UA45300C2

UA45300C2 - Макролідні антибіотики, спосіб їх одержання, композиції для лікування людей і тварин, композиція і спосіб боротьби з шкідниками сільського господарства

Info

Publication number: UA45300C2
Application number: UA93003885A
Authority: UA
Inventors: Дерек Рональд Сазерленд; Осві З. Перейра; Хейзел Мері Нобл; Хейзел Мери Нобл; Майкл Вінсент Джон Ремсей; Майкл Винсент Джон Ремсей; Джон Беррі Вард; Джон Берри Вард; Річард Алан Флеттон; Ричард Алан Флеттон; Едвард П. Тіллі; Ніл ПОРТЕР; Нил ПОРТЕР; Девід НОБЛ; ДевИд НОБЛ
Original assignee: Амерікaн Ціанамід Компані; Америкaн Цианамид Компани
Priority date: 1986-06-06
Filing date: 1993-09-15
Publication date: 2002-04-15
Also published as: DK290287D0; NL990026I1; IE871496L; PL153226B1; GB2192630B; FI90663B; NL193376C; CN87104431A; JPS6354375A; US4900753A; DK166498B1; GEP19981388B; KR880000441A; DE3718926A1; LV10781B; PH23948A; BE1000201A4; BR8702866A; PT85018B; HU199847B

Abstract

Макролідні антибіотики загальної формули (I) де R1 – метил, етил або ізопропил, R2 - водень, C1-C8-алкіл або С3-С8-алкеніл, при цьому група =NOR2 перебуває в Е-конфігурації, OR3 - гідроксильна або заміщена гідроксильна група OR4, де R4 - C1-C6-алкіл, C1-C5-ацил, алкоксикарбоніл CO2R5 або CONHR5, де R5 -C1-C4-алкіл, який має антибіотичну та інсектицидну активність, спосіб їх отримання, що полягає в реакції кетопохідних макролідів з похідними гідроксиламіну, композиція для лікування людей і тварин, а також композиція для боротьби з шкідниками сільського господарства, яка містить у якості активної речовини макролідний антибіотик, и спосіб боротьби з шкідниками сільського господарства, садівництва, або лісництва.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новьім соединениям - антибиотикам, к процессам получения зтих 2 соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим зти соединения.

В нашем патентном описаний Мо 2166436 (Великобритания) мьії описьіваем получение Антибиотиков 5541, которье могут бьіть отделеньї от продуктов ферментации новьїх Зігеріотусез Ор.

Авторьі настоящего изобретения открьіли еще одну группу соединений, характеризуемьх антибиотической активностью, и которне могут бьіть полученьї путем химической модификации

Антибиотиков 5641.

Так, в соответствии с одним из аспектов, настоящее изобретение в особенности относится к соединениям, характеризуемь!м формулой І: дей сна н для СН у и ви о ;

ГТ 2.07 Сн з Н ШИ ;

І охо 4 І п) 9 о «М ОН (а її З с 0--- г ц о

Й би и к их солям, где

КІ - представляет собой метил, етил - или изопропил-группь, Га»)

К2 - представляет собой атом водорода, С1-8 -алкильную группу или С3-8 алкенильную группу,

ОЗ - представляет собой гидроксильную группу или замещенную гидроксильную группу, содержащую до 25 о атомов углерода, со и группа - МОК2 находится в Е - конфигурации. Термин "алкильная" или "алкенильная", относящийся к группе или части группь! в соединениях, характеризуемьїх формулой І, означает, что данная группа является о линейной или разветвленной. «І

В тех случаях, когда К2 в соединениях, характеризуемьх формулой І, представляет собой С1-8 алкильнуо группу, то, например она, может бьть метильной группой, зтильной группой, норм-пропильной группой, изопропильной группой, норм-бутильной группой, изобутильной группой или трот-бутильной группой и, предпочтительно, она является метильной группой. «

В тех случаях, когда К2 представляет собой С3-8 алканильную группу, то она может, например, являться 8 с аллильной группой. й В тех случаях, когда группа ОКЗ в соединениях, характеризуемьх формулой (І), является замещенной "» гидроксильной группой, то она может представлять собой ацилокси-группу, т.е. группу, характеризуемую формулами - ОСОК4, ОСО2КА или - ОСБОКА (где К4 представляет собой алифатическую, аралифатическую мли ароматическую группу, такую как, например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, «їз» циклоалкильная группа, аралкильная группа или арильная группа), а также может представлять собой формилоксигруппу; группу, характеризуемую формулой -ОК5 (где К5 есть, как бьіло указано вьше для Ка), і-й группу, характеризуемую формулой - ОСО2К6 (где Кб представляет собой С1-4 алкильную группу или С6-10

Ге) арильную группу), циклическую или ациклическую ацетальоксигруппу, группу, характеризуемую формулой

ОСО/СН2 /п СО2К7 (где К7 представляєт собой атом водорода или группу, как бьіло указано вьіше для КА, а п о равняєется 0,1 или 2) или группу, характеризуемую формулой ОСОММК8КО (где К8 и КУ могут каждьй, о независимо друг от друга, являться атомом водорода или С1-4 и алкильной группой, т.е., например, метильной группой).

В тех случаях, когда К4 или К5 представляют собой алкильньсе группь!, то они могут являться, например, С1-8 алкильньми группами, т.е. метильной группой, зтильной группой, норм-пропильной группой, изопропильной группой, норм-бутильной группой, изобутильной группой, трет-бутильной группой или

Ф, норм-гептильной группой и при зтом алкильнье группь! могут также являться замещенньми. В тех случаях, ко когда К4 является замещенной алкильной группой, то зта группа может бьіть замещена, например, одним или несколькими, например, двумя или тремя атомами галогена (например, атомами хлора пли брома) или бо карбокси-группой, С1-4 алкокси-группой, (те. метокси, - зтокси-группой), фенокси-группой или силилокси-группой. В тех случаях, когда К5 представляет собой замещенную алкильнуо группу, зта группа может бьіть замещена с помощью циклоалкильной группь, такой, как, например, циклопропильная группа.

В тех случаях, когда К4 или К5 являются алкенильной или алкинильной группами, то они могут бьть, например, С2-8 алкенильной группой, такой, как, например, аллильная группа или С2-8 алкинильная группа. 65 В тех случаях, когда К4 или К5 представляют собой цккло-алкильнье группь!ї, то они могут представлять собой, например, С3-11 циклоалкильнье группьі, такие как С3-7 циклоалкильнье группь!і, т.е., например,

циклопентильньсе группь.

В тех случаях, когда К4 или К5 представляют собой аралкильньсе группь, то они предпочтительно содержат от 1 до 6 атомов углерода в алкильном осколке и арильная группа или арильнье группь! могут представлять собой карбоциклические группьі или гетероциклические группьі, и содержащие предпочтительно от 4 до 15 атомов углерода, т.е., например, фенильнье группьі. Примерами таких групп являются фен-С1-6 алкильнье группьї, т.е., например, бензильнье группь.

В тех случаях, когда К4 или КБ представляют собой арильнье группьі, то они могут являться карбоциклическими или гетероциклическими группами и предпочтительно содержать от 4 до 15 атомов 7/0 углерода и могут, например, представлять собой фенильную группу.

В тех случаях, когда К4 содержит силилокси-заместитель, то силильная группа может включать в себя три группьі, которье могут являться одинаковьми или различньіми и вьібранньіми из группьї, включающей в себя алкильную, алкенильиую, алкокси-цдциклоалкильную, аралкильную, арильную или арилокси-группь!. Такие группь! могут бьть такими же, как бьло указано вьше для К4 и, в особенности, зто относится Кк метильной /5 третбутильной или фенильной группам. Характерньми примерами таких силилокси-групп являются триметилсилилокси-группа и трет-бутилдиметилсилилокси-группа.

В тех случаях, когда -ОКЗ представляет собой группу, характеризуемую формулой -0502К6, то она может, например, представлять собой метилсульфонилокси-группу или пара-толуоксульфонилокси-группу.

В тех случаях, когда -ОКЗ представляет собой циклическую ацетальокси-группу, то зта группа может иметь, 2о например, от 5 до 7 кольцевьх членов и может представлять собой, например, тетрагидропиранилокси-группу.

В тех случаях, когда ОКЗ представляет собой группу, характеризуемую формулой ОСО/СН2 /п СО2К?7, то она может, например, являться группой, характеризуемой формулами ОСОСО2К7а или формулой

ОоСОосСнН2СНн2гСО2 та, где К7а представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу, т.е. например, метильную группу, или зтильную группу. с

Соли, которье могут бьїть полученьї с помощью соединений, характеризуемьх формулой І, содержащие кислотную группу, представляют собой соли с основаниями, т.е., например, соли щелочньїх металлов, т.е. такие і) как соли натрия или калия.

В соединениях, характеризуемьх формулой І, группа К1 предпочтительно должна представлять собой изопропильную группу. о зо Группа ОКЗ предпочтительно представляет собой метокси-карбонилокси-группу или, в особенности, ацетокси-группу, метокси-группу или окси-группу. В общем случае соединения, характеризуемье формулой |, в о которьіх ОКЗ представляет собой окси-группу, являются в особенности предпочтительньмми. Важньми со соединениями, полученньми в соответствии с настоящим изобретением, являются те соединения, характеризуемье формулой (І), в которьіх КТ представляет собой изопропильную группу, К2 представляет о з5 собой ометильную группу и ОКЗ представляет собой окси-группу, ацетокси-группу или «г метоксикарбонилокси-группу.

Как бьіло указано ранее, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут бьть использовань! в качестве антибиотиков. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, так же могут бьіть использовань! в качестве промежуточньїх соединений при получений других активньїх соединений. В « 70 тех случаях, когда соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, используются в качестве в с промежуточньїх соединений, то ОКЗ группа может являться защищенной гидроксильной группой, и данное изобретение в особенности относится к таким защищенньім соединениям. Необходимо подчеркнуть, что такая ;» группа должна обладать минимумом дополнительной функциональности с о тем, чтобь избежать дополнительньх центров реакции и должна бьть такой, чтобьї являлось возможньм осуществить из нее селективное регенерирование гидроксильной группьі. Примерами защищенньх гидроксильньх групп являются їх хорошо известнье группьї, которье описьіваются, например, в книге "Ргогесіїме Мгоимрзв іп Огдапіс Спетівігу" Бу

Тпеодога МУ.Мгеепе.(МУйеу Іпіегесіепсе, Мем/ Могк 1981) апа "Ргоїесіїме Мгоцрзе іп огдапіс Спетівігу" Бу ІЕМ. о МсОптіе (Ріепит Ргезз І опаоп, 1973). оо Примерами ОКЗ защищенньх гидроксильньїх групп являются феноксиацетокси-группь, силилоксиацетокси-группь (т.е. например, триметилсилилоксиацетокси-группа и о трет-бутилдиметилсилил-оксиацетокси-группа), и силилокси-группь, такие как, например: о триметилсилилокси-группа и трет-бутилдиметилсилилокси-группа. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, содержащие такие группьі, будут в основном находить применение в качестве промежуточньїх соединений. Другие группьї, такие как ацетокси-группьі, могут служить в качестве защищенньх Гпидроксильньх групп, но могут также присутствовать в активньх целевьїх соединениях.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, характеризуются антибиотической (Ф, активностью, т.е., например, противогельминтной (противоглистной) активностью, например, против нематодов, ка и, в особенности, зти соединения характеризуются анти-зндопаразитической и анти-зктопаразитической активностью. 60 Зктопаразить! и зндопаразитьїь поражают людей и множество различньїх животньїх и, в особенности, они поражают сельскохозяйственньїх животньїх, таких как свиньи, овцьї, крупньій рогатьй скот, а также дичь (т.е., например, кур и индюшек), лошадей, кроликов, птиц и домашних животньїх, таких как собаки, кошки, морские свинки, хомяки и т.д. Паразитическая инфекция в живьїх организмах приводит к анемии и потере веса, что является важной причиной зкономических потерь во всем мире. 65 Примерами видов зндопаразитов, поражающих таких животньїх и/или людей, являются Апсуовіота,

Азсагідіа, Авсагіз, Аврісціагіз, Вгидіа, Виповіотит, СаріМагіа, Саегпіа, Соорегіа, Суайовіотез,

Оісгуосаціивз, Оігоїййага, Огасипсци5, Епіегобіиз, (завігорпйи5, Наетопспив, НебегаКі5, Нуозіопауїч5, Іса,

Меїазіопду!5, Месайог, Метаїйодігив, Метаїйозрігоїдез, Міррозігопдуїй5, Оезворпадовіотит, Опспосегса,

Озвіепадіа, Охушцгів, Рагайагіа, Рагазсагіз, Ргорвітаугіа, Зігопдуїв5, ЗПпоподуїоїа, Зурпасіа, ТНеїаїйіа,

Тохавзсагів, Тохосага, Гіспопета, ТгісповігопдуЇцв, ТгіспіпейПа, Тгіспигів, Тгодопіорпогив, Опсіпагіа апа М/исНегегіа.

Примерами зктопаразитов, поражающих животньїх и/или людей, являются артроподнье зктопаразить, такие как жалящие, кусающие насекомье, мяснье мухи, блохи, вши, кровососущие насекомье, клещи и другие двухкрьілье насекомье.

Примерами таких зктопаразитов, поражающих животньїх и/или людей, являются АтбБуіотта, Агіорпеїев, 70 Воорпйив5, СпПогіоріеєз, Сшехріріепз, СиПрпоге, ЮОетодех, Раптаїїмпіа, Оегіпа|(іа, НаетайрБбіа, Наептайріпив,

Наетайорпузаїїв, Нуаота, Нуроїегіпа, Іходев5, І іІподпаїйив, І исійа, Меіорпадив, Оевіги5, Ообріив, Оюодесіеєв,

Рзогегдай(ез, Рзогоріевз, КПірісерпна|шв, Засгорієв, ЗоІепороїез, Біотохуз апа Тарапив.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, как бьло установлено, являются зффективньми как при использованиий их "в пробирке", как и в живом организме против широкого спектра 7/5 Ззндопаразитов и зктопаразитов. Антибиотическая активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, может бьть, например, продемонстрирована в форме их активности к свободноживущим нематодам, таким как Саепогпабаїйїіз еїедапз апа Метайозрігоїдез ацбіив.

Важньм активньім соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является соединение, характеризуемое формулой (1), в котором:

К1 представляет собой метильную группу, К2 представляет собой метильную группу и ОКЗ представляет собой метокси-группу.

Другим важньмм активньм соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является соединение, характеризуемое формулой І, в котором К1 представляет собой зтильную группу, К2 представляет собой метильную группу и ОКЗ представляет собой гидроксильную группу. с

В особенности важньїм активньім соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является соединение, характеризуемое формулой (1), в котором КІ представляеєет собой изопропильную группу, К2 і) представляет собой метильную группу и ОКЗ представляет собой гидроксильную группу.

