SK15882000A3 - Kombinácia riluzolu a činidla l-dopa na liečenie parkinsonovej choroby - Google Patents
Kombinácia riluzolu a činidla l-dopa na liečenie parkinsonovej choroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK15882000A3 SK15882000A3 SK1588-2000A SK15882000A SK15882000A3 SK 15882000 A3 SK15882000 A3 SK 15882000A3 SK 15882000 A SK15882000 A SK 15882000A SK 15882000 A3 SK15882000 A3 SK 15882000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dopa
- riluzole
- combination
- levodopa
- weight
- Prior art date
Links
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 66
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical group OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 7
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 15
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 14
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- -1 theophyl acetate Chemical compound 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QFLMOYQNYBDXMT-ZCMDIHMWSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;2-amino-3-hydroxy-n'-[(2,3,4-trihydroxyphenyl)methyl]propanehydrazide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O QFLMOYQNYBDXMT-ZCMDIHMWSA-N 0.000 description 1
- LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylamino-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 244000293323 Cosmos caudatus Species 0.000 description 1
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021022 fresh fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
Kombinácia riluzolu a činidla L-DOPA na liečenie Parkinsonovej choroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka kombinácie činidla L-DOPA a riluzolu alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny a použitia tejto kombinácie na liečenie Parkinsonovej choroby.
Doterajší stav techniky
Parkinsonova choroba je spojená s deštrukciou substantia nigra (čierna substancia), čo má za následok degeneráciu dopaminergných neurónov nigrostriatívneho traktu a teda výrazné zníženie hladiny dopamínu v úrovni striata. S cieľom kompenzovať depléciu dopamínu, ktorá je dôsledkom degenerácie dopaminergných neurónov nigrostriatívneho traktu u parkinsonických pacientov, sa v rámci symptomatického liečenia Parkinsonovej choroby používa činidlo L-DOPA (3-(3,4-dihydroxyfenyl)-L-alanín) alebo levodopa, ktoré sa prevedie na dopamín prostredníctvom enzýmu dcpa-dekarboxylázy. Po percrálnom podaní je činidlo L-DOPA masívne dekarboxylované v periférnej úrovni na dopamín, ktorý neprenikne hematoencefalickou bariérou; preto je toto činidlo všeobecne podávané v kombinácii s inhibítorom dekarboxylázy, akým je napríklad benserazid alebo carbidopa. Tieto inhibítory dekarboxylázy v skutočnosti umožňujú znížiť asi päťkrát dávku činidla L-DOPA (Randot P. a kol., Pharmacologie Clinique, bases de la thérapeutique, zverejnené J. P. Giroud, G. Mathé a G. Meyniel, 2. vydanie, Expansion Scientifique ľrancaise, 1988, str. 1127) .
U pacientov postihnutých Parkinsonovou chorobou činidlo L-DOPA obmedzuje mieru závažnosti symptómov, akými sú napríklad bradykinéza (spomalené pohyby), svalová tuhosť a trasenie. Avšak pri chronickom liečení s použitím činidla L-DOPA vedie u 30 až 80% parkinsonických pacientov k sekundárnym účinkom, najmä k dyskinéze (J.G. Nutt, Neurology, 40, 340-345, 1990).
Tieto dyskinézy sú taktiež reprodukované chronickým liečením použitím činidla L-DOPA u kosmáčov, u ktorých sa Parkinsonova choroba indukovala injekciou činidla MPTP (l-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu), čo je toxín, ktorý ničí dopaminergné neuróny nigrostriatívneho traktu (R.K.B. Pearce a kol., Movement disorders, zv. 10, č. 6, 731-740, 1995; A. Ekesbo a kol., Neuroreport, 8, 5267-2570, 1997).
Riluzol (2-amino-6-trifluórmetoxybenzotiazol) sa uviedol na trh s cielom liečiť laterálne amyotrofické sklerózy. O tejto zlúčenine je tiež známe, že má neuroprotekčný účinok pri liečení Parkinsonovej choroby (pozri patentový dokument WO 94/15601) .
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že kombinácia riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí a činidla L-DOPA zlepšuje lokomočnú aktivitu parkinsonických kosmáčov a naviac predchádza dyskinézam spôsobeným podávaním samotného činidla L-DOPA.
Účinnosť kombinácie riluzolu a činidla L-DOPA sa stanoví podľa nasledujúceho protokolu.
Šesť dospelých kosmáčov {Callithrix jacchus, Harlan, GB) , ktorí sú starí 25 mesiacov a majú hmotnosť v rozsahu 3GC a 350 g sa udržiavajú v klietkach z nehrdzavejúcej ocele (dĺžka: 50 cm, šírka: 23 cm, výška: 23 cm) s mriežkovými dvierkami, pričom tieto klietky sú spojené s menšími klietkami (28 x 20 x 23 cm) , v ktorých môžu kosmáče spať. Pokusné zvieratá sú udržiavané pri nasledujúcich regulovaných podmienkach: teplota: 24 ± 2°C, vlhkosť: 55% a 12 hodinový cyklus deň-noc. Kosmáče majú voľný prístup k vode a každý z nich dostáva denne 35 g potravy bohatej na cukry, proteíny a vitamíny zmiešané s vodou, mliekom a cukrom a tiež čerstvé ovocie.
