FR2599742A1

FR2599742A1 - Composes antibiotiques, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2599742A1
Application number: FR8707915A
Authority: FR
Inventors: Derek R Sutherland; Michael V J Ramsay; Edward P Tiley; Oswy Z Pereira; John B Ward; Neil Porter; Hazel M Noble; Richard A Fletton; David Noble
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1986-06-06
Filing date: 1987-06-05
Publication date: 1987-12-11
Also published as: AU609399B2; OA08606A; IT8748023A0; LV10280A; CN1023858C; DK290287A; GEP19981388B; FI90663C; GR870891B; NL990026I2; TR28970A; BE1000201A4; CN87104431A; PL153226B1; IL82776A; FI90663B; DK166498B1; FI872517A7; HUT44254A; CH677670A5

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX MACROLIDES. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) ET LEURS SELS, OU R METHYLE, ETHYLE OU ISOPROPYLE; R REPRESENTE H, ALKYLE EN C-C OU ALCENYLE EN C-C ET NOR EST EN CONFIGURATION E; OR EST HYDROXYLE OU HYDROXYLE SUBSTITUE AVEC JUSQU'A 25ATOMES DE CARBONE. CES COMPOSES SONT INTERESSANTS POUR LUTTER CONTRE DES INSECTES, DES ACARIENS, DES NEMATODES OU D'AUTRES PARASITES.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés antibiotiques, des

procédés de préparation de ces substances et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans le mémoire descriptif du brevet britannique N 2 166 436, on décrit la production d'antibiotiques

S541 que l'on peut isoler à partir des produits de fermentation d'une nouvelle espèce de Streptomyces.

La demanderesse a découvert à présent un groupe sup10 plémentaire de composés dotés d'une activité antibiotique, que l'on peut préparer par une modification chimique des

antibiotiques S541.

Par conséquent, selon l'une de ses caractéristiques, la présente invention a plus particulièrement pour objet 15 des composés de la formule (I) N OR v CCH et leurs sels, formule dans laquelle R1 représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C8, ou un radical alcényle en C3-C8; OR3 représente un groupe hydro5 xyle ou un groupe hydroxyle substitué possédant Jusqu'à 25 atomes de carbone et le radical =NOR2 se trouve en configuration E. Le terme "alkyle" ou "alcényle", utilisé en tant que radical ou en tant que partie d'un radical dans les 10 composés de la formule (I) signifie que ce groupe est à

chaine droite ou à chaîne ramifiée.

Lorsque R2 représente un radical alkyle en C1-C dans les composés de la formule (I), ce peut être, par

exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, 15 n-butyle, ibutyle et t-butyle et il représente de préférence un radical méthyle.

Lorsque R2 représente un radical alcényle en C3-C8,

ce peut être, par exemple un groupe allyle.

Lorsque le radical OR3 présent dans les composés de 20 la formule (I) est un groupe hydroxyle, il peut représenter un radical acyloxy [par exemple un groupe de la formule -OCOR4,-0C02R4 ou -OCSOR4 (o R4 représente un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo25 alkyle, aralkyle ou aryle)3, un radical formyloxy, un radical -OR5 (o R5 possède les significations attribuées plus haut à R4), un radical -OS02R (o R représente un groupe alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10), un radical acétaloxy cyclique ou acyclique, un groupe OCO(CH2)nCO2R7 30 (o R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tel que défini plus haut à propos de R4 et n représente 0, 1 ou 2), ou un radical OCONR8R9 (o R8 et R9 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical

alkyle en C1-C4, par exemple méthyle).

Lorsque R4ou R5 représentent des radicaux alkyle, ce peuvent être, par exemple, des radicaux alkyle en C1-C8, par exemple méthyle, éthyle, npropyle, i-propyle, nbutyle, i-butyle, t-butyle ou n-heptyle, lesquels radicaux alkyle peuvent également être substitués. Lorsque R4 re5 présente un radical alkyle substitué, il peut être substitué, par exemple, par un ou plusieurs, par exemple deux ou trois atomes d'halogènes, par exemple atomes de chlore ou de brome; ou par un radical carboxyle, alcoxy en C1-C4 (par exemple méthoxy, éthoxy), phénoxy ousilyl10 oxy. Lorsque R5 représente un groupe alkyle substitué,il

peut l'être par un radical cycloalkyle, par exemple cyclopropyle.

Lorsque R4 ou R5 représentent des radicaux alcényle ou alcynyle, ils peuvent être, par exemple des radicaux 15 alcényle en C2-C8, par exemple allyle ou alcynyle en

C2-C8.

Lorsque R4 ou R5 représentent des radicaux cycloalkyle, ils peuvent être, par exemple des radicaux cycloalkyle en C3-C12, tels que cycloalkyle en C3-C7, par 20 exemple cyclopentyle.

Lorsque R4 ou R5 représentent des radicaux aralkyle, leur groupement alkyle comporte, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et leur(s) groupe(s) aryle peuvent être carbocycliques ou hétérocycliques et comportent, de pre25 férence, de 4 à 15 atomes de carbone, par exemple le groupe phényle. A titre d'exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux phénalkyle (C1-C6), par exemple benzyle. Lorsque R4 ou R5 représentent des radicaux aryle, 30 ils peuvent être des radicaux carbocycliques ou hétérocycliques et ils comportent de préférence de 4 à 15 atomes de carbone et peuvent être, par exemple, des radicaux phényle. Lorsque R4 contient un substituant du type silyloxy, 35 le groupe silyle peut porter trois radicaux qui peuvent être identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, alcoxy, cycloalkyle, aralkyle, aryle et aryloxy. De tels radicaux peuvent être tels que définis plus haut à propos de R4 et englobent, de manière plus particulière, des radicaux méthyle, t-butyle et phényle. A titre d'exemples particuliers de tels groupes silyloxy,

on peut citer le radical triméthylsilyloxy et t-butyldiméthyls ilyloxy.

Lorsque -OR3 est un groupe -0S02R6, ce peut être, 10 par exemple, un radical méthylsulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy.

Lorsque -OR3 représente un radical acétaloxy cyclique, il peut comporter, par exemple, 5 à 7 chainons cycliques et peut être, par exemple, un groupe tétrahydropyrannyloxy. 15 Lorsque OR3 représente un radical OCO(CH2)nCo2R7 il " 7a 2 peut être, par exemple, un groupe OCOC02R7a ou OCOCH2CH2C02R7a o R7a représente un atome d'hydrogène ou

un radical alkyle en C1-C4 (par exemple méthyle ou éthyle).

Les sels que l'on peut former avec les composés de la 20 formule (I) qui contiennent un groupe acide, comprennent les sels avec des bases (par exemple des sels de métaux

alcalins, tels que les sels de sodium et de potassium.

Le groupe R1 est de préférence un radical isopropyle

dans le composé de la formule (I).

Le radical OR3 est de préférence un groupe méthoxycarbonyloxy, ou, plus spécialement, un radical acétoxy, méthoxy ou hydroxyle. En général, les composés de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un radical

hydroxyle sont tout particulièrement préférés.

Des composés importants conformes à la présente invention sont ceux de la formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe isopropyle, R2 représente un radical méthyle et OR3 représente un groupe hydroxyle, acétoxy

ou méthoxycarbonyloxy.

Comme on l'a indiqué précédemment, on peut utiliser les composés conformes à la présente invention à titre d'antibiotiques. On peut également utiliser les composés suivant la présente invention à titre d'intermédiaires pour la préparation d'autres composés actifs. Lorsque les composés de la présente invention doivent s'utiliser à titre d'intermédiaires, le groupe -OR3 peut être un radical hydroxyle protégé et l'invention concerne, de manière plus particulière, de tels composés protégés. Il faut bien comprendre qu'un tel groupe doit comporter un 10 minimum de fonctionnalité supplémentaire pour éviter d'autres endroits ou sites de réaction et doit être tel qu'il soit possible de régénérer sélectivement un radical hydroxyle au départ du groupe en question. Des exemples de radicaux hydroxyle protégés sont bien connus et sont décrits, par exemple, dans "Protective Groups in Organic Synthesis" par Theodora W. Greene. (Wiley-Interscience, New York 1981) et " Protective Groups in Organic Chemistry" par J F W McOmie (Plenum Press, Londres, 1973). Des exemples de radicaux hydroxyle protégés OR3 comprennent les 20 groupes phénoxyacétoxy, silyloxyacétoxy (par exemple triméthylsilyloxyacétoxy et t-butyldiméthylsilyloxyacétoxy) et silyloxy, comme triméthylsilyloxy et tbutyldiméthylsilyloxy. Les composés de la présente invention qui contiennent des radicaux de ce genre trouveront prin25 cipalement utilisation à titre d'intermédiaires. D'autres radicaux, comme le groupe acétoxy, peuvent servir de groupes hydroxyle protégés, mais peuvent également être

présents dans les composés actifs finals.

Les composés conformes à la présente invention pos30 sèdent une activité antibiotique, par exemple une activité anthelminthique, par exemple contre des nématodes et, plus particulièrement, une activité antiendoparasitique et anti-ectoparasitique. Ils ne sont d'une manière générale pas

toxiques aux doses physiologiquement actives.

Les ectoparasites et les endoparasites infectent les êtres humains et toute une série d'animaux et prévallent de manière plus particulière chez les animaux de ferme, comme les cochons, les moutons, le bétail, leschèvres et la volaille (par exemple poulets et dindons), les chevaux, les lapins, le gibier à plumes, les oiseaux encage ou volière et les animaux domestiques, comme les chiens, les chats, les cobayes, les gerbiles et les

hamsters. L'infection par un parasite du cheptel vif, conduisant à une anémie, une malnutrition et une perte de poids est la cause principale de pertes économiques 10 à travers le monde.

A titre d'exemples de genres d'endoparasites infectant les animaux précités et/ou les êtres humains, on peut citer ceux qui suivent: Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, 15 Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomes, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Gastrophilus, Haemonchus, Heterakis, Hyostrongylus, Loa, Metastronqylus, Necator, Nematodirus, Nematospiroides, Nippostronoylus, Oesoohagostomum, Onchocerca, Ostertaqia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Probstmnayria, Stronqylus, Strongyloides, Syphacia, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostronoaylus, Trichinella,

Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria et Wuchereria.

A titre d'exemples d'ectoparasites qui infectent des animaux et/ou des êtres humains, on peut citer des ecto25 parasites du type des arthropodes, comme les insectes mordants, la lucilie, les puces, les poux, les mites, des insectes suçants, les tiques et d'autres parasites diptères. A. titre de genres de ces ectoparasites qui infectent 30 des animaux et/ou des êtres humains, on peut citer ceux qui suivent: Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Culexpipiens, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, 35 Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes,

Stomoxys et Taoanus.

On a constaté que les composés conformes à la présente invention étaient efficaces, tant in vitro qu'in vivo,

contre toute une série d'endoparasites et d'extoparasites.

L'activité antibiotique de composés suivant la présente invention peut se démontrer, par exemple, par leur action contre des nématodes vivant à l'état libre, par exemple

Caenorhabditis elegans et Nematospiroides dubius.

Un composé actif important conforme à la présente invention est celui qui répond à la formule (I) dans la10 quelle: R1 représente le radical méthyle, R2 représente le

radical méthyle et OR3 représente le radical méthoxy.

Un autre composé actif important suivant la présente invention est celui qui répond à la formule (I) dans la15 quelle: R1 représente le radical éthyle, R2 représente le

radical méthyle et OR3 représente le radical hydroxyle.

Un composé actif particulièrement important suivant l'invention est celui qui répond à la formule (I) dans 20 laquelle: R1 représente le radical isopropyle, R2 représente

le radical méthyle et OR3 représente le radical hydroxyle.

