the pyrazolyl derivative represented by the general formula (I) of the present invention has excellent inhibition on 1,5-anhydroglucitol Z-fructoses Z-mannose transport carrier which is widely distributed in kidney and small intestine.
  • the virazole derivative represented by the general formula (I), the pharmaceutically acceptable salt thereof and the prodrug thereof of the present invention can be used for the 1,5-anhydroglucitol in the kidney and small intestine.
  • Z-fructose mannose transporter activity, eg, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcers, macrovascular disease), diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, hyperinsulinemia Disease, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerotic artery Diseases caused by excessive uptake of at least one carbohydrate selected from glucose, flux and mannose, such as sclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, or hyperglycemia It is useful as a drug for preventing, inhibiting the progress of, or treating a disease, and is particularly useful for preventing or inhibiting the progress of diabetic complications such as diabetic nephropathy.
  • diabetic complications eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcers, macrovascular disease
  • diabetes impaired glucose tolerance, obesity, hyperinsulinemia Disease, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertrig
  • the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one drug other than 1,5-anhydroglucitol-Z fructos-sunomannose transport carrier inhibitor.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanide drugs, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, and glucagon receptor antagonists.
  • Insulin receptor kinase stimulant triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor
  • Drugs Glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor D, D-chiroinositol (D-chiroinosito 1), daricogen synthase kinase 3 Inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide-1 analog, Lucagon-like beptide 1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced saccharification product (advanced g 1 ycati on endpr oduc ts formation inhibitor, protein kinase C inhibitor
  • the present invention provides for simultaneous administration as a single formulation, simultaneous administration as separate formulations through the same or different routes of administration, and
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug may be administered in the form of a single preparation as described above, including any of the administration forms of the same or different administration routes at different intervals as separate preparations. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Or, similarly, reduce the amount of use compared to the case of using alone, or avoid the side effects of drugs other than 1,5-anhydroglucitosole ⁇ fructose ⁇ mannose transport carrier inhibitor used in combination. Can be reduced.
  • Insulin sensitizers include Torodari Yuzon, Piodari Yuzon Hydrochloride, Rosiglitazone Maleate, Dalglitazone Sodium, GI-262570, Isaglitazone (isaglitazone), LG-100641, NC-2100, T-174 , DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazone, enguri zonnadium, NIP-221, etc.
  • Peroxysomium Masudo activation receptor agonists GW-9578, BM-170744 etc.
  • Z agonists ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-1 194204, LG-100754, retinoid X receptor agonists such as bexa rot ene, and reglixan, ONO-5816, MBX-1102 , CR E—1625, FK—614, CLX—0901, CRE-163 3, NN—2344, BM—13125, BM—501050, HQL-975, CLX—0900, MB X-668, MB X-675, S-15261 , GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516 and the like.
  • Insulin sensitizers are especially useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atheromatous It is preferable for the treatment of arteriosclerosis and improves abnormalities of the insulin stimulatory transmission mechanism in peripheral disease, thereby increasing blood glucose uptake into tissues and lowering blood glucose levels. More preferred for the treatment of insulinemia.
  • sugar absorption inhibitors examples include ⁇ -darcosidase inhibitors such as acarpose, poglipose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, migrigose, MDL-73, 945, and ⁇ -amylase such as AZM-127. Inhibitors, SGLT1 activity inhibitors and the like. Glucose absorption inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetes, glucose intolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and It inhibits the enzymatic digestion of the carbohydrates contained in the digestive tract and delays or inhibits the absorption of glucose into the body, and is therefore more preferable for treating glucose intolerance.
  • ⁇ -darcosidase inhibitors such as acarpose, poglipose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, migrigose, MDL-73, 945
  • ⁇ -amylase such as AZM
  • biguanides examples include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • the biguanide agent is particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications and hyperinsulinemia, and also suppresses gluconeogenesis in the liver, promotes anaerobic glycolysis in tissues, or improves insulin resistance in peripheral exclusion. Since it lowers blood glucose by its action and the like, it is further preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), gliclazide, 1-butyl-methyrilylrea, carptamide, glipornulide, glipizide, gliquidone, gliquidone, gliquidoxiride Butiazole, dalibazole, dalihexamide, glymidine sodium, daripinamide, fenbumid, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repaglinide and the like. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications.Also, they act on vicinal ⁇ -cells to increase insulin secretion and lower blood glucose levels. More preferred for treatment of abnormalities.
  • S GLT 2 activity inhibitor examples include JP 1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, WO 01/16147, WO 01/27128, WOO 1/68660, WO 01/74834 Publication, WOO 1,74835 Publication, WOO 2/28872 Publication, WOO 2/36602 Publication, WOO 2Z44192 Publication, WOO 2/053573 Publication, WOO 2/064 606 Publication, WOO 2/068439 Publication, WOO 2/068439 Publication, WOO 2 / 068440 compounds and the like.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, dysglycemia, obesity, and hyperinsulinemia, and by inhibiting reabsorption of glucose in the renal tubules, Since it lowers the value, it is more preferable for the treatment of diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, obesity and hyperinsulinemia.
  • insulin or insulin analogues include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogues. These drugs are particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance and diabetic complications, and more preferably for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687, and the like, and insulin receptor kinase stimulants include TER-171411, L-783281, KX-613, and the like.
  • insulin receptor kinase stimulants include TER-171411, L-783281, KX-613, and the like.
  • triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP728A, TSL-225, P-32 / 98, and the like.
  • protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors include PTP_112, OC-86839, PNU-177496 and the like
  • glycogen phosphorylase inhibitors include 420-4201 and CP-368296.
  • fructose-bisphosphatase inhibitors examples include R-13291 and the like
  • examples of pyruvate dehydrogenase inhibitors include AZD-7545
  • examples of hepatic gluconeogenesis inhibitors include FR-225659 and the like.
  • Gurka Gon-like peptide-11 analogs include exendin-4, CJC-1131 and the like
  • glucagon-like peptide-1 agonists include AZM-134 and LY-315902.
  • Amylin, amylin analogs or amylin agonists include pramlintide and the like.
  • glucose-6-phosphatase inhibitor D-potency-iron-inositol
  • glycogen synthase kinase-3 inhibitor glucagon-like peptide-11 are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications. It is preferable for the treatment of insulinemia, and more preferable for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, Fidales evening, Solvinyl, Pona firestat (pona lrestat), lisa restat (risarestai;), sena restat, zena restat, mina rerestat (min) a 1 restat), metsol vinyl, AL-1567, imirestat, M_16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, Lindleless evening (Li ndo lrestat).
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhanced polyol metabolic pathways in sustained hyperglycemia observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase It is particularly preferred for treating diabetic complications.
  • terminal glycation endproduct inhibitor examples include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous inhibitor is particularly preferred for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in diabetic conditions, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, midostaurin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for the treatment of diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to persistent hyperglycemia in diabetic conditions.
  • r-Aminobutyric acid receptor antagonists include topiramate and the like; sodium channel antagonists include mexiletine hydrochloride and oxcarbazepine; and transcription factor NF- ⁇ inhibitors include dexlipotam (dex 1 ipo tam) and the like, and lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate and the like, and acetylated- ⁇ -U-glucosidase dibeptidase inhibitors such as GPI-5693 etc.
  • carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epidermal growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin EGB-761
  • bimoclomol sulodexine And Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Seven droxymethyldaltarylchoenzyme A reductase inhibitors include ceribas evening chin sodium, plapas evening chin sodium, oral pastatin (10 V astatin), simpastatin, flubas evening sodium, atorbas evening calcium hydrate, SC—45355, SQ—33600, CP—83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U—20685, BAY-X—2678, BAY—10—2987, Pita baths Evening calcium, cholestron (co 1 estol one), darbas evening chin (da 1 vastatin), acimate, mebas evening chin, crillus evening chin (cri 1 vastatin), BMS-180431, BMY-21950, darembus evening chin, Calvas evening chin, BMY-22089, bervastatin (bervastatin) and the like.
  • Hydroxymethyl dalarylcoenzyme A reductase inhibitors are particularly preferred for treating hyperlipidemia, ⁇ cholesterolemia, ⁇ triglyceridemia, dyslipidemia, and atherosclerosis. Since it lowers blood cholesterol by inhibiting glutarylcoenzyme A reductase, it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrate compounds include bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, ethofibrate, fenofibrate, gemfibrosifle, nichofibrate Rat, pyrifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, AHL-157, and the like.
  • Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoprotein lipase in the liver. It is more preferable to lower blood triglycerides by activation or increased fatty acid oxidation, to treat hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis.
  • adrenoceptor Agonisuto are used preferably for obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, high triglycerides hypertriglyceridemia, preferably for the treatment of dyslipidemia, also in adipose)
  • S 3 Sece it stimulates adrenergic receptors and consumes energy by increasing fatty acid oxidation, it is more preferable for the treatment of hypertrophy and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme A NTE-122, MCC—147, PD—132301—2, DUP-129, U—73482, U—76807, RP—70676 , P-06139, CP-1138 18, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB_309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-12591, J-1104127, R-755, FCE_28654 , YI C—C8—434, Avasimib (a V as imi be), CI-1 976, RP—64477, F—1394, Eldacimibe (el dac imi be;), CS-505, CL—283546, YM-17 E, lecimi bide, 447 C88, YM—750, E—5 324, KW-3033, HL—004, eflucimib (ef 1 uc imibe) and the like.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, triglyceridemia, and abnormal lipid metabolism.
  • A It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia because it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothiloxin sodium, KB-2611, etc.
  • cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc.
  • lipase inhibitors include , Orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004, etc.
  • carnitine palmitoyltransferase inhibitors include etomoxil, etc.
  • squalene synthase inhibitors SDZ-268-198, BMS_188494, A—87049, RPR—101821, ZD—9720, RPR—107393, ER-27856, and the like.
  • nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil, and the like.
  • Bile acid adsorbents include cholestyramine, cholestyrane, colesevelam hydrochloride, GT-102-279, etc.
  • S. Sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S-8921, SD-5561
  • Cholesterol ester transfer protein inhibitors include PNU-107368 E, SC-795, JTT-705, CP-529414 Gera is.
  • These drugs are particularly useful for hyperlipidemia, hypercholesterolemia, triglyceridemia, lipid metabolism. Preferred for treatment of abnormalities. '
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, serotonin agonists (especially 5HT 2C -agonist), norradrenaline reuptake inhibitors, noradrenaline release stimulants, I-Adrenergic receptor agonist, / 32 2 —Adrenergic receptor agonist, dopamine agonist, cannapinoid receptor antagonist, arnaminobutyric acid receptor antagonist, H 3 —Histamine antagonist, L-histidine, levtin, levbutin analog, Leptin receptor agonist, melanocortin receptor agonist (especially MC3—Ragonist, MC4—Ragonist), a—Melanocyte stimulating hormone, Cocaine and amphetamine-one-legged transcript, mahogany protein, Nterosintinginagonist, calcitonin, calcitonin gene-related peptide, pombecin, cholecystokininagonist (
  • monoamine reuptake inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reuptake inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride, etc.
  • Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reabsorption inhibitors include bupropion, GW-320659, etc., and noradrenaline release stimulants.
  • Renarin receptor Agonisuto is rolipram, YM 992 and the like, i3 as a 2 _ add Renarin receptor Agonisuto, amphetamine, dextroamphetamine, phentermine, Benzufuetamin, methamphetamine, phendimetrazine, phenmetrazine, Jefferies chill propionic, Hue Lepropanolamine, clobenzolex, and the like; dopamine agonists include ER-230, dobrexin, and promocribtin mesylate; and cannapinoid receptor antagonists include rimonabant. Examples of the aminoaminobutyric acid receptor antagonist include tovilamate and the like.
  • H 3 -histamine antagonist examples include GT-2394.
  • lebutin, lebutin analog or lebutin receptor agonist examples include LY-355101.
  • Cholecystokinin agonists include SR-146131, SSR-125 180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248 573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378, etc.
  • neuropeptide Y antagonists examples include SR-120819-1A, PD- 160170, NGD-95-1, BI BP-3226, 1229-U-91, CGP_71683, BIB ⁇ -3304, CP-671906-01, J-115814.
  • Appetite suppressants especially diabetes, impaired glucose tolerance, sugar Treatment of uremic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enarubril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinobulil sodium, perindopril erbumine Examples include tipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolapril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri1), and lentil april. Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors omapatrilat, MDL-10024, fasiditol (fasid 0 tri1), sampatrilat, GW—66 0511X, mixanpril, SA—7060, E — 40 30, SLV_306, ecadotril, etc.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • angiotensin II receptor antagonists include dysarthen cilexetil, dynasartan cilexetil Z hydrochloride oral thiazide, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, norsalariretan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L- 158809, EXP-3312, Olmesartan, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU_64276, EMD-90423, BR-9701 and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35066, SM-19712, and the like
  • endothelin receptor antagonists include L-149805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, T A—0201, SB—215355, PD—180988, sitaxentan sodium (sit axs ent ann), BMS—193884, darsentan (darusent an), TBC—3711, posentan, tezosentan sodium (tezos ent an) ), J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031 A, ATZ-1993, RO-61-179, ABT-546, Enracentan, BMS-207940, and the like.
  • These drugs are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension, more preferably for the treatment of hypertension.
  • Diuretics include chlorthalidone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, bentilhydrochlorotiazide, penflutizide, methiclothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, psemidide, ethaside, thasemide, ethasemide Bumetanide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, cicletanine hydrochloride, LLU-a, PNU-80873A, isosorbide, D-mannitol, D-sorbitol, fructose, glycerin, acetozolamide, metazolamide, FR-179 ⁇ PC-31260, lixibaptan (1 ixi vaptan), and conivabutane hydrochloride.
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure, and edema, and also reduce blood pressure by increasing urine output and improve edema, thereby increasing hypertension, congestive heart failure, More preferred for the treatment of edema.
  • calcium antagonists examples include aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, dissol dipine, nitrendipine, difuedipin, nerepazidipine, felodipine, amlodipine besilate, and branidipine.
  • Lercanidipine hydrochloride isradipine, ergodipine, azelnidipine, lasidipine, batanidipine hydrochloride, remi-resipin, diltiazem hydrochloride, clench-azem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridil hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc.
  • Vasodilatory antihypertensive drugs indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, forcedralazine, budra Razines and the like are mentioned.
  • the sympathomimetics include amosuralol hydrochloride, terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, propranolol hydrochloride, atenolol, metoprolol tartrate, carvedilol, dipradilol, ceriprolol hydrochloride , Nebipolol, quinolol hydrochloride, pindolol, hydrol hydrochloride, tatrol, hydrochloride, timolol maleate, carteolol hydrochloride, pisoprolol fumarate, poppindolol malonate, niprad
  • Antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, cilostazol, ethyl icosapentate, salpodalelate hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, veraplost sodium, aspirin and the like. Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol and oxypurinol, and uric acid excretion enhancers include benzbromarone and probenecid, and urinary alcohols include hydrogen carbonate. Sodium, potassium citrate, sodium citrate and the like. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with drugs other than 1,5-anhydroglucitol / fructose Z-mannose transporter inhibitor, in the treatment of diabetic complications, insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides Drug, insulin secretagogue, SGLT 2 activity inhibitor, insulin or insulin analogue, glucagon receptor agonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV Inhibitor, Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, Glycogen phosphorylase inhibitor, Glucose 16-phosphatase inhibitor, Fructose bisphosphatase inhibitor, Dehydrogena pyruvate Inhibitors, hepatic gluconeogenesis inhibitors, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitors, glucagon-like peptide-11, glucagon-like
  • At least one drug selected from the group consisting of inhibitors and angiotensin II receptor antagonists.
  • insulin sensitivity enhancers in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues,
  • SGLT 2 activity inhibitor insulin or insulin analog, glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase — 1 B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, darcos — 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-force From the group consisting of iroinositol, glycogen synthase kinase 3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-11 analog, glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist and anorectic Combination with at least one selected drug
  • insulin sensitivity enhancer biguanide drug, insulin secretagogue, SGLT2 activity inhibitor,
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, external preparations (eg, transdermal preparations), injections, suppositories, Liquid preparations and the like can be mentioned, and they are administered orally or parenterally. Further, the pharmaceutical composition of the present invention may be a sustained release preparation or an enteric preparation.
  • compositions may be used in the form of a suitable excipient, disintegrant, binder, lubricant, diluent, buffer, isotonic agent, preservative, Wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, thickeners, gelling agents, hardeners, absorbents, tackifiers, elasticizers, plasticizers, coating agents, sustained release agents, After appropriately mixing, diluting or dissolving with pharmaceutical additives such as antioxidants, light-blocking agents, antistatic agents, fragrances, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, soothing agents, etc. It can be manufactured by formulating it according to the usual method. When used in combination with a drug other than 1,5-anhydroglucitole / fructose Z-mannose transport carrier inhibitor, the active ingredients can be formulated simultaneously or separately in the same manner as described above. Can be manufactured.
  • the active ingredient is represented by the above general formula
  • the dose of the compound represented by (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is determined according to the patient's age, sex, body weight, disease, degree of treatment, and the like. In the case of administration, approximately 0 .: 100 to 100 mg / day for adults, and in the case of parenteral administration, approximately 0.01 to 30 mg / day for adults, once or once It can be administered in several divided doses.
  • the dose of the compound of the present invention is 1,5-anhydroglucitol.
  • the dose can be reduced according to the dose of a drug other than Sitol Z fructoses / mannose transport carrier inhibitor.
  • the present invention provides, in addition to the above, at least one selected from dalcoses, fructose and mannose, characterized by using a protein relating to a 1,5-anhydroglucitol Z fructose damannose transport carrier. It includes methods for preventing, preventing the progress of diseases caused by excessive uptake of carbohydrates, or screening for therapeutic agents.
  • the present invention provides a diabetic complication such as diabetic nephropathy, which comprises using a protein related to 1,5-anhydrogluci] ⁇ -l-Z frux] / mannose transport carrier. And a screening method for a drug for preventing or inhibiting the progress of the disease.
  • the present invention also relates to an excess of at least one saccharide selected from glucose, fructose and mannose, comprising a 1,5-anhydroglucitol / fructose / mannose transport carrier inhibitor as an active ingredient. It also includes drugs for preventing, preventing progress or treating diseases caused by uptake.
  • the present invention includes a drug for preventing or progressing diabetic complications such as diabetic nephropathy, which comprises a 1,5-anhydroglucitol Z fructose / mannose transport inhibitor as an active ingredient. .
  • the present invention relates to a preventive, preventive or therapeutic agent for a disease caused by hyperglycemia such as diabetes, comprising a 1,5-anhydroglucitol Z fructose / mannose transport carrier inhibitor as an active ingredient. Is included.
  • the protein according to the aforementioned 1,5-anhydroglucitol Z fructose Z mannose transport carrier is used, wherein glucose, fruc! Drugs for preventing, preventing or treating the disease caused by excessive uptake of at least one carbohydrate selected from the group consisting of glucose and mannose, or preventing or inhibiting the diabetic complications such as diabetic nephropathy.
  • the screening method is described in detail below.
  • the 1,5_anhydroglucitol Z fructoses Z mannose transport carrier activity Energy is accumulated in the body in related diseases such as diabetic complications, dysuria, and obesity, where the flow of glucose metabolism such as glucose, fructose, and mannose is changing with changes in lifestyle. Is one of the causes of the disease.
  • the 1,5-anhydroglucitol / fructose Z mannose transport carrier is involved in the reabsorption or intracellular uptake of glucose, fructose and mannose in the kidney, or in the absorption of these sugars in the small intestine, The flow of energy is controlled by controlling the flow of energy.
  • the flow of sugar energy can be regulated by inhibiting 1,5-anhydroglucositol Z fruc 1, a mono- / mannose transport carrier, and 1, 5-anhydrodarcitol / fruc 1 ⁇ 1 z
  • Inhibitors of mannose transport carriers cause diseases in which energy balance disorder is involved in the pathology, ie, diabetic complications such as diabetic nephropathy and hyperglycemia. It is useful for preventing, inhibiting the progress of, or treating the underlying disease.
  • the screening method of the present invention can be performed, for example, by the following method.
  • a DNA molecule encoding the protein having 1,5-anhydroglucitol / fructose / mannose transporter activity is inserted into an appropriate expression vector, and the resulting DNA is introduced into an appropriate host cell.
  • Appropriate expression vectors that can be used to express the protein for performing the screening include pCI neo, p cDNA, and pME18S when the host cell is an animal cell, and E. coli when the host cell is an animal cell. Can be exemplified by pB1uescript II and pGEMEX-1.
  • pBaCPARK8-GUS transfer vector
  • ZBac PAK6 viral DNA
  • suitable host cells include animal cells such as COS-7 cells, insect cells such as Sf9 cells, and prokaryotic cells such as Escherichia coli LB medium (Escherichia coli).
  • the following operation is performed using the protein-expressing cells prepared above (for example, COS-7 cells expressing SMINT).
  • a non-radioactive label and 14 C-labeled methyl-1- ⁇ -D-darcopyranoside are mixed and added to an uptake buffer containing sodium chloride to a final concentration of 1 mM.
  • the test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing 1 mM methyl- ⁇ -D-darcopyranoside to prepare a measurement buffer.
  • a buffer for measurement containing no test compound was used for the control group.
  • a buffer for basal uptake containing choline chloride instead of sodium chloride in the buffer for uptake was used. Prepare. The culture medium of the cultured cells is removed, a buffer for pretreatment (a buffer for basal uptake without methyl- ⁇ -D-darcopyranoside) is added, and the mixture is allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes. After repeating the same procedure once more, remove the buffer solution for pretreatment, add each measurement buffer and the buffer for basal uptake, and stand at 37 ° C. After 1 hour, remove the measurement buffer and wash twice with a washing buffer (basal uptake buffer containing 1 OmM unlabeled methyl mono- ⁇ -D-darcopyranoside).
  • 1,5-anhydroglucitol / fructose / mannose transporter inhibitor can be confirmed to have a 1,5-anhydroglucitol / fructose / mannose transporter inhibitory activity by the above screening method or the like.
  • FIG. 1 is a graph showing the distribution pattern of the SMINT gene in human tissues.
  • the vertical axis shows copy / ngc DNA, and the horizontal axis shows human tissue names.
  • FIG. 2 is a graph showing substrate specificity for human SMINT.
  • the vertical axis shows the uptake activity (%) of methyl- ⁇ D-darcopyranoside ( ⁇ -MG), and the horizontal axis shows the concentration (mo1 / L).
  • 101 represents glucose
  • 100 represents fructose
  • 110 represents galactose
  • 100 represents mannose
  • — ⁇ represents 1,5-anhydroglucitol. Shown respectively.
  • the solvent of the reaction mixture was distilled off, and methanol (0.5 mL), water (2 mL) and a 10% aqueous solution of citric acid (3 mL) were added to the residue, followed by solid-phase extraction with ⁇ DS (washing solvent: 7, elution solvent: methanol) And purified.
  • Methanesulfonyl chloride (0.23 g) was added to a solution of methylthiobenzyl alcohol (0.31 g) and trieduramine (0.20 g) in tetrahydrofuran (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Was filtered off.
  • a solution of the obtained (4-methylthio) benzyl methanesulfonate in tetrahydrofuran was treated with sodium hydride (60%, 0.080 g) and 3-oxo-3-phenylpropanoic acid-ethyl ester (0.38 g). was added to a suspension of 1,2-dimethoxyethane (lmL), and the mixture was stirred at 60 ° C overnight.
  • the mixture was acidified with a hydrochloric acid aqueous solution (lmo 1 / L) and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained adduct was dissolved in ethanol, a catalytic amount of 10% palladium-carbon powder was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.16 g).
  • Sodium amide (0.39 g) was added to a toluene (20 mL) solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • An aqueous solution of hydrochloric acid (2 mol / L) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl ether. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained compound was dissolved in ethanol (1 OmL), 10% palladium-carbon powder was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a stream of hydrogen. Methylene chloride was added to the reaction mixture, and insolubles were removed by filtration. After evaporating the solvent of the filtrate and adding ethanol and hexane to the residue, the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (0.056 g).
  • the reaction mixture was purified by column chromatography on aluminopropyl silica gel (elution solvent: tetrahydrofuran).
  • the crudely purified 5- (2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-1-yl) 1-1 1-isopropyl-1 3- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ⁇ — D-Darco pyranosyloxy) 1-41 ((4-methoxyphenyl) methyl) 1-pyrazo was dissolved in methanol (4 mL), sodium methoxide (28% methanol solution, 0.26 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by an aminopropyl silica gel column-(elution solvent: ethyl acetate).
  • reaction mixture was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: tetrahydrofuran), and further purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (3.0 g).
  • RNA Total RNA (tRNA) from human liver, colon, testis, fl spleen, lung, small intestine, stomach, placenta, and muscle is purchased from Sade Technology, Inc., and trachea, brain, kidney, and heart tRNA are purchased from CLONTECH. Purchased from the company.
  • the tRNA concentration was measured using a RiboGreen RNA quantification reagent and kit (Moe ecu arP r obe), and cDNA synthesis (reverse transcription reaction) was performed.
  • the 16.5 L reaction solution was used and contained 1.5 g tRNA and 1.5 L of 500 ⁇ g / L r andomhexameric (Invitrogen). The reaction solution was reacted at 70 ° C.
  • the PCR conditions were as follows: 50 ° C for 2 minutes, 1 cycle, 95 ° C for 10 minutes, 1 cycle, 95 ° C for 15 seconds, 601: 1 minute, 40 cycles.
  • Gene expression was measured using GeneAmp 5700 Sequence de tecs on system (.Applied B ios ystems), Micro Amp optical 96--we1 1 reac ti on plate (App lied Biosys terns) and Micro Amplified ticalcap (Applied Biosys terns). The signal was detected according to the manufacturer's instructions (Christian A. Heid, et al., "Genome Research", 1996, Vol. 6, p. 986-994).
  • Plasmid DNA serially diluted 1:10 (extracted from Escherichia coli ZSMI NT2010324 host cells described in Test Example 2) (3.5 ⁇ 10 6 , 3.5 ⁇ 10 5 , 3.5 ⁇ 10 0) 4, 3. 5xl 0 3, 3. 5x l 0 2, was analyzed as 3. 5x1 Omo 1 ecu 1 es / we 1 1) a standard curve.
  • FIG. Figure 1 shows that human SMINT is abundantly expressed in the small intestine and kidney. Therefore, it was found that human SMINT plays an important role in glucose absorption in the small intestine, reabsorption of glucose in the kidney, and cellular uptake.
  • SMI NTZpME 18 S-FL expression plasmid (microorganisms) containing human SMINT and deposited on March 12, 2002 at the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Organism Depositary under the accession number: FERM P-18756 Indication: Escherichia coli ZSMINT2010324) is converted to COS-7 fines by the lipofection method. (RI KEN CELL BANK RCB 0539).
  • LI POFECTAMI NE PLUS reagent Invitrogen
  • COS-7 cells were suspended in D-MEM medium (Invitrogen) at a concentration of 6 ⁇ 10 6 cells / mL, and the cells were dispensed at 50 ⁇ L per well of a 96-well plate.
  • the Lipofexion proceeded as follows. 0.5 lg of the plasmid per well was diluted with 1 OL of D-MEM, and 0.5 xL of PLUS reagent was added and mixed gently, and the mixture was allowed to stand for 15 minutes to obtain a plasmid dilution. 0.5 L of LI POFECTAMINE reagent per well was diluted with 10 L of D-MEM medium to obtain a LI POFECTAMINE diluted solution.
  • Buffers for uptake were 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 1 OmM 2- [2- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM Tris (hydroxymethyl B)
  • a buffer solution containing ami- nomethane at pH 7.4 a non-radioactive label (Sigma) and a 14C label (Amer sham B iosci en es) of methyl-hi-D-dalcoviranoside ( ⁇ -MG) were added.
  • ⁇ -MG was mixed and added so that the final concentration became ImM.
  • a buffer for measurement of basal uptake containing 140 mM of choline chloride was prepared in place of sodium chloride.
  • the natural saccharide was dissolved in distilled water, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer to obtain a measurement buffer.
  • the medium of SMINT-overexpressing cells was removed, and a pretreatment buffer (basic uptake buffer not containing MG) was added at 20 ⁇ L / well and left at 37 ° C for 10 minutes. . After repeating the same procedure one more time, remove the pretreatment buffer and add one well of measurement buffer, uptake buffer, or basal uptake buffer.