Соединение, характеризуемое формулой (І), в котором КІ! представляет собой изопропил-группу, К2 представляет собой метильную группу и ОКЗ представляет собой гидроксильную группу, представляет собой о зо активное соединение против широкого диапазона зндопаразитов и зктопаразитов. Так, например, бьло установлено, что соединение, указанное вьіше, является активньім при применений в живом организме против о паразитических нематодов, таких как Авсагіз, Соорегіа сигпісеі), Соорегіа аісорпога іпитійв, Савіорпішйв, с

Наетопацез сопіогіиз, Метайоаіиз бБайивз, Метаїйодігиз ППеїїсцапив, Метаїйоадігив зраїпідег, Метайозрігоіїде5 дарів, Аїіррозігопаїив Бгалійепвзіз, Оеворпаовіопейт, Опспосіга дийигоза, Овіепадісі сігсипеїіпейа, Щео,

Озвіепадіа овіегіаді, Охушгів едиі, Рагазсагів еідсогипи ргорзіптугісі, Зігопудцив едепіай5, Зігопоушв «Е муцідагів, Тгіаюпіорпогиз и Мпсіпагісі віепогерпаїа, а так же против паразитических личинок, гусениц, чесоточньїх клещей, блох, вшей таких как Апіріуопіта пебгасит , Апорпеїез зіемепзі, Воорпйиз аісоїагайив,

Воорпйив тісгоріив, Согіоріев оміз, Сшехріріепз тоіевіи5, Юатаїїйпіа бБоог5, ЮОептайобріа, Настайоріпив,

Ниродепта, І іподпайпиз міції, І исіа зегіса(га, Рзогоріез оміз, Рпірісерна!юз аррепаїісшціагів и Засгоріев. «

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут бьіть использовань! в качестве в с инсектицидов, акарицидов и нематоцидов для уничтожения насекомьїх в сельском хозяйстве, в лесном хозяйстве, на плантациях фруктовьїх деревьев, а также в общественньїх местах и на складах. Насекомне, ;» живущие в почке или на сельскохозяйственньїх культурах, включая злаки, (такие как, например: пшеница, ячмень, майс и рис), хлопчатник, табак, овощи, такие как, например: соя, фрукть,, такие как, например: яблони

М цитрусовье, а также на клубневьх растениях, таких как, например сахарная свекла и картофель, могут бьть с ї5» успехом уничтоженьі с помощью соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. Характерньіми примерами таких насекомьїх являются различнье видьі фруктовьїх клещей и тлей, такие как Арпіз Тарає, о Ашасогійцт сігсупехит, Муливз регвісае, Мерпоїейціх сіпейсерз, Мірагмаїа шдепз, Рапопуспив пціті, 2) Ріпогодоп Питиї, РПАуїЇосорігебга оіІеімога, Тейгапуспив иШгіісааі, а также насекомье вида Тгіаіеигоіїдев; нематодь! сор такие как представители вида Арпеїепсоідез, Сіородега, Ноїегодиз, Меїіоідодупе и Рапаогеїйв; Іерідоріега о такие как Неїоїпіз, РішеМйа и Зродоріега; а также долгоносики, такие как Апіпопотив дгапаів и Зпйорпйив о адгапагіев; мучньюе жуки такие как Тгіроїшт савіапет, мухи такие как Мизса дотевзіїса, муравьи, термить! такие как Реаг Рвзуйа; Ттірв (арасі; таракань), такие как ВіайеМйа дептапіса и Регіріапеїа Атегісапа, а также москить! такие как Аедез аедурії. 5Б В особенности, как установили Заявители настоящего изобретения, соединение, являющееся предметом настоящего изобретения и характеризуемое формулой (І), в котором К1 представляет собой изопропильнуо (Ф, группу, К2 представляет собой метильную группу и ОКЗ представляет собой гидроксильную группу, является ка активним по отношению к Теїгапуспиз цигпісаєе, находящихся на листве французских бобов, против Музив регзісае, находящихся на листьях китайской капустьі, против Ноіоїпіз мігезсепх, находящихся на листьях бо Хлопчатника, против Мііарагмаїа Ішдепе, находящихся на ростках риса, против Миза дотезіїса, находящихся в пластиковьхх коробочках, в которье помещен раствор сахара и хлопчатобумажная пряжа, против ВіакКеїйа дегтапіса, находящихся в пластиковьїх коробочках с кусочками пищи, против Зродоріега ехідче, находящихся на листьях хлопчатника н против Меїіоідодупе іпсодпіга.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут бьіть использовань! в качестве 65 фунгицидов, например, против штамов вида Сапаїйаа зр, таких как Сапаїда абріїсапз и Сапаїда діарбгата и против дрожжевьх грибков таких как Засспаготусез сагізрегдепвів.

В соответствий с настоящим изобретениеєм Заявители настоящего изобретения создали соединения, характеризуемье формулой (І), как бьіло указано вьіше, и которье могут бьть использовань! в качестве антибиотиков. В особенности зти соединения могут бьіть использованьї для лечения или обработки животньмх и людей, зараженньїх ендопаразитами, ектопаразитами и/или плесневьіми инфекциями, а также могут бьть использованьі в сельском хозяйстве, лесном хозяйстве, для обработки плантаций, в качестве пестицидов для уничтожения насекомьїх, а также в качестве акарицидов и нематоцидов. Зти соєдинения также могут бьть использованьь в общем случає в качестве пестицидов для уничтожения насекомьх и в других случаях, например, в хранилищах, зданиях и других общественньїх мостах иди местах обитания насекомьїх. В общем 7/0 спучае зти соединения могут бьіть примененьї непосредственно для организма обитания зтих паразитов (т.е. организма животного или человека, или растения, или овощей) или зти соеєдинения могут бьіть применень! по месту обитания, либо непосредственно на самих насекомьїх.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут бьіть приготовленьі для применения любьм удобньм способом для последующего использования в ветеринарии или медицине, и таким образом /5 настоящее изобретениє относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединениеє, являющееся предметом настоящего изобретения и которьіе пригодньії для использования в ветеринарий и медицине. Такие композиции могут бьіть приготовленьї для использования обьічньім образом с помощью одного или нескольких пригодньїх носителей или разбавителей. Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, включают в себя такие формьї, которьіе в особенности приготовленьї для парентерального ввода, го Включая ввод в молочную железу, а таюке композиции, предназначеннье для орального, ректального, топического, внутриуминальиого, имплантированного, офтальмического применений, применения через нос или генито-уринального применения.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут бьіть приготовленьї для использования в ветеринарии или медицине путем иньекций, и они могут бьіть приготовленьі в форме единичньїх дозировок, в с об ампулах или в других емкостях, содержащих единичную дозу, или в контейнерах, содержащих многоразовую дозу, в случає необходимости к таким композициям могут бьіть добавлень! консерванть). Композиции, о предназначеннье для иньекций, могут бьіть приготовленьі в форме суспензий, растворов или змульсий в водном носителе, или с помощью носителя, не содержащего водь, и они могут содержать агенть, способствующие образованию композиций, т.е. такие как суспендирующиеє, стабилизирующие, змульгирующие, о зо солюбилизирующие и/или диспергирующие агенть. Альтернативно, активньй ингредиент может бьть приготовлен в форме стерильного порошка для последующего внесения в пригодньій носитель, такой, как, о например стерильная, не содержащая пирогенов, вода, и зто приготовление производится перед применением. со

К масляньмм носителям относятся многоатомньюе спиртьі и их сложнье зфирь), такие как сложнье глицериновье зфирьі, кислотьї жирного рода, растительнье масла, такиє, как, например арахисовоеє масло, що)

Зз5 масло семечек хлопчатника или фракционированное масло кокосового ореха, минеральнье масла, такие как, « например жидкий парафин, изопропил миристат и атилолеат, а также другие аналогичнье соединения. Другие носители, содержащие материальі), такие как формаль глицерина, пропилен гликоль, гликоли полизтилена, зтанол или гликофурол также могут бьть использован. Обьічнье неийоногенньюе, катионнье или анионнье поверхносто-активнье агенть! могут бьіть использованьі либо по одному, либо в сочетаний друг с другом при « 70 приготовлений композиции. -о с Композиции, предназначенньюе для ветеринарного применения, могут бьіть также приготовленьі в форме иньекций для ввода в молочную железу, как обеспечивающиє медленное вьіделение активного компонента з (предназначеннье для длительного воздействия), так и на основе, бистро вбіделяющей активньїй компонент.

Зти композиции могут представлять собой стерильнье растворьі или суспензиий в водньїх или масляньх Носителях, которне при необходимости содержат сгущающий или суспендируощий агент, такой как, например ї» мягкий или твердьй парафинь), пчелиньй воск, 12-онси стеарин, гидрогенизированное касторое масло, стеарать алюминия или сглицерил моностеарат. Обьчнье нейоногенньюе, катионнье или анионнье о поверхностно-активнье вещества могут бьіть использовань! либо по одному, либо в сочетаний друг с другом с при приготовлений таких композиций.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут бьїть применень! для о ветеринарного или медицинского назначения в форме, пригодной для орального применения, т.е. в виде о растворов, сиропов, змульсий или суспензий, либо и форме сухого порошка для последующего смешивания с водой или другим пригодньм о носителем перед применением, при необходимости, с добавлением окрашивающего или ароматизирующего агентов. Твердье композиции, такие как, например, таблетки, капсуль, лепешки, шарики, пастьі, порошки, грануль! или предварительно смешаннье готове формь!, могут таюже бьіть использовань. Твердье и жидкие композиции, предназначеннье для орального применения, могут бьть

Ф) полученьі в соответствии с методами, хорошо известньми специалистам в данной области. Такие композиции ко могут также содержать один или несколько фармацевтически пригодньїх носителей или наполнителей, которье могут находиться в твердой или жидкой форме. Примерами фармацевтически пригодньїх носителей, бо предназначенньйх: для использования в твердьх, готовьїх формах, являются связьвающие агенть, т.е. такие как, например, предварительно желатинизированньй маисовьй крахмал, поливинилпирролидон или оксипропилметилцеллюлоза, наполнители, такие как; например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция, лубриканть, такие как, например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния, дезинтегранть, такие как, например, картофельньій крахмал или натрий гликолат крахмала, или увлажняющие агенть, такие б5 Как, например, сульфат лаурила натрия. Таблетки могут бьіть покрьітьї с помощью методов, хорошо известньх специалистам в данной области.

Примерами фармацевтически пригодньїх присадок для использования при приготовлений жидких готовьхх форм являются суспендируюцие агенть, такие как, например, сироп сорбита., метилцеллюлоза или гидрогенизированнье пищевье жирь), змульгирующие агентьі, такие как, например, лецитин или акация, безводнье носители, такие как, например, масло миндаля, маслянье сложнье зфирь или зтиловьй спирт, и консервантьі, такие как, например, метил - или пропилпара-оксибензоатьї или сорбиновая кислота, также в такие готовніе формь! могут бьіть включеньї стабилизирующие и солюбилизирующие агенть!.

Пастьї, предназначеннье для орального применения, могут бьіть приготовлень! в соответствии с методами, королю известньми специалистам в данной области. Примерами приеємлемьх фармацевтически пригодньх /о добавок, предназначенньїх для использования при применений пастообразньх композиций, являются суспендирующиє или гелеобразущиє агентьї, такие как, например, дистеарат алюминия или гидрогенизированноє касторовоє масло; диспергирующиєе агентьї,.такиеє как, например, полисорбатиь, безводнье носители, такие как, например, арахисовоє масло, маслянье, сложнье зфирь, гликоли или макроголи; стабилизирующиеєе и солюбилизирующие агентьі. Соєдинения, являющиеся предметом настоящего /5 Мзобретения, также могут бьіть применень! в ветеринарньїх целях путем введения их в дневной пищевой рацион, как в твердую, так и в жидкую пищу, т.е. как часть дневной дозьі корма или с питьевой водой.

Соєединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут также бьіть введень! орально для ветеринарньїх целей в форме жидкой дозь! лекарства, такой как раствор, суспензия или дисперсия активного ингредиента вместе с фармацевтически пригодньім носителем или наполнителем.

Соеєдинения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут, например, бьіть приготовлень! в форме свечей, т.е. дозировок, содержащих обьчнье материаль), используемье при изготовлений свечей, предназначенньїх для ветеринарньх или медицинских целей или в форме пессарий, т.е., например, содержащих материаль, используемьсе для изготовления обьікновенньх пессарий.

Соеєединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут бьіть использовань! для топического сч применения, в ветеринарньх или медицинских целях в форме мазей, кремов, лосьонов, шампуней, порошков, азрозолей, композиций для макания или капель, например, глазньїх капель или носовьїх капель. Мази или і) кремь! могут бьіть, например, приготовленьії с помощью водной или масляной основь! с добавлениєм пригодньйх сгущающих и/или гелеобразующих агентов. Мази для глазного применения могут бьїть произведень! по стерильной технологии с использованиєм стерильньх компонентов. Композиции, предназначеннье для о зр применения путем полива поверхности, могут бьіть приготовлень! для ветеринарньхх целей с использованием органических растворителей или в форме водной суспензии, ий могут содержать агентьі, которье ускоряют (2 процесс адсорбции через кожу, и зти композиции таюже могут содержать агенть), которье обеспечивают (се солюбилизацию, стабилизацию или консервацию, или тем или иньім способом улучшают характеристики хранения и/или простотьі применения. о

Лосьонь! могут бьіть приготовлень! на водной или масляной основе и, в общем случає, должнь! содержать («р один или несколько змульгирующих агентов, стабилизируощих агентов, диспергируощих агентов, суспендирующих агентов, ссущающих агентов или окрашивающих агентов.

Порошки могут бьіть приготовленьі с помощью любого пригодного порошкообразного основания. Капли могут бьть полученьь с помощью водного или безводного основания и так же содержат один или несколько « 70 диспергирующих агентов, стабилизирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирувщих агентов. шву с Они могут также содержать консервант. . Для применения путем ингаляций соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут бьіть а использованьь для ветеринарньх или медицинских целей в форме азрозольного потока или в форме распьіленного потока.

Общая дневная дозировка соединений, являющихся предметом настоящего изобретения и используємая їх как в ветеринарньх, так и в медицинских целях, должна находиться в диапазоне от одного до 200Омкг/кг живого веса, предпочтительно в диапазоне от 5 до 8О0Омкг/кг живого веса, и зта доза может бьіть разделена на о индивидуальньсе дозьі, принимаємьсєе, например, от | до 4 раз в день. Необходимо подчеркнуть, что дозировка со будет зависеть от возраста и состояния больного, организма, подвергаемого лечению, способа ввода 5р препарата и вида применяємой готовой формь!. Дозировки для данного организма могут бьіть определень о исходя из обьічньїх соображений, например, путем сравнения активностей данного соєдинения и известного о агента - антибиотика.

Соеєединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут бьіть использованьі любь!м обьічньм способом при сельскохозяйственном или садовом применений, и таким образом настоящее изобретениє Включаєет в себя все те композиции, содержащие соединения, являющиеся предметом настоящего изобретений, которне пригодньі для использования в сельском хозяйстве и при обработке садов, плантаций. Такие готовье (Ф, формь! включаєт в себя безводньєе или жидкие композиции, например, дустьі, основания, содержащиеє дусть ко или концентрать; порошки, включая растворимье или увлажняеємье порошки; гранульї, включающиє микрогрануль! и диспергируємьсе грануль!; текучие композиции; змульсии, такие как, например, разбавленньєе бо змульсий или змульгируемье концентрать; поливочнье растворь, такие как, например, растворь! для обработки корней и семян; растворь! для поливки семян; маслянье концентрать»; растворь! масел; иньекции, такие как, например, иньекции для поливки стеблей; композиции для распьіления, окуривания и обработки туманом.

