[go: up one dir, main page]

UA123407C2 - Гетероциклічні аміди, придатні як модулятори протеїнів - Google Patents

Гетероциклічні аміди, придатні як модулятори протеїнів Download PDF

Info

Publication number
UA123407C2
UA123407C2 UAA201810983A UAA201810983A UA123407C2 UA 123407 C2 UA123407 C2 UA 123407C2 UA A201810983 A UAA201810983 A UA A201810983A UA A201810983 A UAA201810983 A UA A201810983A UA 123407 C2 UA123407 C2 UA 123407C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
salkyl
slalkyl
halogen
amino
Prior art date
Application number
UAA201810983A
Other languages
English (en)
Inventor
Адам Кеннет Чарнлі
Адам Кеннет Чарнли
Майкл Г. Дарсі
Майкл Г. Дарси
Джейсон У. ДОДСОН
Сяоян Дун
Террі В. Х'югс
Терри В. Хьюгс
Цзяньсін Кан
Цзяньсин Кан
Лара Кетрін Лейстер
Лара Кетрин Лейстер
Іцянь Лянь
Ицянь ЛЯНЬ
Юе Лі
Юэ ЛИ
Джон Ф. Мелманн
Нейса Невінс
Нейса Невинс
Джоші М. Раманджулу
Джоши М. Раманджулу
Джозеф Дж. РОМАНО
Грен З. Ванг
Госень Є
Госэнь Е
Даохуа Чжан
Original Assignee
Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед
Глаксосмитклайн Интеллектьюел Проперти Девелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед, Глаксосмитклайн Интеллектьюел Проперти Девелопмент Лимитед filed Critical Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед
Publication of UA123407C2 publication Critical patent/UA123407C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
  • Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)

Abstract

Розкриті сполуки, що мають формулу: , (I-N) де q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16 та R17 мають значення, визначені тут, або її таутомер, або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятна сіль. 18