  • the mixture was added at 75 L each and allowed to stand at 37 ° C. One hour later, the measurement buffer was removed, and the wells were washed 150 times per well, and washed twice with a buffer for use (a buffer for basal uptake containing 1 OmM non-radioactive label ⁇ -MG). Cells were lysed with 75 L / well of 0.2 mol / L7] sodium oxide, and the solution was transferred to a picoplate (Pac card). 150 L of Microscint 40 (Packard) was added and mixed, and the radioactivity was measured using a microscintillation counter top count (Packard).
  • a buffer for use a buffer for basal uptake containing 1 OmM non-radioactive label ⁇ -MG.
  • SMINT in addition to glucose, uses 1,5-anhydroglucitol, fructois and mannose as substrates, and galactose is not a substrate. Therefore, it has been suggested that SMINT may be a human 1,5-1-anhydroglucitol / flux 1-Z mannose transporter present in kidney and the like.
  • Buffers for incorporation were 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM2— [2_ (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane Buffer containing: pH 7.4, Methyl D-darcoviranoside
  • the final concentration of flight one MG nonradiative label body (S i gma) and 14 C label body (Ame r sha m B iosci enc es) of (one MG shed) was added and mixed so as to ImM.
  • a buffer for measurement of basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in place of sodium chloride.
  • Test compound is dimethyl sulfoxide After dissolving in SID, the solution was diluted with distilled water and added to an uptake buffer to prepare a buffer solution for measurement.
  • a pretreatment buffer (a buffer for basal uptake without ⁇ - ⁇ G) was added at 200 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the buffer for pretreatment was removed, and a buffer for measurement, a buffer for uptake or a buffer for basal uptake was added at 75 per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C.
  • the measurement buffer was removed, and the wells were washed twice with 150 L per well of a washing buffer (basic uptake buffer containing 1 OmM non-radioactive label ⁇ -MG).
  • the cells were lysed with 75 L of 0.2 mol ZL sodium hydroxide per well, and the solution was transferred to a picoplate (Paccard).
  • 150 L of micro scintillation 40 (Packa rd) was added and mixed, and the radioactivity was measured with a micro scintillation force pin-Yuichi top count (Packa rd).
  • the value obtained by subtracting the amount of basal uptake from the uptake of the control group was taken as 100%, and the amount of uptake of human MG at each concentration of the test compound was calculated.
  • the concentration (IC 50 value) at which the test compound inhibited the uptake of a-MG by 50% was calculated by mouth-jit plot. Table 30 shows the results.
  • the compounds of the present invention exhibited potent 1,5_anhydroglucitol Z fructoses Z mannose transporter inhibitory activity.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a prodrug thereof can be used for transporting human 1,5-anhydroglucitol / fructoses Z-mannose. It exerts a carrier inhibitory effect and is highly transportable to 1,5-anhydrodalcitr Z fructoses / mannose transport carriers in the kidney and small intestine. It inhibits reabsorption or intracellular uptake of glucose, fructose and mannose in the kidney, or inhibits the absorption of these sugars in the small intestine to suppress an increase in blood glucose levels. it can.
  • the present invention excellent diabetic complications, diabetes, obesity and other diseases caused by excessive uptake of at least one saccharide selected from glucose, fructose and mannose or diseases caused by hyperglycemia For preventing, preventing the progress of, or treating.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (II) or (III) and a salt thereof according to the present invention are important as intermediates for producing the pyrazole derivative represented by the general formula (I), By passing through the compound, the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be easily produced.

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Description

明細書 ピラゾール誘導体、 それを含有する医薬組成物、
その医薬用途及びその製造中間体
〔技術分野〕
本発明は、医薬品として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、 その医薬用途お ょぴ'その製造中間体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 例えば、糖尿病性合併症、 糖尿病等のダルコ ース、フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取 り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬として有用であり、ナトリウム と共役してグルコース、 1， 5—アンヒドログルシ！ ^一ル、 フルク 1、一ス及びマン ノースを輸送する担体（以下、 1 , 5—アンヒドログルシトール/フルクトースノ マンノース輸送担体という） に対して阻害作用を有する、 ピラゾール誘導体または その薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬 組成物、 その医薬用途およびその製造中間体に関するものである。
〔背景技術〕
グルコースは、生体にとって最も重要なエネルギー源であり、生体内で利用され るために細胞膜を介して細胞に取り込まれる。 この細胞膜での取り込みには、糖輸 送担体と呼ばれる膜タンパク質が関与している。糖輸送担体は、細胞内外のダルコ ース濃度差によってダルコースを取り込む促通拡散型糖輸送担体、および細胞内外 のイオン濃度差を利用することによりグルコースを取り込むナトリゥム /ダルコ —ス共輸送担体 (S G L T) の 2つに大別される （例えば、 下記文献 1参照） 。 S G L Tとして、 これまで、 ヒト小腸には主として高親和性ナトリウム Zグルコース 共輸送担体 S G L T 1が存在し、ヒト尿細管に主として低親和性ナ卜リゥム Zダル コース共輸送担体 S G L T 2が存在することが知られている（例えば、下記文献 2 及び 3参照）。 また、 ブ夕低親和性ナトリウム グルコース共輸送担体 pS A AT (例えば、下記文献 4参照）のヒトホモローグである SGLT 3が報告されている (例えば、 下記文献 5参照） 。 このように、 SGLTは小腸での糖の吸収や腎臓で の糖の再吸収にも関与しており（例えば、下記文献 6参照）、 SGLT阻害薬には、 糠の腸吸収を抑制したり、尿中への糖の排泄を促進して血糖を低下させることが期 待できる。実際、 SGLT阻害薬として知られているフロリジンを用いた研究から、 S GL Tの阻害により糖の尿中排泄を促進させて血糖が低下し、ィンシュリン抵抗 性が改善されることが確認されている （例えば、 下記文献 7及び 8参照） 。 近年、 S GLTを阻害する種々の阻害薬が見出され、糖尿病を始めとした糖 ·脂質 ·エネ ルギ一代謝に関連する疾患の治療薬として開発が進められている（例えば、下記文 献 9〜12参照） 。
近年新たにナトリウム Zダルコ一ス共輸送担体活性を有するタンパク質をコ一 ドする遺伝子が報告され（下記文献 13参照） 、 また特許出願されている （特願 2 002-88318号） 。 特願 2002— 88318号に係るタンパク質 （以下、 SMINTという） は、 文献 13記載のタンパク質 （以下、 SGLThという） の アミノ酸配列において N末端側が 7アミノ酸残基 (Met Ser Lys Glu Leu Ala Ala) 延長された構造を有している。両者はその DNAおよびアミノ酸配列が S GLT 1 および S GLT 2と高い相同性を示し、またこれらの遺伝子を発現させた哺乳細胞 はナトリウム依存的な糖取込活性を示している。それ故、両者は SGLTファミリ 一の一員であると考えられる。
これらの SGLTのうち、 SGLT1はグルコースに加えてガラクト一スも輸送 することが知られているが（例えば、 下記文献 14参照） 、 SGLT2および SG LT3はグルコース以外の糖の輸送能は低い（例えば、下記文献 4及び 15参照）。 しかしながら、 SM I NT及び S GLThの糖輸送における特性は何ら解明されて いない。
糖尿病では、 マンノースの血中濃度が上昇することが知られており （例えば、 下 記文献 16参照）、血中マンノース濃度は代謝性疾患における血糖値や中性脂肪と 正の相関を示し、 HDLコレステロールとは負の相関を示すことが明らかになって いる （例えば、 下記文献 17参照） 。 一方、 フルクトースは細胞内での代謝経路に おいて AT Pを多量に消費し、かつ乳酸を形成することから、所謂フルクトース毒 性をもたらすことが知られている （例えば、 下記文献 18参照） 。 マンノ一スゃフ ルクトースは、糖尿病ラットの腎糸球体に蓄積することが知られており、糖尿病性 腎症との関連も指摘されている （例えば、下記文献 19参照） 。 また、 糖尿病性合 併症の一因とされるタンパク質の糖化反応において、マンノースおよびフルクトー スはグルコースの 5倍以上のタンパク質糖化能を持つことが示されている（例えば、 下記文献 20参照） 。更に、 腎臓等に 1, 5—アンヒドログルシトール/フルクト ース Zマンノ一ス輸送担体が機能的に存在していることが報告されている（例えば、 下記文献 21及び 22参照） 。それ故、 生体内でグルコースの過剰利用を抑制する 作用に加えて、 フルクトースゃマンノースの過剰利用を阻害することにより、特に 糖尿病性腎症を始め、糖尿病合併症の予防又は進展阻止等に好適であることが期待 されることから、 そのような阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。
本発明の如くピラゾ一ル骨格を有する化合物は種々知られているが、 これら の化合物は、 30 丁1又は30 丁2活性阻害薬、 或いは尿糠排泄作用を有 する S GL T活性阻害薬であり、本発明のピラゾール誘導体が 1 , 5—アンヒド ログルシトール Zフルクトース Zマンノース輸送担体阻害活性を有し、グルコース、 フルクトース及びマンノースの糖質取り込みを阻害させる効果を発揮し、 ダルコ —ス、フルクト一ス及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取 り込みに起因する疾患の予防、 進展阻止又は治療に有用であることは何ら知られ ていない （下記文献 23〜31参照） 。
文献 1 ： Graeme I. BelK 外 7名， 「 Diabetes Care J , 1990年 3月， 第 13巻， 第 3号， p.198— 208 ;
文献 2 ： Matthias A. Hediger, 外 2名， 「 Proc. Natl. Acad. Sci. USA J , 1989年 8月， 第 86巻， p. 5748-5752 ；
文献 3： Rebecca G. Wei Is、 外 5名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 1992年 9月， 第 263巻， p. F459-465 ；
文献 4： Bryan Mackenzie, 外 4名， 「 L Biol. Chem. 」 ， 1994年 9月， 第 269巻， 第 36号， p. 22488-22491 ；
文献 5 ： GenBank Data Bank, [online] , [平成 14年 3月 11日検索] ， A c c e s s i on No. AJ 133127 ;
文献 6 ： Bernard Thorens, 「 Am. J. Physiol. J , 1996年 4月， 第 270 巻， P. G541 - G553 ;
文献 7： Luciano Rosseiti,外 4名， 「 J. Clin. Invest. 」， 1987年 5月， 第 79巻， p. 1510-1515 ；
文献 8 ： Barbara B. Kahn、 外 4名， 「 J. Clin. Invest. 」 ， 1991年 2月， 第 87巻， p. 561 - 570 ;
文献 9 ：国際公開第 WOO 1/27128号パンフレツト；
文献 10 :Kenji Arakawa、外 7名， 「 Br. J. Pharmacol. 」， 2001年 1月， 第 132卷， 第 2号， p. 578- 586 ；
文献 11 ： Masayuki Isaji、 外 8名， 「 FASEB J. 」 ， 2001年 3月， 第 15 巻， 第 4号， p. A214；
文献 12 ： Kenji Katsuno、 外 7名， 「 FASEB J. 」 ， 2001年 3月， 第 15 卷， 第 4号， p. A214；
文献 13 ：国際公開第 WOO 2/053738号パンフレツト；
文献 14： E. Turk、 外 4名， 「 Nature」 ， 1991年 3月， 第 350巻， 第 6316号， p. 354-356 ；
文献 15 ： YoshikatsuKanai, 外 4名， 「； Γ. Clin. Invest. 」 ， 1994年 1 月， 第 93巻， p. 397-404 ；
文献 16 ： Elja Pitkanen, 「 Clin. Chim. Acta」 ， 1996年 7月， 第 25 1巻， 第 1号， Ρ. 91-103 ;
文献 17 ： 0. M. Pitkanen, 外 2名， 「 Scand J. Clin. Lab. Invest. 」 ， 1 999年 12月， 第 59巻， 第 8号， p. 607-612 ；
文献 18 ： R. Gitzelmann, 外 2名， 「 The Metabolic and Molecular Bases of InheritedDisease」 ， （米国） ， McGraw-Hill, 1995年， . 905-934； 文献 19 ：王 力寧、 他 3名， 「日本腎臓学会誌」 ， 1990年， 第 32巻， 第 4号， p. 401 -408 ；
文献 20 : H. Franklin Bunn、 外 1名， 「 Science」， 1981年 7月， 第 2 13巻， . 222-224 ;
文献 21 ： Tos ikazu Yamanouchu 外 5名, Biochim. Biop ys. Acta. J , 1996年 8月， 第 1291号， 第 1号， p. 89- 95 ；
文献 22 ： T. Blasco、 外 5名， 「 J. Membr. Biol. 」， 2000年 11月， 第 178巻， 第 2号， p. 127-135
文献 23 ：国際公開第 01/16147号パンフレツト
文献 24 ：国際公開第 02Z053573号パンフレツト
文献 25 ：国際公開第 02Z068439号パンフレツト
文献 26 ：国際公開第 02Z068440号パンフレツト
文献 27 ：国際公開第 02Z098893号パンフレツト
文献 28 ：国際公開第 03/020737号パンフレツト
文献 29 ：国際公開第 02Z36602号パンフレツト
文献 30 ：国際公開第 02Z088157号パンフレツト
文献 31 ：特開 2003— 12686号公報
〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒト SM I NTにっき鋭意研究した結果、特願 2002— 883 18号に係るヒト SMINTが腎臓及び小腸に多く分布していることを確認し、ま たグルコース以外に 1, 5—アンヒドログルシ 1 ^一ル、 フルク！ ^一スおよびマンノ ースを輸送する特性を有していることを確認し、 ヒト SMINTが 1， 5—アンヒ ドログルシトール/フルクト一ス Zマンノース輸送担体として機能していること を見出した。即ち、 1， 5—アンヒドログルシトール/フルクト一ス Zマンノース 輸送担体を阻害することによりグルコース、フルクトース及びマンノースの過剰取 り込みを抑制することができ、 1, 5—アンヒドログルシトール Zフルクトース Z マンノ一ス輸送担体阻害薬は、糖尿病や糖尿病性腎症を始め糖尿病性合併症等の予 防、 進展阻止又は治療に有用であることを見出した。 それ故、 本発明者らは、 1, 訂正された用紙 （規則 91) 5一アンヒドログルシトール/フルクトース Zマンノース輸送担体阻害作用を発 現する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記一般式 ( I ) で表されるある種 のピラゾール誘導体が、下記の如く優れたヒト 1 , 5—アンヒドログルシトール Z フルクト一ス /マンノース輸送担体阻害活性を示すという知見を得、本発明を成す に至った。
本発明は、 グルコースの他にフルクトース及びマンノースの糖質取り込み（具体 的には、 小腸での吸収、 腎臓での再吸収や細胞内取り込みなど） を阻害し、糖尿病 性合併症、糖尿病等のグルコース、 フルクト一ス及びマンノースから選択される少 なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は治療に有 用な、 新規な化合物等を提供するものである。
具体的には、 本発明は、
1 ) 下記一般式 ( I )で表されるピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000008_0001
式中、
R 1は水素原子、 下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよいじ 6アルキル基、下記置換基群 (A)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 _6アルケニル基、 下記置換基群
(A)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (B)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— i 0ァリール基、下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2_ 9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 丄〜 3個有していてもよい C —。ヘテロァリ一ル基であり ； Q Gおよび T Gはどちらか一方が
Figure imgf000009_0001
から選択される基であり、他方が _(CH2) n-A r (式中の A rは下記置換基群（B) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 10ァリー ル基、 または下記置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい。丄 ヘテロァリ一ル基であり； nは 0〜2の整数である）、下記 置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 丄— 6アルコキシ基、下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci-eアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミ ノ基、 下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい C2-9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい、複素環が縮合したフエニル基 であり ；
Rは下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を：！〜 3個有してい てもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (B)から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (A) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロシク 口アルキル基、 または下記置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい Ci— gヘテロァリ一ル基である
〔置換基群 （A〉 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 -G1 -OG2、 - SG2、 -N (G 2) 2、 — C (=0) G2、 -C (=0) 〇G2、 -C (=0) N (G2) 2、 — S (= O) 2G2、 — S (=0) 2OG2、 — S (=0) 2N (G2) 2、 — S (=0) G1, - OC (=0) G1, — OC (=0) N (G2) 2、 -NHC (=0) G2、 -OS (= O) G1, -NHS (=0) G1及び— C (=0) NHS (=0) G1 〔置換基群 (B) ]
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1 - OG2 -SG2 -N (G2) 2 - G3〇G4 — G3N (G4) 2 — C (=〇） G2 — C (-0) OG2 — C (=0) N (G2) 29 — S (=0) 92G2 -S (=一〇） 2？OG2 -S (=一0) ? 2N (G2) 2 — S (=0) G1, —〇C (=0) G1, —〇C (=0) N (G2) 2 — NHC (=0) G2 —OS (=0) 2G —NHS (=〇） 2G1及び— C (=〇） NHS (=0) 2G1
(上記置換基群 （A) 及び Z又は （B) 中、
G1は下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を:!〜 3個有して いてもよい アルキル基、下記置換基群 (C)から選択される同種または異種 の基を 1 3個有していてもよい C2_6アルケニル基、下記置換基群 (C)から選 択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C 2— 6アルキニル基、下 記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を；！〜 3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群（D)から選択される同種または異種の基 を 1 3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択さ れる同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキ ル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1 3個有 していてもよい Cj— 9ヘテロァリ一ル基であり；
G2は水素原子、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい アルキル基、下記置換基群 (C)から選択される同種 または異種の基を 1 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 下記置換基群
(C)から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C2_6アル キニル基、 下記置換基群 (C) カゝら選択される同種または異種の基を 1 3個有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (D)から選択される同種ま たは異種の基を 1 3個有していてもよい C6_10ァリール基、下記置換基群（C) から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C2_9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい 一 9ヘテロァリール基であり、 伹し、 G 2が置換基中 に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G 3は Ci— 6アルキル基であり；
G4は下記置換基群 (C) 力 選択される同種または異種の基を 1〜3個有して レ τもよい Ci— 6アルキル基であり、 但し、 G4が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
〔置換基群 （C) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 - OG6、 - SG6、 - N (G 6) 2、 -C (=0) G6、 — C (=0) 〇G6、 — C (=〇） N (G6) 2、 -S (= O) 2G6、 -S (=0) 2OG6、 - S (=0) 2N (G6) 2、 - S (=0) G5、 - OC (=0) G5、 -OC (=0) N (G6) 2、 — NHC (=0) G6、 —OS (= 〇） 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び一 C (=0) NHS (=0) 2G5 〔置換基群 (D) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 -OG6、 - SG6、 - N (G6) 2、 - C (=0) G6、 -C (-O) 〇G6、 — C (=0) N (G6) 2、 _S (=◦) 2G6、 — S (=〇） 2OG6、 — S (=0) 2N (G6) — S =〇） G5、 -OC (=0) G5、 — OC (=0) N (G6) 2、 -NHC (=0) G6、 —OS (=0) 2G5、 一 NHS (=0) 2G5及び - C (=0) NHS (=0) 2G5
(置換基群 (C) 及び Z又は （D) 中、
。 まじ ^ァルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3-8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリ一ル基、 C2— 9ヘテロシクロアルキル基または C i— 9ヘテロァリ—ル基であり ；
G 6は水素原子、 Ci_6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C3一 8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2一 9ヘテロシクロアルキル基ま たは 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G 6が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ） ；
2) R1が水素原子、 置換基群 (A) カゝら選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい アルキル基、置換基群 (A)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、または置換基 群（B) 力 ^選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 1 () ァリール基であり ； QQが置換基群 (B) カゝら選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基であり； T0が
Figure imgf000012_0001
であり； Rが置換基群 (B)カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい C6— 10ァリール基であり；置換基群 (A) がハロゲン原子、 - OG2 一 SG2 -N (G2) 2 -C (=〇） OG2 -C (=0) N (G2) 2 — S (=0) 2〇G2及び- S (=0) 2N (G2) 2 (式中の G2は水素原子、 置換基群 (C) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ^— 6アルキル基、 または置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していても よい C6— 10ァリール基である） であり；置換基群 (B) がハロゲン原子、 ニトロ 基、 シァノ基、 - G1, - OG2 - SG2及び- C (=0) OG2 (式中の G1は置換 基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい。丄— 6アルキル基、 または置換基群 (D) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい C6— 10ァリール基であり； G 2は前記と同じ意味をもつ） で ある、 前記 1)記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或い はそれらのプロドラッグ；
3) Q Qおよび T Qはどちらか一方が
Figure imgf000012_0002
から選択される基であり、 他方が-（CH2)n-Arである、 前記 1) 記載のピラゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
4) QQが置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1~ 3個有し ていてもよい C6_10ァリール基であり； T0が
Figure imgf000013_0001
から選択される基であり； Rが置換基群 (B)から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C6_1()ァリール基である、 前記 3) 記載のピラゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ； 5) TGが
Figure imgf000013_0002
であり；置換基群 (B) がハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1 - OG2、 - SG2及び- C (-0) OG2 (式中の G1は置換基群 (C) から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci— 6アルキル基、または置換基群（D) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 0ァリー ル基であり； G2は水素原子、 置換基群 (C) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい Ci— 6アルキル基、 または置換基群 (D)から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6— 10ァリ一ル基である） である、 前記 4)記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或 いはそれらのプロドラッグ；
6 ) Q Gおよび T 0はどちらか一方が
Figure imgf000013_0003
から選択される基であり、 他方が置換基群 (A)から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい アルコキシ基、 置換基群 (A)から選択され る同種または異種の基を 1 ~ 3個有していてもよい C _ 6アルキル基でモノ又は ジ置換されていてもよいアミノ基、 または置換基群（A)から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基である、前 記 1)記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれら
7) QQが置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、また は置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を;！〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基であり ； T0が
Figure imgf000014_0001
から選択される基である、前記 6)記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
8 ) Q Gおよび T 0はどちらか一方が
Figure imgf000014_0002
から選択される基であり、他方が置換基群 (B)力 選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい、複素環が縮合したフエニル基である、 前記 1)記 載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロド ラッグ；
9) QQが置換基群 (B) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であり ： T0が
Figure imgf000014_0003
力 選択される基である、前記 8)記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
1 0 ) 前記 1 ) - 9 ) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成 物；
1 1 ) 下記一般式 ( I )で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する 1 , 5 —アン ヒドログルシトール/フルクト一ス /マンノース輸送担体阻害薬：
Figure imgf000015_0001
式中、
R 1は水素原子、 下記置換基群 （A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい (^ アルキル基、下記置換基群 (A)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 下記置換基群
(A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アル キニル基、 下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (B)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6—丄 0ァリール基、下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (B) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C i— 9ヘテロァリ一ル基であり；
Qおよび Tはどちらか一方が
Figure imgf000015_0002
から選択される基であり、他方が- (CH2) n- A r (式中の A rは下記置換基群（B) カ ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_10ァリ一 ル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい (：丄— 9ヘテロァリ一ル基であり； nは 0〜2の整数である）、下記 置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6アルキル基、下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい —6アルコキシ基、下記置換基群 (A)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基でモノ又はジ置換 されていてもよいアミノ基、下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (A)から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロシクロ アルキル基、 または下記置換基群（B)カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であり；
Rは下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を;！〜 3個有してい てもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (B)から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (A) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2-9ヘテロシク 口アルキル基、 または下記置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい C 9ヘテロァリ一ル基である。
〔置換基群 (A) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1 - OG2、 - SG2、 - N (G 2) 2、 — C (=〇） G2、 — C (=0) 〇G2、 — C (=0) N (G2) 2、 — S (= 〇） 2G2、 - S (=0) 2〇G2、 -S (=0) 2N (G2) 2、 -S (=◦) G1, 一 OC (=0) G1, -OC (=0) N (G2) — NHC (=0) G2、 —OS (= O) 2G -NHS (-0) gG1及び- C (=0) NHS (=0)
〔置換基群 （B) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G1, - OG2、 - SG2、 -N (G2) 2、 - G3OG4、 -G3N (G4) 2、 -C (=0) G2、 - C (=0) OG2、 -C (=0) N (G2) 2、 - S (=〇） 2G2、 — S (=0) 2OG2、 -S (=0) 2N (G2) 2、 - S (=0) G -OC (=0) G1, -OC (=0) N (G2) 2、 -NHC (=0) G2、 -OS (=0) 2G -NHS (=〇） 2G1及び— C (=0) NHS (=0) 2G1
(上記置換基群 (A) 及び/又は （B) 中、
G1は下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい — 6アルキル基、下記置換基群 (C)から選択される同種または異種 の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、下記置換基群（C)から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルキニル基、下 記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C6-107リール基、 下記置換基群 (C) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキ ル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい C^— 9ヘテロァリ一ル基であり；
G2は水素原子、 下記置換基群 (C) カゝら選択される同種または異種の基を；！〜 3個有していてもよい アルキル基、下記置換基群 (C)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 _ 6アルケニル基、 下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_6アル キニル基、下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群（D)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_107リール基、下記置換基群（ C ) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい (： 9ヘテロァリール基であり、 伹し、 G2が置換基中 に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
03はじ1_6ァルキル基でぁり；
G4は下記置換基群 (C) 力 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい Ci_6アルキル基であり、 但し、 G4が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
〔置換基群 （C) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5 _OG6 - SG6 -N (G 6) 2 -C (=0) G6 -C (=〇） OG6 -C (=0) N (G6) 2 — S (=
O) 2 G6 -S (=0) OG6> — S (=〇） N (G6) -S (=0) Gl
〇C (=0) G5 -OC (=〇） N (G6) 2 — NHC (=0) G6 —OS (= 〇） 2G5 -NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5 〔置換基群 (D) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5 - OG6 - SG6 - N (G6) 2 C (=〇） G6 — C (=0) 〇G6 — C (=0) N (G6) 2 — S (=0) 2G6 一 S (=〇） 2OG6 — S (=〇） 2N (G6) 2 — S (=〇） G5 — OC (=0)
G5 — OC (=0) N (G6) 2 -NHC (=0) G6 -OS (=0) 2G5 -
NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5
(置換基群 (C) 及び/又は (D) 中、
05は(31—6ァルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3-8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2_9ヘテロシクロアルキル基または C i— gヘテロァリール基であり ；
G 6は水素原子、 Ci_6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C3一 8シクロアルキル基、 C6— 10ァリ一ル基、 C 2一 9ヘテロシクロアルキル基ま たは ヘテロァリ一ル基であり、 但し、 G 6が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ） ；
12) 前記 1) 9) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する 1, 5— アンヒドログルシトール Zフルクト一ス /マンノース輸送担体阻害薬；
13) グルコース、 フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも 一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、 進展阻止又は治療薬である、 前記 11) 記載の薬剤；
14) 前記 1) ~9) の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、 ダルコ ース、フルクト一ス及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取 り込みに起因する疾患の予防、 進展阻止又は治療薬。
1 5 ) グルコース、 フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも 一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病性合併症である、 前記 1 3 ) 記載の薬剤；
1 6 ) グルコース、 フルクト一ス及びマンノースから選択される少なくとも一 つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病性合併症である、前記 1 4)記載 の薬剤；
1 7 ) 糖尿病性合併症が糖尿病性腎症である、 前記 1 5 ) 記載の薬剤；
1 8 ) 糖尿病性合併症が糖尿病性腎症である、 前記 1 6 ) 記載の薬剤；
1 9 ) グルコース、 フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも 一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病である、—前記 1 3 ) 記載の薬 剤；
2 0 ) グルコース、 フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一 つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病である、 前記 1 4)記載の薬剤； 2 1 ) (成分 a) 前記 1 ) 〜9 ) の何れかに記載のピラゾ一ル誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（成分 b)イン スリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン夕 ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻 害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ 一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一 ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナー ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシト一ル、 グリコゲン合成酵素キナー ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グ ルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニ スト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ一アミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴ 二スト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 JV—ァセチル化一ひ 一リンクト—アシッドージぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子一 I、血小 板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カル 二チン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E GB— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 （3 3—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ ーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポ キシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗藥、エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、《 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小 ¾¾、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬；
2 2 ) 下記一般式 （I I «) で表されるピラゾ一ル誘導体またはその塩：
(11 0；：
Figure imgf000020_0001
式中、
R 1 A«水素原子、 下記置換基群 (A 1 ) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C — 6アルキル基、下記置換基群 (A 1 )から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、下記置換 基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 2 -6アルキニル基、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、下記置換基群（B1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 10ァリール基、下記 置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群（B1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C — 9ヘテロァリール基であり ； QAQおよび TAQはどちらか一方が保護基を有する
