UA63915C2 - МОНОЦИКЛІЧНИЙ L-НУКЛЕОЗИД, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА СПОСІБ ІНВЕРСІЙНОГО МОДУЛЮВАННЯ АКТИВНОСТІ Th1 ТА Th2 - Google Patents

Abstract

Описується похідне нуклеозиду формули І І. Передбачається, що ця сполука буде корисною під час лікування різних хвороб, до яких належать інфекції, інвазії, рак, пухлини та автоімунні захворювання. З точки зору механізму похідне нуклеозиду демонструє імуномодуляторну активність. Передбачається, що сполука буде корисною для модулювання цитокінної структури, зокрема для модулювання реакції Th1 та Th2.

Description

Опис винаходу

По цій заявці заявлено пріоритет за заявкою Моб0/028,585, що подана 16 жовтня 1996. 2 Галузь винаходу

Цей винахід відноситься до І -нуклеозидів.

Попередній рівень винаходу

Протягом останніх декількох десятиріч було зроблено значні зусилля щодо дослідження можливого застосування аналогів О-нуклеозидів у якості антивірусних агентів. Декілька таких робіт були результативними, 0 | зараз на ринку існує ряд нуклеозидних аналогів, які використовують як антивірусні ліки і до яких належать інгібітори зворотної транскриптази НІМ (А2Т, аа, аас, а4т і зт).

Аналоги нуклеозидів також досліджували щодо їх використання як модуляторів імунної системи (Веппеї, Р. А. еї аі.,, У.Мед. Спет., 36, 635, 1993), але таке використовування ще не дало повністю задовільних результатів.

Наприклад, протягом років досліджували проблему спроможності гуанозинових аналогів, таких як 8-бромо-, 12 8-меркапто-, 7/-метил-8-оксогуанозин (Соодтап, М. (с. Іттипорпагптасоіоду, 21, 51-68, 1991) та 7-тіа-8-оксогуанозин (Мадайага, К.).Мейд. Спет., 33, 407-415, 1990; Патент США Мо5041426), активувати імунну систему. Такі ганозинові похідні демонструють відмінну антивірусну та/(або протипухлинну активність іп мімо.

Але ці Св-заміщені гуанозини були нездатними активувати Т-клітини (ЗПпагта, В.5. еї аї., Сійп. Ехр.

Мегїазіазів, 9, 429-439, 1991). Це саме підтвердилося і для б-арилпіримідинонів (М/легепда, МУ. Апп. М.У.Асав. 20 Зсі., 685. 296-300, 1993). У іншому дослідженні синтезували ряд З-деазапуринових нуклеозидів та здійснили їх оцінку як імуномодулювальних агентів. У патенті США Мо4309419 описано використання З-деазааденозину як інгібітору імунної системи, Д-О-нуклеозид, р-2'-деокси-3-деазагуанозин (патент США Мо4950647) демонстрували найбільш сильну активність щодо підвищення імунітету під час реагування активованих Т-клітин. Для певних 2-деоксинуклеозидів (Європейська заявка Мо0038569) також спостерігали протизапальну активність та с 29 імуносупресивну активність. Однак, такі сполуки зазнають іп мімо метаболічного розриву їхнього глікозильного (У зв'язку, внаслідок чого ефективно інактивується їхня біологічна активність. Аденозинові похідні, які запропоновано у патенті США Мо4148888, також зазнають катаболізму іп мімо внаслідок дії ферментів деамінази.

Ще в іншому дослідженні спостерігали, що Левамізол, що є тимоміметичним імуностимулятором (Наадаеп еї аї,

Іттипої. Тодау, 14, 275-280, 1993), впливає на лінії Т-клітин таким саме чином, як і гормони вилочкової юю 30 залози. Зараз здійснюються клінічні випробування Тукарезолу (Кеїї еї аЇ, Майшге, 377, 71-75, 1995), який є «- іншим стимулятором Т-клітин. Нещодавно було описано 6б-заміщену пуринову лінкерну амінокислоту (7аснагіє еї аі, У. Мей. Спе., 40, 2883-2894, 1997), яку вважають багатообіцяючим імуностимулятором, який можна б використовувати для лікування тих станів та захворювань, які потребують підвищеного типу реагування СТІ. або со тА.

Зо Одна можлива ціль імуномодуляції включає стимуляцію або супресію лімфокінів ТИ і ТН2. Клітини типу | іш (Тп1) виробляють інтерлейкін 2 (1-2), фактор некрозу пухлини (ТМЕ о) і гамма інтерферон (ІЄМУу), і вони відповідають, перш за все, за клітинно-опосередкований імунітет, такий як гіперчутливість уповільненого типу та антивірусний імунітет. Клітини типу 2 (ТА2) виробляють інтерлейкіни, І/-4, 1-5, 1-6, 1-9, 11-10 ї 11-13 « дю та, перш за все, супроводжують гуморальні імунні реакції, такі як ті, що спостерігають у відповідь на дію з алергенів, наприклад перемикання ізотипу антитіла ІДЕ та Ідс4 (Мозтапп, 1989, Аппа Кем Іттипої, 7:145-173). с Було продемонстровано, що аналоги Ю-гуанозину є причиною різних впливів на лімфокіни ІІ -1, 1-6, ІМЕРо і ТМЕо, :з» (не безпосередньо) іп міго (Соодтап, 1988, Іпі У Іттипорпагтасої, 10, 579-88) і іп мімо (бтее еї аї., 1991,

Апіїмігаї Кевз 15: 229). Проте, спроможність аналогів О-гуанозину, таких як 7-тіо-З-оксогуанозин, модулювати 15 цитокіни типу 1 або типу 2 безпосередньо у Т клітинах, була неефективною або її не було описано. Суттєвим є бо те, що більшість мікромолекулярних досліджень спрямовані на синтез та оцінку О-нуклеозидів. До них належать

Рибавірин (УУйКОомУзКі, 9). Т. еї аїЇ., У. Мед. Спет., 15, 1150, 1972), АТ (Ое Сіегся, Е. Аду. Огоид Кев., 17, 1, (95) 1988), БО! (ЖМагспоап, К. еї аїЇ., Зсіепсе (УУазпіпдіоп, О.С.), 245 412, 1989), БОС (Міївцуа, Н. еї аї., Ргос. с Мак. Асад. Зсі О.5.А., .83, 1911, 1986), 447 (Мапзвзигі, М. М. еї аїІ., У. Мед. Спет., 32, 461, 1989) та ЗТ 50 (Осопа, З... еї аЇ.,, Ргос. Май. Асад. Зсі. ЦО.5.А., 88, 8495-8599, 1991). Серед багатьох терапевтичних -й агентів лише ЗТС містить неприродну модифіковану І-рибозну складову, що є енантіомером природної сп Ор-рибози.

Після схвалення ЗТ ЕОБА повідомлялося про те, що ряд нуклеозидів з неприродною І -конфігурацією мають сильну хіміотерапевтичну активність проти вірусу імунодефіциту людини (НІМ), вірусу гепатиту В (НВУ) та певних форм раку. До них належать (-)-р-І-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-4-іл|-5-фтороцитозин (ЕТС;

Еигтап, Р.А,, ег а), Апійтісгор. Адепів /СПетоїпПег., 36, 2686-2692, 1992), (-8-1,-2, 3 (Ф; -дидеоксипентофуранозил-5-фтороцитозин (І-БаасС; Совзвзеїййп, О., еї аїЇ, Апіійтісгоб. Адепів СпетоїНег., З8., ка 1292-1297, 1994), (-)-8-І-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-4-іл|цитозині(-)-ОаасС; Стгоме, К., еї аї.

Сапсег Кев., 55, 3008-3011, 19951, 2, 3'-дидеокси-р-І -дитидин (р-І-4а4С; іп, Т.5., еї аЇ, У. Мей. Спет., З7, 6о 798-803, 1994), 2'фторо-5-метил-р-І -арабінофуранозилурацил (І-ЕМАИО; Патент США Мо5567688), 2, З -дидеокси-2 З-дидегідрор-ІЇ-цитидин (р-І-а4С; іп, Т.5., еїг аї, 9У.Мей. Спет., 39,-1757-1759, 1996), 2,

З'-дидеокси-2, З'-дидегідро-ВД-І-5-фтороцитидин (р-І-БЯ4С; (іп, Т.5., еї аї, 9У.Меа. Спет., 39, 1757-1759, 1996), І -циклопентил карбоциклічні нуклеозиди (У/апо, Р., еї аї, Темйгапедгоп І ейв., 38., 4207-4210, 1997) та безліч 9-(2'-деокси-2'-фторо-р-І -арабінофуранозил) пурин нуклеозиди (Ма, Т. ' еї а), У.Мей. Спет., 40, бо 2750-2754, 1997).

Повідомляли також про інше дослідження щодо І-нуклеозидів. У патенті США Мо5009698, наприклад,

описано синтез та використання І-аденозину з метою стимулювання зростання рослини. У МО 92/08727 описано певні І-2'-деоксиуридійни та їх застосування для лікування вірусних хвороб. Зрадагі, 5., еї аї, У.Меа.

Спет., 35, 4214-4220, 1992, описує синтез певних І -р-нуклеозидів, які є прийнятними для лікування вірусних інфекції до яких належить вірус простого герпесу типу І. У патенті США Мо5559101 описано синтез о9- та ВД-І-рибофуранозилових нуклеозидів, способи їх приготування, фармацевтичні композиції, що містять Їх, і спосіб їх застосування з метою лікування різних хвороб ссавців. У патенті Німеччини (Ое 195 18216) описано синтез нуклеозидів 2'-фторо-2'-деокси-І -ЗЯ-арабінофуранозил піримідину. У патентах США Мо5565438 та

Мо5567688 описано синтез та використання І-ЕМАШО. У МУ 95/20595 описано синтез нуклеозидів 70. 2'-деокси-2'-фторо-І - ДЗ-арабінофуранозил пурину та піримідину та спосіб лікування НВМ та ЕВУМ. В патенті США

Мо5567689 описано способи підвищення уридинових рівнів |-нуклеозидами. У УУО 96/28170 описано спосіб зниження токсичності О-нуклеозидів шляхом введення разом ефективної кількості сполук І -нуклеозидів.

Суттєвим є те, що незважаючи на те, що деякі відомі Ї-нуклеозиди продемонстрували сильну антивірусну активність з профілями зниженої токсичності у порівнянні з їхніми Ю-аналогами, ні одна з цих І-нуклеозидних сполук не мала імуномодуляторних властивостей. Більш того, в наш час не існує ефективного способу модуляції імунної системи там, де існують лімфокінні профілі (набори ТАТ та ТН2). Отже, у наш час існує необхідність в нових аналогах І -нуклеозидів, особливо у аналогах І -нуклеозидів, які модулюють імунну систему, та найбільш особливо у аналогах І -нуклеозидів, які специфічно модулюють ТА і Тп2.

Стислий опис винаходу

Цей винахід спрямований на нові І -нуклеозидні сполуки, їх терапевтичне використання та синтез.

Згідно з одним аспектом винаходу, запропоновано нові І -нуклеозидні сполуки за наступною формулою: сте

КК сч о 153 «еук

ІС) зо в ЕІ «-

Формула І (22) де

А є незалежно вибраним з М або С; і.

В, С, Е, Е є незалежно вибраними з СН, СО, М, 5, Бе, 0, Ме, ССОМН», ССН», С-82 або Р; Ку є незалежно Н, (се) нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСН»з, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими алкіларилами, 22 є незалежно Н, ОН, галогенами, СМ, Маз, МН, С(О)МН»о, С(-5)МН», С(-МН)МН».НСІ,

С(-МОНМН», С(-МН)ОМе, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом, « нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами;

Ор є незалежно вибраним з СН, СО, М, 5, 5е, 0, Ме, ССОМН», ССН», С-82, Р або є нічим,де В! є незалежно о) с Н, О, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСН»з, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими з» алкіларилами, і В2 є незалежно Н, ОН, галогенами, СМ, Мз, МН», нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами;

Х є незалежно 0, 5, СНо або МЕ; де К є СОСН»;

Ку і Б, Е незалежно вибраними з Н, СМ, Мз, СНЬОН, нижчого алкілу та нижчих алкіламінів; б К», Кз, Кв, Кв, К; і Кв є незалежно вибраними з Н, ОН, СМ, Мз, галогенів, СНЬОН, МН», ОСН»з, МНН», оз ОМНеН», ЗСН», ЗР, алкенілу, нижчого алкілу, нижчих алкіламінів та заміщених гетероциклів; і

КУ, К», Кз, Ку, Кв, Кв, К; і Ка є не усі одночасно заміщеними; при цьому о якщо Ко- Кз3-Н, тоді К/7 і Кая є воднями або нічим; - 70 якщо Ку, Ку або К5 є заміщеними, тоді К/-Ка'а-Н і Ко-Кк3-ОнН; якщо К» або Ку є заміщеними, тоді К»7 і Ка є Н або ОН; сл якщо К7 або Ка є заміщеними, тоді К» і Кз є Н або ОН; якщо К»7 та Ка є гідроксилом, тоді К» і Кз не є ОН; якщо А-М; 8-СО; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН або С-заміщеним; Р-СН; Х-О, 5 або СН», тоді Ко 29 де буде Н, ОН, СН», галогенами, Мз, СМ, ЗН, ЗРІи, СН»ОН, СНЬОСН», СНЬЗН, СНО, СНоМ»з, арилом, арилокси

ГФ) або гетероциклами; якщо А-М; 8-СО; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН, С-СН»з або галогеном; Е-СН; Х-М-СОСН», тоді Ко о не буде Н або ОН; якщо А-М; ВАСН; С-СН або СН»; Б-СН або С-СН»; Е є СН, С-СНз або С-СОМН»; Р-СН; Х-О або СНУ», тоді Ко 60 не буде Н або ОН; якщо А-М; В-М, СО або СН; С-СН, С-СІ або С-ОСНУ; 0-СН або С-РИ; Е є СН, С-СІ або С-РИ; Р-М або СО;

ХО, тоді К» не буде Н або ОН; якщо А-М; В-СО або С5; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН або М; Р-М або СН; Х-О, тоді Ко не буде Н або ОН;і бо якщо АС; В-СН; С-МН; 0-СО, С5 або С-МН»; Е є М або МН; Р-СО або СН; ХО, тоді К» не буде Н або ОН.

У одному класі переважних варіантів здійснення винаходу сполука містить складову рибофуранозилу та у особливо переважному варіанті здійснення сполука містить І -Рибавірин.

Згідно з іншим аспектом винаходу фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки за формулами 1 та 3-5 або її фармацевтично прийнятний ефір або сіль, що змішано з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм.

Згідно з ще одним аспектом винаходу сполуку за формулами 1 та 3-5 використовують з метою лікування будь-якого стану, який позитивно реагує на введення сполуки, та згідно з будь-якою фармацевтичною формою та способом її введення, який досягає позитивної реакції. Крім того, передбачається, що сполуки за формулою 7/0 можна використовувати для лікування інфекцій, інвазій, раку або пухлин, або автоїмунних захворювань.

Стислий опис ілюстративних матеріалів

Фігури 1-12 є схематичними зображеннями етапів хімічного синтезу, які можна застосовувати для приготування сполук, які описано нижче у розділі прикладів.

Фігури 13-14 є графічними зображеннями впливу О-Рибавірину та І-Рибавірину на рівні 1-2, ТМЕ о, ІЕМ-у, 75. 1-4 та І--5 активованих Т-клітин.

Фігура 15 є графічними зображеннями результатів декількох експериментів щодо дії І-Рибавірину на запалювання вуха у відповідь на динітрофторобензол, яку визначили під час експериментів.

Докладний опис

Терміни, які використовують у цьому описі, визначаються наступним чином.

Термін "нуклеозид" позначає сполуку, що складається із будь-якої пентозної або модифікованої пентозної складової, яка є зв'язаною із специфічною позицією гетероциклу або із природною позицією пурину (9-позиція) або піримідину (1-позиція) або з еквівалентною позицією у аналогу.

Термін "нуклеотид" позначає ефір фосфорної кислоти, який є заміщеним у 5'-позиції нуклеозиду.

Термін "гетероцикл" позначає одновалентний насичений або ненасичений радикал вуглецевого циклу, який (су має, принаймні, один гетероатом, такий як М, О або 5, у межах кільця, в якому кожну існуючу позицію можна, але необов'язково, замістити, незалежно, наприклад, гідрокси, оксо, аміно, іміно, нижчим алкілом, бромо, і) хлоро та/або ціано-групою. До цього класу замісників належать пурини, піримідини.

Термін "пурин" позначає азотні біциклічні гетероцикли.

Термін "піримідин" позначає азотні моноциклічні гетероцикли. ою

Термін "О-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає нуклеозидні сполуки, що мають

О-рибозну цукрову складову (наприклад, Аденозин). -

Термін "І-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає нуклеозидні сполуки, що мають Ф

І-рибозну цукрову складову.

Термін "І-конфігурація", який використовують у цьому винаході, позначає хімічну конфігурацію і.

Зз5 рибофуранозильної складової сполук, які зв'язані з нуклеїновими основами. І-конфігурація цукрової складової Ге) сполук цього винаходу відрізняється від ЮО-конфігурації рибозних цукрових складових нуклеозидів, що природно виникають, таких як цитидин, аденозин, тимідин, гуанозин та уридин.

Термін "С-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає тип хімічного зв'язку, утвореного між рибозною цукровою складовою та гетероциклічною основою. У С-нуклеозидах зв'язок починається від « позиції С-1 рибозної цукрової складової та приєднується до вуглецю гетероциклічної основи. Зв'язок, який шщ с утворюється у С-нуклеозидах, має вуглець-вуглецевий тип. й Термін "М-нуклеозиди", який використовують у цьому описі, позначає тип зв'язку, який утворюється між "» рибозною цукровою складовою та гетероциклічною основою. У М-нуклеозидах, зв'язок розпочинається від позиції С-1 рибозної цукрової складової та приєднується до азоту гетероциклічної основи. Зв'язок, який утворюється у М-нуклеозидах, має вуглець-азотний тип.

Ге»! Термін "захисна група" позначає хімічну групу, що додається до атому кисню або азоту для захисту його від наступної реакції під час дериватизації інших складових у молекулі, в якій знаходиться кисень або азот. Для о фахівців у сфері органічного синтезу відомими є різноманітні кисневі або азотні захисні групи.

Те) Термін "нижчий алкіл" позначає метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, Їбутил, і-бутил або п-гексил.

Цей термін, крім того, відноситься до циклічного, розгалуженого або прямого ланцюга із 1-6 атомів вуглецю. - Термін "арил" позначає одновалентний ненасичений ароматичний радикал вуглецевого циклу, що має єдине 4 кільце (наприклад, феніл) або два сконденсованих кільця (наприклад, нафтил), які можуть бути, але необов'язково, заміщеними гідроксилом, нижчим алкілом, хлоро та/або ціано-групою.

Термін "гетероцикл" позначає одновалентний насичений або ненасичений радикал вуглецевого циклу, який має, принаймні, один гетероатом такий як М, О, 5, Зе або Р, у межах кільця, в якому кожна існуюча позиція може бути, але необов'язково, заміщеною або незаміщеною, незалежно, наприклад, гідрокси, оксо, аміно, іміно, іФ) нижчим алкілом, бромо, хлоро та/або ціано-групою. ко Термін "моноциклічний" позначає одновалентний насичений радикал вуглецевого циклу, що має, принаймні, один гетероатом, такий як о, М, 5, Зе або Р, у межах кільця, в якому кожна існуюча позиція може бути, але бо необов'язково, заміщеною незалежно цукровою складовою або будь-якими іншими групами, такими як бромо, хлоро та/або ціано, так щоб система моноциклічного кільця в решті решт ароматизувалася Інаприклад, Тимідин; 1-(2'-деокси-Д-О-еритро-пентофуранозил)тиміні).

Термін "імуномодулятори" позначає природні або синтетичні продукти, які є здатними модифікувати нормальну або аберантну імунну систему шляхом стимуляції або супресії. 65 Термін "ефективна кількість" позначає кількість сполуки за формулою (І), яка буде відновляти імунну функцію до нормальних рівнів або посилювати імунну функцію до рівнів, що перевищують нормальні рівні для того, щоб ліквідувати інфекцію.

Сполуки за Формулою | можуть мати багато асиметричних центрів. Отже, їх можна приготувати в оптично активній формі або у вигляді рацемічної суміші. Об'єм винаходу згідно з описом та формулою винаходу охоплює окремі оптичні ізомери та їхні нерацемічні суміші, а також рацемічні форми сполук за Формулою |.

Терміни "о" і "ВД" вказують на специфічну стереохімічну конфігурацію замісника у асиметричному атомі вуглецю у хімічній структурі, яку зображено. Сполуки, які описані тут, всі знаходяться у конфігурації

Ї-фуранозилу.

Термін "енантіомери" позначає пару стереоізомерів, які є не зверхнеможливими дзеркальними образами 70 один одного. Суміш пари енантіомерів у відношенні 1:1 є "рацемічною" сумішшю.

Термін "ізомери" позначає різні сполуки з однаковою формулою. "Стереоізомери" позначає ізомери, що відрізняються тільки тим, як атоми розміщені у просторі. "Фармацевтично прийнятними солями" можуть бути будь-які солі, що походять від неорганічних та органічних кислот або основ.

Сполуки цього винаходу отримали свої назви згідно з умовними позначеннями Формули ІІ: о

М, 2 6

ЗАТ. з

Чи д-їв 1 у;

В, я ВК/ В

В з в с (8)

Формула ІЇ

Сполуки

Сполуки цього винаходу взагалі описано Формулою І. Проте, існує декілька наборів сполук, в яких мають ою

Зо особливу зацікавленість та до яких належать сполуки за Формулами ЇЇ, ІМ та М, які описано нижче.

Сполуки за Формулою ІІЇ мають наступну структуру: -

В Ф

Її М

Х к Гео) "М

Ве Ге)

Х ке

КІ звувв/ М «

В ВЗ 3 с формула ІЇЇ ;» п де

Х є незалежно 0, 5, СН» та МЕ, де К є СОСН»;

К та К" є незалежно вибраними з Н, СМ, С(-О)МН»о, МН», С(-5)МН», С(-МН)МН».НСІ, С(-МОН)МН», (о) с(-МНОмМе, гетероциклів, галогенів, нижчого алкілу або нижчого алкіларилу; сю Кі. і Ку є незалежно вибраними з Н, СМ, Мз, СН»ОН, нижчого алкілу та нижчих алкіламінів; і

Ко, Кз, К5 Кб К; і Ка є незалежно вибраними з Н; ОН, СМ, Мз, галогенів, СНЬОН, МН», ОСНз, МНеН», (Се) ОМНеСНЗ, ЗСН», ЗР, алкенілу, нижчого алкілу, нижчих алкіламінів та заміщених гетероциклів; при цьому -л 20 якщо Ко-Кз-Н, тоді К7 і Ка є воднями або нічим; у сполуках за формулою ПП К' є переважно карбоксамідом або СМ і К" є воднем або галогенами; К/-Кул-Ке сл К7-Ка-Н і Ко-КЗ-ОН і переважно Х є киснем.

Сполуки за формулою ІМ мають наступну структуру: сх (в; о г: в т х їб

В, во ВОВ5/ В

ТЗ Е

Формула ІУ б5 де

А є незалежно вибраним з М або С;

В, С, Е і Е є незалежно вибраними з СН, СО, М, 5, Зе, О, МЕ", ССОМН», ССНз, С-В2 або Р; ВК! є незалежно

Н, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСН», нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими алкіларилами, 2 є незалежно Н, ОН, галогенами; СМ, М3, МН, С(-О)МН», С(-5)МН»о, С(-МН)МН».НСІ, б(іМОнМН», С(-МН)ОМе, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом, нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами;

Х є незалежно 0, 5, СНо або МЕ; де К є СОСН»;

Ку і Б. є незалежно вибраними з Н, СМ, Мз, СНЬОН, нижчого алкілу та нижчих алкіламінів; і

Ко, Кз, Кв, Кв, К7 і Ка є незалежно вибраними з Н; ОН, СМ, М»з, галогенів, МН», СН»ОН, ОСН»з, МНеН», 70. ОМНеНн», ЗСН», ЗР, алкенілу, алілу, нижчого алкілу, нижчих алкіламінів або заміщених гетероциклів; при цьому якщо Ко-Кз-Н, тоді К7 і Ка є воднями або нічим; якщо А є вуглецем; В-Е-М; С є М-РИ, тоді Е не є СН; якщо А-М; С є СН; В-Е-С-СН», тоді Е не є азотом; і якщо А є вуглецем, В-М; С-С-СОМН»; Е-СН; РБ-5, тоді

Х не є СН».

У сполуках за формулою ІМ, БК! є переважно Н, нижчим алкілом або алілом; БК? є переважно Н, ОН, галогенами, СМ, Ма, МН, С(-О)МН»о, С(-535МН»о, С(-МН)ІМН».НСІ, С(-МОН)ІМНо або С(-МН) Ме; і якщо

КІ-КА-Кв-К-Ка:нН, тоді переважно К»-К3з:ОНн і переважно Х є киснем.

Сполуки за Формулою М мають наступну структуру: 2 С

ЗА" Во

Ко се з ук о

Іо І

Формула У ю 30 де «-

А є незалежно вибраним з М або С;

В, С, Е, Е є незалежно вибраними з СН, СО, М, 5, Бе, 0, Ме, ССОМН», ССН», С-82 або Р; Ку є незалежно Н, (22) нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСНз, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими с алкіларилами, 22 є незалежно Н, ОН, галогенами; СМ, Маз, МН, С(О)МН»о, С(-5)МН», С(-МН)МН».НСІ, 35 С(-МОНМН», С(-МН)ОМе, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом, о нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами;

О є незалежно вибраним з СН, СО, М, 5, бе, О, МЕ", ССОМН», ССН»У, С-Б2, Р або є нічим, В! є незалежно Н,

О, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСН», нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими « алкіларилами, В2 є незалежно Н, ОН, галогенами, СМ, Мз, МН», нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим ш-в алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами; с Х є незалежно 0, 5, СНо або МЕ; де К є СОСН»; :з» Ку і Б. є незалежно вибраними з Н, СМ, Мз, СНЬОН, нижчого алкілу та нижчих алкіламінів; і

Ко, Кз, Кв, Кв, К7 і Ка є незалежно вибраними з Н; ОН, СМ, Мз, галогенів, СНООН, МН», ОСНз, МНН»,

ОМНеН», ЗСН», ЗР, алкенілу, нижчого алкілу, нижчих алкіламінів та заміщених гетероциклів; при цьому б якщо Ко-Кз-Н, тоді К7 і Ка є воднями або нічим; якщо А-М; 8-СО; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН або С-заміщеним; Р-СН; Х-О, 5 або СН», тоді Ко і95) не буде Н, ОН, СН», галогенами, Мз, СМ, ЗН, ЗРИ, СНООН, СНЬОСН», СНЬЗН, СНов, СНьоМ»з, арилом, арилокси со або гетероциклами; якщо А-М; В-СО; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН, С-СН» або галогеном; РЕ-СН; Х-М-СОСН», тоді Ко -й не буде Н або ОН; сл якщо А-М; ВАСН; С: Н або СН»; 0-СН або С-СН»У; Е є СН, С-СНз або С-СОМН»; Р-СН; Х-О або СН», тоді Ко не буде Н або ОН; якщо А-М; В-М, СО або СН; С-СН, С-СІ або С-ОСНУ; 0-СН або С-РИ; Е є СН, С-СІ або С-РИ; Р-М або СО;

ХО, тоді К» не буде Н або ОН; якщо А-М; В-СО або С5; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН або М; Р-М або СН; Х-О, тоді К»о не буде Н (Ф; або ОН; і г якщо АС; В-СН; С-МН; 0-СО, С5 або С-МН»; Е є М або МН; Р-СО або СН; ХО, тоді К» не буде Н або ОН.

До особливого класу сполук, які тут розглядаються, належать аналоги нуклеозидів, які мають во рибофуранозильну складову, де цукор має І-конфігурацію на відміну від природної ЮО-конфігурації. До цього класу належать сполуки, що містять модифіковані основи природних нуклеїнових кислот та/або синтетичні нуклеозидні основи, такі як триазол, З-ціано-1,2,4-триазол, метил 1,2,4-триазол-3-карбоксилат,

З-бромо-5-нітро-1,2,4-триазол, імідазол, 2-нітроімідазол, 2-бромо-4(5)-аміноіїмідазол, піразол, 3(5)-амінопіразол-4-карбоксамід, триазин, пірол, піридин, азапіридин, тіазол, 1,2,5-тіадіазол, селенадіазол, 65 4-аміно-1,2,5-тіадіазол-3-карбонова кислота, метил 4-оксо(5Н)-1,2,5-тіадіазол-З-карбоксилат, 4-аміно-1,2,5-селенадіазол-3-карбонова кислота, тетразол, азафофол, 4-аміно-1,3-азафосфол-5-карбонітрил,

4-бромо-1,3-азафосфол-5-карбонітрил, 2-амінофосфін-3-карбонітрил, метил 2-аміно-3-ціано-фосфол-4-карбоксилат, 4,5-диціано-1,3-діазафофол, діазафофол, ізооксазол, 3З-оксо(2Н)-ізотіазол-3-карбонова кислота, 5-аміно-3-хлороізотіазол-4-карбонітрил,

Б-метилтіо-3-оксо(2Н)-ізотіазол-4-карбонітрил, ізотіазол, піримідин та інші заміщені похідні цих основ.