Le composé qui répond à la formule (I) dans laquelle R2 représente le radical isopropyle, R2 représente le radical méthyle et R3 représente le radical hydroxyle est actif contre une large gamme d'endoparasites et d'ectoparasites. Par exemple, on a constaté que ce composé était actif, in vivo, contre des nématodes parasites, tels que les suivants: __Ascaris, Cooperia curticei, Cooperia oncophora, Cyathostomes, Dictyocaulus viviparus, Dirofilaria immitis, Gastroohilus, Haemonchus contortus, Nematodirus battus, Nematodirus helvetianus, Nematodirus spathioer, Nematospiroides dubius, Nippostronqylus braziliensis, Oesophaostomum, Onchocera qutturosa, Ostertavia circumcincta, Ostertaqia ostertaci, Oxyuris equi, Parascaris equorum, Probstmayria, Stroncylus edentatus, Stoncylus vulqaris, Toxocara canis, Trichostron ylus axei, Trichostron ylus vitrinus, Triodontophorus et Uncinaria stenocephala, et des poux,. des tiques, des mites de la galle et des asticots, parasites, comme Amblyomma hebraeun, Anopheles stevensi, Boophilus dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes avis, Culexpipiens molestus, Damalinia bovis, Dermatobia, 10 Haematopinus, Hypoderma, Linognathus vituli, Lucilia sericata,

Psoroptes avis, Rhipicephalus appendiculatus et Sarcoptes.

Les composés conformes à l'invention sont également intéressants pour combattre des insectes, des acariens et des nématodes nuisibles dans le domaine de l'agriculture, de l'horticulture, de la sylviculture, de la santé publique et des produits conservés ou emmagasinés. Des parasites de la terre et des plantes de culture, y compris des céréales (par exemple blé, orge, mals et riz), 20 le coton, le tabac, des légumes (par exemple soya), des fruits (par exemple pommes, raisins et citrus), comme aussi des plantes cultivées à racines ou tubercules (par exemple betterave sucrière, pomme de terre) peuvent également se traiter utilement. Comme exemples parti25 culiers d'organismes nuisibles de ce genre, on peut citer des aphidés et des mites des fruits, tels queAphis fabae, Aulacorthum circumflexum,Myzus persicae,Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocortruta oleivora, Tetranychus urticae et 30 des membres du genre Trialeuroides; des nématodes, comme des membres des genres Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne et Panagrellus; des lépidoptères, tels que Heliothis, Plutella et Spodoptera; des charençons des grains, tels que Anthonomus grandis et Sitophilus granarius; des ténébrions ou cafards meuniers, tels que Tribolium castaneum; des mouches, comme Musca domestica; des fourmis urticantes; des adèles; Pear psylla; ThriMs tabaci; des cancrelats ou des blattes,comme Blatella germanica et Periplaneta americana et des moustiques, tels que Aedes aegpti. De manière plus particulière, la demanderesse a constaté que le composé de la formule (I) dans laquelle R1 représente le radical isopropyle, R2 représente le radical méthyle et OR3 représente le radical hydroxyle 10 était actif contre Tetranychus urticae (porté par la feuille du haricot vert), Myzus persicae porté par la feuille du chou chinois), Heliothis virescens (porté par la feuille du cotonnier), Nilaparavata lugens (porté par les plants de riz), Musca domestica (dans un pot en ma15 tière plastique avec solution de sucre/ouate), Blatella germanica (dans un pot en matière plastique avec des boulettes d'aliments), Spodoptera exigua (porté par la

feuille du cotonnier) et Meloidogyne incognita.

Les composés conformes à l'invention peuvent égale20 ment s'utiliser à titre de substances antifongiques ou antimycotiques, par exemple contre des souches de Candida sp., comme Candida albicans et Candida glabrata et contre

des levures, comme Saccharomyces carlsbergensis.

La présente invention a par conséquent pour objet 25 des composés de la formule (I) telle que précédemment

définie, que l'on peut utiliser à titre d'antibiotiques.

De manière plus particulière, on peut les utiliser pour le traitement d'animaux et d'êtres humains souffrant d'infections endoparasitiques, ectoparasitiques et/ou 30 fongiques et, dans le domaine de l'agriculture, de l'horticulture ou de la sylviculture, à titre de pesticides pour combattre des insectes, des acariens et des nématodes nuisibles. On peut également les utiliser de manière générale à titre de pesticides, pour combattre 35 ou maîtriser des organismes nuisibles dans d'autres circonstances, par exemple dans des magasins, des immeubles ou d'autres lieux publics, ou sur le lieu o les organismes nuisibles vivent. En général, on peut appliquer les composés à l'hôte (animal, être humain ou plantes ou végétation), ou à son biotope, ou aux organismes nuisibles euxmêmes. On peut présenter les composés conformes à l'invention en vue de leur administration, de toute manière qui convient à l'utilisation en médecine vétérinaire ou humaine 10 et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions comprenant un composé suivant la présente invention adapté à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter des compositions de ce genre en vue de leur utilisation de manière classi15 que en ayant recours à un ou plusieurs excipients ou véhicules appropriés. Les compositions de l'invention englobent celles qui se trouvent sous une forme spécialement prévue pour l'utilisation parentérale (y compris l'administration intramammaire), orale, rectale, topique, intra20 ruminale, ophtalmique, nasale, génito-urinaire, ou par implantation. On peut présenter les composés conformes à l'invention en vue de leur emploi en médecine vétérinaire ou humaine par injection et on peut les mettre sous la forme 25 de doses unitaires, les introduire dans des ampoules ou d'autres récipients qui en contiennent des doses unitaires ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur additionnel. Les compositions destinées à l'inJection peuvent se présenter 30 sous la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions, dans des véhicules non aqueux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de suspension, stabilisants, émulsifs, solubilisants et/ ou dispersifs. En alternative, l'ingrédient actif peut 35 se trouver sous la forme d'une poudre stérile que l'on combine à un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile en vue de la reconstitution du médicament avant son emploi. Des véhicules huileux comprennent des alcools polyhydroxylés et leurs esters, comme des esters de glycérol, des acides gras, des huiles végétales, comme l'huile d'arachide, l'huile de graines de coton ou l'huile de noix de coco fractionnée, des huiles minérales, comme la paraffine liquide, le myristate d'isopropyle et l'oléate d'éthyle et d'autres composés similaires. On peut également utiliser d'autres véhicules contenant des matières comme du glycérol-formal, du propylèneglycol, des polyéthylèneglycols, de l'éthanol ou du glycofurol. On peut utiliser dans la composition

des agents tensio-actifs non ioniques, cationiques ou 15 anioniques, classiques, seuls ou en combinaison.

On peut également présenter les compositions destinées à l'usage en médecine vétérinaire, sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération longue ou prolongée ou à libération rapide de la substance médicamenteuse et ce peuvent être des suspensions ou des solutions stériles dans des véhicules aqueux ou huileux contenant éventuellement un agent épaississant ou de mise en suspension, comme des paraffines molles ou dures, la cire d'abeille, la 12-hydroxy-stéarine, l'huile de ricin hydrogénée, des stéarates d'aluminium, ou le monostéarate de glycéryle. On peut utiliser dans la composition des agents tensio-actifs non ioniques,

cationiques ou anioniques classiques, seuls ou en combinaison.

Les composés suivant la présente invention peuvent également se présenter en vue de l'usage en médecine humaine ou vétérinaire, sous une forme appropiée à l'administration par la voie orale, par exemple sous la forme de solutions, de sirops, d'émulsions ou de suspensions, 35 ou sous la forme d'une poudre sèche destinée à être

12 2599742

combinée à de l'eau ou à tout autre véhicule approprié en vue de la reconstitution du médicament avant son emploi, éventuellement en recourant à l'emploi d'agents aromatisants et colorants. On peut également utiliser des com5 positions solides, comme des comprimés, des gélules, des pastilles, des pilules, des bols, des poudres, des pâtes des granules, des balles ou des préparations de prémélanges. On peut préparer des compositions solides et liquides convenant à l'utilisation par la voie orale, selon de 10 procédés bien connus des spécialistes de la technique. De compositions de ce genre peuvent également contenir un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables qui peuvent se présenter sous forme solide ou liquide. A titre d'exemples de véhicules pharmaceutique15 ment acceptables appropriés à l'utilisation sous des formes de dosage solides, on peut citer des liants (par exemple amidon de mals prégélatinisé, polyvinylpyrrolidone ou hydroxypropylméthylcellulose); des charges (par exemp] lactose, cellulose microcristalline ou phosphate de cal20 cium); des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium talc ou silice); des agents de désintégration (par exempt fécule de pomme de terre, ou amidon-glycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de

sodium). Les comprimés peuvent être enveloppés par des 25 procédés bien connus des spécialistes.

A titre d'exemples d'additifs pharmaceutiquement acceptables qui conviennent à l'utilisation dans des forme: de dosage liquides, on peut citer des agents de mise en suspension (par exemple sirop de sorbitol, méthylcellulo: 30 ou graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsi: (par exemple lécithine ou gomme d'acacia); des véhicule! non aqueux (par exemple huile d'amande, esters huileux, alcool éthylique); et des conservateurs (par exemple p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle, ou acide

sorbique); les compositions en question peuvent égalemen-

contenir des agents stabilisants ou solubilisants.

On peut composer des pâtes destinées à l'administration par la voie orale selon des procédés bien connus des spécialistes de la technique. A titre d'exemples d'additifs pharmaceutiquement acceptables propres à être utilisés dans des compositions de pâte, on peut citer les agents de mise en suspension ou gélifiants, par exemple le distéarate d'aluminium ou l'huile de ricin hydrogénée; des agents dispersifs, par exemple des polysorbates; 10 des véhicules non aqueux, par exemple l'huile d'arachide, des esters huileux, des glycols ou des macrogols; des agents stabilisants et solubilisants. On peut également administrer les composés conformes à l'invention dans le domaine vétérinaire en les incorporants aux aliments so15 lides ou liquides quotidiens des animaux, par exemple sous

forme de partie de l'eau de boisson ou des aliments quotidiens que l'on fournit aux animaux.

On peut également administrer les composés conformes à la présente invention par la voie orale en médecine 20 vétérinaire, sous la forme d'une potion liquide, comme une solution, une suspension ou une dispersion de l'ingrédient actif, en même temps qu'un excipient ou véhicule

pharmaceutiquement acceptable.

On peut également présenter les composés conformes à 25 l'invention, par exemple sous la forme de suppositoires, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques à utiliser en médecine humaine ou vétérinaire, ou sous la forme de pessaires, par exemple des bases pour

jessaires classiques.

On peut présenter les composés conformes à l'invention sous une forme convenant à l'administration topique, en vue de leur emploi en médecine vétérinaire et humaine, par exemple des pommades, des crèmes, des lotions, des shampooings,des poudres, des sprays, des bains, des aéro35 sols, des gouttes (par exemple-gouttes ophtalmiques ou nasales) ou desarrosages. Par exemple, on peut composer des pommades et des crèmes, par exemple, avec une base aqueuse ou huileuse, en recourant à l'addition d'agents épaississants et/ou gélifiants convenables. Les pommades pour l'application à l'oeil peuvent se fabriquer de manière stérile en se servant de composants stérilisés. Des arrosages peuvent, par exemple, se composer pour l'utilisation en médecine vétérinaire dans des solvants organiques ou se présenter sous forme d'une suspension aqueuse et ils peuvent comprendre des agents qui favorisent l'adsorption percutanée et des agents de mise en composition qui solubilisent stabilisent, conservent ou améliorent de toute autre manière les propriétés

d'emmagasinage et/ou de facilité d'application.

On peut préparer des lotions avec une base aqueuse ou huileuse et, dans l'ensemble, ces lotions contiennent également un ou plusieurs agents émulsifs, agents stabilisants, agents dispersifs, agents de mise en suspension,

agents épaississants ou agents colorants.

