UA70319C2

UA70319C2 - Combination of levodopa and riluzole for treating combination of levodopa and riluzole for treating parkinson disease parkinson disease

Info

Publication number: UA70319C2
Application number: UA2000105983A
Authority: UA
Original assignee: Aventis Pharma S A Aventis Pha
Priority date: 1998-04-24
Filing date: 1999-04-22
Publication date: 2004-10-15
Also published as: IL139164A0; AU3425599A; ATE386520T1; WO1999055336A1; CZ300825B6; RU2225204C2; CY1110448T1; SK15882000A3; NO329032B1; IL139164A; CA2329636A1; DE69938179D1; US6387936B1; ES2300141T3; CZ20003908A3; FR2777781B1; FR2777781A1; SK285531B6; JP2002512963A; PT1071422E

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до комбінації І -Дофа з рілузолом чи і якою-небудь фармацевтично прийнятною 2 сіллю цієї сполуки і до застосування цієї комбінації для лікування хвороби Паркінсона.

Хвороба Паркінсона обумовлена руйнуванням Іосиз підег (чорної речовини), у результаті чого відбувається виродження дофамінергічних нейронів нигростичного тракту і внаслідок цього значне зниження вмісту дофаміну в вігіавит (смугастому тілі). Для компенсації зменшення дофаміну, що виникає внаслідок дегенерації дофамінергічних нейронів нігростичного тракту у хворих паркінсонізмом, як засіб для лікування симптомів 70 хвороби Паркінсона використовують І-Дофа (3-(3,4-дигідроксифеніл)-І -аланін), чи леводопа, що під впливом дофа-декарбоксілази перетворюється в дофамін. Після прийому І-Дофа швидко декарбоксилюється на периферичному рівні в дофамін, що не проходить через гематоенцефалічний бар'єр. З цієї причини звичайно

Ї-Дофа застосовують у комбінації з яким-небудь інгібітором декарбоксілази, наприклад бензоразидом чи карбідофа. Ці інгібітори декарбоксілази дійсно допомагають приблизно в 5 разів знизити дозу І -Дофа |Копаої Р. 19 з співаф., РНаптасоіодіе Сііпідое, разез де Іа (пегарецшіідце, видане .).-Р. Сігоца, б. Маїпе,с. Меупіеї, 2 видання. Ехрапвіоп Зсіїліїідце Егапсаїізе, 1988, стор.1127).

У хворих із хворобою Паркінсона |-Дофа пом'якшує гостроту симптомів, таких як брадикінезія (рухова обмеженість), тверді м'язи, тремор. Однак постійне застосування І-Дофа призводить у 30-8095 хворих паркінсонізмом до побічних ефектів, що виражається в дискінезії (9). (з. Мий, Мейгоіоду, 40, 340-345, 1990).

Такого роду дискинезії відтворюються також при постійному застосуванні Ї-Дофа мавпами-мармузетами, у яких паркінсонізм був викликаний ін'єкціями МФТП (1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину)-токсин, що руйнує дофамінергічні нейрони нігростричного тракту (К.К.В.Реагсе і співафт., Мометепі Оізогаегв, моі.10, Моб, 731-740, 1995; А. ЕКезбо і співафт., Мешгогерогі, 8, 2567-2570, 1997).

Рілузол (2-аміно-б6-трифторметоксібензотріазол) випускається в продаж для лікування латерального с аміотрофічного склерозу. Він відомий також у зв'язку з його нейропротекторною дією при лікуванні хвороби Ге)

Паркінсона (МО 94/15601).

Заявником випадково виявлено, що сполучення рілузолу чи однієї з його фармацевтично прийнятних солей з

Ї-Дофа підвищує рухову активність хворих паркінсонізмом мармузет і крім цього запобігає виникненню дискінезії, що викликається І -Дофа. Ме.