В общем случає такие приготовления будут включать в себя соединениє, связанное с пригодньім носителем д5 ли разбавителем. Такие носители могут представлять собой жидкие или твердье материаль,, и предназначень для того, чтобьї способствовать применению соєдинения либо путем диспергирования его там, где оно должно бьїть применено либо путем создания приготовления, которое может бьть получено, пользователем и переработано в диспергированную композицию. Такие приготовления хорошо известнь! специалистам в данной области и могут бьть полученьї с помощью обьічньїх методов, таких как, например, смешение и/или размельчение активного ингредиента или ингредиентов вместе с носителем или разбавителем, таким, как, например, твердьй носитель, растворитель или поверхностно-активньйй агент.

Пригодньіми твердьми носителями для использования в готовьїх формах, таких, как например, дусть, гранульї или порошки, могут являться материаль!, вьібраннье из группьї, включающей в себя, например, природнье минеральнье наполнители, такие как диатомит, тальк, каолинит, монтмориллонит, профилит или /о аттапульгит. Високодисперсная кремневая кислота или вьісокодиспергированнье абсорбентнье полимерь! могут, в случае необходимости, бить добавленьї в композицию. Гранулированнье носители, обладающие адсорбционной способностью, которьіе могут бьїть использованьі, могут представлять собой как пористье материальі, такие как, например, пемза, размельченньй кирпич, сепиолит или бентонит, или непористье материальі, такие как кальцит или песок. Пригоднье предварительно гранулированнье материаль, которье /5 Могут бьїть использованьі и которье могут иметь органическую или неорганическую природу, представляют собой доломит и размельченньсе остатки растений.

Пригодньіми растворителями для использования в качестве носителей или разбавителей являются ароматические углеводородьі, алифатические углеводородь, спирть! и гликоли или их простьіе зфирь, сложнье зфирьі, жетонь,, амидь кислот, сильнье полярнье основания, при необходимости зпоксидированнье го растительнье масла и вода.

Обьічнье нейионогеннье, катионнье или анионнье поверхностно-активнье агенть!, такие как, например, зтоксилированнье алкильнье феноль и спиртьї, соли щелочньїх металлов или щелочноземельньїх металлов алкил бензол сульфоновьїх кислот, лигносульфоновьїх кислот или сульфосукциновьїх кислот или сульфонать полимерньїх фенолов, которне обладают хорошими змульгирующими, диспергирующими и/или увлажняющими с свойствами, могут также бьїіть использовань, либо в чистом виде, либо в сочетаний, в указанньїх композициях.

Стабилизаторьі, агенти, препятствующие слипанию; агентьї, препятствующие пенообразованию; агенть! - о регулятори вязкости, наполнители и адгезивьі, фотостабилизаторь,, а также удобрения, пищевье стимуляторь и другие активнье субстанции, могут бьіть, в случае необходимости, введеньії в композиции. Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут бьіть приготовленьіь в смеси с другими о зо инсектицидами, акарицидами и нематоцидами.

В указанньїх приготовлениях концентрация активного материала в общем случаеє должна находиться в о диапазоне от 0,01 до9995 весовьїх, и, более предпочтительно, в диапазоне от 0,01 до 4095 весовьїх. с

Промьішленнье продукть! в общем случає производятся в форма концентрированньїх композиций, которье должнь бьїіть разбавлень, при их применении, до, например, 0,001 - 0,000195 весовьїх. що)

Количество применяемого соединения зависит от целого ряда факторов, которне должнь! бьїть учтень, и к «г ним относятся: вид насекомого и степень заражения. Однако, в общем случає, расход, равньй в диапазоне от 10г/га до 1Окг/га, является пригодньім, предпочтительно применять в количество от 10г/кг до кг/га для уничтожения клещей и насекомьїх, и в количестве от 50г/га до 10кг/га для уничтожения нематодов.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут бьіть введень или применень! в « сочетаний с другими активньми ингредиентами. В особенности соединения, являющиеся предметом в с настоящего изобретения, могут бьть введень или примененьй в сочетаний с другими известньіми

Й противогельминтньїми препаратами. Путем обьединения соединений, являющихся предметом настоящего ит изобретения, с другими противогельминтньми препаратами может бьть расширен спектр инфекционньх заболеваний, вьізванньїх паразитами, с которьіми представляется возможность успешно бороться. Так, может бьіть реализована возможность успешной борьбь! против паразитических инфекций, по отношению к которьі!м ї5» отдельньсе препаратьї оказьіваются незффективньіми или обладают только частичной активностью.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут бьіть полученьі с помощью способов, о которье будут описаньі далее. В соответствии с некоторьіми из зтих способов представляется необходимьм оо защитить гидроксильную группу, находящуюся в БбБ-положении в исходном материале перед тем, как осуществить описьіваемую реакцию. В таких случаях далее может оказаться необходимь!м обеспечить снятие о защить! зтой гидроксильной группьії, с целью проведения реакции, призванной получить целевое соединение, о являющееся предметом настоящего изобретения. Обьічнье способь! защитьі и снятия защить! могут бьїть использовань для зтих целей, и зти способьі, например, описаньї в упомянутой вьіше книге Грина и Мак-Ами.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения Заявитель разработал способ (А) получения 5Б соединений, характеризуемьх формулой (І), которьій заключаєтся в реакциий между соединением, о характеризуемь!м формулой (11): ко бо б5 т . . -

ЕН, М іх -к ие (на, т- ЕЙ тю ОН В, (Щ ІН ! | о г: я ог сь (где КІ и ОКЗ есть, как бьіло указано вьіше), и соединением, характеризуемьім формулой Н2МОК2 или солью зтого соединения (где К2 есть, как бьіло указано вьіше), и, в случае необходимости, с последующим снятием защитьі для соединения, характеризуемого формулой (І) в котором ОКЗ представляєет собой сч Защищенную гидроксильную группу, и, в случае необходимости, с последующим образованием соли.

Реакция оксимирования может бьіть осуществлена в водной или безводной реакционной среде, обьічно при і) температурах в диапазоне от -20 до Ж-1007С, те например от -10 до 5070. Представляется удобньм использовать реагент, характеризуемьй формулой Н2МОК2 в форме соли, например присоединенной соли кислотьі, такой как гидрохлорид. В тех случаях, когда такая соль используется, то реакция может бьть о зо проведена в присутствий агента, связьівающего кислоту.

Растворителями, которье могут бьть использовань, являются вода и смешивающиеся с водой о растворители, такие как спиртьї, например, метанол или зтанол, амидь, такие как, например, М, М - «95 диметилформамид, М, М диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, простье зфирьі, такие как простье циклические зфирьї, т.е. тетрагидрофуран или диоксан и ациловье простье зфирьї, такие как диметоксизтан о з5 Мли простой дизтиловьій зфир, нитриль, такие как, например, ацетонитрил, сульфонь!, такие как, например, «г сульфолан, углеводородьі, такие как, например, галогенированнье углеводородь), т.е. например, метиленхлорид и слезнье зфирьі, такие как зтилацетат, а также смеси, состоящие из двух и более таких растворителей.

В тех случаях, когда используется водная среда для проведения реакции, то реакционная среда обьічно « может бьть буферирована с помощью соответствующей кислотьі, основания или буферного раствора до в с величинь! водородного показателя, равного от 2 до Зед. рн.

К пригодньїм кислотам относятся минеральньсе кислоть, такие как хлористоводородная кислота или серная ;» кислота, и карбоновая кислота, такая как, например, уксусная кислота. Пригодньімми основаниями являются карбонать! и бикарбонать! щелочньїх металлов, такие как бикарбонат натрия; гидроокиси, такие как, например пидроокись натрия и карбоксилатьї щелочньїх металлов, такие как, например, ацетат натрия, Пригодньм ї5» буферньм раствором является раствор, состоящий из ацетата натрия и уксусной кислоть.

Соединения, характеризуемье формулой (ІІ), являются либо известньіми соединениями, которье указань! в 1 Патентном описаний Великобританиий Мо 2176182, или могут бьть полученьі из известньїх соединений, оо описьіваемьїх в данном тексте, с использованием стандартньїх процедур,

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения Заявители предлагают еще один способ (В) для о получения соединений, характеризуемьх формулой (І), в которьїх К2 представляєет собой С1-8 алкильную о группу или С3-8 алкенильнуо группу и ОКЗ представляет собой замещенную гидроксильную группу, и зтот способ заключаєтся в реакции между соединением, характеризуемьм формулой (І), в котором ОКЗ представляет собой гидроксильную группу, и реагентом, функцией которого является превращение вв Ппидроксильной группьі в замещенную гидроксильную группу, с последующим, в случає необходимости, образованием соли. (Ф, Ацилирование, формирование, сульфонирование, зтерификация, силирование или реакция образования ка ацеталя могут бьіть проведеньї с помощью обьічньїх методов, как будет указано далее.

Так, например, реакция ацилирования может бьть проведена с использованием ацилирующего агента, бо такого как, например, кислота, характеризуемая формулой КА4СООН или реакционно, способная производная зтой кислотьї, такая как, например, галид кислоть!, т.е. такой как, например, хлорид кислотьї; ангидрид или активированньій сложньй зфир, или реакционноспособная производная карболовой кислотьї, имеющей формулу РДОСООН или тиокарбоновой кислотьї, имеющей формулу К/ОСЗОН.

В реакциях ацилирования, использующих галидь! кислот и ангидридь, могут, в случае необходимости, бьїіть 65 Мспользованьі условия, в соответствии с которьіми присутствует агент, связьвающий кислоту, такой как например, третичньй амин (те. например, тризтиламин, диметиланилин или пиридин), неорганические основания (такие как например - карбонат кальция или бикарбонат натрия), и циклические радикаль! такие как низшие окиси 1,2-алкилена (т.е. например, окись зтилена или окись пропилена), в которьїх галид, связьівающий водород, вьіделяется в результате реакции ацилирования.

Реакция ацилирования, использующая кислотьї, обьчно должна проводиться в присутствий конденсирующего агента, например, карбодиимида, такого как например, М, М' -дициклогек-силкарбодиийимид или М зтил-М' | -диметиламино-пропилкарбодиимид; карбонильного соединения, такого как карбонилдиимидазол или соли изоксазола, такой как например, перхлорат М -етил-5-фенилизоксазола.

Активированньй сложньй зфир может бьть удобно получен по месту с использованием, например, 7/0 -оксибензотриазола в присутствий конденсирующего агента, как бьло указано вьше. Альтернативно активированньїй сложньій зфир может бьіть получен заранее.

Реакция ацидирования может бьіть проведена в водной или в безводной реакционной среде обьічно при температурах в диапазоне от -20 до «100, т.е., например, от -10 до 5070.

Реакция формилирования может бить проведена с использованием активированной производной /5 Муравьиной кислотьі, такой как например, М-формил имидазол или ангидрид муравьино-уксусной кислоть, в обьічньїх условиях реакции.

Реакция сульфонилирования может бьть осуществлена с помощью реакционноспособной производной сульфокислоти, характеризуемой формулой Кб 5ОЗН, такой как, например, сульфонилгалид, т.е. например, хлорид Кб 5О2СІ, или сульфоновьйй ангидрид. Реакция сульфонилирования предпочтительно проводится в присутствий пригодного агента, связьівающего кислоту, как било указано вьіше.

Реакция зтерифийации может бьіть осуществлена с использованием реагента, характеризуемого формулой

КБУ (где К5 есть как бьіло указано вьіше, а У представляет собой отщепляющую группу, такую как хлор, бром или йод или гидрокарбилсульфонилокси-группу, такую как метилсульфонилокси - или талилсульфонилокси или галоалканоилокси-группу, такую как дихлорацетокси). Зта реакция может бьіть проведена путем образования с ов апкоголята магния с использованием реагента Гриньяра, такого как например, галида метилмагния, такого как о иодцд матилмапнія. или с использованием галида триалкилсилилметилмагния, такого как например, хлорид триметилсилилметилмагния с последующей обработкой реагентом, имеющим формулу КБУ.

Альтернативно реакция может бьть проведена в присутствий соли серебра, такой как окись серебра, перхлорат серебра, карбонат серебра, салицилат серебра и их смесей, и зта система может бьть в (3 зо особенности пригодной в тех случаях, когда процесс зтерификации проводится с использованием галида алкила, т.е. например иодида метила. о

Реакция зтерификации может бьть удобно проведена в растворителе, таком как простой зфир, т.е. со например, дивтиловьй простой зфир.

Образование ацеталя может бьіть осуществлено за счет реакции с циклическим иди ациклическим прость!м о з5 ВИиниловьІМ зфиром. Зтот метод является в особенности пригодньм для получения простьх «г тетрагидропираниловьж зфиров, с использованием в качестве реагента дигидропирана, или 1-алкоксиалкиловьїх простьїх зфиров, таких как 1-зтоксиалкиловий простой зфир, с использованием в качестве реагента простого алкилвинилового зфира. Зту реакцию целесообразно проводить в присутствиий сильного кислотного катализатора, например, минеральной кислотьі, такой как серная кислота, или в присутствий « органической сульфокислоть!, такой как например, паратолуолсульфокислота, в негидроксильном, практически 7-3) с не содержащим водь, растворителе.

Растворителями, которьіе могут бьїть использовань! при проведений указанньїх вьіше реакций, являются з кетоньі (например, ацетон), амидн, т.е. например, М, М-диметилформамид, М, М-диметилацетамид или гексаметилфосфорамид), простье зфирь! (т.е. например, циклические, простье зфирьі, такие как, например,

Тетрагидрофуран или диоксан, и ациклические простье зфирь), такие как диметоксиетан или дизтиловьй ї5» простой зфир), нитриль! (например, ацетонитрил), углеводородьі такие как например, галогенированнье углеводородь! (например, метиленхлорид), и сложнье зфирьї, такие как например, зтилацетат, а татке смеси, о состоящие из двух или нескольких таких растворителей. оо Реакция силилирования может бьіть осуществлена путем взаймодействия с галидом силила (т.е. например, Хпоридом), предпочтительно в присутствиий основания, такого, как, например, тризтиламин имидазола или о пиридин, с использованием растдорителя, такого как, например, диметилформамид. о Реакция карбамоилирозания, позволяющая получить соединение, характеризуемое формулой (І), в котором

ОЗ представляет собой группу, характеризуемую формулой ОСОМК8КУ, может бьіть осуществлена путем взаймодействия с о пригодньм ацилирующим (то. карбамомилирующим) агентом. Пригодньми карбамоилирующими агентами, которье могут бьіть использовань! для получения соединений, в которьїх один из К8 и КУ представляет собой атом водорода, а другой является С1-4 алкильной группой, являются

Ф) изоцианать!, характеризуемье формулой КТОМСО (где К1ТО представляет собой С1-4 алкильную группу). ка Реакция карбамоилирования должна, как представляется целесообразньм, проводиться в присутствий растворителя или смеси растворителей, вьібранньїх из группьї, включающей в себя углеводородь (например, бр ароматические углеводородь, такие как бензол или толуол), галогонированнье углеводородь (например, такие как дихлорметан), амидь! (такие как например формамид или диметинформамид), сложнье зфирь! (например, такие как атилацетат), простьіе зфирь! (например, такие как циклические, простьіе зфирьї, т.е. тетрагидрофуран или диоксан), кетонь (такие как, например, ацетон), сульфоксидь! (т.е., например такие как диметилсудьфоксид) или смеси зтих растворителей. Зта реакция может бьіть проведена при температурах в диапазоне от -807С до б5 температурь! точки кипения реакционной смеси, например до 100"С, и предпочтительно в диапазоне от -20 до -3076.