Každé z pokusných zvierat dostane 3 injekcie aplikované subkutánne a obsahujúce 2 mg/kg činidla MPTP a to v dňoch 1, 7 a 32, pričom pokusné zvieratá sú rozdelené do dvoch skupín. Skúpif na 1 (kontrolná skupina) dostane dve perorálne podania 10% sacharózy a skupina 2 (ošetrená skupina) dostane dve perorálne podania riluzolu (10 mg/kg) suspendovaného v 0,5% metylcelulóze a to každý deň až do dňa 104. V deň 47 dostanú obidve skupiny pokusných zvierat perorálne podanie činidla L-DOPA (dispergovatelný Modopar 125 Roche (L-DOPA (25 mg) + benserazid (6,25 mg). V deň 48 tieto skupiny dostanú dve perorálne podania činidla L-DOPA a od dňa 49 až do dňa 104 tieto skupiny dostanú každý deň 3 perorálne podania činidla L-DOPA.
Lokomočná aktivita
Lokomočná aktivita pokusných zvierat sa stanoví tak, že sa umiestnia do testovacích klietok (50 cm x 83 cm x 77 cm) , ktoré sú vybavené troma hrazdičkami, na ktorých môžu pokusné zvieratá skákať a tiež dvierkami z plexiskla, oproti ktorým je umiestnená kamera. Kamera je pripojená k systému pre analýzu obrazu (Vigie Primates, View Point), ktorá je schopná vypočítať súčasne a nezávisle množstvo pohybov 8 kosmáčov počas testu. Princíp tohto systému spočíva v kvantifikovaní pohybov pokusných zvierat v klietke, vo vopred stanovenom časovom okne (5s). Obraz je digitalizovaný s definíciou 800 x 600 pri 256 stupňoch sivosti, pričom sa počítajú zmeny v pixeloch cd jedného obrazu k druhému. To umožňuje klasifikovať lokomočná aktivitu na malé, stredné a velké pohyby. Každá trieda pohybov sa analyzuje každých 10 minút počas periódy jednej hodiny. Lokomočná aktivita pokusných zvierat sa meria v priebehu exploračnej fázy, to znamená bezprostredne potom, ako sa pokusné zvieratá umiestnili do testovacej klietky.
Dyskinézne skóre
Dyskinézne skóre je stanovené pomocou niekolkých parametrov so stupnicami rôznej intenzity týchto parametrov.
Parametre spoločne so stupnicou dyskinézneho skóre sú uvedené v nasledujúcom prehľade.
| Parametre | Dyskinézne skóre | ||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Hrazdičkový test | norm. | slabý | stredný | značný | vážny |
| Test lezenia | norm. | slabý | stredný | značný | vážny |
| Labky (predné, zadné) | pohyb s norm. ampl. | pohyb s malou ampl. | pohyb s veľkou ampl. | ||
| Postoj (chrbát) | norm. | mierne zhrbený | výrazne zhrbený | ||
| Skok | norm. | nekoordino- vaný | |||
| Motilita | norm. | hyperaktívna | |||
| Chorea | nie | áno | |||
| Dystónia | nie | áno | |||
| Pohľad | norm. | blúdiaci (roztržitý) | |||
| Stereotypie | nie | áno | |||
| Orolingválne pohyby | nie | áno | |||
| Vokalizácia | norm. | pre pozorovanie | pre komunikáciu | nie |
Toto skóre je merané v dňoch 57, 60, 67 a 104.
Vyhodnotenie sa uskutoční 30 minút alebo 2 hodiny po prvej dennej injekcii produktu L-DOPA (4 hodiny po roztoku riluzolu alebo sacharózy).
Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 5 a zobrazené graficky na pripojených obrázkoch 1, 2A, 2B a 3.
Tabuľka 1 a obr. 1 ukazujú, že akútne podanie činidla L-DOPA v dávke 25 mg/kg 15 dní po tretej injekcii činidla MPTP zvyšuje lokomočnú aktivitu tým, že znižuje počet malých pohybov a zvyšuje počet veľkých pohybov. Tieto výsledky teda ukazujú, že akútne podanie činidla L-DOPA zlepšuje lokomočnú aktivitu.
Tabuľka 2, 3 a 4 a obr. 2A a obr. 2B ukazujú, že činidlo L-DOPA po opakovanom 10-dňovom a 20-dňovom liečení nemalo, alebo malo len malý priaznivý vplyv na lokomočnú aktivitu parkinsonických kosmáčov.
Tabuľky 2, 3 a 4 a obr. 2A a obr. 2B tiež ukazujú, že riluzol v dávke 10 mg/kg podanej perorálne dvakrát denne počas 72 dní je schopný zlepšiť lokomočnú aktivitu a toto je taktiež pozorované ako po 10, tak aj 20 dňoch liečenia s použitím činidla L-DOPA.
Tabuľka 5 a obr. 3 ukazujú, že opakované podania činidla L-DOPA (25 mg/kg perorálne trikrát denne) vyvolávajú dyskinézy pozorované v dňoch 57, 60, 67 a 104, pričom maximálny účinok je vyvolaný v dni 104.
Tabuľka 5 a obr. 3 tiež ukazujú, že riluzol (v dávke 10 mg/kg perorálne dvakrát denne)obmedzuje dyskinézy indukované činidlom L-DOPA a toto je tiež pozorované od dňa 57 do dňa 104.
