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ES2597757T3 - Nucleósidos de uracilespirooxetano - Google Patents

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ES2597757T3
ES2597757T3 ES13727080.7T ES13727080T ES2597757T3 ES 2597757 T3 ES2597757 T3 ES 2597757T3 ES 13727080 T ES13727080 T ES 13727080T ES 2597757 T3 ES2597757 T3 ES 2597757T3
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ES
Spain
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hcv
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compounds
solution
formula
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Active
Application number
ES13727080.7T
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English (en)
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Ioannis Nicolaos Houpis
Tim Hugo Maria Jonckers
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Abdellah Tahri
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Janssen Sciences Ireland ULC
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** incluyendo cualquier posible estereoisómero del mismo, en el que: R9 es alquilo C1-C6, fenilo, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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o 15O. La incorporación de deuterio puede proporcionar mayor estabilidad metabólica, dando como resultado, p. ej., un incremento de la semivida in vivo del compuesto o una reducción de los requisitos de dosificación.
Procedimientos sintéticos generales 5 Los siguientes esquemas solo pretender ser ilustrativos y no pretender limitar el alcance.
La materia prima 1-[(4R,5R,7R,8R)-8-hidroxi-7-(hidroximetil)-1,6-dioxaespiro[3.4]octan-5-il]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(1) se puede preparar como se ejemplifica en el documento WO2010/130726. El compuesto (1) se convierte en
10 compuestos de la presente invención a través de un derivado protegido por p-metoxibencilo (4) según se ejemplifica en el siguiente Esquema 1.
Esquema 1
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15 En el Esquema 1, R9 puede ser alquilo C1-C6, fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo, cicloalquilo C3-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6, preferiblemente R9 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C2 sustituido con fenilo, alcoxi C1-C2 o cicloalquilo C3-C6, aún más preferiblemente R9 es alquilo C2-C4 y lo más preferiblemente R9 es i-propilo.
20 En un aspecto adicional, la presente invención trata de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I según se especifica en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición puede contener de 1% a 50% o de 10% a 40% de un compuesto de fórmula I y el resto de la composición es dicho vehículo. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para actuar de un modo profiláctico contra una infección por VHC, para inhibir VHC, para
25 estabilizar o reducir una infección por VHC, en sujetos infectados o sujetos con riesgo de ser infectados. En un aspecto adicional más, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según se especifica en la presente memoria, que comprende mezclar íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, según se especifica en la presente memoria.
30 Los compuestos de fórmula I o de cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas con propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en
35 forma por adición de sal o de complejo metálico, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la
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forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, particularmente, para administrar oralmente, rectalmente, percutáneamente o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las forma unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar soluciones inyectables en las que se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes de usar, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a través de inhalación oral o insuflación en la forma de una solución, una suspensión o un polvo seco usando cualquier sistema de aporte conocido en la especialidad.
Es especialmente ventajoso formular las susodichas composiciones farmacéuticas en forma de dosificación unitaria para la facilidad de administración y la uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria según se usa en la presente memoria se refiere a unidades físicamente discretas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados y revestidos), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y los múltiplos segregados de los mismos.
Los compuestos de fórmula I muestran actividad contra VHC y se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de infección por VHC o enfermedades asociadas con VHC. Las últimas incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis que conducen a cirrosis, enfermedad hepática terminal y HCC. Por otra parte, se cree que los compuestos de esta invención son activos contra cepas mutadas de VHC y muestran un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en cuanto a la biodisponibilidad, incluyendo semivida, ABC (área bajo la curva) y valores máximos aceptable y careciendo de fenómenos desfavorables tales como comienzo rápido insuficiente y retención tisular.
La actividad antiviral in vitro contra VHC de los compuestos de fórmula I se puede probar en un sistema celular de replicón de VHC basado en Lohmann y cols. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (incorporados en la presente mediante referencia), que se ejemplifica adicionalmente en la sección de ejemplos. Este modelo, aunque no es un modelo de infección completo para VHC, es ampliamente aceptado como el modelo más robusto y eficaz de replicación autónoma de ARN de VHC disponible actualmente. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones de VHC y los que ejercen efectos citotóxicos o citostáticos en el modelo de replicón de VHC, y como consecuencia provocan una disminución en la concentración de ARN de VHC o enzima informadora conectada. Se muestran ensayos en este campo para la evaluación de citotoxicidad celular basados, por ejemplo, en la actividad de enzimas mitocondriales, que usan colorantes fluorogénicos redox tales como resazurina. Por otra parte, existen cribados contadores celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad del gen informador conectado, tales como luciferasa de luciérnaga. Tipos de células apropiados se pueden equipar mediante transfección estable con un gen informador de luciferasa cuya expresión depende de un promotor génico constitutivamente activo, y tales células se pueden usar como un cribado contador para eliminar inhibidores no selectivos.