Сполуки цього класу можуть також містити незалежно інші гетеро-моноциклічні основи та їхні похідні, певні модифікації рибофуранозильної складової, такі як М- так і С-пов'язані І -чуклеозиди.

До особливо переважних сполук цього класу належать Ї-Рибавірин, 1-8-І-рибофуранозил-і,2,4-триазол-3-карбоксамід. І-Рибавірин показано на Фіг.1ї1, де А, В і Е є азотом; С є 70 с-С(О)МН»; О є нічим; Е є СН; Х є кисень;

КУ, Ку, Кв, К;» і Ка є воднями; і Ко, Кз і Ке є гідроксилом.

Рибавірин (1-4-О-рибофуранозил-і,2,4-триазол-З-карбоксамід) є моноциклічним, синтетичним О-нуклеозидом, який продемонстрував активність проти різноманітних вірусних хвороб (Нийтап еї аї, Апійтісгор. Адепів

Спетоїпег., 3, 235, 1975; БідмжеїЇ ей аЇ, Зсіепсе, 177, 705, 1972). У наш час здійснюються його клінічні 75 випробування у комбінації з у-інтерфероном для лікування вірусного гепатиту С. За останні два десятиріччя досліджували різні О-нуклеозидні аналоги Рибавірину, і багато з них демонстрували виключну антивірусну та протипухлинну активність. Проте, не повідомлялося ні про одну роботу щодо синтезу І -ізомерних аналогів

Рибавірину та дослідження їхньої біологічної активності. Під час рентгеноаналізу одного кристала Рибавірин структурно походив на гуанозин (Ргизіпег еї аїЇ., Майшге, 244, 116, 1973). Завдяки подібності Рибавірину та гуанозину ми очікували, що нуклеозидні аналоги Рибавірину демонструватимуть схожу або підвищену імуномодуляторну активність у порівнянні з аналогами гуанозину (КобБріпзв ей а), 05 5,041,426), окрім антивірусної активності.

Використання

Передбачається, що сполуки цього винаходу будуть використовуватися для лікування різноманітних станів, і, Ге! насправді, будь-якого стану, який реагує позитивно на введення однієї або більше сполук. Крім того, особливо (5) передбачається, що сполуки винаходу можна використовувати для лікування інфекцій, інвазій, раку або пухлин або автоїмунних захворювань.

До інфекцій, які передбачається лікувати сполуками цього винаходу, належать захворювання, викликані респіраторно-синцитіальним вірусом (К5М), вірусом гепатиту В (НВМ), вірусами гепатиту С (НСМ), простого М) герпесу типу 1 та 2, герпесу геніталій, герпетичного кератиту, герпетичного енцефаліту, герпетичного - оперізувального лишаю, вірусом імунодефіциту людини (НІМ), вірусом грипу А, вірусом Ппапіапп (геморагічної гарячки), вірусом бородавки людини (НРУ), вірусом корі та грибками. (о)

До інвазій, які передбачається лікувати сполуками цього винаходу, належать протозойні інвазії і також с інвазії гельмінтів та інших паразитів.

До ракових або пухлинних захворювань, які передбачається лікувати, належать такі захворювання, що (Се) викликаються вірусом. Позитивний вплив здійснюється завдяки інгібуванню трансформації інфікованих вірусом клітин до неопластичного стану, інгібуванню розповсюдження вірусів із трансформованих клітин до інших нормальних клітин та/або завдяки припиненню розростання трансформованих вірусом клітин. «

До автоїмунних та інших захворювань, які передбачається лікувати, належать артрит, псоріаз, захворювання кишечнику, ювеніальний діабет, вовчак, розсіяний склероз, подагра та подагричний артрит, ревматоїдний - с артрит, відторгнення трансплантата, алергія та астма. и Крім того, згідно з цим винаходом передбачається також використання сполук як напівпродуктів у хімічному ,» синтезу інших нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, які, в свою чергу, можна використовувати як лікувальні агенти або для інших цілей.

Згідно з іншим аспектом спосіб лікування ссавців включає введення терапевтично та/або профілактично (22) ефективної кількості фармацевтичного препарату, що містить сполуку цього винаходу. У цьому аспекті ефект сю досягається завдяки модуляції деякої частини імунної системи ссавця, особливо завдяки модуляції лімфокінних профілів ТИ1 і Тп2. Якщо виникає модуляція лімфокінів ТИ1 та ТА2, передбачається, що модуляція може се) включати стимуляцію як ТА, так і ТА2, супресію як ТА1 так і ТН2, стимуляцію ТН1 або ТН2 та супресію іншого, -л 20 або бімодальну модуляцію, в якій один вплив на рівні ТП/Тп2 (такий як узагальнена супресія) виникає за низькою концентрацією, а інший вплив (такий як стимуляція ТАТ або ТН2 та супресія іншого) виникає за більш сл високою концентрацією.

Взагалі, до найбільш переважного використання згідно з цим винаходом належить використання, при якому активні сполуки є відносно менш цитотоксичними до клітин хазяїна, що не є мішенями, та відносно більш активними для мішені. Отже, бажано також, щоб І -нуклеозиди могли мати підвищену стабільність у порівнянні з о О-нуклеозидами, що може поліпшити фармакокінетику. Цього результату можна досягти через те, що ферменти можуть не розпізнати І -нуклеозиди, отже І -нуклеозиди можуть мати подовжене напівжиття. їмо) Передбачається, що сполуки згідно з цим винаходом будуть вводити в будь-якій відповідній фармацевтичній формі та згідно з будь-яким відповідним способом. Отже, введення можна здійснювати перорально, бо парентерально (тобто шляхом підшкірної ін'єкції, внутрішньовенної ін'єкції, внутрішньом'язової ін'єкції, внутрішньогрудинної ін'єкції або шляхом вливання), шляхом інгаляції або ректально, місцево та інше, та у фармацевтичних формах, одиниці дози яких містять традиційні не токсичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти та наповнювачі.

Наприклад, передбачається, що сполуки згідно з цим винаходом можуть бути у формі сумішей з 65 фармацевтично прийнятним носієм. Наприклад, сполуки цього винаходу можна вводити перорально у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Через те, що сполуки цього винаходу здебільшого є водорозчинними, їх можна вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції у фізіологічному розчині (наприклад, забуферений до рН біля 7,2-1,53. З цією метою можна використовувати традиційні буфери, такі як фосфати, бікарбонати або цитрати.

Звичайно, середній фахівець у цій області може модифікувати фармацевтичні форми згідно з та у межах інструкцій опису для того, щоб забезпечити великою кількістю фармацевтичних форм для певного способу введення, без надання нестабільності композиціям цього винаходу та не компроментуючи їхню терапевтичну активність. Зокрема, модифікацію сполук винаходу з метою поліпшення їх розчинності у воді або іншому наповнювачі, наприклад, можна легко здійснити шляхом незначних модифікацій (приготуванням солі, естерифікацією та інше), які є добре відомими для звичайних фахівців. Звичайний фахівець може також легко 7/0 модифікувати спосіб введення та схему прийому лікарського засобу, що містить певну сполуку з метою поліпшення фармакокінетики цієї сполуки для отримання максимального цілющого ефекту у пацієнтів.

У певних фармацевтичних лікарських формах перевага віддається формі проліків сполук, яка особливо містить ацильовані (ацетильовані або інші) похідні, піридинові ефіри та різні соляні форми цих сполук.

Звичайний фахівець зможе легко модифікувати ці сполуки до пролікарських форм з метою полегшення /5 постачання активних сполук до ділянки-мішені у організмі хазяїна або у пацієнтові. Звичайний фахівець також скористується сприятливими фармакокінетичними параметрами пролікарських форм, якщо вони є прийнятними, для постачання цих сполук до ділянки-мішені у організмі хазяїна або у пацієнтові з метою отримання максимального ефекту сполуки.

Крім того, сполуки згідно з цим винаходом можна вводити окремо або у комбінації з іншими агентами з метою

Лікування вищезгаданих інфекцій або станів. До комбінованої терапії згідно з цим винаходом належить введення, принаймні, однієї сполуки цього винаходу або її функціонального похідного і, принаймні, одного іншого фармацевтично активного інгредієнта. Активний(і) інгредієнт(и) та фармацевтично активні агенти можна вводити окремо або разом, і під час окремого введення їх можна вводити одразу один за одним у будь-якій послідовності. Кількість активного(их) інгредієнта(ів) та фармацевтично активного(их) агента(ів) та відносне сч ов Хронометрування введення буде визначатися з метою отримання необхідного ефекту комбінованої терапії.

Переважно, щоб комбінована терапія залучала введення однієї сполуки цього винаходу або її фізіологічно і) функціонального похідного та одного з агентів, про який згадують далі.

До прикладів таких додаткових терапевтичних агентів належать агенти, які є ефективними для модуляції імунної системи або пов'язаних з ними станів, такі як АТ, ЗТС, 8-заміщені гуанозинові аналоги, ю 2',3і-дидеоксинуклеозиди, інтерлейкін ІІ, інтерферони, такі як Г-інтерферон, тукарезол, левамізол, ізопринозин та циклолігнани. Певні сполуки згідно з цим винаходом можна ефективно використовувати для посилення - біологічної активності певних агентів згідно з цим винаходом шляхом зниження метаболізму або інактивації Ге»! інших сполук, і, по суті, їх додатково вводять з метою отримання такого ефекту.

Щодо дози, то звичайний фахівець зрозуміє, що терапевтично ефективна кількість буде залежати від інфекції о 3з5 або стану, який необхідно лікувати, скрутності захворювання, лікувальної схеми, яку застосовують, Ге) фармакокінетики агента, який використовують, а також від стану пацієнта (тварини або людини), якого лікують.

Ефективні дози можуть бути в діапазоні від мг/кг ваги тіла або менше до 25мг/кг ваги тіла або більше.

Взагалі, діапазон терапевтично ефективної кількості цієї сполуки у лікарській формі становить від незначно « менш ніж приблизно мг/кг до приблизно 25мг/кг ваги пацієнта, залежно від того, яку сполуку використовують, 70 який стан або яку інфекцію лікують та від способу введення. Такий діапазон дози дозволяє досягти ефективних 8 с рівнів концентрації активної сполуки у крові, які становлять діапазон від приблизно 0,04 до приблизно 100 а мікрограмів/см? крові пацієнта. Передбачається, однак, що відповідну схему можна отримати шляхом введення ,» певної кількості з наступним підвищенням кількості, доки побічний ефект не стане занадто несприятливим або доки не отримують очікуваного ефекту.

Введення активної сполуки можна здійснювати різними способами від безперервного введення (о) (внутрішньовенна крапельниця) до перорального введення декілька разів на день (наприклад, О.І.О0.). До таких о способів серед інших можуть належати пероральне, місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, трансдермальне (яке може включати проникнення посилювального агента), се) букальне та супозиторне введення. шу 20 З метою приготування фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом, терапевтично ефективну кількість однієї або більше сполук згідно з цим винаходом переважно ретельно змішують з фармацевтично сл прийнятним носієм згідно з традиційними способами приготування фармацевтичних сполук для отримання дози.

Носій може мати різноманітні форми залежно від форми лікарського препарату, необхідного для введення, наприклад, перорального або парентерального. Під час приготування фармацевтичних композицій у формі для перорального введення можна використовувати будь-які звичайні фармацевтичні засоби. Отже, для рідинних пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири та розчини, можна використовувати придатні носії та о домішки, до яких належать вода, гліколі, масло, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники та інше. Для іме) твердих пероральних препаратів, таких як порошки, таблетки, капсули, та для твердих препаратів, таких як супозиторії, можна використовувати придатні носії та домішки, до яких належать крохмалі, підсолоджувачі такі 60 як декстроза, маніт, лактоза та споріднені носії, розчинники, гранулятори, мастила, зв'язувальні речовини, розщеплювальні агенти та інше. При необхідності на таблетки або капсули можна нанести ентеросолюбільне покриття та їх можна забарвити за стандартними способами.

Для парентеральних фармацевтичних форм носій буде звичайно стерильною водою або стерильним водним розчином хлориду натрію, проте він також може містити інші інгредієнти, до яких належать інгредієнти, що 65 сприяють дисперсії. Звичайно, якщо використовують стерильну воду, то складники та носії повинні також бути стерильними. Можна також приготувати суспензії для ін'єкцій У такому випадку можна використовувати відповідні рідинні носії, суспендувальні агенти та інше.

Результати тестів

Здійснювали тести іп міго та іп мімо з використанням сполуки за формулою І, І -Рибавірину, результати

ЯКИХ описано нижче.

У першій серії експериментів мононуклеари периферійної крові (РВМС) виділили із лейкоцитної плівки після центрифугування у градієнті густини Рісо!І-Нурадце бОмл крові здорових донорів. Потім Т-клітини очистили із

РВМС з використанням реагенту виділення лімфоцитів І утрпокКміК, який є специфічним для Т-клітин (І К-25Т,

Опе Гатраа, Сапода Рак СА). Середню кількість вироблених Т-клітин, що становила 40-60х109, потім 70 інкубували протягом ночі при 37"С в 20-3ЗОмл КРМІ-АРБ5 (середовище КРМІ-1640, ІСМ, Совіа Меза, СА), що містить 20т7М буферу НЕРЕЗ5, рН 7,4, 595 автологічної плазми, 195 І-глутаміну, 195 пеніцилін/стрептоміцину і 0,05956 2-меркаптоетанолу) для того, щоб видалити будь-які забруднювальні прилиплі клітини. В усіх експериментах Т-клітини промивали КРМІ-АР5, а потім розташовували на мікротитраціиних планшетах з 96 ямочками при концентрації клітин 1х105 клітин/мл.

Т-клітини активували шляхом додавання Б50Онг іономіцину і 1Онг форбол 12-міристат 13-ацетату (РМА) (СаІріоспет, їа доМПа, СА) і інкубували їх протягом 48-72 годин при 37"С. Т-клітини, які активували

РМАЛ/Лономіцином, обробляли 0,5-50мкМ Рибавірину (О-Рибавірину) або І-Рибавірину, або 250-10000 одиницями/мл контрольного противірусного альфа-інтерферону (Ассигайе, УУевіригу, МУ) одразу після активації, та знов обробляли через 24 години. Т-клітини з кожного планшета використовували для імунофлуоресцентного аналізу, а супернатанти використовували для вимірювання зовнішньоклітинних цитокінів. Після активації 900 мікролітрів клітинного супернатанта з кожного мікропланшета перенесли до іншого мікропланшета для здійснювання аналізу виробництва клітинно-похідних цитокінів. Клітини потім використовували у імунофлуоресцентних аналізах для визначення внутрішньоклітинних рівнів цитокінів та експресії рецепторів цитокінів. с

Концентрації клітинно-похідних цитокінів людини визначили у клітинних супернатантах з кожного о мікропланшета. Зміни, які були індуковані активацією, у рівнях інтерлейкіну-2 (1/-2) визначили з використанням існуючого набору ЕПІЗА (К 5 О зувіетв Опцапіїкіпе Кії, Міппеароїїз, ММ) або шляхом біоаналізу з використанням ІЇ-2-залежної клітинної лінії, СТІ 1-2 (АТСС, КоскКмійе, МО). Зміни, індуковані активацією, у рівнях інтерлейкіну-4 (ЕІ! -4), факторі некрозу пухлини (ТМЕ о), інтерлейкіну-8 (І/-8) (набір К 85 ОО звзувіетз М) (Оцапікіпе Кі Міппеароїїз, ММ) та гамма-інтерферону (ІЕМ-Г) (Епдодеп (Сатргідде, МА) визначили з «- використанням наборів ЕГ ІЗА. Усі результати тестів з Е ІЗА визначили як пг/мл, а результати біоаналізу СТІ І -2 визначили як кількість відліків за хвилину, що репрезентує ІЇ-2-залежне клітинне включання ЗН-тимідину (ІСМ, (22)

Совіа Меза, СА) клітинами СТІ І -2. со

Порівняння дії О-Рибавірину і І-Рибавірину (відсоткове відношення активованих контрольних клітин) на 3о рівні 1-2, ТМРо, ІРМ-у, І--4. та І--5 продемонстровано на фіг.13 і 14. іс),

У іншій серії експериментів визначили дію І-Рибавірину на запалювальну реакцію вуха внаслідок дії динітрофторобензолу. Результати цих експериментів продемонстровано на фіг.15.

Синтез «

Сполуки згідно з цим винаходом можна виробляти згідно зі способами синтезу, кожен з яких є добре відомим для звичайних фахівців. Взагалі, сполуки згідно з цим винаходом синтезуються шляхом конденсації відповідної в) с нуклеозидної основи з необхідним цукровим синтоном з метою отримання захищеного І -нуклеозиду, що завдяки "з наступній маніпуляції та відщеплення захисних груп від гідроксильних груп цукру дозволяє отримати " нуклеозидний аналог, який має необхідну рибофуранозильну складову з І -конфігурацією.

Під час хімічного синтезу різних сполук згідно з цим винаходом будь-який звичайний фахівець буде здатним використовувати цей винахід без надмірних експериментів. Зокрема, будь-який звичайний фахівець з'ясує різні

Ме, етапи, які слід виконати з метою введення певного замісника на необхідній позиції основи або замісника на

Га необхідній позиції цукрової складової. Крім того, буде визначено, що хімічні етапи, які здійснюються з метою захисту функціональних груп, таких як гідроксильні або аміногрупи, серед інших, а також для відщеплення цих і, саме функціональних груп, є відповідними до обставин синтезу. -оУу 70 Далі винахід буде описано з посиланням на наступні приклади, які є лише ілюстративними, але не обмежувальними. Звичайний фахівець зрозуміє, що ці приклади ні в якому разі не є обмежувальними і що різні сл варіації та деталі можуть бути зробленими, не відходячи від духу та об'єму цього винаходу.

Сполуки цього винаходу можна приготовити згідно зі способами, що є добре відомими. Особливо корисними є наступні схеми синтезу.

Схема 1: Синтез рибофуранозильних нуклеозидів (К., Ка, Кв, К7 і Ка є воднями; і К», Кз і Ке є гідроксилом)

ГФ) за формулою (Ії) Нуклеозиди триазол І-рибофуранозилу готували за способом кислотного каталізованого синтезу (За, Т., ей а), Мірроп КадаКи азвзпі, 81, 1440, 1960). Отже, триазоли (1) змішали з ді 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-І -рибозою (2) та каталітичною кількістю біс(р-нітрофеніл)фосфату і нагрівали при 160-1657"С протягом 30 хвилин в умовах зниженого тиску з метою отримання необхідних нуклеозидів, які 60 внаслідок наступного відщеплення захисних груп дозволяють отримати триазол І-рибонуклеозиди (3) за формулою (ІЇ). б5

Кк

І М я Ас 00/77 ОА І

М. Хв я й ж т о ОАс

М ї АС Содс г

Асо Одс 1 ни 2 З

Схема 1

Схема 2: Синтез І-рибофуранозильних нуклеозидів (Кі, К/, Кв», К7 і Кв є воднями; і Ко», Кз та Кв є гідроксилом) за формулою (ІП): триазол, піразол та інші 5-членові гетероциклічні І-рибофуранозильні нуклеозиди цього винаходу приготували з використанням способу Могргиддепа, у якому здійснюється обробка гетеро циклів (4) хлоротриметилсиланом з метою отримання силілового проміжного продукту, який внаслідок конденсації з захищеною рибозою (5) у присутності хлориду олова у інертному розчиннику дає необхідні 72 нуклеозиди (6). Після конденсації з продуктів відщепляють захисні групи згідно зі звичайними способами, що відомі фахівцям, і отримують сполуки за формулою (ІП). ума

Або и -ОВе ВО»

С-ЩЕ й ЩО - ту У сут во ОБ: 4 х В ОВ: є см 29 Схема 2 Ге)

Більшість сполук за формулою (Ії) можна приготувати з використанням вищезгаданого способу конденсації.

Необхідні 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-І-рибозу та 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибозу приготували згідно з

Прикладом 2 і Прикладом 13, відповідно. Гетеромоноциклічні основи можна отримати від Аїагісп, Ріка, ІСМ, ю зо Асгов, Аа, Іапсазіег та ТСІ Атегіса або їх готували за способом, про який повідомляли у літературних статтях (Кобіпв, К. К., е( аіІ, Мисіеовідев 5 Мисіеойідев, 13, 17-76, 1994). Приготування пірольних, піразольних - та іншого типу триазольних І -нуклеозидів за формулою (ІМ) здійснювали за способами приготування відповідних Ге!

О-нуклеозидів, про які повідомляли у Спетівігу ої Мисіеовідез апа Мисіеоїідез, Еайей ру Гегоу В. Том/пзепа,

Мем МогКк, Ріепит Ргевзв, 3, 1-105, 1994. Різні імідазольні І|-нуклеозиди готували за способами отримання і) імідазольних Ю-нуклеозидів (Зпам, (., в СПетівігу ої Мисіеовзідез апа Мисієоїйдез, Едйей ру Гегоу В. «о

Том/пзепа, Мем ХогкК, Ріепит Ргезв, З, 263-420, 1994).

Схема 3: Сполуки за формулою (І) можна отримати шляхом реакції гетероциклів (2) з І-рибозою (5) за способом Могргиддепа (Міедрайнйа, ЦО. ей а), 9. Огу. Спет., 39, 3654, 1974), який описано вище щодо приготування сполук за формулою (ІІ). « ств - с сво, ло ОВ (о

І» о з - Су р5УВ) ОВ: 7 ц В в ОВ: бу З

Схема 3 о С-нуклеозиди (де А є вуглецем у формулах | та ІІ) І-конфігурації готували з використанням способу (Се) приготування відповідних С-нуклеозидів Ю-конфігурації, про які повідомляли (У/аїапабе, К. А., в Спетівігу ої ши 20 Мисіеовідез апа Мисіеоїідез, Едієгей ру І егоу В. Том"пзепа, Мем ХогКк, Ріепит Ргевзв, З, 421-535, 1994).

Схема 4: Приготування І -арабінофуранозильних нуклеозидів (К., Ко, Ку, Ко та Ка є воднями; Кз, Кв та К7 є сл гідроксилом): Б-аномери арабінозильних І-нуклеозидів за формулами І-І можна приготувати шляхом реакції 2,3,5-три-О-бензил-І -арабінофуранозил броміду (9; Вакег, К., еї аїЇ., 9У.Огд. Спет., 26, 4605-4609, 1961) та похідного триметилсилілової основи для отримання проміжного продукту І-нуклеозиду (10). Знищення блокувальних груп 10 дозволить отримати необхідні Б-І-арабінофуранозильні нуклеозиди. У випадку з пірольними бБ-І -арабінонуклеозидами використовували спосіб глікозиляції солі натрію (Кемапкаг, о. К., еї аї,

ІФ) Мисіеовідез 8: Мисіеоїідев, 6, 261-264, 1987). то Ат ! Ве, о /-ОВа

ОВа ОВ

Ж Вахе --ь в до 9 ОВ 1в ОВО

Схема 4

Схема 5: Приготування І-ксилофуранозильних нуклеозидів (К., Кз, Ку, Ко та К7 є воднями; Ко, Кв та Ка є 65 гідроксилом): Б-аномери ксилофуранозильних І-нуклеозидів за формулами І-І можна приготувати із 1,2-ди-О-ацетил-3,5-ди-О-бензил-І-ксилофуранози (11; Совзвеїйп, (., еї аї)., 9У.Нейфегосусіс Спет., 30,

1229-1233, 1993) та відповідної основи шляхом способу, який описано у схемі 4.

Ас о ОВ: Вазе о ОВ: во р В Ваге -- -5-к ух 9 Асо и Асо ре, схема 5

Схема 6: Приготування І -2'--деоксирибофуранозильних нуклеозидів (К., Ко, Ка/, К5 К7 та Ка є воднями; Кз та 70 В є гідроксилом): р-аномери 2'-деоксирибофуранозильних І -нуклеозидів за формулами І-ІЇЇ можна приготувати шляхом реакції 35'-ди-О-р-толуїл-2і--деоксиеритро-р-І -пентофуранозил хлорид (13) (Зте)каїЇ, ., еї аї.

СоПесі. Сглес. Спет. Соттип. 29, 2809-2813, 1964) з силіловим похідним гетероциклів у присутності бренстедової кислоти для отримання виключно бБ-ізомерів (14) у достатньої кількості (Еціїтогі, 5., еї аї,

Мисіеовідез 8: Мисіеойіде5, 11, 341-349, 1992; Аосуата, Н., Ви. Спет. ЗБос, 60, 2073, 1987). Такі саме 79. р-І-2'-деоксирибофуранозильні нуклеозиди було також виготовлено шляхом реакції хлороцукру (13) з натрієвою сіллю основи (Кагітіегсгик, 7., еї аії, 9. Атег. Спет. бос, 106, 6379-6382, 1984) в сухому ацетонітрилі.

Проміжний продукт (14) після обробки метаноловим аміаком дав необхідні р-І-2'і-деоксиеритро-пентофуранозильні нуклеозиди. чад ота т с т Вахе - - -- з Ото щ Отої с

Схема 6 5)

Схема 7: Приготування І -3'-деоксирибофуранозильних нуклеозидів (К., Кз, К/, К5 К7 та Ка є воднями; Ко та

Ке є гідроксилом): Б-аномери 3'-деоксирибофуранозильних І -нуклеозидів за формулами І-І можна приготувати шляхом реакції 1,2-ди-О-ацетил-5-О-бензоїл-З-деокси-іІ -еритро-пентози (15) з силіловим похідним гетероциклів у присутності л'юісової кислоти для того, щоб отримати б-ізомери (16), які внаслідок розблокування метаноловим ІС о) аміаком дозволять отримати б-І-3'-деоксиеритро-пентофуранозильні нуклеозиди. Такі саме сполуки можна - також приготувати шляхом реакції відповідного 1-хлоро похідного сполуки (15) із натрієвою сіллю гетероциклічної основи, так саме як у випадку з 2'-деокси І -нуклеозидами, описаними у схемі 6. (о)

Асо о ОВ: Вазе о ОВ: со уд їоВаю С лк ува Ге)

Асо 15 Асо 16

Схема 7 «

Схема 8: Приготування 1-2,3'--дидеоксирибофуранозильних нуклеозидів (К 4, Ко, Кз, Кі Кб К; та Кв є воднями; К в є гідроксилом): р-аномери 2',3'-дидеоксирибофуранозильних І-нуклеозидів за формулами І-ПЇ З с можна приготувати шляхом обробки відповідних "» 5-О-трифенілметил-2",3'-біс(метансульфонат)-рб-І -рибофуранозильних нуклеозидів (17) гідротелуридом натрію " (Сіїме, 0. ї.., еї аІ, 9. Огд. Спет. 61, 7426-7437, 1996) у СНУСМ при кімнатній температурі, як показано нижче.

Тритилову групу, зрештою, видалили із (18) за помірними умовами для того, щоб отримати 2',3-дидеоксирибофуранозильні бБ-І -нуклеозиди. ме) Вазе о ОТ Вазе о От нн адйннио і, МБО у ОМ: ів - 50 - с Схема 8

Крім того, заміщені цукри, такі як 1-бромо-2-деокси-2-фторо-3,6-О-бензоїл-І -арабінофураноза (Ма, Т., еї аі, У. Мей Спет., 39, 2835-2843, 1996), та інші модифіковані цукри І-конфігурації було описано у патенті США Мо5473063; МО 96/13512; МО 96/13498; УМО 96/22778; МО 95/20595; патенті США Мо5473063; патенті США

Мо5567688; УМаЇсгак, К, еї аї, Мопаїви. їТиг Спетіє, 123, 349-354 (1992); Мепадеї, 9., еї аї,9У. Огд. Спет., 56,

ІФ) 3591-3594 (1991); Сепи-ОеМас, С, еї аЇ, Темйгапейдтоп іейв., 32, 79-82 (1991) та Слегпескі, 5., еї аї, іме) Зупіпевзіз, 783 (1991). Крім того, приготування модифікованих цукрів та нуклеозидів ЮО-конфігурації було описано у патенті СІНА Мо5192749; МО 94/22890; (Леза, М., еї аї, Темнгапедгоп, 49, 8579-8588 (1993); Тнгапе, Н, бо еї аї, Теігапедгоп, 51, 10389-10403 (1995); Мозпітига, МУ., еї аіІ, Мисіеовзідез 5 Мисіеойідев5, 14, 427-429 (1993);

Іамжтепсе, А. 3., еїг аїЇ, 9У. Огд. Спет., 61, 9213-9222 (1996); Іспікажа, 5., ей а), 9. Огд. СПпет., 62, 1368-1375 (1997); Європейській заявці Ме0 457 326 АЇї; патенті США Мо3910885; МО 96/13498 та КагреїзКу, МУ, еї аІ, Мисівїс Асідз Кез. Зутрозіцт Зегієв, 9, 157 (1981). Шляхом застосування способів синтезу (схем), які було описано у цих статтях для приготування Ю-нуклеозидів, можна також отримати відповідні модифіковані 65 І-нуклеозиди.