On peut former des poudres à l'aide de n'importe quelle base pour poudre convenable. On peut constituer des gouttes avec une base aqueuse ou non aqueuse comprenant également un ou plusieurs agents dispersifs, agents stabilisants, agents solubilisants ou agents de mise en 25 suspension. Elles peuvent également contenir un agent conservateur. En vue de l'administration par inhalation, on peut

débiter les composés conformes à l'invention pour l'usage en médecine vétérinaire ou en médecine humaine par l'in30 termédiaire d'un spray d'aérosol ou d'un insufflateur.

Les doses quotidiennes totales des composés suivant l'invention utilisées en médecine vétérinaire et humaine varient dans la plage de 1 à 2000 gg/kg de poids corporel, de préférence de 5 à 800 gg/kg de poids corporel et ces 35 doses peuvent être données sous forme subdivisée, par

-15 2599742

exemple de I à 4 fois par jour. Il faut comprendre que le dosage varie en fonction de l'âge et de l'état du patient, de l'organisme soumis au traitement, du mode d'administration et de la composition particulière utilisée. Les doses pour un hôte donné peuvent être déterminées en se basant sur des considérations classiques, par exemple par comparaison des activités du composé suJet de l'invention

et d'un agent antibiotique connu.

On peut présenter les composés conformes à l'inven10 tion de n'importe quelle manière commode pour l'utilisation dans le domaine horticole ou agricole et la portée de la présente invention englobe par conséquent des compositions comprenant un composé suivant l'invention adaptées à l'utilisation horticole ou agricole. Les compositions 15 de ce genre comprennent les types secs ou liquides, par exemple des produits à saupoudrer, comprenant des concentrés ou des bases pour produits à saupoudrer, des poudres, y compris des poudres solubles ou mouillables, des granulés, y compris des microgranules et des granules disper2.0 sibles, des boulettes ou pastilles, des produits fluides, des émulsions, comme des émulsions diluées ou des concentrés émulsionnables, des bains, comme des bains pour racines et des bains pour graines ou semences, des apprêts pour semences ou graines, des pastilles ou boulettes pour 25 graines ou semences, des concentrés dans de l'huile, des solutions dans de l'huile, des injections, par exemple des injections dans les tiges, troncs ou souches, des sprays, des fumées etdes brouillards. En général, des compositions de ce genre comprennent le composé en associ30 ation avec un diluant ou véhicule approprié. Des véhicules de ce genre peuvent être liquides ou solides et 8tre destinés à faciliter l'application du composé que ce soit en le dispersant là o il doit être appliqué, ou que ce soit de façon à engendrer une composition qui peut 35 être transformée par l'utilisateur en une préparation

16 2599742

dispersible. Des compositions de ce genre sont bien k connues des spécialistes de la technique et peuvent se préparer par des procédés classiques, tels que, par exemple, en mélangeant et/ou en broyant le ou les ingré5 dients actifs ensemble avec le véhicule ou diluant, par exemple un véhicule solide, un solvant ou un agent tensioactif.

On peut choisir des véhicules solides appropriés, en vue de leurutilisation pour la confection de compo10 sitions comme les produits à saupoudrer, des granulés et des poudres, parmi, par exemple, des charges minérales naturelles, comme la diatomite, le talc, la kaolinite, la montmorillonite, la prophyllite ou l'attapulgite. Si on le souhaite, on peut incorporer de l'acide silicique 15 fortement dispersé ou des polymères absorbantsfortement dispersés dans la composition. Les véhicules adsorptifs granulés que l'on peut employer peuvent être poreux (comme la pierre ponce, la brique pilée, la sépiolite ou la bentonite), ou non poreux (comme la calcite ou le sable). A 20 titre de matières prégranulées appropriées que l'on peut utiliser et qui peuvent être de nature organique ou inorganique, on peut citer la dolomie et des résidus végétaux broyés. A titre de solvants appropriés à utiliser comme véhi25 cules ou diluants, on peut citer des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures aliphatiques, des alcools et des glycols ou leurs éthers, des esters, des cétones, des amides d'acides, des solvants fortement polaires, des

huiles végétales éventuellement époxydées et l'eau.

Dans les compositions, on peut également utiliser, seuls ou en combinaison, des agents surfactifs ou tensioactifs nion ioniques, cationiques ou anioniques, classiques, par exemple des alcools et des alkylphénols éthoxylés, des sels de métaux alcalins et de métaux alcalinoterreux d'acides alkylbenzènesulfoniques, des acides Jlignsulfoniques ou des acides sulfosucciniques, ou des sulfonates de phénols polymères, qui possèdent de bonnes propriétés

émulsives, dispersives et/ou mouillantes.

Si on le souhaite, on peut incorporer des agents 5 stabilisants, des agents antiagglomérants, des agents antimousses, des agents de régulation de la viscosité, des liants et des adhésifs, des agents photostabilisants, comme aussi des engrais, des agents de stimulation de la prise de nourriture ou d'autres substances actives. On peut également préparer des compositions avec les composés de l'invention en mélange à d'autres insecticides,

acaricides et nématocides.

La concentration en matière active varie généralement

de 0,01 à 99 % et, plus avantageusement de 0,01 à 40 % 15 en poids dans les compositions.

On fournit en général les produits commerciaux sous la forme de compositions concentrées destinées à être diluées jusqu'à une concentration appropriée, par exemple de 0,001 à 0,0001 % en poids, en vue de son utilisation. 20 La proportion en laquelle on applique un composé dépend d'un certain nombre de facteurs, y compris le type de parasite appliqué et le degré d'infestation. Cependant, dans l'ensemble, un taux d'application de 10 g/ha à kg/ha sera approprié, de préférence, on a recours à un 25 taux d'application de 10 g/ha à 1 kg/ha pour la destruction des mites et des insectes et de 50 g/ha à 10 kg/ha

pour la destruction des nématodes.

On peut administrer le composé suivant l'invention

ou l'utiliser en combinaison avec d'autres ingrédients 30 actifs. De manière plus particulière, on peut administrer les composés suivant l'invention ou les utiliser en combinaison avec d'autres agents anthelminthiques connus.

En combinant les composés suivant l'invention à d'autres agents anthelminthiques,on peut élargir l'éventail des

infections parasitiques que l'on peut combattre avec succès.

Par conséquent, la possibilité de l'élimination des infections parasitiques contre lesquelles les composants individuels sont inefficaces, ou seulement partiellement

efficaces, peut être réalisée.

On peut préparer les composés suivant l'invention par mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessous. Dans certains de ces procédés, il peut être nécessaire de protéger un radical hydroxyle en position 5 dans la matière de départ avant de réaliser la réaction décrite. 10 Dans des cas de ce genre, il peut alors être nécessaire de déprotéger le même groupe hydroxyle, une fois que la réaction s'est produite, afin d'obtenir le composé souhaité de l'invention. On peut avoir recours à des procédés de protection et on peut avoir recours à des procédés 15 de protection et de déprotection classiques, par exemple, comme décrit dans les ouvrages susmentionnés de Green et McOmie À Suivant l'une de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet un procédé (A) de préparation de composés de la formule (I) caractérisé en 20 ce que l'on fait réagir des composés de la formule (II):

CH3 H A",,>CH3

3

CH"" X X RX (Il) i i iCH3

OR3

(dans laquelle R1 et OR3 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées), sur un réactif de la formule H2NOR2 ou un sel de celui-ci (o R2 possède

les mêmes significations que celles qui lui ont été pré-

1-9 2599742

précédemment attribuées) et, si on le souhaite, on fait

suivre cette réaction d'une déprotection du composé de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un radical hydroxyle protégé et d'une éventuelle formation subsé5 quente d'un sel.

On peut procéder à la réaction d'oximation dans des

milieux aqueux ou non aqueux, commodément à une température qui varie de 20 à +100 C, par exemple de -10 à +50 C.

Il est commode d'utiliser le réactif H2NOR2 sous la forme 10 d'un sel, par exemple un sel d'addition d'acide, comme le chlorhydrate. Lorsque l'on fait appel à un composé de ce genre, on peut mettre la réaction en oeuvre en présence

d'un agent de fixation ou de liaison d'acide.

Les solvants que l'on peut employer comprennent l'eau et des solvants miscibles à l'eau, comme des alcools (par exemple méthanol ou éthanol), des amides (par exemple N,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide, ou hexaméthylphosphoramide), des éthers (par exemple des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne etdes éthers acycliques, tels que le diméthoxyéthane ou l'éther diéthylique), des nitriles (par exemple acétonitrile), des sulfones (par exemple sulfolane), des hydrocarbures, comme des hydrocarbures halogénés (par exemple chlorure de méthylène et des esters, tels que 25 l'acétate d'éthyle, comme aussi des mélanges de deux ou

de plus de deux solvants de ce genre.

Lorsque l'on utilise des conditions aqueuses, on peut commodément tamponner le milieu réactionnel jusqu'à un pH

de 2-9 à l'aide d'un tampon, d'une base ou d'un acide 30 approprié.

Comme acides convenables, on peut citer des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique et des acides carboxyliques, tels que l'acide acétique. A titre de bases convenables, on peut citer 35 des carbonates et des bicarbonates de métaux alcalins, tels que le bicarbonate de sodium, des hydroxydes, comme l'hydroxyde de sodium et des carboxylates de métaux alcalins, tels que l'acétate de sodium. Un tampon approprié est constitué par une combinaison d'acétate de sodium et d'acide acétique. Les composés de la formule (II) sont des composés

connus décrits dans le mémoire descriptif du brevet britannique N 2 176 182, ou peuvent se préparer à partir de composés connus qui y sont décrits, en utilisant des 10 procédés classiques.

Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un autre procédé (B) de préparation de composés de la formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C8 ou alcényle en C3C8 15 et ORw représente un radical hydroxyle substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un radical hydroxyle, sur

un réactif servant à convertir un groupe hydroxyle en un radical hydroxyle substitué, cette réaction étant suivie 20 de la formation éventuelle d'un sel.

On peut réaliser les réactions d'acylation, de formylation, de sulfonylation, d'éthérification, de sillylation ou de formation d'acétals par mise en oeuvre des procédés classiques, tels que ceux décrits cidessous.

Ainsi, par exemple, on peut réaliser une acylation en utilisant un agent d'acylation, comme un acide de la formule R4COOH, ou un dérivé réactif d'un tel acide, comme un halogénure d'acide (par exemple le chlorure d'acide), un anhydride ou un ester activé, ou un dérivé réactif d'un 30 acide carbonique R40COOH ou d'un acide thiocarbonique

R40CSOH.

Si on le souhaite, on peut réaliser des acylations en utilisant des anhydrides et des halogénures d'acides en présence d'un agent fixant les acides, comme une amine 35 tertiaire (par exemple triéthylamine, diméthylaniline ou x1 2599742 pyridine), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxyranes, comme des oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène) qui lient ou fixent l'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation. Il est souhaitable de conduire les acylations faisant appel à des acides en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide, comme le N,N'-di10 cyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl-N'-y-diméthylaminopropylcarbodiimide; un composé carbonylé comme le carbonyldiimidazole; ou un sel d'isoxazolium, comme le perchlorate

de N-éthyl-5-phénylisoxazolium.

On peut commodément former un ester activé in situ 15 en utilisant, par exemple, le 1-hydroxybenzotriazole en présence d'un agent de condensation tel que décrit plus haut. En alternative, on peut aussi préformer l'ester activé. On peut réaliser la réaction d'acylation dans des 20 milieux réactionnels aqueux ou non aqueux, commodément à une température de -20 à +100 C, par exemple de -10 à

+500C.

La formylation peut se réaliser en utilisant un dérivé activé de l'acide formique, par exemple le N-formyl25 imidazole, ou un anhydride formiqueacétique, dans des

conditions réactionnelles standard.