Tabuľka 1: Účinok činidla L-DOPA na lokomočnú aktivitu parkinsonických kosmáčov
| Skupina 1 (sachróza) | ||||||||||
| Kosmáč č. | 12 3 I 1 | 2 | 3 1 1 | 2 3 | ||||||
| Trieda pohybov | Časový interval merania | Pred MPTP | Pred prvým podaním L-DOPA | 30 min po prvom podaní L-DOPA | ||||||
| malé | 1-10 | 290 | 15 | 10 | 90 | 175 | 50 | 5 | 305 | 20 |
| 11 - 20 | 25 | 0 | 40 | 135 | 35 | 115 | 25 | 35 | 10 | |
| 21 - 30 | 215 | 20 | 5 | 85 | 95 | 485 | 5 | 20 | 0 | |
| 31 - 40 | 40 | 0 | 0 | 45 | 0 | 455 | 15 | 60 | 55 | |
| 41 - 50 51 - 60 | 60 120 | 35 5 | 0 5 | 45 115 | 5 50 | 560 5'4 5 | 45 30 | 15 35 “ | 10 35 | |
| Priemer ± štand odch. | 49 ± 19 | 171 ± 46 ★ | 40 ± 16 + | |||||||
| stredné | 1 - 10 | 140 | 185 | 60 | 255 | 285 | 375 | 235 | 270 | 250 |
| 11 - 20 | 165 | 75 | 60 | 260 | 270 | 475 | 190 | 290 | 240 | |
| 21 - 30 | 200 | 245 | 165 | 275 | 175 | 75 | 225 | 205 | 110 | |
| 31 - 40 | 270 | 115 | 15 | 310 | 130 | 130 | 355 | 205 | 255 | |
| 41 - 50 | 270 | 265 | 125 | 280 | 95 | 40 | 260 | 165 | 165 | |
| 51 - 60 | 280 | 150 | 155 | 255 | 110 | 55 | 240 | 200 | 215 | |
| Priemer ± štand odch. | 163 ± 19 | 214 ± 28 | 226 ± 13 ★ | |||||||
| veľké | 1-10 | 175 | 405 | 535 | 260 | 145 | 180 | 365 | 30 | 335 |
| 11 - 20 | 410 | 525 | 500 | 205 | 295 | 10 | 385 | 275 | 350 | |
| 21 - 30 | 185 | 335 | 430 | 240 | 330 | 40 | 370 | 375 | 490 | |
| 31 - 40 | 290 | 485 | 585 | 245 | 470 | 15 | 230 | 335 | 290 | |
| 41 - 50 | 270 | 300 | 475 | 275 | 500 | 0 | 295 | 420 | 425 | |
| 51 - 60 | 200 | 445 | 440 | 230 | 440 | 0 | 330 | 365 | 350 | |
| Priemer ± štand odch. | 388 ± 30 | 216 ± 38 ★ ★ | 334 ± 23 -f |
Významný rozdiel verzus hodnota pred MPTP: *P<0,01 **P<0,001 (študentov test); výrazný rozdiel verzus hodnota po L-DOPA: +P<0,01 (študentov test).
Tabuľka 2: Účinok riluzolu na lokomočnú aktivitu dyskinéznych kosmáčov t
Pred MPTP
| Trieda pohybov | Časový interval merania (min) | Čas strávený pohybom | |||||
| Skupina 1 | Skupina 2 | ||||||
| Kosraáč č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| malé | 1-10 | 290 | 15 | 10 | 35 | 10 | 5 |
| 11 - 20 | 25 | 0 | 40 | 25 | 0 | 0 | |
| 21 - 30 | 215 | 20 | 5 | 70 | 25 | 40 | |
| 31 - 40 | 40 | 0 | 0 | 45 | 0 | 5 | |
| 41 - 50 | 60 | 35 | 0 | 105 | 0 | 10 | |
| 51 - 60 | 120 | 5 | 5 | 25 | 55 | 5 | |
| Priemer ± štand odch. | 37 ± 10 | ||||||
| stredné | 1 - 10 | 140 | 185 | 60 | 50 | 60 | 35 |
| 11 - 20 | 165 | 75 | 60 | 45 | 85 | 35 | |
| 21 - 30 | 200 | 245 | 165 | 105 | 95 | 150 | |
| 31 - 40 | 270 | 115 | 15 | 80 | 60 | 80 | |
| 41 - 50 | 270 | 265 | 125 | 160 | 60 | 145 | |
| 51 - 60 | 280 | 150 | 155 | 245 | 215 | 95 | |
| Priemer ± štand odch. | 132 ± 13 | ||||||
| velké | 1-10 | 175 | 405 | 535 | 52C | 535 | 565 |
| 11 - 20 | 410 | 525 | 500 | 530 | 515 | 565 | |
| 21 - 30 | 185 | 335 | 430 | 425 | 480 | 410 | |
| 31 - 40 | 290 | 485 | 585 | 475 | 540 | 515 | |
| 41 - 50 | 270 | 300 | 475 | 335 | 540 | 445 | |
| 51 - 60 | 200 | 445 | 440 | 330 | 330 | 500 | |
| Priemer ± štand odch. | 432 ± 19 |