Description

За даною заявкою заявляється пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 62/319358, поданої 7 квітня 2016 року, попередньої заявки США Мо 62/461301, поданої 21 лютого 2017 року, і попередньої заявки США Мо 62/461975, поданої 22 лютого 2017, вміст яких включений тут за допомогою посилання в їх повному обсязі.
Даний винахід стосується гетероциклічних амідів, які придатні як модулятори трансмембранного протеїну 173 (ТМЕМ173), який також відомий як 5ТІМО (стимулятор генів інтерферону) і способів їх отримання та застосування.
Хребетні постійно знаходяться під загрозою проникнення мікроорганізмів, і у них розвинулися механізми імунного захисту для елімінації інфекційних патогенів. У ссавців ця імунна система складається з двох ланок: вродженого імунітету й адаптивного імунітету.
Вроджена імунна система є першою лінією захисту, яка ініціюється патерн-розпізнавальними рецепторами (РЕК), які виявляють ліганди з патогенів, а також асоційовані з пошкодженням молекулярні структури (ТаКеиспі О. еї аї., Сеїї, 2010: 140, 805-820). Ідентифіковано все зростаюче число цих рецепторів, включаючи ТоїІ-подібні рецептори (ТІК), рецептори лектинів
С-типу, рецептори, подібні до продукту гена-Ї (ВІС-І), індукованому ретиноєвою кислотою, і
МОО-подібні рецептори (МІК), а також дволанцюжкові ДНК-сенсори. Активація РЕК призводить до підвищувальної регуляції генів, що беруть участь у запальній реакції, включаючи гени інтерферонів типу 1, прозапальних цитокінів і хемокінів, які пригнічують реплікацію патогенів і сприяють адаптивному імунітету.
Протеїн-адаптер 5ТІМО (стимулятор генів інтерферону), також відомий як ТМЕМ 173, МРУ5,
МІТА ї ЕКІ5, був ідентифікований як центральна сигнальна молекула в забезпеченні відповіді вродженої імунної системи на цитозольні нуклеїнові кислоти (І5пікаула Н. апа Вагрег О.М.,
Маїшцге, 2008: 455, 674-678; УМО2013/1666000). Активація 5ТІМО призводить до підвищувальної регуляції шляхів ІКЕЗ ії МЕКВ, що, у свою чергу, призводить до індукції інтерферону-В та інших цитокінів. ЗТІМО має ключове значення для забезпечення відповідей на цитозольну ДНК патогена або господаря, і незвичайні нуклеїнові кислоти, називані циклічними динуклеотидами (СОМ).
Спочатку СОМ були ідентифіковані як бактеріальні вторинні месенджери, відповідальні за регуляцію багаточисельних відповідей у прокаріотичній клітині. Бактеріальні СОМ, такі як с-аї-
Зо СМР, являють собою симетричні молекули, що характеризуються двома 3'-5'-фосфодіефірними зв'язками. о (о)
МН МН сР-о м Зв-о0 м оно | о.) оно | о.) ох 317 5 К-т
М ма чя й М С Б ех У С оо
НМ М
? с-ді-СМР Мне ССАМР
Пряма активація 5ТІМО бактеріальними СОМ недавно була підтверджена за допомогою рентгенівської кристалографії (Вигаене 0. Г. ї Мапсе К. Е., Машге Іттипоіоаду, 2013: 14, 19-26).
Таким чином, бактеріальні СОМ та їх аналоги привернули до себе інтерес як потенційні вакцинні ад'юванти (Гібапома К. еї аї., Місгобіа! Віоїесппоїоду 2012: 5, 168-176; МО2007/054279;
МО2005/087238).
Пізніше відповідна реакція на цитозольну ДНК була ретельно досліджена, і було показано, що вона включає генерацію, за участю ферменту, називаного синтетазою циклічного ЗМР-АМР (ССАБ5, раніше відому як Сбогі150 або МВ2101), нової сигнальної молекули СОМ ссавця, ідентифікованої як ССАМР, яка потім активує ЗТІМО. На відміну від бактеріальних СОМ, СОАМР є несиметричною молекулою, що характеризується змішаними 2",5'- ії 3'5'-"фосфодіефірними зв'язками (Сао Р. еї аї., СеїІї, 2013: 153, 1094-1107). Взаємодія СЗАМР (ІІ) із 5ТІМО також була показана рентгенівською кристалографією (Саї Х. еї аІ., МоіІесціаг Сеїї, 2014: 54, 289-296).
Інтерферон був вперше описаний як сполука, яка може захищати клітини від вірусної інфекції (Ізаасзв 8. І іпаетапп, у. Міги5 Іпіегіегепсе, Ргос. К. 5обс. І оп., 5. Віої. бсі., 1957: 147, 258- 267). У людини інтерферони типу | являють собою сімейство родинних протеїнів, кодованих генами в хромосомі 9, і які кодують, щонайменше, 13 ізоформ інтерферону альфа (ІЄМоа) та одну ізоформу інтерферону бета (ІЕМрД). Рекомбінантний ІЄМа був першим офіційно дозволеним біологічним терапевтичним засобом і забезпечував важливу терапію при вірусних інфекціях і раку. Як і пряма противірусна активність на клітинах, відомо, що інтерферони є ефективними модуляторами імунної відповіді, впливаючи на клітини імунної системи.
Введення низькомолекулярної сполуки, яка може модулювати вроджену імунну відповідь, включаючи активацію або інгібування продукції інтерферону типу І та інших цитокінів, може стати важливою стратегією лікування або профілактики захворювань людини, включаючи вірусні інфекції і аутоїмунні захворювання. Даний тип імуномодулюючої стратегії має потенціал для ідентифікації сполук, які можуть бути корисні не лише для вродженого імунітету при інфекційних захворюваннях, але також і при раку (2іїмодеї! .., еї аї!., Маїште Іттипо!іоду, 2015, 15 (7), ра405-414), алергічних захворюваннях (Моізап .). еї аї., Ат. 9. Рпузіої. Гипу СеїЇ Мої. Рпузіо|., 2006: 290, 1987-995), нейродегенеративних захворюваннях, таких як бічний аміотрофічний склероз і розсіяний склероз (І ето Н. еї аї., У. Іттипої., 2014: 192 (12), 5571-8; СігиП Е. еї аї.,
Зсіепсе, 2015: 347 (6229), 1436-41, Егеівсптіаї А., єї аїЇ., Маї. Мейговсі., 18 (5), 631-6), інших запальних станах, таких як синдром подразненого кишечника (Какоїй-Мапоцт 5., СеїІ., 2004, 23, 118 (2): 229-41) і як вакцинні ад'юванти (Регзіпд еї аї. Тгепавз Місгобіо!. 2002: 10 (10 З,иррі), 532-7 і ОибепзкКу єї аІ., Тпегарешііс Адмапсез іп Массіпе5, опубліковані в інтернеті 5 вересня 2013 р.).
ЗТІМО має важливе значення для захисту господаря від мікробів, включаючи захист від
ДНКЕ- їі РНК-вмісних вірусів і бактерій (див. Вагрег еї аї., Маї. Кеу. Іттипої., 2015: 15(23: 87-103,
Ма і батапіа, Сеї! Нові 5 Місгоре, 2016: 19(2) 150-158). У вірусів, що відносяться до сімейств
Негрезмігідає, Ріамімігідає, Согопаміпдає, Раріотамігідає, Адепомігдає, Нерадпамігідає, Опно- і
Рагатухомігідаеє і Кпарадомігідає, розвинулися механізми інгібування 5ТІМО-опосередкованої продукції інтерферону типу І і ухилення від імунного нагляду господаря (Ноїт еї аї., Маї. Сотт. 2016: 7: 10680; Ма егаІ., РМА5 2015: 112 (31) Е4306-Е4315, Ми евї аї, Сеї! Нозі Місторе 2015: 18 (3) 333-44, Пи єї аї, у. Мігої!. 2016: 90 (20) 9406-19, Снеп еї а!., Ргоїєїп СеїїІ, 2014: 5 (5) 369-81, І ай еї аі,, Зсіепсе, 2013: 350 (6260) 568-71; Оіпд еї аї., 9). Нерашю!., 2013: 59 (1) 52-86; Міна еї аї.,
Нераїйоіоаду, 2013 57 (1) 46-58, Зи!ип еї аі., Р О5 Опе, 2012: 7 (2) е30802, Адиціте еї аІ., Р О5
Раїпод, 2012: 8 (10) е1002934; Іспікама еї аї., Маїшге, 2009: 461 (7265) 788-92). Таким чином, активація 5ТІМО невеликою молекулою може бути корисною для лікування цих інфекційних
Зо захворювань.
Навпаки, підвищена і пролонгована продукція ІЕМ типу І пов'язана з різними хронічними інфекціями, включаючи інфекції, викликані мікобактеріями (Соїїп5 еї аї., СеїЇ Нові Містобе, 2015: 17 (6) 820-8); Маззептапп еї аї., Сеї! Нові Містобре, 2015: 17 (6) 799-810; Уаїзоп еї а!ї., СеїЇ Нові
Місторе, 2015: 17 (6) 811-9), рранциселами (510огек еї а!., 9. Іттипої., 2015: 194 (7) 3236-45; іп еї аї., У. Іттипої., 2011: 187 (5) 2595-601), хламідіями (Ргапіпег еї аї., У. Іттипої., 2010: 184 (5) 2551-60; плазмодіями (Зпагта еї аї., Іпітипйу, 2011: 35 (2) 194-207 і ВІЧ (Неглпег еї аї., маї.
Ітітипої!., 2015 16 (10) 1025-33, Сіао вї аї!., Зсіепсе, 2013: 341 (6148) 903-6. Аналогічним чином, надлишкова продукція інтерферону типу | зустрічається у пацієнтів із складними формами аутоїмунного захворювання. Результати генетичних досліджень у людей, і експерименти на тваринних моделях підтверджують гіпотезу про те, що інгібування 5ТІМО призводить до зниження продукції інтерферону типу І, що, у свою чергу, контролює аутоїмунні захворювання (Стом/ У.. єї аї., Маї. Сепеї., 2006; 38 (8) 38917-920, 5івїзоп О.В. єї аї., СеїІ, 2008; 134 587-598).
Отже, інгібітори 5ТІМО забезпечують лікування пацієнтів з хронічною продукцією інтерферону типу І і прозапальних цитокінів, пов'язаною з інфекціями або складними аутоїмунними захворюваннями. Алергічні захворювання асоційовані з порушеною Тп2 імунною відповіддю на алергени. Відповідні Тп2 реакції пов'язані з підвищеними рівнями ІДЕ, які через його дію на мастоцити підвищують гіперчутливість до алергенів, що призводить до розвитку симптомів, спостережуваних, наприклад, при алергічному риніті й астмі. У здорових людей імунна відповідь на алергени є збалансованішою із змішаною Тп2/Тп1 відповіддю і відповіддю регуляторних Т- клітин. Показано, що індукція інтерферонів типу | призводить до зниження продукції цитокінів
Тп2-типу в локальному середовищі і сприяє індукції Тп1/Тгед відповідей. У цьому контексті індукція інтерферонів типу І, наприклад, активація 5ТІМО, може принести користь при лікуванні алергічних захворювань, таких як астма й алергічний риніт (Нибег .).Р. еї аї., У. Іттипої., 2010: 185, 813-817).
Було показано, що сполуки, які зв'язуються зі 5ТІМО ії функціонують як агоніст, індукують інтерферони типу І! та інші цитокіни при інкубації з людськими РВМС. Сполуки, які індукують людські інтерферони, можуть бути корисними в лікуванні різних розладів, наприклад, у лікуванні алергічних захворювань та інших запальних станів, наприклад, алергічного риніту й астми, лікуванні інфекційних захворювань, нейродегенеративних захворювань, передракових бо захворювань і раку, і також можуть бути корисні як імугенна композиція або вакцинні ад'юванти.
Сполуки, які зв'язуються зі ЗТІМО, можуть функціонувати як антагоністи і можуть бути корисні в лікуванні, наприклад, аутоїмунних захворювань. Передбачається, що націлювання на ЗТІМО активуючими або інгібуючими агентами може бути перспективним підходом для лікування захворювань і станів, при яких ефективна модуляція шляху ІЕМ типу І, включаючи запальні, алергічні й аутоїмунні захворювання, інфекційні захворювання, рак, передракові захворювання, і як імуногенна композиція або вакцинні ад'юванти.
При раку шкіри і різних вірусних інфекціях шкіри створюється особливе імунне середовище, і активація місцевої імунної відповіді на осередки ураження може бути актуальним терапевтичним підходом. Агоністи 5ТІМО можуть використовуватися для лікування вірусних бородавок, поверхневих злоякісних захворювань шкіри і передракових актинічних кератозів. За допомогою подвійного механізму дії активація 5ТІМО (наприклад, за допомогою доставки пластирем з мікроголками або препарату для місцевого застосування), може використовуватися для контролю НРУ безпосередньо через продукцію інтерферону типу І з його противірусною активністю і побічно шляхом посилення адаптивної імунної відповіді нижче активації вродженої імунної системи. Агоніст З5ТІМО може активувати вроджену імунну відповідь в осередку ураження і регулювати Т-клітинну відповідь проти НРУ.
Недавно отримані дані свідчать про те, що спонтанна активація шляху 5ТІМО у резидентних в пухлинах дендритних клітинах призводить до продукції ІЕМ типу І і адаптивним імунним відповідям проти пухлин. Крім того, активація цього шляху в антигенпрезентуючих клітинах (АРС5) у мікросередовищі пухлини призводить до подальшого праймування Т-клітин на зв'язані з пухлиною антигени (СоїтаїІез апа Сад|емувії, Сііп. Сапсег Кев., 21 (21); 4774-9, 2015).
У міжнародних патентних заявках УМО 02014/093936, МО 02014/189805,. МО2013/185052,
О52014/0341976, УМО 2015/077354, РСТ/ЕР2015/062281 і ОВ 15014624 розкриті деякі циклічні динуклеотиди і їх застосування в індукції імунної відповіді за допомогою активації 5ТІМО.
Сполуки за даним винаходом модулюють активність 5ТІМО і, відповідно, можуть надавати корисну терапевтичну дію в лікуванні захворювань, розладів та/або станів, при яких модуляція
ЗТІМО (стимулятора генів інтерферону) є корисною, наприклад, для лікування запалення, алергічних і аутоїмунних захворювань, інфекційних захворювань, раку, передракових захворювань, і як вакцинні ад'юванти.
Зо Винахід стосується сполуки формули (1І-М): рі
З М ву з. У - МН Мод ви в в) в? ви во в'я рег у М 5. Р- еЕ | у, МН Мод -к х вро і) в'7 де: 4 дорівнює 0 або 1; г дорівнює 0 або 1; 5 дорівнює 0 або 1; де дягя5-1 або 2;
коли 4 дорівнює 0, то РА! і Аг кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідрокси, -О-
Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В!В")2, -М(В2)(АО, -СО2вІ -МЖ(АЗСОВЬ, -М(Н»)5О(С1-Слалкіл)-М(Ве)(В, -
М(89СО(С:1-Слалкіл)-М(В") (Р), необов'язково заміщений (С:1-Свалкіл), необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщений (Сі- СвалкілууС1-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з гідрокси, -О-Р(ОХОН)2, -О-Р(ОХВ'В")2, Сі-Слалкокси-, -М(ВеХА), -СО5(В), -
СОМ(Ве)(А), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6б-ч-ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6б--ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», аміно, (СіСвалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(Сі-Свалкіл)аміно-, - 15. (Сі-Свалкіл)-МН»е, галоген(С:-Свалкілу), гідрокси-(С1-Слалкілу)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ФОХОН)»,. -(С1-
Сзалкіл)-О-Р(О)(В'В')», галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(ОХОН)2, / «(Со-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)2, / -С1-Слалкіл-(Сі--Слалкокси) або С--
Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-; коли г дорівнює 0, то ВВ! ії В82 кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений С1- Свалкіл, галоген(С:-Свалкіл), необов'язково заміщений Сг2-Свалкеніл, необов'язково заміщений
С2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, де вказаний необов'язково заміщений С.:і-Свалкіл, необов'язково заміщений СгСвалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-заміщений гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, нітро, -Ве, -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХ(В'В)», -ОНВе, -МНг, -МАеВе, -МАгеВУ, -ЮСО не, -СОН, -СО2Не, зо 0 -502, -БО»Не, -СОМН», -СОМАНЯУ, -5202МН2, -502М8еВЯ, -ОСОМН»:, -ОСОМАеНУ, -МАУСОНе, -
МАО, -МАУСО»Н: ї -«МНУБО» Не; коли 5 дорівнює 0, то ВУ! являє собою Н, атом галогену або С:-Сзалкіл, і КС2 являє собою необов'язково заміщений Сі-Слалкіл, де вказаний необов'язково заміщений С:іСлалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОНг, -МАгеНУ, -СО28г, -СОМА:ВУ, -502МА2В і - ОоСОМмНАера; коли 4 дорівнює 1, то КА! ії Е"2 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МНАе- або -О-, і А, узятий разом з БА ї Кг, утворює зв'язувальну групу, де А являє собою -галоген(СіСігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-С1ігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:ігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-
С.-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-феніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1-
Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-С:ігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МНг-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С:1-Сзалкіл), -ОН, -0О-Р(ФОХОН)»,-О-Р(ОХВ'В)2, -ОВ-, -МНу», -
МеВ -оОСОВг, -СО2Н, -СО»28г, -5082, -502827, -СОМН», -СОМВеВеУ, -502МН», -502М82В89, -
ОоСОМмНн»г, -ОСОМА:Не, -МАУСО»вег, -«МАУ5О» Ве, -МАУСО» В: і -МАУ5О2ВУ, і
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)С1-
Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-феніл-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-
Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», аміно, (Сч- 60 Слалкіл)аміно-, (С1-СлалкілууС1-Слалкіл)аміно-, С.і-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкіл), галоген(Сі1-
Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(Сі-Слалкокси)-, -(Сі"Слалкоксил)-О-Р(ОХОН)», С -(С-
Слалкоксил)-О-Р(ОХ(В'В')» і С1-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-; коли г дорівнює 1, то БВ! і ЕВ2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з ВЕУ і
ВВг, утворює зв'язувальну групу, де В являє собою зв'язок або В являє собою -галоген(С1-
Стісалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Стоалкіл-, необов'язково заміщений -С2-С:оалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-Стсалкініл-, необов'язково заміщений -СіСвалкіл-О-С:1-Свалкіл-, необов'язково заміщений /--С1-Свалкіл-МНа-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений /-Сз-
Свєциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщений -
С1-Сзалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-Сі-Слалкіл-, необов'язково заміщений /-С1-Слалкіл-феніл-С1-
Сзалкіл-, необов'язково заміщений -С1Сзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1-Слалкіл- або необов'язково заміщений -С1:Сзалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Сзалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Сіоалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сіоалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сіоалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1Свалкіл-МНаг-С.-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-СіСалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(5-6--ленний гетероарил-Сі-Слалкілу)- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкілу), -ОН, -0О-Р(ФХОН)», -О-Р(О)(В'В)2, -ОВ-, -МН», -
МАЯ, -ОСОвВе, -СО2Н, -СО2Не, -50282, -502832, -СОМН», -СОМНАеНВЯ, -502МН», -502МА:2НУ, -
ОосСОМНн», -боСОМмАевВе, -МмНУСОвег, -МАУБОНег, -МАУСО» г і -«МАУ5О»Не, і
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-
Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /-СіСзалкіл-феніл-Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(4-6-членний гетероциклоалкіл)-Сі-Сзалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-(5-б6--ленний гетероарил)-Сі-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХ(ОН)», -О-
Р(ІОХВ'В')», аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)(Сі-Сзалкіл)аміно-, С-і-Слалкілу, галоген(С1-
Сзалкіл), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси)-, -(Со-Слалкокси). О-
Р(ФОХОН)І», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)» ї Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-; коли 5 дорівнює 1, то КС! і КО2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з КУ їі
ВО, утворює зв'язувальну групу, де С являє собою -галоген(С:і-С:ігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сігалкеніл-, необов'язково заміщений -
С2-Сігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-СіСвалкіл-, необов'язково заміщений -С1-
Свалкіл-МНа-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -Сі-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-феніл-СіСвалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4- б-членний гетероциклоалкіл)-С1-Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-С:ігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1Свалкіл-МНг-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкілу), -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХ(В'В')», - ОВ, -МН», -МвевУ, -ОСОВг, -СО2Н, -СО»28г, -502832, -50282, -СОМН», -СОМВ:ВУ, -502МН», -502МВ8:В8, -
ОосСОМмНн»г, -ОСОМАгВе, -МАУСОв»г, -МАУБО Ве, -МАУСО» В: і -«МАУ5О2НУ, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного //5-6-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного /Сі-Сзалкіл-(Сз-
Свциклоалкіл)С1-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного /Сі-Сзалкіл-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)Сі-Слалкілу- або 60 необов'язково заміщеного С1-Сзалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-С1і-Сзалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-
Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(С1і-Сзалкіл), галоген(Сі-Слалкокси)-, С:і-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В!)» і Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-;
ВЗ ії В» кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ)(Н), або один з БЕЗ ї Б» являє собою -
СОМ(ВУ) Р, та інший з ЕЗ ії ЕЗ» являє собою Н, СООН або -СО5(Нг);
В" ї Е5 кожен незалежно вибраний з Н, атома галогену, галоген(С:-Свалкілу), галоген(С1-
Свалкокси)-, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)2, -О-Р(О)(В'В")2, -МНег, -МАеВе, -МАеВУ, -сСОВг, -СО2Не, -
М(вЗСОте, -МЩ(ВАЯУБО»Не, 0 -М(Н»)5О(С1-Сгалкіл)-М(ВИ(АО, /-Щ(НУ)СО(С1-Сгалкіл)-М(А"(Р, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл), необов'язково заміщеного /(Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)ламіно- і необов'язково заміщеного (Сі-СвалкілуСі-
Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -ОН, -О-Р(ФХОН)»2, -О-Р(ОХВ'В")», -ОНе, -МН», -МАеВе, -МАеВУ, -СО2Н, -СО2Не, - осо не, -СО2Н, -СО2ве, -502Н82, -50282, -СОМН», -СОМВ-ВУ, -БО2МНг, -502М8282, -ОСОМН», -
ОсСОМвене, -МАЗСО Ве, -МАУБОНг, -МАУСО»Ве, -МАО5О»2Вг, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6б-членний гетероциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», аміно, (Сч-
Слзалкіл)аміно-, (СіСзалкілу(Сі-Слалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(С1-Сзалкілу), гідрокси-(С1-
Слалкілу)-, -(СіСлалкіл)-О-Р(ОХОН)», -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В!)», галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сч1-
Сзалкокси-, гідрокси-(Сг-Сзалкокси)-, -"Со-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -«"Со-Слалкокси)-О-Р(ОХВ'В 2,
Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси) -, - СОВУ, -ВОМ(ВУ (А і -СО2наУ;
В"" являє собою необов'язково заміщений С.:-Сзалкіл, де вказаний необов'язково заміщений
Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВ8г, -МВеВУ, -СО28г, -СОМВ-НУ, -
ОМАНУ ї -«ОСОМАеВУ;
Ко) В'Є являє собою Н, атом галогену або С:-Сзалкіл;
В» ї В"7 кожен незалежно являє собою Н, циклопропіл або С:-Сзалкіл;
Ва являє собою Н, -Не, -СОНВе, -СО2Н, -СО»2нНе, -5ОНе, -50282, -СОМН», -«СОМАеВУ, -БО2МН» або -502М Аг;
А? кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(С1і-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)-ОН, -(С1- Слалкіл)-О-Р(ФОХОН) 2, / -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В)», / -(С1-Слалкіл)-О-(Сі-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)-
М(ВеХ(А, -(С1-Слалкіл)-0О-СО-(С1-Слалкіл) або -(С1-Сзалкіл)-СО-О-(С1-Сзалкіл);
Ве кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(С1і-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)-ОН, -(С1-
Слалкіл)-О-Р(ФОХОН) г, / -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В")», -(С1-Слалкіл)-О-(С1-Сзалкіл), -(С1-Сзалкіл)-
М(ВеХА, о -(С1-Слалкіл)-0О-СО-(Сі-Слалкіл), /-(Сі-Слалкіл)-СО-О-(Сі-Слалкіл), необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6- членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-феніл, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-4-б--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений /-С1іСлалкіл-5-б6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-9-10-членний гетероарил, де Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна, 5-6-ч-ленна гетероарильна або 9-10-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-
Свєциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного 9-10-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного -СіСлалкіл-Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-фенілу, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-4-6- членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1С4алкіл-5-6-членного гетероарилу або необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-9-10-членного гетероарилу необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О- Р(ОХВ'В)», аміно, -(С1-Сзалкіл/МН», (С1-Сзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(Сі-Слалкіл)аміно-, Сі-
Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси)-, - (Сг-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В'")», Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-, -СОНУ, -СОМ(ВУ)(РІ ії -СО2НУ;
ВУ кожен незалежно являє собою Н або Сі-Слалкіл; 60 Ве? кожен незалежно являє собою Н, (Сі-Слалкіл), -СО(С1-Слалкіл), -ОСО(С:1-Слалкіл), -
СО5(С1-Сзалкіл), -(С1-Слалкіл)МН», -(С1-Сзалкіл)С-Сзалкокси, -СО-(необов'язково заміщений 5-6- членний гетероциклоалкіл), -СО(С1-Сзалкілуунеобов'язково заміщений 5-6--ленний гетероциклоалкіл), -«СО(необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил), -СО(Сі-Сзалкіл). - (необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил), де необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 5- б-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галоген, гідрокси, -О-Р(ОХОН)»2, -О-Р(О)(В'В')», аміно, (СиСлалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)(С1-
Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)-, -(Сг-Сдалкокси) О-Р(ОХОН)2, /-«(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В")2, 0СС-
Салкокси-(С1-Сзалкокси)-, -СОНУ, -ВЄОМ(ВУ) (А і -6БО2 НУ;
В! кожен незалежно являє собою Н або (С.:-Сзалкіл);
Ве ї К" кожен незалежно являє собою Н або (Сі-Слзалкіл), або Кз і В", узяті разом з атомом або атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6-членне кільце; і в кожному випадку ЕК! і ВЕ! незалежно являють собою (С1-Свалкіл)окси-; або її таутомеру; або її солі, зокрема, її фармацевтично прийнятної солі.
Слід розуміти, що посилання тут на сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) і їх солі включають сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І), у вигляді вільних основ або у вигляді їх солей, наприклад, у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей. Таким чином, в одному варіанті здійснення винахід стосується сполук формули (І-М), (І-Р) або (І) у вигляді вільної основи. У ще одному варіанті здійснення винахід стосується сполук формули (І-М), (І-Р) або (І) та їх солей. У додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (1-М), (І-Р) або (І) і їх фармацевтично прийнятних солей.
Сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І), або їх солі, зокрема, їх фармацевтично прийнятні солі, є модуляторами ЗТІМО. Отже, даний винахід стосується сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її солі, зокрема, її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в терапії. Даний винахід, зокрема, стосується застосування сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі як активної терапевтичної сполуки в лікуванні захворювання або розладу, опосередкованого ЗТІМО, зокрема, для застосування в лікуванні захворювання, опосередкованого агоністичною або антагоністичною дією для ЗТІМО. Винахід також стосується сполуки формули (ІМ), (ІР) або (І) або її солі, зокрема, фармацевтично прийнятної солі, для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО.
Винахід також стосується способу модуляції 5ТІМО, який включає контактування клітини із сполукою формули (І-М), (І-Р) або (І) або її сіллю, зокрема, її фармацевтично прийнятною сіллю.
Винахід стосується способу лікування захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її солі, зокрема, її фармацевтично прийнятної солі, пацієнтові (людині або іншому ссавцеві, зокрема, людині), що потребує цього. Такі захворювання або розлади, опосередковані 5ТІМО, включають запалення, алергічні й аутоїмунні захворювання, інфекційні захворювання, рак і передракові захворювання. Крім того, модуляція ЗТІМО може бути корисна як імуногенна композиція або вакцинні ад'юванти.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І-
М), (І-Р) або (І) або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний ексципієнт. Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО, де композиція включає сполуку формули (І-М), (І-Р)» або (І) або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний ексципієнт.
Детальний опис винаходу
Згідно з одним аспектом даного винаходу даний винахід стосується сполук формули (1-М)
в?
З М ву зі. З
Кт У вв Мк ви в (в) в!5 ви во в'я рег у М 5.1. в -ч мм ді х вро і) в'7 де: 4 дорівнює 0 або 1; г дорівнює 0 або 1; 5 дорівнює 0 або 1; де дягя5-1 або 2; коли 4 дорівнює 0, то РА! і Аг кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідрокси, -О-
Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В!В")2, -М(В2)(АО, -СО2вІ -МЖ(АЗСОВЬ, -М(Н»)5О(С1-Слалкіл)-М(Ве)(В, -
М(ЗСО(С1-Сзалкіл)-М(В")(В), необов'язково заміщений (С1-Свалкіл), необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщений (Сі-
Свалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з гідрокси, -О-Р(ФОХОН)2, -О-Р(О)(В'В")», Сі-Сзалкокси-, -М(Не)А), -СО5(В), -
СОМ(Ве)(А), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6б-членного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеною 5-б--ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», аміно, (СіСвалкіл)аміно-, (С1-Свалкілу(С1-Свалкіл)аміно-, - (С1-Свалкіл)-МН», галоген(С:і-Свалкіл), гідрокси-(С1-Сзалкіл)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ФОХОН)», -(С1-
Сзалкіл)-О-Р(О)(В'В')», галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», / «(Со-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)2, / -С1-Слалкіл-(Сі--Слалкокси) або С--
Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-; коли г дорівнює 0, то ВВ! ії В82 кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений С1-
Свалкіл, галоген(С:і-Свалкіл), необов'язково заміщений С2о-Свалкеніл, необов'язково заміщений
С2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил,
Ко) де вказаний необов'язково заміщений С.:і-Свалкіл, необов'язково заміщений СгСвалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-заміщений гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, нітро, -Ве, -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХ(В'В)», -ОНВе, -МНг, -МАеВе, -МАгеВУ, -ЮСО не, -СОН, -СО2Не,
-5:2, -5О2Не, -СОМН»г, -СОМАеНЯУ, -502МНг, -502М828У, -ОСОМН»:, -ОСОМАеНУ, -МАУСОНе, -
МАО, -МАЯСО»В: і -«МАУ5О» Ве; коли 5 дорівнює 0, то ВУ! являє собою Н, атом галогену або Сі-Сзалкіл, і 292 являє собою необов'язково заміщений Сі-Слалкіл, де вказаний необов'язково заміщений С:іСлалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВ2, -МАеВе, -СО28г, -СОМА-НУ, -БО2гМНА2ВЯ і -
ОСОМАеВе; коли 4 дорівнює 1, то В"! і 22 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МВе- або -О-, і А, узятий разом з КА ї вА?, утворює зв'язувальну групу, де А являє собою -галоген(С1-С:галкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-С1ігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:ігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-
С.-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-феніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1-
Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Сігалкілу- необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МН2г-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -СіСвалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-СіСвалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкіл), -ОН, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(ОХВ'В)2, -ОВг, -МН», - мАг, -ОСОНе, -СО2Н, -СО2не, -5ОВе, -50282, -СОМН»:, -СОМАеНе, -502МН»г, -502МН8гВа, -
ОосСОМНн», -боСОМмАегве, -МАЗСО»нег, -МАУЗБО» Ве, -МАЯСО» В: ї -МАУ5О» Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)С1-
Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-феніл-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-
Зо Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Сч-
Слзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1і-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі1-
Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(Сі-Слалкокси)-, -(Сі"Слалкоксил)-О-Р(ОХОН)», С -(С-
Слалкоксил)-О-Р(ОХ(В'В')» і С1-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-; коли г дорівнює 1, то КВ! і К82 кожен незалежно являє собою -СНае, і В, узятий разом з КУ! і
ВВг, утворює зв'язувальну групу, де В являє собою зв'язок або В являє собою -галоген(С1-
Сіоалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Стісалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сіоалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-Стсалкініл-, необов'язково заміщений -СіСвалкіл-О-С:1-Свалкіл-, необов'язково заміщений /--С1-Свалкіл-МНа-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений /-Сз-
Свєциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6б-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщений -
С1і-Слзалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Слалкіл-, необов'язково заміщений /-С1-Сзалкіл-феніл-С1-
Сзалкіл-, необов'язково заміщений -С1Сзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1-Слалкіл- або необов'язково заміщений -С1:Сзалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Сзалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Сіоалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сіоалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сіоалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНг-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-СіСалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(5-6--ленний гетероарил-Сі-Слалкілу)- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С:-Слалкілу), -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(О)(В'В)», - ОН, -МН», -МвевУ, -оСОове, -СО2Н, -СО2в8г, -БОВ:, -50287, -СОМН», -СОМВ-ВУ, -502МН», -502М82В89, -
ОосСОМмНн»г, -ОСОМАгВе, -МАУСОв»г, -МАУБО Ве, -МАУСО» В: і -«МАУ5О2НУ, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)- 60 Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /-СіСзалкіл-феніл-Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(4-6-членний гетероциклоалкіл)-Сі-Сзалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-Сі-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХ(ОН)», -О-
РООХВ'В'")», аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-СлалкілууСі-Саалкіл)аміно-, Сі-Саалкілу, галоген(Сі- Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси)-, -(Со-Слалкокси). О-
Р(ОХОН)», -(Со-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)» і Сі-Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-; коли 5 дорівнює 1, то ВС! і Бог кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з ВЕ" і
ВО: утворює зв'язувальну групу, де С являє собою -галоген(С:і-С:ігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сігалкеніл-, необов'язково заміщений -
С2-Сігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-СіСвалкіл-, необов'язково заміщений -С1-
Свалкіл-МНг-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -Сі-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-феніл-СіСвалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4- б-членний гетероциклоалкіл)-С1-Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-С:ігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНаІ-С:і-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкілу), -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХВ'В)2, -ОВ-, -МН», - мАг, -ОСОНе, -СО2Н, -СО2не, -5ОВе, -50282, -СОМН»:, -СОМАеНе, -502МН»г, -502МН8гВа, -
ОосСОМНн», -боСОМмАевВе, -МмНУСОвег, -МАУБОНег, -МАУСО» г і -«МАУ5О»Не, і
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного //5-6-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного /Сі-Сзалкіл-(Сз-
Сециклоалкіл)С-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного /Сі-Сзалкіл-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного С1-Сзалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-С1і-Сзалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-
Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(Сг-Сзалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -(Со-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В!)» ї Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-;
ВАЗ ї Ех кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ)(А), або один з КЗ ї 5 являє собою -
СОМ(ВУ) Р, та інший з ЕЗ ії ЕЗ» являє собою Н, СООН або -СО5(Нг);
В" ї Е5 кожен незалежно вибраний з Н, атома галогену, галоген(С:і-Свалкілу), галоген(С1- Свалкокси)-, гідрокси, -0О-Р(ОХОН)2, -О-Р(ОХ(В'В")2, -МНг, -МАеВе, -МАеВУ, -СОВг, -б02Н82, -
М(вОСОвг, -М(НУ)5О2Не, 0 -М(Н9У)ІБО(С1-Сгалкіл)-М(В"АО, 0 -М(89)СО(С:1-Сгалкіл)-М(В") (РО, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)ламіно- і необов'язково заміщеного (Сі-СвалкілуСі-
Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -ОН, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», -ОВе, -МН»г, -МАеВе, -МАевВеУ, -СО2Н, -СО»не, - осо, -СО2Н, -СО»2не, -БОНе, -50282, -СОМН», -СОМАеНУ, -502МН»г, -502М8:НЯУ, -ОСОМН», -
ОоСОМмвАенеУ, -МАУСО Ве, -МАУБОВег, -МАУСО»Ве, -МАУ5О»Вг, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6б-членний гетероциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)Х(В'ВІІ)», аміно, (С1- Сзалкіл)аміно-, (СіСзалкіл)(С1і-Сзалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), гідрокси-(С1-
Слалкілу)-, -(СіСлалкіл)-О-Р(ОХОН)», -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В!)», галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сч1-
Слалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси)-, -(Сг-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)»,
С-Сзалкокси-(С1-Слалкокси)-, - СОНЯ, -СОМ(НУА і -СО2НУ;
В"? являє собою необов'язково заміщений Сі-Слалкіл, де вказаний необов'язково заміщений бо Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВг, -МА-ВУ, -СО2Н8г, -СОМА:НУ, -
ОгМНАеНЯ ї - ОСОМАеНУ;
В'Є являє собою Н, атом галогену або Сі-Слалкіл;
В» ї В"7 кожен незалежно являє собою Н, циклопропіл або С:-Сзалкіл;
Ва являє собою Н, -Не, -«СОНВе, -СО2Н, -СО28г, -5ОНе, -50282, -СОМН», -СОМАеНВУ, -БО2МНг або -БОг2-МА:ВУ;
В? кожен незалежно являє собою Сі-Саалкіл, галоген(Сі-Сзалкіл), -(Сі-Слалкіл)-ОН, -(Сч1-
Слалкіл)-О-Р(ОХОН) 2», -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В")», -(С1-Слалкіл)-О-(С1-Сзалкіл), -(С1-Сзалкіл)-
М(В-ХЕ), -(С1-Сзалкіл)-О-СО-(С1-Слалкіл) або (Сі-Слалкіл)-СО-О-(С1-Сдзалкіл);
Ве кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(С1і-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)-ОН, -(С1-
Слалкіл)-О-Р(ФОХОН) 2, / -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В")», / -(С1-Слалкіл)-О-(Сі-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)-
М(В2)(АУ, 0 -(С1-Слалкіл)-0О-СО-(Сі-Слалкіл), /-(С1-Слалкіл)у-СО-0О-(Сі-Слалкіл), необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6- членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-феніл, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-4-б--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений /-С1іСлалкіл-5-б6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-9-10-членний гетероарил, де Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна, 5-6-ч-ленна гетероарильна або 9-10-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-
Свєциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного 9-10-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного -С1іСлалкіл-Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-фенілу, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-4-6- членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1С4алкіл-5-6-членного гетероарилу або необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-9-10-членного гетероарилу необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-
Р(ОХВ'В")2, аміно, -(С1-Слалкіл/МН»е, (С1-Сзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(Сі-Сзалкіл)аміно-, Сі-
Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси)-, - (Сго-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В'")2, Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-, -СОНУ, зо -СОМ(ВУ(Е і -СО»НаУ;
ВУ кожен незалежно являє собою Н або Сі-Слалкіл;
Ве? кожен незалежно являє собою Н, (Сі-Слалкіл), -СО(С1-Слалкіл), -ОСО(С:1-Слалкіл), -
СО5(С1-Сзалкіл), -(С1-Слалкіл)МН», -(С1-Сзалкіл)С-Сзалкокси, -СО-(необов'язково заміщений 5-6- членний гетероциклоалкіл), -СО(С1-Сзалкілуунеобов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл), -«СО(необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил), -СО(Сі-Сзалкіл). - (необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил), де необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 5- б-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галоген, гідрокси, -О-Р(ОХОН)»2, -О-Р(О)(В'В')», аміно, (СиСлалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)(С1-
Слалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, С-і-Слалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)-, -(Се-Слалкокси) О-Р(ОХОН)г, /-«(С2-Сзалкокси)-О-Р(О)(В'В)», 0 С-
Слалкокси-(С1-Слалкокси)-, -СОНУ, -СОМ(ВУ(В і -СО2НУ;
В! кожен незалежно являє собою Н або (С.:-Сзалкіл);
Ве ї К" кожен незалежно являє собою Н або (Сі-Слзалкіл), або Кз і В", узяті разом з атомом або атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6-членне кільце; і в кожному випадку КЕ! і Е" незалежно являють собою (С:-Свалкіл)окси-; або їх таутомеру; або їх солі, зокрема, їх фармацевтично прийнятної солі.
Винахід стосується сполуки формули (І-Р):
рі
З -М ву зі. З
Кт У вв кт ви в (в) в!5 ви во в'я Ї рег у М 5.1. в -ч мм -М х вро і) в'7 в (І-Р) де: 4 дорівнює 0 або 1; г дорівнює 0 або 1; 5 дорівнює 0 або 1; де дягя5-1 або 2; коли 4 дорівнює 0, то ВЕ"! і Бе кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідрокси, -О-
Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В!В")2, -М(В2)(АО, -СО2вІ -МЖ(АЗСОВЬ, -М(Н»)5О(С1-Слалкіл)-М(Ве)(В, -
М(ЗСО(С1-Сзалкіл)-М(В")(В), необов'язково заміщений (С1-Свалкіл), необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщений (Сі-
Свалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкілламіно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з гідрокси, -О-Р(ФОХОН)2, -О-Р(О)(В'В")», Сі-Сзалкокси-, -М(Не)А), -СО5(В), -
СОМ(Ве)(В), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6б-членного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6б--ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», аміно, (СіСвалкіл)аміно-, (С1-Свалкілу(С1-Свалкіл)аміно-, - (С1-Свалкіл)-МН», галоген(С:і-Свалкіл), гідрокси-(С1-Сзалкіл)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ФОХОН)», -(С1-
Слалкіл)-О-Р(О)ХВ'В")», галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(ФОХОН)», / «(С2-Слалкокси)-О-Р(ОХ(В'В)», / -С1-Слалкіл-(Сі-Слалкокси) або сС--
Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-; коли г дорівнює 0, то ВВ! ії В82 кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений С1-
Свалкіл, галоген(С:і-Свалкіл), необов'язково заміщений С2о-Свалкеніл, необов'язково заміщений
С2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил,
Ко) де вказаний необов'язково заміщений С.:і-Свалкіл, необов'язково заміщений СгСвалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-заміщений гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, нітро, -Ве, -ОН, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В)2, -ОВе, -«МН», -МАеВег, -МАеВе, -«ЮСО ве, -СО»Н, -СО»не, -65Ог, -5028г, -СОМН»г, -СОМНАеНУ, -502МНг, -502МН8еВУ, -ОСОМН»:, -ОСОМАеНУ, -МАУСОНе, -
МАО, -МАЯСО»В: і -«МАУ5О» Ве; коли 5 дорівнює 0, то ВУ! являє собою Н, атом галогену або С:-Сзалкіл, і КС2 являє собою необов'язково заміщений С-і-Слалкіл, де вказаний необов'язково заміщений С:іСлалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВ2, -МАеВе, -СО28г, -СОМА-НУ, -БО2гМНА2ВЯ і -
ОСОМАеНе; коли 4 дорівнює 1, то В"! і 22 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МВе- або -О-, і А, узятий разом з БА ї вл, утворює зв'язувальну групу, де А являє собою -галоген(С:іСігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-С1ігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:ігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНг-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-
С.-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-феніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1-
Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Сігалкілу- необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МН2г-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -СіСвалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-СіСвалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкілу), -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХВ'В)2, -ОВ-, -МН», - мАг, -ОСОНе, -СО2Н, -СО2не, -5ОВе, -50282, -СОМН»:, -СОМАеНе, -502МН»г, -502МН8гВа, -
ОосСОМНн», -боСОМмАегве, -МАЗСО»нег, -МАУЗБО» Ве, -МАЯСО» В: ї -МАУ5О» Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)С1-
Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-феніл-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-
Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (С1-
Слзалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)хС1-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкіл), галоген(Сі1-
Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(Сі-Слалкокси)-, -(Сі"Слалкоксил)-О-Р(ОХОН)», С -(С-
Слалкоксил)-О-Р(ОХ(В'В')» і С1-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-; коли г дорівнює 1, то БВ! ї Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з Р! ї
ВВг, утворює зв'язувальну групу, де В являє собою зв'язок або В являє собою -галоген(С1-
Сіоалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Стісалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сіоалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-Стсалкініл-, необов'язково заміщений -СіСвалкіл-О-С:1-Свалкіл-, необов'язково заміщений /--С1-Свалкіл-МНа-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений /-Сз-
Свєциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6б-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщений -
С1і-Слзалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Слалкіл-, необов'язково заміщений /-С1-Сзалкіл-феніл-С1-
Сзалкіл-, необов'язково заміщений -С1Сзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1-Слалкіл- або необов'язково заміщений СіСзалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Сзалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Сіоалкілу-, необов'язково
Заміщеного -С2-Сіоалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сіоалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНг-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-СіСалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(5-6--ленний гетероарил-Сі-Слалкілу)- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С:-Слалкілу), -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(О)(В'В)», - ОН, -МН», -МвевУ, -оСОове, -СО2Н, -СО2в8г, -БОВ:, -50287, -СОМН», -СОМВ-ВУ, -502МН», -502М82В89, -
ОосСОМмНн»г, -ОСОМАгВе, -МАУСОв»г, -МАУБО Ве, -МАУСО» В: і -«МАУ5О2НУ, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-
Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /-СіСзалкіл-феніл-Сі-Слалкілу-, необов'язково 60 заміщеного /-Сі-Слалкіл-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-Сі-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХ(ОН)», -О-
РООХВ'В'")», аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-СлалкілууСі-Саалкіл)аміно-, Сі-Саалкілу, галоген(Сі-
Сзалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, -С1-Слалкокси-, гідрокси-(С2-Сзалкокси)-, -(Со-Слалкокси). О- Р(ІФОХОН)», -(Со-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В 2» і Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-; коли 5 дорівнює 1, то ВС! і Бог кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з ВЕ" і
ВО: утворює зв'язувальну групу, де С являє собою -галоген(С:і-С:ігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сігалкеніл-, необов'язково заміщений -
С2-Сігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-СіСвалкіл-, необов'язково заміщений -С1-
Свалкіл-МНга-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С:-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-феніл-СіСвалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4- б-членний гетероциклоалкіл)-С1-Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-С:ігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНаІ-С:і-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкілу), -«ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХ(В'В)», - ОВ, -МН», -МАеВеУ, -оОСОве, -СО2Н, -СО2не, -5О0Нг, -5021382, -СОМН», -СОМАеНЯ, -502МН»г, -502МА2НУ, -
ОосСОМНн», -боСОМмАевВе, -МмНУСОвег, -МАУБОНег, -МАУСО» г і -«МАУ5О»Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного //5-6-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного /Сі-Сзалкіл-(Сз-
Свциклоалкіл)С1-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Сзалкілу-,
Зо необов'язково заміщеного /Сі-Сзалкіл-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного С1-Сзалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-С1і-Сзалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-
Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(Сг-Сзалкокси)-, -(С2- Слалкокси)-О-Р(ФОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)» ї Сі-Слалкокси-(Сі1-Сзалкокси)-;
ВАЗ ї Ех кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ)(А), або один з КЗ ї 5 являє собою -
СОМ(ВУ) Р, та інший з КЗ і Е5 являє собою Н, СООН або -СО5(Нг);
В" ї Е5 кожен незалежно вибраний з Н, атома галогену, галоген(С:і-Свалкілу), галоген(С1-
Свалкокси)-, гідрокси, -О-Р(ФХОН)2, -О-Р(ОХВ'В")2-МНг, -МАеВе, -МАеВЯ, -СОВе, -СО2Н8е, -
М(АСОвВе -МЩ(АУБО»Не, 0 -М(НУІБО(С1-Сгалкіл)-М(ВИ(АО, 0 -Щ(АУСО(С1-Сгалкіл)-М(А"ХА, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)ламіно- і необов'язково заміщеного (Сі-СвалкілуСі-
Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -ОН, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», -ОВе, -МН»г, -МАеВе, -МАевВеУ, -СО2Н, -СО»не, - осо не, -бО2Н, -бО2не, -5ОНг, -50282, -«СОМН», -«СОМА:НУ, -502МН», -502М8гВа, -ОСОМН», -
ОсСОМвене, -МАЗСО Ве, -МАУБОНг, -МАУСО»Ве, -МАО5О»2Вг, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6б-членний гетероциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Сч-
Слзалкіл)аміно-, (СіСзалкілу(Сі-Слалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(С1-Сзалкілу), гідрокси-(С1-
Слалкілу)-, -(СіСлзалкіл)-О-Р(ФОХОН)», -(С1-Сзалкіл)-О-Р(О)(В'В!)», галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-
Слалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси)-, -(Сг-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)»,
С-Сзалкокси-(С1-Слалкокси)-, - СОНЯ, -СОМ(НУА і -СО2НУ;
В"? являє собою необов'язково заміщений Сі-Слалкіл, де вказаний необов'язково заміщений
Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВг, -МА-ВУ, -СО2Н8г, -СОМА:НУ, - 60 / 5О2гМАеНВУ ї -ОСОМНАеВа;
В'Є являє собою Н, атом галогену або Сі-Слалкіл;
В" ї К"7 кожен незалежно являє собою Н, циклопропіл або С:і-Слалкіл;
Ва являє собою Н, -Не, -«СОНВе, -СО2Н, -СО28г, -5ОНе, -50282, -СОМН», -СОМАеНВУ, -БО2МНг або -БОг2-МА:ВУ;
В? кожен незалежно являє собою Сі-Саалкіл, галоген(Сі-Сзалкіл), -(Сі-Слалкіл)-ОН, -(Сч1-
Слалкіл)-О-Р(ОХОН)»г, / -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В")2, / -(С1-Слалкіл)-О-(С1-Слалкіл), (С:і-Сзалкіл)-
М(В-Х, (Сі-Слалкіл)-0О-СО-(С1-Слалкіл) або (С1-Слалкіл)-СО-О-(С1-Сзалкіл);
Ве кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(С1і-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)-ОН, -(С1-
Слалкіл)-О-Р(ФОХОН)», / -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В)», -(С1-Сзалкіл)-О-(Сі-Слалкіл), -(Сі-Слалкіл)-
М(В2)(АУ, 0 -(С1-Слалкіл)-0О-СО-(Сі-Слалкіл), /-(С1-Слалкіл)у-СО-0О-(Сі-Слалкіл), необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6- членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-феніл, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-4-б--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений /-С1-Слалкіл-о-б-ч-ленний гетероарил або необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-9-10-членний гетероарил, де Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна, 5-6-ч-ленна гетероарильна або 9-10-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-
Свєциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного 9-10-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного -СіСлалкіл-Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-фенілу, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-4-6- членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1С4алкіл-5-6-членного гетероарилу або необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-9-10-членного гетероарилу необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-
Р(ОХВ'В")2, аміно, -(С1-Слалкіл/МН»е, (С1-Сзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(Сі-Сзалкіл)аміно-, Сі-
Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси(Со-Слалкокси)-, - (Сго-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В'")2, Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-, -СОНУ, -СЄомМ(ВУ(ВО і -СО28У;
Ко) ВУ кожен незалежно являє собою Н або С:і-Слалкіл;
Ве кожен незалежно являє собою Н, (Сі-Слалкіл), -СО(С1-Слалкіл), -ОСО(С:1-Слалкіл), -
СО5(С1-Сзалкіл), -(С1-Слалкіл)МН», -(С1-Сзалкіл)С-Сзалкокси, -СО-(необов'язково заміщений 5-6- членний гетероциклоалкіл), -СО(С1-Сзалкілуунеобов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл), -СО(необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил), -СО(С1-Сзалкіл)- (необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил), де необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 5- б-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)2, -О-Р(О)(В'В')», аміно, (СіСлалкіл)аміно-, (Сч1-
СлалкілууС1-Слалкіллуаміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-
Сзалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)-, -(Сг-Слалкокси) О-Р(ОХОН)», -(Со-Слалкокси)-О-Р(ОХВ'В)»,
Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-, - СОНЯ, -СОМ(ВУ(А і -СО289;
В! кожен незалежно являє собою Н або (С1-Слзалкіл);
Ве ї К" кожен незалежно являє собою Н або (Сі-Слзалкіл), або Кз і В", узяті разом з атомом або атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6-членне кільце; і в кожному випадку КЕ! і Е" незалежно являють собою (С:-Свалкіл)окси-; або її таутомеру; або її солі, зокрема, її фармацевтично прийнятної солі.
Ще один аспект даного винаходу стосується сполук формули (І)
Ге
З -М яр з. У і МН Мом ви еВ! о в?
Тедді) в2 вто ро?
З М
5.
В --ч М -к х ре Ів) в'ї де: 4 дорівнює 0 або 1; г дорівнює 0 або 1; 5 дорівнює 0 або 1; де дягя5-1 або 2; коли 4 дорівнює 0, то ВА" і 272 кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідрокси, -
М(ВеА), -СО2В! -ЩА)ЗСОВ, -М(НУ)5О(С1-Слалкіл)-М(Ве(В), -Щ(АУСО(С1-Сзалкіл)-М(А"Х(Е, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл), необов'язково заміщений //(Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)луаміно- і необов'язково заміщений (С1-СвалкілуСі-
Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з гідрокси, Сі-Сзалкокси-, -МЩ(Ве)(В), -СОг(ВІ), -ССОМ(ВУ) (РІ), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Свалкіл)аміно-, (Сч- СвалкілууС:1-Свалкіл)аміно-, галоген(С:-Свалкілу), гідрокси(С:1-Сзалкілу)-, галоген(Сі-Сзалкокси)-,
Сі-Слалкокси-, гідрокси(Сг-Слалкокси)-, -С1-Сзалкіл-(Сі--Сзалюкокси) або /Сі-Слалкокси-(С1-
Салкокси)-; коли г дорівнює 0, то Р! і К82 кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений Сч-
Свалкіл, галоген(С:і-Свалкіл), необов'язково заміщений С2о-Свалкеніл, необов'язково заміщений
С2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, де вказаний необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково
Зо заміщений 4-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-заміщений гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, нітро, -Не, -ОН, -0-, -ОВег, -МН»е, -«МАеве, -МАВеве, -ЮСОве, -СО2Н, -СО2не, -БОНг, -БО2Не, -СОМН»5, -боМмвене, -5БО2МН», -502М82НЯУ, -ЮОСОМН»г, -ОСОМАеве, -МАУбо ве, -МАЗБОНВе, -МАЗСО»В: і -
МАУБО» Не; коли 5 дорівнює 0, то ВУ! являє собою Н, атом галогену або С:-Сзалкіл, і КС2 являє собою необов'язково заміщений Сі-Слалкіл, де вказаний необов'язково заміщений Сі-Слалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОНг, -МАгеНУ, -СО28г, -СОМА:ВУ, -502МА2В і -
ОСОМАеВе; коли 4 дорівнює 1, то В"! і 22 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МВе- або -О-, і А, узятий разом з КА ї в, утворює зв'язувальну групу, де А являє собою галоген(С1-С:ігалкіл)-, необов'язково заміщений С1-С:ігалкіл-, необов'язково заміщений С2-С:ігалкеніл-, необов'язково заміщений С2-С:ігалкініл-, необов'язково заміщений С.1-Свалкіл-О-С1і-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл-МНг-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений С:1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-
С.і-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл-феніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений
Сі-Свалкіл-(4-6-членний гетероциклоалкіл)-С1-Свалкіл- або необов'язково заміщений С:і-Свалкіл- (5-6--ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де оалкільна група вказаного необов'язково заміщеного Сі-Сігалкілу- необов'язково заміщеного С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного Сі-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного С:1-Свалкіл-МНг-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного Сі-Свалкіл-(Сз-Свециклоалкіл)-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного
Сі-Свалкіл-феніл-С-Свалкілу-, необов'язково заміщеного С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /Сі-Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Салалкілу), -ОН, -ОНе, -МНе, -МАгВУ, -ОСОНг, -СОН, -
СОгвг, -50182, -50282, -СОМН», -СОМВ:еВУ, -502МН», -502М828У, -ОСОМН», -ОСОМВ:ВУ, -
МмАУСОКег, -МАУБОНВг, -МАУСО» в: і -МАУ5О»Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сі-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-
Свалкілу-, необов'язково заміщеного Сі-Свалкіл-феніл-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного Сі-
Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Сзалкіл)аміно-, (Сч-
СлалкілууС1-Слалкіллуаміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-
Зо Слалкокси-, гідрокси(С1і-Сзалкокси)- і Сі--Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-; коли г дорівнює 1, то БВ! і ЕВ2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з ВЕУ і
ВВг, утворює зв'язувальну групу, де В являє собою зв'язок, або В являє собою галоген(С1-
Сіоалкіл)-, необов'язково заміщений Сі-Стісалкіл-, необов'язково заміщений Сг2-Стісалкеніл-, необов'язково заміщений С2-Стсалкініл-, необов'язково заміщений С:-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений //Сі-Свалкіл-МНга-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений /-Сз-
Свєциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений
С1і-Сзалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Слалкіл-, необов'язково заміщений С1-Сзалкіл-феніл-С1-Слалкіл- з необов'язково заміщений /С1і-Сзалкіл-(4-б6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкіл- або необов'язково заміщений С1-Сзалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Сзалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного Сі1-Счоалкілу-, необов'язково заміщеного С2-Счзоалкенілу-, необов'язково заміщеного /С2-Стосалкінілу-, необов'язково заміщеного Сі-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного С:1-Свалкіл-МНг-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного Сі-Сзалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Слалкілу-, необов'язково заміщеного
Сб1-Сзалкіл-феніл-С1-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного С1-Сзалкіл-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного /Сі-Сзлалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Сзалкілу)- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С:і-Сзалкілу), -ОН, -ОН8г, -МНг, -МАеНЯ, -ЮОСОНВег, -СОН, -
СОгвг, -50182, -50282, -СОМН», -СОМВ:еВУ, -502МН», -502М828У, -ОСОМН», -ОСОМВ:ВУ, - МмАСОвег, -МАЯ5О Ве, -МАУСО»В: ії -МАУ5О»Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного С1і-Сзалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-
Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /Сі-Слалкіл-(4-б6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного Сі-Сзалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-Сі-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно- (510) ; (С1-Сзалкілу(С1-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, С1-
Слалкокси-, гідрокси(С2-Сзалкокси)- і Сі--Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-; коли 5 дорівнює 1, то КС! і КО2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з КУ їі
ВО: утворює зв'язувальну групу, де С являє собою галоген(С1-С:ігалкіл)-, необов'язково заміщений Сі1-С:ігалкіл-, необов'язково заміщений Сг2-Сігалкеніл-, необов'язково заміщений Сг-
Сігалкініл-, необов'язково заміщений С:-Свалкіл-ОСі-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сі1-
Свалкіл-МНаС.і-Свалкіл-, необов'язково заміщений /С:-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл-феніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл-(4- б-членний гетероциклоалкіл)-С1-Свалкіл- або необов'язково заміщений Сі-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного С1-С:ігалкілу-, необов'язково заміщеного С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного Сі-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного С:1-Свалкіл-МНг-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного Сі-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного
Сі-Свалкіл-феніл-С-Свалкілу-, необов'язково заміщеного С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /Сі-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Салалкілу), -ОН, -ОНе, -МНе, -МАгВУ, -ОСОНг, -СОН, -
СОгвг, -50182, -50282, -СОМН», -СОМВ:еВУ, -502МН», -502М828У, -ОСОМН», -ОСОМВ:ВУ, -
МАО», -МАУ5О Ве, -МАУСО» В: ії -МАУ5О»Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного С1-Сзалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)- б1-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного /Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /Сі-Слалкіл-(4-б6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного Сі-Сзалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-Сі-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно- ; (С1-Сзалкілу(С1-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, С1-
Слалкокси-, гідрокси-(С2-Сзалкокси) і Сі-Слалкокси-(Сі-Сзалкокси)-;
ВЗ ії В» кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ)(Н), або один з БЕЗ ї Б» являє собою -
СОМ(ВУ) Р, та інший з КЗ і Е5 являє собою Н, СООН або -СО5(Нг);
В? ї К9 кожен незалежно вибраний з Н, атома галогену, галоген(Сі-Свалкілу), галоген(С1-
Свалкокси)-, гідрокси, -МНег, -МАеНе, -МАеВЯ, -СОе, -бО2Не, -М!дСОКг, -М(ВАУБО»Не, -
М(Н»)5О(Сі-Сгалкіл)-М(ВАИХА), -М(29)СО(С1-Сгалкіл)-М(А")(А), необов'язково заміщеного (С1-
Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (С1-
Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)(С1-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -ОН, -ОНе, -МНег, -МАеВе, -МАеВеУ, -СО2Н, -СО2не, -ОСоне, -БО2Н, -СО2не, -БОНУ, -
ОН, -СОМН», -«СОМА:НВУ, -5О2МН»г, -502М8289, -ОСОМН», -ОСОМАеВУ, -МАУСО Ве, -МАУ5ОНУ, -
МАЗСО»ве, -МАЯБО»Не, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-СлалкілууСі-Слалкіл)аміно-, С-і-Сзалкілу, галоген(Сі-
Слзалкілу), гідрокси(С1-Сзалкілу)-, галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-Сзалкокси)- ,Сі1-Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-, - СОВУ, -ССОМ(ВУ( і -СО»НУ;
БО В"" являє собою необов'язково заміщений С.:-Сзалкіл, де вказаний необов'язково заміщений
Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВ8г, -МВеВУ, -СО28г, -СОМВ-НУ, -
ОМАНУ ї -«ОСОМАеВУ;
В'Є являє собою Н, атом галогену або С:-Сзалкіл;
В» ї В"7 кожен незалежно являє собою Н, циклопропіл або С:-Сзалкіл;
Ва являє собою Н, -Не, -СОНВе, -СО2Н, -СО»2нНе, -5ОНе, -50282, -СОМН», -«СОМАеВУ, -БО2МН» або -502М Аг;
А? кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(С1і-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)-ОН, -(Сі-
Слалкіл)-О-(С1-Слзалкіл), (С1-Слалкіл)-М(Ве)(А, (С1і-Слалкіл)-О-СО-(С1-Слалкіл) або (Сі-Слалкіл)-
СО-О-(С1-Слалкіл); 60 Ве кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(С1і-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)-ОН, -(С1-
Слалкіл)-О-(С1-Слзалкіл), (Сі-Слалкіл)-МЖ(Ве)(АУ, (Сі-Слалкіл)-0О-СО-(С1-Слалкіл), (С1-Слалкіл)-СО-
О-(С1-Слалкіл), необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений 9-10--ленний гетероарил, необов'язково заміщений С1- Слалкіл-Сз-Свециклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Слалкіл-феніл, необов'язково заміщений
Сі-Слалкіл-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений Сі1-Слалкіл-5--6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений Сі-Слалкіл-9-10-членний гетероарил, де Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна, 5-6-ч-ленна гетероарильна або 9-10-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-
Свєциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного 9-10-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного С1і-Сзалкіл-Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Сзалкіл-фенілу, необов'язково заміщеного Сі-Сзалкіл-4-6- членного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Слалкіл-5-6--ленного гетероарилу або необов'язково заміщеного С1-Слалкіл-9-10-членного гетероарилу необов'язково заміщена 1- 4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-
Слзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1і-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі1-
Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси(С2-Слалкокси)-, С1-Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-, -СОВЯУ, -
СОМ(ВУ) (Р і -СО2НУ;
ВУ кожен незалежно являє собою Н або С1-Слалкіл;
Ве? кожен незалежно являє собою Н, (Сі-Слалкіл), -СО(С1-Слалкіл), -ОСО(С:1-Слалкіл), -
СО5(С1-Сзалкіл)у, -СО-(необов'язково заміщений 5-б--ленний гетероциклоалкіл), -СО(С1-
Слалкіл)уунеобов'язково заміщений 5-б6--ленний гетероциклоалкіл), -СО(необов'язково заміщений 5-б--ленний гетероарил), -СО(С1-Сзалкіл)-(необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил), де необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 5- б-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Сзалкіл)аміно-, (С1-СлалкілууСі-Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси(Сг-Слалкокси)-, /Сі-
Зо Слалкокси-(С1-Слалкокси)-, -СОНУ, -СОМ(ВУ(В і -СО2НУ;
В! кожен незалежно являє собою Н або (С1-Слзалкіл);
Ве ї КЕ" кожен незалежно являють собою Н або (С.:-Сзалкіл), або Кз і КЕ", узяті разом з атомом або атомами, з якими вони зв'язані, утворює 5-6б-ч-ленне кільце; або її таутомеру; або її солі, зокрема, її фамацевтично прийнятної солі.
Альтернативні визначення для різних груп і груп замісників формули (І-Н), (І) або формули (І-Р), представлені по тексту опису, призначені, зокрема, для опису кожного виду сполук, розкритого тут, індивідуально, а також груп однієї або більше видів сполук. Обсяг даного винаходу включає будь-яку комбінацію цих груп і визначень груп замісників. Сполуки за винаходом являють собою лише сполуки, які вважаються "хімічно стабільними", як буде зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки.
Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що сполуки за даним винаходом можуть знаходитися в різних таутомерних формах, включаючи цвітеріонні форми або ізомерні форми.
Всі таутомерні (включаючи цвітеріонні форми) та ізомерні форми формул і сполук, описаних тут, призначені для включення в обсяг даного винаходу.
Фахівцям у даній галузі також буде зрозуміло, що сполуки за даним винаходом можуть знаходитися в таутомерних формах, включаючи, не обмежуючись цим, формулу (А), формулу (В) та/"або формулу (С) або цвітеріонні форми, включаючи, не обмежуючись цим, формулу (0) або формулу (Є). 8 о о -М Х ен ря Кт ря У ри У- рай
ГАМ Ед Ед
І Ї о
Формула (А) Формула (В) Формула (С)
Н (в) н о
Ф, / -5-я Х сх Х о у я 3-ї я -9-- - 5-М і У і М х х
Формула (0) Формула (Е)
Хімічні назви, зазначені для проміжних сполук та/або сполук за даним винаходом, описаних тут, можуть стосуватися будь-якого з таутомерних форм таких сполук (у деяких випадках такі альтернативні назви надані з експериментальними). Слід розуміти, що будь-яке посилання на названу сполуку (проміжну сполуку або сполуку за винаходом) або структурно змальовану сполуку (проміжну сполуку або сполуку за винаходом) призначено для охоплення всіх таутомерних форм, включаючи цвітеріонні форми таких сполук і будь-яку їх суміш.
Як тут використовується, термін "алкіл" являє собою насичену, пряму або розгалужену вуглеводневу групу, що має вказане число атомів вуглецю. Термін "Сі-Са4-алкіл" стосується прямої або розгалуженої алкільної групи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілів включають, не обмежуючись цим, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, пентил і гексил.
Коли термін "замісник", такий як "алкіл", використовується в комбінації з іншим терміном "замісник", наприклад, як в "гідрокси(С1-Слалкіл)», то термін "зв'язуючий замісник" (наприклад, алкіл) призначений для включення двовалентної групи, де точка приєднання має місце через цей зв'язуючий замісник. Приклади груп "гідрокси(Сі-С4-алкіл)у» включають, не обмежуючись цим, гідроксиметил, гідроксієетил і гідроксіїзопропіл.
Як тут використовується, термін "галоген(алкіл)у» являє собою насичену, пряму або розгалужену вуглеводневу групу, що має вказане число (п) атомів вуглецю й один або більше (до 2п-41) атомів галогену. Наприклад, термін "галоген (С1-С4-алкіл)» являє собою групу, що має один або більше атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, в одному або більше атомів вуглецю алкільної групи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади груп "галоген(Сі-Слалкіл) включають, не обмежуючись цим, СЕз (трифторметил), СсСіз (трихлорметил), 1,1-дифторетил, 2,2,2-трифторетил і гексафторізопропіл.
Термін "алкеніл" стосується прямої або розгалуженої вуглеводневої групи, що має вказане число атомів вуглецю і, щонайменше, 1 і не білоше 3 вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків.
Приклади включають етеніл і пропеніл.
Термін "алкініл" стосується прямої або розгалуженої вуглеводневої групи, що має вказане число атомів вуглецю і, щонайменше, 1 і не білоше З вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків.
Зо Приклади включають етиніл і пропініл.
Термін "алкокси-» або «(алкіл)окси" стосується групи "алкілокси", що містить алкільну групу, що має вказане число атомів вуглецю, приєднану через зв'язуючий атом кисню. Наприклад, термін "Сі-Сл.алкокси-» являє собою насичену, пряму або розгалужену вуглеводневу групу, що має, щонайменше, 1 і не більше 4 атомів вуглецю, приєднану через зв'язуючий атом кисню.
Ілюстративні приклади груп "Сі-С4 алкокси-» або «(Сі-С«-алкіл)окси" включають, не обмежуючись цим, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси і трет- бутокси.
Як тут використовується, термін "галоген(алкокси)-» являє собою насичену, пряму або розгалужену вуглеводневу групу, що має вказане число (п) атомів вуглецю та один або більше (до 2п41) атомів галогену, приєднану через зв'язуючий атом кисню. Наприклад, термін "галоген(Сі-Саалкокси)-» стосується групи "галогеналкілокси", що містить "галоген(С1-Са-алкіл)», приєднаний через зв'язуючий атом кисню. Ілюстративні приклади груп "галоген(Сі-Слалкокси)-» включають, не обмежуючись цим, -«ОСНЕ» (дифторметокси), -ОСЕз (трифторметокси), ОСН»СЕ»з (трифторетокси) і ОСН(СЕ:)» (гексафторізопропокси).
Карбоциклічна група або радикал являє собою циклічну групу або радикал, в якій членами кільця є атоми вуглецю, які можуть бути насиченими, частково ненасиченими (неароматичними) або повністю ненасиченими (ароматичними).
Термін "циклоалкіл" стосується неароматичної насиченої вуглеводневої кільцевої групи, що містить вказане число атомів вуглецю в кільці. Наприклад, термін "Сз-Свциклоалкіл" стосується циклічної групи, що має від трьох до шести кільцевих атомів вуглецю. ілюстративні приклади груп "Сз-Свциклоалкіл" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Гетероциклічна група або радикал являє собою циклічну групу або радикал, що має як члени кільця атоми, щонайменше, двох різних елементів, де циклічна група або радикал можуть бути насиченими, частково ненасиченими (неароматичними) або повністю ненасиченими (ароматичними).
Термін "гетероатом" стосується атома азоту, сірки або кисню, наприклад, атому азоту або атому кисню.
Термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичної, моноциклічної або біциклічної групи, що містить 3-10 кільцевих атомів і містить один або більше (зазвичай один або два) гетероатоми у кільці, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту. Точкою приєднання гетероциклоалкільної групи може бути будь-який придатний атом вуглецю або азоту.
Приклади "гетероциклоалкільних" груп включають, не обмежуючись цим, азиридиніл, тіїраніл, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 1,3-діоксоланіл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, З-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-оксатіоланіл, 1,3-оксатіаніл, 1,3-дитіаніл, 1,4- оксатіоланіл, 1,4-оксатіаніл, 1,4-дитіаніл, морфолініл, тіоморфолініл, і гексагідро-1 Н-1,4- діазепініл.
Приклади "4-ч-ленних гетероциклоалкільних" груп включають оксетаніл, тіетаніл і азетидиніл.
Термін "5-6б--ленний гетероциклоалкіл" являє собою насичену моноциклічну групу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, яка включає один або два гетероатоми, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту. Ілюстративні приклади 5-6--ленних гетероциклоалкільних груп включають, не обмежуючись цим, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл і тіоморфолініл. "Гетероарил" стосується ароматичної моноциклічної або біциклічної групи, що містить від 5 до 10 кільцевих атомів, включаючи від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки, де, щонайменше, частина групи є ароматичною. Наприклад, даний термін охоплює біциклічні гетероциклічні арильні групи, що містять або фенільне кільце, злите з гетероциклічною групою, або гетероарильну кільцеву групу, злиту з карбоциклічною групою.
Точкою приєднання гетероарильної групи може бути будь-який придатний атом вуглецю або азоту.
Зо Термін "5-6-ч-ленний гетероарил" являє собою ароматичну моноциклічну групу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, включаючи, щонайменше, один атом вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Вибрані 5-членні гетероарильні групи містять один кільцевий гетероатом азот, кисень або сірку, і необов'язково містять 1, 2 або З додаткових атоми азоту в кільці. Вибрані б-ч-ленні гетероарильні групи містять 1, 2 або 3 кільцевих гетероатоми азоту. Приклади 5-членних гетероарильних груп включають фурил (фураніл), тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл і оксадіазоліл. Вибрані б-членні гетероарильні групи включають піридиніл (піридил), піразиніл, піримідиніл, піридазиніл і триазиніл.
Термін "9-10-членний гетероарил" стосується ароматичної біциклічної групи, що містить 9 або 10 кільцевих атомів, включаючи від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Приклади О9-членних гетероарильних (6,5-конденсованих гетероарильних) груп включають бензотієніл, бензофураніл, індоліл, індолініл (дигідроіндоліл), ізоіндоліл, ізоіндолініл, індазоліл, ізобензофурил, 2,3-дигідробензофурил, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензімідазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, імідазопіридиніл, піразолопіридиніл, триазолопіридиніл і 1,3- бензодіоксоліл.
Приклади 10-членних гетероарильних (6,6-конденсованих гетероарильних) груп включають хінолініл (хіноліл), ізохіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл (1,5-нафтиридиніл, 1,6-нафтиридиніл, 1,7--чсафтиридиніл, 1,8-нафтиридиніл), хіназолініл, хіноксалініл, 4Н-хінолізиніл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл (тетрагідрохінолініл), 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл (тетрагідроізохінолініл), цінолініл, птеридиніл і 2,3-дигідробензоїб1/1,4|діоксиніл.
Терміни "атом галогену" і "галоген" означають атом галогену, наприклад, фтору, хлору, брому або йоду. "Оксо" являє собою кисневу групу з подвійним зв'язком; наприклад, якщо приєднання безпосередньо до атома вуглецю утворює карбонільну групу (С-0). "Гідрокси" або "гідроксил" означає радикал -ОН.
Як тут використовується, термін "ціано" стосується групи нітрилу, -С-М.
Як тут використовується, термін "необов'язково заміщений" означає, що група (така як алкільна, циклоалкільна, алкоксильна, гетероциклоалкільна, арильна або гетероарильна група) 60 або кільце або радикал можуть бути незаміщеними, або група, кільце або радикал можуть бути заміщені одним або більше замісниками), як вказано у визначеннях замісників (А, КЗ, тощо), приведених тут. У разі, коли групи можуть бути вибрані з ряду альтернативних груп, то вибрані групи можуть бути однаковими або різними.
Термін "незалежно" означає, що, коли більше ніж один замісник вибраний з ряду можливих замісників, то ці замісники можуть бути однаковими або різними.
Термін "фармацевтично прийнятний" стосується таких сполук, речовин, композицій і лікарських форм, які за результатами ретельної медичної оцінки придатні для застосування у контакті з тканинами людей і тварин без прояву надмірної токсичності, подразнення або інших проблем або ускладнень, сумірних з розумним співвідношенням користь/ризик.
Як тут використовується, терміни "сполука(и) за винаходом" або "сполука(и) за даним винаходом" означають сполуку формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р), як тут визначено, в будь-якій формі, тобто будь-якій таутомерній формі, будь-якій ізомерній формі, будь-якій сольовій або несольовій формі (наприклад, у вигляді вільної кислоти або вільної основи або у вигляді солі, зокрема, фармацевтично прийнятної солі), і будь-якій фізичній формі (наприклад, включаючи нетверді форми (наприклад, рідкі або напівтверді форми) і тверді форми (наприклад, аморфні або кристалічні форми, специфічні поліморфні форми, сольватні форми, включаючи гідратні форми (наприклад, моно-, ди- і гемігідрати)) і суміші різних форм.
Отже, в даний винахід включені сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І), як тут визначено, в будь-якій сольовій або несольовій формі і будь-якій її фізичній формі і суміші різних форм. Не дивлячись на те, що вони включаються в даний винахід, слід розуміти, що сполуки формули (І1-
М), (І-Р) або (І), як тут визначено, в будь-якій сольовій або несольовій формі і в будь-якій фізичній формі можуть мати різні рівні активності, різну біодоступність і різні маніпуляційні властивості для цілей формуляції.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом КЗ і ЕК? кожен незалежно являє собою -СОМ(В-У)РІ), або один з КЗ і КЕ» являє собою СОМ(КУ) РІ), та інший з ЕКЗ і КЕ» являє собою
Н або -СО5(НУ). В одному варіанті здійснення КЗ і К? кожен незалежно являє собою -
СОМ(НУ) (НІ). У ще одному варіанті здійснення один з ЕЗ і 5 являє собою -СОМ(НВУ) (В), та інший з ВЗ ії 2» являє собою Н. У конкретному варіанті здійснення ЕЗ і Е? кожен являє собою -СОМН».
Слід розуміти, що коли 4 дорівнює 0, то А відсутній, і БА ії Бе не зв'язані. Аналогічно, слід розуміти, що коли г дорівнює 0, то В відсутній, і БВ! і 282 не зв'язані. Аналогічно, слід розуміти, що коли 5 дорівнює 0, то С відсутній, і БУ! ї ВС2г не зв'язані.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 1, г дорівнює 0, їі 5 дорівнює 0 (джг--5-1), і сполука має формулу (1-А) або (І-а):
Ге (в)
Зо -М ве а вої. кн М... Ше М ви ! М Х Х шк; хі в МОм
М в що) в) во | х ве! ВА ВВ! (в) в! ве еВ: ра | р? еВ: во | с?
Ж М | й М К в5-ї. Й-чн М й Х-чн -М М
ОМ | ра щ Шк х ве х в щ в" о во 9) вт р'б (І-А) в!б (І-а)
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 0, г дорівнює 1, і 5 дорівнює 0 (джг5-1), і сполука має формулу (І-В) або (І-Б):
Ге (о) 14 тах х А В М в'я
Ї р М | - -МН М...
М | в М х т х ри рми о во ви т: о) в ри вт еВ: в'я | ву еВ: во | во в5-ї. й р | В! "
Ї ЇЙ Мом Ї чн Мом
ОМ | ат М х в хі рб (в) в'ї їв! в (в) в'ї р'б (І-В) в15 (І-Б)
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 0, г дорівнює 0, Її 5 дорівнює 1 (джг-5:-1), і сполука має формулу (І-С) або (І-с):
Ге (о) 14 о х А в М ви в. У-кн М. М у х
Ї р М | МН М.
М | в' М х і х вм ов о во
ВАВ! ів) во ри во еВ: в'я | ву еВ: ро | во 5.1 М | В! " «т у лиьутьи | --чн Мом
ЩО М | а М х в хі. рб (в) в'ї їв! в (в) в! р'б (І-0) в15 (І-с)
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 1, г дорівнює 1, і 5 дорівнює 0 (джг5-2), і сполука має формулу (І-АВ) або (І-аб):
Ге (о)
М я
Сх х І В М в'я ві. МН М... М х Х
Ї М | У нн М
ЙО М | в! Шк х т х ри рми о во ви р о в ри вт еВ: ра | до еВ2 во | во 5. ЇЇ М | В! " во-Ї. А-МН М | д-чн
Ї - М - щ М Д щ М хі ве х рб (в) в'ї їв! в (в) в'ї в'в В'б (І1-АВ) (І-ав)
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 1, г дорівнює 1, і 5 дорівнює 0 (джг-5-2), і сполука має формулу (1-АС) або (І-ас):
Ге
Зо -М ве ? а ве. кн мм ет М ву
М | У кн М. х | в! М М вм ов (в) во | ух х ве в еВ! в! ве в2 вл: | до еВ: ре | Я
Ж М | й М й: в5-ї. МН м їй у, І
Й -М | ДАН мм
КВК М | а" М х в хі во щ в" о ве (в) вт р'б в!б (І-АС) (І-ас)
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 0, г дорівнює 1, і 5 дорівнює 1 (джг5-2), і сполука має формулу (І-ВС) або (І-рс):
Ге
Зо -М ве ве. кн мм ри р о во ри в2 в'я ре
Ж М о-- МН М у, М р х ре (в) в р'б (в) в М в'я
М Х Х
У мн М. в М М х ви ви о Вб о в в ве в' М
МН і ,- Мом ва М Х о (в о в в!б (1-ВС) (1-Бс)
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 0, і БА ї Бе кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, -М(В2ХА), -СО28В, -МЖЩ(АЗСОРЕ, -
М(29)5О(С1-Слалкіл)-М(Не)(В),. -Щ(АУСО(С:1-Слалкіл)-М(А")(А), необов'язково заміщений (Сч-
Свалкіл), необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщений /(Сі1-
Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщений (С:-Свалкіл)(С:і-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з гідроксилу, Сі-Сзалкокси-, -М(Не)(ВО, -СО25(8), -СОМ(В2)(ВУ), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-б--ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6- членний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Свалкіл)аміно- у (С1-Свалкіл)(«Сі-Свалкіл)аміно-, галоген(Сі-Свалкіл), гідрокси-(Сі-Сзалкілу)-, галоген(Сі-
Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси)- і Сі-Слалкокси-(Сі-Сзалкокси)-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 0, і БА ї Бе кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(ОХВ'В")2, -М(ВеХРО, -
СО2ВІ, -МІВЗСОНЕ, -М(Н»)5О5(С1-Слалкіл)-М(В2) (РІ), -МАУСО(С1-Слалкіл)-М(В"(Р, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл), необов'язково заміщений //(Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)аміно-, і необов'язково заміщений (С:і-Свалкілу(С1-
Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкілламіно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з гідроксилу, -О-Р(ФОХОН)2, -О-Р(О)(В'В")», Сі-Слалкокси-, -М(ВеХА), -СО(В), -
СОМ(Ве)(А), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6б-членного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6б--ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (СіСвалкіл)аміно-, (С1-Свалкілу(С1-Свалкіл)аміно-, - (С1-Свалкіл)-МН», галоген(С:і-Свалкіл), гідрокси(Сі-Сзалкіл)-, -(С1-Слалкіл)у-О-Р(ООХОН)», -(С1-
Сзалкіл)-О-Р(О)(В'В'!)», галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси(С2-Сзалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», -(Со-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)», і Сі-Слалкокси-(Сі-Сзалкокси)-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 0, і КА і Бл2 кожен незалежно являє собою Н, гідрокси, аміно, (С1-Сзалкіл)аміно-, (С1-СзалкілухуСіСлалкіл)аміно-, (Сі-Слалкіл), гідрокси(С1-Слалкіл)-аміно(Сі-Слалкіл)-, (С1і-Слалкіл)аміно(СіСлалкіл)-, (С1-
СлалкілС1-Слалкіл)ламіно(Сі-Сзалкіл)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси(С2-Сзалкокси)-, аміно(Се-
Слалкокси)-, (С1і-Слалкілламіно(Сг-Слалкокси)-, (С1-Слалкілу«СіСлалкіл)аміно(Сг-Слалкокси)-, 6- членний гетероциклоалкіл-(С1-Сзалкіл)-, феніл(СіСлалкокси)-, (С1-Слалкії"лОСОМН(С1-Сзалкіл)-, гідрокси(С1-Сзалкіл)аміно-, (С1- Слалкіл)/СОМН-, (С1-Слалкіл)/СОМ(С1-Сзалкіл)-, -СО2Н, -СО5(С1-
Сзалкіл), аміно(Сі- Слзалкіл)уСОМН-, (С1-Слалкіл)аміно(С1-Слалкіл)СОМН-, /(С1-Сзалкілу(С1-
Сзалкіл)іаміно(СіСлалкіл)СОМН-, аміно(С1-Слалкіл)/СОМ(С-Сзалкіл)-, (С1-Сзалкіл)аміно(С1-
Слалкіл/уСОМ(СіСлзалкіл)-, гідрокси(С1-Слалкіл/уСОМН-, (С1-Слалкіл)у(«С1-Слалкіл)аміно(Сч-
Слалкіл)/СОМ(СіСзалкіл)-, гідрокси(С1-Слалкіл)СОМ(С:і-Слалкіл)-, НОгС(Сі-Сзалкокси)-, /(С1-
Слалкіл/лИОСО(С 1-Сзлалкокси)-, НгМСО(Сі-Слалкокси)-, (С1-Слалкіл/"НМСО(С1-Сзалкокси)-, (СіСлалкіл)(С1-Слалкіл/уМСО(С1-Сзалкокси)- і -МНЗО»(С1-Сзалкіл).
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 0, і КА і Бл2 кожен незалежно являє собою Н, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (С1- Слалкіл)аміно-, (С1-
СлалкілууСі-Слалкіл)аміно-, (Сі-Слалкіл), гідрокси(С:і-Слалкіл)-, аміно(СіСдлалкіл)-, (С1-
Слзалкіл)аміно(С1-Сзалкіл)-, (С1-СлалкілууСі-Слалкіл)ламіно(С1-Сзалкіл)-, С«Слалкокси-, гідрокси(Сг-
Слалкокси)-, -(Сг-Слалкокси)-О-Р(ФОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В")», аміно(С2-Слалкокси)-, (С1-Сзалкіл)яаміно(Сг-Слалкокси)-, (С1-Сзалкіл)(СіСлалкіллуаміно(Со-Слалкокси)-, б-членний гетероциклоалкіл-(С1-Сзалкіл)-, феніл(СіСлалкокси)-, (С1-СлалкіллОСОМН(С:-Сдлалкіл)-, гідрокси(Сі-Саалкіл)аміно-, -аміно(Сі-Слалкіл)у-О-Р(ОХОН)»г, / -аміно(С1-Слзалкіл)-О-Р(ОХВ'В)», (С1-СлалкілуСОМН-, (С1- Слзалкіл/уСОМ(С1і-Сзалкіл)-, -СО2Н, -СО5(С1-Слалкіл), аміно(Сі1-
Слзалкіл)уСОМН-, (СіСзалкіл)аміно(Сі-Слалкіл)СОМН-, (С1-Слалкіл)(С1-Слалкіл)аміно(Сч- Сблзалкіл/уСОМН-, аміно(Сі-Слалкіл)/уСОМ(С1-Сзалкіл)-, (С1-Сзалкіл)аміно(С1-Слалкіл/уСОМ(С1-
Слзалкіл)-, гідрокси(Сі-Слалкіл)СОМН-, -МНОСО(Сі-Сзалкіл)-О-Р(ЮОХОН)», -МНСО(С:1-Сзалкіл)-О-
РІОХА В», (С1-СлалкілухС1-Слалкіл)аміно(Сі-Слалкіл)/уСОМ(С:-Сдзалкіл)-, гідрокси(С1-
Слалкіл)/СОМ(Сі-Сзалкіл)-, -(С1-Слалкіл/мСО(Сі-Слалкіл)-О-Р(ОХОН)», -(С1- Слалкіл)/МСО(СІ1-
Сзалкіл)-О-Р(О)3(В'В")», 0 НОгб(Сі-Сзалкокси)-, (С1-Слалкіл)/ОСО(СіСзалкокси)-, / НаМСО(С1- Слалкокси)-, (С1-Слалкіл)/НМСО(С1-Слалкокси)-, (С1-Слалкіл)(Сі"Слалкіл/МСО(Сі-Слзалкокси)- і -
МНЗОд(Сі-Слалкіл).
У одному варіанті здійснення 4 дорівнює 0, і БА" ії БЛ2 кожен незалежно являє собою Н, (С1-
Свалкіл)окси- або гідрокси(С2-Свалкіл)окси-. В одному варіанті здійснення д дорівнює 0, і 2" і
ВА? кожен незалежно являє собою Н, (Сі-Свалкіл)окси-, гідрокси(Сг-Свалкіл)окси-, -(С2- Слалкокси)-О-Р(ФОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В!)». В одному варіанті здійснення д дорівнює 0, ВА ії кл? кожен являє собою Н. В одному варіанті здійснення д дорівнює 0, і КА ії Кг незалежно вибрані з НОСН.СНоСНООН і -ОСН:».
У одному варіанті здійснення 4 дорівнює 0, і Кл ії КА! кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений (Сі-Свалкілу, або необов'язково заміщений (С1і-Свалкіл)окси-, де Сі1- 60 Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (С1і-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (С1-
Свалкіл)окси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В')2, Сі-Слалкоксилу, -М(Не)(В), -СООН, необов'язково заміщеного фенілу, і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, і
Ве кожен незалежно вибраний з Н, С1і-Сзалкілу, -СО(Сі-Сзалкілу), -ОСО(Сі-Сзалкілу), -(Сч1- Слалкіл/МН», -«Сі"Слалкіл)С1-Слалкокси або -СО5(Сі-Сзалкілу).
У одному варіанті здійснення д дорівнює 0, і 272 і ВА! кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений (С:і-Свалкіл)у, або необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, і Сі-
Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі1-
Свалкіл)окси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(О)(В'В)2, -Щ(Ве(АУ, Сі-Слалкоксилу, фенілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, що містить, щонайменше, один атом азоту або кисню як член кільця, і К? кожен незалежно вибраний з Н, Сі-Сзалкілу, -(С1-
Слалкіл)/МН» або -(С1-Слалкіл)С -Слзалкокси.
У одному варіанті здійснення 4 дорівнює 0 і, щонайменше, один з Кл2 або КА кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений (С:-Свалкіл), або необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, і С--Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (С:-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -М(В2)(ВРУ), тетрагідропірану, піролідинілу, піперазинілу, піперидилу і морфолінілу, і
Ве кожен незалежно вибраний з Н, Сі-Сзалкілу, -(С1-СлалкілуУМН»е або -(С1-Слалкіл)С-Слалкокси.
У одному варіанті здійснення 4 дорівнює 0, і, щонайменше, один з Кг або БА кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений (С:-Свалкіл), або необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, і С--Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (С:-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з тетрагідропірану, піролідинілу, піперазинілу, піперидилу і морфолінілу, і Ке? кожен незалежно вибраний з Н або С.:-Сдалкілу.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом г дорівнює 0, і В8' її Б82 кожен незалежно являє собою НН, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, галоген(Сі-Свалкіл), необов'язково заміщений Сго-Свалкеніл, необов'язково заміщений С2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений 4-б--ленний гетероциклоалкіл,
Зо необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6б-ч-ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, де вказаний необов'язково заміщений С.:і-Свалкіл, необов'язково заміщений СгСвалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил, або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, нітро, -Не, -ОН, -ОВг, -МН»г, -МАевег, -МАевУ, -ОСО Не, -СО2Н, -СО2не, -БОНг, -5028г2, -СОМН», -
СоМвАеве, -502МНг2, -502М828Я, -ОСОМН:г, -ОСОМАНЯУ, -МАЗОВе, -МАЗБОНе, -МАУЗСО»В: і -
МАУБО»гНУ.
У одному варіанті здійснення г дорівнює 0, і ЕВ! і 82 кожен являє собою Н.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 0, і 8! ї ЕВ2 кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, галоген(Сі-Свалкіл)у, необов'язково заміщений С2-
Свалкеніл, необов'язково заміщений С2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-6--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-членний гетероарил.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 5 дорівнює 0, і КУ! являє собою Н, атом галогену або С:і-Сзалкіл, і Бб2 являє собою необов'язково заміщений С.:-Сзалкіл, де вказаний необов'язково заміщений С1і-Сзалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ове, -МА:ВУ, -СО2в8г, -СОМАеВУ, -5О2МАеВІ ї -«ОСОМНА:ВУ.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом, коли 5 дорівнює 0, то ВУ! і сг кожен незалежно являє собою Н або С.-і-Слалкіл. У ще одному варіанті здійснення, коли 5 дорівнює 0, то ВУ! являє собою Сі-Сзалкіл, зокрема, метил. У ще одному варіанті здійснення, коли 5 дорівнює 0, то БО2 являє собою С:1-Сзалкіл, зокрема, метил або етил. У вибраному варіанті здійснення, коли 5 дорівнює 0, то БС2 являє собою етил.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 1, і БА і Бл2 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МНе- або -О-, і А, узятий разом з КИ" ї 22, утворює зв'язувальну групу, де А являє собою -галоген(С1і-Сігалкіл)-, необов'язково заміщений -СіСігалкіл-, необов'язково заміщений /-С2-Сігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2- Сігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа- 60 0 Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С:1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-Сі"Свалкіл-, необов'язково заміщений -С:-Свалкіл-феніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкіл-, або необов'язково заміщений /--С1і-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-С:ігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНаІ-С:і-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С:-Сзалкілу), -ОН, -ОН8г, -МНг, -МАеНЯ, -ЮОСОНВег, -СОН, - бог, -5БОНВе, -5О2Не, -СОМН»:, -СОМАеНЯ, -502МНег, -502МН8:еНЯ, -ОСОМН»:, -ОСОМНАгВЯ, -
МмАУСОвег, -МАУБОНВег, -МАУСО» в: і -МАУ5О»Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-
Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-феніл-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-
Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (СиСлалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)(С1-
Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-Сзалкокси)- і Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 4 дорівнює 1, і КА і Бл2 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МНе- або -О-, і А, узятий разом з КИ" ї 22, утворює зв'язувальну групу, де А являє собою -галоген(С1і-Сігалкіл)-, необов'язково заміщений -СіСігалкіл-, необов'язково заміщений //-С2-Сігалкеніл-, необов'язково заміщений /-СгС:галкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа-
Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-СіСвалкіл-, необов'язково заміщений -С:-Свалкіл-феніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкіл- або необов'язково заміщений //-С1-Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-С:ігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНг-С:-Свалкілу-,
З5 необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С:і-Слалкіл), -ОН, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(ОХВ'В'")2, -ОВ2, -МН», -
МеВ, -ОСОНВе, -СО2Н, -СО2Не, -БОНе, -50282, -СОМН»г, -СОМАеНЯУ, -502МН»г, -502МВ82НУ, -
ОосСОМмНн»г, -ОСОМАгВе, -МАУСОо ве, -МАУБО Ве, -МАУСО» В: і -«МАУ5О2НУ, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1- Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-феніл-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-
Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», аміно, (Сч-
Слзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1і-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі1-
Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси(С2-Сзалкокси)-, -(Се-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», С -(С2-
Слалкокси)-О-Р(О)Х(В'В)» і Сі-Слалкокси-(Сі-Сзалкокси)-.
У одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, і А, узятий разом з В" і Ве, утворює 4-8-членну зв'язувальну групу. У додатковому варіанті здійснення 4 дорівнює 1, і А, узятий разом з В" їі 2, утворює 4-6-ч-ленну зв'язувальну групу. У ще одному додатковому варіанті здійснення 4 дорівнює 1, і А, узятий разом з ВА" ї Кг, утворює 5-членну зв'язувальну групу.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, БА! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, -МАе-, або -0О-, і А являє собою заміщений -С2-Сіоалкіл- або являє собою незаміщений -С2-
Сзіоалкіл-, -С2-Сіоалкеніл-, -С2-Счоалкініл-, -С1-Слалкіл-О-С1і-Слалкіл- або -С1-Слалкіл-МНа-С1-
Слалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Сісалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно 60 вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (СіСзалкіл)аміно-, (С1-Слалкілу(Сі-Слалкіл)аміно-,
галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, БА! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, -МАе- або -0-, і А являє собою заміщений -С2-Сіоалкіл- або являє собою незаміщений -С2-
Сзіоалкіл-, -С2-Сіоалкеніл-, -С2-Счоалкініл-, -С1-Слалкіл-О-С1і-Слалкіл- або -С1-Слалкіл-МНг-С1-
Слалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Сісалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Сі-Саалкіл)аміно-, (Сч1-
Слалкілу(«С1-Сзалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі--Слалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, Е" і 72 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МАе- або -О0-, і А являє собою заміщений -С2-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С2-
Свалкіл-, -Со-Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-О-Сі-Сгалкіл- або -С1-Сгалкіл-МНа-С1-
Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкілу(С1-Слалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, БА! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, 15. -МАе- або -0О-, і А являє собою заміщений -С2-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С2-
Свалкіл-, -Со-Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-О-Сі-Сгалкіл- або -С1-Сгалкіл-МНг-С1-
Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Сі-Саалкіл)аміно-, (Сч1-
Слалкілу(«С1-Сзалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі--Слалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, Е" і 72 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МАе- або -О0-, і А являє собою заміщений -С2-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С2-
Свалкіл-, -Со-Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-О-Сі-Сгалкіл- або -С1-Сгалкіл-МНа-С1-
Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С2о-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкілу(С1-Слалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, Е" і 72 кожен незалежно являє собою -СНе-, -МАе- або -О0-, і А являє собою заміщений -С2-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С2-
Свалкіл-, -Со-Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-О-Сі-Сгалкіл- або -С1-Сгалкіл-МНг-С1-
Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С2о-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Сі-Саалкіл)аміно-, (С1-
Слалкілу(«С1-Сзалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі--Слалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, ВА! ї 72 кожен незалежно являє собою -СНе- або -О-, і А являє собою -С2-Сзалкіл-, -С2-С4алкеніл- або -С2-Сзалкініл-.
У вибраних варіантах здійснення 4 дорівнює 1, КА" і Кг кожен являє собою -О-, і А являє собою -СНСНеСНе-, де А, узятий разом з В" і 22, утворює -«ОСНа.СНоСНгО-.
У ще одному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, КА" і 22 кожен являє собою -О-, і А являє собою -СНео-феніл-СН2-, де А, узятий разом з КА ії Кг, утворює -ОСНег-феніл-СНгО-. У конкретному варіанті здійснення 4 дорівнює 1, А, узятий разом з ВЕ" і 22, утворює -ОСНео-феніл-
СНнео-, де -ОСН»- групи розташовані в положеннях 1, 4 у фенільному кільці.
Довжина зв'язувальних груп, визначених тут, являє собою найменше число атомів у прямому ланцюзі, що складається з БА-А-В2 та/або Е8'-В-ВВг, та/або -821-0-8е2, Наприклад, коли В являє собою необов'язково заміщений феніл, то зв'язувальна група К8'-В-ВВ2 може бути зазначена як (СНг)-феніл-«(СНг)-. Ця зв'язувальна група характеризується як 4-членна зв'язувальна група, коли 2 -(СНг)-групи розташовані в сусідніх атомах вуглецю фенільного кільця (1,2-заміщений феніл) У ще одному варіанті здійснення ця зв'язувальна група характеризується як б-членна зв'язувальна група, коли 2 -(СНег)-групи заміщені в пара- положеннях фенільного кільця (1,4-заміщений феніл). Слід розуміти, що будь-яка алкільна, алкенільна або алкінільна група або група А, В або С являє собою нерозгалужену або розгалужену алкільну, алкенільну або алкінільну групу або радикал. Наприклад, зв'язувальна група К8'-В-ВВ2, де В являє собою Сі-Стоалкіл, може містити 8-ч-ленну зв'язувальну групу, що має розгалужену (Сі-Слалкільну) групу або 2-4 розгалужені (С:-Сзалкільні) групи, наприклад, 4 розгалужені метильні групи (2 розгалужені диметильні групи) або 2 розгалужені метильні групи.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом г дорівнює 1, і Б8' ї Б82 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з КВ! і 82, утворює зв'язувальну групу, де В являє собою зв'язок або В являє собою -галоген(С1і-Сіоалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-
Сіоалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сіосалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-Сзоалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа-
Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний 60 гетероарил, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-(Сз-Свециклоалкіл)-С1-Слалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-феніл-С1-Сзалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкіл- або необов'язково заміщений /-Сі-Слалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Сзалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Сіоалкілу-, необов'язково
Заміщеного -С2-Сіоалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сіоалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНаІ-С:і-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-СіСалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Слалкіл-феніл-Сі-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(5-6--ленний гетероарил-Сі-Слалкілу)- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С:і-Сзалкілу), -ОН, - ОВе, -МНег, -МАеВУ, -ЮСОНВг, -СОН, - бог, -5БОНВе, -5О2Не, -СОМН»:, -СОМАеНЯ, -502МНег, -502МН8:еНЯ, -ОСОМН»:, -ОСОМНАгВЯ, -
МмАУСОвег, -МАУБОНВег, -МАУСО» в: і -МАУ5О»Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-
Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /-СіСзалкіл-феніл-Сі-Слалкілу-, необов'язково Заміщеного -С1-Слалкіл-(4-6-членний гетероциклоалкіл)-Сі-Сзалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-Сі-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно- » (С1-Сзалкіл)(«СіСлалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сч1-
Слалкокси-, гідрокси(С2-Слзалкокси)- і Сі--Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом г дорівнює 1, і БВ! ії 82 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з КВ! і 82, утворює зв'язувальну групу, де В являє собою зв'язок або В являє собою -галоген(С1і-Сіоалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-
Сіоалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сіосалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-Сзоалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа-
Зо Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-(Сз-Свециклоалкіл)-С1-Слалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-феніл-С1-Сзалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкіл- або необов'язково заміщений /-Сі-Сзалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Сзалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Сіоалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сіоалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сіоалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНаІ-С:і-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-СіСалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-феніл-С1-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(5-6--ленний гетероарил-Сі-Слалкілу)- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1і-Сзалкілу), -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХВ'В)2, -ОВ-, -МН», - мАг, -ОСОНе, -СО2Н, -СО2не, -5ОВе, -50282, -СОМН»:, -СОМАеНе, -502МН»г, -502МН8гВа, -
ОоСОМНе, - СОМ, -МНУСО Ве, -МНа5О Не, -МАУСО» В: ї -МНЯ5О» Не, та
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного Сз-Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-
Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /-СіСзалкіл-феніл-Сі-Слалкілу-, необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(4-6-членний гетероциклоалкіл)-Сі-Сзалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(5-6б--ленний гетероарил)-Сі-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХ(ОН)», -О- Р(ОХВ'В!)», аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1-Сзалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сч-
Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)- і Сі-Слалкокси-(С1-
Слалкокси)-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом г дорівнює 1, КВ і КВ кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з КВ! і КВг2, утворює 2-6-членну зв'язувальну 60 групу. У додатковому варіанті здійснення г дорівнює 1, 8! ї Кг кожен незалежно являє собою -
Зо
Сне-, ії В, узятий разом з КВ'ї 82, утворює 3-6-членну зв'язувальну групу. У додатковому варіанті здійснення г дорівнює 1, КВ! ії КВ2г кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з ВВ! ї В82, утворює 4-5-членну зв'язувальну групу.
У одному варіанті здійснення В являє собою зв'язок.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, БВ! і 82 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С1-Сіоалкіл- або являє собою незаміщений -С1-Сіоалкіл-, -О2-
Сіоалкеніл-, -С2-Стоалкініл-, -С1-Свалкіл-О-С1і-Свалкіл- або -С1-Свалкіл-МНе-Сі-Свалкіл-, де вказаний заміщений -С1-Сісалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Свалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(Сі-Свалкіл)аміно-, галоген(Сч1-
Свалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(С2-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-(С1-
Слалкокси)-, -МНСО(С1-Слалкілу), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-б--ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6б-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С:і-Свалкіл)аміно-, (С-1-Свалкіл)(Сі-Свалкіл)аміно-, галоген(Сі-
Свалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)- і Сі-Слалкокси-(С1-
Слалкокси)-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, БВ! і 82 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С1-Сіоалкіл- або являє собою незаміщений -С1-Сіоалкіл-, -О2-
Сіоалкеніл-, -С2-Стоалкініл-, -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкіл- або -Сі-Свалкіл-МНе-Сі-Свалкіл-, де вказаний заміщений -С1-Сісалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)2, -О-Р(О)(В'В")», аміно, (С:і-Свалкіл)аміно-, (Сч-
СвалкілуС1-Свалкіллуаміно-, галоген(Сі-Свалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси(С2-Слалкокси)-, С1-Сзалкокси-(Сі-Слалкокси)-, -МНСО(С:1-Сзалкілу), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-б--ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6- членний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХ(ОН)», -О-
Р(ООХВ'В")», аміно, (Сі-Свалкіл)аміно-, (С:і-Свалкіл)(Сі-Свалкіл)аміно-, галоген(Сі-Свалкілу),
Зо галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси(Сг-Слалкокси)- і Сі-Слалкокси-(С1-Слалкокси)-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, БВ! і 82 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С1-Стосалкіл- або являє собою незаміщений -С1- Счіоалкіл-, -С2-
Сіоалкеніл-, -С2-Счоалкініл-, -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, або -С1-Свалкіл-МНа-Сі-Свалкіл-, де вказаний заміщений -С1-Сісалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Сзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1-Сзалкіл)аміно-, галоген(Сч1-
Сзалкіл), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, КВ! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С1-Стосалкіл- або являє собою незаміщений -С1- Счіоалкіл-, -С2-
Сіоалкеніл-, -С2-Стоалкініл-, -С1-Свалкіл-О-С1і-Свалкіл- або -С1-Свалкіл-МНе-Сі-Свалкіл-, де вказаний заміщений -С1-Сісалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(ОХВ'В")2, аміно, (Сі-Сзалкіл)аміно-, (С1-
Слалкілу(«С1-Сзалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі--Слалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, КВ! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С1-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С:1-Свалкіл-, -С2-
Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Слалкіл-0О-Сі-Слалкіл- або -С1-Слалкіл-МНа-Сі-Слалкіл-, де вказаний заміщений -С1-Свалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, галоген(Сі1-
Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкокси-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, БВ! і 82 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С1-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С:1-Свалкіл-, -С2-
Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Слалкіл-0О-Сі-Слалкіл- або -С1-Слалкіл-МНе-Сі-Слалкіл-, де вказаний заміщений -С1-Свалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В)», аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)у(С1-
Сзалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, КВ! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С1-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С:1-Свалкіл-, -С2-
Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-0О-Сі-Сгалкіл- або -С1-Сгалкіл-МНа-Сі-Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С1-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, галоген(Сі1- 60 Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкокси-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, КВ! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С:1-Свалкіл- або являє собою заміщений -С:-Свалкіл-, -Се-Свалкеніл-, -Со-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-0О-Сі-Сгалкіл- або /-С1-Сгалкіл-МНа-Сі--Сгалкіл-ж де вказаний заміщений -С1-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХ(ОН)2, -О-Р(О)ХВ'В")», аміно, (С:-Сзалкіл)аміно-, (С:1-Слалкіл)(С1-
Сзалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкіл), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі--Слалкокси-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, БВ! і 82 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С2-Слзалкіл- або являє собою незаміщений -С2-Сзалкіл-, -О2-
Слалкеніл-, -С2-Салкініл-, -Сталкіл-«О-Стіалкіл-, або -Сіалкіл-МНа-Стіалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Слалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Сзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(Сі-Слалкіл)аміно-, галоген(С1-
Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкокси-.
У ще одному варіанті здійснення г дорівнює 1, КВ! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою заміщений -С2-Слзалкіл- або являє собою незаміщений -С2-Сзалкіл-, -О2-
Слалкеніл-, -С2-Сзалкініл-, -С1алкіл-О-Сзталкіл- або -Слалкіл-МНа-Салкіл-, де вказаний заміщений -С2-Слалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)Х(В'В')», аміно, (С1-Саалкіл)аміно-, (С1-Сзалкілу(С1-Слалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкіл), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі--Сзалкоксич-.
У вибраних вариантих здійснення г дорівнює 1, БВ! ії 82 кожен незалежно являє собою -СНе- , 1 В являє собою -СН-СН-, -СНгСН»е-, -СН(ОНІСН(ОН)- або -СНаМ(СНз)СН»-. У даних варіантах здійснення г дорівнює 1, В, узятий разом з КВ! і 82, утворює -«СН2СН-СНеН»-, -СНЄСН.СНеСНне-, -сСН7нсн(онусн(ОНСН»е- або -«СНЕСН.М(СНз)СНеСН»-. У даних варіантах здійснення г дорівнює 1, В, узятий разом з Р! і 82, утворює -«СН2СН-СНСН»-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 5 дорівнює 1, і КС! ії сг кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з КС! ії Сг, утворює зв'язувальну групу, де С являє собою -галоген(С1-Сігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-С:ігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:галкініл-, необов'язково заміщений -
Сі-Свалкіл-О-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МН2г-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Свециклоалкіл)-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл- феніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1-
Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-С:ігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНг-С:-Свалкілу-,
З5 необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Салалкілу), -ОН, -ОНе, -МНе, -МАгВУ, -ОСОНг, -СОН, -
СОгвг, -50182, -50282, -СОМН», -СОМВ:еВУ, -502МН», -502М828У, -ОСОМН», -ОСОМВ:ВУ, -
МмАСОНВг, -МАУ5О Ве, -МАУСО» В: ії -МАУ5О»Не, і
Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)С1- Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-феніл-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-
Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (СіСлалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)(С1-
Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси(С2-Слалкокси)- і Сі-Слалкокси-(С1-Сзалкокси)-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 5 дорівнює 1, і БУ! ії Сг кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з ВУ! ї 92, утворює зв'язувальну групу, де С являє собою -галоген(С1-Сігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-С:ігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:галкініл-, необов'язково заміщений -
Сі-Свалкіл-О-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МН2г-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Свециклоалкіл)-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл- феніл-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4-б6--ленний гетероциклоалкіл)-С1-
Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1-Свалкіл-, де алкільна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-С:ігалкілу-, необов'язково бо заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С:Свалкіл-МНг-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-СіСвалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкіл-феніл-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Слалкілу), -«ОН, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(ОХ(В'В)2, -ОВ-, -МН», -
МеВ -оОСОВг, -СО2Н, -СО»28г, -5082, -502827, -СОМН», -СОМВеВеУ, -502МН», -502М82В89, -
ОосСОМмНн»е, -ОСОМАеНе, -МмАУСОо Ве, -МАУБО Ве, -МВасо»в: і -чназо»не, та
Сз-Свециклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6-членна гетероарильна група вказаного необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)С1-
Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-феніл-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -
Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-
Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (С1-
Слзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1і-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(Сі1-
Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси(Сг-Слалкокси)-, -(С»-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», С -(С2-
Слалкокси)-О-Р(О)(В'В!)) 2» ії Сі-Сзалкокси-(Сі-Сзалкокси)-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом 5 дорівнює 1, БУ! і сг кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з ВУ! ї 92, утворює 4-8-членну зв'язувальну групу. У додатковому варіанті здійснення 5 дорівнює 1, і С, узятий разом з КУ! ії Кг, утворює 4- б-ч-ленну зв'язувальну групу. У додатковому варіанті здійснення 5 дорівнює 1, і С, узятий разом з ет ї Кг, утворює 5-членну зв'язувальну групу.
У ще одному варіанті здійснення 5 дорівнює 1, КУ! ії 292 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С являє собою заміщений -С2-Стосалкіл- або являє собою незаміщений -С2Сісалкіл-, -С2-
Сіоалкеніл-, -С2-Счоалкініл-, -С1-Слалкіл-О-С1-Слалкіл-, або -С1-Слалкіл-МНе-Сі-Слалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Сісалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, галоген(Сі1-
Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкокси-.
Ко) У ще одному варіанті здійснення 5 дорівнює 1, ВС! і ВО2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С являє собою заміщений -С2-Сіоалкіл- або являє собою незаміщений -С2-Сіоалкіл-, -С2-
Сіоалкеніл-, -С2-Стоалкініл-, -С1-Слалкіл-О-Сі-Слалкіл- або Сі-Слалкіл-МНа-Сі-Слалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Сісалкіл- заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)2, -О-Р(О)(В'В")», аміно, (С:і-Слалкіл)аміно-, (Сч-
Слалкіл)/(С1-Слалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Слалкокси)- і Сі-Слалкокси-.
У ще одному варіанті здійснення 5 дорівнює 1, КУ! ії 292 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С являє собою заміщений -С2-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С2-Свалкіл-, -С2-
Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-0О-Сі-Сгалкіл- або -С1-Сгалкіл-МНе-Сі-Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1і-Сзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкілух«СіСлалкіл)аміно-, галоген(С-
Сзалкіл), галоген(С1-Сзалкокси) - і Сі-Слалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення 5 дорівнює 1, ВС! і ВО2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С являє собою заміщений -С2-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С2-Свалкіл-, -С2-
Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-0О-Сі-Сгалкіл- або -С1-Сгалкіл-МНа-Сі-Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)2, -О-Р(О)(В'В")», аміно, (С:і-Слалкіл)аміно-, (Сч-
Слалкілу(«С1-Сзалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі--Слалкоксич-.
У ще одному варіанті здійснення 5 дорівнює 1, КУ! ії 292 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С являє собою заміщений -С2-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С2-Свалкіл-, -С2-
БО Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-0О-Сі-Сгалкіл- або -С1-Сгалкіл-МНе-Сі-Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, галоген(Сі1-
Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі-Сзалкокси-.
У ще одному варіанті здійснення 5 дорівнює 1, ВС! і ВО2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С являє собою заміщений -С2-Свалкіл- або являє собою незаміщений -С2-Свалкіл-, -С2-
Свалкеніл-, -С2-Свалкініл-, -С1-Сгалкіл-О-С1-Сгалкіл-, або -С1-Сгалкіл-МНаС.:-Сгалкіл-, де вказаний заміщений -С2-Свалкіл- заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)2, -О-Р(О)(В'В")», аміно, (С:і-Слалкіл)аміно-, (Сч-
Слалкілу(«С1-Сзалкіл)аміно-, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Сзалкокси)- і Сі--Слалкоксич-. бо У ще одному варіанті здійснення 5 дорівнює 1, КУ! ії 292 кожен незалежно являє собою -СНе-,
і С являє собою -С2-Салалкіл-, -Сг-С4алкеніл- або -С2-Слалкініл-.
У вибраних варіантах здійснення 5 дорівнює 1, ВС! ї Кг кожен незалежно являє собою -СНе- ,1 С являє собою -«СНаСНеСН»е-, де С, узятий разом з ВЕУ! ї В92, утворює -«СНЕСНа.СНоСНеСН»-.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом ЕК: і КЗ кожен незалежно вибраний 3 Н, атома галогену, галоген(С:і-Свалкілу), галоген(Сі-Свалкокси)-, гідрокси, -МНе, -МА:Не, -
МАгвУ, -СОове, -бО28ге, -«ЩАЗСО Ве, -Щ(АУБО»НВе, -М(Н8)5О2(С:1-Сгалкіл)-М(В")(В), -Щ(АУСО(С:-
Сгалкіл)-М(В")(А), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-
Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (С1і-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (Сі1-
Свалкіл)у(С1-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -ОН, -ОВ8г, -МНе, -МАевег, -МАеВеУ, -СО2Н, -бО2нег, -ОСОНВе, -СО2Н, -СО2нег, -БОНУ, -
БОгВе, -СОМН», -«СОМАеНУ, -5БО2МНае, -502М8:ВУ, -«ОСОМН», -«ОоОСОМАевВе, -МАУСО ве, -МАЗБОНУ, -
МАЯСО»ве, -МАЗ5О»В:е, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-СлалкілууСі-Слалкіл)аміно-, С-і-Сзалкілу, галоген(Сі- бзалкілу), гідрокси-(С1-Слалкілу)-, галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси-(С2-
Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-(С1-Сзалкокси)-, -СОНеУ, -СОМ(ВУ) (А і -6О»на.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом КК: і КЄ кожен незалежно вибраний з Н, атома галогену, галоген(С:-Свалкілу), галоген(С:-Свалкокси)-, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-
Р(ІОХВА'В)», -МНег, -МАеВег, -МАеВЯ, -бОВе, -бО2Нг, -Щ(ВУСОНВе, -(АУБО»Не, -М(Н»УІБО(С-
Сгалкіл)-М(В"ХА), -М(НУСО(Сі-Сгалкіл)-М(А") (А), необов'язково замещеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (С:і-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)(С1-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1-
Зо СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХ(В'В")», -ОНе, -МНг, -МАеВе, -МАеВУ, -СО2Н, -СО2Не,
ОосСоне, -бО2Н, -С0»не, -5ОНг, -50282, -СОМН», -СОМАеНеУ, -502МНг, -502М828З, -ЮСОМН», -
ОосСОМвене, -МНУСО Ве, -МАЗБОоНг, -МАЯСО»Ве, -МНЯ5О»В:, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероарилу, де вказаний необов'язково заміщений феніл, 5-6б-членний гетероциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Сзалкіл)аміно-, (Сч-
СлалкілууС1-Слалкіл)аміно-, СиСлалкілу, галоген(Сі-Салалкілу), гідрокси-(Сі-Сзалкілу)-, --(С1-
Слалкіл)-О-Р(ОХОН)г, / -«(СіСлалкіл)-О-Р(О)(В'В")», галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси(Сг-Слалкокси)-, /-(Со-Слалкокси)-О-Р(О(ОН)», 0/0 -«(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)», 0СС-
Слалкокси-(С1-Слалкокси)-, - СОНЯ, -СОМ(ВУ(В і -СО2НУ,
У одному варіанті здійснення Р" і РУ кожен являє собою Н.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом, КК"? являє собою необов'язково заміщений -Сі-Слалкіл, де вказаний необов'язково заміщений -С:і-Слалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВг, -МАгеВУ, -СО28г, -СОМАгВУ, -502М82ВЗ ії -«ОСОМНА-НУ.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом К'5 являє собою Н, атом галогену або Сі-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом К"» і КК!" кожен незалежно являє собою Н, циклопропіл або С:і-Слалкіл.
БО У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом КВ", В'"», В", ї В'7 кожен незалежно являє собою Н або С:-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення даного винаходу КЗ являє собою Н.
У одному варіанті здійснення даного винаходу В'", ЩД"» ії В"7 кожен незалежно являє собою
С1-Сзалкіл.
У ще одному варіанті здійснення КК", В" і К'" кожен незалежно являє собою С1-Сзалкіл, зокрема, метил або етил. У вибраному варіанті здійснення К'" являє собою етил.
У ще одному варіанті здійснення КК": і К'"7" кожен являє собою метил.
У одному варіанті здійснення сполук за даним винаходом Ка являє собою Н, -Ве, -СОНЕ, -
СОН, -СО2вг, -БОВ-г, -БО2Вг, -СОМН», -СОМВ:Ве, -БО2МН» або -502М8289. 60 У ще одному варіанті здійснення Ка являє собою Н, С1і-Сзалкіл, -СО(Сі-Сзалкіл), -СО(С-
Слалкіл)-ОН, -СО(С1-Сзалкіл)-О-(Сі-Сзлалкіл), -СО(Сі1-Слалкіл)-МНг, -СО(С1-Сзалкіл)-МН(С1-
Слалкіл) або СО(С1-Слалкіл)-М(Сі-Слалкіл)(С1-Слалкіл).
Один варіант здійснення стосується сполуки формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р), де: для -1 або 2; ад дорівнює 0, і В" ї Бе незалежно вибрані з Н, -«ОСН.СНоСНеОН і -ОСН»; або 4 дорівнює 1, В" ї Рг кожен являє собою -О-, і А являє собою -СНаСНеСНе-; г дорівнює 0, і ЕВ! і К82 кожен являє собою Н; або г дорівнює 1, К8'ї ВВг кожен незалежно являє собою -СНе-, і В являє собою -СН-СНАЯ, -
СснНеСнНо-, -СН(ІОНІСН(ОН)- або -СНАМ(СНз)СНе-; 5 дорівнює 0, ВС! являє собою метил, і 222 являє собою етил; або 5 дорівнює 1, ВС! ії КО2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С являє собою -СНаСНоСНе-;
ВЗ ї Е5 кожен являє собою -СОМН»;
В ії 25 кожен являє собою Н;
В'"" являє собою етил;
В": являє собою метил;
В'Є являє собою Н;
В'"" являє собою метил; або її солі, зокрема, фармацевтично прийнятної солі.
У одному варіанті здійснення даного винаходу сполука за винаходом має формулу (1-ІМ-В') в'я в" о І
Н М
Зо хі вої. з- в дЖЙй8О М ра ви Це ще Ї
Ге
ХМ во-- д- мм и МА,
Н х во (в) в в'б де:
ВЗ ії В» кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ)(Н), або один з КЗ ії БЕ? являє собою -
СОМ(ВУ) Р, та інший з КЗ і Е5 являє собою Н, СООН або -СО5(Нг);
В: являє собою Сі-Слалкіл;
ВВ! ї 82 кожен незалежно являє собою -СНе-;
В являє собою -галоген(Сі-Сзалкіл), незаміщений -Сі-Сзалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
Вл: Її ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, -0О-Р(ОХОН)», -О-
Р(ОХВ'В")», необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-
Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -О-Р(ОХОН)»2, -О-Р(ОХВ'В')», Сі-Слалкоксилу, - з5 0 М(ВеХ(В), -СО5(В), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу; де вказаний необов'язково заміщений феніл, або 5-6б-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», аміно, (СіСвалкіл)аміно-, (Сі-Свалкіл)(С1-
Свалкіл)аміно-, галоген(Сі-Свалкілу), гідрокси- (Сі-Слалкілу)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ФОХОН)», -(С1-
Слалкіл)-О-Р(О)ХВ'В")», галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(О(ОН)2, 0 -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)Х(В'В")», 0 -(С1-Свалкіл)-МНг, /-Сі-Сзалкіл-(С1-
Слалкокси) і Сі--Слалкокси-(С1-Слалкокси)-;
ВУ кожен незалежно являє собою Н або С1-Слалкіл;
Ве вибраний з Н, (С:і-Слалкілу), -СО(Сі-Сзалкілу), -ОСО(С1-Сзалкілу), -(С1-Слалкіл)-МН», -(Сч1-
Слзалкіл)-С1і-Слалкокси або -СО5(Сі-Сзалкілу), у кожному випадку РЕ! являє собою Н або (С1-Сзалкіл);
В" її Е5 являють собою Н;
В": являє собою С1-Слалкіл;
Ве! являє собою Н або С.і-Слалкіл;
Вег являє собою Сі-Слалкіл;
В":» являє собою Н або С.:-Слалкіл;
В'б являє собою Н або С.:-Слалкіл;
В'" являє собою Н або С.:-Слзалкіл; та у кожному випадку РЕ." і Е! незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер або її сіль, зокрема, фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука за винаходом має формулу (І-Р-В') в'я в о
Н М
ЗМ хі ве. - во -ЖВ7О М ве ри Це де Ї в
ЗМ в д- Мк
ОМ МА
Н х ро |в) в'7 в'ї де:
ВЗ ії В» кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ)(Н), або один з БЕЗ ї Б» являє собою -
СОМ(ВУ) Р, та інший з ВЗ ії Е» являє собою Н, СООН або -СО5(ВУг);
В: являє собою Сі-Слалкіл;
ВУ! ї 282 кожен незалежно являє собою -СНеь-;
В являє собою -галоген(Сі-Свалкіл), незаміщений -С-і-Свалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
Вл: Її ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, -0О-Р(ОХОН)», -О-
Р(ІОХВ'В'")», необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-
Свалкіл)окси-,
Зо де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», Сі-Слалкоксилу, -
М(ВеХВ), -СО:(В)), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-б-ч-ленного гетероциклоалкілу; де вказаний необов'язково заміщений феніл, або 5-6б-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В')», аміно, (Си«Свалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(С1-
Свалкіл)аміно-, галоген(Сі-Свалкілу), гідрокси- (Сі-Слалкілу)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ФОХОН)», -(С1-
Слалкіл)-О-Р(О)ХВ'В")», галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(Сг-Слалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(ОХ(ОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'!В")»,. -(С1-Свалкіл)-МНе і (С1-Слалкокси)-(С1-
Салкокси)-;
Зб
ВУ кожен незалежно являє собою Н або Сі-Слалкіл;
Ве вибраний з Н, (С:і-Слалкілу), -СО(Сі-Сзалкілу), -ОСО(С1-Сзалкілу), -(С1-Слалкіл)-МН», -(Сч1-
Слалкіл)С-Слалкокси або -СО(Сі-Сдлалкілу), у кожному випадку РЕ! являє собою Н або (С1-Сзалкіл);
В ї 29 являють собою Н;
В": являє собою Сі-Слалкіл;
ВУ! являє собою Н або Сі-Слалкіл;
ВеОг являє собою С1-Сзалкіл;
В":» являє собою Н або С.:-Слалкіл;
В'б являє собою Н або С.:-Слалкіл;
В'" являє собою Н або С.:-Слзалкіл; та у кожному випадку Р! і Е" незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер або її сіль, зокрема, фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення даного винаходу сполука за винаходом має формулу (І-В') в'ї во у но Ще
Ж М вії. - 15
Ї Кк ра Ї ро ри в! що Ї р
З то д- М
ОМ МА ї х ве (в) в р'ї де:
ВЗ ії В» кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ)(Н), або один з БЕЗ ї Б» являє собою -
СОМ(НУ) (НІ), та інший з ВЗ і З» являє собою Н або -СО5(НУ);
В: являє собою Сі-Слалкіл;
ВВ! ї 82 кожен незалежно являє собою -СНе-;
В являє собою -галоген(Сі-Сзалкіл), незаміщений -Сі-Сзалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
ВЛ: ії ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, необов'язково заміщений (С:і-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Сдалкоксилу, -М(В2)(А), -СО(Р)), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу; де вказаний необов'язково заміщений феніл або 5-6--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-
Р(ІФОХОН)», -О-Р(ОХВ'В!)», аміно, (С:і-Свалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(С1-Свалкіл)аміно-, галоген(С1-
Свалкілу), гідрокси- (С1-Сзалкілу)-, галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-
Слзалкокси)- і Сі-Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-;
ВУ кожен незалежно являє собою Н або Сі-Слалкіл;
Ве вибраний з Н, (С1-Сзалкілу), -СО(С1-Сзалкіл), -ОСО(С1-Слалкілу) або -СО2(С1-Сзалкілу);
В! кожен являє собою Н або (С.1-Слзалкіл);
В ії 25 являють собою Н;
В": являє собою С1-Слалкіл;
ВУ! являє собою Н або Сі-Слалкіл;
ВеОг являє собою С1-Сзалкіл;
В!» являє собою Н або С:-Слалкіл;
В'Є являє собою Н або С:-Слалкіл;
В" являє собою Н або С:-Слалкіл; та у кожному випадку РЕ. і Е! кожен незалежно являє собою (С:1-Свалкіл)окси-, або її таутомер, або проліки.
У одному варіанті здійснення сполука за винаходом має формулу (1-М-Б'),
Ге) во (в)
Но М че ДІЙ
М М
- М н М в'й ви в? в н М - М
М М щі оз АК о |в) в'7
Формула (І-М-Б) де:
В являє собою -галоген(Сі-Сзалкіл), незаміщений -Сі-Сзалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
Вл: Її ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, -0О-Р(ОХОН)», -О-
Р(ІОХВ'В'")», необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-
Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Сдалкоксилу, -М(В2)(А), -СО(Р)), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, і де вказаний необов'язково заміщений феніл або 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-
Р(ІФОХОН)», -О-Р(ОХВ'В!)», аміно, (С:і-Свалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(С1-Свалкіл)аміно-, галоген(С1-
Свалкілу), гідрокси- (С1-Слалкілу)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ОХОН)»2, / -(С1-Сзалкіл)-О-Р(ОХВ'В)», галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-Сзалкокси)-, -(Со-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», - (Со-Слалкокси)-О-Р(ОХВ'В)»,. -(С1-Свалкіл)-МН»е, -С1-Сзалкіл-(Сі-Слалкокси) і Сі-Слалкокси-(Сі1-
Салкокси)-;
Ве вибраний з Н, (Сі-Сзалкілу), -СО(С1-Сзалкіл), - ОСО(С1-Сзалкілу), -(С1-Слалкіл)-МН», -(С1-
Сзалкіл)С1-Слалкокси або -СО5(С1-Сзалкілу), кожен ЕВ" являє собою Н або (С:-Слалкіл);
В": являє собою Сі-Слалкіл;
ВеОг являє собою С1-Сзалкіл;
В"? являє собою Сі-Салзалкіл; та
В'" являє собою С1-Слалкіл; у кожному випадку Р! і Е" незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер, або сіль, або проліки.
У одному варіанті здійснення сполука за винаходом має формулу (І-Р-Б'),
(в) о / Кк
Н
-
Н М що и г вче н й - М
АХ у (а ; АХ о (в) в1?
Формула (І-Р-Б') де:
В являє собою -галоген(Сі-Сзалкіл), незаміщений -Сі-Сзалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
Вл: Її ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, -0О-Р(ОХОН)», -О-
Р(ІОХВ'В'")», необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-
Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Сдалкоксилу, -М(В2)(А), -СО(Р)), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, і де вказаний необов'язково заміщений феніл або 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-
Р(ІФОХОН)», -О-Р(ОХВ'В!)», аміно, (С:і-Свалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(С1-Свалкіл)аміно-, галоген(С1-
Свалкілу), гідрокси- (С:-Слалкілу)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ОХОН)»2, / -(С1-Сзалкіл)-О-Р(ОХВ'В)», галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-Сзалкокси)-, -(Со-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», - (С2-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)», -(С1-Свалкіл)-МН», і Сі-Слалкокси-(Сі-Сзалкокси)-;
Ве вибраний з Н, (С1і-Слалкілу), -СО(С1-Слалкілу), -ОСО(С1-Слалкілу), -(С1-Слалкіл)-МН», -(С1-
Слзалкіл)-(С1-Слалкокси) або -БО5(С1-Сзалкілу),
В! кожен являє собою Н або (С1-Слалкіл);
В": являє собою Сі-Слалкіл;
ВеОг являє собою С1-Сзалкіл;
В"? являє собою Сі-Салзалкіл; та
В'" являє собою С1-Слалкіл; у кожному випадку Р! і Е" незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер, або сіль, або проліки.
У одному варіанті здійснення сполука за винаходом має формулу (І-Б'),
о о в'я н Н я ДІЙ - М
М М
- МА
Н М в ви ваг? с2
М в
Н м - Шк о в) в'ї де:
В являє собою -галоген(Сі-Сзалкіл), незаміщений -Сі-Сзалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
Вл: Її ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (С1-
Свалкіл) або необов'язково заміщений (С:-Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Сдалкоксилу, -М(В2)(А), -СО(Р)), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, і де вказаний необов'язково заміщений феніл або 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Свалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(СіСвалкіл)аміно-, галоген(С:-Свалкілу), гідрокси-(Сі-Слалкілу)-, галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси(Сг-Слалкокси) - і Сі-Слалкокси-(С1-Сзалкокси)-;
Де являє собою Н, (С:і-Слалкіл), -СО(Сі-Сзалкіл), -ОСО(С1-Сзалкіл) або -СО5(Сі-Сзалкіл), у кожному випадку Р! являє собою Н або (С.:-Сзалкіл);
В": являє собою С1-Слалкіл;
ВеОг являє собою С1-Сзалкіл;
В": являє собою Сі-Сазалкіл; і
В'" являє собою Сі-Салалкіл; у кожному випадку ЕВ. і Е! незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер, сіль, або проліки.
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (1-М-В'), (І-Р-В), (І-М-6) або (І-Р-Б), де
Вл ії ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (С:-Свалкіл) або необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)уокси-, і Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (С:-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С:-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -
ОР(ФОХОН)», -ОР(О)(В'В")2», -М(Ве)(А), С1-Слалкоксилу, фенілу, необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероциклоалкілу, що містить, щонайменше, один азот або кисень як член кільця,
Зо кожен Ке незалежно вибраний з Н, (Сі-Сзалкілу), -(Сі-Слалкіл)-МНа або -(С1-Сзалкіл)С1-
Слалкокси, і кожен Е! незалежно являє собою Н або (С:1-Слалкіл).
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (1-М-В'), (І-Р-В), (І-В), (І-ІМ-Б), (І-Р-6Б) або (І-6), де 2 і 2"! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (С1-
Свалкіл) або необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, і Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С:-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -М(Ве)(ВІ),
Сі-Сзалкоксилу, фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, що містить, щонайменше, один азот або кисень як член кільця, і Б: і В! кожен незалежно являє собою Н або
(С1-Сзалкіл).
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (І-М-В'), (І-Р-В'), (І-М-6) або (І-Р-Б), де, щонайменше, один з Бл2 або БА" незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)у або необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, і С:-Свалкіл необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного /(Сі-Свалкіл)окси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -М(В2)(Р), тетрагідропірану, піролідинілу, піперазинілу, піперидилу і морфолінілу, Не кожен незалежно вибраний з Н, (С:і-Слалкілу), -(Сі-Сдалкіл)-МНг або -(Сі-Сзалкіл)Сі-Салкокси, і кожен Б! незалежно являє собою Н або (С1-Слзалкіл).
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (1-М-В'), (І-Р-В), (І-В), (І-ІМ-Б), (І-Р-6Б) або (І-Б), де, щонайменше, один з Кл? або БА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)у або необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, і Сі-
Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-
Свалкіл)окси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -
М(В-)Р), тетрагідропірану, піролідинілу, піперазинілу, піперидилу або морфолінілу, і Бе і В! кожен незалежно являє собою Н або (С:-Свалкіл).
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (1-М-В'), (І-Р-В), (І-В), (І-ІМ-Б), (І-Р-6Б) або (І-Б), де:
В являє собою незаміщений -С1-Свалкіл або незаміщений -С2-Свалкеніл-;
ВА Її ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (С1-
Свалкіл) або необов'язково заміщений (С:-Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Слалкоксилу, -М(В3А), -СО5(В), незаміщеного фенілу і незаміщеного 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу,
Де являє собою Н, (С:і-Слалкіл), -СО(Сі-Сзалкіл), -ОСО(С1-Сзалкіл) або -СО5(Сі-Сзалкіл), у кожному випадку РЕ! являє собою Н або (С1-Сзалкіл);
В": являє собою Сі-Слалкіл;
ВеОг являє собою С1-Сзалкіл;
Ко) В"? являє собою Сі-Салзалкіл; та
В'"" являє собою Сі-Слалкіл; у кожному випадку Р! і Е" незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер, або сіль, або проліки.
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (1-6, де:
В являє собою незаміщений -С2-Сзалкеніл-;
Ве ії ВА! кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений (С:-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С:-Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Сл-алюоксилу, незаміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу,
В": являє собою С1-Слалкіл;
Вег являє собою С:-Слалкіл;
В: являє собою Сі-Саалкіл; та
В'" являє собою С1-Слалкіл; або її таутомер, або сіль, або проліки.
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (1-5, де:
В являє собою незаміщений етеніл;
АВ кожен незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений (С:-Свалкіл)окси-, де С:і-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (С:і-Свалкіл)окси- необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з гідроксилу або незаміщеного морфолінілу;
В"" являє собою метил або етил;
ВеОг являє собою метил або етил;
В'":» являє собою метил або етил; та
В'" являє собою метил або етил; 60 або її таутомер,
або сіль, або проліки.
У одному варіанті здійснення сполука має формулу А, т о м7" г у М Мн ред, ?
М
(в) - / ср» о чел еВ
М
Д-чн ном М У о о й де:
Р являє собою ціле число від 1 до 6,
В ї ЕВ незалежно являють собою Н, (С1-Салалкіл) або М, ВА і ЕВ утворюють необов'язково заміщене 5- або б--ленне гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце вибране з групи, що складається з морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу і піролідинілу, і гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу і Сі-Сзалкілу, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками з гідроксилу або Сі-Сзалкоксилу, або її таутомер, або сіль, або проліки.
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (І-Р-рс), (в) в М в'я
М Х Х
МН М... в М М х ви ри о Вб о в в ро в й
МН і / Мом ва М Х
Ов о в" в!б де:
ВО ї 292 кожен незалежно являє собою -СНе-,
С являє собою -галоген(С:і-Сзалкіл), незаміщений -С:і-Свсалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
ВУ! ї 282 кожен незалежно являє собою -СНеь-;
В являє собою -галоген(Сі-Сзалкіл), незаміщений -Сі-Сзалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
Вл: Її ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, -0О-Р(ОХОН)», -О-
Р(ООХВ'В")», необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-
Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -О-Р(ОХОН)»2, -О-Р(ОХВ'В')», Сі-Слалкоксилу, -
М(ВеХВ), -СО:(В)), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-б-ч-ленного гетероциклоалкілу; де вказаний необов'язково заміщений феніл, або 5-6б-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В!)», аміно, (СіСвалкіл)аміно-, (Сі-Свалкіл)(С1-
Свалкіл)аміно-, галоген(Сі-Свалкілу), гідрокси- (Сі-Слалкілу)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ФОХОН)», -(С1-
Слалкіл)-О-Р(О)(В'В")», галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідрокси(С2-Сзалкокси)-, -(С2-
Слалкокси)-О-Р(ОХ(ОН)», / -(Со-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В")2, -(С1-Свалкіл)-МНг і Сі-Сзалкокси-(С1-
Салкокси)-;
ВУ кожен незалежно являє собою Н або С1-Слалкіл;
Ве вибраний з Н, (С:і-Слалкілу), -СО(Сі-Сзалкілу), -ОСО(С1-Сзалкілу), -(С1-Слалкіл)-МН», -(Сч1-
Слалкіл)С1-Слалкокси або -СО5(С:1-Свалкілу),
В! кожен являє собою Н або (С.1-Свалкіл);
ВУ являє собою Н;
В": являє собою С1-Слалкіл;
В'5 являє собою С1-Слалкіл;
В'Є являє собою С1-Слалкіл;
В'" являє собою Сі-Саалкіл; та у кожному випадку Р! і Е" незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер, або її сіль, зокрема, фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука за винаходом має формулу (І-бс) (в) в М в'я
М Х Х
У тн М. в М М де ви ри о Вб о ра? й ве в " і Й-н Мом ва М Х о ро ів) В/17 в!б
Зо де:
ВО ї 292 кожен незалежно являє собою -СНе-,
С являє собою -галоген(С:і-Сзалкіл), незаміщений -С:і-Свсалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
ВУ! ї 282 кожен незалежно являє собою -СНеь-;
В являє собою -галоген(Сі-Сзалкіл), незаміщений -Сі-Сзалкіл або незаміщений -С2-
Сзалкеніл-;
ВЛ: ії ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, необов'язково заміщений (С:-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Слалкоксилу, -М(В3А), -СО5(В), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу; де вказаний необов'язково заміщений феніл або 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Свалкіл)аміно-, (Сі-Свалкіл)ухСіСвалкіл)аміно-, галоген(Сі-Свалкілу), гідрокси(С:і-Сдлалкілу)-, галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідрокси-(С2-Слалкокси) і Сі-Слалкокси-(Сі-Слалкокси)-;
ВУ кожен незалежно являє собою Н або С1-Слалкіл;
Ве вибраний з Н, (С1-Сзалкілу), -СО(С1-Сзалкілу), -ОСО(С1-Сзалкілу) або -СО2(С1-Сзалкілу),
В! кожен являє собою Н або (Сі-Слалкіл);
А являє собою Н;
В"? являє собою необов'язково заміщений С.:-Слалкіл;
В'5 являє собою С1-Слалкіл;
В'Є являє собою С1-Слалкіл;
В'" являє собою С.і-Слзалкіл; та у кожному випадку РЕ." і Е! незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер, або її сіль, зокрема, фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (1-М-Р-рс), де 72 і ВА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (С:і-Свалкіл)у або необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, і С--Свалкіл необов'язково заміщеного (С:-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -ОР(ОХОН)2, -ОР(ОХВ'В")2, -М(В2(А, Сч-