Інші сполуки у межах цього винаходу можна синтезувати з використанням інструкції щодо схем,

запропонованих тут, а також згідно зі специфічними прикладами та іншими схемами, які будуть описані нижче.

Крім способів, запропонованих тут, фахівець легко з'ясує, як отримати сполуки у межах цього винаходу шляхом застосування добре відомих способів, таких які описано у Мисівіс Асії Спетізігу, Ітргомей апа Мем Зупіпеїйіс

Ргоседигез, Меїйодз апа Тесппідцевз, Едітейд ру Гегоу В. Том/пзепа апа Кк. 5іцагї Тірзоп, допп УМПеу б Бопв, Мем

Могк (1978-1991); Спетівігу ої МисіІеовідевз апа Мисіеоіідез, Еайей Бу Гегоу В. Томупзепа, Мем Могк, Ріепит

Ргезз (1988-1994) та Мисіеозідев апа Мисіеоїйдез аз Апійштог апа Апіїмігаї Адепів, Еадйей ру Спипд К. Спи апа Оамій С ВакКкег, Мем/ Могк, Ріепит Ргезз (1993). Для фахівців добре відомими є прийнятні способи для здійснення заміщення у межах цукрової складової сполук згідно з формулою цього винаходу. їх описано у різних 70 публікаціях, а саме: у патенті США Мо5559101; патенті США Мо5192749; патенті США Мо5473063; патенті США

Мо5565438. Придатні способи отримання різних гетероциклічних сполук та їх заміщення описано у Спетівігу ої

Мисіеовідез апа Мисіеоіідез, Еайей ру ІГегоу В. Том/упзепа, Мем/ МогК, Ріепит Ргевзв, 2, 161-398 (1991) і

Спетівігу ої Мисіеовідез апа іп Мисіеоїідез, Едігеа Бу Гегоу В. Томпзепа, Мем" ХогК, Ріепит Ргезз, З, 1-535 (1994).

Приклади

Далі винахід можна з'ясувати шляхом звертання до наступних прикладів, які описано нижче і у яких номери сполук, які зображено густим шрифтом, відповідають номерам на Фігурах 1-12.

Приклад 1 1-О-Метил-2,3,5-три-О-ацетил- р-І -рибофураноза (19)

Ї-Рибозу (15,0г, 100ммоль) розчинили у сухому метанолі (200мл) та охолодили до 0"С. До цього холодного перемішаного розчину повільно додали Н2»5О) (2мл) і реакційну суміш перемішували при температурі нижче 20"С протягом 12 годин в атмосфері аргону. Додали сухий піридин (75мл) і випарили до сухості. Додали сухий піридин (10О0мл) і випарили в умовах зниженого тиску до отримання маслянистого залишку. Цей залишок розчинили у сухому піридині (15Омл) та обробили ацетангідридом (5Омл) при 07С в атмосфері аргону. Додали

ТЕА (41мл), реакційну суміш перемішували при 07С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 36 с

ГОДИН, випарили до сухості. Залишок розчинили у воді (200 мл), твердий МанСоО»з повільно додавали для того, щоб відрегулювати рН розчину до 7, Водну суміш екстрагували СНоСіІ» (250мл), промили водою (15Омл) і о соляним розчином (100мл), висушили та сконцентрували. Маслянистий залишок відфільтрували крізь шар силікагелю (200г), промили СНоСіІ»:Е(ОАс (8:2, 100Омл) . Фільтрат випарили і масло використовували для наступної реакції. ою

Приклад 2 1,2,3,5-Тетра-О-ацетил-р-р-І -рибофураноза (2) -

Сироп (19) (29,0г, 100ммоль) із попередньої реакції випарили разом із сухим толуолом (2х100мл) і ФдФ) висушували протягом ночі за допомогою твердого Маон при кімнатній температурі іп масо. Висушений сироп розчинили у льодяній оцтовій кислоті (15Омл) і охолодили до 0"С в атмосфері аргону. До цього твердого розчину о додали ацетангідрид (Зб5мл), а потім дуже повільно додавали Н»ЗОХ (1Омл) протягом 15 хвилин. Реакційну Ге) суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та вилили її на лід (200г) при перемішуванні.

Суміш екстрагували СНСЇІ»з (2х200мл) і органічний екстракт промили водою (200мл), насиченим МансСо»з (200мл) та соляним розчином (150мл), висушили над безводним Ма 250, та випарили до сухості. З'ясували, що « отриманий сироп Зог (94965) був достатньо чистим для реакції глікозиляції.

Приклад ЗА - с Метил 1-(2,3,5-три-О-ацетил-р-І -рибофуранозил)-1,2, 4-триазол-З-карбоксилат (20) а Суміш метил 1,2,4-триазол-З-карбоксилату (0,64г, 5ммоль), 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-р-І -рибофуранози (2) є» (1,5г, 4,72ммоль) і біс(р-нітрофеніл)-фосфату (20мг) помістили у грушоподібну колбу і розташували у масляну ванну, яку підігріли до (160-1657С). Колба була з'єднана з водяним аспіратором і її отримували при 160-165" (температура масляної ванни) в умовах зниженого тиску і перемішували протягом 25 хвилин. Реакційну суміш (22) видалили, охолодили і розвели ЕЮАс (150мл) і насиченим МансСОз (100мл) . Продукт екстрагували ЕЮАс. сю Органічний екстракт промили водою (10О0мл) та соляним розчином (5Омл), висушили та випарили до сухості.

Залишок, який отримали, очистили за допомогою флеш колонки з силікагелем з використанням СНСІз -» ЕЮАс ік як елюенту. Зібрали чисті фракції та випарили їх до сухості і отримали 1,2г (6695) чистого продукту; "ЯН ЯМР - 20 (СБСІз) 5 2,10 (Зв, 9Н, З СОСН»), 3,98 (в, ЗН, ОСН»), 4,22 (т, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 5,54 (і, 1Н), 5,76 (т, 1Н), 6,04 (а, 1нН, СН) ї 8,38 (5, ІН, СзН). Елементний аналіз: Сі5НіоМз3Оо (385,22): С, 46,75; Н, 4,97; М,10,91. сл Знайдено: С, 46,82; Н, 4,57; М-10,71.

Приклад ЗВ 1-р-І-рибофуранозил-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (21) 25 Субстрат (20) (1,1г) розчинили у СНЗОН/МНУз при 0"С і розташували у сталевій бомбі. Бомбу зачинили і

ГФ) збовтували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Сталеву бомбу охолодили, відкрили і випарили до юю сухості. Залишок зазнав кристалізації з невеликою кількістю етанолу.

Продукт кристалізувався, але після фільтрування кристали знов абсорбували воду і набули вигляду пасти.

Кристалізацію повторювали декілька разів. Зрештою він кристалізувався із суміші метанолу/етанолу. Безбарвні 60 кристали відфільтрували, промили метанолом та висушили у вакуумі. Фільтрат знов випарили, після його настоювання отримали кристали. Загальний вихід 0,5г (7290); Т. пл.: 177-179"; (а|р--38,33 (с Змг/мл Нь2О); Ю форма Рибавірину (а|р--36,0 (с З,Омг/мл НС); "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,46 (т, 1Н, Сен), 3,60 (т, 1Н, Сен), 3,92 (а, 1Н, САН), 4,12 (ад, 1Н), 4,34 (ад, 1Н), 4,88 (Її, ІН, СОН), 5,20 (а, 1н), 5,58 (а, 1Н), 5,80 (а, 1Н, СН), 7,60 (вв, в5 1Н, МН), 7,82 (Б5, 1ТН, МН) і 8,82 (8, 1Н, СзН). Елементний аналіз: СеН4лоМаОБв (244,20): С, 39,34; Н, 4,95; М, 22,94. Знайдено: С, 39,23; Н, 4,97; М, 22,91.

Приклад 4 2,3-О-Ізопропіліден-! -рибоза (22)

До перемішуваної суспензії І-рибози (30,0г, 2б6О0ммоль) в сухому ацетоні (200мл) додали йод (1,27тг, 10ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години (розчин стає гомогенним під у цей період) та загасили розчином тіосульфату натрію (1М). Розчин випарили до сухості. Залишок розчинили у СНЬСІ» (250мл) , висушили над безводним Мо5ЗСу та тверду речовину промили

СНьоСІЬ (150мл) . Комбінований фільтрат випарили до сухості. Залишок розташували у верхній частині колонки з діоксидом кремнію (8х116бсм), яка була заповнена СНСЇІ з. Колонку елюювали СНСЇІ.з (500мл), СНСІЗ:ЕЮАс (9:1, 70 О0Омл) ії СНСЇз: ЕЮАс (7:3, 1500мл). Чистий продукт, який елюювали СНСІз: ЕЮАс (7:3), зібрали, випарили і отримали 34,5г (90965) маслянистого залишку. Маслянистий продукт використовували у наступній реакції "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,30 і 1,38 (25, Б6Н, ізопропіліден СНУ), 3,70 (т, ЗН) , 4,08 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 4,55 (а, 1Н), 4,81 (д, 1Н) ї 5,38 (т, 1Н).

Приклад 5 1-Деокси-1-гідразиніл-2,3-О-ізопропіліден-І -рибоза (23)

Розчин 2,3-О-ізопропіліден-і-рибози 22 (34,5г, 182ммоль) в абсолютному метанолі (200мл) обробили розчином безводного гідразину (42,0г, 1313ммоль) в абсолютному метанолі (100мл), який додавали по краплям протягом 30 хвилин та при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Майже безбарвний розчин перемішували при кімнатній температурі та у безводних умовах протягом 18 годин. Розчин випарили в умовах вакууму і отримали безбарвний сироп. Сироп знов випарили разом з абсолютним метанолом (5х100м). Отриманий сироп одразу нагріли (70"С) в умовах тиску, що підтримували за допомогою вакуумної помпи (0,Ттор), а потім утримували його в умовах такого тиску протягом 12 годин для висушування. Вихід становив З35,0г (9595). Такий матеріал використовували без подальшої очистки для наступного етапу.

Приклад 6 Ге 5-Аміно-4-ціано-1-(2',3-О-ізопропіліден- р-І -рибофуранозил)піразол (24) о

Розчин 1-деокси-1-гідразиніл-2,3-О-ізопропіліден-І -рибози (23) (16,3г, 79,90ммоль) в абсолютному етанолі (100мл) очищували тривалим струмом аргону протягом 30 хвилин. Так саме очищений розчин (етоксиметилен)-маланонітрилу (10,37г, 85ммоль) в абсолютному етанолі (100мл) додавали краплями у розчин, який швидко перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчин перемішували під аргоном І в) протягом додаткових 30 хвилин, а потім нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом 12 годин. -

Розчин оранжевого кольору охолодили до кімнатної температури та випарили у вакуумі до сухості.

Цей матеріал розчинили в етилацетаті (10Омл), а потім обробили силікагелем (50г) Суміш випарили до 0) сухості під вакуумом, а отриманий порошок розташували у верхній частині колонки з силікагелем (500г) (бхЗОсм, с сухе наповнення). Колонку елюювали градієнтом розчинника СНоСі» -» ЕАс. Фракції, що мали чистий продукт, зібрали разом та випарили до пінної форми: Вихід 17г (7690), "НН ЯМР (СОСІз) 5 1,30 їі 1,52 (28, БН, ісе) ізопропіліден СН»), 3,86 (т, 2Н, Се), 4,40 (п, 1ТН, САН), 4,80 (б5, 2Н, МН»), 5,00 (й, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 5,80 (а, 1Н, СН) ї 7,54 (65, 1Н, СзН). Елементний аналіз: С42Ні6МаО; (280,28): С, 51,43; Н, 5,75; М, 19,99. Знайдено:

С, 51,20; Н, 5,63; М, 19,98. «

Приклад 7 5-Аміно-1і-(Д-І-рибофуранозил)піразол-4-карбонітрил (25) но) с Розчин 5-аміно-і-(2,3-О-ізопропіліден-р-І -рибофуранозил)-піразол-4-карбонітрилу (2А) :з» (4,6г, 16,4Зммоль) в 9095 трифторооцтовій кислоті (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш випарили до сухості, а залишок випарили разом з метанолом (З3хЗ35мл). Залишок використовували для наступних реакцій. 35 Приклад 8

Ф 5-Аміно-1-(р-І-рибофуранозил)піразол-4-карбоксамід (26) (95) У розчин (25) (4,60г) в гідроксиді амонію (З5мл) додали 30906 пероксид водню (2мл). Суміш перемішували у с склянці під тиском при кімнатній температурі протягом 18 годин, склянку під тиском охолодили, ретельно відчинили і леткі продукти випарили до сухості. Отриманий таким способом залишок випарили разом з етанолом - (Зх2омл). Внаслідок кристалізації сирого продукту з етанолом/водою отримали 3,5г (7195) чистої сполуки: /Н с ЯМР (0М5О-дв) 5 3,57 (т, 2Н, СесСнН»5), 3,86 (а, 1Н, САН), 4,11 (д, 1Н, Сан), 4,43 (д, 1Н, СЬОН), 5,63 (а, 1н, 9-3,99 Гц, СН), 6,51 (Бг 8, 2Н, МН»), 6,71 і 7,26 (2бг 8, 2Н, СОМН») і 7,69 (8, ІН, Сз Н). Елементний аналіз:

СоНіМАаОБ (258,23): С, 41,86; Н, 5,46; М, 21,69. Знайдено: С, 41,57; Н, 5,40; М, 21,61. 5Б Приклад 9 5-Аміно-1-(2,3'-О-ізопропіліден-р-ь-рибофуранозил)піразол-3,4-дикарбонітрил (27) (Ф) Розчин тетраціаноетилену (24,32г, 190ммоль) в абсолютному ЕН (100мл) додавали краплями під час ка перемішування у розчин 1-деокси-1-гідразиніл-2,3-О-ізопропіліден-іІ -рибози (223,0г, 113,0ммоль) в ЕЮН (100мл) протягом 30 хвилин при 0"С. Реакційну суміш перемішували при температурі льодяної бані протягом додаткових 60 2 годин, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Розчин коричневого кольору відфільтрували і випарили до сухості. Залишок розчинили у МеонН (5Омл), адсорбували силікагелем (9Ог) та розташували у верхній частині колонки з силікагелем (10х25см), яка була заповнена СНоСі». Колонку елюювали

СНоОСІО/ЕЮАс (10:1, М/М -відсоткове відношення об'ємів); гомогенні фракції зібрали і випарили до сухості.

Жовту піну залишку кристалізували з етанолу після тривалого настоювання при кімнатній температурі і 65 отримали 15г (4490) чистого (27): Т. пл. "С; ТН ЯМР (Ме»50О-йв) 5 1,31 і 1,48 (25, ВН, ізопропіліден-СНуз), 3,29 (т, 2Н, СеСН»), 4,13 (т, 1Н, САН), 4,83 (т, 1Н, Са Н), 4,97 ( 1Н, СеОН), 5,24 (т, 1Н, СН), 6,12 (в, 1Н, СН),

7,65 (8, 2Н, МН»). Елементний аналіз: С43Ні5М5БО4 (305,29): С, 51,14; Н, 4,95; М, 22,94. Знайдено: С, 51,20;

Н, 5,04; М, 22,61.

Приклад 10 5-Аміно-1-р-І -рибофуранозилпіразол-3,4-дикарбонітрил (28)

Суспензію 5-аміно-1-(2,3'-О-ізопропіліден-р-І -рибофуранозил)-піразол-3,4-дикарбонітрил (4,6г, 15,0ммоль) в 9095 ТЕА/воді (5Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Розчинник випарили, залишок випарили разом з ЕЮН (Зх5Омл). Отриманий таким чином залишок світло-коричневого кольору використовували для наступної реакції.

Приклад 11 5-Аміно-1-8-І -рибофуранозилпіразол-3,4-дикарбоксамід (29)

Сіль ТРА 5-Аміно-р-І -рибофуранозилпіразол-3,4-дикарбонітрил (28) (2,60г, 10, О0ммоль) розчинили у концентрованому МНАОН (2895, 100мл) та обробили НьО» (3095, 15мл).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у склянці під тиском протягом 12 годин, а потім 75 випарили до сухості. Залишок випарили разом з Меон (Зх5Омл). Сирий продукт кристалізували із суміші

ЕЮН)/ води і отримали 2,Ог (68905) (293: Т. пл. "С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,60 (т, 2Н, СвСН»), 3,87 (т, 1Н, САН), 4,18 (т, 1Н, Сан) , 4,54 (т, 1Н, СН), 4,91 (ї, ІН, СеБОнН), 5,03 їі 5,38 (24, 2Н, С»зОН), 5,69 (а, 1Н, С.-Н), 6,99 (Бг 5, ЗН, МН») і СОМН(Н)), 7,72 і 7,78 (285, 2Н, СОМН») і 9,65 (а, 1ТІН, СОМ (Н)Н). Елементний аналіз: СлоНі5БМеОв (301,26): С, 39,87; Н, 5,03; М, 23,25, Знайдено: С, 39,72; Н, 5,40; М, 23,61.

Приклад 12

Диметил 1,2,З-триазол-4,5-дикарбоксилат (30)

До перемішаної суспензії азиду натрію (5,03г, 77,39ммоль) в М,М-диметилформаміді (ОМЕ) (120мл) додавали краплями при 0"С протягом 30 хвилин розчин диметил ацетилен-дикарбоксилату (10,0г, 70,3бммоль) у ОМЕ с (100мл). Через 30 хвилин розчинник видалили в умовах вакууму при 302С, для того щоб залишилася світло г) багряно-коричнева тверда речовина. Тверду речовину двічі промивали ефіром та з'єднали з водою (1О0Омл).

Водний розчин підкислили концентрованою НОЇ до рН 2. Водний шар спочатку екстрагували ефіром (1О0Омл), а потім хлороформом (10Омл). Комбіновані органічні шари випарили і отримали тверду речовину світло червоного кольору: 128-1307"С. Тверду речовину промили гарячим гексаном і кристалізували з бензолу: Вихід становив о 11,0г (8596); "'Я ЯМР (СОСІЗз) 5 4,00 (в, 6Н), 11,87 (Бг в, 1Н, МН). «-

Приклад 13 1-0-Ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофураноза (5) Ф

У розчин І-рибози (25,0г, 166,6бммоль) в Меон (З00мл) додали 25мл насиченого метанолового хлориду с водню і перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакцію було завершено через 6 годин за 35 . й . в. . (Се) допомогою тонкошарової хроматографії з використанням СН 5СІ2/Меон у відношенні 9:11. Після завершення реакції додали сухий піридин (ЗОмл) і випарили розчинники. До залишку додали ще ЗОмл піридину і випарили до сухості. Залишок розчинили у сухому піридині (200мл) і СНьСі» (15Омл), потім охолодили до 0"С. Бензоїлхлорид (96,2бмл, 830,12ммоль) додавали краплями і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. « дю Тонкошарова хроматографія з використанням гексану/"етилацетату (7:3) вказувала на завершення реакції. -

Розчинники випарили, а залишок розчинили у СНСІз (З0Омл) і промили НьО (200мл) і насиченим МансСо»з с (200мл), а потім висушили над безводним Ма»ЗО); Після випарювання СНСІ з залишок випарили разом з :з» толуолом і отримали маслянистий залишок. Залишок розчинили у АсОН (200мл), ацетангідриді (85,Омл; 770, 9ммоль) і сірчаній кислоті (4,4бмл; 83,29ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого тонкошарова хроматографія (гексан/етилацетат 7:3) вказувала на завершення реакції. б 35 Розчинники випарили в умовах вакууму, а отриманий залишок випарили разом з толуолом. Коричневий залишок розтерли у порошок з ЕЮН і отримали світло-коричневі кристали. Відфільтрували тверду речовину та повторно (95) кристалізували з ЕЮН і отримали 1-О-Ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І (-)-глюкофуранозу 40,5г (48,090) у вигляді о білих кристалів: Т. пл. 125-1252С; "Н ЯМР (СОСІ5) 5 4,49 (т, 1Н, Сен), 4,77 (т, 2Н, С.Я і Сен), 5,80 (а, тн), 50. 5,93 (т, 1Н, СН), 6,43 (а, ІН, СЕН, 94 2-1,5Гу) і 7,30-8,09 (т, 15Н, РАН). - Приклад 14 с Диметил 2-(2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил)-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксилат (31)

Суміш сухого диметил 1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксилату (3,70г, 20,0ммоль), гексаметилдисилазану (НМО5, бОмл), і (МНА)»ЗО, (0,1г) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником (температура масляної бані 1407) протягом 12 годин у відсутності вологості. Надмірну кількість НМО5 видалили шляхом дистиляції у вакуумі і отримали похідне триметилсилілу, який розчинили у безводному СНЗСМ (10Омл).

Ф) До згаданого вище прозорого розчину додали 1-О-ацетил 2,3,5 три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (10,12г, ко 2О0ммоль) і суміш перемішували протягом 10 хвилин. До цього перемішаного розчину додали триметилсиліл трифторометанесульфонат (4,бмл, 26б,0ммоль) і продовжували перемішування ще протягом 12 годин при бо Кімнатній температурі. Реакційну суміш випарили, залишок розчинили у СНоСіІ» (500мл). Органічний шар ретельно промили водним насиченим розчином МансСоО»з (Зх100мл), насиченим розчином Масі (Зх10Омл) та водою (Зх5Омл) і висушили над безводним Ма»5О»). Розчинник випарили і отримали 12,0г (9595) 31: "ЯН ЯМР (Ме.зО-йв) 5 3,89 (в, 6Н, 2 ОСН»), 4,65 (т, 2Н, СеН), 5,01 (т, 1Н, СеН), 6,10 (т, 1Н, СН), 6,32 (т, 1Н, Сен), 6,88 (а, 1Н, СТН, 94 2-2,75ГЦ) і 7,45-7,95 (т, 15Н, РАН). 65 Приклад 15 2-8-І-рибофуранозил-1, 2, З-триазол-4,5-дикарбоксамід (32)

Сполуку 31 (6,0г, 9,5ммоль) розчинили у МеонН/МН» (сухий Меон, насичений безводним МНуз при 0"С, бОмл) і розташували у сталевій реакційній посудині. Посудину нагрівали при 957"С протягом 16 годин. Реакційну посудину охолодили, обережно відкрили і дозволили МНз випарюватися при кімнатній температурі. Меон випарили до сухості, а залишок розтерли у порошок з гарячим толуолом (Зх5Омл) і відфільтрували. Коричневий залишок кристалізували із водного ЕЮН (9595) і отримали 2,40г (8995) 32: Т. пл. 210-2122С; "Н ЯМР (Ме»зО-йв) 5 3,45-3,59 (т, 2Н, Сен), 3,98 (т, 1Н, СН), 4,25 (т, 1Н, СзН), 4,54 (т, 1Н, СН), 4,78 (ї, 1Н, СеОН, 050 взаємозамінний), 5,27 і 5,67 (24, 2Н, С» ОН, 050 взаємозамінний), 5,89 (а, тн, Уг2-3,85Гц, Сен), 8,051 9,05 (2бг 85, 4Н, 2СОМН»). Елементний аналіз: СоН/зМе5Ов (287,23): С, 37,63; Н, 4,56; М, 24,38. Знайдено: С, 70..37,52; Н, 4,19; М, 24,59.

Приклад 16 14(22,5,5-Три-О-бензоїл- р-І -рибофуранозил)піридин-4-он-3-карбоксамід (33)

У суміш гексаметилдисилазану (5Омл, 239,77ммоль) та хлоротриметилсилану (1,0мл, 21,4Зммоль) додали піридин-4-он-3-карбоксамід (1,38г, 10, О0ммоль) (виготовлено за способом, про який повідомляли у: МУ. С. 3. 75 Ков5,). Спет. 5ос., С, 1816, (1966); МУ. Нег2 апа 0. Кк. К. Мипу, У. Огд. Спет., 26, 122, 1961). Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником під час перемішування протягом 2 годин. Потім її випарили до сухості в умовах вакууму і далі висушували в умовах високого вакууму протягом 2 годин при 60"С. Сухий смолистий залишок суспендували у свіжодистильованому 1,2-дихлороетані (5Омл), та у цю суспензію додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (5,06бг, 10,0ммоль) та свіже дистильований ЗпСіІ; (1,Омл, 8,52ммоль). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин, її охолодили та розвели СНьЬСІ» (100мл) та насиченим водним МанНсСо» (25мл). Суміш відфільтрували крізь броунмілерит і шар промили СНьЬСІіІ» (20мл). Органічну фазу виділили, промили водою, доки рідина, якою промивали, не стала нейтральною, висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний екстракт випарили до сухості і отримали смолистий залишок. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням с СНоСІі» » ЕЮАс як елюенту. Чисті фракції зібрали, концентрували і отримали О,50Ог (995) 33 у вигляді білої о піни: "Н ЯМР (СОСІз) 8: 4,94 (т, ЗН, САН і СеН), 6,12 (т, 1Н), 6,20 (т, 1Н), 6,32 (4, 1Н) і 7,2 8,30 (т, 20Н).

Приклад 17 1-р-І-рибофуранозилпіридин-4-он-3-карбоксамід (34)

Сполуку 33 (0,5г, О0,86бммоль) розчинили у сухому метаноловому аміаку (5Омл) і перемішували протягом 15 що годин у бомбі при кімнатній температурі. Розчин потім концентрували до малого об'єму іохолоджували протягом (че ночі при 4"С. Отриманий кристалічний продукт відфільтрували, промили холодним метанолом. Тверду речовину перекристалізували із абсолютного етанолу і отримали 0,23Зг (8795) чистого продукту: Т. пл. 209-2112С; "Н ЯМР Ф (Ме»5зО-йв) 5 3,60 (т, 2Н, СеН), 3,93 (т, 1Н, САН), 4,09 (т, 1Н, СН), 4,34 (т, 1Н, СеН), 5,11 (т, 1Н, СОН, 050 (зе) взаємозамінний), 5,22 і 5,47 (2т, 2Н, С23 ОН, 020 взаємозамінний), 5,84 (а, 1Н, )12-6,3Гц, СН), 7,21 (т, 2Н, «со

РАН), 7,64 (т, 2Н, РАН ї СОМН») і 8,44 (5, 1Н, СОМН»). Елементний аналіз: С44Н14МоОв (270,24): С, 48,89; Н, 5,22; М, 10,37. Знайдено: С, 48,89; Н, 5,42; М, 10,51.

Приклад 18 2, 3,5-Три-О-бензоїл-р-І. -рибофуранозил азид (35) «

Сухий хлорид водню пропускали крізь суспензію 1-0-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибозу (20,0г, 39,52ммоль) 7 с у вигляді дрібного сухого порошку у ефірі (ЗООмл) при 0"С, доки не отримали прозорий розчин (2-3 години).Суміш потім залишили відстоюватися при 0"С протягом ночі. Розчинник видалили і залишок у вигляді з смоли ретельно випарили сухим бензолом (2х25мл.) і толуолом (25мл). Залишок розчинили у метилціаніді (250О0мл). До нього додали азид натрію (20,0г, 307,бммоль) і реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним

ХоподильниКоМ В атмосфері аргону протягом 2 годин. Після завершення реакції що визначили шляхом б тонкошарової хроматографії з гексан/етилацетатом (7:3), розчин відфільтрували і випарили і отримали маслянистий продукт (14,6 г) у кількісному виході. В умовах сушіння у високому вакуумі продукт набув вигляду о білої піни. Сухий матеріал використовували для наступної реакції. "Н ЯМР (СОСІз) 5 4,54 (т, 1Н), 4,76 (т, се 2Н), 5,57-5,58 (аа, 1Н), 5,68 (а, 1Н, 9У-1,65Гц), 5,84-5,86 (т, 1Н) і 7,34-8,12 (т, 15Н, РАН). шу 20 Приклад 19 5-Аміно-1-(2,3",5'-три-О-ацетил- р-Ї. -рибофуранозил)триазол-4-карбоксамід (36) сл М,М-Диметилформамід (бОмл) додали у холодний (0"С) розчин гідроксиду калію (1,72г, З0О,7ммоль) у воді (1Омл) і розчин перемішували при такій температурі протягом 10 хвилин. Ціанацетамід (2,58г, 30,6в8ммоль) додали у цей розчин і потім перемішували суміш при 0"С, доки не розчинився увесь твердий матеріал. До цього розчину додали 2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил азид (10,0г, 20,5ммоль) однією порцією і реакційну о суміш перемішували при -57С протягом 14 годин. Розчин бурштинового кольору випарили в умовах вакууму (водяна баня 50"С) і отримали оранжеву напівтверду речовину, яку ретельно випарили разом з абсолютним ко етанолом (2х5Омл) та толуолом (Зх5Омл) в умовах вакууму і отримали густу смолу оранжевого кольору. Смолу розчинили у безводному метанолі (15Омл), додали метоксид натрію (1М, 25мл) і розчин перемішували при бо кімнатній температурі у безводних умовах протягом б годин. Розчин бурштинового кольору обробили іонообмінною смолою Юомех 50 Х Н" (приблизно З5мл рідкої смоли) до отримання рН 6. Розчин відфільтрували, шар смоли промили додатковим метанолом (5Омл) і комбіновані фільтрати випарили до сухості в умовах вакууму (водяна баня 80"С), і отримали оранжеву смолу. Смолу ще раз розтерли в порошок етилацетатом (бхбОмл), кожну порцію в свою чергу декантували, доки смола не затверднула до стану аморфного тіла бо темно-коричневого кольору. Згідно з хроматографією підбілений сирий продукт 2,5г (32965) був чистим. Після декількох кристалізацій продукт, що містив домішки, перетворили у ацетатну форму згідно з описом, який запропоновано нижче.