Активність комбінації рілузолу з І-Дофа визначається відповідно до приведеного нижче описом «- експерименту: б дорослих мармузет (|СаїйІйнгіх їасспив, Нагап ОК) у віці 25 місяців, що важать від З0О0 до

З50г, тримають у клітках з нержавіючої сталі (бХОсм у ширину, 20см у глибину і 23см у висоту) із гратчастими о дверцятами, причому ці клітки мають сполучення з меншими по розмірах клітками (28см х 20см х 2Зсм), у якій Га») тварини можуть спати. Підтримуються наступні умови утримання тварин: температура 24ж2"С, вологість 5590, 3о тривалості циклу день-ніч 12 годин. Мармузети мають вільний доступ до води і щодня одержують З5г корму, в збагаченого вуглеводами, білками і вітамінами в суміші з водою, молоком і цукром, а також свіжі фрукти.

Усім тваринам роблять З ін'єкції підшкірно по 2мг/кгс МФТП у перший, сьомий і тридцять другий день. На 32-й день тварин розділяють на дві групи. Група 1 (контрольна група) одержує щодня аж до 104-го дня по 2 дози « 1096-ний розчин сахарози усередину, а група 2 (група на лікуванні) у цей же період одержує усередину по дві З дози розчину рілузолу (1Омг/кг), суспендованого в 0,596-ному розчині метилцелюлози. На 47-й день обидві групи с тварин одержують по одній дозі -Дофа (Модораг 125 диспергований Коспе (І-Дофа (25мг) ї- бензоразид

Із» (6,25мг)). На 48-й день вони одержують по дві дози і, починаючи з 49-го дня аж до 104-го дня, тварини щодня одержують по три дози І -Дофа усередину.

Рухова активність.

Рухову активність визначають, поміщаючи тварин у клітки для іспитів (5Осм х8Зсмх77см), обладнані трьома ї жердинками, на яких тварини можуть стрибати, а також дверцята з оргскла, перед якою встановлена камера. Ця («в) камера з'єднана із системою, що аналізує зображення (Мідіє Ргітайев, Міемжм Роіпі У), і здатна одночасно і сю незалежно підраховувати в процесі іспиту кількість рухів у восьми мармузет. Принцип цієї системи складається в кількісному вираженні рухів тварин у клітці протягом визначеного відрізка часу (5 секунд). Зображення -о 70 вводиться з дозволяючою здатністю 800х6б00 з 256 рівнями яскравості і проводиться підрахунок елементів с зображення при переході від одного зображення до іншого.

Це дозволяє класифікувати рухову активність на малі, середні і великі рухи. Кожний з цих класів рухів аналізується кожні 1О0хв протягом однієї години. Рухову активність тварин вимірюють у фазі іспиту, тобто безпосередньо після того як тварин містять в клітку для іспитів. о ю 1131 бо Лапи (передні задні) нормальна. змплтуда. рух Слабка ампятуда руке Велика амплтударує (Поза(спина) Нормальна Помірнакривизна (Вираженакривизна

Бермальний 0 Неююрдинванй 01111

Бормальна 00 Плерамина 10111 й Відсутєть 0 баянст 00000011

Відсутність Наявність -Д-

Бормалний 0 щебтє 00000111

Відун 000 0000011

Вдолно00опиуні 111

Нормальне Длястостреюень Длясллювання З Відсинсь 111

Ця оцінка проводилася на 57, 60, 67 і 104-й дні. Оцінка проводилася через ЗОхв. чи через 2 години після першої щоденної ін'єкції І -Дофа (через 4 години після застосування розчину рілузолу чи сахарози).

Отримані результати приведеш в таблицях 1-5 і на фігурах 1, 2А, 28В і 3: застосування 25мг/кг | -Дофа через 70 15 днів після З-ої ін'єкції МФТП підвищує рухову активність, зменшуючи малі рухи і збільшуючи великі рухи. Ці результати доводять, що однократне застосування І -Дофа збільшує рухову активність.

Таблиці 2, З і 4 і фігури 2А і 28 показують, що І-Дофа після регулярного застосування протягом 10 і 20 днів не зробила доброчинного ефекту чи зробила малий доброчинний ефект на рухову активність мармузет з паркінсонізмом.

Таблиці 2, З і 4 і фігури 2А и 2В показують також, що рілузол, що застосований усередину в дозі 1Омг/кг двічі в день протягом 72 днів, здатний поліпшити рухову активність, що спостерігається як через 10, так і через 20 днів після лікування з застосуванням І -Дофа.

