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TWI777014B - 可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺 - Google Patents

可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺 Download PDF

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TWI777014B
TWI777014B TW107147613A TW107147613A TWI777014B TW I777014 B TWI777014 B TW I777014B TW 107147613 A TW107147613 A TW 107147613A TW 107147613 A TW107147613 A TW 107147613A TW I777014 B TWI777014 B TW I777014B
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泰瑞 修斯
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李躍虎
連禕謙
蘿拉 萊斯特
約翰 梅爾曼
奈莎 芮文斯
喬希 瑞曼加羅
約瑟夫 羅曼諾
忠仁 王
國森 葉
張道華
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Abstract

本發明揭示如下式化合物：
Figure 107147613-A0101-11-0001-699
其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16、與R17係如本文中定義，或其互變異構物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。

Description

可作為蛋白質調節劑之雜環醯胺 相關申請案
本申請案主張2016年4月7日申請之美國臨時申請案案號62/319358、2017年2月21日申請之美國臨時申請案案號62/461301、與2017年2月22日申請之美國臨時申請案案號62/461975之優先權，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
本發明係有關一種適用為穿膜蛋白質173(TMEM173)(其亦稱為STING(干擾素基因刺激劑(Stimulator of Interferon Genes))調節劑之雜環醯胺，及其製造方法。
脊椎動物經常受到微生物入侵的威脅，且已演化出消除感染性病原菌之免疫防衛機制。哺乳動物之這種免疫系統包括兩種分支系統：先天免疫力與後天免疫力。先天免疫系統係由模式識別受體(PRR)啟動之第一道防線，其偵測來自病原菌之配體及與傷害有關之分子模式(Takeuchi O.等人，Cell,2010：140,805-820)。有越來越多這種受體已被判別出來，包括Toll-樣受體(TLR)、C-型凝集素受體、視黃酸誘導基因I(RIG-I)-樣受體與NOD-樣受體(NLR)，及雙股DNA感受器。PRR之活化造成上調涉及發炎反應之基因，包括1型干擾素、促炎細胞素與壓制病原菌複製及促進後天免疫力之趨化素。
已判別出銜接蛋白質STING(干擾素基因刺激劑)(亦稱為TMEM 173、MPYS、MITA與ERIS)為針對細胞溶質核酸之先天免 疫反應之中樞訊號分子(Ishikawa H與Barber G N,Nature,2008：455,674-678；WO2013/1666000)。STING之活化造成上調IRF3與NFκB途徑，導致誘發干擾素-β與其他細胞素。STING對病原菌或宿主之細胞溶質DNA、及稱為環二核苷酸(Cyclic Dinucleotides)(CDN)之罕見核酸之反應很重要。
CDN最早判別為細菌第二信使，負責控制原核生物細胞中許多種反應。細菌CDN(如：c-di-GMP)為特徵在於兩個3’,5’磷酸二酯連接基之對稱分子。
Figure 107147613-A0305-02-0005-1
近來已透過X-射線結晶學證實，細菌CDN可直接活化STING(Burdette D L與Vance R E,Nature Immunology,2013：14,19-26)。細菌CDN與其類似物因此具有作為疫苗佐劑之潛力而受到重視(Libanova R.等人，Microbial Biotechnology 2012：5,168-176；WO2007/054279、WO2005/087238)。
最近，已闡明對細胞溶質DNA之反應，且顯示其涉及藉由稱為環狀GMP-AMP合成酶(cGAS，過去稱為C6orf150或MB21D1)，產生新穎之哺乳動物CDN訊號分子，稱為cGAMP，其再活化STING。不同於細菌CDN，cGAMP為特徵在於混合2’,5’與3’,5’磷酸二酯連接基之不對稱分子(Gao P等人，Cell,2013：153,1094-1107)。亦已藉由X-射線結晶學證實cGAMP(II)與STING交互反應(Cai X等人，Molecular Cell,2014：54,289-296)。
干擾素最早被說明為一種可以保護細胞免於病毒感染之物質(Isaacs & Lindemann,J.Virus Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957：147,258-267)。人體中之I型干擾素為由染色體9上之基因編碼之相關蛋白質家族，且編碼至少13種同型干擾素 α(IFNα)與一種同型干擾素β(IFNβ)。重組IFNα為第一個核准之生物醫藥劑，已成為病毒感染與癌症之重要療法。除了對細胞之直接抗病毒活性外，亦已知干擾素為免疫反應之強力調節劑，作用在免疫系統之細胞上。
可以調節先天免疫反應(包括活化或抑制I型干擾素產生與其他細胞素)之小分子化合物之投藥將成為治療或預防人類疾病(包括病毒感染與自體免疫疾病)之重要療法。這種免疫調節法有潛力判別化合物，其等不僅適用於感染性疾病先天免疫力，而且適用於癌症(Zitvogel,L.，等人，Nature Reviews Immunology,2015 15(7),p405-414)、過敏性疾病(Moisan J.等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,2006：290,L987-995)、神經退化性疾病如：肌萎縮性脊髓側索硬化症與多發性硬化症(Lemos,H.等人，J.Immunol.,2014：192(12),5571-8；Cirulli,E.等人，Science,2015：347(6229),1436-41；Freischmidt,A.，等人，Nat.Neurosci.,18(5),631-6)、其他發炎病症，如：腸激躁症(Rakoff-Nahoum S.,Cell.,2004,23,118(2)：229-41)、及作為疫苗佐劑(Persing等人，Trends Microbiol.2002：10(10 Suppl),S32-7；與Dubensky等人，Therapeutic Advances in Vaccines,published on line Sept.5,2013)。
STING為抗微生物宿主防衛所必需，包括保護對抗許多種DNA與RNA病毒與細菌(概述於Barber等人，Nat.Rev.Immunol.2015：15(2)：87-103,Ma與Damania,Cell Host & Microbe,2016：19(2)150-158)。皰疹病毒科(Herpesviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、乳突病毒科(Papillomaviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、肝病毒科(Hepadnaviridae)、正-與副黏液病毒科(ortho-and paramyxoviridae)與桿狀病毒科(rhabdoviridae)已發展出抑制STING介導I型干擾素產生並迴避宿主免疫控制之機制(Holm等人，Nat Comm.2016：7：10680；Ma等人，PNAS 2015：112(31)E4306-E4315；Wu等人，Cell Host Microbe 2015：18(3)333-44；Liu等人，J Virol 2016：90(20)9406-19；Chen等人，Protein Cell 2014： 5(5)369-81；Lau等人，Science 2013：350(6260)568-71；Ding等人，J Hepatol 2013：59(1)52-8；Nitta等人，Hepatology 2013 57(1)46-58；Sun等人，PloS One 2012：7(2)e30802；Aguirre等人，PloS Pathog 2012：8(10)e1002934；Ishikawa等人，Nature 2009：461(7265)788-92)。因此，STING之小分子活化作用將有利於治療此等感染性疾病。
反之，I型IFN之生產增加且延長則與多種不同慢性感染有關，包括分枝桿菌(Mycobacteria)(Collins等人，Cell Host Microbe 2015：17(6)820-8；Wassermann等人，Cell Host Microbe 2015：17(6)799-810；Watson等人，Cell Host Microbe 2015：17(6)811-9)、弗朗西斯氏菌屬(Franciscella)(Storek等人，J Immunol.2015：194(7)3236-45；Jin等人，J Immunol.2011：187(5)2595-601)、披衣菌(Chlamydia)(Prantner等人，J Immunol 2010：184(5)2551-60)、瘧原蟲(Sharma等人，Immunity 2011：35(2)194-207)與HIV(Herzner等人，Nat Immunol 2015 16(10)1025-33；Gao等人，Science 2013：341(6148)903-6)。同樣地，已發現罹患複雜型自體免疫疾病之患者中過量產生I型干擾素。人體之遺傳證據及動物模式研究均支持抑制STING可以減少會驅動自體免疫疾病之I型干擾素之假說(Crow YJ，等人，Nat.Genet.2006；38(8)38917-920,Stetson DB，等人，Cell 2008；134587-598)。因此，STING之抑制劑將可治療會產生與感染或複雜型自體免疫疾病有關之慢性I型干擾素與促炎細胞素之患者。過敏性疾病係與針對過敏原之Th2-偏移免疫反應有關。Th2反應與IgE含量上升有關，其經由其對肥大細胞之影響，促進對過敏原過度敏感，造成出現例如：過敏性鼻炎與氣喘等症狀。健康患者對過敏原之免疫反應為比較平衡之混合Th2/Th1與調節性T細胞反應。誘發1型干擾素已顯示會降低局部環境之Th2-型細胞素，並促進Th1/Treg反應。此時，藉由例如：活化STING來誘發1型干擾素，有利於治療如：氣喘與過敏性鼻炎之過敏性疾病(Huber J.P.等人，J Immunol 2010：185,813-817)。
會與STING結合並作為促效劑之化合物當與人類PBMC培養時，已顯示會誘發1型干擾素與其他細胞素。會誘發人類干擾素之化合物適用於治療各種不同疾患，例如：治療過敏性疾病與其他炎症，例如：過敏性鼻炎與氣喘，治療感染性疾病、神經退化性疾病、癌症前期症候群與癌症，且亦適用為免疫原性組成物或疫苗佐劑。與STING結合之化合物可作為拮抗劑，適用於治療例如：自體免疫疾病。已設想利用活化劑或抑制劑靶向STING，可以成為治療可因調節1型IFN途徑而受益之疾病與病症之可靠方法，包括發炎、過敏性與自體免疫疾病、感染性疾病、癌症、癌症前期症候群、及作為免疫原性組成物或疫苗佐劑。
皮膚癌與各種不同皮膚病毒感染涉及免疫豁免環境，且針對病灶活化局部免疫反應可能成為一種局部醫療法。STING促效劑可用於治療病毒疣、表淺皮膚癌與癌前光化性角化病。藉由雙重作用機制，STING活化作用(例如：經由微針貼片傳送或外用調配物)可用於直接經由產生抗病毒1I型干擾素及間接加強先天免疫活化作用之後天免疫反應下游來控制HPV 。STING促效劑可以活化病灶之先天免疫反應並驅動抗-HPVT-細胞反應。
近來的證據已顯示，存在於腫瘤之樹突狀細胞內之STING途徑之自發性活化會造成I型IFN產生及對抗腫瘤之後天免疫反應。此外，活化腫瘤環境內之抗原呈現細胞(APC)中此途徑，會驅動後續T-細胞啟動來對抗腫瘤-相關抗原。Corrales與Gajewski,Clin Cancer Res；21(21)；4774-9,2015。
國際專利申請案WO2014/093936、WO2014/189805、WO2013/185052、U.S.2014/0341976、WO 2015/077354、PCT/EP2015/062281與GB 1501462.4揭示某些環二核苷酸與其在經由活化STING來誘發免疫反應上之用途。
本發明化合物調節STING之活性，因此可提供一種有利之醫療法，供治療可因調節STING(干擾素基因調節劑)而受益之疾病、疾 患與/或病症，例如：發炎、過敏性與自體免疫疾病、感染性疾病、癌症、癌症前期症候群，及作為疫苗佐劑。
本發明係有關一種根據式(I-N)化合物：
Figure 107147613-A0305-02-0009-2
其中：q為0或1；r為0或1；s為0或1；其中q+r+s=1或2；當q為0時，RA1與RA2分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C4烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-， 其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、-(C1-C6烷基)-NH2、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、-C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)或C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當r為0時，RB1與RB2分別獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、鹵(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基，其中該可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、硝基、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRc、 -NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc；當s為0時，RC1為H、鹵素或C1-C4烷基，及RC2為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd；當q為1時，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A連同RA1與RA2，共同形成一個連接基，其中A為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、 與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C1-C4烷氧基)-、-(C1-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當r為1時，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成一個連接基，其中B為一個鍵或B為-鹵(C1-C10烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基 -C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基-C1-C4烷基)-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當s為1時，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C連同RC1與RC2，共同形成一個連接基，其中C為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取 代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-； R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)，或R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H、COOH或-CO2(Rc)；R4與R6分別獨立選自H、鹵素、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C6烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd； R14為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd；R16為H、鹵素或C1-C4烷基；R15與R17分別獨立為H、環丙基或C1-C4烷基；Ra為H、Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2或-SO2NRcRd；各Rb分別獨立為C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)；各Rc分別獨立為C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之9-10員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-C3-C6環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-5-6員雜芳基或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-9-10員雜芳基，其中該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之9-10員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-C3-C6環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-5-6員雜芳基或可選擇 地經取代之-C1-C4烷基-9-10員雜芳基中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、-(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；各Re分別獨立為H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基、-CO-(可選擇地經取代之5-6員雜環烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(可選擇地經取代之5-6員雜環烷基)、-CO(可選擇地經取代之5-6員雜芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(可選擇地經取代之5-6員雜芳基)，其中該可選擇地經取代之5-6員雜環烷基或可選擇地經取代之5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；各Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)；Rg與Rh分別獨立為H或(C1-C4烷基)或Rg與Rh連同其所附接之原子或原子群一起形成5-6員環；且每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-；或其互變異構物； 或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
咸了解，本文所提及式(I-N)、(I-P)或(I)化合物、與其鹽涵括式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之游離鹼或其鹽，例如：呈其醫藥上可接受之鹽。因此，一項具體實施例中，本發明係有關呈游離鹼之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之。另一項具體實施例中，本發明係有關式(I-N)、(I-P)或(I)化合物、與其鹽。另一項具體實施例中，本發明係有關式(I-N)、(I-P)或(I)化合物、與其醫藥上可接受之鹽。
根據式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特定言之醫藥上可接受之鹽，為STING之調節劑。因此，本發明提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，用於醫療。本發明明確言之，提供一種以式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性醫療物質之用途，用於治療STING-介導之疾病或疾患，明確言之，用於治療受STING之促效作用或拮抗作用介導之疾病。本發明亦提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，用於製造醫藥，供治療STING-介導之疾病或疾患。
本發明亦有關一種調節STING之方法，該方法包括由細胞與根據式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽接觸。本發明進一步有關一種治療STING-介導之疾病或疾患之方法，其包括對有需要之患者(人類或其他哺乳動物，特定言之，人類)投與醫療有效量之根據式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。此等STING-介導之疾病或疾患包括發炎、過敏性與自體免疫疾病、感染性疾病、癌症、與癌症前期症候群。此外，STING之調節劑適用為免疫原性組成物或疫苗佐劑。
本發明進一步有關一種包含根據式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物。特定言之，本發明係有關一種用於治療STING-介導之疾病或疾患之醫藥組成物，其中該組成物包含根據式(I-N)、(I-P)或(I)化 合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之賦形劑。
根據本發明一項態樣，本發明係有關一種式(I-N)化合物
Figure 107147613-A0305-02-0019-3
其中：q為0或1；r為0或1；s為0或1；其中q+r+s=1或2；當q為0時，RA1與RA2分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C4烷 基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、-(C1-C6烷基)-NH2、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、-C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當r為0時，RB1與RB2分別獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、鹵(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基，其中該可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、 硝基、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc；當s為0時，RC1為H、鹵素或C1-C4烷基，及RC2為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd；當q為1時，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A連同RA1與RA2，共同形成一個連接基，其中A為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及 該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C1-C4烷氧基)-、-(C1-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當r為1時，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成一個連接基，其中B為一個鍵或B為-鹵(C1-C10烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基-C1-C4烷基)-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當s為1時，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C連同RC1與RC2，共同形成一個連接基，其中C為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基 -、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)，或R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H、COOH或-CO2(Rc)；R4與R6分別獨立選自H、鹵素、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C6烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-、C4烷基)胺基-， 其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；R14為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd；R16為H、鹵素或C1-C4烷基；R15與R17分別獨立為H、環丙基或C1-C4烷基；Ra為H、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2或-SO2NRcRd；各Rb分別獨立為C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)； 各Rc分別獨立為C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之9-10員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-C3-C6環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-5-6員雜芳基或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-9-10員雜芳基，其中該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之9-10員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-C3-C6環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-5-6員雜芳基或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-9-10員雜芳基中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、-(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；各Re分別獨立為H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基、-CO-(可選擇地經取代之5-6員雜環烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(可選擇地經取代之5-6員雜環烷基)、-CO(可選擇地經取 代之5-6員雜芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(可選擇地經取代之5-6員雜芳基)，其中該可選擇地經取代之5-6員雜環烷基或可選擇地經取代之5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；各Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)；Rg與Rh分別獨立為H或(C1-C4烷基)或Rg與Rh連同其所附接之原子或原子群一起形成5-6員環；且每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-；或其互變異構物；或其鹽，特別指醫藥上可接受之鹽。
本發明係有關一種根據式(I-P)化合物：
Figure 107147613-A0305-02-0027-4
其中： q為0或1；r為0或1；s為0或1；其中q+r+s=1或2；當q為0時，RA1與RA2分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C4烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、-(C1-C6烷基)-NH2、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)或C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當r為0時，RB1與RB2分別獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、鹵(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基， 其中該可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、硝基、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc；當s為0時，RC1為H、鹵素或C1-C4烷基，及RC2為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd；當q為1時，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A連同RA1與RA2，共同形成一個連接基，其中A為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4 烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C1-C4烷氧基)-、-(C1-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當r為1時，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成一個連接基，其中B為一個鍵或B為-鹵(C1-C10烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選 擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基-C1-C4烷基)-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當s為1時，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C連同RC1與RC2，共同形成一個連接基，其中C為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-， 其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)，或R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H、COOH或-CO2(Rc)；R4與R6分別獨立選自H、鹵素、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C6烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之 (C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；R14為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd；R16為H、鹵素或C1-C4烷基；R15與R17分別獨立為H、環丙基或C1-C4烷基；Ra為H、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2或-SO2NRcRd；各Rb分別獨立為C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C4烷 基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)；各Rc分別獨立為C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之9-10員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-C3-C6環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-5-6員雜芳基或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-9-10員雜芳基，其中該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之9-10員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-C3-C6環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-5-6員雜芳基或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-9-10員雜芳基中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、-(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；各Re分別獨立為H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基、-CO-(可 選擇地經取代之5-6員雜環烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(可選擇地經取代之5-6員雜環烷基)、-CO(可選擇地經取代之5-6員雜芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(可選擇地經取代之5-6員雜芳基)，其中該可選擇地經取代之5-6員雜環烷基或可選擇地經取代之5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；各Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)；Rg與Rh分別獨立為H或(C1-C4烷基)或Rg與Rh連同其所附接之原子或原子群一起形成5-6員環；且每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-；或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一態樣係有關一種式(I)化合物
Figure 107147613-A0305-02-0035-5
其中：q為0或1；r為0或1；s為0或1；其中q+r+s=1或2；當q為0時，RA1與RA2分別獨立為H、鹵素、羥基、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C4烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當r為0時，RB1與RB2分別獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、鹵(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基，其中該可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷 基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc；當s為0時，RC1為H、鹵素或C1-C4烷基，及RC2為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd；當q為1時，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A連同RA1與RA2，共同形成一個連接基，其中A為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、 -OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當r為1時，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成一個連接基，其中B為一個鍵或B為-鹵(C1-C10烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基-C1-C4烷基)-中之烷基部份基團係可選擇 地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；當s為1時，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C連同RC1與RC2，共同形成一個連接基，其中C為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選 擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)，或R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H或-CO2(Rc)；R4與R6分別獨立選自H、鹵素、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C6烷氧基)-、羥基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至 4個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；R14為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd；R16為H、鹵素或C1-C4烷基；R15與R17分別獨立為H、環丙基或C1-C4烷基；Ra為H、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2或-SO2NRcRd；各Rb分別獨立為C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)；各Rc分別獨立為C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之9-10員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-C3-C6環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-5-6員雜芳基或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-9-10 員雜芳基，其中該經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之9-10員雜芳基可選擇地經取代之-C1-C4烷基-C3-C6環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-5-6員雜芳基或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-9-10員雜芳基中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基或9-10員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；各Re分別獨立為H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-CO-(可選擇地經取代之5-6員雜環烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(可選擇地經取代之5-6員雜環烷基)、-CO(可選擇地經取代之5-6員雜芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(可選擇地經取代之5-6員雜芳基)，其中該可選擇地經取代之5-6員雜環烷基或可選擇地經取代之5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd；各Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)；Rg與Rh分別獨立為H或(C1-C4烷基)或Rg與Rh連同其所附接之原子或原子群一起形成5-6員環；或其互變異構物；或其鹽，特別指醫藥上可接受之鹽。
本說明書全文所提供式(I-N)、(I)或式(I-P)之各種不同基團與取代基基團之替代定義係計畫特別個別說明本文揭示之各種化合物，及一或多種化合物之組群。本發明範圍包括此等基團與取代基基團定義之任何組合。習此相關技藝之人士咸了解，本發明化合物僅指彼等被認為「化學上安定」者。
彼等習此相關技藝之人士咸了解，本發明化合物可能出現其他互變異構型(包括兩性離子型)或異構型。本文所說明化學式與化合物之所有互變異構型(包括兩性離子型)與異構型均計畫涵括在本發明範圍內。
習此相關技藝之人士亦咸了解，本發明化合物可能呈互變異構型，包括(但不限於)：式(A)、式(B)與/或式(C)，或兩性離子型，包括(但不限於)：式(D)或式(E)。
Figure 107147613-A0305-02-0043-6
本文所說明中間物化合物與/或本發明化合物提供之化學名稱可能指此等化合物(有時候提供其他實驗名稱)之任一種互變異構性代表物。咸了解，任何提及之命名化合物(中間化合物或本發明化合物)或結構式化合物(中間化合物或本發明化合物)計畫涵括此等化合物之所有互變異構型(包括兩性離子型)，及其任何混合物。
本文所採用術語「烷基」代表具有指定碳原子數之飽和直鏈或分支之烴基。術語「C1-C4烷基」係指包含1至4個碳原子之直鏈或分支之烷 基部份基團。烷基實例包括(但不限於)：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基與己基。
當如：「烷基」之取代基術語與另一個取代基術語(例如：「羥基(C1-C4烷基)」組合使用時，該連接取代基術語(例如：烷基)計畫包括二價部份基團，其中該附接點係利用該連接取代基附接。「羥基(C1-C4烷基)」基團實例包括(但不限於)：羥基甲基、羥基乙基、與羥基異丙基。
本文所採用術語「鹵(烷基)」代表具有指定碳原子數與一或多個(至多2n+1個)鹵原子之飽和之直鏈或分支之烴基。例如：術語「鹵(C1-C4烷基)」代表在包含1至4個碳原子之烷基部份基團之一或多個碳原子上具有一或多個可能相同或相異之鹵原子之基團。「鹵(C1-C4烷基)」基團實例包括(但不限於)：-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、與六氟異丙基。
「烯基」係指具有指定碳原子數與至少1個與至多3個碳-碳雙鍵之直鏈或分支之烴基。其實例包括乙烯基與丙烯基。
「炔基」係指具有指定碳原子數與至少1個與至多3個碳-碳參鍵之直鏈或分支之烴基。其實例包括乙炔基與丙炔基。
「烷氧基-」或「(烷基)氧-」係指「烷基-氧-」基團，其包含具有指定碳原子數之烷基部份基團，利用氧連接原子附接。例如：術語「C1-C4烷氧基-」代表具有至少1個與至多4個碳原子之飽和直鏈或分支之烴部份基團，利用氧連接原子附接。「C1-C4烷氧基-」或「(C1-C4烷基)氧-」基團實例包括(但不限於)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、與第三丁氧基。
本文所採用術語「鹵(烷氧基)-」代表具有具有指定碳原子數與一或多個(至多2n+1個)鹵原子之飽和直鏈或分支之烴基，利用一個氧連接原子附接。例如：術語「鹵(C1-C4烷氧基)-」係指「鹵烷基-氧-」基團，其包含利用氧連接原子附接之「鹵(C1-C4烷基)」部份基團。「鹵(C1-C4烷氧基)-」基團實例包括(但不限於)：-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)、-OCH2CF3(三氟乙氧基)、與-OCH(CF3)2(六氟異丙氧基)。
碳環基團或部份基團為其中環組員為碳原子之環狀基團或部份基團，其可能為飽和、部份不飽和(非芳香系)或完全不飽和(芳香系)。
「環烷基」係指環中包含指定碳原子數之非芳香系飽和烴環基團。例如：術語「C3-C6環烷基」係指具有3至6個環碳原子之環狀基團。「C3-C6環烷基」基團實例包括環丙基、環丁基、環戊基、與環己基。
雜環基團或部份基團為具有至少兩種不同元素之原子作為環組員之環狀基團或部份基團，該環狀基團或部份基團可為飽和、部份不飽和(非芳香系)或完全不飽和(芳香系)。
「雜原子」係指氮、硫或氧原子，例如：氮原子或氧原子。
「雜環烷基」係指包含3-10個環原子且包含一或多個(通常一或兩個)分別獨立選自：氧、硫、與氮中雜原子環組員之非芳香系單環或雙環狀基團。雜環烷基之附接點可為任何合適碳或氮原子。
「雜環烷基」基團實例包括(但不限於)：氮雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1,3-二氧雜環戊烷基、哌啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0045-420
基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,3-二硫雜環己烷基、1,4-氧硫雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二硫雜環己烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、與六氫-1H-1,4-二氮環庚烯基。
「4-員雜環烷基」基團包括氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基與氮雜環丁烷基。
術語「5-6員雜環烷基」代表包含5或6個環原子之飽和單環基團，其包括一或兩個分別獨立選自氧、硫、與氮之雜原子。5-6員雜環烷基實例包括(但不限於)：吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0045-421
基、嗎啉基、與硫嗎啉基。
「雜芳基」係指包含5至10個環原子之芳香系單環或雙環基團，其包括1至4個分別獨立選自：氮、氧與硫之雜原子，其中至少一部份基團為芳香系。例如：此術語包括雙環雜環-芳基基團，其包含與雜環部份基 團稠合之苯基環或與碳環部份基團稠合之雜芳基環部份基團。雜芳基之附接點可為任何合適碳或氮原子。
術語「5-6員雜芳基」代表包含5或6個環原子之芳香系單環基團，其包括至少一個碳原子與1至4個分別獨立選自：氮、氧與硫之雜原子。選定之5-員雜芳基包含一個氮、氧或硫環雜原子，且可選擇地再包含1、2或3個氮環原子。選定之6-員雜芳基包含1、2或3個氮環雜原子。5-員雜芳基實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、
Figure 107147613-A0305-02-0046-422
唑基、異
Figure 107147613-A0305-02-0046-423
唑基、與
Figure 107147613-A0305-02-0046-424
二唑基。選定之6-員雜芳基包括吡啶基、吡
Figure 107147613-A0305-02-0046-425
基、嘧啶基、嗒
Figure 107147613-A0305-02-0046-426
基與三
Figure 107147613-A0305-02-0046-427
基。
術語「9-10員雜芳基」係指包含9或10個環原子之芳香系雙環基團，其包括1至4個分別獨立選自：氮、氧與硫之雜原子。9-員雜芳基(6,5-稠合雜芳基)基團實例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚啉基(二氫吲哚基)、異吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并
Figure 107147613-A0305-02-0046-428
唑基、苯并異
Figure 107147613-A0305-02-0046-429
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure 107147613-A0305-02-0046-430
二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基與1,3-苯并二氧雜環戊烯基。
10-員雜芳基(6,6-稠合雜芳基)基團實例包括喹啉基、異喹啉基、酞
Figure 107147613-A0305-02-0046-431
基、萘啶基(1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基)、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹
Figure 107147613-A0305-02-0046-432
基、1,2,3,4-四氫喹啉基(四氫喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基(四氫異喹啉基)、噌啉基、蝶啶基、與2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基。