Реакции карбамоилирования может способствовать присутствие основания, такого, как например, третичное органическое основание, как например, три-/низший алкил/ амин, как например, триетиламин.

Другим пригодньім карбамоилирующим агентом является циановая кислота, которая обьічно может бьть произведена по месту, например из цианата щелочного металла, такого как, например цианат натрия, и зтой реакции способствует присутствие кислотьі, такой, как например сильная органическая кислота, такая как трифтороуксусная кислота. Циановая кислота зффективно соответствует соединениям изоцианата, указанньім вьше, в которьїх К1О представляет собой водород и тем самьмм способствует превращению соединений, характеризуемьх формулой (І), непосредственно в их карбамоилокси-аналоги (те соединения, /о характеризуемье формулой (І), в которой ОКЗ представляет собой группу ОСОМНЗ).

Альтернативно карбамоилирование может бьть оосуществлено путем реакции с о фосгеном или карбонилдиимидазолом с последующей реакцией в аммиаком или пригодньм замещенньм амином, при необходимости в водной или в безводной реакционной среде. Образование соединений, характеризуемьх формулой (І), в которьїх ОКЗ представляет собой группу, характеризуемую формулой ОСО/СН2О/п СО2К7 может /5 бьіть обеспечено путем ацилирзвания соответствующего 5-оксисоединения ос помощью кислоть, характеризуемой формулой НО2С/СН2О/п СО2К7 или ее реакционноспособной производной, в соответствии с процедурой ацилирования, указанной вьіше.

В соответствий с другим аспектом настоящего изобретения Заявитель предлагает еще один способ (С) для получения соединений, характеризуемьх формулой (І), в которьїх К2 представляєет собой С1-8 алкильную 2о группу или С3-8 алкенильную группу, которьій заключаеєется в реакции между соединением, характеризуемьм формулой (І), в котором К2 представляет собой атом водорода, и ОКЗ представляет собой замещенную гидроксильнуз группу, и зтерифицирующим агентом К2У (где К2 представляет собой С1-8 алкил или алкильную группу или С3-8 -алкенильную группу и У есть как бьіло указано вьіше); при необходимости осуществляется снятие защитьі для соединения, характеризуемого формулой (І), в котором ОКЗ представляеєт собой сч Защищенную гидроксильную группу и далее, при необходимости, производится образование соли.

Реакция зтерификации может бьть проведена, например, путем образования алкоголята магния с і) использованием реактива Гриньяра, такого как галид метилмагния, т.е. например, иодида метилмагния, с последующей обработкой реагентом К2У. Альтернативно зта реакция может бьіть проведена в присутствий соли серебра, такой, как, например, окись серебра, перхлорат серебра, карбонат серебра или салицилат (3 зо сСеребра или их смесей, или в присутствий основания, такого как, например, карбонат калия или гидрид натрия.

Реакция зтерификации может бьіть проведена в органическом растворителе, в таком как, например, простой о зфир т.е. дизтиловьій простой зфир, тетрагидрофуран или диоксан или в амиде, таком как, например, «95 диметилформамид или гексаметилфосфорньй триамид или в смеси таких растворителей при температуре окружающей средь. При таких условиях конфигурация оксимино-группь! практически остается неизменной о з5 после проведения реакции зтерификации" «г

В соответствий с другим аспектом настоящего изобретения Заявитель предлагает еще один способ (Д) для получения соединений, характеризуемьх формулой (І), в которьиіх ОКЗ представляет собой гидроксильную группу и которьій заключается в восстановлении соединения, характеризуемого формулой (Ш) мов? « с пе і ій - Сх и? сну пи 7 ! | р ї н ч с (щ он |зи (95) 2, о 50

Е с 62 І; з с последующим образованием, в случае необходимости, солон.

Реакция восстановления может бьть осуществлена с помощью восстанавливающего агента, которьй 59 является способньім к стереоселективному восстановлению 5-кето группьі. К пригодньім восстанавливающим

ГФ) агента относятся борогидридьї, такие как борогидридь! щелочньїх металлов (например, борогидрид натрия) и 7 литий алкоксиалюминий гидридьї, такие как литий трибутокси алюминий гидрид.

Реакния, использущая борогидридньйй восстанавливающий агент, имеет место в присутствийи растворителя, такого как алканол, т.е. например, изопропиловнй спирт или изобутиловий спирт, обьічно при температуро в 60 диапазоне от -30 до -8070, те. например при ОС. Реакция, включающая использование литий алкоксиалюминий гидрида, имеет место в присутствиий растворителя, такого как например простой зфир, т.е., например, тетра-сгидрофуран или диокоан, и может бьіть проведена при температурах в диапазоне от -78 до ос.

Промежуточнье соединения, характеризуемье формулой (ЇЇ), могут бьіть полученьі из 5,23-дикетона, бо характеризуемого формулой (ТУ)

0 і МТ оз Н н у

Сн и

М г ! (9) ше: (1У) си 2 тез щі 5 путем обработки одним зквивалентньім количеством реагента Н2МОКЗ (где КО есть как бьіло указано ранее) с использованием условий реакции оксимирования, указанньхх ранее для получения соединении, характеризуемьїх формулой (1).

Соединения, характеризуемье формулой (У), могут бьїть полученьі путем окисления соединения, характеризуемого формулой (У). - 2 з т. нион я

І

З Н с й рака і о

Ех - п - с т, ! о зо ЕН й о Ге) й: ю зв | оч | КИ - рин а - щ би щ с Ку З . и?

Зта реакція может бьть осуществлена с помощью окис дающего агента, предназначенного для превращения вторичной гидроксильной группьі, в результате чего производится соединение, характеризуемое їз формулой (У).

К опригодньїм оокисляющим агентам оотносятся охиноньі в оприсутствии оводь), т.е. например, 1 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон или /2,3,5,6-тетрахлоро-1,4-бенхохинон, окисляющие агенть с содержащие хром /6-ти валентнньй/, т.е. такие как дпхромат натрия или пиридиния или трехокись хрома в 5р Ппиридине, предпочтительно в присутствий катализатора переноса фазьї; окисляющий агент, содержащий 4-х о валентньй марганец, те. например, двуокись марганца в дихлорметане; М-галосукцинимид, т.е. например, оз М-хлоросукцинимид или М-бромосукцинимид; диалкилсульфоксид, например, диметилсульфоксид, в присутствий активирующего агента, такого как например, М, М, -дициклогексилкарбодиимид или ацил галида такого как например, оксалилхлорид, или комплекс, содержащий пиридин и трехокись сернь!.

Реакция может бьїть проведень зффективно в пригодном растворителе, которьій может бьть, вьібран из группьі, включающей в себя кетон, такой как например, ацетон; простой зфир, такой как например, дизтиловьй (Ф. простой зфир, диоксан или тетрагидрофуран; углеводород, такой как например, гексан; галогенированньй

ГІ углеводород, такой как например, хлороформ или метиленхлорид; или сложньій зфир, такой как например, зтилацетат или замещенньій амид, например, диметилформамид. Комбинации таких растворителей либо в бо ЧистоМ виде, либо с водой также могут бьїть использованьі, Вьібор растворителя будет зависеть от типа окисляющего агента, используемого в реакции конверсии.

Зта реакция может бьіть проведена при температурах в диапазоне от -807С до 5076.

Соединения, характеризуемье формулой (У), могут бьїть получень), например, путем вніращивания

Зігеріюотусез Іпептоагспаепзіз Мо СІВ 12015 (заложенного 10 сентября 1984 года в Постоянньій фонд культур 65 Национального фонда промьшленньх и морских бактерий, исследовательская станция Торри, Абердин,

Соединенное королевство) или его мутанца с изолированием соединения от полученного таким образом ферментационного бульона.

Организм бБігеріотусез Пепгтоагспаєпзіз может бьть вьращен о помощью ообьічньїх методов, т.е. в присутствиий способньх к ассимиляции источников углерода, азота и минеральньх солей. Способньюе к ассимиляции источники углерода, азота и минералов могут бьіть представлень! в виде либо простьх, либо в виде комплексньїх, питательньїх веществ, как, например, описано в Патентном описаний Великобританий Мо 2166436. Пригодная среда, содержащая указаннье вещества, описана в Приготовлении Мо 1, представленном далее.

Виращивание организма Зігеріотусез в общем случае должно осуществляться при температуре в 7/0 диапазоне от 20 до 50"С и предпочтительно в диапазоне от 25 до 40"С и при зтом представляется необходимь!м, чтобьі осуществлялась азрация и перемешивание, например, путем встряхиваний или размешивания. Средф может бьть первоначально подвергнута инокулированию с помощью небольшого количества спорулированной суспензии микроорганизмом, но с тем, чтобьі избежать задержку в росте, вегетативньій инокулят организма может бьіть приготовлен путем инокулирования небольшого количества /5 Культурной средь! со споровой формой организма, и вегетативньй инокулят, полученньй таким образом, может бьїть переведен в ферментационную среду или, что более предпочтительно, на одду или несколько стадий посева, иа которьїх дальнейший рост имеет место перед переносом в основную ферментационную среду,

Ферментация в общем случае должна проводиться при величинах водородного показателя в диапазоне от 2,5 до 8,бед. рН,

Ферментация может проводиться в течение периода времени от 2 до 10 дней, например, 5 дней.

Соединения, характеризуемье формулой (У), могут бьїть отделеньі от полученного таким образом всего форментационного бульона путем обьчньх методов отделения и разделения. При зтом могут бьть использованьї самье разнообразнье методьі фракционирования, такие как например, адсобция - злюирование, осаждение, фракционная кристаллизация и зкстракция растворителя, которье могут комбинироваться с г разпичньми лутями. Зкстракция растворителем и хроматография, как бьіло установлено, являются найболее пригодньім способов отделения и разделения соединений. Пригодньій метод получения соединений, і) характеризуемьх формулой (У), использующий зти процедурьі, указан в Приготовлении Мо 1, олисьіваемом далее,

В соответствий с еще одним аспектом настоящего изобретения Заявители предлагают способ (Е) для о зр получения соединений, характеризуемьх формулой (І), в которьіх ОКЗ представляет собой гидроксильную группу,й которьій заключается в том, что осуществляется снятие защить! у соответствующего соединения, о характеризуемого формулой (І), в котором ОКЗ представляет собой защищенную гидроксильную группу, как с бьло описано више.

Так, например, ацильная группа, такая как ацетил-группа, может бьіть удалена путем основного гидролиза, о зв т.е. например, с использованием гидроокиси натрия или калия в водном растворе спирта; или с помощью «г кислотного гидролиза, например, с )использованием концентрированной серной кислоти в метаноле.

Ацетальньюе группьі, такие как тетрагидропиранил, могут бьіть удаленьі, например, путем использования кислотного гидролиза, т.е. с использованием кислотьі, такой, как например, уксусная или трифтороуксусная кислота, или разбавленной минеральной кислотьї. Силильнье гркппь! могут бьіть удалень! с использованием «

Монов фторида (например, из тетраалкиламонийфторида, такого, как тетра-норм-бутиламонийфторид), фторида У с водорода в водном ацетонитриле или кислоте, такой как пара-толуол сульфокислота (например, в метаноле),

Арилметильнье группьі могут бьть удаленьій путем обработки кислотьї Льюиса, (например, трифторид ;» бора/зфират) в присутствий тиола (такого как например, зтантиол) в пригодном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре.

Соли кислот, характеризуемье формулой (І), могут бьіть полученьі с помощью обьічньїх методов, например, ї5» путем обработки кислоть! основанием или путем превращения одной соли в другую за счет ионообмена.

Настоящее изобретение далее иллюстрируеєется, но не ограничиваєтся указьваемьми далее о Приготовлениями и Примерами, в которьїх температурь! указаньі! в "С "І" означает литр и Е /ОН- означаєт 2) зтанол/

В приводимьїх далее Приготовлениях и Примерах соединения поименованьі как производнье известньх о факторов А. В, С и Д. Фактор А представляет собой соединение, характеризуемое формулой (УЇ), в котором К1 о представляет собой изопропил, а КЗ представляет собой водород; фактор В представляет собой соединение, характеризуемое формулой (УЇ), в которой КІ лредставляєет собой метил и КЗ; представляет собой метил; фактор С представляет собой соединение, характеризуемое формулой (УЇ), в котором К1 представляет собой ов Метил и КЗ представляєет собой водород; и фактор Д представляет собой соединение, характеризуемое о формулой (У) в котором К1 представляеєт собой зтил и РЗ представляет собой водород. іме) 60 б5 а Н «асо

ЖИ щі з се

Он щи

ГА, у І. Ще є а о (У) 70 й: ок |»н 75 о є СН и ря?

Приготовление 1 - 5-кето фактора А

Слорьі Зігеріотусез (Пегтоагспаєпвзіз Мо СІВ 12015ІВ8 бьли инокулированьь на скошенньїй огар, Мзготовленньй из следующих компонентов;

Гл-ї

Дрожжевой зкстракт (Охоїд І 21) 0,5

Солордовьй зкстракт (Охоїа І. 39) 30 сч

Микологический пептон (Охоїд! 40). 5 о

Агар Мо З (Охоіїд! 13) 15

Дистиллированная вода обьемом до 1л, водородньїйй показатель равен 5,4ед.рнН о зо и подвергались инокулированию при температуре 28"С в течение 10 дней.

Созревшая культура на скошенном агаре далее покрьівалась бмл 1095 раствора глицеринового раствора и (ав) затем защищалась стирильньім инструментом с тем, чтобь! разрьїхлить спори и мицелий. Аликвотнье доли, с обьемом 0,4мл, полученной суспензии спор переносились в стерильнье полипропиленовье пробирки, которье затем заваривались (запайвались) и хранились в атмосфере паров жидкого азота до тех пор, кока невозникла М) необходимость в их использовании. «

Две колбьї Зрленмейера емкостью 250мл, содержащие БбБОмл засеянной средьі), бьіли приготовлень следующим образом: гл «

Д-глюкоза 15,0 -

Глицирин 15 с Пентон сон 15 . я з» Хлорид натрия 3,0

Углекисльїй кальций 1,0

Дистиллированная вода До ї1л е (Величина водородного показатели средьі первоначально бьіла равна 6,7ед.рН, которая затем доводилась 4! до 7,бед.рН с помощью водного раствора гидроокиси натрия перед обработкой в автоклаве. Величина водородного показателя средьі после обработки в автоклаве бьла равна 7,Зед, рН). Каждая из колб о подвергалась инокулированию с помощью 0,2мл суспензии спор, взятой из пробирок. ав! 20 Далее колбьї подвергались инкубации при температуре 28"С в течение 3-х дней в шейкере, вращающемся о со скоростью 250об/мин (с диаметром орбитального вращения, равнь!м 5Омм).