Слалкоксилу, фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, що містить, щонайменше, один азот або кисень як член кільця, кожен Ке незалежно вибраний з Н, (С1-
Слалкілу), -(Сі-Слалкіл)-МНе або -(С1-Слалкіл)С:-Слалкокси, і кожен В! незалежно являє собою Н або (Сі-Сзалкіл).
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (І-Р-бс) або (І-бс), де Кг і Б"! кожен незалежно являє собою НН, атом галогену, необов'язково заміщений (С--Свалкіл) або
Зо необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, і Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)окси необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно, вибраними з групи, що складається з гідроксилу, -М(В2)(ВО), Сч-
Слалкоксилу, фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, що містить, щонайменше, один азот або кисень як член кільця, і Б: і В! кожен незалежно являє собою Н або (Сі-Слалкіл).
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (І-Р-рбс), де, щонайменше, один з Кг або
ВА незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, і С--Свалкіл необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С:і-Свалкіл)окси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з -М(В-) (Р), тетрагідропірану, піролідинілу, піперазинілу, піперидилу і морфолінілу, Ке кожен незалежно вибраний з Н, (С1і-Сзалкілу), -«Сі-Слалкіл)-МНе або - (Сі-
Слалкіл)С-Слалкокси, і кожен РЕ! незалежно являє собою Н або (С.:-Сзалкіл).
У одному варіанті здійснення сполука має формулу (І-Р-бБс) або (І-Ббс), де, щонайменше, один з К2 або БА" кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)у або необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, і Сі-Свалкіл вказаного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного /(Сі-Свалкіл)окси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -М(Ве)Р), тетрагідропірану, піролідинілу, піперазинілу, піперидилу або морфолінілу, і Бе і В! кожен незалежно являє собою Н або (С1-Свалкіл).
Репрезентативні сполуки за даним винаходом включають сполуки з прикладів. Зрозуміло, що даний винахід охоплює сполуки формули (І-М), формули (І) і формули (І-Р) у вигляді вільної основи та у вигляді їх солей, наприклад, у вигляді їх рармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення винахід стосується сполук формули (І-М), формули (І) і формули (І-Р) у формі вільної основи. У ще одному варіанті здійснення винахід стосується сполук формули (І-
М), формули (І) ї формули (І-Р) у формі солі, зокрема, фармацевтично прийнятної солі. Крім того, буде зрозуміло, що в одному варіанті здійснення винахід стосується сполук із прикладів у формі вільної основи. У ще одному варіанті здійснення винахід стосується сполук із прикладів у формі солі, зокрема, фармацевтично прийнятної солі.
Конкретні варіанти здійснення сполук за даним винаходом включають: 60 1,1-(28, 3В)-2,3-дигідроксибутан-1 4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-
1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід); (Є)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід); 1,1-((метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїл))біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід); метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 1-ілубутил)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксилат; 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б- карбоксамід; (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід); 8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензої|4,5|імідазо(1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1-р|дипіразоло|5,1-е:4,3'- 11011,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід; 8-етил-10,18,30-триметил-7,20-діоксо-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32- тетрадекагідро-1 Н-бензої|4,5|імідазої(2,1-бІбензої4, 5іімідазої|1,2-і)дипіразолої|5,1-т:4,3'-
ЦІ1,3,6,9,11,14)гексаазациклодокозин-3,24-дикарбоксамід; і 1,15-біс(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-8,9,16,17,18,19-гексагідро-7Н-6,10- діокса-2,14,15а, 19а-тетраазациклопентадека|1,2,3-са:11,10,9-са"діїнден-4,12-дикарбоксамід; у вигляді вільної основи, або їх таутомер; або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
Додаткові варіанти здійснення сполук за даним винаходом включають: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси- 1Н-бензої|дІімідазол-5-карбоксамід; (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-
Зо морфолінопропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід); (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З3-морфолінопропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-((4-метоксибензил)окси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-гідрокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-б- карбоксамід; 1,1-(2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід); ди-трет-бутил(3-((7)-6-карбамоїл-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)уокси)пропіл)уфосфат; 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; (Е)-7-бром-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; етил(Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н-бензої|д|імідазол-7-іл)/пропаноат; етил(Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензої|д|імідазол-7-іл)/упропанова кислота; 60 метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-
1-ілубутил)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксилат; метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 1-ілубутил)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксилат; 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбонова кислота; (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід); 1,1-(бутан-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)- 1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід); (Е)-8-етил-4 26-біс(З-гідроксипропокси)-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-додекагідробензої|4,5|імідазо|1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1- рідипіразоло!ї5,1-е:4,3'-Ц(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-2,24-дикарбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(2-метоксіетокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-ізопропокси- 1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід); (Е)-7-(бензилокси)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7- метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензої|дІімідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б- карбоксамід; (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(7-бутокси-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід);
Зо (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-ізопропокси-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- ізопропоксипропокси)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід); (Е)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-(морфолінометил)-1 Н-бензоїЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-
Б-карбоксамід; у вигляді вільної основи, або їх таутомер; або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
Один варіант здійснення сполук за даним винаходом включає: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3-
БО гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси- 1Н-бензої|дІімідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; 60 (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-
іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З3-морфолінопропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7- метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|д|Іімідазол-7-іл)уокси)упропілдигідрофосфат; 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; або їх таутомер; або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
У одному варіанті здійснення сполуки формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) не являють собою наступні сполуки: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси- 1Н-бензої|дІімідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З3-морфолінопропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- 60 карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід;
(Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7- метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|д|Іімідазол-7-іл)уокси)упропілдигідрофосфат; 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4- іл)уокси)упропілдигідрофосфат; або їх таутомер; або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
У одному варіанті здійснення сполуки формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) не являють собою наступні сполуки: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід; або їх таутомер;
Зо або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
У одному варіанті здійснення сполуки формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) не являють собою наступні сполуки: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси- 1Н-бензої|дІімідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; або їх таутомер; або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
У одному варіанті здійснення сполуки формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) не являють собою наступні сполуки: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З3-морфолінопропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; або їх таутомер; або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
У одному варіанті здійснення сполуки формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) не являють собою наступні сполуки: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- 60 морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-
карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; або їх таутомер; або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
У одному варіанті здійснення сполуки формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) не являють собою наступні сполуки: 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7- метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|д|Іімідазол-7-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; або їх таутомер; або їх сіль, зокрема, їх фармацевтично прийнятна сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о (е) "у М МН
Мол ни-й ? / М лу ? но (в) ж на дн М
Ак о о , або її таутомер;
Зо або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід он о
ІЗ М МН
ММ м- 2 / М ке -М ло
НОМ - М М
А о о , або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (е)
У н
МН» ми м-
КХ- М (є) нот о
М У ний "7 ном рі ж ів; 4 або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси- 1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксамід й с
Я (є) Шк
Нам УА
М р) / но7то ку нд ф-т М
КС о (в) або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3-
гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о но Мк ном да в
М
;о / нот я /
НМ М кт
Н -кС о о , або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (в)
М
НОМ
-М б й (в) М йо у С нот о
М У я
НОМ М
КК о 4 або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З3-морфолінопропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о (є) мо нМ-7 / М (то ? о. М ( нд тн Мом
АС о (є) або її таутомер; або її сіль, зокрема, його фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою:
(Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід о (е) 7
Мом м- Мне / М (то ? о. М (
НоМ а Мем 2 ль о о , або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід (е) у н
Мн м м- І
ВД; (г) (тлито о 5 М У г я М
НОМ М хх ів; 1 або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о о с.
М І
НМ ув
М р у, ма: о. х С нд ра мм
КС о о , або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід й с н (о) Ще
НоМ
І ни
М ра у, мах: о. М С -М «
НОМ 0 М М
Н Я о (в) або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (о) ке
НМ д- ММ
М Я
(о) 79 у (то о с. и ред у
НОМ М
Н о 1 або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат й С н (є) Шк нал и
М
(в) о - но../ / но" ото и -М М
Нам 7 о о , або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7- метокси-1Н-бензої|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|д|імідазол-7-іл/уокси)пропілдигідрофосфат о о с.
М І ном жав
М о й? но-./ / но" отит
Де но д-тн М
АС о о , або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І-М), формули (І) або формули (І-Р) являє собою: або 3-((2)-6-карбамоїл-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-4- іл)уокси)пропілдигідрофосфат (в)
М
НМ
-М у (в) о 00 о - но. / С но" ото о
М У
НМ ді й 2 М С о 1 або її таутомер; або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль.
Сполуки за даним винаходом можуть містити один або більше асиметричних центрів (також названих хіральним центром), як-от хіральний атом вуглецю або хіральна -5О0-група. Сполуки за даним винаходом, що містять один або більше хіральних центрів, можуть знаходитися у вигляді рацемічних сумішей, сумішей діастереомерів, енантіомерно збагачених сумішей, діастереомерно збагачених сумішей або у вигляді енантіомерно або діастереомерно чистих індивідуальних стереоізомерів.
Стереохімія хірального центру, що є в сполуках за даним винаходом, зазвичай зазначена тут у назвах сполук та/"або в приведених хімічних структурах. Якщо стереохімія хірального центру, що є в сполуці за даним винаходом, або в будь-якій хімічній формулі, наведеній тут, не вказана, то формула призначена для включення будь-якого стереоізомеру і всіх його сумішей.
Отже, даний винахід охоплює всі ізомери сполук формули (І-М), (І-Р) або (І) і їх солі, незалежно від того, виділені вони у вигляді індивідуальних ізомерів, які, по суті, не містять іншого ізомеру (тобто чистих) або у вигляді сумішей (тобто рацематів і рацемічних сумішей). Індивідуальний ізомер, виділений таким чином, що він практично не містить іншого ізомеру (тобто чистий), може бути виділений таким чином, що є менше 10 95, зокрема, менше приблизно 1 95, наприклад, менше 0,1 95 іншого ізомеру.
Індивідуальні стереоїзомери сполуки за даним винаходом можна розділити (або суміші стереоізомерів можуть бути збагачені) з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, таке розділення може бути виконане (1) утворенням діастереоіїзомерних солей, комплексів або інших похідних; (2) селективною реакцією із стереоїізомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментативним окисленням або відновленням; або (3) газорідинною або рідинною хроматографією в хіральному середовищі, наприклад, на хіральному носієві, такому як діоксид кремнію із зв'язаним хіральним лігандом або у присутності хірального розчинника. Зрозуміло, що, коли бажаний стереоїзомер перетворюється на іншу хімічну молекулу за допомогою однієї з описаних вище процедур розділення, то потрібна додаткова стадія для вивільнення бажаної форми. Альтернативно, конкретні стереоїзомери можна синтезувати асиметричним синтезом з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників або перетворенням одного енантіомера в іншій асиметричним перетворенням.
Винахід також включає різні дейтеровані форми сполук за даним винаходом. Кожен доступний атом водню, приєднаний до атома вуглецю, може бути незалежно замінений атомом дейтерію. Фахівець у даній галузі техніки знає, як синтезувати дейтеровані форми сполук за даним винаходом. Наприклад а-дейтеровані а-амінокислоти є комерційно доступними або можуть бути отримані звичайними методами (див., наприклад: ЕІетез У. апа Кадпаге5оп, |. У.
Спет. 5ос., РеїКіп Тгапв., 1, 1996, 6, 537-40). Використання таких сполук може забезпечити отримання сполук, в яких атом водню в хіральному центрі замінений атомом дейтерію. Можна використовувати інші комерційно доступні дейтеровані вихідні речовини для отримання дейтерованих аналогів сполук за даним винаходом (див., наприклад, метил-з-амін, виробництва Аїагіспй Спетіса! Со., Мім"аиКеє, У/І), або їх можна синтезувати з використанням звичайних методів, в яких використовуються дейтеровані реагенти (наприклад, відновленням з використанням дейтериду літію-алюмінію або бордейтериду натрію, або обміном метал-галоген з подальшим гасінням О2О або метанолом-двз).
Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук формули (1-М), (І-Р) або (І) можуть включати кислотно-адитивні солі або основно-адитивні солі. Огляди придатних фармацевтично прийнятних солей див. у публікації Вегде еї аї., У. Рпагт. Зсі., 66: 1-19, (1977) і монографії Р. Н. еапнйі і С. б. Муегтшй, Еа5., Напароок ої Ріпаптасешііса! Зайве: Напароок ої Рпагтасецшіісаї Зайве:
Ргорепієв, ЗеЇІесіїоп апа Ове, М/еіппеіт/Х ис УМ Пеу-МСН/УНСА (2002).
Солі сполук формули (ІМ), (ІР) або (І), що містять основну аміногрупу або іншу основну функціональну групу, можуть бути отримані будь-яким придатним способом, відомим у даній галузі техніки, таким як обробка вільної основи придатною неорганічною або органічною кислотою. Приклади таких фармацевтично прийнятних солей включають ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, камфорат, камфорсульфонат (камсилат), капрат (деканоат), капроат (гексаноат), каприлат (октаноат), карбонат, бікарбонат, цинамат, цитрат, цикламат, додецилсульфат (естолат), етан-1,2-дисульфонат (едисилат), етансульфонат (есилат), форміат, фумарат (геміфумарат тощо), галактарат (мукат), гентизат (2,5- дигідроксибензоат), глюкогептонат (глюцептат), глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гліцерофосфат, гліколят, гіпурат, гідробромід, гідрохлорид (дигідрохлорид тощо), гідройодид, ізобутират, лактат, лактобіонат, лаурат, малеат, малат, малонат, манделат, метансульфонат (мезилат), нафталін-1,5-дисульфонат (нападизилат), нафталінсульфонат (напзилат), нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат (дифосфат тощо), пропіонат, піроглутамат, саліцитат, себакат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундециленат, 1-гідрокси-2-нафтоат, 2,2-дихлорацетат, 2-гідроксіетансульфонат бо (ізетіонат), 2-оксоглутарат, 4-ацетамідобензоат і 4-аміносаліцилат.
Солі розкритих сполук, що містять карбоксильну кислоту або іншу кислу функціональну групу, можна отримати взаємодією з придатною основою. Така фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана з основою, яка містить фармацевтично прийнятний катіон, які включають солі лужних металів (особливо натрію і калію), солі лужноземельних металів (особливо кальцію і магнію), солі алюмінію і солі амонію, а також солі, отримані з фізіологічно прийнятних основ, як-от триметиламін, триетиламін, морфолін, піридин, піперидин, піколін, дициклогексиламін, М,
М'-дибензилетилендіамін, 2-гідроксіетиламін, біс-(2-гідроксіетил)амін, три-(2- гідроксіетил)амін, прокаїн, дибензилпіперидин, дегідроабіетиламін, М, М'-бісдегідроабіетиламін, глюкамін, М- метилглюкамін, колідин, холін, хінін, хінолін і основні амінокислоти, такі як лізин і аргінін.
Винахід включає в свій обсяг всі можливі стехіометричні і нестехіометричні форми солей (наприклад, гідробромід, дигідробромід, фумарат, геміфумарат тощо) сполук формули (І-М), (І-
Р) або (1).
Коли розкрита сполука або її сіль названі або показана їх структура, то слід розуміти, що сполука або сіль, включаючи сольвати (зокрема, гідрати), можуть знаходитися в кристалічних формах, некристалічних формах або їх сумішах. Сполука або сіль, або сольвати (зокрема, гідрати) можуть також проявляти поліморфізм (тобто здатність знаходитися в різних кристалічних формах). Ці різні кристалічні форми зазвичай відомі як "поліморфи". Слід розуміти, що винахід включає всі поліморфи будь-якої сполуки за даним винаходом, наприклад, всі поліморфні форми будь-якої сполуки, названої або структура якої показана, включаючи будь-які солі та/або сольвати (зокрема, гідрати).
Поліморфи мають той самий хімічний склад, але відрізняються упаковкою, геометричним розташуванням та іншими описовими властивостями кристалічного твердого стану. Отже, поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, як-от форма, щільність, твердість, деформованість, стабільність і розчинність. Поліморфи зазвичай мають різні точки плавлення,
ІЧ-спектри і рентгенівські порошкові дифрактограми, які можуть бути використані для ідентифікації. Зрозуміло, що можна отримати різні поліморфи, наприклад, зміною або регулюванням умов, використовуваних для кристалізації/перекристалізації сполуки. Поліморфні форми можуть бути охарактерізовані і диференційовані з використанням ряду звичайних аналітичних методів, включаючи, не обмежуючись цим, спектри рентгенівської порошкової
Зо дифракції (ХКРО), інфрачервоні (ІЧ) спектри, раманівські спектри, диференціальну скануючу калориметрію (05ХСХ), термогравіметричний аналіз (ТОА) і ядерний магнітний резонанс твердого тіла (З5ММК).
Фахівцеві у даній галузі техніки буде зрозуміло, що фармацевтично прийнятні сольвати (зокрема, гідрати) сполук формули (І-М), (І-Р) або (І), включаючи фармацевтично прийнятні сольвати фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І), можуть утворюватися, коли молекули розчинника включаються в кристалічну решітку під час кристалізації. Сольвати можуть включати неводні розчинники, такі як етанол, або вони можуть включати воду як розчинник, яка включається в кристалічну решітку. Сольвати, в яких вода є розчинником, який включається в кристалічну решітку, зазвичай називають "гідратами".
Даний винахід включає в свій обсяг всі можливі стехіометричні і нестехіометричні сольові та/або гідратні форми.
Солі і сольвати (наприклад, гідрати і гідрати солей) сполук за винаходом, які придатні для застосування в медицині, являють собою солі, в яких протиїон або зв'язаний розчинник є фармацевтично прийнятним. Солі, що мають не фармацевтично прийнятні протиїони, входять в обсяг даного винаходу, наприклад, для застосування як проміжні сполуки при отриманні інших сполук за винаходом.
Як правило, фармацевтично прийнятну сіль можна легко отримати, використовуючи придатну кислоту або основу, що більше підходить. Отриману сіль можна піддати кристалізації або осадженню з розчину, або отримати розтиранням, і можна виділити фільтруванням або випаровуванням розчинника.
Оскільки сполуки за даним винаходом призначені для застосування у фармацевтичних композиціях, то легко зрозуміти, що кожна з них переважно має бути отримана в практично чистій формі, наприклад, щонайменше, з 60 95 чистотою, більше придатно, щонайменше, 75 95 чистотою, і переважно, щонайменше, 85 95, ще переважніше, щонайменше, 98 95 чистотою (90 за масою з розрахунку на загальну масу). Нечисті препарати сполук можна використовувати для отримання чистіших форм, використовуваних у фармацевтичних композиціях.
Винахід охоплює всі проліки сполук за даним винаходом, які при введенні реципієнтові здатні забезпечити (прямо або опосередковано) сполуку за даним винаходом або активний метаболіт або його залишок. Такі похідні визнаються фахівцями у даній галузі без зайвого бо експериментування. Проте, робиться посилання на вказівки в монографії Вигдег5 Медісіпа!
Спетізігу апа Огид Оіб5сомегу, Бій Еаййоп, Мої 1: Ргіпсіріех апа Ргасіїсе, яка включена тут за допомогою посилання на міру вказівки про такі похідні.
Слід також розуміти, що даний винахід включає в обсяг всі таутомерні або ізомерні форми будь-якої вільної основної форми сполук за даним винаходом, а також всі можливі стехіометричні і нестехіометричні сольові форми. Сполуки за винаходом придатні в лікуванні або профілактиці захворювань і розладів, при яких модуляція ЗТІМО є корисною. Такі захворювання і розлади, опосередковані 5ТІМО, включають запалення, алергічні й аутоімунні захворювання, інфекційні захворювання, рак і передракові захворювання. Сполуки за винаходом також придатні як імуногенна композиція або вакцинний ад'ювант. Отже, даний винахід стосується способу модуляції 5ТІМО, що включає контактування клітини із сполукою за винаходом.
Один аспект винаходу стосується способів лікування або профілактики захворювань і розладів, опосередкованих 5ТІМО, при яких агоністичний ефект для 5ТІМО є корисним.
Ілюстративні захворювання/розлади включають, не обмежуючись цим, рак, інфекційне захворювання (наприклад, ВІЛ, НВУ, НСМУ, НРМУ і грип), вакцинний ад'ювант.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за винаходом для застосування в терапії. Даний винахід також забезпечує сполуку формули (1І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в терапії. Даний винахід, зокрема, забезпечує сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування в лікуванні захворювання або розладу, опосередкованого ЗТІМО.
Даний винахід також забезпечує сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування як вакцинний ад'ювант. Таким чином, також забезпечується імуногенна композиція або вакцинний ад'ювант, що включають сполуку формули (1-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
У додатковому варіанті здійснення винаходу забезпечується композиція, що містить сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше імуностимулюючих агентів.
У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки за винаходом для застосування в лікуванні захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО, та/або для
Зо застосування як імугенна композиція або вакцинний ад'ювант. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (ІМ), (ІР) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в ослабленні травми або пошкодженні органів, викликаних захворюванням або розладом, опосередкованим ЗТІМО.
Винахід також стосується застосування сполуки за винаходом у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, опосередкованого ЗТІМО. Винахід також забезпечує застосування сполуки формули (ІМ), (ІР) або (І) або її солі, зокрема, її фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО, наприклад, захворювань і розладів, описаних тут.
Крім того, винахід забезпечує застосування сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її солі, зокрема, її фармацевтично прийнятної солі, у виробництві вакцини. Крім того, забезпечується застосування сполуки формули (ІМ), (ІР) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва імуногенної композиції, що містить антиген або антигенну композицію, для лікування або профілактики захворювання. Крім того, забезпечується застосування сполуки формули (ІМ), (ІР) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві вакцинної композиції, що містить антиген або антигенну композицію, для лікування або профілактики захворювання.
У ще одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування захворювання або розладу, опосередкованого ЗТІМО, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом людині, що потребує цього. У ще одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-Н), (І) або (І-Р) або її солі, зокрема, фармацевтично прийнятної солі, людині, що потребує цього.
У ще одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики захворювання, що включає введення людині, що страждає на захворювання або сприйнятлива до захворювання, імуногенної композиції, що містить антиген або антигенну композицію, і сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І), або її фармацевтично прийнятної солі. У ще одному варіанті здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики захворювання, що включає введення пацієнтові людині, що страждає на захворювання або сприйнятлива до захворювання, вакцинної композиції, що містить антиген або антигенну композицію, і сполуку формули (1-М), (І- 60 Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І-М), (І-Р) або () або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні запалення. У додатковому аспекті забезпечується спосіб лікування запалення, що включає введення людині, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому аспекті забезпечується сполука формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування запалення.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні алергічного захворювання.
У додатковому аспекті забезпечується спосіб лікування алергічного захворювання, що включає введення людині, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому аспекті забезпечується сполука формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування алергічного захворювання.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні аутоїмунного захворювання.
У додатковому аспекті забезпечується спосіб лікування аутоїмунного захворювання, що включає введення людині, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому аспекті забезпечується сполука формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування аутоїмунного захворювання.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні інфекційного захворювання.
У додатковому аспекті забезпечується спосіб лікування інфекційного захворювання, що включає введення людині, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому аспекті забезпечується сполука формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування інфекційного захворювання.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування ВІЛ-інфекції у
Зо людини введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або () або її фармацевтично прийнятної солі. У одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування ВІЛ-інфекції у людини, що має або має ризик розвитку інфекції, введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І1-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування інфекції СНІДу у людини, що має інфекцію, введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування НВУ-інфекції у людини введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування НВУ-інфекції у людини, що має або має ризик розвитку інфекції, введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування НСУ-інфекції у людини введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування НСУ-інфекції у людини, що має або має ризик розвитку інфекції, введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування грипу у людини введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування грипу у людини, що має або має ризик розвитку інфекції, введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування інфекції, викликаної папіломавірусом (НРМ) у людини, введенням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування НРУ-інфекції у людини, що має або має ризик розвитку інфекції, веденням людині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. бо Як тут використовується, терміни "рак", "новоутворення" і "пухлина" використовуються взаємозамінно і в єдиній або множинній формі стосуються клітин, які піддалися злоякісній трансформації, що робить їх патологічними для організму господаря. Первинні ракові клітини можна легко відрізнити від неракових клітин за допомогою добре відомих методів, особливо гістологічного дослідження. Визначення ракової клітини, як тут використовується, включає не лише первинну ракову клітину, але й будь-яку клітину, що походить від попередника ракової клітини. Визначення включає метастазуючі ракові клітини і культури іп міїго і клітинні лінії, отримані з ракових клітин. Коли йдеться про тип раку, який зазвичай виявляється у вигляді солідної пухлини, то "клінічно виявлена" пухлина являє собою пухлину, яка виявляється на основі пухлинної маси; наприклад, за допомогою таких процедур, як комп'ютерна томографія (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ), рентгенівське обстеження, ультразвук або пальпація при фізичному обстеженні, та/"або які можуть бути виявлені за рахунок експресії одного або більше пухлиноспецефічних антигенів у зразку, отриманому у пацієнта. Пухлини можуть являти собою гемопоетичні (або гематологічні або зв'язані з кров'ю) пухлини, наприклад, злоякісні пухлини, що походять з клітин крові або імунних клітин, які можна віднести до категорії "рідких пухлин". Конкретні приклади клінічних станів, заснованих на гематологічних пухлинах, включають лейкоз, такі як хронічний мієлоцитарний лейкоз, гострий мієлоцитарний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз і гострий лімфоцитарний лейкоз; злоякісні пухлини з плазматичних клітин, такі як множинна мієлома, МОШ5 і макроглобулінемія Вальденстрема; лімфоми, такі як неходжкінська лімфома, ходжкінська лімфома, і тому подібне.
Рак може являти собою будь-який тип раку, при якому має місце аномальна кількість бластних клітин або небажана клітинна проліферація, або діагностується як гематологічний рак, включаючи як лімфоїдні, так і мієлоїдні злоякісні пухлини. Мієлоїдні новоутворення включають, не обмежуючись цим, гострий мієлоїдний (або мієлоцитарний, або мієлогенний, або мієлобластний) лейкоз (недиференційований або диференційований), гострий промієлоїдний (або промієлоцитарний або промієлогенний або промієлобластний) лейкоз, гострий мієломоноцитарний (або мієломонобластний) лейкоз, гострий моноцитарний (або монобластний) лейкоз, еритролейкемії і мегакаріоцитарний (або мегакаріобластний) лейкоз. У сукупності ці лейкози можуть стосуватися гострого мієлоїдного (або мієлоцитарного або мієлогенного) лейкозу (АМІ). Мієлоїдні новоутворення також включають мієлопроліферативні
Зо розлади (МР), які включають, не обмежуючись цим, хронічний мієлогенний (або мієлоїдний) лейкоз (СМ), хронічний мієломоноцитарний лейкоз (СММУ), есенціальну тромбоцитемію (або тромбоцитоз) і дійсну поліцитемію (РСМ). Мієлоїдні новоутворення також включають мієлодисплазію (або мієлодиспластичний синдром або МОБ), які можуть згадуватися як рефрактерна анемія (КА), рефрактерна анемія з надлишком бластів (КАЕВ) і рефрактерна анемія з надлишком бластів з трансформацією (КАЕВТ); а також мієлофіброз (МЕ5) з або без агногенної мієлоїдної метаплазії.
Гемопоетичні злоякісні пухлини також включають лімфоїдні новоутворення, які можуть уражати лімфатичні вузли, селезінку, кістковий мозок, периферичну кров та/або екстранодальні ділянки. Лімфоїдні новоутворення включають В-клітинні новоутворення, які включають, не обмежуючись цим, В-клітинні неходжкінські лімфоми (В-МНІ). В-МНІГ. можуть бути індолентними (або низького ступеня злоякісності), проміжного ступеня злоякісності (або агресивні) або високого ступеня злоякісності (дуже агресивні). Індолентні В-клітинні лімфоми включають фолікулярну лімфому (Р); малу лімфоцитарну лімфому (5113; лімфому маргінальної зони (МА), включаючи нодальну МАЇ, екстранодальну МАГ, селезінкову МА! і селезінкову МА. з ворсинчастими лімфоцитами; лімфоплазматичну лімфому (ГРІ); Її лімфоми з лімфоїдною тканиною, асоційованою зі слизовими (МАЇТ або екстранодальну лімфому маргінальної зони).
В-МНІ. проміжного ступеня злоякісності включають мантійноклітинну лімфому (МС) з або без лейкозу, дифузну крупноклітинну лімфому (0І ВСІ), фолікулярну крупноклітинну лімфому (стадії З або ЗВ) і первинну медіастинальну лімфому (РМІ). В-МНІ високого ступеня злоякісності включають лімфому Беркітта (ВІ), Беркітта подібну лімфому, дрібноклітинну лімфому з пересіченими ядрами (ЗМСОССІ) і лімфобластну лімфому. Інші В-МНІ. включають імунобластну лімфому (або імуноцитому), первинну ефузійну лімфому, ВіІЛ-асоційовані (або пов'язані із СНІДом) лімфоми і посттрансплантаційне лімфопроліферативне захворювання (РТІО) або лімфому. В-клітинні новоутворення також включають, не обмежуючись цим, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), пролімфоцитарний лейкоз (РІЇ), макроглобулінемію
Вальденстрема (МУМ), волосатоклітинсний лейкоз (НСІ), лейкоз з великих гранулярних лімфоцитів (ЇЇ), гострий лімфоїдний (або лімфоцитарний або лімфобластний) лейкоз і хворобу Кастельмана. МНІ. може також включати Т-клітинні неходжкінські лімфоми (Т- МНІ),, які включають, не обмежуючись цим, Т-клітинну неходжкінську неспецифіковану лімфому (МОБ), бо периферичну Т-клітинну лімфому (РТСІ), анапластичну крупноклітинну лімфому (АС),
ангіомунобластний лімфоїдний розлад (А), МК/Г/-клітинна лімфома назального типу, гамма/дельта лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, грибкові мікози і синдром Сезарі.
Гемопоетичні злоякісні пухлини також включають лімфому (або хворобу) Ходжкіна, у тому числі класичну лімфому Ходжкіна, склерозуючу нодулярну лімфому Ходжкіна, змішано-клітинну лімфому Ходжкіна, лімфоцитарну лімфому (ГР) Ходжкіна, нодулярну лімфому Ходжкіна і лімфому Ходжкіна з виснаженням лімфоцитів. Гемопоетичні злоякісні захворювання також включають захворювання або пухлини, пов'язані з аномальною проліферацією плазматичних клітин, такі як множинна мієлома (ММ), включаючи тліючу ММ, моноклональну гаммапатію невизначеного (або невідомого або неясного) характера (МОБ), плазмоцитому (кісткову, екстрамедулярну), лімфоплазматичну лімфому (ГРІ), макроглобулінемію Вальденстрема, плазмоклітинний лейкоз і первинний амілоїдоз (АГ). Гемопоетичні злоякісні пухлини можуть також включати інші пухлини, що містять додаткові гемопоетичні клітини, у тому числі, поліморфноядерні лейкоцити (або нейтрофіли), базофіли, еозинофіли, дендритні клітини, тромбоцити, еритроцити і природні кілерні клітини. Тканини, які включають гемопоетичні клітини, згадані тут як "тканини гематопоетичних клітин", включають кістковий мозок; периферичну кров; тимус; і периферичні лімфоїдні тканини, такі як селезінка, лімфатичні вузли, лімфоїдні тканини, пов'язані зі слизистою оболонкою (такі як пов'язані з кишечником лімфоїдні тканини), мигдалини, пейерови бляшки і лімфоїдні тканини, пов'язані з іншими слізовими, наприклад, бронхіальними вистілками.
У одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні раку і передракових захворювань. У додатковому аспекті забезпечується спосіб лікування раку і передракових захворювань, що включає введення людині, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У додатковому аспекті забезпечується сполука формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування раку і передракових захворювань.
До числа пов'язаних з аутоїмунними захворюваннями відносяться, не обмежуючись цим,
ЗТІМО-асоційований васкуліт з початком у дитячому віці (ЗАМІ), синдром Айкарді-Гутьереса
Зо (АС), озноблений вовчак, атаксія-телеангіектазія (або синдром Луї-Бар), ретинальна васкулопатія з церебральною лейкодистрофією (КСМІ), системний червоний вовчак (51 Е), шкірний вовчак, вовчаковий нефрит, псоріаз, цукровий діабет, включаючи інсулінозалежний цукровий діабет (І0ОМ), дерматоміозит, ВІЛ-інфекція, викликана вірусом імунодефіциту людини, СНІД, поліміозит, системний склероз (склеродермія) і синдром Шегрена (55), ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, поліартрит, міастенія гравіс, вузликовий поліартеріїт, васкуліт, шкірний васкуліт, васкуліт, асоційований з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, пурпура Шенлейна-Геноха, аутоїмунний гепатит, первинний склерозуючий холангіт, гранулематоз Вегенера, мікроскопічний поліангіїт, хвороба Бехчета, спондиліт, гігантоклітинний артеріїт, ревматична поліміалгія, феномен Рейно, первинний біліарний цироз, первинний ангініт при мікроскопічному поліангіті центральної нервової системи, нейромієліт зорового нерва і змішане захворювання сполучної тканини.
Запалення являє собою групу судинних, клітинних і неврологічних реакцій на травму.
Запалення можна охарактеризувати як міграцію запальних клітин, як-от моноцити, нейтрофіли і гранулоцити, в тканині. Зазвичай це пов'язано зі зниженням функції ендотеліального бар'єру і набряком в тканинах. Запалення можна розділити на гостре або хронічне. Гостре запалення являє собою первинну реакцію організму на шкідливі стимули і розвивається за рахунок збільшення міграції плазми і лейкоцитів з крові в пошкоджені тканини. Каскад біохімічних подій поширюється і дозріває запальна відповідь, що включає місцеву судинну систему, імунну систему і різні клітини в пошкодженій тканині. Тривале запалення, відоме як хронічне запалення, призводить до прогресуючого зрушення в типу клітин, які присутні в місці запалення, і характеризується одночасним руйнуванням і загоєнням тканини із запального процесу.
Коли запалення має місце у вигляді компонента імунної відповіді на інфекцію або у вигляді гострої відповіді на травму, то воно може бути корисним і, як правило, самообмежується. Проте запалення може бути патологічним при різних станах. Це включає генерацію надлишкової запальної відповідної реакції на інфекційні агенти, що може призвести до значного пошкодження органів і летального кінця (наприклад, при сепсисі). Більш того, хронічне запалення, як правило, шкідливе і є причиною багаточисельних хронічних захворювань, викликаючи важкі і необоротні пошкодження тканин. При таких станах імунна відповідь часто направлена проти власних тканин (аутоімунітет), хоча хронічні реакції на чужорідні об'єкти 60 також можуть призвести до пошкодження власних тканин. бо
Таким чином, метою протизапальної терапії є ослаблення процесу запалення, придушення аутоїмунітету, коли він присутній, для забезпечення фізіологічного процесу або загоєння і відновлення тканин.
Сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування запалення будь-якої тканини й органу в організмі, у тому числі запалення скелетно-м'язового апарату, запалення судин, запалення органів нервової системи, запалення органів шлунково-кишкової системи, запалення ока, запалення органів репродуктивної системи, а також інших видів запалення, приклади яких наведені нижче.
Запалення скелетно-м'язового апарату стосується будь-якого запального стану скелетно- м'язової системи, зокрема, до захворювань, що вражають суглоби скелета, включаючи суглоби руки, зап'ястя, ліктя, плеча, щелепи, хребта, шиї, стегна, коліна, щиколотки і стопи, і захворювання, що вражає тканини, що з'єднують м'язи з кістками, такими як сухожилля.
Приклади запалення скелетно-м'язового апарату, які можна лікувати за допомогою сполук за винаходом, включають артрит (у тому числі, наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, гострий і хронічний інфекційний артрит, артрит, пов'язаний з подагрою і псевдоподагрою, і ювенільний ідіопатичний артрит), тендоніт, синовіт, теносиновіт, бурсит, фіброзит (фіброміалгія), епікондиліт, міозит і остеїт (включаючи, наприклад, хворобу Педжета, остеїт лобкової кістки і фіброзно-кістозний остеїт).
Запалення очей стосується запалення будь-якої структури ока, включаючи очні віка.
Приклади запалення очей, які можна лікувати сполуками за винаходом, включають блефарит, блефарохалаз, кон'юнктивіт, дакріоаденіт, кератит, сухий кератокон'юнктивіт (синдром сухого ока), склерит, трихіаз та увеїт.
Приклади запального захворювання нервової системи, які можна лікувати сполуками за винаходом, включають енцефаліт, синдром Гієна-Барре, менінгіт, нейроміотонію, нарколепсію, розсіяний склероз, мієліт, васкуліт ЦНС і шизофренію.
Приклади запального захворювання судинної або лімфатичної системи, які можна лікувати сполуками за винаходом, включають атеросклероз, артрит, флебіт, васкуліт і лімфангіт.
Приклади запальних захворювань органів травної системи, які можна лікувати сполуками за винаходом, включають холангіт, холецистит, ентерит, ентероколіт, гастрит, гастроентерит,
Зо запальне захворювання кишечника (наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт), ілеїт і проктит.
Приклади запальних захворювань репродуктивної системи, які можна лікувати сполуками за винаходом, включають цервіцит, хоріоамніоніт, ендометрит, епідидиміт, омфаліт, оофорит, орхіт, сальпінгіт, тубооваріальний абсцес, уретрит, вагініт, вульвіт і вульводинія.
Сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування аутоімунних станів, що мають запальний компонент. Такі стани включають гостру дифузну генералізовану алопецію, хворобу Бехчета, хворобу Шагаса, ЗТІМО-асоційований васкуліт з початком у дитячому віці (ЗАМІ), синдром Айкарді-Гутьєреса (АС), ознобленний вовчак, атаксію-телеангіоектазію (або синдром Луї-Бар), ретинальну васкулопатію з церебральною лейкодистрофією (ЕСМІ), АМСА- асоційований васкуліт, синдром хронічної втоми, дисаутономію, енцефаломієліт, анкілозуючий спондиліт, апластичну анемію, супуративний гідраденіт, аутоїмунний гепатит, аутоїмунний оофорит, целіакію, хворобу Крона, цукровий діабет типу 1, гігантоклітинний артеріїт, синдром
Гудпасчера, хворобу Граве, синдром Гієна-Барре, хворобу Хашимото, пурпуру Шенлейна-
Геноха, хворобу Кавасакі, червоний вовчак, мікроскопічний коліт, мікроскопічний поліартеріїт, змішану хворобу сполучної тканини, розсіяний склероз, міастенію гравіс, опсоклонус-міоклонус синдром, неврит зорового нерва, атрофічну форму тиреоїдиту, пемфігус, вузликовий поліартеріїт, поліміалгію, ревматоїдний артрит, хворобу Рейтера, синдром Шегрена, скроневий артеріїт, гранулематоз Вегенера, теплову аутоїмунну гемолітичну анемію, інтерстиціальний цистит, хворобу Лайма, морфею, псоріаз, саркоїдоз, склеродермію, виразковий коліт і вітиліго.
Сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування захворювань гіперчутливості, опосередкованих Т-клітинами, мають запальний компонент. Такі стани включають контактну гіперчутливість, контактний дерматит (у тому числі викликаний отруйним плющем), утикарію, шкіряні алергії, респіраторні алергії (сінну лихоманку, алергічний риніт) і глютеїнову ентеропатію (целіакію).
Інші запальні стани, які можна лікувати сполуками за даним винаходом, включають, наприклад, апендицит, дерматит, дерматоміозит, ендокардит, фіброзит, гінгівіт, глосит, гепатит, супуративний гідраденіт, ірит, ларингіт, мастит, міокардит, нефрит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, пневмоніт, простатит, пієлонефрит і стоматит, відторгнення трансплантата (включаючи відторгнення трансплантата органів, як-от нирки, бо печінка, серце, легені, підшлункова залоза (наприклад, клітини острівців Лангерганса), кістковий мозок, рогівка, шкірні алотрансплантати, шкірні гомотрансплантати і ксенотрансплантати серцевого клапана, сироваткова хвороба і синдром трансплантат проти господаря), гострий панкреатит, хронічний панкреатит, гострий респіраторний дистрес-синдром, синдром Сезарі, вроджену гіперплазію надниркових, підгострий тиреоїдит, гіперкальциємію, пов'язану із злоякісною пухлиною, пемфігус, бульозний герпетиформний дерматит, важку мультиформну еритему, ексфоліативний дерматит, себорейний дерматит, сезонний або цілорічний алергічний риніт, бронхіальну астму, контактний дерматит, атопічний дерматит, реакції гіперчутливості до лікарських препаратів, алергічний кон'юнктивіт, кератит, оперізувальний лишай, офтальмію, ірит і іридоцикліт, хоріоретиніт, неврит очного нерва, симптоматичний саркоїдоз, хіміотерапію блискавичного або диссемінованого туберкульозу легенів, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру у дорослих, вторинну тромбоцитопенію у дорослих, придбану (аутоїмунну) гемолітичну анемію, лейкоз і лімфоми у дорослих, гострий лейкоз у дітей, регіонарний ентерит, аутоїмунний васкуліт, розсіяний склероз, хронічну обструктивну хворобу легенів, відторгнення трансплантата солідних органів, сепсис. Переважні способи лікування включають лікування відторгнення трансплантата, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, розсіяного склерозу, діабету типу 1, астми, запального захворювання кишечника, системного червоного вовчака, псоріазу, хронічного захворювання легенів і запалення, що супроводжує інфекційні захворювання (наприклад, сепсис). В одному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом можуть використовуватися для лікування астми.
Приклади ракових захворювань і станів, при яких сполуки за даним винаходом можуть надавати потенційно сприятливі протипухлинні ефекти, включають, не обмежуючись цим, ракові захворювання легенів, кістки, підшлункової залози, шкіри, голови, шиї, матки, яєчників, шлунку, товстого кишечника, молочної залози, стравоходу, тонкого кишечника, органів травного тракту, ендокринної системи, щитовидної залози, паращитовидної залози, надниркових, уретри, передміхурової залози, статевого члена, яєчка, сечоводів, сечового міхура, нирок або печінки; рак прямої кишки; рак анальної ділянки; карциному фаллопієвих труб, ендометрія, шийки матки, піхви, вульви, ниркової миски, нирковоклітинний рак; саркому м'яких тканин; міксому; рабдоміому; фіброму; ліпому; тератому; холангіокарциному; гепатобластому; ангіосаркому; гемангіому; гепатому; фібросаркому; хондросаркому; мієлому; хронічний або гострий лейкоз;
Зо лімфоцитарні лімфоми; первинну лімфому ЦНС; новоутворення ЦНС; пухлини спинного мозку; плоскоклітинні карциноми; синовіальну саркому; злоякісні плевральні мезотеліоми; глікому ствола мозку; аденому гіпофіза; аденому бронха; хондроматозну гамартому; мезотеліому; хворобу Ходжкіна або комбінацію одного або декількох з вищеперелічених видів раку.
Отже, даний винахід стосується способу лікування або зниження важкості ракових захворювань, вибраних з групи, що складається з пухлини головного мозку (гліоми), гліобластоми, астроцитоми, мультиформної гліобластоми, синдрому Баннаяна-Зонана, хвороби
Коудена, хвороби Лермітта-Дуклоса, пухлини Вільма, саркоми Юінга, рабдоміосаркоми, епендимоми, медулобластоми, пухлин голови і шиї, нирки, печінки, меланоми, яєчника, підшлункової залози, аденокарциноми, прострумової аденокарциноми, аденосквамозної карциноми, ацинарно-клітинної карциноми, глюкагономи, інсуліноми, злоякісної пухлини передміхурової залози, саркоми, остеосаркоми, гігантоклітинної пухлини кістки, раку щитовидної залози, Т-клітинного лімфобластного лейкозу, хронічного мієлогенного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, волосатоклітинного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, гострого мієлогенного лейкозу, хронічного нейтрофільного лейкозу, гострого Т-клітинного лімфобластного лейкозу, плазмоцитоми, імунобластної крупноклітинної лімфоми, мантійноклітинної лімфоми, множинної мієломи, мегакаріобластного лейкозу, множинної мієломи, гострого мегакариоцитарного лейкозу, промієлоцитарного лейкозу, еритролейкозу, злоякісної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, Т-клітинної лімфобластної лімфоми, лімфоми Беркітта, фолікулярної лімфоми, нейробластоми, раку сечового міхура, уротеліального раку, раку шийки матки, раку ендометрія, раку нирок, мезотеліоми, раку стравоходу, раку слинної залози, гепатоцелюлярного раку, раку шлунку, раку носоглотки, раку щоки, раку ротової порожнини, 5І5Т (шлунково-кишкової стромальної пухлини) і рак яєчка. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування солідних або рідких пухлин. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування саркоми, раку молочної залози, колоректального раку, раку органів шлунково-кишкового тракту, меланоми, недрібноклітинного раку легені (М5СІ С), світлоклітинної нирковоклітинної карциноми (КСС), лімфоми, плоскоклітинної карцинома голови і шиї (ЗССНМ), гепатоцелюлярної карциноми (НСС) та/або неходжкінської лімфоми (МНІ). Відповідно, даний винахід стосується способу лікування або 60 зменшення важкості передракових захворювань у ссавця, включаючи людину, де передракове захворювання вибране з: цервікальної інтраеєпітеліальної неоплазії, моноклональної гаммапатії невизначеного значення (МОШ5), мієлодиспластичного синдрому, апластичної анемії, ураження шийки матки, невуса шкіри (премеланоми), простатичної інтраепітеліальної (внутрішньопротокової) неоплазії (РІМ), внутрішньопротокової карциноми (ОСІБ), поліпів товстого кишечника і важкого гепатиту або цирозу.
У одному аспекті людина має солідну пухлину. В одному аспекті пухлина вибрана із злоякісних пухлин голови і шиї, раку шлунку, меланоми, нирковоклітинної карциноми (РСС), раку стравоходу, недрібноклітинного раку легені, раку передміхурової залози, колоректального раку, раку яєчників і раку підшлункової залози. В одному аспекті у людини має місце одне або декілька з наступних захворювань: колоректальний рак (СКС), рак стравоходу, шийки матки, сечового міхура, молочної залози, злоякісні пухлини голови і шиї, рак яєчника, меланома, нирковоклітинна карцинома (СС), плоскоклітинна ЄС, недрібноклітинна карцинома легені, мезотеліома і рак передміхурової залози. У ще одному аспекті у людини має місце рідка пухлина, така як дифузна В-клітинна крупноклітинна лімфома (0І ВСІ), множинна мієлома, хронічний лімфобластний лейкоз (С1!!3, фолікулярна лімфома, гострий мієлоїдний лейкоз і хронічний мієлолейкоз.
У одному варіанті здійснення сполуна за даним винаходом можуть бути придатні для лікування раку шкіри (наприклад, немеланомного раку шкіри, плоскоклітинної карциноми, базально-клітинної карциноми) або актинічного кератозу. На додаток до локального ефекту з елімінацією поверхневих раків шкіри сполуки за даним винаходом можуть попереджати розвиток подальшого раку шкіри і передракового актинічного кератозу у пацієнтів, що отримували лікування.
Сполуки за даним винаходом також можуть бути придатні в лікуванні одного або більше захворювань, що вражають ссавців, які характеризуються клітинною проліферацією в ділянці уражень, пов'язаних з неоваскуляризацією та/або судинною проникністю, включаючи проліферативні захворювання кровоносних судин, у тому числі, артрит (ревматоїдний артрит) і рестеноз; фіброзні розлади, у тому числі, цироз печінки і атеросклероз; мезангіальні проліферативні захворювання включають гломерулонефрит, діабетичну нефропатію, злоякісний нефросклероз, тромботичні мікроангіопатії, проліферативні ретинопатії,
Зо відторгнення трансплантата і гломерулопатії; і метаболічні розлади включають псоріаз, цукровий діабет, хронічне загоєння ран, запалення і нейродегенеративні захворювання.
Сполуки за даним винаходом можна використовувати в лікуванні нейродегенеративних захворювань. Типові нейродегенеративні захворювання включають, не обмежуючись цим, розсіяний склероз, хворобу Хантінгтона, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз (АЇ 5).
Сполуки за даним винаходом можна використовувати в лікуванні інфекційного захворювання, яке являє собою будь-яке захворювання, викликане або співпадаюче із зараженням патогеном. У широкому сенсі патогени визначаються як будь-які види мікрорганізмів, чужорідні для середовища людських тканин. До поширених хвороботворних патогенів відносяться бактерії (багато, такі як збудник туберкульозу), віруси (багато, такі як НВМ,
ВІЛ, вірус грипу) і паразитичні прості (наприклад, Р. Таісірагит, що викликають малярію).
Сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування інфекційних захворювань, викликаних бактеріями, таких як туберкульоз (Мусобасіегішт їшрегсиціо5і5), хламідіоз, туляремія (ЕгапсізеПа ішагепбвів), плазмодійна інфекція або інфекції, викликані ДНК- або що РНК-місними вірусами. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування інфекційних захворювань, викликаних сімействами ДНК-місних вірусів: Негрезмігідає (вірус простого герпесу типу 1, асоційований з саркомою Капоші вірус, і вірус Епштейна-Барра), РарйШотамігідає (вірус папіломи людини), аденовірус і Нераадпамігідаеє (вірус гепатиту В). Приклади сімейств РНК- місних вірусів включають Кеїгомігідае (вірус імунодефіциту людини), Ріаміміідає (вірус лихоманки денге, вірус гепатиту С), Оппотухомігідає (вірус грипу) і Согопамігідає (коронавірус людини і коронавірус, збудник БАК5Б).
Сполуки за даним винаходом можна використовувати самостійно або в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Як модулятори імунної відповіді сполуки за даним винаходом також можна використовувати в монотерапії або використовувати в комбінації з іншим терапевтичним агентом у лікуванні захворювань і станів, при яких модуляція 5ТІМО є корисною. Отже, комбінована терапія за даним винаходом включає введення сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі і, щонайменше, одного іншого терапевтично активного агента. В одному варіанті здійснення комбінована терапія за даним винаходом включає введення, щонайменше, однієї сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично бо прийнятної солі і, щонайменше, одного іншого терапевтичного агента. Сполука(и) формули (І1-
М), (І-Р) або (І) та її фармацевтично прийнятні солі, та інший терапевтичний агент(и) можна вводити разом в одній фармацевтичній композиції або окремо, і при введенні окремо це може проходити одночасно або послідовно у будь-якому порядку. Кількість сполуки(сполук) формули (І-М), (І-Р) або (І) та їх фФфармацевтично прийнятних солей та іншого терапевтичного агентай(ів) та відносні часові інтервали введення вибирають для досягнення бажаного комбінованого терапевтичного ефекту. Таким чином, у наступному аспекті забезпечується комбінація, що включає сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, та один або більше інших терапевтичних агентів.
Сполуки формули (І-М), (І-Р)У або (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати в комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами, які можуть бути придатні в профілактиці або лікуванні алергічних захворювань, запальних захворювань або аутоїмунних захворювань, наприклад, такими як імунотерапевтичні препарати на основі антигенів, антигістамінні препарати, стероїди, НП33, бронходилататори (наприклад, бета-2- агоністи, адренергічні агоністи, антихолінергічні засоби, теофілін), метотрексат, модулятори лейкотрієнів і аналогічні агенти; препарати на основі моноклональних антитіл, такі як анти-ІдЧЕ, анти-ТМО, анти-1Ї-5, анти-ІЇ!-6, анти-ІЇ-12, анти-І.-1 ї подібні агенти; рецепторні препарати, наприклад, етанерцепт і аналогічні засоби; неспецифічні імунотерапевтичні агенти на основі антигенів (наприклад, інтерферон або інші цитокіни/хемокіни, модулятори рецепторів цитокінів/хемокінів, агоністи або антагоністи цитокінів, агоністи ТІ Е і аналогічні агенти).
Сполуки формули (І-М), (І-Р)У або (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати в комбінації з променевою терапією та/або хірургічним втручанням та/або, щонайменше, одним іншим терапевтичним агентом, який може бути придатний у лікуванні раку і передракових захворювань. Будь-який протипухлинний агент, який має активність відносно чутливої пухлини, що підлягає лікуванню, може бути використаний у комбінації. Типові протипухлинні агенти, придатні в даному винаході, включають антимікротрубочкові агенти, такі як дитерпеноїди і алкалоїди барвінку; координаційні комплекси платини; алкілуючі агенти, такі як азотисті іприти, оксазафосфорини, алкілсульфонати, нітрозосечовини і триазени; антибіотичні агенти, такі як антрацикліни, актиноміцини і блеоміцини; інгібітори топоізомерази ЇЇ, такі як епіподофілотоксини; антиметаболіти, такі як пуринові і піримідинові аналоги й
Зо антифолатні сполукі; інгібітори топоіїзомерази І, такі як камптотецини; гормони й аналоги гормонів; інгібітори шляхів сигнальної трансдукції; антиангіогенні препарати на основі інгібіторів нерецепторної тирозинкінази; імунотерапевтичні агенти; проапоптотичні агенти; та інгібітори сигналів клітинного циклу, імунно-онкологічні агенти та імуностимулюючі агенти.
Антимікротрубочкові або антимітотичні агенти являють собою фазоспецифічні агенти, активні проти мікротрубочок пухлинних клітин під час М-фази або фази мітозу клітинного циклу.
Приклади антимікротрубочкових агентів включають, не обмежуючись цим, дитерпеноїди й алкалоїди барвінку.
Дитерпеноїди, які отримані з природних джерел, є фазоспецифічними протипухлинними агентами, які діють у фазах С2/М клітинного циклу. Вважається, що дитерпеноїди стабілізують субодиницю В-тубуліну мікротрубочок за допомогою зв'язування з цим протеїном. Потім розбирання протеїну інгібується, і мітоз зупиняється, і слідує загибель клітини. Приклади дитерпеноїдів включають, не обмежуючись цим, паклітаксел і його аналог доцетаксел.
Паклітаксел, 5р8,20-епокси-1,2а,4,7рф,108,1За-гексагідрокситакс-11-ен-9-он 4,10-діацетат-2- бензоат-13-складний ефір з (2К, 35)-М-бензоїл-3-фенілізосерином, являє собою природний дитерпеновий продукт, виділений з Тихоокеанського тисового дерева (Тахи5 Бгемійоїіа), і є комерційно доступним у вигляді ін'єкційного розчину ТАХОЇ У. Він являє собою член таксанового сімейства терпенів. Паклітаксел був схвалений для клінічного застосування в лікуванні рефрактерного раку яєчників у Сполучених Штатах (Магктап еї аї., МаІе доигпаї ої Віоїоду апа
Меадісіпе, 64: 583, 1991; Месииіге еї аї., Апп. І піет, Мед., 111: 273, 1989) і для лікування раку молочної залози (НоЇтев5 еї аї., У. Маї Сапсег Іп5і,, 83: 1797, 1991). Він є потенційним кандидатом для лікування новоутворень шкіри (Еїіп7ід еї. аЇ., Ргос. Ат. 50об. Сііп. Опсої., 20:46) і карциноми голови і шиї (Рогазійге еї аІ., Зет. Опсої., 20:56, 1990). Сполука також показує активність у лікуванні полікістозних захворювань нирок (Уусо еї аї., Маїиге, 368: 750, 1994), раку легені і малярії. Лікування пацієнтів паклітакселом приводить до супресії кісткового мозку (множинні клітинні лінії, Ідпой К..). еї аіІ., Сапсег Спетоїпегару РоскКеї Сціде, 1998), пов'язаної з тривалістю введення вище порогової концентрації (50 нм) (Кеагп5 С.М. еї а! Кеагп5, С.М. еї. аї.,
Зетіпагв іп Опсоіоаду, 3(6) р.16-23, 1995).
Доцетаксел, (2К, 35)-М-карбокси-3-фенілізосерин, М-трет-бутиловий ефір, 13-складний ефір
З 58-20-епокси-1,2а,4,70,10р,1Зсо-гексагідрокситакс-11-ен-9-он 4-ацетат-2-бензоатом бо тригідратом; комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину ТАХОТЕРЕ". Доцетаксел показаний для лікування раку молочної залози. Доцетаксел є напівсинтетичним похідним паклітакселу д.м., отриманим з використанням природного попередника 10-деацетилбаккатину
І, екстрагованого з європейського жовтого дерева.
Алкалоїди барвінку є фазоспецифічними протипухлинними агентами, отриманими з рослини барвінку рожевого. Алкалоїди барвінку впливають на М-фазу (мітоз) клітинного циклу за допомогою специфічного зв'язування з тубуліном. Отже, зв'язана молекула тубуліну не може полімеризуватися в мікротрубочки. Вважається, що мітоз зупиняється в метафазі з подальшою загибеллю клітини. Приклади алкалоїдів барвінку включають, не обмежуючись цим, вінбластин, вінкристин і вінорелбін.
Вінбластин, вінкалейкобластину сульфат, комерційно доступний як препарат МЕГВАМ" у вигляді ін'єкційного розчину. Не дивлячись на можливе показання як терапія другої лінії для різних солідних пухлин, у першу чергу він рекомендований для лікування раку яєчка і різних лімфом, включаючи хворобу Ходжкіна; лімфоцитарні і гістіоцитарні лімфоми. Мієлосупресія є побічним ефектом, що обмежує дозу вінбластину.
Вінкристин, вінкалейкобластин, 22-оксосульфат, комерційно доступний як ОМСОМІМ?У у вигляді ін'єкційного розчину. Вінкристин показаний для лікування гострих лейкозів, а також знайшов застосування в схемах лікування злоякісних ходжкінської і неходжкінської лімфом.
Алопеція і неврологічні ефекти є найбільш поширеним побічним ефектом вінкристину і у меншій мірі виникають мієлосупресія і мукозит шлунково-кишкового тракту.
Вінорелбін, 3,4-дидегідро-4-дезокси-С-норвінкалейкобластин ІК-(А"МА)-2,3- дигідроксибутандіоат (1:2) (сіль), комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину вінерелбіну тартрата (МАМЕЇВІМЕ?У) являє собою напівсинтетичний алкалоїд барвінку.
Вінорелбін показаний для застосування як самостійний агент або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами, такими як цисплатин, для лікування різних солідних пухлин, зокрема, недрібноклітинного раку легені, раку молочної залози на пізніх стадіях і гормон- рефрактерного раку передміхурової залози. Мієлосупресія є найбільш поширеним обмежувальним дозу побічним ефектом вінорелбіну.
Координаційні комплекси платини є нефазоспецифічними протипухлинними агентами, які взаємодіють з ДНК. Платинові комплекси поступають у пухлинні клітини, піддаються гідратації і
Зо утворюють внутрішньо- і міжланцюжкові поперечні зв'язки з ДНК, викликаючи згубні для пухлини біологічні ефекти. Приклади координаційних комплексів платини включають, не обмежуючись цим, цисплатин і карбоплатин.
Цисплатин, цис-діаміндихлорплатину, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину
РІАТІМОІ 9. Цисплатин перш за все показаний для лікування метастатичного раку яєчка і раку яєчників і раку сечового міхура на пізніх стадіях.
Карбоплатин, платина, діамін (|1,1-циклобутан-дикарбоксилат (2-)-О0, 0 комерційно доступний як РАРБАРІАТІМ? у вигляді ін'єкційного розчину. Карбоплатин в основному показаний як перша і друга лінія лікування карциноми яєчників на пізніх стадіях.
Алкілуючі агенти являють собою нефазоспецифичні протипухлинні агенти і сильні електрофіли. Зазвичай алкілуючі агенти утворюють ковалентні зв'язки, за допомогою алкілування, з ДНК через нуклеофільні групи молекули ДНК, такі як фосфатна, аміно, сульфгідрильна, гідроксильна, карбоксильна та імідазольна групи. Таке алкілування порушує функцію нуклеїнової кислоти, призводячи до загибелі клітин. Приклади алкілуючих агентів включають, не обмежуючись цим, азотисті іприти, такі як циклофосфамід, мелфалан і хлорамбуцил; алкілсульфонати, такі як бусульфан; нітрозосечовини, такі як кармустин; і триазени, такі як дакарбазин.
Циклофосфамід, 2-оксид //2-біс(2-хлоретил)аміно|)гетрагідро-2Н-1,3,2-оксазафосфорину моногідрат, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину або таблеток як СУТОХАМУ.
Циклофосфамід показаний як самостійний агент або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами при лікуванні злоякісних лімфом, множинної мієломи і лейкозу.
Мелфалан, 4-І|біс(2-хлоретил)аміно!|-І -фенілаланін, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину або таблеток у вигляді АЇКЕКАМУ. Мелфалан показаний для паліативного лікування множинної мієломи і неоперабельної епітеліальної карциноми яєчника. Супресія кісткового мозку є найбільш поширеним побічним ефектом мелфалану, який обмежує його дозу.
Хлорамбуцил, 4-Ібіс(2-хлоретил)аміно|бензолбутанова кислота, комерційно доступний у вигляді таблеток ГГ ЕОКЕКАМ". Хлорамбуцил показаний для паліативного лікування хронічного лімфатичного лейкозу і злоякісних лімфом, таких як лімфосаркома, гігантклітинна фолікулярна лімфома і хвороба Ходжкіна.
Бусульфан, 1,4-бутандіолу диметансульфонат, комерційно доступний у вигляді таблеток бо ММ ЕВАМ"У. Бусульфан показаний для паліативного лікування хронічного мієлогенного лейкозу.
Кармустин, 1,3-|біс(2-хлоретил)-1-нітрозосечовина, комерційно доступний у вигляді окремих ампул ліофилізованного препарату як ВІСМО?У. Кармустин показаний для паліативного лікування у вигляді самостійного агента або в комбінації з іншими агентами пухлин головного мозку, множинної мієломи, хвороби Ходжкіна і неходжінських лімфом.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)імідазол-4-карбоксамід, комерційно доступний у вигляді окремих ампул з матеріалом як ОТІС-ЮОоте?. Дакарбазин показаний для лікування метастатичної злоякісної меланоми і в комбінації з іншими агентами для другої лінії лікування хвороби Ходжкіна.
Антибіотичні протипухлинні агенти є нефазоспецифічними агентами, які зв'язуються або інтеркалують в ДНК. Зазвичай, в результаті така дія приводить до утворення стабільних комплексів з ДНК або розриву ланцюгів ДНК, що порушує звичайну функцію нуклеїнових кислот, приводячи до загибелі клітин. Приклади антибіотичних протипухлинних агентів включають, не обмежуючись цим, актиноміцини, як-от дактиноміцин, антроцикліни, як-от даунорубіцин і доксорубіцин; і блеоміцини.
Дактиноміцин, відомий також як актиноміцин 0, комерційно доступний в ін'єкційній формі у вигляді СО5МЕСЕМУ. Дактиноміцин показаний для лікування пухлини Вільмса (4 рабдоміосаркоми.
Даунорубіцин (85-цис-)-8-ацетил-10-(3-аміно-2,3,6-тридеокси-а-Ї -ліксогексопіранозил)окси|- 7,68,9,10-тетрагідро-6,8,11-тригідрокси-1-метокси-5,12-нафтацендіону гідрохлорид, є комерційно доступним у вигляді ліпосомної ін'єкційної форми як ОПАЮМОХОМЕ?" або у вигляді ін'єкційного препарату як СЕКОВІОСІМЕ?. Даунорубіцин показаний для індукції ремісії при лікуванні гострого нелімфоцитарного лейкозу і ВІЛ-асоційованої саркоми Капоші на пізніх стадіях.
Доксорубіцин (85, 105)-10-(З-аміно-2,3,6-тридеокси-а-І -ліксогексопіранозил)окси |-8- гліколоїл-7,8,9,10-тетрагідро-6,8,11-тригідрокси-1-метокси-5,12-нафтацендіону гідрохлорид, комерційно доступний у вигляді ін'єкційної форми як ВОВЕХ? або АОРВІАМУСІМ КОБЕ-.
Доксорубіцин в основному показаний для лікування гострого лімфобластного лейкозу і гострого мієлобластного лейкозу, а також як корисний компонент при лікуванні деяких солідних пухлин і лімфом.
Блеоміцин, суміш цитотоксичних глікопептидних антибіотиків, виділених із штаму
Зо Зігеріотусе5 мепісійш5, комерційно доступний як ВІГЕМОХАМЕ". Блеоміцин показаний як паліативне лікування, у вигляді самостійного агента або в комбінації з іншими агентами, плоскоклітинної карциноми, лімфом і карцином яєчка.
Інгібітори топоїзомерази І включають, не обмежуючись цим, епіподофілотоксини.
Епіподофілотоксини є фазоспецифічесними протипухлинними агентами, отриманими з рослини мандрагори. Епіподофілотоксини зазвичай впливають на клітини в 5- і 52-фазі клітинного циклу за допомогою утворення третинних комплексів з топоіїзомеразою ІІ і ДНК, викликаючи розриви ланцюгів ДНК. Розриви ланцюгів накопичуються, і відбувається загибель клітин. Приклади епіподофілотоксинів включають, не обмежуючись цим, етопозид і теніпозид.
Етопозид, 4-деметилепіподофілотоксин 9-(4,6-0-К)етиліден-В-ЮО-глюкопіранозид| комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину або капсул як МеРЕ5ІО ? їі зазвичай відомий як МР-16.
Етопозид показаний як самостійний агент або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами в лікуванні раку яєчка і недрібноклітинного раку легенів.
Теніпозид, 4-деметилепіподофілотоксин 9-(4,6-0-(А)-теніліден-В-ЮО-глюкопіранозиді, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину як МОМОМ? ї зазвичай відомий як ММ-26.
Теніпозид показаний як самостійний агент або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами в лікуванні гострого лейкозу у дітей.
Протипухлинні агенти на основі антиметаболітів є фазоспецифічними протипухлинними агентами, які можуть функціонувати в 5-фазі (синтез ДНК) клітинного циклу за допомогою інгібування синтезу ДНК або інгібування синтезу пуринових або піримідинових основ, тим
БО самим, обмежуючи синтез ДНК. Отже, 5-фаза не протікає, і відбувається загибель клітин.
Приклади антиметаболічних протипухлинних агентів включають, не обмежуючись цим, фторурацил, метотрексат, цитарабін, мекаптопурин, тіогуанін і гемцитабін. 5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-«1Н, ЗН)-піримідиндіон комерційно доступний як фторурацил.
Введення 5-фторурацилу приводить до інгібування синтезу тимідилату, і також він включається в РНК ї ДНК. Результатом зазвичай є загибель клітин. 5-Фторурацил показаний у вигляді самостійного агента або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами при лікуванні карцином молочної залози, ободової кишки, прямої кишки, шлунку і підшлункової залози. Інші аналоги фторпіримідинів включають 5-фтордезоксіуридин (флоксуридин) і 5-фтордезоксіуридин монофосфат. бо Цитарабін, 4-аміно-1-8-О-арабінофуранозил-2(1Н)-піримидинон, комерційно доступний як
СУТОБАВ-О? ої зазвичай відомий як Ага-С. Вважається, що цитарабін проявляє фазоспецифічність клітин у 5З-фазі за допомогою інгібування елонгації ланцюга ДНК в результаті включення цитарабіну в зростаючий ланцюг ДНК. Цитарабін показаний у вигляді самостійного агента або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами в лікуванні гострого лейкозу. Інші аналоги цитидину включають 5-азацитидин і 22'-дифтордезоксицитидин (гемцитабін).
Меркаптопурин, 1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-тіон моногідрат, комерційно доступний як РОИКІ-
МЕТНОЇУ, Меркаптопурин проявляє фазоспецифічність клітин у 5-фазі інгібуванням синтезу
ДНК по ще невизначеному механізму. Меркаптопурин показаний у вигляді самостійного агента або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами в лікуванні гострого лейкозу.
Придатним аналогом меркаптопурину є азатіоприн.
Тіогуанін, 2-аміно-1,7-дигідро-6Н-пурин-6б-тіон, комерційно доступний як ТАВІ СІЮ. Тіогуанін проявляє фазоспецифічність клітин у 5-фазі інгібуванням синтезу ДНК по ще невизначеному механізму. Тіогуанін показаний у вигляді самостійного агента або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами в лікуванні гострого лейкозу. Інші аналоги пурину включають пентостатин, еритрогідроксиноніладенін, флударабіну фосфат і кладрибін.
Гемцитабін, 2'-дезокси-2'2'-дифторцитидину моногідрохлорид (В-ізомер), комерційно доступний як СЕМ72АЕ?. Гемцитабін проявляє фазоспецифічність клітин у 5-фазі за допомогою блокування проходження клітин межі (зІ/5-фаз. Гемцитабін показаний у комбінації з цисплатином при лікуванні локально просунутого недрібноклітинного раку легенів і у вигляді самостійного засобу при лікуванні локально просунутого раку підшлункової залози.
Метотрексат, М-І4-((2,4-діаміно-6-птеридиніл)метил|метиламіно|бензоїл|-І -глутамінова кислота, комерційно доступний як метотрексат натрію. Метотрексат проявляє фазоспецифічні ефекти для клітин, особливо в 5-фазі, за допомогою інгібування синтезу, репарації та/або реплікації ДНК через інгібування дигідрофолатредуктази, яка необхідна для синтезу пуринових нуклеотидів і тимідилату. Метотрексат показаний як самостійний агент або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами в лікуванні хоріокарциноми, менінгеальної лейкемії, неходжінської лімфоми і карцином молочної залози, голови, шиї, яєчників і сечового міхура.
Камптотецини, включаючі камптотецин і похідні камптотецину, доступні або знаходяться на
Зо стадії розробки як інгібітори топоіїзомерази І. Вважається, що цитотоксична активність камптотецинів пов'язана з його інгібіруючою активністю для топоіїзомерази І. Приклади камптотецинів включають, не обмежуючись цим, іринотекан, топотекан і різні оптичні форми 7- (4-метилпіперазино-метилен)-10,11-етилендіокси-20-камптотецину, описаного нижче.
Іринотекан (45)-4,11-діетил-4-гідрокси-9-(4-піперидинопіперидино)карбонілокси|-1 Н- піраної3",4",6,7|індолізиної|1,2-Біхінолін-3,14-(4Н, 12Н)діон НОСІ, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину САМРТО5АКХ. Іринотекан є похідною камптотецину, яка зв'язується, разом з його активним метаболітом 5М-38, з комплексом топоіїзомераза І-ДНК. Вважається, що цитотоксичність виявляється в результаті безповоротних розривів подвійних ланцюгів, що викликаються взаємодією комплексу топоіїзомераза І-ДНК-іринотекан або 5М-38 з ферментами реплікації. Іринотекан показаний для лікування метастатичного раку ободової кишки або прямої кишки.
Топотекан (5)-10-К(К(диметиламіно)метил|-4-етил-4,9-дигідрокси-1 Н- піраної3",4",6,7|індолізино|1,2-БІхінолін-3,14-(4Н, 12Н)діон моногідрохлорид, комерційно доступний у вигляді ін'єкційного розчину НУСАМТІМУ. Топотекан є похідною камптотецину, яка зв'язується з комплексом топоіїзомераза І-ДНК і запобігає повторному лігуванню розривів одиночних ланцюгів, викликане топоїзомеразою | у відповідь на торсіонну деформацію молекули ДНК. Топотекан показаний як друга лінія лікування метастатичної карциноми яєчників і дрібноклітинного раку легенів.
Гормони й аналоги гормонів є придатними сполуками для лікування злоякісних захворювань, при яких є взаємозв'язок між гормоном(и) і зростанням, та/або відсутністю зростання злоякісної пухлини. Приклади гормонів і аналогів гормонів, придатних для лікування раку, включають, не обмежуючись цим, адренокортикостероїди, такі як преднізон і преднізолон, які придатні в лікуванні злоякісної лімфоми і гострого лейкозу у дітей; аміноглютетимід та інші інгібітори ароматази, як-от анастрозол, летразол, воразол і ексеместан, придатні для лікування адренокортикальної карциноми і гормон-залежної карциноми молочної залози, що має естрогенові рецептори; прогестрини, такі як мегестрола ацетат, придатні для лікування гормон- залежного раку молочної залози і карциноми ендометрія; естрогени, андрогени й антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерону ацетат, і 5а-редуктази, такі як фінастерид і дутастерид, придатні для лікування карциноми передміхурової залози і бо доброякісної гіпертрофії передміхурової залози; і антиестрогени, такі як тамоксифен,
тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а також селективні модулятори естрогенових рецепторів (ЗЕКМ5), описані в патентах США Мо 5681835, 5877219 ії 6207716, придатні для лікування гормон-залежної карциноми молочної залози та інших чутливих злоякісних пухлин; і гонадотропін-рилізинг гормон (СЗпКН) та його аналоги, які стимулюють вивільнення лютеїнізуючого гормону (ІН) та/"або фолікулостимулюючого гормону (ЕЗН), для лікування карциноми передміхурової залози, наприклад, агоністи й антагоністи І НЕН, такі як гозереліну ацетат і леупролід.
Інгібітори шляхів сигнальної трансдукції являють собою інгібітори, які блокують або інгібують хімічний процес, який викликає внутрішньоклітинні зміни. Як тут использутся, даною зміною є проліферація або диференціювання клітин. Інгібітори сигнальної трансдукції, придатні в даному винаході, включають інгібітори сигнальних шляхів рецепторних тирозинкіназ, нерецепторних тирозинкіназ, блокатори 5Н2/5Н домену, серин/гтреонінкінази, фосфотидилінозит-З3-кінази, міоінозитолу, і онкогени Кав.
Деякі протеїнтирозинкінази каталізують фосфорилування специфічних тирозильних залишків у різних протеїнах, що беруть участь у регуляції зростання клітин. Такі протеїнтирозинкінази в широкому сенсі підрозділяються на рецепторні і нерецепторні кінази.
Рецепторні тирозинкінази являють собою трансмембранні протети, що мають позаклітинний ліганд-зв'язуючий домен, трансмембранний домен і тирозинкіназний домен.
Рецепторні тирозинкінази залучені у регуляції клітинного зростання і зазвичай називаються рецепторами чинників зростання. Показано, що невідповідна або неконтрольована активація багатьох із даних кіназ, тобто аберантна активність кіназного рецептора чинників зростання, наприклад, за рахунок надекспресії або мутації, призводить у результаті до неконтрольованого зростання клітин. Отже, аберантна активність таких кіназ пов'язана із злоякісним зростанням тканини. Відповідно, інгібітори таких кіназ можуть забезпечити способи лікування раку.
Рецептори чинників зростання включають, наприклад, рецептор епідермального чинника зростання (ЕСЕг), рецептор тромбоцитарного чинника зростання (РОС), егоВ2, егрВа4, рецептор судинного ендотеліального чинника зростання (МЕСБЕ г), тирозинкіназу з доменами гомології з імуноглобуліном і епідермальним чинником зростання (ТІЕ-2), рецептор інсулінового чинника зростання-! (ІСЕЇ), рецептор колонієстимулюючого чинника зростання макрофагів
Зо (спп5), ВТК, сКії, стеї, рецептори чинника зростання фібробластів (ЕСЕ), рецептори ТІК (ТКА,
ТІКВ ї ТКС), рецептори ефрину (ері) і протоонкоген КЕТ. Деякі інгібітори рецепторів чинників зростання знаходяться на стадії розробки і включають антагоністи лігандів, антитіла, інгібітори тирозинкінази й антисмислові олігонуклеотиди. Рецептори чинників зростання й агенти, які інгібують функцію рецепторів чинників зростання, описані, наприклад, у публікації Кай, допп 3,
Ехр. Оріп. ТНег. Раїепів (2000) 10(6):803-818; 5Наммег еї ані. ОТ Мої! 2, Мо 2 лютого 1997; і І опв,
Е. у. еї аї., "Сгоуйй Тасіог гесеріогв аз їагдеїв", Мем/ Моїесціаг Тагдеїв ог Сапсег СпетоїПегару, ед. МотїКтап, Раші апа Кеїт, Оамід, САС ргезз 1994, І опдоп.
Тирозинкінази, які не є кіназами рецепторів чинників зростання, називаються нерецепторними тирозинкіназами. Нерецепторні тирозинкінази для застосування в даному винаході, які є мішенями або потенційними мішенями протипухлинних лікарських засобів, включають согс, ІЇсСК, Буп, Ме5, Уак, сАБІ, РАК (фокальна адгезійна кіназа), тирозинкіназа
Брутона і Всг-АБІ. Такі нерецепторні кінази й агенти, які інгібують функцію нерецепторних тирозинкіназ, описані в публікації б5іпп, 5. апа Согеу, 5.9., (1999) доигпа! ої Нетаїйоїпегару апа
Зіет Сеї!| Незеагсі 8 (5): 465-800; і Воїеп, У, В., Вгидде, «5.5., (1997) Аппиаї! гемієм ої Іттипоіоау, 15:371-404.
Блокатори ЗН2г/5НІЗ-доменів являють собою агенти, які руйнують зв'язування 5Н2- або 5НЗ- домену в широкому ряду ферментів або протеїнів-адаптерів, включаючи субодиницю рах РІЗ-К, кінази сімейства 5гс, адаптерні молекули (Зпс, Стк, Мек, огр2) і Ка5-аАР. 5Н2/5НЗ-домени як мішень для протипухлинних лікарських засобів описані ЗтіїподаїЇ, Тобто (1995), доигпаї ої
Рпаптасоїіодіса! апа Тохісоіодіса! Мешодз 34(3) 125-32.
Інгібітори серин/греонінових кіназ, включають блокатори каскаду кінази МАР, у тому числі блокатори кіназ Каї (гаї), мітоген-активованих або активованих позаклітинними стимулами кіназ (МЕК-ази) і активованих позаклітинними стимулами кіназ (ЕКК-ази); і блокатори членів сімейства протеїнкінази С, що включають блокатори РКС (альфа, бета, гамма, епсилон, мю, лямбда, йота, зета), сімейство кіназ ІКВ (ІККа, ІККБ), сімейство кіназ РКВ, члени сімейства кінази асі і рецепторні кінази ТОЕ-бета. Такі серин/гтреонінові кінази та їх інгібітори описані в публікаціях Мататоїо Т., Тауа 5., Каїриспі К., (1999), доигпаї ої Віоспетівігу, 126 (5) 799-803;
Вгодії Р., Затапі А., апа Мамаб В. (2000), Віоснетіса! Рнаптасоїіоду, 60, 1101-1107; Маззадиє ..,
МУ/вів-Сагсіа Р. (1996) Сапсег Зйгуєувз. 27:41-64; Рпїйр Р.А., Наїтіз А.І. (1995), Сапсег Тгеаїтепі 60 апа Везеагси. 78: 3-27, І асКеу К. єї аї. Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівігу І еНегв, (10), 2000, 223-
226; патенті США 6268391; і Магііпе7-Іасасі І... євї аї., Ійї. У. Сапсег (2000), 88(1), 44-52.
Інгібітори членів сімейства фосфотидилінозит-3-кінази, що включають блокатори кінази РВ,
АТМ, ДНК-РК ї Ки, також можуть бути придатними в даному винаході. Такі кінази описані
Аргапат К.Т. (1996), у Сигтгепі Оріпіоп іп Іттипоїоду, 8 (3) 412-8; Саптап С.Е., іт 0.5. (1998),
Опсодепе 17 (25) 3301-3308; Часквоп 5.Р. (1997), Іпіегпайопа! доштпаї ої Віоспетівігу апа СеїЇ
Віоіоду. 29 (7):935-8; і 2попо Н. еї аІ., Сапсег Кев., (2000) 60(6), 1541-1545.
Також придатними в даному винаході є інгібітори сигнальних шляхів міоінозитолу, такі як блокатори фосфоліпази З і аналоги міоінозитолу. Такі інгібітори сигнальних шляхів описані
Ром/ів С. апа КоггікомеКі А., (1994) Мем МоїІесшаг Тагоєї5 г Сапсег СпетоїНпегару ед., Раці
МоЖтап апа Оамій Кеїт, САС ргев5 1994, І опаоп.
Ще однією групою інгібіторів шляхів сигнальної трансдукції є інгібітори онкогену Каб. Такі інгібітори включають інгібітори фарнезилтрансферази, геранілгеранілтрансферази і протеази
СААХ, а також антисмислові олігонуклеотиди, рибозими та імунотерапевтичні агенти. Показано, що такі інгібітори блокують активацію гає в клітинах, що містять мутанти гах дикого типу, функціонуючи, тим самим, як антипроліферуючі агенти. Інгібування онкогену Ка5 обговорюється в публікаціях 5спагом5Ку О.0., Ко7адоз М.К., Сегмазопі 5.І. Маїаг Р. (2000), доигпаї ої Віотеаісаї
Зсієпсе. 7(4) 292-8; А5пру М.М. (1998), Ситепі Оріпіоп іп Іірідоюду 9(2) 99-102; їі ВіоСпіт.
Віорпув. Асіа, (1999) 1423 (3): 1930.
Як вказувалося вище, антагоністи на основі антитіл для зв'язування ліганда рецепторних кіназ також можуть служити як інгібітори сигнальної трансдукції. Дана група інгібіторів шляхів сигнальної трансдукції включає використання гуманізованих антитіл до позаклітинного ліганд- зв'язуючого домену рецепторних тирозинкіназ. Наприклад, специфічне антитіло до ЕСЕК
Ітсіопе С225 (див. сгееп М.С. єї аІ., Мопосіопа! Апіїбоду ТПнегару ог боїїй Титог5, Сапсег Ттгєаї.
Кем., (2000), 26(4), 269286); Негсеріїп(г) егтрВа2 антитіла (див. Тугозіпе Кіпазе Зідпаїййпоу іп Вгеаві сапсег: еВ Ратійу Несеріогї Тугозіпе Кіпазе5, Вгєабзі сапсег Нев5., 2000, 2(3), 176-183); і специфічне антитіло до МЕСЕК 22С8В (див. ВгекККеп К.А. еї аї., ЗеІесіїме Іппірйоп ої МЕКСЕК2
Асіїміу Бу а топосіопа! апіі-УЕСЕ апіїбоду ріосКк5 Шштог агоуМй іп тісеє, Сапсег Вевз. (2000) 60, 5117-5124).
Антиангіогенні терапевтичні агенти, включаючи нерецепторну кіназу МЕК, також можуть бути придатними в даному винаході. Антиангіогенні агенти, такі як агенти, які інгібують ефекти чинника зростання ендотелію судин (наприклад, антитіла проти чинника зростання ендотелію судин, бевацизумаб (Амабвіїп'м| і сполуки, які функціонують іншими механізмами (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину сиВ83, ендостатину й ангіостатину).
Агенти, використовувані в імунотерапевтичних схемах, також можуть бути придатними в комбінації зі сполуками формули (І-М), (І-Р) або (І). Імунотерапевтичні підходи, включаючи, наприклад, методи ех-мімо і іп-мімо, для підвищення імуногенності пухлинних клітин у пацієнтів, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або гранулоцитарно- макрофагальний колонієстимулюючий чинник, підходять для зниження активності Т-клітин, підходи, в яких використовуються трансфіковані імунні клітини, такі як цитокін-трансфіковані дендритні клітини, підходи, в яких використовуються цитокін-трансфіковані лінії пухлинних клітин і підходи з використанням антиїідіотипічних антитіл.
Терапевтичні агенти, використовувані в проапоптотичних схемах (наприклад, антисмислові олігонуклеотиди рсі-2), також можна використовувати в комбінації за даним винаходом.
Інгібітори сигнальних шляхів клітинного циклу інгібують молекули, що залучені в регуляції клітинного циклу. Сімейство протеїнкіназ, назване циклінзалежними кіназами (СОкК-ази), і їх взаємодія з сімейством протеїнів, названих циклінами, регулює просування через клітинний цикл еукаріот. Координація активації та інактивації різних циклін/.СОК-комплексів необхідна для нормального просування через клітинний цикл. На стадії розробки знаходиться декілька інгібіторів сигнальних шляхів клітинного циклу. Зокрема, приклади циклінзалежних кіназ, включаючи СОК2, СОКА і СОК, та їх інгібітори описані, наприклад, у публікації Козапіа еї аї.,
Ехр. Оріп. ТНег. Раїепів (2000) 10 (2): 215-230.
У одному варіанті здійснення комбінація за даним винаходом включає сполуку формули (І1-
М), (І-Р) або (І), та/або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, і, щонайменше, один протипухлинний агент, вибраний з групи, що складається з антимікротрубочкових агентів, координаційних комплексів платини, алкілуючих агентів, антибіотичних агентів, інгібіторів топоізомерази ІІ, антиметаболітів, інгібіторів топоіїзомерази І, гормонів та аналогів гормонів, інгібіторів шляхів сигнальної трансдукції, ангіогенних агентів на основі інгібіторів нерецепторних тирозинкіназ, імунотерапевтичних агентів, проапоптотичних агентів та інгібіторів сигнальних шляхів клітинного циклу. бо У одному варіанті здійснення комбінація за даним винаходом включає сполуку формули (І-
М), (І-Р) або (І) або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше, один протипухлинний агент, який є антимікротрубочковим агентом, вибраним з дитерпеноїдів й алкалоїдів барвінку.
У додатковому варіанті здійснення, щонайменше, один протипухлинний агент являє собою дитерпеноїд. У додатковому варіанті здійснення, щонайменше, один протипухлинний агент являє собою алкалоїд барвінку.
У одному варіанті здійснення комбінація за даним винаходом включає сполуку формули (І1-
М), (І-Р) або (І) або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше, один протипухлинний агент, який являє собою координаційний комплекс платини.
У додатковому варіанті здійснення, щонайменше, один протипухлинний агент являє собою паклітаксел, карбоплатин або вінорелбін. У додатковому варіанті здійснення, щонайменше, один протипухлинний агент являє собою карбоплатин. У додатковому варіанті здійснення, щонайменше, один протипухлинний агент являє собою вінорелбін. У додатковому варіанті здійснення, щонайменше, один протипухлинний агент являє собою паклітаксел. В одному варіанті здійснення комбінація за даним винаходом включає сполуку формули (1-М), (І-Р) або (І) або сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, і, щонайменше, один протипухлинний агент, який є інгібітором шляхів сигнальної трансдукції.
У ще варіанті здійснення інгібітор шляхів сигнальної трансдукції являє собою інгібітор рецепторної кінази чинників зростання МЕСЕН2, ТІЕ2, РОСЕН, ВТК, еповг, ЕСЕг, ІСЕВ-1, ТКА,
ТІКВ, ТІКС або с-їт5. У ще одному варіанті здійснення інгібітор шляхів сигнальної трансдукції є інгібітором серин/греонінової кінази гаїк, акі або РКС-зета. У додатковому варіанті здійснення інгібітор шляхів сигнальної трансдукції являє собою інгібітор нерецепторної тирозинкінази, вибраної із сімейства кіназ 5гс. У додатковому варіанті здійснення інгібітор шляхів сигнальної трансдукції є інгібітором с-5гс5. У додатковому варіанті здійснення інгібітор шляхів сигнальної трансдукції є інгібітором онкогену Ка5, вибраним з інгібіторів фарнезилтрансферази і геранілгеранілтрансферази. У додатковому варіанті здійснення інгібітор шляхів сигнальної трансдукції являє собою інгібітор серин/греонінової кінази, вибраної з групи, що складається з
РІЗК.
У додатковому варіанті здійснення інгібітор шляхів сигнальної трансдукції являє собою
Зо подвійний інгібітор ЕсСЕгегфВ2, наприклад М-(З-хлор-4-(3-фторбензил)окси|феніл)-6-(5-(Ц2- (метансульфоніл)етиліІаміно)метил)-2-фурил|-4-хіназолінамін.
У одному варіанті здійснення комбінація за даним винаходом включає сполуку формули (ІМ), (ІР) або (І) або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятну сіль, і, щонайменше, один протипухлинний агент, який є інгібітором сигналів клітинного циклу. У додатковому варіанті здійснення інгібітор сигналів клітинного циклу являє собою інгібітор СОК2, СОКА або СОКб.
Додаткові приклади інших терапевтичних агентів (наприклад, протипухлинного агента) для застосування в комбінації або спільному введенні із сполукою формули (І-М), (І-Р) або (1), являють собою імуномодулятори.
Як тут використовується, "імуномодулятори" стосуються будь-якої сполуки, включаючи моноклональні антитіла, які впливають на імунну систему. Імуномодулятори можуть використовуватися як протипухлинні засоби для лікування раку. Наприклад, імуномодулятори включають, не обмежуючись цим, антитіла проти СТІ А-4, такі як іпілімумаб (УЕКМОХУ) і антитіла проти РО-1 (Опдіво/ніволумаб і Кейтруда/пембролізумаб). Інші імуномодулятори включають, не обмежуючись цим, антитіла до ІСО5, антитіла до ОХ-40, антитіла до РО-11, антитіла до І АСЗ, антитіла до ТІМ-3, антитіла до 4188 і антитіла до СІТЕ.
Додаткові приклади інших терапевтичних агентів (протипухлинного агента) для застосування в комбінації або спільному введенні із сполукою за даним винаходом є агентами проти РО-І 1. Анти-РО-І1-антитіла і способи їх отримання відомі у даній галузі. Такі антитіла до
РО-ЇЇ можуть бути поліклональними або моноклональними та/або рекомбінантними, та/або гуманізованими. Типові антитіла РО-І1 розкриті в патентах США Мо 8217149, 8383796, 8552154, 91212224 і 877108 і в публікаціях заявок на патент США 20110280877, 2014/0341902 і 20130045201. Додаткові ілюстративні антитіла до РО-11 (також називані СО274 або В7-НІ) і способів їх застосування розкриті в патентах США Мо 7943743, 8168179 і 7595048;
УМО2014055897, УУО2016007235 і в публікаціях заявок на патент США 20130034559, 20130034559 і 20150274835. Анти-РО-І1-антитіла знаходяться на стадії розробки як імуномодулюючі агенти або імуномодулятори для лікування раку.
У одному варіанті здійснення анти-РО-І 1-антитіло являє собою антитіло, розкрите в патенті
США Мо 8217149. У ще одному варіанті здійснення анти-РО-Ї 1-антитіло включає СОК антитіла, розкритого в патенті США Мо 8217149. У ще одному варіанті здійснення анти-РО-Ї 1-антитіло бо являє собою антитіло, розкрите в патенті США Мо 8779108. У ще одному варіанті здійснення анти-РО-Ї 1-антитіло містить СОК антитіла, розкритого в заявці на патент США Мо 8779108. У ще одному варіанті здійснення анти-РО-ІЇ 1-антитіло являє собою антитіло, розкрите в публікації заявки на патент США 20130045201. У ще одному варіанті здійснення анти-РО-Ї 1-антитіло містить СОК антитіла, розкритого в публікації заявки на патент США 20130045201. В одному варіанті здійснення анти-РО-І 1-антитіло являє собою ВМ5-936559 (МОХ-1105), яке було описано в УМО 2007/005874. У ще одному варіанті здійснення анти-РО-І 1-антитіло являє собою
МРОЇ 3280А (КО7446). У ще одному варіанті здійснення анти-РО-І| 1-антитіло являє собою
МЕБ0БІ4736, яке є моноклональним анти-РО-Ї 1-антитілом, описаним в М/О 2011/066389 ії 05 2013/034559. У ще одному варіанті здійснення анти-РО-Ї 1-антитіло являє собою ТЕСЕМТКІС М (атезолізумаб), яке є імунотерапевтичним препаратом проти РОЇ 1, який був схвалений у США в травні 2016 року для лікування певних типів раку сечового міхура. У ще одному варіанті здійснення анти-РО-І 1-антитіло являє собою УУ/243.55.570, яке є анти-РО-Ї 1-антитілом, описаним в М/О 2010/077634 і патенті США Мо 8217149. Приклади анти-РО-Ї 1-антител, придатних для способів за даним винаходом, і способи їх отримання описані в РСТ МО 2010/077634, МО 2007/005874, МО 2011/066389, патенті США Ме 8217149 і заявці на патент
США 2013/034559.
Інші приклади тАБ, які зв'язуються з РО-Ї1 людини, і є придатними в способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, описані в УМО 0201/019906,
ММ02010/077634 А1 ії 58383796. Конкретні тАб проти людського РО-І 1, придатні як антагоніст
РО-1 у способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, включають
МРОЇ 3280А, ВМ5-936559, МЕ0І4736, М5ВО0107185.
Додаткові приклади інших терапевтичних агентів (протипухлинного агента) для застосування в комбінації або спільному введенні із сполукою за даним винаходом являють собою антагоніст РО-1. "Антагоніст РО-1" означає будь-яку хімічну сполуку або біологічну молекулу, які блокують зв'язування РО-1І 1, експресованого в раковій клітині, з РО-1, експресованого в імунній клітині (Т- клітині, В-клітині або МКТ-клітині) і переважно також блокують зв'язування РО-12, експресованого в раковій клітині, з експресованим в імунній клітині РО-1. Альтернативні назви або синоніми для РЮО-1 і його лігандів включають: РОСО1, РОЇ, СО279 і 5 ЕВ2 для РО-1;
Зо РОСО11І1, РОЇ 1, В7НІ, В7-4, С0274 і В7-Н для РО-11; і РОСО112, РОІ2, В7-ОС, Відс і С0273 для РО-ІЇ2. У будь-яких варіантах здійснення аспектів або варіантах здійснення даного винаходу, в яких людина потребує лікування, антагоніст РО-1 блокує зв'язування людського РО-
Ї1 з РО-1 людини і переважно блокує зв'язування як людського РО-11, так і РО-І2, з РО-1 людини. Амінокислотні послідовності людського РО-1ї можна знайти в МСВІ Іосиб5 Мо:
МР 005009. Амінокислотні послідовності людських РО-І1 ії РО-Ї2 можна знайти в МСВІ Госи5
Мо: МР 054862 і МР. 079515 відповідно.
Антагоністи РО-1, придатні в будь-якому з аспектів даного винаходу, включають моноклональне антитіло (тАбБ) або його антигензв'язуючий фрагмент, які специфічно зв'язуються з РО-1 або РО-І11 і переважно специфічно зв'язуються з РО-1 людини або РО-Ї 1 людини. тАбБ може бути людським антитілом, гуманізованим антитілом або химерним антитілом, і може включати константну ділянку людини. У деяких варіантах здійснення константна ділянка людини вибрана з групи, що складається з константних ділянок Ідс1, Ідс2,
ІЧ9О3З і Ідс4, і в переважних варіантах константна ділянка людини являє собою константну ділянку ЇДС1 або Ідс4. У деяких варіантах здійснення антигензв'язуючий фрагмент вибраний з групи, що складається з фрагментів Рар, Баб'-5Н, Е(аб)», зсгм і Гм.
Приклади іІтптАБб, які зв'язуються з людським РО-1 і придатні в різних аспектах і варіантах здійснення даного винаходу, описані в 05 7488802, 005 7521051, Ш58008449, 058354509, 08168757, ММО2004/004771, ММО2004/072286, УМО2004/056875 і О052011/0271358.
Специфічні тАб до людського РО-1, придатні як антагоніст РО-1 у будь-якому з аспектів і варіантів здійснення даного винаходу, включають: МК-3475, гуманізоване Ідсб4 тАбБ із структурою, описаною в МУНО Огид ІппШетайіоп, Мої. 27, Мо 2, рр. 161-162 (2013), і яке містить амінокислотні послідовності важкого і легкого ланцюгів, показані на фіг. 6; ніволумаб, людське
ІЧе4 тАБ із структурою, описаною в МУНО Огид Іп'Шетайоп, Мої. 27, Мо 1, рр. 68-69 (2013), і яке містить амінокислотні послідовності важкого і легкого ланцюгів, показані на фіг. 7; гуманізовані антитіла п409А11, п409А16 і п409А17, які описані в УМО2008/156712 і АМР-514, які розробляються Меідттипе.
Інші антагоністи РО-1, використовувані в будь-якому з аспектів і варіантів здійснення даного винаходу, включають імуноадгезин, який специфічно зв'язується з РО-1 і переважно специфічно зв'язується з людським РО-1, наприклад, злитий протеїн, що містить позаклітинний або РО-1- 60 зв'язуючий фрагмент РО-І1 або РО-І2, злитий з константною ділянкою, такою як Ес-ділянка молекули імуноглобуліну. Приклади молекул імуноадтгезії, які специфічно зв'язуються з РО-1, описані в ЛО 02010/027827 і ММО2011/066342. Специфічні злиті протеїни, придатні як антагоніст
РО-1 у способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, включають
АМР-224 (також відомий як В7-ЮОСІд), який являє собою злитий протеїн РО-І 2-ЕС і зв'язується з
РО-1 людини.
Кейтруда/пембролізумаб є анти-РО-1-антитілом, що є на ринку для лікування раку легкого виробництва Мегск. Амінокислотна послідовність пембролізумабу і способи його застосування розкриті в патенті США Мо 8168757.
Опдіво/ніволумаб є повністю людським моноклональним антитілом, комерційно доступним від Вгізіо! Муег5 здцірр, направленим проти негативного імунорегуляторного рецептора клітинної поверхні людини РО-1 (рецептора програмованої смерті-ї або рецептора програмованої смерті клітин-1/РСО-1) з активністю потенціювання імуної відповіді. Ніволумаб зв'язується з і блокує активацію РО-1, трансмембранного протеїна надсімейства Ід, його лігандами РО-Ї1 ї РО-ІЇ2, що приводить до активації Т-клітин і опосередкованих клітинами імунних відповідей проти пухлинних клітин або патогенів. Активований РО-1 негативно регулює активацію та ефекторну функцію Т-клітин за допомогою придушення активації шляху РІЗК/АКІ.
Інші назви для ніволумабу включають: ВМ5-936558, МОХ-1106 і ОМО-4538. Амінокислотна послідовність ніволумабу і способи застосування й отримання розкриті в патенті США Мо 8008449.
Додаткові приклади інших терапевтичних агентів (протипухлинного агента) для застосування в комбінації або спільному введенні із сполукою формули (І-М), (І-Р) або (1) являють собою антитіла до ІСО5.
ІСО5 є костимулюючим Т-клітинним рецептором, який за структурою і функцією має відношенням до суперсімейства СО28/СТІ А-4-Ід (Нишоїй еї а!., ""СО5 ів ап іпдисіріє Т-сеїЇ со- взійтшіаюг вігосіигацйу апа ТипсіопайПу геїаїєй о СО28", Маїшге, 397: 263-266 (1999)). Активація
ІСО5 відбувається за допомогою зв'язування ІСО5-Ї (В7ВР-1/87-Нг). В7-1 або В7-2 (ліганди для СО28 і СТІ А4) не зв'язують або не активують ІСО5. Проте показано, що ІСО5-Ї. слабо зв'язується як з СЮ28, так і з СТІ А-4 (Уао 5. єї аї., "В7-Н2 і5 а созійтшагу Іїдапа їтог СО28 іп
Ппитап", Іттиийу, 34 (5), 729-40 (2011)). Виявилось, що експресія ІСО5 обмежується Т-
Зо клітинами. Рівні експресії ІСОЗ розрізняються між різними субпопуляціями Т-клітин і залежно від статусу активації Т-клітин. Експресія ІСО5 була показана на непорушних ТНІ17-клітинах, фолікулярному Т-хелпері (ТЕН) і регуляторних Т-клітинах (Тгед); проте, на відміну від СО28; він не експресується на високому рівні в популяціях ТНІ і ТН2 наївних Т-клітин (Рашоз С.М. еї аї., "ТНе іпдисіріе совіїтиіанг (СО5) і5 спііса! ог Те демеіортепі ої питап ТН17 сеїЇв", сі. Тгапзві.
Меа., 2 (55), 55га78 (2010)). Експресія ІСО5 сильно індукується на СО4- і СОвя- ефекторних Т- клітинах після активації через ТСК-взаємодію (УмаКатаїгїйвзи Е. еї аї., "Те іпаисіріе созіптшайг (ІСОБ) ів спйіса! ог Те демеІортепі ої питап ТН17 сеїЇв", Ргос. Маї. Асад. сі. ОБА, 110 (3), 1023- 8 (2013)).
СОК мишачих антитіл до ІСО5 людини, що мають агоністичну активність, описані в
РСТ/ЕР2012/055735 (МО 2012/131004). Антитіла до ІСО5 також розкриті в УМО 2008/137915,
УМО 2010/056804, ЕР 1374902, ЕР1374901 і ЕР1125585.
Агоністичні антитіла до ІСО5 або ІСО5-зв'язуючих протеїнів описані в УМО 0201/13004, МО 2014/033327, УМО 201621207, О0520160215059 і О0520160304610. В одному варіанті здійснення агоністичні антитіла до ЇСО5 включають ІСОБ5-зв'язуючі протеїни або їх антигензв'язуючі ділянки, що містять одне або більш з: СОКНІ, послідовність показана в 5ЕО ІЮ МО: 1; СОВНа, послідовність показана в 5ЗЕО ІЮО МО: 2; СОКНЗ, послідовність показана в 5ЕО І МО: 3; СОКІ 1, послідовність показана в ЗЕО ІЮО МО: 4; СОВІ2, послідовність показана в ЗЕО ІЮО МО: 5 та/або
СОВІ З, послідовність показана в 5ЕО ІЮ МО: 6, або близький еквівалент кожного СОР, де близький еквівалент має не більше двох амінокислотних замін у вказаному СОР, як описано в
УМО 02016/120789, яка включена в даний опис за допомогою посилання у всьому обсязі. В одному варіанті здійснення ІСО5-зв'язуючий протеїн або його антигензв'язуюча ділянка являє собою агоністичне антитіло до ЇСО5, що містить ділянку МН, що включає амінокислотну послідовність, щонайменше, на 90 95 ідентичну амінокислотній послідовності, представленій в
ЗЕО ІЮ МО: 7, та/або ділянку МІ, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше, на 90 95 ідентичну амінокислотній послідовності, представленій в 5ЗЕО І МО: 8, як розкрито в УМО 2016/120789, де вказаний ІСО5-зв'язуючий протеїн специфічно зв'язується з ІСО5 людини. В одному варіанті здійснення ІСО5-зв'язуючий протеїн є агоністичним антитілом до ІСО5, що містить ділянку МН, що включає амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 7, і ділянку МІ, що включає амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 8, як розкрито 60 в УМО 02016/120789.
Єрвой (іпілімумаб) є повністю людським анти-СТІ А-4-антитілом, виробництва Вгізіо!Ї Муег5 зЗацібб. Білкова структура іпілімумабу і способи застосування описані в патентах США Мо 6984720 і 7605238.
СО134, також відомий як ОХ40, є членом суперсімейства ТМЕК-рецепторів, який не експресується конститутивно на непорушних наївних Т-клітинах, на відміну від СО28. ОХ40 є вторинною костимулюючою молекулою, експресованою через 24-72 год. після активації; його ліганд, ОХ40Ї, також не експресується на непорушних антигенпрезентуючих клітинах, але експресується після їх активації. Експресія ОХ40 залежить від повної активації Т-клітини; без
СО028 експресія ОХ40 уповільнюється, і його рівень в чотири рази нижче. Антитіла до ОХ-40, злиті протеїни ОХ-40 і способи їх застосування розкриті в патентах США Мо 750501; 7758852; 7858765; 7550140; 7960515; міжнародних заявках УУО2012027328; ММО2013028231.
У одному варіанті здійснення антиген ОХ40-зв'язуючий протеїн являє собою описаний в УМО 02012/027328 (РСТ/О52011/048752), дата подачі міжнародної заявки 23 серпня 2011 р. У ще одному варіанті здійснення антигензв'язуючий протеїн містить СОК антитіла, розкритого в УМО 02012/027328 (РСТ/О52011/ 048752), дата подачі міжнародної заявки 23 серпня 2011 р., або
СОК з 90 95 ідентичністю з розкритими послідовностями СОК. У ще одному варіанті здійснення антигензв'язуючий протеїн містить МН, МІ. або обидва антитіла, розкритого в УМО 02012/027328 (РСТ/О52011/048752), дата подачі міжнародної заявки 23 серпня 2011 р., або МН або МІ. з 90 95 ідентичністю до розкритих послідовностей УН або МІ.
У ще одному варіанті здійснення антиген ОХ40-зв'язуючий протеїн розкритий в УМО 02013/028231 (РСТ/О52012/024570), дата подачі міжнародної заявки 9 лютого 2012 р., яка включена тут за допомогою посилання в повному обсязі. У ще одному варіанті здійснення антигензв'язуючий протеїн містить СОК антитіла, розкритого в МО 2000/002231 (РСТ/О52012/024570), дата подачі міжнародної заявки 9 лютого 2012 р., або СОК з 90 95 ідентичністю з розкритими послідовностями СОЖК. У ще одному варіанті здійснення антигензв'язуючий протеїн містить МН, МІ. або обидва антитіла, розкритого в УМО 02013/028231 (РСТ/О52012/024570), дата подачі міжнародної заявки 9 лютого 2012 р., або МН або Мі. з 90 95 ідентичністю з розкритими послідовностями МН або Мі. В одному варіанті здійснення антиген
ОХ40-зв'язуючий протеїн являє собою виділене агоністичне антитіло до ОХ40, що містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, яке має послідовність, щонайменше, на 90 95 ідентичну амінокислотній послідовності «ЕС ІЮ МО: 10, як розкрито в МО 02013/028231, і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що має послідовність, щонайменше, на 90 95 ідентичну амінокислотній послідовності ХЕО ІЮ МО: 4, як розкрито в М/О 02013/028231. В одному варіанті здійснення антиген ОХ40-зв'язуючий протеїн являє собою виділене антитіло, що містить варіабельну ділянку легкого ланцюга, яке містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 10, як розкрито в
МО 02013/028231, і варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 4, як розкрито в УМО2013/028231.
Таким чином, в одному варіанті здійснення забезпечуються способи лікування людини, що потребує цього, що включають введення сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її солі і, щонайменше, одного імуномодулятора. В одному варіанті здійснення імуномодулятор вибраний з агоністичного антитіла до ІСО5, антитіла до ОХ-40 або антитіл до РО-1. В одному варіанті здійснення людина страждає на рак. Також тут забезпечується застосування сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її солі в комбінації, щонайменше, з одним імуномодулятором для лікування людини, що потребує цього.
Додаткові приклади інших терапевтичних агентів для застосування в комбінації або спільному введенні із сполукою формули (І-М), (І-Р) або (І) або її сіллю являють собою імуностимулюючі агенти.
Як тут використовується, термін "Іімуностимулюючий агент" стосується будь-якого агента, який може стимулювати імунну систему. Як тут використовується, імуностимулюючі агенти включають, не обмежуючись цим, вакцинні ад'юванти, такі як агоністи типу ТоїІ-подібних рецепторів, блокатори імунних контрольних точок Т-клітин, такі як тАБб до РО-1 і СТІ 4, і агоністи імунних контрольних точок Т-клітин, такі як агоністичні тАб до ОХ-40 і ІСО5. Як тут використовується, термін "імуностимулюючий агент" стосується будь-якого агента, який може стимулювати імунну систему. Як тут використовується, імуностимулюючі агенти включають, не обмежуючись цим, вакцинні ад'юванти.
Термін "ТоїЇЇ-подібний рецептор" (або "ТІ К"), використовуваний тут, стосується члена сімейства протеїнів ТоЇІ- подібних рецепторів або його фрагмента, який є сенсором мікробного продукту та/або ініціює адаптивну імунну відповідь. В одному варіанті здійснення ТІК активує дендритну клітину (0С). ТоїІ-подібні рецептори (ТІК) являють собою сімейство патерн- бо розпізнавальних рецепторів, які спочатку були ідентифіковані як сенсори вродженої імунної системи, які розпізнають мікробні патогени. ТІК розпізнають різні структури в мікробах, часто називані "РАМР»5" (патоген-асоційовані молекулярні патерни). Зв'язування ліганда з ТІК викликає каскад внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, які індукують продукцію чинників, пов'язаних із запаленням та імунітетом. У людей було визначено наявність десяти ТІ К. ТІ К, які експресується на поверхні клітин, включають ТІ К-1, -2, -4, -5 1-6, тоді як ТІ К-3, -7/8 і -9 експресується в компартменті ЕК. Субпопуляції ОС людини можна ідентифікувати на основі різних патернів експресії ТІК. Як приклад мієлоїдна або "звичайна" субпопуляція ОС (тОс) експресує ТІ К 1-8 при стимуляції, і продукується каскад маркерів активації (наприклад, СО8О,
СО86, МНС класу І ї ІІ, ССК7), прозапальних цитокінів і хемокінів. Результатом цієї стимуляції і отриманої експресії є антигенспецифічне праймування СО4ж- і СОвж- Т-клітин. Дані ОС набувають підвищену здатність захоплювати антигени і презентувати їх у відповідній формі Т- клітинам. На противагу, плазмоцитоїдна субпопуляція ОС (рОС) експресує лише ТІ К7 і ТІ Ко при активації, з подальшою активацією МК-клітин, а також Т-клітин. Оскільки пухлинні клітини, що гинуть, можуть несприятливо впливати на функцію ОС, то було висловлено припущення, що активація ОС агоністами ТІК може бути корисна для праймування протипухлинного імунітету в імунотерапевтичному підході до лікування раку. Також було висловлено припущення, що для успішного лікування раку молочної залози з використанням променевої терапії і хіміотерапії потрібна активація ТІ КА.
Агоністи ТІК, відомі у даній галузі, і які можна використовувати в даному винаході, включають, не обмежуючись цим, наступне: РатЗСувх, агоніст ТІ К1/2; СЕА, агоніст ТІ К2;
МАГ Р2, агоніст ТІ К2; Рата2гСув»х, агоніст ТІ К2; Е5І-1І, агоніст ТІК-2; НІБ-ОМРС, агоніст ТІ К-2; поліінозинова:поліцитидилова кислота (Роїу І:С), агоніст ТІ КЗ; поліаденілова-поліуридилова кислота (полі А), агоніст ТІ КЗ; поліінозинова-поліцитидилова кислота, стабілізована полі-Їі - лізином і карбоксиметилцелюлозою (Нікопої), агоніст ТІ КЗ; бактеріальний флагелін, агоніст
ТІ К5; іміквімод, агоніст ТІ К7; резиквімод, агоніст ТІ К7/8; локсорибін, агоніст ТІ К7/8; і неметильований Сро-динуклеотид (Сро-орМ), агоніст ТІ КО.
Додаткові агоністи ТІ ЕК, відомі у даній галузі, і які можна використовувати в даному винаході, включають, не обмежуючись цим, аміноалкілллюкозаміндфосфати (АСР), які, як відомо, зв'язуються з рецептором ТІ К4, придатні як вакцинні ад'юванти та імуностимулюючі агенти для
Зо стимуляції продукції цитокінів, активуючи макрофаги, сприяючи відповіді вродженої імунної системи і збільшуючи продукцію антитіл у імунізованих тварин. Прикладом природного агоніста
ТКА є бактеріальний І Р5. Прикладом напівсинтетичного агоніста ТІ К4 є монофосфорил-ліпід
А (МРІ). АСР та їх імуномодулюючі ефекти через ТІ К4 розкриті в патентних публікаціях, таких як МО 2006/016997, УМО 2001/090129 і в патенті США Мо 61131918, і були описані в літературі.
Додаткові похідні АОР розкриті в патенті США Мо 7122919, патенті США Мо 6525028 і патенті
США Мо 6911434. Деякі АОР функціонують як агоністи ТІ К4, тоді як інші визнані антагоністами
ТІ Ва.
У одному варіанті здійснення імуностимулюючим агентом для застосування в комбінації із сполуками за даним винаходом є агоніст ТІ К4. В одному варіанті здійснення агоніст ТІ КА стосується СЕХ-601 і СЕХ-527. Їх структури наведені нижче: о он но. кА сн (о) о з о Мн ще 9); Мн в; (9) в) (СКХ-601)
о он но о кА Сон (о; о з
МН
9); (9) в) в) 9); 9) (СКХ-527)
Крім того, ще в одному переважному варіанті здійснення використовується агоніст ТІ КА,
СЕХ 547, що має структуру, показану нижче.
СЕХ 547 о он но. но бо й диво Н о 2 о й МН Н (в) Мн
Ш
(в) (в)
ІФ)
ІФ) (в)
Інші варіанти здійснення включають АОСР, такі як СЕХ 602 або СЕХ 526, що забезпечують підвищену стабільність до АСР, які мають коротші вторинні ацильні або алкільні ланцюги.
о он но
І о но бо
Сон (в) ге) 2 о Мн
ІФ) Мн
ІФ) (в) (9)
СКХ 602 о он но о ра но (Фе) сон (в) ге) 2
ІФ) МН
ІФ) (в) (в)
ІФ)
ІФ) (в)
Ії
СКХ-526
Таким чином, в одному варіанті здійснення забезпечуються способи лікування людини, яка потребує цього, що включають введення сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її солі і, щонайменше, одного імуностимулюючого агента. В одному варіанті здійснення імуностимулюючим агентом є агоніст ТІ К4. В одному варіанті здійснення імуностимулюючим агентом є АОР. У ще одному варіанті здійснення агоніст ТІ К4 вибраний із сполуки, що має формулу СЕХ-601, САХ-527, САХ-547, СВАХ-602 або СЕХ-526. В одному варіанті здійснення людина страждає на рак. Також тут забезпечується застосування сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) або її солі в комбінації, щонайменше, з одним імуностимулюючим агентом для лікування людини, що потребує цього.
На додаток до імуностимулюючих агентів, описаних вище, композиції за даним винаходом можуть додатково містити інші терапевтичні агенти, які за рахунок їх ад'ювантної природи можуть функціонувати із забезпеченням стимуляції імунної системи відносно відповіді на пухлинні антигени, наявні в інактивованій пухлинній клітині(ах). Такі ад'юванти включають, не обмежуючись цим, ліпіди, ліпосоми, інактивовані бактерії, які індукують вроджений імунітет (наприклад, інактивовані або ослаблені І ісїегіатопосуїодепев5), композиції, які опосередкують активацію вродженої імунної системи через МОЮ-подібні рецептори (МІК), рецептори КІ, подібні до продукту гена-! (ВІС-І), індукованому ретиноєвою кислотою, та/або рецептори лектинів С-типу (СІК). Приклади РАМР включають ліпопротеїни, ліпополіпептиди, пептидоглікани, зимозан, ліпополісахарид, порини Меїізбзегіа, флагелін, профілін, галактоцерамід, мурамілдипептид. Пептидоглікани, ліпопротеїни і ліпотейхоєві кислоти є компонентами клітинної стінки грампозитивних бактерій. Ліпополісахариди експресуються більшістю бактерій, де одним із прикладів є МРІ.. Флагелін стосується структурного компонента бактеріальних джгутиків, який секретується патогенними і коменсальними бактеріями. гі.-
Галактозилцерамід (п.-СЗаіСег) є активатором природних Т-клітин-кілерів /(МКТ).
Мурамілдипептід є біологічно активним мотивом пептидоглікану, загального для всіх бактерій.
За рахунок їх ад'ювантних властивостей агоністи ТІК переважно використовуються в комбінації з іншими вакцинами, ад'ювантами та/або імуномодуляторами, і можуть комбінуватися в різних комбінаціях. Таким чином, у деяких варіантах здійснення описані тут сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І), які зв'язуються зі 5ТІМО та індукують залежну від ЗТІМО активацію ТВКІ та інактивують пухлинну клітину, яка експресує і секретує один або більше цитокінів, які стимулюють індукцію, рекрутмент та/або дозрівання ОС, як тут описано, можна вводити разом з одним або більше агоністами ТІ ЕК для терапевтичних цілей.
Індолеамін-2,3-діоксигеназа 1 (001) є ключовим імуносупресивним ферментом, який модулює протипухлинну імунну відповідь, сприяючи генерації регуляторних Т-клітин і блокуючи активацію ефекторних Т-клітин, тим самим полегшуючи зростання пухлини, дозволяючи пухлинним клітинам уникати імунного нагляду (Гетоз Н. еї аІ., Сапсег Кев5., 2016, Арг. 15, 76 (8): 2076-81) (Мипп О.Н. еї аї., Тепав5 Іттипої, 2016 Маг., 37 (3): 193-207). Інші активні інгредієнти (протипухлинні агенти) для застосування в комбінації або спільному введенні із сполуками за даним винаходом формули (І-М), (І-Р) або (І) являють собою інгібітори ІРО. Епакадостат, ((2)-М- (3-бром-4-фторфеніл)-М'-гідрокси-4-(2-(сульфамоїламіно)етиламіно|-1,2,5-оксадіазол-3- карбоксамідин) є високоефективним і селективним інгібітором ферменту І0ОЇ для перорального введення, який відміняє пухлино-асоційовану імунну супресію і відновлює ефективні протипухлинні імунні відповіді. Епакадостат розкритий у патенті США Мо 8034953.
Додаткові приклади інших терапевтичних агентів (протипухлинного агента) для застосування в комбінації або спільному введенні із сполукою формули (І-М), (І-Р) або (1) являють собою інгібітори СО7З і антагоністи аденозину Ага і А2Б.
Зо У одному варіанті здійснення сполука за винаходом може бути використана з іншими терапевтичними способами лікування інфекційного захворювання. Зокрема, передбачаються противірусні й антибактеріальні засоби.
Сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати в комбінації, щонайменше, з одним іншим терапевтичним агентом, придатним для профілактики або лікування бактеріальних і вірусних інфекцій. Приклади таких агентів включають, без обмеження: інгібітори полімерази, такі як описані в УМО 2004/037818-А1, а також розкриті в УМО 2004/037818 і МО 2006/045613; 9ТК-003, УТК-019, ММ-283, НСМУ-796, В-803,
К1728, КІ1626, а також описані в УМО 2006/018725, МО 2004/074270, УМО 2003/095441,
ОБ2гО05/0176701, МО 2006/020082, УМО 2005/080388, МО 2004/064925, МО 2004/065367, МО 2003/007945, МО 02/04425, МО 2005/014543, МО 2003/000254, ЕР 1065213, МО 01/47883, МО 2002/057287, МО 2002/057245 і аналогічні агенти; інгібітори реплікації, такі як ацикловір, фамцикловір, ганцикловір, цидофовір, ламівудин і аналогічні агенти; інгібітори протеаз, такі як інгібітори протеази ВІЛ саквінавір, ритонавір, індинавір, нелфінавір, ампренавір, фосампренавір, бреканавір, атазанавір, типранавір, палінавір, лазинавір, і інгібітори протеази
НОМ (вірусу гепатиту С) ВІ/М2061, УХ-950, 5СН5БО3034; і аналогічні агенти; нуклеозидні і нуклеотидні інгібири зворотної транскриптази, такі як зидовудин, диданозин, ламівудин, залцитабін, абакавір, ставідин, адефовір, адефовір дипівоксил, фозивудин, тодоксил, емтрицитабін, аловудин, амдоксовір, елвуцитабін, і аналогічні агенти; ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (включаючи агент, що має антиокислювальну активність, як-от імунокал, олтипраз і так далі), такі як невіпарин, делавердин, ефавіренз, ловірид, імунокал, олтипраз, каправірин, ТМО-278, ТМО-125, етравірин і аналогічні агенти; інгібітори проникнення в клітину, такі як енфувіртид (Т-20), Т-1249, РАО-542, РАО-140, ТМХ-355, ВМ5-806, 5-Неїїх, і аналогічні агенти; інгібітори інтегрази, такі як 1-870,180 і аналогічні агенти; інгібітори брунькування, такі як РА-344 і РА-457, і аналогічні агенти; інгібітори хемокінових рецепторів, такі як вікрівірок (БСН-С), 5СН-О, ТАК779, маравірок (ОК-427,857), ТАК449, а також розкриті в УМО 02/74769, МО 2004/054974, МО 2004/055012, УМО 2004/055010, МО 2004/055016, МО 2004/055011 ї М/О 2004/054581, і аналогічні агенти; фармакокінетичні підсилювачі, такі як кобіцистат; інгібітори нейрамінідази, такі як С5-8958, занамівір, осельтамівір, перамівір, і аналогічні агенти; блокатори іонних каналів, такі як амантадин або римантадин, і аналогічні бо агенти; і інтерферуюча РНК і антисмислові олігонуклеотиди і такі як І5І5-14803 їі аналогічні агенти; противірусні агенти з невизначеним механізмом дії, наприклад, розкриті в УМО 2005/105761, УМО 2003/085375, УМО 2006/122011, рибавірин і аналогічні агенти.
Сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) ії їх фармацевтично прийнятні солі також можна використовувати в комбінації з іншими терапевтичними агентами, які можуть бути придатними в лікуванні герпесвірусних інфекцій, асоційованих з саркомою Капоші (К5НМ і К5НУ), включають, без обмеження, хіміотерапевтичні агенти, такі як блеоміцин, вінбластин, вінкристин, циклофосфамід, преднізон, алітретиноїн і ліпосомальні антрацикліни, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, імунотерапевтичні засоби, такі як ритуксимаб, тоцилізумаб, силтуксимаб та інші, такі як паклітаксел і рапаміцин.
У одному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше, один інший терапевтичний агент є антимікобактеріальним агентом або бактерицидним антибіотиком. Сполуки формули (І-
М), (І-Р) або (І) ї їх фармацевтично прийнятні солі також можна використовувати в комбінації, щонайменше, з одним іншим терапевтичним агентом, який може бути придатний у лікуванні туберкульозної інфекції (Мусорасіегішт їибегсціо5іб) і Тиіагетіа (РгапсізеМа ішагепбів), включають, без обмеження, препарати першої лінії для перорального введення ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол, стрептоміцин, рифабутин; ін'єкційні агенти, що включають канаміцин, амікацин, капреоміцин, стрептоміцин; фторхінолони, що включають лексифлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин; пероральні бактериостатики на основі пара-аміносаліцилової кислоти, циклосерин, теризидон, тіонамід, протіонамід; 500-109 РМИ-100480, рифапентин, лінезолід, РА-824 А2О5847, гатифлоксацин, моксифлоксацин, Сиртуро (бедаквілін), деламанід (ОРО-67683) і засоби з невизначеним механізмом дії у лікуванні лікарсько-стійкого туберкульозу, включаючи клофазимін, лінезолід, амоксицилін/клавуланат, тіоацетазон, іміпенем/циластатин, ізоніазид у високих дозах, кларитроміцин, ципрофлоксацин. Сполуки формули (ІМ), (ІР) або (І) ії їх фармацевтично прийнятні солі також можна використовувати в комбінації з антимікобактеріальним агентом (як-от ізоніазид (ІМН), егамбутол (Муатршо!"), рифампін (Біїадіп") ії піразинамід (Р2А)), бактерицидний антибіотик (як-от рифабутин (мікобутин) або рифапентин /(Ргійіп?)), аміноглікозид (капреоміцин), фторхінолон (левофлоксацин, моксифлоксицин, офлоксацин), тіоамід (ехіонамід), циклоспорин (Запаїттипе"), парааміноаліцилову кислоту (Разег"), циклосерин (Зеготусіп"), канаміцин (Капітех"), стрептоміцин, віоміцин, капреоміцин (Саразіаї")), стеарилхінат фумарат (5іпиго?), оксазолідинон (Зйціегоїїа?), РМО-100480 або деланід(ОРС-67683).
Сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) і їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути використані в комбінації, щонайменше, з одним іншим терапевтичним агентом, який може бути придатний у лікуванні хламідійної інфекції включаючи без обмеження, азитроміцин, доксициклін, еритроміцин, левофлоксацин, офлаксацин.
Сполуки за даним винаходом також можна використовувати в комбінації, щонайменше, з одним іншим терапевтичним агентом, який може бути придатний у лікуванні інфекції, що викликається плазмодіями, які включають, без обмеження, хлорохін, атовакуон-прогуаніл, артеметер-люмефантрин, мефлохін, хінін, хінідин, доксоциклін, циннаміцин, артесунат, примаквін.
При лікуванні аміотрофічного бічного склерозу (А 5) сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятні солі можна використовувати в комбінації з блокатором глутаматних рецепторів (ритузолом (Ріїшек?")), хінідином (Миедехіа"), антихолінергіками (амітриптиліном,
Апапег", скополаміновий пластир (Тгапзаегт 5сор")), симпатоміметиками (псевдоефедрином), муколітиками (гвайфенезином) або анальгетиками (трамадолом (Шйгат"), кеторолаком (торадолом), морфіном, пластир з фентанілом (Оигадезіс?)).
При лікуванні розсіяного склерозу сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятні солі можна використовувати в комбінації з кортикостероїдами (преднізоном, метилпреднізолоном), інтерфероном бета-1А (Амопех", Ехіаміа", Вебрії", Веїазегоп"), пегінтерфероном бета-ТА (Ріедгіау"), глатирамером ацетатом (Сорахопе"); глатирамером ацетатом (Сіагора?" - дженериковий еквівалент копаксону); диметилфумаратом (Тесіїдега"); фінголімодом (Сіїепуа?)); терифлуномідом (А!йрадіо"); далфампридином /(Атруга"); даклізумабом (7іпьгуїа?); алемтузумабом (Гетігада?); наталізумабом (Тузабгі"); або мітоксантроном гідрохлоридом (Момапігопе).
Сполуки за даним винаходом також можуть бути використані як ад'юванти для підвищення імунної відповіді, індукованої до будь-якого конкретного антигена, та/або зниження реактогенності/токсичності у пацієнта, особливо людини, що потребує цього. При цьому сполуку за даним винаходом можна використовувати в комбінації з вакцинними композиціями для модифікації, особливо для посилення імунної відповіді, наприклад, збільшенням рівня або тривалості захисту та/або забезпечення зниження дози антигена.
Сполуки формули (І-М), (І-Р)У або (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати в комбінації з однією або більше вакцинами або імуногенними антигенами, придатними для профілактики або лікування вірусних інфекцій. Такі вакцини або імуногенні антигени включають, без обмеження, протеїни або частинки, отримані з патогенів, як-от атенуйовані віруси, вірусні частинки і вірусні протеїни, зазвичай використовувані як імуногенні сполуки. Приклади вірусів і вірусних антигенів включають, без обмеження, поліовіруси, циронавіриди і коронавіруси, риновіруси (всі підтипи), аденовіруси (всі підтипи), вірус гепатиту
А, вірус гепатиту В, вірус гепатиту С, вірус гепатиту 0, папіломавіруси людини (включаючи всі підтипи), вірус сказу (всі підтипи), Т-лімфотропний вірус людини (всі підтипи), вірус краснухи (всі підтипи), вірус епідемічного паротиту, вірус Коксаки В (всі підтипи), ентеровіруси людини, герпесвіруси, включаючи цитомегаловірус, вірус Епштейна-Барра, вірус простого герпесу, вірус варицелла-зостер, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) (всі підтипи), вірус Епштейна-Барра, реовіруси (всі підтипи), філовіруси, включаючи вірус Марбург і вірус Ебола (всі штами), аренавіруси, включаючи вірус лімфоцитарного хоріоменінгіту, вірус Ласса, віруси Хунін і вірус
Мачупо, арбовіруси, включаючи вірус лихоманки Західного Нілу, віруси денге (все серотипи), вірус Зіка, вірус кліщової лихоманки Колорадо, вірус Синдбіс, тогавіруси, флавівіруси, буньявіруси, реовіруси, рабдовіруси, ортоміксовіруси, поксвіруси, включаючи ортопоксвіруси (вірус натуральної віспи, вірус віспи мавп, вірус осповакцини), ятапоксвіруси (танапоксвірус, вірус, що викликає пухлини у мавп), парапоксвірус, молюскіпоксвірус, вірус жовтої лихоманки, хантавіруси, включаючи вірус Хантаан, вірус Сеул, вірус Добрава, вірус Син Номбре, вірус
Пуумала і Добрава-подібний вірус Сааремаа, віруси парагрипу людини і віруси грипу (всі типи), віруси грипу НІМІ і свинячого грипу, респираторно-синцитіальний вірус (всі підгрупи), ротавіруси, у тому числі ротавіруси людини АЕ, бичачий ротавірус, ротавірус макак-резусів, поліомавіруси, включаючи вірус мавп 40, вірус УС, вірус ВК, колтивіруси, вірус Іач, кальцивіруси і парвовіруси, включаючи депендовірус, парвовірус і еритровірус.
Отже, даний винахід забезпечує імуногенну композицію, що містить антиген або антигенну композицію, і сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. Також забезпечується вакцинна композиція, що містить антиген або антигенну композицію, і сполуку
Зо формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І) та їх фармацевтично прийнятні солі також можна використовувати в комбінації, щонайменше, з одним іншим терапевтичним агентом, який може бути придатний у профілактиці або лікуванні вірусних інфекцій, наприклад, в імунній терапії (наприклад, інтерферон або інші цитокіни/хемокіни, модулятори рецепторів цитокінів/хемокінів, агоністи або антагоністи цитокінів і аналогічні агенти); і терапевтичні вакцини, протифіброзні агенти, протизапальні агенти, такі як кортикостероїди або НПЗЗ (нестероїдні протизапальні засоби) і аналогічні засоби.
Сполуку, яка модулює ЗТІМО, зокрема, сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з іншими протизапальними агентами, включаючи пероральні або місцеві кортикостероїди, анти-ТМЕ агенти, 5- аміносаліцилову кислоту і препарати на основі мезаламіну, гідроксіоклохіни, тіопурини, метотрексат, циклофосфамід, циклоспорин, інгібітори кальциневрину, мікофенолову кислоту, інгібітори ттТоОР, інгібітори З9АК, інгібітори 5УК, протизапальні біологічні препарати, включаючи анти-Ії-6 біологічні препарати, анти-Ії1 біологічні препарати, анти-ІЇ17 біологічні препарати, анти-СО22, анти-інтегрин-агенти, анти-ІЕМа, анти-СО20 або анти-С04 та інші інгібітори цитокінів або біологічні агенти до рецепторів Т-клітин або В-клітин або інтерлейкін.
Наприклад, при лікуванні системного червоного вовчаку і пов'язаних з вовчаком розладів сполуки, яка модулює 5ТІМО, зокрема сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації щонайменше, з одним іншим терапевтичним агентом, включаючи кортикостероїд (як-от преднізолон (Оевіаїзопе?, Огаргед, Міїргед, Отпіргєд,
Есопоргєед, Ріо-Ргей), імунодепресант (такий як метотрексат (КПиетаїгех", Ттехаї"), дексаметазон (Оесаагоп"У, боїштех"), мікофенолату мофетил (СеїІсері"), Тастоїїтив?, Бігоїїтив),
В-клітинну терапію (белімумаб (Вепіузіа?"), В-клітинний інгібітор (Аіасісері", Аргаїшгитар? (анти-
СО22), 58І-087 (анти-СО20), антитіло проти ВАЕРЕ (12127399, Аб23), МеіІсаде"), азатіоприн (Агазап", Ітигап"), триамцинолон (Сіїпасогі", Кепа/од-107У), гідроксихлорохін (Ріадцепії?), талідомід (Іттипоргіп", Сопіегдап"), імуноглобулінову терапію (НуОіма?, Біеродатта",
Сатипех", Ріїмідеп", Саттадаг"), анти-інтерферон-альфа терапію (Ропіаїї:итар", зігайтитар", АО5-0092, ІРМ Кіпоід), блокатори ТІ 7 і ТІ 9 (ІМО-3100), анти-цитокін-агенти (анти-І. б (СМТО-136), анти-інтерферон--амма (АМО811), імуномодулюючі препарати 60 (Гиригогм, Араїасері, Огепсіа", АМО557, І адиіпітод, Радциіпітод, І ейипотіає, анти-ІСО5 (Меаі-
570), анти-СО40-ліганд-антитіло (СОР 7657)) та/або інгібітор агрегації тромбоцитів (аспірин).
При лікуванні васкуліту і захворювання із запаленням судин малого або середнього розміру сполуку, яка модулює 5ТІМО, зокрема, сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з алкілуючими агентами (циклофосфамід,
Суюхап"), протиревматичне анти-СО20-антитіло (Кйихап?, Вйихітаб") та інгібітори на основі анти-ТМЕа (Еіапгсеріє).
При лікуванні псоріазу сполуку, яка модулює 5ТІМО, зокрема, сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з іксекізумабом, тилдракізумабом (МК-3222) або секукінумабом (АІМ457).
У одному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше, один інший терапевтичний агент вибраний з інгаляційного кортикостероїда, бета-агоніста з тривалою дією, комбінації інгаляційного кортикостероїда і бета-агоніста з тривалою дією, бета-агоніста з короткою дією, модифікатора лейкотрієнів, анти-І(ДЧЕ, бронхолітика метилксантину, інгібітору мастоцитів і мускаринового антагоніста тривалої дії. Наприклад, при лікуванні астми сполуку, яке інгібує
ЗТІМО, зокрема сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з інгаляційним кортикостероїдом (ІС5), таким як флутиказона ацетат (Гомепі"), беклометазону дипропіонат (МАВ), будесонід (Риїтісог), триамцинолону ацетонід (Агтасогі"), флунізолід (Аегоріа"), мометазон фуорат (Азтапех", ТмізіпаІе/") або циклесонід (Аімезсо")), бета-агоністом тривалої дії (АВА), таким як формотеролу фумарат (Рогаваії?), салметеролу ксинафоат (Зегемепі")), комбінація ІС5 і ГАВА (як-от флутиказону фуроат і вілантерол (Вгео Еїїріа"?), інгаляційний препарат формотерол/будесонід (Зутрісогі"), беклометазон дипропіонат/формотерол (Іпимаіїг) і флутиказону пропуонат/салметерол (Адмаїг"), бета-агоністом короткої дії (ЗАВА), як-от альбутеролсульфат (РгоАіїг", Ргомепії! НЕА",
Мепіоїп НЕА", АссиМер? інгаляційний розчин), левалбутеролу тартрат (Хорепех" НЕА), іпратропію бромід/альбутерол (Сотбрімепі" Везрітаї), іпратропію бромід (Аїгомепі? НЕА), модифікатором лейкотрієнів (як-от монтелукаст натрій (Зіпошіаї"), зафірлукаст (Ассоїаіе?) або зилейтон (7уПог) і анти-ІДЕ (наприклад, омалізумаб (Хоїаї")), бронхолітиком метилксантином (як-от теофілін (Ассигбгоп", Аегоїаі(е?, Адиарпуїп?, Авргоп?, Вгопкоду!?, Юигарну!", Еїїхісопе,
Еїхотіпе, Еїїхорпуїп?, І аріа?, І апорнуїп?, ОШІВвОМ-Т2, 5іо-Віа?, 5іо-РНуйп?У, боторпуїне,
Бивіаіте?, бупорпуїаіе?, Т-РПАуїе, Типео-242, Тпео-Юш, Тпеоріа?, Тпеоспгоп", ТНеосіваг",
Тпеоїаї, ТНеоїїхії?, Тнпеорнпу!?, Тпеомепіб, Опі-ди, Опірпуї"), інгібітором мастоцитів (як-от кромолін натрій (МазаїІсгот?") і недокроміл натрій (Тіаде?)) мускариновим антагоністом тривалої дії (ГАМА), як-от мометазону фуроат/рормотеролу фумарат дигідрат (Ошега)).
Інші агенти, які можуть бути придатні для застосування в комбінованій терапії у лікуванні астми, включають інгібітор протеїнтирозинкіназ (маситиніб), антагоніст СКТН2/О-простаноїдного рецептора (АМС 853), індакатерол (Агсаріа?"Меопаї!ег"), аерозоль з епінефрином для інгаляції (ЕБб004), флутиказону фуроат/флутиказону пропіонат, вінатерол для інгаляцій/флутиказону фуроат порошок (Кеїомаї""М), флутиказону пропіонат/'ефотеролу фумарат дегідрат (РІШІТОГТ"), реслізумаб, сухий порошок сальбутамолу для інгаляцій, тіотропію бромід (Зрігіма"НапаїіНа|ег"), формотерол/будесонід (Зутрісой "5МАВТУ), флутиказону фуроат (Мегатувзі"), Месішга МАБОб, лебрикізумаб (КО3637), комбінація інгібітору фосфодіестерази (РОЕ)-3 і (РОЄ)-4 (ВРІ 554).
У одному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше, один інший терапевтичний агент вибраний з бета-агоніста тривалої дії, інгаляційного антихолінергічного або мускаринового антагоніста тривалої дії, інгібітору фосфодіестерази, комбінації інгаляційного кортикостероїда і бета-агоніста тривалої дії, бета-агоніста короткої дії та інгаляційного кортикостероїда.
Наприклад, при лікуванні СОРО сполуку, яка модулює 5ТІМО, зокрема, сполуку формули (1-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з ГАВА (наприклад, сальметеролом ксинафоатом (Зегемеп), умеклідинієм/вілантеролом (Апиго
Ера"), умеклідинієм (Іпсгизе ЕПіріа"), аформотеролом тартратом (Вгомапа"), формотеролом фумаратом порошком для інгаляцій (Рогадії"), індакатеролом малеатом (Агсаріа? Меопна|ег") або флутиказоном пропіонатом/ефотеролом фумаратом дегідратом (Рішйогт")), інгаляційним антихолінергічним антагоністом (або мускариновим антагоністом) тривалої дії, таким як тіотропію бромід (Зрігіма") і аклідинію бромід (Тидогга? Ргеззаїг"), інгібітором фосфодіестерази (РОБ-г) (таким як рофлумілат, Оаїїгевзр"У), комбінацією ІС5/ЛАВА (наприклад, флутиказону фуроату і вілантеролу (Вгео ЕїЇїріа?), флутиказону пропіонатом/сальметеролу (Аамаїг"), будесоніду/формотеролу (Зутрбісог), мометазону/формотеролу (Ошега?), іпратропію броміду/альбутеролу сульфату (ЮОцпопер?, Аномепі"), албутерол/іпратропій (СотрбБімепі
Везрітаї")), 5АВА (як-от іпратропію бромід (Аїгомепі") і альбутеролу сульфат (РгодАїг",
Ргомепій)) і ІС5 (як-от будесонід (Риїтісогі") ії флутиказону пропіонат (Ріомепі"), беклометазону дипропіонат (ОМАВ).
Інші агенти, які можуть бути придатні для застосування в комбінованій терапії при лікуванні
СОРО, включають 5СН5Б27123 (антагоніст СХСВ2), глікопіронію бромід (ММА237) Зеебгі?
ВгеегПпа!ег"), глікопіронію бромід та індакатеролу малеат (О0ОМА149) ОШбго? Вгеєгпа|ег), глікопіроній і формотеролу фумарат (РТОО3), індакатеролу малеат (ОМА149), оладатерол (Біймегаі? Везрітаю), тіотропій (Зрігіма")/олодатерол (Зігімегаї? Везріта!") і аклідиній/формотерол для інгаляцій.
У одному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше, один інший терапевтичний агент вибраний з перорального кортикостероїда, антитимоцитарного глобуліну, талідоміду, хлорамбуцилу, блокатора кальцієвих каналів, місцевого заспокійливого засобу, інгібітору АСЕ, інгібітору зворотного захвату серотоніну, інгібітору рецептора ендотеліну-1, антифубротичного агента, інгібітора протонного насоса або іматинібу, АКОС201 і тоцилізумабу. Наприклад, при лікуванні системної склеродермії сполуку, яка модулює 5ТІМО, зокрема, сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з пероральним кортикостероїдом (таким як преднізолон (Оеїаізопе?", Огаргєд, Міїїргед, Отпіргєд, Есопоргєд,
Ріо-Ргей), імунодепресантом (таким як метотрексат (КПпиетаїйгех?", ТтгехаїІ"), циклоспорин (бБапаіїттипе?), антитимоцитарний глобулін (Аїдат?"), мікофенолат мофетил (СеїІСеріє), циклофосфамід (Суїохап?), ЕК5БОб (такролімус), талідомід (Тпаіютій?У), хлорамбуцил (І еикегап"), азатіоприн (Ітигап"У, Агазап")), блокатором кальцієвих каналів (таким як ніфедипін (Ргосагайа?, Адаїаї?) або нікардипін (Сагаепе?), місцевим заспокійливим засобом (нітрогліцеринова мазь), інгібітором АСЕ (таким як лізиноприл (7ев5йгіЇ", Ргіпімії), дилтіазем (Сагаіїгет?, Сагаіїгет 582, Сагаіїгет СО, Сагаїа?, Ойасої?, Тіагасе)), інгібітором зворотного захвату серотоніну (таким як флуоксетин (Рголас?)), інгібітором рецептора ендотеліну-1 (таким як босентан (Тгасієег") або епопростенол (Ріоїап", Меїеїйгі?, Рговіасусіїп")) антифібротичним агентом (таким як о колхіцин (СоЇсгує?), параамінобензойною кислотою (РАВА), диметилсульфоксидом (0М5О) і О-пеніциламіном (Сиргітіпе", Оєреп"), інтерфероном-альфа та інтерфероном-гамма (ІМЕ-9)), інгібітором протонного насоса (таким як омепразол (Рійозес?), метоклопрамід (РБедіап"), лансопразол (Ргемасій?), езомепразол (Мехішт"), пантопразол (Ргоїопіх"), рабепразол (Асірпех")) або іматиніб (СіІвемес") АВО201 (агОепії Рпагтасеціїсаї), белімумаб (Вепіузіа"), тоцилізумаб (Асіета").
При лікуванні синдрому Шегрена сполуку, яка модулює 5ТІМО, зокрема сполуку формули (І-
М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з протиревматичними агентами (гідроксихлорохіном і Ріадиепії?, Відашга", Кіпегеї"),
З5 холінергічними агоністами (Заіадеп?, Емохас"), інгібіторами ДАК (Хеїйап/»? ї анти-ТМЕа) (Ветісаде", Нитіга", Епбге!", Сітліа", бітропі?).
У одному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше, один інший терапевтичний агент являє собою циліарний нейротрофічний чинник зростання або агент перенесення генів.
Наприклад, при лікуванні пігментного ретиніту сполуку, яка модулює 5ТІМО, зокрема, сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з циліарним нейротрофічним чинником зростання (МТ-501-СМТЕ) або агентом для перенесення генів, ОБПпОа.
У одному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше, один інший терапевтичний агент вибраний з тривалентної (ПМ3) інактивованої протигрипозної вакцини, чотиривалентної (ПМ4) інактивованої протигрипозної вакцини, тривалентної рекомбінантної протигрипозної вакцини, чотиривалентної живої атенуйованої протигрипозної вакцини, противірусного агента або інактивованої протигрипозної вакцини. Наприклад, при лікуванні грипу сполуку, яка модулює ЗТІМО, зокрема сполуку формули (І1-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з тривалентною інактивованою (ІМ3) протигрипозною 5О вакциною (як-от Айигіа?, РіІйагіх", ЕРіисемах", Еш ама!", ЕІмігп?, Ріигопе"), чотиривалентною (ПМ4) інактивованою протигрипозною вакциною (як-от ОпаайгімаІепі Рїмчагіх", Оиаагмаїепі
Рішама!", Ріидопе? ОцаагімаіепО), тривалентною рекомбінантной протигрипозною вакциною (як- от РІВІоКУ), чотиривалентною живою атенуйованою протигрипозною вакциною (як-от РіиМіві?
ОцайМімаіенпО, противірусним засобом (як-от осельтамівір (Татійц"), занамівір (Беїепга"), римантадин (Ріштптадіпе") або амантадин (Зуттеїге!")) або РіІцаа", РІйдазе, БіиМнапсе?",
Ргейшисеї або Махістір?.
При лікуванні стафілококової інфекції сполуку, яка модулює 5ТІМО, зокрема, сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з антибіотиком (таким як ВД-лактамний антибіотик цефалоспорин (Оигісеї", Кеї20І", Апсеї", Віосеї? та ін.), нафцілін (Опіреп"), сульфонамід (сульфаметоксазол і триметоприм (Васгіт", Зеріга?), сульфасалазин (Агийіаіїпе?), ацетилсульфізоксазол (Сапігізіп") тощо) або ванкоміцин (Мапсосіп")).
У одному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше, один інший терапевтичний агент вибраний з місцевого імуномодулятора або інгібітора кальцинейрину, місцевого кортикостероїда, перорального кортикостероїда, інтерферону гамма, антигістамінового препарату або антибіотика. Наприклад, при лікуванні атопічного дерматиту сполуку, яка модулює ЗТІМО, зокрема, сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити в комбінації з місцевим імуномодулятором або інгібітором кальцинейрину (якгот як мазь з опумекролумусом (ЕїїдеІ?) або такролімусом (Ргоїоріс?)), місцевим кортикостероїдом (як-от гідрокортизон (Зупасогі?, У/евісогпі"), бетаметазоном (дипролін"), флурандренолідом (Согаап?У), флутиказоном (Сшймаге?), триамцинолоном (Кепаїод"), флуоцинонідом (Гідех") і клобетазолом (Тетомаїе")), пероральним кортикостероїдом (як-от гідрокортизон (Согпеї), метилпреднізолон (Меаго!") або преднізолон (Реаїіаргед", РгеєІопе?"), імунодепресантом (як-от циклоспорин (Меога!") або інтерферон-гамма (АМегоп МУ, Іпегдеп",
Іпігоп А, Воїегоп-А")), антигістамінним препаратом (від свербіння, як-от Аїагах?, Мівіапі,
Вепайгу!?), антибіотиком (як-от похідні пеніциліну флуклоксацилін (РіІохареп") або диклоксацилін (ОСупареп"), еритроміцин (Егус?, Т-5гаїР, Егуїпга-Оєтт? ії т.д.)), нестероїдним імунодепресантом (як-от азатіоприн (Ітигап", Агазап"), метотрексат (Епиетаїгех", Ттгехаї?), циклоспорин (Запаіттипе?") або мікофенолат мофетил (СеїПІСері")).
Сполуки за винаходом можуть також бути формульовані з вакцинами як ад'юванти для модуляції їх активності. Такі композиції можуть містити антитіло(а) або фрагмент(и) антитіла або антигенний компонент, включаючи, не обмежуючись цим, протеїн, ДНК, живі або мертві бактерії та/або віруси або вірусоподібні частинки разом з одним або більше компонентами з ад'ювантною активністю включаючи, не обмежуючись цим, солі алюмінію, масляні і водні емульсії, протеїни теплового шоку, препарати і похідні ліпіду А, гліколіпіди, інші агоністи ТІК, такі як СРО-ДНК або аналогічні агенти, цитокіни, такі як ЗМ-С5Е або 1-12 або аналогічні агенти.
У додатковому аспекті винаходу забезпечується вакцинний ад'ювант, що включає сполуку
Зо формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. Також забезпечується вакцинна композиція, що містить сполуку формули (І-М), (І-Р) або (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і антиген або антигенну композицію.