Figure imgf000021_0001
から選択される基であり、 他方が-（CH2)n- ArA (式中の A r Aは下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6— 10 ァリール基、 または下記置換基群 (B1)から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよいじ丄 ヘテロァリール基であり； nは 0〜2の整数であ る） 、下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい。ト 6アルコキシ基、下記置換基群 (A1)から選択される同種または 異種の基を：!〜 3個有していてもよい C — 6アルキル基でモノ又はジ置換されて いてもよいアミノ基、下記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい、複素環 が縮合したフエニル基であり；
RAは下記置換基群 (A1) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (B1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— i 0ァリール基、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9 ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1) から選択される同種または ~ 3個有していてもよい 一 9ヘテロァリ一ル基である
〔置換基群 （ A 1 ) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1A、 -〇G2B、 -SG2B、 一 N (G2B) 2、 - C (=0) G2A、 - C (=0) OG2B、 - C (=0) N (G2B) 2、 — S (=0) 2G2へ -S (=〇） 2OG2へ -S (=〇） 2N (G2B) 2、 一 S (=0) G1へ —〇C (=0) G1へ -〇C (=〇） N (G2B) 2、 -NHC (=
0) G2A、 -OS (=0) 2G1A, -NHS (=0) 2G1A及び - C (=0) NHS (=0) 2G1A
〔置換基群 （Bl) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 — G1A、 -OG2B、 -SG2B、 -N (G2B) 2、 - G3OG4へ _G3N (G4A) 2、 - C (=0) G2A、 - C (=〇） OG2B、 - C (=0) N (G2B) 2、 - S (=0) 2G2へ - S (=0) 2OG2A、 -S (=0) 2N (G2B) 2、 - S (=0) G1A、 - OC (=0) G1へ -OC (=0) N (G2 B) 2、 -NHC (=0) G2A、 -OS (=〇） 2G1A、 -NHS (=0) 2G1A及 び - C (=〇) NHS (=0) 2G1A
(置換基群 (Al) 及び Z又は （Bl) 中、
G1Aは下記置換基群 （C1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい (： 6アルキル基、下記置換基群 (C1)から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、下記置換基群（C 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルキニ ル基、下記置換基群 (C 1)カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (D1)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (C
1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2-9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1) から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい ^— gヘテロァリ一ル基であり；
G2Aは水素原子、 下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい アルキル基、下記置換基群 (C1)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2一 6アルケニル基、下記置換 基群 （C1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 —6アルキニル基、 下記置換基群 （C1) から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (D1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 10ァリール基、下記 置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C丄— 9ヘテロァリール基であり； G2Bは保護基、 水素原子、 下記置換基群 (C1) から選択される同種または異 種の基を：!〜 3個有していてもよい Ci-eアルキル基、下記置換基群 (C 1)から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2-6アルケニル基、 下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していても よい C2_6アルキニル基、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群（D1)か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— ;L 0ァリール 基、 下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい (： 9ヘテロァリール基で あり、但し、 G2Bが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ； G3は ( ト 6アルキル基であり；
G4Aは下記置換基群 (C1) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい アルキル基であり、 但し、 G4 S置換基中に複数存在する 場合は同一でも異なっていてもよい。 )
〔置換基群 （C1) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 _G5、 -〇G6A、 - SG6A、 - N (G6A) 2、 — C (=0) G6、 — C (=0) 〇G6A、 -C (=0) N (G6A) 2、 一 S (=0) 2G6、 -S (=0) 2OG6、 — S (=0) 2N (G6A) 2、 — S (=0) G5、 -OC (=0) G5、 _OC (=0) N (G6A) 2、 -NHC (=0) G6、 - OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=〇） NHS (=0) 2G5 〔置換基群 ( l) )
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 - OG6A、 - SG6A、 - N (G6A) 2、 - C (=0) G6、 - C (=〇） OG6へ -C (=0) N (G6A) 2、 - S (=0) 2 G6、 — S (=〇） 2OG6、 — S (=0) 2N (G6A) 2、 -S (=0) G5、 — OC
(=0) G5、 -OC (=0) N (G6A) 2、 — NHC (=0) G6、 -OS (=〇） 2G5、 —NHS (=0) 2G5及び一 C (=0) NHS (=0) 2G5
(置換基群 (CI) 及び Z又は （Dl) 中、
5は(：1—6ァルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3一 8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2_9ヘテロシクロアルキル基または C ェ— 9ヘテロァリール基であり；
G 6は水素原子、 C i— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C3_8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C 2— 9ヘテロシクロアルキル基ま たは (：ェ— 9ヘテロァリール基であり ；
G 6 Aは保護基、 水素原子、 — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6ァ ルキニル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C6— 10ァリ一ル基、 C2— 9ヘテロシクロ アルキル基または ト 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G6Aが置換基中に複数 存在する場合は同一でも異なっていてもよい。 ） ；
23) 下記一般式 (I I I α) で表されるピラゾール誘導体またはその塩：
(1110!：
Figure imgf000024_0001
式中、
R1Aは水素原子、 下記置換基群 (A1) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい — 6アルキル基、下記置換基群 (A1)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 _ 6アルケニル基、下記置換 基群 (A1) 力 ^ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい (：。 —6アルキニル基、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (B 1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6一 10ァリール基、下記 置換基群（A1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2- 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ヘテロァリール基であり ；
QBQおよび TB0はどちらか水酸基であり、他方が -（CH2)n - ArA (式中の A r Aは下記置換基群 (B1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい C6_10ァリール基、 または下記置換基群 (B1) から選択される同種 または異種の基を 1~3個有していてもよい ^— gヘテロァリール基であり； nは 0〜2の整数である） 、 下記置換基群（A1) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい (^_6アルコキシ基、下記置換基群 (A1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C丄— 6アルキル基でモノ 又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群（A1) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、また は下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよい、 複素環が縮合したフエニル基であり ；
RAは下記置換基群 (A1) カゝら選択される同種または異種の基を：!〜 3個有し ていてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (B1)から選択される同種 または異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (A1) 力 選択される同種または異種の基を丄〜 3個有していてもよい C2_9 ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B1)から選択される同種または 異種の基を 1〜 3個有していてもよい — 9ヘテロァリール基である
〔置換基群 （A1) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1A、 _OG2B、 - SG2B、 - N (G2B) 2、 - C (=0) G2A、 - C (=0) OG2B、 - C (=0) N (G2B) 2、 — S (=0) 2G2へ 一 S (=〇） 2OG2へ -S (=0) 2N (G2B) 2、一 S (=0) G1へ - OC (=0) G1へ -OC (=〇） N (G2B) 2、 -NHC (= 0) G2A、 —OS (二 O) 2G1A、 -NHS (=〇） 2G1A及び一 C (=0) NHS (=0) 2G1A
〔置換基群 (B l) ]
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1A、 -〇G2B、 - SG2B、 - N (G2B) 2、 - G3OG4A、 -G3N (G4A) 2、 -C (=0) G2A、 - C (=0) OG2B、 - C (=0) N (G2B) 2、 -S =〇） 2G2A、 - S (=〇） 2OG2A、 - S (=0) 2N (G2B) 2、 -S (=0) G1A、 —〇C (=0) G1A、 -OC (=0) N (G2 B) 2、 -NHC (=〇） G2A、 -OS (=〇） 2G1A、 -NHS (=0) 2G1A及 び -C (=0) NHS (=〇） 2G1A
(置換基群 (Al) 及び Z又は （B l) 中、
G1Aは下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい ( 6アルキル基、下記置換基群 (C 1)から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、下記置換基群（C 1) カ ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-6アルキニ ル基、 下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (D1)から選択される同種ま たは異種の基を:!〜 3個有していてもよい〇6—10ァリール基、 下記置換基群 (C
1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい — 9ヘテロァリール基であり ；
G2Aは水素原子、 下記置換基群 (C 1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい アルキル基、下記置換基群 (C 1)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-6アルケニル基、下記置換 基群 （C1) 力ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2 —6アルキニル基、 下記置換基群 （C 1) から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (D1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい < 6—10ァリール基、下記 置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種 または異種の基を 1〜3個有していてもよい Ci一 9ヘテロァリール基であり；
G2Bは保護基、 水素原子、 下記置換基群 (C1) から選択される同種または異 種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci— 6アルキル基、下記置換基群 (C1)から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 _ 6アルケニル基、 下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していても よい C2— 6アルキニル基、下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (D 1)か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6- 10ァリール 基、下記置換基群 (C 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択さ れる同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C^gヘテロァリール基で あり、但し、 G2Bが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ； G 3はじト 6アルキル基であり；
G4Aは下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を;!〜 3個有 していてもよい アルキル基であり、 但し、 G4Aが置換基中に複数存在する 場合は同一でも異なっていてもよい。 ）
〔置換基群 （C1) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 -〇G6A、 -SG6A、 - N (G6A) 2、 -C (=〇） G6、 - C (=0) OG6へ -C (=〇） N (G6A) 2、 - S (=0) 2G6、 - S (=0) 2OG6、 - S (=0) 2N (G6A) 2、 -S (=0) G5、 —〇C (=0) G5、 — OC (=0) N (G6A) 2、 -NHC (=〇） G6、 ― OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5 〔置換基群 （D 1 ) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G5、 - OG6A、 - SG6A、 - N (G6A) 2、 - C (=0) G6、 - C (=0) OG6へ - C (=0) N (G6A) 2、 - S (=0) 2 G6、 - S (=0) 2OG6、 -S (=0) 2N (G6A) 2、 -S (=0) G5、 - OC (=0) G5、 - OC (=0) N (G6A) , -NHC (=0) G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5 (置換基群 (CI) 及び/又は （Dl) 中、
05は。1—6ァルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C3-8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリ一ル基、 C 2一 9ヘテロシクロアルキル基または C ト 9ヘテロァリール基であり；
G 6は水素原子、 C!_6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 c3— 8シクロアルキル基、 c6— 10ァリール基、 c2— 9ヘテロシクロアルキル基ま たは Ci— 9ヘテロァリ一ル基であり；
G 6 Aは保護基、 水素原子、 C卜 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6ァ ルキニル基、 C 3一 8シクロアルキル基、 C6_10ァリール基、 C 2_9ヘテロシクロ アルキル基または ヘテロァリール基であり、 但し、 G6Aが置換基中に複数 存在する場合は同一でも異なっていてもよい。 ) ；等に関するものである。
本発明において、 C — 6アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、プチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r _ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r —ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 C 2-6ァルケ ニル基とは、 ビエル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 1ーブ テニル基、 2一ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または 枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C2— 6アルキニル基とは、ェチニル基、 2—プ 口ピニル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。 C i— 6アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 e r —ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t—ベ ンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状の アルコキシ基をいう。 Ci— eアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ 基とは、 上記 C i— 6アルキル基でモノ置換或いは同種又は異種の上記 C i _6アル キル基でジ置換されていてもよいアミノ基をいう。 C3_8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シク 口へプチル基またはシクロォクチル基をいう。 C 6— 1 0ァリール基とは、 フエニル 基またはナフチル基をいう。 C 2— 9ヘテロシクロアルキル基とは、モルホリン、チ オモ^/ホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、 アジリジン、 ァゼチジ ン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピラ ゾリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同 種または異種のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外の環内に含む 3〜 8員環のへ テロシクロアルキル基、 又はシクロへキサン環、 ベンゼン環、 ピリジン環等の脂肪 族又は芳香族の炭素環又は複素環が縮合した 5又は 6員環の上記へテロシク口ァ ルキル基をいう。 — 9ヘテロァリ一ル基とは、 チアゾール、 ォキサゾ一ル、 イソ チアゾール、 イソォキサゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォキサジァゾール、 チォジァ ゾール、 テトラゾール、 フラザン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原子および窒 素原子から選択される同種または異種のへテロ原子を 1〜 4個結合部位以外の環 内に含む 5又は 6員環のへテロアリール基、 又はベンゼン環、 ピラゾール環、 ピリ ジン環等の 5又は 6員環の芳香族の炭素環又は複素環が縮合した上記へテロァリ ール基をいう。複素環が縮合したフエニル基とは、 ジォキサン、 ジォキソラン、 モ ルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、 ァゼチジ ン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピ ラゾリジン等から誘導される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 同種または異種のへテロ原子を 1〜 2個環内に含む 3〜 8員環状へテロアルケン が縮合したフエニル基、 又はチアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソォ キサゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロール、 チォフエ ン、 イミダゾール、 ピラゾ一ル等の、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選択 される同種または異種のへテロ原子を 1〜 3個環内に含む 5又は 6員芳香族複素 環が縮合したフエニル基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原 子またはヨウ素原子をいう。 τΚ酸基の保護基とは、 ベンジル基、 —メトキシベン ジル基、 ρ—ニトロべンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 t e r卜プチ ルジメチルシリル基、 トリイソプロピルシリル基、 ァリル基、 ベンゾィル基、 ビバ ロイル基、ベンジルォキシカルポニル基等の一般的に有機合成反応において用いら れる水酸基の保護基をいう。チォ一ル基の保護基とは、 ベンジル基、 P—メトキシ ベンジル基、 p—二トロべンジル基、 トリフエニルメチル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ピバロイル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 ェチル ァミノカルボニル基等の一般的に有機合成反応において用いられるチオール基の 保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルポニル基、 t e r t - ブトキシカルポニル基、ベンジル基、 トリフルォロアセチル基等の一般的に有機合 成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。 カルポキシ基の保護基とは、 ベンジル基、 t e r 一プチルジメチルシリル基、 ァリル基、 メチル基、 ェチル基 等の一般的に有機合成反応において用いられるカルポキシ基の保護基をいう。アミ ド基の保護基とは、 トシル基、 メトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 ァリ ル基、 トリイソプロピルシリル基、 ベンジル基、 メトキシカルポニル基等の一般的 に有機合成反応において用いられるアミド基の保護基をいう。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造 することができる。
Figure imgf000030_0001
式中、
Gは水酸基に保護基を有する、 ）3— D—ダルコピラノシルォキシ基、 ）3— D—マ ンノピラノシルォキシ基、 α— D—ダルコビラノシルォキシ基、 α— D—マンノピ ラノシルォキシ基、 β— Ό一 2—デォキシダルコピラノシルォキシ基および 一 D 一 2ーデォキシダルコピラノシルォキシ基から選択でされる基であり ；
Xは臭素原子等の脱離基であり；
X 1はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であり ； R 1 Bは前記置換基群 (A 1 ) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい アルキル基、前記置換基群 (A1)から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、前記置換基群 ( A 1 ) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルキニ ル基、 前記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい C3_8シクロアルキル基、前記置換基群 (B 1)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 前記置換基群 (A 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロ シクロアルキル基、 または前記置換基群 (B 1) から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい Ci— gヘテロァリール基であり；
QAおよび TAはどちらか一方が
Figure imgf000031_0001
から選択される基であり、 他方が -（CH2)n - ArA (式中の A rAは下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 1() ァリール基、 または下記置換基群 (B1)から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい Ci— gヘテロァリール基であり ； nは 0〜2の整数であ る） 、 下記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい — 6アルキル基、下記置換基群 (A1)から選択される同種または異 種の基を 1〜3個有していてもよい — 6アルコキシ基、下記置換基群 (A1)か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい — 6アルキル基 でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群 (A1)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、下記 置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を：！〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群（B1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であ D； QBおよび TBはどちらか一方が水酸基であり、 他方が -（CH2)n-ArA (式中 の A r Aは下記置換基群 (B1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい C6_10ァリール基、 または下記置換基群 (B1) から選択される 同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C i_9ヘテロァリール基であ り； nは 0〜2の整数である） 、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい ( ト 6アルキル基、下記置換基群 (A1)か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C アルコキシ 基、下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を.1〜3個有してい てもよい アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換 基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C3 -8シクロアルキル基、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、または下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい、複素環 が縮合したフエニル基であり；
R、 R R1A、 RA、 Qおよび Tは前記と同じ意味をもつ。
工程 1
前記一般式 (I I I)で表されるピラゾール誘導体を前記一般式 (IV) で表さ れる糖供与体を用いて、 1) 水と不活性溶媒中、 7Κ酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 炭酸カリウムなどの塩基およびべンジルトリ （η—プチル） アンモニゥムクロ リド、 ベンジルトリ （η—プチル） アンモニゥムブロミド、 テトラ （η—プチル） アンモニゥム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存在下、 2)テトラヒドロフラン中、 炭酸銀の存在下、 または 3) ァセトニトリル又はテトラヒドロフラン中、 炭酸カリ ゥムの存在下に配糖化させ、 必要に応じ、 前記一般式 (V) で表されるアルキル化 剤を用いて、不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウムなど の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に 一アルキル 化させることにより本発明の前記一般式 (I I)で表される化合物を製造すること ができる。 配糖化反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、ベンゾトリフルオリドなどを挙げることができる。その反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより 異なるが、通常 3 0分〜 1日間である。 Λ—アルキル化反応に用いられる溶媒とし ては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラ ヒドロフラン、 TV, TV—ジメチルホルムアミド、 N, ージメチルァセトアミド、 V—メチルピロリジノン、 ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げる ことができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原 料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1 0分間〜 1日間である。また、 得られた前記一般式（I I )で表される化合物は、常法に従いその塩に変換した後、 工程 2において使用することもできる。
工程 2
前記一般式 ( I I )で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成において 一般的に使用される方法に従い、糖部分等の保護基を除去した後、 必要に応じ、 前 記一般式 (V) で表されるアルキル化剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ 化ナトリゥムの存在下に V—アルキル化させ、更に糖部分以外に保護基を有する場 合は、有機合成において一般的に使用される方法に従い、脱保護させることにより、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物を製造することができる。 例えば、 加 水分解反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラ ヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例 えば、 水酸^ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 メチレ ァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常 o°c〜還 流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 —アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例 えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフ ラン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 N， V—ジメチルァセトアミド、 —メチ ルピロリジノン、 ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることがで きる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 各種置換基を有していてもよ い アルコキシ基を有する化合物は、例えば、対応するヒドロキシ誘導体を対 応する (：ト 6アルキルハライド等のり-アルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭 酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて 触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に o—アルキル化させることにより製造する ことができる。 σ—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、 ァセトニ 卜リル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν— ジメチルホルムアミド、 Ν, —ジメチルァセトアミド、 V—メチルピロリジノン、 ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温 度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度な どにより異なるが、通常 1 0分間〜 1日間である。尚、上記 0—アルキルィヒ反応は、 前記工程 1〜 2において、製造中間体として適宜誘導される対応のヒドロキシ誘導 体に対して実施し、 その後順次同様に処理して製造することもできる。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物の内、 Q及び Tのどちらか一方が) 3 一 D—マンノピラノシルォキシ基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造 することもできる。
Figure imgf000034_0001
式中、
QG及び TGはどちらか一方が保護基を有する
Figure imgf000035_0001
であり、他方が- (CH 2) n-A r A (式中の A r A及び nは前記と同じ意味をもつ）、 前記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していても よい アルキル基、前記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい アルコキシ基、前記置換基群 (A1)から選択 される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい Ci— 6アルキル基でモノ 又はジ置換されていてもよいアミノ基、 前記置換基群 (A1) から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、前記置換基 群 （A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2- 9ヘテロシクロアルキル基、 または前記置換基群 (B 1) から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であり ； QD及び TDはどちらか一方が保護基を有する ]3— D—マンノピラノシルォキシ基 であり、他方が- (C H 2) n- A r A (式中の A r A及び nは前記と同じ意味をもつ）、 前記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していても よい アルキル基、前記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基 を 1~3個有していてもよい (^-6アルコキシ基、前記置換基群 (A1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい — 6アルキル基でモノ 又はジ置換されていてもよいアミノ基、 前記置換基群 (A1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、前記置換基 群 （A1) 力、ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または前記置換基群 (B 1) から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であり；
Q 1 a及び τ 1 aはどちらか一方が /3— D—マンノピラノシルォキシ基であり、他方 が-（CH2)n- ArA (式中の A r A及び nは前記と同じ意味をもつ） 、 前記置換基 群 （A1) 力 選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい
6アルキル基、 前記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3 個有していてもよい アルコキシ基、前記置換基群 (A1)から選択される同 種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい Cr-6アルキル基でモノ又はジ置 換されていてもよいアミノ基、前記置換基群（A1) から選択される同種または異 種の基を 1〜3個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、前記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシ クロアルキル基、 または前記置換基群 (B 1) 力 選択される同種または異種の基 を 1〜 3個有していてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であり ；
R、 RK R1A、 R1B、 RA、 QB、 TB、 Xおよび X1は前記と同じ意味をも つ。
工程 3
前記一般式（I I I) で表されるピラゾール誘導体を前記一般式 (VI) で表さ れる糖供与体を用いて、不活性溶媒中、炭酸銀などの塩基の存在下に配糖化させる ことにより前記一般式 (V I I)で表される化合物を製造することができる。配糖 化反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、 テト ラヒドロフランなどを挙げることができる。反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 1日間である。
工程 4
前記一般式 (V I I) で表される化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジィ ソブチルアルミニウム、水素化トリイソプロポキシアルミニウム等の還元剤を用い て、不活性溶媒中で還元し、 必要に応じ、 前記一般式 (V) で表されるアルキル化 剤を用いて、 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウムなど の塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に —アルキル 化させることにより相当する前記一般式 (I I a)で表される化合物を製造するこ とができる。 還元反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 テト ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエン、 それらの混合溶媒などを挙げるこ とができる。反応温度は通常一 78 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。 N— 7 ルキル化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 N, i —ジメチルホルムアミド、
N, V—ジメチルァセトアミド、 Λ—メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。 また、 得られた前記一般式 ( I I a) で表される化合物 は、 常法に従いその塩に変換した後、 工程 5において使用することもできる。 工程 5
前記一般式 ( I I a)で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成におい て一般的に使用される方法に従い、 糖部分等の保護基を除去した後、 必要に応じ、 前記一般式 (V)で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、 炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ 化ナトリゥムの存在下に V—アルキル化させ、更に糖部分以外に保護基を有する場 合は、有機合成において一般的に使用される方法に従い、脱保護させることにより、 本発明の前記一般式 ( I a) で表される化合物を製造することができる。 例えば、 加水分解反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テト ラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 7酸化ナトリゥム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 メチ ルァミン、 ジメチルァミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常 0 Ό〜 還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる が、通常 3 0分間〜 1日間である。 V—アルキル化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 エタノール、 1 , 2—ジメ卜キシェタン、 テトラヒドロ フラン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 N, —ジメチルァセトアミド、 V—メ チルピロリジノン、 ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることが できる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、本発明の前記一般式（I I I ) で表される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することができる。
Figure imgf000038_0001
式中、
Yはハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であり ； : MgBr MgC l Mg I Zn l ZnBr ZnC 1またはリチウム 原子であり ；
R12は-（CH2)n- ArA (式中の A r A及び nは前記と同じ意味をもつ） 、 前 記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよ い (^—6アルキル基、前記置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい 6アルコキシ基、前記置換基群 (A1)から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci_6アルキル基でモノ又 はジ置換されていてもよいアミノ基、 前記置換基群 (A1)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 3_ 8シクロアルキル基、前記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_9 ヘテロシクロアルキル基、 または前記置換基群（B 1) 力 選択される同種または 異種の基を 1〜 3個有していてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であり；
！^はじ丄^ァルキル基でぁり； ，
PGは水酸基の保護基であり ；
QE及び TEはどちらか一方が— 0— PGであり、 他方が R 12であり；
QF及び TFはどちらか一方が— O— PGであり、 他方がハロゲン原子であり；
X 2はハロゲン原子であり；
R1A、 RA、 QBおよび TBは前記と同じ意味をもつ。
工程 A +
前記一般式 (VI I I) で表される化合物を前記一般式 ( I X) で表されるケト 酢酸エステルと、不活性溶媒中、 水素化ナトリウム、 力、 Jゥム t e r 一ブトキシ ドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（X)で表される化合物 を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 Ν, V—ジメチルホルムアミド、 そ れらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。
工程 B
前記一般式 (X) で表される化合物を前記一般式 (XI) で表されるヒドラジン 化合物又はその水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在 下に縮合させた後、必要に応じて常法に従い保護基を導入することにより、本発明 の前記一般式 (I I I)で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。縮 合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 それらの混合溶媒などを挙げることがで き、 塩基としては、 例えば、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。 反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応 温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。尚、得られた前記一般式 ( I I I ) で表されるピラゾール誘導体は、 常法に従い戯その塩に変換した後、 次工 程において使用することもできる。
工程 C
前記一般式 (X I I )で表されるジチォ炭酸エステル化合物を前記一般式 (X I I I )で表されるケトン化合物と、不活性溶媒中、 ナトリゥムアミドなどの塩基の 存在下に縮合させることにより前記一般式 (X I V)で表される化合物を製造する ことができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエンなど を挙げることができる。反応温度は通常— 2 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。 工程 D
前記一般式 (X I V)で表される化合物を前記一般式 (X I ) で表されるヒドラ ジン化合物又はその水和物若しくはその塩と、 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルアミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、必要に応じて保 護基を導入することにより前記一般式 (XV)で表されるピラゾ一ル誘導体を製造 することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 ァセトニ トリルなどを挙げることができる。反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時 間使用する原料物質や溶媒反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日蘭であ る。
工程 E
前記一般式 (XV)で表される化合物をォキシ塩化リン及びV， TV—ジメチルホ ルムアミドを用いた V i 1 s m e i e r反応等によりホルミル化することにより 前記一般式 (XV I )で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製造することがで きる。 ホルミル化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 N, iV—ジメチルホル ムアミドなどを挙げることができる。反応温度は通常 0DC〜還流温度であり、反応 時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1 日間である。
工程 F
前記一般式 (XV I )で表される化合物と前記一般式 (XV I I ) で表されるグ リニヤール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒 中で縮合させることにより前記一般式 (XVI I I)で表される化合物を製造する ことができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 たとえば、 テトラヒド 口フラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応 温度は通常一 78 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度 などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 G