Tabulka 3: Účinok riluzolu na lokomočnú aktivitu dyskinéznych kosmáčov dní po L-DOPA
| Trieda pohybov | Časový interval merania (min) | Čas strávený pohybom (vyhodnotené 30 minút po 1. dennom podaní L-DOPA) | |||||
| Skupina 1 1 Skupina 2 (sacharóza) | riluzol (2xl0mg/kg) | |||||||
| Kosmáč č. | 1 | 2 | 3 1 4 | 5 | 6 | ||
| malé | 1-10 | 5 | 510 | 375 1 5 | 5 | 5 | |
| 11 - 20 | 0 | 500 | 295 | 0 | 5 | 45 | |
| 21 - 30 | 0 | 560 | 365 | 0 | 125 | 50 | |
| 31 - 40 | 10 | 485 | 370 | 0 | 145 | 25 | |
| 41 - 50 | 10 | 465 | 230 | 30 | 195 | 40 | |
| 51 - 60 | 205 | 225 | 240 | 35 | 210 | 100 | |
| Priemer ± štand odch. | 269 ± 47*** | 57 ± 16‘ | |||||
| stredné | 1-10 | 115 | 55 | 190 | 40 | 105 | 80 |
| 11 - 20 | 70 | 70 | 295 | 35 | 140 | 185 | |
| 21 - 30 | 100 | 40 | 235 | 60 | 120 | 115 | |
| 31 - 40 | 155 | 35 | 175 | 140 | 215 | 190 | |
| 41 - 50 | 155 | 115 | 370 | 155 | 205 | 175 | |
| 51 - 60 | 165 | 305 | 235 | 135 | 125 | 190 | |
| Priemer ± štand odch. | 160 ± 23 | 134 ± 13 | |||||
| veľké | 1-10 | 485 | 40 | 40 | 560 | 495 | 520 |
| 11 - 20 | 530 | 30 | 10 | 565 | 455 | 370 | |
| 21 - 30 | 500 | 0 | 0 | 540 | 355 | 435 | |
| 31 - 40 | 435 | 80 | 55 | 460 | 240 | 385 | |
| 41 - 50 | 435 | 20 | 0 | 415 | 200 | 385 | |
| 51 - 60 | 230 | 70 | 125 | 430 | 265 | 310 | |
| Priemer ± štand odch. | 171 ± 48*** | 410 ± 25* |
Významný rozdiel verzus hodnota pred MPTP: ***P<0,0001 (študentov test); významný rozdiel verzus kontrolná hodnota: +*~P<0,0001 (študentov test).
Tabulka 4: Účinok riluzolu na lokomočnú aktivitu dyskinéznych kosmáčov dní po L-DOPA
| Trieda pohybov | Časový interval merania (min) | Čas strávený pohybom (vyhodnotený 30 minút po 1. dennom podaní L-DOPA) | |||||
| Skupina 1 (sacharóza) | Skupina 2 riluzol (2xl0mg/kg) | ||||||
| Kosmáč č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| malé | 1 - 10 | 105 | 5 | 45 | 5 | 130 | 35 |
| 11 - 20 | 40 | 0 | 45 | 5 | 395 | 5 | |
| 21 - 30 | 120 | 10 | 105 | 0 | 170 | 20 | |
| 31 - 40 | 125 | 0 | 65 | 5 | 275 | 15 | |
| 41 - 50 | 130 | 15 | 265 | 0 | 135 | 15 | |
| 51 - 60 | 185 | 0 | 230 | 0 | 345 | 15 | |
| Priemer ± štand odch. | 83 ± 19 | 87 ± 30 | |||||
| stredné | 1-10 | 360 | 0 | 475 | 155 | 140 | 80 |
| 11 - 20 | 260 | 20 | 475 | 255 | 160 | 105 | |
| 21 - 30 | 225 | 35 | 400 | 175 | 250 | 100 | |
| 31 - 40 | 325 | 55 | 300 | 180 | 175 | 80 | |
| 41 - 50 | 265 | 95 | 280 | 95 | 220 | 125 | |
| 51 - 60 | 315 | 30 | 315 | 90 | 180 | 105 | |
| Priemer ± štand odch. | 235 ± 37** | 148 ± 13' | |||||
| veľké | 1-10 | 140 | 600 | 85 | 445 | 335 | 490 |
| 11 - 20 | 300 | 580 | 80 | 340 | 45 | 490 | |
| 21 - 30 | 255 | 555 | 95 | 425 | 180 | 480 | |
| 31 - 40 | 150 | 545 | 235 | 415 | 150 | 505 | |
| 41 - 50 | 205 | 490 | 55 | 505 | 245 | 460 | |
| 51 - 60 | 100 | 570 | 55 | 510 | 75 | 480 | |
| Priemer ± štand odch. | 283 ± 50** | 365 ± 37 |
Významný rozdiel verzus hodnota pred MPTP: **P<0,001 (študentov test); významný rozdiel verzus kontrolná hodnota: +P<0,01 (študentov test).