Терапевтично "ефективна кількість" означає таку кількість сполуки, яка при введенні пацієнтові, що потребує такого лікування, є достатньою для ефективного лікування або профілактики, як тут визначено. Таким чином, наприклад, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (ІМ), (ІР) або (І) або її фармацевтично прийнятної солі являє собою кількість агента за винаходом, який при введенні людині, що потребує цього, є достатньою для модуляції активності 5ТІМО, так що захворювання, яке опосередковане цією активністю, пригнічується, полегшується або запобігається. Кількість конкретного сполуки, яка відповідатиме такій кількості, варіюватиметься залежно від таких чинників, як конкретна сполука (наприклад, ефективність (ріСво), ефективність (ЕСво) і біологічний період напіврозпаду конкретної сполуки), хворобливий стан і його важкість, ідентичність (наприклад, вік, розмір і маса тіла) пацієнта, що потребує лікування, але, проте, може бути визначено фахівцем у даній галузі. Аналогічно, тривалість лікування і період введення (період між дозами і час введення доз, наприклад, до/з/після їжі) сполуки варіюватиметься залежно від ідентичності ссавця, що потребує лікування (наприклад, маса тіла), конкретної сполуки та її властивостей (наприклад, фармакокінетичних властивостей), захворювання або розладу і його важкості, а також конкретної композиції і способу, які можуть бути використані, але проте можуть бути визначені фахівцем у даній галузі. "Лікувати" або "лікування" має на увазі, щонайменше, ослаблення захворювання або розладу у пацієнта. Способи лікування для ослаблення захворювання або розладу включають застосування сполук за даним винаходом будь-яким загальноприйнятим способом, наприклад, для уповільнення, терапії або лікування захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО, як описано вище. В одному варіанті здійснення "лікувати", "лікування" або "проводити лікування" стосовно раку стосується ослаблення раку, усунення або зменшення одного або більше симптомів раку, уповільнення або усунення прогресування раку і затримки рецидиву стану у пацієнта або суб'єкта, що раніше переніс рак або з діагнозом рак. "Запобігання", "попередження" або "профілактика" стосується профілактичного введення лікарського засобу для зменшення вірогідності виникнення або затримки початку розвитку захворювання або його біологічного прояву. Профілактична терапія підходить, наприклад, коли суб'єкт розглядається як суб'єкт з високим ризиком розвитку раку, наприклад, коли суб'єкт має сильну сімейну історію раку або коли суб'єкт піддається дії канцерогену.
Сполуки за винаходом можна вводити будь-яким придатним способом введення, включаючи як системне введення, так і місцеве введення. Системне введення включає пероральне введення, парентеральне введення, трансдермальне введення, ректальне введення і введення шляхом інгаляції. Парентеральне введення стосується шляхів введення, відмінних від ентерального, трансдермального або шляхом інгаляції, і зазвичай проводиться шляхом ін'єкції або інфузії. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньом'язову і підшкірну ін'єкцію або інфузію. Інгаляція стосується введення в легені пацієнта, будь то інгаляція через рот або через носові ходи. Місцеве введення включає нанесення на шкіру.
На додаток до вищеописаних способів введення, придатних для лікування онкологічних захворювань, фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для введення шдяхом інтратуморальної або перитуморальної ін'єкції. Передбачається, що інтратуморальна або перитуморальная ін'єкція сполуки за даним винаходом безпосередньо в одну солідну пухлину або поряд з нею може викликати імунну відповідь, яка може атакувати і знищувати пухлинні клітини по всьому тілу, істотно зменшуючи і в деяких випадках елімінуючи пухлину з організму хворого суб'єкта. Активація імунної системи таким чином, щоб елімінувати пухлини у віддаленому місці, широко відома як абскопальний ефект і була продемонстрована на тваринах з багаточисельними терапевтичними модальностями (мап дег Уецйоднї еї аї., Опсоїагодеї, 2015, 6 (3), 1359-1381). Ще однією перевагою локального або інтратуморального або перитуморального введення є здатність досягти еквівалентної ефективності в значно нижчих дозах, що зводить до мінімуму або усуває прояв несприятливих подій, які можуть спостерігатися в набагато вищих системних дозах (Магабеїг!Іе, А., еї а!., Сііпіса! Сапсег Кезеагсі, 2014, 20 (7), р1747-1756).
Сполуки за винаходом можна вводити один раз або відповідно до режиму дозування, при якому кількість доз вводять з різними інтервалами часу протягом певного періоду часу.
Наприклад, дози можуть вводитися один, два, три або чотири рази на день. Дози можуть вводитися до тих пір, поки не досягатиметься бажаний терапевтичний ефект або протягом невизначеного терміну для підтримки бажаного терапевтичного ефекту. Придатні схеми дозування для сполуки за винаходом залежать від фармакокінетичних властивостей конкретної сполуки, таких як всмоктування, розподіл і період напіввиведення, які можуть бути визначені фахівцем у даній галузі. Крім того, придатні режими дозування, включаючи тривалість таких режимів, вводять, оскільки сполука за винаходом залежить від захворювання або розладу, який піддається лікуванню, важкості захворювання або розладу, який піддається лікуванню, віку і фізичного стану пацієнта, що лікується, історії хвороби пацієнта, що лікується, характеру супутньої терапії, бажаного терапевтичного ефекту і подібних чинників, які знаходяться в межах знань і досвіду кваліфікованого фахівця у даній галузі. Також фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що для придатних режимів дозування може знадобитися коректування з врахуванням реакції окремого пацієнта на режим дозування або з плином часу, коли кожен окремий пацієнт потребує зміни схеми лікування. Загальна добова доза складає від 1 мг до 2000 мг, переважно, загальна добова доза складає від 1 мг до 250 мг.
Для застосування в терапії сполуки за винаходом зазвичай, але не обов'язково, мають бути формульовані у фармацевтичній композиції для введення пацієнтові. Отже, винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку за винаходом і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути отримані й упаковані в об'ємній формі, де ефективну кількість сполуку за винаходом можна витягувати і потім ввести пацієнтові, наприклад, у вигляді порошків, сиропів і розчинів для ін'єкцій. Альтернативно, фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути приготовані й упаковані в разову лікарську форму. Для перорального застосування, наприклад, можна вводити одну або більше таблеток або капсул.
Доза фармацевтичної композиції містить, щонайменше, терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом (тобто сполуку формули (ІМ), (ІР) або (І) або її солі, зокрема її фармацевтично прийнятної солі). При формуляції у разовій лікарській формі фармацевтичні композиції можуть містити від 1 мг до 1000 мг сполуки за даним винаходом.
Як тут передбачено, разові лікарські форми (фармацевтичні композиції), що містять від 1 мг до 1000 мг сполуки за винаходом, можна вводити один, два, три або чотири рази на день, переважно один, два або три рази на день, і переважніше один або два рази на день, для лікування захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО.
Фармацевтичні композиції за винаходом зазвичай містять одну сполуку за винаходом. Проте в деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції за винаходом містять більш за одну бо сполуку за винаходом. Крім того, фармацевтичні композиції за винаходом можуть необов'язково додатково містити один або більше додаткових терапевтичних агентів (наприклад, фармацевтично активних сполук).
Як тут використовується, термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт" стосується фармацевтично прийнятного матеріалу, композиції або носія, використовуваних у наданні форми або консистенції фармацевтичної композиції. Кожен ексципієнт має бути сумісний з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції при змішуванні так, щоб уникнути взаємодій, які могли б істотно понизити ефективність сполуки за винаходом при введенні пацієнтові і взаємодій, які приводять до фармацевтичних композицій, які не є фармацевтично прийнятними.
Крім того, кожен ексципієнт повинен, звичайно, мати досить високу чистоту, аби він був фармацевтично прийнятним.
Сполуки за винаходом і фармацевтично прийнятний ексципієнт або ексципієнти зазвичай формулюють у дозовану форму, адаптовану для введення пацієнтові бажаним шляхом введення. Звичайні лікарські форми включають форми, які адаптовані для (1) перорального введення, як-от таблетки, капсули, капсули, пілюлі, пастили, порошки, сиропи, еліксири, суспензії, розчини, емульсії, саше і крохмалі; (2) парентерального введення, як-от стерильні розчини, суспензії і порошки для відновлення; (3) трансдермального введення, як-от трансдермальні пластири; (4) ректального введення, як-от супозиторії; (5) інгаляційного введення, як-от аерозолі і розчини; і (б) місцевого введення, як-от креми, мазі, лосьйони, розчини, пасти, спреї, піни та гелі.
Придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти варіюватимуться залежно від конкретної вибраної лікарської форми. Крім того, придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані для певної функції, яку вони можуть виконувати в композиції. Наприклад, деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за рахунок їх здатності полегшувати отримання однорідних лікарських форм. Деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані, грунтуючись на їх здатності полегшувати отримання стабільних лікарських форм.
Деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані на основі їх здатності полегшувати перенесення або транспортування сполуки або сполук за винаходом після введення пацієнтові з одного органу або частини тіла в інший орган або частину тіла. Деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані з врахуванням їх здатності
Зо покращувати комплаєнтність пацієнта.
Придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти включають наступні типи ексципієнтів: розчинники, наповнювачі, зв'язуючі речовини, розпушувачі, мастильні речовини, ковзкі речовини, гранулюючі агенти, агенти для нанесення покриття, змочуючі агенти, розчинники, співрозчинники, суспедуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, ароматизатори, ароматизатор агенти, барвники, протизлежувальні агенти, зволожувачі, хелатуючі агенти, пластифікатори, агенти, що підвищують в'язкість, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини і буферні агенти. Фахівцеві у даній галузі техніки буде зрозуміло, що деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть виконувати більше ніж одну функцію і можуть виконувати альтернативні функції залежно від того, скільки ексципієнта присутньо в складі та які інші інгредієнти присутні в складі.
Фахівці мають знання і навики у даній галузі техніки, аби дозволити їм вибрати придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти у відповідних кількостях для застосування у винаході.
Крім того, є ряд джерел, які доступні фахівцеві у даній галузі, в яких описуються фармацевтично прийнятні ексципієнти, і вони можуть бути корисні при виборі придатних фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Приклади включають Кептіпдіоп'є РІпапптасешіса! 5сієпсез (Маск
Рибріїзпіпд Сотрапу), Те Напабоок ої Ріпаптасешіса! Адайімев (Соуег Рибіїзпіпду І ітеа), апа
Те НапароокК ої Рпаптасешіїса! Ехсірієпі5 (Пе Атегісап РНаптасеціїса! Авзосіайоп апа Ше
Рпапгтасецшійсаї! Ргевв5).
Фармацевтичні композиції за винаходом отримують з використанням методів і способів, відомих фахівцям у даній галузі. Деякі з методів, зазвичай використовуваних у даній галузі, описані в Кетіпдіоп'є Рпаппасеціїса! Зсіепсез (Маск Рибріїзпіпд Сотрапу).
У одному аспекті винахід стосується твердої лікарської форми для перорального введення, як-от таблетка або капсула, що містить ефективну кількість сполуки за винаходом і розчинник або наповнювач. Придатні розчинники і наповнювачі включають лактозу, сахарозу, декстрозу, маніт, сорбіт, крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і заздалегідь желатинізований крохмаль), целюлозу та її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), сульфат кальцію і двоосновний фосфат кальцію. Тверда лікарська форма для перорального введення може додатково містити зв'язуючу речовину. Придатні зв'язуючі речовини включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і заздалегідь бо желатинізований крохмаль), желатин, аравійську камедь, альгінат натрію, альгінову кислоту,
трагакант, гуарову камедь, повідон і целюлозу та її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу). Тверда лікарська форма для перорального введення може додатково містити дезинтегратор. Придатні дезинтегратори включають кросповідон, натрію крохмаль гліколят, кроскармелозу, альгінову кислоту і натрій карбоксиметилцелюлозу. Тверда лікарська форма для перорального введення може додатково містити мастильну речовину. Придатні мастильні речовини включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію і тальк. Наприклад, таблетки можна приготувати звичайними способами і формулювати таким чином: сполука, 5 мг; мікрокристалічна целюлоза, 100 мг; лактоза, 100 мг; натрію крохмаль гліколят, 30 мг; стеарат магнію, 2 мг; загальна маса: 237 мг. Капсули можуть бути отримані звичайними способами і формульовані таким чином: сполука, 15 мг; висушений крохмаль, 178 мг; стеарат магнію, 2 мг; загальна маса: 195 мг.
Слід розуміти, що сполуки за даним винаходом також можуть бути формульовані з вакцинами як ад'юванти для модуляції їх активності. Такі композиції можуть містити антитіло(а) або фрагмент(и) антитіла або антигенний компонент, включаючи, не обмежуючись цим, протеїни, ДНК, живі або мертві бактерії та/або цілісні, інактивовані або розщеплені віруси або вірусоподібні частинки, рекомбінантні протеїни або антигенні їх фрагменти, необов'язково разом з одним або більше іншими компонентами з ад'ювантною активністю, включаючи, не обмежуючись цим, солі алюмінію, масляні і водні емульсії, протеїни теплового шоку, сапоніни, препарати і похідні ліпіду А, гліколіпіди, ліпосоми, агоністи ТІК, такі як Сро ДНК або аналогічні агенти, цитокіни, такі як ЗМ-С5БЕ або 1І-12, або аналогічні агенти.
Деякі сполуки за винаходом можуть бути ефективними імуномодуляторами і, відповідно, слід проявляти обережність при їх використанні.
Приклади
Наступні приклади ілюструють винахід. Ці приклади не призначені для обмеження обсягу даного винаходу, а більшою мірою для того, щоб надати вказівки фахівцеві з приготування і застосування сполук, композицій і способів за даним винаходом. Не дивлячись на те, що описані конкретні варіанти здійснення даного винаходу, фахівець у даній галузі розуміє, що можуть бути зроблені різні зміни і модифікації без відхилення від суті і обсягу винаходу.
Слід розуміти, що деякі сполуки за винаходом можуть бути ефективними
Зо імуномодуляторами і, отже, слід проявляти обережність при їх використанні.
Реакції, описані тут, застосовні для отримання сполук за винаходом, що мають декілька різних замісників (наприклад, К"', Ве тощо), як тут визначено. Фахівцеві у даній галузі техніки буде зрозуміло, що, якщо певний замісник несумісний із синтетичними способами, описаними тут, замісник може бути захищений придатною захисною групою, яка стійка до умов реакції.
Фахівцям у даній галузі добре відомі придатні захисні групи і способи захисту і зняття захисту з різних замісників з використанням таких придатних захисних груп, приклади яких можна знайти в монографії Т. МУ. Сгеепе "Ргоїесіїме Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевзів" (44п едйоп, у). УМІеу апа 5опв, 2006). Якщо не вказане інше, то всі вихідні речовини були отримані від комерційних постачальників і використані без подальшого очищення.
Деякі проміжні сполуки, описані тут, утворюють ще один аспект винаходу.
Загальні синтетичні способи
Сполуки за даним винаходом можна отримати з використанням синтетичних процедур, показаних нижче на схемах реакцій, які можна легко адаптувати для отримання інших сполук за винаходом, спираючись на знання фахівців у галузі органічної хімії. Синтези, представлені на цих схемах, застосовні для отримання сполук за винаходом, що мають багаточисельні різні К- груп з використанням придатних попередників, які за необхідністю відповідним чином захищаються, для забезпечення сумісності з реакціями, описаними тут. Подальше зняття захисту, коли це необхідно, дає сполуки з властивостями, розкритими тут. Не дивлячись на те, що схеми показані із сполуками лише формули (І-М), (І-Р) або (І), вони ілюструють способи, які можуть бути використані для отримання сполук за винаходом. Проміжні сполуки (сполуки, використовувані при отриманні сполук за винаходом) також можуть знаходитися у вигляді солей.
Спосіб 1: відповідний нітрогалогенбензамід (ТА) можна обробити аміном (аліламіном, використовуваним як приклад) у лужних умовах або в умовах, опосередкованого металом сполучення, з отриманням аніліну (18). Подальше відновлення нітрогрупи у відповідних умовах дає діанілін (1С). Взаємодія з ціаногенбромідом забезпечує амінобензимідазол (10). Пептидне сполучення амінобензиміазолу і піразолкарбонової кислоти (1Е) утворює мономер амідобензимідазолу (1Е). Реакція крос-метатезису між двома молекулами (1Е) дає ненасичений димер (10), який можна гідрувати з отриманням насиченого димеру 1Н. (510) Спосіб 1:
МН МН о о ная Відновлення
А -К нітрогрули ян пон ан о Х Основа сом нм 1А 18 Мах
Мне чн, (с 9) (в) но М. св
КО Ціаногенбромід Б о ТЕ Ме ян они сі но м чий би
КІ їх. мно 10 Мн, ня (2 о ге! в Кк В
Крос-метатезис -- нН я л фЛф тьх л яж оя-шявятяьк й й щу ох .МН о. ИН НМ оо ; Ме мо ям в ит ех г У м й 1Е 13
МНь ня о -й
Кк в
Гідрування 1 нопоонннпнннннинн ний й ву тий о. МН НМ а
Бе с-й я р м М їв
Спосіб 2: дві молекули відповідного нітрогалогенбензаміду (2А) можна обробити діаміном у лужних умовах або в умовах, опосередкованого металом сполучення, з отриманням біс- сполученого аніліну (28). Подальше біс-відновлення нітрогруп у відповідних умовах може забезпечити діанілін (23). Взаємодія з ціаногенбромідом дає димер амінобензимідазолу (20).
Пептидне сполучення біс-аміну (20) і двох молекул піразолкарбонової кислоти (2Е) дає димер амідобензимідазолу (2).
Спосіб 2:
Мн, на ня (в) - Оз о
Нм та и МН, Відновлення в в в нітрогрупиа
Основа о х со М МН МО» 2А 2в
Мн, ва Мч Ним о о о о це ; я в е в Ціаногенбювовід он
Над МН М, й. Й аж М М 2с х по 2 2 Ка ( Мн. на о ною о «І Кк Кк дя пнннннннннтннтннтнннннннннг рр а на сш. МН НМ оо
Ше т
Нд й-
Ма М 2Е
Спосіб 3: фторнітробензамід (ЗА) обробляють монозахищеним діаміном у лужних умовах або в умовах, опосередкованого металом сполучення, з отриманням аніліну (38). Подальше відновлення нітрогрупи у відповідних умовах може забезпечити діанілін (3С). Взаємодія з ціаногенбромідом дає амінобензимідазол (300). Пептидне сполучення аміну (30) і піразолкарбонової кислоти (ЗЕ) дає амідобензимідазол (ЗІ), з якого у відповідних умовах може бути знятий захист видаленням амінозахисної групи з отриманням аміну (30). Амін (30) можна поєднувати з придатним галогеннітробензамідом (ЗН) з отриманням сполуки (31); відновлення нітрогрупи може дати діанілін (39). Обробка сполуки (33) ціаногенбромідом приводить до утворення амінобензимідазолу (ЗК), який можна обробити піразолкарбоновою кислотою (ЗЕ) в умовах амідного сполучення з отриманням несиметричного димеру (ЗІ).
Спосіб 3:
Мне мно о нате и МНВос об ко --Ч - -- - - - - 5 -жк пани с
Мо, мо»
ЗА зв
Мн,
Мн о о й нини М ,
Мн, зо но
Кі
Мн. Мн»
Ме (9 о нок вд ШО Ч М :
ЗЕ е не Мнвос НОЇ діоксан мец/ а: зв че з щН о о ие ня и Ді
ЗЕ «ай й зо мн; й Мн» вж мн» нм о х о о о о с М вк н зн о Відковпення у Сснова мо» В ан Мне ох. ВВ йо ос. ий о ми чно зі 54 йде и иа
М Мхх ще
Зо
Мн; нн ме МН; ни їй й що | о й / З в В В атм деле дк яті Ма сис ри них пи Ма Вин Ул ч ва Утворення аміду во й а Ми ня а Мн ни о
Зк З с мае щ- М
Спосіб 4: відповідний нітрогалогенбензамід (4А) обробляють монозахищеним діаміном у лужних умовах або в умовах, опосередкованого металом сполучення, з отриманням аліланіліну (48). Подальше відновлення нітрогрупи у відповідних умовах забезпечує діанілін (4С).
Взаємодія з ціаногенбромідом дає амінобензимідазол (40). Пептидне сполучення аміну (40) і піразолкарбонової кислоти (4Е) дає амідобензимідазол (4Р), з якого у відповідних умовах може бути знятий захист видаленням амінозахисної групи з отриманням аміну (40). Амін (405) можна поєднувати з фторнітробензамідом (4Н) з отриманням сполуки (4Ї), ії потім відновлення нітрогрупи дає діанілін (47). Обробка (4) ціаногенбромідом дає амінобензимідазол (4К), який можна обробити піразолкарбоновою кислотою (4Е) в умовах амідного сполучення з отриманням несиметричного димеру (41).
Спосіб 4:
чн. мно о Кк натр и МНВос 9 Кк
Жоонннннннннннннннтнннтттттттттссссссссо рю» ДИ у мНВоє ро.
Мо; Мо; зд ав
МН мн. к о й о г нн ее - чнВос сет ти нау А чив мно Мн.
Ас 40 ре мно
Ме в (0 о ГІ но М.в Ці . сн ше Змяття захисту ! М й нац МНвВос 00 кислотним гідролізом нац дач їв че ї-» чн ох о у, м ди пса 3
Як Кап 45 й мно на шо не; нам Мн; ж о оз о о о р: чн в Відневленна я
Е но; нітрогрупи у Основа на мо; ни мно а ще РУ: о. АВ чн. тв ХУ З м М 40 мне на ме вн, нам о і») ( а о но н. в М І. хі
Ціаногонбромід , ри Й нн ІНН у нн фр щи; що т Утворення вміду мо т
УЩИ и о. МН НН о м М-- іх
Спосіб 5: дві молекули відповідного фенолу (5А) піддають взаємодії з біс-електрофілом, таким як дибромпропан, з отриманням димеру, зв'язаного з ефіром (58). Потім димер (58) піддають взаємодії з відповідним діаміном з отриманням макроциклу (5С). Відновлення нітрогрупи з подальшою обробкою ціаногенбромідом дає біс-амінобензімідазол (50). Амідне сполучення з придатною кислотою (5Е) дає макроциклічний біс-амідобензімідазол (5Е).
Спосіб 5:
он Ох МН, о-. МВ;
Х Вт ду ни ппетеетесеетететесестстсеє Тр» й що; Сенова см лето Мо; о
БА х ЕВ х мн, 2 щі
МНУ Відновлення дуття Мн, о нітрогрупи нн: ні інн і село - й
Ціаногеноромід, ож НМ ти МН Мо; о о че, мк, Мн, Мн, о о або но в але
В. оф ни «о ж отит, ой і ре Утворення аміду о йо
Мн. 50 2 ми о ов що к
Спосіб 6: біс-піразолкарбонову кислоту бА (спосіб 8) піддають взаємодії з димером амінобензимідазолу (ЄВ) в умовах амідного сполучення з отриманням макроциклічного амідобензимідазолу (6С), де кожен К може бути однаковим або різним. 5 Спосіб 6:
МН; ном (о, о Мн. Нм к в о (е) 2 в в - аа
МН вв но - На ----и:- чі МН НМ о (в) но (в) но о м 2 . М п т дм - - М е -й ше Ме ме ме Ме вс вА
Спосіб 7: біс-піразолкарбонову кислоту 7А (спосіб 8) піддають взаємодії з двома молекулами амінобензимідазолу (78) в умовах амідного сполучення з отриманням піразол- зв'язаного димеру (7С). Реакція метатезису із замиканням кільця дозволяє отримати ненасичений макроцикл (70), який можна гідрувати з отриманням насиченого макроциклічного амідобензимідазолу (7Е).
Спосіб 7:
МН, о
Ту Мн; на
М й о о вав к я о но Мн. сх С. на. їжі зв й ШИ ГДЯ с) Амідна сполучен де ні. -й шо Ме Амідне спапучання о з ще ме
Ах св з
ТА -й - дя ме 7 Ме
Мн, НК Мн, на о іі й Гаї ще ро і р і вом х ак Гідрування а а а : ен пит нн не Мн ни о. о о о
Я ну ти чих с-г з трі Ме КЕ СУ Ме ме и ме мае то ТЕ
Спосіб 8: заміщений (пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразолкарбоксилат (8С) можна отримати М- алкілуванням заміщеного 1Н-піразолкарбоксилату (8А) з використанням (5-хлорпент-1-ин-1- іл)утриметилсилану з подальшим десилілюванням. 4-Йод-1Н-піразолкарбоксилат (8Е) може бути отриманий етерифікацією відповідної 1Н-піразолкарбонової кислоти (800) з подальшим йодуванням з використанням 1-йодпіролідин-2,5-діону. Каталізоване паладієм сполучення заміщеного (пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразол-карбоксилату (8С) з 4-йод-1Н-піразолкарбоксилатом (8Е) дає алкінілзв'язаний біс-піразол (80). Гідрування алкінілзв'язаного біс-піразолу з подальшим гідролізом забезпечує біс-піразолкарбонову кислоту, використовувану в способах 6 і 7 (бА/7А) вище.
Спосіб 8:
о дщ- тМ5 д-
Н тМ5-я- СІ (в) о
ЕЮ М К / КСО , 0-ЖЗШ2З2Б23БИБ535--- во М, - ------у»ю- /.: єго М
КосО5, ОМЕ Ї ря ЕН І
Кк
ВА вв В вс В о т (в) е Ге! е 1 І но ; мм ВавВг, КСО впо : М д МІ впо " М - -с 2 - - -» ї ОоМЕ / ОМЕ ! / вок вЕ Кк ЕЕ В о в (о)
М Впо , -- я, у м ї о ВЕ І д- раї Но, РУС к
Ею М МВННШЦУНННННННННо в бю х
М у РІ(РРНз)»СІЬ, Си
ТЕА во М во вс в Ї й к
ЕЮ о но (в) но о но (є) маон
М с ' - 3 -- 9: М Сай '
ЧІ д-к меон/ньо «І - к к
Кк вн Кк бАЛА
Спосіб 9: відповідний нітрогалогенбензамід (9А) можна обробити монозахищеним діаміном (таким як 9В) у лужних умовах або в умовах, опосередкованого металом сполучення, з отриманням поєднаного аніліну (9С). Подальше зняття захисту з первинного аміну забезпечує амін 90. Другий нітро-галогенбензамід (9Е) можна піддати взаємодії з аміном 90 у лужних умовах або в умовах, опосередкованого металом сполучення, з отриманням біс-нітродимерного бензаміду (9Е). Подвійне відновлення нітрогруп у відповідних умовах може забезпечити діанілін (90). Взаємодія з ціаногенбромідом дає димер амінобензимідазолу (9Н). Пептидне сполучення біс-аміну 9Н і двох молекул піразолкарбонової кислоти (9І) утворює димер амідобензимідазолу (9).
Спосіб 9:
є) (в) (в) ож мно ом Мн» НСІ ОМ мно ---53з-- ---- сі Н НМ НМ е Намети М ВОс в ц 9в . с Я
ЗА й Її 90
НМ, нм вос о о еЕ ом с 2 МН» НМ МН»
НМ ним Ма2520, НМ
М в в Мн;оН | СМВг ---а61іт /ї з» у,
ОМ 7 в т 96
Нм
Ге) НМ 2 2 Мн о (в) (в) о (2) н
М "су М
МН. МН. ная-й 7 Шк - і
М о / М й
І
Кк Кк у. Мем он Я вн / 9І ву ве У ЕЕ
М НАТИ, НОВІ. М (
МН. -М М. ня 2- 2 ТЕА, ОМЕ ня б н
Н М о о о
Спосіб 10: тетраанілін (10А, отриманий способом 9 або іншим загальним способом) можна обробити ізотіоціанатом (108) до повного завершення реакції. Після завершення стадії 1 додають ЕОС (або інший придатний реагент для сполучення) і триетиламін (або інша придатна основа) і реакційну суміш перемішують до завершення з отриманням димеру амідобензимідазолу (102).
Спосіб 10: о "пуф Мн ЇЙ ная І М
М о ех й юне Що ни х М / М
Ме в 1. у кв в / МЕ / т 10А - й й й - -х -0ь е с чн 7. ЕЮС, основа М ( - М в. нам мно нм де І
Н У о о в)
Спосіб 11: всі змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), (І-Р)У або формулі (1).
Відповідним чином заміщені галогеннітробензамід (11А) піддають взаємодії з монозахищеним діаміном, таким як сполука 11В, з отриманням нітроаніліну 11С. Зняття захисту видаленням амінозахисної групи дає амін 110, який можна піддати взаємодії з галогеннітрофенільною похідною 11Е з отриманням біс-нітро-11РЕ. Відновлення обох нітрогруп даватиме біс-анілін 1105, який обробляють ціаногенбромідом з отриманням біс-амінобензімідазолу 11Н. Амідне сполучення з піразолкарбоновою кислотою, такою як 11Ї, дає заміщений димер амідобензимідазолу 11.). Коли відповідні функціональні групи присутні в 11), то подальша функціоналізація цих груп дає можливість отримати додаткові сполуки, такі як 11К.
Спосіб 11: ве в в о о ож (в) сом о й й 2-й основа й я 5-4 на й я Її оскова епос й ча мно птн ни Мн. СЯ ню ХА Мне на ви Нафта вос во! ви «ди лів й ле й діях ро що 11А ї; й яв я в 1Е
Восня НМ в ді в:
ОМ их о На Мой о ї с 2-4 Нам -Й вл них мно нм сх Мне м- же Ме, д Відновлоння м в" нітрогрупи Кк ве ви ве що ОїЕ ваг х о ди К і, чн 53 Зерн М
Вб вае- в-ї 7з Д-чн яко, ши мн, дню т в ді де ви в: а ві ві 5 ве 4 Ме / і я
Кк Мах - в мл «дз по ка ще ий Мне ви ще щи ве он да Ге м-М іє : залі й (4 і; Функціюоналізація ді іїров" дм ХОМ Яеевут ве Мн к
Амідне сполучення М дя М ве й ? б І Ше: Е яг-Й. у. во й чн
Ем І дев І
Н Х Н Х ве ів) ді ве а в дз ді
Спосіб 12: у способі 12 ВУ2-В!Я, В/!/-В!5 та В'5-ДеС!, всі останні змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (І). Тетраанілін (12А, отриманий способом 11, 16 або іншим загальним способом) можна обробити ізотіоціанатом, таким як 128, до повного завершення реакції. Після завершення стадії 1 додають ЕОС (або інший придатний реагент для сполучення) і триетиламін (або інша придатна основа), і реакційну суміш перемішують до завершення реакція з отриманням димеру амідобензимідазолу (122).
Спосіб 12: 5 Ве ві в З - й вів ві на кун ПЕ; М й 7 де ММ, ц лав мм на 7 аз х нм- Зх 1. й в ач вх
Мн дм рМЕ и / ---жк и в в вх Удвг 12А 7. ЕОС, основа ве два 12с / ся йн сн т
Вей. вої. З-щоо в де вн слав Ії 2 Н х де ве о д'ї рів
Спосіб 13: у способі 13 всі змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (І). З використанням даного способу можна отримати макроциклічні сполуки із заміщеннями. Заміщену галогеннітрофенільну похідну (13А) обробляють придатним діаміном (138), що містить лінкерну групу (В) між двома аміногрупами, з отриманням аміну 13С.
Відновлення нітрогрупи з подальшою обробкою ціаногенбромідом може дати амінобензимідазол 130. Амідне сполучення сполуки 130 і моно-біс-піразолкарбонової кислоти (такої як 13Е), що містить лінкерну групу (С) між двома піразолами, дозволить отримати амідобензимідазол (13Е). Зняття захисту з аміногрупи дає можливість приєднання до другого заміщеного галогеннітрофенілу (1305) з отриманням нітроефіру 1З3Н. Відновлення нітрогрупи сполуки 13Н з подальшою обробкою ціаногенбромідом дає амінобензимідазол 131. Потім гідроліз складного піразолового ефіру забезпечує утворення макроциклічного аміду для отримання макроциклічного амідобензимідазолу 13). Коли придатні функціональні групи присутні в 13), то подальша функціоналізація цих груп дає можливість отримання додаткових сполук, таких як 13К.
Спосіб 13: іх ва х пд К Мнвос 1. Відновлення в | нм В'ТМнВос ее сну, нігеотрути що | Ів зе І оо; зи юю, зве у
Кіз ке с в о х - ще о де М о і
МННвос ла є
М МННВос к 7. Зняття захисту вт К рі в о орто в с зе» а век та де її -тн пня й 7у-й ей я те с г Утворення аміду т ко і й У . основа б (9) т р Беолав ве яп! 34 3 Ех в бю в че -км дб МО, Хв хі | ач ХМ о Хв в- | ве й ря ди че МН Я. Відновлення М Мн нітрогрупи ви Н ве с С - / ве й .ВІсСМ в вх ( у ( ( в т м Й й-м х я у 4 х К уичя я | г ГУ хе о ле з б
Кк Вб ре зн во 13 в вн в ян ї
КУ данний в СИ дина о ж Щі КИ 0; 1. Гідродіз ба у до Ба 3 дії екладного ефіру ко С ! Фуниціоналізація СВ Ї рр в - Р й с 2. Утворемня ра с ВА макроциклічного зміду сан клсайнн: - Щойно в ОО дено вом
М у М у че і х й
В ід о В" в о в віє Зк вія
Спосіб 14: -0О-М' визначається як необов'язково заміщений (С:-Свалкіл)окси, як визначено для В", коли 4 дорівнює 0 у формулі (І) формули (І-М) або формулі (І-Р). Всі останні змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р)У або формулі (І). Димерний амідобензимідазол, що містить фенол, такий як сполука 14А, отриманий одним із загальних способів синтезу, описаних тут, може бути алкілований у фенолі з використанням придатного алкілуючого агента, такого як алкілбромід і основа, така як карбонат калію. Коли придатні функціональні групи присутні в 14В, то подальша функціоналізація цих груп дає можливість для отримання додаткових сполук.
Спосіб 14: вол ве в'я о ві дя о ві х Н Х н
Мем Ма яв м ше чо -в3
Мн м» Хм Ми, с он Мі-Вг іє шо в нні 148 ще 14А КСО да у;
ММ?) МО м во я все нагрівання --х
Б й х ВЗ дим х вай. Усин Мк ще -м
Н х де о в? є о 17 в Кк 16 іє Е
Спосіб 15: всі змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (І). Відповідним чином заміщену галогеннітрофенільну похідну (15А) піддають взаємодії з діаміном, що містить лінкерну групу (В), таку як 158, з отриманням біс-нітродимеру 15С.
Відновлення обох нітрогруп даватиме тетраанілін 150, який можна перетворити на димер амідобензимідазолу (15Е), одним із двох способів: 1) обробкою ціаногенбромідом з отриманням біс-амінобензімідазолу з подальшим амідним сполученням з піразолкарбоновою кислотою, такою як 15Е; або 2) обробкою ізотіоціанатом (1555) до повного завершення реакції, потім додаванням ЕОС (або іншого придатного реагенту для сполучення) і триетиламіну (або іншої придатної основи), і реакційну суміш перемішують до завершення реакції. Коли придатні функціональні групи присутні в 15Е, то подальша функціоналізація цих груп дає можливість для отримання додаткових сполук. в в
Ох но в до» еф: соя нав, ув, ня кі Відновлення ни, й во 58 в нітвогрупи ( и ї -8--- нан х се осмова в в в дя / 15 да: / 150 15А грн зе ВН ді- ру ві
Мо; 4 Мн. в до - . с 1. вс яе А я 2. Амідне ко К З ї с А сполучення діб "М м т
М, ве що зи
М. 15БЕ
М он ви
Я с 150 або Я 15Е дів о ог ( в М дог - «и 7 зво вер ун -8 І: ев
ОКУ ше І ве оМЕ н У ве о ви 2. ЕПС, основа в
Спосіб 16: всі змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (І). Відповідним чином заміщену галогеннітрофенільну похідну (16А) піддають взаємодії з монозахищеним діаміном, що містить лінкерну групу (В), таким як 168, з отриманням нітроаніліну 16С. Зняття захисту видаленням амінозахисної групи дає амін 160, який можна піддати взаємодії з галогеннітрофенільною похідною 16Е з отриманням біс-нітродимеру 16БР.
Відновлення обох нітрогруп забезпечуватиме тетраанілін 1605, який може бути перетворений у димер амідобензимідазолу (16Н), одним із двох способів: 1) обробкою ціаногенбромідом з отриманням біс-амінобензімідазолу з подальшим амідним сполученням з піразолкарбоновою кислотою, такою як 161Ї; або 2) обробкою ізотіоціанатом (16) до повного завершення реакції, потім додаванням ЕОС (або іншого придатного реагенту для сполучення) і триетиламіну (або іншої придатної основи), і реакційну суміш перемішують до завершення реакції. Коли придатні функціональні групи присутні в 16Н, то подальша функціоналізація цих груп дає можливість для отримання додаткових сполук.
Спосіб 16: іх іх де нав МНВос от, и ос неї ОМ й т-во КЕ з -к3 с пк й с Мк ой -- х основа нм ня
КА ( ки ( ви в В
ТА / 1вс / тво
МНВос Но но Во в хх ол Нм
І їв: й я - й 7 І 3-х ЗЕ ще о Я в сь нм ни ? м Відновлення ді во Кк нітрогрупи Кк я - о т --- ик оенога в в дя: / 16Е ве / 166 я: Мн ча МН ше ей д
Мо, мно во к с1 1. вем я й 4
Кк о КЕ 2. Амідна в | |! М М я й лучення , М. - -д3 еполученні. в о М н- щ і х д'є М
Мом оон «( ве
Із в ївб або не о є ве ( 1вн ий кп М вел 15 Гай мо ї в б вв. Мем м; СК до ї
Я ОМЕ н А во ге) вт 2. ЕВС, основа в
Спосіб 17: М являє собою С.і-Свалкіл, або СООМ? може являти собою будь-який складний ефір, який неактивний для гідрогенолізу бензилового ефіру. Всі останні змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (І). Заміщений піразоловий ефір, такий як (пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразол-карбоксилат (170), може бути отриманий етерифікацією заміщеного 1Н-піразол-карбоксилату (17А) з отриманням складного ефіру 17В з подальшим М-алкілуванням в умовах реакції Міцунобу. 4-ИЙИодпіразоловий ефір (175) може бути отриманий етерифікацією відповідної піразолкарбонової кислоти (17Е) з подальшим йодуванням з використанням 1- йодпіролідин-2,5-діону (МІ5). Каталізоване паладієм сполучення алкілованого піразолу, такого як 170, з 4-йод-піразоловим ефіром (1705) дає зв'язаний біс-піразол (17Н). Відновлення і гідрогеноліз зв'язаного біс-піразолу даватиме біс-піразолкарбонову монокислоту (171).
Спосіб 17:
ш- речи ній о о о ред
ГЕ н ЕЕ он но М ВаВі ВпОо М жо Вво М
І м --як | де ять Щи; де КСО я РР» ПІД ве д' ди в'
ТА тв 170 о в о вифи З ви : я я мів М но Св рення з МО ; я с мо Св іч складного ефіру й МЕ й 1їЕ в Моя» тв! в» о в
М де жо і я о / 2 2 і 176 | и впо Мов
ВвОо М пееогегнттетоооевооовогогоогсого Три до
І "м Сполучення, ви Й То 4 44 в й каталізоване Рі -Я д- ї Й в "7 7 іх їв В в зн в о мо
Бідновлення но о петеетеетестестсстсссссссс Те» ей 6 хх а у 5-й ення в'я М в" тА
Метод 18: всі змінні мають значення, визначені у формулі (А). (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2- ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід (18А) можна обробити метансульфонілхлоридом і триєетиламіном. Після завершення стадії 1 отримані мезилат (188) обробляють аміном (МНЕ-РВ) і КеСОз і реакційну суміш нагрівають при 50-802С до повного завершення реакції з отриманням цільових сполук (1823).
Спосіб 18:
(й (в) о т (а) о і і М МН І у М МН нк-й ? нк-й ?
М М на М5СІ Оу / (СНо)р ЕБМ / (СНо)р то | --ся3єк о
М он М ОоМ5
МН МН
НОМ 2- У НОМ ж її о мМ | о м 18А -І 188 - ца о 9 і М МН
Й нМ-й 2
М мнаиАвВ о
КСО» / ре» --- ятз» зо МВВ
М
МН ном 2- У -М о о М 18с -
Спосіб 19: всі змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (І). Відповідним чином заміщені біс-амінобензімідазол (198), що містить лінкерну групу (В), отриманий за допомогою одного із способів, описаних тут, піддають взаємодії з біс-піразолом (19А), що містить лінкерну групу (С), і реагентами амідного сполучення з отриманням макроциклічного біс-амідобензімідазолу.
Спосіб 19:
ЕсЗ кі іх че /х в ве в і ра ення рт М в Й в ве ди / х т вашищь. ує В ол и аль мно т9в ном ДАмідне сполучення М й в а нн і з в. ИЙ НМ ло но. мВ НО о риє
М Й 1 ди ме рив Кк" Чі ще дн" - й с ВЗ М дз М в ві? 19А 196
Спосіб 20: всі змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (І). Відповідним чином заміщену галогеннітрофенільну похідну (20А) піддають взаємодії з монозахищеним діаміном, що містить лінкерну групу (В), таким як 208, з отриманням нітроаніліну 20С. Відновлення нітрогрупи у відповідних умовах дає діанілін 200, який можна перетворити на амідобензимідазол 20ОЕ, одним із двох способів: 1) обробкою ціаногенбромідом із подальшим амідним сполученням з піразолкарбоновою кислотою, такою як 20Е; або 2) обробкою ізотіоціанатом (201) до повного завершення реакції, потім додаванням ЕОС (або іншого придатного реагенту для сполучення) і триетиламіну (або іншої придатної основи), і реакційну суміш перемішують до завершення реакції. Зняття захисту видаленням амінозахисної групи дає амін 2005, який можна піддати взаємодії з галогеннітрофенільною похідною 2ОН з отриманням димерного нітроаніліну 201. Відновлення нітрогрупи забезпечить біс-анілін 20), який може бути перетворений у димер амідобензимідазолу (20К), одним із двох способів: 1)
обробкою ціаногенбромідом з отриманням біс-амінобензімідазолу з подальшим амідним сполученням з піразолкарбоновою кислотою, такою як 20М; або 2) обробкою ізотіоціанатом (20М) до повного завершення реакції, потім додаванням ЕОС (або іншого придатного реагенту для сполучення) і триетиламіну (або іншої придатної основи), і реакційну суміш перемішують до завершення реакції. Коли придатні функціональні групи присутні в 20К, то подальша функціоналізація цих груп дає можливість отримати додаткові сполуки.
Спосіб 20:
ГАЗ щі т р нм В, учвос Ожмих Відновлення Нм их
ОМ ах 208 «Ша нітрогрупи -Кд и о У нн с зонева х КІ ді ви 20А К й с в / 200 в 200 4. ВМ МНВос чнВос 2. Амідне сполучення в А ве що / буд о е Фо с з н н
ЗЕ Мов ті Мих У М ї ім м М Ядооно Ме ше оо або ве ма пика вх
В о ви ва се? зоЕ 200 ве м ' в ; в 4 Мо ( / ри рМЕ МНвос мно 2. ЕС, основа де ви ви во о і: в о я вій. й Ме Ме лут м-н ме с рій коки ах ве й С ви Відновлення ( ра
ЕЕ он нігрогрули 200. птн р в р в основа Аг мА МН во-я 7 - й - ою; мн, не - зе 1 Вам Бе, ві
Що М 2. Амідне Ов М. щ -Ж й сполучення В (в) к Ма ще
ОО ви ве що ов ( ія
З 20М в 200 або 2оК ді о в Ен я ( ис М в , є ся : кри а. ун М 4. ММ гом р й рмЕ во Н Х де о В 2. БОС, основа ке
Спосіб 21: всі змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (І). Дві молекули придатного функціоналізованого нітрогалогенфенілу (21А) димеризують з отриманням біс-нітродимеру 218, що містить лінкерну групу (А). Потім сполуку 218 піддають взаємодії з аміном або діаміном з отриманням діаніліну 21С. Відновлення нітрогруп дає тетраанілін 21С, який можна перетворити на димер амідобензимідазолу (2105), одним із двох способів: 1) обробкою ціаногенбромідом з отриманням біс-амінобензімідазолу з подальшим амідним сполученням з піразолкарбоновою кислотою, такою як 21Е; або 2) обробкою ізотіоціанатом (21) до завершення реакції, потім додаванням ЕОС (або іншого придатного реагенту для сполучення) і триетиламіну (або іншої придатної основи), і реакційну суміш перемішують до завершення реакції. Коли придатні функціональні групи присутні в 210, то подальша функціоналізація цих груп дає можливість отримати додаткові сполуки. Загальним прикладом димеризації є взаємодія придатного нітрофенолу (21Н) з біс-галогенідом і основою з отриманням димеру біс-фенолу 21.
Спосіб 21: зх Деміризація ші? А оре яв НН, Й ее я с пн ЧУ дО сну і
Мо» основа ві го ог х 2 х юю, оді щих 2 дРмно Мо п 4 вен І 2. Амідне сполучення
Ре - їй дії о Фу п во й ПІ 3-й Ми
Відновлення ді й 21Е що он к дев КД нітрогрупи те А ще в ве мае В ж пен нт -- або но ї че ня ни веа.мно МН, я о ве о Ге нн 2105 пери ун з я МЕ Кум Кк о ом я" мо я 2. БОС, основа он ) х тт 7 ' - 2 нії сх ї- ве п " суЖ -Е В енннннннннннннннннннннннх 4 Мо основа ож ато ко, уз Я гін х 2193 х
Спосіб 22: всі змінні мають значення, визначені у формулі (І-М), формулі (І-Р) або формулі (). Відповідним чином заміщений амінобензимідазол (22А), отриманий одним із способів, описаних тут, піддають взаємодії з біс-піразолом (228), що містить лінкерну групу (С), і реагентами для амідного сполучення з отриманням димерного біс-амідобензімідазолу. Коли придатні функціональні групи присутні в 22С, то подальша функціоналізація цих груп дає можливість для отримання додаткових сполук.
Спосіб 22: ві уз во є й ди Х ,
А й у «7 пд
ВА ше --
Ми 22А ци Б о Амідна сполучення Му 4 "
МН не сролучен щ т р пр Мн ни о о мвів но рак ві- Я р дн во й й ста вевія М ще ері -- хорі ві? й яз 226 в 228 15 . . . . .
Спосіб 23: всі змінні мають значення, визначені для формули (І-М), формули (І-Р) або формули (І). Відповідним чином заміщений амінобензимідазол (23А), отриманий одним із способів, описаних тут, піддають взаємодії з біс-піразол-монокарбоновою кислотою (238), що містить лінкерну групу (С), і реагентами для амідного сполучення з отриманням ефіру амідобензимідазолу, такого як 23С. Гідроліз складного піразолового ефіру дає кислоту 230, яку можна поєднувати з другим амінобензимідазолом (23Е), з отриманням димерного біс- амідобензімідазолу (23Е). Коли придатні функціональні групи присутні в 23Е, то подальша функціоналізація цих груп дає можливість для отримання додаткових сполук.
Спосіб 23:
ві
Ех ди кі д ду ді пех ВВ Х а най 23А я: М ч | дам Гідролі» І . Амідне спопучення у складного ефіру
Мн. зи ща ние ом, но ог, ОМ: о о о рак 45 тн - р-н мА" ді І: що к вх і ші
Б сем М вп ди й вл ви 238 236 - 2 во є й т в ви КЕ вм І. Кк в 1 ї х х - с ДЯ шу! : МИ Му ,М пот М ; -дв: Вже неси М у М М Кк ія 23Б чн ваш но ни пн ур о: МН о
Ох ОН о ;
Амідне сполучення р дм стей р в'я єї ее -Е ве во й в с й і -- с М -М « М ві 23Е в в 230 Кк
Спосіб 24: Ме являє собою С:і-Свалкіл, або СООМ: може являти собою будь-який складний ефір, який неактивний для гідрогенолізу бензилового ефіру. Всі останні змінні мають значення, визначені для формули (І-М), формули (І-Р) або формули (І). Заміщений складний піразоловий ефір, такий як (пент-4-ин-1-іл)у-1Н-піразолкарбоксилат (240), може бути отриманий етерифікацією заміщеного 1Н-піразол-карбоксилату (24А) з отриманням складного ефіру 24В з подальшим М-алкілуванням у придатних умовах, таких як присутність алкілгалогеніду й основи.
У разі використання (5-хлорпент-1-ин-1- ілутриметилсилану, подальше десилілювання дає піразоловий ефір 240. 4-йодпіразоловий ефір (240) можна отримати етерифікацією відповідної піразолкарбонової кислоти (24Е) з подальшим йодуванням з використанням 1-йодпіролідин-2,5- діону (МІ5). Каталізоване паладієм сполучення алкілованого піразолу, такого як 240, з 4- йодпіразоловим ефіром (240) дає зв'язаний біс-піразол (24Н). Відновлення і гідрогеноліз зв'язаного біспіразолу забезпечуватиме біс-піразол-монокарбонову кислоту (24І), яку можна додатково гідролізувати, аби отримати біс-піразол-дикислоту 243.
Спосіб 24:
ш- о о т
Н н дме СІ о но Я Утворення МО Кк " --/
Ї "м ТЕ і Й; пов А сн МОУ М, віє Й складного ефіру Р КобО», ОМЕ | ри ди КМ 2. ко, ОН ве . 21А 248 з40 в! о в о до о дя
Ї Н І но : М, ВавВа КО вт : о М вп : Мн --2-288ИИ-К КК - «офшор я---- Я ре 4 рмЕ х ом 4 24 де здк Ве ! г 24 о ки о
І
Впо щ-е впю ; ще в о - й а Відновлення!
Кеш див ше - підрогенолів но М птн в пи
І В Сполучення, в'я каталізоване Ра Вк-о М 243 до | р 240 ве
Вії мой ВО, жо Гідроліз на-ий МО, ко - складного ефіру а ки і. - з-я в'я М р-н
І сх М сс
А Г-ж ді 25 ді! ЩІ
Зрозуміло, що в будь-якому із способів, описаних вище, може бути змінений точний порядок стадій синтезу, за допомогою яких різні групи і фрагменти вводяться в молекулу. Фахівцеві у даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що подальші перетворення і реакції не впливатимуть на групи або фрагменти, введені на одній стадії способу, і відповідно вибір порядку синтетичних стадій.
Назви проміжних і кінцевих сполук, описаних тут, були утворені з використанням програм для найменування хімічних сполук СпетОгам/ Рго 12.0.2.1076 Рішйд-Іп іпвіде РеКіп ЕІтег Е-
МоїероокК або Магміп5Кеїсі 5.11.4 Ь82 (Спетахоп).
Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що в деяких випадках ці програми можуть називати структурно зображену сполуку у вигляді таутомеру або ізомеру цієї сполуки. Слід розуміти, що будь-яке посилання на називану сполуку або структурно зображену сполуку призначене для охоплення всіх таутомерів або ізомерів таких сполук і будь-яких сумішей таутомерів та/або їх ізомерів.
Визначення для умов аналізу РХ-МС, перелічені нижче, і стосуються всіх сполук.
ню радієнтнийметод 35333915 95. ню нини шишш
Градієнтний метод
РХ-МС метод: РХ-МС метод С
Прилад
РЕ 5сієех 150ЕХ з одиночним квадруполем
Полярність (позитивна); режим (профіль); час сканування (0,33 с); стадія (0,2
МС: т/2) капіляр В (5500); конус В (25-45)
І або Умаїег5 20 з одиночним квадруполем
Полярність (позитивна); режим (континуум); час сканування (0,25 с); стадія (0,2 т/2) капіляр В (3500); конус В (25-35 нин
Градієнт: 21901111 9507с71С 111401 нити Пи: т я ПО
РХ-МС метод: РХ-МС метод Ю
Прилад
Умаїег5 Асдийу Віпагу Зоїмепі Мападег, колонка Мападег 550
СТС Г-еар РАГ- му/аїег5 Асдийу РОА (210-360 нм)
ММаїег5 Асдийу ЕІ.50 (50С) або бедеге бедех 750 (450
Маїегтв Асдийу БОЮ
Ме: Полярність (позитивна або негативна); режим (континуум); час сканування (0,15 с); капіляр В (3500); конус В (25-35);
Тнегто Нурегзі! бої (С18, 20х2,1 мм, діаметр частинок 1,9 мкм)
НО, 0,02 96 ТФК
Месм, 0,02 96 ТФК нон
Потік (мл/хв)
Градієнт 19017111 9501
РХ-МС метод: РХ-МС метод Е
Прилад
РУХ: Маїегв Асдийу І-СІазв Віпагу оїмепі
І Мападег, колонка Мападег 55С
СТС І вар РА. З м/аїегв Асдийу РОА (210-360 нм
Умаїег5 Асдийу ЕІ.50 (50С) або бедеге Зедех 75С (45С
Ме: мас-детектор Умаїег5 Асдийу ОБа
І Полярність (позитивна або негативна); режим (континуум); час сканування (10 Гц); капіляр кВ (0,8); конус В (12);
Тнепто Нурегзі!ї Соя (С18, 20х2,1 мм, діаметр частинок 1,9 мкм
НО, 0,02 95 ТФК
Месм, 0,02 96 ТФК нин
Потік (мл/хв)
Градієнт 8111 90 до 95
РХ-МС метод: РХ-МС метод Е
Прилад
ПІНИ ПИ ВИЙ
РХ: колонка Мападег 55С
Ммаїег5 Асдийу ЕІ.5О0 (50С) або бедеге Зедех 75С (45С)
Маїегтв Асдийу БОЮ
Полярність (позитивна або негативна); режим (континуум); час сканування (0,15 с); капіляр В (3500); конус В (22-35); діаметр частинок 1,7 мкм) нини
Градієнт 77480111 850сС1 ис ши: ши
РХ-МС метод: РХ-МС метод б
Аналіз ОРІ С проводили на Асдийу ОРІ С СН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм)
Внутрішній діаметр упаковки 1,7 мкм при 402С.
Використовуваними розчинниками були:
А-0,1 95 розчин мурашиної кислоти у воді об./об.
В-0,1 95 розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі об./06.
Використовуваним градієнтом був: 01111111 97 13
Уф-детектування являло собою сумарний сигнал при довжинах хвиль від 210 нм до 350 нм.
Об'єм інжектування: 0,5 мкл.
Умови МС
МС: УМаїег5 70
Режим іонізації: переміжне позитивне і негативне сканування з електророзпиленням.
РХ-МС метод: РХ-МС метод Н
Аналіз ОРІ С проводили на Асдийу ОРІ С СН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм) внутрішній діаметр упаковки 1,7 мкм при 402С.
Використовуваними розчинниками були:
А-10 мМ бікарбонат амонію у воді з доведенням до рН 10 розчином аміаку.
В-ацетонітрил.
Використовуваним градієнтом був: 01111111 97 13
Уф-детектування являло собою сумарний сигнал при довжинах хвиль від 210 нм до 350 нм.
Об'єм інжектування: 0,3 мкл.
Умови МС
МС: УМаїег5 70
Режим іонізації: переміжний позитивний і негативний
РХ-МС метод: РХ-МС метод
Аналіз ОРІ С проводили на Асдийу ОРІ С СН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм) внутрішній діаметр упаковки 1,7 мкм при 402С.
Використовуваними розчинниками були:
А-10 мМ бікарбонат амонію з доведенням до рН 10 25 95 розчином гідроксиду амонію.
В-ацетонітрил.
Використовуваним градієнтом був: 01111111 97 13
Уф-детектування являло собою сумарний сигнал при довжинах хвиль від 210 нм до 350 нм.
Об'єм інжектування: 0,5 мкл.
Умови МС
МС: мас-детектор У/агег5 Асдийу БО0 або Оба
Режим іонізації: переміжний позитивний і негативний
РХ-МС метод: РХ-МС метод У
Аналіз ОРІ С проводили на Асдийу ОРІ С СН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм) внутрішній діаметр упаковки 1,7 мкм при 402С.
Використовуваними розчинниками були:
А-0,1 95 розчин мурашиної кислоти у воді об./об.
В-0,1 95 розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі об./06.
Використовуваним градієнтом був: 01111111 97 13
Уф-детектування являло собою сумарний сигнал при довжинах хвиль від 210 нм до 350 нм.
Об'єм інжектування: 0,5 мкл.
Умови МС
Зо МС: мас-детектор У/агег5 Асдийу БО0 або Оба
Режим іонізації: переміжний позитивний і негативний
РХ-МС метод: РХ-МС метод К
Аналіз ОРІ С проводили на Асдийу ОРІ С СН С18 колонка (50 мм х 2,1 мм) внутрішній діаметр упаковки 1,7 мкм при 402С.
Використовуваними розчинниками були:
А-0,1 95 розчин ТФК у воді об./06.
В-0,1 95 розчин ТФК в ацетонітрилі об./об.
Використовуваним градієнтом був: 01111111 97 13
Уф-детектування являло собою сумарний сигнал при довжинах хвиль від 210 нм до 350 нм.
Об'єм інжектування: 0,5 мкл.
Умови МС
МС: мас-детектор У/агег5 Асдийу БО0 або Оба
Режим іонізації: переміжний позитивний і негативний
РХ-МС метод: РХ-МС метод Ї.
Прилад " колонка Мападег 55С мас-детектор УМаїег5 Асдийу БОЮ
Полярність (позитивна або негативна); режим (континуум); час сканування (10 Гц); капіляр В (0,8); конус В (12); діаметр частинок 1,9 мкм) нини
Градієнт нини лиш пи ПО: по нини пи у зо аю
РХ-МС метод: РХ-МС метод М
Аналіз РХ-МС проводили на колонці М/асег5 Зипіїге С18 (50 мм х 3,0 мм внутрішній діаметр упаковки 5 мкм) при кімнатній температурі на Адіїепі 1200 НРІС з мас-спектрометром Моаве! 6140 Оцай
Використовуваними розчинниками були: А-0,1 95 розчин ТФК у воді об./06. В-0,1 95 розчин
ТФК в ацетонітрилі об./06.
Використовуваним градієнтом був: ни и ПЕ ТТ о ПОТ По ПОН Ко ХО ни т и ПЕ ТТ о п по ОН Сто ПО ни У и ПЕ ТТ о По по ПОН Сто о
Довжина хвилі УФ-детектування (ширина смуги пропускання 8): 220 нм і 254 нм. Об'єм інжектування: 1 мкл
Умови МС
МС: Адіепі 6140 Оцай М5
Режим іонізації: позитивний
РХ-МС метод: РХ-МС метод М
Аналіз РХ-МС проводили на Адіїепї 2ограх ХОВ-С18 (150 мм х 4,6 мм внутрішній діаметр упаковки 5 мкм) при кімнатній температурі на Адіїепі 1200 НРІС з мас-спектрометром Моае (6140 бай М5
Використовуваними розчинниками були: А-0,1 95 розчин ТФК у воді об./06. В-0,1 95 розчин
ТФК в ацетонітрилі об./06.
Використовуваним градієнтом був: ни я ПЕ ТТ о ПОТ оо ПОН Ко ХО ши РИН ПЕ ТТ Я ПО с ПО ПОН Сто ПО недо Е и ПЕ ПЕ ТТ о ПО ПО ПОН С'о ОН
Зо
Довжина хвилі УФ-детектування (ширина смуги пропускання 8): 220 нм і 254 нм. Об'єм інжектування: 1 мкл
Умови МС
МС: Адіепі 6140 Оцай М5
Режим іонізації: позитивний
У даному описі можуть використовуватися наступні скорочені позначення: аа. 77777111 водний
Я 77711111 їдоба.7//////71111111111111111111111сСС еайм 11111111 декв11111111111111111111111111111111 гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'- тетраметилуронію
ВВ 77777171 дкрулодонна.//7/7/://3//С:((/«/077СССССсссссссссссссгСгсСсСшС триоксид
Проміжна сполука 1 -о зо он (о МнІоН СІ ВВ (о о вн см на - ей тей ей (в) (в) (в)
Стадія 1: 4-хлор-3-метокси-5-нітробензамід то
СІ нм м7?
ЩІ
(9) (в)
Метил-4-хлор-3-метокси-5-нітробензоат (1000 мг, 4,07 ммоль) перемішували в МНАОН (10 мл, 77 ммоль) при кімнатній температурі протягом 24 год. Потім температуру реакції підвищували до 502С протягом 2 год. У судину додавали ще 2 мл (приблизно 3,7 екв.) МНАОН.
Після додаткового перемішування протягом 2 год. при 502С (загальна кількість 4 год.) реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину відфільтрували і промивали холодною водою. Тверду речовину висушували у вакуумі і ліофілюзували з отриманням 4-хлор-
З-метокси-5-нітробензаміду (710 мг, 2,99 ммоль, вихід 73 90) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б ррт 8,31 (шир. с, 1Н), 8,06 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9у1,77 Гц, 1Н), 7,81 (шир. с, 1Н), 4,02 (с, ЗН). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,71 хв, (МАНІ - 230,9.
Стадія 2: 4-хлор-3-гідрокси-5-нітробензамід
Ге сі
НОМ мо, (в) 4-Хлор-3-метокси-5-нітробензамід (1 г, 4,34 ммоль) суспендували в сухому ОСМ (15 мл) і перемішували при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали по краплях ВВгз (17,4 мл, 1 М розчин в ОСМ). Швидко утворювалася суспензія, яку перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш виливали в крижану воду (300 мл) і енергійно перемішували протягом 30 хв. Отриману суспензію фільтрували і тверді частинки висушували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (610 мг, 2,82 ммоль, вихід 65 95). "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б; ррт 11,53 (шир.с, 1Н), 8,17 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,66 (шир. с, 1Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,60 хв, МАНІ. - 217.
Проміжна сполука 2 4-(5-(5-Карбокси-3-метил-1Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбонова кислота но. 269 НО о бр -М М Ме
Ме
Ме слон М ш- (6) що - о вд вю з пвтл-нН»Ниху Ге) ксо» м --«-- - я 5-5 6353-А-34.Ц Ес М - у ЕЮО М, 7 косо», ОМЕ йо, ОН Їй
Ме
Ме Ме
Ге! г о г о г
М ВпВг, КоСО3 п М МІ5 п М я, З в я, В я,
ОМЕ ОМЕ
Ме Ме ! Ме о Ме о г Впо д- Во "М ут Ме од лк о І м де 2 н., РОС
ЕЮ М ---- .Ююо М пи е ТНЕ
Що; РО(РР)сь, си щ М
Ме І р
Ме
ЕЮ о но (Фе) но о но (в) масн -нн- Я. 7 Й о, в меон/но 7 Я ї ; да
Ме Ме
Ме Ме
Стадія 1:
Етил З-метил-1-(5-(триметилсиліл)пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилат с- - М 5 - о пд
ЕЮ М м
Ме
Суміш етил З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (22 г, 143 ммоль), (5-хлорпент-1-ин-1-
ілутриметилсилану (24,94 г, 143 ммоль), Кг2СОз (39,4 г, 285 ммоль) і ДМФА (4 мл) перемішували при 602С протягом ночі в атмосфері газоподібного азоту. Потім суміш розчиняли в ОСМ і промивали водою. Органічну фазу висушували над безводним Маг25О»4, фільтрували, концентрували при зниженому тиску й очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/БОАс-10:1) з отриманням етил З3-метил-1-(5-(«триметилсиліл)пент-4- ин-1-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилату (12,5 г, 42,7 ммоль, вихід 30 95) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 2,43 хв, ІМАНІ" - 293.
Стадія 2:
Етил З-метил-1-(пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилат рання (в) т
ЕО М бо
Ме
Суміш етил З-метил-1-(5-(триметилсиліл)пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилату (37,7 г, 129 ммоль), К»2СОз (44,5 г, 322 ммоль) і ЕН (800 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш фильтровивали і фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в ЮОСМ, промивали водою, висушували над безводним Маг5Оа, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням етил З3-метил-1-(пент-4-ин-1- іл)-1ІН-піразол-5-карбоксилату (20 г, 91 ммоль, вихід 70,4 95) у вигляді безбарвного масла. РХ-
МС (РХ-МС метод А): час утримування - 2,08 хв, МАНІ" - 221.
Стадія 3:
Бензил 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
Ме (в) г шк;
Ме
Суміш //1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (20 г, 130 ммоль), (бромметил)бензолу (22,2 г, 130 ммоль), К»еСбОз (26,9 г, 195 ммоль) і ДМФА (200 мл) перемішували при 602С протягом ночі. Потім суміш розчиняли в ЮОСМ, промивали водою, висушували над безводним Ма»5О:, фільтрували, концентрували при зниженому тиску й очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/ЕгюАс-10:1) з отриманням бензил 1-етил-З-метилпіразол-5-карбоксилату (31,4 г, 129 ммоль, вихід 99 95) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 2,09 хв, МАНІ" - 245.
Стадія 4:
Бензил 1-етил-4-иод-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
Ге! Ме г
ВпОо г "М л
І зо Ме
Суміш о бензил 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (31,6 г, 129 ммоль), 1- йодпіролідин-2,5-діону (34,9 г, 155 ммоль) і ДМФА (400 мл) перемішували при 902С протягом 2 діб. Потім суміші давали охолодитися до кімнатної температури, розчиняли в ОСМ і промивали насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Органічний шар висушували над безводним
Маг5О., фільтрували, концентрували при зниженому тиску й очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/ЕгОАс-10:1) з отриманням бензил 1- етил-4-йод-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (42,6 г, 115 ммоль, вихід 89 95). РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 2,31 хв, МАНІ" - 371.
Стадія 5:
Бензил 4-(5-(5-(етоксикарбоніл)-3-метил-1Н-піразол-1-іл)пент-1-ин-1-іл)-1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксилат о га о
М Впо дщ- Впо ( УМ м Ме о и 4 0
І Ме -ш8- 2 в) М п ак е Ме бо РФО(РРНз)оСІ», Си!
ТЕА, 609С о М
Ме | п
Ме
Суміш етил З-метил-1-(пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилату (10,0 г, 454 ммоль), бензил 1-етил-4-йод-3-метил 1Н-піразол-5-карбоксилату (16,8 г, 45,4 ммоль), йодиду міді (І) (0,864 г, 4,54 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію (Ії) хлориду (0,319 г, 0,454 ммоль) і ЕВМ (200 мл) перемішували при 602С протягом ночі в атмосфері газоподібного азоту. Потім суміш розчиняли в ЮОСМ і промивали водою. Органічну фазу висушували над безводним Маг»50Оа, фільтрували, концентрували при зниженому тиску й очищали колонковою хроматографією на силікагелі (суміш петролейний ефір/ЕІОАс-5:1) з отриманням бензил 4-(5-(5-(етоксикарбоніл)-3- метил-1Н-піразол-1-іл)пент-1-ин-1-іл)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-о-карбоксилату (9,5 г, 20,5 ммоль, вихід 45,3 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод В) час утримування - 2,66 хв, МАНІ - 463.
Стадія 6: 4-(5-(5-(Етоксикарбоніл)-3-метил-1Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбонова кислота
ЕС о но (в) --М в Ме
Ме ме
Суміш бензил 4-(5-(5-(етоксикарбоніл)-3-метил-1Н-піразол-1-іл)пент-1-ин-1-іл)-1-етил-3- метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (19,0 г, 41,10 ммоль), 10 95 Ра/С (0,22 г, 2,05 ммоль) і ТГгФ (500 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері газоподібного водню (4 атм) протягом 2 діб. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок перекристалізовували із суміші ЕТОАс/петролейний ефір (1:5, об./06.) з отриманням 4-(5-(5-(етоксикарбоніл)-3-метилпіразол-1-іл)упентил)-1-етил-З-метилпіразол-5- карбонової кислоти (10,5 г, 27,90 ммоль, вихід 67,9 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 6,63 (с, 1Н), 4,57-4,48 (м, 4Н), 4,38-4,32 (м, 2Н), 2,74-2,62 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 1,91-1,86 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 2Н), 1,45-1,37 (м, 8Н). РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,59 хв,
ІМАНІ - 377.
Стадія 7: 4-4-(7-(5-Карбокси-3-метил-1Н-піразол-1-іл)угептил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонова кислота но (9) но о бр -М М Ме ме Ме
До суспензії 4-(5-(5-(етоксикарбоніл)-3-метил-1Н-піразол-1-ілупентил)-1-етил-З-метил-1Н- піразол-5-карбонової кислоти (9,0 г, 23,9 ммоль) в Меон (120 мл) і воді (120 мл), перемішуваної при кімнатній температурі, додавали 2 М водний розчин Маон (60 мл, 119,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім суміш підкисляли до рН 4 з додаванням б М розчину НСІ, при цьому із реакційної суміші випадала в осад тверда речовина. Тверду речовину збирали фільтруванням і висушували при зниженому тиску з отриманням 4-(5-(5-карбокси-3-метил-1Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5- карбонової кислоти (6,5 г, 18,7 ммоль, вихід 78,1 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 6,57 (с, 1Н), 4,40-4,34 (м, 4Н), 2,53 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,74-1,67 (м, 2Н), 1,44-1,37 (м, 2Н), 1,27-1,16 (м, 5Н). РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,40 хв, МАНІ: - 349.
Проміжна сполука З (3-Бромпропокси)(трет-бутил)удиметилсилан дети он - ---35- дит ох ЖК твомее імідазол
До 1Н-імідазолу (13,4 г, 197 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали 3-бромпропан-1-ол (13,7 г, 99 ммоль), потім повільно трет-бутилхлордиметилсилан (17,8 г, 118 ммоль) в ОСМ (20 мл). Через З год. при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували до об'єму приблизно 100 мл і виливали в ЕІОАс (800 мл), промивали 5 95 водним розчином лимонної кислоти (2 х 200 мл) і насиченим розчином солі. Органічний шар висушували над МаоБзО», фільтрували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (10,0 г, 39,5 ммоль, вихід 40 95). "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 3,78 (т, У-5,70 Гц, 2Н), 3,56 (т, 9У-6,46 Гц, 2Н), 2,07 (т, 95,83 Гу, 2Н), 0,94 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).
Проміжна сполука 4 2,2,3,3-Тетрафторбутан-1,4-діамін
Е ЕЕ
НИЄ нн,
Е Е
Е Е но, КК Тозилхлорид "с ок КІ он -- - -- - хз 87 о7
Е Е о ЕЕ фе мама м Е Є Но щк ЕЕ -3-» нут, --» 2 тв,
БЕ Ра/С шо
Стадія 1: 2,2,3,3-тетрафторбутан-1 4-діїл біс(4-метилбензолсульфонат)
Е Е о, вих до х оо Е Е Фе
До 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-діолу (10,0 г, 61,7 ммоль) у піридині (150 мл) при 0 додавали 4-метилбензол-1-сульфонілхлорид (29,4 г, 154 ммоль) протягом 5 хв, і потім реакційну суміш нагрівали до 552С. Через 1 добу реакцію гасили крижаною водою й отриману тверду речовину збирали фільтруванням, розчиняли в ОСМ (200 мл) і промивали 5 95 водним розчином Н2аг5О: (100 мл х 3). Органічний шар висушували над Маг5О54 і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (27,3 г, 58,0 ммоль, вихід 94 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,750 хв, (МНІ: - 470,9
Стадія 2: 1,4-діазидо-2,2,3,3-тетрафторбутан
Е Е
М нут
Е Е
2,2,3,3- ТГетрафторбутан-1 4-дііл-біс(4-метилбензолсульфонат) (10,0 г, 21,3 ммоль) і азид натрію (5,53 г, 85,0 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемішували при 1102С протягом ночі. Реакцію гасили МасіО (водним розчином) і екстрагували ОСМ (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (10 мл), висушували над Маг50О» і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (3,5 г, 16,5 ммоль, вихід 78 95). РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,520 хв, МАНІ: - 213,1.
Стадія 3: 2,2,3,3-тетрафторбутан-1 4-діамін
Е Е на КК
Мн.
Е Е
До розчину 1,4-діазидо-2,2,3,3-тетрафторбутану (36,0 г, 170 ммоль) в МеонН (350 мл) додавали 10 95 Ра на вугіллі (18,1 г, 17,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 402С в атмосфері водню (4 атм) протягом 16 год. Суміш фільтрували через шар целіту, промивали мМеон ії фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (22,0 г, 124 ммоль, вихід 73 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 3,12-3,37 (м, 4Н), 1,43 (шир.с,
АН).
Проміжна сполука 5 1-Етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбонілізотіоціанат о о о -8 ше Оксаліплхлорид ше: ком сер х нини син х пн т юю юю ю п Х 7 Ще ацетон Ще
У круглодонну колбу ємністю 1 л додавали 1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5о-карбонову кислоту (25 г, 162 ммоль) і ОСМ (500 мл). До цього гетерогенного розчину додавали ДМФА (0,1 мл, 1,291 ммоль) з подальшим повільним додаванням оксалілхлориду (15,61 мл, 178 ммоль). Під час додавання відзначали утворення міхурів. Після перемішування протягом 1 год. при кімнатній температурі леткі речовини видаляли у вакуумі і сирий продукт двічі випаровували з дихлорметаном (по 100 мл кожного разу). Передбачалося, що мав місце 100 95 вихід, і неочищений 1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5о-карбонілхлорид (28,0 г, 162 ммоль, 100 95 вихід), використовували безпосередньо, як такий у наступній реакції.
У суху круглодонну колбу ємністю 1 л додавали КЗСМ (18,92 г, 195 ммоль) і ацетон (463 мл).
Цей прозорий гомогенний розчин охолоджували до 02С. Через 5 хв після перемішування при 02С додавали 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонілхлорид (28 г, 162 ммоль) у вигляді розчину в ацетоні (25 мл). Після закінчення додавання реакційну суміш перемішували при 02С. Через 1 хв додавали додаткову кількість КОСМ (приблизно 2 г) і реакційну суміш перемішували протягом ще 20 хв. У цей час до реакційної суміші додавали гексан (200 мл) і неочищений гетерогенний розчин концентрували у вакуумі до однієї третини об'єму. Процес додавання і концентрування гексану повторювали двічі (300 мл гексану кожного разу). Після останнього концентрування додавали гексан (200 мл) і тверду речовину видаляли фільтруванням, промивали гексаном (100 мл). Отриманий прозорий світло-жовтий фільтрат концентрували й очищали хроматографією
Зо (колонки СОЇ із силікагелім 330 г, елююючи сумішшю 0-20 95 ЕІОАс/гексан). Цільовий продукт елююється приблизно при 7 95 ЕІОАс/гексан. Цільові фракції об'єднували і концентрували з отриманням 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонілізотіоціанату (27,5 г, 139 ммоль, вихід 86 95) у вигляді прозорої безбарвної рідини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 6,77 (с, 1Н), 4,54 (кв, 9У-7,10 Гу, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 1,44 (т, 9-7,22 Гц, З Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,16 хв, (МаАНІ"-196,1. Продукт ацилізотіоціанат з часом руйнується, і тому готували і заморожували приблизно 0,4 М розчин в 1,4-діоксані для того, щоб уникнути/було повільне розкладання. Даний розчин відтавали і використовували безпосередньо в подальших реакціях.
Проміжна сполука 6 (Е)-1-(4-Амінобут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід гідрохлорид
1) Нж о
МН о Х -
МН.
Л-вос Не, ом н ВгсМ --я--ь- Х -- з»
Е 2) Зпсі,
Дд-вос н
Ге) о (о) 1) (в) "У н
М Пх М
М / / М ---- / 2) НСІ І/ нем нм вос
Стадія 1: (Е)-трет-бутил(4-((4-карбамоїл-2-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-ілукарбамат (є; еру
НМ
/ р н7 7вос
Суміш 4-фтор-З-нітробензаміду (10,0 г, 54,3 ммоль), (Е)-трет-бутил(4-амінобут-2-ен-1- ілукарбамату (10,62 г, 57,0 ммоль) і К»2СОз (15,01 г, 109 ммоль) у ДМСО (200 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду (2000 мл) і перемішували протягом 30 хв. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (18,3 г, 52,2 ммоль, вихід 96 95). РХ-МСО (РХ-МС метод
А): час утримування - 1,38 хв, (2М-НІ" - 700,5.
Стадія 2: (Е)-трет-бутил(4-(2-аміно-4-карбамоїлфеніл)аміно)бут-2-ен-1- ілукарбамат (о) век. / ру н вос
До (Е)-трет-бутил(4-((4-карбамоїл-2-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-ілукарбамату (18,3 г, 52,2 ммоль) у ДМФА (300 мл) додавали хлорид олова дигідрату (58,9 г, 261 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш додавали по краплях до насиченого розчину МансСоз (2000 мл) і екстрагували ЕЮАс (5 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (200 мл), висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (16,5 г, 51,5 ммоль, вихід 99 95) у вигляді жовтого масла. РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,275 хв, ІМ-ВОС-НІ: - 2211.
Стадія З: (Е)-трет-бутил(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл) карбамат
(о)
М на -й де
М й нм вос
Суміш (Е)-трет-бутил (4-((2-аміно-4-карбамоїлфеніл)аміно)бут-2-ен-1-ілукарбамату (16,5 г, 51,5 ммоль) і ціаногенброміду (8,18 г, 77 ммоль) в ТГФ (200 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли насиченим водним розчином МанНсоз (500 мл) і екстрагували ЕІЮАс (5 х 300 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»5Оа, фільтрували і концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи ОСМ в МеонН від 50:1 до 20:1 (43 95 МНАОН) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (13,7 г, 39,7 ммоль, вихід 77 У) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,150 хв, (МАНІ - 346,1.
Стадія 4: (Е)-трет-бутил(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-ілукарбамат "ту Н ЇЇ
І М р, М ши нем вос
До 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (9,17 г, 59,5 ммоль) в ОСМ (500 мл) при 0"С додавали ЕОС (20,53 г, 107 ммоль) і НОВТ (18,22 г, 119 ммоль). Через 15 хв додавали суміш (Е)-трет-бутил(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-ілукарбамату (13,7 г, 39,7 ммоль) в ДМФА (50 мл), з подальшим додаванням ТЕА (27,6 мл, 198 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом ночі і концентрували. Залишок розбавляли водою (500 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 300 мл) і об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»5Оа, фільтрували і концентрували. Залишок очищали на силікагелі, елююючи сумішшю ОС:Меон від 50:11 до 20:11 з отриманням неочищеного продукту, який промивали ЮОСМ (300 мл) і збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (14,0 г, 29,1 ммоль, вихід 73 905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб6) б ррт 12,84 (с, 1Н), 8,00- 7,97 (м, 2Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,49 (д, 9-8,4 Гц, 1 Н), 7,34 (с, 1Н), 6,95 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,73-5,65 (м, 2Н), 4,83 (д, У-4,3 Гц, 2Н), 4,62 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 1,38- 1,33 (м, 12Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,409 хв, (МАНІ: - 482,0.
Стадія 5: (Е)-1-(4-амінобут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід гідрохлорид
І М мм н- од. р, М й зо НМ
До суспензії (Е)-трет-бутил (4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-ілукарбамату (3,00 г, 6,23 ммоль) у діоксані (60 мл) додавали 4 Н Неї у діоксані (15,6 мл, 62,3 ммоль) з подальшим додаванням МеонН (15 мл) для розчинення деякої твердої речовини, що залишилася. Через 30 хв при кімнатній температурі реакційна суміш ставала каламутною та її перемішували протягом приблизно З діб. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням і промивали ОСМ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,0 г, 4,8 ммоль, вихід 77 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-аб) б ррт 7,97-8,09 (шир.с, 1Н), 7,82 (д, 9У-8,11 Гу, 1Н), 7,50 (д, 9У-8,11 Гу, 1Н), 7,38 (шир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,97-6,08 (м, 1Н), 5,68-5,80 (м, 1Н), 4,91 (д, 9-4,31 Гц, 2 Н), 4,60 (кв, 4-6,67 Гц, 2Н), 3,42 (шир.с, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 1,36 (т, У-6,97 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,53 хв, МАНІ" - 382,2.
Проміжна сполука 7 1-(5-(5-(Етоксикарбоніл)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-4-ілупентил)-3-метил-1Н-піразол-5- карбонова кислота о Ме Ме Ме т а. Оксапілхлорид Й г г г но М. МЕ ЕЮ М, - у ЕЮ М (ДИ нини ни п; щи І " 5. ЕЮН '
Ме Ме Ме о Ме дже ЕФ С о о р Д | й по БОЮ о аб М, - (ж( 6 5 - 2 - »к а Же -
І р, рРаАГР(о-толіп)здо а - пив ея 1,10- фенантродін ме Ме М
Ме С8жо5, СисІ но. ше БО,
На РаС т йти ш -й - Ав
Ме Ме м
Стадія 1: бензил З-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат о н
Впо п й
Ме
Суміш З3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (50 мг, 0,396 ммоль) і КНСОз (47,6 мг, 0,476 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемішували протягом 30 хв і додавали (бромметил)бензол (0,045 мл, 0,377 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі, розбавляли
ЕОАс (20 мл), промивали водою і насиченим розчином солі і висушували над Маг50»5. Суміш фільтрували і концентрували і залишок очищали колонковою хроматографією (Сотбрійази, 0- 50 96 ЕОАсС в гексані) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (66 мг, 0,305 ммоль, вихід 77 У) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ррт 13,19 (шир.с, 1Н) 7,34-7,48 (м, 5Н), 6,52 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н) 2,27 (с, З Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,86 хв, МАНІ: - 216,9.
Стадія 2: бензил З-метил-1-(пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилат ння пня
Впо М
І м
Ме
Суміш ОІАО (25,9 мл, 133 ммоль) і трифенілфосфіну (34,9 г, 133 ммоль) в тетрагідрофурані (ТГФ) (600 мл) перемішували протягом 30 хв при 02С і додавали пент-4-ин-1-ол (11,36 мл, 122 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хв і додавали бензил 3-метил-1Н-піразол-5- карбоксилат (24 г, 111 ммоль). Суміші давали підігрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (1000 мл), промивали насиченим розчином Мансоз і насиченим розчином солі, висушували над Маг50О», фільтрували і концентрували. Маслянистий залишок обробляли 10 95 ЕОАсС в гексані (500 мл) і утворювався білий осад. Осад відфільтровували і промивали 10 95 ЕЇОАс в гексані. Об'єднані фільтрати концентрували і залишок очищали колонковою хроматографією (СотрШавзи, 0-15 95 ЕОАс в гексані) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (27,5 г, 97 ммоль, вихід 88 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 7,34-7,47 (м, 5Н), 6,68 (с, 1Н) 5,33 (с, 2Н), 4,63 (т, У-7,03 Гц, 2Н), 2,30, ЗН), 2,19-2,26 (м, 2Н), 2,09 (квінт, уУ-7,09 Гц, 2Н), 1,97 (шир. с, 1Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,21 хв, (МАНІ - 283,0.
Стадія 3: етил 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
Ге) Га
І-І) ток
Ї
Ме
Оксалілхлорид (5,68 мл, 64,9 ммоль) додавали до суспензії 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбонової кислоти (5 г, 32,4 ммоль) в ОСМ (40 мл) при кімнатній температурі в атмосфері Мі і додавали дві краплі ДМФА. Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі, концентрували і висушували у вакуумі. Додавали етанол (50 мл, 856 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували і висушували у вакуумі з отриманням світло-жовтого масла, яке збирали в ЕАс (100 мл), промивали насиченим розчином МанНсоз і насиченим розчином солі, висушували над Маг250О4, фільтрували, концентрували й отриманий залишок висушували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (5,5 г, 30,2 ммоль, вихід 93 95) у вигляді світло-жовтого масла. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) б ррт 6,63 (с, 1Н) 4,56 (кв, 9У-7,11 Гц, 2Н), 4,35 (кв, 9У-7,11 Гц, 2Н), 2,30 (с,
ЗН) 1,44 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 1,39 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС (РХ-МС метод Е): час утримування - 0,81 хв, (МАНІ: - 183,1.
Стадія 4: етил 1-етил-4-иод-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
Ге! Га
ЕЮ що
Ї
І
Ме
Суміш етил 1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (5,5 г, 30,2 ммоль) і МІ (8,15 г, 36,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагрівали до 902С і перемішували протягом З діб в атмосфері Ме».
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕТОАс (200 мл), промивали насиченим розчином Маг52Оз, 595 розчином ГЇСІ і насиченим розчином солі, висушували над Маг5О.:, фільтрували, концентрували й отриманий залишок очищали колонковою хроматографією (СотріШавзи, 0-7 90 ЕТОАс в гексані) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (9,1 г, 29,5 ммоль, вихід 98 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400
Зо МГц, хлороформ-а) б ррт 4,57 (кв, У-7,03 Гц, 2Н), 4,43 (кв, 9У-7,03 Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН) 1,45-1,50 (м, З Н) 1,39-1,45 (м, ЗН). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,12 хв, |МаеНІ: - 308,9.
Стадія 5: 1-етил 4-(5-(5-(бензилокси)карбоніл)-3-метил-1Н-піразол-1-іл)пент-1-ин-1-іл)-1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
Впо о
ЕО, о
Й й -М У М 20 Ме
Ме Ме
У колбу, яку заздалегідь продували азотом, завантажували С52С0Оз (23,08 г, 70,8 ммоль), 1,10-фенантролін (1,915 г, 10,63 ммоль), хлорид міді(1) (0,175 г, 1,771 ммоль), бензил З-метил- 1-(пент-4-ин-1-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилат (10 г, 35,4 ммоль), етил 1-етил-4-йод-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксилат (13,10 г, 42,5 ммоль), РаГР(о-толіл)зі» (0,760 г, 1,063 ммоль) і дегазований толуол (100 мл). Суміш дегазували протягом 15 хв, нагрівали до 1002 і перемішували протягом ночі (18 год.) в атмосфері М». Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕІОАСс. Неорганічні тверді частинки відфільтровували і промивали ЕІЮАс. Об'єднані органічні фази концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі (суміш
ЕЮдАс/гексан 0-25 95) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (11,38 г, 24,60 ммоль, вихід 69,5 95) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 7,34-7,47 (м, 5Н), 6,68 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,67 (т, 9У-7,03 Гц, 2Н), 4,51 (кв, 9У-7,19, Гц, 2Н), 4,39 (кв, У-7,03 Гц, 2Н), 02,51 (т, 9У-7,28 Гц, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,17 (с, т, 9-7,15 Гц, 2Н), 1,40 (т, У-7,03 Гц, 6Н).
РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування : 1,43 хв, МАНІ" - 463,3.
Стадія 6: 1-(5-(5-(етоксикарбоніл)-1-етил-З-метил-1 Н-піразол-4-ілупентил)-3-метил-1 Н- піразол-5-карбонова кислота і) но ЕО о 7 М -4 д--М я М-
М Ме
Ме Ме
У колбу, завантажену етил 4-(5-(5-(бензилокси)карбоніл)-3-метил-1Н-піразол-1- іл)пент-1- ин-1-іл)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилатом (11,3 г, 24,43 ммоль) і Ра/С (2,60 г, 2,443 ммоль) додавали етанол (200 мл). Колбу продували М»2, потім воднем (балонний) і суміш перемішували в атмосфері Не протягом ночі (18 год.). Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (8,89 г, 23,62 ммоль, вихід 97 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дав) б ррт 13,14 (шир. с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,33-4,43 (м, 4Н), 4,28 (м, 9-7,09 Гц, 2Н) 2,51-2,56 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН) 1,72 (м, У-7,34 Гц, 2Н) 1,41 (м, У-7,58 Гц, 2Н), 1,25-1,31 (м, 6Н), 1,16-1,24 (м, 2Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,07 хв, МАНІ: - 377,2.
Приклад 1 1,1-(28, З3В8)-2,3-Дигідроксибутан-1 4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксамід)дитрифторацетат (9) в) нм ум г мн ий он "он
Моно Й «ше (9)
осо Мам, осо МАН, осо
Е вд МЕ, 80 о н-й тю, тНЕ вно стн, о о чо, чв, іс те нж но; чи че тео со ни РАС се Ве косох, рМо Та о Мме її о Мме того чн мн нов ви о о о о в т Ге) о т на М а то она М на іх тор м соте о
Мурашина кислота он г не вода
Сеня БЖ яння о НАТО, СІРБА ши "он
М М і Ж. М к пове дово, СО ї р | Ге
Стадія 1: (4К, 5К)-4,5-біс(азидометил)-2,2-диметил-1,3-діоксолан вс
Суміш (ак, 5К)-2,2-диметил-1 З-діоксолан-4,5-діїл)біс(метилен)біс(4- метилбензолсульфонату) (3,874 г, 8,23 ммоль) і азиду натрію (1,338 г, 20,58 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагрівали при 802С протягом 15 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі для видалення ДМФА і залишок розчиняли в суміші ОСМ/вода. Двофазний розчин переносили в ділільну воронку і шари розділяли. Шар ОСМ двічі промивали водою й один раз насиченим розчином солі, висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої рідини (1,564 г, 7,37 ммоль, вихід 90 95). "Н
ЯМР (400 МГу, хлороформ-а) б ррт 4,10 (дд, У-2,78, 1,26 Гц, 2Н), 3,55-3,66 (м, 2Н) 3,32-3,44 (м, 2Н) 1,51 (с, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,89 хв, МАНІ: - 214,0.
Стадія 2: (АК, 5К)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4,5-дііл)удиметанамін ва нд
До розчину (4К, 5К)-4,5-біс(азидометил)-2,2-диметил-1,3-діоксолану (1,561 г, 7,36 ммоль) у сухому ТГФ (30 мл) при кімнатній температурі у відкритій круглодонній колбі ємністю 250 мл додавали по краплях 2 М розчин ГіАІНа в ТГФ (3,68 мл, 7,36 ммоль) протягом 10 хв. Потім реакційну суміш розбавляли ТГФ (30 мл) і суміш перемішували протягом 30 хв. Реакцію гасили додаванням по краплях до реакційної суміші 1,24 мл насиченого водного розчину Маг50Ох.
Реакційну суміш жовтого кольору після гасіння перемішували протягом 10 хв і потім залишали осідати. Отриману тверду речовину видаляли фільтруванням і фільтрат висушували над
Ма?5О», фільтрували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (977 мг, 6,1 ммоль, вихід 83 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт
З,72-3,91 (м, 2Н) 2,71-3,11 (м, 4Н) 1,18-1,65 (м, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування -
0,11 хв, (МАНІ: - 161,0.
Стадія 3: 4,4-((4В8, 58)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4,5-діїл)біс(метилен))біс(азандіїл))біс(3- нітробензамід) (в) «ор
МН ж ке)
МН
« (в;
Суміш 4-фтор-3-нітробензаміду (2,233 г, 12,13 ммоль), (4К, 5К)-2,2-диметил-1,З-діоксолан- 4,5-діл)удиметанаміну (0,9713 г, 6,06 ммоль) і Кг2СОз (1,843 г, 13,34 ммоль) в ДМСО (20 мл) перемішували при 702С протягом 90 хв. Реакційну суміш злегка охолоджували і розбавляли 200 мл води. Отриману помаранчеву суспензію енергійно перемішували протягом 60 хв, виділяли фільтруванням, відфільтровану тверду речовину висушували на воронці Бюхнера протягом 20 хв. Злегка вологу тверду речовину переносили в стакан, що містить ЕСО, і тверду речовину додатково подрібнювали шпателем для видалення надлишку води з твердої речовини.
Отриману тверду речовину виділяли фільтруванням, переносили в круглодонну колбу ємністю 250 мл і висушували протягом З діб при 562С у вакуумній печі з отриманням вказаного в заголовку продукту (2,31 г, 4,73 ммоль, вихід 78 95) у вигляді жовтого порошку. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-аб) б ррт 8,66 (д, 9У-2,27 Гц, 2Н), 8,50 (т, 9-5,56 Гц, 2Н), 7,98-8,10 (м, 4Н), 7,34 (шир. с, 2Н), 7,19 (д, 9У-9,09 Гц, 2Н), 4,22 (шир. с, 2Н), 3,64-3,86 (м, 4Н), 1,38 (с, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,78 хв, МАНІ: - 489,2.
Стадія 4: 4,4-((48, 58)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4,5- діїл)біс(метилен))біс(азандіїл))біс(3- амінобензамід) (в) «ор
МН ке)
МН ви о
Суміш 4,42-((48, 5Н8)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4,5- діїл)біс(метилен))біс(азандіїл))біс(3- нітробензаміду) (2,293 г, 4,69 ммоль) і 10 95 вологого Ра/С (230 мг) в ММР (25 мл) у круглодонній колбі ємністю 250 мл із зворотним холодильником, з якої відкачували повітря, і поміщали під балонний водень на 18 год. при кімнатній температурі з подальшим нагріванням до 80С протягом 20 год. Потім реакційну суміш охолоджували і фільтрували через Сеїйе?, промиваючи 4 мл ММР. фільтрат, що містить продукт, безпосередньо використовували в наступній реакції у вигляді розчину в ММР. РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,50 хв, МАНІ" - 429,2.
Стадія 5: 1,1-((48, 5Н)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4,5-діїл)біс(метилен))біс(2-аміно-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід)дигідробромід
(о)
М
«ЗСУ Уу-мн
М х
Ук)
М
(в)
Розчин 4,4-((48, 5Н8)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4,5- діїл)біс(метилен))біс(азандіїл))біс(3- амінобензаміду) (1,0 г, 2,334 ммоль) у ММР (16 мл) обробляли ціаногенбромідом (0,618 г, 5,83 ммоль) і гомогенну реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Додавали додаткову кількість ціаногенброміду (0,618 г) і реакційну суміш перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі. Потім додавали додаткову кількість ціааногенброміду (1,236 г, 5,0 екв) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 5,5 год. реакційну суміш нагрівали при 722С протягом 55 хв, охолоджували і розбавляли 160 мл ЕОАСс.
Отриману суспензію перемішували протягом 20 хв і тверду речовину відділяли фільтруванням, промиваючи ЕТОАс. Отриману темно-зелену гігроскопічну тверду речовину переносили у флакон і висушували у вакуумній печі при 402С протягом З діб з отриманням вказаного в заголовку продукту (1,35 г, 2,11 ммоль, вихід 9095) у вигляді темно-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ррт: 12,99 (шир. с, 1Н), 8,87 (шир. с, ЗН), 8,10 (шир.с, 2Н), 7,85-7,91 (м, 4Н) 7,68 (д, 9-9,09 Гц, 2Н), 7,49 (шир. с, 2Н), 4,69-4,76 (м, 2Н), 4,55-4,63 (м, 2Н), 4,36 (шир.с) 1,25 (с, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,40 хв, МАНІ - 479,2.
Стадія 6: 1,1-((48, 58)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4,5-дііл)біс(метилен))біс(2-(1-етил-З3- метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5- карбоксамід)дитрифторацетат (в) (в)
НМ ук г ни не х
Ук) 4 ( Ї но Й м
Нам -х М (о) іч (г)
Суміш 1,7-(48, 58)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4,5-діїл)біс(метилен))біс(2-аміно-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду)дигідроброміду (0,6647 г, 1,038 ммоль), 1-етил-З-метил-1Н- піразол-5-карбонової кислоти (0,32 г, 2,076 ммоль), НАТИ (0,868 г, 2,284 ммоль) і ОІРЕА (1,088 мл, 6,23 ммоль) в ММР (4 мл) нагрівали при 1402С протягом 30 хв у мікрохвильовому реакторі.
Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою оберненофазової ВЕРХ (сіїзоп"У, суміш 13-43 95 МесСМ/0,1 95 ТФК у воді, градієнт 15 хв, колонка І па). Цільові фракції об'єднували, концентрували у вакуумі і поміщали у високий вакуум на 15 год. з отриманням вказаного в заголовку продукту (140,0 мг, 0,143 ммоль, 13,7 95 вихід) у вигляді темно-зеленої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ррт 12,94 (шир. с, 2Н), 7,98 (с, 4Н), 7,66-7,76 (м, 2Н), 7,47 (д, У-8,59 Гц, 2Н), 7,38 (шир.с, 2Н), 6,86 (с, 2Н), 4,75 (д, 9У-10,11 Гц, 2Н), 4,55-4,96 (м, 6Н),
Зо 4,40 (шир. с, 6Н), 1,37 (т, У-7,20 Гц, 6Н), 1,14 (с, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,84 хв, (МАНІ - 751,6.
Стадія (7: 01,1-(28, 3В8)-2,З-дигідроксибутан-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід)дитрифторацетат
ГІ (в) м г нм у-к М, мн и он "он
М іх
І Ї но м
НМ У
(в) іч (г) 1,1-«(48, 58)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4,5-діїл)біс(метилен))біс(2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) дитрифторацетат (113,8 мг, 0,116 ммоль) розчиняли в мурашиній кислоті (3,0 мл) і воді (0,3 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 діб. Реакційну суміш концентрували у вакуумі при кімнатній температурі з отриманням зеленої твердої речовини. Неочищену тверду речовину розчиняли в 1,4 мл ДМСО і очищали за допомогою ВЕРХ (Сіївоп? Ашіоргер, кислотна колонка Гипа, суміш 5-35 95
Месм:0,1 95 у воді ТФК, 7-хв градієнт). Цільові фракції концентрували у вакуумі і поміщали у високий вакуум на З доби з отриманням 1,1-(2Н8, 3В)-2,3-дигідроксибутан-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-
З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксаміду) дитрифторацетату (27 мг, 0,029 ммоль, вихід 24,7 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-4ав) б ррт 12,89 (шир. с, 2Н) 8,00 (с, 4Н), 7,79 (д, У-8,34 Гц, 2Н), 7,55 (д, 9У-8,34 Гц, 2Н), 4,51-4,67 (м, 4Н), 4,27-4,47 (м, 4Н), 4,09 (шир.с, 2Н), 5,50 (шир.с, 2Н), 4,51-4,67 (м, 4Н), 4,27-4,47 (м, 4Н), 4,09 (шир.с, 2Н), 2,09 (с, 6Н), 1,32 (т, 9У-7,07 Гц, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,67 хв, МАНІ: - 711,6.
Приклад 2 (Є)-1,1-(Бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) о (в) "ру М МН мем нМ-ї ? / М ? ке мА о о ва р
КО 4, Кисоу ВМЕ М в
Ї ! романи о Ї | 2-ЖВ
Н.В Мо 2. Хпі сан ня М 2 3. ВісМ, Меон о о
Ме , но М. Ме г й ( -- - - 2 2 «о Шк нати, «РЕА, ї МАХ,
Ге о бігу» / М
Катапізатор
Глаббса-Хоненди
Бильнн ? твон, бом я а о Що
АК о
Стадія 1: 1-аліл-2-аміно-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід гідробромід
Я
М
«у о-я (в)
До розчину 4-фтор-З-нітробензаміду (10,0 г, 54,3 ммоль) в ДМФА (60 мл) додавали по краплях аліламін (36,6 мл, 489 ммоль) при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом 5 хв. Після закінчення цього періоду однією порцією додавали К»СОз (15,01 г, 109 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім ДМФА видаляли у вакуумі, залишок суспендували в 500 мл вводи, отриманий помаранчевий осад відфільтровували, промивали водою і висушували у вакуумі.
Вищезгаданий осад розчиняли в АсСОН (600,0 мл), колбу поміщали у водяну баню з температурою 202С і обережно невеликими порціями додавали цинк (10,65 г, 163 ммоль).
Реакцію контролювали з допомогою РХ-МС, і додаткову кількість цинку (приблизно З екв) додавали невеликими порціями в міру необхідності до тих пір, поки відновлення не завершувалося. Після закінчення реакції за даними РХ-МС тверді частинки відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок після упарювання переводили в ОСМ (500 мл) і
ЕЮН (150 мл) і промивали 15 95 водним розчином К»2СбОз (100 мл). Органічний шар відділяли, висушували над Маг50О54, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Вищезгаданий залишок після упарювання розчиняли в Меон (200,0 мл), додавали однією порцією 5,0 М розчин ціаногенброміду в СНзЗСМ (11,95 мл, 59,7 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Після закінчення цього періоду реакційну суміш концентрували у вакуумі, потім знову розчиняли в Меон (200,0 мл). Додавали суміш толуолу (100 мл) і СНзСМ (100 мл) і отриману суміш концентрували насухо при 402С (0-1 мбар) і висушували у вакуумі протягом 16 год. з отриманням 1-аліл-2-аміно-1Н-бензо|дЧ|мідазол-5- карбоксаміду гідроброміду (11,3 г, 38,0 ммоль, вихід 70,0 95) у вигляді темно-фіолетового порошку. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ррт 8,83 (с, 2Н), 8,07 (шир. с, 1Н), 7,88 (д, У-1,00 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 8,41, 1,38 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,53 Гц, 1Н), 7,43 (шир. с, 1Н), 5,87-6,02 (м, 1Н), 5,25 (дд, 9У-10,42, 0,88 Гц, 1Н), 5,17 (дд, 9У-17,32, 1,00 Гц, 1Н), 4,84 (д, 9-5,02 Гц, 2Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,38 хв, МАНІ: - 216,9.
Стадія 2: 1-аліл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-
Ко) карбоксамід
/
Ме - ( нм ,Й-н мм
Ге) ів Ме
У круглодонну колбу ємністю 100 мл завантажували 1-аліл-2-аміно-1Н-бензо|Чч|імідазол-5- карбоксамід гідробромід (2,5 г, 8,41 ммоль), НАТИ (3,52 г, 9,25 ммоль), 1-етил-З-метил-1ІН- піразол-5-карбонову кислоту (1,427 г, 9,25 ммоль) і ММР (25 мл). Після перемішування протягом 1 хв при кімнатній температурі додавали ОІРЕА (7,33 мл, 42,1 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 год. Після закінчення цього періоду додавали 2,0 мл води і суміш перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Потім суміш виливали в 500 мл крижаної води та енергійно перемішували протягом 1 год. Темно-фіолетову тверду речовину відфільтровували, додавали насичений розчин солі (100 мл) і відфільтровували наступну порцію осаду трохи більше світлого кольору. Отриманий прозорий рожевий фільтрат витримували при кімнатній температурі протягом 4 діб, під час чого з розчину випадав найсвітліший рожевий осад. Даний кінцевий осад відфільтровували, промивали водою і висушували на повітрі з отриманням 1-аліл-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксаміду (1,88 г, 5,33 ммоль, вихід 63,4 95) у вигляді блідо-рожевого порошку. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б ррт 12,84 (шир. с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 7,718 (дд, 9У-8,44, 1,59 Гц, 1Н), 7,46 (д, У-8,31 Гц, 1Н), 7,32 (шир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,94-6,05 (м, 1Н), 5,21 (дд, 9У-10,27, 1,22 Гц, 1Н), 5,15 (дд, 9У-17,12, 1,22 Гу, 1Н), 4,86 (д, У-5,14 Гц, 2Н), 4,61 (кв, У-6,93 Гц, 2 Н), 2,17 (с, ЗН), 1,35 (т, У-7,09 Гц, ЗН). РХ-МС (РХ-МС метод Е): час утримування - 0,75 хв, МАНІ - 353,2.
Стадія 3: 0 (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-дііл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід)
Ге! (9) 4 вза: / М ? ке «о ММ
Ак о (Фе)
До о розчину / 1-аліл-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|мідазол-5- карбоксаміду (70 мг, 0,199 ммоль) в ОСМ (1,0 мл) і МеОнН (1,0 мл) додавали по краплях розчин п-толуолсульфонової кислоти моногідрату (37,8 мг, 0,199 ммоль) в Мен (1,0 мл) і отриманий прозорий розчин концентрували у вакуумі. Скловидний залишок після випаровування перемішували з ОСМ (4,0 мл) до отримання молочної суспензії. Каталізатор Ховейди-Граббса 2-го покоління (18,67 мг, 0,030 ммоль) додавали в герметично закриту пробірку Віоїаде? ємністю 5 мл в атмосфері М». Потім додавали вищезгадану молочну суспензію і суміш нагрівали до 802
Зо протягом 4 год. у мікрохвильовому реакторі. Після закінчення цього періоду додавали 5,0 мл
Меон з подальшим додаванням розчину 1,0 М КНМОЗ5 в ТГФ (0,25 мл) в МеонН (1,0 мл). Суміш перемішували протягом 5 хв при кімнатній температурі, концентрували у вакуумі і піддавали нормальнофазовій хроматографії на силікагелі (Віоїаде? Ойга 5МАР картридж із силікагелім 25 г, суміш 0-40 95 градієнт МЕОН/ОСМ) з отриманням зеленувато-білої твердої речовини. Потім тверду речовину промивали 0,2 мл МеоОН для видалення темно-зеленого залишку рутенію з отриманням (Е)-1,1-(бут-2-ен-1 4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду) (14 мг, 0,02 ммоль, вихід 19,8 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ррт 12,82 (шир. с, 2Н), 7,97 (с, 2Н), 7,94 (шир. с, 2Н), 7,71 (дд, 9У-8,34, 1,26 Гц, 2Н), 7,44 (д, 98,34 Гц, 2Н), 7,34 (шир.с, 2Н), 6,55 (с, 2Н), 5,93 (шир.с, 2Н), 4,83 (шир. с, 4Н), 4,53 (кв, У-6,82
Гу, 4Н), 2,12 (с, 6Н), 1,27 (т, 97,07 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,79 хв,
ІМАНІ - 677,5.
Сполука, отримана вищезгаданим способом, може знаходитися в таутомерній або ізомерній формі, наприклад, у вигляді (2Е, 2'Е)-1,1-((Е)-бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-((1-етил-З-метил-1Н-
піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксаміду)
І М
Мом М-- с
З
?
У / -М М
НМ "М
І Н ЯК
(в)
Приклад З 1,-((Метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїл))біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|іімідазол-5-карбоксамід)утрифторацетат ів,
С М (в) ше Я -щуУ ме, го н2- мно ек ль 0 Ге
Ме Ме, с/х Мо; х М 1) На, РИС
Тони од Н-/ ) ММР, Меон
Нм -- Мн -- з,
МО; к,соз, ОМ5О р, с о 2)ВгсМ о Мо, ном
М о М (о) не че С -
Мн. Мн; ва наш: вяй - - 6-2
М ЕЮОСІ, НОАТ, М ( ж Д-чвн ПІРЕА, ОМЕ ж Д--чн мм з М " й Ак
Ге) Ге) о
Стадія 1: 4,4-((метилазандіїл)біс(етан-2,1-дііл)біс(азандіїл))біс(З-нітробензамід)
Ме Мн хе)
ДІ 2
Нм ,л- чн (в) (в)
МО» нм
Суміш М'-(2-аміноетил)-М'-метилетан-1 2-діаміну (0,318 г, 2,72 ммоль), Кг2СОз (1,501 г, 10,86 ммоль) і 4-фтор-З-нітробензаміду (1 г, 5,43 ммоль) в ДМСО (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду й отриманий осад збирали фільтруванням і висушували при зниженому тиску 3 отриманням /-4,4-((метилазандіїл)біс(етан-2,1- діїл))біс(азандіїл))біс(З-нітробензаміду) (800 мг, 1,62 ммоль, вихід 59,6 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,01 хв, (Ма-НІ- - 446.
Стадія 2: 1,1-((метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїлу)біс(2-аміно-1Н-бензоїч|імідазол-б- карбоксамід)
на (е) і / МН»
М
М вед, (в; 4 А4-((Метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїл))біс(азандіїл))біс(З-нітробензамід) (700 мг, 1,572 ммоль) і 10 95 Ра/сС (84 мг, 0,079 ммоль) у суміші ММР (20 мл) і МеонН (30 мл) перемішували в атмосфері газоподібного водню при кімнатній температурі протягом ночі. Каталізатор видаляли фільтруванням і МеОН видаляли при зниженому тиску. Потім додавали ціаногенбромід (416 мг, 3,93 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 609С протягом 4 год. Додавали ЕСО і отриманий осад збирали фільтруванням і висушували при зниженому тиску з отриманням 1,1'- ((метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїл))біс(2-амінобензо-1 Н-ІЧ|імідазол-5-карбоксаміду) (500 мг, 1,03 ммоль, вихід 65,8 95) у вигляді червоної твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод А) час утримування - 0,94 хв, МАНІ: - 435,8.
Стадія З: 1,1-((метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїл)у)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід)утрифторацетат іа.
С но (в)
М ред:
В) ж о М як й (є)
До суміші 1,1-((метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїлу)біс(2-аміно-1Н-бензоїч|імідазол-б- карбоксаміду) (300 мг, 0,689 ммоль), 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (212 мг, 1,378 ммоль), НОАЇ (281 мг, 2,067 ммоль) і ЕОС гідрохлориду (396 мг, 2,067 ммоль) в ДМФА (25 мл) додавали ОІРЕА (267 мг, 2,067 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію гасили водою (30 мл) і реакційну суміш екстрагували ОСМ (З х 50 мл). Органічний шар висушували над безводним Маг50»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка сіїЇ5опе,
Сетіпі? С18, градієнт 35-9595 МесСмМм:Нг2О 0,195 ТФК) з отриманням -1,1- ((метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїл))біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду)трифторацетату (130 мг, 0,18 ммоль, вихід 26 95) у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ррт 12,82 (с, 1Н), 7,98 (с, АН), 7,74 (д, 9У-8,0
Гц, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 7,37 (с, 2Н), 6,59 (с, 2Н), 4,56 (д, 9-6,7 Гц, 4Н), 4,18 (с, АН), 3,35 (с, 8Н), 2,09 (с, 6Н), 1,32-1,25 (м, 6Н), РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування : 1,14 хв, МАНІ" - 708.
Приклад 4
Метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 1-ілубутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-
Зо карбоксилат й о о У ( щ- М КЯ нн о. »
М х но Й м
М
(Фе) ча о
Ї ХХ Ї
КК ни о ек
З » Н; З х Мн, чн РЕ МН вес ї Меон нм мо, ко ж Мох ЕЮНМеОВ нд кв» о о а о о щі КК МВ; т ще о Но о у--ь тн" кА для ме же с. Я І т. а Око У, «о СІРКА, о ів 1.4. Дюксан от й
ОМ о о о
Мн, У МН; в о о о о о чо мо с й Нікель бенея й вон 9. Ма ум мно Мо» що му. В мно нн
Й З ї --- же х ЗВ нннннннннннннн націй нн й пірка, МБО йо й ЮМЕ й ше д ОоМЕ/ НО ее ре ре пл мно І Мн; є Мн; НІ о о Ох о о о т о й М о о / «с / ди / вав а зику Ман вада нини жь- мн нн; 0 НАТО, СІРЕА Мн й ми не ее Й ее уч ее рука "Й "щ ше МА М в чне / чі зи ту Й в Уч ту
Приклад 4 Приклад 5
Стадія 1: трет-бутил (4-((4-карбамоїл-2-нітрофеніл)аміно)бутил)карбамат (в) Ж
МН
НМ
? З о щщ (о)
Суміш трет-бутил (4-амінобутил)укарбамату (5,00 г, 26,6 ммоль), 4-фтор-З-нітробензаміду (4,89 г, 26,6 ммоль) і Кг2СОз (4,04 г, 29,2 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемішували при 702С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і повільно розбавляли 125 мл води через краплинну лійку. Отриману тверду речовину виділяли фільтруванням, висушували на воронці Бюхнера і поміщали у вакуумну піч при 562С на З доби з отриманням вказаної у заголовку сполуки (9,2 г, 26,1 ммоль, вихід 98 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 8,67 (д, У-2,02 Гц, 1Н) 8,40 (т, 9У-5,43 Гц, 1Н), 8,01 (д, У-6,82
Гц, 2Н), 7,30 (шир. с, 1Н) 7,12 (д, У-9,09 Гц, 1Н), 6,87 (шир. с, 1Н), 3,42 (кв, У-6,57 Гц, 2Н), 2,91- 3,01 (м, 2 Н) 1,60 (д, 9У-6,57 Гц, 2Н) 1,43-1,54 (м, 2Н) 1,38 (с, 9Н). РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,86 хв, МАНІ - 353.
Стадія 2: трет-бутил (4-((2-аміно-4-карбамоїлфеніл)аміно)бутил)укарбамат (є) р
МН ов (г)
У круглодонну колбу ємністю 500 мл завантажували трет-бутил (4-(4-карбамоїл-2- нітрофеніл)аміно)бутил)карбамат (9,2 г, 26,1 ммоль), 10 95 Ра/С (0,920 г, 8,64 ммоль) (вологий,
Редивза), ЕІЮН (100 мл) і МеОнН (100 мл). З колби відкачували повітря і поміщали під балонний водень при перемішуванні. Холодильник поміщали у верхню частину колби, і водневий балон поміщали поверх холодильника. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год., потім із колби відкачували повітря і суспензію фільтрували через шар Сеїйе? з використанням ЕН для полегшення відмивання. Фільтрат концентрували у вакуумі і поміщали у високий вакуум з отриманням вказаної у заголовку сполуки (8,4 г, 26,1 ммоль, 100 9о вихід) у вигляді чорної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,44 (шир. с, 1Н) 7,04-7,15 (м, 2Н), 6,85 (т, 9У-5,43 Гц, 1Н), 6,74 (шир.с 1 Н), 6,37 (д, 9У-8,08 Гц, 1Н), 4,89 (т, 9У-5,18 Гц, 1Н), 4,60 (шир.с, 2Н), 3,07 (кв, 9У-6,48 Гц, 2Н), 2,97 (кв, 9У-6,40 Гц, 2Н), 1,45-1,64 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н).РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,68 хв, МАНІ" - 323,1.
Стадія 3: трет-бутил (4-(2-аміно-5о-карбамоїл-1Н-бензо|Ч|мідазол-1- іл)бутилукарбамат гідробромід (в)
С
М ве (в) трет-Бутил и (4-(2-аміно-4-карбамоїлфеніл)аміно)бутилукарбамат (8,40 г, 26,1 ммоль) розчиняли в Мен (110 мл) і додавали через шприц 5 М розчин ціаногенброміду в СНЗСМ (5,73
Зо мл, 28,7 ммоль). Темну реакційну суміш накривали і перемішували протягом 15 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і поміщали у високий вакуум з отриманням вказаної у заголовку сполуки (11,17 г, 26,1 ммоль, 100 95 вихід) у вигляді темної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б ррт 12,85 (шир. с, 1Н), 8,74 (шир. с, 2Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н) 7,64 (д, У-8,34 Гу, 1Н), 7,44 (шир. с, 1Н), 6,89 (т, У-5,56 Гц, 1Н), 4,15 (т,9-7,20 Гц, 2Н), 2,96, У-6,32 Гц, 2Н), 1,66 (д, 9-7,07 Гц, 2Н), 1,42-1,50 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,62 хв, |МАНІ" - 348,1.
Стадія 4: трет-бутил (4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід0)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)/бутил)карбамат
(є) що ? ЇЇ (а «о (г)
Суміш трет-бутил (4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензо|Ч|мідазол-і- іл)бутил/укарбамату гідроброміду (11,17 г, 26,1 ммоль), 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (4,82 г, 31,3 ммоль), НАТИ (11,90 г, 31,3 ммоль), ОІРЕА (18,22 мл, 104 ммоль) і НОВІ (1,997 г, 13,04 ммоль) в
ДМФА (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 21 год. Реакційну суміш розбавляли 300 мл води і 300 мл ЕІОАс, переносили в ділильну лійку, шари розділяли і водний шар екстрагували ЕЮАс (2 х 150 мл). Об'єднані шари ЕТОАс промивали насиченим МНасІ (2х200 мл), водою (ї1х200 мл) і насиченим розчином солі (2х200 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О»4, фільтрували, концентрували у вакуумі і поміщали у високий вакуум.
Тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі (Ізсо? Сотрійази, суміш 0-20 95
Меон:ОсСМ, колонка 330 г, завантажували в 50 мл ОСМ). Цільові фракції об'єднували, концентрували у вакуумі і поміщали у високий вакуум з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді фіолетової твердої речовини (9,53 г, 19,71 ммоль, вихід 76 95). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,85 (с, 1Н), 8,01 (шир.с, 2Н), 7,81 (д, 9У-8,34 Гц, 1Н), 7,59 (д, У-8,34 Гц, 1
Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,64 (кв, У-6,82 Гц, 2Н), 4,23 (т, У-6,44 Гц, 2
Н) 2,98 (д, 925,81 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН) 1,76 (д, 9-6,57 Гц, 2Н) 1,40-1,48 (м, 2Н) 1,30-1,40 (м, 13 Н).
РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,89 хв, МАНІ" - 484,3.
Стадія 5: 1-(4-амінобутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід 2 гідрохлорид
МН» ? Її (а «ИЙ Со о
Охолоджену на льоду круглодонну колбу ємністю 500 мл, що містить трет-бутил (4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)карбамат (9,53 г, 19,71 ммоль) обробляли 4 М НСІ в 1,4-діоксані (42,0 мл, 168 ммоль).
Крижану баню видаляли і фіолетову суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, поміщали у високий вакуум і отриману тверду речовину поміщали у вакуумну піч при 502С на 15 год. і охолоджували у високому вакуумі з отриманням сирої вказаної у заголовку сполуки у вигляді сірої твердої речовини, яка також містила 1,4-діоксан (11,89 г, імовірно 19,7 ммоль, вихід 100 95). Речовину використовували як таку без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,91 (шир. с, 1Н), 8,03 (д, 9У-1,26 Гц, 2Н), 7,77-7,87 (м, 4Н), 7,62 (д, 9-8,34 Гц, 1Н), 7,38 (шир. с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6-5 (шир.с, 1Н), 4,63 (кв, 9У-7,07 Гц, 2Н), 4,28 (т, 9У-6,57 Гц, 2Н), 2,77-2,87 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН) 1,81-1,91 (м, 2Н) 1,52-1,60 (м, 2Н) 1,38 (т, У-7,07 Гц, З Н). РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,60 хв, МАНІ" - 384.2.
Стадія 6: метил о 4-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)аміно)-3-метокси-5-нітробензоат
(Фе) о МО;
Мн о. З
Моно Й м роси «Ше (е)
У трьохгорлу круглодонну колбу ємністю 250, забезпечену холодильником, великою мішалкою і внутрішнім термометром, завантажували 1-(4-амінобутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід дигідрохлорид (9,38 г, 20,55 ммоль) і метил 4-хлор-3-метокси-5-нітробензоат (5,048 г, 20,55 ммоль). Додавали ДМСО (50 мл), потім
ПІРЕА (17,95 мл, 103 ммоль) і темну суспензію нагрівали при 1002С протягом приблизно 24 год., охолоджували і додавали по краплях до 500 мл перемішуваної води. Після завершення додавання отриману помаранчеву суспензію перемішували протягом 20 хв і фільтрували.
Виділену помаранчево-червону пасту промивали водою і гексаном, висушували на лійці
Бюхнера і потім у вакуумній печі при 562С протягом 20 год. Потім червонувату тверду речовину розтирали з ЕСО (60 мл) і відділяли фільтруванням. Розтирання і фільтрування повторювали.
Отриману тверду речовину поміщали у вакуумну піч при 562С на З доби з отриманням вказаної у заголовку сполуки (11,17 г, 18,85 ммоль, вихід 92 95) у вигляді червонуватої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,78 (шир. с, 1Н) 8,12 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,93 (д, 9-7,53 Гц, 15.2 Н) 7,79 д, 9-8,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, У-7,78 Гу, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31 (шир.с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,60 (д, 9-7,03 Гц, 2Н), 4,23 (шир. с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН) 3,53 (д, 9-5,77 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН) 1,82 (шир. с, 2Н), 1,62 (шир. с, 2Н), 1,35 (т, 9У-7,03 Гц, ЗН). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,67 хв, МАНІ: - 711,6.
Стадія 7: метил 3-аміно-4-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бутил)амін)-5-метоксибензоат (в) - Мне
МН о. З
М х і Я но Й м
НМ о (о) уча (в)
Метил 4-((4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)аміно)-3-метокси-5-нітробензоат (5,0 г, 8,44 ммоль) в основному розчиняли в ДМФА (50 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі в круглодонній колбі ємністю 250 мл. Додавали нікель Ренея (нікель Ренея у воді, приблизно 10 мл суспензії, Айагісп) і до колби приєднували холодильник. Поверх холодильника поміщали триходовий запірний кран з приєднаним водневим балоном і зі встановленої системи відкачували повітря, заповнювали воднем, відкачували і, нарешті, заповнювали воднем. Реакційну суміш нагрівали при 702 протягом 7 год. Додавали ще 8 мл суспензії нікелю Ренея і реакційну суміш нагрівали при 702
Зо протягом 14 год. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували через Сеїйе?, промиваючи
ДМФА. Фільтрат, розчин ДМФА приблизно 100 мл і 20 мл води із суспензії ніселю Ренея, що містить цільовий продукт, використовували у вигляді розчину безпосередньо в наступній реакції. Имовірно кількісний вихід. РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,73 хв, (МАНІ - 563,4.
Стадія 8: метил 2-аміно-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-7-метокси-1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксилат гідробромід
(в) се
З-кн,
М о. »
Моно Лк нм и у Щі - "ше (в)
Метил З-аміно-4-((4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)аміно)-5-метоксибензоат (розчин у суміші ДМФА/вода з попередньої стадії) обробляли 5 М розчином ціаногенброміду в СНзСМ (1,875 мл, 9,37 ммоль) і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 22 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і поміщали у високий вакуум з отриманням коричневої напівтвердої речовини. Напівтвердий продукт розтирали з ЕІОАс, енергійно перемішували протягом 30 хв і тверду речовину, що утворилася, відділяли фільтруванням і висушували на лійці Бюхнера з отриманням сирого вказаного в заголовку продукту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (5,08 г). Дану сиру речовину використовували без очищення. РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,72 хв, МАНІ: - 588,5.
Приклад 4
Стадія 9: метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензої|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксилат т (в) чо г (ай
М х мн ми с »
Моно м б (г)
Суміш метил 2-аміно-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-7-метокси-1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксилату гідроброміду (5,073 г, 7,59 ммоль), 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (1,277 г, 8,35 ммоль), НАТО (3,46 г, 9,11 ммоль) і ОІРЕА (3,98 мл, 22,76 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 17 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, потім отриманий залишок розтирали з водою (100 мл) і перемішували протягом 30 хв. Отриману суспензію фільтрували і частково висушували на лійці Бюхнера з отриманням твердої речовини темного жовто-коричневого кольору. Тверду речовину в основному розчиняли в 150 мл суміші 10 95
ІРА:хлороформ, розбавляли водою і фільтрували. Потім шари фільтрату розділяли і органічний шар висушували над Маг5О:, фільтрували, концентрували і поміщали у високий вакуум з отриманням жовто-коричневої твердої речовини. Тверду речовину розтирали з теплою сумішшю 10 95 ІРА:хлороформ (100 мл) і фільтрували. Шари фільтрату розділяли, органічний шар висушували над Маг5О»:, фільтрували, додавали до вихідної жовто-коричневої твердої
Зо речовини, концентрували у вакуумі і поміщали у високий вакуум. Тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі (Віоїаде? ІвоЇега, колонка сої 120 г, суміш 0-10 926 МЕОН:ОСМ протягом 30 хв, наносили у вигляді розчину в суміші ОСМ/Меон). Цільові фракції продукту об'єднували, концентрували і поміщали у високий вакуум з отриманням світлої жовто- коричневої твердої речовини. Тверду речовину розтирали з ОСМ (50 мл) і відділяли фільтруванням і поміщали у вакуумну піч при 562С на 30 год. з отриманням метил 1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (1,0 г, 1,4 ммоль, вихід 18 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 ррт
12,89 (с, 1Н) 12,82 (с, 1Н) 7,90-8,01 (м, 2Н) 7,70-7,81 (м, 2Н), 7,53 (д, 8,28 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 6,59 (д, У-5,02 Гц, 2Н), 4,50-4,44 (м, 4Н), 4,38 (шир.с, 2Н), 4,27 (шир. с, 2Н), 3,87 (д, У-3,76
Гц, 6Н), 2,10 (с, 6Н), 1,86 (шир.с, 4Н), 1,23-1,39 (м, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,00 хв, (МАНІ - 724,5.
Приклад 5 1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б- карбоксамід дитрифторацетат (е) іш на М М с »
М Н Ї х
Нм Ул 1 4 «ши (в)
Метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 1-ілубутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5- карбоксилат (0,1624 г, 0,224 ммоль) суспендували в МНАОН (50 мл, 725 ммоль) і реакційній суміші перемішували протягом 6 діб при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали за допомогою ВЕРХ (сСіїзоп? Ацшіоргер, кислотна колонка І! ипа, завантажували у вигляді розчину в ДМСО, суміш 20-50 956 МесСМ':вода з 0,1 95 ТФК). Цільові фракції об'єднували і концентрували з отриманням білої твердої речовини. Тверду речовину знову очищали (Сіїзоп? Аціоргер, кислотна колонка І ипа, завантажували у вигляді розчину в
ДМСО, суміш 20-50 95 МесМ':вода з 0,1 95 ТФК) і цільові фракції об'єднували, концентрували, поміщали у високий вакуум і потім висушували у вакуумній печі протягом 15 год. при 562С з отриманням 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензої|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду дитрифторацетату у вигляді білої твердої речовини (76 мг, 0,081 ммоль, вихід 36 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,79 (шир. с, 1Н) 7,97 (д, 9-1,47
Гц, ЗН) 7,76 (дд, 9У-8,56, 1,47 Гц, 1Н) 7,64 (д, 9У-1,22 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-8,31 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м,
ЗН), 6,60 (д, 9У-8,31 Гц, 2 Н) 4,57 (квінт, У-7,09 Гц, 4Н), 4,37 (шир.с, 2Н), 4,28 (шир. с, 2Н), 3,82 (с,
ЗН), 2,11 (д, 9У-4,16 Гц, 6Н), 1,86 (шир.с 4Н) 1,31 (тд, 9У-7,03, 4,52 Гц, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод
Е): час утримування - 0,85 хв, МАНІ" - 709,5.
Приклад 6 (Є)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-
Зо гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) дитрифторацетат ред, й нМ-4 2 он М (о) / у о
М он нм 25 УС м- о о ШО,
Стадія 1: 3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-хлор-5-нітробензамід ча о7итоя ак
НМ Мо, (в) (3-Бромпропокси)(трет-бутил)удиметилсилан (7,3 г, 28,8 ммоль) розчиняли в сухому ДМФА
(75 мл), додавали 4-хлор-3-гідрокси-5-нітробензамід (4,8 г, 22,16 ммоль) і потім К»2СОз (6,13 г, 44,3 ммоль) і перемішували протягом 2 год. при 10020 в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали в Е(Ас (600 мл), промивали водою (600 мл), насиченим розчином солі, висушували над Моа5О5, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 20-80 95 гексан/БОАс з отриманням вказаної у заголовку сполуки (7,43 г, 19,1 ммоль, вихід 86 95). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б ррт 8,29 (шир. с, 1Н), 8,05 (д, 9-1,71 Гу, 1Н), 7,89 (д, 91,71 Гу, 1Н), 7,77 (шир.с, 1Н), 4,30 (т, У-5,99 Гц, 2Н), 3,80-0,90 (м, 9Н), 0,02 (с, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод Е): час утримування - 1,40 хв, (МАНІ - 389.
Стадія 2: 4-(аліламіно)-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-5-нітробензамід льох ле (о) о
І АК
-х
НМ
МО, (9) 3-(3-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-хлор-5-нітробензамід (2,05 г, 5,27 ммоль) розчиняли в сухому ММР (12 мл), додавали аліламін (1,204 г, 21,08 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 12020 у мікрохвильовому реакторі протягом 30 хв. До реакційної суміші додавали додаткову кількість аліламіну (900 мг, 15,8 ммоль) і нагрівали при 12020 протягом ще 20 хв.
Реакційну суміш виливали в Е(ОАс (150 мл), промиваий водою (150 мл), насиченим розчином солі, висушували над Му95О»4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 20-80 905 гексан/ш(ОАс з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,99 г, 4,86 ммоль, вихід 92 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) б ррт 8,19 (с, 1Н), 8,02 (шир.с, 1Н), 7,74 (т, У-6,02 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,31 (шир. с, 1Н), 5,89 (ддт, 9У-16,53, 10,89, 5,36, 5,36 Гу, 1Н), 5,05-5,19 (м, 2Н), 4,09-4,22 (м, 4Н), 3,79 (т, У-5,90 Гц, 2Н), 1,99 (т, 95,77 Гц, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,04 (с, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,41 хв,
ІМ-АНІ - 410.
Стадія 3: 4-(аліламіно)-3-аміно-5-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)бензамід ьо і (о) о
КАК
-ЖХ
НМ
МН, о 4-(Аліламіно)-3-(3-«трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-5-нітробензамід (1,91 г, 4,66 ммоль) розчиняли в АСОН (13,3 мл), додавали порошок цинку (1,220 г, 18,65 ммоль) (однією порцією) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Через 45 хв додавали додаткову кількість цинку (610 мг, 9,32 ммоль) і перемішували ще 2 год. при
Зо кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат виливали в Е(Ас (125 мл), промивали 10 95 водним розчином МагСОз (125 мл), насиченим розчином солі, висушували над
МБО», фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 ррт 7,60 (шир. с, 1Н), 6,93 (д, У-8,80 Гу, 1Н), 6,85 (д, 9-1,71 Гц, 1Н) (д, 91,96 Гу, 1Н), 5,82-5,95 (м, 1Н), 5,14 (дд, 9У-17,12, 1,96 Гц, 1Н), 4,95-5,08 (м, 1Н), 4,68 (шир. с, 1Н), 3,97-4,07 (м, 2Н), 3,71-3,86 (м, 2Н), 3,60 (д, 9У-5,87 Гу, 1Н), 1,84-1,96 (м, 4Н), 0,75-0,92 (м, 9Н), 0,02-0,08 (м, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,04 хв, |(Ма-НІ" - 380.
Стадія 4: 1-аліл-2-аміно-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-
Б-карбоксамід гідробромід ! / 7уррхоитьитто Є
М нж ф-т, (9) 4-(Аліламіно)-3-аміно-5-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)бензамід (1,769 г, 4,66 ммоль) розчиняли в сухому МеонН (25 мл), додавали ціаногенбромід (0,543 г, 5,13 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок перемішували з ЕІОАс (20 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хв. Тверді частинки виділяли фільтруванням і висушували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,56 г, 3,21 ммоль, вихід 69 95). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-авб) б ррт 12,94 (шир. с, 1Н), 8,60 (шир.с, 2Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 7,51 (д, У-0,98 Гц, 1Н), 7,43 (д, 950,98 Гц, 2Н), 5,92-6,08 (м, 1Н), 5,21 (дд, У-10,51, 0,98 Гу, 1Н), 4,98-5,08 (м, 1Н), 4,92 (д, 9-4,65 Гц, 1Н), 4,16-4,29 (м, 2Н), 3,74-3,81 (м, 2Н), 1,93-2,07 (м, 2Н) 0,81-0,91 (м, 9Н), 0,04- 0,07 (м, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,02 хв, |МНІ" - 405.
Стадія 5: 1-аліл-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід ! / 7уртотитто « ке нд ф-т Мом дз о й 1-Єтил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту (0,579 г, 3,76 ммоль), НАТИи (1,429 г, 3,76 ммоль) і НОВІ (0,240 г, 1,565 ммоль) об'єднували з сухим ДМФА (12 мл). Додавали ЕМ (1,7 мл, 12,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. До реакційної суміші додавали 1-аліл-2-аміно-7-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід гідробромід (1,52 г, 3,13 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері азоту. Реакційну суміш виливали в Е(Ас (120 мл), промивали водою (120 мл), насиченим розчином солі, висушували (Ма5О5), фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 80-100 956 ЕОАс/гексан з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,07 г, 1,98 ммоль, вихід 63 9). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б ррт 12,85 (шир. с, 1Н), 7,91-8,05 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (шир. с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,96-6,13 (м, 1Н), 5,14 (д, 9У-9,29 Гц, 1Н), 4,91-5,03 (м, ЗН), 4,61 (кв, 9У-7,01 Гц, 2Н), 4,24 (т, 9У-5,87 Гц, 2Н), 3,81 (т, У-6,11 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН) 2,07 (м, 2Н), 1,34 (т, У-7,09 Гц, ЗН), 0,80-0,92 (м, 9Н), 0,04 (с, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,40 хв, (МАНІ - 541.
Стадія 6: /1-аліл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід
Ге ві ( (в) ке нд ф-т М
АС о (в) 1-Аліл-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (700 мг, 1,30 ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (6 мл), додавали АСОН (0,15 мл, 2,60 ммоль) з подальшим додаванням ТВАЕ (2,6 мл, 1 М розчин в ТГФ). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту і виливали в ЕТОАс і воду (по 40 мл кожного) і енергійно струшували.
Нерозчинну речовину відфільтрували і висушували з отриманням 1-аліл-2-(1-етил-З-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (460 мг, 1,08 ммоль, 83 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,84 (шир. с, 1Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н) 7,32 (шир.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,98-6,12 (м, 1Н), 5,15 (д, У-9,05 Гц, 1Н), 4,92-5,04 (м, ЗН), 4,54-4,68 (м, ЗН), 4,24 (т, У-6,24 Гц, 2Н), 3,63 (кв, 9У-6,11 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 1,97 (квінт, 9-6,17 Гц, 2Н), 1,35 (т, У-7,09 Гц, ЗН). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,79 хв,
ІМ-АНІ. - 427.
Приклад 6
Стадія (7: (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-дііл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід) дитрифторацетат
ІМ Й М МН. нк-й ? он М (в) / у (о)
М он тпм 5 У ж а й -/ 1-Аліл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (100 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в суміші ОСМ:Меон 1:1 (5 мл).
До розчину додавали Т5ОН-Н2гО (45 мг, 0,23 ммоль) у вигляді розчину в Меон (1,5 мл) і реакційну суміш концентрували у вакуумі. До залишку додавали ОСМ (5 мл) і тонку суспензію переносили у флакон для мікрохвильового реактора, що містить хлорид (1,3- диметилімідазолідин-2-іліден)(2-ізопропоксибензиліден)рутенію (МІ) (22 мг, 0,035 ммоль). Колбу дегазували і нагрівали при 802С у мікрохвильовому реакторі протягом З год. Реакційну суміш обробляли Меон (3 мл) і випаровували в атмосфері азоту. Залишок очищали за допомогою
ВЕРХ (Сіїзоп", елююючи сумішшю 10-60 95 АСМ/вода/0,1 95 ТФК), і фракції, що містять продукт, збирали і ліофілюзували з отриманням (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду) дитрифторацетату (57 мг, вихід 23 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,84 (шир. с, 2Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,64 (с, 2Н), 7,35 (шир.с, 2Н), 7,31 (с, 2Н), 6,52 (с, 2Н), 5,81 (шир. с, 2Н), 4,91 (шир., 4Н), 4,52 (кв, У-6,93 Гц, 5Н), 4,02 (т, 9У-6,36 Гц, 5Н), 3,41 (т, У-5,99 Гц, 4Н), 2,06-2,15 (м, 6Н), 1,59-1,70 (м, 4Н), 1,27 (т, У-7,09 Гц, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод Б): час утримування - 0,81 хв, ІМЕНІ - 825.
Сполука, отримана вищезгаданим способом, може знаходитися в таутомерній або ізомерній формі, наприклад, у вигляді (2Е, 2'Е)-1,1-((Е)-бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-((1-етил-З-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3З-гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензоїЧ|імідазол-б- карбоксаміду) дитрифторацетату а У н Її
М ред МН; он М (в) / іч (о)
М он
Нм у Й о о -і
Приклад 7 8-Етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,68,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензої|4,5|імідазо(1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3- 11011,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід
/ Ме
У «с но о Но, о М "М д--МН Мі
І; р, мед «о ме -Ї ме т Ме о
М є е Ме «УДО Во остттттт о
Її НАТО, БІРЕА. НМР м нм" ІФ В М-к 7 у
Я
Ме на ц о ІЙ
СА
4. Каталізатоу Ме 2 нн», вас у
Уо- ная ле М мм а й у
Стадія 1: 1-аліл-2-(1-(5-(5-(1-аліл-5-карбамоїл-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-ілукарбамоїл)-1-етил-3- метил-1Н-піразол-4-іл)упентил)-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б- карбоксамід / Ме "ше
М М.М просив
Ме (в; (є)
Со З
М А с (в) й у
У герметично закриту пробірку Віоїаде? ємністю 5,0 мл завантажували 4-(5-(5-карбокси-3- метил-1Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту (634 мг, 1,820 ммоль), 1-аліл-2-аміно-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід гідробромід (1352 мг, 4,55 ммоль),
НАТИ (1730 мг, 4,55 ммоль) і ММР (13 мл). Після перемішування протягом 1 хв при кімнатній температурі додавали ОІРЕА (3,17 мл, 18,20 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв, потім нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 1402С протягом 1 год. Після закінчення цього періоду додавали 5,0 мл води і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Потім суміш виливали в 250 мл крижаної води й енергійно перемішували протягом 1 год. Отриману тверду речовину відфільтровували, промивали водою, змивали з фільтру, використовуючи суміш МеОнН/ОСМ, концентрували у вакуумі і піддавали хроматографії на силікагелі (колонка Віоїаде? Шіга МАР 510» 100 г: суміш 0-40 95 МЕеЕОН/ЕЮАс) з отриманням 1-аліл-2-(1-(5-(5-(1-аліл-5-карбамоїл-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-1-етил-
З-метил-1Н-піразол-4-іл)упентил)-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо ІЧІімідазол-б- карбоксаміду (840 мг, 1,128 ммоль, вихід 62 95) у вигляді рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,88 (с, 1Н), 12,81 (с, 1Н), 7,99-8,02 (м, 2Н), 7,97 (шир. (ддд, уУ-8,34, 3,66, 1,39 Гц, 2Н), 7,41 (дд, 9У-16,93, 8,34 Гц, 2Н), 7,34 (шир.с, 2Н), 6,65 (с, 1Н) 5,87-6,02 (м, 2Н), 4,99-5,22 (м, 4Н), 4,82 (дд, 9У-11,62, 4,80 Гц, 4Н), 4,50-4,61 (м, 4Н), 2,73 (т, 9-7,45 Гц, 2Н), 2,15 (с,
ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,71-1,85 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,27-1,34 (м, 5Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,93 хв, МАНІ" - 745,7.
Стадія 2: 8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31- додекагідробензої4,5іімідазо(1,2-а|бензо|4,5|імідазої2,1-р|дипірозолої|5,1-е:4",3"- 1Ї
П1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід (в)
Ме
Х "М па я у Ме
М нем «Д-кн М --л ) о на З (в)
У чотири герметично закриті пробірки Віоїаде? ємністю 20 мл завантажували разом 1-аліл-2- (1-(5-(5-((1-аліл-5-карбамоїл-1Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)укарбамоїл)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-4- ілупентил)-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (160 мг, 0,215 ммоль), каталізатор Ховейди-Граббса другого покоління (26,9 мг, 0,043 ммоль) і лише дегазований 1,2-дихлоретан (ОСЕ) (80 мл). Герметично закриті пробірки нагрівали в мікрохвильовому реакторі протягом 4 год. при 1002С. Після охолоджування суміші до кімнатної температури в кожну пробірку додавали МеоОН (1,0 мл) і отриманий прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. У кожну пробірку додавали розчин 2- ізоці«аноацетату калію (15 мг в 1,5 мл МеонН) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. Вміст пробірок об'єднували, концентрували у вакуумі, потім залишок випаровували в мінімальному об'ємі суміші ЮСМ/МеонН та очищали хроматографією на силікагелі (колонка Віоїаде? Ша 5МАР 51О» 100 г, суміш 0-40 95 Меон/ЕЮюАс) з отриманням цільового продукту (61 мг) у вигляді блідо-зеленої твердої речовини з сумішшю алкенових ізомерів. Продукт додатково очищали (колонка Віоїаде? Ойга 5МАР 510» 25 г, градієнт суміші 0- 90 меонлосм) З отриманням 8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-додекагідробензої|4,5|імідазо(1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1- рідипіразолої5,1е:4",3-1111,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксаміду у вигляді 20 суміші транс- і цис-ізомерів 7:1 (54 мг, 0,075 ммоль, вихід 35 95). Характеристика транс-ізомеру:
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,87 (с, 1Н), 12,84 (с, 1Н), 7,98 (шир., 4Н), 7,77 (дд, 9-7,71, 3,16 Гц, 2Н), 7,33-7,48 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н), 5,89-5,98 (м, 1Н), 5,66-5,75 (м, 1Н) д, У-7,83 Гц, 4Н), 4,73 (т, 9-6,95 Гц, 2Н), 4,47 (кв, 9У-6,99 Гц, 2Н), 2,72-2,80 (м, 2Н), ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,72 (шир. с, 2Н), 1,44 (шир. с, 2Н), 1,30 (т, У-7,07 Гц, 5Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,82 хв, (МАНІ - 717,6.
Приклад 7
Стадія З: 8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"- 11011,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід 2 Ме х М па шк у Ме
М ни уд-кн М -М ) о УА зо о
У круглодонну колбу завантажували 10 95 Ра/сС (200 мг, 0,188 ммоль) і продували азотом.
Додавали розчин 8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- додекагідробензої4,5іімідазо(1,2-а|бензо|4,5|імідазої2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"- 11011,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксаміду (100 мг, 0,140 ммоль, суміш транс- і цис-ізомерів 7:1) у суміші МеОнН (20,0 мл) і ТГф (20,0 мл), колбу продували воднем і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (1 атм) протягом 23 год. Потім колбу відкривали для надходження повітря, інтенсивно перемішували протягом 15 хв і фільтрували, Ра/С промивали
Меонл ФК, фільтрат концентрували у вакуумі і піддавали хроматографії на силікагелі (колонка
Віотаде? Ойга 5МАР 510» 25 г, суміш 0-20 96 МеОонН/ОСМ) з отриманням 8-етил-10,18-диметил- 7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрагідробензої4, 5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої5,1-е:4",3'-1101,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24- дикарбоксаміду (56 мг, 0,078 ммоль, вихід 55,8 95) у вигляді блідо-рожевої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) б ррт 12,88 (шир.с, 2Н), 8,02 (с, 4Н), 7,79-7,87 (м, 2Н), 7,67 (д, 9У-8,34
Гу, 1Н), 7,63 (д, У-8,34 Гц, 1Н), 7,37 (шир.с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,74 (т, 9-6,57 Гу, 2Н), 4,48 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,91 (с, (м, 2Н), 1,44-1,54 (м, 2Н), 1,35-1,42 (м, 2Н), 1,29 (т, 9-7,07 Гц,
ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,81 хв, (МАНІ - 719,7.
Приклад 8 8-Етил-10,18,30-триметил-7,20-діоксо-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32- тетрадекагідро-1Н-бензої|4,5|імідазої(2,1-бІбензої4, 5іімідазої|1,2-і)дипіразоло|5,1-т:4,3'-
ЦІ1,3,6,9,11,14)гексаазациклодокозин-3,24-дикарбоксамід
Но
МН; у
М КУ й І ог. МН
Ге) МН дра 1 --М
М нм
МН; (о)
МН; нм о о о о. он о-,он 7 Ми М А ) дей я ла о пити оо лн | о
МН І МН НАТИ, ОПІРЕА, ММР 5 2 2 й ге
А! ! 1 -- М --М
Приклад 8 8-Етил-10,18,30-триметил-7,20-діоксо-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32- тетрадекагідро-1Н-бензої|4,5|імідазої(2,1-бІбензої4, 5іімідазої|1,2-і)дипіразолої|5,1-т:4,3'-
ЦІ1,3,6,9,11,14)гексаазациклодокозин-3,24-дикарбоксамід
НМ
МН» й о
М р
Ме І ог. МН о. МН тк дея
І д-М -М
До розчину гексафторфосфату 2-(7-аза-1Н-бензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (576 мг, 1,516 ммоль), 1,1-((метилазандіїл)біс(етан-2,1-діїл))біс(2-аміно-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5- карбоксаміду) (300 мг, 0,689 ммоль, з прикладу 3) і 4-(5-(5-карбокси-3-метил-1Н-піразол-1- ілупентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (240 мг, 0,689 ммоль) в ММР (10 мл) додавали ОІРЕА (267 мг, 2,067 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год. і потім реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 1402С протягом 1 год. (150 Вт). Реакційній суміші давали охолодитися до кімнатної температури, додавали воду і суміш екстрагували ОСМ. Органічну фазу промивали водою (2х20 мл), висушували над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка сіїзоп", Сетіпі" С18, градієнт 2-95 95 месм:нго 01 90 тФК) З отриманням 8-етил-10,18,30-триметил-7,20-діоксо- 7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-тетрадекагідробензої4,5|імідазої|2,1- рІбензої4,5|імідазої|1,2-ії|дипіразолої5,1-т:4",3'- ЦІ1,3,6,9,11,14)гексаазациклодокозин-3,24- дикарбоксаміду (25 мг, 0,03 ммоль, 4,56 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) б ррт 8,00 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,57 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 477-477 (м, 2Н), 4,70-4,67 (м, 2Н), 4,57-4,51 (м, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,78 (т, уУ-8,0 Гц, 2Н), 2,18-2,15 (м, 6Н), 1,81-1,74 (м, 2Н), 1,39-1,33 (м, 6Н), 1,17-1,07 (с, 2Н). РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,26 хв, МАНІ" - 748.
Приклад 9 1,15-біс(1-Єтил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-8,9,16,17,18,19-гексагідро-7Н-6,10- діокса-2,14,15а, 19а-тетразациклопентадека|1,2,3-са:11,10,9-садіїнден-4,12-дикарбоксамід о
МН». мно
Ге боро»
МІ» о у- о у-
М / М м В он ОХ мно (е) МН
СІ вве нати МН» нм Ї Я ---а264. - - у»
МО ОРІБА, МР ом о7итто МО; ОІРЕА, ОМ5О о сі сі
МНо 9) МН о о Мне о МН ото Цинк ото Вгсм
НОдс меон ож НМУ оби МН Мо, НМ НМ 7-Й МНоО0О МН, (в)
Мн Мн» (в) о ль
МН» МН ро Що (в) пив о; рр о Кк Ше Те - 5 :Є -5-ї--к- МН
Ач НАТО, ОІРЕА о - о -
Ме й М М
ЛК лк
МН» Мне р ря
Стадія 1: 5,5'-(пропан-1,З-діілбіс(окси))біс(4-хлор-З-нітробензамід)
ОХ МН» ОХ МН»
ААХ сі сі 4-Хлор-3-гідрокси-5-нітробензамід (2 г, 9,23 ммоль), 1,3-дибромпропан (932 мг, 4,62 ммоль),
ПІРЕА (3,23 мл, 18,47 ммоль) перемішували в ММР (5 мл) у флаконі для мікрохвильового реактора ємністю 20 мл. Потім реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 1002 протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали воду (30 мл) і осад відділяли фільтруванням і промивали водою. Потім тверду речовину висушували у вакуумі при 552С протягом ночі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (З г, 5,71 ммоль, вихід 61,8 90). РХ-МС (РХ-МС метод р): час утримування - 0,99 хв, МАНІ" - 473,1.
Стадія 2: 1,13-динітро-7,8,14,15,16,17,18,19-октагідро-6ЄН-дибензоїб, 011,12,4,9|діоксадіазациклопентадецин-3,11-дикарбоксамід
МН» о о мно ото ож 00 НМ и МНО МО; 5,5-(Пропан-1,З-діїлбіс(окси))біс(4-хлор-З-нітробензамід) (2700 мг, 5,71 ммоль), бутан-1,4- діамін (503 мг, 5,71 ммоль), ОІРЕА (2,491 мл, 14,26 ммоль) перемішували в ДМСО (8 мл) у флаконі для мікрохвильового реактора ємністю 20 мл. Потім його нагрівали в мікрохвильовій печі при 1202С протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували з отриманням цільового продукту у вигляді помаранчевої твердої речовини. Потім тверду речовину висушували у вакуумі при 5523 протягом ночі з отриманням помаранчевої твердої речовини (приблизно 2,5 г, 5,12 ммоль, вихід 90 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 8,20-8,16 (м, 2Н), 8,05-7,95 (м, 4Н), 7,62 (д, 9У-1,71 Гц, 2Н), 4,32 (т, 95,26 Гц, 4Н), 3,56-3,42 (м, 4Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 1,65 (шир.с, 4Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,93 хв, МАНІ" - 489,2.
Стадія З: 1,13-діаміно-7,8,14,15,16,17,18,19-октагідро-6Н- дибензоїб, 20. ЛИ1,12,4,9)діоксадіазациклопентадецин-3,11-дикарбоксамід
МН» о о МН; дя ти ші в о ТЯ
У круглодонній колбі ємністю 50 мл 1,13-динітро-7,8,14,15,16,17,18,19-октагідро-бІН- дибензоїб, /1|(1,12,4,9|діоксадіазациклопентадецин-3,11-дикарбоксамід (2,5 г, 5,12 ммоль) перемішували в АСОН (14,7 мл, 256 ммоль). Потім порціями додавали цинк (1,67 г, 25,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі. Речовину очищали за допомогою ВЕРХ (колонка сіїзоп?, Сетіпі?: СНзСМ, градієнт 0,1 95 МН.а.ОН/вода 2-20 95) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (90 мг, 0,2 ммоль, вихід 3,9 90). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,39 хв, ІМЕНІ" - 429,3.
Стадія 4: 1,15-діаміно-8,9,16,17,18,19-гексагідро-7Н-6,10-діокса-2,14 15а, 19а- тетраазациклопентадека|1,2,3-са:11,10,9-садіїнден-4,12-дикарбоксамід (9)
МН, мно (9) боро
Ми ит ММ
Ше ті вЯ МН;
У реакційному флаконі ємністю 20 мл 1,13-динітро-7,8,14,15,16,17,18,19-октагідро-бН- дибензоїб, Ї11,12,4,9)діоксадіазациклопентадецин-3,11-дикарбоксамід (140 мг, 0,377 ммоль) перемішували в Меон (5 мл) і обробляли ціаногенбромідом (69,2 мг, 0,653 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім до реакційної суміші додавали воду (10 мл), тверду речовину виділяли фільтруванням і висушували у вакуумі протягом ночі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (100 мг, 0,188 ммоль, вихід 57,6 95). /Н
ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 7,04 (д, 9-2,01 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9-1,76 Гц, 2Н), 4,30 (с, 4Н), 3,04 (шир. с, 4Н), 2,46-2,33 (м, 2Н), 1,45 (шир.с, 4Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування т 0,47 хв, (МАНІ: - 479,3.
Приклад 9
Стадія 5: 1,15-біс(1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-8,9,16,17,18,19-гексагідро- 7 Н-
6,10-діокса-2,14 15а, 19а-тетраазациклопентадека|1,2,3-са:11,10,9-са|діїнден-4,12- дикарбоксамід (є)
МН, МН». (є) др»
Ми М, ЯМ
М: (в) и- о у-
М / М / р
У реакційний флакон ємністю 20 мл додавали 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5--карбонову кислоту (90 мг, 0,581 ммоль), гексафторфосфат 2-(ЗН-11,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-3-іл)-1,1,3,3- тетраметилізоуронію (М) (221 мг, 0,581 ммоль), ОІРЕА (0,135 мл, 0,775 ммоль), ДМФА (5 мл) з подальшим додаванням 1,15-діаміно-8,9,16,17,18,19-гексагідро-7Н-6,10-діокса-2,14,15а, 19а- тетраазациклопентадека|1,2,3-са:11,10,9-садіїнден-4,12-дикарбоксаміду (90 мг, 0,194 ммоль).
Реакційний флакон герметично закривали і нагрівали до 1402С протягом 30 хв. До розчину додавали воду (20 мл) і отриману тверду речовину відділяли фільтруванням і висушували на повітрі з отриманням коричневої твердої речовини. Потім неочищений продукт розчиняли в
ДМСО (6 мл) і додавали воду (20 мл). Отриману тверду речовину виділяли фільтруванням і висушували у вакуумі з отриманням 1,15-біс(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 8,9,16,17,18,19-гексагідро-7Н-6,10-діокса-2,14,15а, 19а-тетраазациклопентадека|1,2,3- са:11,10,9-садіїнден-4,12-дикарбоксаміду (50 мг, 0,063 ммоль, вихід 32,7 95) у вигляді світло- коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,84 (шир. с, 2Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,67 (с, 2Н), 7,46 (с, 2Н) 7,37 (шир.с, 2Н), 6,59 (с, 2Н), 4,60 (д, У-6,78 Гц, 4Н), 4,48 (д, У-4,52
Гц, 4Н), 4,38 (шир.с, 4Н), 2,55 (с, 6Н), 2,12 (с, 4Н), 2,06 (д, 9-6,02 Гц, 2Н), 1,33 (т, У-7,03 Гц, 6Н)
РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,92 хв, МАНІ" - 751,5.
Приклад 10 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о (в) мо ни-оА / М / но77чио 0 нок -тн МК
АС а о пуф М Ї отвомМ5 І М о о Шк м- ду "ру і М МН. / й
Мом М- 2 1) е) / ще СІ Й ня мо; ТВОМ5о7 то / о з МН ні 2) Ма»5204 Нам Мн; (9) о г 1) НАТО о о м Мм-- пЖх УМ М- й / М М.М он / що
ВісМ / -- --л -ьль / 2) ТВАЕ / твомбо7 то НОдс нот /
М М нм ф-т Нм бій Мем
Н -к (в) о (в)
Стадія 1: (Є)-1-(4-(2-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-карбамоїл-б- нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о (о) "У М МН
Мед нМ-ї 2 / М твомбо7 то ?
МН
НОМ
? МО» о
У пробірку для мікрохвильового реактора, що містить (Е)-1-(4-амінобут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-
З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід гідрохлорид (517 мг, 1,24 ммоль, в ДМСО (10 мл), додавали ТЕА (0,28 мл, 2,0 ммоль), потім К»2СОз (274 мг, 1,98 ммоль) і 3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-хлор-5-нітробензамід (385 мг, 0,990 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 752С. Через 7 год. суміш концентрували і залишок очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10-90595 ЕОАс, для видалення домішок, з подальшим елююванням 0-10 96 МеОН в ОСМ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (200 мг, 0,273 ммоль, вихід 28 95) у вигляді помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав), 1,6 (д, 9-8,11 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31-7,43 (д, 9-1,52 Гу, 1Н), 7,94-8,08 (м, ЗН) (м,
ЗН), 6,62 (с, 1Н), 5,74-5,81 (м, 2Н), 4,80 (шир.с, 2Н), 4,59 (д, 9У-6,84 Гц, 2Н), 4,13 (шир. с, 2Н), 4,01 (т, У-6,08 Гц, 2Н), 3,63 (т, 9У-5,96 Гц, 2Н), 2. 16 (с, ЗН), 1,76-1,88 (м, 2Н), 1,33 (т, 9У-7,10 Гц, ЗН), 0,74-0,82 (м, 9Н), -0,06 (с, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,23 хв, МАНІ - 734,6
Стадія 2: (Е)-1-(4-(2-аміно-6-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4- карбамоїлфеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о (о) "У М МН
М м нк-ї 2 / М / твомво7 ТО ?
МН
НОМ мно (г) (Є)-1-(4-(2-(3-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-карбамоїл-б6-нітрофеніл)аміно)бут- 2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід (1 г, 1,363 ммоль) суспендували в Меон (20 мл) і додавали гідроксид амонію (4,62 мл, 34,1 ммоль) і перемішували протягом 5 хв при кімнатній температурі. Потім додавали гідросульфіт натрію (1,675 г, 8,18 ммоль) у воді (5 мл). Через 60 хв додавали ЕІОАс (300 мл) і суміш екстрагували водою (50 млх3). Органічну фазу відділяли, висушували над Маг50 і концентрували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (710 мг, 1,009 ммоль, вихід 74,0 95) у вигляді світло- жовтої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСсО-4ав) б ррт 12,80 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,75 (дд, 9У-8,49, 1,14 Гц, 1Н), 7,63 (шир. с, 1Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,00 (шир.с, 1Н), 6,84 (д, У-1,52 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9-1,52 Гу, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,79-5,96 (м, 1Н), 5,64-5,78 (м, 1Н), 4,81 (д, У-4,82 Гц, 2Н), 4,68 (шир. с, 2Н), 4,61 (д, 9-7,10 Гц, 2Н), 3,92 (т, У-5,83 Гц, 2Н), 3,84 (шир.с 1Н), 3,63 (т, 9У-6,08 Гц, 2Н), 3,57 (шир.с, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,70-1,82 (м, 2Н), 1,34 (т, 9У-7,10 Гц, ЗН), 0,68-0,83 (м, 9Н), -0,06 (с, 6Н);
РХ-МС (РХ-МС метод .)): час утримування : 1,05 хв, МАНІ" - 704,3.
Стадія 3: (Е)-2-аміно-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о о "ту М МН
Мод нк-4й 2 / М / твомво7 ТО ?
М но тн (г)
До розчину (Е)-1-(4-(2-аміно-6-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4- карбамоїлфеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (120 мг, 0,177 ммоль) в Меон (5 мл) додавали ціаногенбромід (36 мг, 0,34 ммоль) при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш концентрували і додавали ЕЮАс (10 мл). Після перемішування протягом 30 хв тверду речовину виділяли фільтруванням і промивали Е(Ас з отриманням вказаної у заголовку сполуки (120 мг, 0,165 ммоль, вихід 97 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-д4і) б ррт 8,00 (д, 9У-1,27 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 9У-8,36, 1,77 Гу, 1Н), 7,49 (д, 9У-1,27 Гц, 1 Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,36 (д, 9-1,27 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,82-5,99 (м, 2Н), 4,96-5,01 (м, 2Н), 4,56-4,65 (м, 2Н), 4,12 (т, У-6,21 Гц, 2Н), 3,62-3,75 (м, 2Н), 2,18-2,29 (м, ЗН), 1,79 (т, У-6,21 Гц, 2Н), 1,24-1,54 (м, 5Н), 0,84-0,98 (м, 9Н), -0,01-0,11 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,97 хв, (МАНІ: - 729,5.
Стадія 4: (Е)-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о (є) ту ру мо нМ-ї / М твомбо7 ТО ? ке нд р ле
КС о (є)
До розчину 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (33 мг, 0,21 ммоль) в ДМФА (3 мл) додавали НАТИ (75 мг, 0,20 ммоль) і НОВІ (12,6 мг, 0,082 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хв додавали триєтиламін (0,09 мл, 0,66 ммоль) з подальшим додаванням /(Е)-2-аміно-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (120 мг, 0,165 ммоль) і реакцію продовжували при кімнатній температурі. Через З доби тверду речовину осаджували з реакційної суміші додаванням по краплях води. Тверду речовину виділяли фільтруванням і промивали водою. Потім тверду речовину очищали на силікагелі (колонка СоїЇй НР 12 г), елююючи 0-20 96 МеОнН в ОСМ. Цільові фракції об'єднували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (29 мг, 0,034 ммоль, вихід 20 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ТГф-аз) б ррт 12,53 (шир.с, 2Н), 8,00 (д, 9У-1,01 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-1,01 Гц, 1Н) (дд, 9-8,36, 1,52 Гц, 1Н), 7,36 (д, уУ-6,84 Гц, 2Н), 7,29 (д, 9-1,01 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-8,36 Гц, 1 Н), 6,83 (шир.с, 2Н), 6,66 (д, У-2,28