前記一般式 (XVI I I)で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存 在下または非存在下、パラジウム炭素末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元 し、 前記一般式 (XVI I I) で表される化合物が硫黄原子を含む場合は、 必要に 応じて更にトリフルォロ酢酸及びジメチルスルフィドの水溶液中、通常 o°c〜還流 温度にて 30分間〜 1日間酸処理することにより、 本発明の前記一般式 (I I I) で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。接触還元に用いられる不活 性溶媒としては、 例えば、 メタノ一ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェ チル、 酢酸、 イソプロパノール、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応 温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度 などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 尚、 得られた前記一般式 (I I I)で表されるピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、次工程 において使用することもできる。
工程 H
前記一般式 (XV) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 臭素を用いて臭素化す ることにより、前記一般式 (XIX)で表される臭素化化合物を製造することがで きる。臭素化反応に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、塩化メチレン、 クロ 口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は一 40°C〜室温 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。
工程 I
前記一般式 (X I X)で表される化合物を、 n—ブチルリチウムを用いて常法に 従いリチォ化し、又は金属マグネシウムを用いて常法に従いグリニャール化し、更 に前記一般式 (XX) で表されるホルミル誘導体を用いて、 不活性溶媒中、 縮合さ せることにより、 前記一般式 (XVI I I)で表される化合物を製造することがで きる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常 一 78T〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより 異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
Xf J
前記一般式 (XX I) で表される化合物を、 R12— B (OR3) 2 (式中の R3 は水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは R 3同士が結合し低級アルキレ ン基を形成し； R12は前記と同じ意味をもつ） とテトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム （0)、 酢酸パラジウム （I I) 等のパラジウム触媒や炭酸ナ トリゥム、フッ化セシウム、リン酸カリゥム、水酸化ナトリゥム等の塩基の存在下、 テトラブチルァンモニゥムブ口ミド等の相間移動触媒の存在下又は非存在下に縮 合させることにより、 前記一般式 (XXI I)で表される化合物を製造することが できる。縮合反応（鈴木力ップリング）に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 , V—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメ卜キシェタン、 水、 トルエン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は室温〜還流 温度である。
工程
前記一般式 (XXI I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化ホウ素ナト リウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還 元剤を用いて還元することにより前記一般式 (XVI I I)で表される化合物を製 造することができる。用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラ ヒドロフラン、塩化メチレン、 メタノール、それらの混合溶媒などを挙げることが できる。その反応温度は通常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 L
前記一般式 (XX I I ) で表される化合物を、 無溶媒又は不活性溶媒中、 トリフ ルォロ酢酸及びトリフルォロホウ素ジェチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下、 トリエチルシリル八ライド等の還元剤を用いて還元後、必要に応じて水酸基の保護 基を常法に従い除去することにより本発明の前記一般式 ( I I I )で表される化合 物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例 えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙 げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。 工程 M
前記一般式 (XX I I I ) で表される化合物を、 R 1 2— B (O R 3) 2 (式中の R 3及び R 1 2は前記と同じ意味をもつ） とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（ひ）、酢酸パラジウム（I I )等のパラジウム触媒や炭酸ナトリウム、 フッ化セシウム、 リン酸カリウム、 7K酸化ナトリウム等の塩基の存在下、 テトラブ チルアンモニゥムブロミド等の相間移動触媒の存在下又は非存在下に縮合させる ことにより、 前記一般式 (XX I V) で表される化合物を製造することができる。 縮合反応 (鈴木カップリング) に用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 N, N ージメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 水、 トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は室温〜還流温度 である。
工程 N
前記一般式（XX I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムァ ルミ二ゥム、水素化ジィソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することに より、 前記一般式 (XXV) で表される化合物を製造することができる。還元反応 において用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、
塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などに より異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程。
前記一般式 (XXV)で表される化合物を、 スワン酸化等のジメチルスルホキシ ドを用いた酸化、 或いは、 不活性溶媒中、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム 酸ピリジニゥム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸化マンガン等の酸化剤を用いた 酸化を行うことにより前記一般式 (XV I )で表される化合物を製造することがで きる。酸化反応において用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テト ラヒドロフラン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。そ の反応温度は通常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
f P
前記一般式 (XX I V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化トリイソプ 口ポキシアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元 することにより前記一般式 (XV I ) で表される化合物を製造することができる。 還元反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒド 口フラン、 へキサン、 ジェチルェ一テル、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを 挙げることができる。その反応温度は通常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間であ る。
前記製造方法において出発物質として用いられる、 前記一般式 (XX I I ) で表 される化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することができる。
Figure imgf000044_0001
式中、
X 3は塩素原子等のハロゲン原子であり；
L、 R0、 R1へ RA、 QEおよび TEは前記と同じ意味をもつ。
工程 Q
前記一般式 (XXVI)で表される化合物をアル力リ加水分解等の有機合成にお いて一般的に使用される方法に従い処理することにより、前記一般式（XXV I I) で表される化合物を製造することができる。加水分解反応において用いられる溶媒 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリウム エトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間 〜1日間である。
工程 R
前記一般式 (XXVI I) で表される化合物を、 無溶媒又は不活性溶媒中、 塩化 チォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、三臭化リン、 フルォロ硫酸 等の酸ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより前記一般式（XXV I I I)で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応において用いられ る不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 塩化メチレン、 それらの混合溶媒など を挙げることができる。その反応温度は通常— 78 °C〜還流温度であり、反応時間 は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 1日間で ある。
工程 S
前記一般式 (XXVI I I) で表される化合物と前記一般式 (XVI I) で表さ れるグリニャール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、不活 性溶媒中で縮合させることにより前記一般式 (XXI I)で表される化合物を製造 することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 たとえば、 テトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常— 7 8 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応 温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、前記一般式 (X X I )で表さ れる化合物は、 例えば、 以下の方法に従い製造することができる。
I)
Figure imgf000046_0001
(XXXIV) 式中、 L R 0 R 1 A RA Q F T Fおよび X 3は前記と同じ意味をもつ。 工程 T
前記一般式 (XX I X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化トリイソプ 口ポキシアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元 することにより前記一般式 (XX X) で表される化合物を製造することができる。 還元反応において用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラヒド 口フラン、 へキサン、 ジェチルェ一テル、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを 挙げることができる。その反応温度は通常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間であ る。
工程 U 前記一般式 (XX I X)で表される化合物をアルカリ加水分解等の有機合成にお いて一般的に使用される方法に従い処理することにより、 前記一般式 (XXX I ) で表される化合物を製造することができる。加水分解反応において用いられる溶媒 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 水酸 化力リゥムなどを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間 〜1日間である。
工程 V
前記一般式 (XXX I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムァ ルミ二ゥム、ポラン一ジメチルスルフィド複合体、ポランーテ卜ラヒドロフラン複 合体等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式 (XXX I I )で表される 化合物を製造することができる。還元反応において用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを 挙げることができる。その反応温度は通常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間であ る。
工程 W
前記一般式（XX I X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 水素化リチウムァ ルミ二ゥム、水素化ジィソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することに より、 前記一般式 (XXX I I ) で表される化合物を製造することができる。還元 反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テトラヒドロフ ラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度 は通常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度 などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 X
前記一般式 (XXX I I ) で表される化合物を、 スワン酸化等のジメチルスルホ キシドを用いた酸化、 或いは、 不活性溶媒中、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニク ロム酸ピリジニゥム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸化マンガン等の酸化剤を用 いた酸化を行うことにより前記一般式 (XXX)で表される化合物を製造すること ができる。 上記酸化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルェ ン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げることがで きる。その反応温度は通常一 7 8 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 Y
前記一般式 (XXX) で表される化合物と前記一般式 (XV I I ) で表されるグ リ二ヤール試薬、 R e f o r m a t s k y試薬またはリチウム言式薬を、不活性溶媒 中で縮合させることにより前記一般式 (XXX I I I )で表される化合物を製造す ることができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 たとえば、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。反 応温度は通常— 7 8 °C〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温 度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 Z
前記一般式 (XXX I I I )で表される化合物を、 スワン酸化等のジメチルスル ホキシドを用いた酸化、或いは、不活性溶媒中、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 二 クロム酸ピリジニゥム等を用いたクロム酸酸化、又は二酸化マンガン等の酸化剤を 用いた酸化を行うことにより前記一般式 (XX I )で表される化合物を製造するこ とができる。上記酸化反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トル ェン、 テトラヒドロフラン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げることが できる。その反応温度は通常 _ 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 α
前記一般式 (XXX I ) で表される化合物を、 無溶媒又は不活性溶媒中、 塩化チ ォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 三臭化リン、 フルォロ硫酸等 の酸ノヽロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより前記一般式 (XXX I V) で表される化合物を製造することができる。ハロゲン化反応において用いられる不 活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙 げることができる。その反応温度は通常 78 °C〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分〜 1日間である。 工程 3 '
前記一般式 (XXXIV) で表される化合物と前記一般式 (XVI I) で表され るグリニャール試薬、 Re f o rma t s k y試薬またはリチウム試薬を、不活性 溶媒中で縮合させることにより前記一般式 (XXI)で表される化合物を製造する ことができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、 たとえば、 テトラヒド 口フラン、 ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応 温度は通常 78 〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度 などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる、前記一般式 (XXIX)で表 される化合物 （前記一般式 (XX I I I) で表される化合物を含む） は、 例えば、 以下の方法に従い製造することができる。
Figure imgf000049_0001
I)
工程 ζ 工程 ε
保護基導入 保護基導入
Figure imgf000049_0002
( (XXI Π)を含む） 式中、
QG及び TGはどちらか一方が水酸基であり、 他方が水素原子であり；
QH及び THはどちらか一方が水酸基であり、 他方が八ロゲン原子であり Q 1及び T 1はどちらか一方が— O— P Gであり、 他方が水素原子であり； P G、 R 0、 R 1 A、 QFおよび TFは前記と同じ意味をもつ。
工程ァ
前記一般式 (XXXV) で表される化合物を前記一般式 (X I ) で表されるヒド ラジン化合物又はその水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、塩基の存在下または 非存在下に縮合させることにより前記一般式 (XXXV I )で表されるピラゾール 誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例え ば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 N, V—ジメチルホルムアミ ド、 エタノール、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 ナトリゥムアミド、 炭酸ナトリゥム、 ナトリゥムェト キシド等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応 時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1 0分間〜 1 日間である。
工程 δ
前記一般式 (XXXV I ) で表されるィ匕合物を、 不活性溶媒中、 スルフリルクロ リド、 Ν—クロ口こはく酸イミド、 Ν—ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化試薬 を用いてハロゲン化することにより前記一般式 (XXXV I I )で表される化合物 を製造することができる。八ロゲン化反応に用いられる不活性溶媒としては、例え ば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 酢酸、 トルエン、 Ν, iV—ジメチルホル ムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
工程 ε
前記一般式 (XXXV I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、塩基の存在下 又は非存在下に、ベンジルブロミド、 クロロメチルメチリレエ一テル等の水酸基の保 護化試薬を用いて水酸基に保護基を導入することにより前記一般式 (XX I X)で 表される化合物を製造することができる。導入反応において用いられる不活性溶媒 としては、 例えば、 トルエン、 テ卜ラヒドロフラン、 塩化メチレン、 Ν, —ジメ チルホルムアミド、 エタノール、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミド、 炭酸ナトリウム、 ナトリウムエトキシド、 トリェチルァミン、イミダゾールなどを挙げることができ る。その反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶 媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
工程 ζ
前記一般式 (XXXV I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又 は非存在下に、ベンジルブ口ミド、 クロロメチルメチルエーテル等の水酸基の保護 化試薬を用いて水酸基に保護基を導入することにより前記一般式 (XXXV I I I )で表される化合物を製造することができる。導入反応において用いられる不活 性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 Ν, Ν —ジメチルホルムアミド、 エタノール、水、 それらの混合溶媒などを挙げることが でき、 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミド、 炭酸ナトリ ゥム、 ナトリウムエトキシド、 トリェチルァミン、 イミダゾールなどを挙げること ができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
工程
前記一般式 (XXXV I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 n—ブチル リチウム等の塩基で処瑰後、臭素、 ヨウ素等のハロゲン化試薬を用いてハロゲン化 することにより前記一般式（XX I X)で表される化合物を製造することができる。 ハロゲンィ匕反応において用いられる不活性溶媒としては、例えば、 トルエン、 テト ラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通 常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度など により異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。
尚、 本発明の前記一般式 ( I I I ) で表される化合物の内、 TBが水酸基である 化合物には、以下に示す互変異性体が存在し、反応の相違により状態が変化するが、 本発明においては何れの化合物も含まれる。
また、 本発明の前記一般式 ( I I I ) で表される化合物の内、 QBが水酸基であ る化合物には、以下に示す互変異性体が存在し、反応の相違により状態が変化する が、 本発明においては何れの化合物も含まれる。
Figure imgf000052_0001
更に、 本発明の前記一般式 （I I I ) で表される化合物の内、 R 1 Aが水素原子 である化合物には、以下に示す互変異性体が存在し、反応の相違により状態が変化 するが、 本発明においては何れの化合物も含まれる。
Figure imgf000052_0002
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（I ) 又は（1 ' ) で表され る化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精 製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるピラゾ一ル誘導体は、 常法により、 その薬 理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 —トルエンスルホン酸、プロピオン酸、 クェン酸、コハク酸、酒石酸、 フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリゥム塩、力リゥム塩等の無機塩基との塩、 N—メチルー D―グルカミン、 N, N， ージベンジルエチレンジァミン、 2—アミノエ夕ノール、 トリス （ヒドロキシ メチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付加塩を挙げること ができる。 本発明の前記一般式（ I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグには、水やエタノール等の医薬品として許容される溶 媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラッグ のうち、不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体が存在するが、本発明 においてはシス （Z)体の化合物またはトランス （ ）体の化合物のいずれの化合 物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラッグ のうち、 ダルコピラノシルォキシ、マンノピラノシルォキシ及び 2—デォキシグル コピラノシルォキシの糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 ^配置の化 合物と S配置の化合物の 2種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいず れの光学異性体を使用してもよぐそれらの光学異性体の混合物であつても構わな い。また、回転障害を有する化合物においては、 2種類の回転異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの回転異性体を使用してもよぐそれらの回転異性体の混 合物であっても構わない。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲ ン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表され る化合物における水酸基（ダルコピラノシルォキシ、マンノピラノシルォキシ及び
2—デォキシダルコピラノシルォキシの糖部分の水酸基、 塲合により R、 R K Q や Tに存在する水酸基） 、 環状アミノ基 （R 1が水素原子の場合） 、 。ト6アルキ ル基でモノ置換されていてもよいアミノ基 （R、 R 1 , Qや Tがァミノ基又は —6アルキル基でモノ置換されたアミノ基を有する置換基である場合） 、 チオール 基およびスルホンアミド基から選択される 1以上の任意の基に、常法に従い適宜プ ロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製する ことにより製造することができる。水酸基において使用されるプロドラッグを構成 する基としては、 例えば、 C 2— 2 0ァシル基、 — 6アルコキシ （c 2— 7ァシル） 基、 C 2 _ 7アルコキシカルポニル （C 2— 7ァシル） 基、 C 2— 7アルコキシカルボ ニル基、 6アルコキシ （C。― 7アルコキシ力ルポニル） 基、 ベンゾィル基、 (C2— 7ァシルォキシ） メチル基、 1一 (C2— 7ァシルォキシ） ェチル基、 (C2 —7アルコキシカルボニル） ォキシメチル基、 1一 〔 （c2— 7アルコキシ力ルポ二 ル） 才キシ〕 ェチル基、 （C3— 7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシメチル 基、 1一 〔 （c3— 7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基、 各種ァ ミノ酸、リン酸誘導体又はゲイ皮酸誘導体と縮合したエステル基等を挙げることが できる。アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、
C2— 7ァシル基、 Ci— 6アルコキシ （C2— 7ァシル） 基、 C2一 7アルコキシカル ポニル （C2— 7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 — 6アルコキシ
(C2_ 7アルコキシカルボニル） 基、 ベンゾィル基、 （C 2- 7ァシルォキシ） メ チル基、 1- (c2— 7ァシルォキシ） ェチル基、 （c2— 7アルコキシ力ルポニル） ォキシメチル基、 1- 〔（C 2— 7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェチル基、 (C
3— 7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、 1一 〔 （c3— 7シクロ アルキル） ォキシカルボニルォキシ〕 ェチル基、 各種アミノ酸と縮合したアミド基 等を挙げることができる。環状アミノ基において使用されるプロドラッグを構成す る基としては、例えば、 C2— 7ァシル基、 アルコキシ（( 2_7ァシル）基、
C 2-7アルコキシカルボニル （c2— 7ァシル） 基、 c2— 7アルコキシカルポニル 基、 — 6アルコキシ （c2_7アルコキシカルボニル） 基、 （c2_7ァシルォキ シ） メチル基、 1- (C 2-7ァシルォキシ） ェチル基、 （C 2— 7アルコキシカル ポニル） ォキシメチル基、 1一 〔 （C2_ 7アルコキシカルボニル） ォキシ〕 ェチル 基、 （(：3_7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、 1 - ( (C3-
7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基、 ベンゾィル基等を挙げる ことができる。チオール基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C2— 20ァシル基、 Ci— 6アルコキシ（c2— 7ァシル）基、 c2一 7アルコ キシカルボニル （C2— 7ァシル） 基、 C2— 7アルコキシカルポニル基、 — 6ァ ルコキシ （C 2— 7アルコキシ力ルポニル） 基、 ベンゾィル基、 （C2— 7ァシルォ キシ） メチル基、 1— (C2— 7ァシルォキシ） ェチル基、 （C2— 7アルコキシ力 ルポ二レ） ォキシメチル基、 1一 〔 （c2— 7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェチ ル基、 （c3— 7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、 1一 〔 （c3 — 7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシ〕 ェチル基、 各種アミノ酸、 リン酸 誘導体又はゲイ皮酸誘導体と縮合したエステル基等を挙げることができる。スルホ ンアミド基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、 (C
2_ 7ァシルォキシ) メチル基、 1一 (C 2 _ 7ァシルォキシ) ェチル基、 (C 2— 7 アルコキシ力ルポニル) ォキシメチル基、 1— 〔 ( C 2— 7アルコキシカルボニル) 才キシ〕 ェチル基、 （c 3_7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基、
1一 〔 (C 3— 7シクロアルキル) ォキシカルボニルォキシ〕ェチル基等を挙げるこ とができる。 c 2_7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリフレ基、 ィ ソブチリル基、バレリル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基等の炭素数 2〜 7の直 鎖状または枝分かれ状のァシル基をいい、 C 2— 2 0ァシル基とは、 ァセチル基、 プ 口ピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基、 へキサ ノィル基、 ラウロイル基、 ミリストイル基、 パルミトイル基、 ステアロイル基等の 炭素数 2〜 2 0の直鎖状または枝分かれ状のァシル基をいう。 C i— eアルコキシ (C 2 _ 7ァシル） 基とは、 前記 (^ アルコキシ基で置換された上記 C 2 _ 7ァシ ル基をいい、 C 2 - 7アルコキシカルポニル基とは、 メトキシカルボニル基、 ェトキ シカルポニル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキ シカルボニル基、ィソブチルォキシカルポニル基、 s e c一ブトキシカルポニル基、 t e r ί一ブトキシカルポニル基、ぺンチルォキシカルポニル基、イソペンチルォ キシカルポニル基、ネオペンチルォキシカルポ二ル基、 t e r 一ペンチルォキシ カルボ二ル基、へキシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分 かれ状のアルコキシカルポニル基、及びシクロプロピルォキシカルポニル基、 シク ロブチルォキシカルポニル基、 シク口ペンチルォキシカルポニル基、 シクロへキシ ルォキシカルボニル基等の 3〜 6員環のシクロアルキル基を有する環状のアルコ キシカルポニル基をいい、 C 2— 7アルコキシカルボニル (C 2— 7ァシル）基とは、 上記 C 2— 7アルコキシカルポニル基で置換された上記 C 2 _ 7ァシル基をいい、 C 1
— 6アルコキシ （C 2— 7アルコキシカルボニル） 基とは、 前記 — 6アルコキシ基 で置換された上記 C 2 _ 7アルコキシ力ルポニル基をいい、 （C 2— 7ァシルォキシ) メチル基とは、 上記 C 2— 7ァシル基で O—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1— (C 2— 7ァシルォキシ） ェチル基とは、 上記 C 2一 7ァシル基で 0—置換され た 1ーヒドロキシェチル基をいい、 （c 2_7アルコキシカルボニル）ォキシメチル 基とは、上記 c 2_7アルコキシカルポニル基で σ—置換されたヒドロキシメチル基 をいい、 1— 〔 （c 2_7アルコキシ力ルポニル） ォキシ〕 ェチル基とは、 上記 c 2 —7アルコキシカルポニル基で ο—置換された 1ーヒドロキシェチル基をいう。 ま た、 （c 3_7シクロアルキル） ォキシカルポニル基とは、 前記 c 3—7シクロアル キル基を有するエステル基をいい、 （c 3— 7シクロアルキル）ォキシ力ルポニルォ キシメチル基とは、上記（(：3-7シクロアルキル）ォキシカルボニル基で o_置換 されたヒドロキシメチル基をいい、 1一 〔（c 3— 7シクロアルキル） ォキシカルボ ニルォキシ〕ェチル基とは、 上記（c 3_7シクロアルキル） ォキシカルポニル基で O—置換された 1—ヒドロキシェチル基をいう。更には、 プロドラッグを構成する 基として、 ダルコピラノシル基、ガラクトピラノシル基等の糖残基を挙げることが でき、例えば、 ダルコピラノシルォキシ基等の糖部分の 4位又は 6位の水酸基に導 入するのが好ましい。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるピラゾール誘導体は、例えば、下記ヒト 1， 5—アンヒドログルシトール Zフルクトースノマンノース輸送担体阻害作用確認 試験において、強力なヒト 1 , 5—アンヒドログルシトール Zフルク 1、一スダマン ノース輸送担体阻害作用を示した。 このように、 本発明の前記一般式 ( I ) で表さ れるピラゾ一ル誘導体は、腎臓や小腸において多く分布する 1， 5—アンヒドログ ルシトール Zフルクト一ス Zマンノース輸送担体に対して優れた阻害作用を発現 し、腎臓におけるグルコース、マンノース及びフルクト一スの再吸収又は細胞内取 り込みを顕著に抑制し、或いは小腸からこれらの糖吸収を阻害して血糖値の上昇を 顕著に抑制することができる。 それ故、 本発明の前記一般式 ( I ) で表されるビラ ゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、腎臓や 小腸における 1， 5—アンヒドログルシト一ル Zフルクトース/ /マンノース輸送担 体活性に関連する、 例えば、 糖尿病性合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、大血管症）、糖尿病、耐糖能異常、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、 高コレステロール血症、 高卜リグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈 硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等のグルコース、 フル ク 1 ス及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに 起因する疾患或いは高血糖症に起因する疾患の予防、進展阻止または治療薬として 有用であり、特には、糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は進展阻止に極め て有用である。
また、本発明の化合物は、 1 , 5—アンヒドログルシト一ル Zフルクト一スノマ ンノース輸送担体阻害薬以外の少なくとも 1種の薬剤と適宜組み合わせて使用す ることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、 ィンスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、ィンスリン分泌促進薬、 SGLT2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン 夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I 阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファタ一 ゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ —ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ ーゼ阻害薬、肝糖新生阻害蕖、 D—力イロイノシトール（D— c h i r o i n o s i t o 1 )、ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド— 1類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリ ン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物 (advanc ed g 1 y c a t i on endp r oduc t s 生成阻 害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナト リウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 NF— κΒ阻害薬、脂質過酸化酵素阻 害薬、 Λ—ァセチル化一 α—リンクト一ァシッドージべプチダーゼ（iV— a c e t y l a t ed— α— 1 i nked— ac i d— d i p e p t i d a s e) 阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子（PDGF) 、 血小板由来成長因 子 (PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF-AA, PDGF— BB、 PDGF— A B) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5 ーヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル（b im oc 1 omo 1) 、 スロデキシド （s u 1 od e X i d e) 、 Y— 128、 ヒドロ キシメチリレグル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 β 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム Α：コレステロールァシ ル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステ ロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファー プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフ エラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコ チン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コ レステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵 素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、 カル シゥム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—ァドレ ナリン受容体ァゴニスト、 抗血小纏、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アル 力リ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本 発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経 路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔を ずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせ てなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせ た投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用するこ とにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができ る。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、 或いは併用する 1 , 5—アンヒドログルシトーソレ Ζフルクトース Ζマンノース輸送 担体阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について 下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的 な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含 む。 インスリン感受性増強薬としては、 トロダリ夕ゾン、塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレ イン酸ロシグリタゾン、 ダルグリタゾンナトリウム、 GI— 262570、 ィサグ リタゾン （i s ag l i t a z one) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T— 174、 DRF - 2189、 CLX - 0921、 CS— 011、 GW- 192 9、 シグリタゾン、 エングリ夕ゾンナトリゥム、 N I P— 221等のペルォキシソ 一ム増藤活性化受容体ァァゴニス卜、 GW— 9578、 BM— 170744等の ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αァゴニスト、 GW— 409544、 KRP 一 297、 ΝΝ - 622、 CLX— 0940、 LR- 90, SB - 219994、 DRF-4158, DRF-MD 8等のペルォキシソーム増藤活性化受容体 Zァァゴニスト、 ALRT— 268、 AGN— 4204、 MX— 6054、 AGN 一 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （bexa r o t ene)等 のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO-5816、 MBX 一 102、 CRE— 1625、 FK— 614、 CLX— 0901、 CRE- 163 3、 NN— 2344、 BM— 13125、 BM— 501050、 HQL- 975, CLX— 0900、 MB X - 668、 MB X - 675、 S - 15261、 GW- 5 44、 AZ— 242、 LY- 510929、 AR— H 049020、 GW- 501 516等のその他のィンスリン感受性増強薬が挙げられる。ィンスリン感受性増強 薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるィンスリン剌激伝達機構 の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値 を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、 高インスリン血症の処置に更に好ま しい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 CKD— 711、エミグリテート、 MDL— 25， 637、力ミグリポース、 MDL— 73， 945等の α—ダルコシダーゼ阻害薬、 AZM— 127等の α—アミラ一ゼ阻害薬、 SGLT1活性阻害藥等が挙げられる。糖吸収阻害剤は、特には糖尿病、耐糖能異 常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また食物中に 含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収 を遅延または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン 等が挙げられる。ビグアナィド剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、 高ィンスリン血症の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での 嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改善作用などにより、 血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更 に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルプタミド、クロルプロパミド、トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド） 、 グリク ラジド、 1—プチルー 3—メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポルヌリド、 グ リピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾール、 ダリブゾール、 ダリ へキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブ夕ミド、 トルシクラ ミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシウム水和物、 レパグリニ ド等が挙げられる。インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病 性合併症の処置に好ましく、また勝臓 β細胞に作用しインスリン分泌を増加させる ことにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好まし い。
S GLT 2活性阻害薬としては、 Τ一 1095を始め、特開平 10— 23708 9号公報、 特開 2001— 288178号公報、 WO 01/16147公報、 WO 01/27128公報、 WOO 1/68660公報、 WO 01/74834公報、 WOO 1,74835公報、 WOO 2/28872公報、 WOO 2/36602公 報、 WOO 2Z44192公報、 WOO 2/053573公報、 WOO 2/064 606公報、 WOO 2/068439公報、 WOO 2/068440公報等記載の 化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖 尿病性合併症、肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また腎臓の尿細管に おけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖 尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。 ィンスリン又はィンスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、動物由来のィンス リン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、 特に は糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の 処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NNC— 92- 1687等が挙げられ、ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、 T E R 一 17411、 L一 783281、 K X- 613等が挙げられ、 トリぺプチジル ぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL- 1397等が挙げられ、 ジぺプチジル ぺプチダーゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 TSL— 225、 P -32/98等が挙げられ、プロティンチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬とし ては、 PTP_112、 OC-86839, P NU— 177496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬としては、 ΝΝ— 4201、 CP— 368296 等が挙げられ、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬としては、 R-1329 17等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、 AZD-754 5等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、 FR— 225659等が挙げられ、 グ ルカゴン様ペプチド一 1類縁体としては、ェキセンジン一 4 (e xe nd i n— 4)、 C J C- 1131等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 LY- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体また はアミリンァゴニストとしては、酉乍酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬 剤、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲ ン合成酵素キナーゼー 3阻害薬及びグルカゴン様べプチド一 1は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 髙インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖 能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸ァスコルビル、トルレスタツト、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL— AR I 8、 ZD—5522、 ADN — 311、 GP- 1447, IDD— 598、 フィダレス夕ット、 ソルビニール、 ポナリレレスタツ卜 （pona l r e s t a t) 、 リサレスタツ卜 （r i s a r e s t a i；) 、 セナレスタツ卜 、z ena r e s t a t) 、 ミナノレレスタツ卜 (m i n a 1 r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL— 1567、 イミレスタツト （im i r e s t a t)、 M_ 16209、 TAT、 AD— 5467、ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG— 210、 JTT— 811、 リンドルレス夕 ット （l i ndo l r e s t a t) が挙げられる。 アルド一ス還元酵素阻害薬は、 糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代 謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビト一ルをアルドース還元酵素 を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好まし い。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB— 9195、 ALT —946、 ALT— 711、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻 害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻 害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ま しい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、 ミドスタウリン等 が挙げられる。プロテインキナーゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖 により認められるプロティンキナ一ゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
rーァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、ナ トリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼ ピン等が挙げられ、転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポタム （dex 1 i po t am)等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラ ザド等が挙げられ、 ァセチル化— α-Uンクトーァシッドージべプチダーゼ阻 害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチン誘導体としては、 カル 二チン、塩酸レバセカルニン、塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST—26 1等が挙げられる。 これらの薬剤、 ィンスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因 子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒ ドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル、 スロデキシ ド及び Y— 128は、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。 七ドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、セリバス 夕チンナトリゥム、 プラパス夕チンナトリゥム、 口パスタチン （ 10 V a s t a t i n) 、 シンパスタチン、 フルバス夕チンナトリウム、 アトルバス夕チンカルシゥ ム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 83101、 BB-47 6、 L一 669262、 S - 2468、 DMP-565、 U— 20685、 BAY 一 X— 2678、 BAY— 10— 2987、 ピタバス夕チンカレシゥム、 ロスバス 夕チンカルシウム、コレストロン（co 1 e s t o l one) ,ダルバス夕チン（d a 1 v a s t a t i n) 、 ァシテメート、 メバス夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 v a s t a t i n) 、 BMS— 180431、 BMY-21950、 ダレンバ ス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY— 22089、 ベルバス夕チン （b e r v a s t a t i n)等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵 素阻害薬は、 特には高脂質血症、 髙コレステロール血症、 髙トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチル グルタリルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを 低下させることから、高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬化 症の処置に更に好ましい。
フィブラ一ト系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラート、 ビニフィ ブラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフ イブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエノフィブラ —卜、 ゲムフイブロジフレ、 ニコフイブラート、 ピリフィブラー卜、 ロニフィブラ一 ト、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL— 157等が挙げられる。 フィ ブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、 高コレステロール血 症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ま しく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中ト リグリセリドを低下させること力、ら、 高脂質血症、 高トリグリセリド血症、 ァテロ ーム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
;83—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL— 28410、 SR-5 8611 A、 I C I— 198157、 ZD— 2079、 BMS— 194449、 B RL - 37344、 CP— 331679、 CP - 114271、L— 750355、 BMS - 187413、 SR- 59062A, BMS - 210285、 LY— 37 7604、 SWR-0342SA、 AZ— 40140、 SB— 226552、 D— 7114、 BRL - 35135、 FR - 149175、 BRL-2683 OA, C L一 316243、 AJ— 9677、 GW- 427353、 N— 5984、 GW- 2696、 YM178等が挙げられる。 ；83 _アドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグ リセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また脂肪における )S 3—アドレナ リン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥 満症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。
ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NT E - 122、 MCC— 147、 PD— 132301— 2、 DUP - 129、 U— 7 3482、 U— 76807、 RP— 70676、 P— 06139、 CP— 1138 18、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 EAB_309、 KY-455, LS— 3115、 FR— 145237、 T一 2591、 J一 104 127、 R— 755、 FCE_28654、 YI C— C8— 434、アバシミブ（a V a s imi be) 、 C I一 976、 RP— 64477、 F— 1394、 エルダシ ミブ（e l dac imi be；) 、 CS - 505、 CL— 283546、 YM- 17 E、 レシミビデ（l e c imi b i de) 、 447 C 88, YM— 750、 E— 5 324、 KW-3033、 HL— 004、 エフルシミブ (e f 1 u c im i b e) 等が挙げられる。ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬 は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 髙トリグリセリド血症、 脂質代謝 異常の処置に好ましく、 またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移 酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、 高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポチロ キシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻害薬とし ては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リパ一ゼ阻害薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM- 131、 RED— 103004等が挙 げられ、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、 エトモキシ ル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS_188494、A— 87049、RPR— 101821、 ZD— 9720、 RPR— 107393、 ER-27856等が挙げられ、 ニコチン酸誘導体として は、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラ ン、 塩酸コレセベラム、 GT— 102-279等力 S挙げられ、 ナトリウム共役胆汁 酸卜ランスポ一ター阻害薬としては、 264W94、 S— 8921、 SD—561 3等が挙げられ、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU- 107368 E、 SC— 795、 JTT-705, C P— 529414等力 s、挙げら れる。 これらの薬剤、 プロブコール、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファー プロティン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 髙トリグリセリド血症、 脂質代謝異常 の処置に好ましい。 '
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロ トニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5HT2C—ァゴ二スト） 、 ノル ァドレナリン再吸収阻害薬、 ノルァドレナリン放出刺激薬、 ひ i一アドレナリン受 容体ァゴニスト、 /32—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ド一パミンァゴニスト、 カンナピノイド受容体アンタゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 H 3—ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L一ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レ プチン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特に MC3— Rァゴ 二スト、 MC4— Rァゴニス卜） 、 a—メラニン細胞刺激ホルモン、 コカインーァ ンドアンフエタミン一レギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェ ンテロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド、 ポ ンべシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK一 Aァゴニス卜） 、 コルチコ トロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン 放出ホルモンァゴニスト、ゥロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデ二レートシクラーゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリアリーニュートロピックファクタ一、サイロトロピン放 出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチド Yアンタゴニスト、 ゴニスト、 メラニン一コンセ
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グーチ関連蛋白阻害薬、ォレ キシン受容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害 薬としては、 マジンド一ル等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸 デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、 マレイン酸フル ポキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンァゴニストとしては、 ィ ノトリブタン、 （+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレナリン再吸 収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げられ、 ノルアドレ ナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙げられ、 i32_アド レナリン受容体ァゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエタミン、 メタアンフェタミン、 フェンジメトラジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエニルプロパノールァミン、 クロベン ゾレックス等が挙げられ、 ドーパミンァゴニス卜としては、 ER-230、 ドブレ キシン、 メシル酸プロモクリブチンが挙げられ、カンナピノイド受容体アン夕ゴニ ストとしては、 リモナバント等が挙げられ、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト としては、 トビラマ一ト等が挙げられ、 H3—ヒスタミンアンタゴニストとしては GT- 2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァ ゴニストとしては、 LY— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァゴニス ト （特に CCK一 Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125 180、 BP- 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I -248 573、 GW-7178、 GI - 181771、 GW— 7854、 A- 71378 等が挙げられ、ニューロペプチド Yアンタゴニストとしては、 SR— 120819 一 A、 PD - 160170、 NGD-95 - 1、 B I BP— 3226、 1229- U—91、CGP_71683、B IB〇—3304、CP— 671906— 01、 J— 115814等力挙げられる。食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖 尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸 血症、痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンゃ生 理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害することによつて食欲を抑制し、摂取ェ ネルギ一を減少させることから、 肥満症の処置に更に好ましい。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸ェナラブ リル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸イミダブ リル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フオシノブリル ナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプ リル、塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラプリル、 ゾフエノプリル カルシウム、 塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1 ) 、 レンチアプリル等が挙 げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、 高血圧の 処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダ一ゼ阻害薬としては、ォマパトリラート、 MD L— 1002 40、 ファシドトリル（ f a s i d 0 t r i 1 ) 、 サムパトリラート、 GW— 66 0511 X、 ミキサンプリル （mi xanp r i l) 、 S A— 7060、 E— 40 30、 SLV_306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェンドぺプチダーゼ阻 害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、力ンデサル夕ンシレキセチル、力 ンデサルタンシレキセチル Zヒドロクロ口チアジド、 口サルタンカリウム、 メシル 酸ェプロサルタン、 ノ ルサリレタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP— 3 174、 L— 158809、 EXP - 3312、 オルメサルタン、 タソサルタン、 KT一 3— 671、 GA— 0113、 RU_64276、 EMD— 90423、 B R— 9701等が挙げられる。アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿 病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
ェンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS-3506 6、 SM- 19712等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、 L一 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 BQ- 610, T A— 0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シタクセンタンナトリ ゥム （s i t axs en t an) 、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a r u s e n t an) 、 TBC— 3711、 ポセンタン、 テゾセンタンナトリウム （t e z o s en t an) 、 J一 104132、 YM— 598、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR - 118031 A、 AT Z - 1993、 RO— 61— 179 0、 ABT-546、 ェンラセンタン、 BMS— 207940等が挙げられる。 こ れらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に 更に好ましい。
利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリクロ ルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロク ロロチアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 卜ラセミド、 ピレタニド、 フロセミド、 ブメタニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラクトン、 トリアムテレ ン、 アミノフィリン、 塩酸シクレタニン、 LLU—a、 PNU-80873 A、 ィ ソソルビド、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、 フルクトース、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 179544、 〇PC—31260、 リキ シバプタン（ 1 i x i vap t an)、塩酸コニバブタンが挙げられる。利尿薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また尿 排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸二カルジピ ン、 塩酸バルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソル ジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二レパ 'ジピン、 フエロジピン、 ベシレ酸 アムロジピン、ブラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、ェルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミ レジピン、 塩酸ジルチアゼ ム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S—べラパミール、 塩酸ファ スジル、 塩酸べプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、 血管拡張性降圧薬として は、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒドララジン、 力ドララジン、 ブドラ ラジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸ァモスラロール、塩酸テラゾ シン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノ ロール、ァテノロ一ル、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、二プラジロール、 塩酸セリプロロール、 ネビポロール、塩酸べ夕キソロール、 ピンドロール、塩酸夕 一タトロ一ル、塩酸べバント口一ル、マレイン酸チモロ一ル、塩酸カルテオロール、 フマル酸ピソプロロール、 マロン酸ポピンドロール、 二プラジロール、 硫酸ペンブ トロール、塩酸ァセブトロール、塩酸チリソロール、 ナドロール、 ゥラピジル、 ィ ンドラミン等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 2 一アドレナリン受容体ァゴニストとしては、塩酸クロニジン、 メチルドパ、 CHF - 1 0 3 5 ,酢酸グアナべンズ、塩酸グアンファシン、 モクソニジン （mo x o n i d i n e ) , ロフエキシジン （l o f e x i d i n e ) 、 塩酸タリぺキソ一ル等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロスタゾール、 ィ コサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラピジル、 ベラプ ロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはァテローム 性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノ一ル、 ォキシプリノ一ル等が挙げられ、 尿 酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿アル力 リ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に好ましい。 例えば、 1， 5—アンヒドログルシトール/フルクトース Zマンノース輸送担体 阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿病性合併症の処置においては、 ィンスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン 夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I 阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一 ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ ーゼ阻害藥、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ ーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ ーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴ 二スト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナー ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕 ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化一 α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血 小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 力 ルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻 害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 ェン ドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース 還元酵素阻害薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害 薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくと も 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 同様に、 糖尿病の処置においては、 ィンスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、ィンスリン分泌促進薬、
S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン 夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I 阻害藥、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホスファタ一 ゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダルコ一ス— 6—ホスファタ ーゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ ーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ ーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴ ニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが好ましく、 インスリン感受性増強華、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌 促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受 容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホス ファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホ スファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒ ドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシト一ル、 グリコゲン合成 酵素キナ一ゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1 類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類緣体および アミリンァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせ るのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌 促進薬、 S GL T 2活性阻害薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。また、肥満 症の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、インスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激藥、 卜リぺプチ ジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロティン チロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダルコ ース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グ リコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様 ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン 類縁体、 アミリンァゴニスト、 3—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑 制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好まし く、 S G L T 2活性阻害薬、 ）3 3—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好まし い。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが 使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 外用剤 （例えば、 経皮吸収製剤） 、 注射剤、 座剤、 液剤などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。 また、本発明の 医薬組成物は、 徐放性製剤や腸溶性製剤であっても構わない。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤、 増粘剤、 ゲル化剤、 硬化剤、 吸収剤、 粘着 化剤、 弾性剤、 可塑剤、 コーティング剤、 徐放化剤、 抗酸化剤、 遮光剤、 帯電防止 剤、 芳香剤、 甘味剤、 香味剤、 着色剤、 無痛化剤などの医薬品添加物を用いて適宜 混合、 希釈又は溶解した後、更には被膜等を施し、 常法に従い製剤化することによ り製造することができる。 また、 1 , 5—アンヒドログルシトーレ/フルクトース Zマンノ一ス輸送担体阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの 活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することが できる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式
( I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により航 決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. ：!〜 1 0 0 O mgの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 0 1〜3 0 O m gの範囲で、 一回ま たは数回に分けて適宜投与することができる。 また、 1 , 5—アンヒドログルシト —ル Zフルクト一ス /マンノース輸送担体阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用す る場合、本発明の化合物の投与量は、 1， 5—アンヒドログルシトール Zフルクト —ス /マンノース輸送担体阻害作用薬以外の薬剤の投与量に応じて減量すること ができる。
本発明は、 上述した他に、 1， 5—アンヒドログルシトール Zフルクトースダマ ンノース輸送担体に係るタンパク質を用いることを特徴とする、 ダルコ一ス、 フル クトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに 起因する疾患の予防、進展阻止又は治療薬のスクリ一ニング方法を含むものである。 本発明は、 1， 5—アンヒドログルシ] ^一ル Zフルク] ス/マンノース輸送担 体に係るタンパク質を用いることを特徴とする、糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症 の予防又は進展阻止薬のスクリーニング方法を含むものである。
また、本発明は、 1， 5—アンヒドログルシトール/フルクト一ス /マンノース 輸送担体阻害薬を有効成分として含有する、 グルコース、 フルクトース及びマンノ ースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、 進展阻止又は治療薬を含むものである。
本発明は、 1 , 5—アンヒドログルシトール Zフルクトース /マンノ一ス輸送担 体阻害薬を有効成分として含有する、糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は 進展阻止薬を含むものである。
更には、本発明は、 1， 5—アンヒドログルシトール Zフルクトース /マンノー ス輸送担体阻害薬を有効成分として含有する、糖尿病等の高血糖症に起因する疾患 の予防、 進展阻止又は治療薬を含むものである。
前記の 1 , 5—アンヒドログルシトール Zフルクトース Zマンノース輸送担体に 係るタンパク質を用いることを特徴とする、 グルコース、 フルク！ ^一ス及びマンノ —スから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、 進展阻止又は治療薬、或いは糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は進展阻止 薬のスクリーニング方法につき、 下記の通り詳述する。
3 1 丁及び3 01丁11は、 1 , 5 _アンヒドログルシトール Zフルクト一ス Zマンノース輸送担体活性を有している。生活習慣の変化に伴い、特にグルコース、 フルクト一スやマンノース等の糖代謝の流れが変化している、糖尿病性合併症、糖 尿病、肥満症などの関連疾患においては、エネルギーが体内に蓄積することがその 病態の一因ともなつている。 1， 5—アンヒドログルシトール/フルクト一ス Zマ ンノース輸送担体は、腎臓でのグルコース、 フルクトース及びマンノースの再吸収 又は細胞内取り込み、或いは小腸でのこれらの糖吸収に関与し、糖質の流れを制御 することによってエネルギーの流れを制御している。 したがって、 1 , 5—アンヒ ドログルシトール Zフルク 1、一ス/マンノース輸送担体を阻害することによって 糖エネルギーの流れを調節することができると考えられ、 1， 5—アンヒドロダル シトール/フルク 1 ^一ス Zマンノース輸送担体の阻害薬はエネルギーバランスの 乱れが病態に関与する疾患、即ち糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症や高血糖症に起 因する疾患の予防、 進展阻止または治療に有用である。
本発明のスクリーニング方法は、 例えば、 以下の方法により行うことができる。 まず、 1, 5—アンヒドログルシトール/フルクトース/マンノース輸送担体活性 を有する前記タンパク質をコードする DN A分子を適当な発現ベクターに組込み、 それを適当な宿主細胞に導入し、適当な条件下にて培養して本発明タンパク質を発 現させる。スクリーニングを実施するために前記タンパク質を発現させるのに使用 できる適当な発現ベクターとしては、 宿主細胞が動物細胞の場合は p C I n e o、 p cDNA、 pME 18 Sを例示することができ、大腸菌の場合は pB 1 ue s c r i p t I I、 pGEMEX— 1を例示することができ、 また昆虫細胞では pB a CPARK8-GUS (トランスファー用ベクター） ZB a c PAK6 (ウィルス DNA) などを例示することができる。 また、 適当な宿主細胞としては、 例えば C OS— 7細胞などの動物細胞、 S f 9細胞などの昆虫細胞、 または大腸菌などの原 核細胞 LB培地 （大腸菌） などが例示される。
次いで、 先に調製した前記タンパク質発現細胞（例えば、 SMINTを発現させ た COS— 7細胞など） を用いて、 例えば、 以下のような操作を行う。 まず、 塩化 ナトリゥムを含む取り込み用緩衝液には、 非放射ラベル体と 14 Cラベル体のメチ ル一 α— D—ダルコピラノシドを最終濃度が 1 mMとなるように混和して添加す る。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して 1 mMメチル— α— D—ダルコピラノシドを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定 用緩衝液とする。対照群用には試験ィ匕合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込 み測定用には、取り込み用緩衝液において塩化ナトリゥムに替えて塩化コリンを含 む基礎取り込み測定用緩衝液を調製する。培養した細胞の培地を除去し、前処置用 緩衝液（メチルー α—D—ダルコピラノシドを含まない基礎取り込み用緩衝液）を 加え、 37°Cで 10分間静置する。 同一操作をもう 1度繰り返した後、 前処置用緩 衝液を除去し、各測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を加え 37°Cで静置す る。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 洗浄用緩衝液 (1 OmM非ラベル体メチル 一 α—D—ダルコピラノシドを含む基礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄する。 0. 2 mo 1ZL水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレー卜に移す。マ イク口シンチ 4 0を加えて混和し、マイクロシンチレ一ションカウンター トップ カウントにて放射活性を計測する。対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し 引いた値を 1 0 0 %として、試験化合物の各濃度におけるメチルー o;—D _ダルコ ビラノシドの取り込み量を算出する。試験化合物におけるメチルー α— D—ダルコ ピラノシド取り込み量が極めて低い、或いは実質的ゼロの場合、加えた試験化合物 は効果的な阻害薬として判断される。
上記スクリ一ニング方法は、当業者の常識の範囲において適宜変更を加えること ができる。 また、 上記スクリーニング方法等により 1， 5—アンヒドログルシトー ル Ζフルクトース/マンノース輸送担体阻害活性を確認することができる、 1 , 5 —アンヒドログルシト一ル /フルクトース /マンノース輸送担体阻害薬を有効成 分として含有することにより、 グルコース、 フルクト一ス及びマンノースから選択 される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、進展阻止又は 治療薬；糖尿病性腎症等の糖尿病性合併症の予防又は進展阻止薬；或いは糖尿病等 の高血糖症に起因する疾患の予防、 進展阻止又は治療薬を製造することができる。
〔図面の簡単な説明〕
第 1図は、 S M I NT遺伝子のヒト組織における分布パターンを示すグラフであ る。 縦軸はコピ一 /n g c D NAを、 横軸はヒト組織名をそれぞれ示す。
第 2図は、 ヒト S M I NTに対する基質特異性を示すグラフである。縦軸はメチ ル一《—D—ダルコピラノシド （《— MG) 取込み活性 (%) を、 横軸は濃度 (m o 1 /L) をそれぞれ示す。 尚、 グラフ中、 一△一はグルコースを、 一〇ーはフル クトースを、 一 ·一はガラク卜一スを、 一口一はマンノースを、 —♦一は 1， 5— アンヒドログルシトールをそれぞれ示す。 〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明は その内容に限定されるものではない。
実施例 1
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第 1工程
3- (4ーメトキシフエ二ル） 一 3—ォキソチォプロパン酸 =0—べンジルエステ ik
ナトリウムアミド （1. 6g) のトルエン （50mL)懸濁液にジチォ炭酸 =0 一べンジルエステル =5—メチルエステル（4. 0 g) と 4—メトキシベンゾフエ ノン （3. 0g) の混合物を室温で加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応混合物に塩 酸水溶液（2mo 1ZL、 8 OmL) を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z塩化メチ レン =5/1— 2ノ1) にて精製し標記化合物 （3. 4g) を得た。
第 2工程
3—ベンジルォキシー 1一イソプロピル一 5— (4—メトキシフエ二ル） - 1H- ピラゾール
3— （4ーメトキシフエニル） 一 3ーォキソチォプロパン酸 =( 一べンジルエス テル （0. 60g) 及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩 (0. 29 g) のァセトニ トリル （2mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0. 8 l g) を加え、 室温でー晚撹 拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層の溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/塩化メチレン =3/1-1/3) にて精製し標記化合物 （0. 40g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) <5 P pm：
1.41 (6H, d, J=6.6Hz), 3.85 (3H, s)， 4.30-4.45 (1H, m), 5.21 (2H, s)， 5.63 (1H, s)， 6.90-7.00 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7. 0-7.55 (2H, m)
第 3工程 3—ベンジルォキシー 4一ホルミル— 1一^ Γソプロピル _ 5—（4—メトキシフエ ニル） 一 1H—ピラゾール
3 _ベンジルォキシ— 1一イソプロピル一 5— （4ーメトキシフエ二ル） 一 1H 一ピラゾ一ル （0. 40g) の V, iV—ジメチルホルムアミド （1. 5mL) 溶液 に、 80°Cでォキシ塩化リン （0. 23g) を加え、 80°Cにて 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（lmo 1/L、 5mL) 加 え、 ジェチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧下留去し、 標記化合物 (0. 42g) を得た。
一 NMR (CDC 13) 8 ppm:
1.39 (6H, d, J=6.5Hz), 3.87 (3H, s)， 4.25-4.40 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.40 (5H， m), 7.50-7.60 (2H, m), 9.57 (1H, s)
第 4工程
〔3—ベンジルォキシー 1一イソプロピル一 5— （4ーメトキシフエニル） -1H 一ピラゾ一ル一 4一ィル〕 = (4—メトキシフエ二ル) =メタノール
3一ベンジルォキシー 4—ホルミル一 1一イソプロピル一 5— (4ーメトキシフ ェニル） 一 —ピラゾ一ル （0. 14g) のテトラヒドロフラン （1. 8mL) 溶液に室温で 4ーメトキシフエニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン 溶液 (0. 5mo 1/L、 0. 96mL) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応 混合物に少量の水を加え、 ァミノプロピルシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製した。 さらにシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =10/1— 2Z1) で精製し、 標記化合物 (0. 11 g) を得た。
第 5工程
1一イソプロピル一 5— （4ーメトキシフエ二ル） 一 4一 〔（4ーメトキシフエ二 ル） メチル〕 一1, 2—ジヒドロー 3 Tf—ピラゾールー 3—オン
〔3—べンジルォキシ一 1 _イソプロピル一 5— (4—メトキシフエニル） 一 1 —ピラゾールー 4一ィル〕 = (4ーメトキシフエ二ル） =メタノール (0. 11 g) のエタノール （4mL) 溶液に、 触媒量の 10%パラジウム炭素末を加え、 水 素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、不溶物をろ 去した。 ろ液の溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 (0. 076 g) を得た。
JH— NMR (CDC 13) d ppm:
1.36 (6H, d, J=6.6Hz), 3.55 (2H, s), 3.75 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m)， 6.90-7.00 (2H, m), 7.05-7.20 (5H, m)
第 6工程
3— ( j3— D _ダルコピラノシルォキシ) —1—イソプロピル一 5— (4—メトキ シフエニル） -4- ( (4ーメトキシフエ二ル） メチル〕 一 1 /一ピラゾ一ル
1一イソプロピル一 5 _ (4—メトキシフエニル） 一 4一 〔（4ーメトキシフエ ニル）メチル〕一 1, 2—ジヒドロー 3/ /—ピラゾールー 3—オン（0. 066 g)、 ァセトブロモー α— D—グルコース（0. 39 g)及びべンジル ートリブチル） アンモニゥムブロミド （0. 033 g) の塩化メチレン （4mL) 懸濁液に水酸ィ匕 ナトリウム（5mo 1/L、 0. 37mL)を加え、室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応混合物をァミノプロビルシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テ トラヒドロフラン） にて精製した。得られた粗精製の 1—イソプロピル一 5 _ (4 ーメ卜キシフエニル) -4-〔（4—メ卜キシフエニル)メチル〕 一 3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1H -ピラ ゾールをメタノール (3mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド (28%メタノー ル溶液、 0. 36mL) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物の溶媒を留 去し、 残渣にメタノール （0. 5mL) 、 水 （2mL) 及び 10%クェン酸水溶液 (3mL) を加え、 〇DS固層抽出 （洗浄溶媒：7 、 溶出溶媒：メタノール） にて 精製した。 さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAPSELL PAC C 18 UG80、 5 um、 20 X 50mm、流速 3 OmL/分リニアグ ラジェント、水/メタノール =90Z10— 10/90)で精製し、標記化合物（0. 047 g) を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.32 (3H, d, J=7.8Hz), 1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 3.25-3.50 (4H, m), 3.56 (1H, d， J=15.9Hz), 3.61 (1H, d, J=15.9Hz), 3.65-3.75 (1H， m), 3.71 (3H, s)， 3.75-3.86 (1H, m), 3.82 (3H, s)， 4.15-4.35 (1H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.90-7.00 (4H, m), 7.05-7.15 (2H， m)
実施例 2 - 74
実施例 1と同様の方法で対応する原料化合物を用いて、適宜保護基を導入して反 応をして、 表 1~ 14記載の化合物を合成した。
[表 1]
Figure imgf000079_0001
[表 2]
Figure imgf000080_0001
[表 3]
Figure imgf000081_0001
fiL rIl 1 Π U 1 ' L β-ί UίίUί'Ι
Figure imgf000082_0001
[ 拏]
08
LL ZlO/£OOZdr/13d εοζιεο請 OA
Figure imgf000083_0001
T8
■■ o/eoozdf/ェ:) d εοζιεο請 OAV [表 6]
Figure imgf000084_0001
[表 7]
Figure imgf000085_0001
[表 8 ] 実施例番号 化学構造式 H-NMR (CD3OD) δ ppm :
0.72 (3H, t, J=7.5Hz), 1.60-1.75 (2H， m), 3.30-3.50 (4H， m)， 3.56 (1H, d， J=15.8Hz), 3.63 (1H, d， J=15.8Hz), 3.60-2.74 (1H， m)， 3.71 (3H， s)， 5.15-5.25 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 実施例 44 6.90-7.00 (2H， m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.40-7.50