Debido a sus propiedades anti-VHC, los compuestos de fórmula I, incluyendo cualesquiera posibles estereoisómeros, las sales por adición o los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados con VHC, y en la profilaxis de infecciones por VHC. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como un medicamento, en particular como un medicamento anti-VHC o inhibidor de VHC. La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infección por VHC. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para tratar a un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, infectado por VHC, o que tiene riesgo de ser infectado por VHC, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz contra VHC de un compuesto de fórmula I, según se especifica en la presente memoria. Dicho uso como un medicamente o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con VHC o a sujetos sensibles a infección con VHC de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infección con VHC.
En general, se contempla que una cantidad diaria eficaz antiviral sería de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg/kg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/kg, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria media se puede obtener al multiplicar estas cantidades diarias por aproximadamente 70. Puede ser apropiado administrar la dosis
5 requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 1.500 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.000 mg, o de aproximadamente 150 a aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
10 Según se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" tiene el significado conocido por el experto en la especialidad. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" se puede suprimir y se entiende la cantidad exacta. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" significa que el valor numérico que sigue al término "aproximadamente" está en el intervalo de ± 15%, o de ± 10%, o de ± 5%, o de ± 1%, de dicho valor numérico.
15 Ejemplos
Esquema 2
Síntesis del compuesto (8a)
imagen7
Síntesis del compuesto (2)
20 El compuesto (2) se puede preparar disolviendo en compuesto (1) en piridina y añadiendo 1,3-dicloro-1,1,3,3tetraisopropildisiloxano. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta la terminación. El disolvente se retira y el producto se redisuelve en CH2Cl2 y se lava con solución saturada de NaHCO3. El secado sobre MgSO4 y la retirada del disolvente da el compuesto (2).
25 Síntesis del compuesto (3)
El compuesto (3) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (2) con cloruro de p-metoxibencilo en presencia de DBU como la base en CH3CN.
Síntesis del compuesto (4)
El compuesto (4) se prepara mediante escisión del grupo protector bis-sililo en el compuesto (3) usando TBAF como 30 la fuente de fluoruro.
Síntesis del compuesto (6a)
Una solución de alcohol isopropílico (3,86 ml, 0,05 mol) y trietilamina (6,983 ml, 0,05 mol) en diclorometano (50 ml) se añadió a una solución agitada de POCl3 (5) (5,0 ml, 0,0551 mol) en DCM (50 ml) gota a gota a lo largo de un período de 25 min. a -5°C. Después de que la mezcla se agitara durante 1 h, el disolvente se evaporó, y el residuo
5 se suspendió en éter (100 ml). La sal de hidrocloruro de trietilamina se filtró y se lavó con éter (20 ml). El filtrado se concentró y el residuo se destiló para dar el (6) como un líquido incoloro (6,1 g, 69% de rendimiento).
Síntesis del compuesto (7a)
Se añadió trietilamina (2,07 g, 20,46 mmol) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de (4) (2,0 g, 5,13 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -20°C y a continuación se añadió (6a) (1,2 g, 10 6,78 mmol) gota a gota a lo largo de un período de 10 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. y a continuación se añadió NMI (0,84 g, 10,23 mmol), gota a gota a lo largo de un período de 15 min. La mezcla se agitó a -15°C durante 1 h y a continuación se calentó lentamente hasta temperatura ambiente en 20 h. El disolvente se evaporó, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna usando éter de petróleo/EtOAc
(10:1 hasta 5:1 como un gradiente) para dar (7a) como un sólido blanco (0,8 g, 32% de rendimiento).
15 Síntesis del compuesto (8a)
Se añadió CAN en porciones por debajo de 20°C a una solución de (7a) en CH3CN (30 ml) y H2O (7 ml). La mezcla se agitó a 15-20°C durante 5 h bajo N2. Se añadió gota a gota Na2SO3 (370 ml) a la mezcla de reacción por debajo de 15°C, y a continuación se añadió Na2CO3 (370 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con CH2Cl2 (100 ml *3). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en
20 columna para dar el compuesto (8a) buscado como un sólido blanco. (Rendimiento: 55%)
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO) δ ppm 1,45 (dd, J=7,53, 6,27 Hz, 6 H), 2,65-2,84 (m, 2 H), 3,98 (td, J=10,29, 4,77 Hz, 1 H), 4,27 (t, J=9,66 Hz, 1 H), 4,43 (ddd, J=8,91, 5,77, 5,65 Hz, 1 H), 4,49 -4,61 (m, 1 H), 4,65 (td, J=7,78, 5,77 Hz, 1 H), 4,73 (d, J=7,78 Hz, 1 H), 4,87 (dq, J=12,74, 6,30 Hz, 1 H), 5,55 (s. an., 1 H), 5,82 (d, J=8,03 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,03 Hz, 1 H), 8,78 (s. an., 1 H); 31P NMR (CLOROFORMO-d) δ ppm-7,13; LC-MS: 375 (M+1)+.