Вищезгаданий сирий матеріал (0,4г, 1,54ммоль) розчинили у сухому піридині (1Омл). Розчин охолодили до 0"С в умовах атмосфери аргону і обробили ацетангідридом (0,95г, 9,2бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і загасили метанолом (1,О0мл). Розчинник видалили і залишок розчинили у СНь»СІ» (100мл). Органічний шар промили насиченим Мансо» (100мл) і соляним розчином (5Омл), висушили та випарили до сухості. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням ЕЮАс як елюенту: вихід 0,52г (8896); "Н ЯМР (СОСІз) 85: 2,12 (Зв, 9Н, ЗСОСН»), 4,32-4,52 (т, ЗН), 5,64 (т, ІН, Сен), 5,85 (т, 1Н, Се"Н), 6,00 (Бг 5, 2Н, МН»), 6,32 (й, 1Н, С.-Н) і 8,73 (рг 5, 2Н, СОМНА»).

Приклад 20 5-Аміно-1-р-І(к)-рибофуранозилтриазол-4-карбоксамід (37)

Сполуку 36 (0,5г, 1,29ммоль) розчинили у метаноловому аміаку (5Омл, насичений при "С). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і випарили до сухості. Залишок розтерли у порошок тричі з ЕЮДАс і тверду речовину кристалізували із мінімального об'єму сухого ЕН, і отримали безбарвну тверду речовину: Т. пл. 159-16170; ІН яЯМР (Ме»зО-й6) 5 3,40-3,52 (т, 2Н, Сен), 3,93 (т, 1Н, САН), 4,19 (т, 1Н, С5Н), 4,46 (т, 1Н, СН), 4,74, 5,22, 5,62 (т, ЗН, З ОН, 050 взаємозамінний), 5,84 (й, 1Н, У-3,90Гц, СН), 7,95 (Бг в, 2Н) і 9,02 (Бг в, 2Н). Елементний аналіз: СеНізМеБОв (259,22): С, 37,07; Н, 5,05; М, 27,02. Знайдено:

С, 37,36; Н, 5,14; М, 27,01.

Приклад 21 5-0О-Ацетил-1-(2,3,5-три-О-ацетил- р-І -рибофуранозил)триазол-4-карбоксамід (38)

М,М-Диметилформамід (40мл) додали у холодний (0"С) розчин гідроксиду калію (1,16г, 20,82ммоль) у воді (20мл) і розчин перемішували при такій температурі протягом 10 хвилин. Етилмалонамат (2,73г, 20,82ммоль) додали до розчину, а потім суміш перемішували при 0"С, доки увесь твердий матеріал не розчинився. У цей розчин додали 2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил азид (6,76бг, 13,8вммоль) однією порцією і реакційну с суміш перемішували при -57С протягом 14 годин. Розчин бурштинового кольору випарили в умовах вакууму (У (водяна баня 807С) і отримали оранжеву напівтверду речовину, яку потім ретельно випарили разом з абсолютним етанолом (2х50мл) і толуолом (З3х5Омл) в умовах вакууму, внаслідок чого отримали густу смолу оранжевого кольору. Смолу розчинили у безводному метанолі (150мл), додали метоксид натрію (0,5М, 1Омл) і перемішували розчин при кімнатній температурі у безводних умовах протягом 6 годин. Розчин бурштинового юю кольору обробили іонообмінною смолою Юоуех 50 Х ЕТ (приблизно Збмл рідкої смоли), щоб отримати рН б. -(ч-

Розчин відфільтрували, шар смоли промили додатковими 50 мл метанолу і комбіновані фільтрати випарили до сухості в умовах вакууму (водяна баня 807), і отримали смолу оранжевого кольору. Смолу знов розтерли у о порошок з етилацетатом (бхоОмл), кожну порцію, у свою чергу, декантували, доки смола не затвердилаі не с набула вигляду аморфної речовини темно-коричневого кольору. Тверду речовину суспендували у безводному

Зо піридині (ЗОмл) і ацетангідриді (7,5мл, 83,28ммоль), перемішували у безводних умовах при кімнатній о температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш відфільтрували крізь невеликий шар наповненого броунмілериту. Шар броунмілериту промили свіжим піридином (5Омл) і комбіновані фільтрати випарили до сухості в умовах вакууму, внаслідок чого отримали коричневу смолу. Смолу розчинили у СНоСі» (150мл) . «

Органічний шар промили насиченим МансСо»з (100мл) та соляним розчином (5Омл), висушили і випарили до - 70 сухості. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН»оСі» » ЕАс як с елюенту. Чисті фракції зібрали, випарили і отримали 1,5г (4295) чистого продукту 38. "Н ЯМР (СОСІ5) 5: 2,14 :з» (З5, УЗН, З СОСНУ»), 2,60 (5, ЗН, СОСНУ»), 4,15-4,58 (т, ЗН, САН і СеН), 5,62 (т, 1Н, Сз"Н), 5,82 (т, 1Н, Сен), 6,28 (д, 1Н, СН) ії 10,63 (Бг 5, 2Н, СОМН»).

Приклад 22

ФО 5-Гідрокси-1-р-Ї. (к)-рибофуранозилтриазол-4-карбоксамід (39)

Сполуку 38 (1,5г, 3,56О0ммоль) розчинили у метаноловому аміаку (5Омл, насиченому при "С). Реакційну суміш і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і випарили до сухості. Залишок тричі розтерли у со порошок з ЕІЮдАс і тверду речовину кристалізували із мінімального об'єму сухого ЕН, внаслідок чого отримали цу 5 О,7Ог (7796) 39: Т. пл. 162-1642С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,40-3,50 (т, 2Н, Сен), 3,84 (т, 1Н, САН), 4,17 (т, 1Н,

СУН), 4,32 (т, 1Н, СН), 4,90 (5 Т1Н, СОН), 5,20, 5,58 (20, 2Н, 2 ОН, 050 взаємозамінний), 5,76 (а, 1нН, сл 93,90Гц, СН), 7,58 і 7,80 (2Бг 8, 2Н, СОМН5») і 8,82 (8, ІН, С5ОН) , Елементний аналіз: СеНл»МаОв (260,21): С, 36,92; Н, 4,65; М, 21,53. Знайдено С, 36,90; Н, 4,79; М, 21,43.

Приклад 23 1-(2,5,5-Три-О-бензоїл- р-І -рибофуранозил-б-метилурацил (40)

Ге! Суміш б-метилурацилу (2,52г, 20,0ммоль), гексаметилдизилазину (5Омл) і сульфату амонію (10Омг ) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником при 13573 протягом б годин. Розчинник видалили в умовах де вакууму, а отриманий залишок двічі випарили разом з сухим толуолом (2х50мл) з метою видалення останніх слідів гексаметилдисилазину. Отриману таким способом тверду речовину висушували в умовах вакууму 60 протягом 6 годин. До розчину 2,4-біс(триметилсилілокси)-6-метилпіримідину (20,0ммоль) в сухому ацетонітрилі (100мл) додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (10,12г, 20ммоль) і триметилсилілтрифлат (5,78г, 26,Оммоль). Реакційну суміш перемішували в умовах аргону при кімнатній температурі протягом 16 годин.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а залишок розчинили у дихлорометані (200мл). Органічний шар промили насиченим бікарбонатом натрію (200мл) та соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом 65 натрію і сконцентрували, і отримали білу піну. Внаслідок наступного виділення сирого продукту шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН 2Сі»о -» ЕЮАс як елюенту, і отримали два продукти. Вихід другої фракції становив 4,50г (4295). "Н ЯМР (СОСІв) 5: 2,28 (в, ЗН, СН), 4,65-4,81 (т, ЗН, СН і Сен), 5,60 (т, 1Н, Са Н), 5,72 (8, 1Н), 6,11 (т, 1Н), 7,24-8,06 (т, 16Н, РИН) їі 9,40 (Бг 5, ІН, МН). Перша фракція (4,20г) не відповідала необхідній сполуці згідно з ТН ЯМ.

Приклад 24 1-р-І-рибофуранозил-б-метилурацил (41)

Розчин 40 (4,50г, 7,6бммоль) розчинили у насиченому метаноловому аміаку (бОмл). Реакційну суміш нагрівали при 71007С протягом 17 годин в сталевій бомбі. Реакційну посудину охолодили до кімнатної температури, сконцентрували і отримали масло. Залишок далі очистили шляхом флеш хроматографії на колонці 70 з силікагелем з використанням дихлорометану і метанолу (9:1) як елюентів. Чисті фракції зібрали, випарили і отримали білу тверду речовину. Внаслідок її наступної перекристалізації з 2-пропанолу отримали 1,98г (94905) чистого 41: Т. пл. 175-177"С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 2,24 (в, ЗН, СНз ), 3,42-3,57 (т, 2Н, Сен), 3,68 (т, 1Н, САН), 4,0 (тт, 1Н, СзН), 4,53 (т, ІН, СН), 4,68, 4,94, 5,22 (т, ЗН, З ОН, 050 взаємозамінний), 5,43 (а, 1Н, С.-Н,

Ул 2-3,85ГЦ), 5,56 (в, 1Н, СН) і 11,25 (в, 1Н, МН). Елементний аналіз: О40Н44МоОв (258,23): С, 46,51; Н, 5,46; 75 М, 10,85. Знайдено С, 46,66; Н, 5,26; М, 10,66.

Приклад 25 14(22,5,5-Три-О-бензоїл- р-І -рибофуранозил)-5-азацитидин (42) 5-Азацитозин (1,12г, 10,0ммоль) суспендували у суміші гексаметилдисилазану (5Омл) і сульфату амонію (100мг). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником при 1357С протягом б годин. Потім розчинники видалили в умовах вакууму і отриманий таким способом залишок двічі випарили разом із сухим толуолом (2х50мл) з метою видалення останніх слідів гексаметилдисилазину. Отриману таким способом тверду речовину висушували в умовах вакууму протягом б годин. У розчин 2,4-М,біс(триметилсиліл)-5-азацитидин (10,О0ммоль) в сухому 1,2-дихлороетані (150мл) додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозу (5,06г, 1Оммоль) та тетрахлорид олова (1,6в8мл, 14,1бммоль) при 10"С. Реакційну суміш перемішували в сч атмосфері аргону при 102С протягом 2 годин. Реакційну суміш перевірили шляхом тонкошарової хроматографіїз (3 використанням гексану та етилацетату (7:3). Тонкошарова хроматографія вказувала на те, що вихідний матеріал залишався. Реакційну суміш розвели в дихлорометані (250мл). Органічний шар промили насиченим бікарбонатом натрію (200мл) та соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували, доки не отримали залишок. Залишок розчинили у толуолі і відфільтрували крізь броунмілерит з метою й 3о видалення 5-азацитозину, який не взяв участі у реакції. Фільтрат випарили до сухості і залишок (5,20г) -- розчинили у етанолі і знов відфільтрували крізь броунмілерит. Сполуку із назвою у заголовку кристалізували із б» фільтрату у вигляді голчастих кристалів. Вихід становив: 4,45г (81965): Т. пл. 186-1872С; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 4,62-4,66 (т, ЗН, САН і Се), 6,01 (т, ЗН, СН, Сен і Сз'Н), 7,26-8,06 (т, 17Н, МН» і РАН) і 8,48 (в, 1Н, Сен). і

Приклад 26 «со 4-7Аміно-1-р-І -рибофуранозилтриазин-2 (1Н)-он (5-азацитидин, 43) Сполуку 42 (4,0г, 7,19ммоль) розчинили у абсолютному метанолі (бОмл), нагріли до кипіння і обробили О0,5М метоксидом натрію (2Омл, 10,Оммоль).

Вихідний матеріал швидко розчинили, і у розчині одразу виділився продукт у вигляді осаду. Суміш утримували протягом 4 годин при кімнатній температурі і протягом ночі у холодильнику. Кристали зібрали, промили « льодяним метанолом (1Омл) і висушили в умовах зниженого тиску при кімнатній температурі. Вихід 1,50г (8696). Ше) с Зразок для аналізу отримали шляхом перекристалізації із води-ацетону (1:1): Т. пл. 220-2222С; "Н ЯМР (050) 5 ц З,78-3,97 (т, 2Н, Се), 4,13 (т, 1Н, САН), 4,20 (т, 1Н, СН), 4,33 (т, 1Н, СеН), 6,91 (а, 1Н, СТН, 9У412-2,5Гу) і "» 8,24 (8, 1Н, Сен). Елементний аналіз: СвНі»МлОБ (244,20): С, 39,35; Н, 4,95; М, 22,94. Знайдено С, 34,09; Н, 4,28; М, 22,98.

Приклад 27 (о) 1-22, 8, 5-Три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил)-6б-азауридин (44) сю 6-Азаурацил (1,36бг, 12,0ммоль) суспендували у суміші гексаметилдисилазину (5Омл) та сульфату амонію (5Омг). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником при 1357"С протягом б годин. Потім се) розчинники видалили в умовах вакууму і отриманий залишок випарили двічі разом із сухим толуолом (2х5Омл), шу 50 для того щоб видалити останні сліди гексаметилдисилазину. Тверду речовину висушували в умовах вакууму протягом б годин і використовували у наступному етапі синтезу без подальшого дослідження. У розчин сл 2,4-біс(триметилсиліл)-6-азауридину (12,Оммоль) у сухому 1,2-дихлороетані (бОомл) додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (5,06г, 1О0ммоль) і тетрахлорид олова (1,68мл, 14,1бммоль) при 10"С. Реакційну суміш перемішували в умовах аргонової атмосфери при кімнатній температурі протягом 6 годин.

Реакцію перевірили шляхом тонкошарової хроматографії з використанням гексану та етилацетату (7:3). о Тонкошарова хроматографія вказувала на те, що ніякого вихідного матеріалу не залишилося. Реакційну суміш розвели дихлорометаном (250мл). Органічний шар промили холодним насиченим бікарбонатом натрію (15Омл) і їмо) соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували, доки не отримали білу піну.

Залишок розчинили у дихлорометані (10Омл) і відфільтрували крізь броунмілерит для того, щоб видалити бо б-азаурацил, який не прийняв участі у реакції. Фільтрат випарили до залишку (4,50г), розчинили у мінімальному об'ємі етанолу і знов відфільтрували крізь броунмілерит. Сполуку, вказану у заголовку, кристалізували із фільтрату у вигляді голчастих кристалів. Вихід становив 4,50г (7996) чистого 44: Т. пл. 193-1952С; "Н ЯМР (Ме,зО-йв) 6 4,47-4,67 (т, ЗН, СеН), 4,71 (т, 1Н, САН), 5,85 (т, 1Н, СН), 5,93 (т, 1Н, СН), 6,38 (а, 1Н,

Уг2-2,56Гц, СН), 7,26-8,06 (т, 16Н, СН і РИН; і 12,32 (в, 1Н, МН). бо Приклад 28

1-8-Ї-рибофуранозил-б-азаурацил(б-Азауридин 45)

Сполуку 44 (4,5г, 7,95ммоль) розчинили у абсолютному метаноловому аміаку (бОмл) і розташували у сталевій бомбі. їх нагрівали при 1007С протягом 16 годин. Потім реакційну посудину охолоджували до кімнатної температури, а розчинник видалили в умовах вакууму. Отриманий залишок розтерли у порошок з гарячим толуолом (2х50мл). Залишок розчинили у 9595 етанолі і залишили при кімнатній температурі. Кристали твердої речовини білого кольору, які ми отримали, зібрали шляхом фільтрування і висушили у вакуумі. Вихід становив 1,75г (8996): Т. пл. 151-1532С; "Н ЯМР (Ме»80О-йв) 5 3,30-3,47 (т, 2Н, Сен), 3,73 (т, 1Н, СН), 3,92 (т, 1Н, Сен), 4,17 (т, 1Н, СН), 4,62, 4,98, 5,22 (ЗЬг 8, ЗН, З ОН, 020 взаємозамінний), 5,82 (9, 1Н, СтН, уУ42-3,85 Гц), 7,48 70. (8, 1Н, СБН) їі 11,20 (Бг 85, ІН, МН) . Елементний аналіз: СеНіїМз3Ов (245,19): С, 39,19; Н, 4,52; М, 17,14.

Знайдено С, 38,81; Н, 4,58; М, 17,04.

Приклад 29

Діетил імідазол-4,5-дикарбоксилат (46)

Імідазол-4,5-дикарбонову кислоту (7,55г, 50,О0ммоль) розчинили у абсолютному етиловому спирті (12Омл). 75 Розчин охолодили у льодяній бані до 0"С і барботували сухий газ НСІ протягом 1 години. Потім реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником при 807С протягом 7 годин, під час яких витратився увесь вихідний матеріал. Розчинник видалили і отриманий залишок розчинили у дихлорометані (200мл), а органічний шар нейтралізували триетиламіном. Органічний шар промили холодною водою (100 мл) та соляним розчином (5Омл), висушили над безводним сульфатом натрію, сконцентрували у вакуумі і отримали 5,50г (52905) білої 20 твердої речовини: Т. пл. 175-177"; ІН яЯМР (СОСІЗ) 5 1,40 (6 ЗН) , 441 (т, 2Н) , 7,84 (1Н, СЬН) і 11,55 (рге,1Н,МН).

Приклад 30

Діетил 1- (2, 3,5'-три-О-бензоїл-р-І. -рибофуранозил) імідазол-4, 5-дикарбоксилат (47)

Суміш діешил імідазол-4,5-дикарбоксилат (2,65г, 12,50ммоль) та сульфату амонію (5Омг) нагрівали у колбі с 29 зі зворотним холодильником 1352 протягом б годин з гексаметилдисилазином (5Омл). Реакційну суміш ге) випарили до сухості, а залишок двічі випарили разом з сухим толуолом (2х50мл) з метою видалення останніх слідів гексаметилдисилазину. Отриману тверду речовину висушивали у вакуумі протягом 6 годин і використали на наступному етапі без подальшого дослідження. У розчин вищезгаданого залишку (12,5ммоль) в 1,2-дихлороетані (бОмл) додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-і -рибофуранозу (5,06бг, Оммоль) та о 30 тетрахлорид олова (1,68мл, 14,16бммоль) при 102С. Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при «- кімнатній температурі протягом б годин. Реакцію перевірили шляхом тонкошарової хроматографії з використанням гексану та етилацетату (7:3). Тонкошарова хроматографія вказувала на те, що ніякого вихідного Ме. матеріалу не залишилося. Реакційну суміш розвели дихлорометаном (200мл). Органічний шар промили со холодним насиченим бікарбонатом натрію (200мл) і соляним розчином (10О0мл), висушили над сульфатом 35 натрію, сконцентрували і отримали білу піну. Залишок розчинили у дихлорометані (100мл) і відфільтрували крізь ікс, броунмілерит для того, щоб видалити солі олову. Після випарювання у вакуумі залишок (4,70г) розчинили у етанолі і відфільтрували знов крізь броунмілерит. Сполуку з назвою у заголовку 47 кристалізували із фільтрату і отримали голчасті кристали. «

Вихід становив 4,7Ог (72965): Т. пл. 134-1362С; "Н ЯМР (СОСІ5) 5 1,28 (І, ЗН, СНУ), 1,37 (І, ЗН, СНУ»), 4,28-4,40 З то (т, 4Н, 2 СН»), 4,65-4,88 (т, ЗН, САН і Сен), 5,85 (т, 2Н, СеН і Су Н),, 6,68 (9, 1Н, СтН, 9У4:2-3,90Гцу) і 7,26-8,08 с (т, 16Н, Сон і РАН). :з» Приклад 31 1-8-І-рибофуранозилімідазол-4,5-дикарбоксамід (48)

Сполуку 47 (4,0г, 6б,09ммоль) розчинили у абсолютному метаноловому аміаку (бОмл) і нагрівали при 1007 бо протягом 16 годин в сталевій бомбі. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури. Продукт кристалізували з метанолу. Продукт осаду видалили шляхом фільтрування, а фільтрат концентрували далі і (95) отримали другий вихід продукту. Комбінований продукт перекристалізували ще раз із метанолу і отримали 1,68г о (10096) білої твердої речовини: Т. пл. 224-226; "Н ЯМР (Ме»зО-йв) 5 3,53-3,75 (т, 2Н, Сен), 3,84 (т, 1Н, САН) 5о о 3,96 (т, 2Н, СеН і СН), 4,97, 5,16, 5,36 (ЗБг 5, ЗН, З ОН, 020 взаємозамінний), 6,49 (й, 1Н, Се Н, У12-21Гц), - 7,60 (8, ІН, СОМН»), 7,88 (в, 1ТН, СОМН»), 7,99 (в, ІН, СОМН») , 8,48 (8, 1Н, СЬН) і 10,59 (в, ІН, СОМН»5). с Елементний аналіз: СОН МаОв (286,24): С, 41,96; Н, 4,93; М, 19,57. Знайдено С, 41,89; Н, 5,05; М, 19,41.

Приклад 32

Етил 1-(2", 3, 5 -три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил)-З-гідрокси-1,2-піразол-4-карбоксилат (49)

Суміш етил З-гідрокси-1,2-піразол-4-карбоксилату (1,95г, 12,50ммоль) та сульфату амонію (5Омг) У гексаметилдисилазині (5Омл) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом 6 годин. Реакційну суміш іФ) випарили до сухості і отриманий залишок двічі випарили разом з сухим толуолом (2х50мл) з метою видалення ко останніх слідів гексаметилдисилазину. Отриману тверду речовину висушували у вакуумі протягом б годин і використовували для наступної реакції. У розчин вищезгаданого триметилсилілового похідного (12,5ммоль) у бо сухому 1,2-дихлороетані (бОмл) додали 1-О-ацетил 2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (5,06г, 1О0ммоль) та тетрахлорид олова (1,68мл, 14,1бммоль) при 10"С. Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакційну суміш розвели дихлорометаном (200мл). Органічний шар промили насиченим бікарбонатом натрію (200мл), водою (10Омл) і соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували, доки не отримали піну. Залишок розчинили у дихлорометані (7Омл) і 65 Відфільтрували крізь броунмілерит з метою видалення солей олова. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії за допомогою колонки з силікагелем з використанням СН 2Сі» -» Е(ОАс як елюентів. Чисті фракції зібрали, випарили їх, внаслідок чого отримали 3,50г (57965) білої піни: "Н ЯМР (СОСІз) 5 51,36 (Б ЗН,

СНУ), 4,30 (т, 2Н, СН»), 4,52-4,82 (т, ЗН, САН і Св-Н), 6,08-6,32 (т, ЗН, Сен, Сен і СуН) і 7,26-8,08 (т, 16Н, СН і РАН).

Приклад 33 1-р-І-рибофуранозил-3-гідрокси-1,2-піразол-4-карбоксамід (50)

Розчин 49 (3,50г, 5,71ммоль) у насиченому метаноловому аміаку (бОмл) нагрівали при 1007С протягом 16 годин в сталевій бомбі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і сконцентрували. Залишок розтерли у порошок з толуолом (2х50мл) для видалення бензаміду. Залишок розчинили у мінімальному об'ємі 70 абсолютного метанолу та залишили при кімнатній температурі на ніч. Отримані таким способом кристали видалили шляхом фільтрування і фільтрат сконцентрували далі, внаслідок чого отримали другий вихід продукту.

Комбінований продукт знов перекристалізували із етанолу до твердої речовини, яку зібрали шляхом фільтрування, висушили у вакуумі і отримали 1,Ог (68965): Т. пл. 178-1802С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,37-3,52 (т, 2Н, СвН), 3,78 (т, 1Н, Сан), 3,98 (т, 1Н, Сан), 4,19 (т, 1Н, 19 СОН), 4,81, 5,05, 5,34 (ЗрБг 5, ЗН, З ОН, 020 взаємозамінний), 5,38 (а, 1Н, Сен, 9У452-4,2Гц), 6,98 (ре, 1Н,

СОМН»), 7,16 (р5, ІН, СОМН»), 8,08 (85, 1Н, С5Н) і 10,98 (рв, 1Н, СЗзОН) . Елементний аналіз: СоНізМзОв (259,22): С, 41,70; Н, 5,05; М, 16,21. Знайдено С, 41,52; Н, 5,23; М, 16,40.

Приклад 34 1-Азидо-2,3-ізопропілідин- р-І -рибофураноза (51) 720 У розчин 2,3,5-три-О-бензоїл-1-азидо-р-І -рибофуранози (9,0г, 18,48ммоль) в абсолютному метанолі (бОмл) додали 0,5М розчин метоксиду натрію (10,О0мл, 5,О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Тонкошарова хроматографія реакції (гексан/Оетилацетат; 7:3) вказувала на завершення перетворення вихідного матеріалу у більш полярну сполуку. Реакційну суміш нейтралізували сухою сч ов смолою бомех 50 Н" ї смолу видалили шляхом фільтрування. Фільтрат випарили до сухості і розчинили у воді (5БОмл). Водяний шар екстрагували дихлорометаном (2х100мл) з метою видалення метилбензоату, а потім і) водяний шар концентрували у вакуумі Залишок далі висушували над фосфористим пентаоксидом і використовували для наступного етапу синтезу без подальшого дослідження.

Вищезгаданий сирий продукт (3,0г, 17,14ммоль) суспендували у сухому ацетоні (200мл) і обробили ю 1,1-диметоксипропаном (5Омл) і смолою Юожех 50 Н" (5,0г), яку було висушено у вакуумі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, відфільтрували, а смолу промили сухим ацетоном -- (10Омл). Фільтрат випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з Ге»! використанням СН »Сі» -» ЕТАс як елюенту. Чисті фракції зібрали, концентрували і отримали 3,б0г (9790) продукту у вигляді масла: "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,44 і 1,27 (28, ЄН, ізопропіліден СН»з), 2,70 (бг в, 1Н, СеОНн, о взаємозамінний), 3,66 (т, 2Н, СеН),, 4,34 (т, 1Н, САН), 4,46 (а, 1Н, СН), 4,72 (а, 1Н, СеН) і 5,50 (5, 1Н, С..Н). |се)

Приклад 35 1-Азидо-2,3-О-ізопропілідин-5-0О-трет-бутилдиметилсиліл- р-1 - рибофураноза (52) «

У розчин 1-азидо-2,3-О-ізопропілідин-Д-І-рибофуранози (4,20г, 20ммоль) у сухому ОМЕ (25мл) додали імідазол (2,38г, 35,Оммоль) і грет-бутилдиметилсиліл хлорид (4,50г, 30,Оммоль). Реакційну суміш перемішували но) с при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ночі. Тонкошарова хроматографія реакційної суміші "» після 16 годин вказувала на завершення перетворення вихідного матеріалу у продукті. Розчинник видалили у " вакуумі, а залишок розчинили у дихлорометані (200мл). Органічний шар промили водою (100мл), насиченим бікарбонатом натрію (100мл) і соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували, доки не отримали маслянистий продукт. Внаслідок наступного очищення шляхом флеш хроматографії на

Ме колонці з силікагелем з використанням гексану/"етилацетату (9:1) отримали 6,22г (9490) сполуки з назви о заголовку у вигляді масла: ІН яЯМР (СОСІз) 5 0,07 (в, 6Н), 0,9 (в, 9Н), 1,27 і 1,47 (25, 6Н, ізопропіліден СНу), с 3,66 (т, 2Н, СеН), 4,34 (т, 1Н, САН), 4,46 (а, 1Н, СН), 4,72 (а, 1Н, СН) і 5,50 (5, 1Н, С.Н).