Гц, 2Н), 6,06 (дт, 9У-15,46, 5,58 Гц, 1Н), 5,87 (дт, 9-15,46, 5,83 Гц, 1Н), 5,09 (д, 9-5,32 Гц, 2Н), 4,89 (д, 9У-5,58 Гц, 2Н), 4,59-4,72 (м, 4Н), 3,97 (т, У-6,21 (М, 2Н), 1,40 (тд, 9-7,03, 1,14 Гц, 6Н), 0,82-0,94 (м, 9Н), -0,03-0,09 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,21 хв,
ІМ/2--НІ - 433,6.
Стадія 5: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о (е) "у 4 М МН
Мом нм-ї 2 / М но7чо ? ж нок д-тн мм
АС о (є)
До розчину (Е)-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (25 мг, 0,029 ммоль) і 1 М ТВАЕ в
ТГФ (0,058 мл, 0,058 ммоль) в ТГФ (2 мл) при кімнатній температурі додавали оцтову кислоту (3,3 мкл, 0,058 ммоль). Через 12 год. реакційну суміш концентрували, розтирали з діетиловим ефіром і ЕІОАсС і очищали на силікагелі (колонка Соїй 12 г), елююючи 0-25 95 метанолу в ОСМ.
Цільові фракції концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (7 мг, 9 мкмоль, вихід
Зо З2 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ТГф-д4) б ррт 12,51 (шир. с, 2Н), 8,01 (д, У-1,01 Гц, 2Н), 7,55-7,65 (м, ЗН), 7,33 (д, 9-1,01 Гц, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 6,00-6,15 (м, 2Н), 5,82-5,96 (м, 2Н), 5,05-5,13 (м, 4Н), 4,04 (т, У-6,59 Гц, 4Н), 3,78-3,90 (м, 5Н), 2,19 (д, у-2,03 Гц, 6Н), 1,87-2,00 (м, 2Н), 1,36-1,44 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,79 хв, ІМЕНІ" - 751,4.
Сполука, отримана вищезгаданим способом, може знаходитися в таутомерній або ізомерній формі, наприклад, у вигляді (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-
карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(З-гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксаміду о (о) "гу ве.
М 2
З нот ? ке -М -
НОМ - М М н -кС о (в) або (2)-1-(Е)-4-(27)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (в;
У н
МН» ми м-
Ж М
(в) но о
М У а
Нм М ж (г)
Приклад 11 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси- 1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксамід о (в) с.
М
Нам М - о / но то ке нд ф-т мм
АС о (в)
НМ о о ом МН ож ок (е) ж 2 2 мно 2 МН» МН нм нм (в) НСІ сі вос ? т ? о ---2. в. "і
НМ вос Нам о отвомМ5 НМ мно хо о нм сі б вл Ко, у В. о з» твомбо7 то в з, 2у Ма»520, Мн
Мн.;он ня
МН» о її ту Ї
М ІЗ М на Дт М Нк-й ду отвом5 М о / М я о. У о
Х м он / о / нот х (
М НАТИ, НОВІ. М я ДС ТЕА, ОМЕ я мм
АС о о (є)
Стадія 1: (Е)-трет-бутил(4-((4-карбамоїл-2-метокси-6-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1- іл)укарбамат (о) о Мн»
НМ л й р н вос
До суспензії 4-хлор-3-метокси-5-нітробензаміду (1,50 г, 6,50 ммоль) в ЕЮН (25 мл) додавали (Е)-трет-бутил (4-амінобут-2-ен-1-ілукарбамат (1,454 г, 7,81 ммоль) і СІЕА (3,4 мл, 20 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 1202С в герметично закритій пробірці протягом ночі і давали їй охолодитися до кімнатної температури. Отриману помаранчеву тверду речовину збирали фільтруванням і промивали ЕН з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,10 г, 5,52 ммоль, вихід 85 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,19 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 8,03 (шир.с, 1Н), 7,716 (т, У-6,08 Гц, 1Н) 9У-1,52 Гц, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), 6,95 (т, У-5,45 Гц, 1Н), 5,53 (шир.с, 2Н), 4,09 (шир.с, 2Н) 3,88 (с, ЗН), 3,48 (шир. с, 2Н), 1,35 (с, 9Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,89 хв, (МА-Ви--НІ - 325,1.
Стадія 2: (Е)-4-((4-амінобут-2-ен-1-іл)аміно)-3-метокси-5-нітробензамід гідрохлорид
(о)
ОМ
2 МН»
НМ
/ й
МН
До суспензії трет-бутил (Е)-(4-(4-карбамоїл-2-метокси-б6-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1- іл)укарбамату (20 г, 47,3 ммоль) у метанолі (50 мл) повільно додавали 4 М НСІ в діоксані (100 мл, 400 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім отриману тверду речовину виділяли фільтруванням, промивали З рази ЕСБО (100 млхЗ3) і висушували у високому вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (13,90 г, 43,9 ммоль, вихід 93 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,22 (д, 9-2,03 Гц, 1Н), 7,76-8,16 (шир.с, 5Н), 7,60 (д, 9-2,03 Гц, 1Н), 7,37 (шир. с, 1Н), 5,87 (дт, 9У-15,52, 5,80 Гц, 1Н), 5,62 (дт, 9У-15,65, 6,37
Гц, 1Н), 4,18 (д, У-5,32 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,40 (т, У-5,70 Гц, 2Н); РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,41 хв, (МАНІ: - 281,1.
Стадія 3: (Е)-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-((4-((4-карбамоїл-2-метокси-6- нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)ламіно)-5-нітробензамід) (9) ож
Мне ой но твомбо7 т то
МН
НОМ || Я
МО» о
До суспензії (Е)-4-((4-амінобут-2-ен-1-іллуаміно)-3-метокси-5-нітробензаміду гідрохлориду (9,77 г, 30,9 ммоль) в 1-бутанолі (90 мл) додавали бікарбонат натрію (5,18 г, 61,7 ммоль) і ОІЕА (22,45 мл, 129 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, потім додавали 3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-хлор-5-нітробензамід (10 г, 25,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 1202С протягом ночі. Розчину давали охолодитися до кімнатної температури й отриману темно-помаранчеву тверду речовину виділяли фільтруванням і промивали ЕН (15 мл). Потім неочищену речовину перемішували у воді (100 мкл) протягом 10 хв, фільтрували і знову промивали водою (100 мл), ЕОАс (50 мл) і ЕЮН (20 мл). Речовину висушували у вакуумній печі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (10 г, 14,54 ммоль, вихід 56,5 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 8,16 (т, У-1,77 Гц, 2Н), 8,04 (шир.с, 2Н), 7,72 (д, 9У-5,83 Гц, 2Н) (с, 2Н), 7,35 (шир. с, 2Н), 5,53-5,68 (м, 2Н), 3,99-4,16 (м, 6Н), 3,74 (т, У-6,08 Гц, 2Н), 3,43 (шир. с, ЗН), 1,92 (т, У-6,08 Гц, 2Н), 0,74-0,88 (м, 9Н), 0,00 (с, 6Н);
РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 1,32 хв, МАНІ: - 633,4.
Стадія 4: (Е)-3-аміно-4-((4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-метоксифеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)аміно)- 5-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)бензамід о
НМ мн. о твомео7 то чн
НОМ Ї Я мно (9)
Зо До розчину (Е)-3-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-((4-((4-карбамоїл-2-метокси- б-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)аміно)-5-нітробензаміду (5 г, 7,90 ммоль) у метанолі (120 мл) при 02С додавали гідросульфіт натрію (16,19 г, 79 ммоль) у воді (50 мл) і гідроксид амонію (25,6 мл, 198 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися при кімнатній температурі. Через 10 хв при кімнатній температурі суміш екстрагували ЕТОАс (100 мл), висушували над Ма»5О» і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі (колонка
Ісо), ев лююючи сумішшю гексан:(«ЕОН:ЕЮАс 3:1) з додаванням 2 95 МНАОН (градієнт 0-100 9б) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,1 г, 3,34 ммоль, вихід 42,2 95). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б ррт 7,63 (шир. с, 2Н), 6,99 (д, 9-5,58 Гц, 2Н), 6,72-6,91 (м, 6Н), 5,62-5,73 м, 2Н), 4,66 (д, У-8,36 Гц, 4Н), 4,00 (т, У-5,96 Гц, 2Н), 3,69-3,84 (м, 4Н), 3,40-3,49 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 1,90 (т, 9-6,08 Гу, 2Н), 0,79-0,91 (м, 9Н), 0,03-0,07 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,46 хв, (МАНІ - 573,3.
Стадія 5: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о й (в) м-н
Нам х и у. ? / нот ке но д-тв М
З й (в)
До розчину (Е)-3-аміно-4-((4-(2-аміно-4-карбамоїл-б-метоксифеніл)аміно)бут-2-ен-1- ілламіно)-5-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)бензаміду (1,02 г, 1,78 ммоль) в Меон (15 мл) додавали ціаногенбромід (943 мг, 8,90 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 хв випадала в осад світло-жовта тверда речовина, яку збирали фільтруванням, промивали Ес і визначали з допомогою РХ-МС у вигляді суміші, що містить приблизно 2/3 ТВОМ5-захищеної сполуки (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-7-метокси-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду і приблизно 1/3 спиртового (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-5- карбамоїл-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-метокси-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду із знятим захистом. Дану суміш (приблизно 900 мл) додавали після ТЕА (1,07 мл, 7,7 ммоль) до розчину 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (0,89 г, 5,78 ммоль), НАТО! (2,2 г, 5,78 ммоль) і НОВІ (443 мг, 2,89 ммоль) в ДМФА (10 мл), суміш перемішували протягом 15 хв при кімнатній температурі. Через 20 год. додавали 5 Н водний розчин Маон (3 мл). Через 30 хв при кімнатній температурі додавали воду (30 мл) і отриманий білий осад збирали фільтруванням й очищали на силікагелі (колонка І5со 40 г), елююючи 0- 96 МеОН в ОСМ, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (545 мг, 0,664 ммоль, вихід 38 95 30 для 2 стадій). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,83 (шир. с, 2Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,64 (д, 9У-3,04 Гц, 2Н), 7,28-7,42 (м, 4Н), 6,52 (с, 2Н), 5,84 (шир.с, 2Н), 4,91 (шир.с, 4Н), 4,53 (д, У-6,34
Гц, 4Н) 4,06 (т, 9У-6,34 Гц, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,45 (т, У-5,96 Гц, 2Н), 2,10 (д, 9-2,53 Гц, 6Н), У-6,08
Гц, 2Н), 1,27 (тд, У-7,03, 1,90 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,85 хв,
ІМ/2--НІ - 391,3833.
Сполука, отримана вищезгаданим способом, може знаходитися в таутомерній або ізомерній формі, наприклад, у вигляді (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-7-(З-гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5- карбоксаміду о но мм ном вд в
М
;о / но7то щи -М М.
М що Н -кС о (в) або (2)-1-(Е)-4-((2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (в)
М
НОМ
-М ад (в) МУ йо у С нот о
М У
Нм і 2 її С (г)
Приклад 12 (Є)-1,1-(Бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) й с
Я (в) Шк о М 1 А у ла: 9. К С но ф-т ще
КС о (в)
о Нм а, ї (о) М Нж МО; в
МО
Ном й о 97 сі МН --------. з» сі С ик
Он ОПІДАО, Різ? о (в) шо Ох 97 МН о МН
Сил 11 у Зпсо у ВгсМ (что ма: 95. МН о. МН
Нам Мо» НМ мно ів) о о о в) ц У и нм У Нам Х-кн м ? -мн, о
Мі ше и а х у; о пен Сил ра / і лу / тити г о
НАТИ, НОВІ. о. К ( 9. М ТЕА, ОМЕ д--чн у, р, - о в о
Стадія 1: 4-хлор-3-(З-морфолінопропокси)-5-нітробензамід (в) нд МО» о сі
С уко
До суспензії 4-хлор-3-гідрокси-5-нітробензаміду (1,00 г, 4,62 ммоль), З-морфолінопропан-1- 5 олу (1,00 г, 6,89 ммоль) і трифенілфосфіну (1,82 г, 6,93 ммоль) в ОСМ (46 мл) додавали ВІДО (1,35 мл, 6,93 ммоль). Після перемішування протягом 1 год. додавали додаткову кількість трифенілфосфіну (480 мг, 1,83 ммоль) і ще через 30 хв додавали ОІЕА (0,40 мл, 2,1 ммоль).
Через 1 год. реакційну суміш розподіляли між насиченим водним розчином хлориду амонію і
ОСМ. Органічний шар висушували й очищали на силікагелі (колонка ІЗСО-КІ 4 г), елююючи 0- 100 95 (31 ЕТАсС:ЕЮН) в гексані, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (630 мг, 1,83 ммоль, вихід 40 9). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,30 (с, 1Н), 8,05 (д, 9У-1,77 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1 Н), 4,28 (т, 9-6,21 Гц, 2Н), 3,57 (т, 9-4,56 Гц, 4Н), 2,41-2,47 (м, 2Н), 2,37 (шир.с, АН), 1,97 (дд, 9У-13,94, 7,35 Гц, 2Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,51 хв, (МАНІ: - 3441.
Стадія 2: (Е)-4,4-(бут-2-ен-1,4-діілбіс(азандіїл))біс(3-(З-морфолінопропокси)-5-нітробензамід)
(е) "Ох о МН у (ето о. МН на Мо; (є)
До суспензії (Е)-бут-2-ен-1,4-діаміну дигідрохлориду (171 мг, 1,07 ммоль) і 4-хлор-3-(3- морфолінопропокси)-5-нітробензаміду (630 мг, 1,65 ммоль) у ЕЮН (4 мл) додавали ОІЕА (1,0 мл, 5,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1202С у нагрівальному блоці і через 47 год. 5 додавали додаткову кількість (Е)-бут-2-ен-1,4-діаміну дигідрохлориду (30 мг, 0,19 ммоль).
Нагрівання продовжували при 1202С протягом приблизно З діб, потім реакційну суміш сухою навантажували й очищали на силікагелі (колонка ІЗСО-КІ 120 г), елююючи 0-40 96 МеОоН в ОСМ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (130 мг, 0,186 ммоль, вихід 11 95) у вигляді світло- помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ррт 8,18 (д, 9-1,77 Гц, 2Н), 8,04 (шир.с, 2Н), 7,76-7,85 (м, 2Н) 9У-1,52 Гц, 2Н), 7,35 (шир.с, 2Н), 5,63 (шир.с, 2Н), 4,13 (шир.с, 4Н), 4,01 (т, У-6,34 Гц, 4Н), 3,55 (т, 9У-4,56 Гц, 8Н), 2,27-2,42 (м, 12Н), 1,86 (т, 9-6,72 Гц, 4Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,53 хв, (МАНІ: - 701,4623.
Стадія З: (Є)-4,4-(бут-2-ен-1,4-діїлбіс(азандіїл))біс(3-аміно-5-(3- морфолінопропокси)бензамід)дигідрохлорид (в) "Ос о МН
А
/ (ит о. МН
Нам мн; о
До хлориду олова (І) (40,6 мг, 0,244 ммоль) у концентрованому водному розчині НСІ (892 мкл, 10,7 ммоль) додавали (Е)-4,4-(бут-2-ен-1,4-діілбіс(азандіїл))біс(3-(З-морфолінопропокси)-5- нітробензамід) (15 мг, 0,021 ммоль). Через 20 хв реакційній суміші давали охолодитися в холодильнику і через 15 хв отриману тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (12 мг, 0,017 ммоль, вихід 79 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 11,07 (шир.с, 2Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,41 (шир.с, 2Н), 7,05 (с, 2 Н), 6,91 (шир. с, 2Н), 5,94 (шир. с, 2Н), 3,97-4,08 (м, 8Н), 3,78-3,88 (м, 8Н), 3,48 (д, 9У-12,17 Гц,
АН), 3,35-3,34 (м, 4Н), 3,05-3,19 (м, 4Н), 2,21 (шир.с, 48); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,34 хв, |М/2-НІ - 321,3990.
Стадія 4: (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-аміно-7-(З-морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-
Б-карбоксамід)дигідробромід
(в)
М
НОМ ук, о М
Смоли у (тт о. М ня в (г)
До розчину (Є)-4,4-(бут-2-ен-1,4-діїілбіс(азандіїл))біс(3-аміно-5-(3- морфолінопропокси)бензамід) дигідрохлориду (102 мг, 0,143 ммоль) у воді (1,4 мл) додавали ціаногенбромід (136 мг, 1,29 ммоль). Через 2 доби при кімнатній температурі реакційну суміш додавали по краплях до ацетонітрилу (приблизно 100 мл) і отриману білу тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (76 мг, 0,09 ммоль, вихід 62 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 13,21 (шир. с, 2Н), 11,16 (шир.с, 2Н), 8,88 (шир. с, 2Н), 8,13 (шир. с, 2Н), 7,55 (с, 2Н), 7,50 (шир. С, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 5,71 (шир. с, 2Н), 4,91 (шир.с, 4Н), 4,13 (шир. с, 4Н), 3,97 (шир.с, 4Н), 3,82 (шир.с, 4Н), 3,29-3,40 (м, 4Н), 3,17 (шир.с, 4 Н), 2,99-3,09 (м, 4Н) 2,08 (шир.с, 4Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,28 хв, МАНІ" - 691,6058.
Стадія 5: (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-дііл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) й С
Я (є) Шк о М 5 у, (тато 9. К С но ф-т ще
КС о (в)
До розчину 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5о-карбонової кислоти (133 мг, 0,862 ммоль), НАТО (328 мг, 0,862 ммоль) і НОВІ (66,0 мг, 0,431 ммоль) в М, М-диметилформаміді (ДМФА) (1150 мкл) додавали суспензію (Є)-1,1-(бут-2-ен-1 4-дііл)біс(2-аміно-7-(З3-морфолінопропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду) дигідроброміду (209 мг, 0,245 ммоль) і ТЕА (240 мкл, 1,724 ммоль) в М, М-диметилформаміді (ДМФА) (4598 мкл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували насухо в потоці азоту.
Отриманий залишок розчиняли в метанолі і сухим навантажували на силікагель для очищення на колонці ІЗСО-КІ 40 г, 0-50 96 метанолу, ОСМ. Цільові фракції концентрували насухо з отриманням (Є)-1,1-(бут-2-ен-1 4-діїіл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду) (112 мг, 0,115 ммоль, вихід 47 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,84 (шир.с, 2Н), 7,98 (шир.с, 2Н), 7,66 (д, 9-1,01 Гц, 2Н), 7,36, с., 2Н), 7,25 (с, 2Н), 6,58 (с, 2Н), 5,82 (шир.с, 2Н), 4,92 (шир.с, 4Н), 4,57 (кв, У-7,10 Гц, 4Н), 3,85 (т, 9У-5,96 Гц, 4Н), 3,45 (т, У-4,18 Гц, 8Н), 2,09-2,24 (м, 18Н), 1,54 (т, 9У-6,72 Гц, 4Н), 1,32 (т, 9У-7,10 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,65 хв, МАНІ" - 963,938.
Приклад 13
Зо (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З3-морфолінопропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о (є) ту М МН
М ді нм-4ї 2 / М (то ? о. М ( нд тн Мом
АС о (є) о о о о
Мо нМ-ф Мо нМ-7 її її а. Мевсі / / но то ---» (тато
М ( Ь. КСО», НМ бе) о. М ( ня д-т Мк хх / на -тя мм
З ц КС о (є) о о
Стадія 1: 00до / (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ин-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (17 мг, 0,023 ммоль) в ТГФ (3 мл) додавали триєетиламін (9,5 мкл, 0,068 ммоль). Через 10 хв при кімнатній температурі додавали метансульфонілхлорид (2,1 мкл, 0,027 ммоль). Через 2 год. результати РХ-МС показали присутність (Е)-3-((5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-7-іл)уокси)упропілметансульфонату і реакційну суміш використовували безпосередньо в наступній реакції. РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,80 хв, (МАНІ - 751,6010.
Стадія 2: до розчину (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Нбензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-7-іл)/окси)упропілметансульфонату (18 мг, 0,022 ммоль) в ТГфФ (5 мл) додавали морфолін (9,5 мкл, 0,11 ммоль) і К2СОз (9,0 мг, 0,065 ммоль). Через 5 год. при кімнатній температурі, реакційну суміш нагрівали до 452С протягом 2 год. і потім концентрували.
Залишок очищали на силікагелі, елююючи 0-20 956 МеоОН в ОСМ, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (7 мг, 9 мкмоль, вихід 39 95). "Н ЯМР (400 МГц, Меон-да) б ррт 7,99 (д, 20. 9-1,27 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 9У-8,36, 1,52 Гц, 1Н), 7,59 (д, У-1,27 Гц, 1 Н), 7,36 (д, 9-8,62 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-1,27 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,92-6,05, 1 Н), 5,73-5,88 (м, 1Н), 4,51-4,71 (м, 4Н), 4,00 (т, 9У-6,21 Гц, 2Н), 3,56-3,67 (м, 8Н) 2,46 (м, 6Н), 2,22 (д, 9У-10,39 Гц, 6Н), 1,83 (дт, 9У-14,19, 6,84 Гц, 2Н), 1,26-1,44 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,73 хв, |М/2-НІ - 410,9876.
Сполука, отримана вищезгаданим способом, може знаходитися в таутомерній або ізомерній формі, наприклад, у вигляді (Е)-1-((Е)-4-((Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(З-морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксаміду о (в; "3 | ве;
М ко 2
М М
З
(то ? о. М (
НоМ а Мем 2 ль б (в) або (2)-1-((Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро- 1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксаміду (в; у ;
МН» м м-
ХК
(в) (тито ? о
М У С я
НМ М хх 5 (г)
Приклад 14 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-карбоксамід трис-гідрохлорид о о с.
Нам й же
У--пін
М р / (тиито "о, у С щк д- мк
Ак о й о (в) лама нд МО» Нам Мо; о. СІ ! ПІЕРА я МН і-РТОН Мн
НоМ Мо» ло -- о у о / тато нм о. МН
НМ Мо, о (в) о У С 71
МН
Нм ? ту ном ум ме
МН М.М 0 Миств М (
Ма»5З20О4 а) / меон ;/ у З» йо у ит Б) ЕОС, ТЕА (ит "що МН о. М (
Мн Му
Мне ХХ (в) о о
Стадія 1: (Е)-4-(4 -(4-карбамоїл-2-(З-морфолінопропокси)-6-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1- іллуаміно)-З-метокси-5-нітробензамід (о) ня тей
Мн -8о у (ато "дО МН
Нам МО; о (Е)-4-(4-Амінобут-2-ен-1-іл)ламіно)-3-метокси-5-нітробензамід гідрохлорид (1,7. г, 5,37 ммоль), 4-хлор-3-(З3-морфолінопропокси)-5-нітробензамід (1,655 г, 4,81 ммоль), іІ-РГОН (15 мл) і
РІРЕА (2,94 мл, 16,85 ммоль) розділяли на два флакони ємністю 24 мл, потім флакони закривали і нагрівали до 1202С протягом 42 год. Тверду речовину виділяли фільтруванням, промивали і-РІОН (2 х З мл) з отриманням (Е)-4-((4-(4-карбамоїл-2-(З-морфолінопропокси)-6- нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-ілламіно)-3-метокси-5-нітробензаміду (1,95 г, 2,79 ммоль, вихід 51,9 95) у вигляді цегляно-червоної твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,60 хв, (МАНІ: - 588,2.
Стадія 2: (Е)-3-аміно-4-((4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-(З-морфолінопропокси)феніл)аміно)бут-2- ен-1-іл)аміно)-5-метоксибензамід
(в) ном Мне
Мн
Ко у (тити "що МН ном Мн (г)
До /(Е)-4-(4-карбамоїл-2-(З3-морфолінопропокси)-б-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)аміно)-3- метокси-5-нітробензаміду (4,6 г, 6,65 ммоль) у МеоН (83,0 мл) додавали при кімнатній температурі гідросульфіт натрію (19,08 г, 93,0 ммоль) у воді (70 мл). Через 15 хв додавали твердий бікарбонат натрію (24 г). Через 10 хв реакційну суміш фільтрували і тверду речовину промивали Меон (4 х 20 мл). Об'єднані фільтрати концентрували на целіті й очищали сухим завантаженням на силікагель (колонка соїй 80 г), елююючи 2-40 95 (10:11 МеонН:водний розчин
МНАОН) в ОСМ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,81 г, 3,26 ммоль, вихід 49 95) у вигляді темно-жовтої плівки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 7,64 (шир. с, 2Н), 6,99 (шир.с, 2Н), 6,85 (дд, У-5,07, 1,77 Гц, 2Н) (дд, 9У-4,31, 1,77 Гц, 2Н), 5,63-5,72 (м, 2Н), 4,66 (д, У-8,11 Гц,
АН), 3,96 (т, У-6,21 Гц, 2Н) 3,74 (с, ЗН), 3,51-3,60 (м, 6Н), 3,17 (шир.с, 4Н), 2,43 (т, 9-7,10 Гц, 2Н), 2,35 (шир.с, 4Н), 1,87 (т, У-6,72 Гц, 2Н); РХ-МСО (РХ-МС метод К): час утримування - 0,37 хв,
ІМАНІ - 528,4.
Стадія З: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-карбоксамід трис-гідрохлорид й с
Я (о) що
М
57? у (тлитто о. М С
Мн
Ак о (є)
До (Е)-З-аміно-4-((4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-(З3-морфолінопропокси)феніл)аміно)-бут-2-ен-1- іллуаміно)-5-метоксибензаміду (368 мг, 0,697 ммоль) у ДМФА (6,97 мл) при 02С додавали 0,4 М розчин 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонілізотіоціанату в діоксані (2,0 мл, 0,80 ммоль).
Приблизно через 10 хв додавали ще одну порцію 0,4 М розчину 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбонілізотіоціанату в діоксані (0,5 мл, 0,20 ммоль) з подальшим додаванням через 15 хв кінцевої порції (0,5 мл, 0,20 ммоль). Через 35 хв загального часу реакції додавали ЕОС (334 мг, 1,74 ммоль) з подальшим додаванням триетиламіну (0,486 мл, 3,49 ммоль). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі (приблизно 14 год.). Реакцію гасили сумішшю 3:11 водагзнасичений водний розчин МНАСІ (40 мл) і реакційну суміш екстрагували сумішшю хлороформ:етанол (2 х 40 мл) 3:1. Об'єднані органічні фази промивали водою (20 мл), висушували над Мд5О: і концентрували. Отриманий залишок очищали на силікагелі (колонка сСоїй 40 г), елююючи сумішшю 2-40 95 (10:11 МеОН:водний розчин МНАОН) в
Зо ОСМ, з отриманням чистої речовини у вигляді вільної основи. Даний продукт розчиняли в меон і обробляли 4 М НСІ в діоксані (0,35 мл, 1,40 ммоль), потім концентрували. Залишок розчиняли в суміші МеСМ-вода і ліофілюзували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (403,6 мг, 0,421 ммоль, вихід 60 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б ррт 7,70 (дд, уУ-2,66, 1,14 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9-1,27 Гц, 2Н), 6,72 (д, 9-3,04 Гц, 2Н), 5,79-6,12 (м,
2Н), 5,19 (дд, 9У-11,03, 5,45 Гц, 4Н), 4,61-4,81 (м, 4Н), 4,00-4,25 (м, 4Н), 3,79-3,96 (м, 5Н), 3,45 (д, 9-12,42 Гц, 2Н), 3,28-3,36 (м, 2Н), 3,14 (тд, 9-12,23, 3,68 Гц, 2Н), 2,28 (с, 6 Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 1,46 (тд, 9У-7,10, 3,80 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,68 хв, (МАНІ: - 850,6. Сполука, отримана вищезгаданим способом, може знаходитися в таутомерній або ізомерній формі, наприклад, у вигляді (Е)-1-(Е)-4-(В)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(З3-морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2- ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду трис-гідрохлориду о н (г) м-н ном - да З
М йог, - / лит то -М М.
НМ М І
Тї Н дв або (2)-1-(Е)-4-((2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду трис- гідрохлориду (о) ке
НМ д- ММ ши дУц (о) 79 у (то о с. 5 " да З -М
НОМ 0
Н
(в)
Приклад 15 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-((4-метоксибензил)окси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід
І о о і М Мн
М, Н-ї 2
М
?
ЛА зо М
МН
ДЮ У
М
(в) 7 о -/
он (в)
СІ РМВСІ К в сі
С5,СО,Ь (2)
Нм мо,--- НОМ
МО» о (в) кої М Д
М ,, МН я І о о ред М Мн лї ; н-4 Ма»5204 зо СІ нм М МН,ОН - »- - - - з
Нам мо; ТЕА,ЕОН у о (о) зо Мн
Нам МО» (9) / (в) о т о о
Нк--4 МН; ред ; мно - не-й гом -- з»
Її / ур ур -в МН -о М "дві "до д-ь
МН» м (о) (в) ка о т
Ми й МН пу нк-й 2
З он М -/ в» /
СОЇ, ОІРЕА, ОМЕ о
Зо М
Мн
НМ 2- У о М- о -/
Стадія 1: 4-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)-5-нітробензамід (в)
НМ
СОС
МО» 4-Хлор-3-гідрокси-5-нітробензамід (942 мг, 4,35 ммоль) розчиняли в ДМФА (7 мл), додавали
С520Оз (1,559 г, 4,78 ммоль) з подальшим додаванням 4-метоксибензилхлориду (0,622 мл, 4,57 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 24 год. при кімнатній температурі. При енергійному перемішуванні додавали по краплях воду (15 мл) і отриману тверду речовину перемішували протягом 5 хв, збирали фільтруванням і промивали водою з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,26 г, 3,74 ммоль, вихід 82 95) у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 7,80 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-8,6 Гу, 2Н) д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,13 (шир. с, 1Н), 5,82 (шир.с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,03, МАНІ" - 337,1.
Стадія 2: (Е)-1-(4-(4-карбамоїл-2-((4-метоксибензил)окси)-б6-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)- 2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксамід (є) 7 МН»
М Й / "7
Ед 7 л я МН
Нам ? МО» (г)
До суміші /(Е)-1-(4-амінобут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду гідрохлориду (1,543 г, 3,69 ммоль, проміжна сполука 6) і ТЕА (1,871 мл, 13,42 ммоль), що перемішується в ЕН (7 мл) протягом 5 хв, додавали 4-хлор-3-((4- метоксибензил)окси)-о-нітробензамід (1,13 г, 3,36 ммоль) і суміш нагрівали в герметично закритому флаконі для мікрохвильового реактора при 1202С протягом 18 год. Після охолоджування до кімнатної температури суміш розбавляли ЮОСМ (50 мл) і водою (50 мл) і з'являвся темний залишок. Шари розділяли, і залишок об'єднували з органічними фазами і концентрували. До неочищеної суміші додавали 10 95 МеонН в ОСМ і отриману тверду речовину збирали фільтруванням і промивали ОСМ. До концентрованого фільтрату знову додавали 10 95
Меон в ОСМ і тверду речову, що утворилася, збирали фільтруванням і промивали ОСМ.
Обидві партії твердої речовини об'єднували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (559 мг, 0,82 ммоль, вихід 22 95) у вигляді помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,86 (шир. с, 1Н), 8,19 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,93-8,05 (м, ЗН), 7,86 (т, У (Д, У-8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н) (м, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,75 Гц, 2Н), 4,58 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,05 (т, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,31 (т, 9У-7,1 Гу, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,98,
ІМАНІ - 682,5.
Стадія 3: (Е)-1-(4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-(4-метоксибензил)окси)феніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)- 2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксамід (є) (7 МН»
М Й і/ "7
Ед у
МН
1 ном (є)
До /((Е)-1-(4-(4-карбамоїл-2-((4-метоксибензил)окси)-6б-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|Ч|імідазол-о-карбоксаміду (557 мг, 0,817 ммоль) в ДМФА (10 мл) додавали гідроксид амонію (1,136 мл, 8,17 ммоль) з подальшим додаванням по краплях гідросульфіту натрію (837 мг, 4,09 ммоль) у воді (5 мл). Через 1 год. при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли БЕОАс і водою. Водний екстракт екстрагували ЕОАс, об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином МНесСІ і насиченим розчином солі і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (335 мг,
Зо 0,51 ммоль, вихід 57 95) у вигляді помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,85 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 7,75 (дд, 9У-8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 1Н), 7,36 (шир.с, 2Н), 7,25- 7,31 (м, 4Н), 7,03 (шир.с, 1Н), 6,83-6,91 (м, 4Н), 6,64 (с, 1Н) (М, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,78 (д, 9-51 Гу, 2Н), 4,69 (шир.с, У-7,0 Гц, 2Н), 4,59 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,91 (т, У-7,0 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,56 (шир.м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,32 (т, 9-71 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод Б): час утримування - 0,76,
ІМАНІ - 652,5.
Стадія 4: (Е)-2-аміно-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-((4-метоксибензил)окси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід дигідробромід ща (в) о
М ред, су
М
/ уд
М
(є) хг»
Е (г)
До суспензії (Е)-1-(4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-((4-метоксибензил)окси)феніл)аміно)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксаміду (333 мг, 0,460 ммоль) в Меон (3 мл) додавали ціаногенбромід (97 мг, 0,920 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням і промивали МеонН з отриманням вказаної у заголовку сполуки (235 мг, 0,28 ммоль, вихід 58 95) у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б ррт 13,07 (шир. с, 1Н), 12,90 (с, 1Н), 8,70 (шир.с, 1Н), 8,09 (шир.с, 7,98-8,04 (м, 2Н), 7,73 (д, 94-86 Гц, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,32-7,40 (м, 2Н) д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,77 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,83-5,92 (м, 1Н), 5,53-5,62 (м, 1Н), 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 4,53 (кв, 9-72
Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН) 7,1 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,72, МАНІ - 677,5.
Стадія 5: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 7-((4- метоксибензил)окси)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід
І о о і М Мн и нк-ї 2
М й: М (о)
МН
К- У
М
(с) М
Й -
Розчин 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (51,4 мг, 0,333 ммоль) і СОЇ (63,1 мг, 0,389 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемішували при 602С протягом 10 хв, потім додавали (Е)-1- (4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-((4-метоксибензил)окси)-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід дигідробромід (233 мг, 0,278 ммоль) і СІРЕА (0,194 мл, 1,111 ммоль). Після нагрівання при 902 протягом 4 год. додавали додаткову кількість СОЇ (20 мг) і 1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту (20 мг) і нагрівання продовжували протягом 1,5 год. Після охолоджування до кімнатної температури і додавання невеликих шматочків льоду при перемішуванні додавали по краплях воду (5 мл).
Отриману тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою з отриманням вказаної у
Зо заголовку сполуки (225 мг, 0,27 ммоль, вихід 9595) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,88 (шир.с, 2Н), 8,00 (м, 2Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,20 (д, У-7,9 Гц, 2Н), 6,75 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 6,54 (с, 2Н), 5,94 (м, 1Н), 5,49, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,85 (шир. с, 2Н), 4,78 (шир.с, 2Н), 4,53 (шир.с, 4Н), 3,65 (с, ЗН) с, ЗН), 2,10 (с, ЗН),
1,22-1,33 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод ЕК): час утримування - 2,27 хв, (М.е-НІ: - 813,9.
Приклад 16 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-іл-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-гідрокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід х М Мн / нх-й 2
М
? он
М о (в) В
До (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензоїд|імідазол- 1-ілу2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-((4-метоксибензил)окси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (210 мг, 0,258 ммоль) в діоксані (2 мл) додавали 4 Н розчин НОСІ в діоксані (0,258 мл, 1,03 ммоль). Через 30 хв при кімнатній температурі, реакційну суміш нагрівали до 5022 протягом 18 год. Додавали додаткову кількість 4 Н розчин НСІ в діоксані (0,2 мл) і після нагрівання ще протягом 5 год. реакційну суміш охолоджували й отриману тверду речовину збирали фільтруванням і промивали ОСМ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (168 мг, 0,229 ммоль, 81 95 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, Ммеон-аз) б ррт 8,01 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 7,82 (дд, У-8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,49-7,55 (м, 2Н) 7,29 (д, 3-1,5 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,08-6,18 (м, 1Н), 5,89-5,99 (м, 1Н), 5,30 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 4,98-5,04 (м, 2Н), 4,65 (дкв, У-14,6, 7,2 Гц, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,20 (с, З Н), 1,37-1,46 (м, 6Н); РХ-
МС (РХ-МС метод РЕ): час утримування : 1,73 хв, МАНІ: - 693,4.
Приклад 17 1,1-(2,2,3,3-Тетрафторбутан-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) о (в) "ру М МН
ММ нм-0 2 / М
Е
Е Е
Е ке
Ак о (є)
(в) (в)
Мне вед. ее
ЕД
Е гук Нм нм
Нм Е Но, Ра/с Е
Нам мо; (З ЗЖЗЖЖ--в» Е Е --- Е Е (в Е Е
МН Мн
Ном вва о Нам ва (в) (в) (с) о п
М ту М Мне
Мн мо нМ-7 ни-ї вто ж
М Мем он
Е
ВІгсМ Е / Е Е з» Е Е ---
Е НАТИ й
К ЕОС У (
ПІЕА мно Му о (е) (в)
Стадія 1: 4,4-((2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-діїл)біс(азандіїл))біс(З-нітробензамід)
Ге)
Мне
НМ
Е еЕ Е
Е
Мн нова )
До 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-діаміну (проміжної сполуки 4) (1,25 г, 7,81 ммоль) і карбонату калію (3,24 г, 23,4 ммоль) в ДМФА (50 мл) при кімнатній температурі додавали 4-фтор-3- нітробензамід (3,59 г, 19,5 ммоль) протягом 5 хв і реакційну суміш перемішували протягом ночі.
Суміш гасили водою й отриману тверду речовину збирали фільтруванням і розтирали з МеОнН з отриманням вказаної у заголовку сполуки (600 мг, 1,23 ммоль, вихід 16 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,367 хв, |МАНІ" - 489,0.
Стадія 2: 4,4-((2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-діїл)біс(азандіїл))біс(З-амінобензамід) о ер ни
Е еЕ Е
Е
Мн ва (о) 4 24-(2,2,3,3-Тетрафторбутан-1 4-діїіл)біс(азандіїл))біс(З-нітробензамід) (1,15 г, 2,36 ммоль) і
Ра на вугіллі (0,251 г, 2,36 ммоль) в МеонН (100 мл) перемішували в атмосфері водню при 3020 протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (250 мг, 0,584 ммоль, вихід 25 95). РХ-МСО (РХ-МС метод А): час утримування
- 1,165 хв, (МАНІ: - 429,1.
Стадія З: 1,1-(2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-дііл)біс(2-аміно-1Н-бензо|д|імідазол-5- карбоксамід) (0)
М наш-ї еще
М
Е е Е
Е
М вед (в)
До 44-(2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-дііл)біс(азандіїл))біс(З-амінобензаміду) (20 мг, 0,047 ммоль) в Меон (1 мл) і воді (2 мл) додавали ціаногенбромід (29,7 мг, 0,280 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 302 протягом ночі. МеОН видаляли у вакуумі і отриману тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (15 мг, 0,031 ммоль, вихід 67 90). РХ-МСО (РХ-МС метод А): час утримування - 0,629 хв, МАНІ: - 479,0.
Стадія 4: 1,1-(2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-дііл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) о (є) "у М МН
ММ нм-0 2 / М
Е
Е Е
Е ке нд р мм ло Х КС о (е)
До НАТИ (763 мг, 2,01 ммоль) і 1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (227 мг, 1,47 ммоль) в ДМФА (20 мл) при кімнатній температурі додавали ЕОС (385 мг, 2,01 ммоль), 1,1'- (2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-дііл)біс(2-аміно-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід) (320 мг, 0,667 ммоль) і БІЕА (0,467 мл, 2,68 ммоль) однією порцією. Реакційну суміш нагрівали до 7020 протягом 12 год., концентрували й очищали з отриманням вказаної у заголовку сполуки (8 мг, 0,01 ммоль, вихід 2 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 13,05 (с, 2Н), 8,01 (д, 9У-8,6 Гц, 4Н), 7,81 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,53 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 6,73 (с, 2Н), 5,32 (т, 9-16,0 Гц, 4Н), 4,59 (дд, 9У-14,0, 6,9 Гц, 4 Н), 2,06 (с, 6Н), 1,33 (т, У-7,1 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,367 хв, |(МаНІ - 751,1.
Приклад 18
Ди-трет-бутил(3-((2)-6-карбамоїл-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З-метил-1Н. піразол-5- карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1Н-бензоїд|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)уокси)пропіл)уфосфат в)
М
НьМ -М 2-6 о |в) М о - вив, / С ввщої ТО7то о
У й
НМ уд ме" 2 М С в)
о о труді Й Мне євто
Моне й Вин / що Кк Х ревно м у рах ян - у ноти мем
К ( ший нам 2- АК грн;
М о о о о прУуф я Мн. пр й Мн чом де 2 Мед ре 2 у - У що а на а ї Йой Й подат» дет
М ( М ( ная це Шк ном а св
Приклад 18 Приклад 19
Ди-трет-бутил(3-((2)-6-карбамоїл-3-((Е)-4-((2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1Н-бензоїд|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)уокси)пропіл)уфосфат (в
М
НОМ
-М 2-4 (в МУ р) свої, ум 4 х їв! о о о
М У
- -М щк гл М ь о
Суспензію (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (1,00 г, 1,28 ммоль) і 0,45 М розчину 2Н-тетразолу в ацетонітрилі (14,2 мл, 6,40 ммоль) в ДМФА (5 мл) концентрували на роторному випарнику для видалення ацетонітрилу. Отриману гетерогенну суміш у ДМФА охолоджували до 02С, потім додавали розчин трет-бутилдііззопропілфосфорамідиту (1,617 мл, 5,12 ммоль) в 5 мл ДМФА. Незабаром після додавання розчин ставав гомогенним, але знову ставав гетерогенним, коли реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 год. Температуру знижували до 02 і додавали Нг2О» (30 мас. 95 у воді, 2,62 мл, 25,6 ммоль). Після перемішування протягом 20 хв додавали ще 10 екв НгО:» і реакційну суміш перемішували до гомогенного стану (30 хв). До 200 мл води додавали порцію 2 мл водного розчину МансСоз і Маг52Оз (0,4 М розчин Мансоз, 2М розчин Маг52Оз). Коли реакційну суміш виливали в цей розчин, то утворювався осад. Потім осад збирали на фільтрі, розчиняли в 200 мл ТГФ, висушували над Мд5оО» і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (1,1 г, 1,13 ммоль, вихід 88 95). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б ррт 12,8 (с, 2Н), 10,2 (с, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,65 (д, 9-2,5 Гц, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 6,51 (д, 9-2,5 Гц, 2Н), 5,83 (м, 2Н), 4,91 (м, 4Н), 4,52 (м, 4Н), 4,09 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,60 (м, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,90 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,4-1,3 (м, 18Н, 1,27 (м, 6Н), РХ-МС (РХ-МС метод
І): час утримування : 1,09 хв, МАНІ" - 973,3.
Приклад 19
3-((2)-6-Карбамоїл-3-(Е)-4-(27)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1Н-бензоїд|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат (в)
У н що м- МН»
Ж; (є) (в) / о
ЩІ ун но (в; м У й ін М
Нам М хх о
До ди-трет-бутил(3-((7)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-((27)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1- етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-4- іл)уокси)пропіл)уфосфату (18 мг, 0,018 ммоль), суспендованому в діоксані (1 мл), при кімнатній температурі додавали 4 Н розчин НСІ в діоксані (0,028 мл, 0,11 ммоль). Відразу ж утворювалася деяка кількість осаду. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. і додавали додаткову кількість 4 Н розчину НОСІ в діоксані (0,028 мл, 0,11 ммоль). Через 2 год. реакційну суміш поміщали в морозильну камеру, і через 16 год. реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром. рН суміші доводили до 2-3 концентрованим гідроксидом амонію. Осад збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром з отриманням вказаної у заголовку сполуки (15 мг, 0,017 ммоль, вихід 92 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,85 (шир.с, 1Н), 8,02 (шир.д, У-6,6 Гц, 2Н), 7,65 (д, У-5,7 Гц, 2Н) 7,41 (м, 2Н), 7,34 (шир. д, 9У-10,6 Гц, 2Н), 6,51 (д, 9-12,8 Гц, 2Н), 5,74-5,89 (м, 2Н), 4,92 (шир. дд, У-12,0, 4,9 Гц, 4Н), 4,50 (квінт, У-7,0 Гц,
АН), 4,10 (шир. т, У-6,1 Гц, 2Н), 3,91-3,94 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,10 (д, У-3,1 Гц, 6Н), 1,84-1,93 (м, 2Н), 1,22-1,28 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 1): час утримування - 0,68 хв, (МАНІ - 861,2.
Сполука, отримана вищезгаданим способом, може знаходитися в таутомерній або ізомерній формі, наприклад, у вигляді (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-1Н-бензоїЧ|імідазол-7-іл)уокси)пропілдигідрофосфату о о с.
М І
Нам жав
М о й? но-./ /
УЯеолито но
Де но д-тн М
АС о (в) або 3-((Е)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-З3-метил- 1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензоїЧ|імідазол-4- іл)уокси)пропілдигідрофосфату й с н (є) Шк
Нм ду у
М
(в) й? / но. це То7то щи -М М
НОМ М
А о (є)
Приклад 20
Стадія 8: (Е)-7-бром-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1Н-бензоїдч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о о с м ЇЇ пом У
Мі о куутнто /
Вг
Де нд Д-чн мм " Кк о (в)
чо 1) нм (е) 9 с
МО нм МО,
Ном 2 вг? ;вос (о Н сі КСО» --шлж-ткх3ь он кун 2) НС (в) (в) ня МО» Вг й нж ей
МН нний, МН 4) впсі, в) б куино --Ш3-356БШОШЗШ чи -- / ТЕА / 2) СМВг
Вг
НМ МН
Нам МО» (9)
М М І
Нам ХУ-кн о Нам Ху-кн м
М "У М ( о о "оон о о ль / ль / ---жх. /
Ве НАТИ, НОВІ. Ве
М ТЕА, ОМЕ М ( но д-т ні тн мм -КС (в) о о
Стадія 1: 4-хлор-3-(З-метоксипропокси)-5-нітробензамід (6)
Ів)
НОМ ? сі у итнуто
До суспензії 4-хлор-3-гідрокси-5-нітробензаміду (1,00 г, 4,62 ммоль) в ДМФА (15 мл) додавали 1-бром-3-метоксипропан (1,06 г, 6,93 ммоль) і К2СОз (1,91 мг, 13,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 602С в герметично закритій пробірці. Через З год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали у воду. Отриманий світло-жовтий осад збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,1 г, 3,8 ммоль, вихід 83 95). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,84 хв,
ІМАНІ - 289,0.
Стадія 2: (Е)-трет-бутил(4-((4-карбамоїл-2-(3З-метоксипропокси)-б6-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен- 1-ілукарбамат (є) ще МО» І ни твос питну
До суспензії 4-хлор-3-метокси-5-нітробензаміду (1,50 г, 6,50 ммоль) в ЕЮН (25 мл) додавали (Е)-трет-бутил(4-амінобут-2-ен-1-ілукарбамат (1,45 г, 7,81 ммоль) і ОІЕА (3,41 мл, 19,5 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 1202С в герметично закритій пробірці протягом ночі і залишали охолодитися до кімнатної температури. Отриманий помаранчевий осад збирали фільтруванням і промивали ЕН з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,1 г, 5,5 ммоль, вихід 85 95). РХ-
МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,96 хв, МАНІ" - 439,2.
Стадія З: (Є)-4-(4-амінобут-2-ен-1-іл)аміно)-3-(З3-метоксипропокси)-5-нітробензамід дигідрохлорид (є) нм МО»
Майн
Н о уитнто
До (Е)-трет-бутил(4-(4-карбамоїл-2-(З-метоксипропокси)-6-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1- іл)укарбамату (1,43 г, 3,26 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали 4Н розчин НСІ в діоксані (12,2 мл, 48,9 ммоль). Через 1 год. при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували і залишок розтирали з діетиловим ефіром з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,3 г, 3,1 ммоль, вихід 96 90). РХ-МСО (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,52 хв, МАНІ" - 339,2.
Стадія 4: (Е)-3-бром-4-((4-((4-карбамоїл-2-(3З-метоксипропокси)-6-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен- 1-ілламіно)-5-нітробензамід (е) на тей
МН о уутито /
Вг
МН
НМ Мо; (є)
До розчину (Є)-4-(4-амінобут-2-ен-1-іл)аміно)-3-(З-метоксипропокси)-5-нітробензаміду дигідрохлориду (361 мг, 0,878 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали 3-бром-4-фтор-5-нітробензамід (220 мг, 0,836 ммоль) і ТЕА (0,47 мл, 3, ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі додавали воду (20 мл) і отриману світло-коричневу тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (475 мг, 0,719 ммоль, вихід 86 96). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,91 хв, МАНІ" - 583,2.
Стадія 5: (Е)-3-аміно-4-((4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-(З-метоксипропокси)феніл)аміно)бут-2-ен- 1-іллуаміно)-5-бромбензамід (в) ни Мне
МН ра а /
Вг
МН
НОМ мн; (о)
До розчину (Е)-3-бром-4-((4-(4-карбамоїл-2-(З-метоксипропокси)-6-нітрофеніл)аміно)бут-2- ен-1-іл)аміно)-5-нітробензаміду (400 мг, 0,585 ммоль) у концентрованому водному 12 М розчині
НОСІ (5 мл, 60 ммоль) додавали хлорид олова (ІІ) (665 мг, 3,51 ммоль). Через 5 хв при кімнатній температурі додавали 6 Н водний розчин Маон для нейтралізації реакційної суміші й отриману тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (150 мг, 0,288 ммоль, вихід 49 95). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,55 хв, МАНІ - 521,2.
Зо Стадія 6: (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-7-(3З-метоксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-7-бром-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід
(е) ни Ма йо. м оттнито /
Вг
М нд д-тн, о
До розчину (Е)-3-аміно-4-((4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-(З-метоксипропокси)феніл)аміно)бут-2- ен-1-іл)яаміно)-5-бромбензаміду (150 мг, 0,288 ммоль) у МеоН (3 мл) і ДМСО (1 мл) додавали ціаногенбромід (183 мг, 1,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, за цей час осідала тверда речовина. Дану тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням неочищеної вказаної у заголовку сполуки (120 мг, 0,210 ммоль, вихід 73 90). РХ-МСО (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,47 хв, МАНІ" - 573,2.
Стадія 8: (Е)-7-бром-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1Н-бензоїдч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о б, пови ве
М мутна /
Вг
Де
Оу ШЕ; ї "дв
До 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5--карбонової кислоти (97 мг, 0,63 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали НАТИи (240 мг, 0,630 ммоль) і НОВІ (48 мг, 0,32 ммоль). Через 15 хв при кімнатній температурі додавали ТЕА (0,18 мл, 1,3 ммоль) з подальшим додаванням (Е)-2-аміно-1-(4-(2- аміно-5-карбамоїл-7-(З-метоксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-бром-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (120 мг, 0,210 ммоль). Після перемішування протягом ночі додавали воду (5 мл) і отриманий світло-жовтий осад збирали фільтруванням. Дану сиру речовину очищали на силікагелі (колонка Ізсо КІ 25 г, елююючи 0-20 956 МеОН в ОСМ) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (45 мг, 0,050 ммоль, вихід 24 95). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-4йв) б ррт 13,06 (шир.с, 1Н), 12,83 (шир.с, 1Н), 8,07 (шир.с, 1Н), 8,00 (д, 9-8,62 Гц, 2Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,47 (шир.с, 1Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 6,49-6,59 (м, 2Н), 5,70-5,92 (м, 2Н), 5,09 (шир.с, 2Н), 4,93 (шир.с, 2Н), 4,44-4,60 (м, 4Н), 4,03 (т, 9У-6,46 Гц, 2Н), 3,23-3,30 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 2,11 (д, У-12,17 Гц, 6Н), 1,71-1,83 (м, 2 Н), 1,27 (кв, 9У-7,10 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,96 хв, (М/2--НІ: - 4221.
Сполука, отримана вищезгаданим способом, може знаходитися в таутомерній або ізомерній формі, наприклад, у вигляді (Е)-7-бром-1-(Е)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоніл)іміно)-7-(З-метоксипропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксаміду о но мм
Нм дач
М о ууючитО /
Вг и -м М
Нм 7
І Н АК
Ге! (в) або (2)-7-бром-1-((Е)-4-(7)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно) 7-(3- метоксипропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензоїЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксаміду (в)
М
НМ
-М у-ту
М- ло уитто й с /
Вг о
Ус
Нм ) ді й 2 М С (в)
Приклад 21
Стадія 9: етил(Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-(З-метоксипропокси)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил- 1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-7-ілупропаноат о о Є.
Ном М - йоа; у утнито -но Її (в) М С нд дн ще її АК
Суміш (Є)-7-бром-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 7-(3- метоксипропокси)-1Н-бензоїдч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду (50 мг, 0,059 ммоль), Ра(амфос)Сі» (20 мг, 0,028 ммоль) і броміду (З3-етокси-3З-оксопропіл)цинку(Ії) (1,5 мл, 0,750 ммоль) нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 1002Фб. Через 15 хв реакційну суміш охолоджували, концентрували і неочищену речовину очищали оберненофазовою ВЕРХ (біїзоп НРІС (суміш
СНазСмМ/НгО 10-60 95) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (20 мг, 0,023 ммоль, вихід 38,2 Ус). "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б ррт 7,85 (д, 9У-1,52 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-1,01 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-1,52 Гц, 1Н) 7,32 (д, 9-1,01 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-7,10 Гц, 2Н), 5,92 (д, 9-15,72 Гц, 1Н), 5,61- 205,77 (м, 1Н), 4,99-5,23 (м, 4Н), 4,50-4,99 (м, 4Н), 4,08 (т, У-6,34 Гц, 2Н), 4,00 (кв, У-7,18 Гц, 2Н), 3,41 (т, 9У-6,21 Гц, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,12 (т, 9У-7,86 Гц, 2Н), 2,53-2,65 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 1,85 (квін, У-6,27 Гц, 2Н), 1,24-1,47 (м, 9Н), 1,15 (т, 9-7,10 Гц, ЗН), РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,87 хв, МАНІ" - 865,2.
Приклад 22
Стадія 10: етил (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-(З-метоксипропокси)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил- 1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-7-іл/упропанова кислота о ще
М І
"о Уч
М б утнуто но /
НМ й-чн мм 2 М
Ге) г
До (Е)-етил 3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 7-(З-метоксипропокси)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н-бензо|д|імідазол-7-іл/упропаноату (15 мг, 0,014 ммоль, приклад 21) в ТГФ (0,3 мл) додавали 1М екв ГІОН (0,042 мл, 0,042 ммоль) у воді (0,3 мл). Через 1 год. при кімнатній температурі ТГФ видаляли у вакуумі і додавали 5 Н водний розчин НСІ для нейтралізації реакційної суміші. Отриману білу тверду речовину збирали фільтруванням і дану неочищену речовину очищали ВЕРХ (колонка сіїзоп, Зипіїе С18 ОВО 30 х 100 мм з градієнтом 10-60 95 ацетонітрил (0,1 956 ТФК) /вода (0,1 956 ТФК) і швидкістю потоку 30 мл/хв, час градієнта: 15 хв) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (2,4 мг, З мкмоль, вихід 20 95). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адя) б ррт 7,86 (д, 9-1,52 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-3,55, 1,27 Гц, 2Н), 7,31 (д, 9-1,01 Гц, 1 Н), 6,60 (д, 9-5,83 Гц, 2Н), 5,92 (д, 9-15,46 Гц, 1Н), 5,69 (д, 9-15,46 Гц, 1Н), 5,12 (шир. Н), 5,06 (д, 4-4,82 Гц, 2Н), 4,60 (дк, У-14,61, 7,21 Гц, 4Н), 4,09 (т, У-6,46 Гц, 2Н), 3,42 (т, У-6,08 Гц, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,09-3,18 (м, 2Н), 2,56-2,65 (м, 2Н), 2,21 (д, У-4,82 Гц, 6Н) т, 9У-6,21 Гц, 2Н), 1,35 (дт, у12,42, 7,10 Гу, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,90 хв, (МАНІ - 838,0.
Приклад 23
Метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 1-ілубутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксилат біс-трифторацетат (9)
М сф У-кн .
М І
? Я--С зе ло ШЕ:
Тї КС о н 0) ес ния М. вос ес но но ------
Еко» права (9) І о еле) «ср їе «ср 1) МН, НАТО мно от Р дунува -ЗРЕА м» -- - 3 - -3» 2) НСІ КоСО»з 2) ВІСМ
МН» МН (0) (в) в)
М М
«су У-кн, «су у-пн с. г" є й АК
НОМ о ---- і НАТИ К с
ОІЕА й М й М а У о о о
Стадія 1: 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)аміно)-З-нітробензойна кислота гідрохлорид (е)
Іо) е(ї 2 ти, Нвос
Н
До трет-бутил (4-амінобутил)карбамату (4,00 г, 21,3 ммоль) і карбонату калію (8,81 г, 63,7 ммоль) в ДМСО (70,8 мл) при кімнатній температурі додавали 4-фтор-3З-нітробензойну кислоту (3,93 г, 21,3 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 802 протягом 18 год., охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕІОАс і водою. Суміш енергійно перемішували й обережно доводили до рН 5 за допомогою НС. Органічний шар відділяли, промивали водою і насиченим розчином солі, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного вказаної у заголовку сполуки (11,86 г, 21,3 ммоль, кількісний вихід) у вигляді жовтої аморфної твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,89 (шир. с, 1Н), 8,63 (д, 9У-2,02 Гц, 1Н), 8,50-8,60 (м, 1Н) У-9,09 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-9,35 Гц, 1Н), 6,88 (шир. с, 1Н), 3,44 (кв, У-6,57 Гц, 2Н), 3,38 (шир. с, 1Н), 2,98 (д, 9У-6,06 Гц, 2Н), 1,61 (д, 9-6,57 Гц, 2Н), 1,43-1,54 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,91 хв, МАНІ" - 3541.
Стадія 2: трет-бутил (4-((4-карбамоїл-2-нітрофеніл)аміно)бутил)карбамат (в)
МО. учи нВвос
Н
До 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)аміно)-З-нітробензойній кислоті гідрохлориду (10,7 г, 27,4 ммоль) і НАТИи (12,5 г, 32,9 ммоль) в ОСМ (91 мл) при кімнатній температурі додавали ОІЕА (10,5 мл, 60,3 ммоль), з подальшим додаванням 7 М розчину аміаку в Меон (7,83 мл, 54,8 ммоль). Через З год. отриману жовту тверду речовину збирали фільтруванням і промивали ОСМ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (8,52 г, 21,8 ммоль, вихід 79 95). /Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,41 (т, У-5,68 Гу, 1Н), 8,34 (дд, 9У-4,04, 1,26 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 9У-8,34, 1,26 Гц, 1Н), 7,31 (шир. с, 2Н), 7,07-7,15 (м, 1Н), 3,39-3,46 (м, 2Н), 3,36 (шир. С, 1Н), 2,97, 9-6,57 Гц, 2Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,42-1,53 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,84 хв, МАНІ - 353,1.
Стадія 3: 4-(4-амінобутил)аміно)-3-нітробензамід дигідрохлорид (о)
Ме) ном ?
ИН»
М
Н
До трет-бутил (4-(4-карбамоїл-2-нітрофеніл)іаміно)бутил)карбамату (4,42 г, 12,6 ммоль) в діоксані (126 мл) при кімнатній температурі додавали 4 М розчин НСЇІ в діоксані (62,8 мл, 251 ммоль). Через 24 год. реакційну суміш концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (4,08 г, 11,9 ммоль, вихід 95 95) у вигляді жовто-помаранчевої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,78 (дд, 9У-4,42, 1,39 Гц, 1Н), 8,68 (д, 9У-2,02 Гц, 1Н), 8,55 (дд, уУ-8,34, 1,52 Гц, 1 Н), 8,03 (дд, 9У-9,09, 2,02 Гц, 2Н), 7,90 (шир.с, ЗН), 7,09-7,17 (м, 2Н), 3,46 (д, 96,06 Гу, 2Н), 2,78-2,91 (м, 2Н), 1,67 (шир. С, 4Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,40 хв, ІМЕНІ" - 253,0.
Стадія 4: метил 4-((4-((4-карбамоїл-2-нітрофеніл)аміно)бутил)аміно)-З-нітробензоат (о) до
З чн (в) (в)
До суспензії 4-((4-амінобутил)аміно)-З-нітробензаміду дигідрохлориду (1,84 г, 5,66 ммоль) і
К»бОз (2,346 г, 16,97 ммоль) в ДМСО (11,32 мл) при 232Сб додавали метил 4-фтор-3- нітробензоат (1,13 г, 5,66 ммоль). Через 30 хв утворився яскравий жовтий осад. Реакційну суміш розбавляли водою (25 мл) і тверду речовину збирали фільтруванням і висушували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (4,1 г, 5,6 ммоль, вихід 99 95). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,64 (д, У-2,28 Гц, 1Н), 8,61 (д, У-2,28 Гц, 2Н), 8,42 (т, 9У-5,70 Гц, 1Н), 7,93- 8,03 (м, ЗН), 7,30 (шир. с, 1Н), 7,17 (д, 9У-9,38 Гц, 1Н), 7,12 (д, У-9,12 Гц, 1ТН), 3,83 (с, ЗН), 3,48 (д, 6,08 Гц, 4Н), 1,73 (шир.с, 4Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,97 хв, МАНІ - 432,2.
Стадія 5: метил 2-аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензо (дЧімідазол-1-іл)бутил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксилат дигідробромід (9)
М
«ос ЗУу-кн,
М ра М (9)
До метил 4-((4-((4-карбамоїл-2-нітрофеніл)аміно)бутил)аміно)-З-нітробензоату (3,18 г, 7,37
Зо ммоль) і 10 95 Ра/С (1,2 г, 1,128 ммоль) при кімнатній температурі додавали ММР (35 мл). З колби відкачували повітря і заповнювали азотом, потім знов відкачували і заповнювали 1 атм
Не», що подається з балона. Суміш перемішували при 702С протягом 18 год., потім фільтрували через целіт. Фільтрат охолоджували до кімнатної температури та обробляли бромистим ціаном (2,95 мл, 14,7 ммоль). Через 2 год. реакційну суміш нагрівали до 702С протягом 2 год., охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕОАс (120 мл) при енергійному перемішуванні. Отриману сіру тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (4,91 г, 5,90 ммоль, вихід 80 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,85 (шир.с, 2Н), 8,91 (шир.с, 2Н), 8,78 (с, 2Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 7,82-7,99 (м, 4Н), 7,60-7,75 (м, 2Н), 7,47 (шир.с, 1Н), 4,13-4,28 (м, 4Н), 3,89 (с, ЗН), 1,74-1,84 (м, 4Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,49 хв, ІМАНІ - 422,2.
Приклад 23
Стадія 6: метил о /1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|Ч|мідазол-
Б-карбоксилат біс-трифторацетат (о)
НМ М ч 2 о У-нн ММ г АК ? о шк
Ак о (в)
Вміст флакона для мікрохвильового реактора з 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоновою кислотою (0,502 г, 3,26 ммоль), НАТИ (1,27 г, 3,34 ммоль) і ОІЕА (1,497 мл, 8,57 ммоль) в ММР (5,71 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Додавали окремий розчин метил 2-аміно-1-(4-(2-аміно-5--карбамоїл-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5- карбоксилату дигідроброміду (1,0 г, 1,7 ммоль), розчиненого у мінімальній кількості ММР, флакон герметично закривали і нагрівали в мікрохвильовому реакторі до 14020. Через 30 хв реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою (приблизно 50 мл). Отриману сіру тверду речовину збирали фільтруванням, розчиняли у мінімальній кількості
ДМСО і очищали оберненофазовою ВЕРХ (колонка І ипа С18 50х30 мм, 47 мл/хв), елююючи 10- 40 96 ацетонітрилом у воді (0,1 дю ТФК), з отриманням вказаної у заголовку сполуки (400 мг, 0,412 ммоль, вихід 24 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б ррт 12,89 (с, 1Н), 12,83 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,93-8,01 (м, 2Н), 7,84 (д, 9-8,59 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-8,08 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-17,68, 8,34 Гц, 2Н), 7,35 (шир.с, 1Н) (м, 4Н), 3,88 1,82-1,94 (м, 4Н), 1,31 (т, У-6,82 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,86 хв, МАНІ" - 694,6.
Приклад 24 (Є)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-
Зо бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід)
Ге! (9) "ру М МН»
Мо НнМ-Я
З на
Зо Ї ке нж я мом
Ак о (Фе)
Приклад 24 можна отримати згідно зі способом 1 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
Розчин 1-аліл-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-
Б-карбоксаміду (20 мг, 0,052 ммоль) в 1,2-дихлоретані (2,1 мл) дегазували М» при 9020 (нагрівання необхідне для розчинення) протягом 5 хв, потім додавали каталізатор Чжана 18 (СА5 918870-76-5, 5,76 мг, 7,84 мкмоль). Після нагрівання протягом 18 год. реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб. Додавали ще 10 мг рідкого каталізатора Чжана 18 і реакційну суміш повторно нагрівали до 9020. Через 1 год. суміш охолоджували та отриману тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (4 мг, 5 мкмоль, вихід 10 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,84 (с, 2Н), 7,91-8,24 (м, 2Н), 7,64 (с, 2Н), 7,33 (с, 4Н), 6,53 (с, 2 Н), 5,70-6,16 (м, 2Н), 4,91 (шир.с, 4Н), 4,29- 4,44 (м, 4Н), 3,77 (с, 6Н), 2,10 (с, 6Н), 1,27 (с, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод І): час утримування - 0,85 хв, ІМАНІ - 737,5.
Приклад 25 1,1-(Бутан-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)- 1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксамід) дигідрохлорид
Ге! (9) тру -ї Мн; емо нМА-ї7 / М о. или оН но ке ня я мм
Кк
Ге! (Фе)
Приклад 25 можна отримати згідно зі способом 1 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
До /1,1(бутан-1,4-діїл)біс(7-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-2-(1-етил-3-метил- 1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду) (12 мг, 0,011 ммоль) в 1,4- діоксані (1,5 мл) додавали 4 Н розчин НСЇІ в діоксані (0,011 мл, 0,045 ммоль). Через 60 хв реакційну суміш концентрували і розтирали з ЕТОАс, потім тверду речовину виділяли фільтруванням і висушували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (10 мг, 0,011 ммоль, вихід 98 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,77 (шир. с, 2Н), 8,02 (шир.с, 2Н), 7,57 (с, 2Н), 7,29-7,39 (м, 4Н), 6,58 (с, 2Н), 4,56 (д, 9-7,10 Гц, 4Н), 4,36 (шир.с, 4Н), 4,15 (т, У-6,21 Гу, 4Н), 3,48-3,54 (м, 6Н), 2,10 (с, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,74-1,83 (м,
АН), 1,30 (т, 9-7,10 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,78 хв, МАНІ: - 8274.
Приклад 26 (Е)-8-етил-1,26-біс(3-гідроксипропокси)-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12.,- 13,14,15,20,21,28,31-додекагідробензої4,5|імідазо(1,2-а|бензої|4,5|імідазої(2,1-р|дипіразоло-|5,1- ег4",3-І) (1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід біс-гідрохлорид о (в) с.
М щі У нн 3.
М
НО. ик / но то
М но я мм
Ак о (в)
Приклад 26 можна отримати згідно зі способом 1 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
Зо До (Е)-4,26-біс(3-((трет-Бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-8-етил-10,18-диметил-7,20- діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-додекагідрорбензої4,5|імідазої|1,2-а|бензої|4,5|імідазо(|2,1- рідипіразоло!ї5,1-е:4",3-11(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-2,24-дикарбоксаміду (269 мг, 0,246 ммоль) в ТГФф (20 мл) при 02С додавали по краплях 4 Н розчин НСЇІ в діоксані (0,31 мл, 1,23 ммоль). Через 2 год. отриману білу тверду речовину збирали фільтруванням і промивали
ЕгО з отриманням вказаної у заголовку сполуки (226 мг, 0,241 ммоль, вихід 98 95). "Н ЯМР (600
МГц, Меон-а»з) б ррт 7,71-7,74 (м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 5,72 (с, 2Н) 5,07 (м, 4Н),
4,77-4,83 (м, 2Н), 4,67 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,88-3,98 (м, 4Н), 3,39-3,34 (м, 4Н), 2,85-2,92 (м, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,93-2,02 (м, 2Н), 1,67 (т, 9У-7,6 Гц, 2 Н), 1,49 (т, 9-7,2 Гц, 5Н), 1,34-1,44 (м, 4Н); РХ-МС (РХ-МС метод І): час утримування - 0,73 хв, МАНІ" - 865,7017.
Приклад 27 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1 Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід, дигідрохлорид й с
Я (є) "св и І; Я йо; м итнто й нот ке нд т М
АС о (в
Приклад 27 можна отримати згідно з комбінацією способів 2, З і 4 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: 1-Етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту (216 мг, 1,40 ммоль) і СОЇ (227 мг, 1,40 ммоль) перемішували в ДМФА (0,7 мл) при 10020. Через 10 хв додавали (Е)-2-аміно-1-(4-(2- аміно-5-карбамоїл-7-(3-гідроксипропокси)-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-1-іл)-7-(3- метоксипропокси)-1Н-бензої|дч|імідазол-5-карбоксамід дигідробромід (255 мг, 0,350 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 11020. Через 18 год. додавали 10 М розчин Маон (350 мкл, 3,50 ммоль) і реакційну суміш нагрівали протягом 1 год. при 7520 для гідролізу невеликої кількості побічного продукту складного ефіру (15 95). Потім суміш виливали в насичений водний розчин
МНаАСІ (10 мл) і отриману тверду речовину збирали фільтруванням. Тверду речовину суспендували в гарячому МеОН і фільтрували з отриманням білого порошку. Цю тверду речовину суспендували в діоксані (10 мл) і додавали 4 Н розчин НСЇІ в діоксані (74 мкл, 0,30 ммоль). Через 10 хв тверду речовину збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром з отриманням вказаної у заголовку сполуки (110 мг, 0,121 ммоль, вихід 35 95). "Н ЯМР (400 МГц, мМеон-аз) б ррт 7,66 (дд, 9У-5,32, 1,01 Гц, 2Н), 7,39 (дд, У-13,18, 1,27 Гц, 2Н), 6,68 (д, 9-17,24 Гц, 2Н), 5,93 (шир. с, 2Н), 5,17 (шир. с, 4Н), 4,61-4,75 (м, 4Н), 4,06-4,22 (м, 4Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 3,45 (т, У-6,08 Гц, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 2,28 (д, 9У-4,06 Гц, 6Н), 1,88 (тд, 9У-6,21, 2,28 Гц, 4Н), 1,35- 1,50 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод І): час утримування - 0,78 хв, |М-НІ" - 839,6204.
Приклад 28 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(2-метоксіетокси)-1Н-бензо
Зо ІЧімідазол-5-карбоксамід й С
Я (в) Шк ном" Іф у же З
МН б / ото ? шко нд ф-т М як о (в
Приклад 28 можна отримати згідно з комбінацією способів 2 і З з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
Суміш НАТИ (894 мг, 2,35 ммоль), ОІЕА (425 мг, 3,29 ммоль) (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-5- карбамоїл-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-(2-метоксіетокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-
карбоксаміду (450 мг, 0,940 ммоль) і 1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбонової кислоти (362 мг, 2,35 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемішували при 652О0. Через 12 год. реакційну суміш охолоджували та обробляли водою. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням й очищали ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (350 мг, 0,466 ммоль, вихід 50 95). "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,85 (с, 2Н), 7,95-7,99 (м, 4Н), 7,65-7,67 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н) 7,48 (м, 1Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 6,55 (д, У-4,0 Гц, 2Н), 5,99 (дд, 9У-13,2, 7,7 Гц, 1Н), 5,85 (дд,
У-13,3, 7,5 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,83 (д, 9У-4,9 Гц, 2Н), 4,58-4,49 (м, 4Н), 4,15-4,12 (м, 2Н), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 2,12 (с, 6Н), 1,26-1,35 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,353 хв, (МАНІ - 751,1.
Приклад 29 (Є)-1,1-(Бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-ізопропокси- 1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксамід) о Я (в) мя
Шо ча
М
-9 / - ше но д-тв М як о (в
Приклад 29 можна отримати згідно зі способом 2 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: 1-Етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту (89 мг, 0,58 ммоль) і СОЇ (107 мг, 0,659 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемішували протягом 10 хв. Додавали (Е)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2- аміно-7-ізопропокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) дигідробромід (180 мг, 0,244 ммоль) і
РІЕА (0,18 мл, 1,1 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 9020. Через З год. додавали лід і отриману тверду речовину збирали фільтруванням, інтенсивно перемішували протягом З год. в
КОАс і виділяли. За даними РХ-МС тверда речовина містила приблизно 5 95 моноаміду, і його обробляли СО (14 мг, 0,086 ммоль), 1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5--карбоновою кислотою (12 мг, 0,078 ммоль) і ОІЕА (0,1 мл, 0,6 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 9020 протягом 2 год., і додавали ще одну порцію реагентів. Через 4 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали лід і отриману тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (122 мг, 0,154 ммоль, вихід 58 95). "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,80 (с, 2Н), 7,94 (шир.с, 2Н), 7,59 (с, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 2Н), 6,55 (с, 2Н), 5,85 (шир. с, 2Н), 4,94 (шир.с, АН), 4,74 (дт, У-12,0, 5,68 Гц, 2Н) 4,75 (д, 9-7,0 Гц, 4Н), 2,14 (с, 6Н), 1,28 (т, 9-7,0 Гц, 6Н), 1,10 (д, 9-61 Гу, 12Н); РХ-МС (РХ-МС метод Б): час утримування
Зо - 1,03 хв, |М/2НІ: - 397,4557.
Приклад 30 (Е)-7-(Бензилокси)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7- метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксамід й С
Я (в) Шк
Нам МА
М р) / (в)
С с но ф-т М як о (в
Приклад 30 можна отримати згідно з комбінацією способів 2, З і 4 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: 1-Етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту (20,2 мг, 0,131 ммоль) і СОЇ (23,1 мг, 0,142 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемішували протягом 10 хв. Додавали (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-5- карбамоїл-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-(бензилокси)-1 Н-бензо|д|імідазол-
Б-карбоксамід дигідробромід (40 мг, 0,057 ммоль) і СІЕА (0,07 мл, 0,4 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 9020. Через 22 год. додавали лід при інтенсивному перемішуванні й отриману тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою й послідовно розтирали з етилацетатом і з метанолом з отриманням вказаної у заголовку сполуки (10 мг, 0,012 ммоль, вихід 21 95) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,86 (д, У-5,8 Гц, 2Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,67 (д, 9-2,3 Гц, 2Н) (с, 1Н), 7,37 (шир.с, 2Н), 7,19-7,30 (м, 6Н), 6,53 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,74-5,84 (м, 1 Н), 5,53-5,62 (м, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,86 (дд, уУ-11,8, 4,9 Гц, 4Н), 4,44-4,58 (м, 4Н), 3,64 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,19-1,31 (м, 6Н); РХ-
МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,02 хв, |М/2-НІ - 407,4811.
Приклад 31 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід й С
Я (в) Шк
Нам | | х - б ? ке но й т як о (в
Приклад 31 можна отримати згідно з комбінацією способів 2 і 4 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
Суміш НАТИ (568 мг, 1,49 ммоль), ОІЕА (0,31 мл, 1,8 ммоль) і 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбонової кислоти (203 мг, 1,31 ммоль) в ММР (5 мл) перемішували при кімнатній температурі.
Через 1 год. додавали (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)у-7-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (250 мг, 0,597 ммоль) і суміш перемішували при 602С протягом ночі. Реакційну суміш обробляли водою й отриману тверду речовину збирали фільтруванням й очищали ВЕРХ (колонка Септіпі-С18, 150х21,2 мм, 5 мкм, 20-50 95 СНІСМ в
НгО, 0,1 95 ТФК) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (З мг, 4 мкмоль, вихід 0,7 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 13,08-12,70 (м, 2Н), 7,97 (д, 9У-10,4 Гц, 2Н), 7,87 (д, 9У-13,0 Гу, 2Н) д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-17,7 Гц, 2Н), 6,54 (д, У-7,9 Гц, 2Н), 5,96 (д, 9-15,3 Гц, 1Н), 5,52 (д, 9У-15,6 Гу, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н) 4,53 (д, У-4,7 Гц, 4Н), 2,51 (с, ЗН), 2,12 (д, 9-2,8 Гц, 6), 1,27 (т, У-7,1 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,321 хв, (МАНІ: - 691,3.
Приклад 32 (Є)-1,1-(Бут-2-ен-1,4-діїл)біс(7 -бутокси-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) й С
Я (є) Шк
Нам ча
М можем / ах:
ДЯ но ф-т мм
АС
Б о й
Приклад 32 можна отримати згідно зі способом 2 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
До 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (17,4 мг, 0,113 ммоль) і СОЇ (18,3 мг, 0,113 ммоль) в ДМФА (650 мкл) при 602С додавали (ЄЕ)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-аміно-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-карбоксамід) (25 мг, 0,045 ммоль) і ТЕА (38 мкл, 0,27 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 1202б. Через 18 год. додавали додаткову кількість розчину СОЇ (30 мг, 0,19 ммоль) і 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (30 мг, 0,19 ммоль) (нагрівали в ДМФА протягом 10 хв при 6020). Реакційну суміш охолоджували, додавали воду й отриманий осад збирали фільтруванням і розтирали з гарячим Меон (1 мл) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (6,9 мг, 8,4 мкмоль, вихід 13 95) у вигляді жовто- коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 6 ррт 12,87 (с, 2Н), 7,96 (шир.с, 2Н), 7,65 (с, 2Н), 7,35 (шир.с, 7,26 (с, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 5,81 (шир.с, 2Н), 4,91 (шир.с, 4Н), 4,49-4,42 (м,
АН), 3,84 (т, У-6,46 Гц, 4Н), 2,14 (с, 6Н), 1,37-1,48 (м, 5Н), 1,30 (т, У-6,97 Гц, 6Н), 1,20 (дд, у-14,95, 7,60 Гц, 4Н), 0,74 (т, 9У-7,48 Гу, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод І): час утримування - 1,06 хв, ІМАНІ - 821,7039.
Приклад 33 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-ізопропокси-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід й С
Я (в) Шк фе МА
М
А ? (в) с на ф-т М
КС о (в
Приклад 33 можна отримати згідно з комбінацією способів 2 і 4 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
Суміш НАТИ (190 мг, 0,500 ммоль), ОІЕА (0,16 мл, 0,93 ммоль) і 1-етил-З-метил-1Н-піразол-
Б-карбонової кислоти (70 мг, 0,45 ммоль) в ММР (З мл) перемішували при кімнатній температурі.
Зо Через 15 хв додавали (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-7-ізопропокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (86 мг, 0,19 ммоль) і суміш перемішували при 6020 протягом 16 год. Реакційну суміш обробляли водою, і отриману тверду речовину збирали фільтруванням і потім очищали ВЕРХ (колонка Сетіпі-С18, 150х21,2 мм, 5 мкм, 30- 50 96 СНІСМ в НО, 0,1 95 ТФК, 15 хв) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (23 мг, 0,031 ммоль, вихід 17 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,82 (с, 2Н), 7,96 (д, У-14,3 Гц, ЗН), 7,72 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-11,6 Гу, ЗН), 6,55 (с, 2Н), 5,96 (дд, 9У-13,5, 7,7 Гц, 1 Н), 5,80 (д, У-15,7 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,84 (д, 9-4,9 Гц, 2Н), 4,73-4,79 (м, 1Н), 4,54 (тд, 9У-14,3, 7,1 Гу, 4Н), 2,13 (д, 95,8 Гц, 6Н), 1,28 (дт, 9-12,1, 7,1 Гу, 6Н), 1,14 (д, 9-6,0 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,413 хв, (МАНІ - 735,2.
Приклад 34 (Є)-1,1-(Бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- ізопропоксипропокси)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід) дигідрохлорид о Я (в) ну
Нам і; я ва о Я оди у о7итто
Ж ї с нд т М
АС о (в
Приклад 34 можна отримати згідно зі способом 2 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
До розчину 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5о-карбонової кислоти (110 мг, 0,711 ммоль), НАТО (271 мг, 0,711 ммоль) і НОВІ (54,5 мг, 0,356 ммоль) в ДМФА (0,9 мл) додавали суспензію (Е)- 1,1-(бут-2-ен-1,4-дііл)біс(2-аміно-7-(3-ізопропоксипропокси)-1Н-бензо|а|-імідазол-5- карбоксаміду) (151 мг, 0,377 ммоль) і ТЕА (0,20 мл, 1,4 ммоль) в ДМФА (3,8 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували ЕОАс (2х), і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі і концентрували. Отриманий залишок очищали на силікагелі (колонка Із5со КІ 40 г), елююючи сумішшю 0-20 96 МеОН в ОСМ з отриманням вільної основи вказаної у заголовку сполуки (105 мг, 0,116 ммоль, вихід 49 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Порцію даної речовини (80 мг, 0,088 ммоль) розчиняли в Мен (2 мл) і ОСМ (2 мл) і обробляли 4 Н розчином НОСІ в діоксані (0,044 мл, 0,18 ммоль). Через 5 хв реакційну суміш додавали до Месм (випадала дуже невелика кількість твердої речовини) і суміш концентрували. Отриманий залишок розтирали з
ЕКОАс з отриманням вказаної у заголовку сполуки (68 мг, 0,069 ммоль, вихід 79 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,00 (шир.с, 2Н), 7,65 (д, 9У-1,01 Гц, 2Н), 7,35 (шир.с, 2Н), 7,30 (д, У-1,01 Гц, 2Н), 6,55 (с, 2Н), 5,83 (шир. с, 2Н), 4,94 (шир. с, 4Н), 4,54 (кв, 9У-7,10 Гц, 4 Н), 4,00 (т, 9У-6,21 Гц, 4Н), 3,32-3,41 (м, 2Н), 3,21-3,31 (м, 4Н), 2,13 (с, 6Н), 1,69 (т, 9У-6,21 Гц, 4Н), 1,29 (т, У-7,10 Гц, 6Н), 0,98 (д, 9-6,08 Гц, 12Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування : 1,10 хв, (М/2-НІ - 455,5857.
Приклад 35 (Е)-2-(1-Етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-(морфолінометил)-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-
Б-карбоксамід трифторацетат (в)
У м мм нМ-4 хо / М
М
? 8. и но де Мк у й А : КС о (в
Приклад 35 можна отримати згідно з комбінацією способів 2 і З з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання:
Суміш 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (117 мг, 0,760 ммоль), НАТИ (347 мг, 0,912 ммоль) і ОІЕА (0,319 мл, 1,824 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хв додавали (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-7- (морфолінометил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (140 мг, 0,304 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 502 протягом ночі. Додавали воду й отриману тверду речовину збирали фільтруванням й очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (10 мг, 12 мкмоль, вихід 3,9 95) у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,98 (шир.с, 2Н), 10,59 (шир.с, 1Н), 7,91-8,01 (м, 2Н), 7,74 (д, 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9-76 Гу, 1Н), 7,42 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,39 (м, ЗН), 6,56 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 5,93 (д, 9-16
Гц, 2Н), 5,38-5,50 (м, 2Н), 5,10 (шир.с, 2Н), 4,79 (шир.с, 2Н), 4,48-4,55 (м, 4Н), 3,69-3,85 (м, 4Н), 3,03-3,32 (м, 4Н), 2,13 (с, 6Н), 1,21-1,40 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,328 хв, ІМЕНІ: - 733,2.
Приклад 36 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-(піперидин-4- ілупропокси)-1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-карбоксамід, гідрохлорид (є;
У м
МН мин - і
Ї М МН о (в) й -о пу (є) мм
М А прое (г) он Вос Її 3 Мн; сі М вав НА рай на т Орідр,РРиІ бос а То, В й мо -- 2 - -щь-е ж ная ВИК о ТНЕ, кімн.теюмп. Ї Мох пи он о о нн МВос Нм МВоє и и о о вк. о т
ОМ он и МН НА ОоНМ. и нн м г ож о Ммазвжю,МНОН нам о « ни пен меон, но ЕЮС, ТЕД, кімн.теми. кімн.теми. ої мн; ої мн. о о
М. м в. чн
М: АД й М: АЖ
Й ле, / те о я кіма.темп. то о Для и ль
До ко о о
Стадія 1: трет-бутил 4-(3-(5-карбамоїл-2-хлор-3-нітрофенокси)пропіл)піперидин-1- карбоксилат
(е)
ВосМ СІ
НОМ мо, (в) 4-Хлор-3-гідрокси-5-нітробензамід а г, 4,62 мМмоль)), трет-бутил 4-(3- гідроксипропіл)піперидин-1-карбоксилат (1,348 г, 5,54 ммоль) і трифенілфосфін (2,059 г, 7,85 ммоль) змішували в ТГФ (20 мл) при 02С, і потім додавали діїзопропіл (Е)-діазол-1,2- дикарбоксилат (1,545 мл, 7,85 ммоль). Реакцію підтримували при кімнатній температурі протягом 16 год., потім жовтий розчин концентрували і залишок розподіляли між водним розчином МансСоОз і ЕІЮАс. Органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували над М9505 і концентрували до жовтого залишку. Даний залишок очищали Ізсо СотрШавзп (10 96-50 95 (суміш 3:11 ЕЮАС/ЕОН) /гексан, з 2 95 МНАОН, колонка Кеадізер 40 г). Зібрані фракції, що містять продукт, об'єднували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (2,83 г, чистота 61 95, 3,91 ммоль, вихід 85 95). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-йв) б ррт 8,29 (с, 1Н), 8,04 (д, 951,77 Гц, 1Н), 7,87 (д, У-1,52 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 4,22 (т, 9У-6,34 Гц, 2Н), 3,93 (д, У-10,90 Гц, 2Н), 2,68 (шир.с, 2Н), 1,77-1,88 (м, 2Н), 1,67 (д, 9У-11,41 Гц, 2Н), 1,47 (шир. с, 1Н), 1,34-1,42 (м, 11Н), 0,89-1,05 (м, 2Н); РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 1,25 хв, ІМ-100| - 342,0.
Стадія 2: трет-бутил (Е)-4-(3-(5-карбамоїл-2-((4-(4-карбамоїл-2-метокси-6- нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)ламіно)-З-нітрофенокси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат
НМ Я МВос у / (о)
ОМ нму и МН ля
ОМ. 2. о Мн; (Е)-4-(4-Амінобут-2-ен-1-іл)ламіно)-3-метокси-5-нітробензамід трифторацетат (1 г, 2,54 ммоль) суспендували в н-бутанолі (10 мл) при кімнатній температурі, потім додавали БІРЕА (2,66 мл, 15,22 ммоль) і трет-бутил 4-(3-(5-карбамоїл-2-хлор-3-нітрофенокси)пропіл)піперидин- 1-карбоксилат (2,021 г, 2,79 ммоль). Потім реакційну суміш витримували при 12020 протягом 48 год., потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Коричневу тверду речовину збирали фільтруванням та очищали ізсо СотрШав5п (20 95-80 95 (суміш 3:1
ЕЮОАС/ЕЮОН) /гексан з 2 95 МНАОН, колонка КедізЗер 40 г). Зібрані фракції, що містять продукт, об'єднували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді червоної твердої речовини (204 мг, вихід 12 95). РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 1,25 хв, (М- 100г - 586,2.
Стадія 3: трет-бутил (Е)-4-(3-(3-аміно-2-((4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-метоксифеніл)аміно)бут-
Зо 2-ен-1-іл)аміно)-о--карбамоїлфенокси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат (в)
НМ МВос у / (в)
НМ нм. иеШ МН
Що о МН;
Гідросульфіт натрію (609 мг, 2,97 ммоль) розчиняли в НгО (5 мл) при кімнатній температурі, і потім даний розчин додавали до перемішуваного розчину трет-бутил (Е)-4-(3-(5-карбамоїл-2- ((4-(4-карбамоїл-2-метокси-б6-нітрофеніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)аміно)-3-
нітрофенокси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат (204 мг, 0,297 ммоль) і гідроксиду амонію (0,799 мл, 5,95 ммоль) в 20 мл Меон. Потім реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім суміш фільтрували і фільтрат частково концентрували для видалення
Меон. Отриману жовту водну суміш розподіляли між насиченим розчином Мансоз (водним) і
ЕТОАс. Органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували над Мазох, концентрували й очищали Із5со Сотрійазп (суміш 2 95-20 95 Меон/СНесСіг, 10 95 ТЕА в меон, колонка КейдізЗер 40 г). Зібрані фракції, що містять продукт, об'єднували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (77 мг, вихід 42 96). "Н
ЯМР (400 МГц, метанол-ді) б ррт 6,94 (т, 9У-2,15 Гц, 2Н), 6,89 (дд, 9У-4,56, 1,77 Гц, 2Н), 5,74 (д, 10. 9У-4,56 Гц, 2 Н), 4,05 (д, У-13,43 Гц, 2Н), 3,96 (т, 9У-6,34 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,52-3,62 (м, 4Н), 2,62-2,83 (м, 2Н), 1,77-1,88 (м, 2Н), 1,71 (д, 9-11,91 Гц, 2Н), 1,35-1,52 (м, 12Н), 0,99-1,16 (м, 2Н).
РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,64 хв, МАНІ: - 626,3.
Стадія 4: трет-бутил (Е)-4-(3-((5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-7-іл)окси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат
ВосМ
МН. о Мн; о й | І о до М и ун (в) МН що о см т й Де зни трет-Бутил Е-4-(3-(З-аміно-2-(4-(2-аміно-4-карбамоїл-6-метоксифеніл)аміно)бут-2-ен-1- іллуаміно)-5-карбамоїлфенокси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат (77 мг, 0,123 ммоль) розчиняли в
ДМФА (З мл) при 02С, і потім додавали 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонілізотіоціанат (0,308 мл, 0,123 ммоль). Потім реакційну суміш витримували при 02б протягом 15 хв, потім до реакційної суміші додавали ЕОС (28,3 мг, 0,148 ммоль) і ТЕА (0,043 мл, 0,308 ммоль). Потім реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували і жовтий залишок очищали на силікагелі (суміш 20-50 95 Меон/СНесі», 10 95 ТЕА в МеоОоН, колонка Кейдібер 40 г). Зібрані фракції, що містять продукт, об'єднували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (87 мг, вихід 52 90). РХ-МСО (РХ-МС метод К): час утримування : 1,11 хв, МАНІ" - 948,3.
Приклад 36 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-(піперидин-4- ілупропокси)-1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-
Зо карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-карбоксамід гідрохлорид о
М
В. н - Мн» - г тн о (в) -о і т-у
Ге Мом
М же УФ
ДО Щі
Ге
Стадія 5: трет-бутил (Е)-4-(3-((5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-7-іл)окси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат (87 мг, 0,092 ммоль) суспендували в Меон (40 мл) і додавали НСЇІ (4 Н розчин в 1,4-діоксані) (0,575 мл, 2,30 ммоль). Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом 48 год., потім суміш концентрували і залишок очищали ВЕРХ (колонка Х5ЕЇ ЕСТ СН С18, 150 ммх30 мм,
внутрішній діаметр 5 мкм, суміш 1595-8595 10 мМ розчин бікарбонат амонію у воді з ацетонітрилом). Цільові фракції об'єднували і частково концентрували у вакуумі і збирали білий осад з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (30 мг, вихід 37 У). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б ррт 8,57 (с, 1Н), 7,63 (д, 9-1,01 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н) (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,85 (шир.с, 2Н), 5,03 (шир.с, АН), 4,54-4,73 (м, 4Н), 3,81 (т, 9-6,46 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,23 (д, У-12,93 Гц, 2Н), 2,72-2,85 (м, 2Н), 2,24 (д, У-12,17 Гц, 6Н), 1,74 (д, 9-13,69 Гц, 2Н), 1,12-1,54 (м, 13Н). РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,72 хв,
ІМАНІ - 848,6.
Приклад 37 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-(піперазин-1- ілупропокси)-1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід
Ге)
М н - Мна
Х- г ки о у о лики -о ту
Ге) М й Я
І о о І МВ. н 2 1 сі Ме рити ОС ня ої С ОІДО, РРАЗ восм. 0 сі по, Й " Він ОСПРЕА, п-ВиОН о ТНЕ, кімнлема. | Мо; 1209 он о а на (твоє нм (вес ої їй о Я вд. ДО
ОЖ НК. и нн НМ НМ щи Мн Ше г о ож о Маз8204, МНАОН на о ї - 5 5 5 - Я -як - 5 --я-
Меон, ньо ЕЮС, ТЕА, кімн.тем. кімн.темп. ат тун, ої мн; о о
М М
В, ні-4 щі В), нд-ї Го» - М (т нвос - М ун о о / одини неї, меон / о дич зо ту Й за пу о чМ-ю кІімНОоТеми. о чек ль ль я мн я мн (а) (2)
Стадія 1: трет-бутил 4-(3-(5-карбамоїл-2-хлор-З-нітрофенокси)пропіл)піперазин- 1- карбоксилат
(тато
Восм. СІ
НьМ мо; (г)
Трифенілфосфін (2,059 г, 7,85 ммоль), трет-бутил 4-(З-гідроксипропіл)піперазин-1- карбоксилат (1,692 г, 6,93 ммоль) і діїзопропіл (Е)-діазен-1,2-дикарбоксилат (1,587 г, 7,85 ммоль) змішували в ТГФ (20 мл) при 02С, і потім додавали 4-хлор-3-гідрокси-5-нітробензамід (1 г, 4,62 ммоль). Реакційний розчин витримували при кімнатній температурі протягом 16 год., потім коричневий реакційний розчин розподіляли між насиченим розчином Мансоз (водним) і
ЕТОАс. Органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували над Мазох, концентрували й очищали на силікагелі (20 95-80 95 (суміш 31 ЕТАС/ЕЮН) /гексан, з 2 90
МНАОН, колонка Кеаїібер 330 г). Цільові фракції об'єднували й концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (970 мг, вихід 47 Фо). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,30 (с, 1Н), 8,05 (д, У-1,77 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-1,77 Гу, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 4,28 (т, 9У-6,21 Гц, 2Н), 3,31 (шир.с, 4Н), 2,48 (т, 9У-7,10 Гц, 2Н), 2,33 (т, 9-4,94 Гц, 4Н), 1,96 (т, 96,59 Гу, 2Н), 1,40 (с, 9Н). РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,69 хв, МАНІ. - 443,4.
Стадія 2: трет-бутил (Е)-4-(3-(5-карбамоїл-2-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензоїдЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)аміно)-3- нітрофенокси)пропіл)піперазин-1-карбоксилат (в) ном МВос и С о
ФМ НМ. у МН що 07 Мн; (Е)-1-(4-Амінобут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід дигідрохлорид (242 мг, 0,499 ммоль) розчиняли в н-бутанолі (10 мл) при кімнатній температурі, і потім додавали ОІРЕА (0,476 мл, 2,72 ммоль) з подальшим додаванням трет-бутил 4-(3-(5-карбамоїл-2-хлор-3-нітрофенокси)пропіл)піперазин- 1- карбоксилату (201 мг, 0,454 ммоль). Реакційну суміш витримували при 12020 протягом 16 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і червону тверду речовину збирали фільтруванням (296 мг, вихід 73 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,14 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,84 (т, 9-6,46 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,30-7,41 (м, ЗН), 6,59 (с, 1Н), 5,61-5,87 (м, 2Н), 4,89 (д, У-5,58 Гц, 2Н), 4,58 (кв, У-7,35 Гц, 2Н), 4,14 (шир.с, 2Н), 3,89 (т, 9У-6,34
Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,25 (шир. С, 4Н), 2,27 (т, 9У-6,72 Гц, 2Н), 2,21 (шир.с, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 1,75 (д, 6,08 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,23-1,35 (м, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,78 хв, І МАНІ" - 818,4.
Коо) Стадія 3: трет-бутил (Е)-4-(3-(3З-аміно-5-карбамоїл-2-((4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)аміно)фенокси)пропіл)піперазин-1-карбоксилат (в)
Нам (бос 5 / ко (є)
НМ ну СИ МН 7
Н.М. з. о МН
Гідросульфіт натрію (371 мг, 1,81 ммоль) розчиняли в НО (2 мл) при кімнатній температурі, і потім додавали розчин трет-бутил (Е)-4-(3-(5-карбамоїл-2-((4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил- 1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)аміно)-3- нітрофенокси)пропіл)піперазин-1-карбоксилату (296 мг, 0,362 ммоль) і гідроксид амонію (0,486 мл, 3,62 ммоль) в 5 мл МеоОонН. Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім реакційну суміш фільтрували і фільтрат частково концентрували для видалення МеоН. Отриману жовту водну суміш потім екстрагували ЕАс 3 рази, органічні екстракти об'єднували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (114 мг, вихід 40 95). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 7,60 (д, 10.9-1,27 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-1,27 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,59 (д, 9-1,77 Гц, 1Н), 5,74-5,84 (м, 1Н), 5,53-5,65 (м, 1Н), 4,12 (кв, У-7,18 Гц, 2 Н), 3,84-3,91 (м, ЗН), 3,61-3,71 (м, 4Н), 3,38 (шир.с, 4Н), 2,31-2,36 (м, 6Н), 2,26 (с, З Н), 2,03 (с, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,42 (т, 9-7,10 Гц, ЗН). РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,65 хв, МАНІ" - 788,5.
Стадія 4: трет-бутил (Е)-4-(3-((5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-7-іл)окси)пропіл)піперазин-1-карбоксилат (в)
У М мем н-ї нг
І у М (во о о м. / ин о і У (о) Мом " же У ося. (г)
Трет-бутил (Е)-4-(3-(3З-аміно-5-карбамоїл-2-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензоїдЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)яаміно)фенокси)пропіл) піперазин-1-карбоксилат (114 мг, 0,145 ммоль) розчиняли в ДМФА (10 мкл) при 02С, їі потім додавали 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонілізотіоціанат (0,362 мл, 0,145 ммоль). Реакційну суміш витримували при 020 протягом 15 хв, потім до реакційної суміші додавали ТЕА (0,050 мл, 0,362 ммоль) і ЕЮОС (33,3 мг, 0,174 ммоль). Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом 16 год. Потім реакційну суміш додавали в перемішуваний насичений розчин Мансо»з (водний). Отриманий білий осад збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (103 мг, вихід 75 90). РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,82 хв,
ІМНІ" - 950,5.
Приклад 37 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-(піперазин-1-
Зо ілупропокси)-1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (є)
У М ін - МН»
ЩО М (тн о о м. / мая -о і У (є) Мом й же сто (г)
Стадія 5: трет-бутил (Е)-4-(3-((5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол- 5-карбоксамідо)-1Н-бензо|а|їмідазол-7-іл)окси)пропіл)піперазин-1-карбоксилат (103 мг, 0,109 ммоль) розчиняли в Мен (2 мл) і ОСМ (2 мл), потім додавали НС (4Н розчин в 1,4-діоксані)
(0,271 мл, 1,085 ммоль). Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом 16 год. Потім до реакційної суміші додавали ДМСО (2 мл) і цю суміш фільтрували і фільтрат концентрували й очищали ВЕРХ (колонка Х5ЕГ ЕСТ СН С18, 150 ммх30 мм, внутрішній діаметр упаковки 5 мкм, 30 95-85 95 10 мМ бікарбонату амонію у воді з ацетонітрилом). Чисті фракції після ВЕРХ об'єднували і частково концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білого осаду (25 мг, вихід 27 95). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б ррт 7,57 (д, 9У-16,48 Гц, 2Н), 7,14-7,30 (м, 2Н), 6,50-6,70 (м, 2Н), 5,81 (д, 9У-3,04 Гц, 2Н), 4,99 (шир. с, 4Н), 4,50-4,69 (м, 4Н), 3,86 (т, 9У-5,70 Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,81 (т, 9У-4,69 Гц, 4Н), 2,32-2,36 (м, 6Н), 2,20 (д, У-12,93 Гц, 6Н), 1,70 (шир.с, 2Н), 1,25-1,45 (м, 6Н), РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,67 хв, МАНІ" - 849,8.
Приклад 38 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-етокси-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о
См мно о іч Мн»
ДИ роде пе- М
НИ ут (о) Мн Нм (в) йе уча -к М У
Приклад 38 можна отримати згідно зі способом 20 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: (Е)-1-(4-((2-аміно-4- карбамоїл-6-(З3-морфолінопропокси)феніл)аміно)бут-2-ен-1-іл)7-етокси-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (46 мг, 0,065 ммоль) розчиняли в
ДМФА (655 мкл) при 02С, і потім додавали 1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонілізотіоціанат (196 мкл, 0,079 ммоль). Реакційний розчин витримували при 09С протягом 15 хв, потім додавали ЕОС (15,06 мг, 0,079 ммоль) і ТЕА (22,81 мкл, 0,164 ммоль) і реакційний розчин витримували при кімнатній температурі. Через 16 год. реакційну суміш концентрували і жовтий залишок очищали ВЕРХ (колонка Х5ЕГ ЕСТ СН С18, 150 ммх30 мм, внутрішній діаметр упаковки 5 мкм, 15 95-55 95 10 мМ бікарбонату амонію у воді з ацетонітрилом). Цільові фракції об'єднували і концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (19,2 мг, вихід 34 95). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а»я) б ррт 7,62 (д, 9-1,27 Гц, 1Н), 7,58 (д, 9-1,27 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-1,27 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-1,27 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,78 (д, 9-3,30 Гц, 2Н), 5,01 (д, 9У-2,79 Гц, 4Н), 4,63 (кв, 9-7,10 Гц, 4Н), 3,86-4,08 (м, 6Н), 3,69-3,81 (м,
Зо 2Н), 3,37 (шир.с, 2Н) 3,16-3,23 (м, 2Н), 2,97 3,13 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 1,96-2,04 (м, 2Н), 1,39 (т, у-7,10 Гц, 6Н), 1,15 (т, 9-6,97 Гц, ЗН). РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,76 хв,
ІМАНІ - 864,5.
Приклад 39 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-(3-(диметиламіно)пропокси)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід дигідрохлорид
(І о ГИ іо М Мн // нк-й 2
М
(о)
ОХ
М роя ф-н
Нам М 71
М
(в) М о -/
До розчину (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду гідрохлориду (150 мг, 0,184 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали ТЕА (0,20 мл, 1,435 ммоль). Розчин охолоджували до 020. При цій температурі додавали метансульфонілхлорид (42,0 мг, 0,367 ммоль). Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 1 год., потім додавали ще 1 екв метансульфонілхлориду (21,0 мг, 0,183 ммоль), і реакцію продовжували при 020 протягом 1 год.
Потім до реакційної суміші додавали КгСОз (127 мг, 0,918 ммоль) з подальшим додаванням 1 мл диметиламіну (2 М розчин в ТГФ, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 8020 в герметично закритій пробірці протягом 2 сгод., потім давали охолодитися до кімнатної температури і неочищену речовину очищали ВЕРХ з розділенням по масі. Аналіз ВЕРХ проводили на колонці ХЗЕ ЕСТ 5СН С18. Елюєнти: А-10 мМ бікарбонат амонію в Но, доведений аміаком до рН 10, В-МесМм Во9»:15-55. Збирали бажані піки ММУ. Розчинник видаляли і залишок розчиняли в 1 мл МеОН. Додавали 4 Н розчин НСІ в діоксані (1 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Видаляли розчинник і тверду речовину промивали етиловим ефіром (5 мл) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (76 мг, 0,082 ммоль, вихід 44,7 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 600 МГц): б ррт 12,89 (шир.с, 2Н), 10,18-10,41 (м, 1Н), 7,96-8,04 (м, 2Н), 7,66 (д, У-10,0 Гц, 2Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 6,53 (д, 9-2,8 Гу, 2Н), 5,82 (дт, У-15,5, 5,3 Гц, 1Н), 5,71 (дт, 9У-15,4, 5,6 Гц, 1Н), 4,85-4,98 (м, 4Н), 4,52 (квінт, 9У-6,5
Гц, 4Н), 3,96-4,04 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,00-3,09 (м, 2Н), 2,66 (д, 9-48 Гц, 6Н), 2,11 (д, У-4,4 Гц, 6Н), 1,85-2,03 (м, 2Н), 1,20-1,32 (м, 6Н); РХ-МС метод К: час утримування - 0,67 хв, МАНІ: - 808,5.
Приклад 40 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- (метиламіно)пропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензої|дч|імідазол 5-карбоксамід дигідрохлорид г о и
М М
ХУ Мн
М
(є) со Й іч
М нм ау ду
М о ми о -/
До розчину (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-
Зо гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду гідрохлориду (100 мг, 0,122 ммоль) додавали ТЕА (0,102 мл, 0,734 ммоль). Розчин охолоджували до 020. Добавлялі метансульфонілхлорид (28,0 мг, 0,245 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом
1 год., потім додавали ще 1 екв М5СЇІ, і реакцію продовжували при 02С протягом 2 год. Потім до реакційної суміші додавали К»СОз (85 мг, 0,612 ммоль), з подальшим додаванням 1 мл метанаміну (2 М розчин в ТГФ, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 8020 в герметично закритій пробірці протягом 2 год., потім реакційній суміші давали охолодитися до кімнатної температури і фільтрували. Сирий фільтрат очищали ВЕРХ з розділенням по масі.
Аналіз ВЕРХ проводили на колонці ХЗЕГЕСТ 5СН С18. Елюєнти: А-10 мМ бікарбонат амонію в
НгО, доведений аміаком до рН 10, В-МесМ Во: 15-55. Збирали бажані піки МУМ і видаляли розчинник. Речовину розчиняли в 2 мл Меон і додавали 1 мл 4 Н розчину НСІ в діоксані. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв, потім концентрували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (33 мг, 0,037 ммоль, вихід 30,2 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,90 (шир.с, 1Н), 8,79 (шир.с, 2Н), 8,03 (шир.с, 2Н), 7,66 (д, 9У-7,10 Гц, 2Н), 7,26-7,48 (м,
АН), 6,52 (с, 2Н), 5,68-5,90 (м, 2Н), 4,92 (дд, 9У-17,24, 4,06 Гц, 4Н), 4,52 (кв, У-6,76 Гц, 4Н), 4,09 (т, у4-5,58 Гц, 2Н) 3,73 (с, ЗН), 2,90 (д, 9-5,58 Гц, 2Н), 2,46 (т, У-5,32 Гц, ЗН) с, 6Н), 1,88-2,01 (м, 2Н), 1,27 (т, У9-6,97 Гц, 6Н); РХ-МС метод К: час утримування - 0,66 хв, (МАНІ: - 7944.
Приклад 41 (Е)-7-(3-Амінопропокси)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7- метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-карбоксамід дитрифторацетат я о Ії
М М МН
Мет
М
(о) / то
М мно
Нам же ж т о -/
До розчину (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду дигідрохлориду (100 мг, 0,117 ммоль) додавали ТЕА (0,049 мл, 0,351 ммоль). Розчин охолоджували до 020. Додавали метансульфонілхлорид (0,014 мл, 0,176 ммоль) і реакційну суміш залишали підігріватися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім додавали ще 0,5 екв М5СІ і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім додавали ще 0,5 екв М5СІ і реакційну суміш перемішували ще 1 год. Потім до реакційної суміші додавали К2СОз (81 мг, 0,586 ммоль) з подальшим додаванням 7 М розчину аміаку в МеОоОНнН (0,177 мл, 1,171 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 5020 в герметично закритій
Зо пробірці протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрували і сирий фільтрат очищали ВЕРХ з розділенням по масі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (15,6 мг, 13,2 95). Аналіз ВЕРХ проводили на колонці ХЗЕГЕСТ ЗСН С18. Елюєнти: А-Н2гО (0,1 95 ТФК), В-Месм (0,1 95 ТФК)
Во: 15-55. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,86 (шир. с, 1Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,76 (шир.с, 2Н), 7,65 (дд, 9У-6,21, 0,89 Гц, 2Н), 7,40 (шир.с, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 6,51 (д, У-8,87 Гц, 2Н), 5,77-5,88 (м, 4Н), 4,91 (дд, 9-9,50, 4,44 Гц, 4Н), 4,43-4,59 (м, 4Н), 4,10 (т, 9-5,96 Гц, 2Н), 3,72 (с,
ЗН) 2,83-2,97 (м, 2Н), 2,11 (д, У-5,07 Гц, 6Н), 1,90 (квінт, У-6,40 Гц, 2Н), 1,26 (тд, У-7,10, 4,82 Гу, 6Н); РХ-МС метод К: час утримування - 0,65 хв, МАНІ - 780,5.
Приклад 42 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-(3- гідроксипіролідин-1-іл)упропокси)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід
(І о ГИ і М Мн
М нк-й ?
М
(в) / ГО он о у,
М
МН
М
(в) 7 й -/
До розчину (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду дигідрохлориду (100 мг, 0,117 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали ТЕА (71,1 мг, 0,703 ммоль). Розчин охолоджували до 020. Прі цій температурі додавали метансульфонілхлорид (26,8 мг, 0,234 ммоль). Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 45 хв. Потім додавали ще 1 екв М5СІ (13,5 мг), продовжували перемішувати при 02 протягом 2 год. Потім до реакційної суміші додавали
КСО» (97 мг, 0,703 ммоль) з подальшим додаванням піролідин-З-олу (102 мг, 1,17 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 8020 в герметично закритій пробірці протягом 1 год., потім реакційній суміші давали охолодитися до кімнатної температури і реакційну суміш фільтрували.
Сирий фільтрат очищали ВЕРХ з розділенням по масі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (56,6 мг, 0,063 ммоль, вихід 54,0 95). Аналіз ВЕРХ проводили на колонці Х5ЕГ ЕСТ 5СН
С18. Елюєнти: А-10 мМ бікарбонат амонію в Н2О, доведений аміаком до рн 10, В-мМмесМм Воо: 15-55. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,84 (шир. с, 2Н) 7,92-8,06 (м, 2Н) 7,61-7,69 (м, 2Н) 7,23-7,44 (м, 4Н), 6,46-6,61 (м, 2Н), 5,72-5,96 (м, 2Н), 4,91 (дд, 9У-13,05, 4,18 Гц, 4Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,52 (кв, 9У-7,18 Гц, 4 Н), 4,12 (шир. с, 1Н), 3,97 (т, У-5,96 Гц, 2Н), 3,35 (шир.с, 2Н), 2,54-2,65 (м, 1Н), 2,33-2,47 (м, 4Н), 2,26 (шир.с, 2Н), 2,12 (д, 9-8,36 Гц, 6Н) 1,81-1,96 (м, 1Н) 1,60-1,76 (м, 2Н) 1,46 (дд, У-8,24, 4,69 Гц, 1Н), 1,19-1,37 (м, 6Н); РХ-МС метод К. час утримування - 0,72 хв,
ІМАНІ - 850,9.
Приклад 43 (Є)-1-КЕ)-4-(Е)-5-Карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3-(4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-іл)упропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5- карбоксамід т о "ай й М ред, Мн
М
(є) он о
М то
М дУ-т
Нам М / що М (в) М о -/
До розчину (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-карбоксаміду гідрохлориду (80 мг, 0,098 ммоль)
Зо в ДМФА (2 мл) додавали ТЕА (0,136 мл, 0,979 ммоль) при кімнатній температурі. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв, потім при цій температурі додавали метансульфоновий ангідрид (51,1 мг, 0,294 ммоль). Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 45 хв. Потім до реакційної суміші додавали КгСОз (200 мг, 1,447 ммоль) з подальшим додаванням 2-(піперазин-1-іл)етан-1-олу (127 мг, 0,979 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 802С в герметично закритій пробірці протягом 1 год. і при 5020 протягом ночі, потім реакційній суміші давали охолодитися до при кімнатної температури і фільтрували. Сирий фільтрат ВЕРХ з розділенням по масі. Збирали бажані піки МУМ. Видаляли розчинник з отриманням вказаної у заголовку сполуки (45,1 мг, 0,051 ммоль, вихід 51,6 95). Аналіз ВЕРХ проводили на колонці ХЕ ЕСТ 5СН С18. Елюєнти: А-10 мМ бікарбонат амонію в Но, доведений аміаком до рН 10, В-МесмМ Вов: 15-55. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,85 (шир.с, 2Н), 7,98 (шир.с, 2Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 7,21-7,45 (м, 4Н) 6,47-4,65 (м, 4Н), 4,34 (шир. с, 1Н), 3,91 (т, 9У-5,96 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,44 (кв, 9У-6,08 Гц, 2Н), 2,18-2,93 (м, 1ОН), 2,14 (с, ЗН) 1,57-1,70 (м, 2Н), 1,29 (кв, У-7,10 Гц, 6Н); РХ-МС метод К: час утримування - 0,66 хв, (МАНІ - 893,4.
Приклад 44 (Є)-1-КЕ)-4-(Е)-5-Карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3-(3- (гідроксиметил)морфоліно)пропокси)-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5- карбоксамід дитрифторацетат а он Ї
М ред ду
М
(е) ше й о
М он «Ко у бом о -/
До розчину (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду гідрохлориду (100 мг, 0,122 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали ТЕА (0,20 мл, 1,435 ммоль). Розчин охолоджували до 020 і додавали метансульфонілхлорид (28,0 мг, 0,245 ммоль) при цій температурі. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 1 год. Потім додавали ще 1 екв МЗ5СЇї, продовжували перемішувати при 02 ще З год. Потім до реакційної суміші додавали К»СОз (85 мг, 0,612 ммоль) з подальшим додаванням морфолін-З-ілметанолу (86 мг, 0,734 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 5020 в герметично закритій пробірці протягом ночі, потім реакційній суміші давали охолодитися до кімнатної температури і фільтрували. Сирий фільтрат
ВЕРХ з розділенням по масі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (13,1 мг, 9,66 95). Аналіз
ВЕРХ проводили на колонці ХЕ ЕСТ ЗСН С18. Елюєнти: А-Н2гО (0,1 95 ТФК), В-МесмМ (0,1 95
ТФК) Вр: 15-55. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,49-13,47 (м, 1Н), 9,64 (шир.с, 1Н), 7,99 (д, 9У-9,89 Гц, 2Н), 7,67 (д, 9-7,60 Гц, 2Н), 7,40 (шир. с, 2Н), 7,31 (д, 9-8,11 Гц, 2Н), 6,54 (д, У-1,77
Гц, 2Н), 5,70-5,85 (м, 2Н) 5,01 (м, 6Н), 4,54 (дд, 9У-6,72, 3,68 Гц, 4Н) 3,84-4,13 (м, 5Н) 3,73-3,81 (м, 1Н) 3,54-3,66 (м, 2Н) 3,43 (м, (м, 5Н), 2,12; РХ-МС метод К: час утримування - 0,72 хв, |МНІ: - 880,5.
Приклад 45 (Є)-1-КЕ)-4-(Е)-5-Карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3- дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-(3-(етил(2-метоксіетил)іаміно)пропокси)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензо|д|Іімідазол-5-карбоксамід т о ми" у М
МН ред, 2
М
(о) / 1 97 -о х.
М
-М н М (в) М о -/
До розчину (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду гідрохлориду (100 мг, 0,122 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали ТЕА (0,171 мл, 1,224 ммоль) при кімнатній температурі. При цій температурі додавали метансульфоновий ангідрид (42,6 мг, 0,245 ммоль). Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 1 год. Потім додавали ще 1 екв метансульфонового ангідриду, продовжували перемішувати при кімнатній температурі протягом
ЗО хв. Потім до реакційної суміші додавали К»2СОз (169 мг, 1,224 ммоль), з подальшим додаванням М-етил-2-метоксіетан-1-аміну (126 мг, 1,224 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80207 в герметично закритій пробірці, потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Сирий фільтрат очищали ВЕРХ з розділенням по масі (2 інжектування). Збирали бажані піки МУУ і видаляли розчинник з отриманням вказаної у заголовку сполуки (21,1 мг, 0,024 ммоль, вихід 19,52 95). Аналіз ВЕРХ проводили на колонці
Х5ЕГЕСТ СН С18. Елюєнти: А-10 мМ бікарбонат амонію в НО, доведений аміаком до рН 10,
В-Месм Во: 15-55. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,81 (шир.с, 2Н), 7,98 (шир.с, 2Н), 7,59- 7,71 (м, 2Н), 7,24-7,42 (м, АН) 6,46 (м, 2Н), 5,75-5,94 (м, 2Н), 4,92 (дд, 9У-16,73, 4,06 Гц, 4Н), 4,47- 4,42 (м, 4Н), 3,96 (т, 9У-5,83 Гц, 2 Н), 3,72 (с, ЗН) 3,24 (т, 9-6,08 Гц, 2Н) 3,11 (с, ЗН), 2,41 (т, 9У-5,96 Гц, 4Н), 2,34 (кв, 9У-7,10 Гц, 2 Н), 2,12 (д, У-10,39 Гц, 6Н), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,29 (кв, у-7,10 Гу, 6Н) 0,82 (т, 9-6,97 Гц, ЗН); РХ-МС метод К: час утримування-0,69 хв, |М-НІ" - 866,4.
Приклад 46 (Є)-1-КЕ)-4-(Е)-5-Карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3-(4-(2- метоксіетил)піперазин-1-ілупропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5- карбоксамід тритрифторацетат т о м"? й М у МН ред 2
М
(в) (в) (ле - / щу шо
М
-М
НОМ 0 У н М (в) М (в) -/
До розчину (Є)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1Н-бензо|а|мідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксаміду гідрохлориду (100 мг, 0,122 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали ТЕА (0,171 мл, 1,224 ммоль). Розчин охолоджували до 020.
При цій температурі додавали метансульфоновий ангідрид (42,6 мг, 0,245 ммоль). Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 1 год. Додавали ще один екв МФ5СЇ, продовжували перемішувати при 02С протягом 2 год. Потім додавали КгСОз (85 мг, 0,612 ммоль) з подальшим додаванням 1-(2-метоксіетил)піперазину (176 мг, 1,224 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 5020; у герметично закритій пробірці протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Сирий фільтрат ВЕРХ з розділенням за масою. Збирали бажані піки МУМ і видаляли розчинник з отриманням вказаної у заголовку сполуки (39,6 мг, 0,032 ммоль, вихід 25,9 95). Аналіз ВЕРХ проводили на колонці
ХЗЕГЕСТ СН С18. Елюєнти: А-Н2гО (0,1 96 ТФК), В-МесмМ (0,1 95 ТФК) Во: 15-55. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,90 (шир.с, 2Н) 8,00 (д, 9У-9,89 Гц, 2Н) 7,66 (с, 2Н), 7,40 (д, У-4,06 Гц, 2
Н), 7,22-7,35 (м, 2Н), 6,53 (д, 9У-4,06 Гц, 2Н), 5,70-5,89 (м, 2Н), 4,91 (дд, уУ-9,63, 4,56 Гц, 4Н), 4,53 (дд, 9У-7,10, 3,55 Гц, 6Н), 3,94-4,04 (м, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,60 (д, 9У-4,06 Гц, 2Н) 3,31 (с, ЗН), 3,09- 3,25, 5Н), 2,86 (шир.с, 4Н), 2,12 (д, 95,07 Гц, 6Н) 1,74-1,88 (м, 2Н) 1,28 (тд, 9У-7,10, 3,30 Гу, 6Н);
РХ-МС метод К: час утримування - 0,66 хв, МАНІ" - 907,4.
Приклад 47 8-Етил-23-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4"3-Ц(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3- карбоксамід ни В
Е Е гу МНВос Н
Ос ОО дня
МО; /ТЕА МО» ей
Е М.
РМ ЯМ МВ но
МНнВос уки -у суне
М РМ зм ) М 2 М
Зо во (й
У о-. МН о оо м ще 1. 7п, АСОН - т й д--чн; - - й т ач 2. ВІСМ М ЕОС, НОВЕ, ТЕА д- М ЗМ
МВ Нам
М й 1. НСЇ, (де-Бос) у М Мо, (в) РМВ и
М
, рр Б т 1. 21, АСОН
ТЕА Е о. МН о о 2. ВІСМ - | РАА--" - «/Л/ИЛЯА--» -- дм - -к с- А
М
Нам о ном. 2 у
М ї уд РМВ' в,
РМЕ М ном М М /" п- 2 у 7 Го л.маон п м-
МН (в) ------ 109 МН НМ (в) (в) О 2. ЕОСІНОВТ 2
Йтм - м МУ, -ії рих --к -
Стадія 1: З-фтор-М-(4-метоксибензил)-М-метил-2-нітроанілін
Е ой
ЯМ МВ
Розчин 1-(4-метоксифеніл)-М-метилметанаміну (5,23 г, 34,6 ммоль) в СНСіз (20 мл) додавали до перемішуваного розчину 1,3-дифтор-2-нітробензолу (5,5 г, 34,6 ммоль) і ТЕА (5,78 мл, 41,5 ммоль) в СНСіІз (250 мл) при кімнатній температурі в атмосфері Ме. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і потім нагрівали до 5020 протягом ночі.
Додавали насичений розчин Мансо», відділяли органічний шар, водний шар екстрагували ОСМ, і об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»5Оа, фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0- 12 95 Ес в гексані) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (8,5 г, 29,3 ммоль, вихід 85 о) у вигляді помаранчевого масла. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 7,29-7,34 (м, 1Н) 7,20 (д, 9У-8,28 Гц, 2Н), 6,86-6,93 (м, ЗН), 6,78 (т, 9-8,78 Гц, 1Н) 4,29 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН);
РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування : 1,28, (МАНІ: - 120,5.
Стадія 2: трет-бутил (4-((3-(4-метоксибензил)(метил)аміно)-2- нітрофеніл)аміно)бутил)карбамат н
МИТИ МНВос
МО
«М Мв
До розчину 3-фтор-М-(4-метоксибензил)-М-метил-2-нітроаніліну (8,5 г, 29,3 ммоль) у М, М- диметилформаміді (ДМФА) (60 мл) додавали трет-бутил(4-амінобутил)карбамат (8,27 г, 43,9 ммоль) при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом 10 хв. Потім додавали КгСОз (8,09 г, 58,6 ммоль) і суміш перемішували при 802б протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕОАс (200 мл) і послідовно промивали водою (300 мл), 5 90 розчином ГіСІ ії насиченим розчином солі. Органічний шар висушували над
Маг5О., фільтрували, концентрували й отриманий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-30 90 ЕОАс в гексані) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (10,68 г, 23,29 ммоль, вихід 80 95) у вигляді червоного масла. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) 6 ррт 7,09-7,28 (м, ЗН), 6,87 (д, У-7,53 Гц, 2Н), 6,40 (шир.с, 1Н), 6,29 (д, 7,03 Гу, 1Н), 4,57 (шир. с, 1Н), 4,32 (шир.с, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,11-3,30 (м, 4Н), 2,77 (шир.с, Н) 1,67-1,79 (м, 2Н) 1,55-1,67 (м, 2Н) 1,47 (с, 9Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,37, (МАНІ: - 459,2.
Стадія 3: трет-бутил (4-(2-аміно-3-(4- метоксибензил) (метил)аміно)феніл)аміно)бутил)карбамат
Н
М
ЗИ МНВос
МН»
М
7 "РМВ
Цинк (4,66 г, 71,3 ммоль) додавали порціями до перемішуваного розчину трет-бутил (4-((3- ((4-метоксибензил)(метил)аміно)-2-нітрофеніл)аміно)бутил)карбамату (10,9 г, 23,77 ммоль) в оцтовій кислоті (200 мл). Суміш перемішували протягом З год. і додавали ще одну порцію цинку (4,66 г, 71,3 ммоль). Суміш перемішували ще 30 хв. Тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЮОСМ (200 мл), промивали 15 95 розчином Ка»СОз і насиченим розчином солі. Органічний шар висушували над Ма25О54, фільтрували і потім концентрували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (9,95 г, 23,22 ммоль, вихід 98 95) у вигляді коричневої піни, яку використовували на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б ррт 7,24 (д, 9У-8,53 Гц, 2Н), 6,85 (д, 9У-8,28 Гц, 2Н),
Зо 6,66-6,73 (м, 1Н), 6,57-6,63, 1Н), 6,47 (д, 9-7,78 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н) 3,78 (с, ЗН), 3,13 (дт, 9У-13,30, 6,65 Гц, 4Н), 2,53 (с, ЗН), 1,58-1,76 (м, 4Н) 1,45 (с, 9Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,00, МАНІ" - 429 2.
Стадія 4: трет-бутил (4-(2-аміно-4-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)карбамат гідробромід
У,
М
Д-чно
М
5 2 РМмв трет-Бутил (4-аміно-3-((4-метоксибензил)(метил)аміно)феніл)аміно)бутил)карбамат (9,95 г, 23,22 ммоль) розчиняли в метанолі (80 мл), додавали ціаногенбромід (4,64 мл, 23,22 ммоль).
Суміш перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі, концентрували у вакуумі до приблизно 1/4 вихідного об'єму і додавали МесмМ (50 мл) і толуол (50 мл). Суміш концентрували насухо і висушували у вакуумі протягом 16 год. з отриманням вказаної у заголовку сполуки (12,54 г, кількісний вихід) у вигляді темно-коричневої твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод р): час утримування : 1,04, (МАНІ: - 454 2.
Стадія 5: етил 4-(5-(5-((1-(4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-4-((4-
метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1- ілупентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат - МНВос
РМЕ К пд в т о-- МН о о
А ок
Суміш 1-(5-(5-(етоксикарбоніл)-1-етил-З-метил-1Н-піразол-4-іл)упентил)-3-метил-1 Н-піразол-
Б-карбонової кислоти (1 г, 2,66 ммоль), трет-бутил (4-(2-аміно-4-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бутил)ікарбамату гідроброміду (1,704 г, 3,19 ммоль), ТЕА (1,111 мл, 7,97 ммоль), ЕОС (0,622 г, 3,45 ммоль) і НОВІ (0,610 г, 3,98 ммоль) в ММР (25 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту.
Реакційну суміш розбавляли ЕАс (100 мл), промивали насиченим розчином МанНсо»з, 5 95 розчином ГЇСІ ії насиченим розчином солі. Органічний шар висушували над Ма»5Оа, фільтрували, концентрували і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0- 4595 ЕОАс в ОСМ) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,3 г, 1,601 ммоль, вихід 60,3 90) у вигляді рожевої твердої речовини. РХ-МСО (РХ-МС метод Е): час утримування - 1,56,
ІМАНІ - 812,6.
Стадія 6: етил 4-(5-(5-((1-(4-амінобутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксилат дигідрохлорид - Мне
РМЕ / т в т о-- МН о о
А о - 4 Н розчин НС (2,232 мл, 8,93 ммоль) додавали до перемішуваного розчину етил 4-(5-(5-((1- (4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензоїдч|імідазол- 2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (1,45 г, 1,786 ммоль) у метанолі (15 мл). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували у вакуумі приблизно до 1/5 вихідного об'єму і додавали МесМ (10 мл) і толуол (10 мл). Суміш концентрували насухо і висушували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,45 г, 1,792 ммоль, вихід 100 95) у вигляді помаранчево-червоної твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без очищення. Имовірно кількісний вихід. РХ-МС (РХ-МС метод Е): час утримування - 1,19, (МАНІ - 712,6.
Стадія 7. етил 4-(5-(5-(1-(4-((4-карбамоїл-2-нітрофеніл)аміно)бутил)-4-((4-
Зо метоксибензил)(метил)аміно)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1- ілупентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
НьМ (є) (Те)
РМ ин ? щей о-. /Н г
Ге) у -4
Я а
М
До розчину етил 4-(5-(5-(1-(4-амінобутил)-4-((4-метоксибензил) (метил)аміно)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксилату дигідрохлориду (100 мг, 0,124 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали ТЕА (0,086 мл, 0,618 ммоль) з подальшим додаванням 4-феніл-З-нітробензаміду (22,76 мг, 0,132 ммоль) і суміш перемішували при 7020 протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою, тричі екстрагували ЕОАс, промивали насиченим розчином солі, висушували над Ма»бої, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (суміш
ЕЮН/ЕЮАс 0-5 95) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (74 мг, 0,084 ммоль, вихід 68,3 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 8,69 (с, 1Н) 7,91 (д, 9У-9,03 Гц, 1Н), 7,18-7,31 (м, ЗН) 7,09 (д, У-8,03 Гц, 1 Н), 6,96 (д, У-9,04 Гц, 1Н), 6,82-6,92 (м,
ЗН), 6,66 (с, 1Н), 4,65 (т, У-6,53 Гц, 2Н), 4,20-4,43 (м, 8Н), 3,76 (с, ЗН), 3,48 (т, 9У-6,27 Гц, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,59 (т, 9У-7,40 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,11 (с, (м, 2Н) 1,22-1,55 (м, 2Н), 1,22-1,35 (м, 9Н). РХ-МС (РХ-МС метод Е): час утримування - 1,41, МАНІ: - 877,5.
Стадія 8: етил 4-(5-(5-((1-(4-карбамоїлфеніл)аміно)бутил)-4-((4- метоксибензил) (метил)аміно)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1- іл)упентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
НОМ
(Фо) м ( і м і Н МН.
РМ и т о. МН о о
М с- ве
М
Цинк (0,240 г, 3,66 ммоль) додавали порціями до перемішуваного розчину етил 4-(5-(5-(1- (4-(4-карбамоїл-2-нітрофеніл)аміно)бутил)-4-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксилату (1,07 г, 1,221 ммоль) в оцтовій кислоті (10 мл). Суміш перемішували протягом 30 хв і додавали ще одну порцію цинку (0,240 г, 3,66 ммоль). Суміш перемішували ще 30 хв, тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в
ОСМ (50 мл) і промивали 15 95 розчином К»СОз і потім насиченим розчином солі. Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували і потім концентрували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,16 г, 1,244 ммоль) у вигляді коричневої піни, яку використовували на наступній стадії без очищення. Имовірно кількісний вихід. РХ-МС (РХ-МС метод Е): час утримування - 1,29, МАНІ - 847,6.
Коо) Стадія 9: етил 4-(5-(5-(1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-4-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1- ілупентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат
НОМ і т» х М 2 -у Ша Уж
РМВ й ном
Мн га о (в)
М 47
Етил 4-(5-(5-((1-(4-(2-аміно-4-карбамоїлфеніл)аміно)бутил)-4-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1Н-піразол-1- ілупентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат (1,03 г, 1,277 ммоль) розчиняли в метанолі (5 мл) і додавали ціаногенбромід (0,243 мл, 1,217 ммоль). Суміш перемішували протягом 18 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли в 10 95 розчині МеОН в ОСМ (100 мл) і промивали 10 95 розчином КСОз і насиченим розчином солі.
Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (2М розчин МНз у суміші МЕОН/ОСМ 0-10 95) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (870 мг, 0,999 ммоль, вихід 82 95) у вигляді світло-фіолетової піни.
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б ррт 7,75 (с, 1Н), 7,55 (д, 9У-8,28 Гц, 1Н), 7,18-7,99 (м, ЗН), 7,15 (д, У-8,28 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,28 Гц, 1Н), 6,81-6,93 (м, ЗН), 6,65 (с, 1Н), 4,62 (т, У-6,65 Гц, 2Н), 4,19-4,41 (м, 8Н) 4,03-4,13 (м, 2 Н), 3,75 (с, ЗН), 3,37 (с, 1Н), 2,88 (с, ЗН) 2,58 (т, У-7,40 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН) 2,10 (с, ЗН), 1,77-2,00 (м, 6Н), 1,42-1,54 (м, 2Н), 1,27 (т, 9-7,03 Гц, 9Н). РХ-МС (РХ-
МС метод Е): час утримування - 1,20, (МАНІ: - 872,5.
Стадія 10: 4-(5-(5-((1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензоїд|імідазол-1-іл)бутил)-4-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1- ілупентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонова кислота
НОМ г ж М
М дм о Мн но о дм са
До суспензії етил 4-(5-(5-(1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бутил)-4-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1Н-піразол-1- ілупентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (870 мг, 0,999 ммоль) у метанолі (8 мл) додавали Маон (4,99 мл, 4,99 ммоль) і отриманий прозорий гомогенний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали метанол (8 мл) з подальшим додаванням по краплях 1 М розчину НС (5 мл). Суміш концентрували для видалення більшої частини метанолу і додавали воду. Частинки відфільтровували, промивали водою, висушували на повітрі і потім висушували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (782 мг, 0,928 ммоль, вихід 93 95) у вигляді світло-рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв) б ррт 7,83 (шир.с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,07 Гц, 1Н), 7,01-7,22 (м, 7Н) 6,84 (д, 9-8,31 Гц, 2Н), 6,67 (шир. с, 1Н), 4,42 (шир. с, 2Н), 4,34 (кв, 9У-7,09 Гц, 2Н), 4,12 (шир.с, 2Н), 3,97-4,06 (м, 2Н), 2,85 (с,
ЗН), 2,52-2,56 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,81 (шир.с, 2 Н) 1,70 (д, 9У-6,36 Гц, 4Н), 1,34-1,46 (м, 2Н), 1,14-1,27 (м, 6Н). РХ-МС (РХ-МС метод Е): час утримування - 1,02, МАНІ" - 843,5.
Приклад 47 8-Етил-23-((4-метоксибензил)(метил)аміно)-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензоїЇ4,5іімідазо(|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4"3'-ЦЦИ1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3-
карбоксамід ном. 20
Х р;
РМ в,
М М '"
МВ
Ге) МН НМ о - дере -М М
Розчин 4-(5-(5-((1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензоїд|імідазол-1-іл)бутил)-4-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-1Н-бензо|д|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1 Н-піразол-1- ілупентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (200 мг, 0,377 ммоль) в ДМФА (5 мл) повільно додавали (8 год.) шприцевим насосом до суміші 1Н-бензо|41(11,2,3|гриазол-1-олу (64,1 мг, 0,475 ммоль), ОМАР (2,90 мг, 0,024 ммоль) і ЕОС (68,2 мг, 0,356 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 6020 в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували ще 24 год., концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в 10 95 розчині МеОН в ОСМ. Додавали насичений водний розчин МанСоОз і суміш екстрагували 10 95 розчином МеоН в ОСМ. Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували над Маг505, фільтрували, концентрували і залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі (2М розчин МНз у суміші МеОН/ОСМ 0-10 95) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (40 мг, 0,048 ммоль, вихід 20,44 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,88 (с, 2Н) 8,02 (д, 9-1,47 Гц, 2Н), 7,82 (д, 9-8,56 Гц, 1Н) 7,49-7,65 (м, 1 Н), 7,38 (шир. с, 1Н), 7,20 (шир.с, ЗН), 6,85 (шир.с, ЗН), 6,50- 6,64 (м, 1Н), 4,54-5,18 (м, ЗН) 4,48 (д, 9У-7,09 Гц, 2Н), 4,20 (шир.с, 5Н), 3,71 (с, ЗН), 2,72-2,91 (м, 5Н), 2,18 (шир. с, ЗН), 1,77-1,97 (м, 6Н), 1,49 (шир. с, 2Н), 1,30 (т, У-7,09 Гц, 5Н). РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,18, (МАНІ: - 825,8.
Приклади 48-50
НМ. о ном. 20 х М
РМ
М, М І Не М.М ' нео о, у - -- у м-4 -- -з. ох и МН НМ. ло Ра/С ох. МН НМ. о руг й швах й швах --М М д-М М нм о НМ. ло х
ХМ о. і 7 чай щі пон но и -Ї
АсОо М з» М ан М тою шли М/о
Йтм м Ак -8 й - ей
Приклад 48 8-Етил-10,18-диметил-23-(метиламіно)-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3-карбоксамід ном. о й, ї,
М
М афх (о) МН НМ хв) деде д-м М ра-с (0,258 Г, 0,242 ммоль) додавали до розчину в-етил-23-((4- метоксибензил)(метил)аміно)-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П01,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3-карбоксаміду (2,0 г, 2,424 ммоль) в Меон (20 мл) і рСМ (20 мл). Колбу продували азотом, потім воднем і суміш перемішували в атмосфері водню.
Через 8 год. Ра/С відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням білої твердої речовини, яку промивали МеонН з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,25 г, 1,773 ммоль, вихід 73,2 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) 6 ррт 12,86 (шир. с, 1Н) 12,53 (шир.с, 1Н), 8,02 (шир.с, 1Н), 7,99 (шир.с, Н), 7,81 (д, 9У-8,07 Гц, 1Н), 7,58 (д, 9-8,07 Гц, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 7,13 (т, 9-7,70 Гу, 1Н), 6,683 д, 9-7,82 Гу, 1Н), 6,72 (д, 94,16 Гу, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,41 (д, У-7,83 Гу, 1Н), 4,75 (шир.с, 2Н), 4,48 (д, 9У-6,85 Гц, 2Н), 422 (шир.с, 4Н), 2,82 (д, 9-3,91 Гу, 5Н) 2,16 (шир.с, ЗН), 2,09 (шир.с, ЗН), 1,90 (шир.с, 4Н), 1,81 (шир. с, 2Н), 1,49 (шир.с, 2Н), 1,38 (шир. с, 2Н) 1,30 (т, У-6,85 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,01, МАНІ" - 705,5.
Приклад 49 2-(3-Карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
Ц1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-23-іл)у(метил)аміно)-2-оксоетилацетат ном. о
Х що ) й
Асо в'я 4 ої МН Ту НМ. 2ио дифе -М М 2-Хлор-2-оксоетилацетат (0,069 мл, 0,638 ммоль) додавали до суспензії 8-етил-10,18- диметил-23-(метиламіно)-7,20-діоксо-б,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,391- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П(1,3,6,15,17|ІпентаазациклогенейкозинЗ3-карбоксаміду (300 мг, 0,426 ммоль) у піридині (5 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі, потім концентрували і залишок розчиняли в 10 95 розчині МеОН в ОСМ (100 мл) і промивали водою і насиченим розчином солі.
Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (2М розчин МНз у суміші МЕОН/ОСМ 0-10 95) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (198 мг, 0,246 ммоль, вихід 57,8 95) у вигляді світло-рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да4) б ррт 7,97 (с, 1Н) 7,86 (д, У-8,28 Гц, 1Н) 7,59 (д, 9-6,78 Гц, 1Н) 7,38-7,53 (м, 2 Н), 7,34 (д, 9-7,78 Гц, 1Н), 6,60-6,75 (м, 1Н), 4,76 (шир.с, 2Н), 4,48-4,60 (м, ЗН), 4,31 (шир.с, 5Н), 3,54 (шир.с, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,89 (шир.с, 2Н), 2,26 (шир.с, З
Н), 2,18 (с, ЗН), 2,04 (шир.с, 6Н), 1,96 (с, 1Н), 1,88 (д, 9У-6,53 Гц, 2Н) 1,60 (шир.с, 2Н), 1,33-1,49 (м, 5Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,94, |М.-НІ" - 805,6.
Приклад 50 8-Етил-23-(2-гідрокси-М-метилацетамідо)-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2-
а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої5,1-е:4"3'-ЦЦИ1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3- карбоксамід
НОМ. 2о
М ві но М.М 7 М р о МН НМ. о ск д
М
До розчину 2-(3-карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої4,5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої5,1-е:4",3-ЦЦИ1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-23- ілууметил)аміно)-2-оксоетилацетату (132 мг, 0,164 ммоль) в Меон (4 мл) додавали гідроксид літію (1,640 мл, 1,640 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З год. до суспензії додавали 1,64 мл 1 М розчину НСІ з отриманням прозорого розчину. Більшу частину
МеонН видаляли у вакуумі, додавали воду і тверду речовину виділяли фільтруванням, промивали водою, висушували на повітрі і потім висушували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (119 мг, 0,156 ммоль, вихід 95 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,87 (с, 2Н), 7,93-8,06 (м, 2Н), 7,83 (д, 9У-7,58 Гц, 1Н), 7,50-7,71 (м, 2Н), 7,35 (шир. с, 2Н), 7,25 (д, У-7,09 Гц, 1Н), 6,56 (шир. с, 1Н), 4,54-4,88 (м, ЗН), 4,49 (кв, У-7,01
Гц, 2 Н), 4,24 (шир.с, 5Н), 3,49-3,88 (м, 2Н), 3,22 (шир.с, 2Н), 2,82 (шир., 2Н), 2,16 (шир.) 2,10 (с,
ЗН) 1,69-2,02 (м, 6Н) 1,50 (шир. с, 2Н) 1,31 (т, У-7,09 Гу, 5Н); РХ-МС метод 0: час утримування - 0,88 хв, |ІМАНІ: - 763,6.
Приклад 51 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уетокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (в)
НМ
М о я її (в) ач М
Н І М
М
/ о о
МН ом
Нам 2- -- (г)
Приклад 51 можна отримати згідно зі способом 14 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі Наводиться остання стадія отримання: суміш 4-(2- брометил)тетрагідро-2Н-пірану (12,54 мг, 0,065 ммоль) (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил- 1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоксамідо)-7-гідрокси-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксаміду (45 мг, 0,065 ммоль) і карбонату калію (22,44 мг, 0,162 ммоль) нагрівали протягом З год. при 852С в ДМСО (650 мкл) і
ММР (650 мкл), потім охолоджували. Залишок очищали кислотною оберненофазовою
Зо хроматографією (5-50 95 в 0,1 96 ТФК в МесмМ до 0,1 95 ТФК у воді, колонка Рпепотепех Есіїрзе
С18, 50 мм х 30 мм, 20-хв градієнт). Чисті фракції розподіляли між ЕІОАс і водним насиченим бікарбонатом натрію, відділяли органічний шар, висушували над сульфатом натрію і випаровували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (8 мг, вихід 15,3 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 600 МГц): б ррт 12,83 (шир.с, 2Н), 7,97-8,00 (м, 1Н), 7,93 (шир.с, 2Н), 7,69 (дд, 9У-8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,41 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,33 (шир.д, 9У-11,4 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н) 6,55 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,96-6,02 (м, 1Н), 5,70-5,79 (м, 1Н), 4,93 (шир.д, 9У-5,0 Гц, 2Н), 4,82 (шир.д, У-5,3 Гц, 2Н), 4,49-4,58 (м, 4Н), 3,96 (шир.т, У-6,7 Гц, 2Н), 3,75 (шир.д, У-11,2, 2,9 Гц, 2Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 2,12 (д, 9-12,7 Гц, 6Н), 1,50-1,53 (м, 1Н), 1,45- 1,49 (м, 2Н), 1,43 (шир.д, У-11,9 Гц, 2Н), 1,28 (м, 6Н), 1,08 (шир.дд, 9У-12,0, 3,6 Гц, 2Н); РХ-МС (РХ-МС метод К): час утримування - 0,90 хв, (МАНІ - 805,5.
Приклад 52 (Є)-4-(5-Карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-7-іл)уокси)бутанова кислота
Мах
М. й
Г (є)
Нм о7 Нм Оу 2 2
К- ) во (в) тесля - |)
Мен В и о сон
Приклад 24 можна отримати згідно з комбінацією способу 14 і 16 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: метил (Є)-4-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|д|імідазол-7-іл/уокси)бутаноат (40 мг, 0,050 ммоль) розчиняли в МеонН і ТГФ (по 1 мл кожного) і додавали гідроксид натрію (101 мкл, 0,505 ммоль, 5 Н розчин), і суміш перемішували при 252С протягом 18 год. Потім реакційну суміш розподіляли між ЕОАс і 10 95 водним розчином гідросульфату калію. Отриману липку гелеву суміш випаровували майже насухо, розчиняли в 2 мл Меон з водним розчином гідроксиду натрію (5 Н розчин) для розчинення.
Залишок очищали основною оберненофазовою хроматографією (10-55 95 в 0,1 95 МНАОН у воді до МесМм, колонка Рпепотепех Сетіпі С18 110А, 50 мм х 30 мм, 10-хв градієнт). Чисті фракції збирали і продукт виділяли концентруванням у вакуумі, потім висушували у високому вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б ррт 8,45-8,76 (м, 1Н), 7,85-8,12 (м, 1Н), 7,49-7,78 (м, 2Н), 6,92-7,30 (м, 2 (М, 1Н), 4,45-4,66 (м, 5Н), 3,91-4,166 (м, 4Н) Н), 3,6 (кв, У-6,3 Гц, 4Н), 2,31 (м, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 1,29 (кв, 9-61 Гу, 4Н), 1,13 (т, У-6,1 Гц, 6Н); РХ-МС метод К: час утримування - 0,75 хв, (МАНІ - 779,4.
Приклад 53
Зо 3-((2)-6-Карбамоїл-3-(Е)-4-(27)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат дигідрохлорид (в) тео
НМ
-М ши У ж а (в) но. / С но" ото о
НМ од (
Н
(г)
Стадія 1: дитрет-бутил(3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(27)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-
піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)уокси)пропіл)уфосфат (в) йо
НМ
-М 0 У отим (о) їВи-О.І / ( ото о
Н
(г) (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ин-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (100 мг, 0,133 ммоль) суспендували в ДМФА (1 мл), додавали 2Н-тетразол в Месм (1,480 мл, 0,666 ммоль) і суміш концентрували на роторному випарнику для видалення Месм. Реакційну суміш охолоджували на бані з крижаною водою, потім додавали розчин ди-трет-бутилдіїззопропілфосфорамідиту (148 мг, 0,533 ммоль) в ДМФА (1 мл).
Суміш перемішували протягом 1 год., повільно підігрівали до кімнатної температури і залишали на ніч на 16 год., потім охолоджували на бані з крижаною водою і додавали додаткову кількість 2 екв 2Н-тетразолу в Месм і 2 екв ди-трет-бутилдізопропілфосфорамідитату і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Потім додавали додатково 2 екв 2Н-тетразолу в Мескм і 2 екв ди- трет-бутилдіїізопропілфосфорамідитату і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Потім реакційну суміш охолоджували на бані з крижаною водою, додавали НгО» (0,272 мл, 2,66 ммоль, 30 95) і перемішування продовжували протягом 30 хв. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл), що містить суміш МансоОз і Ма»52Оз (1:11, 2М, 1 мл). Липку пасту відфільтровували, промивали водою і висушували на фільтрі протягом 2 діб. Залишок розчиняли в ТІ/Ф, об'єднували з екстрактами з фільтрату з використанням суміші 3:11 СНСІз:ЕІЮН, органічні шари висушували над Мод5О5, концентрували, висушували на силікагелі (колонка 12 г) і очищали хроматографією на силікагелі з використанням суміші 1-10 95 МеонН в ОСМ (ж 1 55 МНАОН) протягом 5 хв, потім 10 95 протягом 15 хв з отриманням вказаної у заголовку сполуки (23 мг, 0,024 ммоль, вихід 18,31 95) у вигляді білої твердої речовини. Сполуку використовували на подальшій стадії безпосередньо без очищення. РХ-МС (РХ-МС метод 1): час утримування - 1,03 хв, ІМАНІ - 943,3.
Приклад 53 3-((2)-6-Карбамоїл-3-(Е)-4-(27)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|Ч|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат дигідрохлорид (в) тео
НМ
-М ши У ж а (в) но. / С но" ото о
М У
НМ ді й 2 М С (г)
Ди-трет-бутил (3-((7)-6-карбамоїл-3-((Е)-4-((27)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1Н-бензої|Ч|імідазол-4- іл)уокси)пропіл)фосфат (22 мг, 0,023 ммоль) суспендували в діоксані (1 мл), додавали ЗМ розчин НСІ в СРМЕ (0,156 мл, 0,467 ммоль при кімнатній температурі). Через 2 год. додавали діетиловий ефір (50 мл), осад відфільтровували в атмосфері азоту, промивали діетиловим ефіром, висушували у вакуумній печі при 402С протягом 2 год. з отриманням вказаної у заголовку сполуки (18 мг, 0,020 ммоль, вихід 85 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,83 (шир.с, 2Н), 7,92-8,05 (м, 4Н), 7,73 (дд, У-8,4, 1,4 Гу, 1Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 7,43 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,30- 7,39 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,02 (дт, 9У-15,4, 5,5 Гц, 1Н), 5,62-5,77 (м, 1Н), 4,95 (шир.д, 94,8 Гц, ЗН), 4,83 (шир.д, 9У-5,4 Гц, ЗН), 4,44-4,59 (м, 9Н), 4,15 (шир.т, У-6,1 Гу, 5Н), 3,94-3,99 (м, 4Н), 2,11 (с, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,96 (квін, 9У-6,0 Гц, ЗН), 1,25 (квінт, У-7,3 Гц, 8Н); РХ-МС (РХ-
МС метод 1): час утримування - 0,64 хв, МАНІ" - 831,2.
Приклад 54
З-Карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензої|4,5|імідазо(1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24-карбонова кислота о о г
Нам М Ше 2 х ли ШИЯ, ;
М но Д--чн шк
М АК
Ге) (в)
Стадія 1: метил З-карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,- 14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2а|бензої4, 5|імідазо|2,1- рідипіразолої5,1-е:4",3'-Ц(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24-карбоксилат о о г
Нам М Ше 2 х 1 уд. ї
М
М -
Мн М ри
Ге) (в)
Приклад 54 можна отримати згідно зі способом 13 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до суспензії 24- ціано-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензої|4,5|імідазо(1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3-
Ц01,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3-карбоксаміду (900 мг, 1,284 ммоль) в МеонН (40 мл) додавали ефірат трифториду бору (0,814 мл, 6,42 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 48 год., потім концентрували у вакуумі і виливали в крижану воду. Осад збирали фільтруванням, промивали водою і висушували з отриманням вказаної у заголовку сполуки (600 мг, 0,818 ммоль, вихід 63,7 905) у вигляді сірої твердої речовини. РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,406 хв, МАНІ - 733,7.
Приклад 54
З-Карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо(1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
Зо П01,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24-карбонова кислота о о (о нм М "м
Ми ; «УК Д--чн Шк й як о о
До суспензії метил З-карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5іімідазо|1,2а|бензої4,5|імідазої|2,1- рідипіразоло!ї5,1-е:4",3-Ц(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24-карбоксилату (420 мг, 0,572 ммоль) в Мен (15 мл) і воді (15 мл) додавали Маон (229 мг, 5,72 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 252С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою (20 мл), підкисляли 2 Н розчином НСІ до рН-З і осад збирали фільтруванням з отриманням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка ОВО Сетіпі Ргер С18, 5 мкм силікагель, діаметр 21,2 мм, довжина 150 мм), використовуючи як елюенти суміші води з полярністю, що знижується (які містять 0,1 906 ТФУ), і МесСМ. Фракції, що містять цільову сполуку, випаровували насухо з отриманням вказаної у заголовку сполуки (190 мг, 0,244 ммоль, вихід 46,1 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,89 (с, 1Н), 8,13 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,71-7,52, ЗН), 7,45 (д, У-4,7 Гу, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,51 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 4,36 (т, 9-7,0 Гц, 2Н), 4,17, 2Н), 4,10 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 2,65 (т, У-7,3
Гц, 2Н), 2,10 (т, У-9,2 Гц, 6Н), 1,87-1,61 (м, 6Н), 1,46 (с, 2Н), 1,28 (т, У-7,0 Гц, ЗН), 1,19 (с, 2Н);
РХ-МС метод А: час утримування - 1,295 хв, |МАНІ: - 720,2.
Приклад 55
Метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 1-ілубутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-гідрокси-1Н-бензої|д|імідазол-5- карбоксилат дитрифторацетат -о Ге) он Мн; (в) ша У наці М лм
Мн у о о ЛМНн ун- я і; де
М
Приклад 55 можна отримати згідно зі способом 11 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: у круглодонній колбі ємністю 50 мл метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензої|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксилат (35 мг, 0,048 ммоль) перемішували в ОСМ. Потім додавали порціями трибромід бору (58,0 мкл, 0,058 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі (приблизно 18 год.), після чого реакцію гасили Мен і реакційну суміш концентрували у вакуумі. Сирий продукт, що містить обидві
Зо метоксипохідну і фенольну похідну, очищали оберненофазовою ВЕРХ (автомат для роботи з розчинами біїЇзоп 115, насос для водних рідин сіїЇзоп 333, насос для органічних рідин сіїбоп 334, детектор Сіїоп ШМ/ЛМ5-155, програмне забезпечення Тгішіоп м1.4. Колонка І па: елюент ацетонітрил, 0,1 95 ТФК/вода, градієнт 0-20 95. Цільові фракції об'єднували і висушували у вакуумі з отриманням вказаної у заголовку сполуки (5 мг, 5,07 мкмоль, вихід 10,47 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,62-13,04 (м, 2Н) 10,69 (с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,54 (д, 9-8,34 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-2,27 Гц, 2Н), 6,59 (с, 2Н), 4,57 (дд, У-6,82, 4,04 Гц, 5Н), 4,44 (шир.с, ЗН), 3,80-3,90 (м, ЗН), 2,10 (д, У-4,55 Гц, 6Н), 1,89 (шир.с, 4Н), 1,31 (т, 9У-7,07 Гц,
6Н), РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,87 хв, МАНІ: - 710,6.
Приклад 56 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-4-фтор-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- морфолінопропокси)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід
Е о (є) "гі М МН
Мом нк-й ? її щу; др / ке нд ф-т мм
В й Я : ль о (в
Приклад 56 можна отримати згідно зі способом 20 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до суспензії (Е)-2- аміно-1-(4-(5)карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-7-(З-морфолінопропокси)-1Н-бензої|д|імідазол-5-карбоксаміду (50 мг, 0,073 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали розчин 1-етил-З3-фтор-4-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (31,5 мг, 0,183 ммоль), НОВІ (16,8 мг, 0,110 ммоль), НАТИ (69,5 мг, 0,183 ммоль) і триетиламіну (0,04 мл, 0,3 ммоль) в ДМФА (2 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі, потім нагрівали до 502С протягом 30 хв. Додавали воду і каламутний розчин охолоджували в холодильнику до осадження осаду. Тверду речовину збирали фільтруванням й очищали на силікагелі (колонка І5со силікагель 4 г), елююючи 0-20 95
Меон в ОСМ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (4 мг, 4,77 мкмоль, вихід 6,5 905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,81 (шир.с, 2Н), 7,99-7,33 (м, 1Н), 7,92-7,97 (м, 1Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,64 (с, АН), 7,30-7,44 (м, 4Н), 6,53 (шир. с, 1Н), 5,93- 6,04 (м, 1Н), 5,68-5,82 (м, 1Н), 4,90-4,97 (м, 2Н), 4,76-4,84 (м, 2Н), 4,45-4,57 (м, 4Н), 3,98 (шир.с, 2Н), 3,44-3,49 (м, 4Н), 2,21-2,29 (м, 2Н), 2,17-2,21 (м, 4Н), 2,07-2,15 (м, 6Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,13-1,21 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод .)): час утримування - 0,65 хв, МАНІ" - 838,3.
Приклад 57 1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-гідрокси-1Н-бензоїд|імідазол-5- карбоксамід трифторацетат о о ої; Мн» / м ? он ке «о ин