On peut réaliser la sulfonylation avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique R6SO3H, comme un halogénure de sulfonyle, par exemple un chlorure R6S02C1, ou un 30 anhydride sulfonique. La sulfonylation se réalise de

préférence en présence d'un agent de fixation ou de liaison d'acides, tel que décrit plus haut.

On peut réaliser l'éthérification en utilisant un réactif de la formule R5Y (dans laquelle R5 possède les 35 significations qui lui ont été précédemment attribuées et Y représente un substituant labile, comme un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical hydrocarbylsulfonyloxy, tel que mésyloxy ou tosyloxy, ou un radical haloalcanoyloxy, tel que dichloracétoxy). On peut réa5 liser la réaction par la formation d'un alcoolate de magnésium, en utilisant un réactif de Grignard, comme un halogénure de méthylmagnésium, par exemple l'iodure de méthylmagnésium, ou en utilisant un halogénure de trialkylméthylmagnésium, par exemple le chlorure de tri10 méthylsilylmagnésium, cette opération étant suivie du

traitement par le réactif R5Y.

En-alternative, on peut réaliser la réaction en présence d'un sel d'argent, tel que l'oxyde d'argent, le perchlorate d'argent, le carbonate d'argent ou le sali15 cylate d'argent, ou des mélanges de ces composés et ce système peut être particulièrement approprié lorsque l'on réalise l'éthérification en utilisant un halogénure

d'alkyle (par exemple iodure de méthyle).

On peut commodément procéder à l'éthérification dans 20 un solvant tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique.

On peut réaliser la formation de l'acétal par la

formation sur un éther vinylique cyclique ou acyclique.

Ce procédé est particulièrement intéressant pour la pro25 duction d'éthers tétrahydropyrannyliques, en se servant de dihydropyranne comme réactif, ou d'éthers 1-alcoxyalkyliques, tels que des éthers 1- éthoxyalkyliques,

en utilisant un éther alkylvinylique à titre de réactif.

On réalise avantageusement la réaction en présence d'un 30 catalyseur du type acide fort, par exemple un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, ou un acide sulfonique organique, tel que l'acide p-toluènesulfonique, dans un solvant non hydroxylique, sensiblement exempt d'eau. Des solvants que l'on peut utiliser pour la mise en oeuvre des réactions susmentionnées, comprennent des cétones (par exemple l'acétone), des amides (par exemple N,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide ou hexa5 méthylphorphoramide), des éthers (par exemple des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne et des éthers acycliques, tels que le diméthoxyéthane ou l'éther diéthylique), des nitriles (par exemple l'acétonitrile), des hydrocarbures, comme des hydrocarbures halogénés (par exemple le chlorure de méthylène) et des esters, tels que l'acétate d'éthyle, aussi bien que des

mélanges de deux ou plus de deux de tels solvants.

On peut effectuer la silylation par réaction sur un halogénure de silyle (par exemple chlorure), avantageuse15 ment en présence d'une base, comme l'imidazole, la triéthylamine ou la pyridine, en se servant d'un solvant, tel

que le diméthylformamide.

On peut procéder à la carbamoylation pour obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un 20 radical OCONRaR9 par la réaction sur un agent d'acylation (c'est-à-dire de carbamoylation) convenable. Comme agents de carbamoylation appropriés que l'on peut utiliser pour obtenir des composés dans lesquels l'un des symboles R8 et R9 représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre 25 de ces symboles représente un radical alkyle en C1-C4, on peut citer des isocyanates de la formule R 10NCO (dans laquelle R10 représente un radical alkyle en C1-C4. On peut avantageusement procéder à la réaction de carbamoylation en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants 30 choisis parmi des hydrocarbures (par exemple hydrocarbures aromatiques comme le benzène et le toluène) des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane), des amides (par exemple formamide ou diméthylformamide), des esters (par exemple acétate d'éthyle), des éthers (par exemple éther cycliques,comme le tétrahydrofuranne et le dioxanne), des cétones (par exemple l'acétone), des sulfoxydes (par exemple sulfoxyde de diméthyle), ou des mélanges de ces solvants. On peut commodément réaliser la réaction à

une température qui varie de -80 C à la température d'ébul5 liton du mélange réactionnel, par exemple jusqu'à 100 C, de préférence entre -20 et +30 C.

On peut faciliter la carbamoylation par la présence d'une base, par exemple une base organique tertiaire,

comme une tri(alkyl inférieur)amine, par exemple la tri10 éthylamine).

Un autre agent de carbamoylation intéressant est constitué par l'acide cyanique que l'on engendre commodément in situ, par exemple au départ d'un cyanate de métal alcalin, comme le cyanate de sodium, la réaction étant facilitée par la présence d'un acide, par exemple un acide organique fort, tel que l'acide trifluoracétique. L'acide cyanique correspond effectivement aux composés du type

isocyanate mentionnés plus haut dans lesquels R10 représente un atome d'hydrogène et convertit, par conséquent, 20 des composés de la formule (II) directement en leurs analogues carbamoyloxy (c'est-à-dire des composés de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un radical OCONH2) .

En alternative, on peut réaliser la carbamoylation par réaction sur le phosgène ou le carbonyldiimidazole, 25 suivie d'une réaction sur de l'ammoniac, ou l'amine substituée de façon appropriée, éventuellement dans un milieu

réactionnel aqueux ou non aqueux.

On peut procéder à la formation de composés de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un radical oCo(CH2)nCO2R7 par l'acylation du composé 5-hydroxylé correspondant avec un acide HO2C(CH2)nCO2R7 ou un dérivé réactif de ce dernier, selon le procédé d'acylation décrit

plus haut.

Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente 35 invention a également pour objet un procédé supplémentaire (C) de préparation de composés de la formule (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle en C1-C8 ou alcényle en C3-C8, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule (I) dans laquelle R2 représente 5 un atome d'hydrogène et OR3 représente un radical hydroxyle substitué, sur un agent éthérifiant R2Y (dans lequel R2 représente un radical alkyle en C1- C8 ou un radical alcényle en C3-C8 et Y possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) et, si on le souhaite, on 10 fait suivre cette réaction de la déprotection d'un composé de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un radical

hydroxyle protégé, cette déprotection étant éventuellement suivie de la formation d'un sel.

On peut réaliser la réaction d'éthérification, par exemple, par la formation d'un alcoolate de magnésium, en se servant d'un réactif de Grignard, tel qu'un halogénure de méthylmagnésium, par exemple l'iodure de méthylmagnésium, cette opération étant suivie du traitement par le réactif R2Y. En alternative, on peut réaliser la réaction 20 en présence d'un sel d'argent, comme l'oxyde d'argent, le perchlorate d'argent, le carbonate d'argent ou le salicylate d'argent, ou leurs mélanges, ou bien on peut la réaliser en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou le chlorure de sodium. On peut commodément 25 réaliser l'éthérification dans un solvant organique, tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne oule dioxanne, ou un amide, par exemple le diméthylformamide ou le triamide hexaméthylphosphorique, ou un mélange de tels solvants, à la température ambiante. 30 Dans ces conditions, la configuration du groupe oximino

demeure sensiblement inchangée par la réaction d'éthérification.

Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet encore un procédé supplémen35 taire (D) de préparation de composés de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de la formule (III)

CH3

CH33 a" 'CH3

1 0. H3

cette réduction étant suivie de la formation éventuelle

d'un sel.

On peut réaliser la réduction à l'aide d'un agent réducteur qui est capable de stéréosélectivement réduire 20 le radical 5-céto. A titre d'agents réducteurs convenables, on peut citer des borohydrures, comme des borohydrures de métaux alcalins (par exemple borohydrure de sodium) et des hydrures de lithium-alcoxyaluminium, tel

que l'hydrure de lithium-tributoxyaluminium.

La réaction faisant intervenir un agent réducteur du type borohydrure a lieu en présence d'un solvant, comme un alcanol, par exemple l'alcool isopropylique ou l'alcool isobutylique, commodément à une température qui varie de -30 à +800C, par exemple à 0 C. La réaction 30 faisant intervenir un hydrure de lithium-alcoxyaluminium a lieu en présence d'un solvant, comme un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, commodément à une température qui varie de -78 à OOC. On peut préparer des composés intermédiaires de la formule (III) à partir d'une 5,23- dicétone de la formule (IV) o 10 (Iv) par traitement sur un équivalent d'un réactif H2NOR2 (o R2 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) en utilisant les conditions d'oxi15 mation décrite plus haut à propos de la préparation des

composés de la formule (I).

On peut préparer les composés de la formule (IV par l'oxydation d'un composé de la formule (V) OH 25 (V) On peut effectuer la réaction à l'aide d'un agent 30 oxydant servant à convertir un radical hydroxyle secondaire en un groupe oxo, de façon à produire un composé

de la formule (IV).

A titre d'agents oxydants convenables, on peut citer

des quinones en présence d'eau, par exemple la 2,3-di35 chloro-5,6dicyano-1,4-benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétra-

chloro-1,4-benzoquinone; un agent oxydant à base de chrome (VI), par exemple le bichromate de sodium ou de pyridinium, ou le trioxyde de chrome, dans de la pyridine, de préférence, en présence d'un catalyseur de transfert de phases; un agent oxydant à base de manganèse (IV) par exemple le bioxyde de manganèse dans le dichlorométhane; un N- halosuccinimide, par exemple le N-chlorosuccinimide ou le N- bromosuccinimide; un sulfoxyde de dialkyle, par exemple le sulfoxyde de diméthyle en présence d'un agent 10 activant, comme le N,N- dicyclohexylcarbodiimide, ou un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure d'oxalyle;

ou un complexe depyridine ou de trioxyde de soufre.

On peut commodément réaliser la réaction dans un solvant approprié que l'on peut choisir parmi une cétone, 15 par exemple l'acétone; un éther, par exemple l'éther diéthylique, le dioxane ou le tétrahydrofurane; un hydrocarbure, par exemple l'hexane; un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène; ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un amide 20 substitué, par exemple le diméthylformamide. On peut également utiliser des combinaisons de tels solvants, seuls ou avec de l'eau. Le choix du solvant dépend du

type d'agent d'oxydation utilisé pour la conversion.

On peut réaliser la réaction à une température de 25 -80 C à +50 C.

On peut préparer les composés de la formule (V), par exemple, en cultivant Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 (déposé le 10 septembre 1984 à la collection permanente de cultures de la National Collections of Indus30 trial and Marine Bacteria, Torry Research Station, Aberdeen, Royaume-Uni) ou un mutant de ce microorganisme et en isolant le composé du bouillon de fermentation ainsi obtenu. On peut cultiver l'organisme Streptomyces par des 35 moyens classiques, c'est-à-dire en présence de sources assimilables de carbone, d'azote et de sels minéraux. Des sources assimilables de carbone, d'azote et de sels minéraux peuvent être fournies à l'aide de substances nutritives simples ou complexes, par exemple, telles que décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique N 2 166 436. Des milieux appropriés qui les contiennent

sont décrits dans la préparation 1 ci-dessous.

La culture de l'organisme streptomyces s'effectue en général à une température de 20 à 50 C, de préférence de 10 25 à 40 C et a avantageusement lieu sous aération et agitation, par exemple par secouage ou remuage. On peut initialement inoculer le milieu d'une faible quantité d'une suspension sporulée du microorganisme, mais afin d'éviter un retard ou décalage de croissance, on peut préparer un 15 inoculum végétatif de l'organisme en inoculant la forme spore de l'organisme à une petite quantité du milieu de culture et on peut alors transférer l'inoculum végétatif ainsi obtenu dans le milieu de fermentation, ou bien, plus avantageusement encore, dans deux ou plus de deux étages 20 d'ensemencement o une croissance supplémentaire se produit avant le transfert dans le milieu de fermentation principal. La fermentation se réalise généralement dans

une gamme de pH de 5,5 à 8,5.