Содержание обеих колб бьіло использовано для инокулирования ферменталионной емкости (обьемом 70Ол), содержащей 40л той же самой средь, с дрбавлением полилропилена 2000 (0,0695 обьема/обьемньм).

Полипропилен 2000 бьл добавлен, как зто необходимо при проведений процесса ферментации для контроля 25 пенообразования. Процесс ферментации проводился при температуре 28"С при перемешиванийи и азрации,

ГФ) достаточньїх для того, чтобьї обеспечить поддержание уровня растворенного кислорода вьіше, чем 3090 юю насьіщщения. Спустя 24 часа ферментации порция бульона емкостью Ол бьіла загружена в ферментер обьемом 700л, содержащий 450л средьі, полученной следующим образом: бо Гл-ї

Д-глюкоза 2,8

Солодковьй декстрин (МДЗОЕ) 27,8

Аркасой-50 (АуКа су 50) 13,9

Меласса (черная патока) 1,7 бо КгНРОХ 04

САСОЗ 1,39

Силикон-525 (ож Сагпіпо) 0,0695. (обьема/обьемньм)

Перед стерилизацией величина водородного показателя доводилась до 6,5ед.рН. 9 Процесс ферментации проводился при температуре 28"С при оперемешиваниий и азрации.

Противовспенивающий препарат - полипропилен 2000 добавлялся в соответствии с требованиями, и величина водородного показателя снижалась до 7,2ед. рН путем добавления раствора серной кислоть!! до тех пор, пока не происходило созревание культурьі. Ферментация с созреванием культурь! произошла через 5 дней. 70 Бульон, в количестве 450л, бьіл подвергнут осветлению в центрифуге типа "Вестфалия КА25" и остаточньй, образующийся сверху в результате отстаивания, материал заменялся водой, в обьеме 20л. Извлеченньй клеточньій материал, в количестве 25,5г, подвергался перемешиванию в течениеї часа в смесителе типа "Сильверсон, модель ВХ" с использованием достаточного количества зтанола с получением в результате материала. общим обьемом 75 литров. Полученная суспензия подвергалась фильтрации, и твердьй остаток /5 повторно зкстрагировался метанолом, в колитчестве ЗбБл, и фильтровался. Обьединенньій фильтрат, в количестве 87л, разбавлялся водой в количество 40л, и зкстрагиовался далее нетролейньм зфиром, в количестве Зл, имеющим температуру 60 - 80"С. Спустя 30 минут фазьі разделялись на центрифуге типа "Вестфалия МЕМ1256" и лишняя метанольная фаза подвергалась повторному зкстрагированию петролейним зфиром, в количестве 30 литров, имеющим температуру 60 - 80"С, после добавления водьі в количестве 40 го Литров. После разделения нижняя фаза повторно подвергалась зкстрагированию петролейним зфиром в количестве ЗО литров, имеющим температуру 60 - 80"С. Обьединение фазьі петролейного зфира, обьемом 8Ббл, подвергались концкнтрированию лутем трехкратного пропускания через вьіпариватель пленочного типа фирмьї "Пфаудер 8,8 - 12М - 27" (давление паров 0,1 бара, температура паров 20"С, температура пара 127"7С)

Концентрат, в обьеме Ол, подвергался сушке с ислользованием сульфата натрия, в количестве 2кг, и далее сч ль подвергался концентрированию лри пониженном давлений при. температуре 407"С с помощью вращающегося пленочного віпаривателя. о

Маслообразньій остаток, в количестве 130г, подвергался растворению в хлороформе с получением материала в обьеме 19Омл, которьій затем пропускался через колонку типа "Мерск-7734", заполненную двуокисью кремния-60, (200 х 4см), размещенной в хлороформе. Колонка подвергалась промьіванию о хлороформом (500мл) и далее производилось злюирование смесью, состоящей из хлороформа и зтилацетата (3:11) и фракции с примерньм обьемом, равньимм 4О0мл, собирались после отбора предшествующего обьема, «(2 равного 1400мл. с

Фракции МоМо 32 - 46 подвергались смешиванию и вьіпариванию с получением в результате масла, в.количестве 21,2г. Фракции МоМо 47 - 93 подвергались смешиванию и вьіпаривались с получениєем в результате М) масла в количестве 20,1г, которое подвергалось растворению в смеси, состоящей из хлороформа и « зтилацетата (в соотношений 3:1) до обьема, равного 5Омл. Зта смесь затем вводилась в колонку типа "Мерск 7734", заполненную двуокисью кремния - 60 (200 х 4см), находящейся в смеси, состоящей из хлорофоса и зтилацетата в соотношении 3:11, и фракции с примерньм обьемом, равньм 4Омл, собирались после предшествующего отбора фракций в количестве 1.40О0мл. Фракции МоМо 32 - 36 соединялись и подвергались « 70 Вепариванию с получением масла, в количестве З, 1г, которое далее добавлялось к маслу, полученному из -в фракций 32 - 46 из первой колонки. Обьединеннье масла лодвергались растворению в кипящем метаноле (4мл) с и затем добавлялись к горячему пропан-2-олу, в количестве 20мл, и далее подвергались кристализации. :з» Маточньійй раствор после кристаллизации подвергался вьпариванию с получением в результате масла, которое растворялось в равной обьеме метиленхлорида, и полученная смесь загружалась Б колонку (30 х 2,2см) типа "Мерск Кизельгель 60" (сито Мо 70 - 23 по АСТМ, арт. Мо 7734), содержащую метиленхлорид. Слой ї» що промьіївался метиленхлоридом в количестве, равном двум обьемам слоя и затем подвергался злюированию смесью, состоящей из хлороформа и зтилацетата, в соотношений З : 1, в количестве, равном двум обьемам 1 слоя. Вьіпаривание злюата позволило получишь масло, которое додвергалось растворению в метаноле и затем сю лодвергалось препаративному жидкостному хроматографированию с вьісокой разрешающей способностью на установке "Сверисорб 55005-2" (250мм х 20мм РНазе бер. ЦЯ). Порции образца, обьеемом мл перекачивались («в) насосом в колонку в течение периода времени, равного 1 минуте и содержимое колонки подвергалось о злюированию смесью, состоящей из ацетонитрила и водь, в соотношений 7 : З при следующих условиях:

Время в минутах Подача (мл/мин) 0.00 0.00

Время ввода

ГФ) 1.00 0.00 7 110 30.00 39.90 30.00 40.00 35.00 60 75.00 35.00

Материал, которьій бьл злюирован из колонки лрепаративного жидкосного хроматографа с вьісокой разрешающей способностью, подвергался исследованию методом ультрафиолетовой спектроскопии при длине волнь, равной ;238 нанометров бо В результате вьіпаривания обьединенньїх фракций с пиком злюирования, имевшим место на 33,4 минуте,

бьло получено соединение, указанное в заголовке, в количестве З4мг, в виде твердого материала.

У.І. Масс-спектроскопия позволила обнаружить молекулярньй йон при 610 и дала характеристические осколки при: 592, 574, 556, 422, 259 и 241.

Пример Мо 1 23/Е!/-Метоксиимино Фактор А /а/ 5,23-дикето Фактор А

Охлажденньй льдом раствор, полученньй из концентрированной серной кислотьі в количестве 1,2мМл дихромата натрия в количестве 12Омг в воде, в количестве 2мл, добавляли в течение 15 минут к охлажденному 7/0 льдом раствору 5-кето Фактор А (в количестве 200мл) и сульфату кислого тетрабутиламония, в количестве 15мг, в зтилацетате, в количестве 4мл, при интесивном перемешивании. Спустя один час, полученная смесь подвергалась разбавлению зтилацетатом и органическая фаза промьівалась насьщщенньім водньім раствором бикарбоната натрия. Вьісушенная органическая фаза далее вьіпаривалась и полученная смола очищалась путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400, в количестве 100мл. В результате /5 злюйрования с помощью 1095 раствора зтилацетата в дихлорметане бьло получено соединение, указанное в заголовке в виде палево-желтой пень), в количестве 8бмг: б (СДСІЗ) включая 6.57 (мультиплет, 111), 2.50 (сигмент, 2Н), и 1.89 (мультиплет 311). /в/ (5-кето 23/Е/-метокосимино Фактор. А

В соответствии с зтим примером 5,23-дакето Фактор А в количестве 475мг, гидрохлорид метоксиламина, в 2о Количестве бОмг и безводньій ацетат натрия, в количестве 175.мг подвергались растворению в метаноле.

Спустя 1,5 часа вбідерживания при комнатной температуре, раствор вьідерживался в течение 16 часов при температуре -18"С, разбавлялся зтил-ацетатом и тщательно промьівался однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Вьсушенная органическая фаза подвергалась хроматографированию с использованием "Мерск Кизельгель 6бО", сито Мо 230 - 400, в количестве 120мл. В с г результате злюирования колонки смесью, состоящей из гексана и зтилацетата, в соотношений 4 : 1, бьло получено соединение, указанное в заголовке в виде желтой пень, в количестве 205мг /о0/ 21 ж- 80" (с 1.20, (8)

СНОЇЗ) мах (ЕНО 241 нанометр (є 27,500) мах (СНВг3),3530, 3460, (ОН) 1708 (С-0), 1676 (С0-0-0-0), 986 (6-0), 5 (СОСІЗ) включала 6.58 (сигмент, ІН),3.84 (сигмент, 4Н), 3.80 (сигмент, ІН), 3.58 (мультиплет, ІН), 3.30 Одублет 14, ІН), 1.00 Одублет 6, ЗНО, 0.96 Одублет 6, ЗН), 0.92 (дублет 6, ЗН). ав /с/ 23/ЕБ/-метоксиимино Фактор А

Л/ Борогидрид натрия, в количестве б, мг добавлялся к охлажденному льдом раствору 5-кето, о 23/Е/-метоксиимино Фактор А /8Змг/ в изопропаноле /20мг/. Полученная в результате смесь желтого цвета со подвергалась перемешиванию в течение 35 минут в ледяной ванне, затем разбавлялась етилацетатом и тщательно промьівалась однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Вьісушенная й органическая фаза далее вьіпаривалась и полученная в результате смола желтого цвета подвергаласьочистке «Ж путем хроматографирования через "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400 (60 мл). Злюирование содержимого колонки осуществлялось смесью, состоящей из гексана и етилацетати в соотношениий 2 : 1, что позволило получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтой пень! в количестве 58 мг. «

В результате кристаллизации из гексана било получено соединение, указанное в заголовке, имеющее температуру точки плавления, равную 203"С, (0) 021 133" (с 1,12, СНСЇІЗ), (ЕЮН) 244 нанометра (є 26,200), 5 - с (СОСІЗ ) включаля 4.29 (триплет 7,ІН), 3,84 (синглет, ЗН), 3.29 (дублет 15, ІН). и (І) Раствор 5-кето, 23/Е/-метоксиимино Фактор А, в количестве 5О0мг в безводном тететрагидрофуране, в ,» количестве Тмл, добавлялся к охлажденному до температури -78" раствору гидрида литий трис-трет-бутокси алюминия в количестве 26б1мг, в безводном тетрагидрофуране, в количестве мл. Спустя 0,75 часа

Ввідерживания при температуре -78"С полученньій раствор разбавлялся зтилацетатом в количестве ЗОмл и т. далее тщательно промьвался 0,5 нормальной хлористоводородной кислотой и водой. Вьсушенная сл органическая фаза подвергалась вьшариванию и полупродукт - сьрец подвергался очистке путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400, 40мл. Злюирование осуществлялось 2590 (65) етилацетатом в гексане с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в виде пеньі белого о 50 цвета , (0) 021 -128" (с 0.95, СНСІЗ), 5 (СОСІЗ ) включаля 4.29 (триплет 7,ІН), 3,84 (синглет, ЗН), 3.29 (дублет 15, ІН). (зе) Пример 2 23/Е/-метоксиимино Фактор А, 5-апетат

В соотвєтствий с зтим примером безводньій раствор ацетата натрия, в количестве 2,8г, в воде (15мл) добавляли к раствору 25-кето Фактор А, 5-ацетата (в количестве 3.13г, пример Мо 18 в Патентном описаний

Ге! Великобритании Мо 2176182) в метаноле и далее добавляли гидрохлорид метоксиамина, в количестве 3.01г.

Полученньій таким обрезом раствор подвергался перемешиванию в течение 115 часа при температуре 20"С, ко разбавлялся етилацетатом и тщательно промьівался 0,5 нормальной хлористоводородной кислотой, водой к рассолом. Вьісушенная органическая фаза вьіпаривалась до почти сухого состояния, и пена беловатого цвета 60 била подвергнута очистке путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400, бООмл.

Злюирование колонки осуществлялось смесью, состоящей из гексана и зтилацетата в соотношений 4 : 1, что позволило получить соединение, указанное в заголовке в виде бесцветной пеньї, в количестве 2,14 г, (0) 021 -1287 (с 1,35, СНСІЗ) хх мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 27.250), М мах (СНВг3) 3460, 3480, (ОН), 1733 (ацетат), 1715 (С-О), 995 (2-0), (СОСІЗ) включаля в себя 5,5 - 5,6 (мультиплет, 2Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3.29 бо (дублет 15, Н) 2.16 (синглет, ЗН).

Пример З 23/Е-оксиимино Фактор А, 5-ацетат

Реакция 25-кето Фактор Аг 5-ацетата с гидрохлоридом гидроксиламина бьіла осуществлена в соответствий с

Методикой, аналогичной описанной вьіше в Примере 1. Полупродукт - сьірец бьіл подвергнут очистке, путем зхроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400. Процесс злюирования осуществлялся смесью, состоящей из зтилацетата и ацетонитрила в соотношениий 4 : 1, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной лень, (0) 021 132" (с 1.01, СНСЇІЗ) 5, мах (ЕН) 244 нанометра (є мах 27.800), М мах (СНВгЗ3) 3565, 3470 ОН 1732 (ацетат), 1712 (С-0), 993 (0-0), 5 (СОСІЗ) включаля 8.12 70 (синглет, 1Н), 5,5 - 5,6 (муйьтиплет, 2Н), 3,42 (дублет ІБ, 1Н), 2,16 (синглет ЗН).