Tabulka 5: Účinok riluzolu na dyskinézne kosmáče
| Celkové dyskinézne skóre (vyhodnotené 30 | minút po | |||||||
| Dni po | prvom dennom podaní L-DOPA) | |||||||
| prvej | Skupina 1: kontrolná | Skupina 2: riluzol | ||||||
| injekcii | (sacharóza) | (2x10 | mg/kg | p. o. ) | ||||
| MPTP | Indj | .viduálne | Priemer | Individuálne | Priemer | |||
| hodnoty | ± štand | hodnoty | ± štand | |||||
| Kosmáč č. | 1 | 2 | 3 | odch. | 4 | 5 | 6 | odch. |
| 57 | 4 | 11 | 5 | 6.7 ± 2.1 | 3 | 3 | 1 | 2.3 ± 0.7 |
| 60 | 4 | 11 | 12 | 9.0 ± 2.5 | 3 | 3 | 1 | 2.3 ± 0.7+ |
| 67 | 4 | 14 | 12 | 10 ± 3.0 | 3 | 3 | 1 | 2.3 ± 0.7+ |
| 104 | 4 | 17 | 2 | 11 ± 3.8 | 1 | 3 | 3 | 2.3 ± 0.7+ |
| Dni po prvej injekcii MPTP | Celkové dyskinézne skóre (vyhodnotené 2 hodiny po prvom dennom podaní L-DOPA) | |||||||
| Skupina 1: kontrolná (sacharóza) | Skupina 2: riluzol (2x10 mg/kg p.o.) | |||||||
| Individuálne hodnoty | Priemer ± štand odch. | Individuálne hodnoty | Priemer ± štand odch. | |||||
| Kosmáč č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| 57 | 3 | 10 | 5 | 6.0 ± 2.1 | 3 | q | 0 | 2.0 ± 1.0 |
| 60 | 4 | 9 | 12 | 8.3 ± 2.3 | 2 | 3 | 1 | 2.0 ± 0.6* |
| 67 | 4 | 13 | 13 | 10 ± 3.0 | 3 | 3 | 1 | 2.3 ± 0.7+ | |
| 104 | 5 | 17 | 12 | 11 ± 3.0 | 1 | 3 | 3 | 2.3 ± 0.7+ |
Významný medziskupinový rozdiel verzus hodnota rovnakej kontroly: +P<0,05 (študentov test).
Na záver je možné konštatovať, že skôr uvedené výsledky ukazujú, že činidlo L-DOPA po akútnom podaní zlepšuje lokomočnú aktivitu obmedzením malých pohybov a zvýšením počtu velkých pohybov u parkinsonických kosmáčov. Naopak činidlo L-DOPA po opakovanom liečení malo len malý účinok na uvedenú lokomočnú aktivitu alebo nemalo vôbec žiadny taký účinok, ale naviac malo sekundárne účinky dyskinézy u parkinsonických kosmáčov.
Uvedené výsledky tiež ukazujú, že u parkinsonických kosmáčov riluzol zlepšuje lokomočnú aktivitu a predchádza rozvoju dyskinéz indukovaných chronickým liečením s použitím činidla L-DOPA.
Kombinácia riluzolu a činidla L-DOPA má takto dvojaký priaznivý účinok u parkinsonických kosmáčov, a síce jednak zlepšuje ich lokomočnú aktivitu a jednak u nich obmedzuje sekundárne dyskenézne účinky indukované činidlom L-DOPA.
Riluzol alebo niektorá z jeho farmaceutický prijatelných soli a činidlo L-DOPA môžu byť podané vo forme kombinácie a pripadne združené s lubovolným iným kompatibilným farmaceutickým produktom, ktorý je inertný alebo fyziologicky aktívny.
Riluzol alebo niektorá z jeho farmaceutický prijatelných solí a činidlo L-DOPA môžu byť tiež podané oddelene alebo v určitom časovom odstupe tak, aby sa dosiahla maximálna účinnosť uvedenej kombinácie.
V rámci vynálezu sa uvedená kombinácia neobmedzuje len na kombináciu, ktorá sa získa fyzickým zmiešaním uvedených zložiek, ale zahŕňa aj kombinácie, ktoré umožňujú oddelené podanie zložiek, pričom také podanie môže byť súčasné alebo môže byť uskutočnené v určitom časovom odstupe.
K uvedenej kombinácii môže byť tiež pridaný inhibítor dekarboxylázy, akým je napríklad benserazid alebo carbidopa.
V kombinácii podlá vynálezu sa všeobecne použije 10 až 400 hmotnostných dielov riluzolu na 100 až 6000 hmotnostných dielov činidla L-DPA, výhodne na 200 až 4000 hmotnostných dielov činidla L-DOPA alebo ekvivalent tohto množstva v prípade, že činidlo L-DOPA je v zmesi s inhibítorom dekarboxylázy. Všeobecne predstavuje množstvo činidla L-DOPA v prípade, že toto činidlo je v zmesi s inhibítorom dekarboxylázy, 50 až 1500 hmotnostných dielov.
V prípade, že sa ako inhibítor dekarboxylázy použije benserazid, potom je všeobecne použitý v 2- až 6-krát menšom hmotnostnom množstve, ako je množstvo činidla L-DOPA a najmá v 4-krát menšom hmotnostnom množstve, ako je množstvo činidla
L-DOPA.
V prípade, že sa ako inhibítor dekarboxylázy použije carbidopa, potom j-e tento inhibítor všeobecne použitý v 2- až 15-krát menšom hmotnostnom množstve, ako je množstvo činidla L-DOPA, najma v 4- až 10-krát menšom hmotnostnom množstve, ako je množstvo činidla L-DOPA.