H0 丫 (3H, m)
1,32 (3H， d, J=6.3Hz), 1.33 (3H， d， J=6.2Hz),
0ノ 1.35-1.45 (3H, m)， 3.20-3.55 (4H, m), 3.56 (1H，
/ 0 、 d， J=15.8Hz), 3.61 (1H, d， J=15.8Hz), 3.65-3.75
(4H, m), 4.00-4.15 (2H， m)， 4.15-4.35 (1H， m)， 実施例 45 5.10-5.25 (1 H， m)， 6.65-6.75 (2H， m), 6.90-7.00
(4H， m)， 7.05-7.15 (2H， m)
Figure imgf000086_0001
1.25-1.40 (12H, m)， 3.20-3.50 (4H， m)， 3,56 (1H, 人 d， J=15.6Hz), 3.61 (1H, d, J=15.6Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.55-4.70 (1H, m), 5.10-5.25 (1H, m)， 6.65-6.75 (2H， m)， 6.85-7.00 実施例 46 (4H, m), 7.00-7.15 (2H， m)
1.32 (3H， d， J=6.7Hz), 1.33 (3H， d， J=6.2Hz), 3.20-3.55 (4H， m), 3.55-3.75 (3H， m), 3.81 (1H, dd, J=2.1, 12.0Hz), 4.20-4.35 (1H， m)， 5.10-5.25 (1H， m), 6.75-6.85 (2H, m)， 6.95-7.10 (5H， m)， 実施例 4フ
Figure imgf000086_0002
7.10-7.20 (2H， m)
HO o丫。
OH
1.00 (3H， t， J=7.4Hz), 1.25-1.40 (6H， m)， 1,45-1,60 (2H， m)， 1.70-1.85 (2H， m), 3.20-3.47 (4H, m), 3.52-3.64 (2H, m)， 3.68 (1H， dd, J=5.4Hz, 12.0Hz), 3.71 (3H， s)， 3.82 (1H， dd, J=2.3Hz, 12.0Hz), 4.01 (2H, t， J=6.6Hz), 実施例 48 4.15-4.35 (1H， m)， 5.18 (1H, d， J=7.3Hz), 6.71
(2H， d， J=9.0Hz), 6.85-7.05 (4H， d, m)， 7.08 (2H， 0丫0 d， J=9.0Hz) [表 9]
Figure imgf000087_0001
[表 10]
(1H， ， m)，
(1H, (1H， ，
m), 7.10-7.25
(1H， d,
1.55-1.75 m), ， m)，
J=6.7Hz), (1H, d， ， m)，
Figure imgf000088_0001
[表 11]
Figure imgf000089_0001
[表 1 2]
Figure imgf000090_0001
[表 13]
Figure imgf000091_0001
[表 14]
Figure imgf000092_0002
実施例 75
Figure imgf000092_0001
第 1工程
4一 〔 （4—メチルチオフエニル） メチル〕 5 _フエ二ルー 1， 2—ジヒドロ'
3 H—ピラゾール一 3—オン
メチルチオべンジルアルコール (0. 31 g) 及びトリエヂルァミン (0. 20 g) のテトラヒドロフラン （2mL)溶液にメタンスルホニルクロリド （0. 23 g) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 反応混合物の不溶物をろ去した。得られたメタ ンスルホン酸 (4ーメチルチオ）ベンジルのテトラヒドロフラン溶液を水素化ナ卜 リウム （60%、 0. 080 g)及び 3—ォキソ一 3—フエニルプロパン酸-ェチ ルエステル （0. 38 g) の 1, 2—ジメトキシェタン （lmL) 懸濁液に加え、 60°Cにて一晩撹拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物（0. 60 g)を加え、 60 にて 6時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、撹 拌した。 静置後、 デカントにより水を除去し、 残渣に再び水を加えた。撹拌し、 静 置後、 デカントにより水を除去した。残渣を減圧下乾燥し、 ジェチルエーテル及び へキサンを加えた。析出物をろ取し、水及びへキサンで洗浄後、 減圧下乾燥し標記 化合物 （0. 37 g) を得た。 ' 一 NMR (DMSO-d6) d ppm:
2.41 (3H, s), 3.76 (2H， s), 7.05-7.50 (9H, m)
第 2工程
3— （j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔 （4ーメチルチオフエニル） メ チル〕 一17 /—ピラゾール
4- 〔 （4—メチルチオフエニル） メチリレ〕 一 5—フエ二ルー 1, 2—ジヒドロ 一 3 —ピラゾールー 3—オン （0. 087 g) 、 ァセトブロモー α— D—ダルコ ース （0. 62g) 及びべンジルトリ （22—ブチレ） アンモニゥムブロミド （0. 054g) の塩化メチレン （3mL) 懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液 (5moL ZL、 0. 9mL) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応混合物をァミノプロピル シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製 した。 得られた粗精製の 4一 〔 （4ーメチルチオフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3， 4， 6—テトラァセチルー β— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 —ピラゾ —ルをメタノール（5mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノ一ル 溶液、 0. 28mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 0 90 g)を加え、溶媒を留去した。残渣に水（5mUを加え、 ODS固層抽出（洗 浄溶媒：水 Zメタノール =5Z1、 溶出溶媒：メタノール） にて精製した。 さらに シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール二 2 0/1-7/1) にて精製し標記化合物 (0. 033 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ppm:
3.30-3. 5 (4H, m), 3.69 (IH, dd, J=4.7， 11.8Hz), 3.80-3.95 (3H, 1) , 5.15-5.25 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m), 7.30-7.45 (5H, m)
実施例 76-85
実施例 75と同様の方法で対応する原料化合物を用いて表 15〜16記載の化 合物を合成した。
Figure imgf000094_0001
Z6
LLPZlO/£OOZd /lDd [表 1 6]
Figure imgf000095_0002
実施例 86
Figure imgf000095_0001
4—ベンジルー 5— (4—べンジルォキシフエニル） 一 3— (/3— D—グルコビラ ノシルォキシ） 一 1一イソプロピル一 1 H—ピラゾール 4 _ベンジルー 3— （i3— D—グルコピラノシルォキシ） 一 5— （4ーヒドロキ シフエニル） 一 1—イソプロピル一 1//ーピラゾール（0. 02 g) および炭酸力 リウム （0. 017 g) の N, T —ジメチルホルムアミド （20mL) 懸濁液に、 室温でベンジルブロミドを加えた。反応混合物を 50°Cで 3時間撹拌した。塩酸水 溶液（lmo 1/L) にて酸性として酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精 製し、 標記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
1.32 (3H， d, J=6.4Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3Hz), 3.20-3.50 (4H, m), 3.55-3.75 (3H， m), 3.81 (1H, dd, J=2.5, 12.2Hz), 4.20-4.35 (1H, m), 5.10-5.15 (2H, m), 5.15-5.25 (1H, m), 6.95-7.20 (9H， m), 7.20-7.50 (5H， m)
実施例 87
Figure imgf000096_0001
第 1工程
4一メチル— 3—ォキソチォペンタン酸 = O—ベンジルエステル
ナトリウムアミド （3. 9 g) のトルエン （150mL) 懸濁液にジチォ炭酸 =0_ベンジルエステル =5—メチルエステル （9. 9 g) と 3—メチル _2— ブタノン （4. 3g) の混合物を室温で加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応混合 物を塩酸水溶液 （lmo 1ZL、 50 OmL) に注ぎ、 ジェチルエーテルにて抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サン一へキサン/酢酸ェチル =20/1) にて精製し、 標記化合物 （4. 6g) を得た。
第 2工程
3一ベンジルォキシー 1 , 5—ジィソプロピル一 1 H—ピラゾール
4—メチル—3—ォキソチォペンタン酸 =0—べンジルエステル （0. 84g) 及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩 （0. 52 g) のァセトニトリル （4mL) 懸濁液にトリエヂルァミン （1. 4g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合 物に水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層の溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 塩化メチレン = 1/1-2/3) にて精製し、 標記化合物 （0. 44g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.23 (6H， d， J=6.9Hz)， 1.43 (6H, d, J=6.6Hz), 2.80-3.00 (1H， m), 4.25-4. 0 (1H, m), 5.14 (2H, s)， 5.43 (1H， s)， 7.25-7.40 (3H， m)， 7.40-7.50 (2H, m) 第 3工程
3—ベンジルォキシー 4一ホルミル一 1 , 5—ジィソプロピル一 1 H—ピラゾー )V
3—ベンジルォキシー 1 , 5—ジィソプロピル一 177—ピラゾ一ル （ 0. 44 g) の N, —ジメチルホルムアミド （3mL) 溶液に、 80°Cでォキシ塩化リ ン （0. 31 g) を加え、 80°Cにて 30分間撹拌した。 室温に冷却後、 反応混 合物に水酸化ナトリウム水溶液 （lmo l/L) を加え、 ジェチルエーテルにて 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 標記化 合物 (0. 42g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.36 (6H, d， J=7.5Hz), 1.45 (6H, d, J=6.5Hz), 3.40-3.60 (1H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.30 (2H， s), 7.25-7.43 (3H, m), 7.44-7.52 (2H， m), 9.82 (1H, s) 第 4工程
4一べンジルー 1, 5—ジイソプロピル一 1， 2—ジヒドロ一 3//—ピラゾール 3—オン
3—ベンジルォキシー 4—ホルミル一 1， 5—ジイソプロピル一 1 //一ピラゾ ール （0. 21 g) のテトラヒドロフラン （10mL) 溶液に室温でフエニルマ グネシゥムブロミドのテトラヒドロフラン （lmo 1ZL、 1. 5mL) 溶液を 加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液及び 水を加え、 ァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：テ トラヒドロフラン） にて精製した。 さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 10/1-2X1)にて精製し、付加体（〔 3 一ベンジルォキシ— 1 , 5—ジィソプロピル一 1 H—ピラゾールー 4—ィル〕 = フエ二ル=メタノール) を得た。 得られた付加体をエタノールに溶解し、 触媒量 の 10%パラジウム炭素末を加え、 水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。 不溶物 をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 （0. 16 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) S ppm:
1.16 (6H, d， J=7.0Hz) , 1,41 (6H， d， J=6.7Hz), 2.95-3.10 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.25-4.45 (1H, m), 7.10-7.7.18 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m)
第 5工程
4一ベンジル一 3— （ )3— D—ダルコピラノシルォキシ） —1, 5—ジイソプロ ピル一 1/ /ーピラゾール
4 _ベンジルー 1, 5—ジイソプロピル一 1， 2—ジヒドロー 3/—ピラゾー ル 3—オン （0. 078 g) 、 ァセトブトモ一 α—D—グルコース （0. 62 g) 及びべンジル （Λ—トリプチル） アンモニゥムブロミド （0. 054g) の塩化 メチレン （4mL) 懸濁液に、 水酸化ナトリウム水溶液 （5mo l/L、 0. 6 mL) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピルシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：テトラヒドロフラン） で精製した。 得 られた粗精製の 4—ベンジルー 3— 1, 5—ジイソプロピル一 （2， 3, 4， 6 ーテトラァセチルー j8— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 If ーピラゾールをメ 夕ノール （3mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 58mL) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物の溶媒を減圧下留 去し、 残渣に 10%クェン酸水溶液を加え、 酸性として ODS固層抽出 （洗浄溶 媒：水、 溶出溶媒：メタノール） にて精製した。 さらにシリカゲルカラムクロマ SI
Figure imgf000099_0002
[I T拏] o)»si6 T〜
Figure imgf000099_0001
T 0 I -88 P疆第
(in ¾9) 3 ^50Ί '(>Β 'Ηΐ) 3Γ -30·9 '(ιπ ¾ΐ) gS' -9f '(ΖΗ ·9ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) S8 '2 '( Γ9Ι=ί 'Ρ Έΐ) 6Ζ 'δ '( ΓΖΐ '9'^ί 'PP 'HI) LfZ '(ΖΗΐ· VS=i 'PP 'Ηΐ) 39 '8 '(ω ) S IS '( 'HI) S 9Γ8-90·ε '( 8·9=ί 'Ρ Ή8) 0 ·ϊ '( 9·9=ί 'Ρ ¾8) 68 '(ω 'Η9) ΟΠ-ΟΓΐ
uia ρ (αοεαο) ¾ΗΝ-ΗΧ
(§ τ τ ·ο) ^mm
L6
LLtZlO/£OOZdr/∑3d [表 1 8 ] 実施例番号 化学構造式 "" H— NMR(CD3OD) δ ppm :
I.04 (3H,d, J=7.0Hz), 1.06 (3H, d, J=7.1Hz), 2.90-3.00 (1 H, m), 3.25-3.45 (4H, m)， 3.66 (1H， dd, J=5.3， 11.9Hz), 3.83 (1H， dd, J=1.9,
I I.9Hz), 3.89 (1H, d， J=16.4Hz), 5.15-5.25 実施例 91 (1H， m)， 7.10-7.20 (1H, m)， 7.20-7.30 (4H, m),
7.35-7.55 (5H， m)
HQ HO、、 J OH
OH
1.05 (3H， d， J=7,1Hz)， 1.07 (3H, d， J=7.9Hz)， 2.90-3.00 (1H, m), 3.25-3.50 (4H， m)， 3.66 (1H， dd, J=5.3， 11.9Hz), 3.82 (1H, d， J=16.1Hz), 3.83 (1H, dd, J=2.0， 11.9Hz)， 3.90 実施例 92 、 (1H， d, J=16.1Hz), 5.15-5.25 (1H， m)，
6.75-6.85 (2H, m)， 7.10-7.20 (2H, m)，
HO、、 ^ 'θΗ 7.30-7.55 (5H, m)
OH
I.00-1.10 (6H, m)， 2.80-3.00 (1H, m)， 3.25-3.45 (4H， m)， 3.66 (1H， dd, J=5.5，
I I.9Hz), 3.75 (3H, s)， 3.77-3.95 (3H, m), 5.15-5.30 (1H， m), 6.75-6.85 (2H, m)， 実施例 93 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.30 (2H， m),
7.35-7.50 (2H， m)
Figure imgf000100_0001
1.36 (3H， d, J=6.9Hz), 1.39 (3H， d， J=6.3Hz), 1.65-1.80 (1H， m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.10-2.35 (4H, m), 3.15-3.45 (4H， m), 3.50-3.65 (1 H, m)， 3.64 (1H， dd, J=5.5， 実施例 94 12.1Hz), 3.75 (1H, dd, J=2.5Hz)， 3.85 (1H, d,
Η0 J=16.7Hz), 3.91 (1H, d, J=16.7Hz), 4.35-4.50 、、γ 0H (1 H， m), 5.00-5.10 (1H, m)， 7.05-7.30 (5H, m)
OH
1.05-1.35 (3H, m), 1.38 (3H, d, J=6.4Hz), 1.39 (3H， d， J=6.9Hz), 1.40-1.80 (7H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.20-3.45 (4H， m)， 3.65 (1H, dd, J=5.5， 12.1Hz), 3.78 (1H, dd, J=2.4, 12.1 Hz), 実施例 95 3.80 (1H, d, J=16.3Hz), 3.86 (1H, d，
J=16.3Hz), 4.45-4.60 (1H， m)， 5.05-5.15 (1H， m), 7.05-7.25 (5H， m)
HO、 j ΟΗ
OH
1.36 (3H, d, J=7.3Hz)， 1.37 (3H， d, J=7.4Hz), 1.65-1.80 (1H， m)， 1.85-2.05 (1H, m), 2.10-2.35 (4H, m), .3.20-3.40 (4H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.65 (1H， dd, J=5.4， 実施例 96 。、 12.1Hz), 3.74 (3H， s)， 3.76 (1H， dd, J=2.3,
12.1Hz), 3.78 (1H, d， J=16.8Hz)， 3.84 (1H， d，
HO、 J 'OH J=16.8Hz), 4.35-4.50 (1H， m)， 5.00-5.10 (1H,
OH m)， 6.75-6.85 (2H, m)， 7.00-7.10 (2H， m) [表 19]
Figure imgf000101_0001
実施例 102
Figure imgf000102_0001
4—イソブチルベンズアルデヒド (2. 4 g) のメタノール (1 OmL) 溶液 に、 室温で水素化ホウ素ナトリウム （0. 85g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルェ一テルにて抽出した。 有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 標記化 合物 （2. 3 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ p pm：
0.90 (6H, d, J=6.6Hz), 1.62 (1H, t， J=6.0Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.47 (1H, d, J =7.0Hz) , 4.66 (1H, d, J=6.0Hz) , 7.10-7.20 (2H, m)， 7.20-7.35 (2H, m) 第 2工程
4一 〔 （4一イソブチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1， 2—ジヒ ドロー 3 ピラゾールー 3—オン
4—イソブチルベンジルアルコール（0. 33 g)およびトリェチルァミン（0. 20 g) のテトラヒドロフラン (2mL)溶液にメタンスルホニルクロリド (0. 23 g) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 反応混合物の不溶物をろ去した。 得られ たメタンスルホン酸 （4一イソプチル） ベンジルのテトラヒドロフラン溶液を水 素ィ匕ナトリウム （60%、 0. 080 g) および 4—メチルー 3—ォキソペン夕 ン酸 =メチルエステル （0. 29 g) の 1， 2—ジメトキシェタン （3mL) 懸 濁液に加え、 60 にて一日免撹拌した。 反応混合物にヒドラジン一水和物 （0. 60 g) 加え、 60°Cにて一晩撹拌した。 反応混合物の溶媒を減圧下留去し、 残 渣に水を加えて撹拌後、 静置した。 デカントにより水を除去した。 残渣に再び水 を加え、 撹拌、 静置後、 デカントにより水を除去した。 残渣を減圧下乾燥し、 ジ ェチルエーテルおよびへキサンを加えた。 析出物をろ取し、 水およびへキサンで 洗诤後、 減圧下乾燥し、 標記化合物 （0. 25 g) を得た。
一匪 R (DMSO - d6) δ ppm:
0.82 (6H, d, J=6.6Hz), 1.05 (6H, d, J=7.3Hz), 1.70-1.85 (IH, m), 2.37 (2H, d, J=7.0Hz) , 2.75-2.90 (IH, m), 3.53 (2H, s)， 6.95-7.10 (4H, m)
第 3工程
3— （ί3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔 (4—イソブチルフエニル) メチル〕 一 5—ィソプロピル一 1 H—ピラゾール
4- 〔 （4—イソブチルフエニル） メチル〕 一 5—イソプロピル一 1, 2—ジ ヒドロ— 3 —ピラゾールー 3—オン （0. 082 g) ァセトブトモー α— D— グルコース (0. 62 g) 及びべンジル (/2—卜リプチル) アンモニゥムブロミ ド （0. 054g) の塩化メチレン （3mL) 懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液 (5mo l/L、 0. 9mL) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応混合物をァ ミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：テトラヒドロフ ラン） で精製した。 得られた粗精製の 5—イソプロピル一 4— 〔 （4—イソプチ ルフエ二ル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラァセチルー /3— D—ダル コピラノシルォキシ） 一 1/ーピラゾールをメタノール （5mL) に溶解し、 ナ トリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 29mL) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物の溶媒を減圧下留去し、 残渣に水を加え、 固層抽出 (洗浄溶媒：水、 溶出溶媒：メタノール） にて精製した。 さらにシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =20Z1— 7Z 1) にて精製し、 標記化合物 （0. 080 g) を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ppm:
0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.10 (3H, d, J=7.3Hz) , 1.11 (3H, d, J-7.2Hz), 1.70-1.90 (1H， m), 2.41 (2H, d, J=7.0Hz), 2.80-2.95 (IH, m), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, DI), 3.80-3.90 (IH, m), 5.00-5.15 (IH, m)， 6.95-7.05 (2H, m),
Figure imgf000104_0001
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(ui ¾Ζ) l'A-SO'Z
LLtZlO/iOOldT/lDd fo εο請 ζ θΛ\ [表 21]
Figure imgf000105_0001
[表 22]
Figure imgf000106_0002
実施例 119
Figure imgf000106_0001
第 1工程
3—ベンジルォキシ— 5— (2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6— ィル） — 1一イソプロピル一 1 一ビラゾール
ジチォ炭酸 =0—べンジルエステル =5—メチルエステル（0. 99 g) と 1一 (2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6—ィル） エタノン （0. 89 g) のトルエン （20mL) 溶液にナトリウムアミド （0. 39 g) 室温で加え、 室温にて 3日間撹拌した。 反応混合物に塩酸水溶液 (2mo 1/L) を加え、 ジェ チルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にァセトニトリル （5mU 、 トリェチル ァミン （2. 5 g) およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩 （0. 55 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。反応混合物に水およびジェチルエーテルを加え、有機層を分 取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減 圧下留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 溶媒：塩化メチレン） にて精製し標記化合物 (1. 8g) を得た。
第 2工程
3—ベンジルォキシ— 5— (2， 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6— ィル） 一 5—ホルミル一 1一イソプロピル一 1 //—ピラゾ一ル
3—ベンジルォキシー 5— （2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6 一ィル） 一1—イソプロピル一 1 ーピラゾール（1. 8 g) (ON, iV—ジメチル ホルムアミド （3mL) 溶液に、 80°Cでォキシ塩化リン （0. 97 g) を加え、
80°Cにて 2時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液 (2mo 1/L, 1 OmL)加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z塩化メチレン =1/4〜塩化メチレン） に て精製し標記化合物 (0. 86 g) を得た。
第 3工程
1一^ Γソプロピル一 5— (2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6—ィ ル） 一4一 〔 （4ーメトキシフエ二ノレ） メチル〕 - 1, 2—ジヒドロー 3//— ラ ゾールー 3—オン
3—べンジルォキシー5— （2， 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6 一ィル） 一 5—ホルミル一 1一イソプロピル一 1/—ピラゾール（0. 19 g) の テトラヒドロフラン（2mL)溶液に室温で 4—メトキシフエ二ルマグネシウムブ ロミドのテトラヒドロフラン溶液（lmo 1ノ 0. 60mL) を加え、 室温に て 2時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、 ァミノプロピルシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製した。得られた 化合物をエタノール（1 OmL) に溶解し、 10%パラジウム炭素末を加え、 水素 気流下室温にて一晩撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、不溶物をろ去し た。 ろ液の溶媒を留去し、 残渣にエタノールおよびへキサンを加えた後、析出物を ろ取し、 減圧下乾燥して標記化合物 (0. 056 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.35 (6H, d, J=6.7Hz), 3.56 (2H, s)， 3.75 (3H, s), 4.15-4.35 (5H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.70-6.78 (3H, m), 6.86-6.92 (1H, m), 7.60-7.12 (2H, m) 第 4工程
5— (2, 3—ジヒドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6 _ィル） —3— (β-Ώ 一ダルコピラノシルォキシ)一 1一イソプロピル一 4一〔（4ーメトキシフエニル） メチル〕 一: —ピラゾール
1—イソプロピル— 5— (2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン _6— ィル) 一 4一 〔 (4ーメトキシフエニル) メチル〕 一 1， 2—ジヒドロー 3 if—ピ ラゾールー 3—オン （0. 052 g) 、 ァセトプロモ— α—D—グルコース （0. 28 g) 及びべンジル ( —卜リブチル) アンモニゥムクロリド (0. 021 g) の塩化メチレン （4mL)懸濁液に水酸化ナトリウム （5mo 1ZL、 0. 27m L) を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応混合物をァミノプロピルシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製した。 得られ た粗精製の 5— (2, 3—ジヒドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6—ィル） 一 1 一イソプロピル一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー β— D—ダルコ ピラノシルォキシ) 一 4一 〔 （4ーメトキシフエ二ル） メチル〕 一 ーピラゾー ルをメタノ一ル（4mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶 液、 0. 26mL)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、 残澄にメタノール （lmL) 及び 10%クェン酸水溶液 (1 OmL) を加え、 OD S固層抽出 （洗浄溶媒：水、 溶出溶媒：メタノール） にて精製した。 さらに逆相分 取カラムクロマトグラフィ一（資生堂社製 CAPSELL PAC C 18 UG 80、 5 urn, 20X 5 Omm、 流速 30 m L Z分リニアグラジェント、 水/メタ ノール =90Z10-10/90)で精製し、標記化合物 (0. 022 g)を得た。 2H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.31 (3H, d, J=6.3Hz)， 1.32 (3H, d, J=6.6Hz), 3.25-3.50 (4H, m), 3.56 (IH, d, J=15.6Hz), 3.61 (IH, d, J=15.6Hz), 3.68 (IH, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.72 (3H, s)， 3.82 (IH, dd, J=2.2, 12.0Hz), 4.20-4.35 (5H, ra), 5.10-5.20 (IH, m), 6.60-6.66 (2H, m), 6.80-6.74 (2H, m), 6.84-6.90 (IH, m)， 6.92-6.98 (2H， m) 実施例 120
実施例 1 19と同様の方法で対応する原料化合物を用いて以下の化合物を合成 し/こ。
Figure imgf000109_0001
5— （ベンゾ [1, 3] ジォキソレン一 5—ィル） 一 3— （3— D—ダルコピラノ シルォキシ） 一1一イソプロピル一 4— 〔 (4ーメトキシフエ二ル) メチル〕 -1 /一ピラゾール
^-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.32 (3H, d， J=6.7Hz), 1.33 (3H, d, J=6.7Hz), 3.25-3.50 (4H, m), 3.57 (IH, d， J=15.7Hz), 3.61 (IH, d, J=15.7Hz), 3.65-3.75 (4H, m), 3.82 (IH, dd, J=2.5, 12.2Hz), 4.20-4.35 (IH, m), 5.14-5.22 (IH, m), 5.99 (2H, s), 6.60 (1H， d， J=1.8Hz), 6.65 (1H, dd, J=1.8, 7.9Hz), 6.68-6.74 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.0Hz), N N
6.92-6.98 (2H, m)
実施例 121
o—
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
第 1工程
3—べンジルォキシ _ 4—ブロモー 1一イソプロピル一 5—（4ーメトキシフエ二 ル） ピラゾール
3—ベンジルォキシー 1一イソプロピル一 5— （4ーメトキシフエニル） -1H 一ピラゾ一ル （3. 7 g) の塩化メチレン （50mL) 溶液に、 0°Cで臭素 (0. 98mL) を加え、 1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z 塩化メチレン =2ノ 1) にて精製し標記化合物 (3. 3 g) を得た。
— NMR (CDC 13) 8 ppm:
1.35 (6H, d, J=6.6Hz), 3.86 (3H, s), 4.25-4.40 (IH, m), 5.33 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.55 (2H, m)
第 2工程
1一イソプロピル一 5— (4—メトキシフエ二ル） 一 4一 〔（2, 4—ジメトキシ フエニル） メチル〕 - 1, 2—ジヒドロ一 3 7—ピラゾ一ルー 3—オン
3一ベンジルォキシー 4—ブロモー 1一イソプロピル一 5—（4ーメトキシフエ ニル） 一 —ピラゾ一ルのテトラヒドロフラン （2mL)溶液に、 一78°Cアル ゴン雰囲気下、 ブチルリチウム （2. 6mo 1ZLへキサン溶液、 0. 89m L) を加え 30分間撹拌した。 反応混合物に、 2， 4—ジメトキシベンズアルデヒ ド （0. 51 g) のテトラヒドロフラン （2mL) 溶液を加え一 78度で 1時間撹 拌した。 反応混合物を直接ァミノプロピルシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製した。 得られた粗精製の 〔3—べンジ ルォキシー 1—イソプロピル一 5— (4—メトキシフエ二ル） 一 1 ーピラゾール 一 4一ィル〕 = (2, 4—ジメトキシフエニル） =メタノールをエタノール （9m L) に溶解し、 触媒量の 10 %パラジウムカーボンを加え、 水素雰囲気下室温にて 撹拌した。 一晩後、 反応混合物に塩化メチレンを加え、 不溶物を濾去した。 ろ液の 溶媒を留去し、残渣にジェチルェ一テルおよびへキサンを加え、不溶物をろ取し減 圧下乾燥し、 標記化合物 （0. 09g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm:
1.34 (6H, d, J=6.7Hz), 3.51 (2H, s), 3,73 (3H, s)， 3.76 (3H， s)， 3.84 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 6.30-6.40 (2H, m), 6.90-7.00 (3H, m)， 7.10-7.20 (2H, m)
第 3工程
3— （/3— D_ダルコピラノシルォキシ） 一1—イソプロピル一 5— (4—メトキ シフエ二ル） 一 4一 〔（2， 4—ジメトキシフエニル） メチル〕 一 1/ーピラゾー J
1一イソプロピル一 5— (4ーメトキシフエニル) -4- 〔 （2， 4ージメ卜キ シフエニル） メチル〕 一 1， 2—ジヒドロ一3/ーピラゾ一ルー 3—オン (0. 0 90 g) 、 ァセ卜ブロモ _«— D—グルコース (0. 48 g) 及びべンジル (π— トリプチル） アンモニゥムクロリド （0. 037 g) の塩化メチレン （2mL.) 懸 濁液に水酸化ナトリウム (5mo 1/L, 0. 47mL) を加え、 室温にて 3時間 撹拌した。反応混合物をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製した。得られた粗精製の 1一イソプロピル 一 5— (4ーメトキシフエ二ル) —4— 〔 (2, 4ージメトキシフエ二ル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー (9—ァセチノレー /9一 D—ダリレコピラノシルォキ シ） 一 1/ーピラゾールをメタノール （5mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、 0. 45mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合 物の溶媒を留去し、 残渣にメタノール （0. 5mL) 、 及び 10%クェン酸水溶液 (5mL) を加え、 ODS固層抽出 （洗浄溶媒：水、 溶出溶媒：メタノール） にて 精製した。 さらに逆相分取カラムクロマトグラフィ一（資生堂社製 CAPSELL PAC C 18 UG80、 5um、 20X 5 Omm、 流速 3 OmLZ分リニアグ ラジェント、水/メタノール =90/10— 10/90)で精製し、標記化合物（0. 065 g) を得た。
ifi— NMR (CD3OD) δ m：
1.33 (3H, d, J=6.8Hz), 1.34 (3H, d, J=6.4Hz) , 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.45 (3H, m), 3.51 (1H, d， J=16.8Hz), 3.55 (1H, d, J=16.8Hz), 3.64 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J=5.4， 12.1Hz), 3.72 (3H, s), 3.75-3.85 (4H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 5.10-5.20 (1H， m), 6.30-6. 0 (2H, m), 6.80-7.00 (3H, m)， 7.00-7.15 (2H, m) 実施例 122-128
実施例 121と同様の方法にて対応する原料化合物を用いて表 20〜22の化 合物を合成した。
[表 23] 実施例番号 化学構造式 1H-N R (CD3OD) δ ppm:
1.26 (3H, t， J=6.9Hz), 1.34 (3H, d， J=6.6Hz), 1.35 (3H, d， J=6.6Hz)， 3.20-3.30 (1H， m)，
3.30-3.45 (3H, m), 3.53 (1H, d, J=16.8Hz), 3.68 (1H, dd, J=5.2， 12.0Hz), .3.71 (3H， s)， 実施例 122 3.80 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 3.87 (2H, q，
H0 J=7.0Hz), 4.20-4.35 (1H, m)， 5.10-5.20 (1H， 、、、V'々。H m)， 6.30-6.40 (2H， m)， 6.80-6.90 (1H, m),
7.10-7.20 (2H， m)， 7.30-7.45 (3H， m)
1.26 (3H, t, J=7.0Hz)， 1.34 (3H， d, J=6.6Hz), 1.35 (3H, d, J=6.6Hz)， 3.20-3.30 (1H， m)，
3.30-3.45 (3H， m), 3.55-3.75 (3H， m)， 3.80
(1H， dd, J-2.5, 12.1 Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 実施例 123 5.10-5.25 (1H， m)， 6.65-6.80 (2H， m)，
^ 0 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m)，
7.10-7.20 (2H， m)， 7.30-7.40 (3H， m) 6 Z I画牽
Figure imgf000113_0001
III
LLtZl0/£00Zd£/13d εοζι請 00Z OAV
Figure imgf000114_0001
第 1工程
3—ヒドロキシー 1一イソプロピルピラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル
ナトリウムエトキシド （23g) のエタノール （15 OmL) 溶液にエトキシメ チレンマロン酸ジェチル （32. 7 g) とイソプロピルヒドラジン （11. 2g) を室温で加え、 80°Cで 4時間撹拌し、 さらに 100°Cで 2時間撹拌した。反応混 合物を 2 mo 1ノ L塩酸 (30 OmL) に注ぎ、 飽和食塩水で希釈後、 酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒：酢酸ェチル Zへキサン =1ノ5) にて精製することにより標記化合物 （10. 5g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.35 (3H, t， J=7. OHz) , 1.48 (6H， d, J=6.7Hz) , 4.20-4. 0 (3H, ), 7.60 (1H, s)
第 2工程
5—ブロモー 3—ヒドロキシー 1—ィソプロピルピラゾールー 4—力ルポン酸ェ チル
3—ヒドロキシー 1一イソプロピルピラゾールー 4—カルボン酸ェチル （10. 5 g) を塩化メチレン （10 OmL) に溶解し、 氷冷撹拌下V_ブロモこはく酸ィ ミド （14. 1 g) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル Zへキサ ン =1/5) にて精製することにより標記化合物 (5. 9 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.39 (3H, t, J=7.0Hz), 1.44 (6H, d, J-6.6Hz), 4.37 (2H， q, J-7.0Hz), 4.60-4.80 (1H, m), 8.34 (1H, s)
第 3工程
3一ベンジルォキシー 5—ブロモー 1一イソプロピルビラゾールー 4—力ルポン 酸ェチル
5—ブロモ— 3—ヒドロキシー 1—イソプロピルピラゾールー 4一力ルボン酸 ェチル （5. 8 g) と炭酸カリウム （3. 5 g) を iV, iV—ジメチルホルムアミド (5 OmL) に懸濁させ、 氷冷撹拌下ベンジルブロミド （2. 76mL) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 反応混合物を 1 mo 1ZL塩酸 (10 OmL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒：酢酸ェチル /へキサン二 1 Z 5 ) にて精製することにより標記化合 物 （7. 7 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.42 (6H, d, J=6.6Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60-4.80
(1H, m)， 5.32 (2H, s)， 7.20-7.60 (5H, m)
第 4工程
3—べンジルォキシー 5—ブロモー 1一イソプロピルビラゾール一 4_カルボン 壁
3一ベンジルォキシ— 5—ブロモ— 1—ィソプロピルピラゾールー 4—力ルポ ン酸ェチル （7. 7 g) を 1， 4一ジォキサン （19mL) に懸濁させ、 20 %水 酸化ナトリウム水溶液（19mL)を加え、 100°Cにて 8時間撹拌した。放冷後、 反応混合物を 2 mo 1/L塩酸 (10 OmL) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、 標記化合物 (4. 6 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.43 (6H， d, J=6.7Hz), 4.60-4.85 (1H, m), 5.34 (2H, s)， 7.20-7.65 (5H, m) 第 5工程 3一ベンジルォキシー 5—ブロモー 4ーヒド口キシメチル— 1ーィソプロピル一 1 ーピラゾーレ
3一ベンジルォキシ— 5—プロモー 1一イソプロピルピラゾールー 4一力ルポ ン酸 (4. 6 g) をテトラヒドロフラン （30mL) に溶解し、 氷冷撹拌下ポラン ーテトラヒドロフラン錯体、 1Mテトラヒドロフラン溶液 2 ImLを滴下し、室温 にて 1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水 5 OmLを滴下した。続いて 1 mo 1/L塩酸 (2 OmL) を滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル Zへキサン = 1 Z 5 ) にて精製することにより標記化合物 （3. Og) を得た。
一 NMR (CDC 13) S ppm :
1.41 (6H, d, J=6.6Hz), 1.51 (1H, t, J=6.1Hz), 4.43 (2H, d, J=6.1Hz), 4.50-4.68 (1H， m), 5.25 (2H, s), 7.20-7.60 (5H, m)
第 6工程
3—ベンジルォキシー 5—ブロモ _ 4一ホルミル一 1 fソプロピル一 l Jーピ ラゾール
3—ベンジルォキシー 5—ブロモー 4—ヒドロキシメチルー 1一イソプロピル 一 —ピラゾール （3. 0 g) を塩化メチレン （3 OmL) に溶解し、 室温撹拌 下二酸化マンガン （4g) を加え、 50°Cにて 1時間撹拌した。 不溶物をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物 （2. 7 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.44 (6H, d， J=6.7Hz) , 4.55-4.75 (1H, m)， 5.34 (2H, s), 7.20-7.60 (5H, m), 9.75 (1H, s)
第 7工程
3—ベンジ>レオキシ一 5—ブロモ一4一 〔ヒドロキシ（4—メトキシフエ二レ） メ チル〕 — 1ーィソプロピル— 1 H—ピラゾール
3一ベンジルォキシー 5ーブロモー 4一ホルミル一 1一イソプロピル一 1 H— ピラゾーリレ （0. 7g) をテトラヒドロフラン （5mL) に溶解し、 室温撹拌下 4 ノ L、 4. 3mL) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。反応混合物に少量の飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 ァミノプロピルシリカゲルクロマトグラフィー（溶 出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製することにより標記化合物 (0. 6 g) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm：
1.40 (6H， d, 6.6Hz)， 2.65 (1H, d， J-7.5Hz), 3.79 (3H, s)， 4.45-4.65 (1H， in), 5.15-5.35 (2H, m), 5.66 (1H, d, J=7.5Hz), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.20-7.45 (7H, m)
第 8工程
3一ベンジルォキシー 5—ブロモー 1—イソプロピル一 4 _ (4ーメトキシベンゾ ィル） 一 ピラゾール
3—ベンジルォキシー 5—ブロモー 4一 〔ヒドロキシ （4ーメトキシフエニル） メチル〕 一 1—イソプロピル一 1/ーピラゾール（0. 6 g) を塩化メチレン （1 OmL) に溶解し、 室温撹拌下二酸ィ匕マンガン （0. 5 g) を加え、 50°Cにて 1 時間撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（ 0. 4 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p m：
1.47 (6H, d， J=6.6Hz), 3.86 (3H， s), 4.60-4.80 (1H, m)， 5.23 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz)
第 9工程
3—ベンジルォキシ— 5— 〔4一 (N, T —ジメチルァミノ) フエニル〕 一 1ーィ ソプロピル一 4一 （ 4—メトキシベンゾィル） 一 1 / —ピラゾール
3—ベンジルォキシー 5—ブロモー 1—イソプロピル一 4一（4ーメトキシベン ゾィル） 一 1 ーピラゾール （0. 1 1 g) 、 4一 OV, TV—ジメチルァミノ） フ ェニルホウ酸（0. 06 1 g)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0. 034 g) 、 炭酸ナトリウム （0. 078 g) 、 水 （0. 2mL) の V, iV—ジメ チルホルムアミド （4mL)懸濁液を 80°Cにて 1 2時間撹拌した。反応混合物に 03012477
116 水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/1) にて精製し標記化 合物 （0. 098 g) を得た。
第 10工程
5— 〔4一 (N, V—ジメチルァミノ） フエニル〕 一 1—イソプロピル一 4— (4 ーメ卜キシフエニル） メチルー 3 ーピラゾールー 3—オン塩酸塩
水素化ホウ素ナトリウム （0. 016 g) のテトラヒドロフラン （4mL) 懸濁 液に、 0°Cで 3—ベンジルォキシー 5— 〔4— (N, iV—ジメチルァミノ） フエ二 ル〕一 1—イソプロピル一 4一（ 4ーメトキシべンゾィル）一 1 Jーピラゾール（ 0. 098 g) のテトラヒドロフラン （lmL) を加え 1時間撹拌した。 反応混合物に 希塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（ 5mL)に溶解し、 10%パラジウムカーボン （1 Omg) および塩酸水溶液 (2mo 1/L、 0. 1 mL)加え、 水素雰囲気下、 室温で 6時間撹拌した。不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒 を減圧下留去し標記化合物 （0. 051 g) を得た。
第 1 1工程
1—イソプロピル一 4一 （4ーメトキシフエ二ルメチル） -5- 〔4一 (N, N— ジメチルァミノ） フエニル〕 一 3— ( ー D—ダルコピラノシルォキシ) -1H- ピラゾール .