術語「鹵素」與「鹵」係指鹵素基團。例如：氟、氯、溴或碘取代基。
「側氧基」代表雙鍵結之氧部份基團；例如：若直接附接碳原子時，形成羰基部份基團(C=O)。
「羥基」意指基團-OH。
本文所採用術語「氰基」係指腈基團-C≡N。
本文所採用術語「可選擇地經取代」係指該基團(如：烷基、環烷基、烷氧基，雜環烷基、芳基或雜芳基)或環或部份基團可能未經取代，或該 基團、環或部份基團可能經一或多個如本文所提供取代基定義(A、R3，等等)中所定義之取代基(群)取代。若該等基團可能選自許多基團選項時，該等選定之基團可能相同或相異。
術語「分別獨立」意指當從許多可能取代基中選出超過一個取代基時，彼等取代基可能相同或相異。
術語「醫藥上可接受」意指彼等化合物、材料、組成物、與劑型在合理之醫學範圍判斷下，適用於與人類及動物之組織接觸，不會有過度毒性、刺激性或其他問題或併發症，並具有相稱之合理效益/風險比值。
本文所採用術語「本發明化合物」或「本發明化合物群」意指如本文定義之式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物之任何型式，亦即任何互變異構形、任何異構形、任何鹽或非鹽型(例如：呈游離酸或鹼型或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽)與其任何物理型式(例如：包括非固體型(例如：液體或半固體型)、與固體型(例如：非晶型或結晶型，明確言之多型物、溶劑合物型，包括水合物型(例如：單-、二-與半-水合物))、與各種不同型式之混合物。
因此，本發明包括如本文定義之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之任何鹽型或非鹽型及其任何物理型式、與各種不同型式之混合物。雖然其等均包括在本發明內，但咸了解，如本文定義之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之任何鹽型或非鹽型及其任何物理型式均可能具有不同活性程度、不同生體可用率、及針對調配物目的之不同操作性質。
本發明化合物之一項具體實施例中，R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)，或R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H或-CO2(Rc)。一項具體實施例中，R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)。另一項具體實施例中，R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H。一項明確具體實施例中，R3與R5各為-CONH2。
咸了解，當q為0時，A不存在，及RA1與RA2不相連。同樣地，咸了解，當r為0時，B不存在，及RB1與RB2不相連。同樣地，咸了解，當s為0時，C不存在，及RC1與RC2不相連。
本發明化合物之一項具體實施例中，q為1，r為0，及s為0 (q+r+s=1)，且化合物具有式(I-A)或(I-a)：
Figure 107147613-A0305-02-0048-7
本發明化合物之一項具體實施例中，q為0，r為1，及s為0(q+r+s=1)，且化合物具有式(I-B)或(I-b)：
Figure 107147613-A0305-02-0048-8
本發明化合物之一項具體實施例中，q為0，r為0，及s為1(q+r+s=1)，且化合物具有式(I-C)或(I-c)：
Figure 107147613-A0305-02-0049-9
本發明化合物之一項具體實施例中，q為1，r為1，及s為0(q+r+s=2)，且化合物具有式(I-AB)或(I-ab)：
Figure 107147613-A0305-02-0049-10
 (I-AB)
Figure 107147613-A0305-02-0050-11
本發明化合物之一項具體實施例，q為1，r為0，及s為1(q+r+s=2)，且化合物具有式(I-AC)或(I-ac)；
Figure 107147613-A0305-02-0050-12
本發明化合物之一項具體實施例中，q為0，r為1，及s為1(q+r+s=2)，且化合物具有式(I-BC)或(I-bc)：
Figure 107147613-A0305-02-0051-13
Figure 107147613-A0305-02-0051-14
本發明化合物之一項具體實施例中，q為0，及RA1與RA2分別獨立為H、鹵素、羥基、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C4烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-， 其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
本發明化合物之一項具體實施例中，q為0，及RA1與RA2分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C4烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、-(C1-C6烷基)-NH2、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧 基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
本發明化合物之一項具體實施例中，q為0，及RA1與RA2分別獨立為H、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)、羥基(C1-C4烷基)-、胺基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基-、羥基(C2-C4烷氧基)-、胺基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)胺基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基(C2-C4烷氧基)-、6-員雜環烷基-(C1-C4烷基)-、苯基(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCONH(C1-C4烷基)-、羥基(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、胺基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)CONH-、胺基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、羥基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、羥基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、HO2C(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCO(C1-C4烷氧基)-、H2NCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)HNCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)NCO(C1-C4烷氧基)-、與-NHSO2(C1-C4烷基)。
本發明化合物之一項具體實施例中，q為0，及RA1與RA2分別獨立為H、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)、羥基(C1-C4烷基)-、胺基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基-、羥基(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、胺基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)胺基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基(C2-C4烷氧基)-、6-員雜環烷基-(C1-C4烷基)-、苯基(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCONH(C1-C4烷基)-、羥基(C1-C4烷基)胺基-、-胺基(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-胺基(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、 -CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、胺基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)CONH-、胺基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、羥基(C1-C4烷基)CONH-、-NHCO(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-NHCO(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、羥基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)NCO(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)NCO(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、HO2C(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCO(C1-C4烷氧基)-、H2NCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)HNCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)NCO(C1-C4烷氧基)-、與-NHSO2(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，q為0，及RA1與RA2分別獨立為H、(C1-C6烷基)氧-或羥基(C2-C6烷基)氧-。一項具體實施例中，q為0，及RA1與RA2分別獨立為H、(C1-C6烷基)氧-、羥基(C2-C6烷基)氧-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)。一項具體實施例中，q為0，及RA1與RA2各為H。選定之具體實施例中，q為0，及RA1與RA2分別獨立選自H、-OCH2CH2CH2OH與-OCH3。
一項具體實施例中，q為0，及RA2與RA1分別獨立為H、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-COOH、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，及各Re分別獨立選自H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基或-CO2(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，q為0，及RA2與RA1分別獨立為H、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，且該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基係可選擇地經1-4個分別獨立選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-N(Re)(Rf)、C1-C4烷氧基、苯基、與包 含至少一個氮或氧作為環組員之可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，及各Re係分別獨立選自H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)NH2或-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基。
一項具體實施例中，q為0，及RA2或RA1中至少一者分別獨立為H、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，且該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基係可選擇地經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：-N(Re)(Rf)、四氫哌喃、吡咯啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0055-433
基、哌啶基與嗎啉基，及各Re係分別獨立選自H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)NH2或-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基。
一項具體實施例中，q為0，及RA2或RA1中至少一者分別獨立為H、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，且該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基係可選擇地經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：四氫哌喃、吡咯啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0055-434
基、哌啶基與嗎啉基，及各Re係分別獨立選自H或C1-C4烷基。
本發明化合物之一項具體實施例中，r為0，及RB1與RB2分別獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、鹵(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基，其中該可選擇地經取代之C1-C6烷基、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9-10員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、 -NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc。
一項具體實施例中，r為0，及RB1與RB2各為H。
另一項具體實施例中，r為0，及RB1與RB2分別獨立為H、可選擇地經取代之C1-C6烷基、鹵(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之C2-C6烯基、可選擇地經取代之C2-C6炔基、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基或可選擇地經取代之9員雜芳基。
本發明化合物之一項具體實施例中，s為0，及RC1為H、鹵素或C1-C4烷基，及RC2為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd。
本發明化合物之一項具體實施例中，當s為0時，RC1與RC2分別獨立為H或C1-C4烷基。另一項具體實施例中，當s為0時，RC1為C1-C3烷基，明確言之甲基。另一項具體實施例中，當s為0時，RC2為C1-C3烷基，明確言之甲基或乙基。選定之具體實施例中，當s為0時，RC2為乙基。
本發明化合物之一項具體實施例中，q為1，及RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A連同RA1與RA2，共同形成一個連接基，其中A為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選 擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
本發明化合物之一項具體實施例中，q為1，及RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A連同RA1與RA2，共同形成連接基團，其中A為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6 烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基，-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
一項具體實施例中，q為1，及A連同RA1與RA2，共同形成4-8員連接基。另一項具體實施例中，q為1，及A連同RA1與RA2，共同形成4-6員連接基。再另一項具體實施例中，q為1，及A連同RA1與RA2，共同形成5員連接基。
另一項具體實施例中，q為1，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A為經取代之-C2-C10烷基-基團或為未經取代之-C2-C10烷基-、-C2-C10烯基-、-C2-C10炔基-、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或-C1-C4烷基-NRa-C1-C4烷基-基團，該經取代之-C2-C10烷基-基團係經1-4個分別獨 立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，q為1，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A為經取代之-C2-C10烷基-基團或為未經取代之-C2-C10烷基-、-C2-C10烯基-、-C2-C10炔基-、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或-C1-C4烷基-NRa-C1-C4烷基-基團，該經取代之-C2-C10烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，q為1，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A為經取代之-C2-C8烷基-基團或為未經取代之-C2-C8烷基-、-C2-C8烯基-、-C2-C8炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C2-C8烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，q為1，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A為經取代之-C2-C8烷基-基團或為未經取代之-C2-C8烷基-、-C2-C8烯基-、-C2-C8炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C2-C8烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，q為1，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A為經取代之-C2-C6烷基-基團或為未經取代之-C2-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C2-C6烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，q為1，RA1與RA2分別獨立為-CH2-、-NRe-或-O-，及A為經取代之-C2-C6烷基-基團或為未經取代之-C2-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C2-C6烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，q為1，RA1與RA2分別獨立為-CH2-或-O-，及A為-C2-C4烷基-、-C2-C4烯基-或-C2-C4炔基-基團。
選定之具體實施例中，q為1，RA1與RA2各為-O-，及A為-CH2CH2CH2-，其中A連同RA1與RA2，共同形成-OCH2CH2CH2O-基團。
另一項具體實施例中，q為1，RA1與RA2各為-O-，及A為-CH2-苯基-CH2-，其中A連同RA1與RA2，共同形成-OCH2-苯基-CH2O-基團。一項明確具體實施例中，q為1，A連同RA1與RA2，共同形成-OCH2-苯基-CH2O-基團，其中該-OCH2-基團位於苯基環部份基團之1,4位置。
本文所定義連接基團之長度代表由-RA1-A-RA2-與/或-RB1-B-RB2-與/或-RC1-C-RC2-所組成直接鏈中最低原子數。例如：當B為可選擇地經取代之苯基時，該連接基團-RB1-B-RB2-可由-(CH2)-苯基-(CH2)-代表。當2個-(CH2)-部份基團位於苯基環之相鄰碳原子上時(1,2經取代之苯基)，此連接基團之特徵為4-員連接基團。另一項具體實施例中，當2個-(CH2)-部份基團取代在苯基環上對位時(1,4經取代之苯基)，此連接基團之特徵為6-員連接基團。咸了解，A、B或C之任何烷基、烯基或炔基或部份基團為直鏈或分支之烷基、烯基或炔基或部份基團。例如：-RB1-B-RB2-連接基團，其中B為-C1-C10烷基-，可能包含具有(C1-C4烷基)分支基團或2-4個(C1-C3烷基)分支基團之8-員連接基團，例如：4個分支甲基基團(2個接在同一碳上之二甲基基團)或2個分支甲基基團。
本發明化合物之一項具體實施例中，r為1，及RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成一個連接基，其中B為一個鍵或B為-鹵(C1-C10烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基-C1-C4烷基)-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜 環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
本發明化合物之一項具體實施例中，r為1，及RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成一個連接基，其中B為一個鍵或B為-鹵(C1-C10烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C10烷基-、可選擇地經取代之-C2-C10烯基-、可選擇地經取代之-C2-C10炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基-C1-C4烷基)-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之C3-C6環烷基、可選擇地經取代之苯基、可選 擇地經取代之4-6員雜環烷基、可選擇地經取代之5-6員雜芳基、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-苯基-C1-C4烷基-、可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C4烷基-或可選擇地經取代之-C1-C4烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C4烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
本發明化合物之一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成2至6員連接基。另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成3-6員連接基。再另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B連同RB1與RB2，共同形成4-5員連接基。
一項具體實施例中，B為一個鍵。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C1-C10烷基-基團或為未經取代之-C1-C10烷基-、-C2-C10烯基-、-C2-C10炔基-、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-或-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-基團，該經取代之-C1-C10烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-NHCO(C1-C4烷基)、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C1-C10烷基-基團或為未經取代之-C1-C10烷基-、-C2-C10烯基-、-C2-C10炔基-、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-或-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-基團，該經取代之-C1-C10烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-NHCO(C1-C4烷基)、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C1-C10烷基-基團或為未經取代之-C1-C10烷基-、-C2-C10烯基-、-C2-C10炔基-、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-或-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-基團，該經取代之-C1-C10烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C1-C10烷基-基團或為未經取代之-C1-C10烷基-、-C2-C10烯基-、-C2-C10炔基-、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-或-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-基團，該經取代之-C1-C10烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C1-C8烷基-基團或為未經取代之-C1-C8烷基-、-C2-C8烯基-、 -C2-C8炔基-、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或-C1-C4烷基-NRa-C1-C4烷基-基團，該經取代之-C1-C8烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C1-C8烷基-基團或為未經取代之-C1-C8烷基-、-C2-C8烯基-、-C2-C8炔基-、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或-C1-C4烷基-NRa-C1-C4烷基-基團，該經取代之-C1-C8烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C1-C6烷基-基團或為未經取代之-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C1-C6烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C1-C6烷基-基團或為未經取代之-C1-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C1-C6烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C2-C4烷基-基團或為未經取代之-C2-C4烷基-、-C2-C4烯基-、-C2-C4炔基-、-C1烷基-O-C1烷基-或-C1烷基-NRa-C1烷基-基團，該經取代之-C2-C4烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷 基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為經取代之-C2-C4烷基-基團或為未經取代之-C2-C4烷基-、-C2-C4烯基-、-C2-C4炔基-、-C1烷基-O-C1烷基-或-C1烷基-NRa-C1烷基-基團，該經取代之-C2-C4烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
選定之具體實施例中，r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH(OH)-或-CH2N(CH3)CH2-。此等具體實施例中，r為1，B連同RB1與RB2，共同形成-CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-或-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-基團。此等具體實施例中，r為1，B連同RB1與RB2，共同形成-CH2CH=CHCH2-。
本發明化合物之一項具體實施例中，s為1，及RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C連同RC1與RC2，共同形成一個連接基，其中C為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇 地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
本發明化合物之一項具體實施例中，s為1，及RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C連同RC1與RC2，共同形成一個連接基，其中C為-鹵(C1-C12烷基)-、可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-，其中該可選擇地經取代之-C1-C12烷基-、可選擇地經取代之-C2-C12烯基-、可選擇地經取代之-C2-C12炔基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-NRa-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之 -C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-C1-C6烷基-中之烷基部份基團係可選擇地經1或2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、鹵(C1-C4烷基)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、與-NRdSO2Rc，及該可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-苯基-C1-C6烷基-、可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(4-6員雜環烷基)-C1-C6烷基-或可選擇地經取代之-C1-C6烷基-(5-6員雜芳基)-中之C1-C6烷基-C3-C6環烷基、苯基、4-6員雜環烷基或5-6員雜芳基部份基團係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-。
本發明化合物之一項具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C連同RC1與RC2，共同形成4-8員連接基。另一項具體實施例中，s為1，及C連同RC1與RC2，共同形成4-6員連接基。再另一項具體實施例中，s為1，及C連同RC1與RC2，共同形成5員連接基。
另一項具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為經取代之-C2-C10烷基-基團或為未經取代之-C2-C10烷基-、-C2-C10烯基-、-C2-C10炔基-、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或-C1-C4烷基-NRa-C1-C4烷基-基團，該經取代之-C2-C10烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為經取代之-C2-C10烷基-基團或為未經取代之-C2-C10烷基-、-C2-C10烯基-、 -C2-C10炔基-、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或-C1-C4烷基-NRa-C1-C4烷基-基團，該經取代之-C2-C10烷基-基團係經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為經取代之-C2-C8烷基-基團或為未經取代之-C2-C8烷基-、-C2-C8烯基-、-C2-C8炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C2-C8烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為經取代之-C2-C8烷基-基團或為未經取代之-C2-C8烷基-、-C2-C8烯基-、-C2-C8炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C2-C8烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為經取代之-C2-C6烷基-基團或為未經取代之-C2-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C2-C6烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為經取代之-C2-C6烷基-基團或為未經取代之-C2-C6烷基-、-C2-C6烯基-、-C2-C6炔基-、-C1-C2烷基-O-C1-C2烷基-或-C1-C2烷基-NRa-C1-C2烷基-基團，該經取代之-C2-C6烷基-基團係經1-2個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C4烷基)胺 基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、鹵(C1-C4烷基)、鹵(C1-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-。
另一項具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為-C2-C4烷基-、-C2-C4烯基-或-C2-C4炔基-基團。
選定之具體實施例中，s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為-CH2CH2CH2-，其中C連同RC1與RC2，共同形成-CH2CH2CH2CH2CH2-基團。
本發明化合物之一項具體實施例中，R4與R6分別獨立選自H、鹵素、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C6烷氧基)-、羥基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd。
本發明化合物之一項具體實施例中，R4與R6分別獨立選自H、鹵素、鹵(C1-C6烷基)、鹵(C1-C6烷氧基)-、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、 -NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-、與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)胺基-與可選擇地經取代之(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)胺基-中之(C1-C6烷基)係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、可選擇地經取代之苯基、可選擇地經取代之5-6員雜環烷基與可選擇地經取代之5-6員雜芳基，其中該可選擇地經取代之苯基、5-6員雜環烷基或5-6員雜芳基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C4烷基)胺基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)胺基-、C1-C4烷基、鹵(C1-C4烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、與-CO2Rd。
一項具體實施例中，R4與R6各為H。
本發明化合物之一項具體實施例中，R14為可選擇地經取代之C1-C4烷基，其中該可選擇地經取代之C1-C4烷基係可選擇地經選自下列之取代基取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、與-OCONRcRd。
本發明化合物之一項具體實施例中，R16為H、鹵素或C1-C4烷基。
本發明化合物之一項具體實施例中，R15與R17分別獨立為H、環丙基或C1-C4烷基。
本發明化合物之一項具體實施例中，R14、R15、R16、與R17分別獨立為H或C1-C4烷基。
本發明一項具體實施例中，R16為H。
另一項具體實施例中，R14、R15、與R17分別獨立為C1-C4烷基。
另一項具體實施例中，R14、R15、與R17分別獨立為C1-C3烷基，明確言之甲基或乙基。選定之具體實施例中，R14為乙基。
另一項具體實施例中，R15與R17各為甲基。
本發明化合物之一項具體實施例中，Ra為H、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2或-SO2NRcRd。
另一項具體實施例中，Ra為H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)-OH、-CO(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)-NH2、-CO(C1-C4烷基)-NH(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
本發明一項具體實施例係有關一種式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物，其中：q+r+s=1或2；q為0，及RA1與RA2分別獨立選自H、-OCH2CH2CH2OH與-OCH3；或q為1，RA1與RA2各為-O-，及A為-CH2CH2CH2-；r為0，及RB1與RB2各為H；或r為1，RB1與RB2分別獨立為-CH2-，及B為-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH(OH)-或-CH2N(CH3)CH2-；s為0，RC1為甲基，及RC2為乙基；或s為1，RC1與RC2分別獨立為-CH2-，及C為-CH2CH2CH2-；R3與R5各為-CONH2；R4與R6各為H；R14為乙基；R15為甲基；R16為H； R17為甲基；或其鹽，特別指醫藥上可接受之鹽。
本發明一項具體實施例中，本發明化合物具有式(I-N-B’)
Figure 107147613-A0305-02-0073-15
 其中R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)，或R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H、COOH或-CO2(Rc)；Rc為C1-C4烷基；RB1與RB2分別獨立為-CH2-；B為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基；其中該 可選擇地經取代之苯基或5-6員雜環烷基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C6烷基)-NH2、-C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；Re係選自H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基或-CO2(C1-C4烷基)，每次出現之Rf為H或(C1-C4烷基)；R4與R6為H；R14為C1-C4烷基；RC1為H或C1-C4烷基；RC2為C1-C4烷基；R15為H或C1-C4烷基；R16為H或C1-C4烷基；R17為H或C1-C4烷基；及每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-，或其互變異構物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
本發明一項具體實施例中，本發明化合物具有式(I-P-B’)
Figure 107147613-A0305-02-0075-16
 其中R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)，或R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H、COOH或-CO2(Rc)；Rc為C1-C4烷基；RB1與RB2分別獨立為-CH2-；B為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基；其中該可選擇地經取代之苯基或5-6員雜環烷基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6 烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C6烷基)-NH2、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；Re係選自H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基或-CO2(C1-C4烷基)，每次出現之Rf為H或(C1-C4烷基)；R4與R6為H；R14為C1-C4烷基；RC1為H或C1-C4烷基；RC2為C1-C4烷基；R15為H或C1-C4烷基；R16為H或C1-C4烷基；R17為H或C1-C4烷基；及每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-，或其互變異構物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
本發明一項具體實施例中，本發明化合物為式(I-B’)
Figure 107147613-A0305-02-0077-17
 其中R3與R5分別獨立為-CON(Rd)(Rf)，或R3與R5其中之一為-CON(Rd)(Rf)，及R3與R5中另一者為H或-CO2(Rc)；Rc為C1-C4烷基；RB1與RB2分別獨立為-CH2-；B為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、羥基、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基；其中該可選擇地經取代之苯基或5-6員雜環烷基係可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、 羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；Re係選自H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷基)；各Rf為H或(C1-C4烷基)；R4與R6為H；R14為C1-C4烷基；RC1為H或C1-C4烷基；RC2為C1-C4烷基；R15為H或C1-C4烷基；R16為H或C1-C4烷基；R17為H或C1-C4烷基；及每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-、其互變異構物、鹽或前藥。
本發明一項具體實施例中，本發明化合物為式(I-N-b’)，
Figure 107147613-A0305-02-0078-18
 其中B為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、- O-P(O)(RI)(RII)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，且其中該可選擇地經取代之苯基或5-6員雜環烷基可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C6烷基)-NH2、-C1-C4烷基-(C1-C4烷氧基)與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；Re係選自H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基或-CO2(C1-C4烷基)，各Rf為H或(C1-C4烷基)；R14為C1-C4烷基；RC2為C1-C4烷基；R15為C1-C4烷基；與R17為C1-C4烷基；每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-，其互變異構物、鹽或前藥。
本發明一項具體實施例中，本發明化合物具有式(I-P-b’)，
Figure 107147613-A0305-02-0080-19
 其中B為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，且其中該可選擇地經取代之苯基或5-6員雜環烷基可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥 基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C6烷基)-NH2、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；Re係選自H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基或-CO2(C1-C4烷基)，各Rf為H或(C1-C4烷基)；R14為C1-C4烷基；RC2為C1-C4烷基；R15為C1-C4烷基；與R17為C1-C4烷基；每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-，其互變異構物、鹽或前藥。
本發明一項具體實施例中，本發明化合物具有式(I-b’)，
Figure 107147613-A0305-02-0081-20
 其中B為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-， 其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，且其中該可選擇地經取代之苯基或5-6員雜環烷基可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；Re為H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷基)，每次出現之Rf為H或(C1-C4烷基)；R14為C1-C4烷基；RC2為C1-C4烷基；R15為C1-C4烷基；與R17為C1-C4烷基；每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-，其互變異構物、鹽或前藥。
一項具體實施例中，式(I-N-B’)、(I-P-B’)、(I-N-b’)或(I-P-b’)化合物中，RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，及該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-N(Re)(Rf)、C1-C4烷氧基、苯基、包含至少一個氮或氧作為環組員之可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，各Re分別獨立選自H、(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2或-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基，及各Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，式(I-N-B’)、(I-P-B’)、(I-B’)、(I-N-b’)、(I-P-b’) 或(I-b’)化合物中，RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，且該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基係可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、-N(Re)(Rf)、C1-C4烷氧基、苯基、包含至少一個氮或氧作為環組員之可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，及Re與Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，式(I-N-B’)、(I-P-B’)、(I-N-b’)或(I-P-b’)化合物中，RA2或RA1中至少一者分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，及該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：-N(Re)(Rf)、四氫哌喃、吡咯啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0083-435
基、哌啶基與嗎啉基，各Re分別獨立選自H、(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2或-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基，及各Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，式(I-N-B’)、(I-P-B’)、(I-B’)、(I-N-b’)、(I-P-b’)或(I-b’)化合物中，RA2或RA1中至少一者分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，及該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：-N(Re)(Rf)、四氫哌喃、吡咯啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0083-436