25 Esquema 3
Síntesis del compuesto (VI)
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Etapa 1: Síntesis del compuesto (9)
El compuesto (1), CAS 1255860-33-3 (1.200 mg, 4,33 mmol) y 1,8-bis(dimetil-amino)naftaleno (3.707 mg, 17,3 mmol) se disolvieron en 24,3 ml de fosfato de trimetilo. La solución se enfrió hasta 0°C. Se añadió el Compuesto (5) (1,21 ml, 12,98 mmol) y la mezcla se agitó bien manteniendo la temperatura a 0°C durante 5 horas. La reacción se desactivó mediante la adición de 120 ml de solución de bromuro de tetraetilamonio (1 M) y se extrajo con CH2Cl2 (2x80 ml). La purificación se realizó mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 30x150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0,25% en agua, CH3CN), dando dos fracciones. La fracción más pura se disolvió en agua (15 ml) y se hizo pasar a través de una columna Dowex (H+) rellena manualmente, mediante elución con agua. El final de la elución se determinó comprobando la absorbancia UV de las fracciones que se eluían. Las fracciones combinadas se congelaron a -78°C y se liofilizaron. El compuesto (9) se obtuvo como un sólido apelusado blanco (303 mg, (0,86 mmol, 20% de rendimiento)), que se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
Etapa 2: Preparación del compuesto (VI)
El compuesto (9) (303 mg, 0,86 mmol) se disolvió en 8 ml de agua y se añadió a esta solución N,N'-diciclohexil-4morfolinocarboxamidina (253,8 mg, 0,86 mmol) disuelta en piridina (8,4 ml). La mezcla se mantuvo durante 5 minutos y a continuación se evaporó hasta sequedad, se secó durante la noche a vacío a 37°C. El residuo se disolvió en piridina (80 ml). Esta solución se añadió gota a gota a DCC (892,6 mg, 4,326 mmol) vigorosamente agitada en piridina (80 ml) a temperatura de reflujo. La solución se mantuvo a reflujo a lo largo de 1,5 h durante las cuales se observaba algo de turbidez en la solución. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó hasta sequedad. Se añadieron éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml) al residuo sólido. Se separó por filtración N'N-diciclohexilurea y la fracción acuosa se purificó mediante HPLC preparativa (Fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 µm, 30x150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0,25% en agua, CH3CN), dando un sólido blanco que se secó durante la noche a vacío a 38°C. (185 mg, 0,56 mmol, 65% de rendimiento). LC-MS: (M+H)+: 333. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,44 -2,59 (m, 2 H) la señal cae por debajo de la señal del DMSO, 3,51 (td, J=9,90, 5,50 Hz, 1 H), 3,95 -4,11 (m, 2 H), 4,16 (d, J=10,34 Hz, 1 H), 4,25 -4,40 (m, 2 H), 5,65 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 5,93 (s. an., 1 H), 7,46 (d, J=7,92 Hz, 1 H), 2H no observados
Ejemplos biológicos
Ensayos de replicón
Los compuestos de fórmula I se examinaron con respecto a la actividad en la inhibición de la replicación de ARN de VHC en un ensayo celular. El ensayo se usó para demostrar que los compuestos de fórmula I inhibían una línea celular de replicación celular funcional de VHC, también conocida como replicones de VHC. El ensayo celular se basaba en una construcción de expresión bicistrónica, según se describe por Lohmann y cols. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con modificaciones descritas por Krieger y cols. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de cribado de múltiples objetivos.
Ensayo de replicón (A)
En esencia, el método era como sigue. El ensayo utilizaba la línea celular Huh-7 luc/neo (posteriormente en la presente memoria denominada Huh-Luc) establemente transfectada. Esta línea celular aloja un ARN que codifica una construcción de expresión bicistrónica que comprende las regiones NS3-NS5B silvestres de VHC tipo 1b traducidas de un sitio interno de entrada del ribosoma (IRES) del virus de la encefalomiocarditis (EMCV), precedidas por una porción informadora (FfL-luciferasa) y una porción de marcador seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). La construcción está limitada por NTR (regiones no traducidas) 5' y 3' procedentes del genotipo 1b de VHC. El cultivo continuado de las células con replicón en presencia de G418 (neoR) depende de la replicación del ARN de VHC. Las células con replicón establemente transfectadas que expresan ARN de VHC, que se replica autónomamente y hasta niveles elevados, que codifican entre otras cosas luciferasa, se usaron para cribar los compuestos antivirales.