5—〔4— (N, JV—ジメチルァミノ)フエニル〕一1一イソプロピル一 4一 (4 ーメトキシフエニル）メチルー 3//—ピラゾール一3—オン塩酸塩（0. 051 g) ァセトブロモー α—D—グルコース （0. 16 g) およびべンジル（Λ—トリブチ ル） アンモニゥムクロリド （0. 12g) の塩ィ匕メチレン （3mL) 懸濁液に水酸 化ナトリウム (2mo 1/L、 0. 19mL) を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をァミノプロピルシリカゲルカラム ― (溶出溶媒：酢酸ェチル） で精製した。得られた粗精製の 1一 イソプロピル一 4一 （4ーメトキシフエ二ルメチル） 一 5— 〔4一 (N, —ジメ チルァミノ） フエニル〕 -3- (2, 3, 4, 6—テトラァセチルー J3— D〜ダル コピラノシルォキシ） 一 1 ーピラゾールをメタノールに溶解し、ナトリウムメト キシド （28%メタノール溶液、 0. 02mL) を加え室温にて 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し残渣を逆相分取力ラムクロマトグラフィ一（資生堂社製 CAPSELL PAC C 18 UG 80、 5 um、 20 X 5 Omm、 流速 30 mLZ分リニアグラジェント、水 Zメタノール =90/10- 10/90) にて精 製し標記化合物 (0. 04 O g) を得た。
2H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.32 (3H, d, J-6.6Hz), 1.33 (3H, d, J=6.6Hz), 2.97 (6H, s), 3.25-3.50 (4H, m), 3.56 (1H, d, J=15.6Hz), 3.61 (1H， d， J=15.6Hz), 3.68 (1H, dd, J=5.7， 12.1Hz), 3.72 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J=2.7, 12.1Hz), 4.25-4.35 (1H, m)， 5.10-5.20 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.75-6..85 (2H, m), 6.90-7.10 (4H, m) 実施例 130-139
実施例 129と同様の方法で対応する原料化合物を用いて、 ¾ 保護基を導入し て反応をして、 表 25〜27記載の化合物を合成した。
[表 25]
Figure imgf000119_0001
[表 26]
Figure imgf000120_0001
[表 27]
Figure imgf000121_0002
実施例 140
Figure imgf000121_0001
第 1工程
〔3—ベンジルォキシー 1 _イソプロピル一 5— (4ーメトキシフエ二ル) -1H ーピラゾール— 4一ィル〕 = (2—メトキシー 4一トリイソプロビルシリルォキシ フエニル） 二メタノール
3—ベンジルォキシ— 4ーブロモー 1一イソプロピル一 5—（4—メトキシフエ ニル） 一1 —ピラゾール （2. 4g) の THF (15mL) 溶液に、 一 78°Cァ ルゴン雰囲気下、 Λ—ブチルリチウム （2. 66mo lZL、 THF溶液、 2. 2 mL) を加え 30分間撹した。反応液に 2—メトキシ— 4—トリイソプロピルシリ ルォキシベンズアルデヒド （2. 0 g) のテトラヒドロフラン （3mL) を加え一 78°Cにて 30分間撹拌した。反応混合物をァミノプロピルシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒：テトラヒドロフラン） で精製しさらにシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチルで精製し標記化合物 (3 . 0 g) を得た。
第 2工程
5 - (4- -メ卜キシフエニル) —1—イソプロピル一 4— (2—メトキシー 4ート リイソプロピルシリルォキシフエニル） メチルー 3/—ピラゾールー 3—オン
〔3—べンジルォキシ一 1一イソプロピル一 5— (4ーメ卜キシフエニル) 一 1 //一ピラゾ一ルー 4—ィル〕 = (2—メトキシー 4一トリイソプロビルシリルォキ シフエニル） 二メタノール （3. 0g) のエタノール溶液に、 触媒量の 10%パラ ジゥムカーボンを加え水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物に塩化メチ レン （20mL) を加え、 不溶物をろ去した。 ろ駅の溶媒を減圧下留去し残渣にへ キサンを加え不溶物をろ取した。 減圧下乾燥し標記化合物 （1. 8g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.09 (18H, d， J=7.2Hz), 1.15-1.30 (3H, m), 1.33 (6H, d, J=6.6Hz), 3.48 (2H, s)， 3.74 (3H, s)， 3.85 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 6.30-6.40 (2H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m)
第 3工程
3— （2， 3, 4, 6—テトラビバロイル一 ί3— D—ダルコピラノシルォキシ） ― 1一イソプロピル一 5— （4ーメトキシフエ二ル） -4- 〔（4ーヒドロキシー 2 ーメトキシフエ二ル) メチル〕 一If 一ピラゾ一ル
5— （4—メトキシフエニル） 一 1一イソプロピル一 4一 (2—メトキシ一 4一 トリイソプロピルシリルォキシフエニル）メチルー 3 —ピラゾールー 3—オン（ 1. 5g) 、 2, 3， 4, 6テトラビバロイルー 1ーブロモーひ一D—グルコース (9. 2 g) 及びべンジル （12—トリプチル） アンモニゥムクロリド （0. 46 g ) の塩化メチレン （2mL) 懸濁液に水酸化ナトリウム （5mo 1/L、 5. 9m L) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピルシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：テトラヒドロフラン） にて精製した。 さらに シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン一へキサン Z酢酸 ェチル =8Z1) にて精製し、 1一イソプロピル _5— （4ーメトキシフエニル） -4- C (2—メトキシ— 4一トリイソプロピルォキシフエニル） メチル〕 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー ;3— D—ダルコピラノシルォキシ） -1H-ピラゾールを得た。得られた 1ーィソプロピル一 5— （4ーメトキシフエ ニル） 一 4一 〔 （2—メトキシー 4一トリイソプロピルォキシフエニル） メチル〕 —3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー /3—D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 1 ーピラゾ一ルをテトラヒドロフラン （l OmL) に溶解し、 テトラ一 /3—プチルアンモニゥムフルオリド （lmo 1ZLテトラヒドロフラン溶液、 3. 5mL) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4Z1— 3/1-1/1) にて精製し標記化合物 (0. 82g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 P pm：
1.08 (9H, s)， 1.12 (9H， s)， 1.15 (9H, s), 1.19 (9H, s), 1.29 (1H， d, J=6.7Hz), 1.32 (1H, d, J=6.7Hz), 3.42 (1H, d, J=16.3Hz), 3.46 (1H, d, J=16.3Hz), 3.59 (3H, s), 3.75-3.85 (1H， m), 3.82 (3H, s)， 4.10 (1H, dd， J=4.7, 12.2Hz), 4.17 (1H， dd, J=1.7, 12.2Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 5.15-5.30 (2H, m), 5.35-5.45 (1H， m), 5.77 (1H, d, J=8.1Hz), 6.15-6.30 (2H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, . m) , 7.00-7.10 (2H, m)
第 4工程
1—イソプロピル一 5— (4ーメ卜キシフエニル) 一 4一 〔（2—メトキシー 4 -- 力ルバモイルメチルォキシフエニル) メチル〕 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロィル一 β—D—ダルコピラノシルォキシ) 一 ピラゾ一ル
3— (2, 3, 4, 6—テトラピバロイルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ) 122 一 1一イソプロピル一 5— （4—メトキシフエ二ル） 一 4一 〔（4ーヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル） メチル〕 一 1 ーピラゾール（0. 13g) および炭酸セ シゥム （0. 10 g) <DN, TV—ジメチルホルムアミド （lmL) 懸濁液に 2—ブ 口モアセトアミド （0. 031 g) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に水 (1 OmL) を加え、 室温にて撹拌した。 1時間後析出した固体をろ取し、 減圧下 乾燥し標記ィ匕合物 (0. 13 g) を得た。
第 5工程
1一イソプロピル _ 5— （4ーメトキシフエ二ル） 一4— 〔（2—メトキシ一 4一 力ルバモイルメチルォキシフエニル） メチル〕 一 3— (j6— D—ダルコピラノシリレ ォキシ） 一 1 —ピラゾール
1—イソプロピル— 5— (4ーメトキシフエ二ル) —4— 〔 (2—メトキシー 4 —力ルバモイルメチルォキシフエニル） メチル〕 一3— (2, 3， 4， 6—テトラ —ビバロイルー 一 D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1//ーピラゾール （0. 13 g) のメタノール（2mL) 溶液に、 ナトリウムメトキシド （28%メタノー リレ溶液、 0. 13mL) を加え、 55°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物に 10% クェン酸水溶液を加え、 ODS固層抽出 （洗浄溶媒：水、 溶出溶媒：メタノール） にて精製した。 さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAPSE LL PAC C 18 UG80、 5 um、 20 X 5 Omm、流速 3 OmLZ分リ 二アグラジェント、水 Zメタノール =90ノ 10- 10/90)で精製し、標記化 合物 （0. 051 g) を得た。
一 NMR (CD3〇D) δ m:
1.33 (3H， d, J=6.3Hz), 1.34 (3H， d， J=6.8Hz), 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.45 (3H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.60-3.75 (4H, ra)， 3.75-3.85 (4H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.43 (2H, s), 5.05-5.20 (1H, m)， 6.35-6.40 (1H， m), 6.45-6.55 (1H, ra), 6.80-6.90 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m)
実施例 141-142
実施例 140と同様の方法にて対応する原料化合物を用いて表 28の化合物を 合成した。 [表 28]
Figure imgf000125_0002
実施例 143
Figure imgf000125_0001
第 1工程
3— (2, 3, 4, 6—テトラピバロイル一 3— D—グリ
1一イソプロピル一 5— (4ーメ卜キシフエニル) 一 4一 { 〔4一 （2—ベンジル ォキシェチルォキシ) 一 2—メトキシフエ二ル〕 メチル }一 1 H—ピラゾール
3— (2, 3, 4， 6—テトラビバロイルー] 3— D—グルコピラノシルォキシ） —1一イソプロピル一 5— (4—メトキシフエ二ル） -4- 〔（4—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ル） メチル〕 一 1//ーピラゾール（0. 13g) および炭酸セ シゥム （0. 10 g) の V， TV—ジメチルホルムアミド （lmL) 懸濁液にベンジ ルー 2—プロモェチル エ一テル（0. 049 g) を加え、 室温にて 2時間撹拌し た。反応混合物に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層の溶媒を減圧下留去し、 残、渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 4/1) にて精製し標記化合物 (0. 11 g) を得た。
第 2工程
3— （/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1.一イソプロピル一 5— （4ーメトキ シフエニル） 一 4一 { 〔4一 （2—ヒドロキシェチルォキシ） 一 2—メトキシフエ ニル〕 メチル }一 1 ーピラゾール
3- (2， 3， 4, 6—テトラピバロイルー J3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1—イソプロピル一 5 _ (4ーメトキシフエ二ル) — 4— { 〔4一 (2一べンジ ルォキシェチルォキシ）一 2—メトキシフエ二ル〕メチル }— 1 ーピラゾール（0. 11 g)のメタノール（2mL) 溶液に、 ナトリウムメトキシド （28%メタノー ル溶液、 0. 13mL) を加え、 55 Cで 30分間撹拌した。 反応混合物に 10% クェン酸水溶液を加え、 ODS固層抽出 （洗浄溶媒：水、 溶出溶媒：メタノール） にて精製した。得られた粗精製の 3— ()3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一 イソプロピル— 5— (4ーメトキシフエニル） 一 4_{ 〔4一 （2—べンジルォキ シェチルォキシ) 一 2—メトキシフエ二ル〕 メチル } _ 1 H—ピラゾールをメタノ —ル（2mL) に溶解し、 触媒量の 10%パラジウム力一ボンを加え、 水素雰囲気 下、 室温で 1時間撹拌した。不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を留去した。残渣を逆相 分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAP SELL PAC C I 8 U G80、 5 um、 2 OX 50mm、 流速 3 OmL 7分リニアグラジェント、 水ノメ タノール =90/10— 10Z90) で精製し、 標記化合物 （0. 043 g) を得 た。
^-NMR (CD3OD) d pm：
1.33 (3H, d, J=6.7Hz), 1.34 (3H， d, J=6.8Hz), 3.15-3.45 (4H， m), 3.51 (1H， d, J=16.2Hz), 3.55 (1H， d， J=16.2Hz), 3.60-3.70 (4H, m), 3.75-3.85 (6H, m)， 3.95-4.05 (2H, ) , 4.20-4.35 (1H, m), 5.05-5.20 (1H, m)， 6.30-6.40 (1H, m), 6, .40-6.45 (1H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.05-7.10 (2H， m) 実施例 144-148
実施例 143と同様の方法にて対応する原料化合物を用いて表 29の化合物を
Figure imgf000127_0001
16 zm 3¾つ ^
LL ZlO/£OOZdr/lDd OAV 試験例 1
SM I NT遺伝子のヒト組織における分布パターン
1) cDNAの合成
ヒト肝臓、 結腸、 精巣、 fl萃臓、 肺、 小腸、 胃、 胎盤、 筋肉由来のトータル RNA (tRNA) はサヮディーテクノロジ一社から購入し、 気管、 脳、 腎臓、 心臓の t RNAは CLONTECH社から購入した。 t RNA濃度を R i boGr e en RNA quan t i f i c a t i on r e agen t and k i t (Mo 1 e c u 1 a r P r obe) を用いて測定し、 c DNAの合成（逆転写反応） を 行った。 16. 5 L反応液を用い、 1. 5 g tRNA、 1. 5 Lの 500η g/ L r andom h e x ame r ( I n v i t r o g e n)を含んでいる。 反応液を 70 °Cで 5分の反応を行い、室温に 5分間保持した。 6 Lの 5x BR L 1s t s t r and bu f f e r (I nv i t r ogen) 、 3. 2 b n Lの蒸留水 （二ツボンジーン） 、 1. の 10mM dNTP mi (I n v i t r ogen)、 0. 75 Lの RNa s e i nh i b i t o r 、丄 nv i t r o g e n) 、 および 2 ^ Lの S upe r Sc r i p t I I (I nv i t ro gen) を含んでいる 13. 5 L反応液を上記反応液に加えた。 また同時に S u pe r Sc r i p t I I (I nv i t r ogen) の代わりに蒸留水（二ツボン ジーン）を加えた反応液も同様に上記溶液に加えた。全ての混合液は室温 10分放 置後、 42 °Cで 1時間反応を行った。そして S upe rSc r i p t I I (I n v i t r o g e n)を失活させるために 95°C 10分反応を行い、直ちに氷中に移 した。 次に 1. 5 Lの RNa s e Hを加え、 37 °C 30分反応を行った。 反応 終了後 1 Ί 0 Lの蒸留水を加えた。合成された cDNAは 200 のフエノ一 ル：クロ口ホルム：イソアミルアルコール =25 : 24 : 1 (I n V i t r o g e n) で抽出し、 さらに 200 Lのクロ口ホルム：イソアミルアルコール =24： 1を用いて抽出した。 エタノール沈殿を行い、 100 Lの蒸留水（二ツボンジ一 ン） に希釈した。
2 ) リアルタイム定量 P C Rを用いた S M I N T遺伝子発現量の測定
リアルタイム定量 PCRのプライマーとして、 フォワード： 5'- TGT CAC AGT CCC C CAC CA- 3'およびリバ一ス： 5'- CCG AAG CAT GTG GAA AGC A- 3'、 プローブとし て 5 TGT CAC CTC CCA CGG CCC G- 3'を用いた。 プローブは蛍光色素 F AMで 5， 末端を、 蛍光色素 TAMRAで 3'末端をラベルした。上記で作製された 2. 5n g cDNA、 lx T a qma η Un i ve r s a l mas t e r mi x (App l i ed B i o s y s t em s ) 、 500 nMフォヮ一ド、 リバ一スプ ライマ一、 200 nMプロ一ブを含む 25 L反応液を調製した。 PCR条件は次 の通りである： 50°C 2分、 1サイクル、 95°C10分、 1サイクル、 95°C15 秒、 601: 1分、 40サイクル。遺伝子発現量の測定は G eneAmp 5700 Sequenc e de t e c t i on s ys t em (.App l i ed B i o s ys t ems) を用レ、 M i c r o Amp op t i c a l 96—we 1 1 r e ac t i on p l a t e (App l i ed B i o s ys t erns) と M i c r o Amp op t i c a l c ap (A p l i e d B i o s ys t ern s)中にて行った。シグナルは製造元の手引きに従って検出した（Christian A.Heid, et al.， 「 Genome Research」 ， 1996年， 第 6卷， p. 986— 994) 。 連 続的に 1 ： 10の割合で希釈したプラスミド DN A (試験例 2記載のェシェリシ ァ ·コリ ZSMI NT2010324宿主細胞から抽出） （3. 5x 106、 3. 5xl 05、 3. 5x l 04、 3. 5xl 03、 3. 5x l 02、 3. 5x1 Omo 1 e c u 1 e s /w e 1 1 )を標準曲線として解析を行った。
得られた結果を第 1図に示す。第 1図は、 ヒト SMI NTが小腸と腎臓に多く発 現していることを示している。それ故、 ヒト SMI NTは小腸での糖吸収や腎臓で の糖の再吸収や細胞内取り込みに重要な役割を果たしていることが判つた。
試験例 2
ヒト S M I NTに対する基質特異性の確認試験
1) ヒト SMI NTの一過性発現細胞の調製
ヒト SMINTを含有する、受託番号： FERM P— 18756の下に独立行 政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに平成 14年 3月 12日に寄託 した SMI NTZpME 18 S— FL発現プラスミド (微生物の表示：ェシェリシ ァ'コリ ZSMINT2010324)をリポフエクシヨン法により CO S— 7細 胞（R I KEN CELL BANK RCB 0539) に導入した。 リボフェク シヨン試薬は L I POFECTAMI NE PLUS試薬 （I nv i t r oge n) を用いた。 リポフエクシヨン前日に、 COS— 7細胞を lmLあたり 6X 1 06個となるよう D— MEM培地 （I nv i t r ogen) に懸濁し、 これを 96 穴プレートの 1穴あたり 50 xLずつ分注した。リポフエクシヨンは以下に従い行 つた。 1穴あたり 0. l gのプラスミドを 1 O Lの D— MEMで希釈し、 0. 5 xLの PL US試薬を加えて穏やかに混和し、 15分間静置したものをプラスミ ド希釈液とした。 1穴あたり 0. 5 LのL I POFECTAMINE試薬を10 Lの D— MEM培地で希釈し、 L I POFECTAMI NE希釈液とした。ブラ スミド希釈液に L I POFECTAM I NE希釈液を等量加えて混和し、 15分間 静置した後、 1穴あたり 20 Lずつ細胞培養液に添加し、 37 、 5%C02の 条件下 5時間培養した。その後 16. 7%ゥシ胎仔血清（三光純薬） を含む D—M EM培地を 1穴あたり 100 Lずつ添加した。 2日間培養し、 メチルー a— D— ダルコビラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
2) メチルーひ一 D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液は、 14 OmM塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM 塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 1 OmM 2— 〔2— (2—ヒドロキシ ェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス (ヒドロキシメチ ル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4に、 メチルーひ一 D—ダルコビラノシド (α-MG) の非放射ラベル体 (S i gma) と14 Cラベル体 (Ame r sha m B i o s c i enc e s)の α—MGを最終濃度が ImMとなるように混和し 添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 140 mMの塩化コリ ンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。天然糖類の基質特異性を測定する ため、天然糖類を蒸留水で溶解した後、蒸留水で適宜希釈して取り込み用緩衝液に 添加し、 測定用緩衝液とした。 SMI NT—過性発現細胞の培地を除去し、 前処置 用緩衝液（ひ一 MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 20 Ο xL加 え、 37°Cで 10分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、前処理用緩衝 液を除去し、測定用緩衝液、取り込み用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を 1穴当 たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴 当たり 150 の洗、净用緩衝液（1 OmM非放射ラベル体 α— MGを含む基礎取 り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo l/L7]酸化 ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pac ka r d) に移した。 150 Lのマイクロシンチ 40 (Packa r d) を加えて混和し、 マイクロシ ンチレーシヨンカウンター トップカウント （ P a c k a r d )にて放射活性を計 測した。 対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%として、 試験化合物の各濃度における α— MGの取り込み量を算出した。試験化合物が ο;— MGの取り込みを 50%阻害する濃度 （I C50値） を口ジットプロットにより算 出した。その結果は第 2図の通りである。第 2図は、 SMI NTがグルコースに加 えて、 1, 5—アンヒドログルシトール、フルク I ^一ス及びマンノースを基質とし、 またガラクト一スは基質でないことを示している。それ故、 SMINTは腎臓等に 存在する、 ヒト 1， 5一アンヒドログルシトール/フルク 1 ス Zマンノース輸送 担体である可能性が示唆された。
試験例 3
ヒト 1， 5—アンヒドログルシトール/フルクトース /マンノース輸送担体阻害作
1) ヒト SMI NTの一過性発現細胞の調製
試験例 2の 1 ) と同様にして行つた。
2) メチルーひ一 D—ダルコビラノシド取り込み阻害活性の測定
取り込み用緩衝液は、 14 OmM塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM 塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2— 〔2_ (2—ヒドロキシ ェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタンを含む緩衝液: pH 7. 4に、 メチル一 一D—ダルコビラノシド
(ひ一 MG) の非放射ラベル体 (S i gma) と14 Cラベル体 (Ame r sha m B i o s c i enc e s)のひ一 MGを最終濃度が ImMとなるように混和し 添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて 14 OmMの塩化コリ ンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。試験化合物をジメチルスルフォキ シドに溶解した後、蒸留水にて ¾ 希釈して取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩 衝液とした。 SMI NT—過性発現細胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 (α-Μ Gを含まない基礎取り込み用緩衝液）を 1穴あたり 200 L加え、 37°Cで 10 分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、前処理用緩衝液を除去し、測定 用緩衝液、取り込み用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 75 ずつ 加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 150 L の洗浄用緩衝液 (1 OmM非放射ラベル体 α— MGを含む基礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo l ZL水酸化ナトリゥムで細胞 を溶解し、 その液をピコプレート （Pac ka rd) に移した。 150 Lのマイ クロシンチ 40 (Packa rd) を加えて混和し、 マイクロシンチレーシヨン力 ゥン夕一 トップカウント （Packa r d) にて放射活性を計測した。対照群の 取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100 %として、試験化合物の各濃 度におけるひ _M Gの取り込み量を算出した。 式験化合物が a— M Gの取り込みを 50%阻害する濃度 （I C50値） を口ジットプロットにより算出した。 その結果 は表 30の通りである。本発明の化合物は、強力な 1， 5_アンヒドログルシトー ル Zフルクト一ス Zマンノース輸送担体阻害活性を示した。
[表 30]
Figure imgf000132_0001
〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 (I)で表されるピラゾール誘導体、 その薬理学的に許容さ れる塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト 1 , 5—アンヒドログルシトール/フ ルクト一ス Zマンノース輸送担体阻害作用を発現し、腎臓や小腸において多く分布 する 1， 5—アンヒドロダルシト一ル Zフルクト一ス /マンノース輸送担体に対し て優れた阻害作用を発現し、腎臓におけるグルコース、 フルクト一ス及びマンノー スの再吸収又は細胞内取り込みを抑制し、或いは小腸におけるこれらの糖吸収を阻 害して血糖値の上昇を抑制することができる。それ故、本発明により、優れた糖尿 病性合併症、糖尿病、肥満症などのグルコース、 フルクトース及びマンノースから 選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患或いは高血糖症 に起因する疾患の予防、進展阻止または治療薬を提供することができる。 また、本 発明の前記一般式（I I ) 又は（I I I ) で表されるピラゾール誘導体およびその 塩は、 前記一般式 ( I )で表されるピラゾール誘導体を製造する際の中間体として 重要であり、 当該化合物を経由することにより本発明の前記一般式 ( I ) で表され る化合物を容易に製造することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 ( I ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000134_0001
式中、
R 1は水素原子、 下記置換基群 (A) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基、下記置換基群 (A)から選択される同種 または異種の基を 1〜3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アル キニル基、下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1 ~ 3個有し ていてもよい C 3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (B)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 0ァリール基、下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2一 9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい (：卜 9ヘテロァリ一ル基であり；
Q 0および T 0はどちらか一方が
Figure imgf000134_0002
から選択される基であり、他方が- (CH2) n- A r (式中の A rは下記置換基群（B) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 1 0ァリー ル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい C i— gヘテロァリール基であり； nは 0〜2の整数である）、下記 置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C ' 丄_6アルコキシ基、下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜
3個有していてもよい C丄 _ 6アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミ ノ基、下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい、複素環が縮合したフエニル基 であり；
Rは下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (B)から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (A) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシク 口アルキル基、 または下記置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい Ci— 9ヘテロァリール基である。
〔置換基群 (A) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 -G1 - OG2、 -SG2、 - N (G 2) 2、 - C (=0) G2、 -C (=0) OG2、 - C (=0) N (G2) 2、 - S (= O) 2G2、 -S (=0) 2〇G2、 — S (=〇） 2N (G2) 2、 — S (=0) G1, 一 OC (=0) G1, —〇C (=0) N (G2) 2、 -NHC (=0) G2、 -OS (= 〇） 2G —NHS (=〇） 2G1及び _C (=0) NHS (=0) 2Gl 〔置換基群 （B) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G1, - OG2、 - SG2、 - N (G2) 2、 - G3〇G4、 — G3N (G4) 2、 — C (=0) G2、 -C (=0) OG2、 -C (=0) N (G2) 2、 -S (=0) 2G2、 — S (=〇） 2〇G2、 -S (=〇） 2N (G2) 2、 一 S (=0) G1, — OC (=0) G1, -OC (=0) N (G2) 2、 -NHC (=〇） G2、 一 OS (=〇） aG1, -NHS (=0) 及び- C (=0) NHS (=0)
(上記置換基群 (A) 及び/又は (B) 中、
G1は下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を;！〜 3個有して いてもよい C アルキル基、下記置換基群 (C)から選択される同種または異種 の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、下記置換基群 (C)から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-6アルキニル基、下 記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキ ル基、 または下記置換基群 (D) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有 していてもよい (^— 9ヘテロァリール基であり；
G2は水素原子、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C^— 6アルキル基、下記置換基群 (C)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、 下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アル キニル基、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を;!〜 3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (D)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6^ 0ァリール基、下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい (：ト 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G2が置換基中 に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
G3は — 6アルキル基であり；
G4は下記置換基群 (C) 力ら選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい Ci— eアルキル基であり、 但し、 G4が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
〔置換基群 （C) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 - OG6、 - SG6、 - N (G 6) 2> — C (=0) G6、 — C (-O) OG6、 — C (=0) N (G6) 2、 -S (= O) 2G6、 — S (=〇） 2OG6、 -S (=0) 2N (G6) 2、 -S (=0) G5、 一 OC (=0) G5、 —〇C (=0) N (G6) 2、 -NHC (=0) G6、 -OS (= O) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5 〔置換基群 (D) ]
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 - OG6、 -SG6、 — N (G6) 2、 - C (=〇） G6、 _C (=〇） OG6、 -C (=〇） (G6) 2、 — S (=〇） 2G6、 -S (=0) 2〇G6、 -S (=0) 2N (G6) 2、 — S (=〇） G5、 — OC =〇） G5、 -OC (=0) N (G6) 2、 -NHC (=0) G6、 -OS (=〇） 2G5、 一 NHS (=〇） 2G5及び— C (=0) NHS (=0) 2G5
(置換基群 (C) 及び Z又は （D) 中、
05は01—6ァルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3-8 シクロアルキル基、 C6— 1()ァリール基、 C2— 9ヘテロシクロアルキル基または C i一 9ヘテロァリール基であり；
G 6は水素原子、 C!_6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C3一 8シクロアルキル基、 C6一 10ァリール基、 C2一 9ヘテロシクロアルキル基ま たは Ci— 9ヘテロァリール基であり、 伹し、 G 6が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
2. R1が水素原子、 置換基群 (A) カゝら選択される同種または異種の基を：!〜 3個有していてもよい ^-eアルキル基、置換基群 (A)から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、または置換基群 (B)力ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6— 107 リ一ル基であり； Q0が置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6— 10ァリール基であり； T0が
Figure imgf000137_0001
であり； Rが置換基群（B)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい C6— 10ァリール基であり；置換基群 (A) がハロゲン原子、 -〇G2、 -SG2、 -N (G2) ゥ、 -C (=0) OG2、 — C (=0) N (G2) 2、 — S (=0) 2OG2及び- S (=0) 2N (G2) 2 (式中の G2は水素原子、 置換基群 （C) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい — 6アルキル基、 または置換基群（D)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していても よい C6— 10ァリール基である） であり ；置換基群 (B) がハロゲン原子、 ニトロ 基、 シァノ基、 - G1 -〇G2、 - SG2及び- C (=0) OG2 (式中の G1は置換 基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C^— 6アルキル基、 または置換基群 (D) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3 個有していてもよい C6— 10ァリール基であり； G2は前記と同じ意味をもつ） で ある、請求項 1記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或い はそれらのプロドラッグ。