基、哌啶基或嗎啉基，及Re與Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，式(I-N-B’)、(I-P-B’)、(I-B’)、(I-N-b’)、(I-P-b’)或(I-b’)化合物中，B為未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、未經取代之苯基與未經取代之5-6員雜 環烷基，Re為H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷基)，每次出現之Rf為H或(C1-C4烷基)；R14為C1-C4烷基；RC2為C1-C4烷基；R15為C1-C4烷基；與R17為C1-C4烷基；每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-，或其互變異構物，或其鹽，或其前藥。
一項具體實施例中，式(I-b’)化合物中，B為未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基、未經取代之5-6員雜環烷基，R14為C1-C4烷基；RC2為C1-C4烷基；R15為C1-C4烷基；與R17為C1-C4烷基；或其互變異構物，或其鹽，或其前藥。
一項具體實施例中，式(I-b’)化合物中，B為未經取代之乙烯基； RA2與RA1分別獨立為H或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經選自羥基或未經取代之嗎啉基中之一個取代基取代；R14為甲基或乙基；RC2為甲基或乙基；R15為甲基或乙基；與R17為甲基或乙基；或其互變異構物，或其鹽，或其前藥。
一項具體實施例中，式A化合物，
Figure 107147613-A0305-02-0085-21
其中p為1至6之間之整數，RA與RB分別獨立為H、(C1-C4烷基)或N，RA與RB形成可選擇地經取代之5或6員雜環，其中該雜環係選自下列各物組成之群中：嗎啉基、哌啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0085-437
基與吡咯啶基，及該雜環可選擇地經一或兩個選自下列各物組成之群中之取代基取代：羥基與可選擇地經一或兩個羥基或C1-C3烷氧基取代基取代之C1-C3烷基，或其互變異構物，或其鹽， 或其前藥。
一項具體實施例中，本發明化合物具有式(I-P-bc)
Figure 107147613-A0305-02-0086-22
其中RC1與RC2分別獨立為-CH2-，C為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RB1與RB2分別獨立為-CH2-；B為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基；其中該可選擇地經取代之苯基或5-6員雜環烷基可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、- O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(OH)2、-(C1-C4烷基)-O-P(O)(RI)(RII)、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)-、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(OH)2、-(C2-C4烷氧基)-O-P(O)(RI)(RII)、-(C1-C6烷基)-NH2、與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；Re係選自H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2、-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基或-CO2(C1-C4烷基)，各Rf為H或(C1-C4烷基)；R6為H；R14為C1-C4烷基；R15為C1-C4烷基；R16為C1-C4烷基；R17為C1-C4烷基；及每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-，或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，本發明化合物具有式(I-bc)
Figure 107147613-A0305-02-0087-23
其中RC1與RC2分別獨立為-CH2-，C為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RB1與RB2分別獨立為-CH2-；B為-鹵(C1-C5烷基)、未經取代之-C1-C5烷基或未經取代之-C2-C5烯基-；RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、羥基、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，其中該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、C1-C4烷氧基、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、可選擇地經取代之苯基、與可選擇地經取代之5-6員雜環烷基；其中該可選擇地經取代之苯基或5-6員雜環烷基可選擇地經1至4個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基-、鹵(C1-C6烷基)、羥基-(C1-C4烷基)-、鹵(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羥基-(C2-C4烷氧基)與C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-；各Rd分別獨立為H或C1-C4烷基；Re係選自H、(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷基)，各Rf為H或(C1-C4烷基)；R6為H；R14為可選擇地經取代之C1-C4烷基；R15為C1-C4烷基；R16為C1-C4烷基；R17為C1-C4烷基；及每次出現之RI與RII分別獨立為(C1-C6烷基)氧-， 或其互變異構物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-P-bc)化合物中，RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，且該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RI)(RII)、-N(Re)(Rf)、C1-C4烷氧基、苯基、包含至少一個氮或氧作為環組員之可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，各Re分別獨立選自H、(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2或-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基，及各Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，式(I-P-bc)或(I-bc)化合物中，RA2與RA1分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，且該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基可選擇地經1-4個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：羥基、-N(Re)(Rf)、C1-C4烷氧基、苯基、包含至少一個氮或氧作為環組員之可選擇地經取代之5-6員雜環烷基，及Re與Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，式(I-P-bc)化合物中，至少一個RA2或RA1分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，且該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基係可選擇地經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：-N(Re)(Rf)、四氫哌喃、吡咯啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0089-438
基、哌啶基與嗎啉基，各Re分別獨立選自H、(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NH2或-(C1-C4烷基)C1-C4烷氧基，及各Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)。
一項具體實施例中，式(I-P-bc)或(I-bc)化合物中，至少一個RA2或RA1係分別獨立為H、鹵素、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)或可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-，且該可選擇地經取代之(C1-C6烷基)、可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧-中之C1-C6烷基係可選擇地經1-4個分別獨立選自下列之取代基取代：-N(Re)(Rf)、四氫哌喃、吡咯啶基、哌
Figure 107147613-A0305-02-0089-439
基、哌啶基或嗎 啉基，及Re與Rf分別獨立為H或(C1-C4烷基)。
本發明代表性化合物包括實例化合物。咸了解，本發明涵括式(I-N)、式(I)與式(I-P)化合物之游離鹼與其鹽，例如：其醫藥上可接受之鹽。一項本發明具體實施例係有關一種呈游離鹼型之式(I-N)、式(I)與式(I-P)化合物。另一項本發明具體實施例係有關一種呈鹽型(特定言之，醫藥上可接受之鹽)之式(I-N)、式(I)與式(I-P)化合物。亦咸了解，一項具體實施例中，本發明係有關呈游離鹼型之化合物實例。另一項本發明具體實施例係有關呈鹽型(特定言之，醫藥上可接受之鹽)之化合物實例。
本發明化合物之明確具體實施例包括：1,1'-((2R,3R)-2,3-二羥基丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；1,1'-((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯；1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-1][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺；8-乙基-10,18,30-三甲基-7,20-二側氧基-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-十四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b] 苯并[4,5]咪唑并[1,2-i]二吡唑并[5,1-m：4',3'-t][1,3,6,9,11,14]六氮雜環廿二烯-3,24-二羧醯胺；與1,15-雙(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-8,9,16,17,18,19-六氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五并[1,2,3-cd：11,10,9-c'd']二茚-4,12-二羧醯胺；呈游離鹼，或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物之其他具體實施例包括：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-((4-甲氧基苯甲基)氧)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；1,1'-(2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；(3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡 唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基)磷酸二-第三丁基酯；二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯；(E)-7-溴-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-3-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)丙酸乙基酯；乙基(E)-3-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)丙酸；1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯；1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯；1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸；(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；1,1'-(丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)； (E)-8-乙基-4,26-雙(3-羥基丙氧基)-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-2,24-二羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；(E)-7-(苯甲基氧)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲基-1H苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(7-丁氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-異丙氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)；(E)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1-(4-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(嗎啉基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；呈游離鹼， 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物之一項具體實施例包括：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞 胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯；二氫磷酸(E)-3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基酯；二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯； 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物不為下列化合物：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞 胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯；二氫磷酸(E)-3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基酯；二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯； 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物不為下列化合物：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物不為下列化合物：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；或其互變異構物； 或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物不為下列化合物：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物不為下列化合物：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺；或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物不為下列化合物：二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯；二氫磷酸(E)-3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基酯；二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯；或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0100-24
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3- 羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0101-25
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0101-26
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0102-27
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0102-28
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0103-29
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0103-30
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0104-31
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0104-32
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0105-33
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0105-34
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0106-35
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0106-36
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為二氫磷酸(E)-3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0107-37
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，式(I-N)、式(I)或式(I-P)化合物為二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0107-38
 或其互變異構物；或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物可包含一或多個不對稱中心(亦稱為對掌性中心)，如：對掌性碳或對掌性-SO-部份基團。包含一或多個對掌性中心之本發明化合物可能呈消旋性混合物、非對映異構性混合物、富集對映異構性混合物、富集非對映異構性混合物或呈純對映異構性或非對映異構性之個別立體異構物。
本發明化合物之對掌性中心之立體化學通常會以本文說明之化合物名稱與/或化學結構代表。若本發明化合物或本文說明之任何化學結構沒有 指明對掌性中心之立體化學時，該結構計畫包括任何立體異構物與其所有混合物。因此，本發明涵括式(I-N)、(I-P)或(I)化合物、與其鹽之所有異構物，不論是否單離成個別異構物，如：實質上不含其他異構物(亦即純物質)或混合物(亦即消旋物與消旋性混合物)。單離之個別異構物，如：實質上不含其他異構物(亦即純物質)，可能單離至其他異構物含量低於10%，特定言之低於約1%，例如：低於約0.1%。
可以採用彼等習此相關技藝之人士已知之方法解析本發明化合物之個別立體異構物(或可富集立體異構物之混合物)。例如：此等解析法之進行方式可為(1)形成非對映異構性鹽、複合物或其他衍生物；(2)與立體異構物專一性試劑進行選擇性反應，例如：酶促氧化法或還原法；或(3)於對掌性環境中，例如：於對掌性擔體(如：已結合對掌性配體之矽石)或於對掌性溶劑之存在下進行氣相-液相或液相層析法。咸了解，若採用上述一種分離法轉化所需之立體異構物形成另一種化學實體時，需要再一個步驟來釋出所需之型式。或者，可採用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑進行不對稱合成法，合成特定立體異構物，或由一種對映異構物採用不對稱轉形法轉化成另一種對映異構物。
本發明亦包括各種不同氘化型之本發明化合物。附接在碳原子上之每個可利用之氫原子均可分別獨立被氘原子置換。習此相關技藝之人士咸了解如何合成氘化型之本發明化合物。例如：α-氘化α-胺基酸可自商品取得或可採用傳統技術製備(參見例如：Elemes,Y.與Ragnarsson,U.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1996,6,537-40)。採用此等化合物可以製得其中對掌性中心上之氫原子被氘原子置換之化合物。可使用其他自商品取得之氘化起始物來製備本發明化合物之氘化類似物(參見例如：得自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI之甲基-d 3 -胺)，或其等可使用氘化試劑，利用傳統技術合成(例如：使用氘化鋰鋁或氘硼化鈉還原或採用金屬-鹵素交換法，然後使用D2O或甲醇-d 3中止反應)。
式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之合適之醫藥上可接受之鹽可包括酸加成鹽或鹼加成鹽。有關合適之醫藥上可接受之鹽之說明可參見Berge等人，J.Pharm.Sci.,66：1-19,(1977)與P.H.Stahl與C.G.Wermuth,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA(2002)。
包含鹼性胺或其他鹼性官能基之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之鹽可採用相關技藝上已知之任何合適方法製備，如：使用合適之無機或有機酸處理游離鹼。所形成之醫藥上可接受之鹽實例包括：乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、癸酸鹽(caprate)、己酸鹽(caproate)、辛酸鹽(caprylate)、碳酸鹽、碳酸氫鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽(半富馬酸鹽，等等)、黏酸鹽(galactarate)、2,5-二羥基苯甲酸鹽(gentisate)、葡庚酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽(二鹽酸鹽，等等)、氫碘酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、萘-1,5-二磺酸鹽(napadisylate)、萘磺酸鹽(napsylate)、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽(二磷酸鹽，等等)、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽(tosylate)、十一碳烯酸鹽、1-羥基-2-萘酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(isethionate)、2-側氧基戊二酸鹽、4-乙醯胺基苯甲酸鹽、與4-胺基水楊酸鹽。
包含羧酸或其他酸性官能基之本揭露化合物之鹽可與合適之鹼反應製得。此等醫藥上可接受之鹽可使用可提供醫藥上可接受之陽離子之鹼製造，其包括鹼金屬鹽類(尤指鈉與鉀)、鹼土金屬鹽類(尤指鈣與鎂)、鋁鹽類與銨鹽類，及由生理上可接受之有機鹼類製成之鹽類，如：三甲基胺、三乙基胺、嗎啉、吡啶、哌啶、皮考啉、二環己基胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙基胺、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺、普魯卡因、二苯甲基哌啶、脫氫松香胺、N,N’-雙脫氫松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲基吡啶、膽鹼、奎寧、喹啉，及鹼性胺基酸，如：離胺酸與精胺酸。
本發明範圍內包括式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之鹽類(例如：氫溴酸鹽、二氫溴酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽，等等)之所有可能之化學計量型與非化學計量型。
當所揭露化合物或其鹽以結構式命名或出示時，咸了解，該化合物或其鹽，包括溶劑合物(特定言之，水合物)，可能呈結晶型、非結晶型或其混合物。化合物或其鹽或溶劑合物(特定言之，水合物)亦可能出現多型物(亦即有能力發生不同結晶型)。此等不同結晶型通常稱為「多型物」。咸了解，本發明包括任何本發明化合物之所有多型物，例如：在本文中以結構式命名或出示之任何化合物之所有多型物，包括其任何鹽類與/或溶劑合物(特定言之，水合物)。
多型物具有相同化學組成，但在結晶固體狀態之堆疊、幾何排列及其他特性上出現差異。因此多型物可能具有不同物理性質，如：形狀、密度、硬度、變形性、安定性及溶解性。多型物通常具有不同熔點、IR光譜及X-射線繞射型態，可用於判別。咸了解，可能因例如：改變或調整化合物結晶/再結晶時使用之條件或試劑，產生不同多型物。可使用許多傳統分析技術判別及區分多型物(包括(但不限於)：X-射線粉末繞射(XRPD)圖案、紅外線(IR)光譜、拉曼光譜(Raman spectra)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)與固態核磁共振(SSNMR)。
習此相關技藝者咸了解，溶劑分子在結晶期間進入晶格中時，即可能形成式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之醫藥上可接受溶劑合物(特定言之，水合物)，包括式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之醫藥上可接受之鹽之醫藥上可接受溶劑合物。溶劑合物可能涉及非水性溶劑，如：乙醇，或其等可能涉及使用水作為溶劑，進入晶格中。其中水為進入晶格中之溶劑時之溶劑合物通常稱為「水合物」。
本發明範圍內包括所有可能之化學計量型與非化學計量型鹽與/或水合型。
適用於醫學之本發明化合物之鹽類與溶劑合物(例如：水合物與鹽之水合物)為彼等其中該抗衡離子或聯合溶劑為醫藥上可接受者。具有醫藥上不可接受之抗衡離子之鹽類亦在本發明範圍內，例如：用於作為製備其 他本發明化合物之中間物。
通常，醫藥上可接受之鹽很容易使用適當之所需酸或鹼製備。所得鹽可以從溶液中結晶或沉澱，或採用磨製法形成，並可藉由過濾或蒸發溶劑後回收。
由於本發明化合物計畫用於醫藥組成物中，因此咸了解，其等較佳係分別呈實質上純型提供，例如：至少60%純度，更適宜為至少75%純度，及較佳係至少85%，尤指至少98%純度(%係依重量計之重量百分比)。不純之化合物製劑可用於製備更純型，以用於醫藥組成物中。
本發明涵括本發明化合物之所有前藥，當投與接受者時，可以(直接或間接)提供本發明化合物或其代謝物或殘質。習此相關技藝之人士無需過度實驗即可辨識此等衍生物。儘管如此，仍可參考Burger之「Medicinal Chemistry and Drug Discovery」，第5版，第1冊：Principles and Practice之教示，其已以教示此等衍生物之程度，以引用之方式併入本文中。
亦咸了解，本發明範圍內包括本發明化合物之任何游離鹼型之所有互變異構型或異構物型，及所有可能之化學計量與非化學計量鹽型。本發明化合物適用於治療或預防可因調節STING而受益之疾病與疾患。此等STING介導之疾病與疾患包括發炎、過敏性與自體免疫疾病、感染性疾病、癌症與癌症前期症候群。本發明化合物亦適用為免疫原性組成物或疫苗佐劑。因此，本發明係有關一種方法調節STING之方法，其包括由細胞與本發明化合物接觸。
本發明一項態樣提供一種治療或預防STING介導之疾病與疾患之方法，其中可因激動STING而受益。該疾病/疾患實例包括(但不限於)：癌症、感染性疾病(例如：HIV、HBV、HCV、HPV、與流感)、疫苗佐劑。
一項具體實施例中，本發明提供一種本發明化合物，用於醫療。本發明亦提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於醫療。本發明特別提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療STING-介導之疾病或疾患。
本發明亦提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用作為疫苗佐劑。因此亦提供一種包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其 醫藥上可接受之鹽之免疫原性組成物或疫苗佐劑。
本發明另一項具體實施例中，提供一種包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、與一或多種免疫刺激劑之組成物。
另一項具體實施例中，本發明提供一種本發明化合物，用於治療STING-介導之疾病或疾患與/或用作為免疫原性組成物或疫苗佐劑。另一項具體實施例中，本發明提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於緩解因STING-介導之疾病或疾患所致之器官損傷或持續之傷害。
本發明進一步提供一種以本發明化合物於製造醫藥上之用途，用於治療STING-介導之疾病或疾患。本發明進一步提供一種以式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，於製造醫藥上之用途，治療STING-介導之疾病或疾患，例如：本文所述及之疾病與疾患。
本發明進一步提供一種以式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽，於製造疫苗上之用途。其進一步提供一種以式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，於製造包含抗原或抗原形成性組成物之免疫原性組成物上之用途，用於治療或預防疾病。進一步提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，用於製造包含抗原或抗原形成性組成物之疫苗組成物，用於治療或預防疾病。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種治療STING-介導之疾病或疾患之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之本發明化合物。另一項具體實施例中，本發明係有關一種治療STING-介導之疾病或疾患之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I)或(I-P)化合物，或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽。
另一項具體實施例中，本發明係有關一種治療或預防疾病之方法，其包括對已罹患或容易罹患疾病之人類個體投與包含抗原或抗原形成性組成物與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之免疫原性組成物。另一項具體實施例中，本發明係有關一種治療或預防疾病之方法，其包括對已罹患或容易罹患疾病之人類個體投與包含抗原或抗原形成性組成物與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之疫苗組成物。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療發炎。在另一態樣中，提供一種治療發炎之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，提供一種(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於製造供治療發炎之醫藥。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療過敏性疾病。在另一態樣中，提供一種治療過敏性疾病之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於製造醫藥，供治療過敏性疾病。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療自體免疫疾病。在另一態樣中，提供一種治療自體免疫疾病之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於製造醫藥，供治療自體免疫疾病。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療感染性疾病。在另一態樣中，提供一種治療感染性疾病之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於製造醫藥，供治療感染性疾病。
一項具體實施例中，本發明係有關一種治療人類之HIV感染之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一項具體實施例中，本發明係有關一種為已感染或有感染風險之人類治療HIV感染之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。另一項具體實施例中，本發明係有關一種為已感染之人類治療AIDS感染之方法，其係對該人類投與醫療 有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，本發明係有關一種治療人類之HBV感染之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一項具體實施例中，本發明係有關一種為已感染或有感染風險之人類治療HBV感染之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一項具體實施例中，本發明係有關一種治療人類之HCV感染之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一項具體實施例中，本發明係有關一種為已感染或有感染風險之人類治療HCV感染之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，本發明係有關一種治療人類之流感之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一項具體實施例中，本發明係有關一種為已感染或有感染風險之人類治療流感之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
一項具體實施例中，本發明係有關一種治療人類乳突病毒(HPV)感染之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一項具體實施例中，本發明係有關一種為已感染或有感染風險之人類治療HPV感染之方法，其係對該人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文所採用術語「癌症」、「新生贅瘤」、與「腫瘤」可交換使用，且呈單數型或複數型，係指進行惡性轉化之細胞，使其等對宿主生物體產生病變。原發性癌細胞很容易藉由已完整確立之技術(特定言之組織學檢測)，與非癌細胞區分。本文所採用癌細胞之定義不僅包括原發癌細胞，亦包括任何衍生自癌細胞始組之細胞。其包括轉移之癌細胞、及活體外培養物與衍生自癌細胞之細胞株。當提及通常呈實體腫瘤表徵之癌症型態時，「臨床上可檢測」之腫瘤為一種可依據腫瘤質量檢測之腫瘤；例如：採用如：電腦斷層(CT)掃瞄、磁共振顯影(MRI)、X-射線、超音波或身體 檢查時之觸診，及/或因為自患者取得之檢體中表現一或多種癌症專一性抗原而檢測到者。腫瘤可為造血性(或血液性或血液學性或血液相關性)癌症，例如：衍生自血液細胞或免疫細胞之癌症，其等可稱為「液體腫瘤」。基於血液性腫瘤之臨床病症之明確實例包括白血病，如：慢性骨髓細胞白血病、急性骨髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病與急性淋巴細胞白血病；漿細胞惡性病，如：多發性骨髓瘤、MGUS與華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)；淋巴瘤，如：非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤，等等。
癌症可為其中出現異常數量之芽母細胞或不需要的細胞增生之任何癌症或經診斷為血液性癌症者，包括類淋巴球性與骨髓性惡性病。骨髓性惡性病包括(但不限於)：急性骨髓性(或骨髓細胞性或骨髓性或骨髓母細胞性)白血病(未分化型或分化型)、急性前骨髓性(或前骨髓細胞性或前骨髓性或前骨髓母細胞性)白血病、急性骨髓單核球性(或骨髓單母細胞性)白血病、急性單核球性(或單母細胞性)白血病、紅血球性白血病與巨核细胞性(或巨核母细胞性)白血病。此等白血病可統稱為急性骨髓性(或骨髓細胞性或骨髓性)白血病(AML)。骨髓性惡性病亦包括骨髓增生性疾患(MPD)，其包括(但不限於)：慢性骨髓性(或骨髓性)白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、原發性血小板過多症(或血小板增多症)、與真性多血症(PCV)。骨髓性惡性病亦包括骨髓發育不良(或骨髓發育不良症候群或MDS)，其可稱為頑抗性貧血(RA)、併有芽母細胞過多之頑抗性貧血(RAEB)、及併有轉形之芽母細胞過多之頑抗性貧血(RAEBT)；及併有或沒有原因不明性骨髓外化生之骨髓纖維化(MFS)。
造血性癌症亦包括類淋巴球性惡性病，其可能影響淋巴球、脾臟、骨髓、周邊血液、與/或結節外部位。類淋巴球性癌症包括B-細胞惡性病，其包括(但不限於)：B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-NHL)。B-NHL可為和緩性(或低惡性)、中惡性(或侵襲性)或高惡性(高度侵襲性)。和緩性B細胞淋巴瘤包括濾泡淋巴瘤(FL)；小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)；邊緣區淋巴瘤(MZL)，包括結節MZL、結節外MZL、脾MZL及併有絨毛樣淋巴球之脾MZL；淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)；及黏膜相關性類淋巴球性組織(MALT或 結節外邊緣區)淋巴瘤。中惡性B-NHL包括併有或沒有涉及白血病之套細胞淋巴瘤(MCL)、擴散性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡大細胞(或第3級或第3B級)淋巴瘤、與原發性縱隔淋巴瘤(PML)。高度惡性B-NHL包括勃奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)(BL)、勃奇氏樣淋巴瘤、小無核裂細胞淋巴瘤(SNCCL)與淋巴母細胞淋巴瘤。其他B-NHL包括免疫母細胞淋巴瘤(或免疫細胞瘤)、原發渗出性淋巴瘤、HIV相關性(或AIDS相關性)淋巴瘤、及移植後淋巴增生性疾患(PTLD)或淋巴瘤。B-細胞惡性病亦包括(但不限於)：慢性淋巴細胞白血病(CLL)、前淋巴細胞白血病(PLL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)(WM)、毛細胞白血病(HCL)、大粒淋巴細胞(LGL)白血病、急性類淋巴球性(或淋巴細胞性或淋巴芽母細胞性)白血病、及城堡人疾病(Castleman’s disease)。NHL亦可包括T-細胞非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHL)，其包括(但不限於)：未分類(NOS)T-細胞非霍奇金氏淋巴瘤、周邊T-細胞淋巴瘤(PTCL)、未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母細胞類淋巴球性疾患(AILD)、鼻部天然殺手(NK)細胞/T-細胞淋巴瘤、γ/δ淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、蕈狀肉芽腫、與Sezary氏症候群。
造血性癌症亦包括霍奇金氏淋巴瘤(或疾病)，包括典型霍奇金氏淋巴瘤、結節硬化性霍奇金氏淋巴瘤、混合細胞性霍奇金氏淋巴瘤、以淋巴球為主(LP)之霍奇金氏淋巴瘤、結節性LP霍奇金氏淋巴瘤、與無淋巴球性霍奇金氏淋巴瘤。造血性癌症亦包括漿細胞疾病或癌症，如：多發性骨髓瘤(MM)，包括緩增生MM、重要性未定(或未知或不明)之單株伽瑪球蛋白症(MGUS)、漿細胞瘤(骨、髓外)、淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)、華氏巨球蛋白血症、漿細胞白血病、與原發澱粉樣變性病(AL)。造血性癌症亦可包括其他造血性細胞之癌症，包括多型核白血球(或嗜中性球)、嗜鹼性球、嗜伊紅白血球、樹狀細胞、血小板、紅血球與天然殺手細胞。包括造血性細胞之組織在本文中稱為「造血性細胞組織」，包括骨髓；周邊血液；胸腺；與周邊類淋巴球性組織，如：脾臟、淋巴球、與黏膜有關之類淋巴球性組織(如：與腸有關之類淋巴球性組織)、扁桃體、派爾集合淋巴結(Peyer’s patches)與盲腸、及與其他黏膜(例如：支氣管內壁)有關之類淋巴球性組織。
一項具體實施例中，本發明係有關一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療癌症與癌症前期症候群。在另一態樣中，提供一種治療癌症與癌症前期症候群之方法，其包括對有此需要之人類投與醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，提供一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於製造醫藥，供治療癌症與癌症前期症候群。
自體免疫相關疾病包括(但不限於)：嬰兒期發作之STING相關之脈管炎(SAVI)、Aicardi Goutieres症候群(AGS)、凍瘡樣狼瘡、共濟失調微血管擴張症候群(亦稱為Louis-Bar症候群)、伴有大腦白質腦病之視網膜血管病變(RCVL)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚狼瘡、狼瘡腎炎、乾癬、糖尿病(包括胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、皮肌炎、人類免疫缺乏症病毒(HIV)、AIDS、多肌炎、全身性硬化(硬皮症)、與修格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)(SS)、類風濕關節炎、乾癬性關節炎、多關節炎、重症肌無力、多發性結節性動脈炎、脈管炎、皮膚脈管炎、抗嗜中性球細胞質抗體(ANCA)相關之脈管炎、過敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura)、自體免疫肝炎、原發硬化性膽管炎、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、顯微性多血管炎、貝賽特氏症(Behcet’s disease)、脊椎炎、巨細胞動脈炎、風濕性多發性肌痛症、雷諾氏徵候群(Raynaud’s phenomenon)、原發膽汁性硬化、中樞神經系統顯微型多血管炎之原發性血管炎、視神經脊髓炎與混合結遞組織疾病。
發炎代表一群血管、細胞與神經對創傷之反應。發炎之特徵可在於發炎細胞(如：單核球、嗜中性球與粒細胞)移動至組織中。此點通常與內皮障壁功能下降有關，水腫進入組織中。發炎可分成急性與慢性。急性發炎為身體對有害刺激物的初始反應，並藉由提高漿液與白血球從血液移動至受傷組織處來達成。讓發炎反應傳播及成熟之一連串生化事件涉及局部血管系統、免疫系統、及受傷組織內各種不同細胞。長期發炎，稱為慢性發炎，造成出現在發炎部位之細胞型態逐漸轉變，其特徵在於發炎過程之組織同時破壞及癒合。
當對感染發生部份免疫反應或對創傷發生急性反應時，發炎係有利 且通常會自我限制。然而，發炎可在各種不同病症下有害。其包括對感染劑產生過度發炎反應，會造成嚴重器官傷害與死亡(例如：敗血症狀態)。此外，慢性發炎通常有害，且為許多慢性疾病之根源，造成嚴重且不可逆之組織傷害。此等情況下，免疫反應經常直接對抗自體組織(自體免疫)，但對外來物體之慢性反應亦會對自體組織造成近鄰傷害。
因此抗發炎醫療劑之目的在於降低此發炎，抑制出現之自體免疫，及讓生理過程或癒合及組織修復得以進行。
本發明化合物可用於治療任何組織及身體器官之發炎，包括肌與骨骼發炎、血管發炎、神經發炎、消化系統發炎、眼睛發炎、生殖系統發炎、與其他發炎，如下文所例舉。
肌與骨骼發炎係指肌與骨骼系統之任何發炎病症，特定言之彼等侵犯骨骼關節(包括手、腕、肘、肩、顎、脊椎、頸、臀、膝、踝、與足部之關節)之病症，及侵犯連接肌肉與骨頭之組織(如：肌腱)之病症。可使用本發明化合物治療之肌與骨骼發炎實例包括關節炎(包括例如：骨關節炎、類風濕關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、急性與慢性感染性關節炎、與痛風及假痛風有關之關節炎、及幼年特發性關節炎)、肌腱炎、滑膜炎、肌腱滑膜炎、黏液囊炎、纖維組織炎(纖維肌痛)、上髁炎、肌炎、與骨炎(包括例如：柏哲德氏症(Paget’s disease)、耻骨骨炎、與囊性纖維性骨炎)。
眼睛發炎係指任何眼睛結構之發炎，包括眼瞼。可使用本發明化合物治療之眼睛發炎實例包括瞼緣炎、眼瞼鬆弛、結膜炎、淚腺炎、角膜炎、乾性角膜結膜炎(乾眼症)、鞏膜炎、倒睫症、與葡萄膜炎。
可使用本發明化合物治療之神經系統發炎實例包括腦炎、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、腦膜炎、神經性肌強直、猝睡症、多發性硬化、脊髓炎、CNS脈管炎、與精神分裂症。
可使用本發明化合物治療之血管或淋巴系統發炎實例包括動脈硬化症、關節炎、靜脈炎、脈管炎、與淋巴管炎。
可使用本發明化合物治療之消化系統炎症實例包括膽管炎、膽囊炎、腸炎、大腸直腸炎、胃炎、胃腸炎、發炎性腸部疾病(如：克隆氏症 (Crohn’s disease)與潰瘍性結腸炎)、迴腸炎、與直腸炎。
可使用本發明化合物治療之生殖系統炎症實例包括子宮頸炎、絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎、附睪炎、臍炎、卵巢炎、睪丸炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿瘍、尿道炎、陰道炎、外陰炎、與外陰疼痛。
本發明化合物可用於治療具有發炎成份之自體免疫病症。此等病症包括急性散發性全身性禿髮症、貝賽特氏症(Behcet’s disease)、查加斯病(Chagas’ disease)、嬰兒期發作之STING相關之脈管炎(SAVI)、Aicardi Goutieres症候群(AGS)、凍瘡樣狼瘡、共濟失調微血管擴張症候群(亦稱為Louis-Bar症候群)、伴有大腦白質腦病之視網膜血管病變(RCVL)、ANCA)-相關脈管炎、慢性疲勞症候群、自主神經障礙、腦脊髓炎、僵直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎、乳糜瀉、克隆氏症(Crohn’s disease)、1型糖尿病、巨細胞動脈炎、古帕斯捷氏症候群(Goodpasture syndrome)、葛瑞夫茲氏症(Graves’disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏症(Hashimoto’s disease)、過敏性紫癜(Henoch-Schönlein purpura)、川崎氏病(Kawasaki disease)、紅斑狼瘡、微性結腸炎、顯微性多血管炎、混合結締組織疾病、多發性硬化、重症肌無力、肌肉抽搐之神經症候群、視神經炎、奥德甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、天皰瘡、多發性結節性動脈炎、多發性肌痛症、類風濕關節炎、萊特氏症候群(Reiter’s syndrome)、修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome)、顳動脈炎、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、溫性自體免疫溶血性貧血、間質性膀胱炎、萊姆病、硬斑病、乾癬、類肉瘤病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、與白斑病。
本發明化合物可用於治療T-細胞介導之具有發炎成份之過度敏感疾病。此等病症包括接觸性過度敏感症、接觸性皮膚炎(包括因野葛引起者)、蕁麻疹、皮膚過敏、呼吸過敏(花粉熱、過敏性鼻炎)與麩質敏感性腸疾(乳糜瀉)。