Las células con replicón se sembraron en placas de 384 pocillos en presencia de los compuestos de prueba y control que se añadieron en diversas concentraciones. Después de una incubación de tres días, la replicación de VHC se midió ensayando la actividad de luciferasa (usando sustratos y reactivos de ensayo de luciferasa estándar y un aparato de obtención de imágenes de microplacas Perkin Elmer ViewLux™ ultraHTS). Las células con replicón en los cultivos de control tienen una elevada expresión de luciferasa en ausencia de inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se verificó en las células Huh-Luc, permitiendo una curva de respuesta a la dosis para cada compuesto de prueba. A continuación, se calcularon los valores de EC50, valor que representa la cantidad del compuesto requerida para disminuir el nivel de actividad de luciferasa detectada en 50%, o, más específicamente, la capacidad para replicarse del ARN del replicón de VHC conectado genéticamente.
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Claims (1)

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WO (1) WO2013174962A1 (es)
ZA (1) ZA201408624B (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA026368B1 (ru) 2011-12-21 2017-03-31 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
US12226412B2 (en) 2012-05-25 2025-02-18 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
AU2013307337B2 (en) 2012-08-28 2018-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
CN105189453B (zh) 2013-02-28 2018-04-10 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基‑芳基酰胺及其作为用于乙型肝炎治疗的药物的用途
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
BR112015028538A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de sulfamoiltiofenamida e o uso dos mesmos como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CA2935719C (en) 2013-07-25 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AU2014338947B2 (en) 2013-10-23 2018-02-22 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CN105793274A (zh) * 2013-11-28 2016-07-20 爱尔兰詹森科学公司 Hcv 的核苷抑制剂的晶体形式
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
JP6495929B2 (ja) 2014-02-06 2019-04-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイルピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎の治療のための医薬としてのその使用
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
BR112018071048A2 (pt) 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
KR102342620B1 (ko) 2017-03-31 2021-12-22 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 자궁경부암을 치료하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 조정제
AU2019207626B2 (en) 2018-01-10 2023-10-05 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
CN110066301B (zh) * 2018-01-23 2021-06-15 天方药业有限公司 一种克林霉素磷酸酯的合成方法
MA52019A (fr) 2018-03-14 2021-01-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Schéma posologique de modulateur d'assemblage de capside
WO2020132046A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
SG11202105770YA (en) 2018-12-19 2021-07-29 Corcept Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
EP3927345A4 (en) 2019-02-22 2022-12-21 Corcept Therapeutics Incorporated Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator
CA3127152A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
MX2022000573A (es) 2019-07-17 2022-02-10 Nucorion Pharmaceuticals Inc Compuestos ciclicos de desoxirribonucleotido.
EP4072556A4 (en) 2019-12-11 2024-01-03 Corcept Therapeutics Incorporated METHODS OF TREATING ANTIPSYCHOTIC DRUG-INDUCED WEIGHT GAIN WITH MIRICORILANT
WO2022134033A1 (en) 2020-12-25 2022-06-30 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of preparing heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
US20250027084A1 (en) * 2021-11-30 2025-01-23 Northwestern University Compositions for inhibiting dipeptide repeat protein-ribosomal rna interaction and uses thereof
CN119997939A (zh) 2022-10-06 2025-05-13 科赛普特治疗公司 糖皮质激素受体调节剂的制剂
CN120202004A (zh) 2022-10-28 2025-06-24 科赛普特治疗学股份有限公司 使用达祖可兰治疗肌萎缩侧索硬化症

Family Cites Families (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3817978A (en) 1971-06-16 1974-06-18 Syntex Inc 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
DE3239986A1 (de) 1982-10-28 1984-05-03 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Handwerkzeugmaschine mit einem kreisscheibenfoermigen werkzeug
US4713383A (en) 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
US6171782B1 (en) 1987-11-18 2001-01-09 Chiron Corporation Antibody compositions to HCV and uses thereof
US5712088A (en) 1987-11-18 1998-01-27 Chiron Corporation Methods for detecting Hepatitis C virus using polynucleotides specific for same
US5679342A (en) 1987-11-18 1997-10-21 Chiron Corporation Hepatitis C virus infected cell systems