Kombinácia podľa vynálezu môže byť aplikovaná perorálnym, parenterálnym alebo rektálnym podaním.
Ako farmaceutický prijateľné soli riluzolu môžu byť uvedené najmä adičné soli s minerálnymi kyselinami, akými sú napríklad hydrochlorid, sulfát, nitrát alebo fosfát, alebo s organickými kyselinami, akými sú napríklad acetát, propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, metánsulfonát, izotionát, teofilínacetát, salicylát, fenolftalinát, alebo metylén-bis-p-oxynaftoát, alebo substitučné deriváty týchto derivátov.
Ako pevné kompozície na perorálne podanie môžu byť použité tablety, pilulky, prášky (želatínové kapsule, vrecká) alebo granule . V týchto kompozíciách sú účinné látky zmiešané pod prúdom argónu s jedným alebo niekolkými inertnými riedidlami, akými sú napríklad škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo silika. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať iné látky, ako sú riedidlá, napríklad jedno alebo niekoľko mazív, akými sú stearát horečnatý alebo mastenec, farbivo, zapuzdrovací prostriedok (dražé) alebo lak.
Ako kvapalné kompozície na perorálne podanie môžu byť použité farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry, obsahujúce inertné riedidlá, akými sú napríklad voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky, ako sú riedidlá, napríklad zmáčadlá, sladidlá, zhutňovadlá, aromatické prísady alebo stabilizátory.
Sterilnými kompozíciami na parenterálne podanie môžu byť výhodne vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo nosnú fázu je možné použiť vodu, propylénalkohol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najma olivový olej, injikovatelné organické estery, napríklad etyloleát, alebo ďalšie vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať prísady, najma zmáčadlá, izotonizačné činidlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a stabilizátory. Sterilizácia týchto kompozícií môže byť uskutočnená rôznymi spôsobmi, napríklad aseptizačnou filtráciou, pridaním sterilizačných činidiel, ožiarením alebo zahriatím. Tieto kompozície môžu byť pripravené tiež vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré sa v okamžiku pred použitím rozpustia v sterilnej vode alebo v ľubovoľnom inom sterilnom injikovateľnom prostredí.
Kompozíciami na rektálne použitie sú čapíky alebo rektálne kapsule, ktoré okrem účinnej látky obsahujú ešte pomocné látky, akými sú napríklad kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Vynález sa týka tiež spôsobu liečenia parkinsonických pacientov, ktorý spočíva v tom, že sa pacientovi podá kombinácia činidla L-DOPA a riluzolu alebo niektoré z jeho farmaceutický prijateľných solí a prípadne inhibítora dekarboxylázy, pričom uvedené podanie sa uskutoční spoločne alebo oddelene alebo v určitom časovom odstupe.
Podávané dávky kombinácie podľa vynálezu budú závisieť na požadovanom účinku, čase liečenia a použitom spôsobe podania; tieto dávky sa všeobecne pohybujú v rozsahu 40 a 400 mg/deň riluzolu pri perorálnom podaní dospelému pacientovi, pričom jednotkové dávky predstavujú 10 až 200 mg riluzolu, a 100 až 6000 mg/deň činidla L-DOPA, výhodne 200 až 4000 mg/deň činidla L-DOPA pri perorálnom podaní dospelému pacientovi, pričom jednokové dávky predstavujú 100 až 250 mg činidla L-DOPA alebo ekvivalentu tejto dávky v prípade, že činidlo L-DOPA sa podáva spoločne s inhibítorom dekarboxylázy. V prípade, že sa činidlo L-DOPA podáva spolu s inhibítorom dekarboxylázy, predstavuje dávka činidla L-DOPA všeobecne 50 až 1500 mg/deň pri perorálnom /
podaní.
V prípade, že sa ako inhibítor dekarboxylázy použije benserazid, potom je výhodné perorálne podať dospelému pacientovi denne 10 až 400 mg riluzolu, 50 až 1500 mg činidla L-DOPA a hmotnostné množstvo benserazidu, ktoré je 2- až 6-krát menšie a najmä 4-krát menšie, ako je hmotnostné množstvo činidla L-DOPA.
V prípade, že sa ako inhibítor dekarboxylázy použije produkt carbidopa, potom je výhodné perorálne podať dospelému pacientovi denne 10 až 400 mg riluzolu, 50 až 1500 mg činidla L-DOPA a hmotnostné množstvo produktu carbidopa, ktoré je 2- až 15-krát menšie a najmä 4- až 10-krát menšie, ako je mnotnostné množstvo činidla L-DOPA.
Vhodné dávkovanie všeobecne stanoví ošetrujúci lekár podľa veku pacienta, hmotnosti pacienta a podľa všetkých ďalších pacientových atribútov.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY • k 11. Kombinácia činidla levodopa a riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí. —.....-~
- 2. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tiež obsahuje inhibítor dekarboxylázy.
- 3. Kombinácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom dekarboxylázy je benserazid alebo carbidopa.
- 4. Kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že sa v nej použije 10 až 400 hmotnostných dielov riluzolu na 100 až 6000 hmotnostných dielov činidla levodopa.