Приклад 36 -о 70 1-Аміно-2,3-О-ізопропілідин-5-О-трет-бутилдиметилсиліл- р-І -рибофураноза (53) сп Суміш /1-азидо-2,3-О-ізопропілідин-р-І-рибофуранози (6б,0г, 18Зммоль) і Ра/С (025) в Меон (5О0мл) гідрогенізували при 344, 7кПа (50 фунтів на квадратний дюйм) на пар гідрогенізаторі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували, а каталізатор промили метанолом (20мл). Комбінований фільтрат випарили до сухості, вв Висушили над Р»ОБ у вакуумі протягом ночі і використовували для наступної реакції без подальшого дослідження. Вихід становив 5,0г (90905). (Ф; Приклад 37

ГІ Етил 5-аміно-(2',3-О-ізопропілідин-5-О-трет-бутилдиметилсиліл-р-І -рибофуранозил) імідазол-4-карбоксилат (54) 60 У оперемішаний розчин 53 (5,0г, 16,4ммоль) в сухому СНьоСі» (бОмл) додавали розчин етил

М-ціано-М-(етоксикарбонілметил)формімідату (4,0г, 22,18ммоль; Кобіпзоп, Ю. Н., еї аїЇ, У. Спет Зос, Регкіп 1, 1715-1717, 1972) протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній протягом ночі в атмосфері аргону. Реакційну суміш розвели СНоСі» (100мл), а органічний шар промили насиченим Мансо»з (100мл), водою (5Омл) та соляним розчином (5Омл). Органічний екстракт висушили і сконцентрували, внаслідок чого отримали 65 сирий продукт. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН Сі» -»

Ес як елюенту. Чисті фракції зібрали, випарили і отримали 5,50г (7696) продукту у вигляді білої піни: "Н ЯМР

(СОСІз) 5 0,28 (т, 6Н), 1,1 (т, 9Н), 1,55 (т, 9Н), 4,00 (т, 2Н, Сен, 4,53 (т, ЗН), 5,0 (т, 1Н), 5,78 (т, 1Н), 6,06 (а, 1Н, СН) і 7,44 (в, 1Н. СьНн).

Приклад 38 5-Аміно-(2',3'-О-ізопропілідин-5'-О-трет-бутилдиметилсиліл- р-І -рибофуранозил)імідазол-4-карбоксамід (55)

Розчин 54 (5,0г, 11,33ммоль) в метаноловому аміаку (бОмл) нагрівали при 100"С в сталевій бомбі протягом 12 годин. Сталеву бомбу охолодили, обережно відкрили і концентрували розчин. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН Сі» » ЕАс як елюенту. Чисті фракції зібрали, випарили і отримали 4,0г (8895) продукту у вигляді білої піни.

Приклад 39 5-Аміно- (2", 3'-О-ізопропілідин-р-І -рибофуранозил) імідазол-4-карбоксамід (56)

У перемішуваний розчин 55 (4,0г, 9,97ммоль) у дихлорометані (бХомл) додали ЕїЇзМ.ЗНЕ (5Обммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі і випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН 2Сі» -» -"ЕЮДАс як елюенту. Чисті фракції 75 зібрали, випарили і отримали 2,10г (71905) продукту у вигляді білої піни.

Приклад 40 5-Аміно-1-р-І -рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід (57)

У реакційну суміш 56 (2,0г, 6,71ммоль) в дихлорометані (20мл) додали 9095 СЕРЗСООН (20мл) при 0"С.

Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і випарили до сухості. Залишок випарили разом з сухим метанолом (20мл). Цей процес повторювали тричі з метою видалення останніх слідів ТРА. Залишок обробили МНАОН (1Омл) і випарили до сухості. Залишок випарили сухим етанолом (З3х20мл). Залишок кристалізували з етанолу і отримали 1,5г (8795) чистого продукту.

Приклад 41

Метил 1-р-І--(2,3",5'-три-О-бензоїл)урибофуранозил-2-оксо- А? -імідазолін-4-карбоксилат (59) с

Суміш метил 2-оксо-д"-імідазолин-4-карбоксилату 58 (542мг, 3,82ммоль), гексаметилдисилазану (НМО5, (У 28мл) і (МН.)250, (75мг, О0,5бммоль) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником. Прозорий розчин утворився через 40 хвилин, а реакцію в умовах дефлегмації продовжували ще протягом 3,5 годин. Надмірну кількість

НМО5 випарили, а продукт у вигляді коричневого масла далі висушували в умовах вакууму протягом 1 години.

Розчин 1-О-ацетил-2,3,5-О-три-бензоїл-І -рибофуранози (1,93г, 3,82ммоль) у безводному дихлорометані (28мл) о додали у вищезгадану силілову основу при кімнатній температурі, після чого краплями додали ЗпСі ; (1,39Г, че 0,б6Змл, 5,35ммоль). Після додавання реакційну суміш настоювали при кімнатній температурі протягом ночі (517 годин). Реакційну суміш фільтрували крізь шар силікагелю, який було промито ЕЮАс. Розчин ЕЮАс промили Ф насиченим Мансо», відфільтрували, двічі промили соляним розчином. Органічну фазу виділили, висушили над. «о

Ма»зО), концентрували і очистили за допомогою флеш хроматографії на силікагелі з використанням 8 690

СН»СІ», 1495 ЕІОАс, внаслідок чого отримали 797мг (3695) продукту у вигляді відбіленої твердої речовини: /Н ї-о

ЯМР (Ме25О-й6) 6 3,70 (в, ЗН), 4,60 (ад, 1Н, 9У42-12,7, 6,6Гц,), 4,70 (т, 2Н), 5,93 (аа, тн), 5,98 (а, 1Н), 6,05 (аа, 1), 7,46 (т, 6Н), 7,63 (т, ЗН), 7,71 (в, 1Н), 7,91 (т,6Н) і 11,15 (5, 1Н).

Приклад 42 « 1-8-І-рибофуранозил-2-оксо- л"-імідазолин-4-карбоксамід (60) Сполуку 59 (1,26г, 2,15ммоль) розчинили в сте) с метаноловому аміаку (45мл, попередньо насиченому МНз при 0"С). Розчин герметизували у сталевій бомбі і . нагрівали при 957"С протягом 15 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розчинник а випарили, залишок промили тричі СНСІз з метою видалення бензаміду, який утворився під час реакції. У залишок потім додали Меон (15мл) і нагрівали у колбі зі зворотним холодильником. СНСІз повільно додали у прозорий розчин в умовах дефлегмації, доки не з'явився слід осаду. Гарячу суміш швидко відфільтрували

Ге» шляхом всмоктування, а розчин фільтрату випарили до сухості і отримали світло-кюоричневе масло. Масло просочили безводним СНЗСМ, внаслідок чого отримали продукт у вигляді світлокоричневої твердої речовини. о Вихід 322мг (5896); Т. пл. 174-1782С. "Н ЯМР (Ме»8О-йв) 5 3,48 (т, 2Н), 3,77 (т, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 4,05 (т, се) 1Н), 4,90 (т, 1Н), 5,08 (а, 1Н), 5,30 (а, 1Н), 5,36 (а, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,91 (Бг 5, 2Н) і 10,47 (Бг в, 1Н). шу 20 Приклад 43 2,3,5-Три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил-1-карбонітрил (61) сл У перемішану суміш 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-Д-Ї -рибофуранози (яку висушено при 60"С, Ттт, 12 годинах; 12,6г, 24, 9ммоль) в сухому дихлорометані (який було висушено над сульфатом магнію і накопичено на молекулярних ситах, 125мл) при 0-2"С додали триметилсиліл ціанід (який було висушено над молекулярними ситами, 24 години; 4,70мл, 37,50ммоль) в умовах аргонової атмосфери. У цю реакційну суміш потім повільно

Ге! додали хлорид, який містив чотиривалентне олово (1,0мл, 8,67ммоль), доки температура реакції становила 0-2"С. Отриману суміш перемішували і утримували при -5-07С протягом додаткових 1,5 години. Після 2 годин де реакційну суміш повільно додавали у холодний перемішуваний (572) 1095 розчин гідроксиду натрію (1,5л) протягом ЗО хвилин. Під час додавання температура суміші становила 5-8"С. Шари виділили, а органічний шар 60 промивали водою (З3х50Омл), доки він не став нейтральним, потім його висушили над безводним сульфатом магнію. Органічний екстракт фільтрували і сушильний агент промили дихлорометаном (Зх5Омл). Фільтрат і промивальну рідину з'єднали і розчин концентрували («30"С, 20мм) до меншого об'єму, а розчин, що залишився, відфільтрували крізь шар броунмілериту. Подальше очищення здійснювали за допомогою тонкошарової колонки з силікагелем з використанням дихлорметану як елюенту. Розчини дихлорметану об'єднали і випарили («30"С, б5 20мм), внаслідок чого отримали білу піну. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням дихлорометану як елюенту. Чисті фракції з'єднали і випарили, внаслідок чого отримали сироп. Сироп змішали з сухим етанолом (100 мл) і суміш нагрівали (приблизно 60"С) для отримання гомогенного розчину. Внаслідок охолодження цього розчину до кімнатної температури отримали білий кристалічний продукт. Кристалічну речовину відфільтрували і промили холодним етанолом, висушили над РоОБвб і отримали 7,47г (6390) 61: Т. пл. 55-5775; ТН ЯМР (СОСІз) 5 4,61 (т, 1Н, САН), 4,78 (т, 2Н, Сен), 5,00 (а, 1Н,

СН), 5,88 (5, 1Н, Су Н), 6,05 (т, 1Н, СН), 7,45 -8,07 (т, 15Н, РАН).

Приклад 44 2,3,5-Три-О-бензоїл- р-І (ї)-рибофуранозил алотіоамід (62)

У суспензію І -ціаноцукру 61 (6,10г, 12,95ммоль) у сухому етанолі (105мл) подавали Ньз протягом 10 хвилин. 70 У цей розчин потім додали М,М-диметиламінопіридин (ОМАР, 158мг, 1,зммоль). Реакцію піддержували при 15-20" і реакційну суміш насичували Н25 протягом 2,5 годин. (Примітка: Вихідний матеріал, який був суспензією, розчинився під час реакції). Через 2,5 години барботування Н25 припинили, реакційну суміш зачинили пробкою і збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію перевірили шляхом тонкошарової хроматографії наступного ранку (гексан/Е(Ас; 7:3). Тонкошарова хроматографія вказувала на 75 завершення перетворення вихідного матеріалу у алотіосамід. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, а аргон барботували крізь цю суміш протягом 1 години з метою видалення надмірної кількості Н 255. Потім реакційну суміш концентрували на обертковому випарнику і отримали 6,20г (9595) матеріалу у вигляді піни: Шо

ЯМР (СОСІ») 5 4,78 (т, ЗН, САН і Сен), 5,12 (а, 1Н, СН), 5,72 (Її, 1Н, СН), 5,98 (т, 1Н, СН), 7,45-8,12 (т, 15Н,

РАН) і 8,50 (рг 5, 2Н, МН»).

Приклад 45

Етил 2-(2,3,5'-три-О-бензоїл-р-І(к)-рибофуранозил)тіазол-4-карбоксилат (63)

У перемішану суспензію алотіоаміду 62 (5,05г, ТОммоль) в сухому 1,2-диметоксиетані (ОМЕ, 100мл) при 07С додали безводний МансСоО»з (8,4г, 100ммоль). У цю суспензію в умовах аргону додавали етилбромопіруват (3,75мл, ЗОммоль) краплями протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 5 годин в сч 29 умовах аргону. Реакцію аналізували шляхом тонкошарової хроматографії (гексан/ЕБЕЮАс; 7:3). Тонкошарова Ге) хроматографія вказувала на сліди вихідного матеріалу. Реакцію продовжували при 0-57 ще протягом 1 години, протягом якої більшість вихідного матеріалу перетворилась у продукт. Потім реакційну суміш охолодили до -1457С7 в сухій льодяній/ацетоновій бані. У реакційну суміш потім додавали краплями крізь краплинну лійку розчин 2,6-лутидину (7,0мл , бОммоль) і трифторооцтового ангідриду (4,1бмл, ЗОммоль) в сухому ОМЕ (20Омл) юю протягом 15 хвилин. Температуру реакційної суміші підтримували -157С протягом 2 годин в умовах аргону. Потім «- реакційну суміш відфільтрували і концентрували. Отриманий розчин розчинили у СНоСі» (200мл) і органічний шар промили 595 МансСо» (10Омл) , ІМ НС1 (100мл), 5906 МансСо»з (100мл), водою (100мл) і соляним розчином о 100мл), висушили і концентрували, доки не отримали масло темно-червоного кольору. Сирий продукточистили «З шляхом флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням гексану/Е(ОАс (7:3) як елюенту і отримали 5,96г (9995) чистого продукту: ХН ЯМР (СОСІ5) 55 1,30 (ї, ЗМ, СНЬСН»), 4,30 (І, 2Н, СНЬСН»), 4,55-4,78 ї-о (т, ЗН, САН і Сен), 5,72 (й, 1Н), 5,82 (т, 2Н), 7,25-8,04 (т, 15Н, РАН) і 8,06 (в, 1Н, Сен).

Приклад 46

Етиловий ефір р-І()-Рибофуранозилтіазол-4-карбонової кислоти (64) «

Сполуку 63 (6б,0г, ТОммоль) розчинили у сухому етанолі (бОмл) (Примітка: сполуку розчинили шляхом 2 с нагрівання з використанням розпилювача гарячого повітря). У цей розчин в умовах аргону додали порошок

Ммаокї (200мг, З,0ммоль). Реакційну суміш перемішували в умовах аргону протягом ночі. Реакцію перевірили з шляхом тонкошарової хроматографії з використанням гексану/Е(ОАс 7:33 і ЕЮАс/Меон 9:1). Тонкошарова хроматографія вказувала на завершення перетворення вихідного матеріалу у більш полярний продукт. Потім реакцію нейтралізували сухою смолою Юомех Бх-8 Н". Смолу видалили шляхом фільтрування і фільтрат

Ге»! концентрували в умовах вакууму на ротапарі. Коричневий залишок потім очистили шляхом флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням ЕЮАс-2Меон. Чисті фракції зібрали і концентрували, внаслідок чого мні отримали 2,31г (7795) чистого продукту. ХН ЯМР (СОСІз) 5 1,30 (ї, ЗН, СНоСН»), 3,56 (т, 2Н, Сен), 3,86 (т, 2Н), (се) 4,0 (т, 1Н), 4,26 (, 2Н, СЯ»СН»), 4,82-5,04 (Зт, ЗН, З ОН), 5,42 (а, 1Н, СН) і 8,46 (в, 1Н, С5Н). -л 20 Приклад 47

В-(()-рибофуранозилтіазол-4-карбоксамід (65) сл Розчин 64 (1,0г, 3,32ммоль) в метаноловому аміаку (ббмл) перемішували при кімнатній температурі у сталевій бомбі. Через 17 годин сталеву бомбу охолодили, обережно відчинили і розчин випарювали, доки не отримали залишок. До залишку застосували флеш хроматографію на колонці з силікагелем з використанням етилацетату та метанолу (9:1) як елюенту. Продукт кристалізували з абсолютного етанолу. Вихід становив 580мг

Ф! (6796); Т. пл. 146-1482С; "Н ЯМР (Ме»зО-йв) 5 3,48 (т, 2Н, Сен), 3,85 (т, 2Н), 4,03 (т, 1Н), 4,80 (ї 1Н, СОН), 4,88 (9, 1Н, СуОнН), 5,32 (й, 1Н, С2ОН), 5,02 (а, 1Н, СЕН, у1х225,1Гу), 7,52 (вв, ТН, СОМН»5»), 7,64 (ре, 1Н, СОН») і о 8,16 (8, 1Н, С5Н). Елемнтний аналіз: СоН/2МозО»Б (260,2): С, 41,53; Н, 4,65; М, 10,76; 5, 12,32. Знайдено: С, 41,73; Н, 4,60; М, 10,55; 5, 12,25. 6о Приклад 48

Метиловий ефір р-І-рибофуранозил-1-карбоксимідової кислоти (66)

У перемішану суспензію 2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил ціанід (14,13г, ЗО, Оммоль) в сухому метанолі (бОмл) додали метоксид натрію (0,358г, б,б64ммоль, 0,5М розчин, Ріка) в атмосфері аргону. Розчин, який став гомогенним через 5 хвилин, перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну б5 суміш нейтралізували смолою Юоугех 5ОМУ-Х8 Н" (яку було висушено при 1002С в умовах 0,05мм На протягом 16 годин; З,0г, 5,1молярний еквівалент/г). Смолу відфільтрували і розчинник видалили при температурі нижче 407С на ротапарі. Отриманий залишок промили метанолом. Промивальну рідину метанолу концентрували, доки не отримали другий та третій вихід 66. Три виходи з'єднали і перекристалізували з сухого метанолу, внаслідок чого отримали 4,35г (6690): Т. пл. 140-142"; ТН ЯМР (СОСІ») 5 3,46 (в, Н, ОСпз) 3,50-3,80 (т, 5Н), 3,98 (а, 1Н), 4,98 (Бг 8, ЗН) і 8,27 (в, 1Н, МН).

Приклад 49 2-КАмінокарбоніл)карбоніл|-1-( д-Ї. -рибофуранозилімінометил)гідразин (62)

Метилімідат 6б (4,83г, 25,2бммоль) і оксамідогідразид (2,68г, 26, 00ммоль) розчинили у сухому 70 диметилсульфоксиді (100мл). Після реакції розчин перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі, розчинник дистилювали при 557"С у вакуумі. Твердий залишок суспендували у метанолі, а розчинну порцію зібрали шляхом фільтрації (знайшли, що нерозчинна тверда речовина є гідразидом, який не приймає участі у реакції) і концентрували до приблизно 25мл. Внаслідок додавання краплями цього розчину у ацетонітрил (500мл) отримали білий осад: вихід становив 4,35г (66965); ІН яЯМР (Ме»зО-й6) 5 3,47-3,60 (т, 2Н), 3,60-3,88 759 (т, ЗН), 4,07 (д, 1Н), 4,15 (д, 1Н), 4,85-5,2 (Ьг в, 2Н), 7,70, 8,09 (2 Бг в, 2Н) і 10,05 (рг в, ІН, С-МН).

Приклад 50 3-В-І-Рибофуранозил-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (С-Рибавірин; 68)

Сполуку 67 (4,0г, 15,2ммоль) нагрівали в умовах вакууму (0,1мм) при 1357"С протягом 15 хвилин. Після охолодження колби склоподібний матеріал обробили метанолом і нагрівали на паровій бані. Під час цього процесу тверда речовина почала випадати в осад. Через приблизно 2 години тверду речовину виділили і отримали другий вихід внаслідок концентрації фільтрату. Загальний вихід продукту становив 2,65г (71965): Т. пл. 193-1952С; "Н ЯМР (Ме»50-йв) 5 3,43 (т, 2Н, Сен), 3,75 (т, 1Н, СН), 3,88 (т, 1Н, СН), 4,12 (т, 1Н, Сен), 4,57 (й, 1Н, СТН, уУ12-5,7Гц), 7,62 (р8, ІН, СОМН»), 7,86 (р5, 1Н, СОМН») і 10,0 (рв, 1Н, МН). Елементний аналіз: СеН1»Мал ОБ (244,2): С, 39,35; Н, 4,95; М, 22,94. Знайдено: С, 39,38; Н, 4,73; М, 22,43. с 29 Приклад 51 Ге) 5-О-Тритил-2,3-О-ізопропіліден- Д-І -рибофураноза (69)

У розчин 2,3-О-ізопропіліден-р-І -рибофуранози (10,5г, 55,2бммоль) в сухому піридині (10Омл) в атмосфері аргону додали каталітичну кількість ОМАР (12,2мг, О,їммоль). У цей перемішаний розчин потім додали ю зо Тритилхлорид (15,56г, 56,0ммоль). Реакційну суміш перемішували в умовах аргонової атмосфери протягом ночі при кімнатній температурі. Піридин видалили в умовах вакууму і залишок розчинили у СНоСі» (250мл), а... органічний шар промили 1095 розчином МансСО»з (2х100мл) і соляним розчином (100мл). Органічний шар о висушили над Ма»5О); і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили флеш хроматографією на колонці з силікагелем з використанням гексану -»Е(ОАс як елюенту. Чисті фракції зібрали і концентрували, со 3з5 внаслідок чого отримали 15,74г (6990) продукту: ТН яЯМР (СОСІ8) 5 1,27 і 1,41(28, ЄН, ізопропіліден СНУ), Ге) 3,25-3,56 (т, 2Н, Се), 3,86 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 5,24 (а, 1Н, У4х2-3,50Гц, СН) і 7,17-7,35 (т, 15Н,

РАН).

Приклад 52 « 3-Етоксикарбоніл-2-оксопропілідентрифеніл-фосфоран (70)

Розчин (З-(етоксикарбоніл)-2-оксопропілутрифеніл фосфоній хлориду (21,34г, 50Оммоль) у воді (450мл) щ- с додали у розчин карбонату натрію (3,1г, 25,0ммоль) протягом 10 хвилин (Примітка: білий осад отримали одразу ц після додавання). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриманий осад "» відфільтрували крізь агломеровану лійку. Осад розчинили у дихлорометані (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували, внаслідок чого отримали білу тверду речовину 18,13г (9395). Цей матеріал висушували над пентоксидом фосфору протягом ночі. "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,26 (Її ЗН), 3,34 (в, 2Н), 3,76-3,84 (а, 1Н) (22) 4,19 (т, 2Н) і 7,48-7,68 (т, 15Н,РПН). о Приклад 53

Етиліа-(2, 3-О-ізопропіліден-5'-О-тритил-о- і Д-І-рибофуранозил) -3-оксобутаноат 72) се) Триетиламін (1,83г, 18,1ммоль) і толуол-р-сульфоніл азид (1Омл) послідовно додавали у розчин 71 (9,85г, -що 70 18,08ммоль) у безводному ацетонітрилі (Хомл). Суміш настоювали при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник потім випарили в умовах зниженого тиску, а залишок зазнав флеш хроматографії на сл силікагелі. Внаслідок елюювання з гексаном-етилацетатом (9:1) отримали 8,90г (8 690) 72 (р: о у відношенні приблизно 1:1) у вигляді піни.

Приклад 55

Етил 4-гідрокси-3-(2, 3'-О-ізопропіліден-5'-О-тритил-р-І -рибофуранозил)піразол-5-карбоксилат (73)

ГФ) Розчин 72 (8,53г, 14,92ммоль) в сухому ОМЕ (бОмл) додавали краплями у перемішану льодяну суспензію гідриду натрію (Ман) (6095 дисперсія; 1,80г, 75,0ммоль) у сухому ОМЕ (бОмл) в умовах аргону протягом 30 о хвилин. Температуру реакції поступово підвищували до 20"С, а суміш перемішували ще протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш проаналізували шляхом тонкошарової хроматографії (ТШХ) з 60 використанням гексану/ЕЮюАс (3:11) або дихлорометану/Е(Ас (9:11). ТШХ вказувала на завершення реакції.

Розчин оцтової кислоти (4,50мл, 75,0ммоль) в ОМЕ (1Омл) потім додали краплями у перемішану льодяну реакційну суміш. Розчинник випарили в умовах зниженого тиску, внаслідок чого отримали залишок, у який додали воду (5Омл) та діетиловий ефір (10О0мл). Ефірний шар виділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували. Залишок зазнав флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням бо гексану-етилацеташу (3:1) як елюенту. Чисті фракції зібрали і випарили, внаслідок чого отримали 73 у вигляді суміші Д:о: (6,40г, 7390): "ІН ЯМР (СОСІз) 5 1,31 (5 ЗН), 1,42-1,65 (т, 6Н), 3,19-3,27 (т, 2Н), 4,44-4,75 (т,

ЗН), 4,75 (т, 1Н), 5,19 (й, 1Н), 6,99 (Бг 5, ОН, взаємозамінний), 7,26-7,51 (т, 15Н, РАН.

Приклад 56 4-Гідрокси-3-(2',3-О-ізопропіліден-5'-О-тритил- р-І -рибофуранозил)піразол-5-карбоксамід (74)

Розчин ефіру 73 (6,30г, 10,7ммоль) в сухому метаноловому аміаку (7Омл) нагрівали при 90-957С в сталевій бомбі протягом 12 годин.

Розчинник випарили в умовах зниженого тиску, а залишок зазнав флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням гексану/етилацетату (3:2) як елюенту. Необхідні фракції зібрали, випарили і 70 отримали 4,54г (7890) продукту вигляді скла, що містив суміш Д:о. "ІН ЯМР (СОСІз) 5 1,40-1,62 (28, 6Н), 3,11-3,24 (т, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 5,11 (аа, 1н), 5,27 (а, 1Нн), 6,99 (рг в, ОН, взаємозамінний) і 7,23-7,50 (т, 17Н).

Приклад 57

З рД-Ї-Рибофуранозил-4-гідроксипіразол-5-карбоксамід (І-Піразоміцин; 75)

Розчин 74 (4,40г, 8,13ммоль) в 9095 СЕЗСО»5Н (20мл) перемішувала при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Потім розчинник видалили при 5"С в умовах зниженого тиску і отримали білу тверду речовину (1,90Гг, 90,48965). Отриманий залишок зазнав флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням

ЕЮАс-іРГОН-Н ОО (4:1:2) як елюенту. Фракції, що містили чисті ізомери сполук о і р, зібрали окремо і випарили при «20"С. Внаслідок перекристалізації з води отримали 800мг чистого ізомеру Д: Т. пл. 111-1197С; ІН ЯМ В 720 ізомеру (020) 5 З,73-3,78 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н) їі 4,90-4,93 (й, 1Н, 9У42-7,42ГЦ).

Елементний аналіз: СоНізМз3Ов (259,22): С, 41,70; Н, 5,05; М, 16,21. Знайдено: С, 41,88; Н, 5,04; М, 16,58.

Ізольований вихід суміші о: ВД становив 1,90г, (9090). 100 мг ізомеру виділили як піну; ІН ЯМР о ізомеру (020) 6 3,65-3,85 (т, 2Н), 4,06-4,11 (т, 1Н), 4,32-4,41 с (т, 2Н) ії 5,20 (9, 1Н, 9У42-3,30ГЦ). Елементний аналіз: СоНізМзОв:С, 41,70; Н,5,05; М, 16,21. Знайдено: С, 41,91; Н, 5,08; М, 16,02. о

Також виділили 1,0г невідокремленої суміші І-піразоміцину. Чистоту ізомерів осв визначили також шляхом зворотно-фазової високоефективної рідинної хроматографії С18 з використанням градієнту ацетонітрилу 0-1090 у воді. Час утримування КІ ізомеру со становив 5,716, а ізомеру р - 7,135. Визначили, що чистота жі ВД суміші щ3 1-піразоміцину була більшою ніж 99,095, що встановили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. «-

Приклад 58

Приготування 2,5-ангідро-І -аломідин гідрохлориду (76): (о)

Метил 2,5-ангідро-І -алонімідат (3,82г, 20,0О0ммоль) і хлорид амонію (1,07г, 20, О0ммоль) розчинили у с метаноловому аміаку (бОмл, який насичували при температурі сухого льодяного ацетону протягом 1 години).

Потім цю суміш перемішували при кімнатній температурі у сталевій бомбі з товстими стінками протягом 16 (Се) годин. Сталеву бомбу охолодили, обережно відкрили, а розчин випарили до сухості. Отриману тверду речовину висушили і отримали 4,10 г сполуки із назви заголовку.

Приклад 59 « 2-(8-Ї-Рибофуранозил) піримідин-6 (1Н) -оксо-4-карбонова кислота (77):

У розчин 2,5-ангідро-І -алоамідин гідрохлориду (4,0г, 18,6бммоль) у воді (бОмл) додали гідроксид натрію - с (1М, 20мл, 20, О0ммоль) та етиловий оксалоацетат (4,20г, 20, О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при "з кімнатній температурі протягом 16 годин і послідовно нейтралізували до рН 2 смолою НН" (Ооулех 5ОМУ-ХВ). " Реакційну суміш відфільтрували і концентрували до мінімального об'єму. Силікагель додали і випарили до сухості. Отриманий порошок розташували на у верхній частині флеш колонки і елюювали сумішшю етилацетату/ацетону/метанолу/водою (3/1/1/1), доки сполука, яка швидше рухається, не елюювалася. Колонку іа потім елюювали метанолом, а фракції, що містили сполуку, зібрали, метанол видалили і отримали гігроскопічну

Га сполуку темно-коричневого кольору. Відділений вихід становив 4,50г (8995). Цю сполуку використовували для наступного етапу без подальшого дослідження. ісе) Приклад 60 -к 70 Етил 2-(Д-І-Рибофуранозил)піримідин-6(1Н)-оксо-4-карбоксилат (78):

Ретельно висушену суспензію кислоти 22 (4,50г, 16б,5ммоль) в сухому етанолі (10Омл) охолоджували у сл льодяній бані, а сухий газ хлориду водню барботували протягом 5 хвилин. У цю реакційну суміш додали триетилортоформат (2О0мл) і суміш збовтували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Розчинники видалили в умовах вакууму і отриману тверду речовину темного кольору далі очистили шляхом флеш 29 хроматографії на колонці з силікагелем з використанням суміші дихлорометану/метанолу (9/1). Чисті фракції

ГФ) зібрали, концентрували і отримали 4,55г (9295) твердої сполуки. Внаслідок того, що ця сполука була не чистою, її далі перетворювали у відповідний тетраацетат з виходом 4795. Тетраацетат очистили хроматографією у о колонці.