US5698390A (en) 1987-11-18 1997-12-16 Chiron Corporation Hepatitis C immunoassays
US5714596A (en) 1987-11-18 1998-02-03 Chiron Corporation NANBV diagnostics: polynucleotides useful for screening for hepatitis C virus
IN167775B (es) 1988-06-24 1990-12-22 Hoechst India
US6027729A (en) 1989-04-20 2000-02-22 Chiron Corporation NANBV Diagnostics and vaccines
US5049551A (en) 1989-05-30 1991-09-17 Ube Industries, Ltd. 5-fluorouracil, 2'-deoxy-5-fluorouridine and 1-carbomoyl-5-fluorouracil compounds
DE3932052A1 (de) 1989-09-26 1991-04-04 Basf Ag Oxazol- bzw. thiazolcarbonsaeureamide
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
JP2889408B2 (ja) 1991-09-17 1999-05-10 富士写真フイルム株式会社 アゾメチン化合物及びこれを含有する熱転写色素供与材料
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
AU729657B2 (en) 1992-05-11 2001-02-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting viral replication
AU680435B2 (en) 1992-09-10 1997-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6995146B2 (en) 1992-09-10 2006-02-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
DE4232852A1 (de) 1992-09-30 1994-03-31 Bayer Ag Imidazolinyl-pyridazine
ZA943999B (en) 1993-06-09 1995-02-03 Lonza Ag Quaternary ammonium and waterproofing/preservative compositions
JPH09506335A (ja) 1993-09-22 1997-06-24 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド 抗ウイルス剤としてのビス（アミノベンズイミダゾリル）アルカン
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
JPH07242544A (ja) 1994-03-01 1995-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
IL125088A0 (en) 1996-01-23 1999-01-26 Icn Pharmaceuticals Modulation of TH1/TH2 cytokine expression
JP2002503212A (ja) 1996-10-16 2002-01-29 アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
CA2266889A1 (en) 1996-10-16 1998-04-23 Guangyi Wang Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
GB9708611D0 (en) 1997-04-28 1997-06-18 Univ Cardiff Chemical compounds
KR100414936B1 (ko) 1997-09-12 2004-01-13 엑시콘 에이/에스 이환 및 삼환 뉴클레오시드, 뉴클레오타이드 및올리고뉴클레오타이드 동족체
IL138037A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Univ Emory 2'-fluoronucleosides
US20030203862A1 (en) 1998-03-26 2003-10-30 Miraglia Loren J. Antisense modulation of MDM2 expression
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
WO1999061583A2 (en) 1998-05-28 1999-12-02 Incara Pharmaceuticals Corp. Carbohydrate-based scaffold compounds, combinatorial libraries and methods for their construction
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
DE19855963A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Herbert Schott Amphiphile Glycerylnucleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
BR0008135A (pt) 1999-02-12 2002-02-19 Glaxo Group Ltd Composto, métodos para tratar uma infecção por vìrus em um ser humano e para tratar uma infecção pelo vìrus da hepatite b em um ser humano, composição farmacêutica, uso de um composto, método para liberar um composto, pacote para paciente, processo para a preparação de um composto
PT1178999E (pt) 1999-05-04 2007-06-26 Santaris Pharma As Análogos de l-ribo-lna
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
HUP0301112A3 (en) 2000-02-18 2005-04-28 Shire Biochem Inc Laval Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
US7094770B2 (en) 2000-04-13 2006-08-22 Pharmasset, Ltd. 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CZ301182B6 (cs) 2000-05-26 2009-12-02 Idenix (Cayman) Limited Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CN1133642C (zh) 2000-10-09 2004-01-07 清华大学 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
KR101005299B1 (ko) 2000-10-18 2011-01-04 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
BR0116221A (pt) 2000-12-15 2005-09-13 Pharmasset Ltd Agentes antivirais para tratamento de infecções por flaviviridae
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
RU2003129164A (ru) 2001-03-01 2005-03-20 Фармассет Лтд. (Bb) Способ синтеза 2`,3`-дидезокси-2`,3`-дидегидронуклеозидов
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
WO2003039523A2 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Exiqon A/S OLIGONUCLEOTIDES MODIFIED WITH NOVEL α-L-RNA ANALOGUES
AT411065B (de) 2001-12-27 2003-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von heterocyclischen (r)- und (s)-cyanhydrinen
EP1476169B1 (en) 2002-02-13 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US20120041184A1 (en) 2002-02-20 2012-02-16 Leonid Beigelman RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US6800751B2 (en) 2002-04-11 2004-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Reagent and process for protecting nucleoside hydroxyl groups
MXPA04009986A (es) 2002-04-12 2005-08-16 Achillion Pharmaceuticals Inc Metodo para sintetizar beta-l-5-fluoro-2¦,3¦-didesoxi-2¦,3¦-dideshidrocitidina (¦-l-fd4c).