3. Q Qおよび T 0はどちらか一方が
Figure imgf000138_0001
から選択される基であり、 他方が-（CH2)n- Arである、 請求項 1記載のピラゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
4. QQが置換基群 （B) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい C 6— 10ァリール基であり； T0が
H
Figure imgf000138_0002
から選択される基であり； Rが置換基群 (B)から選択される同種または異種の基 を；!〜 3個有していてもよい C 6— i 0ァリール基である、請求項 3記載のピラゾ一 ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
5. TQが
Figure imgf000139_0001
であり；置換基群 (B) がハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G1, - OG2 - SG2及び- C (=0) OG2 (式中の G1は置換基群 (C) から選択される同種ま たは異種の基を 1 3個有していてもよい C 1_6アルキル基、または置換基群 (D) から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C 6— 10ァリー ル基であり； G2は水素原子、 置換基群 (C) から選択きれる同種または異種の基 を 1 3個有していてもよい — 6アルキル基、 または置換基群 (D)から選択さ れる同種または異種の基を 1 3個有していてもよい ( 6—10ァリール基である） である、請求項 4記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的〖こ許容される塩、或 いはそれらのプロドラッグ。
6. Q Gおよび T 0はどちらか一方が
Figure imgf000139_0002
から選択される基であり、他方が置換基群 (A) から選択される同種または異種の 基を 1 3個有していてもよい (：ト 6アルコキシ基、置換基群 (A)から選択され る同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C 1 _ 6アルキル基でモノ又は ジ置換されていてもよいアミノ基、 または置換基群（A)から選択される同種また は異種の基を 1 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロシクロアルキル基である、請 求項 1記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれら のプロドラッグ。
7. QQが置換基群 (A) 力 選択される同種または異種の基を 1 3個有して いてもよい アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、または 置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1 3個有していてもよい C 9ヘテロシクロアルキル基であり； T0が
Figure imgf000140_0001
から選択される基である、請求項 6記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
8. Q Gおよび T 0はどちらか一方が
Figure imgf000140_0002
から選択される基であり、他方が置換基群 (B) から選択される同種または異種の 基を;！〜 3個有していてもよい、複素環が縮合したフエニル基である、請求項 1記 載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロド ラッグ。
9. Q Qが置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であり； T 0が
Figure imgf000140_0003
から選択される基である、請求項 8記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
1 0. 請求項 1〜 9の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
1 1 . 下記一般式 ( I ) で表されるピラゾ一ル誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する 1， 5—アンヒ ドログルシトール Zフルクトース Zマンノース輸送担体阻害薬：
Figure imgf000141_0001
式中、
R 1は水素原子、 下記置換基群 (A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基、下記置換基群 (A)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 下記置換基群
(A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 _ 6アル キニル基、 下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1 ~ 3個有し ていてもよい C 3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (B)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい ( 6_ 1 0ァリール基、下記置換基群（A) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 - 9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C丄— 9ヘテロァリール基であり；
Qおよび Tはどちらか一方が
Figure imgf000141_0002
から選択される基であり、他方が- (CH2) n-A r (式中の A rは下記置換基群（B) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 1 0ァリ一 ル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい C i— gヘテロァリール基であり； nは 0〜 2の整数である）、下記 置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C アルキル基、下記置換基群 (A)から選択される同種または難の基を 1〜 3 個有していてもよい C i— 6アルコキシ基、下記置換基群 (A)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C ;!— 6アルキル基でモノ又はジ置換 されていてもよいアミノ基、 下記置換基群 (A)力 ^選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (A)から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-9ヘテロシクロ アルキル基、 または下記置換基群 (B) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい、 複素環が縮合したフエニル基であり；
Rは下記置換基群 (A)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (B)から選択される同種または 異種の基を 1〜3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (A) か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロシク 口アルキル基、 または下記置換基群 (B)から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい — 9ヘテロァリール基である。
〔置換基群 (A) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1 -OG2、 - SG2、 -N (G 2) 2、 — C (=0) G2、 -C (=0) OG2、 — C (=0) N (G2) 2、 — S (= 〇） 2G2、 - S (=〇) 2OG2、 -S (=〇) 2N (G2) 2、 - S (=0) G1, 一 OC (=0) G -OC (=0) N (G2) 2、 -NHC (=0) G2、 -OS (= 〇） 2G -NHS (=0) sG1及び— C (=〇） NHS (=〇） 2GX 〔置換基群 (B) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -G1, -〇G2、 _SG2、 - N (G2) 2、 - G3〇G4、 -G3N (G4) 2、 — C (=0) G2、 -C (=〇） OG2、 — C (=〇） N (G2) 2、— S (=0) 2G2、— S 0=O) 2OG2、 -S (=0) 2N (G2) 2、 一 S (=0) G1, -OC (=0) G1, — OC (=〇） N (G2) 2、 —NHC (=0) G2、 -OS (=0) 2G -NHS (=〇） 2G1及び- C (=〇） NHS (=0) (上記置換基群 (A) 及び Z又は （B) 中、
G1は下記置換基群 （C) カゝら選択される同種または異種の基を；！〜 3個有して いてもよい アルキル基、下記置換基群 (C)から選択される同種または異種 の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、下記置換基群 (C)から選 択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-6アルキニル基、下 記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい C6一 10ァリール基、 下記置換基群 (C) から選択さ れる同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキ ル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい C^gヘテロァリ一ル基であり；
G2は水素原子、 下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい — 6アルキル基、下記置換基群 (C)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群 (C)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アル キニル基、下記置換基群 (C) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群（D)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— i 0ァリール基、下記置換基群 (C) 力 ^選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロシ クロアルキル基、 または下記置換基群 (D)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい Ci-gヘテロァリール基であり、 但し、 G2が置換基中 に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
03は 1—6ァルキル基でぁり；
G4は下記置換基群 (C) から選択される同種または異種の基を:!〜 3個有して いてもよい (： 6アルキル基であり、 伹し、 G4が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
〔置換基群 （C) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 - OG6、 - SG6、 -N (G 6) 2、 -C (=0) G6、 — C (=0) OG6、 — C (=0) N (G6) 2、 — S (= O) 2G6、 — S (=0) 2〇G6、 — S (=0) 2N (G6) 2、 -S (=0) G5、 - OC (=0) G5、 —〇C (=0) N (G6) 2、 -NHC (=0) G6、 -OS (= O) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5 〔置換基群 (D) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 - OG6、 - SG6、 - N (G6) 2、 - C (=0) G6、 -C (=0) OG6、— C (=〇） N (G6) 2、— S (=0) 2G6、 -S (=〇） 2OG6、 -S (=0) 2N (G6) 2、 — S (=0) G5、 —〇C (=〇） G5、 — OC (=0) N (G6) 2、 — NHC (=0) G6、 —OS (=0) 2G5, 一 NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5
(置換基群 (C) 及び Z又は （D) 中、
05は( 1_6ァルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2- 6アルキニル基、 C3_8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2_9ヘテロシクロアルキル基または C ト9ヘテロァリール基であり；
G 6は水素原子、 C — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2 _ 6アルキニル基、 C3一 8シクロアルキル基、 C6一 10ァリール基、 C 2一 9ヘテロシクロアルキル基ま たは — 9ヘテロァリール基であり、 但し、 G 6が置換基中に複数存在する場合は 同一でも異なっていてもよい。 ）
12. 請求項 1〜 9の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する 1, 5—アン ヒドログルシトール/フルクトースノマンノース輸送担体阻害薬。
13. グルコース、 フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一 つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患の予防、 進展阻止又は治療薬である、 請 求項 11記載の薬剤。
14. 請求項 1〜 9の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、グルコース、 フルクトース及びマンノースから選択される少なくとも一つの糖質の過剰取り込 みに起因する疾患の予防、 進展阻止又は治療薬。
15. グルコース、 フルクト一ス及びマンノースから選択される少なくとも一 つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病性合併症である、 請求項 13記 載の薬剤。
16. グルコース、 フルク ] ス及びマンノースから選択される少なくとも一つ の糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項 1 4記載の
1 7 . 糖尿病性合併症が糖尿病性腎症である、 請求項 1 5記載の薬剤。
1 8 . 糖尿病性合併症が糖尿病性腎症である、 請求項 1 6記載の薬剤。
1 9 . グルコース、 フルク！ ス及びマンノースから選択される少なくとも一 つの糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病である、 請求項 1 3記載の薬剤。
2 0 . グルコース、 フルクト一ス及びマンノースから選択される少なくとも一つ の糖質の過剰取り込みに起因する疾患が糖尿病である、 請求項 1 4記載の薬剤。
2 1 . (成分 a )請求項 1〜9の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（成分 b) インスリ ン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド藥、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニ スト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファタ一ゼー 1 B 阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害 薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルピン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害 薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1 _類縁体、 グルカゴ ン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害 薬、ァ一アミノ酪酸受容体アンタゴニス卜、ナトリウムチヤンネルアン夕ゴニス卜、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化— 一リンク トーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子一 I、血小板由来成 長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘 導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビ モク口モル、 スロデキシド、 Y 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィ ム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 3 3—アドレナリン受容体ァゴニス 卜、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一 ル、 甲状腺ホルモン受容体ァゴェスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害 藥、 ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ ーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成 酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナ トリゥム共役胆汁酸トランスポ一ター阻害薬、コレステロールエステル転送夕ンパ ク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダー ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェ ンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板 薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択さ れる少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬。
22. 下記一般式 (I I α) で表されるピラゾ一ル誘導体またはその塩：
Figure imgf000146_0001
式中、
R1 Αは水素原子、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C — 6アルキル基、下記置換基群 (A1)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 - 6アルケニル基、下記置換 基群 (A1) 力、ら選択される同種または異種の基を；！〜 3個有していてもよい C2 —6アルキニル基、 下記置換基群 (A1) カゝら選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群（B1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 10ァリール基、下記 置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C i— 9ヘテロァリ一ル基であり；
QAQおよび TAGはどちらか一方が保護基を有する HO,、ノ0ゝ 0
Figure imgf000147_0001
から選択される基であり、 他方が -（CH2)n - ArA (式中の A r Aは下記置換基群 (B1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10 ァリール基、 または下記置換基群 (B1)から選択される同種または異種の基を 1 〜 3個有していてもよい Ci— gヘテロァリール基であり ； nは 0〜2の整数であ る） 、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有して いてもよい 6アルコキシ基、下記置換基群 (A1)から選択される同種または 異種の基を 1〜 3個有していてもよい C アルキル基でモノ又はジ置換されて いてもよいアミノ基、下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい、複素環 が縮合したフエニル基であり；
RAは下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (B1)から選択される同種 または難の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (A 1 ) 力 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9 ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1) 力 選択される同種または 異種の基を 1〜 3個有していてもよい C^— gヘテロァリール基である。
〔置換基群 （A1) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1A、 -〇G2B、 - SG2B、 ― N (G2B) 2、 -C (=0) G2A、 -C (=0) OG2B、 - C (二 O) N (G2B) 2、 - S (=0) 2G2へ - S (=0) 2OG2へ -S (=0) 2N (G2B) 2、 - S (=0) G1A、 -OC (=0) G1A、 — OC (=〇） N (G2B) 2、 -NHC (= O) G2A、 -OS (=0) 2G1A, -NHS (=0) 2G1A及び -C (=0) NHS (=0) 2G1A 〔置換基群 （B 1 ) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1A、 - OG2B、 - SG2B、 - N (G2B) 2、 - G3OG4へ -G3N (G4A) 2、— C (=0) G2へ — C (=0) OG2B、一 C (=0) N (G2B) 2、 - S (=0) 2G2A、 - S (=0) 2OG2 - S (=〇） 2N (G2B) 2、— S (=0) G1A、—〇C (=0) G1A、 _0C (=〇） N (G2 B) 2、 -NHC (=0) G2A、 -OS (=〇） 2G1A、 -NHS (=0) 2G1A及 び- C (=0) NHS (=〇） 2G1A
(置換基群 (Al) 及び Z又は （B l) 中、
G1Aは下記置換基群 (C1) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい アルキル基、下記置換基群 (C 1)から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、下記置換基群（ C 1 ) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_6アルキニ ル基、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (D 1)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_10ァリール基、 下記置換基群 (C 1 )から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2 _ 9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい Ci— gヘテロァリール基であり；
G2Aは水素原子、 下記置換基群 (C1) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい 6アルキル基、下記置換基群 (C1)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、下記置換 基群 (C1) 力 ^選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 —6アルキニル基、 下記置換基群 （C1) カゝら選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C3-8シクロアルキル基、下記置換基群 (D1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 10ァリール基、下記 置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい —。ヘテロァリール基であり； G2Bは保護基、 水素原子、 下記置換基群 (C1) から選択される同種または異 種の基を 1〜3個有していてもよい 一 6アルキル基、下記置換基群 (C 1)から 選択される同種または異種の基を;!〜 3個有していてもよい C2_6アルケニル基、 下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を;！〜 3個有していても よい C2_6アルキニル基、下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の 基を 1〜3個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (D1)か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 10ァリール 基、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有してい てもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D 1)から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C丄— 9ヘテロァリ一ル基で あり、但し、 G2Bが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ；
03は( 1—6ァルキル基でぁり；
G4Aは下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい Ci— eアルキル基であり、 伹し、 G4Aが置換基中に複数存在する 場合は同一でも異なっていてもよい。 ）
〔置換基群 （C1) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G5、 - OG6A、 - SG6A、 -N (G6A) 2、 - C (=0) G6、 - C (=0) OG6へ -C (=0) N (G6A) 2、 一 S (=0) 2G6、 - S (=0) 2OG6、 — S (=0) 2N (G6A) 2、 — S (=0) G5、 -OC (=0) G5、 — OC (=0) N (G6A) 2、 — NHC (=0) G6、 -
OS (=0) 2G5、 —NHS (=〇） 2G5及び- C (=0) NHS (=〇） 2G5 〔置換基群 （D 1 ) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、 _OG6A、— SG6A、— N (G6A) 2、 一 C (=0) G6、 — C (=0) 〇G6へ -C (=0) N (G6A) 2、 -S (=0) 2 G6、 -S (=〇） 2OG6、 -S (=0) 2N (G6A) 2、 — S (=0) G5、 -OC
(=0) G5、 -OC (=〇） N (G6A) 2、 -NHC (=0) G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=〇） 2G5
(置換基群 (CI) 及び Z又は （Dl) 中、 05は(：1—6ァルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C3-8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2_9ヘテロシクロアルキル基または C
9ヘテロァリ一ル基であり；
G 6は水素原子、 Ci_6アルキル基、 C 2 _ 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、
C3一 8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2一 9ヘテロシクロアルキル基ま たは — 9ヘテロァリール基であり ；
G6Aは保護基、 水素原子、 Ci— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2一 6ァ ルキニル基、 c3— 8シクロアルキル基、 c6— 10ァリール基、 c2_9ヘテロシクロ アルキル基または — 9ヘテロァリ一ル基であり、 但し、 G6Aが置換基中に複数 存在する場合は同一でも異なっていてもよい。 ）
23. 下記一般式 (I l i a) で表されるピラゾール誘導体またはその塩：
Figure imgf000150_0001
式中、
R1A«水素原子、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1~3個有していてもよい ^— 6アルキル基、下記置換基群 (A1)から選択され る同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、下記置換 基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 —6アルキニル基、 下記置換基群 (A1) カゝら選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (B 1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 6— i 0ァリール基、下記 置換基群 (A1)から選択される同種または異種の基を 1~3個有していてもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C^— gヘテロァリール基であり；
QB()および TB()はどちらか水酸基であり、他方が-（CH2)n- ArA (式中の A rAは下記置換基群 (B 1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい C6— 10ァリール基、 または下記置換基群 （B 1) 力ら選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい CJL— 9ヘテロァリール基であり； nは 0〜 2の整数である） 、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基 を 1〜3個有していてもよい Ci— 6アルコキシ基、下記置換基群 (A1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C アルキル基でモノ 又はジ置換されていてもよいアミノ基、下記置換基群 (A1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロシクロアルキル基、また は下記置換基群 (B 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していて もよい、 複素環が縮合したフエニル基であり；
RAは下記置換基群 (A1) カゝら選択される同種または異種の基を 1~ 3個有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、下記置換基群 (B 1)から選択される同種 または異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (A1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9 ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (B 1)から選択される同種または 異種の基を 1〜 3個有していてもよい 9ヘテロァリール基である。
' 〔置換基群 （A1) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 - G1A、 -〇G2B、 - SG2B、 - N (G2B) 2、 — C (=0) G2A、 -C (=0) 〇G2B、 - C (=0) N (G2B) 2、 — S (=0) 2G2A、 — S (=〇） 2〇G2へ -S (=〇） 2N (G2B) 2、 一 S (=〇） G1A、 —〇C (=0) G1A、 —〇C (=0) N (G2B) 2、 -NHC (= 〇） G2A、 -OS (=〇） 2G1A、 —NHS (=0) 2G1A及び— C (=〇） NHS
(=0) 2G1A
〔置換基群 （Bl) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G1A、 - OG2B、 — SG2B、 -N (G2B) 2、 一 G3〇G4へ -G3N (G4A) 2、 — C (=0) G2A、 一 C (=0) 〇G2B、 ― C (=〇） N (G2B) 2、 -S (=0) 2G2A、 - S (=0) 2OG2A、 - S (=0) 2N (G2B) 2、 一 S (=0) G1A、 —〇C (=0) G1A、 — OC (=0) N (G2 B) 2、 -NHC (=0) G2A、 —OS (=0) oG1へ -NHS (=0) 。G1A及 び - C (=〇） NHS (=0) 2G1A
(置換基群 (A1) 及び/又は (B 1) 中、
G1Aは下記置換基群 (C1) カゝら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい C 1—6アルキル基、下記置換基群 (C 1)から選択される同種また は異種の基を 1〜 3個有していてもよい C2-6アルケニル基、下記置換基群（C 1) 力 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-6アルキニ ル基、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有して いてもよい C3— 8シクロアルキル基、下記置換基群 (D1)から選択される同種ま たは異種の基を 1〜3個有していてもよい C6— 10ァリール基、 下記置換基群 (C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2-9ヘテロ シクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい — 9ヘテロァリール基であり ；
G2 Aは水素原子、 下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C^— 6アルキル基、下記置換基群 (C1)から選択され る同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2— 6アルケニル基、下記置換 基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していてもよい C2 —6アルキニル基、 下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1 〜3個有していてもよい C3一 8シクロアルキル基、下記置換基群 (D1)から選択 される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6_10ァリール基、下記 置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1~3個有していてもよい C2— 9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群 (D1)から選択される同種 または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C^— gヘテロァリール基であり；
G2Bは保護基、 水素原子、 下記置換基群 (C 1) から選択される同種または異 種の基を 1〜3個有していてもよい アルキル基、下記置換基群 (C1)から 選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 6アルケニル基、 •下記置換基群（C 1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有していても よい C2_6アルキニル基、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の 基を 1〜 3個有していてもよい C3_ 8シクロアルキル基、下記置換基群（D1)か ら選択される同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい C6-107リール 基、下記置換基群 (C1)から選択される同種または異種の基を 1〜3個有してい てもよい C2_9ヘテロシクロアルキル基、 または下記置換基群（D1)から選択さ れる同種または異種の基を 1〜 3個有していてもよい ^— 9ヘテロァリール基で あり、但し、 G2Bが置換基中に複数存在する場合は同一でも異なっていてもよく ； G3は (： 6アルキル基であり；
G4Aは下記置換基群 (C1) から選択される同種または異種の基を 1〜 3個有 していてもよい — 6アルキル基であり、 但し、 G4Aが置換基中に複数存在する 場合は同一でも異なっていてもよい。 )
〔置換基群 (C1) ]
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ォ^ソ基、 - G5、 -〇G6A、 - SG6A、 - N (G6A) 2、 - C (=0) G6、 - C (=0) 〇G6へ - C (=0) N (G6A) 2、 — S (=0) 2G6、 一 S (=0) 2OG6、 -S (=0) 2 (G6A) 2、 "S (=0) G5、 -OC (=0) G5、 -OC (=〇） N (G6A) 2、 -NHC (=0) G6、 一 OS (=0) 2G5、 -NHS (=〇） 2G5及び— C (=0) NHS (=0) 2G5 〔置換基群 （Dl) 〕
ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 - G5、— OG6へ - SG6A、 - N (G6A) 2、 -C (=〇） G6、 -C (=〇） 〇G6A、 — C (=0) N (G6A) 2、 -S (=〇） 2 G6、 -S (=〇） 2OG6、 -S (=〇） 2N (G6A) 2、 — S (=〇） G5、 — OC =O) G5、 - OC (=〇） N (G6A) 2、 -NHC (=0) G6、 -OS (=0) 2G5、 -NHS (=0) 2G5及び- C (=0) NHS (=0) 2G5
(置換基群 (CI) 及ぴン又は （Dl) 中、
05は(：1—6ァルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 6アルキニル基、 C3_8 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C 2— 9ヘテロシクロアルキル基または C i— gヘテロァリール基であり；
G 6は水素原子、 C i— 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3一 8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C 2一 9ヘテロシクロアルキル基ま たは Ci-gヘテロァリール基であり； G6Aは保護基、 水素原子、 ^— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6ァ ルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C2— 9ヘテロシクロ アルキル基または _9ヘテロァリール基であり、 但し、 G6Aが置換基中に複数 存在する場合は同一でも異なっていてもよい。 ）
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