Приклад 61 60 2-(8-І-Рибофуранозил)піримідин-6(1Н)-оксо-4-карбоксамід (79) Розчин вищезгаданого ефіру тетраацетату (1,80г, 4,22ммоль) в насиченому метаноловому аміаку (бОмл) нагрівали при 100"С в сталевій бомбі протягом 17 годин. Реакційну суміш охолодили і концентрували, внаслідок чого отримали білу тверду речовину. Тверду речовину потім розтерли у порошок з етилацетатом і фільтрували. Тверду речовину перекристалізували з абсолютного етанолу і отримали 0,83г (8290) чистого продукту у вигляді білої твердої речовини: Т. пл. 200-202 б5 "С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,35-3,57 (т, 2Н, Сен), 3,84 (т, 1Н, САН), 3,98 (т, 1Н, СзН), 4,22 (т, ІН, Сен), 4,75

(Б 1Н, СзОнН, 050 взаємозамінний), 4,80 (а, 1нН, Сен, 2 -БТТГЦ). 4,89 (а, ІН, 050 взаємозамінний), 5,15 (а, 1Н, СОН, 050 взаємозамінний), 7,85 (а, 1Н), 7,98 (рев, ІН, СОМН»), 8,19 (р5, ІН, СОМН») і 9,0 (й, 1Н, МН).

Елементний аналіз: С4оН4ізМ3О, (239,23): С, 44,28; Н, 4,83; М, 15,49. Знайдено: С, 44,58; Н, 5,17; М, 15,28. 2 Приклад 62

Метил р-І -арабінопіранозид (81)

У суспензію І -арабінози (100г, 66б7ммоль) у безводному МеОнН (450мл) додали розчин НСІ/Ммеон (7, Зг сухої

НОСІЇ у 5ббмл Меон) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин і охолодили до кімнатної температури. Розчин концентрували до приблизно 3/4 70 його об'єму і отримали суспензію. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтрували і промили холодним мМеон (2Омл) і отримали перший вихід у вигляді кристалічного порошку (35,23г). Фільтрат концентрували (357С) до 1/4 його об'єму. Твердий осад відфільтрували, промили і висушили, як і попередній осад, і отримали другий вихід (9,66г) у вигляді безбарвного кристалічного порошку. Концентрування та фільтрування повторювали і отримали додаткові 28,31г продукту (усього 73,2г, 67 90). ІН яЯМР (020) 5 3,30 (в, ОСН», ЗН), 3,56 (аа, 1Н, Нв), 15 3,73 (т, 1Н, Ні), 3,77 (ад, 1Н, Нб), 3,82 (рев, 1Н, Но), 4,73 (т, 1Н, НУ).

Приклад 63

Метил 3З,4-ізопропіліден-р-І -арабіно-піранозид (82)

У суміш метил р-)-арабінопіранозиду 81 (23,33г, 142,2бммоль) та диметоксипропану (55мл, 44 Зммоль) в 20 сухому ОМЕ (185мл) додали Атрбепувзі 15 (форма Не, 1,42г) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчин випарили і отримали сироп, який розчинили у ЕІЮАс (200мл) і промили соляним розчином (5О0мл), насиченим розчином МанНсСО»з, та соляним розчином (2О0мл). Водні промивальні рідини з'єднали і екстрагували Е(Ас (5х20мл), який промили Масі/Н»оО та з'єднали з органічним розчином. Розчин

ЕЮАс висушували над безводним Ма»5О) і випарили до сухості, і отримали сироп (29,2г, кікьк.). ТН яЯМР с 25 (СОСІ5) 5 1,36 і 1,53 (25, 6Н, ізопропіліден-СН»з), 2,43 (й, 1Н, 2-ОН, 3,44 (5, ЗН, ОСН», 3,78 (т, 1Н, Н»), 3,93 (в, 2Н, Нв), 4,15-4,25 (т, 2Н, Ну 5 На, 4,71 (д, 1Н, Ну). о

Приклад 64

Метил 3,4-ізопропіліден-2-0-((метилтіо)тіокарбонілі-р-І -арабіно-піранозид (83)

Вищезгаданий сироп 82 (29,2г, 142,2б6ммоль) розчинили у безводному ТНЕ (190мл) і охолодили до ОС. У дю 30 розчин додавали Ман (55-6595, 6,9г, 172,5ммоль) повільно в атмосфері аргону. Суспензію кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин і охолодили до 0"С. У суміш додали сірковуглець (21мл, -- 349,14ммоль) і отриману внаслідок цього темну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 Ге) годин. У суміш додали метилйодид (12,4мл, 160,64ммоль) при 0"С і суміш перемішували протягом 16 годин.

Суміш влили у воду із льодом (ЗО0Омл) і екстрагували Е(Ас (Зх5Омл). Розчин ЕЮАс висушували і випарювали, о 35 доки кристали не випали в осад. Суспензію залишали у холодильнику на 16 годин. Кристали відфільтрувалиі «0 промили гексаном, внаслідок чого отримали перший вихід (21,61г) у вигляді жовтуватого порошку. Фільтрат концентрували, утримували при 07С протягом ночі, фільтрували і отримали другий вихід (16,51г). Усе це повторювали двічі і отримали додатково 1,44г продукту (39,62г, два етапи з 81, 94,7905). Т. пл. 127-1307С ІН яЯМР « (СОСІ»з) 5 1,39 і 1,55 (25, БН, ізопропіліден-СН.), 2,60 (в, ЗН, СН»), 3,40 (з, ЗН, ОСН»), 4,01 (8, 2Н, Нв), 4,30 (т, 40. 1Н, Ні), 4,50 (да, 1Н, Н»з), 4,98 (а, 1Н, Н.), 5,78 (да, 1Н, На»). ші с ПРИКЛАД 65 ч» Метил 2-деокси-р-І -еригро-пентопіранозид (84) " Сполуку 83 (40г, 13бммоль) та азобісизобутиронітрил (АІВМ) (24,61г, 150ммоль) розчинили у сухому діоксані (400мл) шляхом нагрівання у масляній ванні (10072). Суміш барботували з атмосферою аргону при 1007 45 протягом 15 хвилин, а потім додали дифенілсилан (51,4мл, 272ммоль). Температуру масляної бані підвищили до ме) 1307 і суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Ще додали дифенілсилан (2мл, со 10,вммоль) і АІВМ (1,27г, 7,7ммоль) і продовжували кип'ятіння у колбі зі зворотним холодильником ще протягом годин. Додали ще АЇІВМ (0,2г, 1,2ммоль) і продовжували кип'ятіння у колбі зі зворотним холодильником ще се) протягом 1 години. Суміш охолодили, випарили і отримали сполуку ОА у вигляді сиропу, який змішали з 8095 -л 20 НОдАс (544мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш випарили і отримали сироп, який був розподіленим між водою та ефіром. Водний шар промили ефіром і комбінований органічний шар сл екстрагували водою. Водний розчин випарили і отримали сполуку 85 у вигляді сиропу (16,36г, 81,495 для двох етапів із 83). "Н ЯМР (СОСІ5) 5 1,89 (аа, 2Н, Н»о), 2,30 (а, 1нН, ОН), 2,47 (а, ІН, ОН), 3,35 (5, ЗН, ОСН»), 3,88-3,69 (т, ЗН, Ну 4 Нб), 4,03 (т, 1Н, Н»з), 4,79 (Б 1Н, Ні).

Приклад 66

ГФ) 2'-деокси-р-І -еритро-пентоза (86) 7 Сполуку 85 (16,36бг, 110,5ммоль) розчинили у 0,8М водному розчині НСІ (54бмл) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суміш нейтралізували водним розчином ІМ Маон до

РН 6-7, випарили і отримали сироп. Сирий продукт очистили на колонці з силікагелем (4х15см), яку елюювали бо СНьЬСІ»/Меон (1:0 до 95:5) Належні фракції випарили і отримали сполуку 865 у вигляді сиропу (10,53Гг, 71,190).

Приклад 67

Метил 2'-деокси-р-І -еригро-пентоза (87)

Сполуку 86 (15,68г, 117, 0ммоль) розчинили у сухому МеонН (342мл) і у отриманий розчин додали 190 б НОСМеон (З5мл). Розчин залишили при кімнатній температурі протягом 1 години і нейтралізували Ру (55мл) при 5"С до РН «6. Суміш випарили з силікагелем і очистили на колонці з силікагелем (1х5см), яку було елюювано

СНьЬСІ»/Меон/98:2 до 96:4) і отримали сполуку 87 у вигляді сиропу (13,94г, 80,5965). ТН ЯМР (СОС) 6 2,22-2 44 (т, 2Н, Не»), 3,50 і 3,59 (25, ЗН, ОСН»), 3,75-3,88 (т, 2Н, Нв), 4,26 (т, 1Н, Н)4, 4,66 (т, 1Н, НУ), 5,25 (І, 1Н, Ні).

Приклад 68

Метил 2'-деокси-3, 5-ди-О-р-толуоїл-І -ерисгро-пентоза (88)

Сполуку 87 (9,00г, 60,вммоль) розчинили у піридині (18Омл) і охолодили у бані з льодом і водою. У цей холодний розчин додавали толусілхлорид (18мл, ООммоль) протягом 30 хвилин і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш випарили до сухості. Суміш екстрагували

ЕЮАс, промили соляним розчином, висушили і випарили. Сирий продукт очистили на колонці з силікагелем 70. (3х15 см) з використанням гексану/Е(Ас (1:0 до 5:1) як елюенту. Внаслідок випарювання належних фракцій отримали сполуку 88 у вигляді сиропу (22,63г, 9796). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,40 (25, 6Н, 2хСНУ), 3,35 (в, ЗН,

Осн, р-аномера), 3,41 (8, ЗН, ОСН» о-аномера), 4,6-4,5 (т, Н, і Н5 обох аномерів), 5,19 (й, 1Н, Ну о-аномера), 5,21 (да, 1Н, Ну д-аномера), 5,41 (т, 1Н, Нз о-аномера), 5,59 (т, 1Н, Ну р-аномера), 7,18-8,02 (т, 8Н, аромат.).

Приклад 68 12 2-Деокси-3,5'-ди-О-р-толуоїл- у-І -ершро-пентофуранозил хлорид (13)

Сполуку 88 (22г, 57,3ммоль) розчинили у сухому ефірі (200мл) і розчин охолодили до 0"С у льодяній бані.

Крізь розчин барботували сухий НОСІ протягом "« 5 хвилин, доки суміш не кристалізувалася. Реакційну суміш потім залишили у холодильнику відстоюватися протягом ночі. Тверду речовину, яка випала в осад, відфільтрували і промили холодним ефіром. Тверду речовину одразу висушили в умовах вакууму над Маон і отримали сполуку 13 у вигляді безбарвного кристалічного порошку (19,28г). Фільтрат концентрували, обробили НСЇ і залишили у холодильнику на ніч. Внаслідок фільтрування, промивання та висушування отримали додаткові 1,2г продукту (всього 20,48г, 9295), Т. пл. 118-12120. "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,39 (28, 6Н, аромат-СН3) , 2,82 (т, 2Н, Но), 4,65 (т, 2Н, Нв), 4,86 (ад, 1Н, Н)»), 5,57 (т, 1Н, Н.У), 6,48 (а, 1Н, Н.), 7,25 (29, 4Н, аромат-Н), 7,95 (24, 4Н, аромат-Н). сч

Приклад 69

Метил 1-(2'-деокси-3',5'-ди-О-р-толуоїл-р-І -еритро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-5-карбоксилат (89), Метил (о) 1-(2'-деокси-3,5'-ди-О-р-толуоіїл- р-І -еритро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-2-карбоксилат (90) і Метил 1-(2'-деокси-3,5'-ди-О-р-толуоіїл- р-І -ериаро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (91)

У розчин метил 1,2,4-триазол-З-карбоксилату (1,27г, 1Оммоль) в сухому ацетонітрилі (ХО0мл) додали гідрид 0 натрію (6095 у маслі, 0,5г, 12,5ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.

Додали сухий у вигляді порошку хлороцукор 13 і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 -- годин. Суміш випарили і отримали залишок, який був розподіленим між водою/Е(Ас і екстрагованим ЕЮА. Ге»)

Водний розчин екстрагували ЕЮАс. Комбінований розчин ЕЮАс промили соляним розчином і випарили до сухості. Суміш очистили на колонці з силікагелем (3Хх20 см) з використанням ЕЮдАс/гексану (1,2:1) як елюенту і о

З5 отримали 89 (1,72г), 90 (0,98г) і 91 (0,45г). "Н ЯМР (СОСІ») 89: 5 2,52 (28, 6Н, СН), 2,82 (т, 1Н, Но), 345(т, «о 1Н, Н»»), 4,60 (ад, 1Н, Не), 4,72 (да, 1Н, Не), 4,76 (т, 1Н, На»), 6,03 (т, 1Н, Ну), 7,29-7,38 (т, 5Н, аромат-Ні Ні) , 7,97-8,12 (т, 5Н, аромат-Н і СН). 90: 5 2,50 82,53 (285, 6Н, СН»), 2,95 (т, 1Н, Н»), 3,20 (т, 1Н, Я»), 4,09 (в, ЗН,

ОСН»), 4,72 (т, ЗН, На 5 Нв), 5,83 (т, 1Н, НУ»), 6,47 (Б МН, Но»), 7,36 (да, 4Н, аромат-Н), 8,02 (аа, 4Н, « аромат-Н), 8,51 (85, 1Н, СН): 91: 5 2,53 (т, 7Н, На 5 2хСН»), 3,16 (т, 1Н, Н»), 4,13 (в, ЗН, ОСН»)), 4,69-4,85 (т,

ЗН, На Не) 5,73 (т, 1Н, НУ), 6,88 (ад, 1Н, Ну»), 7,35 (44, 4Н, аромат-Н), 7,94 5 8,05 (ад, 4Н, аромат-Н), 8,76(в, в) с 1Н, СБН). "» Приклад 70 " 1- (2'-деокси-р-І -еригро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (92)

Суміш 89 (1,77г, З,7/Оммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (4Омл) нагрівали у сталевій бомбі при 552С протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили з силікагелем і очищували на колонці з іа силікагелем, яку елюювали СН »СіІ2/Меон (10:11), внаслідок чого отримали сполуку 92 у вигляді безбарвного о порошку (297мг, 3596). "Н ЯМР (0ОМ5О-49) 5 2,27 (т, 1Н, Но»), 2,60 (т, 1Н, Но»), 3,32 (т, 1Н, Не), 3,48 (т, 1Н, Нв), с 3,80 (т, 1Н, НА», 4,41 (т, 1Н, НУ»), 7,12 (ї, 1Н, Н.У»), 8,06 (в, 1Н, МН), 8,14 (8, 1Н, С5Н), 8,27 (8, 1Н, МН).

Приклад 71 - 70 1-(2'-деокси- р-І -ериоро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (93) сп Суміш 91 (0,45г, О0,94ммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (2О0мл) нагрівали у сталевій бомбі при 557С протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили до сухості. Залишок очистили на колонці з силікагелем з використанням СН оСіо/Меон (10:11) як елюенту і отримали сполуку 93 (54мг, 2596). "Н ЯМР (0М50-йв) 5 2,24 (т, 1Н, Н»), 2,38 (т, 1Н, Н»), 3,61 (т, 2Н, Не»), 3,85 (т, 1Н, На»), 4,30 (т, 1Н, НУ), 6,70 (ї, 1Н,

Не»), 7,94 (8, 1Н, МН), 8,33 (8, 1Н, МН), 8,98 (в, 1Н, СН). (Ф) Приклад 72 ка 1-(2' -деокси-3,5'-ди-О-р-толуоїл-р-І -ериатро-пентофуранозил)-2,4-диціанопірол (94)

У розчин 2,4-диціанопіролу (302мг, 2,58ммоль) в сухому ацетонітрилі (25мл) додали гідрид натрію (6095 у бо маслі, 125мг, 2,бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Додали хлороцукор 13 (1г, 2,58ммоль) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш випарили і отримали твердий залишок, який був розподілений між водою і Е(Ас. Водний розчин екстрагували

ЕЮАс. Комбінований екстракт ЕТОАс промили водою і соляним розчином, висушили і випарили до сухості.

Продукт очистили на колонці з силікагелем (3х20см) з використанням гексану/Е(ОАс (5:2) як елюенту і отримали 65 94 у вигляді масла (бО5мг, 5090). ІН яЯМР (СОСІ5) : 6 2,29 (в, ЗН, аромат-СНУ), 2,55 (8, ЗН, аромат-СН3з), 2,67 (іп, ІН, Н»), 2,98 (т, 1Н, Не»), 4,74-4,89 (т, ЗН, На 4 Не), 5,77(т, 1Н, Ну), 6,36 (ї, 1Н, Ну»), 7,18 (в, 1Н, СБН), 7,38

(т, 4Н, аромат-Н), 7,68 (в, 1Н, СзН), 7,97 (а, 2Н, аромат-Н), 8,05 (й, 2Н, аромат-Н).

Приклад 73 1-(2'-деокси-Д-І -еригро-пентофуранозил)-2,4-диціанопірол (95)

Суміш 94 (бОо5мг, 1,29ммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (20мл) нагрівали у сталевій бомбі при 657"С протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили до сухості. Сирий продукт очистили на колонці з силікагелем, яку елюювали СН»СіІ/Меон (101) і отримали 95 (158мг, 5295). "ІН ЯМР(СОзЗО0): 5 2,55 (т, 2Н, Но»), 3,82 (т, 2Н, Нв), 4,08 (т, 1Н, На»), 4,53 (т, 1Н, НУ»), 6,38 (Її, 1Н, Ну), 7,37 (8, 1Н, С5Н), 8,19 (в, 1Н, СзН).

Приклад 74 1-(2'-деокси-Д-І -еритро-пентофуранозил)пірол-2,4-дикарбоксамід (96)

У розчин 95 (9Омг, 0,385ммоль) у водному розчині МН.АОН (29,696, Умл) додали НьО». Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і випарили до сухості. Залишок очистили на колонці з силікагелем, яку елюювали СНоСіІ»/Меон (10:1) і отримали сполуку 96 (75мг, 7296). тн НМР(СОЗОБ): 6 2,31 8 2,61 (т, 2Н,

На»), 3,89 (т, 2Н, Не), 4,04 (т, 1Н, На»), 4,45 (т, 1Н, НУ), 6,93 (, 1Н, Ну»), 7,24 (в, 1Н, С5Н), 8,09 (в, 1Н, СзН). т Приклад 75

Метил 1-(2'-деокси-3',5!-ди-О-р-толуоїл- р-І -еритро-пентофуранозил)піразол-3,5-дикарбоксилат (97)

У розчин метил піразол-3,5-дикарбоксилату (458мг, 2,5ммоль) у сухому ацетонітрилі (25мл) додали гідрид натрію (6095 у маслі, 14мг, З,0ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин.

Хлороцукор 13 (97Омг, 79595, 2,5ммоль) додали і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш випарили до сухості і залишок очистили на колонці з силікагелем (З3х/см) з застосуванням гексану/Е(ОАс (5:2) як елюенту, внаслідок чого отримали 97 у вигляді масла (470мг, 3595). "Н ЯМР (СОСІз): 5 2,40 (а, ЄН, аромат-СН»), 2,70 (т, 1Н, Не»), 3,60 (т, 1Н, Н»), 3,93 (й, ЄН, ОСН»), 4,48-4,65 (т, ЗН, На 4 Нбв.), 5,89(т, 1Н, Ну), 7,18-7,29 (т, 5Н, аромат-Н 45. Ну»), 7,38 (в, 1Н, СН), 7,90 (т, 4Н, аромат-Н). с

Приклад 76 1-22 -Деокси-р-І -ерисгро-пентофуранозил) піразол-3, 5-дикарбоксамід (98) о

Суміш 97 (27Омг, 0,51ммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (20мл) нагрівали у сталевій бомбі при 1007 протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили, очистили на колонці з силікагелем з використанням СН 5СІ/Меон (10:1) і отримали 98 у вигляді безбарвного порошку (189мг, 73965). "Н ЯМР Юю (ОМ50-й5): 5 2,25 (т, 1Н, Н»), 2,89 (т, 1Н, Н2О, 3,42 (т, 1Н, Не), 3,59 (т, 1Н, Не), 3,86 (а, 1Н, На»), 4,55 (т, 1Н, -

Не), 4,77 (Б тн, ОН), 5,27 (а, 1Н, ОН, 7,17 (5, 1Н, НУ»), 7,29 (в, 1Н, СН), 7,51 (в, 1ТН, МН), 7,66 (85,1Н, МН), 7,80 (85, 1Н, МН), 8,19 (в, 1Н, МН). (22)

Приклад 77 с

Метил 1-(2'-деокси-3',5'-ди-О-р-толуоїл-р-І -еризро-пентофуранозил)піразол-4-карбоксилат (99)

Зо У розчин метил піразол-4-карбоксилату (315мг, 2,5ммоль) в сухому ацетонітрилі (ЗОмл) додали гідрид натрію. (6095 у маслі, 144мг, З,Оммоль). Суміш перемішували при 507С протягом 15 хвилин. Хлороцукор 13 (1г, 79590, 2,5ммоль) додали і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш випарили і отримали залишок, який був розподілений між водою і Е(Ас. Водний розчин екстрагували Е(ОАс. Комбінований « екстракт ЕЮДАс промили водою і соляним розчином, висушили над Ма»зО) і випарили до сухості. Залишок очистили на колонці з силікагелем (3х12см) з використанням гексану/Е(ФАс (4:1) і отримали 99 у вигляді З с кристалічного порошку (549мг, 4695). "Н ЯМР (СОСІ5): 5 2,40 (а, б6Н, аромат-СН»), 2,72 (т, 1Н, Н»), 3,16 (т,

Із» 1Н, Н»), 3,79 (0, ЗН, ОСНЗ), 4,51-4,62 (т, ЗН, На б Не), 5,77 (т, 1Н, Ну), 6,20 (Її, 1Н, Ну», 7,24 (т, 4Н, аромат-Н), 7,92 (т, 5Н, аромат-Н 5 СБН, 8,10 (в, 1Н, СЗН).

Приклад 78 1-(2'-деокси- р-І -ериоро-пентофуранозил)піразол-4-карбоксамід (100)

Ф Суміш 90 (500мг, 1,04бммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (ЗОмл) нагрівали у сталевій бомбі (95) при 1007 протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили і залишок очистили на колонці з с силікагелем з використанням СН оСіІ/Меон (10:1) і отримали 100 у вигляді жовтої піни (5Омг, 2095). "Н ЯМР (0М50-йв): 5 2,30 (т, 1Н, Не»), 2,56 (т, 1Н, Не»), 3,41-3,56 (т, 2Н, Не»), 3,84 (т, 1Н, На), 4,36 (т, 1Н, Ну»), 4,88 - (р5, 1Н, ОН), 5,32 (рев, 1Н, ОН), 6,11 (Її, 1Н, Ну»), 7,08 (8, 1Н, МН), 7,63 (в, 1Н, МН), 7,90 (а, 1Н, СН), 8,36 (а, 1Нн, с СЗН), 7,80 (8, 1Н, МН), 8,19 (в, 1Н, МН).

Приклад 79

Метил-о-І -ліксопіранозид (102)

У розчин метанолової НСІ |(бООмл, 0,595 м/м (відсоткове відношення ваги та об'єму), який приготували іп зіш шляхом реакції ацетилхлориду (б,Омл)), додали І-ліксозу (101, 118г, 78бммоль) і кип'ятили у колбі зі (Ф) зворотним холодильником протягом 5 годин Іреакція завершилися через 4 години (шляхом ТШХ 30905 ка мМеон/сньсі») і продовжувалася протягом додаткової 1 години (усього 5 годин)| без вологи (із захисною трубкою Сасі5). Реакційну суміш нейтралізували попередньо обробленою амберлітовою основною смолою ІКА 60 410 (100,0г) протягом 10 хвилин під час перемішування. Смолу відфільтрували і промили метанолом (З3х50 мл).

Комбіновані промивальні рідини випарили і отримали безбарвний сироп. Сироп випарили разом з етилацетатом (2х5Омл) і з рештою перекристалізували (шляхом шкрябання боку колби КВ або за допомогою ультразвуку) з етилацетатом (500мл), внаслідок чого отримали білий кристалічний продукт 102 (87г, 6795 усього з обох виходів 1 ії 2). "Н ЯМР (З00МГу, (СО35)Д»СО): 5 3,15 (рев, ЗН, ОН), 3,41(5, ЗН, ОСНУ), 3,48 (т, 1), 3,66-3,72 (т, 2Н), 65 З3,73-3,87 (т, 2Н), 4,64 (й, 1Н, Н.5, 9-2,7Гц).

Приклад 80

Метил-2,3-О-ізопропіліден- о-І -ліксопіранозид (103)

У суспензію 102 (бог, 420,О0ммоль) в суміші 2,2-диметоксипропану (200,Омл) і безводного ацетону (200,Омл) додали розчин (4М) НС у діоксані (4,Омл) і реакційну суміш перемішували при 2573 протягом 16 годин. ТШХ (5075 етилацетат/СНоСі») реакції вказувала на повне перетворення вихідного матеріалу. Реакцію загасили твердим бікарбонатом натрію (500мг) і відфільтрували. Фільтрат випарили, отриманий маслянистий залишок (рожевий) очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН оСіо/етилацетату (100/0 до 80/20, з 5965 підвищенням) як елюенту і отримали продукт 103 (80г, 93,296). "Н ЯМР (З00МГЦ, (СОСІ3): 5 1,31 (в,

ЗН), 1,47 (в, ЗН), 2,95 (рве, 1Н), 3,41 (в, ЗН), 3,66-3,77 (т, ЗН), 4,07 (ад, ІН, У-6,04 8. 2,75Гц), 4,16 (ї, 1Н, 9У-6,04 5 70 4,67Гу), 4,60 (а, 1Нн, 9-2,74ГуЦ).

Приклад 81

Метил-4-азидо-4-деокси-2,3-О-ізопропіліден- Д-О-рибопіранозид (104)

У суміш піридину (б,4мл, 79,65ммоль) та диметиламінопіридину (100мг, 0,72ммоль) у безводному СНоСі» (400мл) повільно додавали трифторометаносульфоновий ангідрид (11,82мл, 71,6вммоль) при -207С. Суміш 75 перемішували при -207С протягом 5 хвилин, а потім додали розчин 103 (5,0г, 24,50ммоль) в СН Сі» (50,Омл).

Реакційну суміш перемішували при -207"С протягом 15 хвилин. Потім її влили у суміш льоду-води (500Омл) і виділили органічний шар. Водну фазу екстрагували СНьЬСІ» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили соляним розчином (500мл), висушили (Мазо)), випарили і отримали продукт у вигляді блідо-жовтої смолистої твердої речовини (14Г).

У розчин вищезгаданого метил-4-О-трифторометансульфоніл-2,3-О-ізопропіліден-р-І -ліксопіранозиду в суміші ОМЕ (З5Омл) і тетраметилової сечовини (5Омл) додали азид натрію (З30,Ог, 4 61,53ммоль, 18,8Зеквів.) при 0-52 (баня з води із льодом) і перемішували при 23"7С протягом З годин. Леткі компоненти випарили і залишок розбавили СНьЬСІ» (500мл) і водою (200мл) . Органічний шар виділили і промили водою (2х25Омл) і соляним розчином (З00мл), висушили (Ма»зО)) і випарювали, доки не отримали маслянистий залишок, який очистили с шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (100/0; 97,5/2,5 і 95/5) як о елюенту, внаслідок чого отримали 104 (2,вг, 49,8895 для обох етапів). ІН яЯМР (ЗООМГцЦ, (СОСІ»): 5 1,36 (в, ЗН,

СНУ), 1,54 (5, ЗН, СНУ), 3,42 (в, ЗН, ОСН»), 3,7-3,9 (т, ЗН), 4,01 (да, ЯН, 2-6,05 85. 3,85Гц), 4,48 (а, тн, 3-3,85ГЦ), 4,51 (т, 1Н).