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
CA2488842A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals
US20070004669A1 (en) 2002-06-21 2007-01-04 Carroll Steven S Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004002422A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
TW200500375A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
AU2003269902A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
WO2004014312A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
AU2003274652A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
ES2624353T3 (es) 2002-11-15 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-Metil nucleósidos en combinación con interferón y mutación de Flaviviridae
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7393954B2 (en) 2002-12-12 2008-07-01 Reliable Biopharmaceutical Corporation Process for the production of pentostatin aglycone and pentostatin
RU2005121904A (ru) 2002-12-12 2006-01-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способ получения 2`-разветвленных нуклеозидов
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
US8088737B2 (en) 2003-04-04 2012-01-03 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to Her-2 cleavage
WO2004091499A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Neose Technologies, Inc. Intracellular formation of peptide conjugates
CA2522522A1 (en) 2003-04-16 2004-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline compounds
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
AU2004233898B2 (en) 2003-04-25 2010-12-23 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP4032897B1 (en) 2003-05-30 2025-01-29 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005007810A2 (en) 2003-06-16 2005-01-27 Grinstaff Mark W Functional synthetic molecules and macromolecules for gene delivery
MXPA05013452A (es) 2003-06-19 2006-03-09 Hoffmann La Roche Proceso para preparar derivados de 4'-azidonucleosido.
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ATE478886T1 (de) 2003-07-25 2010-09-15 Idenix Pharmaceuticals Inc Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
CA2537114C (en) 2003-08-27 2012-10-02 Biota, Inc. Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
CA2542077A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
US7741334B2 (en) 2004-04-01 2010-06-22 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Low dose therapy for treating viral infections
JP5055564B2 (ja) 2004-06-15 2012-10-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのｃ−プリンヌクレオシド類似体
US20060040944A1 (en) 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
EP1773355B1 (en) 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
ES2363160T3 (es) 2004-07-27 2011-07-22 Gilead Sciences, Inc. Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih.
ES2327252T3 (es) 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
US20060084628A1 (en) 2004-10-19 2006-04-20 Achillion Pharmaceuticals Combination therapy for treating viral infections
WO2006065335A2 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP1827460A4 (en) 2004-12-09 2012-03-14 Univ Minnesota NUCLEOSIDE WITH ANTIVIRAL AND ANTI-CANCER EFFECT
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
US7524825B2 (en) 2005-02-28 2009-04-28 Smithkline Beecham Corporation Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20100279974A1 (en) 2005-03-09 2010-11-04 Claire Pierra Nucleosides With Non-Natural Bases as Anti-Viral Agents
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
CA2610854A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
US7405204B2 (en) 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1876894A1 (en) 2005-04-26 2008-01-16 The Board of Trustees of the University of Illinois Nucleoside compounds and methods of use thereof
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
JP2009513564A (ja) 2005-08-09 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染の治療用のリボヌクレオシド環状アセタール誘導体
AU2006279720A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-C-methyl and 4'-C-methyl nucleoside derivatives
CA2618335C (en) 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
US8569478B2 (en) 2005-09-26 2013-10-29 Gilead Pharmasset Llc Modified 4′-nucleosides as antiviral agents
CA2632626C (en) 2005-12-09 2011-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Ester prodrugs of 2'-fluoro-2'-alkyl-2'-deoxycytidines and their use in the treatment of hcv infection
JP5254033B2 (ja) 2005-12-23 2013-08-07 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
JP2009529896A (ja) 2006-03-17 2009-08-27 マクギル ユニバーシティ 軸索の伸張阻害の収束的調節因子としてのｃｒｍｐ４の同定
US20090118220A1 (en) 2006-04-03 2009-05-07 Astrazeneca Ab Substituted adenines and the uses thereof
EP2004634A1 (en) 2006-04-04 2008-12-24 F.Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
EP2084175B1 (en) 2006-10-10 2010-12-29 Medivir AB Hcv nucleoside inhibitor
WO2008045419A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Pharmasset, Inc. Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
BRPI0718100A2 (pt) 2006-10-31 2013-11-05 Achillion Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas de elvucitabina
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
DE602007008616D1 (de) 2006-12-11 2010-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 4'-azidocytidinderivaten
CA2672613A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20100056468A1 (en) 2007-01-08 2010-03-04 University Health Network Pyrimidine Derivatives As Anticancer Agents
WO2008089439A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for enhancing lifespan involving sirtuin-modulating compounds and chalcogenides
US20080207554A1 (en) 2007-01-31 2008-08-28 Alios Biopharma, Inc. 2-5A Analogs and their Methods of Use
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
JP2008214305A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Kotobuki Seiyaku Kk 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO2008117047A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3, 4-d]pyrimidine derivatives as antibacterial compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008127613A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Scynexis, Inc. New pharmaceutical compositions
EP1980568A1 (de) 2007-04-13 2008-10-15 Eberhard Karls Universität Tübingen Ethinylierte Heterodinucleosidphosphatanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
MX2009012433A (es) 2007-05-14 2010-04-30 Rfs Pharma Llc Azido nucleosidos de purina para el tratamiento de infecciones virales.