可使用本發明化合物治療之其他炎症包括例如：闌尾炎、皮膚炎、皮肌炎、心內膜炎、纖維組織炎、牙齦炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、腎炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包膜 炎、腹膜炎、咽喉炎、胸膜炎、局限性肺炎、攝護腺炎、腎盂腎炎、與口腔炎、移植排斥(涉及器官如：腎臟、肝臟、心臟、肺臟、胰臟(例如：胰島細胞)、骨髓、角膜、小腸、皮膚異種移植物、皮膚同種移植物、與心臟異種移植瓣膜、血清病、與移植物對抗宿主疾病)、急性胰臟炎、慢性胰臟炎、急性呼吸窘迫症候群、Sezary氏症候群、先天性腎上腺增生、非化膿性甲狀腺炎、與癌症相關之高鈣血、天皰瘡、庖疹樣大泡皮膚炎、嚴重多形性紅斑、剝脫性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性或常年性過敏性鼻炎、支氣管性氣喘、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、藥物過敏反應、過敏性結膜炎、角膜炎、帶狀皰疹病毒眼症、虹膜炎與虹膜睫狀體炎、脈絡膜網膜炎、視神經炎、症狀性類肉瘤病、猛爆型或瀰漫型肺結核化療、成人原因不明血小板減少紫斑症、成人續發血小板減少、後天(自體免疫)溶血性貧血、成人白血病與淋巴瘤、兒童急性白血病、局部性腸炎、自體免疫脈管炎、多發性硬化、慢性阻塞性肺病、固體器官移植排斥、敗血症。較佳治療包括治療移植排斥、類風濕關節炎、乾癬性關節炎、多發性硬化、1型糖尿病、氣喘、發炎性腸部疾病、全身性紅斑狼瘡、乾癬、慢性肺病、及伴有感染性病症之發炎(例如：敗血症)。一項具體實施例中，本發明化合物可用於治療氣喘。
本發明化合物可能具有抗腫瘤效力之癌症疾病與病症實例包括(但不限於)：肺臟、骨頭、胰臟、皮膚、頭、頸、子宮、卵巢、胃、結腸、乳房、食道、小腸、大腸、內分泌系統、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺、尿道、攝護腺、陰莖、睪丸、輸尿管、膀胱、腎臟或肝臟之癌症；直腸癌症；肛門區域之癌症；輸卵管、子宮內膜、子宮頸、陰道、陰唇、腎盂、腎細胞之癌瘤；軟組織肉瘤；黏液瘤；橫紋肌瘤；纖維瘤；脂肪瘤；畸胎瘤；膽管癌；肝母細胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝腫瘤；纖維肉瘤；軟骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴細胞淋巴瘤；原發CNS淋巴瘤；CNS之新生贅瘤；脊柱腫瘤；鱗狀細胞癌瘤；滑膜肉瘤；惡性胸膜間皮瘤；腦幹膠質瘤；垂體腺瘤；支氣管腺瘤；軟骨瘤型錯構瘤；間皮瘤；霍奇金氏症或上述一或多種癌症之組合。
本發明宜有關一種治療或減輕選自下列各物所組成群中之癌症之嚴 重性之方法：腦(膠質細胞瘤)、膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana氏症候群、高登氏症(Cowden disease)、Lhermitte-Duclos氏症、威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor)、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、頭與頸、腎臟、肝臟、黑色素瘤、卵巢、胰臟、腺細胞癌瘤、管腺細胞癌瘤、腺鱗狀癌、腺泡細胞瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、攝護腺、肉瘤、骨肉瘤、骨頭之巨細胞瘤、甲狀腺、淋巴母细胞T细胞型白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞型白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核細胞母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前骨髓細胞白血病、紅血球性白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、勃奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、濾泡淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、泌尿上皮細胞癌、陰門癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、臉頰癌、口部癌症、GIST(胃腸道基質瘤)、神經內分泌癌與睪丸癌。有些具體實施例中，本發明化合物可用於治療固體或液體腫瘤。有些具體實施例中，本發明化合物可用於治療肉瘤、乳癌、結腸直腸癌、胃食道癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、亮細胞腎細胞癌瘤(RCC)、淋巴瘤、頭與頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、肝細胞癌瘤(HCC)、與/或非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。本發明宜有關一種治療或減輕哺乳動物(包括人類)之癌症前期症候群嚴重性之方法，其中該癌症前期症候群係選自：子宮頸上皮內瘤、意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS)、骨髓化生不良症候群、再生不良性貧血、子宮頸損傷、皮膚痣(黑色素瘤前期)、前列腺上皮內(管內)瘤(PIN)、原位導管癌(DCIS)、大腸息肉與嚴重肝炎或硬化。
在一態樣中，人類患有實體腫瘤。在一態樣中，該腫瘤係選自：頭與頸癌、胃癌、黑色素瘤、腎細胞癌瘤(RCC)、食道癌、非小細胞肺癌瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌與胰臟癌。在一態樣中，人類罹患以下一或多種：結腸直腸癌(CRC)、食道、子宮頸、膀胱、乳房、頭與頸、卵巢、 黑色素瘤、腎細胞癌瘤(RCC)、EC鱗狀細胞、非小細胞肺癌瘤、間皮瘤、與攝護腺癌。另一態樣中，人類罹患液體腫瘤，如：擴散性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、多發性骨髓瘤、慢性淋巴母細胞白血病(CLL)、濾泡淋巴瘤、急性骨髓性白血病與慢性骨髓性白血病。
一項具體實施例中，本發明化合物適用於治療皮膚癌(例如：非黑色素瘤皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌)或光化性角化症。本發明化合物除了清除表淺皮膚癌之場效應外，還可為接受治療之患者預防後續之皮膚癌與前期惡性光化性角化症之發展。
本發明化合物亦適用於治療罹患一或多種特徵在於與新生血管及/或血管通透性有關之疾患區域之細胞增生之疾病(包括血管增生性疾患)之哺乳動物，包括關節炎(類風濕關節炎)與術後再狹窄；纖維化疾患，包括肝硬化與動脈粥樣硬化；間質細胞增生性疾患包括腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病變症候群、增生性視網膜病變、器官移植排斥與腎小球病變；與代謝疾患，包括乾癬、糖尿病、慢性傷口癒合、發炎與神經退化性疾病。
本發明化合物可用於治療神經退化性疾病。神經退化性疾病實例包括(但不限於)：多發性硬化、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
本發明化合物可用於治療感染性疾病，其係由病原菌之感染鼓動或同時發生之任何疾病。病原菌廣泛定義為人類組織環境之任何外來微生物物種。常見之致病病原菌包括細菌(許多諸如TB)、病毒(許多諸如HBV、HIV、流感)與寄生性原蟲(諸如造成瘧疾之瘧原蟲(P falciparum))。本發明化合物可用於治療細菌所衍生之感染性疾病，如：TB感染(結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis))、披衣菌(Chlamydia)、兔熱病感染(土倫病法蘭西斯氏菌(Francisella tularensis))、瘧原蟲感染或來自DNA或RNA病毒之感染。本發明化合物可用於治療來自DNA病毒家族之感染性疾病：皰疹病毒科(Herpesviridae)(單純皰疹病毒-1、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)-相關病毒與艾-巴二氏(Epstein-Barr)病毒)、乳突病毒科 (Papillomaviridae)(人類乳突病毒)、腺病毒與肝病毒科(Hepadnaviridae)(B型肝炎病毒)。RNA病毒家族實例，包括反轉錄病毒科(人類免疫缺乏症病毒)、黃病毒科(Flaviviridae)(登格熱病毒、C型肝炎病毒)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae))(流感)、與冠狀病毒科(Coronaviridae)(人類冠狀病毒與SARS冠狀病毒)。
本發明化合物可以單獨使用或與其他醫療劑組合使用。本發明化合物亦可用於單方療法或與另一種醫療劑組合用為免疫反應調節劑，供治療可因調節STING而受益之疾病與病症。因此根據本發明之組合療法包括投與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、與至少一種其他醫療活性劑。一項具體實施例中，根據本發明之組合療法包括投與至少一種式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、與至少一種其他醫療活性劑。式(I-N)、(I-P)或(I)化合物(群)與其醫藥上可接受之鹽，及其他醫療劑(群)可共同呈單一醫藥組成物投與或分開投與，當分開投藥時，可以同時或依任何順序依序投與。可以選擇式(I-N)、(I-P)或(I)化合物(群)與其醫藥上可接受之鹽，與其他醫療劑(群)之用量，及相對投藥次數，以達到所需之組合醫療效力。因此，在另一態樣中，提供一種組合，其包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，連同一或多種其他醫療劑。
式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可用於與適用於預防或治療過敏性疾病、發炎疾病或自體免疫疾病之一或多種其他醫療劑組合，例如：抗原免疫醫療劑、抗組織胺、類固醇、NSAID、支氣管擴張劑(例如：β2促效劑、腎上腺激導性促效劑、抗膽鹼激導性劑、茶鹼)、胺甲蝶呤(methotrexate)、白三烯調節劑與類似藥劑；單株抗體醫療劑，如：抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1與類似藥劑；受體醫療劑，例如：恩博(etanercept)與類似藥劑；抗原非專一性免疫醫療劑(例如：干擾素或其他細胞素/趨化素、細胞素/趨化素受體調節劑、細胞素促效劑或拮抗劑、TLR促效劑與類似藥劑)。
式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可用於與放射療法與/或手術與/或至少一種適用於治療癌症與癌症前期症候群之其他醫療劑組合。任何對所要治療之感受性腫瘤活性之抗新生贅瘤劑均可組合使用。 適用之典型抗新生贅瘤劑包括(但不限於)：抗微小管劑，如：二萜烯類與長春花生物鹼類；鈀配位錯合物；烷化劑，如：氮芥類、氧氮雜膦類(oxazaphosphorines)、烷基磺酸酯類、亞硝基脲類、及三
Figure 107147613-A0305-02-0124-440
類；抗生素劑，如：蒽環類、放線菌素與博來黴素；拓樸異構酶II抑制劑，如：表鬼臼毒素；抗代謝物，如：嘌呤與嘧啶類似物與抗葉酸鹽化合物；拓樸異構酶I抑制劑，如：喜樹鹼；激素與激素類似物；訊號轉導途徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑；免疫醫療劑；促細胞凋亡劑；細胞周期訊號轉導抑制劑；免疫-腫瘤劑與免疫刺激劑。
抗微小管或抗有絲分裂劑為期相專一性製劑，其有活性在細胞周期之M期或有絲分裂期之期間對抗腫瘤細胞之微小管。抗微小管劑實例包括(但不限於)：二萜烯類與長春花生物鹼類。
天然衍生之二萜烯類為針對細胞周期G2/M期之期相專一性抗癌劑。咸信二萜烯類藉由與微小管之β-微管蛋白子單位結合來安定此蛋白質。因此當有絲分裂遏止時，則蛋白質之解體亦似乎受到抑制，隨後細胞即死亡。二萜烯類實例包括(但不限於)：太平洋紫杉醇(paclitaxel)與其類似物歐洲紫杉醇(docetaxel)。
太平洋紫杉醇(paclitaxel)：與(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸形成之5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸鹽2-苯甲酸鹽13-酯；其係自太平洋紫杉(Taxus brevifolia)中單離出之天然二萜烯產物，可自商品取得注射液TAXOL®。其屬於萜烯之紫杉烷家族。美國已核准太平洋紫杉醇用於臨床治療頑固性卵巢癌(Markman等人之Yale Journal of Biology and Medicine,64：583,1991；McGuire等人之Ann.Int.Med.,111：273,1989)，及用於治療乳癌(Holmes等人之J.Nat.Cancer Inst.,83：1797,1991)。其係治療皮膚新生贅瘤(Einzig等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)與頭頸癌瘤(Forastire等人，Sem.Oncol.,20：56,1990)之可能候選藥物。該等化合物亦具有治療多囊性腎病(Woo等人，Nature,368：750.1994)、肺癌與瘧疾之潛力。接受太平洋紫杉醇治療之患者在投藥超過閥值濃度(50nM)期間(Kearns,C.M.等人，Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)會抑制骨髓(多重細胞系，Ignoff,R.J.等人，Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998)。
歐洲紫杉醇(docetaxel)：與5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,I0β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸鹽2-苯甲酸鹽形成之(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸N-第三丁酯13-酯，三水合物；可自商品取得注射液TAXOTERE®。歐洲紫杉醇適用於治療乳癌。歐洲紫杉醇係太平洋紫杉醇(參見上文)之半合成性衍生物，其係使用從歐洲紫杉醇(European Yew tree)之針葉萃取之天然前體(10-去乙醯基-漿果赤霉素(baccatin)III)製備。
長春花生物鹼類為衍生自長春花植物之期相專一性抗新生贅瘤劑。長春花生物鹼類藉由專一性結合微管蛋白而作用在細胞周期之M期(有絲分裂)。結果使已結合之微管蛋白分子無法聚合形成微小管。咸信有絲分裂在中期遏止，隨後細胞即死亡。長春花生物鹼類實例包括(但不限於)：長春鹼(vinblastine)、長春花新鹼(vincristine)、及長春瑞濱(vinorelbine)。
長春鹼(vinblastine)：長春花鹼(vincaleukoblastine)硫酸鹽，可自商品取得VELBAN®注射液。雖然其可能作為各種不同實體腫瘤之第二線療法，但其主要適用於治療睪丸癌與各種不同淋巴瘤，包括霍奇金氏症；及淋巴細胞性與組織細胞性淋巴瘤。長春鹼之限制劑量副作用為骨髓抑制性。
長春花新鹼(Vineristine)：長春花鹼(vincaleukoblastine)，22-側氧基-，硫酸鹽，可自商品取得ONCOVIN®注射液。長春花新鹼適用於治療急性白血病，亦已發現可用於治療霍奇金氏與非霍奇金氏惡性淋巴瘤。長春花新鹼之最常見副作用為脫髮與神經效應，及程度較輕之骨髓抑制性與胃腸黏膜炎。
長春瑞濱(Vinorelbine)：3’,4’-二去氫-4’-去氧-C’-去甲基長春花鹼[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1：2)]，可自商品取得長春瑞濱酒石酸鹽之注射液(NAVELBINE®)，為半合成性長春花生物鹼。長春瑞濱適用於呈單一製劑或與其他化療劑(如：順鉑(cisplatin))組合，用於治療各種不同實體腫瘤，特定言之非小細胞肺癌、晚期乳癌、及激素頑固性攝護腺癌。長春瑞濱之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。
鉑配位錯合物為非期相專一性抗癌劑，其會與DNA交互作用。鈀 錯合物在水合下進入腫瘤細胞中，與DNA形成股內及股間交鏈，對腫瘤造成負面生物效應。鈀配位錯合物實例包括(但不限於)：草酸鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)與卡鉑(carboplatin)。
順鉑(cisplatin)：順式-二胺二氯鉑，可自商品取得PLATINOL®注射液。順鉑主要適用於治療轉移性睪丸與卵巢癌與晚期膀胱癌。
卡鉑(carboplatin)：二胺[1,1-環丁烷-二羧酸鹽(2-)-O,O’]鉑，可自商品取得PARAPLATIN®注射液。卡鉑主要適用於第一線與第二線治療晚期卵巢癌瘤。
烷化劑為非期相專一性抗癌劑，但為強力親電子物。通常，烷化劑會透過DNA分子之親核性部份基團(如：磷酸根、胺基、氫硫基、羥基、羧基、及咪唑基)，與DNA進行烷基化，而形成共價鏈結。此等烷基化會破壞核酸功能，造成細胞死亡。烷化劑實例包括(但不限於)：氮芥類，如：環磷醯胺、美法侖(melphalan)、及苯丁酸氮芥(chlorambucil)；烷基磺酸酯類，如：白消安(busulfan)；亞硝基脲類，如：卡氮芥(carmustine)；與三
Figure 107147613-A0305-02-0126-441
類，如：達卡巴嗪(dacarbazine)。
環磷醯胺：2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-氧氮雜膦2-氧化物單水合物，可自商品取得注射液或錠劑之CYTOXAN®。環磷醯胺適用於呈單一製劑或與其他化療劑組合，用於治療惡性淋巴瘤、多重骨髓瘤、及白血病。
美法侖(Melphalan)：4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯基丙胺酸，可自商品取得注射液或錠劑之ALKERAN®。美法侖適用於紓緩治療多重骨髓瘤及無法切除之卵巢上皮癌瘤。美法侖之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。
苯丁酸氮芥(chlorambucil)：4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸，可自商品取得LEUKERAN®錠劑。苯丁酸氮芥適用於紓緩治療慢性淋巴細胞性白血病、及惡性淋巴瘤，如：淋巴肉瘤、巨濾泡性淋巴瘤、及霍奇金氏症。
白消安(Busulfan)：1,4-丁二醇二甲磺酸鹽，可自商品取得MYLERAN®錠劑。白消安適用於紓緩治療慢性骨髓性白血病。
卡氮芥(carmustine)：1,3-[雙(2-氯乙基)-1-硝基脲，可自商品取得單瓶 劑之冷冷凍乾燥燥物BiCNU®。卡氮芥適用於呈單一藥劑或與其他藥劑組合，供紓緩治療腦腫瘤、多重骨髓瘤、霍奇金氏症、非霍奇金氏淋巴瘤。
達卡巴嗪(Dacarbazine)：5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-羧醯胺，可自商品取得單瓶材料之DTIC-Dome®。達卡巴嗪適用於治療轉移性惡性黑色素瘤，並可與用於第二線治療霍奇金氏症之其他藥劑組合使用。
抗生素性抗新生贅瘤劑為非期相專一性藥劑，其會與DNA結合或交互螯合。通常，此等作用會產生安定之DNA複合物或造成股斷裂，破壞核酸之正常功能，造成細胞死亡。抗生素性抗新生贅瘤劑實例包括(但不限於)：放線菌素(actinomycin)(如：更生黴素(dactinomycin))、蒽環素類(如：柔紅黴素(daunorubicin)與小紅莓(doxorubicin))；與博來黴素(bleomycin)。
更生黴素(dactinomycin)亦稱為放線菌素D(Actinomycin D)，可自商品取得注射型之COSMEGEN®。更生黴素適用於治療威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor)與横紋肌肉瘤。
柔紅黴素(daunorubicin)：(8S-順式-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇糖-哌喃己糖基)-氧]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘二酮鹽酸鹽，可自商品取得脂質體注射型之DAUNOXOME®或供注射之CERUBIDINE®。柔紅黴素適用於在治療急性非淋巴細胞性白血病與晚期HIV相關性卡波希氏肉瘤時誘導緩解。
小紅莓(doxorubicin)：(8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇糖-哌喃己糖基)氧]-8-羥乙醯基，7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12萘二酮鹽酸鹽，可自商品取得注射型之RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®。小紅莓主要適用於治療急性淋巴母細胞性白血病與急性骨髓母細胞性白血病，但亦為適用於治療某些實體腫瘤與淋巴瘤之組分。
博來黴素(Bleomycin)係從輪枝鏈黴菌(Streptomyces verticillus)中單離出之細胞毒性配糖肽抗生素之混合物，可自商品取得BLENOXANE®。博來黴素適用於呈單一製劑或與其他製劑組合，用於紓緩治療鱗狀細胞癌瘤、淋巴瘤、及睪丸癌瘤。
拓樸異構酶II抑制劑包括(但不限於)：表鬼臼毒素。表鬼臼毒素為 衍生自曼德拉草(mandrake plant)之期相專一性抗新生贅瘤劑。表鬼臼毒素通常影響細胞中細胞周期S與G2期，藉由與拓樸異構酶II及DNA形成三元複合物，造成DNA股斷裂。股斷裂累積後，即造成細胞死亡。表鬼臼毒素實例包括(但不限於)：依托泊苷(etoposide)與替尼泊苷(teniposide)。
依托泊苷(etoposide)：4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基-β-D-哌喃葡糖苷，可自商品取得注射液或膠囊之VePESID®，通常稱為VP-16。依托泊苷適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療睪丸與非小細胞肺癌。
替尼泊苷(teniposide)：4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亞基-β-D-哌喃葡糖苷]可自商品取得注射液之VUMON®，通常稱為VM-26。替尼泊苷適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療幼兒急性白血病。
抗代謝物抗新生贅瘤劑為期相專一性抗新生贅瘤劑，其藉由抑制DNA合成而作用在細胞周期之S期(DNA合成)或藉由抑制嘌呤或嘧啶鹼基合成，藉以限制DNA合成。因此S期無法進行，隨後細胞即死亡。抗代謝物抗新生贅瘤劑實例包括(但不限於)：氟尿嘧啶、甲胺蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine)、氫硫基嘌呤、硫鳥嘌呤、及吉西他濱(gemcitabine)
5-氟尿嘧啶：5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，可自商品取得氟尿嘧啶。投與5-氟尿嘧啶會抑制胸苷酸合成，且亦進入RNA與DNA中。典型結果為細胞死亡。5-氟尿嘧啶適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療乳房、結腸、直腸、胃與胰臟癌瘤。其他氟嘧啶類似物包括5-氟去氧尿苷(氟苷(floxuridine))與5-氟去氧尿苷單磷酸。
阿糖胞苷(cytarabine)：4-胺基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-2(1H)-嘧啶酮，可自商品取得CYTOSAR-U®，通常稱為Ara-C。咸信阿糖胞苷對S-期具有細胞期相專一性，阿糖胞苷會進入延長中之DNA鏈末端，抑制DNA鏈延長。阿糖胞苷適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療急性白血病。其他胞苷類似物包括5-氮雜胞苷與2’,2’-二氟去氧胞苷(吉西他濱(gemcitabine))。
氫硫基嘌呤：1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物，可自商品取得PURINETHOL®。氫硫基嘌呤對S-期具有細胞期相專一性，抑制DNA合成，但其機轉尚不明確。氫硫基嘌呤適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療急性白血病。適用之氫硫基嘌呤類似物為硫唑嘌呤(azathioprine)。
硫鳥嘌呤：2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，可自商品取得TABLOID®。硫鳥嘌呤對S-期具有細胞期相專一性，抑制DNA合成，但其機轉尚不明確。硫鳥嘌呤適用於呈單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療急性白血病。其他嘌呤類似物包括噴司他汀(pentostatin)、紅羥基壬烷基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabine磷酸酯)、及克拉屈濱(cladribine)。
吉西他濱(Gemcitabine)，2’-去氧-2’,2’-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構物)，可從商品取得GEMZAR®。吉西他濱對S-期具有細胞期相專一性，且藉由G1/S屏障而阻斷細胞前進。吉西他濱適用於與順鉑(cisplatin)組合局部治療晚期非小細胞肺癌，用於單獨局部治療晚期胰臟癌。
胺甲蝶呤(Methotrexate)，N-[4[[(2,4-二胺基-6-蝶啶基)甲基]甲基胺基]苯甲醯基]-L-麩胺酸，可從商品取得胺甲蝶呤鈉(Methotrexate sodium)。胺甲蝶呤藉由透過抑制二氫葉酸還原酶(其係合成嘌呤核苷酸與胸苷單磷酸所必需)來抑制DNA合成、修復與/或複製，而針對S-期具有細胞期相效應。胺甲蝶呤適用於呈單一製劑或與其他化療劑組合用於治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、及乳房、頭、頸、卵巢與膀胱等癌瘤。
喜樹鹼(包括喜樹鹼與喜樹鹼衍生物)可得到或發展出拓樸異構酶(Topoisomerase)I抑制劑。咸信喜樹鹼細胞毒性活性與其拓樸異構酶(Topoisomerase)I抑制活性有關。喜樹鹼實例包括(但不限於)：伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)，及下文說明之7-(4-甲基哌
Figure 107147613-A0305-02-0129-442
基-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧-20-喜樹鹼之各種不同光學型。
伊立替康(irinotecan)HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶并哌啶基)碳基氧]-1H-哌喃并[3’,4’,6,7]吲哚
Figure 107147613-A0305-02-0129-443
并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽，可從商品取得注射液CAMPTOSAR®。伊立替康為喜樹鹼之衍生 物，其連同其活性代謝物SN-38，一起結合拓樸異構酶I-DNA複合物。咸信，由拓樸異構酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元複合物與複製酵素交互作用，導致雙股出現無法修復之破裂，而產生細胞毒性。伊立替康適用於治療結腸或直腸之轉移性癌症。
拓扑替康(topotecan)HCl，(S)-10-[(二甲基胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[3’,4’,6,7]吲哚
Figure 107147613-A0305-02-0130-444
并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽，可從商品取得注射液HYCAMTIN®。拓扑替康為喜樹鹼衍生物，其會結合拓樸異構酶I-DNA複合物，防止拓樸異構酶I受到DNA分子扭應變力所造成之斷裂單股重新黏合。拓扑替康適用於第二線治療卵巢與小細胞肺癌之轉移性癌瘤。
激素與激素類似物為適用於治療激素(群)與癌症之生長之間/或缺乏激素(群)與癌症之生長之間有關係之癌症中之化合物。適用於治療癌症之激素與激素類似物實例包括(但不限於)：腎上腺皮質類固醇類如：潑尼松(prednisone)與潑尼松龍(prednisolone)，其適用於治療兒童惡性淋巴瘤與急性白血病；胺格鲁米特(aminoglutethimide)與其他芳構酶抑制劑，如：安納柔(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏羅唑(vorozole)、與依西美坦(exemestane)，其適用於治療腎上腺皮質癌瘤與包含雌激素受體之激素依賴性乳癌；助孕素，如：醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，其適用於治療激素依賴性乳癌與子宮內膜癌瘤；雌激素、與抗-雌激素，如：氟維司群(fulvestrant)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)與5α-還原酶，如：菲那雄胺(finasteride)與度他雄胺(dutasteride)，其適用於治療攝護腺癌瘤與良性攝護腺肥大；抗雌激素，如：泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛西芬(raloxifene)、德洛西芬(droloxifene)、艾德西芬(iodoxyfene)，及選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)，如彼等說明於美國專利案案號5,681,835、5,877,219、與6,207,716中者，其適用於治療激素依賴性乳癌與其他感受性癌症；及促性腺素釋素(GnRH)與其類似物，其可刺激釋放黃體成長激素(LH)與/或濾泡刺激素(FSH)，用於治療攝護腺癌瘤，例如：LHRH促效劑與拮抗劑，如：醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)與亮丙瑞林 (luprolide)。
訊號轉導途徑抑制劑為彼等阻斷或抑制會引發細胞內變化之化學過程之抑制劑。本文所採用此變化係細胞增生或分化。適用於本發明之訊號轉導抑制劑包括受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3功能域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂醯基肌醇-3激酶、肌-肌醇訊號轉導、與Ras致癌基因之抑制劑。
有數種蛋白質酪胺酸激酶會催化涉及調節細胞生長之各種不同蛋白質中之特定酪胺醯基殘基之磷酸化。此等蛋白質酪胺酸激酶可廣義分成受體或非受體激酶。
受體酪胺酸激酶為具有細胞外配體結合功能域、穿膜功能域、與酪胺酸激酶功能域之穿膜蛋白質。受體酪胺酸激酶涉及調節細胞生長，通常稱為生長因子受體。許多此等激酶之活化作用不當或失控，亦即激酶生長因子受體活性異常，例如：過度表現或突變，已顯示會造成失控之細胞生長。因此，此等激酶之異常活性已與惡性組織生長有關。因此，此等激酶之抑制劑可以提供治療癌症之方法。生長因子受體包括例如：上皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、具有免疫球蛋白樣與上皮生長因子同源功能域(TIE-2)之酪胺酸激酶、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨噬細胞群落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、纖維母細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB、與TrkC)、ephrin(eph)受體，及RET原致癌基因。數種生長受體之抑制劑正在發展中，且包括配體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑與反義寡核苷酸。生長因子受體與抑制生長因子受體功能之製劑已說明於例如：Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等人DDT Vol 2,No.2 February 1997；與Lofts,F.J.等人“Growth factor receptors as targets”,New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul and Kerr,David,CRC press 1994,London。
不為生長因子受體激酶之酪胺酸激酶稱為非受體酪胺酸激酶。適用於本發明且為抗癌藥之標靶或可能標靶之非受體酪胺酸激酶包括cSrc、 Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(焦點附著激酶)、Brutons酪胺酸激酶、與Bcr-Abl。此等非受體激酶與抑制非受體酪胺酸激酶功能之製劑說明於Sinh,S.與Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research8(5)：465-80；及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15：371-404。
SH2/SH3功能域阻斷劑為破壞各種不同酵素或適體蛋白質(包括PI3-K p85亞單位、Src家族激酶、適體分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)與Ras-GAP)之SH2或SH3功能域結合性之製劑。作為抗癌藥標靶之SH2/SH3功能域說明於Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑，其包括Raf激酶(rafk)、促细胞分裂劑或細胞外調節激酶(MEK)、與细胞外調節激酶(ERK)之阻斷劑；及蛋白質激酶C家族成員阻斷劑，包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成員、與TGFβ受體激酶之阻斷劑。此等絲胺酸/蘇胺酸激酶與其抑制劑說明於Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.,and Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip,P.A.,and Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research.78：3-27,Lackey,K.et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226；美國專利案案號6,268,391；and Martinez-Iacaci,L.,et al,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52。
磷脂醯基肌醇-3激酶家族成員之抑制劑包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK、與Ku之阻斷劑，亦適用於本發明。此等激酶討論於Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935-8；and Zhong,H.et al,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545。
亦適用於本發明者為肌-肌醇訊號轉導抑制劑，如：磷脂酶C阻斷劑 與肌-肌醇類似物。此等訊號抑制劑說明於Powis,G.,與Kozikowski A.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press 1994,London。
另一種訊號轉導途徑抑制劑為Ras致癌基因之抑制劑。此等抑制劑包括法呢基轉化酶抑制劑、香葉基-香葉基轉化酶、與CAAX蛋白酶，及反義寡核苷酸、核酶與免疫醫療劑。此等抑制劑已顯示可阻斷細胞中ras(包含野生型突變ras)活化，藉以具有作為抗增生劑之作用。Ras致癌基因抑制作用討論於Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；與BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3)：19-30。
如上述，針對受體激酶配體結合性之抗體拮抗劑亦可作為訊號轉導抑制劑。此類訊號轉導途徑抑制劑包括使用針對受體酪胺酸激酶之細胞外配體結合功能域之人類化抗體。例如：Imclone C225 EGFR專一性抗體(參見Green,M.C.等人，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286)；Herceptin ® erbB2抗體(參見Tyrosine Kinase Signaling in Breast cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kinases,Breast cancer Res.,2000,2(3),176-183)；及2CB VEGFR2專一性抗體(參見Brekken,R.A.等人，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117-5124)。
亦可使用抗新血管形成醫療劑，包括非受體MEK新血管形成抑制劑。抗新血管形成劑，如：彼等抑制血管內皮生長因子(例如：抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐珠單抗(bevacizumab)[AvastinTM])、及經由其他機轉產生作用之化合物(例如：三羧胺基喹啉(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑、血管內皮抑制素(endostatin)與血管生長抑制素(angiostatin))。
用於免疫療法之製劑亦適用於與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物組合。免疫醫療法包括例如提高患者腫瘤細胞之免疫原性之活體外與活體內方法，如：使用細胞素(如：間白素2、間白素4或粒細胞-巨噬細胞群落刺 激因子)轉染、降低T-細胞能量之方法、使用經轉染之免疫細胞(如：經細胞素轉染之樹狀細胞抗體)之方法、使用經細胞素轉染之腫瘤細胞株之方法、及使用抗特應型抗體之方法。
促細胞凋亡療法中所使用之醫療劑(例如：bel-2反義寡核苷酸)亦可用於與本發明組合。
細胞周期訊號轉導抑制劑抑制涉及控制細胞周期之分子。一種稱為周期蛋白依賴性激酶(CDK)之蛋白質激酶家族及其與稱為周期蛋白之蛋白質家族之交互作用會透過真核細胞周期來控制演進。不同周期蛋白/CDK複合物循環之協調性活化作用與失活作用係透過細胞周期進行正常演進所必需。細胞周期訊號轉導之數種抑制劑正在發展中。例如：周期蛋白依賴性激酶之實例包括CDK2、CDK4、與CDK6，且其等抑制劑說明於例如：fRosania等人，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230。
一項具體實施例中，本發明之組合包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽、與至少一種選自下列之抗新生贅瘤劑：抗微管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗生素劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸異構酶I抑制劑、激素與激素類似物、訊號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸MEK新血管形成抑制劑、免疫醫療劑、促細胞凋亡劑、與細胞周期訊號轉導抑制劑。
一項具體實施例中，本發明之組合包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽、與至少一種抗新生贅瘤劑，其係選自：二萜類與長春花生物鹼之抗微管劑。
另一項具體實施例中，至少一種抗新生贅瘤劑為二萜類。另一項具體實施例中，至少一種抗新生贅瘤劑為長春花生物鹼。
一項具體實施例中，本發明之組合包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽、與至少一種抗新生贅瘤劑，其係鉑配位錯合物。
另一項具體實施例中，至少一種抗新生贅瘤劑為太平洋紫杉醇、卡鉑(carboplatin)或長春瑞濱。另一項具體實施例中，至少一種抗新生贅瘤劑為卡鉑。另一項具體實施例中，至少一種抗新生贅瘤劑為長春瑞濱。另一 項具體實施例中，至少一種抗新生贅瘤劑為太平洋紫杉醇。一項具體實施例中，本發明之組合包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽、與至少一種抗新生贅瘤劑，其係訊號轉導途徑抑制劑。
另一項具體實施例中，訊號轉導途徑抑制劑為生長因子受體激酶VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC或c-fms之抑制劑。另一項具體實施例中，訊號轉導途徑抑制劑為絲胺酸/蘇胺酸激酶rafk、akt或PKC-ζ之抑制劑。另一項具體實施例中，訊號轉導途徑抑制劑為選自src激酶家族之非受體酪胺酸激酶之抑制劑。另一項具體實施例中，訊號轉導途徑抑制劑為c-src之抑制劑。另一項具體實施例中，訊號轉導途徑抑制劑為選自法呢基轉化酶與香葉基香葉基轉化酶之抑制劑之Ras致癌基因之抑制劑。另一項具體實施例中，訊號轉導途徑抑制劑為由PI3K所組成群中之絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑。
另一項具體實施例中，訊號轉導途徑抑制劑為雙重EGFr/erbB2抑制劑，例如：N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺醯基)乙基]胺基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺。
一項具體實施例中，本發明之組合包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽、與至少一種抗新生贅瘤劑，其係細胞周期訊號轉導抑制劑。另一項具體實施例中，細胞周期訊號轉導抑制劑為CDK2、CDK4或CDK6之抑制劑。
用於與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物組合或共同投藥之其他醫療劑(例如：抗新生贅瘤劑)之其他實例為免疫調節劑。
本文所採用「免疫調節劑」係指包括會影響免疫系統之單株抗體之任何物質。免疫調節劑可作為抗新生贅瘤劑用於治療癌症。例如：免疫調節劑包括(但不限於)：抗-CTLA-4抗體，如：伊匹單抗(ipilimumab)(YERVOY)與抗-PD-1抗體(Opdivo/尼路單抗(nivolumab)與Keytruda/培布羅單抗(pembrolizumab))。其他免疫調節劑包括(但不限於)：ICOS抗體、OX-40抗體、PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體、41BB抗體與GITR抗體。
用於與本發明化合物組合或共同投藥之其他醫療劑(例如：抗新生贅 瘤劑)之其他實例為抗-PD-L1劑。抗-PD-L1抗體與其製造方法係相關技藝上已知。針對PD-L1之此等抗體可為多株或單株、與/或重組體、與/或人類化。PD-L1抗體實例揭示於美國專利案案號8,217,149、8,383,796、8,552,154、9,212,224、與8,779,108，及美國專利申請公告案案號20110280877、2014/0341902與20130045201。其他針對PD-L1之抗體實例(亦稱為CD274或B7-H1)與其製造方法揭示於美國專利案案號7,943,743、8,168,179；與7,595,048WO2014055897、WO2016007235與美國專利申請公告案案號20130034559,20130034559與20150274835。PD-L1抗體正在發展成為治療癌症之免疫調控劑或免疫調節劑。
一項具體實施例中，針對PD-L1之抗體為揭示於美國專利案案號8,217,149之抗體。另一項具體實施例中，抗-PD-L1抗體包含揭示於美國專利案案號8,217,149之抗體之CDR。另一項具體實施例中，針對PD-L1之抗體為揭示於美國專利案案號8,779,108之抗體。另一項具體實施例中，抗-PD-L1抗體包含揭示於美國申請案案號8,779,108之抗體之CDR。另一項具體實施例中，針對PD-L1之抗體為揭示於美國專利申請公告案案號20130045201之抗體。另一項具體實施例中，抗-PD-L1抗體包含揭示於美國專利申請公告案案號20130045201之抗體之CDR。一項具體實施例中，抗-PD-L1抗體為BMS-936559(MDX-1105)，其已說明於WO 2007/005874。另一項具體實施例中，抗-PD-L1抗體為MPDL3280A(RG7446)。另一項具體實施例中，抗-PD-L1抗體為MEDI4736，其係說明於WO 2011/066389與US 2013/034559之抗-PD-L1單株抗體。另一項具體實施例中，抗-PD-L1抗體為TECENTRIQTM(阿特珠單抗(atezolizumab))，其係抗-PDL1癌症免疫醫療劑，已由美國於2016年五月核准用於特定型態之膀胱癌。另一項具體實施例中，抗-PD-L1抗體為YW243.55.S70，其係說明於WO 2010/077634與美國專利案案號8,217,149之抗-PD-L1。適用於本發明方法之抗-PD-L1抗體實例及其製造方法說明於PCT專利申請案WO 2010/077634、WO 2007/005874、WO 2011/066389、美國專利案案號8,217,149、與US 2013/034559。
其他會結合人類PD-L1且適用於本發明治療方法、醫藥與用法之其 他mAbs實例說明於WO2013/019906、W02010/077634 A1與US8383796。在本發明治療方法、醫藥與用法中適用為PD-1拮抗劑之明確抗人類PD-L1mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。
用於與本發明化合物組合或共同投藥之其他醫療劑(例如：抗新生贅瘤劑)之其他實例為PD-1拮抗劑。
「PD-1拮抗劑」意指會阻斷表現在癌細胞上之PD-L1與表現在免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上之PD-1結合之任何化學化合物或生物分子，其較佳亦阻斷癌細胞所表現之PD-L2與免疫細胞表現之PD-1結合。PD-1與其配體之其他名稱或同義字包括：PD-1之PDCD1、PD1、CD279與SLEB2；PD-L1之PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274與B7-H；與PD-L2之PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc與CD273。其中治療人類個體之本發明之態樣或具體實施例之任何具體實施例中，PD-1拮抗劑阻斷人類PD-L1與人類PD-1之結合，較佳係阻斷人類PD-L1及PD-L2二者與人類PD-1之結合。人類PD-1胺基酸序列可參見NCBI Locus No.：NP_005009。人類PD-L1與PD-L2胺基酸序列可分別參見NCBI Locus No.：NP_054862與NP_079515。
適用於本發明任何態樣之PD-1拮抗劑包括單株抗體(mAb)或其抗原結合片段，其專一性結合PD-1或PD-L1，較佳係專一性結合人類PD-1或人類PD-L1。mAb可能為人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體，且可能包括人類恆定區。有些具體實施例中，人類恆定區係選自下列各物組成之群中：IgG1、IgG2、IgG3與IgG4恆定區，在較佳具體實施例中，人類恆定區為IgG1或IgG4恆定區。有些具體實施例中，抗原結合性片段係選自下列各物組成之群中：Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv與Fv片段。
會與人類PD-1結合且適用於本發明各種不同態樣與具體實施例之mAb實例說明於US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875、與US2011/0271358。
適用於本發明任何態樣與具體實施例中之PD-1拮抗劑之明確之抗- 人類PD-1mAb包括：MK-3475，係一種人類化IgG4 mAb，其結構說明於WHO Drug Information,Vol.27,No.2,p.161-162(2013)，且其包含如圖6所示之重鏈與輕鏈胺基酸序列；尼路單抗(nivolumab)，係一種人類IgG4 mAb，其結構說明於WHO Drug Information,Vol.27,No.1,p.68-69(2013)，且其包含如圖7所示之重鏈與輕鏈胺基酸序列；人類化抗體h409A11、h409A16與h409A17(其說明於WO2008/156712)、與AMP-514(其已由Medimmune發展中)。
適用於本發明任何態樣與具體實施例之其他PD-1拮抗劑包括專一性結合PD-1之免疫黏附素，且較佳係專一性結合人類PD-1，例如：包含PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部份與恆定區(如：免疫球蛋白分子Fc區)融合之融合蛋白質。專一性結合PD-1之免疫黏附分子實例說明於WO2010/027827與WO2011/066342。適用於本發明之治療方法、醫藥、與用法之PD-1拮抗劑之明確融合蛋白質包括AMP-224(亦稱為B7-DCIg)，其係PD-L2-FC融合蛋白質，會與人類PD-1結合。
KEYTRUDA/培布羅單抗(pembrolizumab)為一種由Merck上市用於治療肺癌之抗-PD-1抗體。培布羅單抗之胺基酸序列與其使用方法揭示於美國專利案案號8,168,757.