On peut procéder à la fermentation pendant une période 25 de 2 à 10 jours, par exemple environ 5 jours.

On peut séparer les composés de la formule (V) du bouillon de fermentation entier ainsi obtenu par des techniques d'isolement et de- séparation classiques. On peut utiliser diverses techniques de fractionnement, par 30 exemple l'adsorption-élution, la précipitation, la cristallisation fractionnée et l'extraction par solvant que l'on peut combiner de diverses manières. On a constaté que la chromatographie et l'extraction par solvant étaient des plus appropriées pour l'isolement et la sépa35 ration du composé. Un procédé d'obtention approprié des composés de la formule (V) en utilisant ces procédés est

décrit dans la préparation 1 ci-dessous.

Selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un autre procédé (E) de préparation de composés de la formule (I) dans laquelle OR3 représente le radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on déprotège un composé correspondant de la formule (I) dans laquelle OR3 représente un radical hydroxyle protégé, tel 10 que décrit plus haut. Ainsi, par exemple, on peut enlever un groupe acyle tel qu'un radical acétyle par hydrolyse basique, par exemple en utilisant de l'hydroxyde de sodium ou de potassium en milieu aqueux ou par hydrolyse acide, par exemple 15 en utilisant de l'acide sulfurique concentré dans du méthanol. On peut enlever des radicaux acétal, comme le - groupe tétrahydropyrannyle, par exemple, en utilisant une hydrolyse à l'acide (en se servant d'un acide, tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique, ou un acide 20 minéral dilué). On peut enlever des radicaux silyle en utilisant des ions fluorure (par exemple à partir d'un fluorure de tétraalkylammonium, comme le fluorure de tétra-nbutylammonium), le fluorure d'hydrogène dans de l'acétonitrile aqueux ou un acide, comme l'acide p-toluène25 sulfonique (par exemple dans le méthanol). On peut éliminer les radicaux arylméthyle par traitement par un acide de Lewis (par exemple éthérate de trifluorure de bore) en présence d'un thiol (par exemple éthanethiol), dans un

solvant approprié, comme le dichlorométhane, par exemple 30 -à la température ambiante.

On peut préparer des sels d'acides de la formule (I) par des procédés classiques, par exemple en traitant l'acide par une base, ou en convertissant un sel en un

autre par échange d'ions.

L'invention sera à présent illustrée sans pour autant s'y limiter, par les préparations et les exemples qui suivent dans lesquels les températures figurent en degrés C,

'1' représente le litre et EtOH représente l'éthanol.

Dans les préparations et les exemples qui suivent, on dénomme les composés sous forme de dérivés des ''facteurs'' connus, à savoir les facteurs A, B, C et D. Le facteur A est un composé de la formule (VI) dans laquelle R1 représente le radical isopropyle et R3 représente un atome d'hydrogène; le facteur B est un composé de la formule (VI) dans laquelle R1 représente le radical méthyle et 10 R3 représente le radical méthyle; le facteur C est un composé de la formule (VI) dans laquelle R1 représente le radical méthyle et R3 représente un atome d'hydrogène; et le facteur D est un composé de la formule (VI) dans

laquelle R1 représente le radical éthyle et R3 représente 15 un atome d'hydrogène.

CH3 '- CH3

JSHo CH"

I(!IC

Préparation 1 - 5-céto-facteur A On a inoculé des spores de Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 à des cultures de gélose inclinées constituées des ingrédients qui suivent: gl-1 Extrait de levure (Oxoid L21) 0,5 Extrait de malt (Oxoid L39) 30,0 Peptone mycologique (Oxoid L40) 5,0 Gélose N 3 (Oxoid L13) 15,0 Eau distillée Jusqu'à 1 1 pH environ 5,4

et on a incubé le tout à 28 C pendant 10 jours.

On a recouvert la culture inclinée arrivée à maturité de 6 ml d'une solution à 10 % de glycérol et on l'a grattée avec un instrument stérile de façon à libérer les spores et le mycélium. On a transféré des fractions aliquotes de 0,4 ml de la suspension de spires ainsi obtenue dans des chalumeaux en polypropylène stériles que l'on a ensuite thermosoudés et con10 serves dans de la vapeur d'azote liquide Jusqu'au

moment o l'on en avait besoin.

Dans chacun de deux flacons d'Erlenmeyer de 250 ml, contenant 50 ml d'un milieu d'ensemencement, composé comme suit: Kl-1 D-Glucose 15,0 Glycérol 15,0 Peptone de soJa 15,0 NaCl 3,0 CaCO3 1,0 Eau distillée jusqu'à 1 litre Z-Le pH non ajusté du milieu était de 6,7 et on l'a ajusté à 7,0 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium avant le

passage à l'autoclave. Le pH du mi25 lieu après l'autoclave était de 7, 33on a introduit 0,2 ml de la suspension de spores prélevée d'un chalumeau.

On a incubé les flacons à 280 pendant 3 Jours

sur un agitateur rotatif fonctionnant à 250 tpm, avec 30 un mouvement orbital d'un diamètre de 50 mm.

On a utilisé les contenus des deux flacons pour inoculer un récipient de fermentation d'une contenance de 70 litres, contenant 40 litres du même milieu complété de polypropylène 2000 (0,06 % v/v). On a ajouté 35 du polypropylène 2000 selon les besoins au cours de

la fermentation pour maltriser la formation de mousse.

On a réalisé la fermentation à 28 , sous agitation et aération suffisantes pour maintenir un niveau d'oxygène dissous supérieur à une saturation de 30 %. Après 24 heures de fermentation, on a transféré une fraction de bouillon de 9 litres dans un fermenteur de 700 litres contenant 450 litres du milieu constitué comme suit: g1-1 D-glucose 2,8 Dextrine de malt (MD3OE) 27,8 Arkasoy 50 13,9 Mélasses 1,7

K2HP04 0,14

CaCO3 1,39 Silicone 525 (Dow Corning) 0,06 % (v/v)

ajusté à pH 6,5 avant la stérilisation.

On a réalisé la fermentation à 280 sous agitation et aération. On a ajusté la quantité de poly20 propylène 2000 servant d'agent anti-mousse selon les besoins et on a maintenu le pH à 7,2 par l'addition

d'H2S04 Jusqu'à la récolte. On a récolté la fermentation après 5 jours.

On a clarifié le bouillon (450 litres) sur une centrifugeuse Westfalia KA 25 et on a déplacé la couche surnageante résiduelle par de l'eau (20 litres). On a agité les cellules récupérées (25,5 kg) pendant 1 heure avec un mélangeur Silverson modèle BX dans une quantité suffisante de méthanol pour obtenir un volume 30 total de 75 litres. On a filtré la suspension et on a ré-extrait le résidu solide par du méthanol (35 litres) et on l'a filtré. On a dilué les filtrats réunis (87 1) avec de l'eau (40 1) et on les a extraits par de l'éther de pétrole (60-800) (30 1). Après 30 minutes, 35 on a séparé les phases sur une centrifugeuse Westfalia MEM 1256 et on a ré-extrait la phase méthanolique inférieure avec de l'éther de pétrole (60-80',30 1) après l'addition d'eau (40 1). Après séparation de la phase inférieure, on a procédé à une nouvelle ex5 traction par de l'éther de pétrole (60-80', 30 1). On a concentré les phases à l'éther de pétrole réunies (85 1) par trois passages à travers un évaporateur à pellicule balayée Pfaudler 8,8-12v-27 (tension de vapeur 0,1 bar, température de la vapeur 20, tempéra10 ture de la vapeur d'eau 127'). On a séché le concentré (9 l) avec du sulfate de sodium (2 kg) et on l'a davantage concentré sous pression réduite à 40e dans un

évaporateur à film rotatif.

On a dissous le résidu huileux (130 g) dans du 15 chloroforme de façon à obtenir 190 ml et on l'a appliqué à une colonne de silice 60 de Merck 7734 (200 x 4 cm) tassée dans du chloroforme. On a lavé la colonne avec du chloroforme (500 ml) et on l'a éluée avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3:1) et 20 on en a recueilli des fractions d'approximativement

ml après une fraction de tête préalable de 1400 ml.

On a réuni les fractions 32-46 et on les a évaporées de façon à recueillir une huile (21,2 g). On a combiné les fractions 47-93 et on les a évaporées de façon à obtenir une huile (20,1 g) que l'on a dissoute dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3:1) jusqu'à 50 ml et on les a appliquées à une colonne de silice 60 de Merck 7734 (200 x 4 cm) tassée dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3:1) 30 et on a recueilli des fractions d'approximativement ml après une fraction préalable de 1400 ml. On a combiné les fractions 22-36 et on les a évaporées jusqu'à l'obtention d'une huile (3,1 g) que l'on a ajoutée à l'huile recueillie à partir des fractions 32-46 de la première colonne. On a dissous les huiles combinées

2S99742

dans du méthanol bouillant (4 ml) et on a ensuite ajouté la solution à du propane-2-ol chaud (20 ml)

et on a laissé la cristallisation s'opérer.

On a évaporé la liqueur mère après la cristalli5 sation, de façon à obtenir une huile que l'on a dissoute dans un égal volume de chlorure de méthylène et on a chargé la solution dans une colonne (30 x 2,2 cm) de gel de silice Merck 60 (70-230 mesh ASTM, Art. No. 7734) tassé dans du chlorure de méthylène. On a lavé 10 le lit à l'aide de chlorure de méthylène (2 volumes du lit) et on a procédé à l'élution avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3:1) (2 volumes du lit). L'évaporation de l'éluat a donné une huile que l'on a dissoute dans du méthanol et soumise à une 15 chromatographie en phase liquide à haute performance (hplc) de préparation sur du Spherisorb S5 ODS-2 (250 mm x 20 mm, Phase Sep. Ltd.). On a pompé des fractions de l'échantillon (5 ml) dans la colonne en l'espace d'une minute et on a élué la colonne avec un 20 mélange d'acétonitrile et d'eau (7:3) dans les conditions qui suivent: Durée (min) Débit (ml/min) 00,00O,00) durée 1,00 0,00) d'inJection

*1,10 30,00

39,90 30,00

,00 35,00

On a suivi la matière qui s'éluait de la colonne

d'hplc par spectroscopie UV à 238 nm.

L'évaporation des fractions combinées avec des

pics éluant à 33,4 minutes a engendré le composé indiqué dans le titre (34 mg) sous forme d'un solide.

La spectroscopie de masse E.I. a donné un ion moléculaire à 610 et a donné des fragments caractéristiques à: 592

422

Exemple 1

23/E 7-Méthoxyimino Facteur A (a) 5,23-dicéto Facteur A On a préparé une solution glacée à partir d'acide sulfurique concentré (1,2 ml) et de bichromate de sodium (120 mg) dans de l'eau (2 ml) en l'espace de 15 15 minutes et on l'a ajoutée à une solution glacée de 5-céto Facteur A (200 mg) et de sulfate hydrogéné de tétrabutylammonium (15 mg) dans de l'acétate d'éthyle (4 ml) sous vigoureuse agitation. Après 1 heure, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la gomme par chromatographie sur du gel de silice Merck 60 230-400 mesh (100 ml). L'élution avec une solution à 10 % d'acétate 25 d'éthyle dans du dichlorométhane a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse Jaune pâle (86 mg) 6 (CDC13) englobe 6,57 (m,lH); 2,50 (s,2H) ;

et 1,89 (m,3H).