DK2014771T3 (en) 2007-06-25 2015-03-09 Anadys Pharmaceuticals Inc Continuous process for the enzymatic hydrolysis
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
EP2019100A1 (en) 2007-07-19 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20090048189A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
US20090076062A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Juergen Klaus Maibaum Organic Compounds
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009058800A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of nucleosides
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US8293720B2 (en) 2007-12-20 2012-10-23 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3, 4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
BRPI0908849A2 (pt) 2008-02-22 2015-08-25 Irm Llc Composto e composições como c-kit e inibidores de pdgfr quinase
EP2271351A4 (en) 2008-04-03 2016-08-31 Spring Bank Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
AR071395A1 (es) 2008-04-23 2010-06-16 Gilead Sciences Inc Analogos carba-nucleosidos 1'-sustituidos para tratamiento antiviral
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110065440A (ko) 2008-07-02 2011-06-15 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2332953A1 (en) 2008-09-05 2011-06-15 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted amine derivative and medicinal composition comprising same as the active ingredient
WO2010039548A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
PA8852101A1 (es) 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
SG172359A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
NZ593647A (en) 2008-12-23 2013-08-30 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
JP2012514657A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
NZ594370A (en) 2009-02-10 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20100240604A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
EP2623104A1 (en) 2009-03-20 2013-08-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
JO3027B1 (ar) 2009-05-14 2016-09-05 Janssen Products Lp نيوكليوسيدات يوراسيل سبيرواوكسيتان
WO2010135520A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2264169A1 (en) 2009-06-15 2010-12-22 Qiagen GmbH Modified siNA
US20100331397A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2011005762A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Trilink Biotechnologies Chemically modified ligase cofactors, donors and acceptors
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20100077085A1 (en) 2009-09-23 2010-03-25 Joseph Chyam Cohen Systems and method for configuring display resolution in a terminal server environment
BR112012007122A2 (pt) 2009-09-29 2016-07-12 Janssen Products Lp derivados de fosforamidatos de nucleosídeos
WO2011057204A2 (en) 2009-11-06 2011-05-12 The Johns Hopkins University Lrrk2-mediated neuronal toxicity
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
MX2012005601A (es) 2009-11-16 2012-08-01 Univ Georgia Nucleosidos carboxiclicos de 2'-fluoro-6'-metileno y metodos para tratar infecciones virales.
ES2437933T3 (es) 2010-01-28 2014-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido-nucleósidos como compuestos anti-VHC
WO2011109037A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
CA2794018C (en) 2010-03-24 2016-05-10 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
JP2013527145A (ja) 2010-03-31 2013-06-27 ギリード・ファーマセット・エルエルシー リン含有活性化剤の立体選択的合成
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
FR2960234B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede de dimerisation de l'ethylene en butene-1 utilisant une composition comprenant un complexe a base de titane et un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
FR2960235B1 (fr) 2010-05-18 2013-11-01 Inst Francais Du Petrole Procede d'oligomerisation des olefines utilisant une composition comprenant un complexe organometallique contenant un ligand alcoxy fonctionnalise par un hetero-atome.