Приклад 82 о

М-Ацетил-4-аміно-4-деокси-2,3-О-ізопропіліден- Д-О-метил-рибопіранозид (105) «ч-

У розчин 104 (6б,5г, 28,3в8ммоль) в Меон (50,О0мл) додали Мансо» (2,38г, 28,3в8ммоль), а потім Ра/С (590 мм, 65Омг). Реакційну суміш ретельно струшували в атмосфері Но (40 фунтів на кв. дюйм) при кімнатній Ф температури протягом 1 години. ТШХ (3095 етилацетат/гексан) вказувала на завершення реакції. Реакційну со суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту і фільтрат випарили до сухості. Залишок випарили разом з

Зо толуолом (2х20мл) і піридином (2х20мл). Отриманий залишок потім використовували у наступній реакції без ї-оі подальшого очищення.

У суміш вищезгаданого залишку (5,76бг, сирий продукт з попередньої реакції) ії ОМАР (0,059г, 0,425ммоль) в піридині (б,8мл, 84,5ммоль) додали ацетангідрид (4,01мл, 42,57ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували « при кімнатній температурі протягом 2 годин. ТШХ (10095 етилацетат) вказувала на завершення реакції. Додали -о 70 Меон (1,Омл) і випарили леткі компоненти. Залишок розчинили у СНьЬСІ» (З0Омл) і потім цей розчин промили с холодним і розведеним НОЇ (0,5М, Зх200мл), насиченим Мансо» (200мл) і соляним розчином (200мл), висушили з (Ма»зО)) і випарили. Отриманий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату/гексану (0/100 до 10/90 до 20/80 до 50/50 до 100/0) як елюенту і отримали продукт 105 (у комбінованому виході 3,76бг, 54,119б5). ІН яЯМР (ЗООМГЦц, (СОСІз): 5 1,35 (в, ЗН, СНУ), 1,51 (в, ЗН, СН»), 2,0 (в, б ЗН, СОСНУ), 3,37 (Ї, 1Н), 3,45 (в, ЗН, ОСН.), 3,85 (да, тн), 4,05 (да, їн), 4,38 (ад, тн), 4,40 (а, мн, - 4,5ГЦ), 4,58 (т, 1Н), 5,78 (ра, 1Н). о Приклад 83 со 1,2,3,5-Тетра-О-ацетил-4-деокси-4-(ацетамідо)-О-рибофураноза (106) Розчин 105 (5,0г, 20,4О0ммоль) в суміші дистильованої води та АСОН (1:11, 5Омл) нагрівали при 70-757С протягом 1,5 години. ТШХ (10095 етилацетат) - вказувала на завершення реакції. Додали абсолютний ЕН (2хЗ3Омл) і випарили разом леткі компоненти і с отримали сухий твердий залишок. До твердої речовини додали суміш льодяної оцтової кислоти та ацетангідриду (5Омл, 1:1), охолодили до 0"С і обробили концентрованою НьЗО) (1,5мл). Реакційну суміш перемішували при

ОС протягом 30 хвилин, а потім залишили при 4"С на 2 доби. Реакційну суміш обробили безводним МаОАс (15,0г) і перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Потім реакційну суміш вилили у суміш води із льодом (З0Омл) і екстрагували СНоСіІ» ((2х250мл). Комбінований органічний шар промили водою (Ф) (2х250мл) і соляним розчином (400 мл), висушили (Ма»зО)) і випарили. Отриманий залишок сирого продукту

ГІ очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням Меон/сн 5Сі» (0/1100 до 3/97) як елюенту і отримали чистий продукт 106 (3,71г, 50,82965). ІН яЯМР (ЗООМГЦц, (СОСІз): 5 1,99-2,11 (т, 15Н, СНУ), 4,17-4,5 во (т, ЗН), 5,27-5,52 (т, 2Н), 6,35 (в, 0,75Н), 6,53 (а, 0,25Н, 9У-4,8Гц).

Приклад 84

Метил-1-(2,3,5'-три-О-ацетил-4'-деокси-4"-ацетамідо- р-О-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (107)

Суспензію метил-1,2,4-триазол-З-карбоксилату (1,77г, 13,97ммоль) та сульфату амонію (177мг) У гексаметилдисилазані (40мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником 2,5 години в атмосфері М2. 65 Реакційну суміш випарили до сухості і залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). Потім його обробили розчином 106 (4,4г, 12,25ммоль) в 1,2-дихлоретані (бОмл). У реакційну суміш потім додали димлячий ЗпсІі у

(1,63мл, 13,97ммоль) при 0-57 (баня з води із льодом) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином Мансо» (5Омл), а потім розбавили СНьЬСі» (200мл). Суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г) і промили СНЬСІ» (100мл). Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНоСІ» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл), висушили (Ма 2505) і випарили. Залишок сирого продукту, який отримали, перекристалізували з етилацетату (40мл) і отримали чистий продукт 107 (2,7г, 51,7196). "ЯН ЯМР (ЗООМГЦц, (СОСІ»з): 6 2,03-2,15 (т, 12Н, 4хХСОСН»), 3,95 (в, ЗН, ОСН»), 4,2 (т, 1Н, Нь5), 4,43 (т, 2Н, На Кк Не), 5,65 (да, ЯН, Ну, 9У-4,67 8 1,1ГЦ), 6,17 (Б ЯН, Но», 9У-4,67 5 6,04Гц), 6,28 (а, їн, Ну. У-6,04Гц), 8,47 (в, 0,86Н, 70 головний ротамер, СеН), 8,60 (в, 0,14Н, тіпог ротамер, С5Н). Елементний аналіз: С.47Но2МиаОо: С, 47,89; Н, 5,20; М, 13,14. Знайдено: С, 47,93; Н, 5,40; М, 13,27.

Приклад 85 1-(4-Деокси-4-ацетамідо- Д-Ю-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З3-карбоксамід (108)

Розчин 107 (2,77, 6,33ммоль) у насиченому метаноловому аміаку (10О0мл) перемішували при кімнатній 75 температурі у сталевій бомбі протягом 16 годин. Реакційну суміш випарили до сухості і отриманий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на оксиді алюмінію з використанням розчинної суміші етилацетату/п-пропілового спирту/води (64/4/32 до 57/14/2995, нижчий шар) як елюенту і отримали продукт 108 (1,77). Продукт був змочений на «595 етиловим спиртом та також мав незначні домішки ацетаміду. "Н ЯМР (ЗО00МГц, СО300): 5 1,87 (в, 086Н, СОСН», тіпог ротамер (тіп)), 2,14 (в, 2,14Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,87 (9, 2Н, Неу-6,59Гц), 4,1-4,01 (т, 1Н, На), 4,26 (а, 0,75Н, 9У-4,12Гц, Ну», таїЇ), 4,31 (ї, 0,25Н, 9У-3,8Гц, Ну. тіп), 4,54 (Її, 0,25Н, 9У-4,1ГЦ, Но, тіп), 4,85 (да, 0,75Н, 9-44 8. 6,05Гц, Но, таї), 6,03 (а, 0,75Н, У-6,04Гц, Ну, таї), 6,81 (а, 0,25Н, 9У-4,13Гц, Ну, тіп), 8,69 (в, 0,75Н, СеН, таїЇ), 8,95 (в, 025Н, СеН, тіп). Елементний аналіз:

СіоНіБМО Б: С, 42,10; Н, 5,30; М, 24,55. Знайдено: С, 42,21; Н, 5,19; М, 24,23.

Приклад 86 с 1-(К8,5-0-(1,1,3,3-Тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедиїл)-4-деокси-4-ацетамідо- р о -В-рибофуранозилі/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (109)

Суспензію 108 (0,7г, 2,45мМмМолЬь) у піридині (1Ббмл) обробляли 1,3-дихлоро-1,1,3,3-тетраізопропіл-дисилоксаном (1,0бмл, З3,3їммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином Мансо з (5мл) і розбавили СНоСі» о (100мл) . Органічний шар виділили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х25мл). Комбінований органічний шар - промили водою (2х100мл) і соляним розчином (10Омл), висушили (Ма 2505) і випарили. Залишок сирого продукту очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН зіМмеон Ме. (100/0-98/2-95/5-90/10) як елюенту і отримали 109 (0,7г, 5495). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 0,93-1,18 (т, 24Н), «со 1,38 (т, 2Н), 2,02 (5, 0,84Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,15 (в, 216Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,83 (т, 1Н, Не), 3,98-4,13 (т, 1Н, Не»), 4,33 (а, 0,34Н, У-3,85Гц, Но. твп), 4,42 (а, 0,66Н, 9у- 4,67ГцЦ, Н», і таї), 4,52 (да, 0,34Н, Н,», тіп), 4,65 (449, 0,66Н, Ну, таї), 5,29 (ї, 1Н, 9У-4,97Гц, НУ»), 5,80 (р5, 0,66Н, та)ї), 5,94 (05, 0,34Н, тіп), 5,99 (в, 0,34Н, Н»., тіп), 6,40 (в, 0,66Н, Ну. таї), 6,91 (рев, 0,66Н, таї), 7,01 (рев, 0,34Н, тіп), 8,37 (5, 0,66Н, С5Н, таї), 8,53 (в, 0,34Н, СеН, тіп). « дю Приклад 87 з 1-(2-О-(р-Толілтіоноформіл)-3",5'-0-(1,1,3,3-тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4"-ацетамідо- р с -В-рибофуранозилі/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (110) :з» У розчин 109 (0,6бг, 1,138ммоль) у суміші СНЬСІ» (У9мл) і піридину (Імл) додали О-(р-толіл)утіонохлороформат (0,219мл, 1,42ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш загасили насиченим розчином МанНсо» (5мл) і розбавили СНоСіІ» (100мл). Органічний шар виділили, а - й У й У Я бо водний шар екстрагували СНоСі» (2х25мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х100мл) і соляним розчином (1О0Омл), висушили (Ма»5О)) і випарили. Залишок сирого продукту очистили шляхом флеш (95) хроматографії на силікагелі з використанням СНСЇ з/етилацетату (100/0-95/5-90/10) як елюенту і отримали о чистий продукт 110 (0,35г, 4595). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ5): 5 1,04-1,15 (т, 24Н), 1,32 (т, 2Н),, 2,01 (в, 1Н, СОСсН,, не основний ротамер (тіп)), 2,19 (в, 2Н, СОСН», головний ротамер (та)Ї)), 2,35 (в, ЗН, СН3з), 3,92 (т, - 1Н, Не), 4,05 (т, 1Н, Не»), 4,68-4,81 (т, 1Н, НА»), 5,5 (, 1Н, 2-6,05 5 5,22ГцЦ, На), 5,75 (р5, 0,66Н, таї), 5,88 сл (065, 0,34Н, тіп), 6,10 (а, 1Н, 92-4,67Гц, На) 6,17 (в, 0,34Н, Н»., тіп), 6,54 (з, 0,66Н, Н.., таї), 6,87 (ре, 0,66Н, таї), 6,96 (а, 2Н, 9У-8,24 Гц, аромат-Н), 6,98 (рев, 0,34Н, тіп), 7,20 (9, 2Н, у2-8,24Гц), 8,40 (в, 0,66Н, СеН, таї), 8,68 (5, 0,34Н, СН, тіп).

Приклад 88 1-Щ4(8,5-0-(1,1,3,3-Тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-2,4"-дидеокси-4"-ацетамідо- р о -В-рибофуранозилі/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (111) іме) Розчин 110 (0,35г, О,51бммоль) у толуолі (2О0мл) продували аргоном протягом 20 хвилин, а потім обробили 2,2'-азобісізобутиронітрилом (0,084г, 0,51бммоль) і трибутилтингідридом (0,274мл, 1,0З3ммоль). Реакційну суміш 60 кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом З годин під струмом аргону. Реакційну суміш випарили до сухості і залишок сирого продукту очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням

СНСІз/етилацетату (100/0-90/10-70/30-40/60-20/80-0/100) як елюенту і отримали продукт 111 (0,23г, 8795). /Н

ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»в): 5 0,95-1,15 (т, 24Н), 1,24 (т, 2Н), 2,0 (в, 09Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,13 (85, 21Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 2,36-2,58 (т, 1Н, Не»), 2,84 (т, 1Н, Н»), 3,74-3,92 (т, 2Н, Не), 4,11 (т, бо О0,66Н, Н,/, таї), 4,49-4,67 (т, 0,34Н, Ну, тіп), 5,3 (т, 1Н, Ну»), 5,88 (рз, 0,66Н, таї), 6,01 (рев, 0,34Н, тіп), 6,14 (а, 0,34Н, У-6,02ГЦ, Ну. тіп), 6,54 (а, 0,66Н, 9У-7,97ГЦц, Ну, таї), 6,89 (р5, 0О,66Н, таї), 7,03 (рев, 0,34Н,

тіп), 8,35 (з, О0,66Н, СеН, таїЇ), 8,55 (5, 0,34Н, СН, тіп).

Приклад 89 1-(24-Дидеокси-4"-ацетамідо- Д-О-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (112)

Розчин 111 (0,23г, О045ммоль) в СНоСі» (5мл) обробили триетиламін трисгідрофторидом (0,29мл, 1,79ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі. Леткі компоненти видалили і залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням

СНеСІзЗ/Ммеон (100/0-95/5-90/10) як елюенту, внаслідок чого отримали чистий продукт 112 (0,08г, 6690). "ЯН яЯМР (300 МГц, СО300): 5 1,95 (в, 0,36Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,16 (в, 2,64Н, СНз, головний ротамер 70. (таї)), 2,51 (т, 1Н, Н»), 2,87 (т, 1Н, Н»), 3,82 (т, 2Н, Не), 3,99 (ї, 1Н, У-6,87Гц, На), 4,44 (а, 1Н, 9У-4,12ГЦ, НУ), 6,54 (І, 1Н, У-7,69Гц, Ну), 8,63 (в, 0,88Н, СеН, та)), 8,88 (5, 0,12Н, СБН, тіп). Елементний аналіз: СіоНі5МеОд: С, 44,60; Н, 5,62; М, 26,01. Знайдено: С, 44,71; Н, 5,69; М, 25,98.

Приклад 90

Метил-2,3-О-ізопропіліден-о-О-ліксопіранозид (115)

У розчин метанолової НСІ |(5О0Омл, 0,595 м/м, який приготували іп зйш шляхом реакції ацетилхлориду (5мл, 70,37ммоль) з Меон (Ступінь високоефективної рідинної хроматографії Різпег)| додали Ю-ликсозу (113, 100Гг, 666,6бммоль) і кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 5 годин в атмосфері М». Реакційну суміш нейтралізували попередньо обробленою! амберлітовою основною смолою ІВА-410 (100,0г) протягом 10 хвилин під час перемішування. Смолу відфільтрували і промили метанолом (3х125мл). Комбіновані промивальні рідини випарили і отримали безбарвний сироп метил-р-О-ліксопіранозиду (114, 110г, кількісний вихід), який використовували у наступній реакції без подальшого очищення.

Примітка:

Приготування попередньо обробленої Атрбегійе Кезіп ІКА-410: Смолу обробляли (100г) водним Маон (0,5М, 200мл) протягом 15 хвилин. Під час перемішування фільтрували і промивали деіонізованою водою (4х3ООмл) с 29 доки рН промивальних рідин не досягло нейтрального рН на папері. Зрештою смолу промили безводним МеОонН ге) (З3хЗОмл) і одразу використали.

У суспензію 114 (110г, 666,ббммоль) у суміші 2,2-диметоксипропану (400,0мл) і безводного ацетону (400,О0мл) додали розчин (4М) НСЇ у діоксані (8,О0мл) і реакційну суміш перемішували при 257С протягом 16 годин. ТШХ (5095 етилацетат/СНьосСі») вказувала на завершення реакції. Реакційну суміш загасили твердим о бікарбонатом натрію (500мг) і відфільтрували. Фільтрат випарили і маслянистий залишок (рожевий) очистили «- шляхом флеш хроматографії на силікагелі із застосуванням СН »оСіо/етиацетату (100/0 до 80/20, з 590 підвищенням) як елюенту і отримали 115 (63,9795, 87г, загальний вихід для обох етапів). б»

Приклад 91 со

Метил-4-азидо-4-деокси-2,3-О-ізопропіліден- р-І -рибофуранозид (116)

Зо У суміш піридину (6,432мл, 79,9ммоль) і диметиламінопіридину (105мг, 0,75ммоль) у безводному СНьоСі» о (бб0О0мл) повільно додавали трифторометаносульфоновий ангідрид (10,72мл, ббммоль) при -20"С. Суміш перемішували при -207"С протягом 5 хвилин, потім додали розчин 115 (10,2г, 5о0ммоль) в СН 25Сі» (100,Омл) і реакційну суміш перемішували при -207С протягом 15 хвилин. ТШХ (1595 етилацетат/гексан) вказувала на « завершення реакції. Реакційну суміш влили у суміш води із льодом (500мл) і виділили органічний шар. Водну - 70 фазу екстрагували СНоЬСіІ» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х250мл) і соляним с розчином (500мл) , висушили (Мазо)), випарили і отримали проміжний продукт трифлату у вигляді блідо-жовтої з» смолистої твердої речовини (16гГг).

Розчин вищезгаданого метил-4-"О-трифторометансульфоніл-2,3-О-ізопропіліден-р-ЮО-ліксопіранозиду (16г) в ОМЕ (ЗО0Омл) охолодили до 0"С. Додали азид літію (12,5г, 255,б6ммоль) і перемішували при 237"С протягом З 75 годин. Реакційну суміш розбавили толуолом (200 мл) і леткі компоненти випарили. Залишок розчинили у суміші

Ф СНьоСІ» (500мл) і води (200мл). Органічний шар виділили і промили водою (2х250мл), соляним розчином (З0Омл), (95) промили (Маб5О)), випарили і отримали маслянистий залишок. Внаслідок його очищення шляхом флеш с хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (100/0; 97,5/2,5 і 95/5) як елюенту, отримали чистий азидо продукт 116 (5,74г, 50,2905). ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»з): 5 1,38 (в, ЗН, СН»), 1,55 (в, ЗН, СНУ»), 3,44 - (85, ЗН, ОСН»), 3,7-3,9 (т, ЗН), 4,03 (да, 1Н, У-6,32 8. 3,85Гц), 4,49 (д, 1Н, У-3,84Гу), 4,52 (т, 1Н). с Приклад 92

М-Ацетил-4-аміно-4-деокси-2,3-О-ізопропіліден- р-І-метил-рибопіранозид (117)

У розчин вищезгаданого 116 (12,1г, 52,83ммоль) в МеонН (40,Омл) додали Ра/С (595 м//м, 1,2г) і реакційну 5Б суміш ретельно струшували в атмосфері Но (344, 7кПа (50 фунтів на квадратний дюйм)) при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ (3095 етилацетат/гексан) вказувала на завершення реакції. Реакційну суміш (Ф) відфільтрували крізь шар броунмілериту, фільтрат випарили до сухості, випарили разом з толуолом (2х50 мл) і ка піридином (2х25мл). Цей залишок потім використовували у наступній реакції без подальшої очистки.

У вищезгадану сиру суміш додали ОМАР (0,7г, 5,О0ммоль), піридин (25,0мл, 310,55ммоль) в СНе»сСі» 60 (250,О0мл), а потім ацетангідрид (25,Омл, 265,0ммоль) при -57С (баня з ацетону із льодом). Після додавання охолоджувальну баню видалили і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. ТШХ (10095 етилацетат) вказувала на завершення реакції. Додали Меон (10,Омл) і випарили леткі компоненти. Залишок розчинили у

СНьоСІ» (З0Омл) і цей розчин потім промили водою (2х200мл) і соляним розчином (200мл), висушили (Ма»ЗО)) і випарили. Залишок очистили флеш хроматографією з використанням етилацетату/гексану (від 5/95 до 20/80 до 65 50/40 до 80/20) як елюенту і отримали продукт 117 (у комбінованому виході 11,49г, 88,8390). ТН ЯМР (З00МГЦ,

СОСІ»): 6 1,34 (в, ЗН, СНУ), 1,51 (85, ЗН, СН»), 1,99 (в, ЗН, СОСН»), 3,37 (І, 1Н), 3,83 (аа, їн, 0-5,77 «5 549Гц),

4,01 (5 ЯН, 20-5,77 5 4,67ГЦ), 4,35 (Б НН, 2-5,5 5 4,67 Гц), 4,40 (0, 1Н, 92-4,4Гу), 4,54 (т, 1Н), 5,76 (ва, 1нН, 9-7,97Гц).

Приклад 93 1,2,3,5-Тетра-О-ацетил-4-деокси-4-(ацетамідо)-І -рибофураноза (118)

Розчин 117 (8,9г) у суміші дистильованої води і АсОН (1:1, 10Омл) нагрівали при 70-757С протягом 1,5 години. ТШХ (10095 етилацетат) вказувала на завершення реакції. Додали абсолютний ЕЮН (2х5Омл) і випарили разом, внаслідок чого отримали сухий твердий залишок. У цю тверду речовину додали суміш льодяної оцтової кислоти і ацетангідриду (100,О0мл, 1:1) і охолодили до 0"С (баня з води із льодом), потім обробили 7/0 концентрованою Н2зО» (1,0мл) . Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, а потім утримували при 4"С протягом 2 днів. Реакційну суміш обробляли безводним МаОАс (10,0г) і перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Потім реакційну суміш влили у суміш води із льодом (400мл) і екстрагували

СНьСІ» (2х250мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х500мл) і соляним розчином (400мл), висушили (Ма»ЗО);) і випарили. Отриманий сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії із 75 застосуванням етилацетату/гексану (25/75 до 50/50) як елюенту і отримали 118, (6,бг, 50,6790). ТН ЯМР (З00МГу,

СОСІ3): 5 2,0-2,12 (т, 15Н, 5хСОСсН»5, 4,18-4,51 (т, ЗН) , 5,33-5,36 (т, 1Н), 5,45-5,55 (т, 71Н), 6,36 (в, 0,75Н), 6,55 (9, 0,25Н, 9У-5,22ГЦ).

Приклад 94

Метил-1-(2,3,5'-триацетил-4-деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (119) 20 Суспензію метил-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (1,022г, 8,0бммоль) та сульфату амонію (100мг) в гексаметилдисилазані (2О0мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин в атмосфері М2.

Леткі компоненти випарили, а залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). Його потім обробили розчином 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані (5Омл). У реакційну суміш потім додали димлячий ЗпсСі,; (0,94мл, 8,05ммоль) при 0-57"С (баня з води із льодом). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі Ге 25 протягом 1 години. Реакцію обережно загасили насиченим розчином Мансо з (50Омл) і розбавили. СНьЬСі» (5) (200мл) . Суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г) і промили СНЬСІ» (100мл) . Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл) , висушили (Ма»5зО)) і випарили. Сирий залишок перекристалізували із етилацетату (4Омл) і отримали чистий продукт 119 із назвою у заголовку (1,8г, 60,3695). "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, МО 30 СОСІ3): 5 2,03-2,14 (т, 12Н, 4хХСОСН»), 3,93 (в, ЗН, ОСН»), 4,2 (т, 1Н, Не), 4,41 (т, 2Н, На 8 Не), 5,64 (й, 1Н, Ну, «- -4,67Гц), 6,16 (ї, 1Н, Н», 9У-4,95 8. 5,77Гц), 6,27 (а, 1Н, Н.., У-6,05ГцЦ), 8,46 (в, О0,86Н, головний ротамер, СН), 8,60 (5, 0,14Н, не основний ротамер, С5Н). Елементний аналіз: С-7Но2МаОо: С, 47,89; Н, 5,20; М, 13,14. ме)

Знайдено: С, 47,77; Н, 5,49; М, 13,04. с

Приклад 95 3о 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (120) ісе)

Розчин 119 (3,26г, 7,6бммоль) у насиченому метаноловому аміаку (10О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш випарили до сухості, а залишок очистили шляхом флеш хроматографії на оксиді алюмінію з використанням розчинної суміші етилацетату/п-пропілового спирту/води « (нижчий шар, 64/4/32-57/14/2996) і отримали продукт 12.0 (1,7г, 77,9896). "Н ЯМР (3001 МГЦ, рмМ5о-авного): 5 з 70 1,64 (5, 0,75Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,0 (в, 2,25Н, СОСН», головний ротамер (таїЇ)), 3,84-3,54 с (т, ЗН, На, б Но), 4,1 (т, 1Н, Н.з), 4,32 (Б. 0,25Н, 9-44 Гц, Н.», тіп), 4,56 (ї, 0,75Н, 9У-4,2Гц, Н.», таї), 5,82 (а, :з» 0,75Н, 9-6,32Гц, Н..», таї), 6,01 (а, 025Н, 9У-4,4ГцЦ, Н..», тіп), 8,74 (в, 0,75Н, СБН, таї), 8,96 (в, 025Н, СН, тіп).). Елементний аналіз: С4оНі5МеОбв: С, 42,10; Н, 5,30; М, 24,55; Знайдено: С, 42,44; Н, 5,49; М, 24,69.

Приклад 96

Фу 1-(К8,5-0-(1,1,3,3-Тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4"-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (121) о Суспензію 120 (0,75г, 2,6З3ммоль) в піридині (1Ббмл) обробили о 1,3-дихлоро-1,1,3,3-тетраізопропіл-дисилоксаном (1,09мл, 3,42ммоль) і перемішували при кімнатній температурі 5р протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином Мансо »з (5мл) і розбавили СНоСі» - (100мл) . Органічний шар виділили, а водний шар екстрагували СНьЬСІ» (2х25мл). Комбінований органічний шар «п промили водою (2х10Омл) і соляним розчином (100мл) , висушили (Ма»5зО)) і випарили. Сирий залишок, який отримали, очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСЇ зімеон (100/0-98/2-95/5-90/10) як елюенту і отримали продукт 121 (0,75г, 5495). "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ5): 5 0,93-1,17 5Б (т, 2АН), 1,37 (т, 2Н), 2,01 (8, ІН, СОСН,», не основний ротамер (тіп)), 2,14 (8, 2Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 2,98 (в, 0,34Н, ОН, взаємозамінний, тіп), 3,34 (в, 0,66Н, ОН, взаємозамінний, та), 3,78-3,84 (т, 1Н, Не), іФ) 3,97-4,14 (т, 2Н, Н. « Не), 4,33 (а, 0,34Н, 9-4,12Гц, Н», тіп), 4,41 (а, 0,66Н, 9У-4,95Гц, Но», таї), 4,52 (т, Ну, ко тіп), 4,65 (т, Ну, тіп), 5,28 (ї 9-4,95ГцЦ, Не, таї), 5,80 (5, 0,66Н, взаємозамінний, таї), 5,95 (в, 0,34Н, взаємозамінний, тіп), 5,97 (в, 0,34Н, Ну, тіп), 6,39 (з, 0,66Н, Ну, таї), 6,89 (з, 0,66Н, взаємозамінний, та)), 6о 7,00 (8, 0,94Н, взаємозамінний, тіп), 8,37 (5, 0,66Н, СеН, таї), 8,52 (8, 0,34Н, СеН, тіп).

Приклад 97 1--(2-О-(р-Толуоїлтіоноформіл)-3,5-0-(1,1,3,3-тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедиїл)-4"-деокси-4-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (122).

У розчин 121 (0,65г, 1,2З3ммоль) у суміші СНЬСІ» (У9мл) і піридину (Імл) додали О-(р-толіл)утіонохлороформат 65 (0,285мл, 1,85ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш загасили насиченим розчином МансСо»з (5мл) і розбавили СНоСІ» (100мл) . Органічний шар видалили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х25мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х100мл) і соляним розчином (100мл), висушили (Ма»зО)) і випарили. Залишок сирого продукту, який отримали, очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСіз/(етилацетату (100/0 -95/5 - 90/10) як елюенту і отримали продукт 122 (0,33 г, 39,5290). ХН ЯМР (З00 МГц, (СОСІ8): 5 0,92-1,15 (т, 24Н), 1,29 (т, 2Н), 2,01 (в, 1Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,19 (в, 2Н, СОСН», головний ротамер (таїЇ)), 2,35 (в, ЗН, СНз), 3,92 (т, 1Н, НБО), 4,07 (т, 2Н, Найк Не»), 4,68-4,8 (т, Ну, тіп), 5,50 (т, Ну, таїЇ), 5,7 (в, О0,66Н, взаємозамінний, таї), 5,82 (з, 0,34Н, взаємозамінний, тіп), 6,10 (а, 1Н, 9У-4,94Гц, Н»), 6,17 (8, 0,34Н, Н».., тіп), 6,54 (в, 0,66Н, Н., таї), 6,70 (5, 0,34Н, взаємозамінний, тіп), 6,86 (з, 0,66Н, взаємозамінний, та), 6,96 (а, 2Н, 9У-8,52Гц, 70 аромат-Н), 7,21 (а, 2Н, 9У-8,24 Гу аромат-Н, 8,40 (5, 0,66Н, СН, та)), 8,69 (в, 0,34Н, СБНЯ, тіп).