(b) 5-céto,23Z_ -méthoxyimino Facteur A On a dissous du 5,23-dicéto Facteur A (475 mg), du- chlorhydrate de méthoxylamine (69 mg) et de l'acétate de sodium anhydre (135 mg) dans du méthanol. Après 1,5 heure à la température ambiante, on a maintenu la so35 lution à -18 pendant 16 heures, on l'a diluée avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau et une saumure. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la mousse Jaune par chromatographie sur du gel de silice de Merck 60, 230-400 mesh (120 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (4:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse Jaune (255 mg) r271 + 80e (c 1,20, CHC13), xmax (EtOH) 241 nm (c 27,5oo00),ti max (CHBr3), 3530, 3460 (OH) 1708 (C=O), 1676 (C=C-C=O) , 986 (C-O), 6 (CdCl3)englobe 6,58 (s;1Hi), 3,84 (s;4H), 3,80 (s;1H), 3, 58 (m;1H), 3,30 (d14;1H),

1,00 (d6; 3H), 0,96 (d6; 3H), 0,92 (d6;3H).

(c) 23J _7-méthoxyimlno Facteur A (i) On a ajouté du borohydrure de sodium (6,5 mg) à une solution glacée de 5-céto, 23 J_-méthoxyimino Facteur A (83 mg) dans de l'isopropanol (20 ml). On a agité le mélange jaune pendant 35 minutes au bain de 20 glace, on l'a dilué par de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau et une saumure. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la gomme jaune ainsi obtenue par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 25 230-400 mesh (60 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (2:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une

mousse jaune (58 mg).

La cristallisation dans de l'hexane a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 203 , LJ7D21 + 1330 (c 1, 12,

CHCl3), Amax (EtOH) 244 nm (ó 26,200), 6 (CDC13) englobe 4,29 (t7;1H), 3, 84 (s;3H), 3,29 (d15;1H).

(ii) On a ajouté une solution de 5-céto,23LE_7-

méthoxyimino Facteur A (50 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (1 ml) à une solution refroidie (-78 ) d'hydrure de lithium tris-t-butoxyaluminium (261 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (3 ml). Après 0,75 heure à -78-, on a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle (30 ml) et on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N et de l'eau. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (40 ml), en procédant à l'élution avec de l'acétate d'éthyle à 25 % dans de l'hexane de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre

sous la forme d'une mousse blanche, LaJ2D + 1280 (c 0,95), CHCl3), ô (CDC13) englobe 4,29 (t7;1H), 15 3,84 (s;3H), 3,29(d15;1H).

Exemple 2

23 EJ -Méthoxyimino Facteur A, 5-acétate On a aJouté une solution d'acétate de sodium 20 anhydre (2,8 g) dans de l'eau (15 ml) à une solution de 23-céto Facteur A, 5-acétate (3,13 g, Exemple 18 du mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182) dans du méthanol, cette addition étant suivie de celle de chlorhydrate de méthoxylamine (3,01 g). On a agité 25 la solution ainsi obtenue pendant 1,5 heure à 200, on l'a diluée avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, de l'eau et une saumure. On a évaporé la phase organique pratiquement Jusqu'à siccité et on a purifié 30 la mousse de teinte blanc cassé ainsi obtenue par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 250400 mesh (600 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (4:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la 35 forme d'une mousse incolore (2, 14 g)a7D21 + 128e (C 1,35, CHC13);max (EtOH) 244 nm (emax 27,250); max (CHBr3) 3560, 3480 (OH), 1733 (acétate), 1715 (C-0), 995 (C-O), 6 (CDC13) englobe 5,5-5,6 (m:-2H),

3,84 (S:3H),3,29 (d 15;H), 2,16 (S:3H).

ExemDle 3 23a__7-Hydroxyimino Facteur A, 5-acétate On a réalisé la réaction du 23-céto Facteur A, -acétate sur le chlorhydrate d'hydroxylamine d'une 10 manière similaire à celle décrite à l'exemple 1 susmentionné. On a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh, en procédant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétonitrile (4:1), de façon à obtenir 15 le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore 2 1 + 132 (c 1,01,CHCl3), (EtOH) 244 nm (emax 27800), V max (CHBr3) 3565 (OH),

1732 (acétate), 1712 (C=O), 993 (C-O), 6 (CDC13) englobe 8,12 (S;1H), 5,55,6 (m:2H), 3,42 (d 15:1H), 20 2,16 (S:3H).

Exemple 4

23 LE_7-Méthoxyimino Facteur A On a refroidi une solution du produit de l'exem25 ple 2 (1,88 g) dans du méthanol dans un bain de glace, on a ajouté de l'hydroxyde de sodium aqueux 1N (5,6 ml) et on a agité la solution dans un bain de glace pendant 1,5 heure. On a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavée successivement avec de l'acide 30 chlorhydrique aqueux 0,5 N, de l'eau et une saumure. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la mousse ainsi obtenue par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (400 ml). L'élution de

la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle 35 (2:1) a donné une mousse incolore (1,429 g). La cris-

9sodmoo ael.zTuaeqop sTmJad B (L:Z) 9tXqlgaip a:euoeBp %e auexetqp aguelum un oOeA auuoIoo el ep uoTI.nI9i *(Im 06) qsem 007-0úZ '09 Xozel coTITs ep PeT np.ns aTqdel o.momto zid enueqo TsuTU psseo oueTq asnom elT, ;TJ{d e uo:e aaqoes anbTuUegzo asmqd el azode.9 a Uo 'nleal aAI e l'[ET uo.a (Tm 09) Jaqqel ap oaAe 0ú uoTinlos Bi 9WnITP B UO 'oOZ sa.natl z saadV (lm 0oz) oueq%,gm np suep (im 9Z) auTmeTXxotr%9,&p:lepKqoMo àp %a (ZgL 9LA Z anbTuue:lTq %a.zq np;T;dposap ailompm np úZ aldmaxa 'Sm oOz) V aneoue o%9o-úz ap uo%.nIos aun e. (Tm ú) nea,il ap suep (Sm oi0L) a. pÈ&Cue z mnTpos ap ae9uoep uoTnlos aun 9%ino u uo v naqoe ouTmTlxXOq:-. 7 úZ 9 al8m'bx (HI:51P) o1t'ú'H:1 6Z'17 '(Hl:S) WL8 aqois oz -ue (úITaO) 9 '(0-0) 966 '=0=3) 01/. '(HO) 06f1 '599ú (ú.) xem i (OOL9Z xem3) mu +MZ (HOq.0) eY (2 '(IDHD 7z' I) L 017 + /7z7 aeJoloouT assnom eunp amio; el snos al.l. ael suep 9nbTpuT 9sodmoo ael.uaqo q uoôe; ap ' (1:1) aIq%9,p ae%9oe,p %s auexaqp a2uel9m gL un oeaw uoI:nlal q luep9ooad ua (lm 00?) qsam O0t7 -OúZ' 09 Xo.zae aoTITs ap Ta3 np ans aeqde.2omoaqo.rd 9T;t.nd e uo, anrb %jnpo.d un.tuaeqo,p sTmead B snssap- o ú aldmaxaI q %.Tao9P a. rToq.agdo apom ael.uteArns ú aIdmaxa&T ap Inpo.zd np asIo.pXqiq Ol y ane4o.e. ouTmT4çxoIpPH-( g7 úZ - S aIamax[ (Hl:SpI) 6z'ú (Hú:S) 8'ú '(Hl:L;) 6Z' aeqolSua (úIDao) 9 '(0-D) Z66 5 (0o-) goU '(Ho) 085ú (ú9HO) 'Bm Z6Z xem xam e '(o0C à es mu 17Z (HMEi) xY, '(1HD '1I U) + I Zú1. 7 ' OZ0

ap uoTsn; ap %uTod un %uepgssod 'lnd 'a.lT. ael suep gnbTpuI %.npoad ael uuop B auexaq, I ap SUep UOTes9lie.

0O

Z8L66SZ

indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (189 mg) Lr.7D1 + 1250 (c 1,00, CHCl3) Amax (EtOH) 244 nm (rmax 28,200)U max (CHBr3) 3540, 3480 (OH), 1705 (C=O), 990 (C-O), ô (CDC13)englobe 4,30 (t7:1H), 4,10 (q7:2H), 3,31 (d15:1H),1,24 (t7:3H). On a préparé les composés des exemples 7, 8 et 9 d'une manière similaire à partir du 23-céto Facteur A

et de 1'alcoxylamine appropriée.

Exemple 7

23FE1-Allvloxvimino Facteur A [a]2l + 1240 (c 1,17, CHC13), >nax (EtOH) 244mm (cmax 28,400), Vmax (CHBr3) 3550, 3490 (OH), 1708 (C=O), 990 (C-O), 6(CDCi3) englobe ,98 (m;1H), 5,28 (d1l7,2;1H), 5,15 (dd9,2;1H), 4,5-4,7 (m;2H), 4,29 (t7;1H), 3,36 (d14;1H) fut préparé à partir de chlorhydrate 15 d'allyloxyamine.

Exemple 8

23rEl-IsooroDovloxyimino Facteur A ] + 116 (c 0,97, CHC13), kmax (EtOH) 244mm (EmaX 25,000), 20 vmax (CHBr3) 3550, 3490 (OH), 1708 (C=O), 992 (CO), 6(CDC13) englobe 4,2-4,4 (m;2H), 3,30 (d14;1H), 1,21 (d7;3H), 1,20 (d7;3H) fut préparé

à partir de chlorhydrate d'isopropyloxyamine.

Exemple 9

23[E]-n-Butoxyimino Facteur A [a]21 + 1150.(c 1,10, CHC13), max (EtOH) 244nm (max 31,800), D Max Max vmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH), 1708 (C=O), 992 (C-O), ô (CDCI3) englobe 4,28 (t6;1H), 4,03 (m;2H), 3,96 (d6;1H), 3, 31 (d14;1H), 0,9-1,1

(m;15H) fut préparé à partir de chlorhydrate de n-butoxyamine.

Exemple 10

23J_7-Méthoxyimino Facteur A, 5-acétate (1) On a aJouté une solution 3 molaire d'iodure de méthylmagnésium dans de l'éther (0,16 ml) à une solu5 tion agitée du produit de l'Exemple 3 (120 mg) dans du triamide hexaméthylphosphorique sec (5 ml) sous atmosphère d'azote. On a aJouté de l'iodométhane (0,09 ml) et, après 1 heure, on a dilué le mélange par de l'acétate d'éthyle (30 ml) et on l'a lavé successive10 ment avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau. On a évaporé la phase organique et on a purifié la gomme jaune par chromatographie sur du gel de silice Merck , 230-400 mesh (80 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (2:1) a donné 15 le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche 21 + 123 (c 1,25, CHCl3) max (EtOH) 245 nm (emax 30,300). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (NMR) était tel que décrit à

l'Exemple 2 ci-dessus.

(2) On a dissous le produit de l'exemple 3 (0,082 g) dans de l'éther diéthylique (10 ml) contenant de l'oxyde d'argent (0,4 g), franchement préparé à partir de nitrate d'argent en solution aqueuse et d'hydroxyde de 25 sodium 2M. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a filtré et on a évaporé le solvant de façon à obtenir une gomme Jaune brute. On a purifié ce résidu par chromatographie en couche mince de préparation (Merck 5717), en procé30 dant à l'élution avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone (25:1). On a extrait la bande principale par de l'acétone et on a procédé à une évaporation subséquente de façon à obtenir le composé indiqué dans le

titre (0,059 g). Le spectre de résonance magnétique 35 (NMR) était tel que celui décrit à l'exemple 2.