Таблиця 5 і фіг.3 показують, що регулярне застосування І-Дофа (25мг/кг усередину тричі в день) викликає дискінезію, що спостерігається на 57, 60, 67 і 104-й дні з максимальним ефектом на 104-й день.

Таблиця 5 і фіг.3 показують також, що рілузол (у дозі 1Омг/кг усередину двічі в день) зменшує дискінезію, викликану застосуванням І -Дофа, що спостерігається з 57 по 104-й день.

Вплив І -Дофа на рухову сч 2 лив | 77711111 Групатсакюаром).//-/:/2ОССС777777111С(

ПОП ІННИ НЄ НАСНИВСЯ ПОННОЄ НЯ ПОН НН ПОЕТ НА; зо яю 05ю051вв06я65010ю100с аю11111000ю100 45060600

ПОПУ ІННИ НОСОВЕ ННОСНЯ ПОВНО ПОН НООЄНО ПОННЯ НОНОЄННЯ ПОЄ ННЯ НАУ о : і - нвю0111100650160во) вою 00360020 « ю З с

І» Великі рухи 15 - тя 01010113 яв) 20 5ю01000000960000лю0яв

Ф 01110000 мо мою 0 мо 10000303 ще 5.

Значна різниця в порівнянні зі значенням перед ін'єкціями МФТП: с "Р«б,01, ПРхо,о01 (тест Стюдента); значна різниця в порівнянні зі значенням дозастосування ІЇ-Дофа: "Р-0,01 (тест Стюдента). о ко мармузет з дискінезією перед ін'єкціями МФТП.

Клас рухів Часовий проміжок вимірів (хв.) т Виніннін шк хви

Мармузет Мо 1 2 3 А 5 6 б5

Малі рухи ни ни ЕІ ЕЕ СЯ в 100005 о нин т ЗИМИ ВСЯ ЕН СЯ НЕТ СН о ню 11111101 овов (во во во, яю 0000000002то (2еБ) лав тво во яв і 111100 ровжо ово (во вів вв, 0111000 вва яз довоаво мо, юю 1111100 юявв0вввоив віо вів, яю 11111030 ат (вв рвно яв вою 0011000 обода) 0 адо зо зво во. с й мармузет з дискінезією через 10 днів після застосування І -Дофа. через ЗОхв. після 1-го щотижневого застосування І -Дофа)

Ф

00оМермуетю у 01111123 400506 - ню 11111110 вові 05 5 яю 01111111 001вю зов) в о зв яю 17171110 65 3ю 0 м | в щ

Середнє жатння сер відхилення! 0 об 01700010БлИбт бередірии 000000260000000105 | 552900 00 лов | во « 4 З с яю 0111111 51100050 лю тво ї» 4 о ню рю 010105 0оз550 435

Фо яю 11111500 во зво | зво з ю тю 01711115 005200 зв

Фо хр-0,0001 (тест Ст'юдента);

Значна різниця в порівнянні з контролем;

ГФ) хр-0,0001 (тест Ст'юдента). ко

І мармузет з дискінезією через 20 днів після застосування І -Дофа

Клас рухів Часовий проміжок вимірів через ЗОхв. після 1-го щотижневого застосування І -Дофа) 65 Мармузет Мо 1 2 3 А 5 (в)

юю 855355 нини Ен ЕІ КН ЕН ВН Ех СЯ НЕННЯ юю 1111006)00001066000 5505 яю) в01ввозв в

Св 001011100в51001 200 зм) в о мю1110100351вв00зболво вв яв) 0001 воявоулов ів 10000013 508030 я 40. о "р-0,001 (тест Ст'юдента); о

Значна різниця в порівнянні з контролем: тр.0,01, (тест Стьюдента). о зо -

День після 1-шої ін'єкції Загальна оцінка дискінезії (визначення через вет Фо

ШЕ ее о

Індивідуальні |Середнє значення х сер. Індивідуальні |Середнєє значення ж сер.