Приклад 98 1-І(8,5'-0-(1,1,3,3-Тетраїзопропіл-1,3-дисилоксанелиїл)-2",4-Дидеокси-4-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (123)

Розчин 122 (0,325г, 0,48ммоль) в толуолі (20мл) продували аргоном протягом 20 хвилин. У розчин додали 75 2,2-азобісізобутиронітрил (0,078г, О048ммоль) і гідрид трибутилтину (0,25мл, 0,9бммоль). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом б годин в умовах струму аргону. Реакційну суміш випарили до сухості і сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі із застосуванням

СНеСЇІз/етилацетату (100/0-90/10-70/30-40/60-20/80-0/100) як елюенту і отримали 123 (0,22г, 89,6895). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, (СОСІв): 5 0,92-1,15 (т, 24Н), 1,28 (т, 2Н),, 2,0 (в, 066Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,13 (в, 20 2,34Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 2,36-2,58 (т, 1Н, Н».), 2,85 (а49, 1Н, 9У-13,73 8 7,41ГЦ, Но), 3,74-4,09 (т, ЗН, На 4 Не), 4,49-4,67 (т, Ну, тіп), 5,30 (т, Не, таї), 5,83 (з, О,8Н, взаємозамінний, таї), 5,94 (в, 02Н, взаємозамінний, тіп), 6,14 (а, 0,2Н, 9-6,05Гц, Ну, тіп), 6,54 (а, ОН, 9-8,24Гц, Но, таї), 6,89 (в, 0,8Н, взаємозамінний, та)), 7,04 (8, О0,2Н, взаємозамінний, тіп), 8,35 (5, 0,8Н, СН, та)), 8,55 (в, 0,2Н, СеН, тіп).

Приклад 99 с 25 1-224-Дидеокси-4'-ацетамідо- Д-І -рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (124) о

Розчин 123 (0,2г, О0,39ммоль) в СНьЬСІ» (5мл) обробили триетиламін трис-гідрофторидом (0,25мл, 1,5бммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин, а леткі компоненти випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з застосуванням СНСІ з/мМеон (100/0-95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали 124 (0,08г, 6695). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СО3О0): 5 1,95 (в, 0,36Н, о 30 СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,16 (з, 2,64Н, СОСН», головний ротамер (таї), 2,51 (т, 1Н, Н»), 2,87 (т, ч 1Н, Но»), 3,82 (т, 2Н, Не), 3,99 (ї, 1Н, 9У-6,87Гц, На), 4,44 (а, 1Н, 2-4,12ГцЦ, Ну), 6,54 (Її, 1Н, 9- 7,69 ц, Н.»), 8,63 (в,

О,88Н, СН, таї), 8,88 (85, 0,12Н, СеН, тіп). Елементний аналіз: С/оНі5М5Од: С, 44,60; Н, 5,62; М, 26,01. Ф

Знайдено: С, 44,69; Н, 5,71; М, 26,10. со

Приклад 100 35 1-22,5,5-Три-О-ацетил-4-деокси-4'-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)тимін (125) ї-о

Суспензію тиміну (1,26г, ТОммоль) і сульфату амонію (12бмг) в гексаметилдисилазані (25мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 5 годин в атмосфері М2. Реакційну суміш випарили до сухості і залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). Додали розчин 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані « 20 (5Омл), а потім димлячий ЗпсСі; (1,17мл, 1Оммоль, 1,42 еквівалент) при 0-5"С (баня з води із льодом). -в

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш обережно с загасили насиченим розчином МансСОз (5Омл) і розбавили СНЬСІ» (200мл) . Суміш фільтрували на шарі :з» броунмілериту (5г) і промили СНоСі» (100мл) . Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували

СНьЬСІ» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл), висушили (Ма».5О)) і випарили. Отриманий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з бо використанням СНІ з/ацетону (95/5-90/10-85/15-80/20) як елюенту і отримали чистий продукт 125 із заголовку (2,9г, кількісний). "Н ЯМР (300 МГц, (СОСІз): 5 1,89-2,2 (т, 15Н, 4ХСОСНУ й СеСЯ»з, 4,08 (т, 0,5Н, Нв), о 4,37-4,56 (т 2,5Н, Я б Не), 5,32 (т, 0,5Н, Ну»), 5,47 (т, 1,5Н, Но 4 Ну), 6,15 (т, 0,5Н, НУ»), 6,37 (а, 0,5Н,

Ге) У-6,6Гц, Ні), 7,16 (в, 0,5Н, СеН), 7,44 (5, 05Н, СеН), 9,02 (в, 0,5Н, МН, взаємозамінний), 9.20 (в, 0,5Н, МН, 5р взаємозамінний). - Приклад 101 с 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)тимін (126)

Розчин 125 (31г, 7,29ммоль) у насиченому метаноловому аміаку (10О0мл) струшували при кімнатній температурі в сталевій бомбі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили до 0"С, відкрили і випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з застосуванням СНСІ з/мМеон (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 126 із назвою у заголовку (1,72, 78,8695). "Н ЯМР (З00МГЦц, і) (0М50-485-050): 5 1,70 (в, 1,395Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 1,73 (8, 1,95Н, СеСНУз), 1,77 (в, 1,65Н, іме) СБСН»У), 1,98 (в, 165Н, СОСНЯ», головний ротамер (таї), 3,95-3,57 (т, 4Н, На, На 5 Не), 4,13 (ї 0,55Н,

У-4,67ГЦ, Но, таї), 4,20 (аа, 045Н, 2-4,4ГЦ, Но, тіп), 5,72 (а, 0,45Н, У-6,6Гц, Ну, тіп), 5,88 (а, 0,55Н, бо 9-5,77ГЦц, НУ, таї), 7,68 (85, 045Н, СеН, тіп), 8,00 (85, 0,55Н, СеН, та)|). Елементний аналіз: С42Н.7МзОв: С, 48,16; Н, 5,73; М, 14,04. Знайдено С, 48,23; Н, 5,81; М, 14,29.

Приклад 102 1-4(3,5-0-(1,1,3,3-Тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4"-ацетамідо- р-І-рибофуранозил/ітимін (127) « 1-К2,3-0-(1,1,3,3-Тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-дидеокси-4-ацетамідо-р бо /-І-рибофуранозилігимін (128)

Суспензію 126 (1,72г, 5,75мМмМоль) в піридині (25мл) обробляли

1,3-дихлоро-1,1,3,3-тетраізопропіл-дисилоксаном (2,75мл, 8,59ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином Мансо), (5мл) і розбавили СНьоСі» (100мл). Органічний шар виділили, а водний шар екстрагували СНоСі»о (2х25мл). Комбінований органічний шар промили водою (2хХ100мл) і соляним розчином (100мл), висушили (Ма»ЗО») і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (90/10-80/20-60/40-20/80-0/100) як елюенту і отримали суміш нероздільних ділянок ізомерних продуктів 127 8: 128 (2,15г, 6995). "Н ЯМР (З00МГЦ, (СОСІз): 85 1,0 (т), 1,9-2,13 (т), 3,79-4,13 (т), 4,3-447 (т), 4,74 (49), 5,07-5,21 (т), 5,47 (8), 5,84 (в), 5,93 (9, 9-3,93ГЦ), 7,20 (8), 7,40 (8), 7,53 (в), 7,78 (в), 8,88 (5), 9,13 (в), 9,67 (8).

Приклад 103 1-(2-О-(р-Толілтіоноформіл)-3",5'-0-(1,1,3,3-тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/|гимін (129) « 1-15-О-(р-Толілтіоноформіл)-2",3'-0-(1,1,3,3-тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/ігимін (130)

У суміш 121 і 128 (2г, З,6ббммоль) в піридині (2О0мл) додали О-(р-толуоїл)тіонохлороформат (0,712мл, 4,4Зммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш загасили насиченим розчином Мансао» (5мл) і розбавили СНЬСІ» (100мл). Органічний шар виділили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х25мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х100мл) і соляним розчином (100мл), висушили (Ма»5О)) і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (90/10-80/20-70/30-40/60) як елюенту і отримали більш швидкий продукт (0,9г) і повільніший продукт (0,8Г).

Комбінований вихід двох продуктів становив 1,7г (66,5495). Аналіз "ІН ЯМ двох продуктів вказував на те, що повільніший продукт був 129, а більш швидкий продукт був 130. 129: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, (СОСІз): 5 0,98-1,06. (т, 24Н), 1,89 (в, ЗН, СНУ), 2,00 (в, 2Н, СОСН», головний ротамер,(таї)), 2,25 (8, ЯН, СОСНУ», не основний с ротамер,(тіп)), 2,34 (в, ЗН, СНз), 3,85-4,03 (т, 2Н, Нв), 4,38-4,80 (т, 2Н, Ну 5 На), 5,3 (т, 0,24Н, Но, тіп), 5,7. (У (т, 0,76Н, Но», таї), 6,01 (в, 1Н, Н.У», 6,95 (а, 2Н, 9У-8,52Гц, аромат-Н), 7,20 (а, 2Н, 9-8,52Гц, аромат-Н), 7,35 (5, 0,24Н, СеН), 7,57 (з, 0,76Н, СеН), 8,23 (ре, 0,24Н, МН, взаємозамінний), 8,64 (8, 0,76Н, МН, взаємозамінний). 130: "Н ЯМР (ЗООМГЦц, (СОСІ»): 5 1,00-1,06 (т, 26Н), 1,87 (в, ЗН, СН»), 2,02 (85, 24Н, СОСН»з, головний ротамер, ою (таї)), 2,22 (в, 0,6Н, СОСН», не основний ротамер, (тіп)), 4,22-4,5 (т, ЗН, На 5 Не), 4,88 (т, 1Н, Ну), 5,22 (т, 1Н, Но), 6.01 (а, їн, 9-3,02Гц, Ні) , 6,94 (й, 2Н, у-8,24Гц, аромат-Н), 7,21 (а, 2Н, 0-8,52 Гц, аромат-Н), 7 7,78 (в, ІН, СеН), 8,38 (65, 0,16Н, МН, взаємозамінний, тіп), 8,44 (в, 0,84Н, МН, взаємозамінний, та). Фо

Приклад 104 1-4(8,5-0-(1,1,3,3-Тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-2',4"-дидеокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозилі|гимін со (131) «о

Розчин 129 (0,74г, 1,07Оммоль) в толуолі (25мл) продували аргоном протягом 20 хвилин. У розчин додали 2,2'-азобісізобутиронітрил (0,174г, 1,074ммоль), а потім трибутилтінгідрид (0,5бмл, 2,11З3ммоль, 2еквив.).

Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом б годин у струмі аргону. Леткі компоненти випарили, а сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням « 70 гексану/етилацетату (100/0-90/10-80/20-70/30-60/40) як елюенту, внаслідок чого отримали 131 (0,45г, шщ с 80,0395). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІзв): 5 0,98-1,06 (т, 24Н), 1,26 (т, 2Н), 1,90 (з, ЗН, СН»), 1,97 (в, 2,25Н, СОСН», ц головний ротамер, (таї)), 2,17 (в, 0,75Н, СОСН», не основний ротамер, (твп)), 2,2-2,4 (т, 1,5Н, Н»), 2,65 (т, "» О,5Н, Не»), 3,67 (т, 1Н, Не»), 4,0 (т, 1Н, Не»), 4,32 (т), 4,64 (т, 1Н, НА», 5,12 (т, 1Н, НУ), 5,71 (т, 015Н, Ну, тіп), 6,05 (т, 0,85Н, 9У-6,05Гц, Ну. таї), 7,33 (85, 015Н, СеН, тіп), 7,53 (5, 0,85Н, СеН, таї), 8,23 (р5, 015Н, МН, взаємозамінний, тіп), 8,76 (5, О0,85Н, МН, взаємозамінний, та)).

Ге») Приклад 105 1-(24-Дидеокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил/)гимін (132) мні Розчин 131 (0,38г, 0,72ммоль) в СНьЬСІ» (10мл) обробили триетиламін трис-гідрофторидом (0,585мл, (Се) 3,бммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин і випарили до сухості. шу 20 Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНІ зімеон (100/0-97/3-94/6-90/10) як елюенту і отримали сполуку 132 із назвою у заголовку (0,19г, 92,7595). "Н ЯМР сл (ЗОО0МГц, СО300): 5 1,83 (8, 1,95Н, СеСН»), 1,86(5, 1,65Н, СеСНу»), 1,95 (85, 1,35Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,18 (в, 1,65Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 2,37 (т, 2Н, Но»), 4,05-3,73 (т, ЗН, На. й Не), 4,32 (а, 0,55Н, 9У-3,85Гц, Ну, таї), 4,36 (ре, 0,45Н, Ну, тіп), 6,26 (ї, 0,45Н, 9-8,2Гц, Ну. тіп), 6,49 (ї, 0,55Н, 9-7 4Гц, Н., го таї), 7,70 (в, 0,5БН, СеН, таї), 8,18 (85, 0,45Н, СеН, тіп). Елементний аналіз: С42Н47М3Ов.1/2Н50: С, 49,31; Н, о 6,21; М, 14,38. Знайдено С, 49,49; Н, 6,43; М, 14,51.

Приклад 106 о 1-К2,3-0-(1,1,3,3-Тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-5, 4-дидеокси-4'"-ацетамідо-р-І -рибофуранозилітимін (133) 60 Розчин 130 (1,35г, 1,954ммоль) в толуолі (40мл) продували аргоном протягом 20 хвилин. У цей розчин додали 2,2'-азобісізобутиронітрил (0,32г, 1,954ммоль) і трибутилтингідрид (1,035мл, 3,905ммоль). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин під струмом аргону. Реакційну суміш випарили до сухості Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (100/0-90/10-80/20-70/30-60/40) як елюенту і отримали 133 (0,7г, 68,2496). "Н ЯМР (З00МГЦ, бо (СОСІ»5): 5 0,98-1,05 (т, 24Н), 1,24 (т, 2Н), 1,46 (ад, 1,2Н, Н», не основний ротамер(тіп), 1,52 (а, 2,8Н, 9У-6,9Гц,

Нь, головний ротамер(таїЇ), 1,89 (в, 1,2Н, СОСН», тіп), 1,93 (в, ЗН, СН»), 2,09 (в, 2,8Н, СОСНЗз, таї), 3,86 (т,

О,6Н, Ну, таї), 3,98 (т, 0,4Н, Ну, тіп), 4,12-4,36 (т, 1Н, Ну), 5,18 (т, 1Н, Нео»), 5,30 (а, О,6Н, У-6,05Гц, Ні, таї), 5,98 (0, 04Н, 9-3,57ГЦц, Ні», тіп), 6,99 (в, 04Н, СеН, тіп), 7,08 (85, 0,6Н, СеН, таї), 8,53 (рв, 0,6Н, МН, взаємозамінний, та)), 8,66 (65, 0,4Н, МН, взаємозамінний, тіп).

Приклад 107 1-(5,4-Дидеокси-4'-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)тимін (134)

Розчин 133 (0,6бг, 1,14ммоль) у СН»оСІ» (20мл) обробили триетиламін трис-гідрофторидом (0,558мл, 3,42ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 7/0 годин, а леткі компоненти випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСІзЗ/МеОнН (100/0-97/3-94/6-90/10) як елюенту і отримали 134 (0,2г, 61,8396). "Н ЯМР (З00МГЦ,

СО3О0): 5 1,40 (а, 0,36Н, 9-6,87ГЦц, Не, не основний ротамер (тіп)) , 1,48 (а, 0,64Н, 92-6,87ГцЦ, Не, головний ротамер (таї)), 1,87(5, 1,08Н, СеСН»), 1,91 (в, 1,92Н, СеСНу»), 1,91 (в, 1,08Н, СОСН», тіп), 2,09 (в, 1,92Н, СОСН», таї), 3,84-4,09 (т, 2Н, Ну 8 На), 4,33 (т, 0,36Н, Н», тіп), 4,67 (т, 0,64Н, Но», таї), 5,71 (а, 0,64Н, 2-6,87Гц, Ну, 75 таї), 6,08 (а, 0,36Н, 9У-5,77Гц, Ну. тіп), 7,21 (8, 0,36Н, СеН, тіп), 7,27 (в, 0,64Н, СеН, таї). Елементний аналіз:

С12Н47М3Ов: С, 50,88; Н, 6,05; М, 14,83. Знайдено С, 50,91; Н, 6,23; М, 14,91.

Приклад 108 1-(2,5,5-О-Триацетил-4-деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-6б-азаурацил (125)

Суспензію б-азаурацилу (0,909г, 8,05ммоль) і сульфату амонію (100мг) в гексаметилдисилазані (20мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері М». Реакційну суміш випарили до сухості, а залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). У цей розчин, що перемішували, додали розчин 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані (5Омл), а потім димлячий Зп); (0,94мл, 8,05ммоль, 1,15еквів.) при 0-50 (баня з води із льодом). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином МансСО»з (5Омл) і розбавили СНоСіІ» (200мл) . Суміш «є відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г) і промили СНоСі»ь (100мл) . Органічний шар фільтрату виділили, а о водний шар екстрагували СНьЬСІі» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х3О0Омл) і соляним розчином (500мл), висушили (Ма»5О)) і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (85/15-70/30-50/50-30/70-0/100) як елюенту і отримали продукт 135 (0,5г, 1796) із назви заголовку. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»): 2,01-2,15 (т, 12Н), 4,12-4,48 (т, ЗН, Ни 5. Не), 5,47 о (т, їн, Ну), 5,57 (т, 0,2Н, Н», не основний ротамер (тіп)), 5,64 (т, 0,8Н, Но», головний ротамер (таї)), 6,41 (а, «- 0,2Н, 9-54Гц, Ну, тіп), 6,52 (а, О,8Н, 9-7,2Гц, Ну, таї), 7,38 (а, 0,6Н, 9У-2,1Гц, СеН, таї), 7,54 (в, 04Н, СеН, тіп), 9,22 (65, О,6Н, МН, взаємозамінний, таї), 9,46 (рев, 0,4Н, МН, взаємозамінний, тіп). (2)

Приклад 109 со 1-22,3,5-О-Триацетил-4"-деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-6-карбометокси-урацил (136)

Суспензію б-карбометоксиурацил (1,7г, ТОммоль) і сульфату амонію (17Омг) в гексаметилдисилазані (25мл) ікс, кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері М». Леткі компоненти випарили, а залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). До них додали розчин 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані (5Омл), а потім димлячий пс. (1,17мл, т1Оммоль, 1,42еквів.) при 0-5"С (льодяна-водяна баня). Реакційну « суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином МансоОз (5Омл) і розбавили СНоСі» (200мл) . Суміш фільтрували на шарі броунмілериту но) с (5г). Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х100мл). Комбінований "» органічний шар промили водою (2х3О0Омл) і соляним розчином (500 мл), висушили (Ма»5ЗО)) і випарили. Сирий " залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (95/5-80/20-70/30-50/50) як елюенту і отримали чистий продукт 136 із назвою у заголовку (2,2г, 6796). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»): 1,99-2,10 (т, 12Н), 3,92 (85, 2Н, ОСН», головний ротамер (таїЇ)), 3,98 (85, ІН, ОСН»з, не основний

Ф ротамер (тіп)), 4,00-4,07 (т, 1Н, Не»), 4,53 (т, 2Н, На 5 Не), 5,48 (а, 08Н, 92-4,67ГцЦ, Ну, таї), 5,53 (а, 02Н, (4) 5-4,94Гц, НУ», тіп), 6,13 (т, 0,2Н, Но», тіп), 6,20 (да, 0,8Н, 2-4,67 8. 7,96Гц, Но», таїЇ), 6,30 (в, О,8Н, Ну, таї), 6,37 (85, 0,2Н, Н.., тіп), 6,58 (а, 02Н, 9У-6,87ГЦ, СеН, тіп), 6,68 (9, 0,8Н, 92-7,99 Гц, СНЯ, таї), 8,70 (рбв, О8Н, МН, ї-о взаємозамінний, та)), 8,89 (65, 0,2Н, МН, взаємозамінний, тіп). - 70 Приклад 110 сл 1-(2,5,5-О-Триацетил-4-деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-5-фтороурацил (137)

Суспензію 5-фтороурацилу (1,3г, ТОммоль) та сульфату амонію (130мг) в гексаметилдисилазані (25мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин в атмосфері М». Реакційну суміш випарили до сухості, а залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). Розчин обробили розчином 118 (2,513г, 7ммоль) в 59 1,2-дихлороетані (5Омл), а потім димлячим 5псІ А (1,17мл, 1Оммоль, 1,42еквів.) при 0-57С (баня з води із

ГФ) льодом). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш 7 обережно загасили насиченим розчином МансСо»з (5Омл) і розбавили СНЬСІ» (200мл). Суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г). Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНьоСі» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл), висушили 60 (Ма»5О)) і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням

СНОСЇІз/ацетону (80/20) як елюенту і отримали чистий продукт 137 (1г, 33,30905). "ІН ЯМе (З00МГу, СОС»): 2,02-2,21 (т, 12Н), 4,10 (т, 0О,5Н, Не»), 4,43-4,56 (т, 2,5Н, На 5 Не), 5,30 (т, 0,5Н, Ну), 5,43-5,54 (т, 1,5Н,

На 4 На) 5 6,09 (Б, 0,5Н, 9У-6,32 8. 4,94 Гц, Ну»), 6,28 (а, 0,5Н, 92-4,94Гц, Ні), 7,48 (а, 0,5Н, 0-5,77Гц, Сен) , 7,95 65 (а, 0,5Н, У-5,77Гц, СеН), 9,19 (65, 0,5Н, МН, взаємозамінний), 9,34 (5, 0,5Н, МН, взаємозамінний),

Приклад 111

1-22,5,5-О-Триацетил-4"-деокси-4"-ацетамідо- р-І-рибофуранозил)-5-фтороцитозин (138)

Суспензію 5-фтороцитозину (1,29г, ТОммоль, 1,42еквив.) і сульфату амонію (322мг) в гексаметилдисилазані (4Омл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин в атмосфері М 5. Леткі компоненти випарили і залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). До цього розчину, що перемішували, додали 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані (5Омл), а потім димлячий Зп (1,17мл, 1їОммоль, 1,42еквів.) при 0-50 (баня з води із льодом). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим Мансо» (5Омл) і розбавили СНьСІ» (200мл). Суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г). Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНоСіІ» (2х100мл). 7/0 Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл), висушили (Ма 2504) і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСЇІ з/ацетону (80/20) і отримали чистий продукт 138 (13г, 33,5590). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 1,98-2,18 (т, 12Н), 4,08 (т,

О,5Н, Не), 4,37-4,61 (т, 2,5Н, На й Не»), 5,28 (т, 1Н, Ну), 5,44 (ї, ОН, 92-4,67 Гц, Но, головний ротамер (таї)), 5,55 (а, 02Н, 2-4,39Гц, Н», не основний ротамер (тіп)), 5,76 (5, 1Н, МН», взаємозамінний), 6,27 (Бі, 0,23Н, Н., 75 тіп), 6,37 (й, 0,77Н, 9-3,57Гц, Не. таї), 7,49 (а, 0,23Н, 2-5,77Гц, СеН, тіп), 7,79 (рев, 1Н, МН», взаємозамінний), 7,94 (а, 0,77Н, 2-6,32Гц, СеН, таї).

Приклад 112 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-6-азаурацил (139)

Розчин 135 (0,45г, 1,09ммоль) у насиченому метаноловому аміаку (1Омл) струшували у сталевій бомбі при кімнатній температурі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили, відкрили і випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі СНСЇІ з/Меон (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 139 із назви заголовку (0,18г, 57,6290). ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМО-йв): 5 1,84 (в, 1,р35Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 1,95 (з, 1,65Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,46-3,85 (т, ЗН, На 4 Не), 4,01 (т, 1Н, Н.з), 4,22 (т, 1Н, Н»), 4,89 (т, 0,45Н, ОН, тіп, взаємозамінний), 5,01 (т, 0,55Н, Н та), взаємозамінний), с 5,15 (в, 04БН, ОН, тіп, взаємозамінний), 5,28 (з, 0,5Б5Н, ОН, таї, взаємозамінний), 5,39 (4, 045Н, уУ-6,86Гц, о

СОЯ, тіп, взаємозамінний), 5,50 (4, 0,55Н, 0 - 5,7 Гц, СЯ, та), взаємозамінний), 6,0 (а, 0,45Н, у - 7,15 Гц, Ніх, тіп), 6,05 (а, 0,55Н, 9У-5,5Гц, Ну. таї), 7,50 (5, 045Н, СН, тіп), 7,61 (в, 0,55Н, СН, таї), 12,2 (рев, 1Н, МН, взаємозамінний). Елементний аналіз: С0Н1аМаОв: С, 41,96; Н, 4,93; М, 19,57. Знайдено С, 42,03; Н, 5,11;

М, 19,64. юю

Приклад 113 «- 1-(4 -Деокси-4" -ацетамідо-р-І -рибофуранозил)урацил-б-карбоксамід (140)

Розчин 136 (2г, 4,2бммоль) в насиченому метаноловому аміаку (2Омл) струшували у сталевій бомбі при Ме. кімнатній температурі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили, відкрили і випарили до сухості. Залишок, со що отримали, очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСІ з/меон

Зо (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 140 (1г, 71,4995) із назвою у заголовку. "Н ЯМР (З00МГЦц, ї-оі рМ50-й6-020): 6 1,70 (5, ІН, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 1,89 (в, 2Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,97-3,44 (т, 4Н, Ну, На 4 Не), 4,73(т, 1Н, Но»), 6,26-6,08 (т, 2Н, СеН 8 Ну). Елементний аналіз: С42Ні6МиО»;: С, 43,90; Н, 4,91; М, 17,07. Знайдено С, 43,99; Н, 5,06; М, 17,21. « дю приклад 114 з 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-5-фтороурацил (141) с Розчин 137 (1г, 2,33ммоль) в насиченому метаноловому аміаку (2О0мл) струшували у сталевій бомбі при :з» кімнатній температурі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили до 0"С, відкрили та випарили до сухості.

Залишок очистили за допомогою флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСї з/меон (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 141 (0,6г, 84,9595). "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-дв020): 5 1,72

Ф (85, 1,95Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 1,83 (5, 1,65Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,35-4,18 (т, 5Н, Но, Нау, На 4 Не), 5,74 (а, 0,45Н, У-5,77ГЦц, Но», тіп), 5,84 (а, 0,55Н, 9У-4,1Гц, Ну. таї), 8,25 (з, 045Н, СеН, о тіп), 8,53 (85, 0,55Н, СеН, таї), 11,77 (рев, 1Н, МН, взаємозамінний). Елементний аналіз: С14Н/ЕМазОв: С, 43,57;

Ге) Н, 4,65; М, 13,86. Знайдено С, 43,40; Н, 4,71; М, 13,80.

Приклад 115 - 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- Д-І -рибофуранозил)-5-фтороцитозин (142) с Розчин 138 (1г, 2,33ммоль) в насиченому метаноловому аміаку (2О0мл) струшували в сталевій бомбі при кімнатній температурі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили, відкрили і випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСІз/Меон (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 142 із назвою у заголовку (0,64г, 90,7095). "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СО3О0): 5 1,92 (в, 2Н, СОСН», о головний ротамер (таї)), 2,17(5, ІН, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 3,75-3,93 (т, 2Н, Не), 4,16-4,28 (т, 1,5Н, Нау «НА», 4,49 (ї, 0,5Н, 2-44 8. 4,94ГЦ, Ну), 4,65 (в, 1Н, Но»), 5,77 (а, 0,3ЗН, 9У-5,22Гц, Н.У», тіп), 6,11 (аа, ко ОН, 9-1,92 8. 4,12ГЦ, Ну, таї), 8,19 (а, 0,33Н, 2- 6,86Гц, СеН, тіп), 8,66 (а, 0,66Н, 9У-7,15Гц, СеН, таїЇ).

Елементний аналіз: С44Н/5ЕМаОрв: С, 43,71; Н, 5,00; М, 18,54. Знайдено С, 43,77; Н, 5,17; М, 18,79. 60 Слід розуміти, що варіанти здійснення винаходу, які було описано вище, є лише ілюстративними, і що будь-який фахівець буде спроможним здійснити будь-які його модифікації. Отже, цей винахід не слід розглядати лише у межах варіантів здійснення, які запропоновано у описі, а винахід обмежується тільки доданою формулою винаходу. б5

Claims (9)

Формула винаходу

1. Похідне нуклеозиду формули о І. М М м. и М 70 | о п он он он

2. Фармацевтична композиція, що має імуномодулювальний ефект, яка містить сполуку формули о ви х м. А М он (0) он он с о. шо, - ; у суміші з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм. о

3. Спосіб лікування стану, який позитивно реагує на введення сполуки формули (в, н. ІС) вся Х «-

М. М (22) о он со (Се) он он при якому пацієнту вводять дозу цієї сполуки формули |.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що лікують інфекцію. « 20

5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що лікують інвазію. -

с

6. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що лікують рак або пухлину.

7. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що лікують автоїмунне захворювання. :з»

8. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що вводять терапевтичну кількість сполуки формули І.

9. Спосіб інверсійного модулювання активності ТАТ та Тп2 у пацієнта, при якому пацієнту вводять дозу сполуки формули І Ф о ' Ф ва х й (До - 70 "М он сл о он он Ф) іме) 60 б5