Пример 4 23/Е-метоксиимино Фактор А

Раствор продукта,.подученного в соответствии с Примером 2, в количестве 1,88г в метаноле подвергался охлаждению в ледяной ванне и затем производилось добавление однонормального водного раствора 75 гидроокиси натрия в количестве 5,бмл, и полученньій таким образом раствор подвергался перемешиванию в ледяной бане в течение 1,5 часа. Полученньій раствор разбавлялся зтилацетатом и тщательно промьівался 0,5 нормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Внісушенная органическая фаза вьіпаривалась, и образовавшаяся пена отдалась путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400, в количестве 400мл. В результате злюирования содержимого колонки смесью, состоящей из гексана и 2о етилацетата в соотношении 2 : 1, била получена бесцветная пена в количество 1.429г. После кристаллизации из гексана бьіло получено соединение, указанное в заголовке в чистом виде, имеющее температуру точки плавления, равную 203"С, (0) 021 132" (с 1.21, СНСЇІЗ) 5, мах (ЕН) 244 нанометра (є мах 29.200), М мах (СНнВгЗ3) 3540 (ОН) 1708 (С-О), 993 (0-0), 5 (СОСІЗ) включаля 4.29 (триплет 7, 1Н), 3.84 (синглет ЗН), 3.29 (дублет 15: 1Н). с

Пример 6 (5) 23 /Б/-оксиимино Фактор А

В результате гидролиза продукта, полученного в Примере З, в соответствии с методикой, описанной в

Примере 3, бьіл получен продукт, которьій подвергался хроматографированию на "Мерск Кизельгель 60", сито

Мо 235 - 400, в количестве 400мл. После злюирования смеси, состоящей из гексана и етилацетата в (ав) соотношениий 1 : 1, било получено соединение, указанное в заголовке в виде бесцветной пени, (0) 021 140" (с о 1.24, СНСЇІЗ) 5, мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 26.700), М мах (СНВгз) 3565, 3490 (ОН) 1710 (С-0), 994 (С-О), 5 (СОСІЗ) включая 8.11 (синглет 1Н), 4.29 (триплет 7 : 1Н), 3.4І (дублет 15: 1:Н). і)

Пример 6 ю 23/Е/-зтоксиимино Фактор А

Зо Раствор безводного ацетата натрия, в количестве 14Омг, в воде, в количестве Змл, добавлялся к раствору « 23-кето Фактор А, в количестве 200мг, (полученному, как указано в Примере 23, в Патентном описаний

Великобританий Мо 2176182) и гидрохлорида зтоксиамина, в количестве 126бмг, в метаноле, в количестве 20мл.

Спустя 2 часа вьідерживания при температуре 207"С полученньій раствор разбавлялся с помощью простого « зфира (40мл) и промьівался водой. Вьісушенная органическая фаза вьіпаривалась, и образовавшийся в результате продукт, представляющий собой пену беловатого цвета, очищался путем хроматографирования на в) с "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400, в количества 9Омл. В результате злюирования содержимого колонки с "» помощью смеси, состоящей из амилацетата и гексана в соотношениий 1 : 2, біло получено соединение, " указанное в заголовке, в виде бесцветной пени, в количестве 189 мг; (0) 021 11257 (с 1.00, СНСЇІЗ) Х, мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 28.200), М мах (СНВгЗ3) 35400, 34800 (ОН), 1705 (2-0), 990 (С-0), 5 (СОСІЗ) включая 3.40 (триплет 7 : 1Н), 4.10(квинтет 7 : 2Н), 3.31 (дублет І5 : 1Н), 1.21 (триплет 7: ЗН). шк Соединения 7, 8 и 9 бьіли полученьї аналогичньм образом из 23-кето Фактор А и соответствующего сл пригодного алкоксиамина.

Пример 7 о 23 /БЕ/-аллилоксиимино Фактор А о 20 (0) 021 112427 (с 1.17, СНОСЇІЗ) у, мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 28.400), М мах (СНВг3) 35500, 34900 (ОН), о 1708 (С-0), 990 (С-0), 5 (СОСІЗ) включая в себя 5.98 (мульплет, 1Н), 5.28 (двойной дублет 17,2; 1Н), 5.15 (двойной дублет 9,2; 1Н), 4,5 - 4,7 (мультиплет; 2Н), 4,29 (триплет 7, 1Н), 3,36 (дублет 14, 1Н), соединение бьіло получено из гидрохлорида аллилоксиамина.

Пример 8 23 /'Б/-изопропилоксиимино Фактор. А

ГФ) (0) 021 я-116" (с 0.97, СНСЇІЗ) у, мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 25.000), М мах (СНВгЗ3) 3550, 3490 (ОН),

Ге 1708 (С-0), 992 (6-0), 5 (СОСІЗ) включая в себя 4.2 - 4.4 (мультиплет, 2Н), 3.30 (дублет 14, 1Н), 1.21 (дублет 7, ЗН), 1.20 (дублет 7, ЗН), зто соединение бьіло получено из гидрохлорида изопропилоксиамина. во пщрохлори-да изопрошлоксиаминаб.98 (мульплет, 1Н), 5.28 (двойной дублет 17,2; 1Н), 5.15 (двойной

Пример 9 23/Е/-норм-бутоусиимино Фактор А (0) 021 я-116" (с 0.10, СНОСЇІЗ) 5, мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 31800), М мах (СНВг3) 3540, 3460 (ОН), 1708 (С-0), 992 (6-0), 5 (СОСІЗ) включая в себя 4.28 (триплет 6, 1Н), 4,03 (мультиплет, 2Н), 396 (дублет 6, 65 1Н), 3.31 (дублет 14, 1Н), 0.9 - 1.1 (мультиплет, 15Н), соединение бьіло получено из гидрохлорида норм, бутоксиамина.

Пример 10 23/Е!/-метоксиимино Фактор А, 5-ацетат /1/ В соответствии с зтим примером производилось добавление 3-х молярного раствора иодида Метилмагния в простом зфире, в количестве 0,1бмл, к перемешенному раствору продукта, полученного в примере Мо 3, в количестве 120мг., в безводном гексаметилфосфорном триамиде, в количестве Б5мл, в атмосфере азота. Далее производилось добавление иодметана, в количестве 0,09мл. и спустя один час смесь подвергалась разбавлению зтилацетатом, в количестве ЗОмл, и далее тщательно промьівалась 2-х нормальной хлористоводородной кислотой и водой. Вьсушенная органическая фаза подвергалась вьшпариванию и 70 образовавшаяся смола подвергалась очистке хроматографированием на "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400| в количестве 8Омл. В результате злюирования содержимого колонки бьіло получено соединение, указанное в заголовке, для визирования использовалась смесь, состоящая из гексана и зтилацетата, в сосотношений 2 : 1, продукт представлял собой белую пену (о) 021 12387 (с 1,25, СНСЇІЗ) у мах (ЕКОН) 245 нанометра (є мах 30,300), Спектр ядерно-магнитного резонанса бьіл описан ранее в Примере Мо 2, (П) Продукт, полученньй в примере 3, в количестве 0.032г., подвергался растворению в простом дизтиловом зфире в количество 1їО0мл, содержащем окись серебра, в количестве 0,4г., в свежеприготовленном растворе (водном) нитрата серебра и в 2М растворе гидроокиси натрия. Полученная смесь подвергалась перемешиванию при комнатной температуре в течение двух часов, после чего производилась фильтрация, и растворитель вьшаривался с получением в результате полупродукта-сьрца в форме смольі желтого цвета, Зтот остаток подвергался очистке путем препаративного хроматографирования в тонких слоях на "Мерск 5717" при злюирований смесью, состоящей из дихлорметана и ацетона в соотношений 20 : 1. Основная полоса (фракция) зкстрагировалась, подвергалась вьіпариванию с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,059 г. Спектр ядерно-магнитного резонанса бьіл указан вьіше в Примере 2.

Пример 11 с 23/Е/-метоксиимино фактор А. 5-метилкарбомат

Метил изоцианат, в количестве 0,1Змл, 125мг. и три-зтиламин, 2 капли, добавлялись к раствору 23/Е/- і) метоксиимино фактор А., в количестве З5Омл., в безводном диметилхлориде, в количестве 0,75мл. Колба с полученной таким образом смесью плотно закрьівалась и нагревалась в течение 5,5 часа при температуре 807 и при перемешиваний. Полученная таким образом смесь вьіливалась в воду, в количестве 50мл. и далее зта (3 зо смесь фильтровалась через кизельгур. Фильтровальная лепешка промьівалась водой, в количестве 150мл., и далее зкстрагировалась с дихлорметаном, в количестве 7бмл. Полученньій зкстракт сушился с помощью о сульфата магния и подвергался концентрированно с получением в результате пеньі желтого цвета, которая со подвергалась очистке на хроматографической колонке, заполненной селикагелем, при среднем давлении (те 125'г., "Мерск кизельгель. 60", сито Мо 230 - 400). В результате злюирования смесью, состоящей из гексана и о Ззтилацетата, в соотношении 1 : 1, бьло получено соединение, указанное в заголовке, в виде пеньі белого цвета «фр и количестве 206бмг.(0) 021 -116" (с 0,55, СН2СІЗ) 5, мах (ЕЮН) 244 нанометра (є мах 28710), М мах (СНВГгзЗ) 3530 (ОН), 3455 (МН), 1720 (сложньй зфир), 1720 ї- 1510 (карбамат) и 993 см-1 (С-0), 5 (СОСІЗ) включает в себя 1,78 (синглет, ЗН), 2.86 (дублет, 5 герц, ЗН), 3.29 (дублет 14 герц, 1Н), 3.83 (синглет, ЗН), 4.80 (квинтет, « 5 герц, 1Н) и 5.50 (мультиплет, 2Н).

Пример 12 - с 23/Е/-метоксиимино Фактор А, 5-метилкарбонат а К раствору 23/Е/-метоксиимино Фактор А, в количестве 150мг в дихлорметане" в количества 15мл, и "» пиридине (О0,З3мл) при перемешиваниий при температуре 0"С производилось добавление метилхлорформата (О.7мл, 1.0 М раствора в дихлорметане)Полученная таким образом реакционная смесь подвергалась перемешиванию при температуре 0 - З3"С в течение 20 минут, а затем добавлялась к дихлорметану, в ї количестве 7Омл и промьівалась двухнормальной хлористоводородной кислотой, в количестве 50 мл. и водой в с количестве 50 мл. Органическая фаза сушилась сульфатом магния, и растворитель удалялся с образованием пень), которая подвергалась очистке путем хроматографирования, при среднем давлении, на колонке, (95) заполненной двуокисью кремния (40г., "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400, В результате злюирования о 50 смеси, состоящей из дихлорметана и зтилацетата в соотношений З0 : 1, бниию получено соединение, указанное в заголовке в виде белой пень, в количестве 127мг (0) 021 1457 (С - 0,41, СН2СІЗ) Х мах (ЕЮН) 2444 62 нанометра (є 3121), 5 (СНВгГЗ3) 3460 ї- 3540 (ОН), 1342 (карбонат) 1710 (сложньій зфир) и 992 (см-1) (С-0), 5 (СОСІЗ) включаєт 1.82 (синглет, ЗН) 329 (дублет 14 Гс 1Н), 3.82 (синглст, ЗН), 3.83 (синглет, ЗН), 5.2 - 54 (мультиплет, ЗН), 5.56 (синглет, 1Н).

Пример 13

Ге! 23/Е/-метоксиимино Фактор Д, бацетат

В соответствии с зтим примером раствор, содержащий 23-кето Фаактор Д, 5-ацетат (в количестве 251 мг. де полученній как указано в Примере 119 в Патентном описаний Великобританиий Мо 2176182), ацетат натрия, в количестве З5Омг, и гидрохлорид метоксиамина, в количестве 250мМг в метаноле, в количестве 4Омл, 60 вьідерживался при температуре 207"С в течение 24 часов, далее концентрировался до обьема, равного примерно 1Омл, разбавлялся етилацетатом, в количестве 5бО0мл и затем тщательно промьівался 0,5 норм, хлористоводородной кислотой и водой. Вьісушенная органическая фаза вьіпаривалась с получением в результате пень желтого цвета, которая очищалась путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 200 - 400, 120мл. В результате злюировайия колонки гексаном бьіло получено соединение, указанное в б5 заголовке в виде палево-желтой лень! в количестве 144 мг, х мах (ЕЮН) 244 нанометра (є 26,400), М мах (СНВГзЗ) (см-1) 3500 (ОН), 1742 (ОАс), 1710 (С - 0), 5 (С ОСІЗ)

включал 5,54 (мультиплет, 2Н), 4.92 (мультиплет, НІ), 3.84 (синглет, ЗН), 3,32 (мультиплет, НІ) 3,30 (дублет 14, 1), 2,17 (синглет, ЗН), 1,91 (дублет 14, НІ), 1,76 (синглет, ЗН), 1,63 (синглет, ЗН), 1,51 (синглет,

ЗН), 1,01 (триплет 7, ЗН), 0,99 (дублет 6, ЗН), 0.92 (дублет 6, ЗН).

Пример 14 23/Е/-метоксиимино Фактор Д

В соответствий с зтим примером раствор, содержащий продукт, указанньїх в примере 13, в количестве 140мг и однонорлальньй раствор гидроокиси натрия, в количестве 0,бмл, в метаноле (8мл) подвергался перемешиванию в ледяной бане в течение 1,5 часа. Полученньй раствор разбавлялся зтилацетатом и 7/0 тщательно промьівался однонормальной хлористоводородной кислотой и водой. Вьісушенная органическая фаза овьшпаривалась с ополучением в результате пень желтого цвета, которая очищалась путем хроматографировния на "Мерсн Кизельгель-б0", сито Мо 230 - 400 (5Омл), В результате злюирования содержимого колонки смесью, состоящей из гексана и зтилацетата в соотношениий 2 : 1 бьіло получено соединение, указанное в заголовке, в виде пеньії беловатого цвета в количестве 105мг (0) 021 96" (с 1,38, 75 СНОСЇЗ), х мах (ЕЮН) 244 нанометра (є 26700), у мах (СНВгЗ) (см-1) 3550, 3500 (ОН), 1710 (С-0), 5 (СОСІЗ) включая 4,93 (мультиплет, НІ), 4,30 (триплет 6,1Н) 3,95 (дублет 6, НІ), 3,84 (синглет, ЗН), 3,30 (дублет 14, 1Н),3,27 (мультиплет, НІ), 1,83 (синглет, ЗН), 1,64 (синглет, ЗН), 1,52 (синглет, ЗН), 1,01 (триплет 7, ЗН), 1,00 (дублет 6, ЗН), 0,92 (дублет 6, Зн).