ЗБ відхилення відхилення че я М ВОДИ 01041391 воюв 001331) аю « 2 и мМмФтп 2год. після 1-го щотижневого застосування І -Дофа) що

Середнє значення х сер. Середнє значення ж сер. значення відхилення значення відхилення - 4|15|8. яв рюу500воюи 0001330) ооо о вра ва 811лоюєє

Ф

ЩЕ

Ф

На закінчення треба сказати, що отримані результати доводять, що, з одного боку, І-Дофа після однократного застосування поліпшила рухову активність, зменшивши малі рухи і збільшивши великі рухи тварин о із симптомами паркінсонізму. Навпроти, після регулярного застосування І-Дофа не тільки не зробила малий вплив на рухову активність тварин із симптомами паркінсонізму, але і викликала в них вторинні дискінезійні іме) ефекти.

З іншого боку, отримані результати доводять, що у мармузет з паркінсонізмом рілузол поліпшує рухову бо активність і запобігає розвитоку дискінезії, обумовленої тривалим лікуванням з І/-Дофа. Таким чином, комбінація рілузолу і Ї-Дофа робить подвійну сприятливу дію на мармузет з паркінсонізмом, поліпшуючи їх рухову активність і знижуючи вторинні ефекти: дискінезію, обумовлену застосуванням І -Дофа.

Рілузол чи яка-небудь з його фармацевтично прийнятних солей і І -Дофа можуть бути застосовані у вигляді їх комбінації і, можливо, можуть бути об'єднані з яким-небудь іншим фармацевтично сумісним продуктом, що може 65 бути як інертним, так і фізіологічно активним.

Рілузол чи яка-небудь з його фармацевтично прийнятних солей і |-Дофа можуть також застосовуватися окремо, або в різні періоди часу таким чином, щоб одержати максимальний ефект.

У рамках даного винаходу застосовані комбінації, що не обмежуються тільки тими з них, що одержують механічним змішуванням складових, але , можливі також комбінації, що дозволяють роздільне застосування, чи застосування, розділене в часі.

До комбінації може бути також доданий інгібітор декарбоксілази, такий як бензоразид чи кардидофа.

У комбінаціях даного винаходу звичайно використовується від 10 до 40Оваг-частин рілузолу на 100-600Оваг.частин І-Дофа і переважно від 200 до 400Оваг.частин І-Дофа чи еквівалент цієї кількості в тому випадку, коли І-Дофа застосовується в суміші з інгібітором декарбоксілази. Звичайно, коли І-Дофа /о застосовується в суміші з інгібітором, кількість І -Дофа складає від 50 до 150Оваг.частин.

Якщо інгібітором декарбоксілази є бензоразид, його звичайно використовують у кількостях у 2-6 разів і, переважно, у 4 рази менших по масі в порівнянні з кількістю І-Дофа.

Якщо інгібітором декарбоксілази є кардидофа, його звичайно використовують у кількостях у 2-15 разів і, переважно, у 4-10 разів менших по масі в порівнянні з кількістю І -Дофа. 15 Комбінація може застосовуватися перорально, парентерально чи ректально.

У якості фармацевтично прийнятних солей рілузолу можна, зокрема, назвати його сольові аддукти з мінеральними кислотами, такі як гідрохлорид, сульфат, нітрат і фосфат, чи органічними кислотами, такі як ацетат, пропіонат, сукцинат, оксалат, бензоат, фумарат, малеат, метансульфонат, ізотіонат, теофілін-ацетат, саліцилат, фенолфталеїнат, метилен-біс-р-оксінафтоат, чи заміщені похідні цих похідних. 20 Як тверді композиції для перорального застосування можуть бути використані таблетки, пілюлі, порошки (желатинові капсули, облатки) чи гранули. Активні початки в цих композиціях змішують у струмі аргону з одним чи декількома інертними розріджувачами, такими як крохмаль, целюлоза, сахароза, чи лактоза кремнезем. Ці композиції можуть також містити відмінні від розріджувачів речовини, наприклад, один чи кілька мастильних матеріалів, таких як стеарат магнію чи тальк. який-небудь барвник, оболонку (драже) чи лак. с 25 Як рідкі композиції для орального застосування можуть бути використані фармацевтично прийнятні розчини, суспензії, емульсії, сиропи й еліксири, що містять інертні розріджувачі, такі як вода, етанол, гліцерин, о рослинні олії чи парафінова олія. Ці композиції можуть містити відмінні від розріджувачів речовини, " наприклад, що змочують, що підсолоджують, загущуючі, ароматизуючі або стабілізуючі продукти.