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
TW201211047A (en) 2010-06-10 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Methods for treating HCV
NZ606141A (en) 2010-07-19 2015-03-27 Gilead Sciences Inc Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
UA111163C2 (uk) 2010-07-22 2016-04-11 Гайлід Сайєнсіз, Інк. Способи й сполуки для лікування вірусних інфекцій paramyxoviridae
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2810928A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
WO2012040124A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
AR083221A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Univ Nac Quilmes Proceso para producir dialquilfosfotriesteres de nucleosidos mediante transesterificacion enzimatica y desproteccion de los mismos para producir nucleosidos monofosfato
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
US9006209B2 (en) 2010-11-10 2015-04-14 Janssen Products, Lp Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates
EP2638054B1 (en) 2010-11-10 2014-12-03 Janssen Products, L.P. Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates
US9505798B2 (en) 2010-11-29 2016-11-29 New York University Steroid compounds as RORyt modulators and uses thereof
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
WO2012099630A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 University Of Rochester Compositions and methods for treating or preventing a retrovirus infection
WO2012161799A1 (en) 2011-02-24 2012-11-29 Georgia Health Sciences University Research Institute, Inc Epidithiodioxopiperazines and uses thereof in treating cancer
WO2012125900A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-allene-substituted nucleoside derivatives
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2012242978A1 (en) 2011-04-13 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-Cyano Substituted Nucleoside Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013026345A2 (pt) 2011-04-13 2019-04-24 Merck Sharp & Dohe Corp. composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv
CN103476783A (zh) 2011-04-13 2013-12-25 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的1’-取代的嘧啶n-核苷类似物
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR112013029761A2 (pt) 2011-05-19 2017-03-21 Univ Emory pró-drogas de monofosfato de purina para tratamento de infecções virais
WO2012167133A2 (en) 2011-06-01 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Inhibitors of anandamide transport and their therapeutic uses
FR2977586B1 (fr) 2011-07-08 2013-07-12 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103987712B (zh) 2011-07-19 2016-05-04 河南美泰宝生物制药有限公司 2’，3’-二脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基核苷和其前药
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CN103906759A (zh) 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
US8575119B2 (en) 2011-09-23 2013-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2′-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
DK2776038T3 (en) 2011-11-11 2018-04-23 Gilead Apollo Llc ACC INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
CN103102345B (zh) 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
FR2982858B1 (fr) 2011-11-18 2013-11-29 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
FR2984322B1 (fr) 2011-12-16 2013-12-20 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
US9108999B2 (en) 2011-12-20 2015-08-18 Riboscience Llc 2′, 4′-difluoro-2′-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
PL2794628T3 (pl) 2011-12-20 2017-09-29 Riboscience Llc 4'-azydo-3'-fluoro podstawione pochodne nukleozydów jako inhibitory replikacji RNA HCV
AU2012358803C1 (en) 2011-12-22 2019-12-19 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013138210A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Ning Xi Substituted cyclic compounds and methods of use
HK1206362A1 (zh) 2012-03-21 2016-01-08 Alios Biopharma, Inc. 硫代氨基磷酸酯核苷酸前藥的固體形式
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
SG10201804571TA (en) 2012-03-21 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HK1203513A1 (en) 2012-03-21 2015-10-30 艾丽奥斯生物制药有限公司 Methods of preparing substituted nucleotide analogs
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9809616B2 (en) 2012-10-29 2017-11-07 Emory University Pyrimidine nucleosides and their monophosphate prodrugs for the treatment of viral infections and cancer
BR112014029115A8 (pt) 2012-05-22 2018-04-03 Idenix Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou composição
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
MX2014014323A (es) * 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
KR20150027155A (ko) 2012-07-03 2015-03-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 화합물의 부분입체이성질체적으로 풍부한 포스포르아미데이트 유도체의 제조 방법
WO2014047117A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
SI2900657T1 (sl) 2012-09-26 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Ciklični eter pirazol-4-il-heterociklil-karboksamidne spojine in načini uporabe
RU2650107C2 (ru) 2012-09-26 2018-04-09 Мерк Патент Гмбх Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
CN104936970A (zh) 2012-10-08 2015-09-23 埃迪尼克斯医药公司 用于hcv感染的2′-氯核苷类似物
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
WO2014059902A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-disubstituted substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
JP6284547B2 (ja) 2012-12-21 2018-02-28 アリオス バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体
AU2013361193B2 (en) 2012-12-21 2018-05-24 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014124430A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2014164533A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
CN103848876B (zh) 2013-03-25 2016-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CA2908313A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis c viral infection treatment using a combination of compounds
CN105705511A (zh) 2013-04-12 2016-06-22 艾其林医药公司 用于治疗hcv的氘化核苷前药
SG11201509424VA (en) 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US9815864B2 (en) 2013-06-26 2017-11-14 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2014302715B2 (en) 2013-06-26 2018-12-06 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PL3043803T3 (pl) 2013-09-11 2022-11-07 Emory University Kompozycje nukleotydowe i nukleozydowe oraz ich zastosowanie
EP3055319A4 (en) 2013-10-11 2018-01-10 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015081133A2 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Nucleotides for the treatment of liver cancer
CN103848877B (zh) 2013-12-16 2016-08-24 安徽贝克联合制药有限公司 核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用

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