Ге г д
Приклад 57 можна отримати згідно зі способом 13 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі Наводиться остання стадія отримання: до 1-(4-(5-
Зо карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-3З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксаміду трифторацетату (17 мг, 0,018 ммоль) в ОСМ (2 мл) при -782С додавали 1 М розчин ВВгз в ОСМ (50 мкл, 0,050 ммоль). Через 1 год. реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури, і аналіз РХ-МС показав закінчення реакції. Реакційну суміш охолоджували до 02С і додавали ще 100 мкл 1 М розчину ВВгз в ОСМ. Реакційній суміші давали повільно підігрітися до кімнатної температури протягом 72 год., повертали до температури 02С, потім додавали ще 100 мкл 1 М розчину ВВгз в ОСМ. Ще через 24 год. додавали МеОн (2 мл) і реакційну суміш концентрували.
Залишок очищали оберненофазовою ВЕРХ, елююючи 20-4595 МесмМм в Н2гО (0,195 ТФК), з отриманням вказаної у заголовку сполуки (8 мг, 0,01 ммоль, вихід 55 95). "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-4ав) б ррт 12,80 (шир. с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,98 (д, 9-1,27 Гц, 2Н), 7,83 (шир.с, 1Н), 7,75 (дд, 9У-8,36, 1,52 Гц, 1Н), 7,83 (шир.с, 1Н), 7,75 (дд, 9У-8,36, 1,52 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,36 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9-1,27 Гу, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 7,14 (д, У-1,52 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,58 (д, У-9,63 Гц, 2Н), 4,49-4,65 (м, 4Н), 4,43 (т, 9-6,40 Гц, 2Н), 4,27 (т, 9-7,00 Гц, 2Н), 2,10 (д, 9У-6,34 Гц, 6Н), 1,82-1,95 (м, 4Н), 1,30 (тд, У-7,03, 3,68 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,78 хв, МАНІ" - 695,4.
Приклад 58 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(2-гідроксіетокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід
Ге! (9) "у М МН; емо нМА-ї т (9) -и7он ? ке «о Мем мк о (Фе)
Приклад 58 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до (Е)-1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)- 2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(2-метоксіетокси)-1Н-бензо|д|імідазол-5- карбоксаміду (300 мг, 0,400 ммоль) в ОСМ (5 мл) при 02С додавали ВВгіз (501 мг, 2,00 ммоль).
Через З год. реакцію гасили водою (5 мл) і отриману тверду речовину збирали фільтруванням.
Дану тверду речовину очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (21 мг, 0,029 ммоль, вихід 7 90) у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б ррт 12,83 (с, 2Н), 7,97 (д, 9-12,2 Гц, ЗН), 7,62-7,78 (м, 2Н), 7,29-7,50 (м, АН), 6,54 (д, 9У-14,1 Гц, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,99 (с, ЗН) с, 2Н), 4,53 (д, 9-68 Гц, 4Н), 4,07 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,27 (с, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,333 хв,
ІМНІ - 737,1.
Приклад 59 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-7-етокси-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-5- карбоксамід о (в) "ру у М МН мм нМ-й ? / М но / ке «2-5 Ше
Ак
Зо о й
Приклад 59 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбонової кислоти (58 мг, 0,38 ммоль) в ММР (3 мл) при кімнатній температурі додавали НАТИ (171 мг, 0,450 ммоль) і ОІРЕА (0,14 мл, 0,77 ммоль). Через 15 хв додавали (Е)- 2-аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензоїЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-етокси-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (65 мг, 0,15 ммоль) і суміш нагрівали до 602С. Через 16 год. додавали воду та отриману тверду речовину збирали фільтруванням. Дану речовину очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (35 мг, 0,047 ммоль, вихід 33 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,85 (с, 2Н), 7,97 (д, 9-11,7 Гц, ЗН), 7,72 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,43 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-12,3, ЗН), 6,55 (с, 2Н), 5,91-6,02 (м, 1Н), 5,78(вв, 9У-13,3, 7,7 Гу, 1Н), 4,94 (д, 9У-4,7 Гц, 2 Гу) Н), 4,83 (д, уУ-4,9 Гц, 2Н), 4,50-4,57 (м, 4Н), 3,99-4,06 (с, 2Н), 2,12 (д, 9-3,8 Гц, 6Н), 1,28 (дд, У-12,7, 6,9 Гц, 6Н), 1,18 (т, У-6,9 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,382 хв, МАНІ - 721,2.
Приклад 60 (Є)-7-Бром-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід
Ге! (9) "у М МН; емо нМ--ї
З
Вг / ке о -м
А-к о (Фе)
Приклад 60 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: 1-етил-З-метил-1Н- піразол-5-карбонову кислоту (1,12 г, 7,28 ммоль) (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)//-бром-1Н-бензо|д|іімідазол-5-карбоксамід (1,6 г, 3,3 ммоль),
НАТИ (3,14 г, 8,28 ммоль) і триетиламін (1,01 г, 9,93 ммоль) нагрівали до 602С в ДМФА (30 мл).
Через 12 год. додавали воду (5 мл) і отриману тверду речовину збирали фільтруванням. Дану речовину очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (700 мг, 0,926 ммоль, вихід 28 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 13,05 (шир.с, 1Н), 12,80 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91-8,00 (м, 4Н), 7,72 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,43-7,47 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,54 (д, 9-4 Гц, 2Н), 5,95-6,05 (м, 1Н), 5,60-5,70 (м, 1Н), 5,06-5,13 (м, 2Н), 4,75-4,81 (м, 2Н), 4,45-4,61 (м, 4Н), 2,12 (д, 9-4 Гц, 6Н), 1,18-1,35 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод
А): час утримування - 1,367 хв, МАНІ" - 755,1.
Приклад 61 (Е)-7--(Амінометил)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід трифторацетат с
Нм МА
М
НМ ? / ке вед Мем
КС о (в
Приклад 61 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві
Зо звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до (Е)-трет-бутил ((5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|д|імідазол-7-ілуметил)укарбамату (410 мг, 0,509 ммоль) в Меон (10 мл) при кімнатній температурі додавали 36,5 95 НСІ (0,5 мл, 0,51 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 402С і концентрували через З год. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (9 мг, 11 мкмоль, вихід 2 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 13,07-12,88
(м, 1Н), 8,34 (с, ЗН), 8,00 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,74 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-8,4, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 6,56 (д, 9У-15,5 Гц, 2Н), 5,92 (д, 9-15,9 Гц, 1Н), 5,58 (д, 9У-16,0 Гц, 1 Н), 5,23-5,29 (м, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 4,53 (дд, 9У-13,6, 6,6 Гц, 4Н), 4,15 (д, 4,6 Гц, 2Н), 2,12 (д, 9-3,9 Гц, 6Н), 1,28 (д, 9-42 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,183 хв,
ІМАНІ - 706,3.
Приклад 62 (Е)-8-Етил-1,26-диметокси-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31- додекагідробензої4,5іімідазо(1,2-а|бензо|4,5|імідазої2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
Ц01,3,6,15,17|)пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід біс-трифторацетат о с м (с) що
Нам мн У о- йо у о
М щк -нкн м
КС о о
Приклад 62 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до розчину 4-(5-(5- карбокси-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (37,5 мг, 0,108 ммоль), НАТИ (101 мг, 0,267 ммоль) і ТЕА (86 мкл, 0,62 ммоль) в ДМФА (41 мл) додавали (Е)-4,4-(бут-2-ен-1,4-діілбіс(азандіїл)біс(3-аміно-5-метоксибензамід)дигідрохлорид (50 мг, 0,10 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1002 і через З год. додавали воду. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням й очищали ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1 мг, 1 мкмоль, вихід 195, низький вихід частково за рахунок порушення функціонування порту інжектування під час очищення ВЕРХ). "Н ЯМР (400 МГц, МеОн-а»з) б ррт 7,68 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,37 (д, У-4,56 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 5,76 (д, У-12,67 Гц, 2Н), 5,05 (д, 9-12,93 Гц, 4Н), 4,70 (шир.с, 2Н), 4,46-4,57 (м, 2Н), 3,72 (д, 9У-8,36 Гц, 6Н), 2,81 (д, У-6,59 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,86 (шир. с., 2Н), 1,58 (шир. с, 2Н), 0,89-0,96 (м, 5Н); РХ-МС (РХ-
МС метод 0): час утримування - 0,91 хв, |М/2-НІ" - 389,5.
Приклад 63 8-Етил-1,26-біс(3-гідроксипропокси)-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3-Ц(И1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24- дикарбоксамід дигідрохлорид й С
Я (в) Шк
Нм у мн ХХ
М
НО. иисто но7то
М на -щ мм - о (є)
Зо Приклад 63 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 1,26-біс(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3-Ц(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24- дикарбоксаміду (18 мг, 0,016 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при 02С додавали 4 Н розчин НСІ (0,025 мл,
0,099 ммоль). Через 60 хв отриманий осад збирали фільтруванням і промивали ЕЮАс отриманням вказаної у заголовку сполуки (15 мг, 0,016 ммоль, вихід 97 95). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б ррт 7,95-8,08 (м, 2Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 7,29-7,42 (м, 4Н), 6,51-6,58 (м, 1Н), 4,63-4,72 (м, 2Н), 4,31-4,50 (м, 6Н), 4,11-4,20 (м, 4Н), 3,42-3,48 (м, 4Н), 2,74-2,85 (м, 2 Н), 2,15 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,78-1,91 (м, 6Н), 1,64-1,74 (м, 4Н), 1,48-1,58 (м, 2Н), 1,37-1,47 (м, 2Н), 1,26-1,32 (м, ЗН);
РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,82 хв, МАНІ" - 867,5.
Приклад 64 (298, З0Н)-8-Етил-29,30-дигідрокси-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3-Ц(И1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24- дикарбоксамід й С
Я (в) Шк «ср
М
НО, но
М вед Мем як о (в
Приклад 64 можна отримати згідно зі способом 19 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: (28ак, З1ак)-8- етил-10,18,30,30-тетраметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,28ва, З1а, 32- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід (500 мг, 0,632 ммоль), мурашину кислоту (15 мл, 391 ммоль) і воду (1,5 мл) перемішували при 252С. Через 48 год. суміш концентрували і залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка Сетіпі-С18, силікагель 5 мкм, діаметр 21 мм, довжина 150 мм), елююючи сумішшю 10-30 956 води в Месм (0,1 95 мурашиної кислоти) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (7,5 мг, 9,5 мкмоль, вихід 1,5 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МеоОн-аз) б ррт 8,01 (д, У-13,1 Гц, 2Н), 7,81-7,93 (м, 2Н), 7,63-7,76 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,62-4,74 (м, 1Н), 4,44-4,63 (м, 6Н), 4,12-4,33 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 1Н), 2,71-2,82 (м, 1Н), 2,23 (д, 9-18,2 Гц, 6Н), 1,84-2,00 (м, 2Н), 1,61-1,73 (м, 2Н), 1,37-1,47 (м, 2Н), 1,38 (т, 927,1 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,295 хв, (МАНІ - 751,2.
Приклад 65 8-Етил-10,13,13,18-тетраметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід о о с.
М
«еру ї
М вед Мем
Ак о (в
Приклад 65 можна отримати згідно зі способом 19 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 4-(5-(5-карбокси-
З-метил-1Н-піразол-1-іл)-3,3-диметилпентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5--карбонової кислоти (192 мг, 0,510 ммоль) в ММР (10 мл) додавали НАТИ (194 мг, 0,510 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 409С, і додавали 1,1-(пропан-1,З-ділл)біс(2-аміно-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід) (200 мг, 0,510 ммоль). Після нагрівання протягом ночі реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (13 мг, 0,017 ммоль, вихід 3,4 ув). "Н ЯМР (400 МГц, МеОнН-а») 6 ррт 8,01 (д, 9У-8,4 Гц, 2 Н), 7,85 (д, 9У-8,4 Гц), 7,51 (т, 9-84
Гу, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 4,73-4,77 (м, 2Н), 4,45-4,53 м, 2Н), 4,28-4,33 (м, 4Н), 2,78-2,87 (м, 2Н), 2,29 (д, У-11,6 Гц, 6Н), 1,98 (шир.с, 4Н) 1,88 (т, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,45-1,54 (м, 2Н), 1,27-1,39 (м, 5Н), 1,07 (с, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,397 хв, МАНІ" - 747,3.
Приклад 66 8-Етил-12,13-дигідрокси-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензої|4,5|імідазо(1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід о Я (є) ня «ру ун Х
М он ? но
М но д-тв М у й Ф : Як о (в)
Приклад 66 можна отримати згідно зі способом 19 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 8-етил-10,18- диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,30,31-додекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3-Ц(И1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24- дикарбоксаміду (350 мг, 0,488 ммоль) і ММО (114 мг, 0,977 ммоль) в трет-ВиОНнН (9 мл) і воді (3 мл) додавали тетраоксид осмію (7,7 мкл, 0,024 ммоль). Через 4 год. при 252С реакцію гасили
Ма?5Оз і реакційну суміш розбавляли ЮСМ (50 мл). Суміш промивали водою (30 мл) і насиченим розчином солі (30 мл), і органічний шар висушували над Маг5Ох і концентрували.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка Сетіпі-С18, силікагель 5 мкм, діаметр 21 мм, 150 мм), елююючи сумішшю 20-40 95 МесмМ у воді (0,195 ТФК), з отриманням вказаної у заголовку сполуки (11 мг, 0,015 ммоль, вихід 3,0 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-д»з) б ррт 8,14 (с, 1Н), 7,94 (дд, У-227,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,68 (дд, 9У-37,9, 8,5 Гц, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 5,29-5,41 (м, 1Н), 4,38-4,91 (м, 6Н), 4,20-4,29 (м, 1Н), 3,74 (т, 9-12,4 Гц, 2Н) дд, 9У-14,1, 10,2 Гц, 1ТН), 2,95 (д, 9У-11,2 Гу, 1Н), 2,38-2,49 (м, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,27 (с,
ЗН), 2,04-2,15 (м, ЗН), 1,92-1,99 (м, 1Н), 1,45 (т, У-8 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,270 хв, (МАНІ - 750,9.
Приклад 67
Зо (18, 398)-14-Етил-16,25-диметил-12,28-діоксо-2,9,11,14,15,23,24,29,31,38- декаазаоктацикло/37.2.2.02,19.09,8.015,17,029 27030 зв 32 З ритетраконта-3,5,7,9,13(17), 15,24,26,30,32,34,36-додекаєн-6б,34-дикарбоксамід о Я о м-н
Нм щи ХХ (Ц 7 в «оз М
Ак о (в
Приклад 67 можна отримати згідно зі способом 19 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 4-(5-(5-карбокси-
З-метил-1Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5--карбонової кислоти (483 мг, 1,39 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 2523 додавали НАТИ (1,10 г, 2,89 ммоль) і ОІЕА (1,01 мл, 5,78 ммоль). Через 4 год. додавали 1,1-((1К, 4Р)циклогексан-1,4-діїл)біс(2-аміно-1Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) (500 мг, 1,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 802С протягом 16 год. Додавали воду, з'являлася коричнева тверда речовина та її збирали. Твердий продукт двічі піддавали очищенню з отриманням продукту (З мг, 4 мкмоль, вихід 0,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 13,04 (с, 2Н), 8,07 (д, У-8,2 Гц, 6Н), 7,88 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 4,95 (шир.с, 2Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,48 (шир. с, 2Н), 2,60-2,85 (м, 6Н), 1,99-2,24 (м,
ТОН), 1,80-2,01 (м, ЗН), 1,49-1,65 (м, 4Н), 1,34 (шир. с, 4Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,413 хв, (МАНІ - 745,3.
Приклад 68 1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-ізопропокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід й С
Я (в) Шк
НМ чув
М
А, ? с но ф-т М
КС о й
Приклад 68 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбонової кислоти (215 мг, 1,40 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 252С додавали БІЕА (0,489 мл, 2,80 ммоль) і НАТИ (638 мг, 1,68 ммоль). Через 30 хв додавали 2-аміно-1-(4-(2-аміно-
Б-карбамоїл-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-7-ізопропокси-1Н-бензо|д|іімідазол-5-карбоксамід (260 мг, 0,560 ммоль). Через 16 год. додавали воду й отриманий осад збирали фільтруванням і промивали Меон з отриманням вказаної у заголовку сполуки (55 мг, 0,075 ммоль, вихід 13 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,80 (д, У-12,5 Гц, 2Н), 7,88-8,01 (м, ЗН), 7,75 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,55-7,60 (м, 2Н), 7,30 (шир.с, ЗН), 6,59 (с, 2Н), 4,74- 4,84 (м, 1Н), 4,52-4,63 (м, 4Н), 4,29-4,36 (м, 4Н), 2,11 (д, У-6,5 Гц, 6Н), 1,77-1,94 (м, 4Н), 0,98- 1,44 (м, 12Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,428 хв, МАНІ: - 737,2.
Приклад 69 1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-7-етокси-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-
Ко) карбоксамід о о с.
М І нам х Я 7оо- то ? ке ни ф-т мм
С о ()
Приклад 69 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбонової кислоти (191 мг, 1,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 252С додавали СІЕА (0,550 мл, 3,15 ммоль) і НАТИ (600 мг, 1,58 ммоль). Через 30 хв додавали 2-аміно-1-(4-(2-аміно-
Б-карбамоїл-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-7-етокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-о-карбоксамід (270 мг, 0,599 ммоль). Через 16 год. додавали воду й отриманий осад збирали фільтруванням і промивали Меон з отриманням вказаної у заголовку сполуки (28 мг, 0,039 ммоль, вихід 6 95). Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,00 (с, 2 Н), 7,94 (с, 1 Н), 7,74 (д, У-8,4 Гц, 1 Н), 7,59 (с, 1 Н), 7,50 (д, 9-8,4 Гц, 1 Н), 7,35 (с, 2 Н), 7,30 (с, 1 Н), 6,59 (с, 2 Н), 4,50-4,64 (м, 4 Н), 4,31 (д, 9-36,9
Гц. 4Н),412 (д, 9У-7,0 Гц, 2 Н), 210 (д, У-1,7 Гц, 6 Н), 1,86 (с, 4 Н), 1,29 (дд, 2-7,7,6,6 Гц, 6 Н), 1,24 (д, 9-7,0 Гц, З Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,426 хв, ІМАНІ - 723,2.
Приклад 70 1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-5- карбоксамід о в) с. !
М
5 ; ( чн М нжл Ко К; о де
Приклад 70 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбонової кислоти (331 мг, 2,15 ммоль) в ММР (10 мл) при кімнатній температурі додавали ОІЕА (0,900 мл, 5,15 ммоль) і НАТИ (979 мг, 2,58 ммоль). Через 30 хв додавали 2- аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-7-метил-1Н-бензоїЧ|імідазол-б- карбоксамід дигідробромід (500 мг, 0,859 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 602С протягом ночі. Додавали воду й отриманий осад збирали фільтруванням й очищали препаративною
ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (45 мг, 0,065 ммоль, вихід 7,6 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,85 (с, 2Н), 7,98 (с, 2Н), 7,91 (с, 1Н) с), 7,77 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,32 (д, У-9,9 Гц, 2Н), 6,60 (д, 9-15,5 Гц, 2Н), 4,56 (дд, 9У-10,8, 7,1 Гц, 4Н), 4,39 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 2,09 (д, 13,4 Гц, 6Н), 1,89 (д, 9У-221 Гц,
АН), 1,30 (кв, У-7,3 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,341 хв, |Ма-НІ" - 693,3.
Приклад 71 1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(морфолінометил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід й С
Я (в) Шк
Нам Уч
М
(в) с но ф-т М
АК о о
Приклад 71 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві
Зо звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбонової кислоти (302 мг, 1,96 ммоль) в ММР (3 мл) при кімнатній температурі додавали ОІЕА (0,777 мл, 4,45 ммоль) і НАТИи (846 мг, 2,23 ммоль). Через 1 год. додавали 2- аміно-1-(4-(2-аміно-5-карбамоїл-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-7-(морфолінометил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (450 мг, 0,890 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 60С протягом ночі. Додавали воду й отриманий осад збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (70 мг, 0,090 ммоль, вихід 10 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,99 (шир.с, 2Н), 9,89 (шир. С., 2Н), 7,99-8,11 (м, 5Н), 7,87 (с, 1Н),
7,716 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,53-4,61 (м, 5Н), 4,47 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,92 (шир.с, 2Н), 3,60 (шир. с, 2 Н), 3,36 (шир.с, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 1,83 (д, 9-22,7 Гу, 4Н), 1,23-1,45 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування т 1,255 хв, (МАНІ - 778,3.
Приклад 72 4-(2--Диметиламіно)ацетамідо)-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6б,7,8,11,12,13,14.- 15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої4,5|імідазо|1,2-а|бензої|4,5|імідазої|2,1- рідипіразоло!ї5,1-е:4",3'-Ц(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24-карбоксамід 9
АЖ, с (є) ММ
М І
Со У-пн У
М ї нове, Ше
КС о (в)
Приклад 72 можна отримати згідно зі способом 13 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 4-аміно-8-етил- 10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24-карбоксаміду (200 МГ, 0,290 ммоль), 2- (диметиламіно)оцтової кислоти (119 мг, 1,188 ммоль), НОВІ (44,3 мг, 0,290 ммоль), ОІЕА (0,405 мл, 2,32 ммоль) і ОМАР (17,7 мг, 0,145 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 602С додавали 10 порціями
НАТИ (661 мг, 1,74 ммоль) з інтервалами 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою і тверду речовину, що утворилася, збирали фільтруванням, промивали водою і висушували на повітрі. Потім тверду речовину очищали на силікагелі (колонка СотріПйазп КІ 120 г, 85 мл/хв), елююючи сумішшю 0-20 906 МеОН в ОСМ, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (205 мг, 0,251 ммоль, вихід 87 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,90 (шир.с, 1Н), 12,55 (шир. с, 1Н), 10,37 (шир. с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 (шир. с., 1Н), 7,83 (дд, У-8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н) д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,69-4,80 (м, 2Н), 4,47 (д, 9-71 Гц, 2Н), 4,14-4,34 (м, 4Н), 3,25 (с, 2Н), 2,81 (шир.с, 2Н), 2,33 (с, 6Н), 2,16 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,91 (шир.с, 4Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,48 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 1,38 (д, 9-51 Гц, 2Н), 1,29 (т, У9-7,1 Гц, ЗН);
РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,82 хв, МАНІ" - 776,7.
Приклад 73 7-«(Амінометил)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-
Зо бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-
Б-карбоксамід о Я (в) Ше що: Уч
М
НМ ? с вед Ше
КК о (в
Приклад 73 можна отримати відповідно до способу 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві у даній галузі Наводиться остання стадія отримання: до трет-бутил ((5-карбамоїл-1-(4-(5-
карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-7-іл)уметилукарбамату (200 мг, 0,248 ммоль) в МеонН (10 мл) при кімнатній температурі додавали 12 М розчин НСІ (0,5 мл, 16,5 ммоль). Після перемішування протягом ночі суміш концентрували й очищали препаративною
ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (50 мг, 0,071 ммоль, вихід 29 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б ррт 8,21 (с, 1Н), 7,89-8,01 (м, 5Н), 7,16 (д, 9-6,5 Гц, 2Н), 7,56 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 2Н) 6,59 (д, 9-12,7 Гц, 2Н), 4,47-4,42 (м, 6Н), 4,28 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,08 (д, 9У-10,8 Гц, ЄН), 1,89 (д, У-17,6 Гц, 4Н), 1,29 (кв, У-6,9 Гц, 6Н);
РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,176 хв, МАНІ: - 708,3.
Приклад 74 (Є)-1,26-Дибром-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31- додекагідробензої4,5іімідазо(1,2-а|бензо|4,5|імідазої2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П1,3,6,15,1 пиття о Я (є) Шо о ук
М
Вг /
Вг
М но ф-т М як о (в
Приклад 74 можна отримати згідно зі способом б з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до (Е)-1,1"-(бут-2- ен-1,4-діїл)біс(2-аміно-7-бром-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксаміду) (500 мг, 0,889 ммоль), 4-(5- (5-карбокси-3-метил-1Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (310 мг, 0,889 ммоль) і НАТИ (1,01 г, 2,67 ммоль) в ДМФА (15 мл) додавали ОІЕА (0,466 мл, 2,67 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 902С. Через 1,5 год. суміш виливали у воду й отриману тверду речовину збирали фільтруванням. Неочищену речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю ОСМ:Меон 5:1 з 0,1 95 водного розчину МНз, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (250 мг, 0,245 ммоль, вихід 24 95) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 13,04 (шир.с, 2Н), 8,02-8,10 (м, 4Н), 7,92 (с, 2 Н), 7,47 (с, 2Н), 256,51 (с, 1Н), 5,72-5,78 (м, 2Н), 5,01-5,25 (м, 4Н), 4,52-4,66 (м, 2Н) 4,39-4,50 (м, 2Н), 2,71-2,77 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,62-1,76 (м, 2Н), 1,45-1,54 (с, м, 2Н), 1,24-1,40 (м, 5Н); РХ-МС (РХ-
МС метод А): час утримування - 1,448 хв, (МАНІ - 873,2.
Приклад 75
Приклад 75 являє собою суміш двох ізомерів
Зо 28-Етил-17,26-диметил-14,30-діоксо-4,11,13,18,19,27,28,31,33,40- декаазаоктацикло/42,3,1,0212,05,19,015,19 025,29 (32 «0 034 з9Іоктатетраконта-1(48), 5,7,9,11,15,17,25(29),26,32,34,36,38,44,46-пентадекаен-8,36-дикарбоксамід і 16-Етил-18,27-диметил-14,30-діоксо-4,11,13,16,17,25,26,31,33,40- декаазаоктацикло|42,3,1,07,12,05,10.015,19 025,29 032 40 (034 39чоктатетраконта-1 (48), 5,7,9,11,15(19),17,26,28,32,34,36,38,44,46-пентадекаен-8,36-дикарбоксамід о и Ге) Шк о о с. нм Х нм М ХІІ
У-Мн 2 ЗХ ох "сля - М
МН М. МН М нм М М Н ве - -Мм
І 2 М Ї
Приклад 75 можна отримати згідно зі способом 19 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 4-(5-(5-карбокси-
З-метил-1Н-піразол-1-іл)упентил)-1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (140 мг, 0,403 ммоль) в ММР (10 мл) додавали при 402С НАТИи (153 мг, 0,403 ммоль) і 2-аміно-1-(3-(3-(2-(2- аміно-5-карбамоїл-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл/уетилуфеніл)пропіл)-1Н-бензої|д|імідазол-5- карбоксамід (200 мг, 0,403 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполук у вигляді суміші (2 мг, 2 мкмоль, вихід 0,6 96). "Н ЯМР (400 МГц, МеОн-а») б ррт 7,97 (с, 1Н), 7,84-7,91 (м, 2Н), 7,73 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 6,93-6,98 (м, 2Н), 6,81-6,89 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 4,66- 4,72 (м, 2Н), 4,49-4,57 (м, 2Н), 4,40-4,47 (м, 2Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 2,96-3,02 (м, 2Н), 2,78-2,84 (м, 2Н), 2,60-2,66 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,18, ЗН), 1,83-1,92 (м, 2Н), 1,56-1,64 (м, 2Н), 1,29-1,39 (м, 7Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,428 хв, МАНІ" - 809,3.
Приклад 76 4-Аміно-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24-карбоксамід
МН. С 2 Я (в) Шк
У-кін У )
М чн о- Шк:
А о (в)
Приклад 76 можна отримати згідно зі способом 13 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до чистого трет- бутил (24-карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-4-ілукарбамату (2,85 г, 3,60 ммоль) повільно додавали
ТФК (10 мл, 130 ммоль). Через 30 хв реакційну суміш концентрували. Залишок суспендували у воді, обробляли МанНсСОз до основного значення рН, фільтрували і промивали водою. Дану речовину очищали на силікагелі (колонка 120 г), елююючи сумішшю 0-20 96 МеоН в ОСМ (2,35 г, 3,23 ммоль, вихід 90 95), у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б ррт 12,90 (с, 1Н), 12,36 (с, 1Н) 8,02 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,99 (шир. с, 1Н), 7,83 (дд, 9У-8,4, 1,3
Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 6,91-7,03 (м, 1Н), 6,70 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,57 (с,
Зо 1Н), 6,48 (д, 7,8 Гц, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 4,74 (т, 9-71 Гу, 2Н), 4,48 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,26 (шир.с, 2Н), 4,14 (шир.с, 2Н), 2,74-2,88 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,72-1,96 (м, 6Н), 1,48 (д, 9-5,4
Гц, 2Н), 1,38 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 1,29 (т, 9-71 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод Б): час утримування - 0,91 хв, (МАНІ: - 691,5.
Приклад 77
1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(2-гідроксіетокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід й с
Я (є) Шк
Нам жав
М ної ? со с но ф-т М
КК о (в
Приклад 77 можна отримати згідно зі способом 4 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до суспензії 1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензої|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(2-метоксіетокси)-1Н-бензо|д|імідазол-5- карбоксаміду (100 мг, 0,133 ммоль) в ОСМ (5 мл) при кімнатній температурі, додавали по краплях ВВгз (0,126 мл, 1,33 ммоль). Через 2 год. реакцію гасили Мен, реакційну суміш концентрували, і залишок очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (15 мг, 0,020 ммоль, вихід 15 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б ррт 12,81 (шир.с, 2Н), 7,93-8,01 (м, ЗН), 7,75 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,31-7,38 (м, ЗН), 6,59 (д, 9У-11,6 Гц, 2Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 4,54-4,61 (м, 4Н), 4,40- 4,49 (м, 2Н), 4,21-4,32 (м, 2Н), 4,12-4,20 (м, 2Н), 3,70-3,76 (м, 2Н), 2,08 (д, 9У-5,6 Гц, 6Н), 1,77- 1,91 (м, 4Н), 1,22-1,35 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,290 хв, |МНІ" - 739,2.
Приклад 78 (Е)-2-(1-Етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|мідазол-
Б-карбоксамід біс-трифторацетат
Я (в) Шк чав
М р)
Зо / ке ня ф-т мм
КС о (в)
Приклад 78 можна отримати згідно зі способом 11 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до (Е)-2-аміно-1-(4- (2-аміно-7-метокси-1Н-бензоїдЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-7-метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-5- карбоксаміду (250 мг, 0,178 ммоль), НАТИи (203 мг, 0,534 ммоль), НОВІ (40,9 мг, 0,267 ммоль) і 1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (82 мг, 0,53 ммоль) в ДМФА (3 мл) додавали
ТЕА (0,149 мл, 1,07 ммоль). Після перемішування протягом вихідних реакційну суміш пропускали через шприцевий фільтр та очищали оберненофазовою ВЕРХ (колонка ОіЇ5оп, зЗипіїге Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 30 мм х 100 мм), елююючи 20-90 956 Месм у воді (0,1 95 ТФК) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (18 мг, 0,020 ммоль, вихід 11 95). "Н ЯМР (400 МГц, мМеон-аз) б ррт 7,60 (д, 9У-1,27 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-1,27 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н) 9У-8,11 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-8,11 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,54-6,57 (м, 1Н), 5,85-5,93 (м, 2Н), 5,14 (шир. с, 2Н), 5,06 (д, 9У-3,80 Гц, 2Н), 4,59 (дд, 9У-13,81, 6,97 Гц, 4Н), 3,79 (с, 6Н), 2,20 (д, 9-1,77 Гц, 6Н), 1,36 (тд, у7,16, 2,91 Гу, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,02 хв, (МАНІ - 694,5.
Приклад 79 8-4-(2-Аміноацетамідо)-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої5,1-е:4"3-Ц(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24- карбоксамід (в)
М п сов
М у но д-тв М
ЇЇ | КС о (в)
Приклад 79 можна отримати згідно зі способом 13 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до трет-бутил (2- ((24-карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензої|4,5|імідазо(1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-4-іл)ламіно)-2-оксоетил)карбамату (350 мг, 0,413 ммоль) повільно додавали ТФК (3,00 мл, 38,9 ммоль). Через 30 хв реакційну суміш концентрували.
Отриманий залишок суспендували у воді і обробляли МансСОз до основного значення рн.
Тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою. Дану речовину очищали на силікагелі (колонка 80 г), елююючи сумішшю 0-2095 (28 розчин МНз в Меон) в ОСМ, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (270 мг, 0,333 ммоль, вихід 83 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 8,03 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,99 (шир.с, 1Н), 7,83 (дд, У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,58-7,69 (м, 2Н), 7,34 (д, У-7,3 Гц, 2Н), 7,20-7,31 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,74 (т, 9-71 Н 7,2 Н), 4,47 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 4,14-4,34 (м, 4Н), 3,54 (с, 2Н), 2,76-2,85 (м, 2Н), 2,16, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,91 (шир. с., 4Н), 1,82 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 1,48 (д, У-5,6 Гц, 2Н), 1,38 (д, 94,9 Гц, 2Н), 1,29 (т, 957,1 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,78 хв, МАНІ" - 748,6.
Приклад 80 8-Етил-10,17-диметил-7,19-діоксо-7,8,11,12,13,14,19,20,27,28,29,30-додекагідро-6Н- бензо|4,5|імідазо|(1,2-а|бензої|4,5|імідазо(|2,1-о|дипіразолої|5,1-е:4",3'- кІ(1,3,6,14,16|пентаазациклогенейкозин-3,23-дикарбоксамід й с
Я (є) Шк ї
М повер, Мем
КС о (в
Приклад 80 можна отримати згідно зі способом 19 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: суміш 4-(4-(5-
Зо карбокси-3-метил-1Н-піразол-1-іл)бутил)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (165 мг, 0,492 ммоль), 1,1-(бутан-1,4-дііл)біс(2-аміно-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксаміду) (200 мг, 0,492 ммоль), НАТО (561 мг, 1,48 ммоль) і СІБЕА (382 мг, 2,95 ммоль) в ММР (8 мл) перемішували при 1202С протягом 18 год. Суміш концентрували і залишок очищали на силікагелі, елююючи сумішшю ЮОСМ:МеОнН:МНаАсн (водний розчин) 80:20:1. Неповністю чистий продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (7 мг, 10 мкмоль, вихід 2 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,83 (шир.с, 2Н), 7,90-8,01 (м, 4Н), 7,79 (т, 9-6 Гц, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 2Н), 4,25 (шир. С, 4Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,78-1,89 (шир.м, 6Н), 1,53-1,57 (м, 2Н), 1,30 (т, 9-6 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,316 хв, (МАНІ - 704,7.
Приклад 81 8-Етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,30,31- додекагідробензої4,5іімідазо(1,2-а|бензо|4,5|імідазої2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П(1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-3,24-дикарбоксамід й с
Я (є) Шк «ср ї
М но ф-т ще
КС о (в
Приклад 81 можна отримати згідно зі способом 19 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 4-(5-(5-карбокси-
З-метил-1Н-піразол-1-іл)пент-2-ен-1-іл)-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5--карбонової кислоти (320 мг, 0,924 ммоль), 1,1-(бутан-1,4-дііл)біс(2-аміно-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксаміду) (488 мг, 1,20 ммоль) і ОІЕА (0,484 мл, 2,77 ммоль) в ММР (10 мл) додавали НАТИ (878 мг, 2,31 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 16 год., потім виливали в ЕСО (50 мл). Осад, що утворився, збирали фільтруванням і промивали ЕСО і водою. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка Сетіпі-С18, силікагель 5 мкм, діаметр 21 мм, довжина 150 мм), елююючи сумішшю 20-40 95 МесмМ у воді (що містить 0,1 96 ТФК), з отриманням вказаної у заголовку сполуки (11 мг, 15 мкмоль, вихід 1,7 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, Меон-аз) б ррт 8,00 (с, 1Н), 7,93 (с, 1 Н), 7,81 (т, 9-9,7 Гц, 2Н), 7,56-7,40 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,77 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н) д, 9У-15,5 Гц, 1Н), 4,78-4,85 (м, 1Н), 4,68-4,52 (м, 2Н), 4,37-4,22 (м,
АН), 3,62 (д, У-5,8 Гц, 2 Н), 2,82-2,49 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,09-1,93 (м, 5Н), 1,41 (т, 98,0 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,376 хв, (МАНІ - 716,9.
Приклад 82 35-Етил-5,37-диметил-8,33-діоксо-3,4,9,11,18,23,30,32,35,36- декаазаоктацикло!38,1,1,09,7,010 18 012,17,025 51 024 29 (34 38|дотетраконта- 4,6,10,12,14,16,24,26,28,30,34(38),36-додекаен-14,27-дикарбоксамід й с
Я (в) Шк на і Ж х Х
МН у
М вед М
КС
Коо) й Й
Приклад 82 можна отримати згідно зі способом 19 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 4-((3-((5- карбокси-3-метил-1Н-піразол-1-іл)уметил)циклобутил)метил)-1-етил-З-метил-1Н піразол-5- карбонової кислоти (175 мг, 0,486 ммоль), 1,1-(бутан-1,4-дііл)біс(2-аміно-1 Н-бензо|д4|імідазол-5- карбоксаміду) (220 мг, 0,541 ммоль) і НАТИ (559 мг, 1,47 ммоль) в ММР (2 мл) при кімнатній температурі повільно додавали ОІЕА (0,514 мл, 2,94 ммоль). Суміш нагрівали до 702С протягом 4 год. і виливали у воду. Неочищений продукт збирали фільтруванням і фільтрат концентрували з отриманням другої партії неочищеного продукту, яку промивали водою. Об'єднаний неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка Септіпі-С18, 5 мкм силікагель, 21 мм діаметр, довжина 150 мм), елююючи сумішшю 30-60 95 Мескм у воді (що містить 0,1 95 ТФК), з отриманням вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
Меон-аді) б ррт 12,87 (с, 2Н), 8,02 (т, 9-9,0 Гц, 4Н), 7,83 (дд, 9У-19,9, 8,4 Гц, 2 Н), 7,65 (дд, 9щ-23,0, 8,2 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9-21 Гц, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 4,64 (д, 2-5,3 Гц, 2Н), 4,44 (м, 2Н), 4,28 (с,
АН), 2,91 (д, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), ЗН), 1,96 (с, 6Н), 1,53 (м, 2Н), 1,28 (т, 9-71
Гу, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,351 хв, МАНІ - 731,3.
Приклад 83 (Є)-1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбонова кислота й с
Я (в) "ск
М
? ке я о- ММ
КС о й
Приклад 83 можна отримати згідно зі способом 11 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до (Е)-метил 1-(4- (5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксилату (1,26 ммоль) в Меон (10 мл), ДМФА (10 мл) і води (10 мл) при кімнатній температурі додавали МаАОН (0,729 г, 18,2 ммоль). Через З год. додавали ще одну порцію Маон (0,729 г, 18,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Суміш концентрували і залишок розбавляли водою (100 мл) і підкисляли З Н розчином НСІ до рН-З. Отриманий осад збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (1,06 г, 1,56 ммоль, вихід 86 95) у вигляді жовто-білої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,80-12,87 (м, 2Н), 7,93-7,98 (м, ЗН), 7,85 (д, У-8,3 Гц, 1Н) 7,71 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,54 (д, 9-6,6 Гц, 2Н), 5,90-5,98 (м, 2Н), 4,86 (д, У-20,0 Гц, 4Н), 4,52 (д, У-6,7 Гц, 4Н), 2,12 (с, 6Н), 1,27 (м, 9У-6,8, 4,6 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування - 1,376 хв,
ІМАНІ - 677,9.
Приклад 84 23-(Амінометил)-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,91- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П01,3,6,15,17|)пентаазациклогенейкозин-3-карбонова кислота о (в) Я р З 7
НМ Х Х
МН у
М ф-но мм " Ак (є)
НМ
Приклад 84 можна отримати згідно зі способом 13 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до трет-бутил ((3- карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П01,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-23-іл)уметил)укарбамату (410 мг, 0,509 ммоль) повільно додавали ТФК (3 мл, 38,9 ммоль). Через 30 хв реакційну суміш концентрували. Отриманий залишок суспендували у воді й обробляли МанНсСоО:з до основного значення рН. Тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою. Дану речовину очищали на силікагелі (колонка 80 г), елююючи сумішшю 0-20 95 (2 Н розчин МНз в МеоН) в ОСМ, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (340 мг, 0,458 ммоль, вихід 90 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б ррт 8,02 (д, У-1,2 Гц, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,82 (дд, У-8,3, 1,5 Гц, 1Н) 7,60 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 7,24 (т, 9-7,8 Гц, 1Н) 7,14 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,74 (т, У-7,1 Гц, 2Н), 4,47 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 4,18-4,32 (м, 4Н), 4,12 (с, 2Н),2,77-2,88 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,05-2,11 (м, ЗН), 1,91 (шир.с, 4Н), 1,77-1,86 (м, 2Н), 1,43-1,56 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,30 (т, 9-71 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,77 хв,
ІМАНІ - 705,6.
Приклад 85 (Е)-2-(1-Етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-метил-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід
Я (в) Шк жав
М
? ке «0-5 М
Ак о (в)
Приклад 85 можна отримати згідно зі способом 11 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбонової кислоти (208 мг, 1,35 ммоль) в ММР (8 мл) додавали НАТИ (616 мг, 1,2 ммоль) і СІЕА (0,57 мл, 3,2 ммоль). Через 30 хв додавали (Е)-2-аміно-1-(4-(2-аміно-4- метил-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід дигідробромід (290 мг, 0,540 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 602С. После перемішування протягом ночі додавали воду і суміш екстрагували ЕОАс. Органічний шар концентрували й очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (45 мг, 0,069 ммоль, вихід
Зо 13 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б ррт 12,79 (шир. с, 1Н), 12,19 (шир. с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,44-7,47 (м, 1 Н), 7,37 (с, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н), 7,00-7,12 (м, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 5,78-5,89 (м, 2Н), 4,75-4,85 (м, 4Н), 4,49-4,56 (м, 4Н), 2,48-2,52 (м, ЗН), 2,13 (с, 6Н), 1,21-1,29 (м, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А) час утримування - 1,507 хв, (МАНІ: - 648,2.
Приклад 86 (Е)-2-(1-Етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід
Я (є) Шк в жав
М р) / ке о Шк
Ак о (в)
Приклад 60 можна отримати згідно зі способом 9 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбонової кислоти (295 мг, 1,92 ммоль) в ММР (8 мл) при кімнатній температурі додавали НАТИ (874 мг, 2,30 ммоль) і ОІЕА (0,803 мл, 4,60 ммоль). Через 30 хв додавали (Е)-2- аміно-1-(4-(2-аміно-7-метокси-1Н-бензоїдЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-1Н-бензої|Ч|імідазол-5- карбоксамід (300 мг, 0,766 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 602С протягом ночі. Додавали воду й отриману тверду речовину збирали фільтруванням й очищали препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної у заголовку сполуки (78 мг, 0,12 ммоль, вихід 15 95). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б ррт 12,75 (с, 2Н), 7,95 (д, 9-12,1 Гц, 2Н), 7,70 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,40 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,17-7,09 (м, 2Н), 6,80 (дд, 9У-6,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (д, У-17,1 Гц, 2Н), 5,92-5,96 (м, 1Н) 5,71 (м, 1Н), 4,91 (д, 9У-4,9 Гу, 2Н), 4,81 (д, 9-5,4 Гц, 2Н), 4,52 (кв, 9-7,1 Гу, 4Н), 3,69 (с,
ЗН), 2,11 (д, 9-40 Гц, 6Н), 1,26 (тд, У-7,1, 2,0 Гц, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод А): час утримування т 1,494 хв, (МАНІ - 664,2.
Приклад 87 4-((Диметиламіно)метил)-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2- а|бСензоїЇ4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої5,1-е:4",3-ІЦД1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24- карбоксамід т с к (в) св
У-кн У
М й «о ММ
Ак б (в)
Приклад 87 можна отримати згідно зі способом 13 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі Наводиться остання стадія отримання: суміш 4- (амінометил)-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|імідазо|1,2-а|бензоїЇ4,5|імідазо(2,1-р|дипіразолої|5,1-е:4",3"-
П01,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-24-карбоксаміду (100 мг, 0,142 ммоль) і формальдегіду (37 Фо у воді) (0,106 мл, 1,42 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв і потім охолоджували до 02С. Додавали триацетоксиборогідрид натрію (301 мг, 1,42 ммоль), реакційну суміш перемішували при 02С протягом 1 год. і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли і залишок суспендували у воді й
Зо обробляли МансСоОз до отримання основного значення рН. Суміш екстрагували ЕАсС (Зх), і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (2х), висушували над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували. Залишок очищали на силікагелі (колонка 40 г), елююючи сумішшю 0-20 96 МеонН в ОСМ, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (30 мг, 0,039 ммоль, вихід 27 У) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) б ррт 12,89
(шир.с, 1Н), 12,24 (1Н), 7,96 (д, 9У-8,31 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,44, 1,59 Гц, 1Н), У-7,82 Гц, 1Н), 7,35 (шир. с, 1Н), 7,26 (т, У-7,83 Гу, 1Н), 7,14 (д, 9-7,58 Гц, 1Н), 1 Н), 4,74 (т, 9-7,09 Гц, 2Н), 4,47 (кв, 9У-7,01 Гу, 2Н), 4,13-4,34 (м, 4Н), 3,73 (с, 2Н) - 2,88 (м, 2Н), 2,23 (с, 6Н), 2,16 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,92 (шир.с, 4Н), 1,81 (м, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н), 1,29 (т, У-7,09 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 0,80 хв, МАНІ" - 733,6.
Приклад 88 трет-Бутил ((З-карбамоїл-8-етил-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-тетрадекагідробензої|4,5|імідазо|1,2- а|бензої4,5|імідазо|2,1-р|дипіразолої5,1-е:4",3-ЦЦИ1,3,6,15,17|пентаазациклогенейкозин-23- іл)уметил)укарбамат о й о м-н ном ще Х
С25- ї ї
Д-чн Мом о М Ак ре ; о7 см
Н
Приклад 88 можна отримати згідно зі способом 13 з модифікаціями, відомими фахівцеві звичайної кваліфікації у даній галузі. Наводиться остання стадія отримання: до 4-(5-(5-((1-(4-(2- аміно-5-карбамоїл-1Н-бензої|д|імідазол-1-іл)бутил)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-1Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілукарбамоїл)-3-метил-1Н-піразол-1-іл)пентил)-1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбонової кислоти (1,50 г, 1,82 ммоль), НОВІ (0,335 г, 2,19 ммоль) і ЕОС (0,524 г, 2,73 ммоль) в
ДМФА (100 мл) додавали ОІЕА (1,27 мл, 7,29 ммоль) і ОМАР (22 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 602С. Через б год. суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою та екстрагували ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином МНАСІ (2х) і насиченим розчином солі (2х), висушували над Маг5Ох, фільтрували і концентрували. Цей залишок очищали на силікагелі (колонка 120 г), елююючи сумішшю 0-20 96 МеОН в ОСМ, з отриманням вказаної у заголовку сполуки (860 мг, 1,0 ммоль, вихід 56 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 12,85 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н), 8,02 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,82 (дд, 9У-8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, у-8,6 Гц, 1Н), 7,57 (шир.с, 1Н), 7,54 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), 7,27 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,74 (т, 7,1 Гц, 2Н), 4,48 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 4,37 (д, 9-5,9 Гц, 2Н), 4,25 (м, 4Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 1,19 (м, 11), 1,30 (т, У-7,1 Гц, ЗН); РХ-МС (РХ-МС метод 0): час утримування - 1,11 хв, МАНІ" - 805,7.
У таблиці 1 наводяться приклади 89-197. Сполуки можуть бути отримані з використанням
Зо способів синтезу, описаних вище.
Таблиця 1
Спосіб
Приклад Структура/Назва синтез РХ-МС
У
1-((48, 58)-5-(5-карбамоїл-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|а|імідазол-1-іл)метил)-2,2- "Н ЯМР (400 МГу, (метанол-йя диметил-1 ,З-діоксолан-4- б 7,58 (с, 1Н), 7,48 (д, У-8,4 Гц ілуметил)-2-(1-етил-З-метил-ТН- 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,17 (д, 9-8,4 піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,58 (с, пдрокс волоки оксамі 2Н), 511-499 (м, 1Н), 4,93 (с, |МАМО ензо|Ч|імідазол- -"карбоксамід 1Н), 4,61 (м, 5Н), 4,46-4,36 (м, ме утриму-
Приклад спосіб | 1Н), 4,31 (дд, 9У-13,4, 3,2 Гц, вання - 89 Мн й 9 1Н), 419 (дд, 2-14,0,3,4 ГЦ, 7 538 хв (є) М (в) 1Н), 4,03 (дд, 9-15,1,6,4 Гц, (МЕНЕ Шо о7 оо 1Н), 3,88 (дд, У-14,9,6,4 Гц, 824 8 т /- 1Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 2,23 (с, '
КД -А-М р ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,05 (дд, щ у уУ-11,5, 5,9 Гц, 2Н), 1,64 (д, он НМ о уУ-10,3 Гц, 6Н), 1,50-1,28 (м, у бН) тота -2М МІ: 1-(4-(4-(диметиламіно)метил)-2- (1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б карбоксамідо)- ТН- . ррт 12,86 (с, 2Н), 9,55 (с, 1Н), бензо|да|імідазол-5-карбоксамід 7,99 (с, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,65 РХ-МС трифторацетат (дд, 46,7, 2,2 ГЦ, 1Н), 7,55 (д, | Метод
Приклад | о Спосіб) 7-84 Гц, 1Н), 7,33 (т, У-7,9 Гц, | вайін 90 Х 11 ЗН), 6,61 (д, У-9,9 Гц, 2Н), 4,68 1275 ХВ
Мн (д, 4-4,9 Гц, 2Н), 4,56 (дд, Ман -. уУ-13,9, 6,8 Гц, 4Н), 4,28 (с, 4Н), 693 3 т
МАМ 2,77 (д, 9-4,5 Гц, 6Н), 2,11 (с, '
У ТА ЄН), 1,87 (с, 4Н), 1,30 (т, 9-7,0
НМ ло НМ о Гц, 6Н) й йо пек! 1!
М М
Спосіб (Б-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїл)біс(2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1 Н- бензої|д|імідазол-5- карбоксамід) 'Н ЯМР (метанол-д) б 7,52- | РХ-МС у (в 7,65 (м, 2Н), 7,23-7,37 (м, метод Е: м--М М 2Н), 6,55-6,69 (м, 2 Н), 5,78- |час утриму-
Приклад -ДИ-х, "нг |Спосіб 25,93 (м, 2Н), 5,03-5,10(М, вання - й й АН), 4,49-4,70 (м, 4Н), 3,98- /|0,87 хв, ра: 4,10 (м, 4Н), 3,36-3,46(м, | (МаЯНГ - / бН), 2,24 (с, 6Н), 1,71-1,90 (м,| 853,7 таєтяитто АН), 1,35-1,47 (м, 6 Н) о- і у МН -М
Но М х ї АХ 1,1-(циклопентан-1,З-діїл)біс(2- (1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1 Н- ! бензо|а|імідазол-5-карбоксамід) Н'ЯМР (400 МГу, метанол. у де) б ррт 7,59-7,78 (м, 2), |РХ-МС
МАМ н п 7,46-7,55 (м, 2Н), 6,57-6,72 метод ЕК: і, ми Мн; з | (м, 2Н), 5,78-6,04 (м, 2Н), час утриму-
Придед КА вочй Спосію 448-471 (мМ,4Н), 432-445 вання - о (м, 4Н), 3,74-3,89 (м, 4Н), 0,80 хв,
З он 2,92-3,02 (м, 2Н), 2,29-2,44 (Ман - о то (м, 2Н), 2,15-2,26 (м, 4Н), 839,7 7 3 Моя 2,09 (с, 6Н), 1,32 (м, 6Н), 7 и 0,84-0,99 (м, 2Н)
М о
Нм
Ге) етил (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- "Н ЯМР (400 МГу, ДМСО-св) бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- б ррт 12,66-13,00 (м, 2Н), іл)-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол- 7,89-8,05 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н),
Б-карбоксамідо)-1Н- 7.11 (д, У-8,11 Гц, 1Н), 7,53 бензо|д|імідазол-7-іл)упропаноат с, 1 Н), 7,42 (д, У-8,36 Гу, РХ-МС й 1Н), 7,34 (д, 2-9,38 Гц, 2Н), |метод Е: -х 16,53 (д, У-3,55 Гц, 2Н), 5,95- |час утриму- (о) че Мн ши 6,07 (м, 1Н), 5,49-5,65 (м, вання - о о Кн» 1Н), 4,96-5,08 (м, 2Н), 4,79- |0,86 хв, о 4,88 (м, 2Н), 4,37-4,63(м, |Ц(МаНКЕ- 4Н), 3,97 (кв, У-7,10 Гц, 2Н), 777,5 шу 3,03-3,15 (м, 2Н), 2,63 (т,
Ин 9-7,73 Гц, ЗН), 2,12 (д, ої. МН НК, шо у-6,08 Гц, 6 Н), 1,28 (д, уче 4-3,80 ГЦ, 6 Н), 1,09 (т, сла шо у7,10 Гу, з Н) см зх
Спосіб тежни| стани (55 яко во метил (Е)-4-((5-карбамоїл-1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав)
Б-карбоксамідо)-1 Н- б ррт 12,71-12,97 (м, 2Н), бензо|дЧ|імідазол-7- 7,98 (д, 91,27 Гц, 2Н), 7,91- іл)окси)бутаноат 7,96 (м, 1Н), 7,67-7,76 (м, РХ-МС -о ТН), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,42 (ді метод к: уУ7,60 Гу, 1Н), 7,33-7,39 (м, і
Приклад о Спосіб |2Н), 7,28-7,32 (м, 1Н),6,47- | ас утриму- 94 Мн мно 10. 16,58 (м, 2Н), 5,92-6,05 (м, ово 7 о | ІН), 5,67-5,80 (м, 1Н), 4,91- ІМеНК- о 4,99 (м, 2Н), 4,78-4,87 (м, 793 5 Щ 2Н), 4,46-4,58 (м, 4Н), 4,03 (с, д и 2Н), 3,55 (с, З Н), 2,29-2,39
М не (м, 2Н), 2,12 (д, 9-3,80 Гц, ох, МН Ге) 6Н), 1,71-1,93 (м, 2Н), 1,22- уче 1,32 (м, 6Н) см М -уі тк Бути ТУ (Е)-1-(Е)-4-(Е)-5-карбамоїл-2- ((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)у-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідрокси-2-метилпропокси)-2,3- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-о6) дигідро-1Н-бензо|а|імідазол-5- б ррт 12,62-12,93 (м, 1Н), орто еерК Я -6, Ц, ;7,58-7, М, о о ІН), тА (д ет ВГ ето: 7.28-7,37 (м, ЗН),6,47-6,55 ас утриму-
Приклад Спосіб | (м, 2Н), 5,93-6,08 (м, 1Н), вання - 95 ав 14 5,70-5,84 (м, 1Н), 4,90-5,00 081 хв х (м, 2Н), 4,77-4,87 (м, 2Н), Мане
МОМ. 00 Од В 4,62 (т, 925,80 Гц, 1Н), 4,45- ме й - и 4,58 (м, 4 Н), 3,99-4,08 (м, ' о. ИН у НМ 2Н), 3,84-3,93 (м, 1Н), 2,11 (с,
У-м 6Н), 1,87 (м, 1Н), 1,27 (д,
В М У-6,84 Гц, 6Н), 0,80-0,89 (м, с М зн)
М о Ге)
Я НоМ
Пе)
Спосіб текли стковинн (51 як (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7-(3-гідрокси-3- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) метилбутокси)-1 Н- б ррт 12,64-13,10 (м, 2Н), бензо|д|імідазол-5-карбоксамід 7,97-8,13 (м, 1Н), 7,86-7,97 он (м, 1Н), 7,66-7,76 (м, 1Н), РХ-МС 7 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,37-7,47 метод К:. зх | (м, 1Н), 7,21-7,37 (м, ЗН), час утриму-
Приклад щк ще Сторію 6,53 (с, 2 Н), 5,87-6,09(М, вання - й о й 1Н), 5,60-5,87 (м, 1Н), 4,98 (д, 0,85 хв,
Ох Г 4-4,82 Гц, 2Н), 4,81 (д, ІМАНЕ -
М о у-4,80 Гц, 2Н), 4,44-4,67 (м, |779,5 ше БН), 4,40 (с, 1Н), 3,98-4,19 (м,
МН ХК 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,70 (т, ес мом У-7,10 Гц, 2Н), 1,28 (м, 6Н), - 1,07 (с, 6 Н) зи і (о) на (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-(3- метоксипропокси)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол- "Н'ЯМР (400 МГу, ДМСО ав) 5-карбоксамідо)-7-ізобутил-1 Н- б ррт 12,91 (шир. с, 1Н), бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід 7,89-8,16 (м, 4Н), 7,64 (с, 1Н), трифторацетат 7,А7 (шир. с, 1 Н) 7,25-7,40 ІРХ-МС то (м, 2Н) 6,47-6,60 (м, 2Н)5,82 | метод Е:
Приклад Ж (в) о (д, 9-15,72 Гц, 1Н) 5,54 (д, час утриму- 97 ім / М МН Спосіб 9|9-15,72 Гц, 1 Н), 4,91 (шир. с, вання - нМ-7 2 АН) 4,41-4,65 (м, 4Н), 4,03 (т, |2,33 хв,
М у-6,46 Гц, 2 Н) 3,29 (т, У-6,08| (МАНІ - б Гц, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 2,55 8221 (шир.с, 2Н), 2,11 (д, 9-12,17 / Гц, 6Н) 1,69-1,84 (м, 2Н), 1,36(м, 1Н), 1,27 (а, 9-710
М о. Гц, 6Н), 0,69 (с, 9У-6,3 Гц, 6Н)
МН ном 2- У ж й о -/
(Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7- (метоксиметил)-1Н- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід б ррт 12,98 (с, 1Н), 7,98 (м, | РХ-МС т АН), 7,77-7,65 (м, 2Н), 7,44 (д), метод А:
Прикла РМ о о 98,4 Гц, 2Н), 7,35 (с, 2Н), час утриму- "ав 17 М мно Спосіб 916,53 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 5,95 (д,| вання - н-й уУ-15,8 Гц, 1Н), 5,52 (д, 1,30 хв,
М уУ-15,8 Гц, 1Н), 4,95 (с, 2), |МеАНЕ - о 4,81 (с, 2Н), 4,52 (д, 97,0 Гц, | 721,4 / Ї ЄН), 3,15 (с, ЗН), 2,11 (с, 6Н), 1,26 (тд, 9-71, 3,7 Гц, 6Н)
М
М
(в) Ме о -/ (Е)-2-(5-карбамоїл-1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензоїд|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-1 Н- бензої|Ч|мідазол-7-іл)оцтова ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) кислота б ррт 12,87 (с, ЗН), 8,02-7,87 тО о (м, 4Н), 7,71 (д, 9-8,4 Гц, 1Н),| РХ-МС м" й к 7,57 (с, 1Н), 7,41 (д, 9-84 Гц, | метод А:
І МН» 1Н)У, 7,32 (с, 2Н), 6,52 (д, час утриму-
Придед Ху Спосіб 9 0-14,4 Гц, 2Н), 5,95 (д, вання -
М 915,0 Гц, 1Н), 5,48 (д, 1,30 хв, (в уУ-15,5 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), |М-еАНЕГ - / 4,79 (с, 2Н), 4,59-4,46 (м, 4Н),| 735,4 он 3,71 (с, 2Н), 2,08 (т, 9-12,1
Гц, 6Н), 1,25 (тд, 9-71, 2,6
М Гц, 6Н
Х--чн ц, бН)
НОМ М //
М о 00- й -/
Спосіб текли стковинн 51 як 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)-2,3- диметилбутил)-2-(1-етил-3- "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) вв рт 776 (доб еТЬ 1), ар д ( 7,55-7,47 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), гідроксипропокси)-1 Н- 7.03 (д, 4-97 Гц, 2Н), 6,62 (с бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід 1н) в 56 (с, 1н) А 62-4 50 (м ох АН), 4,35-4,17 (м, ЗН), 4,05- дао утриму; лав о 3,97 (м, 1Н), 3,78-3,70 (м,
Приклад вай Спосіб | 2Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 2,68 (с, 722 Угриму- 100 о А мн.| 16 1), 2,34 (с, 1Н), 2,16 (с, ЗН), това нм-й 2,14 (с, ЗН), 2,08-1,96 (м, 2Н), 382
М 1,66-1,48 (м, 2Н), 198-128. | 780 7 (в) (м, 4Н), 1,22 (с, 2Н), 1,04 (д, т '
СНз уУ-6,7 Гц, ЗН), 0,97 (д, У-6,7 / нзс Гц, ЗН), 0,91-0,80 (м, 2Н)
МІ Н (аналіз ЯМР заснований на
В, з он головних піках основного о п діастереомеру)
МН
(е) (Е)-7-(2-аміноетил)-1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол- о-карбоксамідо)-1 Н- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід б ррт 8,41 (шир. с, ЗН), 8,00 форміат (шир. д, 4-141 Гц, ЗН), 7,90 ГрХ мс ла Аналогіч (с, 1Н), 7,73 (д, 977,5 Гц, 2Н), метод А:
Приклад ул; о но 7,56 (с, 1Н), 7,41-7,34 (м, ЗН), час утриму- 101 щ способу 6,53 (шир. с, 2Н), 5,98 (д, вання - (в) М МН 15 уУ-16,4 Гц, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 1168 хв нк-й 2 4,99 (шир. с, 2Н), 4,81 (шир. МК
М с, 2Н), 4,51 (д, 9-5,7 Гц, 4Н), 99 3,03 (шир. с, 4Н), 2,11 (с, 6Н), ' ху 2,05 (шир. т, 2Н), 1,32-1,13 я Мем
АС о (в)
Спосіб нн остжкунння яке 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо-7,8,11,12,13,- 14,15,20,21,28,29,30,31,32- тетрагідро-6|Н- бензо(й,5|їмідазог2, 1- "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- рІбензо|4,5|імідазо/1,2- дв) б ррт 8,02. (д, 9-12 Гц, їдипіразоло|5,1-т:4,3'- 1Н), 7,97-7,93 (м, 1Н), 7,68 (д,
ЧИ /3,6,9,11,14)гексаазацикло Че8,5 Гц, 1Н), 7,56 (тд, 4-66, | РХ-МС докозин-3-карбоксамід 3,4 ГЦ, 2Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), | метод А: че) -х | 6,84 (с, 1Н), 4,73 (т, У-5,8 Гц, | час утриму-
Прикред ЗКУ м Спосію І4Н), 452 (кв, ет ГЦ, ОН), вання -
Мем 0 нМ-7 ла 4,34 (т, /-6,9 ГЦ, 2Н), 3,76 (т, |1,274 хв,
М 96,7 Гц, 2Н), 3,68-3,63 (м, ІМАНЕ - - 2Н), 2,84-2,78 (м, 2Н), 2,24 (с, 691,3
ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,89-1,82 (м,
МН 2Н), 1,42 (дд, 9-13,9,6,4 ГЦ, с 2Н), 1,34 (т, 9-71 Гц, ЗН),
Н 1,27-1,19 (м, 2Н) "Й у ОА ль
М
Ко о 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо-7,8,11,12,13,- 14,15,20,21,28,29,30,31,32- тетрагідро-6|Н- бензо|4,5|імідазої|2,1-
БіІбензо|4,5|імідазо|1,2- І"Н ЯМР (400 МГЦ, (метанол- їїдипіразолої|5,1-т:4,3'- дл) 6 8,08-8,06 (м, 1Н), 7,94-
ЦО1,9,6,9,11,141 7,90 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, РХ-МС гексаазациклодокозин-24- 2Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,42- метод А: карбоксамі 7,34 (м, 2Н), 6,85-6,82 (м, Й р д . час утриму-
Приклад Ге! 9) Спосіб | 1Н), 4,75-4,69 (м, 4Н), 4,53- вання - 103 х М 13 4,46 (м, ЗН), 4,36-4,30 (м, вд, пу 2Н), 3,82-3,77 (м, 2Н), 3,69- Мне
М 3,65 (м, 2Н), 2,83-2,76 (м, 691.3 Щ - 2Н), 2,25-2,21 (м, ЗН), 2,19- і 2,17 (м, ЗН), 1,87 (с, 2Н),
С 1,46-1,41 (м, 2Н), 1,33-1,32 (м, ЗН), 1,25-1,19 (м, 2Н) но пос
М. м М
С Ге)
Спосіб тен стиуннни (051 ояжо0 | ок 8-етил-10,18,30-триметил-7,20- діоксо-7,8,11,12,13,- 14,15,20,21,28,29,30,31,32- тетрагідро-6|Н- бензо|4,5|імідазої|2,1- ріІбензо|4,5Іімідазо|1,2- "Н ЯМР (400 МГЦ, (метанол- іїдипіразолої5,1-т:,3- да) б 8,00 (с, 1Н), 7,93 ( 911,3,6,9,11,14)гексаазациклодо о ил, г о КД, козин-3-карбоксамід у-8,4 Гц, 1Н), 7,56 (дд, РХ-Ме о Че15,9, 7,1 Гц, ЗН), 7,39-7,35 | метод А: -к | (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 4,78 (с, |час утриму-
Приклад У М Спосіб |2р), 4,68 (с,2Н),4,53(дд, вання -
Мем 0НМ-0 п 19. уе14,3,7,2 гц, АН), 4,00(с, 1,32 хв,
М 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), (МАНІ - - 2,83 (с, ЗН), 2,35 (д, У-7,8 Гц, | 705,3
К. 2Н), 2,17 (с, 6Н), 1,77 (с, 2Н),
С х 1,36 (дд, 9-15,7, 8,6 Гц, 6Н), у, 1,14 (с, 2Н)
М- ! М-х
Мод СА, ль щ. :
ЗБ-етил-5,37-диметил-8,33- діоксо-3,4,9,11,18,23,- 30,32,35,36- декаазаоктацикло/38,3,1,097,010 1 8.012,17,023,31,024 29 (034 звІТтетратет раконта-1(44),4,6,10- 12(17),13,15,24(29),25,27,30,34 (38),36,40,42-пентадекаен-14,27- "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) дикарбоксамід б ррт 12,86 (шир. с, 2Н) РХ-МС мн 8,00-8,01 (м, 4Н) 7,77-7,81 (м. уетод А: 2 2Н) 7,52-7,58 (м, 2Н) 7,36 (с, '
Приклад) 9 67 Спосіб | 2Н) 7,14 (т, 9-8,0 Гц, 2Н) ван утриму: 105 м М. 19. 16,98-7,00 (м, 1Н) 6,61-6,65 (м, 1386 хв
Х. хуй 2Н) 5,99 (с, 2Н) 4,56 (кв, Манк. лк 9-6,7 Гц, 2Н) 4,28 (с, 2Н) ма з - 3,85-3,96 (м, 4Н) 2,15 (с, ЗН) ' 1,93 (м, ЗН) 1,40-1,56 (м, 4Н) 1,35 (т, 9-6,0 Гц, ЗН)
ЕХ Що І
Ге) мно
1,1-(28, З38)-2,3-діетоксибутан- 1,4-діїіл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) і
МН. о Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав)
У б ррт 12,93 (шир. с, 2Н) 8,02 | РХ-МС ів) М її (с, 4Н) 7,81 (дд, У-8,0, 1,2 Гц, метод А: прикла тв М Спосіб 29) 7,56 (д, /-8,4 Гц, 2Н) час утриму-
Ро ов д | С 15 7,35 (с, 2Н) 6,68 (с, 2Н) 4,55- |вання - о 4,69 (м, 6Н) 443-448 (м, 2 Н)|1,372 хв, - 4,05-4,07 (м, 2Н) 3,49-3,57 (м, (МАНІ - -то 2Н) 3,13-3,20 (м, 2Н) 2,11 (с, | 766,8 6Н) 1,36 (т, 9-7,2 Гц, 6Н) 0,77
М С (т, у9-7,0 Гц, 6Н) (о) д-чн ММ
ЖАКА
НОМ о 1,1-(бутан-1,4-діїл)біс(2-(1-етил-
З-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід)дитрифторацетат ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) РХ-МС (о) о б ррт 12,85 (шир. с, 2Н) 7,99 метод С: м т (с,4Н) 7,77 дев, ЗА гц, Мет утриму-
Приклад / м ук ке Спосіб 2/2), 7,56 (д, 958,34 Гц, 2Н),. | вання - 107 мн Їй 7,36 (шир. с, 2Н), 6,61 (с,2 0 76 хв
Н), 4,51-4,69 (м, 4Н) 4,28 Мен й (шир.с, 4Н), 2,04-2,21 (м, 6Н), 6796 т 1,88 (шир. с, 4Н), 1,391 (т, ' у о (а уУ-7,07 Гц, 6Н) кове; (9) 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1,3-диметил- 1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензої|д|імідазол-5-карбоксамід "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) дитрифторацетат б ррт 12,82 (шир. с, 2Н), 7,98 РХ-МС о Ге) І (с, 4Н), 7,76 (дд, У-8,31, 1,47 | метод Ю:
М як | Гц, 2Н), 7,55 (д, 9-8,31 Гц, час утриму-
Прикдед «су 5-7 ко спро 2Н), 7,35 (шир. с, ?2Н), 6,60 (с, вання -
М Й 2Н), 4,57 (кв, У-7,01 Гц, 2Н) /|0,77 хв, 4,28 (д, 9-5,87 Гц, 4Н), 4,09. (МАНІ - (с, З Н), 2,10 (д, 9-4,65 Гц, 665,6
ЄН), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,30 (т, (є) уУ-7,09 Гц, ЗН
І (а о | у; (в)
Спосіб 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(3- циклопропіл-1-метил-1 Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-1 Н- бензо|а|імідазол-5-карбоксамід І"Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) дитрифторацетат б ррт 12,84 (шир. с, 2Н), 7,99 РХ-МС (с, 4Н), 7,76 (дд, У-8,56, 1,47 метод 0:
ГИ о Гц, 2Н), 7,54 (д, 2-83 ГЦ, ас утриму-
Приклад | нм М М спосіб |2Н) 7,35 (шир. с, 2Н) 6,66 (с, ванья є У 109 2 З-й Гм 20 |1Н) 6,60 (с, 1Н) 4,57 (кв, 0 84 хв
М й 9У7,01 Гу, 2Н) 4,26-4,39 (м, ІМеНЕ Ш 4Н) 4,09 (с, ЗН) 2,09 (с, 3Н) 6916. 7» 1,70-1,90 (м, 5Н) 1,31 (т, ; 9уе7,09 Гу, ЗН) 0,72-0,83 (м, (в) 2Н) 0,46-0,57 (м, 2Н
І С ) ( ) «о Ї у (в) (117, 29Е)-В-етил-1,26-біс(3- гідроксипропокси)-10,18- диметил-7,20-діоксо- 6б,7,8,13,14,15,20,21,28,31- декагідробензої|4,5іімідазо|1,2- аІбензо|4,5|імідазо|2,1- "Н ЯМР (400 МГЦ, (метанол- сіилрввото з)веритти дл ве пентаазациклогенейкозин-3,24- 1 гі ну сво сл, пре РХ-МС дикарбоксамід дигідрохлорид (д, 911,15 Гц, 1Н), 5,84-5,96 Метод як
Приклад о Спосіб | (м, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 5,09 ванья є У 110 нм т 19 (шир. с, , 4 Н), 4,62-4,75 (м, 0 75 хв м 2Н), 4,07-4,23 (м, 4Н), 3,72- Мене -
Х "м 3,79 (м, 4Н), 3,53-3,58 (м, Щ о и у й 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 9997 о Х 1,93-2,11 (м, 4Н), 1,54-1,71 (м, 4Н), 1,49 (т, 9-7,10 Гц, ' зн); г
М но хи М
Ак (в)
БЕЗ НН тез: НН НН (Є)-1,1-(бут-2-ен-1,4-діїіл)біс(2-(1- етил-4-фтор-3-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-в)
Е о 5 ррт 12,90 (с, 2Н), 7,99 РХ-МС ту Я (шир. с, 2Н), 7,64 (д,4-1,27. |метод 0:
М. МН Гу, 2Н), 7,29-7,38 (м, 4Н), час утриму-
Приклад й г Спосіб 2 | 5,87 (шир. с, 2 Н), 4,91 (шир. |вання - / с, АН), 4,40-4,62 (м, 6 Н),4,04 |0,89 хв, о. ло лоН (т, 9-6,08 Гц, 4), 3,43 (д, (Маг / 9д-5,07 Гц, 4Н), 2,10 (с,6Н), | |/2-431,5 но ит 1,67 (т, У-6,08 Гц, 4Н), 1,24
К ( (т, де7и10 Гц, 6Н); ни ф-т мм
МАХ
Ге! (е)
Е
2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4- (морфолінометил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) ррт 12,80 (с, 1Н), 12,57 (с, туф Т 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,77 (д, метод А:
М. Й мно ч-8,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-84. | ас «триму-
Приклад моони-й Спосіб | Гц, 1Н), 7,30-7,48 (м, 2Н), | 82 уУгриму 112 / М 16. 17,14 (д, 927,8 Гц, 2Н), 6,59 отв 7 (с, 2Н), 4,48-4,67 (м, 4Н), 4,27 МеНК- (с, 4Н), 3,81(с,2Н), 3,70(с,
АН), 2,42 (с, АН), 2,11 (с, ВН), ' і / 1,88 (с, 4Н), 1,30 (тд, -7,0, дн у 3,4 Гц, 6Н)
М Ак (в) щ; о.
Спосіб тежтнк| стюженню || яко | ес трет-бутил ((1-(4-(5-карбамоїл-2- (1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бензо|дЧ|імідазол-4-ілуметил)- б ррт 12,81 (с, 2Н), 7,99 (т, (метил)карбамат ЧУБ Гц, 2Н), 7,78 (д,и-8,4 |РХ-МС ту о Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-84 Гу, метод А:
М з ОН), 7,48 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), час утриму-
Прикрад Ме оонк-й еще Сповіо 7,34 (с, 1Н), 7,21 (д, 9-7,7 Гц, | вання - / М 2Н), 6,60 (д, 9-12,2 Гц, 2Н), /|1,646 хв, 4,48-4,77 (м, 6Н), 4,27 (д, ІМАНЕ - 9-5,9 Гц, 4Н), 2,72 (с, ЗН), 779,3 2,09 (т, 9-43 Гц, 6Н), 1,87 (с, к ( АН), 1,44 (с, 9Н), 1,28 (тд, д--чн мн уУ-7,0, 2,4 Гц, 6Н)
Ге) М АК ре З ом 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-ізопропіл-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід о І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) ту М б ррт 12,83 (с, 1Н), 12,21 (с, ІРХ-МС мом нк-й мно 1Н), 7,98 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), метод А:
Приклад М Спосіб 7,77 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,55 (д,| час утриму- 114 / 16 98,4 Гц, 1Н), 7,30-7,41 (м, вання - 2Н), 7,07-7,28 (м, 2Н), 6,60 (д, 1,601 хв,
У-10,0 Гц, 2Н), 4,57 (д, 9-6,8 | (МАНІ -
Гц, 4Н), 4,28 (с, 4Н), 3,40- 678,5 ( 3,54 (м, 1Н), 2,11 (с, 6Н), 1,87
М с, 4Н), 1,05-1,47 (м, 12Н
Х--чн т (с, 4Н), 1,05-1,47 (м, 12Н)
М Ак (є)
Спосіб
Приклад Ступура!язна джтзу| 00 ЯМ РКМО 1-28, 3В8)-2,3- диметоксибутан-1,4-діїл)біс(2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензої|д|імідазол-5-карбоксамід) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав)
МН» Нам б ррт 12,99 (шир. с, 2Н) 8,01 РХ-МС о Ге! (с, 4Н), 7,81 (д, 9У-8,56 Гц, метод А: -- |2Н), 7,55 (д, 9У-8,80 Гц, 2 Н), |час утриму-
Приклад іх 1 У - Спосію 7,36 (шир. с, 2Н)У, 6,64 (с, 2Н), вання - у 4,53-4,70 (м, БН), 4,46 (дд, 1,29 хв,
М.М --М КМ у14,06, 8,68 Гу, 2Н), 4,04 ІМАНІ - ма щ (шир. с, 2Н), 3,21 (с, 6Н), 2,11| 739,8 ох МН ше) (с, 6Н), 1,35 (т, У-7,09 Гц, бН). -Ф й» х 1
М- -км (Е)-1-(4-(б-карбамоїл-2-(1,3- діетил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- ! бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- Н ' ЯМР (400 МГу, ДМСО -д6) іл)-2-(1,3-діетил-1Н-піразол-5- б ррт 12,56-13,10 (м, 1Н), карбоксамідо)-7-(3- 7,99 (с, 2Н), 7,94 (шир. с, 1Н), гідроксипропокси)-1 Н- 1,11 (д, 9-8,56 Гц, 1Н), 7,64 бензо|ч4|імідазол-5-карбоксамід (с, 1Н), 7,41 (д, 9У-8,31 Гу, РХ-МО чн, зно ГЦ, о), БВ (НІ), час утри (о) Н -ї15, Ц, см ! х|ч утриму-
Приклад о он ЗуиМНа | Спосіб |574-582(М,1Н),495(д, |вання- 116 тт 16 |уна,в5 Гц, 2Н), 4,84. (д, 1,339 хв, о у-4,89 Гц, 2Н), 4,49-4,62 (м, | (МаНг -
М БН), 4,11 (т, 9У-6,36 Гц, 2Н), /|779,8 и у 3,48 (кв, У-5,71 Гц, 2 Н), 2,43- но нм 2,49 (м, 2 НУ, 1,75 (т, 2-6,24 ( о ГЦ, 2Н), 1,28 (т, У-7,09 Гц, у М 6Н), 1,13 (тд, 9У-7,64, 3,06 Гу, и вн) м 2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метокси-1 Н- "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) бензо|д|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- б ррт 12,82 (с, 2Н), 7,98 (т, бензо|чЧ|імідазол-5-карбоксамід у-4,5 Гц, 2Н), 7,73-7,81(м, |РХ-МО ) 785 (С 1), 71-76 (м, Н) час утри о Мн . 733 (с, 1Н), 7,11-7,18 (м, 2Н),| час утриму-
Приклад У 5 бровою 686 (дд,-6,0,3,2 Гц, їн), |вання х
М-м де 6,59 (д, 9-14,3 Гц, 2Н), 4,57 1|1,468 хв, у; (дт, 9-13,6, 6,8 Гц, 4Н), 4,38. (МНК - (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 3,81 (с, 1666,3 г ЗН), 2,11 (д, 925,9 Гц, 6Н), но 0-7 1,85 (с, 4Н), 1,30 (кв, У-7,0 ву їй
М М р (в)
Спосіб тони стю (ее яж00 | еос 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4- ((метиламіно)метил)-1 Н- "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) бензо|дЧ|імідазол-1іл)бутил)-1 Н- б ррт 12,84 (с, 2Н), 8,67 (с, бензо|д|імідазол-5-карбоксамід 2Н), 7,98 (д, 9-1,2 Гц, 2Н), РєРХ-МС щй 7,77 (дд, 9-8,4,1,4 ГЦ, 1Н), |метод А: -к 17,60 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 7,54 (д,| час утриму-
Прикрад мое гло Гув Гц, 1НУ, 7,31 (Дт, вання - ра МК уУ-15,2,6,7 Гц, ЗН), 6,62 (д, |1,259 хв, м А уУ-2,8 Гц, 2Н), 4,54 (ддд, ІМАНГ - 930,5, 10,8, 6,4 Гц, 6Н), 4,28 | 679,3 (с, 4Н), 2,62 (т, 95,3 Гц, ЗН),
М с 2,11 (с, 6Н), 1,86 (с, 4Н), 1,30 мно М. тд, У-7,1, 3,6 Гц, б6Н нк МА У (тд ц, 6Н) (в) (в) 1,1-(2,2-дифторбутан-1,4- дііл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-об)
МН нам б ррт 12,91 (д, 9-31,5 Гц, РХ-МС 2 о 2Н), 7,99 (с, ЗН), 7,77 (д, метод А: о У-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (дд, час утриму-
Приклад Спосіб |9У-14,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (с, вання - 119 15 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 1298 хв
М М 6,97 (с, 1Н), 6,67 (д, 9-17,3 ть. ем юю ва ГЦ, 2Н), 4,89 (т, У-14,3 ГЦ, мя - о. МН НМ оо 2Н), 4,35-4,68 (м, 6Н), 2,61- ' 2,82 (м, 2Н), 1,92-2,14 (м, 6Н), 1,16-1,39 (м, 6Н) я де
М- М
Спосіб текли остжуення (яко | ос 1-(4-(4-(бензилокси)-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) б ррт 12,80 (с, 1Н), 12,07 (с, 1Н), 7,98 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), в, 7,94 (шир. с, 1Н), 7,75 (дд, Метод о:
У 98,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,47-7,59 час рим Й
Приклад м- ою о Спосіб | (м, ЗН), 7,39-7,45 (м, 2Н), вання є У 120 Ж М 11 7,33-7,39 (м, 1Н), 7,26-7,32 118 хв нМ-й (м, 1Н), 7,14 (шир. с, 2Н), Мен й
М 6,92-7,02 (м, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 742 Б т 5,30 (с, 2Н), 4,43-4,62 (м, 4Н), ' 4,15-4,31 (м, 4Н), 2,11 (с, ЗН),
М | Н 2,10 (с, ЗН), 1,85 (шир. с, 4Н), "М р 1,28 (дт, 9У-14,5, 7,2 Гц, 6Н)
А,
Мне о трет-бутил ((24-карбамоїл-8- етил-10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31- тетрадекабензої|4,5|імідазо|1,2- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) а|бензоїЇ4,5|імідазо|2,1- б ррт 12,90 (шир. с, 1Н), рідипіразолої5,1- 12,36 (шир. с, 1Н), 8,02 (шир. ег7,3Ц1,3,6,15,171 с, 2Н), 7,84 (дд, 9У-8,3, 1,3 Гц, пентаазациклогенейкозин-4- 1Н), 7,66 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), РХ-МС іл)уметил)карбамат 7,62 (т, У-6,3 Гц, 1Н), 7,50 (д, етод 0:
Воснм Ч-8,0 ГЦ, 1Н), 7,36 (шир. с, | Метод 5:
Приклад Є Спосіб | 1Н), 7,25 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), ван 121 М (в) М 13 7,12 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,57 (с, 110 хв ре М 1Н), 4,74 (т, У-6,8 Гц, 2Н), Ман й
М Н І 4,47 (кв, 9-7,0 Гц, 2Н), 4,38 8056 т (д, 9-6,0 Гц, 2Н), 4,15-4,33 " (м, 4Н), 2,74-2,87 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,90 (шир. с, 4Н), 1,80 (шир. с,
М 2Н), 1,32-1,54 (м, 2Н), 1,40 (с,
НоМ Д-нн М н-М 9Н), 1,28 (т, У-7,0 Гц, ЗН)
М о АХ (в
Спосіб текли стюовинн 51 як 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-гідрокси-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід б ррт 12,73 (шир. с, 1Н), 7,99 он (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,81-7,92 РХ-МС (м, 1Н), 7,61-7,74 (м, 1Н), метод 0: з 1 7,36-7,50 (м, 1Н), 7,14-7,28 |час утриму-
Прикред її о Спосі (м, їн), 6,95-7,06 (м, 1), вання -
М бу 6,79-6,90 (м, 1Н), 6,58-6,64 10,91 хв, н р (м, 1Н), 6,49-6,58 (м, 2Н), ІМАНГ - -ИМеМ 4,49-4,64 (м, 4Н), 4,13-4,30 652,2 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 2,09 (с,
ЗН),1,84 (шир. с, 4Н), 1,18-
М 7 1,37 (м, 6Н) нд ф-т мм
Ак в о 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-ізопропокси-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід б ррт 12,81 (шир. с, 1Н), 11,96 (шир. с, 1Н), 7,98 (д,
Х Ч-1,0 Гц, 1Н), 7,96 (шир. с, 1 ац "чу Ї НО, 776 (дд,9-86,151Щ, час т иму-
Приклад | М Спосіб | 1Н), 7,53 (д, У-8,6 Гц, 1Н), ванья є У 123 -онк-й 11 7,33 (шир. с, 1 Н), 7,08-7,21. | 05 / М (м, 2 Н), 6,91 (д, 9-71 Гц, Мене 1Н), 6,51-6,63 (м, 2 Н), 4,81 6947 т (шир. с, 1 Н), 4,45-4,62 (м, '
АН), 4,24 (м, 4 Н), 2,11 (с, 6
Н), 1,85 (шир. с, 4Н), 1,20- ща! 11 (м, 12Н
Ак о (в)
Спосіб текли стюовинн 51 як 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(метиламіно)- 1Н-бензо|ч|мідазол-1-іл)бутил)- "Н 'ЯМР (400 МГу, ДМСО айв) 1Н-бензо|а|імідазол-5- б ррт 12,83 (с, 1Н), 12,38 (с, карбоксамід 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,96 (шир. с, й 1Н), 7,75 (д, У-8,6 Гц, 1Н), РХ-МС вич; Нм 7,53 (д,94-8,3 ГЦ, 1Н), 7,33. |метод С:
М -« | (шир. с, 1Н), 7,04 (т, У-8,1 Гц, час утриму-
Приклад М-оонк-ї с Спосі 1н),6,71(д,9-7,8Гц,2 Н), |вання - / М 6,60 (с, 1 Н), 6,55 (с, 1 Н), 0,92 хв, 6,35 (д, 9-8,1 Гц, 1 НН), 4,57. (МАНІ - (кв, У-6,9 Гц, 4 Н), 4,27 (шир. | 665,6 с, 2Н), 4,19 (шир. с, 2Н), 2,79 (д, 9-4,5 Гц, ЗН), 2,10 (с, ЗН),
М ту 2,09 (с, ЗН), 1,84 (шир. с, 4Н), ов Д-т мм 1,29 (кв, У-6,8 Гц, 6Н)
М Ак 0 Ге! 1-(4-(4-аміно-2-(1-етил-З-метил- 1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) етил-3-метил-1Н-піразол-5- б ррт 12,90 (шир. с, 1Н), карбоксамідо)-1 Н- 12,30 (шир. с, 1Н), 7,98 (д, бензо|д|імідазол-5-карбоксамід 9У-1,5 Гу, 1 Н), 7,96 (шир. с, РХ-МС трифторацетат 1Н), 7,76 (дд, 9У-8,4, 1,6 Гц, метол 0: (в) МН» 1Н)У, 7,54 (д, У-8,5 Гц, 1Н), час д им Й
Приклад "ру м Спосіб | 7,33 (шир. с, 1Н), 6,95 (т, ванья є У 125 тм нМ-7 11 у-8,0 ГЦ, 1Н), 6,71 (д, У-7,8 0 88 хв / М Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,56 (с, Ман - 1Н), 6,49 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6516 т 4,56 (кв, 9-7,2 Гц, 4Н), 4,27 ' (шир. с, 2Н), 4,14-4 23 (м,
М 2Н), 2,10 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), в У-кн щ 1,84 (шир. с, 4Н), 1,22-1,36 нам ко "м (м, 6Н)
Ак о |в)
Спосіб тен остжжяння (1 якос 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(М- метилметилсульфонамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) трифторацетат б ррт 12,83 (шир. С, 1Н), РХ-МС оо 12,05 (шир. с, 1Н), 7,98 (с, мето р: ча 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 7,76 (д, дя
Приклад о м Спосіб |3-8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д,/-7,5. | 2 Утриму- 126 "ру м 11. Ггц,2 Н), 7,41 (шир. с, 1Н), ов хв.
Що нк-й 7,27-7,37 (м, 2Н), 6,62 (с, 2Н), Ман - / М 4,46-4,62 (м, 4 Н), 4,27 (шир. 7437 т с, АН), 3,31 (с, ЗН), 3,05 (с, З '
НУ, 2,11 (с, 6 Н), 1,86 (шир. с,
АН), 1,20-1,34 (м, 6Н)
З на д-т М ий Я А о о 1-(4-(4-(2-аміноетил)-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- 4 Й бензо|д|імідазол-5-карбоксамід рот й вд, й З Г он ) трифторацетат 7,73-7,85 (м, АН), 7,54 (д, РХ-МС
Мне у-8,3 Гу, 1), 7,44 (д,2-7,8 |метод Ю: -х | Гц, 1Н), 7,35 (шир. с, 1Н), час утриму-
Приклад о Сторіо 7,17-7.24(м,1Н), 7,09-7,15 |вання - ту М (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,61 (с, 10,78 хв,
Що. нк-й 1Н), 4,48-4,61 (м, 4Н),420- | |МеАНЕ - / М 4,31 (м, 4Н), 3,05-3,19 (м, 679,6
АН), 2,11 (с, 6Н), 1,86 (шир.с,
АН), 1,29 (т, У9-7,0 Гц, ЗН), 1,28 (т, у9-7,0 Гц, ЗН) щих «о Шк
АС й (в)
Спосіб тен остжжяння (1 якос 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(М- метилацетамідо)-1 Н- бензої|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бензо|д|імідазол-5-карбоксамід б ррт 12,81 (шир. с, 1Н), 7,98 о (с, 1Н), 7,97 (шир. с, 1Н), 7,76 РХ-МС «АК (дд, У-8,3,1,5 ГЦ, 1Н), 7,52. | метод М: о -к | (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,34 (шир. |час утриму-
Придед "ру м Спосі с, 1Н), 7,24 (т, 2-7,9 Гц, 1Н), |вання - тм нх-0 7,16 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,59 (с, | 6,584 хв, / М 2Н), 4,43-4,59(м,4Н), 424 МАНІ - (шир. с, 4Н), 3,14 (с, ЗН), 2,111707,2 (шир. с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,85 (шир.с, 4 Н), 1,66 (с, ЗН), 1,27 - (м, 6 Н)
М
«о М
АС
0 (є) 2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(1-гідроксіетил)- "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) 1Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бутил)- б ррт 12,83 (с, 1Н), 12,23 (с, 1Н-бензо|Ч|імідазол-5- 1Н), 7,92-8,02 (м, 2Н), 7,76 карбоксамід (дд, 9У-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,54 РХ-МС он (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, метод 0: (є! у-8,0 Гц, 1Н), 7,34 (шир. с, час утриму-
Приклад "3 | М Спосіб |1Н), 7,17 (т, 2-7,8 Гц, 1Н), утриму 129 Мк онк--ї 14. 17,07 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,61 (с, ОБ хв. / М 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,88 (д, Ман - 93,3 ГЦ, 1Н), 5,11 (д, 5-43 680 6 с
ГЦ, 1Н), 4,56 (м, 4Н), 4,27 (м, '
АН), 2,10 (д, 9-1,3 Гц, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,42 (д,
М Ша 9-6,5 Гц, ЗН), 1,29 (кв, 9-7,3
Н в Дд-чн ММ Гц, 6 Н) 2 М
Кк о (в)
Спосіб текли стковинн 51 як 1-(4-(4-(2-аміно-М- метилацетамідо)-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензоїд|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5- "НЯМР (400 МГу, ДМСО-о6) карбоксамідо)-1Н- б ррт 12,81 (шир. с, 1Н), 8,16 бензо|ЧІімідазол-5-карбоксамід (шир. с, 1 Н), 7,99 (с, 2 Н), трифторацетат 7,92 (шир. с, 2Н), 7/7 (дд, РХ-МС (в) у-8,4, 1,4 Гу, 1Н), 7,64 (д, метод 0:
МНЬ я | ЧЕТ, Гц, 1Н), 7,48-7,59 (м, час утриму-
Приклад о чи Спосі 1Н),7,35(м,1Н),7,31(д, вання - "в М у-8,0 Гц, 1Н), 7,23-7,29(м, /|0,78 хв, тм нк-0 1Н), 6,68 (шир. с, 1Н), 6,61 (с, (МАНІ - / М 1Н), 4,56 (кв, У-6,9 Гц, 4 Н), /|722,6 4,46 (шир. с, 2 Н), 4,26 (шир. с, АН), 3,24 (с, ЗН), 2,08-2,15 (м, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,19-1,35 (м, 6Н) щи о Шк
Ак о (в) 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4- (метилсульфонамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід б ррт 10,37 (с, 1н), 7,98 (д, трифторацетат У-1,3 гц, 1Н), 7,96 (шир. с, | РХ МС 9, 1Н)У, 7,76 (дд, 9У-8,5, 1,5 Гц, метод 0: нм 1Н)У, 7,55 (д, У-8,5 Гц, 1Н), час утриму-
Приклад пуф Спосіб | 7,34 (шир. с, 1Н), 7,31 (дд, вання - 131 М М 11 У-7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,17-7,27 0 90 тМонк-й (м, 2 Н), 6,61 (с, 1Н), 6,59 (с, | пи ць / М 1Н), 4,51-4,61 (м, 4Н), 4,16- що й - 4,34 (м, 4Н), 3,04 (с, З Н), ' 2,10 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,30 (тд, У-7,2, 2,8 Гц, 6Н) ще я Ще
КС о (в)
Спосіб тежтнк| стен || яко | ес 1-(4-(4-(2-(диметиламіно)-М- метилацетамідо)-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1Н-піразол-5- "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б) карбоксамідо)- 1Н- ! б ррт 12,8 (шир. с, 1Н), 9,50 бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (шир. с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,78 РХ-МС трис-трифторацетат о (дд, У-8,4, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,62. |метод 0:
І -х |(д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, час утриму-
ПРикред о «АК, Сторіо Ч-8,5 Гц, 1Н), 7,35 (шир. с, |вання - "пу М 1Н), 7,21-7,33 (м, 2Н), 6,62 (с, 0,79 хв,
М ді нк-й 2Н), 4,52-4,63(м,6Н), 428 (МАНІ - / М (м, 4Н),3,23 (с, ЗН), 2,70 (д, |750,7 у-4,0 Гц, 6Н), 2,11 (д, У9-1,5
Гц, 6Н), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,28 (дт, 9У-14,1, 7,0 Гц, 6Н) ще «оз Ще
ЯК о в) 1-(4-(4-(2- (диметиламіно)ацетамідо)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- "Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-йв) карбоксамідо)-1Н- б ррт 12,82 (шир.с, 1Н), 12,7 бензо|д|імідазол-5-карбоксамід (шир. с, ТНУ, 10,91 (с, 1 Н), трисстрифторацетат 9,94 (шир. с, 1Н), 7,97 (с, 2Н), мо
Х 7,76 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,72 (д, час утриму-
Приклад о нм - Спосіб |9-8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, У-8,5 вання - 133 "У М 11 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-7,8 Гц, 0 80 хв
Мед нм-4 2Н), 7,18-7,28 (м, 1Н), 6,60 (с, ІМаа НК / М 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,55 (кв, 2-369 0 9-6,8 Гц, 4Н), 4,27 (шир. с, шим
ЄН), 2,92 (с, 6Н), 2,10 (с, 6Н), 1,687 (шир. с, 4Н), 1,29 (ї, уУ-7,0 Гц, 6Н)
До «оз Шк
С б о
Спосіб текли остжуении (яко | ос 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(2- гідроксіацетамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід "Н'ЯМР (100 МГу, ДМСО 45) біс-трифторацетат б ррт 12,83 (шир. с, 1Н), о 12,52 (шир. с, 1Н), 10,32 РХ-МС
АД оон (шир. с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,97 метод 0: о НМ (шир. с, 1Н), 7,76 (д, У-8,3 час утриму-
Приклад "пу М Спосіб | Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-8,3 Гц, вання - 134 М ді нм-ї 11 2Н), 7,34 (шир. с, 1 Н), 7,30 о 86 хв / М (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (Маг Нр (м, 1Н), 6,61 (с, 2Н), 4,50-4,62 2-ЗББА (м, 4Н), 4,27 (шир. с, 4Н), шим 4,14 (с, 2Н), 2,68 (шир. с, 1Н), 2,11 (с, 6Н), 1,87 (шир. с, 4Н),
М Ш- 1,30 (кв, 9-7,0 Гц, 6Н) «о М в
КС о (є) 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(М-метил-2- (метиламіно)ацетамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) бензо|д|імідазол-5-карбоксамід б ррт 12,83 (шир. с, 1Н), 8,61 трис-трифторацетат (шир. с, 1Н), 7,91-8,04 (м, 2 РХ-МС о НУ, 7,77 (д, У-8,5 Гц, 1Н), метод 0: щ Д мк 7,63 (шир. с, 1Н), 7,44-7,59 час им Й
Приклад о м - | Спосіб | (м, 2н), 7,19-7,40 (м, ЗН), утриму 135 "3 М 14. 16,55-6,64 (м, 2Н), 4,48-4,63 ото хв.
Мекоонк-ї (м, 4Н), 4,26 (шир. с, 6Н), Маг Ну / М 3,33 (с, 1Н), 3,24 (с, 2Н), 2,63- 2-3690 2,11 (м, 1Н),2,44 9551 ГЦ, 2Н), 2,05-2,19 (м, 6Н), 1,76- 1,95 (м, 4Н), 1,28 (кв, 9-6,7 - Гц, 6Н)
М
«о Мем
АС о о
Спосіб 1-(4-(4-(амінометил)-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) трис-трифторацетат б ррт 12,82 (шир. с, 1Н), РХ-МС
Мне 12,53 (шир. с, 1Н), 8,05 (шир. | метод 0: о -« | с, ЗН), 7,97 (с, 2Н), 7,76 (д, |час утриму-
Прикред ту м Спосів унв,з Гц, ІН), 7,55 (т, |вання х тмоонМ-ї Гц, 2Н), 7,25-7,39 (м, ЗН), 0,76 хв, / М 6,61 (с, 2Н), 4,56 (д, 9-7,0 Гц, (М--2НІ/
АН), 4,38 (м, 2Н), 4,27 (шир. |2-333,4 с, АН), 2,10 (с, 6Н), 1,84 (шир. с, АН), 1,21-1,36 (м, 6 Н)
М Ша! «от ММ як о (в) 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(2- (метиламіно)ацетамідо)-1 Н- "ІН ЯМР (400 МГ. мсо- бензо|а|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- о рот ворс бензо|д|імідазол-5-карбоксамід 12 54 (шир. с, 1Н) 10 8в тристрифторацетат (шир. с, ІН), 8,88 (шир.с, РХ-МС
ХЛ й 2Н), 7,97 (с, 2Н), 7,76 (д, метод 0:
НМ - -« 198,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-8,0 |час утриму-
Приклад "пу к Спосі Гц, Н), 7,53 (д,0-8,3 ГЦ, вання -
М ді н-ї 1Н), 7,33 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 0,79 хв,
М 7,19-7,27 (м, 1Н), 6,59 (с, 2Н)) (ІМ-2НІ/ / 4,55 (кв, У-7,0 Гц, 4 Н), 4,26 |2-362,0 (м, 4Н), 4,08 (т, 9-5,5 Гц, 2Н), 2,63-2,72 (м, ЗН), 2,10 (с, 6
Н), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,29 (т,
К - чУ-7,0 Гц, 6Н) «и о- М ду
Кк о (е)
Спосіб текли остжуении (яко | ос 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(2-гідрокси-М- метилацетамідо)-1Н- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бензо|д|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- б ррт 12,83 (шир. с, 2Н), 7,99 бензо|д|імідазол-5-карбоксамід (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,96 (шир. біс-трифторацетат с, 1Н), 7,76 (дд, У-8,3, 1,5 Гц, | РХ-МС (9) 1Н), 7,54 (шир. с, 2Н), 7,33 метод 0: приклад що ЖД оон Спосіб | (шир. с, 1Н), 7,26 (т, 2-7,9 Гц, час утриму- 138 чу 14 1Н), 7,19 (д, 927,3 Гц, 1 Н), вання -
М Й 6,61 (шир. с, 2Н),4,45-4,63 /|0,86 хв,
М нк- с (м, 4Н), 4,25 (шир. с, 4Н), ІМ--2НІ / й 3,44-3,86 (шир. с, 2Н), 3,29... |2-362,4 (шир. с, 1Н), 3,18 (шир. с,
ЗН), 2,11 (шир. с, ЗН), 2,10 (шир. с, ЗН), 1,86 (шир. с,
М - АН), 1,21-1,35 (м, 6Н) нам ф-т ММ у й С : а З о (в) 1-(4-(4-(2-аміноацетамідо)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) карбоксамідо)-1 Н- б ррт 12,82 (шир. с, 1Н), 12,6 бензої|д|імідазол-5-карбоксамід (шир. с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), (е) 8,20 (шир. с, ЗН), 7,97 (д, РХ-МС я ЖК нь 91,3 Гц, 2Н), 7,76 (дд, У-8,5, | метод 0: (в) «11,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, У-8,0 Гу, | час утриму-
Прикол "ту м Спосі 1 Н), 7,53 (д,4-8,5 ГЦ, 1Н), вання -
Мом нм-й 7,33 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,19- 10,79 хв, / М 7,28 (м, 1Н), 6,59 (с, 2 Н), ІМАНЕ - 4,55 (кв, У-7,0 Гц, 4Н), 4,26 |708,6 (д, У-6,3 Гц, 4Н), 3,85-4,02 (м, 2Н), 2,10 (с, 6Н), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,29 (т, У-7,2 Гц,
М ту бН) «0-5 Мем
КС о о
Спосіб 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(5- оксоїмідазолідин-1-іл)-1 Н- "Н'ЯМР (400 МГ мМсо-а бензо|а|їмідазол-1-іл)бутил)-1Н- 5 ррт 1 7 (ши ще Ну о бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (шир. с 1н) 7 96 (с 2н) 774
НМ (дд, У-8,4,1,3 Гц, 1), 7,51 |РХ-МС (У (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, метод Е: (е) -
М -« 198,1ГцЦ, 1 Н), 7,35 (шир. с, час утриму- (в)
Приклад В; ц Спосів тн), 723(т, о-ви ГЦ, НІ), |вання -
М ді Нк-й 6,98 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,61 (с, | 0,73 хв,
М 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,86 (шир. с, (МАНІ - / 2Н), 446-464 (м,4Н), 426 |720,9 (шир. с, 4Н), 3,73 (шир. с, 1Н), 3,55 (шир. с, 2Н), 2,10 (с,
ЄН), 1,87 (шир. с, 4Н), 1,21-
К - 1,38 (м, 6Н) ни ф-т М я й і ж У 0 (е) 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(З-метил-5- оксоімідазолідин-1-іл)-1 Н- і бензо|а|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- б. ЯМ лю (шир с бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід 1554 (шир с яр 797 (с 2
Ке Н)У, 7,75 (дд, 9У-8,4, 1,3 Гц, РХ-МС (У. 1Н), 7,53 (д, У-8,6 ГЦ, 1Н), |метод 0:
М (в) як 1 7,А1 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,34 час утриму-
Приклад "пу к Спосі (шир. с, 1Н), 7,25 (т, 928,1 Гц, вання -
М Нк--й 1 Н), 7,00 (д,2-7,8 Гц, 1Н), /0,82 хв,
М 6,61 (с, 1Н), 6,59 (шир. с, 1Н), (МАНІ - / 4,66 (шир. с, 2Н), 4,48-4,61 | 734,6 (м, 4Н), 4,27 (шир. с, 4Н), 3,51 (шир. с, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 2,10 (с, 6Н), 1,80-1,93 (м, 4Н),
М - 1,22-1,36 (м, 6Н) на тв мм т Фі КС о (с)
Спосіб лен остюуенни (| якоря 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карсоксамідо) ва "Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-йв) утанамідо)-13 бензо|а|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- Я од св) Тов с в) бензо|д|імідазол-5-карбоксамід 7,91-8,01 (м, 2Н), 7,76 (дд, РХМС о У-вА, 13 гц), 76Б(дД, | метод Є: «ХХ у-8и Гц, НУ, 754 (Д, В ас утриму-
Приклад "прУуф Спосіб | Гц, 1Н), 7,34 (шир. с, 1Н), вання - 142 й ), 11 1722-1730 (м, 1), 712-721. | 0 99 хв
Мо они-й (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,58 (с, | Мец / й тн), аб (д, ото гц, ЯН) (Р 4,18-4,32 (м, 4Н), 2,33 (д, '
Чет, Гц, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,09 (с, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 1,29 (тд, 3-7,0, 4,6 Гц, 6Н), -е Ше 0,98 (д, 4-6,6 Гц, 6Н) ном м Мем
АС о (о) 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо-23-(5-оксоіїмідазолідин-1- іл)- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31-тетрагідробензої|4,51- імідазо|1,2-а|бензо|4,5|імідазо- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-о6) (2,1-рІдипіразоло|5,1-е:4",3'- б ррт 8,02 (с, 1Н), 7,98 (шир.
ЦО1,3,6,15,17|пентаазацикло с, 1Н), 7,82 (д, У-8,5 Гц, 1Н), генейкозин-3-карбоксамід 7,60 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,52 (Д, рух мс
Ч-8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,40 (м, 2 с:
С Н),7,06(шир.с,1Н),6б,55 Метод
Приклад и о Мод Спосіб | (шир. с, 1Н), 4,87 (шир.с, | 29 утриму: 143. | ни М, ЧІ 13. |2Н), 4,74 (шир. с, 2Н), 447 Ов хв.
У-кін (кв, /-7,3 Гц, 2 Н), 4,24 (шир. | мс
М с, 4Н), 3,55 (шир. с, 2Н), 2,82 що у - (шир. с, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,091797 (с, ЗН), 1,92 (шир. с, 4Н), 1,81 (шир. с, 2Н), 1,49 (шир. с, і 2Н), 1,38 (шир. с, 2Н), 1,30 (т, дн Ч-6,9 Гц, ЗН)
М Ак ощиЙ о ве;
текли остжуении (яко | ос 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(2- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) (метиламіно)етокси)-1 Н- б ррт 12,81 (шир. с, 1Н), бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- 11,98 (шир. с, 1Н), 8,90 (шир. бензо|д|імідазол-б-карбоксамід с, 2Н), 7,97 (с, 2Н), 7,76 (дд, | РХ-МС ри у-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, метод С: (в) о - 98,6 Гц, 1Н), 7,35 (шир. с, |час утриму-
Приклад " гу м Спосі 1Н),7,14-7,22(м,2Н),6,91 |вання - м-в нм-ї (дд, У-6,1,2,9 Гц, 1Н), 6,59. 10,79 хв, / М (с, 2Н), 4,55 (кв, У-6,7 Гц, 4 | (МаАНГЕ -
Н), 4,37 (т, 9-44 Гц, 2Н), 4,251 709,4 (д, 9-7,6 Гц, 4Н), 3,39 (с, ЗН), 2,71 (т, 95,1 Гц, ЗН), 2,10 (с,
М - ЄН), 1,85 (шир. с, 4Н), 1,28 «о т (тд, 9-71, 5,1 Гц, 6Н)
У о |) 8-етил-10,1в8-диметил-4- (метиламіно)-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31- тетрагідробензої|4,5|імідазо|1,2- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) а|бензо-І4,5|імідазо|2,1- б ррт 12,92 (шир. с, 1Н) рідипіразолої|5,1-е:27,3'- 12,45 (с, 1Н) 8,02 (шир. с, 2Н)
ЦІ1,3,6,15,17|пентаазацикло 7,84 (д, У-8,56 Гц, 1Н) 7,66 РХ-МС генейкозин-24-карбоксамід (д, У-8,31 Гц, 1Н) 7,39 (шир. метод 0:
Ння-- с, 1Н) 7,12 (т, У9-8,07 Гц, 1Н) час утриму-
Приклад С Спосіб 6,72-6,86 (м, 2Н) 6,58 (с, 1Н) вання - 145 М о М. 13 6,39 (д, У-8,07 Гц, 1 Н) 4,75 1.01 ре 4 І (шир. с, 2Н) 4,48 (кв, У-7,01.45 хв
М М Гц, 2Н) 4,27 (шир. с, 2 Н) 4,16 Ман - (шир. с, 2Н) 2,82 (д, 9-4,65 7054
Гц, 4 Н) 2,74-2,79 (м, 1Н) 2,16 " (с, ЗН) 2,08 (с, ЗН) 1,89 (шир. с, АН) 1,80 (шир. с, 2Н) 1,48
Мн (шир. с, 2Н) 1,37 (шир. с, 2Н) о ку 1,30 (т, 2-6,97 Гц, ЗН) щ (г)
Спосіб тежтнк| стен || яко | ес 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-метил-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) дитрифторацетат б ррт 1,29 (м, 6Н) 1,85 (шир. | РХ-МС "у с, 4Н) 2,07-2,19 (м, 6Н) 4,25 |метод С:
І М з | (д, 9-7,83 Гц, 4Н) 4,55 (квінт, | час утриму-
Приклад Мекони-й г Спосі Ч-6,69 Гц, 4Н) 6,59 (с,2Н) |вання - / М 7,01-7,19 (м, 2Н) 7,30-7,41 (м, 0,98 хв, 2Н) 7,53 (д, 9-8,34 Гц, 1 Н) (МАНІ - 7,15 (дд, У-8,46, 1,39 Гц, 1Н) | 650,5 7,92-8,05 (м, 2Н) 12,83 (шир. с, 2Н)
З
«оз Ше
У о (є) метил 2-(1-(4-(5-карбамоїл-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-
Ван нн Ін ЯМР доо Мгц, ДМСО о бензо|а|їмідазол-4- б ррт 1,22-1,34 (м, 6Н) 1,85 іл)уокси)дацетат дитрифторацетат (шир. с, 4Н), 2.11 (д, 51,00. /РЖ-МС 600097 029 Гц, ЯН), 445-460 (м, |Час Утри . т9, ц, ;4,45-4,60 (м, |час утриму-
Приклад "руд м Спосі 4Н), 6,56-6,64 (м, 2Н), 6,90 (д, вання -
Що нх-й уУ-7,78 Гц, 1Н) 7,12-7,23(м, /|1,03 хв, / М 2Н), 7,33 (шир. с, 1Н), 7,51 (ду) (МАНІ - 98,53 Гц, 1Н) 7,75 (дд, 666,5 9У-8,53, 1,51 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-1,51 Гц, 2Н), 12,80 (шир. с,
М - 2Н) «о Ще
Ак о о
Спосіб тенне| стеження | Гояко вок 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-метокси-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- бензої|д|імідазол-5-карбоксамід "Н'ЯМР (400 МГу, ДМСО 4) дитрифторацетат б ррт 1,29 (м, 6 Н) 1,86 (шир. с, 4Н) 2,11 (с, 6Н) 3,71 (с, ЗН) РХ-МС пут 4,25 (шир. с, АН) 4,56 (кв, метод 0: -- | 97,01 Гц, 4Н) 6,58-6,65 (м, |час утриму-
Прикрад о о Сповіо 2Н) 5,00 (с, 2Н) 6,88 (шир. с, вання - в м 1Н)7,12-7,22(м,2Н) 7,30. |0,97 хв, монкК-й (шир. с, 1Н) 7,51 (д,2-8,31.. (Мане - / М Гц, 1Н) 7,75 (дд, 9-8,44, 1,59 | 724,5
Гу, 1Н) 7,90-8,00 (м, 2Н) 12,79 (шир. с, 2Н)
Де о М
Як о (в) 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(2- гідроксіетокси)-1
Н-бензоїдч|імідазол-1-іл)бутил)- 1Н-бензо|д|імідазол-5- "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) карбоксамід дитрифторацетат й ррт 1 зу оті о шир. с, 710 (д, 9-1, рай Гц, ОН) 3,74-3,82 (м, ЗН), 413 кет (т, У-4,52 Гц, 2Н), 4,20-4,31 й
Приклад о о Спосіб | (м, 4Н), 4,48-4,61(м,4Н), | 82 уУгриму- 149 "ту М 16 16,60 (с, 2Н), 6,87 (д, 9-7,58 ооо х 7
Мем они-й Гц, 1), 7,10-7,20 (м, 2Н), М це у; М 7,34 (шир. с, 1Н), 7,53 (д, Щі у -
Ч-8,31 Гц, 1Н), 7,75 (дд, '
Ч-8,56, 1,47 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1,47 Гц, 2Н), 12,11 (шир. с, - 1Н) 12,83 (шир. с, 2Н)
М ве, Ще
Як б о текли остжуении (яко | ос 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(гідроксиметил)- 1Н-бензо|ч|імідазол-1-іл)бутил)- "Н' ЯМР (400 МГу, ДМСО-о6) 1Н-бензо|д|імідазол-5- б ррт 1,24-1,35 (м, ВН), 1,87 карбоксамід дитрифторацетат (шир. с, 4Н), 2,00-2,14 (м, РХ-МС он бН), 4,27 (д, У-4,65 Гц, 4Н), метод 0: ту 4,56 (квінт, У-7,21 Гу, 4Н), час утриму-
Приклад М / Спосіб |4,83 (с, 2Н) 6,60 (д, 9У-8,56 вання - 150 мони- 11. |гц,2Н), 7,06-7,12 (м, 1Н) о 89 / й Т1А-Т.23 (м, 1), 731 (шир. МеНК-
С, 1Н), 7,41 (д, У-7,83 Гц, 1Н), 666 5 Т 7,53 (д, 9-8,31 Гц, 1Н), 7,75 " (дд, 4-8,56, 1,47 Гц, 1Н), 7,89-8,01 (м, 2 Н), 12,17 (шир. 2-5 В с, ТН) 12,80 (шир. с, 2Н) ном Кк хи
АК о о 1-(4-(4-(2-(диметиламіно)-2- оксоетокси)-2-(1-етил-3-метил- 1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1Н- "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бензо|д|імідазол-5-карбоксамід б ррт 1,18-1,38 (м, 6Н), 1,80-
І 1,94 (м, 4Н), 2,11 (с, 6Н), 2,85 о им, (с, З Н), 3,00 (с, З Н), 426 (ід, с,
Т уУ-10,27 Гц, 4Н), 4,49-4,64 (м, час утриму-
Приклад о Ге! Спосіб АН), 5,02 (с, 2Н), 6,60 (д, вання - 151 "ту М 16 у-9,29 Гц, 2Н) 6,81-6,92 (м, 0 88 хв
М ді н-й 1Н), 7,10-7,20 (м, 2 Н) 7,30 ІМаНК -
М (шир. с, 1Н), 7,52 (д, 9-8,31 797 5 / Гц, 1Н), 7,75 (дд, уУ-8,44, 1,35 "
Гц, 1Н), 7,87-8,03 (м, 2Н) 12,09 (шир. с, 1Н), 12,80 (с, 1
Н) ее нал д-тн мм у й С - КС о (в)
Спосіб тежни| стани (9551 яко во 1-(4-(4-(2-аміно-2-оксоетокси)-2- (1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) дитрифторацетат б ррт 1,26-1,33 (м, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 2,07-2,14 (м, РХ-МС
Ва ЄН), 4,25 (д, /-9,54 Гц, ОН), |метод 0: як 14,51-4,60 (м, 4Н) 6,59 (д, час утриму-
Прикред о о Сповіо ЧУет,09 Гц, 1Н), 6,86 (дд, вання - "гу М 9-5,62, 3,42 Гц, 1Н), 7,13- 0,86 хв,
Мем нМ-й 7,16 (м, 2Н), 7,30 (шир. с, ІМАНЕГ - / М 1Н), 7,50-7,59 (м, 2Н), 7,76 17094 (дд, 4-8,31, 1,47 Гц, 1Н), 7,89-8,01 (м, 2Н), 8,44 (шир. с, 1Н), 12,77 (шир. с, 2Н)
Ди «о Ше
У б Ге! 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-(2-(метиламіно)- 2-оксоетокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-1Н- "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) бензо|чЧ|імідазол-5-карбоксамід б ррт 1,25-1,35 (м, 6 Н), 1,86 (шир. с, 4Н), 2,04-2,18 (м, РХ-МС
Ох ин 6Н), 2,75 (д, 4-4,40 Гц, ЗН), о: т 4,25 (шир. с, 4Н), 452-463. | Час утриму-
Приклад о о Спосіб | (м, 7Н), 6,54-6,63 (м, 2Н), вання є У 153 "ту М 16 6,84-6,90 (м, 1Н), 7,16 (д, 0 89 хв
М Ннх-й 94,65 Гц, 2Н), 7,31 (шир. с, Мене - / М 1Н), 7,53 (д, 9-8,31 Гц, 1Н), 7235 т 7,76 (д, 9-8,31 Гц, 1Н), 7,90- " 8,01 (м, 2Н), 8,64 (д, У-4,40
Гц, 1Н), 12,31 (шир. с, 1Н),
К - 12,80 (шир. с, 1Н) но д-тв мм т А АС о (в)
1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-М-(2- морфоліноетил)-1 Н- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-о6) бензо|а|імідазол-5-карбоксамід б ррт 9,66 (шир. с, 1Н), 8,70- тритрифторацетат Вт м зн, Тв с ЗН) 7,68 вх мс (в) з М, 1 1 дд, . ном Ч-19,20, 8,34 Гц, 2Н), 7,38 час утриму-
Приклад Спосіб (шир. с, 1Н), 6,61 (д, 9У-9,60 вання - 154 М о 14 Гц, 2Н), 4,51-4,66 (м, 4Н), 0 75 хв «АК т 4,29 (шир. с, 4Н), 4,03 (д, мМаНнК-
Й ! ще 911,87 Гц, 2Н), 3,54-3,75 (м, 7927 т / ЄН), 3,35 (шир. с, 2Н), 3,16 (д, ' в 99,60 Гц, 2Н), 2,07-2,13 (м, і ін 1Н), 2,11 (с, 6Н), 1,88 (шир. с,
М - о АН), 1,31 (м, 9-7,07 Гц, 6Н)
МН
Я
4 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-М, М-диметил-1Н- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-в) бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід б ррт 12,73-12,87 (м, 2Н), (в) 7,97 (с, 1Н), 7,75(д,0-8,34 |РХ-МС
НОМ Гц, 1Н), 7,48-7,58 (м, ЗН), метод С: зх | 7,34 (шир. с, 1Н) 7,24 (дд, час утриму-
Приклад Спосі 92-8,34, 1,26 Гц, 1Н), 6,60 (д, |вання -
Ії о У 99,60 Гц, 2Н) 4,56 (д, 9У-7,07 | 0,86 хв, м, М Гц, 4Н), 4,27 (д, 9-6,32 Гц, ІМАНЕ -
Н | "м АН), 2,95 (шир. с, У-15,66 Гц, | 707,7 / ЄН), 2,09 (д, 9У-1,77 Гц, 6Н), шк 1,87 (шир. с, 4Н), 1,30 (м, о мм У-7,07 Гц, 6Н), 1,23 (с, 1Н)
М же З о | | ф-тн
М реч
Спосіб 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-М-метил-1 Н- бензо|а|імідазол-5-карбоксамід "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) дитрифторацетат б ррт 12,84 (шир. с, 2Н), 8,41 (9) (д, 9-4,55 Гц, 1Н), 7,95 (д, РХ-МС
Нам у-14,15 Гу, ЗН), 7,75 (д, метод С: -« 98,34 Гц, 1Н), 7,69 (д, час утриму-
Прикред Спосі 9-8,34 ГЦ, 1Н), 7,54 (дд, вання - йо У -8,46,2,65ГЦ,2Н),7,34 0,80 хв, м М (шир. с, 1Н), 6,59 (с, 2Н) 4,56 | (Мені -
Н | УМ (кв, У-6,99 Гц, 4Н), 4,27 (шир.! 693,6
Й с, 4Н), 2,79 (д, У-4,29 Гц, ЗН), - 2,09 (с, 6Н), 1,86 (шир. с, 4Н), о Мо 1,29 (т, У-6,95 Гц, 6Н)
М же З в оте
МН
2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- "Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) карбоксамідо)-7-ізопропокси-1 Н- б ррт 12,78 (шир. с, 2Н), бензо|а|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- 8,02-7,92 (м, 2Н), 7,75(дд, | РХ-МС бензо|да|імідазол-5-карбоксамід ват ше тр ши (д, метод А: -- |19-8,4 ГЦ, 1Н), 7,32 (шир. с, |час утриму-
Приклад 53 6/7 Спосі 1Н), 7,14-7,03(м,2Н),6,85- |вання -
А ЖК 6,75 (м, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 1,518 хв, у- "ил, 474-463 (м, 1), 462-451 (МаНр- (м, 4Н), 4,43-4,22 (м, 4Н), 694,5 2,11 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 1,97- «0-5 с 1,69 (м, 4Н), 1,35-1,23 (м, нм Ко т 6Н), 1,15 (д, У-6,0 Гу, 6Н) ї А
Спосіб текли остжуюння (осяє | ос 23-(2-(диметиламіно)-М- метилацетамідо)-8-етил-10,18- диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31- тетрагідробензої4,5|імідазої|1,2- а|бензоїЇ4,5|імідазо|2,1-
ПЕ чн 3- "Н ЯМР (400 МГЦ, (метанол- под . дл) 6 8,35 (с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), пентаазациклогенейкозин-3- 7,88 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,46 РХ-МС карбоксамід трифторацетат (шир. с, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 6,75) метод А: (в) з | (с, 1Н), 4,47-4,62 (м, ЗН), 4,35| час утриму-
Прикдед Нм спосо (шир. с, 6Н), 3,71 (шир. с, вання -
С 2Н), 3,43 (с, 2Н), 3,12 (с, 1Н), |0,82 хв,
М мм 2,79-2,92 (м, 6Н), 2,29 (д, ІМАНГ - «и Х У-6,3 Гц, 2Н), 2,20 (шир. с, 1790,6 н АН), 2,05 (шир. с, 4Н), 1,90 (шир. с, 6Н), 1,62 (шир. с, 2Н), 1,32-1,45 (м, 6Н)
М
С29- е. (є) - Му
І
23-(2-аміно-М-метилацетамідо)- 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31- тетрагідробензої4,5|імідазої|1,2- а|бензоїЇ4,5|імідазої|2,1- рідипіразолої|5,1-е:27,3'-
ПО1,3,6,15,171- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) пентаазациклогенейкозин-3- б ррт 7,95-8,07 (м, 2Н), 7,88- РХ-МС карбоксамід 7,15 (м, 5Н), 6,75 (шир. с, етод А: о 1Н), 4,69 (шир. с, 2Н), 4,35 час д иМу-
Приклад | Нм с Спосіб | (шир. с, 6Н), 4,49 (д, 9-71 ванья є У 159 о 13 Гц, 2Н), 4,22 (шир. с, 6Н), 0 81 хв
М ММ 3,34 (с, ЗН), 2,75-2,89 (м, 2Н), Мені - «у Х 2,21 (с, 2Н), 2,17 (с, 2Н), 1,91 7627 т
Н (шир. с, ЗН), 1,72-1,85 (м, '
ЗН), 1,50 (шир. с, 2Н), 1,24- 1,41 (м, 6Н)
М
(їх їх
М М тк сив ше (в)
Спосіб 8-етил-10,18-диметил-23- (М- метил-2- (метиламіно)ацетамідо)-7,20- діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31- тетрагідробензої4,5|імідазої|1,2- а|бензоїЇ4,5|імідазо|2,1-
ПА ни З "Н ЯМР (400 МГу, (метанол- пентаазациклогенейкозин-3- мо пев, 25. 7,88 (с, р РХ-МС карбоксамід трифторацетат 735 й ІНу в'75 сни у, метод А:
Приклад о Спосіб | 4,47-4,62 (м, ЗН), 4,35 (шир. пас утриму 160 Нам ( 13 с, 6Н), 3,71 (шир. с, 2Н), 3,43 О 80 хв о (с, 2Н), 3,12 (с, 1Н), 2,79-2,92 Мене -
М Мом (м, ЗН), 2,29 (д, 9-6,3 Гц, 2Н), 776.6 т «м « 2,20 (шир. с, 4Н), 2,05 (шир. ' н с, 6Н), 1,90 (шир. с, 6Н), 1,62 і (шир. с, 2Н), 1,32-1,45 (м, 6Н)
М
Н ог;
М М щ
М
НМ т-
ЩІ
(Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-7--(ціанометил)-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- "Н ЯМР (400 МГ ще . ц, ДМСО-дв) Й бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід б ррт б 12,90 (шир. с, 2Н), М, нм о 8,12-7,80 (м, 4Н), 7,73 (д, час д им Й
Приклад 2 спосіб 91976,5 Гц, 2Н), 7,48-7,30 (м, ванья є У 161 ЗН), 6,55 (с, 2Н), 6,01-5,94 (м, 1.29 ХВ
М 1Н), 5,62-5,54 (м, 1Н), 5,01 (с, ІМеНК -
А Й 2Н), 4,82 (с, 2Н), 4,56-4,46 (м, 7164 Т т М ве АН), 4,34 (с, 2Н), 2,11 (с, ЗН), '
М. й 2,08 (с, ЗН), 1,29-1,23 (м, 6Н) зт ме / (в)
М
7
НОМ рий о -/
Спосіб текли стковинн (51 як (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензоїд|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-З-метил-1Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7- (гідроксиметил)-1 Н- "Н 'ЯМР (400 МГу, ДМСО ав) бензо||імідазол-5-карбоксамід б ррт 12,92 (шир. с, 2Н), о 8,02-7,91 (м, 4Н), 7,72 (д, РХ-МС нам У-101 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н) |метод А: 7,43 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,34 час утриму-
Прикред ра Спосіб 9| (шир. с, 2Н), 6,52 (д,4-6,7 |вання -
М о Гц, 2Н), 5,98 (д, 9-15,5 Гц, 1,234 хв,
А 1Н), 5,51 (дд, У-13,2, 8,0 Гц, (МАНІ - м - 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,81 (д, 707,9 о у-4,2 ГЦ, 2Н), 4,61 (с, 2Н), / ие 4,55-4,48 (м, 4Н), 2,12 (с, ЗН), но 2,11 (с, ЗН), 1,29-1,25 (м, 6Н) (о) нж ( ль
М Н МАМ о -/ (Е)-2-(1-етил-З3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1-(4-(2- (1-етил-З-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4- (морфолінометил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-1Н-бензо|д|імідазол-5- карбоксамід щ "Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-йв) о ? б ррт 12,90 (шир. с, 2Н), 9,81! РХ-МС (с, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,72-7,23 | метод А: -к | (м, 6Н), 6,56 (д, 9У-15,7 Гц, час утриму-
Прикол Спосі 2Н),5,93-5,85(мМ,2Н), 4,85 |вання -
М й (шир. с, 4Н), 4,72 (шир. с, 1,308 хв, о У 2Н), 4,54-4,50 (м, 4Н),3,8 ІМАНЕ -
Мн (шир. с, 2Н), 3,5 (шир. с, 2Н), І 733 -щ- хе 3,26 (шир. с, 4Н), 2,13 (с, 6Н), фл га 1,30-1,22 (м, 6Н)
М
Ж
НМ М ще о -Е Ге)
М ще
Спосіб енер остювнни (| яко Це 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7- 4 Й (морфолінометил)-1 Н- бром. това (с, о я дове бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 н- У 7.97 (т дн Гц 2) 7 75 бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід (дд, у-8,4, 1,3 Гц, 1), 7,66 (д, РХ-МС трифторацетат 9-76 ГЦ, 1), 7,51 (д, 9-84 Гц, Метод А:
Приклад " у м Спосіб | 1), 7,32 (д, 9-12,3 Гц, 3), 6,60 | "22 Угриму- 164 Ме онк-й 110,12 гц,2) Бо (дд, 250 хв р) м д-18,6, 13,6 Гц, ВН), 425 (ДМ УНК-. 9-6,2 Гу, 2Н), 3,89 (с, 2), 3,61 7353 Щ ле (с, 2Н, 3,25 (с, 4Н, 2,08 (д, й
Со у-15,6 Гу, 6Н), 1,81 (д,
М С 9у-221 Гу, 4Н), 1,30 (т, 9-7,0 я оз М гц, ен) мА о (Ф) 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-7-метил-1 Н- І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- б ррм 12,77 (с, 2Н), 7,97 (т, бензої|дЧ|імідазол-5-карбоксамід 9-41 Гц, 2Н), 7,76 (дд, У-8,4, о 1,4 ГЦ, 1Н), 7,58 (д, 9-84 Гц, | РХ-МС "су у М 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,09 (т, метод А:
М. ; -- | ЧЕТ, Гц, 1Н), 7,00 (д,9У-7,5 |час утриму-
Приклад Е що Сторіо Гц, 1Н), 6,58 (д,0-21,8 Гц, |вання - / 2Н), 4,56 (дкв, У-14,2, 7,0 Гц, 1,470 хв,
АН), 4,39 (т, 92-6,8 Гц, 28), |ЦМаЯНг - 4,28 (д, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,61 (д,| 650,3 9-8,6 Гц, ЗН), 2,09 (д, 9-14,8 і ( Гц, 6Н), 1,88 (дд, 9У-29,7, 5,6
ГЦ, 4Н), 1,29 (дт, У-9,8, 71 ве М гц, 6Н)
КАК о о
Спосіб текли остжуенни (сяк | ос (Е)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1-(4-(2- (1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-метокси-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-1Нбензо|д|імідазол-5- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) карбоксамід бррм 7,97 (м,2 Н),7,72(д, |ІРХ-МС о 07 у-8,3 Гу, 1 Н), 7,43 (д, У-8,3 | метод А: -к | Гц, 1 Н), 7,35 (с, 1 Н), 7,14 (т, | час утриму-
Приклад яв о Спосі Ч-8,1 ГЦ, 1 НУ, 7,06 (д,-8,0 вання - р; М ГЦ, 1 Н), 6,89 (с, 1 Н), 6,58 (м, | 1,496 хв, 2 Н), 5,90 (с, 2 Н), 4,82 (м, ІМАНЕ -
АН), 4,52(м,4 Н), 3,94(с,3 /|6642 / Н), 2,14 (с, 6 Н), 1,30-1,24 (м, вн я «о Ще мА
Ге! (в) (Е)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1-(4-(2- (1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-ІНбензої|д|імідазол-5- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) карбоксамід б ррм 12,76 (шир. м, 2 Н), РХ-МС
У 7,96 (м, 2 Н), 7,71 (д, 9У-8,5 метод А:
І -к | Гц, 1 Н), 7,50 (с, 1 Н), 7,43 (д, | час утриму-
Приклад М н-й ,Ф Спосі у-8,4 ГЦ, 1Н), 7,38(с,1Н), вання- р; М 7,33 (с, 1 Н), 7,16 (м, 2Н), 1,447 хв, 6,55 (д, 9-74 Гц, 2 НН), 5,91. | (МАНГ- (с, 2 Н), 4,83 (с, 4 Н), 4,53 (кв, 6342
У-7,1 гц, 4 НН), 213 (с, 6 Н),
К с 1,28 (м, 6 Н) нм дн Мк чо А Ак о (в)
Спосіб (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-
Б-карбоксамідо)-7- "Н ЯМР (400 МГ : Ц, ДМСО-4) | бу. (морфолінометил)-1Н- б ррм 13,10 (шир. с, 2Н), 8,01 МСС бензо|д|імідазол-5-карбоксамід (м, 4 Н), 7,75 (м, 2 НУ, 7,43 (м, метод А:
Приклад о о Спосіб | 2 Н), 7,36 (с, 1 Н), 6,58 (с, 2 ван 168 "ту м мно 16 |Н), 592 (дв гц) | ов хв тконк-й 5. Ав (д, 515,6 Гц, 1 Н), БТ. | МН р; М (сна во(с2 НАВ ак (шир. с, 6 Н), 2,14 (с, 6 Н), ' / М о 1,31-1,26 (м, 6 Н)
Со С
НМ гук
Х о ге)
Структура не визначена.
Одна з двох можливих структур: 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31-тетрагідробензої|4,5) імідазо|1,2-а|бензої4,5|імідазо (2,1-р дипіразоло!|5,1-ї: 4", 3-ЦІ1,3,6,9,15,17) гексаазациклогенікозин-24- карбоксамід - у ни о
МН у и і у м у І"Н ЯМР (400 МГц, МеОО-да)
А он б ррм 8,07 (д, У-1,3 ГЦ, 1 МН), і 7,89 (дд, 2-86, 14 Гц, 1 Н),. |Рх-Мс
ІФ 7,60 (д, 2-84 ГЦ,1 НН), 752) Метод д- (д, 4-7,4 Гц, 1 Н), 731-744 |час д иМу-
Приклад | В-етил-10,18-диметил-7,20- Спосіб | (м, З Н), 6,06 (с, 1 Н), 4,87 ванья є У 169 діоксо- 13 (шир. с, 2 Н), 4,26 (шир. с, 2 1270 хв 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 Н), 4,20 (шир. с, 2 Н), 4,08- (Мене В. 0,31- 4,16 (м, 2 Н), 3,59 (т, 9У-4,9 677 9 т тетрагідробензої4,5|імідазої|1,2- Гу, 2 Н), 3,36-3,42 (м, 2 Н), " а|бензої|4, 5|імідазо|2,1- 3,08-3,14 (м, 2 Н), 2,29 (с, З рідипіразолої5,1-е:4",3'- Н), 2,21 (с, З Н), 2,04 (шир.с,
П1,9,6,9,15,171- 4 Н), 1,09 (т, У-7,1 Гц, З Н) гексаазациклогенікозин-3- карбоксамід ш-
МО ни о чн зач м З
ЛЯ Аг о нм
Р
М, у о МН.
Спосіб тент | Стуваннхе фо якос
Структура не визначена.
Одна з двох можливих структур: 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31- тетрагідробензої4,5|імідазої|1,2- а|бензоїЇ4,5|імідазо|2,1- рідипіразолої|5,1-е:27,3'-
П1,9,6,9,15,171- гексаазациклогенікозин-24- карбоксамід о, не о
Че
М т у чК у, -о чий "Н ЯМР (МеОО-д4) б ррм м 7,89-7,96 (м, 2 Н), 7,52-7,61 ІРХ-МС
ІФ (м, ЗН), 7,34-7,43 (м, 2Н), метод А: -- 16,07 (с, 1Н), 4,85-4,94 (шир. |час иму-
Приклад | в8-етил-10,18-диметил-7,20- Спосіб |, он 415426 (м, т 43 вання є " 170 діоксо- 18 (д, ет, Гц, 1Н), 3,57 (т, 1,289 хв, 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 у-4,9 Гц, 2Н), 3,39 (т,9-6,3.. (МаАНЕ- 0,31- Гц, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,21 (с, І677,2 тетрагідробензої4,5|імідазої|1,2- ЗН), 2,05 (шир. с, 4Н), 1,08 (т, а|бензоїЇ4,5|імідазо|2,1- У-7и1 Гц, ЗН) рідипіразолої5,1-е:4",3'-
П1,9,6,9,15,171- гексаазациклогеникозин-3- карбоксамід
М
МОЙ ель о
МН
Ме х да; о нм т я о см,
Спосіб нн; остюжтення 15 яє00 Цю 1,1-(2,3-дифторбутан-1,4- дііл)біс(2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) (в) о І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) "гу М щ б ррт 12,95 (с, 2 Н), 8,03 (с, о.
Мем онк-й 2 2 Н), 8,00 (шир. с, 2 Н), 7,82 част им.
Приклад р, М Спосіб | (д, У-8,4 ГЦ, 2 Н), 7,59 (д, вання У 171 й 15. |9-8,4 Гц, 2 Н), 7,36 (шир.с, 2 | 1268 хв
Н), 6,67 (с, 2 Н), 4,80-4,92 (м, | МН
Е 2 н), 459 (д,де72 гц) Іво 2,06 (с, 6 Н), 1,33 (т, 9-71 Гц, '
М с 6 Н) «о М
Ак 0 (в)
М, М'«(4-карбамоїл- 8,9,16,17,18,19- гексагідро-7Н-6,10-діокса- 2,14,15а, 19а- тетраазациклопентадека|1,2,3- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО-о6) са: 11,10,9-с'а|діїнден-1,15- б ррт 12,62-13,07 (м, 1 Н), діїл)біс(1-етил-З-метил-1 Н- 8,02 (шир. с, 1 Н), 7,67 (6,1 |РХ-МС піразол-5-карбоксамід Н), 7,45 (с, 1 Н), 7,38 (шир. с, | метод 0:
Приклад дитрифторацетат Спосіб (дд В 24, Зоб т ван киш 21 |бво(д, ето, гц,2Н), 1,05 хв, вто 4,54-4,67 (м, 6 Н), 4,32-4,53.. (МАНІ - йо -7 (м, 10 Н), 2,30-2,36 (м, 1 Н), |708,9
Ме МАТИ М, ЯМ 2,14-2,25 (м, 1 Н), 2,08-2,14
Я йо (м, 6 Н), 2,05 (шир. с, З Н), о о 1,26-1,39 (м, 6 Н)
Ол / жк л ям Р 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-4-гідрокси-1 Н- ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) б бензо|д|імідазол-5-карбоксамід ррт 7,88 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), РХ-МС 2.2,г-трифторацетат 7,77 (дд, 2-8,4,1,2 ГЦ, 1Н), | метод А: о 7,65 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д,| час утриму-
Прикдад пуф м мн. |Спосіб 93-84 Гц, 1Н), 6,91 (д,4-8,4. |вання -
МоКонк-й ? Гц, ТН), 6,59 (д, У-3,2 Гу, 1,362 хв,
Км 2Н), 4,68-4,59 (м, 4Н), 4,29-.. ЦМаНГ- 4,26 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН), 2,21) 695,6 (с, ЗН), 2,05 (с, АН), 1,42-1,38 "нь (м, 6Н) пове Мом
Ак о он о
Спосіб текли стковинн (51 як 1,1-(етан-1,2-дііл)біс(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід) Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) | РХ-МС ту о б ррт 12,53 (с, 2Н), 8,01 (с, | метод А:
М МН -к |2Н), 7,9 (с, 2Н), 7,89 (с, 2Н), |час утриму-
Приклад -коон-й С й Спосію 7,59 (с, 2Н), 7,35 (с, 2Н), 7,25 |вання - р, й (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,99 (с, |1,25 хв, т 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,43 (д, ІМАНГ -
М, С 9-6,7 Гц, 4Н), 1,95 (с, 6Н), 651,2 нд «о» м-н 1,24 (т, 92-8,0 Гц, 6Н) 0 дв 1-(2-(М-(2-(5-карбамоїл-2-(1-етил-
З-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)етил)-2- гідроксіацетамідо)етил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- і карбоксамідо)-1 Н- Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід б ррт 12,86 (с, 1Н), 12,77 (с, ІРХ-щС
МН 1Н), 7,98 (д, У-8,0 Гц, ЗН), метод А: 2 7,76 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), час утриму-
Приклад | 9 Спосіб | 7,517,54-7,48 (м, 2Н), 7,35- вання є У 175 он м 16 7,32 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,59 123 ХВ
М (с, 1Н), 4,59-4,51 (м, 4Н), Мен -
Ма -щ г 4 4,41-4,38 (м, 4Н), 3,85-4,82 7519 т о М (м, 2Н), 3,70-3,64 (м, 4Н), ' о ч- ни то 2,09-2,08 (м, 5Н), 1,33-1,30 р ни, (м, 5Н)
М
-к / У (е)
НМ
Спосіб 1-(2-(2-аміно-М-(2-(5-карбамоїл- 2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1- іл)етил)ацетамідо)етил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- | "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв) бензо|д|імідазол-5-карбоксамід 5 ррт 12,91 (с, 2Н), 8,03-7,99
МН. (м, 6Н), 7,81-7,78 (м, 2Н), РХ-МС (є) 7,63 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,55 (д,| метод А: -« 198,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, У-4,0 |час утриму-
Прикрад Спосію Гц, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,58 (с, |вання -
Мне М 1Н), 4,60-4,50 (м, 6Н), 4,42 (д, 1,16 хв,
Ма УМ / 9-6,0 Гц, 2Н), 3,95 (т,9-6,0. (МАНІ - а З ву - ГЦ, 2Н), 3,95 (т, 94-6,0 Гц, 2Н),| 750,7 о МН М 3,56 (д, 4-40 Гц, 2Н), 2,06 (д, їн шия У-8,0 Гц, 5Н), 1,34-1,30 (м, ек А вн) 5-2 - ном о 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29- додекагідробензої4,5іімідазої|2,1- ріІбензої4,5|імідазої|1,2-
Пдипіразоло|5, 1-1, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов) а) /З,6,8,11)пентаазациклонона б ррт 12,74 (с, 2Н), 8,06-7,90| РХ-МС децин-3,24-дикарбоксамід (м, 4Н), 7,61 (с, 2Н), 7,34 (с, | метод А:
Мн нм -х |2Н), 6,90 (с, 2Н), 6,28 (с, 1Н), | час утриму-
Приклад о о Сповіо 4,69 (с, АН), 4,56 (с, 2Н), 4,27 | вання - (с, 2Н), 2,69 (д, 9-12,7 Гц, 1,299 хв, 2Н), 2,11 (д, 9-22,2 Гц, 6Н), | |МеАНЕКЕ - о сли ДИ 1,87 (с, 2Н), 1,58 (с, 2Н), 1,34 | 691,2 ви 4 (с, 2Н), 1,21 (дд, У-15,2,8,2
МН нм Гу, ЗН) в) (9) й М 2-2 -М -- л-
Ме Ме й Ме питні сектнне І рою 3,24-дикарбамоїл-8-етил-10,18- диметил-7,20-діоксо- 8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,31,3 2-додесагідро-1 Н- бензо|4,5|імідазо|2,1- І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б
БіІбензої|4,5|імідазо|1,2- ррт 8,01-7,95 (м, 2Н), 7,86-
І)дипіразоло|5,1-т:,3- 7,80 (м, 2Н), 7,50-7,36 (м,
ЧЦИ,3,6,9,11,14)гексаазацикло 2Н), 6,72-6,59 (м, 1Н), 4,76 (т, РХ-Мо докозин-30-карбоксилат 9-6 Гц, 1Н), 4,65 (т, У-6Гц, метод А: ном й час утриму-
Приклад мно о Спосіб |1Н), 4,45-4,42 (м, АН), 4,32 (с, вання - 178 о 19 1Н), 3,78-3,65 (м, АН), 2,84 (д, 1356 ХВ
У-8 ГЦ, 2Н), 2,71 (д, У-8Гц, (Мене "7 2Н), 2,27 (с, 1Н), 2,72-2,20 (м, 8347 т
М. Ай 2Н), 2,16 (с, 1Н), 1,88-1,78 (м, ' о ана щ 2Н), 1,52-1,43 (м, 2Н), 1,37- ме Вос 9... ЛН 1,32 (м, ЗН), 1,23-1,16 (м, ог 2Н), 0,80 (с, 4Н), 0,72 (с, ЗН)
І -М
М
8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо- 7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30, 31,32-тетрагідро-1 Н- бензо|4,5|імідазої|2,1- рІбензої|4,5|імідазої|1,2- "Н ЯМР (400 МГц, СрОз0) б їдипіразоло|5,1-т:4,3'- ррт 8,06-8,06 (м, 1Н), 8,01 (с,
ЧІ1,3,6,9,11,14)гексаазацикло 1Н), 7,95-7,90 (м, 2Н), 7,68 (д, РХ-МС докозин-3,24-дикарбоксамід 98,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-12 А: трифторацетат Гц, 1), 6,85 (с, 1Н), 4,74- част им.
Приклад Нам Спосіб | 4,71 (м, ЗН), 4,51 (д, У-6,7 Гц, ванья є У 179 Мне о 19 2Н), 4,35 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 123 ХВ о 3,80-3,77 (м, 2Н), 3,67 (т, 9-4 (Мене -
Гц, 2Н), 2,80 (т, 9-8 Гц, 2Н), 7340 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,90- "
М. и 1,83 (м, 2Н), 1,46-1,39 (м, в на о 2Н), 1,33 (т, У-8,0 Гц, ЗН), о. ІН оду 1,26-1,18 (с, 2Н) дрей
І -
М
Спосіб пен стю ТЕГ як яко 8-етил-З30-гліцил-10,18-диметил- 7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,29,30, 31,32-тетрадекагідро-28Н- бензо|4,5|імідазої|2,1- ріІбензої4,5|імідазої|1,2- 'Н ЯМР (400 МГц, С0ОзО) б їдипіразоло|5,1-т:4,3'- ррт 8,01-7,98 (м, 2Н), 7,95-
ЧІ1,3,6,9,11 ;14)гексаазацикло 7,88 (м, 2Н), 7,65-7,50 (м, докозин-3,24-дикарбоксамід 2Н), 6,67-6,53 (м, 1н), 4,76 (т, о. трифторацетат 4-6 Гц, ЗН), 4,65-4,60 (м, 1Н), Метод й:
Приклад ос. Спосіб | 4,54-4,50 (м, 2Н), 4,44-4, 41 ван утриму: 180 Мн, 19. | (м, 1н), 3,91-3,88 (м, 1Н), Я о хв.
НМ 3,80-3,72 (м, 1Н), 3,45-3,45 ІМеНЕ Ш о (в) (м, ЗН), 3,40-3,37 (м, ЗН), 791 6 Щ м и 2,19 (т, 9-14 Гц, ЗН), 2,05 (с, '
У С 1Н), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,36 (т, ох МН Мов Ч-6,0 Гц, 2Н), 1,29 (т, 9-6,0 ре у Гц, 2Н), 1,19-1,12 (м, 2Н)
Са НМ кі Ге)
М текли стковинн 51 як
Структура не визначена.
Одна з двох можливих структур: 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,3 0,31- тетрадекагідробензої|4,5|імідазої 1,2-а|бензої4,5|імідазої|2,1- рідипіразолої|5,1-е:27,3'-
ПО1,3,6,15,171 пентаазациклогенейкозин-24- карбоксамід
Мне ще
ІЗ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б ррт 8,03 (с, ЗН), 7,84 (д, и ух 9-80 ГЦ, 1Н), 7,66 (д, 4-80
МН НМ Гц, 1Н), 7,57-7,55 (с, 1Н), РХ-МС о о 7,37 (с, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), метод А: 7,13 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,58 І
Приклад 7 й м-8 | Спосіб | (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,75 (т, час утриму" 181 - се 19. |2Н), 4,47 (кв, У-8,0 Гц, 2Н), тво 7 4,28-4,22 (м, АН), 2,82 (т, МеНК- 8-етил-10,18-диметил-7,20- 9-8, Гц, 2Н), 2,68-2,66(М, 6769 й діоксо- 1Н), 2,34-2,33 (м, 1Н), 2,16 (с, ' 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, 2Н), 2,09(с, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 30,31- 1,81 (с, 2Н), 1,51-1,47 (м, 4Н), тетрадекагідробензо|4,5|іміда 1,29 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 1,23 (с, 3о11,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1- гН) рідипіразолої|5,1-е:27,3'-
ПО1,3,6,15,171 пентаазациклогенейкозин-3- карбоксамід
НОМ ма. нити й ів) й нд 9) и -
М з
Спосіб тежтнк| стюження || яко | ес
Структура не визначена.
Одна з двох можливих структур: 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, 30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|іміда 3911,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1- рідипіразолої|5,1-е:27,3'-
ПО1,5,6,15,17) пентаазациклогенейкозин-24- карбоксамід мно о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррм 8,03-7,99 (м, 2Н), 7,84- ле і 7,80 (м, 1Н), 7,62-7,54 (м, щей У ЗН), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,61- о-. АН що о 7,54 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 6,97| РХ-МС (с, 1Н), 6,57-6,55 (м, 1Н), метод А: тм - тк | 4,77-4,72 (м, 2Н), 4,50-4,45 час утриму-
Прикред -й іх Сповіо (м, 2Н), 4,27-4,22 (м, ЗН), |вання - 2,85-2,80 (м, 2Н),2,69-2,67 /|1,489 хв, 8-етил-10,18-диметил-7,20- (м, 1Н), 2,34-2,32 (м, 1Н), ІМАНІ - діоксо- 2,17-2,13 (м, ЗН), 2,10-2,07. . |677,0 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29, (м, ЗН), 1,93-1,89 (м, ЗН), 30,31- 1,83-1,79 (м, 2Н), 1,51-1,46 тетрадекагідробензої|4,5|іміда (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 2Н), зоП1,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1- 1,29 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 1,24- рідипіразоло!|5,1-е:27,3'- 1,22 (м, 1Н)
ПО1,5,6,15,17) пентаазациклогенейкозин-3- карбоксамід нм мое нуту
Ге) чн НМ (о) й зх
10,18-диметил-7,20-діоксо- 6,7,8,11,12,13,14.- 15,20,21,28,29,30,31- тетрадекагідробензоїЇ4,5|іміда 3911,2-а|бензої|4,5|імідазо|2,1- рідипіразоло|5,1-е:27,3'-
ПО1,5,6,15,17) пентаазациклогенейкозин- 324; роти 276 Бан икарбоксамі ' , стае , й
Приклад й їн, й НОМ о Спосіб 1Н), 8,03 (с, АН), 7,83 (м, 2Н), час утриму- 183 о 19 7,69-7,62 (м, 2Н), 7,37 (шир. |вання - с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,75 (шир.| 1,283 хв, с, 2Н), 4,26 (шир. с, 4Н), 2,87 | (МАНІ - (шир. с, 2Н), 2,16-1,24 (м, 691,2
М М 17н) х ол шко но (в; НМ о ка
І - -к М (Е)-7-(амінометил)-1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-7- метокси-1Н-бензоїд|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3- крбоксамі "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов) бензо|Ч|мідазол-5-карбоксамід Пен ввід. (т, РХ-МС уч 925,8 ГЦ, 2Н), 7,35 (д, метод А:
Прикла -- (в) уУ-18,1 Гу, ЗН), 6,52 (д, час утриму- їй 84 д о М Спосіб 9|9-18,5 Гц, 2Н), 5,76 (д, вання -
Як-й Мн» У-15,9 Гц, 1Н), 5,54 (д, 1,205 хв,
М уУ-15,8 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), | (М-еНІ - б 4,88 (с, 2Н), 4,51 (д, 9-6,7 Гц, | 735,8 й АН), 3,95 (с, 2Н), 3,76 (с, ЗН), ном і 2,10 (д, 9-1,8 Гц, 6Н), 1,26 (тд, 97,1, 4,5 Гц, 6Н) мк нд в Мк
КС о о тони остююнн (ож як ес (Е)-7-(амінометил)-1-(4-(5- карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-7-(3- гідроксипропокси)-1 Н- бензої|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1- ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4в) іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол- б ррт 8,15 (с, 1Н), 7,95 (т, РХ-МС
Б-карбоксамідо)-1 Н- У-17,8 Гц, ЗН), 7,70 (с, 1Н), Й д. бензо|ч4|імідазол-5-карбоксамід 7,84 (с, 1Н), 7,34 (м, ЗН), 6,52 част им
Приклад у, спосіб (днее Ггц, он), Б ВІД, ва 185 оо МН уУ15,9 Гц, 1Н), 5,56 (д, 1186 хв род М о уУЕ15,8 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), (Мане "7 нМ-ї 4,90 (с, 2Н), 4,52 (д, 9-66 Гц, 779 8 Т й АН), 4,04 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), ' г о 3,41 (с, 2Н), 2,10 (с, 6Н), 1,62 (м, 2Н), 1,27 (т, У9-7,1 Гц, 6Н) уче с нм Кк, МН й-юооооНн о А 1,1-(бутан-1,4-діїл)біс(2-(1-аліл-
З-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|ч|імідазол-5-карбоксамід) б. й сом тт (е) ррт 2,91 (с, ЗІ (б,
Ук ан), тив (д,З-взА гц, | етод с:
ММ Нк-й МН» 7,53 (д, 9-8,34 Гц, 2 Н), 7,33 час утриму-
Приклад М Спосіб | (шир. с, 2Н), 6,64 (с, 2Н), вання - 186 ( 11 5,93-6,05 (м, 2Н), 5,21 (д, 0 83 хв
Х 9-4,80 Гц, 4 Н), 5,02 (дд, Мене -
У-10,36, 1,01 Гц, 2Н), 4,89 703 6 Т
В; (дд, 9-17,18, 1,01 Гц, 2Н), '
М ; 4,27 (шир. с, 4Н), 2,10 (с, 6Н), «о т 1,86 (шир. с, 4Н)
Ак б о 1,1-(бутан-1,4-діїл)біс(2-(1-етил- 4-йод-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід)
І "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) РХ-МС ов о б ррт 12,92 (с, 2Н), 8,00 (д, метод С:
Й Ь; (Є мно У1,01 Гц, 2Н), 7,98 (шир. с, час рим Й
Приклад тм нк-й Спосіб |2Н), 7,78 (дд, 9У-8,46, 1,39 Гц, вання є У 187 ) Й 11 2Н), 7,57 (д, 9-8,34 Гц, 2Н), 101 ме 7,35 (шир. с, 2 Н), 4,52 (кв, Мане
ЧЕ7,07 Гц, 4 Н), 4,35 (шир. с,, 931 5 т
Ме АН), 2,14 (с, 6Н), 1,91 (шир. с, '
М ( АН), 1,28 (т, 9-7,07 Гц, 6Н) пове дев (в) о і Ме пен остюжюенне 1251 я 1 Рос 1-аліл-2-(1-(5-(5-(1-аліл-б- карбамоїл-1Н-бензо|д|імідазол-2- ілукарбамоїл)-1-етил-3З-метил-1Н- піразол-4-іл)упентил)-З-метил-1 Н- "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- б ррт 12,88 (с, 1Н), 12,81 (с, бензо|ч|імідазол-5-карбоксамід 1 Н), 7,99-8,02 (м, 2Н), 7,97 (шир. с,, 2 Н), 7,77 (ддд, РХ-МС й га 98,34, 3,66, 1,39 Гц, 2 Н), метод С:
Приклад к Мп. 7,А1 (дд, 9-16,93, 8,34 Гц, 2. | час утриму- 188 д--чн Х І" Спосіб 7 | Н), 7,34 (шир. с, 2 Н), 6,65 (с, |вання -
Нам М Ме 1Н), 5,87-6,02 (м, 2 Н), 4,99- |0,93 хв,
ЇЇ 5,22 (м, АН), 4,82 (дд, (ІМАНЕ - у11,62, 4,80 Гц, 4Н), 4,50- |745,7 о 4,61 (м, 4Н), 2,73 (т, У5-7,45
Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,08 (с, «ор М--м ЗН), 1,71-1,85 (м, 2Н), 1,45- сь У 1,55 (м, 2Н), 1,27-1,34 (м, 5Н) о « 8-етил-10,1в8-диметил-7,20- діоксо- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31- додекагідробензої4,5іімідазо(|1,2- а|бензо|4,5|імідазо(2,1- Дані наведені для транс- рідипіразолої5,1-е:4",3'- ізомеру
ПВ ся ки ДИ 'Н'ЯМР (400 МГц, ДМСО-ов) МеНІ пентаазациклогенейкозин-3,24- 5 ррт 12,87 (с, 1Н), 12,84 (с, наведені дикарбоксамід 1Н), 7,98 (шир. с, 4Н), 7,77 |для транс: 71 суміш трано-цис (дд, 9-7,71, 3,16 Гц, 2Н), вУчарУ
Приклад о Ме Спосіб 7 7:33-7,48 (м, 4Н), 6,55 (с, 1 метод с: 189 Нам о (й Н), 5,89-5,98 (м, 1 Н), 5,66- час утриму-
Ж М 5,75 (м, 1 Н), 4,90 (д, У-7,83 вання - вань гц, 4 Н), 473 (т, дев, |вння
Ме 2Н), 4,47 (кв, 9-6,99 Гц, 2Н), | МеНнр- 2,72-2,80 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 717 6 2,10 (с, ЗН), 1,72 (шир. с, 2), 1,44 (шир. с, 2Н), 1,30 (т,
М 9уе7,07 Гу, 5Н) «У Д-чн Мн
М х о у, є)
Спосіб тен осткжяння (1 якос 2-(1-(5-(5-(5-карбамоїл-1-пропіл- 1Н-бензо|д|імідазол-2- ілукарбамоїл)-1-етил-3З-метил-1Н- піразол-4-іл)упентил)-3-метил-1 Н- піразол 5 карбоксамідо) 1 Щщ 'Н' ЯМР (400 МГЦ, ДМСО- де) ропіл-1Н-бензо|Ч|імідазол-5 карбоксамід б ррм 12,84 (с, 1Н), 12,78 (с,
Ме 1 Н), 8,00 (д, 9-2,27 Гц, 2 Н), ІРХ-МС
У Є" 7,97 (шир. с, 2 Н), 7,78 (д, метод С: о -- 97,07 Гц, 2 Н), 7,49-7,58 (м, | час утриму-
Привпед н мм Спр 2 Н), 7,33 (шир. с, 2 Н), 6,63 вання - нове, уз (с, 1 Н), 4,51-4,65 (м, 4 Н), 0,97 хв,
Ме 4,07-4,20 (м, 4 Н), 2,76 (т, ІМАНЕ - о 9У-7,07 Гц, 2 Н), 2,15 (с, З Н), | 749,7 2,08 (с, З Н), 1,69-1,83 (м, 6 о Н), 1,48-1,59 (м, 2 Н), 1,28- ер ак 1,36 (м, 5Н), 0,83-0,91 (м, 6Н)
М шк З / Ге)
Ме етил 4-(2-(1-(5-(5-(1-аліл-5- карбамоїл-1Н-бензо|д|імідазол-2- іл)укарбамоїл)-1-етил-З-метил-1 Н- "Н ЯМР (400 МГу, (СОСІз- піразол-4-іл)пентил)-3-метил-1 Н- метанол-дя, 1:11) б ррм 7,89 піразол-5-карбоксамідо)-5- (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,82 (д, карбамоїл-1Н-бензої|д|імідазол-1- у-8,28 Гц, 1Н), 7,78 (д, іл)бутаноат у-8,28 Гц, 1Н), 7,37 (д, / Ме 98,53 Гц, 1Н), 7,24 (д, й о (й 98,53 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1), |РХ-МС
М М.М 5,683-5,95 (м, 1 Н), 5,20 (д, метод 0:
МН | . -10,29 Гц, 1Н), 5,07 час утриму-
Привлед я 2- ) Ме спрх 782 т ІНу 47 се вання о уУ-4,27 Гц, 2Н), 4,59-4,65 (м, /1,01 хв, 2Н), 4,54 (кв, У-6,94 Гц, 2 Н), (М.Н - о 4,23 (т, 9-6,65 Гц, 2Н),4,03 /|819,7
М (кв, У-7,19 Гц, 2 Н), 2,79 (т, ном ХУ нн М--М Ч-7,40 Гц, 2Н), 2,38 (т, У-6,90
СО Гц, 2 Н), 2,23 (с, З Н), 2,15 (с, о З Н), 2,08-2,14 (м, 2Н), 1,80- 1,92 (м, 2Н), 1,51-1,63 (м, 2 о Н), 1,36 (т, У9-7,03 Гц, 5 Н), 1,15 (т, у9-7,03 Гц, ЗН) ог
Спосіб тек сеююенни (1 яко вок етил 4-(5-карбамоїл-2-(1-(5-(5- ((5-карбамоїл-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл/укарбамоїл)- 1-етил-З-метил-1Н-піразол-4- "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) іл)упентил)-3З-метил-1 Н-піразол-5- б ррт 7,11 (с, 1Н), 7,07 (с, карбоксамідо)-1Н- 1Н), 6,99 (дд, У-8,44, 1,34 Гу, бензо|фІімідазол-1-іл)бутаноат 1Н), 6,91 (дд, 9У-8,31, 1,47 Гу, е 1Н), 6,58 (д, 2-8,56 Гц, 1Н), но ІЙ 6,54 (д, 2-8,56 ГЦ, 1Н), 5,78 мо ун З. (с, 1Н), 4,04 (шир. с, 5Н), 3,75 час д Му
Приклад | нам й Спосіб | (т, 2-6,85 Гц, 2Н), 3,54 (кв, ванья є У 192 Тї Ме 23. |4-6,85 Гц, 2Н), 3,37 (т, 2-6,72. 0 88 хв гц, 2Н), 314 (кв, УТ г, МНК 2н), 184 (т То гц НУ в о 1,50-1,57 (м, 2Н), 1,33 (с, ЗНУ щк У мік 1,32 (с, ЗН), 1,19-1,28 (м, 2 ре Н), 0,92-1,02 (м, 2 Н), 0,64- і Ме 0,73 (м, 2Н), 0,52 (т, 9-7,09
Гу, ЗН), 0,40-0,49 (м, 2 Н),
Та 0,28 (т, У-7,21 Гц, ЗН) ог 3-2-1-(5-(5-(1-(2- ((бензилокси)карбоніл)амі но)етил)-5-карбамоїл-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл/укарбамоїл)- 1-етил-З-метил-1Н-піразол-4- ілупентил)-3-метил-1Н-піразол-5- "Н'ЯМР (400 МГу, (метанол- карбоксамідо)-5-карбамоїл-1 Н- да) 6 7,91 (с, 1Н), 7,77-7,82 бензо|Ч|імідазол-1-іл)упропанова (м, 2Н), 7,70 (дд, У-8,56, 1,47 кислота Гц, 1 Н), 7,44 (д, 98,31 Гу, РХ-МС
МНСЬг 1Н), 7,33 (д, 9-8,56 Гц, 1Н), Е:
Я Ме 7,12-7,30 (м, 5Н), 6,69 (с,1.. | Метод Є:
Приклад о їй Спосіб | Н), 4,93 (с, 2 Н), 4,49-4,65 (м, ван 193 т-в че 23. |4Н) ААТ(9-6,85 ГЦ), Ов хв на тн 4,30 (т, ун5,75 Гц, Н), 355 НА
Ме (55 ГЦ), 2ВВ(Т, 14 о сон -6,72 Гц, 2 Н), 2,75-2,82 (м, ' ? 2 Н), 2,21 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН),
Й 1,81-1,91 (м, 2Н), 1,53-1,63
Мн мк (м, 28), 1,36 (т, У-7,09 Гу, поводу м зн) б (в)
Спосіб текли стковинн 51 як метил 1-(4-(5-карбамоїл-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1- етил-З-метил-1 Н-піразол-5- "НЯМР (400 МГу, ДМСО-о6) карбоксамідо)-7-метокси-1 Н- б ррт 12,66-13,03 (м, 2Н) РХ-МО бензо|а|імідазол-5-карбоксилат 1,97 (с, 2Н) 7,78 (с, 2Н) 7,50- метод С:
Приклад | о Спосіб 7,57 (м, 1Н) 7,37 (д, 9-1,01 час утриму- 194 а | МН 14 Гц, 2 Н) 6,59 (с, 2 Н) 4,57 вання - о о й (шир. с, 4Н) 4,34-4,44 (м, 2Н) 0,93 хв,
Ох то 4,20-4,31 (м, 2Н) 3,88 (д, ІМАНГ - ли 93,79 Гц, 6Н) 2,11 (с, 6Н) 724,6 и 1,86 (шир. с, 4Н) 1,27-1,37 (м, о ох МН бН) ка
А
М
2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксамідо)-1-(4-(2-(1-етил-3- метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бутил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід "Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-4в) | РХ-МС я б ррт 1,25 (т, У-6,95 Гц, 6Н) | метод С: -к |1,76 (шир. с, 4Н) 2,10 (с, 6Н) |час утриму-
Привред ( щі т Спосі 4.11 (шир. с, 4Н) 4,50-4,68 (м, вання -
МН М, АН) 6,35 (с, 2Н) 6,84-7,03 (м, | 0,88 хв,
І АН) 7,12 (д,9У-7,07 ГЬ, 2) МАНІ - 7,36-7,52 (м, 2Н) 7,68 (шир. с, 636,5 о 1Н) 8,00 (с, 1Н) м і" «ув о) трет-бутил біс(2-(5-карбамоїл-2- (1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-1- іл)етил)карбамат о ІН ЯМР (400 МГЦ, (метанол- | РХ-МС
Мн; да) 6 0,96-1,17 (м, 9Н) 1,25- |метод С: -х | 1,49 (м, 6Н) 2,08-2,37 (м, 6 Н) |час утриму-
Привред А Спосію 3,58 (шир. с, 4Н) 4,05-4,39 (м, вання - що "Я м о АН) 4,62 (шир. с, 4Н) 6,38- 0,83 хв, у т АД Ж 6,63 (м, 2Н) 7,06-7,30 (м, 2Н) (М--НІ - о 7,83 (шир. с, 2Н) 7,96 (шир. с, 794,7 їх гн)
М
Мн «У о о С
Спосіб 7,7-(пропан-1,3- діілбіс(окси))біс(1-аліл-2-(1-етил-
З-метил-1Н-піразол-5- карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5- карбоксамід)дитрифторацетат 4 Й о Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) РХ-МС б ррт 1,34 (т, У-7,07 Гц, 6Н) метод С:
Нм 2,18 (с, 6Н) 2,33-2,46 (м, 2Н) час д им Й
Приклад Спосіб | 4,41 (т, 95,81 Гц, 4 Н) 4,60 ванья є У 197 ре о У 21. | (кв, Уе7,07 Гц, 4Н) 485-511. 94 хв "У аье м (м, 8Н) 5,97-6,11 (м, 2Н) 6,64 Мене - й У ог (с, 2Н) 7,39 (шир. с, 2Н) 7,45 557.7 ? | у (с, 2Н) 7,69 (с, 2Н) 8,02 (шир. ' (е) с, 2Н)
М кн
До о ни
Ліганд для аналізу АІехаБіног-488 ЕВЕТ 3,6'-Діаміно-5-((2-(1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-
Б-карбоксамідо)етил)карбамоїл)-3-оксо-ЗН-спіро(ізобензофуран-1,9'-ксантен|-4,5'- дисульфонова кислота о о с.
М І
Нм іх -
М о ГИ Н )--чн й
М й М фі а " як в) н о -- 0 " з / Зо но о. тв МН. но То
"о о 2 о нон м с Ф 7, н М с з у-нн й фі ш зі -мно ноу
М 7 4 М тв мА ном З а о 2 НАТЦ, ОІРЕА ? песееееееетотесесесогсосессссо Вр 2) 4-Ме- пперидин 5- С 5 с р ХНИ; н р ши ШИШКИ «М Я-К нео АК о о о о о
М
«рун
М
(5,6-) Ліеха Ешог 488-ОМ5И ль нн
СЯРЕА ? ке о й н мк оса А а фі н о -- ! ох о -03 но оз обо Мн 1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбонова кислота дигідрохлорид
Ї с
М
НМ
2 о нн ММ г АК ? о
Со С но д-тв Мом
Ак о й
До метил-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|Ч|мідазол-
Б-карбоксилату біс-трифторацетату (400 мг, 0,434 ммоль, приклад 23) в ТГФ (3,47 мл), МЕеОН (3,47 мл) і води (1,74 мл) при кімнатній температурі додавали 8 М розчин гідроксиду калію (1,09 мл, 8,68 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш концентрували і додавали воду. Суміш підкисляли 7 Н водним розчином НСІ до рН 4-5 і отриману сіру тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням вказаної у заголовку сполуки (335 мг, 0,423 ммоль, вихід 97 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ррт 12,82-12,95 (м, ЗН), 8,08 (с, 1Н), 7,99 (шир.с, 2Н), 7,83 (д, У-8,34 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9-8,34 Гц, 1Н), 7,58 (т, 9У-7,33 Гц, 2Н), 7,36 (шир. с, 1Н), 6,60 (д, У-4,80
Гц, 2 Н), 4,58 (д, У-6,57 Гц, 4Н), 4,29 (шир. с, 4Н, ) 2,10 (с, 6Н), 1,88 (шир.с, 4Н), 1,31 (т, У-6,95
Гу, 6Н); РХ-МС (РХ-МС метод С): час утримування - 0,83 хв, МАНІ - 680,5.
Стадія 1: М-(2-аміноетил)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід трифторацетат
Ї с
М нм 2 о У-кн ММ ; КС ? о у Є
Н рані нут що Ак
Ге! (в) 1-(4-(5-Карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1- іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбонову кислоту (10 мг, 0,015 ммоль) розчиняли (з обробкою ультразвуком) в ДМСО (300 мкл) при 372.
До цього додавали розчин (9Н-флуорен-9- іл)метил(2-аміноетил)карбамату гідрохлориду (6,9 мг, 0,022 ммоль) і НАТИи (7,6 мг, 0,020 ммоль) в ДМСО (100 мкл), і потім ОСІЕА (10 мкл, 0,057 ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляли ДМФА (600 мкл), додавали 4-метилпіперидин (400 мкл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували й отриманий залишок розводили сумішшю 171 ДМСО:Меон (-1 мл) й очищали оберненофазовою хроматографією (препаративна колонка
Уиріїег С18, 10 мл/хв), елююючи сумішшю 30-100 95 (9:11 АСМ:вода) у воді (з додаванням 0,1 95
ТФК) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (8,45 мг, 10,1 мкмоль, вихід 69 95). РХ-МС (РХ-
МС метод 0): час утримування - 0,62 хв, МАНІ: - 722.4.
Стадія 2: 3'6'-діаміно-5-((2-(1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамідо)етил)карбамоїл)-3-оксо-З3Н- спіро(ізобензофуран-1,9'-ксантені- 45'-дисульфонова кислота і с
М
НМ
2 ОС М.М
Ак ? о
М о ГИ н ДАН с. ст Я (в) Н їх --0 ! ох вл, но о. о МН» но
М-(2-Аміноетил)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бутил)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1Н-бензої|Ч|мідазол-
Б-карбоксамід трифторацетат (8,45 мг, 10,1 мкмоль) розчиняли в ДМФА (200 мкл) і додавали до твердого (5,6-)АІеха Рішог 488-ОМ5и (5,00 мг, 7,92 мкмоль). Комерційний реагент Аїеха РІнйог 488-ОМЗи являв собою суміш 5- і б6-позиційних ізомерів. о оитянізомер жо
З о 9 ЗХ у о й а ВЛ
Поле) о й тва Мо б-ізомер ни З
Коли розчин приготували, додавали ОІРЕА (2 мкл, 0,01 ммоль) і суміш перемішували (на вортексі) протягом ночі в темноті. Результати РХ-МС показали появу піків продуктів раннього і пізнього елюювання з передбачуваною молекулярною масою (ІМАНІ 1238,6). Реакційну суміш концентрували і залишок розчиняли в суміші 1:11 ДМСОМеон («1 мл) і очищали оберненофазовою хроматографією (препаративна колонка ЧУдирйег С18, 10 мл/хв), елююючи сумішшю 15-100 95 (9:1 АСМ:вода) у воді (з додаванням 0,195 ТФК). Позиційний ізомер, що раніше елюювався, був отриманий з високою мірою чистоти. Навпаки, фракції ізомеру, що пізніше елюювався, також містили вихідну речовину, що не прореагувала. Ці фракції, що містять нечистий ізомер, що пізніше елююється, об'єднували і концентрували. Отриманий залишок розчиняли в суміші 1211 ДМСО:Меон («1 мл) і очищали оберненофазовою хроматографією (препаративна колонка Умаїег5 БуттеїйїгуРгер, 10 мл/хв), елююючи сумішшю 15-100 95 (9:11
АСМ:вода) у воді (з додаванням 0,1 95 ТФК) з отриманням вказаної у заголовку сполуки (ізомер, що пізніше елююється, 1,94 мг, 1,49 мкмоль, вихід 19965). РХ-МС (РХ-МС метод Н): час утримування - 0,69 хв, (МАНІ: - 1238,6. Слід зазначити, що передбачувана структура вказаної у заголовку сполуки (5-ізомеру) не заснована на строгому структурному визначенні, а заснована на раніше отриманих даних про те, що 5-позиційний ізомер зазвичай є ізомером, що пізніше елююється, в оберненофазовій ВЕРХ.
Біологічні тести і дані
Як вказувалося вище, сполуки за даним винаходом є модуляторами 5ТІМО і придатні для лікування захворювань, опосередкованих 5ТІМО. Біологічну активність сполук за даним винаходом можна визначити з використанням будь-якого відповідного аналізу визначення активності сполуки як модулятора 5ТІМО, а також моделі і тканини іп мімо.
Значення ріСво для кожної сполуки було отримано, щонайменше, в одному експерименті або в середньому за декількома експериментами. Зрозуміло, що дані, описані тут, можуть мати розумні варіації залежно від конкретних умов і процедур, використовуваних особою, що проводила експерименти.
Аналіз зв'язування (1) 5РА
Був розроблений аналіз зв'язування радіоліганду для виміру кількісних взаємодій сполук формули (І-М), (І-Р) або (І) і карбоксикінцевого домену (СТО) ЗТІМО шляхом конкуренції з ЗН-
Зо СОАМР (мічений тритієм циклічний гуанін-(2',5')У-монофосфат-аденін- (3',5')-монофосфат). Див. також і їі еї а. (Маїиге Спетісаї Віоіоду, 10, 1043-1048, (2014)). Послідовність, що кодує залишки від 149 до 379 людського протеїну 5ТІМО (ген ІЮ 340061), експресували в бактеріях з карбоксикінцевим пептидом Ріад", злитим з АміТадтм для біотинілювання і гексагістидиновою міткою для забезпечення афінного очищення. Очищений протеїн ЗТІМО-НБіІад-Амі Тад-6Хпів біотинілювали до повного завершення з використанням ферменту ВігА (ВескКей 0. еї аї., Ргоївіп
Зсіепсе, 1999, 8: 921-929). Відносну активність сполук формули (І-М), (І-Р) або (І) визначали шляхом конкуренції у рівноважних реакціях зв'язування, що містять 50 нМ біотинільованого-
ЗТІМО, 50 нМ ЗН-ССАМР і 1,25 мг/мл, з використанням сцинтиляційного аналізу зближення за допомогою покритих стрептавідином кульок (Регкіп ЕІтег) у забуференному фосфатом фізіологічному буфері. Реакції зв'язування інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хв і аналізували на люмінесцентному ридері для планшетів. Криві концентрація-відповідь нормалізували до контролю, який відображає повне інгібування зв'язування ЗН-ССАМР 10 мМ неміченим сСАМР, і без будь-якої контрольні сполуки. Уявну РіІСзо визначали з використанням звичайної моделі зв'язування двох станів. У цих умовах уявна константа інгібування для позитивної контрольної сполуки СЗАМР складає 40-50 нМ, що приблизно вдесятеро вище за її фактичну афінність, що залишає 4-5 НМ (папа Х. єї аІ., МоїІесшаг СеїІ, 2013, 51: 1-10). (2) Аналіз ЕКЕТ
Активність зв'язування молекул з С-кінцевим доменом (СТО) людського ЗТІМО визначали з використанням аналізу конкурентного зв'язування. У цьому аналізі використовували рекомбінантний протеїн ЗТІМО (149-379) з С-кінцевою біотинільованою Амі-міткою. При зв'язуванні з 5 ТІМО зонд активного сайту АІеха488 (див. стор. 226-229 відносно синтезу ліганду для аналізу ЕКЕТ) приймає випромінювання 490 нм від Тр-стрептавідин-Амі-5ТІМО, і збільшення флуоресценції вимірюється при 520 нм. Молекули, які конкурують за сайт зв'язування зонда, приведуть до зниження сигналу при 520 нм. Аналіз проводили в чорних 384- лункових планшетах Огеїпег (номер по каталогу 784076), що містять 100 нкл сполук у чистому
ДМСО. 500 пМ розчин 5ТІМО, 500 пМ стрептавідин-Ї иті4-ТЬ і 100 нМ розчин АІеха488-зонда в забуференному фосфатом фізіологічному розчині, що містить 0,02 95 (мас./об.) Ріигопіс Е127 і 0,02 95 (мас./о06.) бичачого сироваткового альбуміну, вносили до планшета з використанням дозатора для рідин Сотбрі (ПептоРїі5пег). Планшети центрифугували протягом 1 хв при 500 бо об/хв, інкубували протягом 15 хв при кімнатній температурі, і потім вимірювали флуоресцентне випромінювання при 520 нм після збудження лазерного випромінювання при 337 нм на ридері для планшетів Епмізіоп (Регкіп-ЕІтег). Значення ріСво визначали з використанням стандартної чотирьохпараметричної кривої, що відповідає АВАЗЕ ХЕ.
Використовуючи вищеописаний 5РА-аналіз, було встановлено, що сполуки з прикладів 1-9, 11, 15, 15, 16, 23, 25-30, 33-35, 47, 49, 50, 54, 55, 57-61, 63-66, 68-74, 76-79, 81-83, 85-88, 90, 92, 102, 104, 105, 107-110, 112-114, 117, 118, 120, 122-144, 146-149, 151-160, 163-167, 169, 170, 172- 183 ії 186-197 мали значення рісСвхо в діапазоні від 3,6 до 7,7. Наприклад, сполуки з прикладу 1 і прикладу 5, вище, інгібували зв'язування ЗН-СОАМР зі ЗТІМО згідно з даними вищеописаного методу з середнім значенням ріСво 7,5 (Ж 1, п-4 5 5, п-г).
Використовуючи вищеописаний аналіз ЕКЕТ, приклади 1-106, 110, 112-125, 129, 131, 133, 134, 138, 142-144, 146-153, 155-186, 188-193 і 196 показали значення ріСзо в діапазоні від 4,1 до межі верхньої межі аналізу на 9,9. Наприклад, значення ріСзо в аналізі ЕКЕТ для наступних прикладів складають:
Аналіз ЕКЕТ 11111980 11117141 96 002718 7777171717711111196 2 нн шши сш
Клітинні функціональні тести
Функцію сполук формули (І) можна оцінити в клітинних тестах, в яких детектують специфічну активацію 5ТІМО та/або інгібування секреції протеїну ІЄМВ. (1) Функціональний аналіз І (антагоністичний аналіз на РВМС): інгібування 5ТІМО сполуками формули (І-М), (І-Р) або (І) можна визначити виміром втрати інтерферону ВД, секретованого з
РВМС, стимульованих вірусом Вастат, дволанцюжкову ДНК-місним вірусом, після обробки різними концентраціями сполук формули (1-М), (І-Р) або (І). Заморожені клітини РВМС відтавали і розводили в середовищі (КРМІ-1640 з 1,5 г/л МанНсСо», 4,5 г/л глюкози, 10 мМ Нерез і 1 мМ пірувату Ма, 10 95 ЕВ5) до кінцевого титру 5х10? клітин/імл з подальшим зараженням вірусом
Вастат при кінцевому значенні МОЇ 43. Суспензію РВМС-вірус Вастат розливали в 384- лунковий планшет для культивування тканин (Сгіепег 781073) з розрахунку 25000 клітин на лунку, що містить 250 нл сполуки, розчиненої в ДМСО. Рівень протеїну ІЕМВД, секретованого в культуральне середовище, вимірювали через 24 год. інкубації при 3720 з використанням набору для електрохемілюмінесцентного виміру ІЕМ? людини (Мезо бЗсаіе Оіадпобвіїсб5) згідно з
Зо інструкціями виробника. Відстокове інгібування визначали відносно контролів, які не обробляли сполукою, або в яких був відсутній вірус Вастат, і будували графік залежності концентрації сполуки для визначення ріСзо, використовуючи стандартну модель інгібування рецептор-ліганд з двома станами. (2) Функціональний аналіз Ії (агоністичний аналіз на РВМС): активацію 5ТІМО сполуками формули І! визначали виміром рівнів ІЕМВ, секретованого з мононуклеарних клітин периферичної крові людини (РВМС), оброблених різними концентраціями сполук формули |.
Заморожені РВМС відтавали в середовищі (КРМІ-1640 з 1,5 г/л Мансо», 4,5 г/л глюкози, 10 мМ
Нерев5 і 1 мМ пірувату Ма, 10 95 ЕВ5, 10 нг/мл ліпополісахариду) до кінцевого титру 5х109 клітин/мл і розливали в 384-лунковий планшет для культивування тканин (Ссгіепег 781073) з розрахунку 15000 клітин на лунку, що містить 250 нкл сполуки, розчиненої у ДМСО. Рівень протеїну ІРМВ, секретованого в культуральне середовище, вимірювали через 24 год. інкубації при 3722 з використанням набору для електрохемілюмінесцентного виміру ІЕМ? людини (Мезо зЗсаІе Оіадпобвіїс5) згідно з інструкціями виробника. Відсоткову активацію визначали відносно обробки контролем ДМСО і будували графік залежно від концентрації сполуки для визначення рЕСово з використанням стандартної моделі активації рецептора. (3) Функціональний аналіз Ії (агоністичний аналіз на клітинах НЕК УМТ): активацію 5ТІМО у клітинах можна визначити, використовуючи люциферазний репортерний аналіз у клітинах нирок ембріонів людини (НЕК293Т), котрансфікованих плазмідами, що експресують 5ТІМО, і фермент люциферазу світляків, регульовану інтерферон-стимульованим промоторним елементом відповіді (рІЗКЕ-І ис) (Адіїепї ТесппоЇодіеєз). Повнорозмірний людський 5ТІМО (Сепе ІО 340061) і повнорозмірну синтетазу циклічного ЗМР-АМР (сСбАБ) (референсна послідовність
ММ 138441.2) клонували в експресійні вектори клітин ссавців, що містять промотор цитомегаловірусу. Трансфекції проводили з використанням клітинної суспензії з Ридепе? 6 згідно з інструкціями виробника (3:11 Ридепеб:"ДНК). П'ятдесят мікролітрів суспензії для трансфекції розподіляли в лунки 384-лункового планшета, що містить 250 нл сполуки формули (І-М), (І-Р) або (І). Кінцева композиція в лунці містила 20000 клітин/лунку, 1 нг ЗТІМО, 20 нг рІЗВЕ-Гис і порожній вектор рсоОМАЗ.1 (Іпмігодеп), з доведенням загальної концентрації ДНК до 125 нг. Контрольні лунки, які, як і чекали, дали максимальну активацію 5ТІМО, піддавали котрансфекції експресійною плазмідою сзА5. Планшети герметично закривали і інкубували протягом 24 год. при 372С. Експресію люциферази світляків вимірювали з використанням системи аналізу люциферази 5Зіеаду-Сіо? (Рготеда) і аналізували з використанням звичайного люмінесцентного лабораторного ридера для планшетів. Дані нормалізували до люмінесцентної відповіді у присутності СА5, будували графік залежності від концентрації сполуки і підганяли з використанням стандартної моделі активації рецептора для отримання рЕсСо5о.
Використовуючи вищеописаний функціональний аналіз ІІЇ (агоністичний аналіз на клітинах
НЕК МУ/Т), сполуки з прикладів 1-23, 25-42, 44, 47-55, 57-61, 63-94 і 97-197 показали значення рЕСвзо у діапазоні від 4,4 до верхньої межі аналізу 9,1. Приклади 1, 3, 8, 100, 116 ї 194 демонстрували рЕСзо нижче 4,3. Наприклад, рЕС»о для наступних прикладів складають:

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1. Сполука формули (І-М): в М в'ї в. й, У кн Мо М МАХ х ви ва! (в) віз и ра? Ї М вс2 чх й-ч у А У во (в) в в'б ;(І-М) де: 4 дорівнює 0 або 1; Ко) г дорівнює 0 або 1; дорівнює 0 або 1; де д'нгя5 дорівнює 1 або 2;
    коли 4 дорівнює 0, то КА! і Аг кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідрокси, -О- Р(ФОХОН)»6, -О-Р(О)(В'В"), -М(Ве(АО, -СО2В -МЩ(АЗСОНВе, -М(Н»УБО»(С1-Слалкіл)-М(ВА, - М(89СО(С:1-Слалкіл)-М(В") (Р), необов'язково заміщений (С:1-Свалкіл), необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщений (Сі- СвалкілууС1-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) зазначеного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1- СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)ХВ'В"), Сі-Слалкокси-, -М(ВеХА), -СО5(Р), - СОМ(Ве)(А), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6б-членного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6б--ленного гетероарилу, де зазначений необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(ОХ(В'В'"), аміно, (Сі-Свалкіл)аміно-, (Сі-Свалкілу(С1-Свалкіл)аміно-, -
    15. (Сі-Свалкіл)-МНе, галоген(С:-Свалкілу), гідроксі-(Сі-Сзалкілу)-, -(С1-Слалкіл)-О-Р(ФОХОН)»,. -(С1- Сзалкіл)-О-Р(О)(В'В")», галоген(Сі-Сзалкоксі)-, Сі-Слалкокси-, гідроксі-(Се-Сзалкокси)-, -(С2- Слалкокси)-О-Р(ОХОН)2, / «(Со-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В)2, / -С1-Слалкіл-(Сі--Слалкокси) або С-- Слалкоксі-(Сі-Слалкокси)-; коли г дорівнює 0, то ЕВ! ї БЕ82 кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений С1- Свалкіл, галоген(С:-Свалкіл), необов'язково заміщений Сг2-Свалкеніл, необов'язково заміщений С2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений С.:і-Свалкіл, необов'язково заміщений С2-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6-членний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, нітро, -В82, -ОН, -0О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХВ'В'), -ОВ2, -«МН», -МАеВег, -МАевУ, -ОСО ве, -СО2Н, -СО2Ве, зо -5082, -502182, -СОМН», -СОМАеНВУ, -БО»МН», -502М8:8У, -ОСОМН», -ОСОМНА:НУ, -МАУСОНУ, - МАО, -МАУСО»Н: ї -«МНУБО» Не; коли 5 дорівнює 0, то КУ! являє собою Н, атом галогену або Сі-Слалкіл, і 22 являє собою необов'язково заміщений С.і-Слалкіл, де зазначений необов'язково заміщений Сі-Слалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОНг, -МАгеНУ, -СО28г, -СОМА:ВУ, -502МА2В і - ОоСОМмНАера; коли 4 дорівнює 1, то КА! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, -МНе- або -О-, і А, узятий разом з КА її вл, утворює зв'язувальну групу, де А являє собою -галоген(С:1-С:ігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-С1ігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:ігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-
    С.-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкілфеніл-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений - Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1- Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група зазначеного необов'язково заміщеного -С1-Сігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МНг-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкілфеніл-С-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкілу), -ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХВ'В"), -ОНВ2, -МН», - Маг -оСОовВе, -СО2Н, -СО2Іве, -БОВе, -50282, -СОМН», -СОМВеВеУ, -502МН», -502МВ8:ВУ, - ОоСОМмНн», -ОСОМАгНе, -МАУСО»вег, -«МАУБО» Ве, -МАУСО» В: і -МАУ5О»Ве, та Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6--ленна гетероарильна група зазначеного необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкілфеніл-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл- (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(5-6- членний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен 60 незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)2, -О-Р(О)(В'В"), аміно, (Сч1-
    Слзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1і-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(Сі1- Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідроксі-(Сі-Слалкокси)-, -(С1і-Слалкоксил)-О-Р(ОХОН)», С -(С- Слзалкоксил)-О-Р(О)(В'В')» ії Сі-Сзалкокси-(Сі-Сзалкокси)-; коли г дорівнює 1, то КВ! ї ЕВ2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з ЕВ! їі 82, утворює зв'язувальну групу, де В являє собою зв'язок або В являє собою -галоген(С1-Стосалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сіоалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Стоалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:іосалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНе-С.-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сз-Севциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6б-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-(Сз- Свциклоалкіл)-С1-Сзалкіл-, необов'язково заміщений -Сі-Слалкілфеніл-С:-Сзалкіл-, необов'язково заміщений //-Сі-Слалкіл-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкіл- або необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-(5-6-членний гетероарил)-С1-Сзалкіл-, де алкільна група зазначеного необов'язково заміщеного -С1-Стіосалкілу-, необов'язково Ззаміщеного -С2-Сіоалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сіоалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МН2г-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Слалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Слалкілфеніл-С-Слалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(5-6--ленний гетероарил-Сі-Слалкілу)- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкілу), -«ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХ(В'В!), -ОВ2, -МН», - МАЯ, -ОСбОВе, -СО2Н, -бО2не, -5ОНе, -50282, -СОМН»:, -СОМАеВе, -502МН», -502М82Н88, - ОосСОМНн», -боСОМмАевВе, -МмНУСОвег, -МАУБОНег, -МАУСО» г і -«МАУ5О»Не, та Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6--ленна гетероарильна група зазначеного необов'язково заміщеного Сз-Сециклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5- б-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Слалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слалкілфеніл-С1-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл- (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-Слалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-(5-6- членний гетероарил)-С1і-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)2, -О-Р(О)(В'В"), аміно, (Сч1- Слзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1і-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(Сі1- Слалкокси)-, С:і-Сзалкокси-, гідроксі-(Со-Слалкокси)-, -(С»-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», С -(С2- Сзалкокси)-О-Р(О)Х(В'В')» ії Сі-Слалкокси-(Сі-Сзалкокси)-; коли 5 дорівнює 1, то ВУ! і Ко2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з ВС і ве2, утворює зв'язувальну групу, де С являє собою -галоген(С:-С:галкіл)-, необов'язково заміщений - С1-С:ігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:галкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа- С:і-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С:1-Свалкілфеніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкіл- або необов'язково заміщений //-С1-Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група зазначеного необов'язково заміщеного -С1-Сігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МНг-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкілфеніл-С-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Сзалкілу), -«ОН, -О-Р(ФХОН)», -О-Р(ОХВ'В"), -ОНВ2, -МН», - Маг -оСОовВе, -СО2Н, -СО2Іве, -БОВе, -50282, -СОМН», -СОМВеВеУ, -502МН», -502МВ8:ВУ, - ОосСОМмНн»г, -ОСОМАгВе, -МАУСОв»г, -МАУБО Ве, -МАУСО» В: і -«МАУ5О2НУ, та Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6--ленна гетероарильна група зазначеного необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкілфеніл-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл- (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(5-6- членний гетероарил)-С1і-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен 60 незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -0О-Р(ФОХОН)2, -О-Р(О)(В'В"), аміно, (Сч1-
    Слзалкіл)аміно-, (С1-Сзалкіл)(С1і-Сзалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(Сі1- Слалкокси)-, С:і-Сзалкокси-, гідроксі-(Со-Слалкокси)-, -(С»-Слалкокси)-О-Р(ОХОН)», С -(С2- Слалкокси)-О-Р(О)Х(В'В)» і Сі-Слалкоксі-(Сі-Слалкокси)-; ВЗ ї Е» кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ) Р), або один з ЕЗ і Р» являє собою -СОМ(НУХНВІ), та інший з ЕЗ ії КЕ» являє собою Н, СООН або -СО5(НЗУ); В ї К5 кожен незалежно вибраний з Н, атома галогену, галоген(С:-Свалкілу), галоген(С1- Свалкокси)-, гідрокси, -О-Р(ФХОН)2, -О-Р(ОХ(В'В"), -МНг, -МАеВе, -МАВеВЯУ, -СОВе, -СО2Не, - М(вОСОвг, -М(НУ)5О2Не, 0 -М(Н9У)ІБО(С1-Сгалкіл)-М(В"АО, 0 -М(89)СО(С:1-Сгалкіл)-М(В") (РО, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)ламіно- і необов'язково заміщеного (Сі-СвалкілуСі- Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) зазначеного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1- СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -ОН, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В!"), -ОВ2, -«МН»е, -МАеВе, -МАеВУ, -СО2Н, -СО2не, -«ОСОне, -СО2Н, -СО2в82г, -БОНВг, -50285, - СОМНг, -СОМАеВУ, -5О2МН:, -502М8еНЯ, -ОСОМН:, -ОСОМАеВЯ, -МАУСОнВе, -МАУБОНе, - МАЗСО»Ве, -МАЯ5О»Н:е, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-б--ленного гетероарилу, де зазначений необов'язково заміщений феніл, 5-6--ленний гетероциклоалкіл або 5-6б-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХ(ОН)2, -О-Р(О)(В'В"), аміно, (С:-Слалкіл)аміно-, (Сі-Сзалкіл)(С1- Слалкіл)аміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), гідроксі-(Сі-Слалкілу)-, -(С1-Сзалкіл)-О- Р(ОХОН)», -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'!В!)», галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідроксі-(С2- Сзалкокси)-, -(Со-Слалкокси)-О-Р(ОХ(ОН)2, /-«(Со-Слалкокси)-О-Р(ОХВ'В")», 0 Сі-Сзалкоксі-(С1- Слалкокси)-, -СОНУ, -СЄОМ(ВУР і -СО2НУ; В"" являє собою необов'язково заміщений С:-Сзалкіл, де зазначений необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВ8г, -МВеВУ, -СО28г, -СОМВ-НУ, - ОМАНУ ї -«ОСОМАеВУ; Ко) В'Є являє собою Н, атом галогену або С:-Сзалкіл; В» ї В"7 кожен незалежно являє собою Н, циклопропіл або С:-Сзалкіл; В: являє собою Н, -Не, -СО Не, -СО2Н, -СО»Нг, -БОВг, -502182, -СОМН», -СОМНАеНУ, -БО2МН» або - БОгМНеВа; А? кожен незалежно являє собою С|і-Сзалкіл, галоген(Сі-Сзалкіл), -(Сі-Слалкіл)-ОН, -(С1- Слалкіл)-О-Р(ФОХОН) 2, / -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В)», / -(С1-Слалкіл)-О-(Сі-Сзалкіл), -(Сі-Сзалкіл)- М(Ве(А), -(С1-Слалкіл)-О-СО(С:1-Слзалкіл) або -(Сі-Слалкіл)-СО-О-(С1-Слалкіл); Ве кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(Сі-Сзалкіл), -(Сі-Слалкіл)-ОН, -(С1- Слалкіл)-О-Р(ФОХОН) г, / -(С1-Слалкіл)-О-Р(О)(В'В")», -(С1-Слалкіл)-О-(С1-Сзалкіл), -(С1-Сзалкіл)- М(ВеХА, о -(С1-Слалкіл)-О-СО(Сі-Слалкіл), /-(С1-Сзалкіл)-«СО-О-(Сі-Слалкіл), необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6- членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-Слалкілфеніл, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-4-б--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений /-С1-Слалкіл-о-б-ч-ленний гетероарил або необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-9-10-членний гетероарил, де Сз-Свециклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна, 5-6--ленна гетероарильна або необов'язково заміщена 9-10--ленна гетероарильна група зазначеного заміщеного Сз- Свєциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного 9-10--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного /-Сі-Слалкіл-Сз- Свциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкілфенілу, необов'язково заміщеного -С1- Слалкіл-4-бЄ--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-5--6б--ленного гетероарилу або необов'язково заміщеного /-С1-Сзалкіл-9-1і0--ленного гетероарилу необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В"), аміно, -(Сі-Сзалкіл/МНег, (Сі-Слалкіл)аміно-, (Сч1- СлалкілууС1-Слалкіллуаміно-, Сі-Слалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі- Слалкокси-, гідроксі-(Сг-Слалкокси)-, -(Сге-Слалкокси)-О-Р(ФОХОН)», -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В 1)», С-Слалкоксі-(Сі-Слалкокси)-, - СОНЯ, -бЄОМ(НУ) (А і -БО2 НУ; ВУ кожен незалежно являє собою Н або Сі-Слалкіл; 60 Ве кожен незалежно являє собою Н, С1і-Сзалкіл, -СО(С1-Слалкіл), - ОСО(С1-Сзалкіл),. -СО5(С1-
    Слзалкіл), -(С1-СлалкілуМН», -(С1-Слалкіл)-Сі--Слалкокси, -СО-(необов'язково заміщений 5-6- членний гетероциклоалкіл), -СО(С1-Сзалкілуунеобов'язково заміщений 5-6--ленний гетероциклоалкіл), -СО(необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил), -СО(С1-Сзалкіл)- (необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил), де необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 5-6- членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В'), аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)(С1- Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідроксі-(Сг-Саалкокси)-, -(Сго-Слалкокси), О-Р(ОХОН)г, /-(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)(В'В")», 0 С- Слалкоксі-(С1-Слалкокси)-, -СОВУ, -СОМ(ВУ(ВУ ї -СО»на; В' кожен незалежно являє собою Н або Сі-Слалкіл; Ве і КЕ" кожен незалежно являє собою Н або С.і-Слалкіл, або Ез і В", узяті разом з атомом або атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6-членне кільце; і в кожному випадку КЕ! і Е" незалежно являють собою (С:-Свалкіл)окси-; або її таутомер; або її сіль.
  2. 2. Сполука або сіль за п. 1, що має структуру формули (1): в 14 ті Мом ДЕО-М де х ви ВВ! в) в; и ро ІЙ в вої. з у І Ї р й МА х в? в) в'7 16 й ,() де: 4 дорівнює 0 або 1; г дорівнює 0 або 1; 5 дорівнює 0 або 1; де д'нгя5 дорівнює 1 або 2; коли 4 дорівнює 0, то БА'бї Аг кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідрокси, - Мм(ВеХА), -СО»В -Щ(А)ЗСОНВе, -М(Н»)5О(С1-Слалкіл)-М(Ве)(ВО),. -Щ(НУСО(С1-Сзалкіл)-М(В") (Р, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл), необов'язково заміщений //(Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)луаміно- і необов'язково заміщений (С1-СвалкілуСі- Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) зазначеного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного Зо (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1- СвалкілууС1-Сзалкіл)ламіно-, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з гідрокси, Сі-Слалкокси-, -М(ВеХ(В), -СО(В), -СОМ(В-)(Р/), необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, де зазначений необов'язково заміщений феніл, 5-6-членний гетероциклоалкіл або 5-6б--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Свалкіл)аміно-, (Сч- СвалкілууС1-Свалкіл)аміно-, галоген(Сі-Свалкілу), гідроксі(Сі-Слалкілу)-, галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідроксі(Со-Слалкокси)- або Сі-Сзалкоксі-(Сі-Слалкокси)-; коли г дорівнює 0, то РБ8' ії 82 кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений С.1- Свалкіл, галоген(С:-Свалкіл), необов'язково заміщений Сг2-Свалкеніл, необов'язково заміщений С2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сєциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6б--ленний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений С.:і-Свалкіл, необов'язково заміщений С2-Свалкеніл,
    необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений 4-б-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 5-6-членний гетероарил або необов'язково заміщений 9-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, нітро, -Не, -ОН, -ОНе, -МНе, -МАеНе, -МвевУ, -оСОове, -СО2Н, -СО2в8г, -БОВ:, -50287, -СОМН», -СОМВ-ВУ, -502МН», -502М82В89, - ОосСОМмНн»г, -ОСОМАгВе, -МАУСОо ве, -МАУБО Ве, -МАУСО» В: і -«МАУ5О» Не; коли 5 дорівнює 0, то БУ! являє собою Н, атом галогену або Сі-Сзалкіл, і 292 являє собою необов'язково заміщений С.і-Слалкіл, де зазначений необов'язково заміщений Сі-Слалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОНг, -МАгеНУ, -СО28г, -СОМА:ВУ, -502МА2В і - ОСОМмАере; коли 4 дорівнює 1, то КА! і Кг кожен незалежно являє собою -СНе-, -МНе- або -О-, і А, узятий разом з КА її вл, утворює зв'язувальну групу, де А являє собою -галоген(С:1-С:ігалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-С1ігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:ігалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-
    С.-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкілфеніл-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений - Сі-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкіл- або необов'язково заміщений -С1- Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група зазначеного необов'язково заміщеного -С1-Сігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МНг-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкілфеніл-С-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Салалкілу), -ОН, -ОНе, -МНе, -МАгВУ, -ОСОНг, -СОН, - СОгвг, -50182, -50282, -СОМН», -СОМВ:еВУ, -502МН», -502М828У, -ОСОМН», -ОСОМВ:ВУ, - МАО», -МАУ5О Ве, -МАУСО» В: ії -МАУ5О»Не, Зо та Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6--ленна гетероарильна група зазначеного необов'язково заміщеного /--С1-Свалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкілфеніл-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл- (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(5-6- членний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)(Сі-Слалкіл)аміно-, С1- Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідроксі(Сг-Сзалкокси)- та С1-Слалкоксі-(Сі-Сзалкокси)-; коли г дорівнює 1, то КВ! ї ЕВ2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і В, узятий разом з ЕВ! їі 82, утворює зв'язувальну групу, де В являє собою зв'язок, або В являє собою -галоген(С1і-Стсалкіл)-, необов'язково заміщений -С1-Сіоалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Стоалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:ісалкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНг-С.-Свалкіл-, необов'язково заміщений Сз-Севциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6б-членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-(Сз- Свциклоалкіл)-С1-Сзалкіл-, необов'язково заміщений -Сі-Слалкілфеніл-С:-Сзалкіл-, необов'язково заміщений //-Сі-Слалкіл-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкіл- або необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-(5-6-членний гетероарил)-С1-Сзалкіл-, де алкільна група зазначеного необов'язково заміщеного -С1-Стіосалкілу-, необов'язково Ззаміщеного -С2-Сіоалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сіоалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МН2г-С:-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Слалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Слалкілфеніл-С-Слалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слзалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Слалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-(5-6--ленний гетероарил-Сі-Слалкілу)- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С:-Сзалкілу), -ОН, -«ОВег, -МН»г, -МАгВУ, -осо ве, -СО2Н, -СО2нг, -5ОНг, -Б5О2гНе, -«СОМН», -СОМАеВУ, -502МН»г, -502М8:28, -ОСОМН», - Осо, -МАУСОКе, -МНЯ5О Не, -МАУСО» В: ї -МНЯ5О» Не, та бо Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6--ленна гетероарильна група зазначеного необов'язково заміщеного Сз-Сециклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5- б-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-(Сз-Свциклоалкіл)-С1-Слалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Слалкілфеніл-С1-Сзалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл- (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Слалкілу- або необов'язково заміщеного -С1-Сзалкіл-(5-6- членний гетероарил)-С1і-Слалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Слалкіл)аміно-, (Сі-Сзалкіл)(С1- Слалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідроксі(С2-Сзалкокси)- і Сі-Слалкоксі-(Сі-Сзалкокси)-; коли 5 дорівнює 1, то КУ! і Ко2 кожен незалежно являє собою -СНе-, і С, узятий разом з ВС і ве2, утворює зв'язувальну групу, де С являє собою -галоген(С:-С:галкіл)-, необов'язково заміщений - С1-С:ігалкіл-, необов'язково заміщений -С2-Сігалкеніл-, необов'язково заміщений -С2-С:галкініл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-О-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-МНа-
    С.-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(Сз-Свециклоалкіл)-С1-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С:і-Свалкілфеніл-Сі-Свалкіл-, необов'язково заміщений -С1-Свалкіл-(4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкіл- або необов'язково заміщений //-С1-Свалкіл-(5-6--ленний гетероарил)-С:-Свалкіл-, де алкільна група зазначеного необов'язково заміщеного -С1-Сігалкілу-, необов'язково заміщеного -С2-Сігалкенілу-, необов'язково заміщеного /-С2-Сігалкінілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-О-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-МНаг-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-С1-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -Сі-Свалкілфеніл-С-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл-(4-6--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-Свалкілу- або необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(5-6-ч-ленний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, галоген(С1-Слалкілу), -ОН, -ОН8е, -МНе, -МАеВЯ, -ОСОНег, -СОН, - Со»вг, -БОВ-, -50282, -«СОМН», -СОМНА:ВУ, -5БО2МНг, -«50О2МА:ВУ, -ОСОМНг, -«ОСОМАевВе, -МАУСОовг, -МАУБО Не, -МАУСО» В: і -МНУ5О» Ве, та Сз-Свциклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна або 5-6--ленна гетероарильна група зазначеного необов'язково заміщеного /-С1-Свалкіл-(Сз-Сециклоалкіл)-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкілфеніл-Сі-Свалкілу-, необов'язково заміщеного -С1-Свалкіл- (4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С1і-Свалкілу- або необов'язково заміщеного -С:і-Свалкіл-(5-6- членний гетероарил)-С1-Свалкілу- необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл3уС1-Слалкіл)аміно-, С1- Сзалкілу, галоген(С1-Сзалкілу), галоген(С1-Слалкокси)-, Сі-Сзалкокси-, гідроксі-(Сг-Сзалкокси) і Сі- Слалкоксі-(Сі-Слалкокси)-; ВЗ ї Ех кожен незалежно являє собою -СОМ(НВУ)(Р/), або один з ЕЗ і В» являє собою -«СОМ(НУ)(ВІ), та інший з ЕЗ ії КЕ» являє собою Н або -СО5(ВУ); В ї К5 кожен незалежно вибраний з Н, атома галогену, галоген(С:-Свалкілу), галоген(С1- Свалкокси)-, гідрокси, -МНег, -МАеВе, -МАеВЯУ, -СОвг, -бО28е, -ЩВЗСОвВе, -МЩ(ВУБОНе, - М(89)502(С1-Сгалкіл)-М(В"(А), -М(89)СО(С1-Сгалкіл)-М(В")(А), необов'язково заміщеного (С1- Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (С1- Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)(С1-Слалкіл)аміно-, де (Сі-Свалкіл) зазначеного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (С1-Свалкіл)окси-, необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)аміно- і необов'язково заміщеного (С1- СвалкілууС1-Слалкіллуаміно- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з -ОН, -О2г, -МН»е, -МАеВе, -МАеве, -БО2Н, -СО2не, -ОСОНе, -БО2Н, -СО2не, -БОНе, -502882, -СОМН», -СОМАеНа, -502МН», - ОгМВеНУ,-ОоСОМНг, -ОСОМАевУ, -МАУСО ве, -МА5О Ве, -МАУСО» Ве, -МАУ5О»2Нг, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу і необов'язково заміщеного 5-6б--ленного гетероарилу, де зазначений необов'язково заміщений феніл, 5-6- членний гетероциклоалкіл або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно- У (С1-Сзалкіл)«С1-Сзалкіл)аміно-, Сі-Сзалкілу, галоген(Сі-Слалкілу), гідроксі(Сі-Сзалкілу)-, галоген(С1-Сзалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідроксі-(С»-Сзлалкокси)-, С1-Сзалкоксі-(Сі-Слалкокси)-, - Сова, -СОМ(ВУ(В і -СО2НУ; В"! являє собою необов'язково заміщений С.:-Слалкіл, де зазначений необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений замісником, вибраним з -ОВг, -МА-ВУ, -СО2Н8г, -СОМА:НУ, - ОгМНАеНЯ ї - ОСОМАеНУ; 60 В'Є являє собою Н, атом галогену або Сі-Слалкіл;
    В" ї К"7 кожен незалежно являє собою Н, циклопропіл або С:і-Слалкіл; В: являє собою Н, -Не, -СО Не, -СО2Н, -СО»Нг, -БОВг, -502182, -СОМН», -СОМНАеНУ, -БО2МН» або - ОМАНУ; А? кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(С1і-Сазалкіл), -(Сі-Слалкіл)-ОН, -(Сі- Слалкіл)-О-(С1-Слалкіл), -(С1-Слалкіл)-М(Ве) (Р), -(С1-Сзалкіл)-О-СО(С:-Сзалкіл) або -(С1-Сзалкіл)- СО-О-(С1-Слалкіл); Ве кожен незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, галоген(Сі-Сзалкіл), -(Сі-Слалкіл)-ОН, -(Сі- Слалкіл)-О-(С1-Слалкіл), -(С1-Слалкіл)-М(В2)(ВІ), -«(С1-Слалкіл)-О-СО(С1-Сзалкіл), -(С1-Слалкіл)-СО- О-(С1-Слалкіл), необов'язково заміщений Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений 4-6--ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероарил, необов'язково заміщений 9-10-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщений -С1- Слалкіл-Сз-Свециклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-Слалкілфеніл, необов'язково заміщений - Сі-Слалкіл-4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений -С1-Слалкіл-5--6б--ленний гетероарил або необов'язково заміщений -С1-Сзалкіл-9-10-членний гетероарил, де Сз-Свециклоалкільна, фенільна, 4-6--ленна гетероциклоалкільна, 5-6--ленна гетероарильна або необов'язково заміщена 9-10--ленна гетероарильна група зазначеного заміщеного Сз- Свєциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 4-6б-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного 9-10-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного /-С1-Слалкіл-Сз- Сециклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1-Сзалкілфенілу, необов'язково заміщеного -С1- Слалкіл-4-бЄ--ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного -С1-Слалкіл-5--6б--ленного гетероарилу або необов'язково заміщеного /-С1-Сзалкіл-9-1і0--ленного гетероарилу необов'язково заміщена 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (Сі-Слалкіл)аміно-, (С1-СлалкілууСі-Слалкіл)аміно-, С-і-Сзалкілу, галоген(Сі- Сзалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідроксі(Сго-Сзалкокси)-, С1-Сзалкоксі-(С1- Слалкокси)-, -СОНУ, -СЄОМ(ВУР і -СО2НУ; ВУ кожен незалежно являє собою Н або С1-Слалкіл; Ве кожен незалежно являє собою Н, С1і-Сзалкіл, -СО(С1-Слалкіл), - ОСО(С1-Сзалкіл),. -СО5(С1- Слалкіл)у, -СО-(необов'язково заміщений 5-б6--ленний гетероциклоалкіл), -СО(С1-Сзалкіл)- Зо (необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероциклоалкіл), -СО(необов'язково заміщений 5-6- членний гетероарил), -«СО(С1-Сзалкіл)-(необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил), де необов'язково заміщений 5-6--ленний гетероциклоалкіл або необов'язково заміщений 5-6- членний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, аміно, (С1-Слалкіл)аміно-, (С1-Слалкіл)(Сі-Сзалкіл)аміно-, С1-Сзалкілу, галоген(Сі-Сзалкілу), галоген(Сі-Слалкокси)-, Сі-Слалкокси-, гідроксі-(Со-Слалкокси)-, /Сі- Слалкоксі-(С1-Слалкокси)-, -СОВУ, -СОМ(ВУ(ВУ ї -СО»на; В' кожен незалежно являє собою Н або Сі-Слалкіл; Вз5 і ВЕ? кожен незалежно являють собою Н або С.і-Сзалкіл, або з і В", узяті разом з атомом або атомами, з якими вони зв'язані, утворює 5-6-членне кільце; або її таутомер; або її сіль.
  3. 3. Сполука або сіль за п. 1 або 2, де, коли 5 дорівнює 0, то БУ! і Вб2 кожен незалежно являє собою Н або Сі-Сзалкіл.
  4. 4. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-3, де, коли 5 дорівнює 0, то КУ! ії КС2 кожен незалежно являє собою етил.
  5. 5. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-4, де г дорівнює 1, В, узятий разом з Р! і 82, утворює - Сснген-СсНненН»е-, -СНЄСН:НСН»е-, -СНЯСН(ОНІСН(ОН)СН»- або -«СНАСНаМ(СНз)СНеСНег-.
  6. 6. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-4, де г дорівнює 1, В, узятий разом з Р! і 282, утворює - Сснсн-сСНненН»-. БО
  7. 7. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-6, де КЕ" і КУ кожен являє собою Н.
    8. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-7, де К'Є являє собою Н.
    9. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-8, де ЕК", В" і КЕ!" кожен незалежно являє собою Сі1- Сзалкіл.
    10. Сполука або сіль за п. 1, що має структуру формули (І1-М-В'):
    Гедви 4 у й ц9 в хе Х
    3. шли 15 Со в й ви : ве й М в та хо, ЕМ дих Н х ве |в) В'ї в'я ;(-М-8) де: ВЗ ї З» кожен незалежно являє собою -СОМ(НУ) Р), або один з ЕЗ і Р» являє собою -СОМ(НУХНВІ), та інший з КЗ і КЕ? являє собою Н, СООН або -СО5(НЗУ); В: являє собою Сі-Слалкіл; ВВ! ї 82 кожен незалежно являє собою -СНе-; В являє собою -галоген(С:1-Сзалкіл), незаміщений -С1-Сзхалкіл або незаміщений -С2-Сзалкеніл-; Аг Її КА! кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, -0О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В), необов'язково заміщений (С:-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл зазначеного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, -0О-Р(ФОХОН)»г, -О-Р(О)(В'В"), Сі-Слалкоксилу, - М(ВеХВ), -СО:(В)), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-б-ч-ленного гетероциклоалкілу; де зазначений необов'язково заміщений феніл, або 5-6б-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О-Р(ФОХОН)», -О-Р(О)(В'В'), аміно, (Сі-Свалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(С1- Свалкіл)аміно-, галоген(С:і-Свалкілу), гідроксі(Сі-Слзалкілу)-, -(С1-Слалкіл)у-О-Р(ОХОН)», -«(С1- Слалкіл)-О-Р(О)ХВ'В")», галоген(Сі-Сзалкокси)-, Сі-Сзлалкокси-, гідроксі-(Се-Слалкокси)-, -(С2- Слалкокси)-О-Р(О(ОН)2, 0 -(Сг-Слалкокси)-О-Р(О)Х(В'В")», 0 -(С1-Свалкіл)-МНг, /-Сі-Сзалкіл-(С1- Слалкокси) і Сі-Слалкоксі-(Сі-Слалкокси)-; ВУ кожен незалежно являє собою Н або Сі-Слалкіл; Ве вибраний з Н, (С1-Сзалкілу), -СО(С1-Сзалкілу), -ОСО(С1-Сзалкілу), -(С1-Сзалкіл)-МН», -(Сч1- Слзалкіл)-С1і-Слалкокси або -СО5(Сі-Сзалкілу), у кожному випадку РЕ! являє собою Н або (С1-Сзалкіл); В ї 29 являють собою Н; В": являє собою Сі-Слалкіл; ВУ! являє собою Н або Сі-Слалкіл; ВеОг являє собою С1-Сзалкіл; В":» являє собою Н або С.:-Слалкіл; Ко) В'б являє собою Н або С.:-Слалкіл; В'" являє собою Н або С.:-Слзалкіл; та у кожному випадку Р! і Е" незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер.
    11. Сполука або сіль за п. 10, що має структуру формули (1-М-Б):
    (в) о п'я Ше ї у І ит Я ве в'яз Си й і ро чу ри М о о віт ,;(1-М-5) де: В являє собою -галоген(С:1-Сзалкіл), незаміщений -С1-Сзхалкіл або незаміщений -С2-Сзалкеніл-; А в" кожен незалежно являє собою Н, атом галогену, гідроксил, -О-Р(ОХОН)», -О-Р(ОХВ'В"), необов'язково заміщений (С:-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, де Сі-Свалкіл зазначеного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу) або необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)уокси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксилу, Сі-Слалкоксилу, -М(В3А), -СО5(В), необов'язково заміщеного фенілу і необов'язково заміщеного 5-6--ленного гетероциклоалкілу, і де зазначений необов'язково заміщений феніл або 5-6--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, -О- Р(ОХОН)», -О-Р(О)(В'В"), аміно, (С:-Свалкіл)аміно-, (С1-Свалкіл)(Сі-Свалкіл)аміно-, галоген(Сі- Свалкілу), гідроксі(Сі-Слалкілу)-, -(Сі-Слалкіл)у-О-Р(ООН)», 0/0 -«(С1-Слалкіл)-О-Р(ОХВ'В)», галоген(С1-Сзалкокси)-, С1-Сзалкокси-, гідроксі-(Се-Слалкокси)-, -(Сг-Слалкокси)-О-Р(ФОХОН)», -
    15. (Со-Сзалкокси)-О-Р(ОХВ'В")2,. -«(С1-Свалкіл)-МНег, -С1-Слалкіл-(Сі-Слалкокси) і Сі-Сзалкоксі-(С1- Салкокси)-; Ве вибраний з Н, (С1-Сзалкілу), -СО(С1-Сзалкілу), -ОСО(С1-Сзалкілу), -(С1-Сзалкіл)-МН», -(Сч1- Слалкіл)С-Слалкокси або -СО(Сі-Сдлалкілу), кожен Е" являє собою Н або (С:-Сзалкіл); В" являє собою Сі-Слалкіл; Вег являє собою Сі-Слалкіл; В": являє собою Сі-Сазалкіл; і В'"" являє собою Сі-Слалкіл; у кожному випадку РЕ." і Е! незалежно являють собою (Сі-Свалкіл)окси-, або її таутомер.
    12. Сполука або сіль за п. 10 або 11, де Кл і БА! кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)у або необов'язково заміщений (Сі-Свалкіл)окси-, і Сі- Свалкіл зазначеного необов'язково заміщеного (Сі-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі1- Свалкіл)окси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, Зо що складається з гідроксилу, -М(В2)(Р), Сі-Слалкоксилу, фенілу, необов'язково заміщеного 5-6- членного гетероциклоалкілу, що містить щонайменше один азот або кисень як член кільця, і Кг і В'кожен незалежно являє собою Н або С1-Сзалкіл.
    13. Сполука або сіль за п. 10 або 11, де щонайменше один з 22 або ВЕ"! кожен незалежно являє собою Н, необов'язково заміщений (С1-Свалкіл) або необов'язково заміщений (С1-Свалкіл)окси-, і С1-Свалкіл необов'язково заміщеного (С:і-Свалкілу), необов'язково заміщеного (Сі-Свалкіл)окси- необов'язково заміщений 1-4 замісниками, де кожен незалежно вибраний з групи, що складається з -М(В-) (Р), тетрагідропірану, піролідинілу, піперазинілу, піперидилу і морфолінілу, і Ве і В! кожен незалежно являє собою Н або С.і-Слалкіл.
    14. Сполука або сіль за п. 10 або 11, де сполука являє собою: (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(3-гідроксипропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3-
    гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-гідроксипропокси)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- гідроксипропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-З3-метил-1Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н-бензо|д|імідазол-1- іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З3-морфолінопропокси)-1 Н- бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-(К)-4-(2)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-((1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-морфолінопропокси)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси- 1Н-бензої|дІімідазол-5-карбоксамід; (Е)-1-КЄЕ)-4-(Е)-5-карбамоїл-2-((1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-(3- морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; (2)-1-()-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7-(3- Зо морфолінопропокси)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоніл)іміно)- 7-метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-карбоксамід; 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7- метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; (Е)-3-(5-карбамоїл-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксамідо)-1 Н- бензо|д|імідазол-7-іл/уокси)пропілдигідрофосфат; 3-((2)-6-карбамоїл-3-(Е)-4-(2)-5-карбамоїл-2-(1-етил-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоніл)іміно)-7- метокси-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-5- карбоніл)іміно)-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-4-іл)уокси)пропілдигідрофосфат; або її таутомер; або її сіль.
    15. Сполука або сіль за п. 1, яка являє собою (Е)-1-(4-(5-карбамоїл-2-(1-етил-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксамідо)-7-(З-морфолінопропокси)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-іл)бут-2-ен-1-іл)-2-(1- етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксамідо)-7-метокси-1Н-бензої|Ч|імідазол-5-карбоксамід, що має структуру формули: о о с н М я УЧ гм У--нн У йо ? / (ит о М С на ф-т мм Ак о о , або її таутомер, або її сіль.
    16. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-15, де сіль являє собою фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки.
    17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за п. 16 і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
    18. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 16 для застосування в терапії.
    19. Спосіб лікування захворювання або розладу, опосередкованого 5ТІМО, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за п. 16 людині, що потребує цього.
    20. Спосіб за п. 19, в якому захворювання або розлад являє собою рак або передракові захворювання.
    21. Спосіб за п. 20, в якому захворювання або розлад являє собою рак.
    22. Спосіб за п. 20, де захворювання або розлад являє собою інфекційне захворювання.
    23. Спосіб за п. 22, де захворювання або розлад вибрано з грипу, ВІЛ-інфекції, НСМ-, НРУ- або НВУ-інфекції.
    24. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 16 для застосування як вакцинного ад'юванту.
UAA201810983A 2016-04-07 2017-04-05 Гетероциклічні аміди, придатні як модулятори протеїнів UA123407C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662319358P 2016-04-07 2016-04-07
US201762461301P 2017-02-21 2017-02-21
US201762461975P 2017-02-22 2017-02-22
PCT/IB2017/051945 WO2017175147A1 (en) 2016-04-07 2017-04-05 Heterocyclic amides useful as protein modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123407C2 true UA123407C2 (uk) 2021-03-31