Пример 15 23/Е!/-метоксиимино Фактор В

Раствор, содержащий 23-кето Фактор В (в количество 1г, полученньій как указано в Примере 19 Патентного описания Великобритании Мо 2176182), ацетат натрия, в количестве 400мг и гидрохлорид метоксиамина, в количестве 400г, подвергался перемешиванию при температуре 207С в течение 20 часов и далее подвергался концентрированию до обьема, примерно равного 1Омл, а затем разбавлялся зтилацетатом и промьівался Га водой. Органическая фаза тщательно проливалась 0,5 нормальной хло-ристоводородной кислотой и водой, и вьісушенная органическая фаза повергалась вьшариванию. Получеченньй полупродукт - сьрец, бьл о подвергнут очистке путем хроматографирования на "Мерск Кизельгель 60", сито Мо 230 - 400, (200Омл). В результате злюирования содержимого колонки смесью, состоящей из зтилацетата и дихлорметана в соотношениий 1 : 9, било получено соединение, указанное в заголовке, в виде пень белого цвета, в количестве «(3 3зо ЗО0Омг (0) 021 128" (с 1,09, СНОСЇІЗ), у, мах (ЕЮН) 244 нанометра (є 30100), у мах (СНВгЗ) (см-1) 3540, 3460 (ОН), 1708 (С-О), 5 (СОСІЗ) включая 5,46 (квинтет 6, 1Н), 4,03 (дублет 5, 1Н) 3.97 (дублет 5, 1Н) 3,83 о (синглет, ЗН), 3,50 (синглет, ЗН), 3,32 (мулььтиплет, 1Н), 3,29 (дублет 14, 1Н), 1,82 (сниглет, ЗН), 68 «о (дублет 6, ЗН), 1,00 (дублет 6, ЗН), 0,92 (дублет 6, ЗН). ю

Пример 16 23 /Б/-метоксиимино Фактор С «І

В соответствии с зтим примером безводньй ацетат натрия, в количестве 0,54г, и гидрохлорид метоксиамина, в количестве 0,58г добавлялись к раствору 23-кето Фактор С (в количестве 1,97г, полученного в соответствии с примером 12 Патентного описания Великобританиий Мо 2176182) в метаноле, в количестве «

ЗО0Омл, содержащем воду в количестве 5мл, и полученная таким образом смесь подвергалась перемешиванию в течение ЗО минут при комнатной температуре Зтилацетат, в количестве ЗОмл, и 0,5М хлористоводородная - с кислота, в количестве ЗОмл, добавлялись к полученной вьіше смеси и образовавшийся водньій слой повторно ч зкстрагировался: зтилоцетатом, в количестве 15мл. Смешаннье органические слой промьівались по очереди є» 0О,5М хлористоводородной кислотой, 595 насьищенньм водньм раствором бикарбоната натрия и 1095 насьщенньм водньм раствором хлорида натрия, а затем подвергались концентрированию в вакууме с получением в результате пеньі желтого цвета. Зтот продукт подвергался очистке путем хроматографирования т» на селикагеле "Мерок 9385" с первоначальной обработкой колонки дихлорметаном; а затем производилось сл алюировайие о помощью дихлорметана, содержащего незначительное количество зтилацетата (До 1095), с получением соединения, указанного в заголовке, в количестве 10г, (04) 021 ж-б47 (с 1,0, СНСЇІЗ), 1Н о ядерно-магнитньій резонанс (СОСІЗ) включал в себя следующие сигналь!: 4,95 (мультиплет, 1Н), 4,29 (триплет, о 50 1Н, 7 Гн), 3.96 (дублет, 1Н, 7 Гн), 3,85 (синглет, ЗН (- МОСНЗІ), 3,66 (дублет, 1Н, 10 Гн), 1,51 (синглет,

ЗН), 1,42 (триплет, 1Н, 12 Гн), инфракрасньй спектр (СНВЗ) 3620 - 3340 см-1 (-ОН), 1711 см-1 (С-0). м) Приводимье далее, примерь! относятся к композициям, приготовленньім в соответствии с настоящим изобретением. Термин "Активньїй ингредиент", используемьй далее, относится к соединениям, являющимся предметом настоящего изобретения и может представлять собой, например, соединение, указанное в примере 25 4 о Многоразовня до для парентеральних нньещияй ю

Активньй ингредиент 2,0 во

С еиловнисмх 1116 7 0 Полююрвянюю 11100000

С оельтщема 11150 1 Водадлямньещий! 0 долобо б5

В соответствии с зтим примером производилось растворение активного ингредиента в Полисорбате 80 и формале глицерола. Далее производилось добавление бензилового спирта, и смесь доводилась до нужного обьема путем добавлення водьі, пригодной для иньекций, Стерилизация продукта производится обьічньїми методами, например, стерильной фильтрацией или путем нагревания в автоклаве с доследующей упаковкой в стерильньїх условиях.

Активньй ингредиент 4 то | Бензиловийсплийт! 0201

Тривцетаттицерина| 003001

Пропилентиколь Дот000

В соответствии с зтим примером производится растворение активного ингредиента в бензиловом спирте и триацетате глицерина. Далее производится добавление пропиленгликоля до нужного обьема. Стерилизация їз полученного продукта производится с помощью обьічньх фармацевтических методов, например, путем стерильной фильтрации, с последующей упаковкой в стерильньх условиях.

Активньй ингредиент 2,0 "ми нн Вся 0000000

Нейоногенное поверхностно-активное вещество, такое как например, Зупрегопіс РЕ! 44Х НИ 11111111 Пропилентиколь! долото! см о

В соответствии с зтим примером активньй ингредиент растворяеєтся в зтаноле и поверхостно-активном веществе, и смесь доводится до требуемого обьема путем добавления пропиленгликоля. Стерилизация полученного продукта осуществляєтся в соответствии с обьічньІмМи фармацевтическими методами, например, путем стерильной фильтрации с последующей упаковкою в стерильних условиях. о о

Активньй ингредиент 2,0 о ю

Нейоногенное поверхностно-активное вещество Зупрегопіс РЕЕб8Х) Й » нині пожх - НЙ - 11100010 Бенвиловнйстирт/// 10 му 0во 11111111 Водадляиньншщий) // долобю! | «

Примечание: х) - продукт, производима фирмой І.С.1. в) с хх) - продукт, производимьїй фирмой бупатії МоБбії. "» В соответствий с зтим примером производится растворение активного ингредиента в Мудіуо! 840. " Производится растворение неиогногенного поверхностно-активного вещества и бензилового спирта в большей части водьі. Производится приготовление змульсии путем добавления масляного раствора к водному раствору и одновременно осуществляєтся гомогенизация с помощью обьічньх методов. Обьем смеси доводится до пи требуемого и осуществляеєется упаковка в стерильньїх условиях. 1 орозольдлярастяленя! 1 о 0 жвеоювмн Дизлазюц, 7 с С твилорн 098 Триклорфторметяні 360

Дихлордифторметан ЗБОЇ

Ге) В соответствии о зтим примером производится смешение активного ингредиента с трихлорзтаном, и полученная смесь вводится в азрозольньій контейнер. Осуществляеєется продувка верхней части балона іме) газообразньм пропеллентом и осуществляется обжатие клапанного узла в нужном положении. Осуществляется заполнение До требуемого веса жидким пропеллентом под давлением через клапан. Производится установка 60 нажимной головки и кривІШки.

Таблетки

Способ производства - влажное гранулирование вв

Майсовьїй крахмал 22.5 МГ

Ес ШІ целлюлоза для покрьітия ?

В соответствии с зтим примером производится добавление достаточного количества 1095 крахмальной пастьь к активному ингредиенту с получением в результате требуемой влажной массьі, пригодной для гранулирования. Производится получение гранул и их сушка с использованием сушилки с кипящим слоем или 70 лотковой сушилки, а далее производится просеивание через сито, добавление оставшихся ингредиентов и таблетирование. в случае необходимости таблетки могут бьть // покрьїть пленкой со использованием оксипролилметилцеллюлозьі или другого аналогичного пленкообразующего материала, с использованием растворяющей системь! на водной или безводной основе. Пластификатор или пригодньїй краситель могут бьіть введень в раствор, образующий пленочное покрьтие.

Ветеринарньсе таблетки для лечения маленьких/ домашних животньх

Способ производства - безводное гранулирование

Активньй ингредиент Бомг

Стеарат магния 7,Бмг

Микрокристаллическая целлюлоза для покрьітия

Таблеток, весом около 75мг с

В соответствии с отим примером производится смешение активного ингредиента со стеаратом магния и о микрокристалической целлюлозой. Далее, производится уплотнение смеси и размельчение комков смеси путем пропускания через ротационньй гранулятор с получением в результате свободнотекучих гранул и последующей переработкой зтих гранул в таблетки. Таблетки могут бьіть покрьїтьі пленкой при необходимости, как бьіло указано вьіше. о

Иньекции для ввода в молочную железу животньх о модою дивпяююці Фо ю

С Подисорбитво збе з -

Арахисовоє масло| е1бобвестає

В соответствии о зтим примером производилось нагревание арахисового масла, белого пчелиного воска и «

Полисорбита 60 до температурь! 160"С при перемешиваний. Полученная таким образом смесь вьідерживалась при температуре 160С в течение 2-х часов и затем охлаждалась до комнатной температурь лри - с перемешивани. Далее производилось добавление в стерильньїх условиях активного ингредиента к носителю и ц производилось диспергирование активного ингредиента с использованием вьісокоскоросного смесителя. "» Очистка производилась путем пропускания через коллоидную мельницу. Далее продукт вводился в стерильнье шприць из пластика.

Большие ветеринарнье пилюли с медленньїм вьіделением активного компонента

ЧК» вні 00011110 дивлахоц с еивированнийиредят 00001005 2 со ни

ІМикрокристаллическая целлюлоза | долю 1 (42)

В соответствии с зтим примером активньій ингредиент смешивался с коллойидной двуокисью кремния и микрокристаллической целлюлозой путем использования пригодной аликвотной технологий смешения с тем, 5Б чтобьї обеспечить необходимое распределение активного ингредиента по всему обьему наполнителя. Далее осуществляется ввод подученной композиции в фармацевтическое устройство, обеспечивающее медленное (Ф. вьіделение активного ингредиента, которое обеспечиваєт І) постоянное вьіделение активного ингредиента или ка 2)импульсное вьіделение активного ингредиента.

Ветеринарное средство для орального орошения 60 нн

Активированньй ингредиент 035| 0.01-2.095) 7 0 одер 00000050 вв ендови сту 1111130,

Пропилен гликоль 3.0

1111111 Вода дочобололиобьема| /-/:КНО-/

В соответствии с зтим примером производилось растворение активного ингредиента в Полисорбите 85, бензиловом спирте и пропилен гликоле. Далее производилось добавление водь! и, в случає необходимости, величина водородного показателя доводилась до 6,0 - 6б,бед.рН путем добавления буферного фосфата и затай добавление водь до нужного обьема. Полученная композиция загружалась в контейнер для орального применения для животньїх. 70 Ветеринарнье пастьї для орального применения 000 Тевеслвоовнмі Дивлавому 00 аканта 00 поливорвжвв 00003000 5 0 дстварталюмаия 050

Фракциснированноє кокосовоє масло! дол0бюЇ

В соответствий со зтим примером производилось диспергированиеє дистеарата алюминия во фракционированном кокосовом масле и Полисорбите 85 путем нагревания. Далее полученная смесь охлаждалась до комнатной температурьії, и производилось, диспергирование сахарина натрия в масляном носителе, а затем диспергированиеєе активного ингредиента в полученной таким образом основе. Готовьй материал расфасовьівался в пластиковье шприцьї.

Гранульі, предназначеннье для приема вместе с пищей, в ветеринарий с 00 жвеслвеювимі 00 Диялязюю) о (Сульфаткальция полугидрат| добою! 1

В соответствии с зтим примером производилось смешение активного ингредиента с сульфатом кальция. Для (ав) поучения гранул использовался процесс мокрого гранулирования. Сушка гранул осуществилась с помощью о сушилки в кипящем слое или с помощью лотковой сушилки. Полученнье грануль! загружались в пригодньй контейнер. со

Ветеринарная композиция для полива ю зв 00 в вюолєюми Дивлязою) «

С дюетсульвюютд 0000 0000 Метлизобулилютюно 0000800 « (Пропилентликоль(ипитмент дот00 - с В соотюетотвий с зтим примером производилось растворение активного игредиента в диметилсульфоксиде и и метилизобутилкетоне. Далее производилось добавление пигмента и пропиленгликоля в количестве, и"? необходимом до заданного обьема. Порченная композиція разливалась по контейнерам, предназначенньім для поливки.

Змульгируемьй концентрат

ЧК»

Активньй ингредиент БОГ 1 Анионньй змульгатор (такой, как оз например, фенил сульфонат САІХ) 40г

Нейоногенньй змульгатор (такой, как о например, Зупрегопіс МР-13х) бог 2 Ароматический растворитель (такой, как, например, Зоїмез5о 100) до Тл

Примечание: х) Продукт, производимьй фирмой ІСІ.

В соответствии о зтим примером производилось смешение всех ингредиентов до тех пор, пока не (Ф) произошло их полное растворение. ко Грануль! 7а! Активньй ингредиент 5О0г бо Зкстракционная канифоль 40г

Гранули гипса (сито Мо 20 - 60) в количестве до кг (такие, как например,

Адзогь 100А) 65 /в/ Активньй ингредиент 5О0г

Зупрегопіс МР-13х 40г

Гранули гипса (сито Мо 20 - 60) количество до 1 кг

В соответствий с зтим примером производилось растворение всех ингредиентов в летучем растворителе, таком, как например, метилен хлорид, и далее гранульь подвергались галтованию в смесителе и затем сушились с целью удаления растворителя.

Пестицидная активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, бьіла определена с поморю проверки на разньїх насекомьіїх и местах их обитания в соответствии со следующей общей методикой: - продукт бьл использован в форме жидкого приготовления. Приготовления бьіли получень! путем то растворения продукта в ацетоне. Растворь!ї затем бьіли подвергнуть! разбавлению водой, содержащей 0,195 или 0,0196 весовьїх увлажняющего агента до тех пор дока жидкие приготовления не характеризовались заданной концентрацией продукта. х производитель - фирма І.С... 75 Зффективность соединений, приготовленньїх в соответствии с изобретением, бьіла испьїтана на мьшах, зараженньїх глистами Метайогзрігоїдез дірбіиї. Мьішам женской особи СК/Н (18 - 22г) ввели 100 | 3 личинок глистов Метайозрігоїдез адіріив и оставили до полного развития инфекции (обьічно на три недели). Затем мьішам ввели внутрь соединение в соответствии с изобретением в количестве, равном одному из 3/4 уровней доз, измельченного в порошок лекарства. Соединения вводили в растворе пропиленгликоля. После зтого мьішей, ставили по меньшей мере на З дня (обьічно 5 дней), затем мьішей с развившейся в них инфекцией умертвили и удалили тонкую кишку. Удаленную часть кишки разрезали ножницами с тупьіми концами для обнажения слизистой оболочки тонкой кишки. Глисть! взросльїх особей собрали при помощи модифицированного устройства Базрмана. Время миграции составило 5 часов, причем во время зтого периода мигрирующие глисть поддерживали при температуре 37"С. Спустя пять часов нейлоновую сетку, через которую мигрировали глисть, сч об Моследовали под увеличительньм стеклом (Х2). Подсчитали количество глистов, уловленньїх сеткой, и мигрированньх глистов, получив общее содержание глистов у каждой мьіши, которое сравнили с контрольньіми (о) мьішами.