Exemple 11

23 j_-Méthoxyimino Facteur A,5-méthylcarbamate On a ajouté de l'isocyanate de méthyle (0,13 ml, 125 mg) et de la triéthylamine (2 gouttes) à une solution de 23._7-méthoxyimino Facteur A (350 mg) dans du diméthylformamide sec (0,75 ml). On a bouché le flacon eton l'a chauffé pendant 5,5 h à 800 sous agitation. On a versé le mélange réactionnel dans de l'eau (50 ml) et on a filtré le mélange ainsi obtenu à travers du kieselguhr. On a lavé le gâteau de filtration avec de l'eau (150 ml) et on l'a ensuite extrait par du dichlorométhane (75 ml). On a séché l'extrait (MgSO4) et on l'a concentré de façon à obtenir une mousse Jaune que i'on a purifiée par chromatographie 15 sur colonne sous pression moyenne sur de la silice (125 g, gel de silice Merck 60, 230-400 mesh). L'élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche (206 g). /LJ22 + 99' (c 0,55, CH2C12); Xmax (EtOH) 244,4 nm (E 28710); v max (CHBr3) 3530 (OH), 3455 (NH), 1720 (ester), 1720 + 1510 (carbamate) et 993 cm-1 (C-O); 6 (CDCl3)englobe 1,78 (s, 3H), 2,86 (d, 5Hz, 3H), 3,29(d, 14 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,80 (q, 5 Hz, 1H) et 5,50 (m, 2H). 25

Exemple 12

23 J_7-Méthoxyimino Facteur A,5-méthylcarbonate A une solution de 23 J_7méthoxyimino Facteur A (150 mg) dans du dichlorométhane (15 ml) et de la 30 pyridine (0,3 ml), on a ajouté du chloroformiate de

méthyle (0,7 ml d'une solution 1,0M dans du dichlorométhane), tout en agitant à o0. On a poursuivi l'agitation du mélange réactionnel à 0-3' pendant 20 minutes, puis on l'a introduit dans du dichlorométhane 35 (70 ml) et on a lavé le tout avec de l'acide chlor-

hydrique 2N (50 ml) et de l'eau (50 ml). On a séché la phase organique (MgS04) et on en a chassé le solvant de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne à pression moyenne sur 5 de la silice (40 g, gel de silice Merck 60, 230-400 mesh).L'élution avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (30:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche (127 mg). 2_ 1 +. 145 (c-0,41, CH2Cl 2); ax (EtOH) 10 244,4 nm (e 31210); V max (CHBr3) 3460 + 3540 (OH), 1742 (carbonate) 1710 --(ester) et 992 cm-1 (CO); ô (CDC13)englobe 1,82 (s, 3H), 3,29 (d 14 Hz, 1H),

3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,2-5,4(m; 3H), 5,56 (s,lH).

Exemple 13 23 jJ,-Méthoxyimino Facteur D,5-acétate On a maintenu une solution contenant du 23-céto Facteur D,5-acétate (251 mg, Exemple 119 du mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182), de l'acé20 tate de sodium (250 mg) et du chlorhydrate de méthoxylamine (250 mg) dans du méthanol (40 ml) à 20' pendant 24 heures, on l'a concentrée Jusqu'à environ 10 ml, on a dilué ces 10 ml avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on a ensuite procédé à un lavage successivement avec de l'acide chlorhydrique 0,5N et de l'eau. On a évaporé la phase organique séchée de façon à recueillir une mousse Jaune que l'on a purifiée par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (120 ml). L'élution de la colonne avec de l'hexane a 30 donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse Jaune p&le (144 mg); Xmax (EtOH) 244 nm (E 26,400); V max (CHIBr3) (cm1) 3500 (OH), 1732 (OAc), 1710 (C0=O) ; 6 (CDCl3)englobe ,54 (m; 2H), 4,92 (m; 1H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (m;1H), 3,30 (d14; 1H), 2,17 (s; 3H), 1,91 (d14; 1H), 1,76(s;3H), 1,63 (s; 3H), 1, 51 (s; 3H), 1,01 (t7; 3H), 0,99 (d6;

3H), 0,92 (d6; 3H).

Exemple 14

23 - 7-Méthoxyimino Facteur D On a agité une solution contenant le produit de l'Exemple 13 (140 mg) et de l'hydroxyde de sodium 1N (0,6 ml) dans du méthanol (8 ml), dans un bain de glace, pendant 1,5 heure. On a dilué la solution avec de l'acé10 tate d'éthyle (30 ml) et on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N et de l'eau. On a évaporé la phase organique de façon à recueillir une mousse jaune que l'on a purifiée par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (50 ml). L'élution 15 de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (2:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse de teinte blanc cassé (105 mg); _ + 96 (c 1,38, CHCl3); max ( toH) 244 nm (c 26,700); v max (CHBr3) (cm'1) 3550, 3500 (OH), 20 1710 (C=O); 6 (CDC13) englobe 4,93 (m; 1H), 4,30 (t6; 1H), 3,95 (d6; 1H), 3,84 (s; 3H), 3,30 (d14; 1H), 3,27 (m; 1H), 1,88 (s; 3H), 1,64 (s; 3H), 1,52 (s; 3H),

1,01 (t7; 3H), 1,00 (d6; 3H), 0,92 (d6; 3H).

Exemple 15 23 aJ_-Méthoxyimino Facteur B On a agité une solution contenant du 23-céto Facteur B (1 g, Exemple 19 dans le mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182), de l'acétate de so30 dium (400 mg) et du chlorhydrate de méthoxylamine (400 mg) à 20e pendant 20 heures, on l'a concentrée

Jusqu'à environ 10 ml que l'on a dilués avec de l'acétate d'éthyle et ensuite lavés à l'eau. On a lavé la phase organique successivement avec de l'acide chlor35 hydrique 0,5N et de l'eau et on a évaporé la phase or-

ganique séchée et on a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230400 mesh (200 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane (1:9) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche (500 mg);./g71 + 1280 (c 1,09, CHCl3); kmaX (EtOH) 244 nm (ú 30, 100); V max (CHBr3) (cm -1) 3540, 3460 (OH), 1708 (c=0); 6 (CDC13) englobe 5,46 (q6; 1H), 4,03 (d5; 1H), 3,97 (d5; 1H), 3,83 (s; 3H), 3,50 (s; 3H), 3,32 (m; 1H), 3,29 (d14; 1H), 1,82 (s; 3H), 1,68 (d6; 3H),

1,00o (d6; 3H), 0,92 (d6; 3H).

Exemple 16

23 LEJ_7-Méthoxyimino Facteur C On a ajouté de l'acétate de sodium anhydre (0,54 g) et du chlorhydrate de méthoxylamine (0,58 g) à une solution du 23-céto Facteur C (1,97 g, Exemple 12 du mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182) dans du méthanol (30 ml) contenant de l'eau (5 ml) et on a agité le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (30 ml) et de l'acide chlorhydrique 0,5M (30 ml) et on a ré-extrait la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle 25 (15 ml). On a lavé les couches organiques réunies, tour à tour avec de l'acide chlorhydrique 0,5 M, une solution aqueuse saturée à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée à 10 % de chlorure de sodium, puis on les a concentrées sous vide Jusqu'à 30 obtenir une mousse Jaune que l'on a purifiée par chromatographie sur du gel de silice Merck 9385, en procédant initialement au développement de la colonne avec du dichlorométhane et en procédant ensuite à l'élution avec du dichlorométhane contenant une petite 35 quantité d'acétate d'éthyle (jusqu'à 10 %), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,0 g); fe1 + 64 (C 1,0, CH3OH); 1H NMR (CDCl3) comprend les signaux suivants: 6 4,95 (m, 1H); 4,29 (t, 1H, 7 Hz); 3,96 (d, 1H, 7Hz); 3,85 (s, 3H) Z-= NOCH3J7); 3,66 (d, 1H, 10 Hz); 1,51 (s, 3H); 1,42 (t, 1H, 12 Hz);

IR (CHBr3) 3620-3340 cm-1(-OH), 1711 cm'1 (C=O).

On donne ci-dessous des exemples de compositions conformes à la présente invention. L'expression 10 '' Ingrédient actif '' telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire désigne un composé de l'invention et

peut se référer,par exemple, au composé de l'exemple 4.

Injection parentérale à- doses multiples 15 Exemple 1 % P/v Plage Ingrédient actif 2,0 0,1 - 6,0% p/v Alcool benzylique 1,0 Polysorbate 80 10,0 Glycérol formal 50,0 Eau pour injections jusqu'à 100,0 Dissoudre l'ingrédient actif dans le polysorbate et le glycérol formal. AJouter l'alcool benzylique et amener le tout à volume avec de l'eau pour injec25 tions. Stériliser le produit par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple en opérant une filtration stérile, ou par chauffage dans un autoclave et

emballage de manière aseptique.

Exemple 2

% /v Plage Ingrédient actif 4,0 0,1 - 7,5% p/v Alcool benzylique 2,0 Triacétate de glycéryle 30,0 Propylène glycol jusqu'à 100,0 Dissoudre l'ingrédient actif dans l'alcool benzylique et le triacétate de glycéryle. Ajouter le propylène glycol et l'amener à volume. Stériliser le produit par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques classiques, par exemple une filtration stérile et emballer le produit de manière aseptique.

Exemple 3

Plage Ingrédient actif 2,0 p/v 0,1-7,5% p/v Ethanol 36,0 p/v Surfactif non ionique (par exemple Synperonic PEL44) 10,0 p/v Propylène glycol jusqu'à 100,0 Dissoudre l'ingrédient actif dans l'éthanol et 15 le surfactif et amener à volume. Stériliser le produit par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques classiques, par exemple filtration stérile et emballer le

produit de manière aseptique.

* Marque de fabrique de ICI 20 Exemple 4 Plage Ingrédient actif 2,0 p/v P, 1-3,0 % p/v Surfactif non ionique (par exemple Synperonic PE F68) 2,0 p/v - Alcool benzylique 1,0 p/v Miglyol 840 ** 16,0 v/v Eau pour injections Jusqu'à 100,0 Dissoudre l'ingrédient actif dans le Miglyol 840. Dissoudre le surfactif non ionique et l'alcool benzylique dans la plus grande partie de l'eau. Préparer l'émulsion en aJoutant la solution huileuse à la solution aqueuse tout en homogénéisant en se servant de moyens classiques. Amener à volume, Préparer de manière aseptique et emballer de manière aseptique. 35 * Marque de fabrique de ICI ** Marque de fabrique de Dynamit Nobel Spray pour aérosol % O/p Plage Ingrédient actif 0,1 0,01- 2,0% p/p Trichloréthane 29,9 Trichlorofluorométhane 35,0 Dichlorodifluorométhane 35,0 Mélanger l'ingrédient actif à du trichloréthane et l'introduire dans le récipient pour aérosol. Purger l'espace supérieur avec le propulseur gazeux et sertir 10 la soupape en position. Introduire le poids requis de

propulseur liquide sous pression à travers la soupape.

Monter l'organe de commande et les chapeaux de valves.

Comprimé Procédé de fabrication - granulation à l'état humide Ingrédient actif 250,0 Stéarate de magnésium 4,5 Amidon de mals 22,5 Amidon glycolate de sodium 9,0 Lauryl sulfate de sodium 4,5 Cellulose microcristalline jusqu'à un poids de noyau de comprimé de 450 mg Ajouter une quantité suffisante de pâte à 10 % 25 d'amidon à l'ingrédient actif pour obtenir une masse humide convenant à la granulation. Préparer les granules et les sécher en utilisant un séchoir à plateau ou à lit fluidisé. Procéder à un criblage à travers un

tamis, ajouter les ingrédients résiduels et comprimer 30 la masse de façon à obtenir des comprimés.

Au besoin, enrober les noyaux des comprimés d'un enrobage sous forme de pellicule en utilisant de l'hydroxypropylméthyl cellulose ou tout autre matière feuillogène similaire en utilisant un système à solvant 35 non aqueux ou aqueux. On peut incorporer un plastifiant et un colorant approprié à la solution d'enrobage par

une pellicule.