Family

ID=58503675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201810983A UA123407C2 (uk) 2016-04-07 2017-04-05 Гетероциклічні аміди, придатні як модулятори протеїнів

Country Status (33)

Country Link
US (4) US10981901B1 (uk)
EP (2) EP3440076B1 (uk)
JP (4) JP6746712B2 (uk)
KR (2) KR102527784B1 (uk)
CN (3) CN113549110B (uk)
AU (4) AU2017247798C1 (uk)
CA (1) CA3019630A1 (uk)
CL (3) CL2018002850A1 (uk)
CO (1) CO2018010727A2 (uk)
CR (2) CR20200045A (uk)
DK (1) DK3440076T3 (uk)
DO (3) DOP2018000217A (uk)
ES (1) ES2921855T3 (uk)
HR (1) HRP20220936T1 (uk)
HU (1) HUE058932T2 (uk)
IL (4) IL285702B (uk)
JO (1) JOP20170083B1 (uk)
LT (1) LT3440076T (uk)
MX (3) MX379169B (uk)
MY (1) MY189100A (uk)
NZ (1) NZ745957A (uk)
PE (3) PE20181884A1 (uk)
PH (3) PH12018502151B1 (uk)
PL (1) PL3440076T3 (uk)
PT (1) PT3440076T (uk)
RS (1) RS63462B1 (uk)
SG (3) SG11201808621TA (uk)
SI (1) SI3440076T1 (uk)
SM (1) SMT202200339T1 (uk)
TW (3) TWI777014B (uk)
UA (1) UA123407C2 (uk)
UY (1) UY37195A (uk)
WO (1) WO2017175147A1 (uk)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
GEP20207182B (en) 2015-08-13 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN114751950B (zh) 2016-03-18 2025-04-18 免疫传感器公司 环二核苷酸化合物及使用方法
JOP20170083B1 (ar) * 2016-04-07 2022-03-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd أميدات هتيروسيكلية مفيدة كمعدلات بروتين
TN2020000158A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
MX2019011655A (es) 2017-03-29 2019-12-19 Legochem Biosciences Inc Profarmaco de dimero de pirrolobenzodiazepina y compuesto conjugado ligando-conector de este.
CN118267470A (zh) 2017-04-13 2024-07-02 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
JP2020529421A (ja) 2017-08-04 2020-10-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんの処置のためのＰＤ−１アンタゴニストおよびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの組み合わせ
CA3071538A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
TW201927771A (zh) * 2017-10-05 2019-07-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺及其使用方法
WO2019069275A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited STING AGONIST ADMINISTRATION METHODS
BR112020006780A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
PE20210156A1 (es) 2017-11-10 2021-01-26 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos moduladores de sting y metodos de elaboracion y uso
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN110016021B (zh) * 2018-01-08 2021-05-07 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN110016025B (zh) * 2018-01-08 2021-08-06 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
EP3752150A1 (en) * 2018-02-16 2020-12-23 UCB Biopharma SRL Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives
EP3768266A4 (en) * 2018-03-20 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. OXO-TETRAHYDRO-ISOCHINOLINE-CARBOXYLIC ACIDS AS STING INHIBITORS
CN112118866A (zh) 2018-03-23 2020-12-22 科迪亚克生物科学公司 包含sting激动剂的细胞外囊泡
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
US10793557B2 (en) 2018-04-03 2020-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Sting agonist compounds
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
MA52754A (fr) 2018-05-25 2021-04-14 Incyte Corp Composés hétérocycliques tricycliques en tant qu'activateurs de sting
CN112351778B (zh) * 2018-06-28 2023-04-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合三环杂环类化合物及其治疗用途
WO2020010451A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Trillium Therapeutics Inc. Heteroaromatic-fused imidazolyl amides, compositions and uses thereof as sting agonists
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
AU2019326633B2 (en) 2018-08-24 2022-09-08 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. High activity sting protein agonist
MA53438A (fr) 2018-08-24 2021-09-15 Codiak Biosciences Inc Vésicules extracellulaires ciblant des cellules dendritiques et utilisations associées
JP7166028B2 (ja) * 2018-08-29 2022-11-07 アドライ・ノーティ・バイオファーマ・カンパニー・リミテッド 高活性ｓｔｉｎｇタンパク質アゴニスト化合物
SMT202500141T1 (it) 2018-09-06 2025-05-12 Daiichi Sankyo Co Ltd Coniugati farmaco-anticorpo di derivati dinucleotidici ciclici
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
CN113329734A (zh) * 2018-12-06 2021-08-31 葛兰素史克知识产权开发有限公司 新颖的药物制剂
CN113195473B (zh) * 2018-12-14 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物作为sting激动剂及其制备方法和医药用途
WO2020132566A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Nimbus Titan, Inc. Sting pyrazole agonists and uses thereof
WO2020132582A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Nimbus Titan, Inc. Sting agonists and uses thereof
US12129267B2 (en) 2019-01-07 2024-10-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
CN111471056B (zh) * 2019-01-23 2021-07-02 成都先导药物开发股份有限公司 一种大环类免疫调节剂
WO2020156363A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
SG11202109702QA (en) 2019-03-21 2021-10-28 Codiak Biosciences Inc Extracellular vesicles for vaccine delivery
JP2022525924A (ja) 2019-03-21 2022-05-20 コディアック バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 細胞外小胞コンジュゲート及びその使用
WO2020194160A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Lupin Limited Macrocyclic compounds as sting agonists
TW202104214A (zh) 2019-04-05 2021-02-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 化合物
WO2021000770A1 (zh) * 2019-07-02 2021-01-07 凯复制药有限公司 可增强免疫活性的杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US20220251200A1 (en) 2019-07-03 2022-08-11 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
MX420195B (es) * 2019-07-22 2025-02-10 Lupin Ltd Compuestos macrocíclicos como agonistas de sting y métodos y usos de los mismos
CN112279835B (zh) * 2019-07-24 2022-07-22 中国医学科学院药物研究所 芳环或芳杂环并咪唑类化合物，其制备方法及制药用途
CN114174285B (zh) * 2019-07-25 2023-10-31 上海济煜医药科技有限公司 杂环酰胺类化合物及其制备方法和应用
TW202114710A (zh) 2019-07-25 2021-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為sting促效劑之環狀二核苷酸
US11155567B2 (en) * 2019-08-02 2021-10-26 Mersana Therapeutics, Inc. Sting agonist compounds and methods of use
CN112521371B (zh) * 2019-09-19 2022-11-25 中国药科大学 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
CN112521394A (zh) * 2019-09-19 2021-03-19 中国药科大学 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
EP4034150A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes combined with il-12 displaying exosomes for treating a tumour
US20240099973A1 (en) 2019-09-25 2024-03-28 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle compositions
EP4034276A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
US20230241089A1 (en) 2019-09-25 2023-08-03 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
CN114555602B (zh) * 2019-10-10 2024-02-06 百济神州有限公司 作为sting调节剂的杂环化合物
PE20221445A1 (es) 2019-10-16 2022-09-21 Chemocentryx Inc Heteroaril bifenil amidas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ligando pd-l1
WO2021083383A1 (zh) * 2019-11-02 2021-05-06 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠环类sting调节剂类化合物、制备方法和用途
CN112940004B (zh) * 2019-12-11 2022-07-12 中国科学院上海药物研究所 一种杂环化合物及其用途
JP7662644B2 (ja) * 2019-12-18 2025-04-15 シーティーエックスティー・ピーティーワイ・リミテッド 化合物
CN113087668B (zh) * 2019-12-23 2022-11-04 中国科学院上海药物研究所 一类苯并咪唑二聚体、其制备方法及用途
CN113248475B (zh) * 2020-02-11 2023-03-17 中国科学院上海药物研究所 一类杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途
EP4115909A4 (en) 2020-03-06 2024-10-30 Daiichi Sankyo Company, Limited ANTIBODY-DRUG CONJUGATE WITH NOVEL CYCLIC DINUCLEOTIDE DERIVATIVE
WO2021184017A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles for treating neurological disorders
AU2021236763A1 (en) 2020-03-20 2022-10-06 Lonza Sales Ag Extracellular vesicles for therapy
BR112022019919A2 (pt) * 2020-04-02 2023-02-14 Mersana Therapeutics Inc Conjugado de anticorpo-fármaco compreendendo agonistas de sting
EP4134098A4 (en) 2020-04-10 2024-05-15 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Method of cancer therapy
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
CN116940567A (zh) * 2020-09-02 2023-10-24 斯克里普斯研究学院 干扰素基因刺激物sting的激动剂
TW202227479A (zh) 2020-09-02 2022-07-16 日商第一三共股份有限公司 新穎內－β－Ｎ－乙醯葡萄糖胺苷酶
CA3192470A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Tim SOOS Methods of producing extracellular vesicles
WO2022066883A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising kras antigens and uses thereof
EP4240488A1 (en) 2020-11-09 2023-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibody drug conjugates
JP2024503508A (ja) * 2021-01-15 2024-01-25 シージェン インコーポレイテッド 免疫調節性抗体－薬物コンジュゲート
CN112920172B (zh) * 2021-02-01 2022-03-22 厦门大学 一种干扰素刺激蛋白靶向化合物、其放射性标记物、及它们的制备方法与应用
WO2022177307A1 (ko) * 2021-02-17 2022-08-25 한국화학연구원 벤즈이미다졸 유도체를 유효 성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
KR102881036B1 (ko) * 2021-02-17 2025-11-05 한국화학연구원 벤즈이미다졸 유도체를 유효 성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
US20240423927A1 (en) 2021-04-20 2024-12-26 Institut Curie Compositions and methods for use in immunotherapy
WO2022246597A1 (en) * 2021-05-24 2022-12-01 Forever Millets Limited Imidazopyridine derivatives as sting agonists
US20240285755A1 (en) 2021-05-24 2024-08-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuvants
AU2022300383A1 (en) * 2021-06-25 2024-01-18 Bolt Biotherapeutics, Inc. Bis-benzimidazole sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
WO2023020994A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020992A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020993A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023025256A1 (zh) * 2021-08-26 2023-03-02 成都先导药物开发股份有限公司 一种适合作为抗体偶联药物效应分子的sting激动剂
WO2023056468A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle comprising cholesterol tagged sting-agonist
EP4169513A1 (en) 2021-10-19 2023-04-26 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant composition comprising sting agonists
WO2023136589A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Bisichem Co., Ltd. Fused heteroaryl hydroxamates as sting agonists
EP4472739A1 (en) * 2022-02-02 2024-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazole macrocycles for the treatment of autoimmune disease
KR20240150807A (ko) 2022-02-22 2024-10-16 아라리스 바이오테크 아게 2개 이상의 페이로드를 포함하는 펩티드 링커
KR20240155298A (ko) 2022-03-02 2024-10-28 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Fc 함유 분자의 제조 방법
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
WO2024009191A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Pfizer Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
WO2024048490A1 (ja) 2022-08-29 2024-03-07 第一三共株式会社 変異Ｆｃ領域を含む抗体薬物コンジュゲート
EP4598901A1 (en) * 2022-10-03 2025-08-13 Thomas Jefferson University Pyrrolidine and imidazolidine based dna polymerase theta inhibitors and use thereof
WO2024074977A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Pfizer Inc. Substituted 1 h-pyrazolo-pyridine and-pyrimidine compounds
WO2024084364A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of cancer
WO2024105563A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Pfizer Inc. Substituted bicyclic pyridone derivatives
WO2024137619A1 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-claudin, bis-benzimid azole sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
WO2024180103A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 BioNTech SE Sting agonists containing benzylic alcohol and benzylic amine functional groups
WO2024182414A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Biontech Us Inc. Sting agonists containing hydrazide, hydrazine, and hydroxamic acid functional groups
WO2024186626A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aza-bicyclic sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
KR20250165440A (ko) 2023-04-05 2025-11-25 화이자 인코포레이티드 피리도[4,3-d]피리미딘 화합물
WO2024213979A1 (en) 2023-04-10 2024-10-17 Pfizer Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
WO2025012195A1 (en) * 2023-07-10 2025-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic macrocycles for the treatment of autoimmune disease
US20250108048A1 (en) * 2023-07-31 2025-04-03 Sutro Biopharma, Inc. Sting agonist compounds and conjugates
KR20250040871A (ko) * 2023-09-15 2025-03-25 삼진제약주식회사 Sting(인터페론 유전자 자극인자) 활성화제로서의 헤테로 고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP4534147A1 (en) 2023-10-05 2025-04-09 Sulis Therapeutics ApS Sting antagonist compounds
WO2025094035A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists and conjugates thereof
EP4663632A1 (en) * 2024-06-13 2025-12-17 Sulis Therapeutics ApS Compounds useful for the modulation of the activity of sting
EP4663204A1 (en) 2024-06-13 2025-12-17 Sulis Therapeutics ApS Compounds useful for the modulation of the activity of sting

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6312700B1 (en) 1998-02-24 2001-11-06 Andrew D. Weinberg Method for enhancing an antigen specific immune response with OX-40L
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
CA2310896A1 (en) 1999-07-02 2001-01-02 Japan Tobacco Inc. Hcv polymerase suitable for crystal structure analysis and method for using the enzyme
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
JP4210454B2 (ja) 2001-03-27 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 炎症性腸疾患治療剤
JP3871503B2 (ja) 1999-08-30 2007-01-24 日本たばこ産業株式会社 免疫性疾患治療剤
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
CA2409221C (en) 2000-05-19 2010-10-26 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono- and disaccharide-based compounds
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US7129219B2 (en) 2000-08-04 2006-10-31 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
US6310224B1 (en) 2001-01-19 2001-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Epoxidation catalyst and process
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
JP4212278B2 (ja) 2001-03-01 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 移植片拒絶反応抑制剤
JPWO2002074769A1 (ja) 2001-03-19 2004-07-08 小野薬品工業株式会社 トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体を有効成分として含有する薬剤
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6911434B2 (en) 2002-02-04 2005-06-28 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
IL164376A0 (en) 2002-04-03 2005-12-18 Applied Research Systems Ox4or binding agents, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1497469A4 (en) 2002-04-04 2005-06-08 Achillion Pharmaceuticals Inc TEST FOR ASSESSING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS AGAINST HCV USING A NOVEL DETECTION SYSTEM IN THE HCV REPLICIC
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
WO2003106498A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Crucell Holland, B.V. Agonistic binding molecules to the human ox40 receptor
US7595048B2 (en) 2002-07-03 2009-09-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treatment of cancer by inhibiting the immunosuppressive signal induced by PD-1
WO2004037818A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Glaxo Group Limited 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections
BR0315937A (pt) 2002-11-01 2005-09-13 Viropharma Inc Composto, composição para a profilaxia ou tratamento de infecções virais, e, método para a profilaxia ou tratamento de infecções da hepatite c e doenças associadas com tais infecções em um hospedeiro vivo
WO2004055012A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Indane compounds as ccr5 antagonists
AU2003300911A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
EP1569647B1 (en) 2002-12-13 2008-08-20 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
ATE402176T1 (de) 2002-12-13 2008-08-15 Smithkline Beecham Corp Pyrrolidin- und azetidinverbindungen alsccr5- antagonisten
DE60318891T2 (de) 2002-12-13 2009-01-22 Smithkline Beecham Corp. Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
BR0316880A (pt) 2002-12-23 2005-10-25 Wyeth Corp Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
ZA200600424B (en) 2003-08-01 2007-05-30 Genelabs Tech Inc Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US20050176792A1 (en) 2004-01-14 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ketone substituted benzimidazole compounds
EP1711495A2 (en) 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
PL1718608T3 (pl) 2004-02-20 2013-11-29 Boehringer Ingelheim Int Inhibitory polimerazy wirusowej
EP1740192B1 (en) 2004-03-15 2012-06-13 David K. R. Karaolis Cyclic dinucleotide for stimulating the immune of inflammatory response
WO2005105761A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Arrow Therapeutics Limited Morpholinylanilinoquinazo- line derivatives for use as antiviral agents
TW200600492A (en) 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
PL1781662T3 (pl) 2004-08-18 2011-08-31 Pfizer Inhibitory zależnej od RNA polimerazy RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, i kompozycje i terapie wykorzystujące je
GB0423673D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070060589A1 (en) * 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
JP2008540370A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式抗ウイルス化合物
EP2439273B1 (en) 2005-05-09 2019-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
CA2607617A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Thiazole compounds and methods of use
BR122020016659B8 (pt) 2005-05-10 2021-07-27 Incyte Holdings Corp moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e métodos de modulação de atividade de inibição e de imunossupressão
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
EP1782826A1 (en) 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2703011A3 (en) 2007-05-07 2014-03-26 MedImmune, LLC Anti-icos antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
NZ600758A (en) 2007-06-18 2013-09-27 Merck Sharp & Dohme Antibodies to human programmed death receptor pd-1
EP2242771B1 (en) 2007-12-14 2013-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Binding molecules to the human ox40 receptor
MY150596A (en) 2008-02-01 2014-01-30 Takeda Pharmaceutical Hsp90 inhibitors
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
EP2805939B1 (en) * 2008-05-19 2018-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as factor IXA inhibitors.
MX2011002250A (es) 2008-08-25 2011-08-17 Amplimmune Inc Antagonistas de muerte celular programada-1 y métodos de uso de los mismos.
MX2011003195A (es) 2008-09-26 2011-08-12 Dana Farber Cancer Inst Inc Anticuerpos anti-pd-1, pd-l1 y pd-l2 humanos y usos de los mismos.
CN102438652B (zh) 2008-11-12 2014-08-13 米迪缪尼有限公司 抗体制剂
US8217149B2 (en) 2008-12-09 2012-07-10 Genentech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies, compositions and articles of manufacture
MX2011010132A (es) 2009-03-27 2011-10-14 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de anillo fusionado de hepatitis c.
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
LT3279215T (lt) 2009-11-24 2020-04-10 Medimmune Limited Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
CA2794153C (en) * 2010-03-25 2018-01-02 Glaxosmithkline Llc Substituted indoline derivatives as perk inhibitors
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
EP2571878B1 (en) * 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN101898945B (zh) 2010-07-27 2013-05-08 大连理工大学 盐析萃取发酵液中丙酮和丁醇的方法
PE20180042A1 (es) 2010-08-23 2018-01-09 Univ Texas Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso de los mismos
EP2651926A4 (en) * 2010-12-15 2014-07-09 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
SG193428A1 (en) 2011-03-31 2013-10-30 Inst Nat Sante Rech Med Antibodies directed against icos and uses thereof
MY193562A (en) 2011-08-01 2022-10-19 Genentech Inc Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
JP6038920B2 (ja) 2011-08-23 2016-12-07 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 抗ｏｘ４０抗体およびそれを使用する方法
KR20150004416A (ko) 2012-04-30 2015-01-12 글렌 엔. 바버 면역 반응의 조절
WO2013173223A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
WO2013185052A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
JP6272846B2 (ja) * 2012-06-27 2018-01-31 ４エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌、自己免疫性炎症及びｃｎｓ疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤
ES2684552T3 (es) 2012-09-03 2018-10-03 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos dirigidos contra ICOS para tratar la enfermedad de injerto contra hospedador
CN107892719B (zh) 2012-10-04 2022-01-14 达纳－法伯癌症研究所公司 人单克隆抗-pd-l1抗体和使用方法
EA201590396A1 (ru) 2012-12-13 2015-12-30 Адуро Биотек, Инк. Композиция, содержащая циклические пуриновые динуклеотиды с определенной стереохимией, и способ ее получения и применения
RS59500B1 (sr) 2013-05-18 2019-12-31 Aduro Biotech Inc Sastavi i metode za aktiviranje signaliziranja koje je zavisno od „stimulatora gena za interferon“
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
JP2016538344A (ja) 2013-11-19 2016-12-08 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ 癌処置としてのｓｔｉｎｇアゴニストの使用
CN106460057A (zh) 2014-06-02 2017-02-22 贝斯4创新公司 核苷酸多态性检测方法
ES2692226T3 (es) * 2014-06-04 2018-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dinucleótidos cíclicos como moduladores de STING
BR112017000497B1 (pt) 2014-07-11 2023-12-26 Ventana Medical Systems, Inc Anticorpo isolado, célula hospedeira procariótica, imunoconjugado e método de detecção da presença ou do nível de expressão de pd-l1
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
AU2016235362B2 (en) 2015-03-23 2021-12-16 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to ICOS
GEP20207182B (en) 2015-08-13 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
JOP20170083B1 (ar) * 2016-04-07 2022-03-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd أميدات هتيروسيكلية مفيدة كمعدلات بروتين

Also Published As

Publication number Publication date
EP3440076A1 (en) 2019-02-13
AU2017247798A1 (en) 2018-09-27
PE20181920A1 (es) 2018-12-11
JP6746712B2 (ja) 2020-08-26
CA3019630A1 (en) 2017-10-12
MX2020009947A (es) 2021-10-26
CL2018003290A1 (es) 2019-02-01
AU2018229497B2 (en) 2019-06-27
CR20200044A (es) 2020-03-11
AU2017247798B2 (en) 2019-10-31
BR122018070836A2 (pt) 2019-09-10
BR122018070838A8 (pt) 2022-07-19
KR102527784B1 (ko) 2023-04-28
IL295649B2 (en) 2025-12-01
TWI776806B (zh) 2022-09-11
ES2921855T3 (es) 2022-09-01
IL261657B (en) 2021-09-30
JOP20170083B1 (ar) 2022-03-14
CN109071514A (zh) 2018-12-21
AU2017247798C1 (en) 2020-08-27
AU2018229498A1 (en) 2018-10-04
MX387353B (es) 2025-03-18
KR20180132806A (ko) 2018-12-12
RS63462B1 (sr) 2022-08-31
US11970480B2 (en) 2024-04-30
PT3440076T (pt) 2022-07-29
IL261482A (en) 2018-10-31
CR20200045A (es) 2020-03-11
WO2017175147A1 (en) 2017-10-12
UY37195A (es) 2017-10-31
SI3440076T1 (sl) 2022-09-30
DK3440076T3 (da) 2022-07-11
EP4032885A1 (en) 2022-07-27
AU2020200692C1 (en) 2021-03-04
TWI868471B (zh) 2025-01-01
SG10201900629VA (en) 2019-02-27
HRP20220936T1 (hr) 2022-10-28
MX2020009948A (es) 2021-10-26
US10189820B2 (en) 2019-01-29
IL295649A (en) 2022-10-01
TW202246285A (zh) 2022-12-01
JP2021105013A (ja) 2021-07-26
JP7119158B2 (ja) 2022-08-16
IL261657A (en) 2018-10-31
US20210139473A1 (en) 2021-05-13
SG10201900628RA (en) 2019-02-27
MY189100A (en) 2022-01-25
SG11201808621TA (en) 2018-10-30
PE20181884A1 (es) 2018-12-07
PH12018502151B1 (en) 2022-01-12
AU2018229497A1 (en) 2018-10-04
JP2020100646A (ja) 2020-07-02
CN109608443B (zh) 2021-09-07
JP6861307B2 (ja) 2021-04-21
DOP2020000019A (es) 2020-03-15
US20230071675A1 (en) 2023-03-09
US20180105514A1 (en) 2018-04-19
BR122018070836A8 (pt) 2022-07-19
MX379169B (es) 2025-03-10
PH12018502202A1 (en) 2020-06-22
US10981901B1 (en) 2021-04-20
KR102527786B1 (ko) 2023-04-28
JP2022166060A (ja) 2022-11-01
CN109608443A (zh) 2019-04-12
KR20180124149A (ko) 2018-11-20
MX2018012333A (es) 2019-03-07
CO2018010727A2 (es) 2018-10-22
SMT202200339T1 (it) 2022-09-14
NZ750114A (en) 2025-05-30
PL3440076T3 (pl) 2022-09-05
DOP2020000018A (es) 2020-03-15
IL261482B (en) 2021-09-30
AU2020200692B2 (en) 2020-08-27
CN113549110A (zh) 2021-10-26
TW201920161A (zh) 2019-06-01
EP3440076B1 (en) 2022-06-01
AU2018229497C1 (en) 2020-09-03
BR112018070655A2 (pt) 2019-02-05
TW201738235A (zh) 2017-11-01
PE20181919A1 (es) 2018-12-11
MX387354B (es) 2025-03-18
IL285702B (en) 2022-09-01
US11365190B2 (en) 2022-06-21
CN109071514B (zh) 2021-07-06
AU2018229498B2 (en) 2019-06-27
PH12018502151A1 (en) 2019-07-08
CN113549110B (zh) 2024-08-16
BR122018070838A2 (pt) 2019-09-10
HUE058932T2 (hu) 2022-09-28
IL295649B1 (en) 2025-08-01
TWI777014B (zh) 2022-09-11
AU2020200692A1 (en) 2020-02-20
JP7466596B2 (ja) 2024-04-12
AU2018229498C1 (en) 2020-09-03
CL2018003291A1 (es) 2019-02-01
LT3440076T (lt) 2022-09-26
NZ745957A (en) 2020-07-31
DOP2018000217A (es) 2018-10-31
IL285702A (en) 2021-09-30
PH12018502179A1 (en) 2020-06-15
CL2018002850A1 (es) 2018-12-14
JP2019510796A (ja) 2019-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123407C2 (uk) Гетероциклічні аміди, придатні як модулятори протеїнів
EP3440072B1 (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2019069269A1 (en) INTERFERON GENE STIMULATOR MODULATORS USEFUL IN THE TREATMENT OF HIV
BR112020006780A2 (pt) moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
EA037671B1 (ru) Гетероциклические амиды, пригодные в качестве модуляторов белков
HK40069191A (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators
BR122018070838B1 (pt) Compostos de amidas heterocíclicas moduladoras de sting,composição farmacêutica que compreende ditos compostos e uso dos mesmos para tratar doença mediada por sting
BR112018070655B1 (pt) Composto de amidas heterocíclicas, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso dos mesmos para o tratamento de uma doença mediada por sting, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
BR122018070836B1 (pt) Compostos de amidas heterocíclicas moduladoras de sting, composição contendo ditos compostos e uso dos mesmos para tratar uma doença mediada por sting
HK1259737A1 (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators
HK1259737B (en) Heterocyclic amides useful as protein modulators