Opdivo/尼路單抗(nivolumab)為一種由Bristol Myers Squibb上市之完全人類單株抗體，其直接針對負向免疫調節人類細胞表面受體PD-1(計畫性死亡-1或計畫性細胞死亡-1/PCD-1)，具有免疫加強活性。尼路單抗會藉由其配體PD-L1與PD-L2來結合並阻斷PD-1(係Ig超級家族穿膜蛋白質)之活化，造成T-細胞與細胞所介導對抗腫瘤細胞或病原菌之免疫反應活化。活化之PD-1會透過壓制PI3K/Akt途徑活化作用而負向調節T-細胞活化作用與效應子功能。尼路單抗之其他名稱包括：BMS-936558、MDX-1106、與ONO-4538。尼路單抗之胺基酸序列與其製造方法揭示於美國專利案案號US 8,008,449。
用於與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物組合或共同投藥之其他醫療劑(抗新生贅瘤劑)之其他實例為ICOS之抗體。
ICOS為一種在結構與功能上均與CD28/CTLA-4-Ig超級家族相關 之共同刺激性T細胞受體(Hutloff，等人，"ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28",Nature,397：263-266(1999)。ICOS透過ICOS-L(B7RP-1/B7-H2)之結合而活化。不論B7-1或B7-2(CD28與CTLA4之配體)均會結合或活化ICOS。然而，ICOS-L已顯示對CD28與CTLA-4二者之結合性較弱(YaoS等人，“B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human”,Immunity,34(5)；729-40(2011))。ICOS之表現似乎受到T細胞之限制。ICOS表現程度隨不同T細胞亞群之間及隨T細胞活化狀態變化。ICOS表現已出現在休止TH17、T濾泡助手(TFH)與調節性T(Treg)細胞上；然而，不同於CD28；其並未高度表現在原始TH1與TH2效應子T細胞族群上(Paulos CM等人，“The inducible costimulat或(ICOS)iscritical for the development of human Th17 cells”,Sci Transl Med,2(55)；55ra78(2010))。ICOS透過TCR接合而活化後，會誘發高度表現在CD4+與CD8+效應子T細胞上(Wakamatsu E，等人，“Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+ T cells”,Proc Natal Acad Sci USA,110(3)；1023-8(2013))。
具有促效劑活性之針對人類ICOS之鼠類抗體之CDR已示於PCT/EP2012/055735(WO 2012/131004)。針對ICOS之抗體亦揭示於WO 2008/137915、WO 2010/056804、EP 1374902、EP1374901、與EP1125585。
針對ICOS或ICOS結合性蛋白質之促效劑抗體揭示於WO2012/13004、WO 2014/033327、WO2016/120789、US20160215059、與US20160304610。一項具體實施例中，針對ICOS之促效劑抗體包括ICOS結合性蛋白質或其抗原結合性部份，其包含一或多個：CDRH1，如SEQ ID NO：1所示；CDRH2，如SEQ ID NO：2所示；CDRH3，如SEQ ID NO：3所示；CDRL1，如SEQ ID NO：4所示；CDRL2，如SEQ ID NO：5所示；與/或CDRL3，如SEQ ID NO：6所示；或各CDR之直接等效物，其中直接等效物在該CDR中沒有超過兩個胺基酸取代，如揭示於WO2016/120789，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。一項具體實施例中，ICOS結合性蛋白質或其抗原結合性部份為針對ICOS之促效 劑抗體，如WO2016/120789所示，其所包含VH功能域之胺基酸序列與SEQ ID NO：7所示胺基酸序列具有至少90%同一性，及/或其VL功能域之胺基酸序列與SEQ ID NO：8所示胺基酸序列具有至少90%同一性，其中該ICOS結合性蛋白質專一性結合人類ICOS。一項具體實施例中，ICOS結合性蛋白質為針對ICOS之促效劑抗體，如WO2016/120789所示，其所包含VH功能域包含如SEQ ID NO：7所示之胺基酸序列，及其VL功能域包含如SEQ ID NO：8所示之胺基酸序列。
Yervoy(伊匹單抗(ipilimumab))為一種由Bristol Myers Squibb上市之完全人類CTLA-4抗體。伊匹單抗之蛋白質結構與使用方法說明於美國專利案案號6,984,720與7,605,238。
CD134亦稱為OX40，不同於CD28，其為不會連續表現在休止之原始T細胞上之受體之TNFR-超級家族成員。OX40為二級共同刺激分子，在活化24至72小時後表現；其配體OX40L亦不會表現在休止之抗原呈現細胞上，但會在其活化後表現。OX40之表現依賴T細胞之完整活化作用；沒有CD28時，OX40之表現會延遲，且下降四倍。OX-40抗體、OX-40融合蛋白質與其使用方法揭示於美國專利案案號：US 7,504,101；US 7,758,852；US 7,858,765；US 7,550,140；US 7,960,515；WO2012027328；WO2013028231。
一項具體實施例中，OX40抗原結合性蛋白質已揭示於WO2012/027328(PCT/US2011/048752)(國際申請日為2011年8月23日)。另一項具體實施例中，抗原結合性蛋白質包含揭示於WO2012/027328(PCT/US2011/048752)(國際申請日為2011年8月23日)之抗體之CDR或與所揭示CDR序列具有90%同一性之CDR。另一項具體實施例中，抗原結合性蛋白質包含揭示於WO2012/027328(PCT/US2011/048752)(國際申請日為2011年8月23日)之抗體之VH、VL或二者或與所揭示VH或VL序列具有90%同一性之VH或VL。
另一項具體實施例中，OX40抗原結合性蛋白質揭示於WO2013/028231(PCT/US2012/024570)(國際申請日為2012年2月9日)，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。另一項具體實施例中，抗原 結合性蛋白質包含揭示於WO2013/028231(PCT/US2012/024570)(國際申請日2012年2月9日)之抗體之CDR或與所揭示CDR序列具有90%同一性之CDR。另一項具體實施例中，抗原結合性蛋白質包含揭示於WO2013/028231(PCT/US2012/024570)(國際申請日2012年2月9日)之抗體之VH、VL或二者或與所揭示VH或VL序列具有90%同一性之VH或VL。一項具體實施例中，OX40抗原結合性蛋白質為針對OX40之單離促效劑抗體，其包含輕鏈可變區(其具有與如WO2013/028231所示SEQ ID NO：10胺基酸序列至少90%同一性之序列)與重鏈可變區(其具有與如WO2013/028231所示SEQ ID NO：4胺基酸序列至少90%同一性之序列)。一項具體實施例中，OX40抗原結合性蛋白質為單離抗體，其包含輕鏈可變區(其包含如WO2013/028231所示SEQ ID NO：10胺基酸序列)與重鏈可變區(其包含如WO2013/028231所示SEQ ID NO：4胺基酸序列)。
因此在一項具體實施例中提供一種為有需要之人類治療之方法，其包括投與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽與至少一種免疫調節劑。一項具體實施例中，免疫調節劑係選自：ICOS促效劑抗體、OX-40抗體或PD-1抗體。一項具體實施例中，該人類患有癌症。本文亦提供一種以式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽與至少一種免疫調節劑組合之用法，供治療有此需要之人類。
用於與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽組合或共同投藥之其他醫療劑之其他實例為免疫刺激劑。
本文所採用「免疫刺激劑」係指任何可刺激免疫系統之製劑。本文所採用免疫刺激劑包括(但不限於)：疫苗佐劑，如：Toll-樣受體促效劑、T-細胞檢查點阻斷劑，如：針對PD-1與CTL4之mAb，與T-細胞檢查點促效劑，如：針對OX-40與ICOS之促效劑mAb。本文所採用「免疫刺激劑」係指任何可刺激免疫系統之製劑。本文所採用免疫刺激劑包括(但不限於)：疫苗佐劑。
本文所採用術語「Toll-樣受體」(或「TLR」)係指可感受微生物產物及/或啟動後天免疫反應之蛋白質或其片段之Toll-樣受體家族成員。一項具體實施例中，TLR活化樹狀細胞(DC)。Toll-樣受體(TLR)為模式識別受 體之家族，其最早被判別為可辨識微生物病原菌之先天免疫系統之感受器。TLR辨識微生物之獨特結構，通常稱為「PAMP」(病原菌相關分子型態)。與TLR結合之配體引發一連串細胞內訊號轉導途徑，其誘發產生涉及發炎與免疫力之因子。已在人體中判別出十種TLR。表現在細胞表面上之TLR包括TLR-1、-2、-4、-5、與-6，而TLR-3、-7/8、與-9則利用ER區室表現。可依據獨特之TLR表現型態判別人類DC亞群。例如，DC之骨髓性或「傳統」亞群(mDC)當受到刺激時，會表現TLR1-8，產生一連串活化作用標記物(例如：CD80、CD86、MHC I與II級、CCR7)、促炎細胞素、與趨化素。此刺激結果及所造成之表現為促發抗原專一性CD4+與CD8+T細胞。此等DC取得加強吸收抗原之容量，並以適當形式呈現給T細胞。反之，DC之漿細胞樣亞群(pDC)在活化時僅表現TLR7與TLR9，結果會活化NK細胞及T-細胞。由於臨死之腫瘤細胞會負面影響DC功能，因此已建議，使用TLR促效劑活化DC可能有利於在免疫醫療法中促發抗腫瘤免疫力，來治療癌症。亦已建議使用放射線與化療成功治療乳癌時，需要TLR4活化作用。
相關技藝上已知且可用於本發明之TLR促效劑包括(但不限於)下列：Pam3Cys，TLR1/2促效劑；CFA，TLR2促效劑；MALP2，TLR2促效劑；Pam2Cys，TLR2促效劑；FSL-I，TLR-2促效劑；Hib-OMPC，TLR-2促效劑；聚肌苷酸：聚胞苷酸(聚I：C)，TLR3促效劑；聚腺苷酸：聚尿苷酸(聚AU)，TLR3促效劑；使用聚-L-離胺酸與羧甲基纖維素安定化化之聚肌苷酸-聚胞苷酸(Hiltonol)，TLR3促效劑；細菌鞭毛蛋白，TLR5促效劑；咪喹莫特(imiquimod)，TLR7促效劑；利斯莫特(resiquimod)，TLR7/8促效劑；洛索立濱(loxoribine)，TLR7/8促效劑；及未甲基化之CpG二核苷酸(CpG-ODN)，TLR9促效劑。
相關技藝上已知且可用於本發明之其他TLR促效劑進一步包括(但不限於)：胺基烷基胺基葡糖苷磷酸酯(AGP)，其會結合TLR4受體，已知適用為疫苗佐劑與免疫刺激劑，供刺激產生細胞素、活化巨噬細胞、促進先天免疫反應、及加強已接種疫苗之動物產生抗體。天然發生之TLR4促效劑實例為細菌LPS。半合成性TLR4促效劑實例為單磷醯基脂質A (MPL)。AGP與其經由TLR4之免疫調節效應揭示於專利公告案，如：WO 2006/016997、WO 2001/090129、與/或美國專利案案號6,113,918，且已於文獻中報告。其他AGP衍生物揭示於美國專利案案號7,129,219、美國專利案案號6,525,028與美國專利案案號6,911,434。某些AGP之作用為TLR4之促效劑，而其他則判定為TLR4拮抗劑。
一項具體實施例中，用於與本發明化合物組合之免疫刺激劑為TLR4促效劑。一項具體實施例中，TLR4促效劑稱為CRX-601與CRX-527。其結構式如下所示：
Figure 107147613-A0305-02-0143-39
Figure 107147613-A0305-02-0143-40
此外，另一項較佳具體實施例採用具有如下所示之結構式之TLR4促效劑CRX 547。
Figure 107147613-A0305-02-0144-42
又其他具體實施例包括AGP，如：CRX 602或CRX 526，具有較短之二級醯基或烷基鏈，以提高AGP安定性。
Figure 107147613-A0305-02-0145-43
Figure 107147613-A0305-02-0145-44
因此，一項具體實施例中，提供一種為有此需要之人類治療之方法，其包括投與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽與至少一種免疫刺激劑。一項具體實施例中，該免疫刺激劑為TLR4促效劑。一項具體實施例中，該免疫刺激劑為AGP。再另一項具體實施例中，TLR4促效劑為選自：如式CRX-601、CRX-527、CRX-547、CRX-602或CRX-526之化合物。一項具 體實施例中，該人類患有癌症。本文亦提供以式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽與至少一種免疫刺激劑組合之用法，為有此需要之人類治療。
除了上述免疫刺激劑外，本發明組成物可進一步包含其他醫療劑，由於其佐劑性質，其具有刺激免疫系統之作用，以回應出現在失活之腫瘤細胞(群)上之癌症抗原。此等佐劑包括(但不限於)：脂質、脂質體、會誘發先天免疫力之失活細菌(例如：失活或減毒單核細胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes))、經由(NOD)-樣受體(NLR)、基於視黃酸可誘導基因(RIG)-I-樣受體(RLR)、與/或C-型凝集素受體(CLR)介導之先天免疫活化作用。PAMP實例包括脂蛋白質、脂多肽、肽聚醣、酵母聚醣(zymosan)、脂多醣、奈瑟菌孔蛋白(neisserial porins)、鞭毛蛋白(flagellin)、抑絲蛋白(profillin)、半乳糖神經醯胺(galactoceramide)、胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)。肽聚醣、脂蛋白質、與壁脂酸(lipoteichoic acid)為格蘭陽性菌之細胞壁組成份。大多數細菌會表現脂多醣，MPL為其中一項實例。鞭毛蛋白係指細菌鞭毛之結構組成份，係由病原性與共生細菌分泌。rt.-半乳糖神經醯胺(rt.-GalCer)為天然殺手T(NKT)細胞之活化劑。胞壁醯二肽為所有細菌共通之生物活性肽聚醣基序。
基於其佐劑品質，TLR促效劑較佳係與其他疫苗、佐劑及/或免疫調節劑組合使用，且可能呈各種不同組合方式組合。因此在某些具體實施例中，會結合STING並誘發STING-依賴性TBKI活化作用之本文說明之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與本文所說明會表現且分泌一或多種刺激DC誘導作用、募集與/或成熟之失活腫瘤細胞可與用於醫療目的之一或多種TLR促效劑共同投藥。
吲哚胺2,3-二氧合酶1(IDO1)為關鍵免疫抑制酵素，其藉由促進產生調節性T細胞及阻斷效應子T細胞活化，來調節抗腫瘤免疫反應，讓癌細胞逃避免疫監督，藉以加速腫瘤生長(Lemos H.等人，Cancer Res.2016 Apr 15；76(8)：2076-81)、(Munn DH.等人，Trends Immunol.2016 Mar；37(3)：193-207)。用於與本發明式(I-N)、(I-P)或(I)化合物組合或共同投藥之其他活性成份(抗新生贅瘤劑)為IDO抑制劑。抑帕朵賽(Epacadostat)，((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羥基-4-[2-(胺磺醯基胺基)乙基胺基]-1,2,5-
Figure 107147613-A0305-02-0146-445
二 唑-3-甲脒)為IDO1酵素之高效力且具選擇性之口服抑制劑，其逆轉腫瘤相關免疫抑制性並恢復有效之抗腫瘤免疫反應。抑帕朵賽揭示於美國專利案案號8,034,953。
用於與本發明式(I-N)、(I-P)或(I)化合物組合或共同投藥之其他醫療劑(抗新生贅瘤劑)實例為CD73抑制劑與A2a與A2b腺苷拮抗劑。
一項具體實施例中，本發明化合物可併用其他治療感染性疾病之醫療方法。特定言之，可設想使用抗病毒與抗細菌劑。
式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可用於與至少一種適用於預防或治療細菌與病毒感染之其他醫療劑組合，其此等製劑實例包括(但不限於)：聚合酶抑制劑如：彼等揭示於WO 2004/037818-A1，及彼等揭示於WO 2004/037818與WO 2006/045613；JTK-003,JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626，及彼等揭示於WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245與類似藥劑；複製抑制劑，如：賽可威(cyclovir)、法可威(famciclovir)、甘可威(ganciclovir)、西道法韋(cidofovir)、拉脈優錠(lamivudine)與類似藥劑；蛋白酶抑制劑，如：HIV蛋白酶抑制劑賽科納瓦(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、英地那韋(indinavir)、尼菲那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、弗安普那韋(fosamprenavir)、必肯那韋(brecanavir)、艾塔那韋(atazanavir)、替帕那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉希那韋(lasinavir)，及HCV蛋白酶抑制劑BILN2061、VX-950、SCH503034；與類似藥劑；核苷與核苷酸逆轉錄酶抑制劑如：齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉脈優錠(lamivudine)、扎西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、妥多希(todoxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、胺多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、替諾福韋酯(tenofovir disproxil)富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚 胺(tenofovir alafenamide)富馬酸鹽/半富馬酸鹽、與類似藥劑；非核苷逆轉錄酶抑制劑(包括具有抗氧化活性之製劑，如：免疫乳漿蛋白(immunocal)、奥替普拉(oltipraz)，等等)，如：奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、免疫乳漿蛋白(immunocal)、奥替普拉(oltipraz)、克普林(capravirine)、TMC-278、TMC-125、抑菲林(etravirine)、利菲林(rilpivirine)與類似藥劑；進入抑制劑，如：恩夫韋地(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix與類似藥劑；整合酶抑制劑，如：多替拉韋(dolutegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、拉替拉韋(raltegravir)L-870,180與類似藥劑；出芽抑制劑，如：PA-344與PA-457、與類似藥劑；趨化素受體抑制劑，如：溫克韋若(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、麻拉韋若(maraviroc)(UK-427,857)、TAK449，及彼等揭示於WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011、與WO 2004/054581中者，與類似藥劑；藥物動力學加強劑，如：可比司他(cobicistat)；神經胺酸酶抑制劑，如：CS-8958、扎那米韋(zanamivir)、歐他米韋(oseltamivir)、普米韋(peramivir)與類似藥劑；離子通道阻斷劑，如：阿曼他丁(amantadine)或龜剛胺(rimantadine)與類似藥劑；及干擾RNA與反義寡核苷酸，及如：ISIS-14803與類似藥劑；未知作用機轉之抗病毒劑，例如：彼等揭示於WO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011、利巴韋林(ribavirin)、與類似藥劑.
式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽亦可組合使用適用於治療卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)-相關皰疹病毒感染(KSHV與KSHV相關性)之其他醫療劑，包括(但不限於)：化療劑，如：博萊黴素(bleomycin)、長春鹼(vinblastine)、長春花新鹼(vincristine)、環磷醯胺、潑尼松(prednisone)、阿利維甲酸(alitretinoin)與脂質體蒽環素，如：小紅莓(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、免疫醫療劑，如：利妥昔單抗(Rituximab)、托珠單抗(Tocilizumab)、希珠單抗(Siltuximab)與其他，如：太平洋紫杉醇(Paclitaxel)與雷帕黴素(Rapamycin)。
本發明一項具體實施例中，至少一種其他醫療劑為抗分枝桿菌劑或 細菌性抗生素。式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽亦可組合使用適用於治療TB感染(結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis))與兔熱病(土倫病法蘭西斯氏菌(Francisella tularensis))之至少一種其他醫療劑，其包括(但不限於)：第一線口服劑：乙胺丁醇(isoniazid)、立化黴素(Rifampicin)、吡
Figure 107147613-A0305-02-0149-446
醯胺、醫尚肺妥(ethambutol)、鏈黴素、利福布丁(rifabutin)；注射劑，包括卡納黴素(kanamycin)、愛黴素(amikacin)、卷麯黴素(capreomycin)、鏈黴素；氟喹諾酮類，包括左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、歐沙星(ofloxacin)；口服制細菌劑：對胺基水楊酸、環絲胺酸、特立齊酮(terizidone)、硫醯胺(thionamide)、丙硫異煙胺(protionamide)；SQ-109 PNU-100480、環戊利福平(Rifapentine)、惡唑啉酮(Linezolid)、PA-824AZD5847、加替沙星(Gatifloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、Sirturo(貝達喹啉(bedaquiline))、迪拉馬尼(Delamanid)(OPC-67683)，及治療抗藥性TB之作用機轉未明之製劑，包括氯法齊明(clofazimine)、惡唑啉酮(Linezolid)、安莫西林(amoxicillin)/克拉維酸(clavulanate)、胺苯硫脲(thioacetazone)、疫必寧(imipenem)/西拉司丁(cilastatin)、高劑量乙胺丁醇(isoniazid)、開羅理黴素(clarithromycin)、賽歐沙星(ciprofloxacin)。式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽亦可組合使用抗分枝桿菌劑(如：乙胺丁醇(isoniazid)(INH)、醫尚肺妥(ehambutol)(Myambutol®)、立化平(rifampin)(Rifadin®)、與吡
Figure 107147613-A0305-02-0149-447
醯胺(PZA))；細菌性抗生素(如：利福布丁(rifabutin)(Mycobutin®)或環戊利福平(Rifapentine)(Priftin®))、胺基糖苷(卷麯黴素(Capreomycin®))、氟喹諾酮類(左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、歐沙星(ofloxacin))、硫醯胺(thioamide)(乙硫異煙胺(ehionamide))、環孢素(Sandimmune®)、對胺基水楊酸(Paser®)、環絲胺酸(Seromycin®)、卡納黴素(kanamycin)(Kantrex®)、鏈黴素、紫黴素(viomycin)、卷麯黴素(capreomycin)(Capastat®))、貝達喹啉(bedaquiline)富馬酸鹽(Sirturo®)、
Figure 107147613-A0305-02-0149-448
唑啶酮(Sutezolid®)、PNU-100480或迪拉馬尼(Delamanid)(OPC-67683)。
式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽亦可組合使用適用於治療披衣菌(Chlamydia)之至少一種其他醫療劑，其包括(但不限於)：阿 奇黴素(Azithromycin)、多西環素(Doxycycline)、紅黴素(Erythromycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、歐沙星(ofloxacin)。
本發明化合物亦可組合使用適用於治療瘧原蟲感染之至少一種其他醫療劑，其包括(但不限於)：氯奎(chloroquine)、阿托伐醌(atovaquone)-氯胍(proguanil)、蒿甲醚(artemether)-苯芴醇(lumefantrine)、美爾奎寧(mefloquine)、奎寧(quinine)、奎尼丁(quinidine)、多西環素(doxocycline)、辛達黴素(cindamycin)、青蒿素(artesunate)、伯胺奎(primaquine)。
在治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)上，式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以組合使用麩胺酸阻斷劑(利鲁唑(Riluzole)(Rilutek®))、奎尼丁(quinidine)(Nuedexta ®)、抗膽鹼激導性劑(amitriptyline ®、Artane ®、東莨菪鹼(scopolamine)貼布(Transderm Scop ®))、擬交感神經藥(偽麻黃鹼(pseudoephedrine))、化痰劑(癒創甘油醚(guaifenesin))或止痛劑(曲馬多(tramadol)(Ultram ®)；克多炎(ketorolac)(Toradol®)；嗎啡(morphine)；吩坦尼貼布(fentanyl patch)(Duragesic®))。
在治療多發性硬化上，式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以組合使用皮質類固醇(潑尼松(prednisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone))、干擾素β-1A(Avonex®、Extavia®、Rebif®、Betaseron®)、peg-干擾素β-1A(Plegridy®)、醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)(Copaxone®)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)(Glatopa®-Copaxone 之仿製等效藥)；二甲基富馬酸鹽(Tecfidera®)；鞘胺醇(Fingolimod)(Gilenya®))；特立氟胺(teriflunomide)(Aubagio®)；達伐吡啶(dalfampridine)(Ampyra®)；達利珠單抗(daclizumab)(Zinbryta)；阿來佐單抗(alemtuzumab)(Lemtrada®)；那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®)；或雙羥蒽醌(mitoxantrone)鹽酸鹽(Novantrone®)。
本發明化合物亦可作為佐劑使用，來改善有此需要之患者(特定言之人類)針對任何指定抗原引起之免疫反應及/或降低反應原性/毒性。因此，本發明化合物可與疫苗組成物組合使用，以修改，尤其指加強免疫反應，例如：提高保護程度或延長保護時間期與/或可以降低抗原形成性劑量。
式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽可組合使用適用於預防或治療病毒感染之一或多種疫苗或免疫原性抗原。此等疫苗或免疫原性抗原包括(但不限於)：病原菌衍生之蛋白質或粒子，如：減毒病毒、病毒粒子、與常用為免疫原性物質之病毒蛋白質。病毒與病毒抗原實例包括(但不限於)：脊髓灰質炎病毒(Polioviruses)、冠狀病毒科(Cioronaviridae)與冠狀病毒(Coronaviruses)、鼻病毒(Rhinovirus)(所有亞型)、腺病毒(所有亞型)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、肝炎D、人類乳突病毒(包括所有亞型)、狂犬病病毒、人類嗜T-細胞淋巴球病毒(所有亞型)、風疹病毒、流行性腮腺炎(Mumps)病毒、柯薩奇(Coxsackie)病毒A(所有亞型)、克沙奇(Cosackie)病毒B(所有亞型)、人類腸病毒、皰疹病毒包括巨細胞病毒、艾伯斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、人類皰疹病毒(所有亞型)、單純皰疹病毒、水痘帶狀疱疹病毒、人類免疫缺乏症病毒(HIV)(所有亞型)、艾伯斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、呼腸孤病毒(Reoviruses)(所有亞型)、絲狀病毒(Filoviruses)包括馬爾堡(Marburg)病毒與伊波拉(Ebola)病毒(所有菌株)、沙狀病毒(Arenaviruses)包括淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒、拉薩(Lassa)病毒、胡寧(Junin)病毒、與馬秋波(Machupo)病毒、蟲媒病毒(Arboviruses)包括西奈(West Nile)病毒、登革(Dengue)病毒(所有血清型)、茲卡(Zika)病毒、科羅拉多壁蝨熱(Colorado tick fever)病毒、辛德畢斯(Sindbis)病毒、披膜病毒科(Togaviraidae)、黃病毒科(Flaviviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、桿狀病毒科(Rhabdoviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、痘病毒(Poxviruses)，包括正痘病毒(orthopoxvirus)(天花病毒、猴痘病毒、牛痘(vaccinia)病毒、牛痘(cowpox)病毒)、雅塔痘病毒(yatapoxvirus)(塔納痘(tanapox)病毒、雅巴猴(Yaba monkey)腫瘤病毒)、副痘病毒(parapoxvirus)、軟疣痘病毒(molluscipoxvirus)、黃熱病、漢他病毒(Hantaviruses)包括漢坦病毒(Hantaan)、首爾病毒(Seoul)、杜布巴拉病毒(Dobrava)、辛努柏病毒(Sin Nombre)、普馬拉病毒(Puumala)、與杜布巴拉病毒樣薩拉島病毒(Saaremaa)、人類副流感病毒與流感病毒(所有型態)、H1N1流感與豬流感病毒、呼吸道融合病毒(所有亞群)、輪狀病毒包括人類輪狀病毒A-E、牛輪狀病毒、獼猴輪狀病毒、多瘤病毒(Polyomaviruses)， 包括猿病毒40、JC病毒、BK病毒、科羅拉多壁蝨熱病毒(Coltiviruses)、埃亞契(eyach)病毒、卡里西病毒(calciviruses)、與細小病毒科(Parvoviridae)，包括腺聯病毒(dependovirus)、小病毒(parvovirus)與紅病毒(erythrovirus)。
因此，本發明提供一種免疫原性組成物，其包含抗原或抗原形成性組成物與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。進一步提供一種疫苗組成物，其包含抗原或抗原形成性組成物與式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽亦可組合使用適用於預防或治療病毒感染之至少一種其他醫療劑，例如：免疫醫療劑(例如：干擾素或其他細胞素/趨化素、細胞素/趨化素受體調節劑、細胞素促效劑或拮抗劑與類似藥劑)；及醫療性疫苗、抗纖維化劑、抗發炎劑，如：皮質類固醇或NSAID(非類固醇抗發炎劑)與類似藥劑。
該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與其他抗發炎劑，包括口服或外用皮質類固醇、抗-TNF劑、5-胺基水楊酸與美沙拉胺(mesalamine)製劑、羥基氯奎、硫嘌呤、胺甲蝶呤(Methotrexate)、環磷醯胺、環孢素、鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、黴酚酸、mTOR抑制劑、JAK抑制劑、Syk抑制劑、抗發炎生物劑，包括抗-IL6生物劑、抗-IL1劑、抗-IL17生物劑、抗-CD22、抗-整合素劑、抗-IFNa、抗-CD20或CD4生物劑與其他細胞素抑制劑或針對T-細胞或B-細胞受體之生物劑或間白素。
例如：治療全身性紅斑狼瘡與相關之狼瘡疾患時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以組合投與至少一種其他醫療劑(包括皮質類固醇(如：潑尼松龍(prednisolone)(Delatsone®、歐普瑞(Orapred)、米普瑞(Millipred)、歐尼普瑞(Omnipred)、恩尼普瑞(Econopred)、氟普瑞(Flo-Pred))、免疫壓制劑劑(如：胺甲蝶呤(Methotrexate)(Rhuematrex®、Trexall®)、地塞美松(dexamethasone)(Decadron®、Solurex®)、黴酚酸酯(Mycophenolate mofetil)(Cellcept®)、Tacrolimus®、Sirolimus®)、B-細胞醫療劑(貝利木單 抗(belimumab)(Benlysta®)、B-細胞抑制劑(Atacicept®、Apratuzumab®(抗-CD22)、SBI-087(抗-CD20)、抗-BAFF抗體(LY2127399、A623)、Velcade®)、硫唑嘌呤(azathioprine)(Azasam®、Imuran®)、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)(Clinacort®、Kenalog-10®)、羥基氯奎(hydroxychloroquine)(Plaquenil®)、沙利竇邁(thalidomide)(Immunoprin®、Contergan®)、免疫球蛋白醫療(HyQiva®、Flebogamma®、Gamunex®、Privigen®、Gammagard®)、抗-干擾素-α醫療劑(Rontalizumab®、Sifalimumab®、AGS-009®、IFN Kinoid)、TLR7與TLR9阻斷劑(IMO-3100)、抗-細胞素醫療劑(抗-IL6(CNTO-136)、抗-干擾素-γ(AMG811)、免疫調節醫療劑(LupuzorTM、阿巴西普(Abatacept)、Orencia®、AMG557、拉喹莫德(Laquinimod)、帕喹莫德(Paquinimod)、來氟醯胺(Leflunomide)、抗-ICOS(Medi-570)、抗-CD40配體抗體(CDP7657))、與/或血小板凝集抑制劑(阿斯匹靈)。
治療脈管炎及小型或中型血管之發炎疾病時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與烷化劑(環磷醯胺，Cytoxan®)、抗-風濕藥抗-CD20抗體(Rituxan®，利妥昔單抗(Rituximab®))、與抗-TNFα抑制劑(Etanrcept®)。
治療乾癬時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與伊賽珠單抗(ixekizumab)、蒂爾他昔單抗(tildrakizumab)(MK-3222)或蘇金單抗(secukinumab)(AIN457)。
本發明一項具體實施例中，至少一種其他醫療劑係選自：吸入性皮質類固醇、長效性β促效劑、吸入性皮質類固醇與長效性β促效劑之組合、短效性β促效劑、白三烯改質劑、抗-IgE、甲基黃嘌呤支氣管擴張劑、肥大細胞抑制劑、與長效性毒蕈鹼拮抗劑。例如：治療氣喘時，該抑制STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與吸入性皮質類固醇((ICS)，如：丙酸氟梯卡松(fluticasone proprionate)(Flovent®)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(QVAR®)、布地奈德(budesonide)(Pulmicort)、醋酸曲安奈德 (trimcinolone acetonide)(Azmacort®)、氟尼縮松(flunisolide)(Aerobid®)、糠酸莫米松(mometasone fuorate)(Asmanex® Twisthaler®)或環索奈德(Ciclesonide)(Alvesco®))、長效性β促效劑((LABA)，如：富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)(Foradil®)、沙美特羅酯(salmeterol xinafoate)(Serevent®))、ICS與LABA之組合(如：糠酸氟梯卡松(fluticasone furoate)與維蘭特羅(vilanterol)(Breo Ellipta®)、福莫特羅(formoterol)/布地奈德(budesonide)吸入劑(Symbicort®)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)/福莫特羅(formoterol)(Inuvair®)、與丙酸氟梯卡松(fluticasone propionate)/沙美特羅(salmeterol)(Advair®)、短效性β促效劑((SABA)，如：硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)(ProAir®、Proventil HFA®、Ventolin HFA®、AccuNeb®吸入性溶液)、酒石酸左旋沙丁胺醇(levalbuterol tartrate)(Xopenex® HFA)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)/沙丁胺醇(albuterol)(Combivent® Respimat®)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent® HFA)、白三烯改質劑(如：孟魯司特鈉(montelukast sodium)(Singulair®)、紮魯司特(zafirlukast)(Accolate®)或齊留通(zileuton)(Zyflo®)、與抗-IgE(如：奧馬佐單抗(omalizumab)(Xolair®))、甲基黃嘌呤支氣管擴張劑(如：茶鹼(Accurbron®、Aerolate®、Aquaphyllin®、Asbron®、Bronkodyl®、Duraphyl®、Elixicon®、Elixomin®、Elixophyllin®、Labid®、Lanophyllin®、Quibron-T®、Slo-Bid®、Slo-Phyllin®、Somophyllin®、Sustaire®、Synophylate®、T-Phyll®、Theo-24®、Theo-Dur®、Theobid®、Theochron®、Theoclear®、Theolair®、Theolixir®、Theophyl®、Theovent®、Uni-dur®、Uniphyl®)、肥大細胞抑制劑(如：色甘酸鈉(cromulyn sodium)(Nasalcrom®)與奈多羅米鈉(nedocromil sodium)(Tilade®))、長效性毒蕈鹼拮抗劑((LAMA)，如：糠酸莫米松(mometasone furoate)/二水合富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate dihydrate)(Dulera®))。