Comprimé vétérinaire pour utilisation dans le cas d'ani5 maux Detits/domestiques Procédé de fabrication - granulation à l'état secIngrédient actif 50,0 Stéarate de magnésium 7,5 Cellulose microcristalline jusqu'à un poids de noyau comprimé de 75,0 Mélanger l'ingrédient actif au stéarate de magnésium et à la cellulose microcristalline.Compacter le mélange en boudins. Briser les boudins en les faisant 15 passer par un granulateur rotatif de façon à obtenir des granules fluides. Comprimer ces granules de façon

à obtenir des comprimés.

On peut, si on le souhaite, enrober les noyaux

des comprimés ci-dessus d'une pellicule, de la manière 20 décrite plus haut.

Injection intra-mammaire vétérinaire mg/dose Plage Ingrédient actif 150 mg 0,05-1,0 g Polysorbate 60 3,0 % p/p)) Cire d'abeille blanche 6,0 % p/p) Jusqu'à 3g) Jusqu'à 3 ou 15 g Huile d'arachide 91,0 % p/p)) Chauffer l'huile d'arachide, la cire d'abeille

blanche et le polysorbate 60 à 160C sous agitation.

Maintenir le tout à 160eC pendant deux heures et laisser ensuite refroidir Jusqu'à la température ambiante sous agitation. AJouter 1 'ingrédient actif de manière'asepti35 que au véhicule et le disperser en se servant d'un mélangeur à grande vitesse. Raffiner par passage à travers un broyeur à colloPdes. Introduire le produit

de manière aseptique dans des seringues en matière plastique stériles.

Bol vétérinaire à libération lente % -P/ Ingrédient actif Bioxyde de silicium 10 colloidal 2) 2,0) Plage 0,25 - 2 g Jusqu'à poids de charge voulu Cellulose microcristalline Jusqu'à ,0) Mélanger l'ingrédient actif au bioxyde de sili15 cium colloïdal et à la cellulose microcristalline en utilisant une technique de mélange de fractions aliquotes convenable pour obtenir une répartition ou distribution satisfaisante de l'ingrédient actif dans la totalité du véhicule. Incorporer le dispositif à libé20 ration lente et donner (1) une libération constante d'ingrédient actif, ou (2) une libération pulsée de

l'ingrédient actif.

Potion vétérinaire orale % p/v Plage Ingrédient actif 0,35 0,01-2 % p/v Polysorbate 85 5,0 Alcool benzylique 3,0 Propylène glycol 30,0 Phosphate tampon pH 6,0 - 6,5 Eau Jusqu'à 100,0 Dissoudre l'ingrédient actif dans le Polysorbate , l'alcool benzylique et le propylène glycol. Ajouter une proportion de l'eau et ajuster le pH à 6,0 - 6,5

avec un tampon au phosphate si cela se révèle nécessaire.

Amener au volume final avec de l'eau. Introduire le produit dans le récipient destiné à la potion.

P&te vétérinaire orale % 'P/ Plage Ingrédient actif 4,0 1 - 20% p/p Saccharine sodique 2,5 Polysorbate 85 3,0 Distéarate d'aluminium 5,0 Huile de noix de coco fractionnée Jusqu'à 100,0 Disperser le distéarate d'aluminium dans l'huile de noix de coco fractionnée et le polysorbate 85 sous chauffage. Refroidir jusqu'à la température ambiante 15 et disperser la saccharine sodique dans le véhicule

huileux. Disperser l'ingrédient actif dans la base.

Introduire dans des seringues en matière plastique.

Granules pour administration vétérinaire par l'inter20 médiaire des aliments % p/p 2,5 Plage 0,05-5 % p/p Ingrédient actif Sulfate de calcium hémihydraté Jusqu'à ,0

Mélanger l'ingrédient actif au sulfate de calcium. Préparer les granules en utilisant un procédé de granulation à l'état humide. Sécher en utilisant un séchoir à plateau ou à lit fluidisé. Introduire dans le récipient approprié.

Composition pour arrosage vétérinaire % p/v Ingrédient actif 2,0 Sulfoxyde de diméthyle 10,0 Méthyl isobutyl cétone 30,0 Propylène glycol (et pigment) Jusqu'à 100,0 Plage

0,1 à 30 %

Dissoudre l'ingrédient actif dans le sulfoxyde de diméthyle et la méthyl isobutyl cétone. Ajouter le

pigment et amener à volume avec le propylène glycol.

Introduire dans le récipient à composition pour arro5 sage.

Concentré émulsionnable Ingrédient actif 50 g Emulsif anionique 40 g (par exemple phényl sulfonate CALX) Emulsif non ionique 60 g (par exemple Synperonic

NP13)*

Solvant aromatique (par

exemple Solvesso 100) Jusqu'à 1 litre.

Mélanger tous les ingrédients, agiter Jusqu'A dissolution. * Marque de fabrique de ICI Granules (a) Ingrédient actif 50 g Résine de bois 40 g Granules de gypse (20-60 mesh) Jusqu'à 1 kg 25 (par exemple Agsorb 100A) (b) Ingrédient actif 50 g Synperonic NP13* 40 g

Granules de gypse (20-60 mesh) jusqu'à 1 kg.

Dissoudre tous les ingrédients dans un solvant

volatil, par exemple du chlorure de méthylène,aJouter la solution aux granules tournant dans un mélangeur.

Sécher pour chasser le solvant.

* Marque de fabrique de ICI.

L'activité pesticide des composés selon l'invention a été déterminée en utilisant divers organismes nuisibles et leurs hôtes selon le procédé général qui suit: On a utilisé le produit sous la forme d'une préparation liquide. On a composé les préparations en dissolvant le produit dans de l'acétone. On a ensuite dilué les solutions avec de l'eau contenant 0,1 % ou 0,01 % en poids d'un agent mouillant Jusqu'à ce que les préparations liquides continssent la concentration

souhaitée en produit.

Le procédé d'essai adopté vis-à-vis de la plupart des organismes nuisibles consistait à faire supporter un certain nombre des organismes nuisibles par 15 un milieu qui était habituellement une plante hôte et en traitant le milieu par la préparation (essai résiduel) ou, dans le cas de Tetranychus urticae, Myzus persicae, Nilanarvata lugens et Musca domestica, à la fois les organismes nuisibles et le milieu par 20 la préparation (essai de contact). Dans le cas de Meloidogyne incognita, on a appliqué la solution à la terre dans laquelle des plants de tomate étaient

en train de croltre, puis on l'a traitée par des nématodes et on a vérifié la réduction du nombre de noeuds 25 dans les racines en comparaison d'un plant témoin.

Suivant ces procédés, on a constaté que le composé de la formule (I) dans laquelle R1 représente le radical isopropyle, 2 représente le radical méthyle et R représente un atome d'hydrogène, était efficace en concentrations (en poids de produit) de 100 parties

par million ou moins.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de la formule (I) oaÀ

4 XCH3

CH3'

H OR.-'

et leurs sels, formule dans laquelle R1 représente le radical méthyle, éthyle ou isopropyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C8 ou un radical alcényle en C3-C8 et le groupe =NOR2 se trouve en configuration E; OR3 représente le radical hydroxyle ou un radical hydroxyle substitué comportant jusqu'à 25 atomes

de carbone.

2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que OR3 représente le radical méthoxy25 carbonyloxy, acétoxy, méthoxy ou hydroxyle.

3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que OR3 représente le radical hydroxyle.

4. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 30 représente le radical isopropyle.

5. Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R2

représente le radical méthyle.

6. Composés suivant la revendication 1, carac35 térisés en ce que R1 représente le radical isopropyle, R2 représente le radical méthyle et OR3 représente

le radical hydroxyle, acétoxy ou méthoxycarbonyloxy.

7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente le radical isopropyle, R2 représente le radical méthyle et OR3 représente

le radical hydroxyle.

8. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le radical méthyle, R2 représente le radical méthyle et OR3 représente 10 le radical méthoxy; ou R1 représente le radical

éthyle, R2 représente le radical méthyle et OR3 représente le radical hydroxyle.

9. Composition à utiliser en médecine humaine, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité effi15 cace d'au moins un composé suivant la revendication 1,

ainsi qu'un ou plusieurs véhicules et/ou excipients.

10. Composition à utiliser en médecine vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'au moins un composé suivant la reven20 dication 1, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules et/ou excipients.

11. Composition pesticide, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'au

moins un composé suivant la revendication 1, ainsi 25 qu'un ou plusieurs véhicules et/ou excipients.

12. Composition suivant l'une quelconque des

revendications 9 à 11, caractérisée en ce qu'elle

contient une quantité efficace du composé suivant la

revendication 7, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules 30 et/ou excipients.

13. Procédé pour combattre des organismes nuisibles en agriculture, horticulture ou sylviculture ou dans des entrepôts, des immeubles ou d'autres lieux publics ou aux endroits o se situent les organismes 35 nuisibles, caractérisé en ce que l'on applique aux plantes ou à toute autre végétation ou aux organismes nuisibles eux-mêmes ou à l'endroit o ils se situent, une quantité efficace d'un ou plusieurs composés

suivant la revendication 1.

14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que les organismes nuisibles sont des

insectes, des acariens ou des nématodes.

15. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: (A) On fait réagir un composé répondant à la formule (II) 0 1-5 -l:3) J' '"CH3

C%% H

0 I.u CH3

HQ

sur un réactif de la formule H2N0R2 ou un sel de ce dernier (R1, R2 et OR3 possédant les mêmes significations que celles qui leur ont été attribuées dans la revendication 1), cette réaction étant, si on le sou25 haite, suivie de la déprotection d'un composé de la formule (I) produit dans lequel OR3 représente un radical hydroxyle protégé; (B) pour la préparation d'un composé de la formule 30 (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle en Cl-C8 ou un radical alcényle en C3-C8 et OR3 représente un radical hydroxyle substitué, on fait réagir un composé correspondant de la formule (I) dans laquelle OR3 représente le radical hydroxyle, sur un réactif 35 assurant la conversion du radical hydroxyle en un radical hydroxyle substitué; SUOTp S agueaqo9 jed almne un ua Ts un T.aauoo uo uo aTq no 'aseq aun aud uoTIsanb ua aPTOsl alTeu. uo '(I) aTlnmo3 el ap apToe unp las Unp UOTJedgzd el.inod (A) uaTq no! agagoid oú aTLxo:pAq TtIoTpeJ un aluasa:daJ úUo0 elanbel suep (I) alnmaoj el ap %uepuodsa.Loo asodmoo un a2oizd9p uo aT&xoJapxq TeoTPe.z a* auasa.dax úHO alleanbel suap (I) aTnm.zo; e ap 9sodmoo unp uoTezedgad BI znod (.) tH3

(III) O

(III) alnrmzo; el ap psodmoo un;%npa, uo aSxxo.pXq IsOTpeJ el aluaesa9. zdaJ Ho aIIanbuI suep (I) 9G aSinm.oX l ap asodmoo un,p uoTe.J eda.zd 'e anod (a) aI&xoapXq -leoTpez un amueas.dai Eo aellanbeI suBp (I) ainmio; I ap 9sodmoo un,p UOToaiojdap BI ap 'a:Teq O -nos al uo Ts ' TATFns %ueq9 UOToepaJ aqao a (alTqul adnoig un auesazdaej X %a D-D ua alXu9ole luOTpuJ un no 8D- ua a&aXIB IuOTpez un euaspadaJ H no) SHI %ueT;TJ.Zq%9 %uags un ans '9n.4Tgsqns al/xoapAq Tuo -TpB' un auasp.aZdaJ úHO %a ausoap..qp amoe un aues5 -g.IdaS ZU allanbUl suep (I) alnmao; el ap osodmoo un JTftaz %.T uo 8D-úD ua al&uU9ole IoTpe, un no 8fDua alxIele IeOTPlz un auassxdaa zE ailTanbel suep (I) aInmzo; BI ap 9sodmoo un,p UOTzeBdpd el znod (Z) Zt66SZ