- 5. Kombinácia pódia nároku 1, vyznačujúca sa tým, že sa v nej použije 10 až 400 hmotnostných dielov riluzolu na 200 až 4000 hmotnostných dielov činidla levodopa.
- 6. Kombinácia pódia nároku 2, vyznačujúca sa tým, že sa v nej použije 10 až 400 hmotnostných dielov riluzolu, 50 až 1500 hmotnostných dielov činidla levodopa v zmesi s inhibítorom dekarboxylázy.
- 7. Kombinácia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že sa v nej ako inhibítor dekarboxylázy použije benserazid.
- 8. Kombinácia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že sa v nej ako inhibítor dekarboxylázy použije carbidopa.
- 9. Kombinácia podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že má formu kombinovaného prípravku na súčasné alebo oddelené použitie alebo na použitie v časovom odstupe.t
- 10. Kombinácia podlá niektorého z nárokov 1 až 9 na liečenie Parkinsonovej choroby.
- 11. Použitie riluzolu na prípravu liečiva na preventívne alebo kuratívne ošetrenie dyskinéz indukovaných činidlom levodopa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9805153A FR2777781B1 (fr) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | Associations riluzole et l-dopa pour le traitement de la maladie de parkinson |
| PCT/FR1999/000953 WO1999055336A1 (fr) | 1998-04-24 | 1999-04-22 | Associations de riluzole et de levodopa pour le traitement de la maladie de parkinson |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15882000A3 true SK15882000A3 (sk) | 2001-04-09 |
| SK285531B6 SK285531B6 (sk) | 2007-03-01 |
Family
ID=9525640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1588-2000A SK285531B6 (sk) | 1998-04-24 | 1999-04-22 | Kombinácia riluzolu a činidla L-DOPA na liečenieParkinsonovej choroby |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387936B1 (sk) |
| EP (1) | EP1071422B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002512963A (sk) |
| KR (1) | KR100597170B1 (sk) |
| AT (1) | ATE386520T1 (sk) |
| AU (1) | AU768069B2 (sk) |
| CA (1) | CA2329636C (sk) |
| CY (1) | CY1110448T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ300825B6 (sk) |
| DE (1) | DE69938179T2 (sk) |
| DK (1) | DK1071422T3 (sk) |
| ES (1) | ES2300141T3 (sk) |
| FR (1) | FR2777781B1 (sk) |
| HU (1) | HU228902B1 (sk) |
| IL (1) | IL139164A (sk) |
| NO (1) | NO329032B1 (sk) |
| PT (1) | PT1071422E (sk) |
| RU (1) | RU2225204C2 (sk) |
| SK (1) | SK285531B6 (sk) |
| UA (1) | UA70319C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999055336A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200005758B (sk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2786101B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-07-05 | Aventis Laboratoire | Utilisation de la nicergoline dans le traitement de la spasticite |
| US6872739B1 (en) * | 1999-06-04 | 2005-03-29 | Vereniging Voor Christelijk Wetenshappelikjk Onderwijs | Use of riluzole for the treatment of multiple sclerosis |
| GB0007193D0 (en) * | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
| WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| US20070010584A1 (en) * | 2003-09-04 | 2007-01-11 | Peroutka Stephen J | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
| WO2005112906A2 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Duke University | Method for augmenting the effects of serotonin reuptake inhibitors |
| SE0401842D0 (sv) * | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
| PL1817006T3 (pl) * | 2004-11-07 | 2013-03-29 | F Timothy Guilford | Liposomalny preparat do doustnego podawania glutationu (zredukowanego) |
| GB0504103D0 (en) * | 2005-02-28 | 2005-04-06 | Syngenta Ltd | Novel method |
| AU2006261893A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Combinatorx, Incorporated | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| US20080015181A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising Droxidopa |
| CA2673511A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| JP2010520885A (ja) * | 2007-03-09 | 2010-06-17 | チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物 |
| JP2010526820A (ja) * | 2007-05-07 | 2010-08-05 | チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 気分障害、睡眠障害、または注意欠陥障害を治療するドロキシドパおよびその医薬組成物 |
| US8703809B2 (en) * | 2008-06-30 | 2014-04-22 | Novartis Ag | Combination products |
| JP2012508186A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-04-05 | バイオティ セラピーズ，インク． | むずむず脚症候群および睡眠障害の治療 |
| EP2228054A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | ITALFARMACO S.p.A. | Riluzole aqueous suspensions |
| WO2012054815A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Duke University | Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies |
| JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤 |
| WO2014172372A1 (en) | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Northwestern University | Treatment for dopaminergic disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2700117B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-02-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens. |
| RU2057529C1 (ru) * | 1994-05-30 | 1996-04-10 | Алексей Михайлович Коршунов | Способ лечения синдрома паркинсонизма |