適合與治療氣喘之醫療劑組合使用之其他製劑包括蛋白質酪胺酸激酶抑制劑(馬賽替尼(masitinib))、CRTH2/D-前列腺素類受體拮抗劑(AMG853)、茚達特羅(indacaterol)(Arcapta®Neohaler®)、腎上腺素吸入性氣霧劑(E004)、糠酸氟梯卡松(fluticasone furoate)/丙酸氟梯卡松(fluticasone propionate)、溫特羅(vinanterol)吸入劑/糠酸氟梯卡松(fluticasone furoate)粉劑(RelovairTM)、丙酸氟梯卡松(fluticasone propionate)/脫水富馬酸伊福莫特羅(eformoterol fumarate dehydrate)(Flutiform®)、利組單抗(reslizumab)、思必泰(salbutamol)乾粉吸入劑、噻托溴銨(tiotropium bromide)(Spiriva®HandiHaler®)、福莫特羅(formoterol)/布地奈德(budesonide)(Symbicort®SMART®)、糠酸氟梯卡松(fluticasone furoate)(Veramyst®)、韋氏(Vectura’s)VR506、利柏單抗(lebrikizumab)(RG3637)、磷酸二酯酶(PDE)-3與(PDE)-4抑制劑之組合(RPL554)。
本發明一項具體實施例中，至少一種其他醫療劑係選自：長效性β促效劑、長效性吸入性抗膽鹼激導性劑或毒蕈鹼拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、吸入性皮質類固醇與長效性β促效劑之組合、短效性β促效劑、與吸入性皮質類固醇。例如：治療COPD時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與LABA(如：沙美特羅酯(salmeterol xinafoate)(Serevent)、安美定(umeclidinium)/維蘭特羅(vilanterol)(Anuro Ellipta®)、安美定(umeclidinium)(Incruse Ellipta®)、酒石酸阿福莫特羅(aformoterol tartrate)(Brovana®)、富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)吸入性粉劑(Foradil®)、馬來酸茚達特羅(indacterol maleate)(Arcapta® Neohaler®)或丙酸氟梯卡松(fluticasone propionate)/脫水富馬酸伊福莫特羅(eformoterol fumarate dehydrate)(Flutiform®))、長效性吸入性抗膽鹼激導性劑(或毒蕈鹼拮抗劑，如：噻托溴銨(tiotropium bromide)(Spiriva®)、與阿地溴銨(aclidinium bromide)(Tudorza® Pressair®)、磷酸二酯酶(PDE-r)抑制劑(如：羅氟司特(roflumilast)，Daliresp®)、組合ICS/LABA(如：糠酸氟梯卡松(fluticasone furoate)與維蘭特羅(vilanterol)(Breo Ellipta®)、丙酸氟梯卡松(fluticasone propionate)/沙美特羅(salmeterol)(Advair®)、布地奈德(budesonide)/福莫特羅(formoterol)(Symbicort®)、莫米松(mometasone)/福莫特羅(formoterol)(Dulera®)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)/硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)(Duoneb®，Atrovent®)、沙丁胺醇(albuterol)/異丙托銨(ipratropium)(Combivent Respimat®))、SABA(如：異丙托溴銨(異丙托溴銨(ipratropium bromide))(Atrovent®)、與硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)(ProAir®、Proventil®))、與ICS(如：布地奈德(budesonide)(Pulmicort®)與丙酸氟梯卡松(fluticasone propionate)(Flovent®)、二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)(QVAR®)。
其他適用於治療COPD之組合醫療劑包括SCH527123(CXCR2拮抗劑)、格隆溴銨(glycoprronium bromide)((NVA237)Seebri® Breezhaler®)、格隆溴銨(glycoprronium bromide)與馬來酸茚達特羅(indacterol maleate)((QVA149)Ultibro® Breezhaler®)、格隆銨(glycopyrrolate)與富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)(PT003)、馬來酸茚達特羅(indacterol maleate)(QVA149)、奧達特羅(olodaterol)(Striverdi® Respimat®)、噻托溴銨(tiotropium)(Spiriva®)/奧達特羅(olodaterol)(Striverdi® Respimat®)、與阿地銨(aclidinium)/福莫特羅(formoterol)吸入劑。
本發明一項具體實施例中，至少一種其他醫療劑係選自：口服皮質類固醇、抗-胸腺細胞球蛋白、沙利竇邁(thalidomide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、鈣通道阻斷劑、外用潤膚膏、ACE抑制劑、血清素再吸收抑制劑、內皮肽-1受體抑制劑、抗纖維化劑、質子幫浦抑制劑或伊馬替尼(imatinib)、ARG201、與托珠單抗(Tocilizumab)。例如：治療全身性硬皮病時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與口服皮質類固醇(如：潑尼松龍(prednisolone)(Delatsone®、歐普瑞(Orapred)、米普瑞(Millipred)、歐尼普瑞(Omnipred)、恩尼普瑞(Econopred)、氟普瑞(Flo-Pred))、免疫壓制劑(如：胺甲蝶呤(Methotrexate)(Rhuematrex®、Trexall®)、環孢素(Sandimmune®)、抗-胸腺細胞球蛋白(Atgam®)、黴酚酸酯(Mycophenolate mofetil )(CellCept®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、FK506(他克莫司(tacrolimus))、沙利竇邁(thalidomide)(Thalomid®)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)(Leukeran®)、硫唑嘌呤(azathioprine)(Imuran®、Azasan®))、鈣通道阻斷劑(如：尼非待平(nifedipine)(Procardia®、Adalat®)或尼卡第平(nicardipine)(Cardene®)、外用潤膚膏(硝基甘油油膏)、ACE抑制劑(如：利欣諾普(lisinopril)(Zestril®、Prinivil®)、地爾硫卓(diltaizem)(Cardizem®、Cardizem SR®、Cardizem CD®、 Cardia®、Dilacor®、Tiazac®))、血清素再吸收抑制劑(如：氟西汀(fluoxetine)(Prozac®))、內皮肽-1受體抑制劑(如：波生坦(bosentan)(Tracleer®)或依前列醇(epoprostenol)(Flolan®、Veletri®、Prostacyclin®))、抗纖維化劑(如：秋水仙素(colchicines)(Colcrys®)、對胺基苯甲酸(PABA)、二甲亞碸(DMSO)、與D-青黴胺(penicillamine)(Cuprimine®、Depen®)、干擾素α與干擾素γ(INF-g))、質子幫浦抑制劑(如：奧美拉唑(omeprazole)(Prilosec®)、氯普胺(metoclopramide)(Reglan®)、蘭普唑(lansoprazole)(Prevacid®)、抑奧美拉唑(esomeprazole)(Nexium®)、班普唑(pantoprazole )(Protonix®)、樂普唑(rabeprazole)(Aciphex®))或伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®)ARG201(arGentis Pharmaceutical)、貝利木單抗(belimumab)(Benlysta®)、托珠單抗(Tocilizumab)(Actema®)。
治療修格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與抗風濕劑(羥基氯奎(chloroquine)與Plaquenil®、Ridaura®、Kineret®)、膽鹼激導性促效劑(Salagen®、Evoxac®)、JAK抑制劑(Xelijanz®、與抗-TNFα治療劑(Remicade®、Humira®、Enbrel®、Cimzia®、Simponi®)。
本發明一項具體實施例中，至少一種其他醫療劑為睫狀神經營養生長因子或基因轉移劑。例如：治療網膜色素變性時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與睫狀神經營養生長因子(NT-501-CNTF)或基因轉移劑，UshStat®。
本發明一項具體實施例中，至少一種其他醫療劑係選自：三價(IIV3)失活流感疫苗、四價(IIV4)失活流感疫苗、三價重組體流感疫苗、四價活的減毒流感疫苗、抗病毒劑或失活流感疫苗。例如：治療流感時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與三價(IIV3)失活流感疫苗(如：Afluria®、Fluarix®、Flucelvax®、FluLaval®、Fluvirin®、Fluzone®)、四價(IIV4)失活流感疫苗(如：Fluarix® Quadrivalent、Flulaval® Quadrivalent、Fluzone® Quadrivalent)、三價重組體流感疫苗(如：FluBlok®)、四價活的減毒流感疫苗(如：FluMist® Quadrivalent)、抗病毒劑(如：歐他米韋(oseltamivir)(Tamiflu®)、扎那米韋(zanamivir)(Relenza®)、龜剛胺(rimantadine)(Flumadine®)或阿曼他丁(amantadine)(Symmetrel®))或Fluad®、流感酶(Fludase)、FluNhance®、Preflucel或VaxiGrip®。
治療葡萄球菌感染時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與抗生素(如：β-內醯胺頭孢素(Duricef®、Kefzol®、Ancef®、Biocef®，等等)、乙氧萘青霉素(nafcillin)(Unipen®)、磺胺(磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)與甲氧苄啶(trimethoprim)(Bacrim®、Septra®)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)(Azulfidine®)、磺胺乙醯甲噁唑(acetyl sulfamethoxazole)(Gantrisin®)，等等)或萬古黴素(vancomycin)(Vancocin®))。
本發明一項具體實施例中，至少一種其他醫療劑係選自：外用免疫調節劑或鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、外用皮質類固醇、口服皮質類固醇、干擾素γ、抗組織胺或抗生素。例如：治療異位性皮膚炎時，該調節STING之化合物，特別指式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，可以組合投與外用免疫調節劑或鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑(如：吡美莫司(pimecrolimus)(Elidel®)或他克莫司(tacrolimus)油膏(Protopic®))、外用皮質類固醇(如：氫可體松(hydrocortisone)(Synacort®、Westcort®)、貝他美松(betamethasone)(Diprolene®)、氟氫縮松(flurandrenolide)(Cordan®)、氟梯卡松(fluticasone)(Cutivate®)、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)(Kenalog®)、氟欣諾能(fluocinonide)(Lidex®)、與可立舒(clobetasol)(Temovate®))、口服皮質類固醇(如：氫可體松(hydrocortisone)(Cortef®)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)(Medrol®)或潑尼松龍(prednisolone)(Pediapred®、Prelone®)、免疫壓制劑(如：環孢素(Neoral®)或干擾素γ(Alferon N®、Infergen®、Intron A、Roferon-A®))、抗組織胺(用於搔癢，如：Atarax®、Vistaril®、Benadryl®)、抗生素(如：青黴素衍生物氟氯青黴素(flucloxacillin)(Floxapen®)或得克黴素(dicloxacillin)(Dynapen®)、紅黴素(Erythromycin)(Eryc®、T-Stat®、Erythra-Derm®，等等))、非類固醇免疫壓制劑(如：硫唑嘌呤(azathioprine)(Imuran®、Azasan®)、胺 甲蝶呤(Methotrexate)(Rhuematrex®、Trexall®)、環孢素(Sandimmune®)或黴酚酸酯(Mycophenolate mofetil)(CellCept®))。
本發明化合物亦可使用疫苗作為佐劑調配，以調節其活性。此等組成物可以包含抗體(群)或抗體片段(群)或抗原形成性組成份，包括(但不限於)：蛋白質、DNA、活或死的細菌與/或病毒或病毒樣粒子，連同一或多種具有佐劑活性之組成份，包括(但不限於)：鋁鹽、油與水乳液、熱休克蛋白質、脂質A製劑與衍生物、配醣脂、脂質體、其他TLR促效劑，如：CpG DNA或類似藥劑、細胞素，如：GM-CSF或IL-12或類似藥劑。
本發明另一態樣中，提供一種疫苗佐劑，其包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。進一步提供一種疫苗組成物，其包含式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、與抗原或抗原組成物。
醫療「有效量」係指化合物之用量當投與有此需要之患者時，足以達到如本文所定義之有效治療或預防。。因此例如：醫療有效量之式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係指本發明製劑之用量當投與有此需要之人類時，足以調節STING之活性，以減輕、緩解或預防由該活性介導之疾病。相當於此等用量之該指定化合物用量將隨如：特定化合物(例如：該特定化合物之效力(pIC50)、效率(EC50)、與生物半衰期)、疾病狀況與其嚴重性、需要治療之患者之特徵(例如：年齡、體型與體重)等因素決定，但可由習此相關技藝之人士例行決定。同樣地，化合物之治療期與投藥時間期(劑量之間之時間期，與投藥時間點，例如：用餐前/用餐時/用餐後)將隨需要治療之哺乳動物之特徵(例如：體重)、特定化合物與其性質(例如：藥物動力學性質)、疾病或疾患與其嚴重性，及所採用之明確組成物與方法而變化，但仍將由習此相關技藝之人士決定。
「治療」或「處理」係指至少減輕患者之疾病或疾患。該減輕疾病或疾患之治療方法包括依任何常用之可接受方式使用本發明化合物，例如：延緩、治療或治癒如上述STING-介導之疾病或疾患。一項具體實施例中，提及癌症時，「治療」或「處理」(treat、treating或treatment)係指緩解癌症、消除或減少癌症之一或多種症狀、減慢或消除癌症演進，及為過去曾罹患或診斷之患者或個體延遲病症復發。
「預防」(Prevent、preventing或prevetion)係指預防性投與藥物，以降低疾病或其生物症狀發作之可能性或延緩其發作。預防性醫療適用於例如：當個體被視為處於發展出癌症之高風險時，如：當個體具有強烈家族癌症病史或當個體已曝露在致癌物下時。
本發明化合物可採用任何合適投藥途徑投藥，包括全身性投藥與外用投藥二者。全身性投藥包括口服投藥、非經腸式投藥、穿皮式投藥、經直腸投藥、及吸入投藥。非經腸式投藥係指不經過腸部、穿皮式或吸入之投藥途徑，通常採用注射或輸注投藥。非經腸式投藥包括經靜脈內、肌內、與皮下注射或輸注。吸入係指投藥至患者之肺臟，不論經由口或經鼻通道吸入。外用投藥包括施用在皮膚上。
除了上述適合治療腫瘤之投藥途徑外，醫藥組成物可配合腫瘤內或腫瘤周圍注射投藥。本發明化合物之腫瘤內或腫瘤周圍係直接注射至單一實體腫瘤中或鄰近處，預期可引發全身攻擊且破壞癌細胞之免疫反應，實質上減少且有些例子中永久消除罹病個體之腫瘤。依此方式活化免疫系統可以在遠離部位殺死腫瘤，通常稱為遠位效應，且已在動物中，採用多重醫療模態證實(van der Jeught，等人，Oncotarget,2015,6(3),1359-1381)。局部或腫瘤內或腫瘤周圍投藥之另一個優點為有能力在低得多的劑量下達到同等效力，因此在遠高得多的劑量下可能發生的不良事件將降至最小或消除(Marabelle,A.，等人，Clinical癌症Research,2014,20(7),p1747-1756)。
本發明化合物可能投與一次或根據投藥療程投與，其中在指定時間期內，依不同時間間隔投與許多劑量。例如：該等劑量可以每天投與一次、兩次、三次或四次。可能投與該等劑量直到達成所需醫療效果或無限維持所需醫療效果為止。本發明化合物之合適投藥療程係依該化合物之藥物動力學性質而定，如：吸收性、分佈性、與半衰期，可由習此相關技藝之人士決定。此外，本發明化合物之合適投藥療程(包括此等療程之投藥持續期)係依所治療疾病或疾患、所治療疾病或疾患之嚴重性、所治療患者之年齡與身體狀況、所治療患者之病史、併行醫療法之性質、所需醫療效果、及習此相關技藝之人士之知識與專業中之類似因素而定。此等習此相關技 藝之人士亦咸了解，合適之投藥療程可能需要隨個別患者反應來調整投藥療程或隨時間依個別患者需要來改變。每日總劑量在1mg至2000mg之範圍內，較佳每日總劑量在1mg至250mg之範圍內。
用於醫療時，本發明化合物通常(但不一定必要)先調配成醫藥組成物後再投與患者。因此，本發明亦係有關一種包含本發明化合物與至少一種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
本發明醫藥組成物可呈散裝型式製備與包裝，其中可抽出有效量之本發明化合物，並投與患者，如：利用粉末、糖漿、與注射液。或者，本發明醫藥組成物可呈單位劑型製備及包裝。供口服用時，例如：可以投與一或多個錠劑或膠囊。一劑醫藥組成物包含至少醫療有效量之本發明化合物(亦即式(I-N)、(I-P)或(I)化合物或其鹽，特別指其醫藥上可接受之鹽)。當製成單位劑型時，該醫藥組成物可能包含1mg1000mg之本發明化合物。
本文所提供包含1mg至1000mg本發明化合物之單位劑型(醫藥組成物)可以每天投與一次、兩次、三次或四次，較佳係每天投與一次、兩次或三次，更佳係每天投與一次或兩次，以有效治療STING-介導之疾病或疾患。
本發明醫藥組成物通常包含一種本發明化合物。然而，某些具體實施例中，本發明醫藥組成物包含超過一種本發明化合物。此外，本發明醫藥組成物可選擇地再包含一或多種其他醫療劑(例如：醫藥活性化合物)。
本文所採用「醫藥上可接受之賦形劑」係指涉及為醫藥組成物提供定型或一致性之醫藥上可接受之材料、組成或媒劑。各賦形劑必需在混合時可與醫藥組成物中其他成份相容，以避免造成可能降低本發明化合物投與患者時之效力之交互作用及可能造成可能醫藥上不可接受之醫藥組成物之交互作用。此外，各賦形劑當然必需具有足以成為醫藥上可接受之高純度。
本發明化合物與其醫藥上可接受賦形劑或賦形劑群通常配合患者所需之投藥途徑調配成合適投藥劑型。常用劑型包括彼等適合(1)口服投藥，如：錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、含錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶 液、乳液、藥囊、與藥包；(2)非經腸式投藥，如：無菌溶液、懸浮液、及供復水之粉劑；(3)穿皮式投藥，如：穿皮式貼布；(4)直腸投藥，如：栓劑；(5)吸入劑，如：氣霧劑與溶液；及(6)外用投藥，如：乳霜、油膏、洗液、溶液、糊劑、噴液、發泡劑、與凝膠。
合適之醫藥上可接受之賦形劑將隨所選用特定劑型而變化。此外，合適之醫藥上可接受之賦形劑可能針對其在組成物中提供之特定功能來選擇。例如：某些醫藥上可接受之賦形劑可依據其促進製成均一劑型之能力來選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可依據其促進製成安定劑型之能力來選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可依據其在投藥至患者體內時，促進其從一個器官或身體之一部份承載或轉運本發明化合物或化合物群至另一個器官或身體另一部份之能力來選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可依據其加強患者適應性之能力來選擇。
合適之醫藥上可接受之賦形劑包括下列型態之賦形劑：稀釋劑、填料、結合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、造粒劑、包衣劑、濕化劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、口味遮蔽劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、黏度增加劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑及緩衝劑。習此相關技藝之人士咸了解，某些醫藥上可接受之賦形劑可能具有超過一種以上之功能，且可能提供替代性功能，端賴調配物中之賦形劑含量及調配物中所包含其他成分而定。
習此相關技藝之人士具有相關技藝之知識與能力來選擇適合本發明使用之適量之醫藥上可接受之賦形劑。此外，習此相關技藝之人士可取得許多說明醫藥上可接受之賦形劑且可能適用於選擇合適之醫藥上可接受之賦形劑之資訊。其實例包括「Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company)」、「The Handbook of Pharmaceutical Additives)(Gower Publishing Limited)」、及「The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)」。
本發明醫藥組成物係採用相關技藝上已知技術與方法製備。有些相關技藝上習用之方法說明於「Remington's Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company)」。
本發明一項態樣係有關一種固體口服劑型，如：錠劑或膠囊，其包含有效量之本發明化合物與稀釋劑或填料。合適之稀釋劑與填料包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、與預糊化澱粉)、纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素)、硫酸鈣、與二鹼價磷酸鈣。口服固體劑型可能再包括結合劑。合適之結合劑包括澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、與預糊化澱粉)、明膠、金合歡膠、藻酸鈉、藻酸、黃耆膠、關華豆膠、聚維酮(povidone)、與纖維素及其衍生物(例如：微晶纖維素)。口服固體劑型可能再包含崩解劑。合適崩解劑包括交鏈聚維酮(crospovidone)、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素(croscarmelose)、藻酸、與羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型可能再包含潤滑劑。合適之潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、與滑石。例如：錠劑可採用習知方法製備，並依下列方式調配：化合物，5mg；微晶纖維素，100mg；乳糖，100mg；澱粉乙醇酸鈉，30mg；硬脂酸鎂，2mg；總重237mg。膠囊可採用習知方法製備，並依下列方式調配：化合物，15mg；無水澱粉，178mg；硬脂酸鎂，2mg；總重195mg。
咸了解，本發明化合物亦可使用疫苗作為佐劑調配，以調節其活性。此等組成物可包含抗體(抗體群)或抗體片段(群)或抗原形成性組成份，包括(但不限於)：蛋白質、DNA、活或死的細菌與/或完整、失活或分裂病毒或病毒樣粒子、重組體蛋白質或其抗原形成性片段，可選擇地連同具有佐劑活性之一或多種其他組成份，包括(但不限於)：鋁鹽、油與水乳液、熱休克蛋白質、皂苷、脂質A製劑與衍生物、配醣脂、脂質體、其他TLR促效劑如：CpG DNA或類似藥劑、細胞素如：GM-CSF或IL-12或類似藥劑。
某些本發明化合物可能為強效免疫調節劑，因此應該小心操作。
【實施方式】
實例
下列實例說明本發明。此等實例無意限制本發明範圍，但可為熟悉此相關技藝之人士提供製備及使用本發明化合物、組成物、與方法之指南。雖然已說明本發明之特定具體實施例，但熟悉此相關技藝之人士咸了解，可能在不偏離本發明本質與範圍下進行各種不同變化與修飾。
咸了解，某些本發明化合物可能為強效免疫調節劑，因此應該小心操作。
可採用本文所述反應來製造具有各種不同如本文所定義基團(例如：R1、R2，等等)之本發明化合物。習此相關技藝者咸了解，若本文所述之特定取代基無法與本文說明之合成法相容時，可採用對反應條件安定之合適保護基保護取代基。合適之保護基及使用此等合適保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法係習此相關技藝者咸了解；其實例可參見T.Greene 與P.Wuts之Protecting Groups in Organic Synthesis(第4版)，John Wiley & Sons,NY(2006)。除非另有說明，否則所有起始物均得自商業供應商，且未進一步純化即使用。
本文說明之某些中間物化合物形成本發明另一態樣。
一般合成方法
本發明化合物可採用下列反應圖說明之合成法製備，習此有機化學技藝者很容易依其知識用於製備其他本發明化合物。此等反應圖提供之合成法適用於利用適當前體來製造具有不同R基團之本發明化合物，若需要時可以適當保護前體，以達成與本文所示反應之相容性。若需要時，可隨後脫除保護基，產生本文所揭示一般性質之化合物。雖然反應圖僅出示式(I-N)、(I-P)或(I)化合物，但其係供說明可用於製造本發明化合物之製程。中間物(用於製備本發明化合物之化合物)亦可呈鹽型。
方法1：取適當硝基-鹵苯甲醯胺(1A)，使用胺(其實例為烯丙基胺)，於鹼或金屬-介導之偶合條件下反應，產生苯胺(1B)。隨後經由適當條件還原硝基，將會產生二苯胺(1C)。與溴化氰反應，產生胺基苯并咪唑(1D)。胺基苯并咪唑與吡唑酸(1E)之間之肽偶合反應，產生醯胺苯并咪唑單體(1F)。由兩個分子之(1F)之間交叉複分解反應，產生不飽和二聚體(1G)， 其可氫化，產生飽和二聚體1H。
Figure 107147613-A0305-02-0165-45
方法2：兩個分子之適當硝基-鹵苯甲醯胺(2A)可使用二胺，於鹼或金屬-介導之偶合條件下處理，產生雙偶合苯胺(2B)。隨後由硝基經由適當條件進行雙還原，可產生二苯胺(2C)。與溴化氰反應，產生胺基苯并咪唑二聚體(2D)。雙胺(2D)與兩個分子之吡唑酸(2E)之間之肽偶合，產生醯胺基苯并咪唑二聚體(2F)。
Figure 107147613-A0305-02-0166-46
方法3：取氟硝基苯甲醯胺(3A)，使用單保護之二胺，於鹼或金屬-介導之偶合條件下處理，產生苯胺(3B)。隨後經由適當條件還原硝基，可產生二苯胺(3C)。與溴化氰反應，產生胺基苯并咪唑(3D)。由胺(3D)與吡唑酸(3E)之間進行肽偶合，產生醯胺基苯并咪唑(3I)，其可在適合胺保護基團之條件下脫除保護基，產生胺(3G)。胺(3G)可與適當鹵硝基苯甲醯胺(3H)偶合，產生(3I)；硝基還原，可產生二苯胺(3J)。使用溴化氰處理(3J)，產生胺基苯并咪唑(3K)，其可使用吡唑酸(3E)於醯胺偶合條件下處理，產生不對稱二聚體(3L)。
Figure 107147613-A0305-02-0167-47
方法4：取適當硝基-鹵苯甲醯胺(4A)，使用經單保護之二胺，於鹼或金屬-介導之偶合條件下處理，產生烯丙基苯胺(4B)。隨後經由適當條件還原硝基，可產生二苯胺(4C)。與溴化氰反應，產生胺基苯并咪唑(4D)。由胺(4D)與吡唑酸(4E)之間進行肽偶合，產生醯胺基苯并咪唑(4F)，其可在適合胺保護基團之條件下脫除保護基，產生胺(4G)。胺(4G)可與氟硝基苯甲醯胺(4H)偶合，產生(4I)，然後還原硝基，可產生二苯胺(4J)。使用溴化氰處理(4J)，產生胺基苯并咪唑(4K)，其可使用吡唑酸(4E)，於醯胺偶合條件下處理，產生不對稱二聚體(4L)。
Figure 107147613-A0305-02-0168-48
Figure 107147613-A0305-02-0169-49
方法5：由兩個分子之適當苯酚(5A)與雙-親電子物(如：二溴丙烷)反應，產生醚連接之二聚體(5B)。二聚體(5B)再與合適二胺反應，產生大環(5C)。還原硝基後，使用溴化氰處理，產生雙胺基苯并咪唑(5D)。與適當酸(5E)進行醯胺偶合，產生雙醯胺基苯并咪唑大環(5F)。
Figure 107147613-A0305-02-0169-50
方法6：由雙吡唑酸6A(方法8)與胺基苯并咪唑二聚體(6B)，於醯胺偶合條件下反應，產生醯胺基苯并咪唑大環(6C)，其中各R可相同或相異。
Figure 107147613-A0305-02-0170-51
方法7：由雙吡唑酸7A(方法8)與兩個分子之胺基苯并咪唑(7B)，於醯胺偶合條件下反應，產生吡唑-連接之二聚體(7C)。環封合複分解反應，產生不飽和大環(7D)，其可氫化，產生飽和醯胺基苯并咪唑大環(7E)。
Figure 107147613-A0305-02-0170-52
方法8：經取代之(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-羧酸酯(8C)之形成法可由經取代之1H-吡唑-羧酸酯(8A)與(5-氯戊-1-炔-1-基)三甲基矽烷進行N-烷基化，然後脫除矽烷基。4-碘-1H-吡唑-羧酸酯(8F)之形成法可由相應之1H-吡唑-羧酸(8D)酯化，然後使用1-碘吡咯啶-2,5-二酮進行碘化。由經取代之(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-羧酸酯(8C)與4-碘-1H-吡唑-羧酸酯(8F)進行鈀催化之偶合，形成炔基-連接之雙吡唑(8G)。炔基-連接之雙吡唑經過氫化後，水解，提供雙吡唑，用於上述方法6與7(6A/7A)。
Figure 107147613-A0305-02-0171-53
方法9：取適當硝基-鹵苯甲醯胺(9A)，使用經單保護之二胺(如：9B)，於鹼或金屬-介導之偶合條件下處理，產生偶合之苯胺(9C)。隨後脫除一級胺之保護基，可產生胺9D。第二個硝基-鹵苯甲醯胺(9E)可與胺9D，於鹼或金屬-介導之偶合條件下反應，產生雙-硝基二聚合苯甲醯胺(9F)。硝基經由適當條件進行雙重還原，可產生二苯胺(9G)。與溴化氰反 應，產生胺基苯并咪唑二聚體(9H)。雙胺9H與兩個分子之吡唑酸(9I)之間之肽偶合，產生醯胺基苯并咪唑二聚體(9J)。
Figure 107147613-A0305-02-0172-54
方法10：四苯胺(10A，由方法9或另一種一般方法製備)可使用異硫氰酸酯(10B)處理，直到反應完成。當完成步驟1時，添加EDC(或其他合適之偶合劑)與三乙基胺(或其他合適鹼)，且攪拌反應直到完成，產生醯胺基苯并咪唑二聚體(10C)。
方法10
Figure 107147613-A0305-02-0173-55
方法11：所有變數均如式(I-N)、(I-P)或式(I)中之定義。由經合適取代之鹵硝基苯甲醯胺(11A)與經單保護之二胺(如：11B)反應，產生硝基苯胺11C。脫除胺保護基團，產生胺11D，其可與鹵-硝基苯基化合物11E反應，產生雙-硝基11F。兩個硝基均還原，可產生雙-苯胺11G，其經溴化氰處理，產生雙胺基苯并咪唑11H。與吡唑酸(如：11I)進行醯胺偶合，可產生經取代之醯胺基苯并咪唑二聚體11J。當11J出現合適之官能基時，可能在此等基團進一步官能化，產生其他化合物，如：11K。
方法11：
Figure 107147613-A0305-02-0174-56
方法12：方法12中，RC2=R14，R17=R15與R16=RC1，所有其他變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。四苯胺(12A，由方法11、16或另一種一般方法製備)可使用異硫氰酸酯(如：12B)處理直到反應完成。當完成步驟1時，添加EDC(或其他合適之偶合劑)與三乙基胺(或其他合適鹼)，且攪拌反應至完成為止，產生醯胺基苯并咪唑二聚體(12C)。
方法12
Figure 107147613-A0305-02-0175-57
方法13：方法13中，所有變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。可利用此方法製備經取代之大環化合物。由經取代之鹵硝基苯基化合物(13A)使用合適之二胺(13B)(其在兩個胺基之間包含連接基(B))處理，產生胺13C。還原硝基後，使用溴化氰處理，可產生胺基苯并咪唑13D。13D與單-羧酸雙-吡唑(如：13E)(其在兩個吡唑之間包含連接基(C))之間進行之醯胺偶合，可產生醯胺基苯并咪唑(13F)。脫除胺基之保護基，可以加成至第二個經取代之鹵-硝基-苯基(13G)，產生硝基-酯13H。還原13H之硝基後，使用溴化氰處理，產生胺基苯并咪唑13I。吡唑酯水解後，可以形成大環醯胺，產生大環醯胺基苯并咪唑13J。當13J上出現合適之官能基時，此等基團可能進一步官能化，產生其他化合物，如：13K。
方法13
Figure 107147613-A0305-02-0176-58
方法14：-O-M1之定義為可選擇地經取代之(C1-C6烷基)氧，其係如式(I)、式(I-N)或式(I-P)中當q為0時之RA1之定義。所有其他變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。由經由上述一種一般合成方法製備之包含苯酚之二聚合醯胺基苯并咪唑(如：14A)，利用合適之烷化劑(如：烷基溴化物)與鹼(如：碳酸鉀)，於苯酚上進行烷基化。當14B上出現合適之官能基時，此等基團可能進一步官能化，產生其他化合物。
方法14
Figure 107147613-A0305-02-0177-59
方法15：所有變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。由經適當取代之鹵-硝基苯基化合物(15A)與包含連接基(B)之二胺(如：15B)反應，產生雙-硝基二聚體15C。還原兩個硝基，可產生四苯胺15D，其可經由以下兩種方法之一轉化成醯胺基苯并咪唑二聚體(15E)：1)使用溴化氰處理，產生雙胺基苯并咪唑後，與吡唑酸(如：15F)進行醯胺偶合；或2)使用異硫氰酸酯(15G)處理，直到完成反應，然後添加EDC(或其他合適之偶合劑)與三乙基胺(或其他合適之鹼)，且攪拌直到反應完成。當15E上出現合適之官能基時，此等基團可能進一步官能化，產生其他化合物。
方法15
Figure 107147613-A0305-02-0178-60
方法16：所有變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。由經適當取代之鹵-硝基苯基化合物(16A)與包含連接基(B)之經單保護之二胺(如：16B)反應，產生硝基-苯胺16C。脫除胺之保護基，產生胺16D，其可與鹵-硝基苯基化合物16E反應，產生雙-硝基二聚體16F。還原兩個硝基，可產生四苯胺16G，其可經由下列兩種方法之一轉化成醯胺基苯并咪唑二聚體(16H)：1)使用溴化氰處理，產生雙胺基苯并咪唑後，與吡唑酸(如：16I)進行醯胺偶合；或2)使用異硫氰酸酯(16J)處理直到完成反應，然後添加EDC(或其他合適之偶合劑)與三乙基胺(或其他合適之鹼)，且攪拌直到反應完成。當16H上出現合適之官能基時，此等基團可能進一步官能化，產生其他化合物。
方法16
Figure 107147613-A0305-02-0179-61
方法17：M2為C1-C6烷基或COOM2可為對苯甲基酯之氫解作用無活性之任何酯。所有其他變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。經取代之吡唑酯，如：(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-羧酸酯(17D)之形成法可由經取代之1H-吡唑-羧酸酯(17A)酯化，產生酯17B後，於光延(mitsunobu)條件下進行N-烷基化。4-碘-吡唑酯(17G)之形成法可由相應之吡唑-羧酸(17E)酯化後，使用1-碘吡咯啶-2,5-二酮(NIS)碘化。烷基化吡唑(如：17D)與4-碘-吡唑-酯(17G)進行鈀催化之偶合法，形成連接之雙吡唑(17H)。該連接之雙吡唑經過還原及氫解，可產生雙吡唑單酸(17I)。
方法17
Figure 107147613-A0305-02-0180-62
方法18：所有變數均如式(A)中之定義。取(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基-丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(18A)使用甲磺醯氯與三乙基胺處理。步驟1完成時，所得甲磺酸酯(18B)使用胺(NHRARB)與K2CO3處理，且於50-80℃下加熱反應直到完成，產生所需化合物(18C)。
方法18
Figure 107147613-A0305-02-0181-63
方法19：所有變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。由經由本文所述方法之一所製備之包含連接基(B)之經適當取代之雙-胺基苯并咪唑(19B)與可引進連接基(C)之雙吡唑(19A)及醯胺偶合劑反應，產生大環雙醯胺基苯并咪唑。
Figure 107147613-A0305-02-0181-64
方法20：所有變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。由經適當取 代之鹵-硝基苯基化合物(20A)與包含連接基(B)之經單保護之二胺(如：20B)反應，產生硝基-苯胺20C。於適當條件下還原硝基，可產生二苯胺20D，其可經由下列兩種方法之一轉化成醯胺基苯并咪唑20F：1)使用溴化氰處理後，與吡唑酸(如：20E)進行醯胺偶合；或2)使用異硫氰酸酯(20L)處理，直到完成反應，然後添加EDC(或其他合適之偶合劑)與三乙基胺(或其他合適之鹼)，且攪拌直到反應完成。脫除胺之保護基，產生胺20G，其可與鹵-硝基苯基化合物20H反應，產生二聚合硝基苯胺20I。還原硝基，可產生雙-苯胺20J，其可經由下列兩種方法之一轉化成醯胺基苯并咪唑二聚體(20K)：1)使用溴化氰處理，產生雙胺基苯并咪唑後，與吡唑酸(如：20M)進行醯胺偶合；或2)使用異硫氰酸酯(20N)處理直到完成反應，然後添加EDC(或其他合適之偶合劑)與三乙基胺(或其他合適之鹼)，且攪拌直到反應完成。當20K上出現合適之官能基時，此等基團可能進一步官能化，產生其他化合物。
方法20：
Figure 107147613-A0305-02-0183-65
方法21：所有變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。由兩個分子之經適當官能化硝基-鹵-苯基(21A)進行二聚合，產生包含連接基(A)之雙-硝基二聚體21B。21B再與胺或二胺反應，產生二苯胺21C。還原硝基，產生四苯胺21C，其可經由下列兩種方法之一轉化成醯胺基苯并咪唑二聚 體(21G)：1)使用溴化氰處理，產生雙胺基苯并咪唑後，與吡唑酸(如：21E)進行醯胺偶合；或2)使用異硫氰酸酯(21F)處理，直到完成反應，然後添加EDC(或其他合適之偶合劑)與三乙基胺(或其他合適之鹼)，且攪拌直到反應完成。當21G上出現合適之官能基時，此等基團可能進一步官能化，產生其他化合物。二聚合之一般實例為合適之硝基-苯酚(21H)與雙-鹵化物及鹼反應，產生雙-酚二聚體21J。