Стерильні композиції для парентерального застосування можуть бути переважно водяними чи неводними Ф 30 розчинами, чи суспензіями емульсіями. Як розчинник, чи носія, можуть бути використані вода, пропіленгліколь, полиетиленгліколь, рослинні олії (зокрема, оливкову олію), придатні для ін'єкцій органічні складні ефіри - (наприклад, зтилолеат) і інше придатні органічні розчинники. Ці композиції можуть також містити добавки, що «З зокрема змочують, ізотонізуючі, емульгуючі, диспергуючі і стабілізуючі агенти. Стерилізація може бути здійснена різними способами, наприклад, асептичною фільтрацією, введенням у композицію агентів, що -

Зз5 стерилізують, опроміненням чи нагріванням. Композиції можуть бути також приготовлені у виді стерильних ї- твердих композицій, що безпосередньо перед застосуванням можуть бути розчинені в стерильній воді чи в якому-небудь іншому придатному для ін'єкцій стерильному середовищі.

Композиції для ректального застосування являють собою свічі чи ректальні капсули, що містять поряд з активним препаратом лікарські основи, такі як олія какао, напівсинтетичні чи гліцериди полі етиленгліколі. « 40 Даний винахід відноситься також до способу лікування хворих паркінсонізмом, що складається в застосуванні пе) с комбінації І-Дофа і рілузолу чи якого-небудь з його фармацевтично прийнятних солей і, можливо, інгібітору й декарбоксілази або одночасно, або роздільно, або в різний час. "» Величина доз залежить від бажаного ефекту, тривалості лікування і використовуваного способу введення ліків. Звичайно денні дози рілузолу складають від 10 до 400мг усередину для дорослого при разових дозах від 45 10 до 20Омг, у той час як денні дози |-Дофа складають від 100 до б0ООмг, переважно від 200 до 400Омг, -і усередину для дорослого при разових дозах від 100 до 25О0мг чи еквівалент цієї дози в тому випадку, коли

Ї-Дофа застосовується з інгібітором декарбоксілази. Зокрема, коли І-Дофа застосовується з інгібітором - декарбоксілази, денна доза І -Дофа звичайно складає від 50 до 1500мг усередину. г) Коли інгібітором декарбоксілази є бензоразид, переважно пероральне застосування для дорослого в день від 50 10 до 40Омг рілузолу, від 50 до 1500.мг І-Дофа і кількості бензоразида в 2-6 разів (переважно в 4 рази) - меншого по масі в порівнянні з застосовуваною дозою І -Дофа.

Ге) Коли інгібітором декарбоксілази є кардидофа, переважно пероральне застосування для дорослого в день від до 400мг рілузолу, від 50 до 1500мг І-Дофа і кількості бензоразида в 2-15 разів (бажано в 4-10 разів) менше по масі в порівнянні з застосовуваною дозою І -Дофа.

У загальному випадку, лікар визначить необхідну дозу в залежності від віку, ваги й інших факторів, що о відносяться до необхідних в лікуванні особи. іме) 60 б5

Вплив І-Дофа на рухливу яктнвність мармузет г симістомами, паркінсонізму

Рухи

ЛВ мам її гаредні М великі х ї яю 8 «450 в .