Таким образом, бьіло обнаружено, что доза 2 мг/кг соединений в соответствии с изобретением значительно уменьшила содержание глистов в мьішах, подвергнутьїх лечению. Например, каждое соединение из Примеров о 20 2, 4, 6, 7, 8, 11, 12 и 15 дало снижение среднего процента содержания глистов у мьішей, подвергнутьїх лечению, в сравнений с контрольньїми мьішами, больше чем на 8595. | «в)

Фактор (А) 23 /Е/ метоксиамино. с

Оценка соединения Фактора А для контроля Тгісповігопдуїйз соЇшбгогтів (почечньїх глистов) у грьізунов (песчанки). ІФ)

В зтих испьітаниях грьізунов мужской особи возрастом пять недель заразили личинками почечньїх червей « 400 - 600 Т соїштбгйогтівз Іагуае, овечьего происхождения, вьізьівВающих инфекцию, на день 0. На седьмой дань грьізунов взвесили и начали их лечение. Гриізунов умертвили на одиннадцатьй день и подсчитали количество оставшихся в них червей. Зффективность лечения (905) вьічислили путем сравнения числа червей у животньх, подвергнутьїх лечению, и инфицированньіми контрольньіми животньіми, не подвергнутьіми лечению, при зтом « 20 применяя следующую формулу для среднего значения из трех измерений. з

Зффективность, 956 - (среднее у контрольньїх животньїх) - (среднее у животньїх, подвергнутьїх лечению) х с 100/среднее у контрольньх. :з» Лекарство растворяли в полизтиленгликоле и диметилсульфоксиле (РЕС : ДМЗО) (1 : 2 обьем./обьем) в достаточном количестве для лечения животного, которому вводили от 0,0313 до 0,125Омг лекарства на кг веса животного. їх що Полученнье даннье представленьї в нижеследующей Таблице 1.

І; (95) важ: 000000000000000000010010000000оивввове - Ж оовжіввіт» с повз й " повтор о де Все указаннье здесь концентрации дань для активного ингредиента. Испьітьіваемье растворь! готовят путем растворения активного ингредиента в 3595-ном растворе ацетона в воде при концентрации г/л, а затем 60 разбавляют водой, по требованию.

Теїгапуспиз игіїса! (Р.стойкий штамм), пятнистьй паукообразньій клещ

Вьібрали бобовье растения 5бієема та с основньіми листьями, вніросшими на длину 7 - 8 см, их уменьшили до одного растения на горшок. От листа, взятого с главной колонии, отрезали небольшой кусочек и поместили бо на каждьй лист испьтьшваємьх растений. Зто сделали примерно за 2 часа до обработки растений, чтобь вредители могли переместиться на испьітьїваемое растений и отложить яйца. Размер отрезанного кусочка изменили для получения примерно 100 клещей на лист. Во время обработки кусочек листа, которьй использовали для переноса клещей, удалили и вьібросили. Растения, зараженнье клешами, окунули в испьітьіваемьй раствор на З секундьі при перемешиваниий и поместили в колпак для сушки. Растения Вьідерживали в течение 2 дней до проведения зксперимента на уничтожение вредителей с использованием первого листа. Другой лист удерживали на растений в течение дополнительньїх 5 дней прежде, чем начали наблюдения за уничтожением яиц и/или новьїх личинок.

Етроазса абгиріа, взрослье особи картофельной кобьілки

Лист бобового растения 5іема та длиной примерно 5см погрузили на З секундь в испьітьіваемьйй раствор с 7/0 перемешиванием и поместили в колпак для сушки. Лист поместили в чашку Петри размером 100 х 1Омм, содержащую фильтрованную бумагу на днище для увлажнения. В каждую чашу добавляли примерно 10 кобьілок взрослой особи и обработки продолжали в течение З дней до подсчета количества

Семядоли хлопка окунали в испьітьіваемьй раствор и сушили в колпаке. После сушки каждую семядоль разрезали на четьіре равньсе части, и десять частей поместили отдельно в пластмассовье медицинские чашки 7/5 обьемом ЗОмл, содержащие кусочек влажного тампона, обьічно применяемого в стоматологии. В уничтоженньх кобьлок.

Неїйоїспіз мігезсепз - табачнье почковьіе гусеницькаждую чашку добавили по одной гусенице и закрьіли картонной крьішкой. Обработку поддерживали в течение З дней до подсчета количества уничтоженньх гусениц и затем произвели оценку снижения нарушенного питания.

Шкала оценки сч ж о о зо ввів о ооо о ожаюрі 111111 со бзсметоюлимино 5191 5,5, 8 019,59, й

Скрининг, проведенньй на растительном паразите - нематоде корневою нароста «

Назначение:

Целью зтого испьітания является обнаружение нематицидной активности у новьїх веществ. Зто испьітание представляет собой тест токсичности при прямом контакте, когда живье нематодь погружаются в водньй препарат вещества. « 20 Материаль и методь!: - с 1.Культура растительного паразита - нематода корневого нароста (Маїісідодупе іпедаодпіпв)

Модифицированная гидропонная система нематодной культурьі (К.Н. Ламберт и др., Система для з непрерьівного получения ювенильньх нематод корневого нароста в гидропонной культуре, РНуіорайоіоду, у. 82,р. 512 - 515, 1992), которая обеспечиваєт бьістрое производство и воспроизводство свежевьіведенньх инфекционньїх ювенильньїх нематод корневого нароста, бьіла разработана в 1995 году в Департаменте по їх идентификации инсектицидов и усовершенствованньм испьтаниям. Зта гидропонная система проста при установке и обслуживанийи. Кроме того, она обеспечивает достаточное количество инфекционньїх ювенильньмх о нематод, находящихся на 2-ой стадии развития (22) как ежедневно, так и на длительньй период времени. со 2. Методика испьітания

Видоизмененное испьітание на Саепогрпабайїйз еіедапз (Д.Б. Вуд и Р.Х. Шенкел, Применение Саепогрпаїйів о еіедапз при испьітаний іп міго для обнаружения антигельминтной активности. Пятьій международньй конгресс о по паразитологии, Торонто, Канада, 10 августа 1982 г.) біло приспособлено для обнаружения активности новьїх веществ на подавление растительньїх нематод.

МИспьтуемье вещества растворили в ацетоне и пипеткой вводили (по 25мкл) в каждую лунку микротитрованной пластиньії с 96 лунками. Обработаннье микротитрованнье пластиньь помещали под обдуваемьй колпак, чтобьї обеспечить испарение ацетона в течение 2 ч, Инфекционнье нематодь! коркового (Ф. нароста (стадия 2, 25 - 50 червей) в 5Омкл водьії вводились пипеткой в каждую обработанную лунку и в ко несколько контрольньїх. После введения нематод в лунки, содержащие различнье соединения, пластинь накрьівали кришками для предотвращения испарения и вьідерживали при 2570. во Зффективность действия наблюдали под препаративньм микроскопом через 24 и 48ч после обработки.

Непосредственно перед наблюдениями постукивали по пластине для того, чтобьї стимулировать передвижение червей. Активность оценивали полуколичественньм методом на основе химического воздействия на подвижность личинок 42. Бьіли вьібраньї следующие критерии: 9 - отсутствие подвижности, 7 - заметно пониженная подвижность примерно у 9595 червей, 5 - слегка д5 Пониженная подвижность, О - обьічная подвижность, такая же, как у контрольньїх червей. Легко отмечались другие факторьі, указьівающие на активность, такие как смертность, жесткий паралич, сокращения скручивание,

необьічнье судороги и другие отклонения от обьічного поведения. В качестве стандартньїх веществ бьли использованьї ивермектин, моксидектин и левамизол.

Методика испьтаний, принятая в отношений большинства насекомьїх., включая в себя содержание определенного количества насекомьїх в среде, которая обьічно лредставляет собой среду обитания или путем обработки среди полученньім приготовлением (остаточньй тест) или, в случае таких насекомьїх как Рігапуспив ипісае, Мудивз регвісае, Мііарагмаїа Ідепз и Мивзса дотевзвіїса, как насекомье, так и среда подвергались обработке приготовлением (контактньій тест). В случає Меїододупе іпсодпіїа раствор наносился на почву, в которую бьіли вьісаженьї саженць! томатов, которье затем, поражались червями, и определялось уменьшение 7/0 Количества наростов на корнях по сравнений с контрольньми растениями.

Используя зти процедурьі, соединение, характеризуемое формулой (І), в которой К1 представляет собой изопропил, К2 представляет собой метил и КЗ представляет собой водород, как бьіло установлено, является зффективньм при концентрациях, равньїх 100 частей весовьїх на миллион или менее.

Claims

19 Формула винаходу

1. Макролиднье антибиотики общей формуль! (І) з ц ен, Б и сн й. - 7: й щі не ну "ні що з 1 зо Е в. о о (зе) ОН ан ю й « : сн, Н - "з Оз п (І) где ї- В -- метил, зтил или изопропил, «сл В2 - водород, С--Св-алкил или Сз-Св-алкенил, при зтом группа «МОВ? находится в Е-конфигурации, с ов - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа ОК 4 где В - С.і-Св-алкил, Сі-Ср-ацил, алкоксикарбонил со или СОМНЕ?, где В? -Сб.-С,-алкил, обладающие антибиотической и инсектицидной («в) активностью.

о 2. Антибиотики по п.1, где ОКЗ -- метоксикарбонилокси-, ацетокси-, метокси- или гидроксильная группа.

3. Антибиотики по п.1, где ов3- гидроксильная группа.

4. Антибиотики по любому из пп. 1-3, где В! - изопропильная группа.

5. Антибиотики по любому из пп. 1-4, где К2 - метильная группа.

о б. Антибиотики по п.1, где БК! - изопропильная группа, Б 2 -метильная группа и ОБ З - гидроксильная, ацетокси- или метоксикарбонилокси группа. ді

7. Антибиотики по п.1, где В! - изопропильная группа, КЕ? -метильная группа и ОК - гидроксильная группа.

8. Антибиотики по п.1, где ВЕ! - метильная группа, К2 - метильная группа и ОК З - метоксигруппа или В! - 60 зтильная группа, В? - метильная группа и ОК - гидроксильная группа.

9. Способ получения макролидньїх антибиотиков общей формуль! (І) б5

Море ; сн. , сн. п 0 ще сн. г: , Н " нас г, Н | Н ри С о оНі ан й : СН Й з Н с Оз о (І) где в! (ав) зо - метил, зтил или изопропил, В2 - водород, С.-Св-алкил или С3-Св-алкенил, при зтом группа -МОВ? находится в Е-конфигурации, (ав) овВ3- гидроксильная или замещенная гидроксильная группа ОК 4. где в - С.і-Св-алкил, Сі-Ср-ацил, с алкоксикарбонил СО»? или СОМНЕ?, где ВК? -С.-С.,-алкил, отличающийся тем, что соединение общей формуль (ІІ) юю С , «

сн. у се СНа « пе т 2 с бід Сн, -5 ог: п ре Н Нас ще 2» Н | Н -о сл 0-0 Ф | он о 50 : Н й о : ї сн. Ф) Н ко Огз 60 (ІЗ где Б' и ОКО имеют указаннье вьше значения, подвергают взаймодействию с соєдинением общей формуль! (ПП) ньо, (1) б5 ? где К- имеет указаннье вьіше значения,

или его солью в водной среде или в смешивающихся с водой органических растворителях в присутствий реагента, связьвающего вьіделяющуюся кислоту, при температуре от -20 до 100"С, преимущественно от -10 до 50"С, и ввіделяют макролидньй антибиотик формуль! (І) или, в случае необходимости, перед вьіделением макролидного антибиотика формуль! (І) снимают защиту с защищенной гидроксильной группь! Ок,

10, Способ по п. 9, отличающийся тем, что ОВ - гидроксильная группа.

11. Способ по пп. 9 или 10, отличающийся тем, что В! -изопропильная группа.

12. Способ по любому из пп. 9 - 11, отличающийся тем, что 2 -метильная группа.

13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что Б! - изопропильная группа, Б? - метильная группаи ОВО - гидроксильная группа.

14. Композиция для лечения людей, содержащая активное вещество и один или несколько носителей и/или наполнителей, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидньій антибиотик формульиь! (І) МО З Н м сна ях ї сн сто: й По ' Н нас г, сч Н | Н -у т) оон ун о І - | «в) со С ю Н Сн, « се « (І) - с пе й В - метил, зтил или изопропил, "» В2 - водород, С--Св-алкил или Сз-Св-алкенил, при зтом группа «МОВ? находится в Е-конфигурации, ов - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа ОК 4 где В - С.і-Св-алкил, Сі-Ср-ацил, алкоксикарбонил сов или СОМНЕ?, где 5 -Сб.-С,;-алкил, в зрффективном количестве. те

15. Композиция по п. 14, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидньй 1 антибиотик формуль! (І), где В! -изопропильная группа, В? - метильная группа и ОК - гидроксильная группа. о

16. Композиция для лечения животньїх, содержащая активное вещество и один или несколько носителей и/или наполнителей, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидньй ав! 20 антибиотик формуль! (І) (42) іме) 60 б5

; сн. ц й Сн, т 0 ще о І сн, 10 нас" й й Н | Н ри 15 20 є сн. се Оз (о) (І) где В -- метил, зтил или изопропил, о В2 - водород, С.-Св-алкил или С3-Св-алкенил, при зтом группа «МОВ? находится в Е-конфигурации, ав! ов - гидроксильная или замещенная гидроксильная группа ОК 4 где В - С.і-Св-алкил, Сі-Ср-ацил, со алкоксикарбонил сов или СОМНЕ?, где 5 -Сб.-С,;-алкил, в зрффективном количестве.

17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидньй ів) антибиотик формуль! (І), где В! -изопропильная группа, К2 - метильная группа и ОБ - гидроксильная группа. «г

18. Композиция для борьбьї с вредителями сельского хозяйства, содержащая активное вещество и один или несколько носителей и/или наполнителей, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидньй антибиотик формуль! (І) « - - СН сн ч З й й З І» Н т 0 Ї - 7 сн, ї- г: (9) Пи ' Н ЕМ о о. 0 й : о т В) ; 60 Н З Оз (І) 65 где В -- метил, зтил или изопропил,

В2 - водород, С.-Св-алкил или С3-Св-алкенил, при зтом группа «МОВ? находится в Е-конфигурации, овВ3- гидроксильная или замещенная гидроксильная группа ОК 4. где в - С.і-Св-алкил, Сі-Ср-ацил, алкоксикарбонил сов или СОМНЕ?, где 5 -Сб.-С,;-алкил, в зрффективном количестве. 19, Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит макролидньй антибиотик формуль! (І), где В! -изопропильная группа, К2 - метильная группа и ОБ - гидроксильная группа.

20. Способ борьбь! с вредителями сельского хозяйства, садоводства или лесоводства, на складах, в зданиях или других общественньх местах, а также в местах обитания вредителей путем обработки их или растений или мест, где они обитают, активньім веществом, отличающийся тем/ что в качестве активного вещества используют 70 макролидньй антибиотик формульиь! (І)

сн. сн. Н : Зал сн, не и Н З з, Н Н ри с | оон Н о о о ; о ІС) СЕЗ « (І) где В - метил, зтил или изопропил, « В2 - водород, С4-Св-алкил или Сз-Св-алкенил, при зтом группа «МОВ? находится в Е-конфигурации, - с овВ3- гидроксильная или замещенная гидроксильная группа ОК 4. где в - С.і-Св-алкил, Сі-Ср-ацил, ч» алкоксикарбонил сов? или СОМ, где во -Сб.-С,;-алкил, в зрффективном количестве. " 21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что упомянутье вредители представляют собой различньх насекомьїх, клещей и нематод. - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (95) Ге Шо (42) іме) 60 б5