Figure 107147613-A0305-02-0184-66
方法22：所有變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。取如上述方法之一製備之經適當取代之胺基苯并咪唑(22A)與引進連接基(C)之雙吡唑(22B)及醯胺偶合劑反應，產生二聚合雙醯胺基苯并咪唑。當22C上出現合適官能基時，此等基團可能進一步官能化，產生其他化合物。
方法22
Figure 107147613-A0305-02-0185-67
方法23：所有變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。取如上述方法之一製備之經適當取代之胺基苯并咪唑(23A)與引進連接基(C)之單羧酸雙吡唑(23B)、及醯胺偶合劑反應，產生醯胺基苯并咪唑酯，如：23C。水解吡唑酯，可產生酸23D，其可與第二個胺基苯并咪唑(23E)偶合，產生二聚合雙醯胺基苯并咪唑(23F)。當23F上出現合適官能基時，此等基團可能進一步官能化，產生其他化合物。
Figure 107147613-A0305-02-0185-68
方法24：M2為C1-C6烷基或COOM2可為對苯甲基酯之氫解作用沒有活性之任何酯。所有其他變數均如式(I-N)、式(I-P)或式(I)中之定義。經取代之吡唑酯，如：(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-羧酸酯(24D)，其形成法可由經取代之1H-吡唑-羧酸酯(24A)酯化，產生酯24B後，於合適條件下(如：烷基鹵化物與鹼)進行N-烷基化。若使用(5-氯戊-1-炔-1-基)三甲基矽烷時，接著進行脫矽烷基化時，可產生吡唑酯24D。4-碘-吡唑酯(24G)之形成法可由相應之吡唑-羧酸(24E)酯化後，使用1-碘吡咯啶-2,5-二酮(NIS)碘化。由烷基化吡唑(如：24D)與4-碘-吡唑-酯(24G)進行鈀催化之偶合，形成連接之雙吡唑(24H)。該連接之雙吡唑經過還原與氫解，可產生雙吡唑單酸(24I)，其可進一步水解，產生雙吡唑二酸24J。
Figure 107147613-A0305-02-0186-69
咸了解，上述任何途徑中，將各種不同基團與部份基團引進分子中之確實合成步驟順序可能會有變化。習此相關技藝之操作者即有能力確定在不會 影響後續轉化與反應之製程中的一個步驟引進該基團或部份基團，並可依此選擇合成步驟。
本文說明之中間物與最終化合物之名稱係採用命名軟體ChemDraw Pro 12.0.2.1076 Plug-In inside of Perkin Elmer E-Notebook或MarvinSketch 5.11.4_b82(Chemaxon)產生。
習此相關技藝之操作者咸了解，某些例子中，此等程式可能以該化合物結構式來命名該化合物之互變異構物或異構物。咸了解，任何提及之已命名化合物或以結構式表示之化合物均計畫包括此等化合物之所有互變異構物或異構物及該等互變異構物與/或其異構物之任何混合物。
LCMS分析法條件之定義如下所示，且適用於所有化合物。
Figure 107147613-A0305-02-0187-70
Figure 107147613-A0305-02-0188-71
LCMS方法：LCMS方法C
儀器
LC：Shimadzu 10Avp(控制器、幫浦、與UV偵測器)
UV：Shimadzu 10AVp(214nm)
ELS：Sedere Sedex 75C(45C)
MS：PE Sciex Single Quadrupole 150EX極性(正)；模式(型態)；掃瞄時間(0.33s)；步進(0.2m/z)毛細管V(5500)；錐電壓V(25-45)
--------------------------------------------------------
-或Waters ZQ Single Quadrupole極性(正)；模式(連續)；掃瞄時間(0.25s)毛細管V(3500)；錐電壓V(25-35)
自動取樣器：CTC Leap；3uL環；預設注射體積=2uL(預設)
管柱：Thermo Hypersil Gold(C18,20x2.1mm,1.9u粒子直徑)
Heater：Phenomenex 50-55℃
溶劑A：H2O,0.02% TFA
溶劑B：MeCN,0.02% TFA
Figure 107147613-A0305-02-0189-72
LCMS方法：LCMS方法D
儀器
LC：Waters Acquity二元溶劑處理器，管柱處理器55C
自動取樣器：CTC Leap PAL自動取樣器
UV：Waters Acquity PDA(210-360nm)
ELS：Waters Acquity ELSD(50C)或Sedere Sedex 75C(45C)
MS：Waters Acquity SQD極性(正或負)；模式(連續)；掃瞄時間(0.15s)毛細管V(3500)；錐電壓V(25-35)；
管柱：Thermo Hypersil Gold(C18,20x2.1mm,1.9u粒子直徑)
溶劑A：H2O,0.02% TFA
溶劑B：MeCN,0.02% TFA
Figure 107147613-A0305-02-0189-73
LCMS方法：LCMS方法E
儀器
LC：Waters Acquity I-級二元溶劑處理器，管柱處理器55C
自動取樣器：CTC Leap PAL 3自動取樣器
UV：Waters Acquity PDA(210-360nm)
ELS：Waters Acquity ELSD(50C)或Sedere Sedex 85C(45C)
MS：Waters Acquity QDa質量偵測器極性(正或負)；模式(連續)；掃瞄時間(10Hz)毛細管kV(0.8)；錐電壓V(12)；
管柱：Thermo Hypersil Gold(C18,20x2.1mm,1.9u粒子直徑)
溶劑A：H2O,0.02% TFA
溶劑B：MeCN,0.02% TFA
Figure 107147613-A0305-02-0190-74
LCMS方法：LCMS方法F
儀器
LC：Waters Acquity二元溶劑處理器，管柱處理器55C
自動取樣器：CTC Leap PAL自動取樣器
UV：Waters Acquity PDA(210-360nm)
ELS：Waters Acquity ELSD(50C)或Sedere Sedex 75C(45C)
MS：Waters Acquity SQD極性(正或負)；模式(連續)；掃瞄時間(0.15s)毛細管V(3500)；錐電壓V(25-35)；
管柱：Waters BEH(C18,30x2.1mm,1.7u粒子直徑)
溶劑A：H2O,0.02% TFA
溶劑B：MeCN,0.02% TFA
Figure 107147613-A0305-02-0191-75
LCMS方法：LCMS方法G
UPLC分析法係於Acquity UPLC CSH C18管柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm填充直徑)上，於40℃下進行。
所採用之溶劑為：
A=0.1% v/v甲酸之水溶液。
B=0.1% v/v甲酸之乙腈溶液。
所採用之梯度為：
Figure 107147613-A0305-02-0191-76
UV檢測係波長210nm至350nm之訊號總和。
注射體積：0.5ul
MS條件
MS：Waters ZQ
電離化模式：交替掃瞄正電荷與負電荷電噴灑掃瞄
LCMS方法：LCMS方法H
UPLC分析法係於Acquity UPLC CSH C18管柱(50mm x2.1mm i.d.1.7μm填充直徑)上，於40℃下進行。
所採用之溶劑為：
A=10mM碳酸氫銨水溶液，使用氨溶液調整至pH 10。
B=乙腈。
所採用之梯度為：
Figure 107147613-A0305-02-0192-77
UV檢測係波長210nm至350nm之訊號總和。
注射體積：0.3ul
MS條件
MS：Waters ZQ
電離化模式：交替掃瞄正電荷與負電荷電噴灑
LCMS方法：LCMS方法I
UPLC分析法係於Acquity UPLC CSH C18管柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm填充直徑)上，於40℃下進行。
所採用之溶劑為：
A=10mM碳酸氫銨水溶液，使用25%氫氧化銨溶液調整至pH 10。
B=乙腈
所採用之梯度為：
Figure 107147613-A0305-02-0192-78
UV檢測係波長210nm至350nm之訊號總和。
注射體積：0.5uL
MS條件
MS：Waters Acquity SQD或QDa質量偵測器
電離化模式：交替掃瞄正電荷與負電荷
LCMS方法：LCMS方法J
UPLC分析法係於Acquity UPLC CSH C18管柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm填充直徑)上，於40℃下進行。
所採用之溶劑為：
A=0.1% v/v甲酸之水溶液。
B=0.1% v/v甲酸之乙腈溶液。
所採用之梯度為：
Figure 107147613-A0305-02-0193-79
UV檢測係波長210nm至350nm之訊號總和。
注射體積：0.5uL
MS條件
MS：Waters Acquity SQD或QDa質量偵測器
電離化模式：交替掃瞄正電荷與負電荷
LCMS方法：LCMS方法K
UPLC分析法係於AcquityUPLC CSH C18管柱(50mm x 2.1mm i.d.1.7μm填充直徑)上，於40℃下進行。
所採用之溶劑為：
A=0.1% v/v TFA之水溶液。
B=0.1% v/v TFA之乙腈溶液。
所採用之梯度為：
Figure 107147613-A0305-02-0194-80
UV檢測係波長210nm至350nm之訊號總和。
注射體積：0.5uL
MS條件
MS：Waters Acquity SQD或QDa質量偵測器
電離化模式：交替掃瞄正電荷與負電荷電噴灑
LCMS方法：LCMS方法L
儀器
LC：Waters Acquity I-級二元溶劑處理器，I-級管柱處理器55C
自動取樣器：CTC PAL 3自動取樣器
UV：Waters Acquity PDA(210-360nm)
ELS：Sedere Sedex 85C(45C)
MS：Waters Acquity QDa質量偵測器極性(正或負)；模式(連續)；掃瞄時間(10Hz)毛細管kV(0.8)；錐電壓V(12)；
管柱：Thermo Hypersil Gold(C18,20x2.1mm,1.9u粒子直徑)
溶劑A：H2O,0.02% TFA
溶劑B：MeCN,0.02% TFA
Figure 107147613-A0305-02-0194-81
 2.00 停止
LCMS方法：LCMS方法M
LCMS分析法係於Waters Sunfire C18管柱(50mm x 3.0mm i.d.5μm填充直徑)上，於環境溫度下，於Agilent 1200 HPLC上，採用機型6140 Quad MS進行。
所採用之溶劑為：A=0.1% v/v TFA之水溶液。B=0.1% v/v TFA之乙腈溶液。
所採用之梯度為：
Figure 107147613-A0305-02-0195-82
UV檢測波長(頻寬8)：220nm與254nm。
注射體積：1ul
MS條件
MS：Agilent 6140 Quad MS
電離化模式：正電荷
LCMS方法：LCMS方法N
LCMS分析法係於Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18(150mm x 4.6mm,i.d.5μm填充直徑)上，於環境溫度下，於Agilent 1200 HPLC上，採用機型6140 Quad MS進行
所採用之溶劑為：A=0.1% v/v TFA之水溶液。B=0.1% v/v TFA之乙腈溶液。
所採用之梯度為：
Figure 107147613-A0305-02-0195-83
UV檢測波長(頻寬8)：220nm與254nm
注射體積：1ul
MS條件
MS：Agilent 6140 Quad MS
電離化模式：正電荷
本說明書中採用下列縮寫：
Figure 107147613-A0305-02-0196-85
Figure 107147613-A0305-02-0197-86
Figure 107147613-A0305-02-0198-87
Figure 107147613-A0305-02-0199-88
中間物1
Figure 107147613-A0305-02-0199-89
步驟1：4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0199-90
取4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲基酯(1000mg,4.07mmol)於NH4OH(10mL,77mmol)中於室溫下攪拌24h。反應溫度隨後升高至50℃下2h。再加2mL(~3.7eq)NH4OH至容器中。再於50℃下攪拌2h後(共4h)，反應冷卻至RT。固體過濾，及使用冷水潤洗。固體在抽吸真空(house vacuum)下乾燥及冷凍乾燥，產生4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(710mg,2.99mmol,73%產率)之黃褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.31(br.s.,1 H),8.06(d,J=1.77Hz,1 H),7.88(d,J=1.77Hz,1 H),7.81(br.s.,1 H),4.02(s,3 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.71min,[M+H]+=230.9
步驟2：4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0199-91
取4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(1g,4.34mmol)懸浮於無水DCM(15mL)，及於室溫下攪拌。在反應中滴加BBr3(17.4mL,1M之DCM溶液)。該迅速形成之漿液於室溫與氮氣下攪拌。反應倒至冰水(300mL)中，激烈攪拌30min。所得懸浮液過濾，且乾燥固體，產生標題化合物(610mg,2.82mmol,65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.53(br.s.,1 H),8.17(br.s.,1 H),7.92(s,1 H),7.72(s,1 H),7.66(br.s.,1 H).LC-MS (LCMS方法D)Rt=0.60min,[M+H]+=217
中間物2
4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0200-92
Figure 107147613-A0305-02-0200-93
步驟1：
3-甲基-1-(5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0200-94
取含3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(22g,143mmol)、(5-氯戊-1-炔-1-基)三甲基矽烷(24.94g,143mmol)、K2CO3(39.4g,285mmol)、與DMF(4 mL)之混合物於60℃與氮蒙氣下攪拌一夜。混合物隨後溶於DCM，及使用水洗滌。有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，減壓濃縮，及經矽膠管柱層析法純化(石油醚/EtOAc=10：1)，產生3-甲基-1-(5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(12.5g,42.7mmol,30%產率)之無色油狀物。LCMS(LCMS方法A)：Rt=2.43min,[M+H]+=293
步驟2：
3-甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0201-95
取含3-甲基-1-(5-(三甲基矽烷基)戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(37.7g,129mmol)、K2CO3(44.5g,322mmol)、與EtOH(800mL)之混合物於室溫下攪拌一夜。混合物隨後過濾，及取濾液減壓濃縮。殘質溶於DCM，使用水洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮，產生3-甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(20g,91mmol,70.4%產率)之無色油狀物。LCMS(LCMS方法A)：Rt=2.08min,[M+H]+=221
步驟3：
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0201-96
取含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20g,130mmol)、(溴甲基)苯(22.2g,130mmol)、K2CO3(26.9g,195mmol)、與DMF(200mL)之混合物於60℃下攪拌一夜。混合物隨後溶於DCM，使用水洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾，減壓濃縮、與經矽膠管柱層析法純化(石油醚/EtOAc=10：1)，產生1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸苯甲基酯(31.4g,129mmol,99%產率)之無色油狀物。LCMS(LCMS方法A)：Rt=2.09min,[M+H]+=245
步驟4：
1-乙基-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0202-97
取含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯(31.6g,129mmol)、1-碘吡咯啶-2,5-二酮(34.9g,155mmol)與DMF(400mL)之混合物於90℃下攪拌2天。混合物隨後冷卻至室溫，溶於DCM溶液，及使用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。有機層經無水Na2SO4脫水，過濾，減壓濃縮，及經管柱層析法純化(石油醚/EtOAc=10：1)，產生1-乙基-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯(42.6g,115mmol,89%產率)。LCMS(LCMS方法A)：Rt=2.31min,[M+H]+=371
步驟5：
4-(5-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-乙基 -3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0202-98
取含3-甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(10.0g,45.4mmol)、1-乙基-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯(16.8g,45.4mmol)、碘化亞銅(I)(0.864g,4.54mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.319g,0.454mmol)、與Et3N(200mL)之混合物於60℃與氮蒙氣下攪拌一夜。混合物隨後溶於DCM，及使用水洗滌。有機相經無水Na2SO4脫水，過濾，減壓濃縮，及經矽膠管柱層析法純化(石油醚/EtOAc=5：1)，產生4-(5-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯(9.5g,20.5mmol,45.3%產率)之黃色固體。LCMS(LCMS方法B)：Rt=2.66min,[M+H]+=463
步驟6：
4-(5-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0203-99
取含4-(5-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯(19.0g,41.10mmol)、10% Pd/C(0.22g,2.05mmol)、與THF(500mL)之混合物於室溫與氫蒙氣(4atm)下攪拌2天。反應混合物隨後過濾及減壓濃縮。所得殘質自EtOAc/石油醚(1：5,v/v)中再結晶，產生4-(5-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸(10.5g,27.90mmol,67.9%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ NMR(400MHz,CDCl,v/v)，產生4-(5-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-吡唑-5-羧酸(10.5g,27.90mmol,67.9%產率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.63(s,1H),4.57-4.48(m,4H),4.38-4.32(m,2H),2.74-2.62(m,2H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),1.91-1.86(m,2H),1.59-1.54(m,2H),1.45-1.37(m,8H).LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.59min,[M+H]+=377
步驟7：
4-4-(7-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)庚基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0203-100
於室溫下，在含4-(5-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(9.0g,23.9mmol)之MeOH(120mL)與水(120mL)之懸浮液中添加2M NaOH溶液(60mL,119.5mmol)。於室溫下攪拌反應混合物30min。隨後在混合物中添加6M HCl溶液，酸化至pH 4，此時有固體從反應混合物中沉澱。過濾收集固體，及減壓乾燥，產生4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(6.5g,18.7mmol,78.1%產率)之白色固體。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.57(s,1H),4.40-4.34(m,4H),2.53(t,J=7.6Hz,2H),2.16(s,3H),2.09(s,3H),1.74-1.67(m,2H),1.44-1.37(m,2H),1.27-1.16(m,5H).LCMS (LCMS方法A)：Rt=1.40min,[M+H]+=349
中間物3
(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
Figure 107147613-A0305-02-0204-101
在含1H-咪唑(13.4g,197mmol)之DCM溶液(100mL)中添加3-溴丙-1-醇(13.7g,99mmol)，然後慢慢添加第三丁基氯二甲基矽烷(17.8g,118mmol)之DCM溶液(20ml)。於室溫下3hr後，反應濃縮至~100Ml，倒至EtOAc(800mL)中，使用5%檸檬酸水溶液(2 x 200mL)與鹽水洗滌。有機層經MgSO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物(10.0g,39.5mmol,40%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.78(t,J=5.70Hz,2 H),3.56(t,J=6.46Hz,2 H),2.07(t,J=5.83Hz,2 H),0.94(s,9H),0.11(s,6 H)
中間物4
2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二胺
Figure 107147613-A0305-02-0204-102
Figure 107147613-A0305-02-0204-103
步驟1：雙(4-甲基苯磺酸)2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基酯
Figure 107147613-A0305-02-0204-104
在0℃之含2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二醇(10.0g,61.7mmol)之吡啶(150mL)中，以5分鐘時間添加4-甲基苯-1-磺醯氯(29.4g,154mmol)，且加熱反應至55℃。1天後，使用冰水中止反應，且過濾收集所得固體，溶於DCM(200mL)，及使用5% aq H2SO4(100mL X 3)洗滌。有機層經Na2SO4脫水，及濃縮，產生標題化合物(27.3g,58.0mmol,94%產率)之白色固體。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.750min,[M+H]+=470.9
步驟2：1,4-二疊氮基-2,2,3,3-四氟丁烷
Figure 107147613-A0305-02-0205-105
取含雙(4-甲基苯磺酸)2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基酯(10.0g,21.3mmol)與疊氮化鈉(5.53g,85.0mmol)之DMF(40mL)於110℃下攪拌一夜。使用NaClO(aq)中止反應，及使用DCM(5mL X 3)萃取。合併之有機層使用水(10mL)洗滌，經Na2SO4脫水，及濃縮，產生標題化合物(3.5g,16.5mmol,78%產率)。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.520min,[M+H]+=213.1
步驟3：2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二胺
Figure 107147613-A0305-02-0205-106
在含1,4-二疊氮基-2,2,3,3-四氟丁烷(36.0g,170mmol)之MeOH(350mL)溶液中添加10%碳載Pd(18.1g,17.0mmol)。反應混合物於40℃與氫氣(4atm)下攪拌16hr。混合物通過寅式鹽(Celite)片過濾，使用MeOH洗滌，及取濾液真空濃縮，產生標題化合物(22.0g,124mmol,73%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.12-3.37(m,4 H),1.43(br.s.,4 H)。
中間物5
異硫氰酸1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基酯
Figure 107147613-A0305-02-0205-107
在1L圓底燒瓶中添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(25g,162mmol)與DCM(500mL)。在此不均相溶液中添加DMF(0.1mL,1.291mmol)後，慢慢添加草醯氯(15.61mL,178mmol)。添加期間。出現起泡，於室溫下攪拌1hr後，真空排除揮發物，粗產物與二氯甲烷(各100mL)共同蒸發兩次。推斷其為100%產率，且粗產物(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(28.0g,162mmol,100%產率))直接用於下一個反應。
在乾燥之1L圓底燒瓶中添加KSCN(18.92g,195mmol)與丙酮(463ml)。此透明之均勻溶液冷卻至0℃。於0℃下攪拌5min.後，添加含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(28g,162mmol)之丙酮溶液(25mL)。一旦添加完畢後，使反應於0℃下攪拌。1min.後，再添加KSCN(~2g)，且再攪拌反應20min.。此時，添加己烷(200mL)至反應混合物中，粗製不均相溶液真空濃縮至三分之一體積。重覆添加己烷與濃縮之過程兩次(各300mL己烷)。最後一次濃縮後，添加己烷(200mL)，且過濾排除固體，使用己烷(100mL)潤洗。所得澄清淡黃色濾液濃縮，及經層析法純化(330g Gold矽石管柱；使用0-20% EtOAc/己烷溶離)。在~7% EtOAc/己烷時溶出所需產物。合併所需溶出份，及濃縮，產生異硫氰酸1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基酯(27.5g,139mmol,86%產率)之透明無色液體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.77(s,1 H),4.54(q,J=7.10Hz,2 H),2.34(s,3 H),1.44(t,J=7.22Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.16min,[M+H]+=196.1。該醯基異硫氰酸酯產物會隨時間降解，因此製成~0.4M 1,4-二
Figure 107147613-A0305-02-0206-449
烷溶液，冷凍，避免/減緩降解。此溶液解凍，直接用於下一個反應。
中間物6
(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0207-108
步驟1：(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0207-109
取含4-氟-3-硝基苯甲醯胺(10.0g,54.3mmol)、(E)-(4-胺基丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(10.62g,57.0mmol)與K2CO3(15.01g,109mmol)之DMSO(200mL)混合物於室溫下攪拌一夜。反應倒至水(2000mL)中，並攪拌30min.。過濾收集所得固體，產生標題化合物(18.3g,52.2mmol,96%產率)。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.38min,[2M+H]+=700.5
步驟2：(E)-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0208-110
在含(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(18.3g,52.2mmol)之DMF(300mL)中添加氯化亞錫二水合物(58.9g,261mmol)。於室溫下攪拌一夜後，滴加該反應至sat aq NaHCO3(2000mL)，使用EtOAc(5 X 500mL)萃取。合併之有機層使用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物(16.5g,51.5mmol,99%產率)之黃色油狀物。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.275min,[M-BOC+H]+=221.1
步驟3：(E)-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0208-111
取含(E)-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(16.5g,51.5mmol)與溴化氰(8.18g,77mmol)之THF(200mL)混合物加熱至回流一夜。反應冷卻至室溫，使用sat aq NaHCO3(500mL)稀釋，使用EtOAc(5 X 300mL)萃取。合併之有機層使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠純化，使用50：1至20：1 DCM之MeOH溶液(+3% NH4OH)溶離，產生標題化合物(13.7g,39.7mmol,77%產率)之灰白色固體。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.150min,[M+H]+=346.1
步驟4：(E)-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0209-112
在0℃之含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(9.17g,59.5mmol)之DCM(500mL)中添加EDC(20.53g,107mmol)與HOBT(18.22g,119mmol)。15min後，添加含(E)-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(13.7g,39.7mmol)之DME(50mL)混合物後，添加TEA(27.6mL,198mmol)。反應回升至RT，攪拌一夜，及濃縮。殘質加水(500mL)稀釋，使用乙酸乙酯(3 X 300mL)萃取，且合併之有機相使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠純化，使用50：1至20：1DCM：MeOH溶離，產生粗產物，其使用DCM(300mL)洗滌，過濾收集，產生標題化合物(14.0g,29.1mmol,73%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm12.84(s,1 H),8.00-7.97(m,2 H),7.80-7.78(m,1 H),7.49(d,J=8.4Hz,1 H),7.34(s,1 H),6.95(t,J=5.5Hz,1 H),6.66(s,1 H),5.73-5.65(m,2 H),4.83(d,J=4.3Hz,2 H),4.62(q,J=7.0Hz,2 H),3.52(s,2 H),2.18(s,3 H),1.38-1.33(m,12 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.409min,[M+H]+=482.0
步驟5：(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0209-113
在含(E)-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(3.00g,6.23mmol)之二
Figure 107147613-A0305-02-0209-450
烷(60mL)懸浮液中依序添加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0209-451
烷溶液(15.6mL,62.3mmol) 與MeOH(15mL)，以溶解一些殘留固體。於室溫下30min後，反應混合物轉呈混濁，攪拌約3天。過濾收集所得固體，及使用DCM洗滌，產生標題化合物(2.0g,4.8mmol,77%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 7.97-8.09(br.s.,1 H),7.82(d,J=8.11Hz,1 H),7.50(d,J=8.11Hz,1 H),7.38(br.s.,1 H),6.70(s,1 H),5.97-6.08(m,1 H),5.68-5.80(m,1 H),4.91(d,J=4.31Hz,2 H),4.60(q,J=6.67Hz,2 H),3.42(br.s.,2 H),2.18(s,3 H),1.36(t,J=6.97Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.53min,[M+H]+=382.2
中間物7
1-(5-(5-(乙氧基羰基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0210-114
步驟1：3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0211-115
取含3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(50mg,0.396mmol)與KHCO3(47.6mg,0.476mmol)之DMSO(2mL)混合物攪拌30min，添加(溴甲基)苯(0.045mL,0.377mmol)。於室溫下攪拌混合物4h，使用EtOAc(20mL)稀釋，使用水與鹽水洗滌，及經Na2SO4脫水。混合物過濾，及濃縮，且殘質經管柱層析法純化(Combiflash，0-50% EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物(66mg,0.305mmol,77%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.19(br.s.,1 H)7.34-7.48(m,5 H)6.52(s,1 H)5.29(s,2 H)2.27(s,3 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.86min,[M+H]+=216.9
步驟2：3-甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0211-116
取含DIAD(25.9mL,133mmol)與三苯基膦(34.9g,133mmol)之四氫呋喃(THF)(600mL)混合物於0℃下攪拌30min，隨後添加戊-4-炔-1-醇(11.36mL,122mmol)。攪拌混合物30min，添加3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯(24g,111mmol)。使其回升至RT，並攪拌一夜。使用EtOAc(1000mL)稀釋反應，使用飽和NaHCO3、與鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。油狀殘質使用10% EtOAc之己烷溶液(500mL)處理，形成白色沉澱物。濾出沉澱物，使用10% EtOAc之己烷溶液洗滌。合併之濾液濃縮，且殘質經管柱層析法純化(Combiflash,0-15% EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物(27.5g,97mmol,88%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.34-7.47(m,5 H)6.68(s,1 H)5.33(s,2 H)4.63(t,J=7.03Hz,2 H)2.30(s,3 H)2.19-2.26(m,2 H)2.09(quin,J=7.09Hz,2 H)1.97(br.s.,1 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.21min,[M+H]+=283.0
步驟3：1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0212-117
取草醯氯(5.68ml,64.9mmol)加至RT與N2下含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(5g,32.4mmol)之DCM(40mL)懸浮液中，添加2滴DMF。於室溫下攪拌混合物2小時，濃縮及真空乾燥。添加乙醇(50ml，856mmol)，且於室溫下攪拌混合物1小時。反應濃縮，及真空乾燥，產生淡黃色油狀物，其溶於EtOAc(100mL)，使用飽和NaHCO3與鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，且所得殘質真空乾燥，產生標題化合物(5.5g,30.2mmol,93%產率)之淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.63(s,1 H)4.56(q,J=7.11Hz,2 H)4.35(q,J=7.11Hz,2 H)2.30(s,3 H)1.44(t,J=7.28Hz,3 H)1.39(t,J=7.28Hz,3 H).LCMS(LCMS方法E)：Rt=0.81min,[M+H]+=183.1.