-
1998
- 1998-04-24 FR FR9805153A patent/FR2777781B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-22 ES ES99915809T patent/ES2300141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-22 DK DK99915809T patent/DK1071422T3/da active
- 1999-04-22 CA CA002329636A patent/CA2329636C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-22 IL IL13916499A patent/IL139164A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 SK SK1588-2000A patent/SK285531B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 UA UA2000105983A patent/UA70319C2/uk unknown
- 1999-04-22 WO PCT/FR1999/000953 patent/WO1999055336A1/fr not_active Ceased
- 1999-04-22 JP JP2000545534A patent/JP2002512963A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-22 AT AT99915809T patent/ATE386520T1/de active
- 1999-04-22 KR KR1020007011786A patent/KR100597170B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-22 EP EP99915809A patent/EP1071422B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-22 DE DE69938179T patent/DE69938179T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-22 AU AU34255/99A patent/AU768069B2/en not_active Ceased
- 1999-04-22 HU HU0101645A patent/HU228902B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 PT PT99915809T patent/PT1071422E/pt unknown
- 1999-04-22 CZ CZ20003908A patent/CZ300825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 RU RU2000129121/15A patent/RU2225204C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-17 ZA ZA200005758A patent/ZA200005758B/en unknown
- 2000-10-20 NO NO20005290A patent/NO329032B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 US US09/694,860 patent/US6387936B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-24 CY CY20081100457T patent/CY1110448T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1071422E (pt) | 2008-05-05 |
| US6387936B1 (en) | 2002-05-14 |
| SK285531B6 (sk) | 2007-03-01 |
| ZA200005758B (en) | 2002-01-17 |
| CY1110448T1 (el) | 2015-04-29 |
| CA2329636C (fr) | 2009-09-08 |
| CA2329636A1 (fr) | 1999-11-04 |
| NO20005290D0 (no) | 2000-10-20 |
| DE69938179D1 (de) | 2008-04-03 |
| CZ300825B6 (cs) | 2009-08-19 |
| AU768069B2 (en) | 2003-12-04 |
| EP1071422A1 (fr) | 2001-01-31 |
| FR2777781B1 (fr) | 2004-04-09 |
| HU228902B1 (en) | 2013-06-28 |
| KR100597170B1 (ko) | 2006-07-05 |
| IL139164A (en) | 2005-12-18 |
| NO329032B1 (no) | 2010-08-02 |
| UA70319C2 (en) | 2004-10-15 |
| NO20005290L (no) | 2000-10-20 |
| AU3425599A (en) | 1999-11-16 |
| HUP0101645A2 (hu) | 2001-09-28 |
| DK1071422T3 (da) | 2008-06-16 |
| ES2300141T3 (es) | 2008-06-01 |
| ATE386520T1 (de) | 2008-03-15 |
| EP1071422B1 (fr) | 2008-02-20 |
| FR2777781A1 (fr) | 1999-10-29 |
| KR20010042960A (ko) | 2001-05-25 |
| WO1999055336A1 (fr) | 1999-11-04 |
| IL139164A0 (en) | 2001-11-25 |
| DE69938179T2 (de) | 2009-02-12 |
| CZ20003908A3 (cs) | 2001-02-14 |
| RU2225204C2 (ru) | 2004-03-10 |
| JP2002512963A (ja) | 2002-05-08 |
| HUP0101645A3 (en) | 2002-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK15882000A3 (sk) | Kombinácia riluzolu a činidla l-dopa na liečenie parkinsonovej choroby | |
| CA2292497E (en) | Dietary compositions for enhancing metabolism and alleviating oxidative stress | |
| US5916912A (en) | Dietary composition for enhancing metabolism and alleviating oxidative stress | |
| DE69327468T2 (de) | Verfahren zur reduktion der blutspiegel von gesamtcholesterin und ldl-cholesterin | |
| EP2310003B1 (en) | Inhibitors of carnitin-palmitoyl-transferase-1 for the treatment and prevention of disorders caused by delipidation of neural tissue | |
| SK285187B6 (sk) | Použitie alkylhydrogenfumarátov na liečenie psoriázy, psoriatickej artritídy, neurodermatitídy a Crohnovej regionálnej enteritídy | |
| Paré | Hyponeophagia in Wistar Kyoto (WKY) rats | |
| JPH07502730A (ja) | 医薬組成物及び該組成物の調製方法 | |
| WO2008069652A1 (en) | Combinations of a sphingolipid and an hmg-coa reductase inhibitor for treating hypercholesterolemia | |
| EP0516594A1 (en) | L-carnitine derivatives as therapeutical agents for treating myopathies and neuronal degeneration and for inhibiting proteolysis | |
| KR20210130772A (ko) | 신남산을 포함하는 조성물 및 이의 이용 방법 | |
| BG110468A (en) | Treatment of neurotic disorders | |
| SK4542002A3 (en) | Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog | |
| EP3954368A1 (en) | Compound for treating neurodegenerative disorders | |
| Usinger et al. | Hoe 288: Indications on the memory‐enhancing effects of a peptidase inhibitor | |
| CS567090A3 (en) | Therapeutical agents | |
| US20220257550A1 (en) | Reducing the viral activity of elafibranor with riboflavin or dha | |
| US4271185A (en) | Heterocyclyl 2-(2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-methyl)ethylamino)ethyl ketones as lipogenesis inhibitors | |
| CN105796540A (zh) | 托芬那酸在制备治疗亨廷顿氏症药物中的应用 | |
| US4301172A (en) | Method of inhibiting lipogenesis | |
| UA86265C2 (uk) | Аналог локсапіну та його застосування для регулювання сну | |
| BEHAVIOURAL | VD Petkov, VV Petkov, S. Belcheva, N. Danchev", I. Belcheva, M. Chobanova, N. Bozkova (Submitted on August 2, 1999) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140422 |