Е 400 юю 5о ро ж во од

В й 2

Ез 00 ро а! ро ре ї зво х : З 2 я - Ба й . ре

Е роді гх мя 5 200 ро рок рожа

І: Ме во їі

Ей Коса ро М - Я Бо Р -О159 Бо р росі 4 ше рем о о хх 5 1 Б ре рої ївія є ще 50 ре роз ро й ря ря з

ГІ ро вх їхЯ кохтрокь пев т ти СТИ черея ох. інкнчи фета тіхвя Бтіякаю Слова перед й інкціюй ч- Задора

РЕ Й ор КР ло вЕвномянтну о ре дулитестй чав О ло віднпосленик ді; резон

Переніненскя Мет перех приємюга 1. Пофи «Фіг.1 2 о

Волив рілузолу на рухливу активність мармузет з симптомами паркінсонізма г Рухи

Кей О-малі М-середніх - великі ФУ зао т ЕЕ; р. «й ке - тю КЯ Кк с й ка Я 5 зво Ка КА

Мк - Кк Гео) че КУ хх

Ка г ї КИ т Ка ою Я їх

Жоло їй з - х Я Я є

Б зо Я т Я ч-

Бо се 54 ШК во. вк їх її Х х 5 311 ка Га ж Перед їм'єкцієй коєтродь 0 Лікуванню рілузолюм

З Мет через 30 Хв. після введення І. Дофа після 3-ї ін'єкції МТП та на 10-я денепісля введення ї-Дофа чер ОХІ в повідня нн) 3 результдтомкляяєд НФТ « ззгр:ій КІ а леРівнинні у контослем 20 Фіг.2А - с , т; з. т . є и 5 СМалі. Шсередні М великі» а «З, 50

М аБо

СН Я що зо мо -В ої , 5 350 м - Бо

У 4 Бк -1 В. Я її що -е ав зе х я їх я 250 ще вк р («в) ще Ко ще що 200 м ро в

ЕІ о в ще - Ж (95) до МК М М ги ув. мо роя 700 ро ро М 20 ГУ ще ех ро - пох се ще зе 5 311 2 Ку (Че) то. , Перед контооль Лікуванна рікузапогм ійекцієй ЧЕРЕЗ ЗО кб тека вівування й ер

Мет піскй 3-г інекції МФ ї на 20.2 день після фев закрі , шо Ь повівніняі д реузкьтатом перед, МО ТІХ

ЛЕО порівзнанні 3 коптролем 99 Фіг. 28 60 б5

0 контроль, 20021 п рілузол й ' 5, | донині ї з оитрень 2 о «0, О5вжюрідн у "контролем

Е | І Е | 1 т піст СД 7 2» г бо Щі вої а

У хо 70 : | "а ни ї Пт 2 т в. І... веж вт з МТ «9 57 60 67 105 пря лиили я

М 1-Дофа ІК: щен Ба ов ло ши Метт пе фі або'восій " нвочія

ДОБА доба

Ффіг.3

Claims

Формула винаходу

1. Комбінація І -Дофа з рилузолом чи якою-небудь з його фармацевтично прийнятних солей. сч 29

2. Комбінація за п. 1, що містить також інгібітор декарбоксилази. Ге)

3. Комбінація за п. 2, у якій інгібітором декарбоксилази є бензоразид чи карбідофа.

4. Комбінація за п. 1, у якій використовується від 10 до 400 ваг. частин рилузолу на 100-6000 ваг. частин Ї-Дофа.

5. Комбінація за п. 1, у якій використовується від 10 до 400 ваг. частин рілузолу на 200-4000 ваг. частин о Ї-Дофа. ч

6. Комбінація за п. 2, у якій використовується від 10 до 400 ваг. частин рилузолу і від 50 до 1500 ваг. частин І -Дофа в суміші з інгібітором декарбоксилази. о

7. Комбінація за п. 6, у якій як інгібітор декарбоксилази використовується бензоразид. ав!

8. Комбінація за п. 6, у якій як інгібітор декарбоксилази використовується карбідофа. 3о

9. Комбінація за будь-яким із пп. 1-34 як комбінований препарат для одночасного, роздільного чи в різночасного застосування.

10. Комбінація за будь-яким із пп. 1-9 для лікування хвороби Паркінсона.

11. Комбінація за будь-яким із пп. 1-9, що містить рилузол для запобігання і лікування дискінезій, « обумовлених застосуванням І -Дофа. - с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних "з мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І («в) (95) - 50 3е) іме) 60 б5