步驟4：1-乙基-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0212-118
取含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(5.5g,30.2mmol)與NIS(8.15g,36.2mmol)之DMF(100mL)混合物加熱至90℃，並於N2下攪拌3天。反應冷卻至RT，使用EtOAc(200mL)稀釋，使用飽和Na2S2O3、5% LiCl、與鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，且所得殘質經管柱層析法純化(Combiflash,0-7% EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物(9.1g,29.5mmol,98%產率)之無色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.57(q,J=7.03Hz,2 H)4.43(q,J=7.03Hz,2 H)2.32(s,3 H)1.45-1.50(m,3 H)1.39-1.45(m,3 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.12min,[M+H]+=308.9
步驟5：4-(5-(5-((苯甲基氧)羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-乙 基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0213-119
在已先經過氮氣吹掃之燒瓶中添加Cs2CO3(23.08g,70.8mmol)、1,10-鄰二氮菲(1.915g,10.63mmol)、氯化亞銅(I)(0.175g,1.771mmol)、3-甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-吡唑-5-羧酸苯甲基酯(10g,35.4mmol)、1-乙基-4-碘-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(13.10g,42.5mmol)、Pd[P(鄰甲苯基)3]2(0.760g,1.063mmol)、與脫氣之甲苯(100mL)。混合物脫氣15min，加熱至100℃，並於N2下攪拌一夜(18hr)。反應冷卻至RT，使用EtOAc稀釋。濾出無機固體，及使用EtOAc洗滌。合併之有機相濃縮，殘質經矽膠層析法純化(EtOAc/己烷0-25%)，產生標題化合物(11.38g,24.60mmol,69.5%產率)之無色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.34-7.47(m,5 H)6.68(s,1 H)5.31(s,2 H)4.67(t,J=7.03Hz,2 H)4.51(q,J=7.19Hz,2 H)4.39(q,J=7.03Hz,2 H)2.51(t,J=7.28Hz,2 H)2.31(s,3 H)2.29(s,3 H)2.17(t,J=7.15Hz,2 H)1.40(t,J=7.03Hz,6 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.43min,[M+H]+=463.3
步驟6：1-(5-(5-(乙氧基羰基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0213-120
在已添加4-(5-(5-((苯甲基氧)羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊-1-炔-1-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(11.3g,24.43mmol)與Pd/C(2.60g,2.443mmol)之燒瓶中添加乙醇(200mL)。使用N2然後氫氣(利用氣球)吹掃燒瓶，且於H2蒙氣下攪拌混合物一夜(18hr)。濾出觸媒，取濾液真空濃縮，產生標題化合物(8.89g,23.62mmol,97%產率)之白色固體。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.14(br.s.,1 H)6.57(s,1 H)4.33-4.43(m,4 H)4.28(m,J=7.09Hz,2 H)2.51-2.56(m,2 H)2.16(s,3 H)2.10(s,3 H)1.72(m,J=7.34Hz,2H)1.41(m,J=7.58Hz,2 H)1.25-1.31(m,6 H)1.16-1.24(m,2 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.07min,[M+H]+=377.2
實例1
1,1'-((2R,3R)-2,3-二羥基丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0214-121
Figure 107147613-A0305-02-0214-122
步驟1：(4R,5R)-4,5-雙(疊氮基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷
Figure 107147613-A0305-02-0215-123
取含((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯)(3.874g,8.23mmol)與疊氮化鈉(1.338g,20.58mmol)之DMF(20mL)混合物於80℃下加熱15h。反應真空濃縮，以排除DMF，且殘質溶於DCM/水。取該雙相溶液轉移至分液漏斗，且分層。DCM層使用水洗滌2次，使用鹽水洗滌一次，經Na2SO4脫水，過濾，與真空濃縮，產生標題化合物之淺黃色液體(1.564g；7.37mmol,90%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.l0(dd,J=2.78,1.26Hz,2 H)3.55-3.66(m,2 H)3.32-3.44(m,2 H)1.51(s,6 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.89min,[M+H]+=214.0
步驟2：((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)二甲烷胺
Figure 107147613-A0305-02-0215-124
於開口之250mL RB燒瓶中，在室溫之含(4R,5R)-4,5-雙(疊氮基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(1.561g,7.36mmol)之無水THF(30mL)溶液中，以10分鐘時間滴加2M LiAlH4之THF溶液(3.68mL,7.36mmol)。隨後使用THF(30mL)稀釋反應，且攪拌混合物30min。滴加1.24mL飽和Na2SO4水溶液至反應中，以中止反應。中止後之黃色反應攪拌10min，且讓其沉降。過濾排出所得固體，取濾液經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物之淺黃色油狀物(977mg,6.1mmol,83%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.72-3.91(m,2 H)2.71-3.11(m,4 H)1.18-1.65(m,6 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.11min,[M+H]+=161.0
步驟3：4,4'-((((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基)) 雙(脲二基))雙(3-硝基苯甲醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0216-125
取含4-氟-3-硝基苯甲醯胺(2.233g,12.13mmol)、((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)二甲烷胺(0.9713g,6.06mmol)、與K2CO3(1.843g,13.34mmol)之DMSO(20mL)混合物於70℃下攪拌90min。反應稍微冷卻，使用200mL水稀釋，所得橙色懸浮液激烈攪拌60min，過濾單離，過濾之固體於布氏漏斗(Buchner funnel)上乾燥20min。該微濕的固體移至包含Et2O之燒杯中，且利用藥杓進一步壓碎固體，以排除固體中的過量水。過濾單離所得固體，移至250mL RB燒瓶，及於56℃真空烘箱中乾燥3天，產生標題產物(2.31g,4.73mmol,78%產率)之黃色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.66(d,J=2.27Hz,2 H)8.50(t,J=5.56Hz,2 H)7.98-8.10(m,4 H)7.34(br.s.,2 H)7.19(d,J=9.09Hz,2 H)4.22(br.s.,2 H)3.64-3.86(m,4 H)1.38(s,6 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.78min,[M+H]+=489.2
步驟4：4,4'-((((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基))雙(脲二基))雙(3-胺基苯甲醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0216-126
取含有含4,4'-((((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基))雙(脲二基))雙(3-硝基苯甲醯胺)(2.293g,4.69mmol)與10%濕Pd/C (230mg)之NMP(25mL)混合物之250mL RB燒瓶，抽氣並置於室溫之氫氣球下18h，然後於80℃下加熱20h。反應隨後冷卻，通過Celite®過濾，同時使用4mL NMP洗滌。取包含產物之濾液呈含於NMP之溶液直接用於下一個反應。LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.50min,[M+H]+=429.2
步驟5：1,1'-(((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基))雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0217-127
取含4,4'-((((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基))-雙(脲二基))雙(3-胺基苯甲醯胺)(1.0g,2.334mmol)之NMP(16mL)溶液使用溴化氰(0.618g,5.83mmol)處理，於室溫下攪拌該均質反應3hrs。再添加溴化氰(0.618g)，且於室溫下攪拌反應18hrs。然後再加溴化氰(1.236gm,5.0eq.)，且於室溫下攪拌反應。5.5hrs後，反應於72℃下加熱55min，冷卻，添加160mL EtOAc稀釋。所得懸浮液攪拌20min，且過濾單離固體，使用EtOAc洗滌。取所得深綠色吸濕固體移至小瓶中，於40℃真空烘箱中乾燥3天，產生標題產物(1.35g,2.11mmol,90%產率)之深褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.99(br.s.,1 H)8.87(br.s.,3 H)8.10(br.s.,2 H)7.85-7.91(m,4 H)7.68(d,J=9.09Hz,2 H)7.49(br.s.,2 H)4.69-4.76(m,2 H)4.55-4.63(m,2 H)4.36(br.s.,2 H)1.25(s,6H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.40min,[M+H]+=479.2
步驟6：1,1'-(((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基))雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0218-128
取含1,1'-(((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基))雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二氫溴酸鹽(0.6647g,1.038mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.32g,2.076mmol)、HATU(0.868g,2.284mmol)、與DIPEA(1.088mL,6.23mmol)之NMP(4mL)混合物於140℃之微波反應器中加熱30min。反應直接經由逆相HPLC純化(Gilson®,13-43% MeCN/0.1%TFA水，15min梯度，Luna管柱)。合併所需溶出份，真空濃縮，及置於高度真空下15h，產生標題產物(140.0mg,0.143mmol,13.7%產率)之深色綠色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.94(br.s.,2 H)7.98(s,4 H)7.66-7.76(m,2 H)7.47(d,J=8.59Hz,2 H)7.38(br.s.,2 H)6.86(s,2 H)4.75(d,J=10.11Hz,2 H)4.55-4.69(m,6 H)4.40(br.s.,2 H)2.05(s,6 H)1.37(t,J=7.20Hz,6 H)1.14(s,6 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.84min,[M+H]+=751.6
步驟7：1,1'-((2R,3R)-2,3-二羥基丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0218-129
取1,1'-(((4R,5R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4,5-二基)雙(亞甲基))雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二- 三氟乙酸鹽(113.8mg,0.116mmol)溶於甲酸(3.0mL)與水(0.3mL)，及於室溫下攪拌4天。反應於室溫下真空濃縮，產生綠色固體。粗製固體使用1.4mL DMSO稀釋，及經HPLC純化(Gilson® Autoprep，酸性Luna管柱，5-35% MeCN：0.1%TFA水，7min梯度)。取所需溶出份真空濃縮，及置於高度真空下3天，產生1,1'-((2R,3R)-2,3-二羥基丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二-三氟乙酸鹽(27mg,0.029mmol,24.7%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.89(br.s.,2 H)8.00(s,4 H)7.79(d,J=8.34Hz,2 H)7.55(d,J=8.34Hz,2 H)7.35(br.s.,2 H)6.59(s,2 H)5.50(br.s,2H),4.51-4.67(m,4 H)4.27-4.47(m,4 H)4.09(br.s.,2 H)2.09(s,6 H)1.32(t,J=7.07Hz,6 H).LCMS(LCMS方法C)：rt=0.67min,[M+H]+=711.6
實例2
(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0219-130
Figure 107147613-A0305-02-0220-131
步驟1：1-烯丙基-2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0220-132
於室溫下，在含4-氟-3-硝基苯甲醯胺(10.0g,54.3mmol)之DMF(60mL)溶液中滴加烯丙基胺(36.6mL,489mmol)，且攪拌混合物5min。此時期後，一次添加全量K2CO3(15.01g,109mmol)，且混合物於室溫下攪拌30min。隨後真空排除DMF，殘質懸浮於500mL水，濾出所得橙色沉澱物，使用水洗滌，及真空乾燥。
取上述沉澱物溶於AcOH(600.0mL)，將燒瓶置入20℃水浴中，小心分批添加鋅(10.65g,163mmol)。採用LCMS追蹤反應，再依需要分小份添加鋅(約3eq)，直到完全還原。當LCMS測得反應完成時，濾出固體，取濾液真空濃縮。蒸發之殘質溶於DCM(500mL)與EtOH(150mL)，使用15% aq.K2CO3(100mL)洗滌。分離有機層，經Na2SO4脫水，過濾，與真空濃縮。
取上述蒸發之殘質溶於MeOH(200.0mL)，快速一次添加全量5.0M溴化氰之CH3CN溶液(11.95mL,59.7mmol)，且混合物於室溫下攪拌18hr。此時期後，反應混合物真空濃縮，然後再溶於MeOH(200.0mL)中。添加含甲苯(100mL)與CH3CN(100mL)之混合物，且所得混合物於40℃(0-1毫巴)下濃縮至乾，及真空乾燥16hr，產生1-烯丙基-2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，氫溴酸鹽(11.3g,38.0mmol,70.0%產率)之深紫色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.83(s,2 H),8.07(br.s.,1 H),7.88(d,J=1.00Hz,1 H),7.82(dd,J=8.41,1.38Hz,1 H),7.52(d,J=8.53Hz,1 H),7.43(br.s.,1 H),5.87-6.02(m,1 H),5.25(dd,J=10.42,0.88Hz,1 H),5.17(dd,J=17.32,1.00Hz,1 H),4.84(d,J=5.02Hz,2 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.38min,[M+H]+=216.9
步驟2：1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0221-133
在100mL RB燒瓶中添加1-烯丙基-2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，氫溴酸鹽(2.5g,8.41mmol)、HATU(3.52g,9.25mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(1.427g,9.25mmol)、與NMP(25mL)。於室溫下攪拌1分鐘，添加DIPEA(7.33mL,42.1mmol)，且混合物於室溫下攪拌40hr。此時期後，添加2.0mL水，且於室溫下攪拌混合物30min。隨後倒至500mL冰冷水中，激烈攪拌1h。濾出深紫色固體，添加鹽水(100mL)，及濾出下一批稍微淡色之沉澱物。所得澄清粉紅色濾液於室溫下靜置4天，此時有最淡粉紅色沉澱物從溶液析出。濾出此最終沉澱物，使用水洗滌，及風乾，產生1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(1.88g,5.33mmol,63.4%產率)之淺粉紅色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.84(br.s.,1 H),8.01(s,1 H),7.96(br.s.,1 H),7.78(dd,J=8.44,1.59Hz,1 H),7.46(d,J=8.31Hz,1 H),7.32(br.s.,1 H), 6.66(s,1 H),5.94-6.05(m,1 H),5.21(dd,J=10.27,1.22Hz,1 H),5.15(dd,J=17.12,1.22Hz,1 H),4.86(d,J=5.14Hz,2 H),4.61(q,J=6.93Hz,2 H),2.17(s,3 H),1.35(t,J=7.09Hz,3 H)LCMS(LCMS方法E)：Rt=0.75min,[M+H]+=353.2
步驟3：(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0222-134
在含1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(70mg,0.199mmol)之DCM(1.0mL)與MeOH(1.0mL)溶液中滴加含對甲苯磺酸單水合物(37.8mg,0.199mmol)之MeOH(1.0mL)溶液，所得澄清溶液真空濃縮。玻璃狀之蒸發殘質使用DCM(4.0mL)攪拌至得到乳狀懸浮液為止。添加第二代Hoveyda-Grubbs觸媒(18.67mg,0.030mmol)至N2蒙氣下之5mL Biotage®密封管中。隨後添加上述乳狀懸浮液，於微波反應器中加熱混合物至80℃ 4h。此時期後，添加5.0mL MeOH後，添加含1.0M KHMDS之THF溶液(0.25mL)之MeOH(1.0mL)。於室溫下攪拌混合物5min，真空濃縮，經過正相矽膠層析法(Biotage® Ultra SNAP 25g矽膠濾筒；0-40%梯度MeOH/DCM)，產生綠白色固體。固體使用0.2mL MeOH洗滌排除深綠色釕殘質，產生(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(14mg,0.02mmol,19.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.82(br.s.,2 H),7.97(s,2 H),7.94(br.s,2 H),7.71(dd,J=8.34,1.26Hz,2 H),7.44(d,J=8.34Hz,2 H),7.34(br.s.,2 H),6.55(s,2 H),5.93(br.s.,2 H),4.83(br.s.,4 H),4.53(q,J=6.82Hz,4 H),2.12(s,6 H),1.27(t,J=7.07Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.79min,[M+H]+=677.5
採用上述製程製備之化合物可能呈其互變異構形或一種異構形，例如：呈(2E,2'E)-1,1'-((E)-丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0223-135
實例3
1,1'-((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0223-136
Figure 107147613-A0305-02-0223-137
步驟1：
4,4'-(((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(脲二基))雙(3-硝基苯甲醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0224-138
取含N 1-(2-胺基乙基)-N 1-甲基乙烷-1,2-二胺(0.318g,2.72mmol)、K2CO3(1.501g,10.86mmol)與4-氟-3-硝基苯甲醯胺(1g,5.43mmol)之DMSO(20mL)混合物於室溫下攪拌一夜。加水，且過濾收集所得沉澱，及減壓乾燥，產生4,4'-(((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(脲二基))雙(3-硝基苯甲醯胺)(800mg,1.62mmol,59.6%產率)之黃色固體。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.01min,[M+H]+=446
步驟2：
1,1'-((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0224-139
取含4,4'-(((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(脲二基))雙(3-硝基苯甲醯胺)(700mg,1.572mmol)與10% Pd/C(84mg,0.079mmol)之NMP(20mL)與MeOH(30mL)於氫蒙氣與室溫下攪拌一夜。過濾排除觸媒，且減壓排除MeOH。隨後添加溴化氰(416mg,3.93mmol)，且於60℃下攪拌反應混合物4hr。添加Et2O，且過濾收集所得沉澱，及減壓乾燥，產生1,1'-((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-胺基-苯并-1H-[d]咪唑-5-羧醯胺)(500mg,1.03mmol,65.8%產率)之紅色固體。LCMS(LCMS方法A)：Rt=0.94min,[M+H]+=435.8
步驟3：
1,1'-((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0225-140
在含1,1'-((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(300mg,0.689mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(212mg,1.378mmol)、HOAt(281mg,2.067mmol)與EDC鹽酸鹽(396mg,2.067mmol)之DMF(25mL)混合物中添加DIPEA(267mg,2.067mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜。加水(30mL)中止反應，及使用DCM(3×50mL)萃取。有機層經無水Na2SO4脫水，過濾及減壓濃縮。殘質經製備性-HPLC純化(Gilson®,Gemini® C18管柱，梯度35-95% MeCN：H2O 0.1%TFA)，產生1,1'-((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)三氟乙酸鹽(130mg,0.18mmol,26%產率)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.82(s,1H),7.98(s,4H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.47(s,2H),7.37(s,2H),6.59(s,2H),4.56(d,J=6.7Hz,4H),4.18(s,4H),3.35(s,8H),2.09(s,6H),1.32-1.25(m,6H).LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.14min,[M+H]+=708.
實例4
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0226-141
Figure 107147613-A0305-02-0226-142
步驟1：(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0227-143
取含(4-胺基丁基)胺甲酸第三丁基酯(5.00g,26.6mmol)、4-氟-3-硝基苯甲醯胺(4.89g,26.6mmol)、與K2CO3(4.04g,29.2mmol)之DMSO(25mL)混合物於70℃下攪拌2h。反應冷卻至室溫，經由滴加漏斗使用125mL水慢性稀釋。過濾單離所得固體，於布氏漏斗上乾燥，及置於56℃真空烘箱下3天，產生標題化合物(9.2g,26.1mmol,98%產率)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(d,J=2.02Hz,1 H)8.40(t,J=5.43Hz,1 H)8.01(d,J=6.82Hz,2 H)7.30(br.s.,1 H)7.12(d,J=9.09Hz,1 H)6.87(br.s.,1 H)3.42(q,J=6.57Hz,2 H)2.91-3.01(m,2 H)1.60(d,J=6.57Hz,2 H)1.43-1.54(m,2 H)1.38(s,9 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.86min,[M+H]+=353
步驟2：(4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0227-144
在500mL RB燒瓶中添加(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯(9.2g,26.1mmol)、10% Pd/C(0.920g,8.64mmol)(Degussa濕型)、EtOH(100mL)與MeOH(100mL)。燒瓶抽氣，置於氫氣球下攪拌。在燒瓶頂部加裝冷凝器，並將氫氣球置於冷凝器頂部。混合物於室溫下攪拌20h，然後燒瓶抽氣，且懸浮液通過Celite®床過濾，並使用EtOH協助潤洗。濾液真空濃縮，及置於高度真空下，產生標題化合物(8.4g,26.1mmol,100%產率)之黑色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.44(br.s.,1 H)7.04-7.15(m,2 H)6.85(t,J=5.43Hz,1 H)6.74(br.s.,1 H)6.37(d,J=8.08Hz,1 H)4.89(t,J=5.18Hz,1 H)4.60(br.s.,2 H)3.07(q,J=6.48Hz,2 H)2.97(q,J=6.40Hz,2 H)1.45-1.64(m,4 H)1.39(s,9 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.68min,[M+H]+=323.1
步驟3：(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺甲酸第三丁基酯，氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0228-145
取(4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯(8.40g,26.1mmol)溶於MeOH(110mL)，利用針筒添加5M溴化氰之CH3CN溶液(5.73mL,28.7mmol)。該深色反應加蓋，於室溫下攪拌15h。反應真空濃縮並置於高度真空下，產生標題化合物(11.17g,26.1mmol,100%產率)之深色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.85(br.s.,1 H)8.74(br.s.,2 H)8.08(br.s.,1 H)7.80-7.90(m,2 H)7.64(d,J=8.34Hz,1 H)7.44(br.s.,1 H)6.89(t,J=5.56Hz,1 H)4.15(t,J=7.20Hz,2 H)2.96(q,J=6.32Hz,2 H)1.66(d,J=7.07Hz,2 H)1.42-1.50(m,2 H)1.38(s,9 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.62min,[M+H]+=348.1
步驟4：(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0228-146
取含(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺甲酸第三丁基酯，氫溴酸鹽(11.17g,26.1mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(4.82g, 31.3mmol)、HATU(11.90g,31.3mmol)、DIPEA(18.22mL,104mmol)、與HOBt(1.997g,13.04mmol)之DMF(100mL)混合物於室溫下攪拌21h。反應使用300mL水與300mL EtOAc稀釋，移至分液漏斗，且分層，水層使用EtOAc(2 x 150mL)萃取。合併之EtOAc層使用飽和NH4Cl(2 x 200mL)、水(1 x 200mL)、與鹽水(2 x 200mL)洗滌。有機層經Na2SO4脫水，過濾，真空濃縮，及置於高度真空下。固體經矽膠層析法純化(Isco® Combiflash,0-20% MeOH：DCM,330gm管柱，含在50mL DCM中加載)。合併所需溶出份，真空濃縮，及置於高度真空下，產生標題化合物之紫色固體(9.53g,19.71mmol,76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.85(s,1 H)8.01(br.s.,2 H)7.81(d,J=8.34Hz,1 H)7.59(d,J=8.34Hz,1 H)7.36(br.s.,1 H)6.80-6.86(m,1 H)6.68(s,1 H)4.64(q,J=6.82Hz,2 H)4.23(t,J=6.44Hz,2 H)2.98(d,J=5.81Hz,2 H)2.19(s,3 H)1.76(d,J=6.57Hz,2 H)1.40-1.48(m,2 H)1.30-1.40(m,13 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.89min,[M+H]+=484.3
步驟5：1-(4-胺基丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0229-147
取包含(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺甲酸第三丁基酯(9.53g,19.71mmol)之經冰冷卻之500mL RB燒瓶，使用4M HCl之1,4-二
Figure 107147613-A0305-02-0229-452
烷溶液(42.0mL,168mmol)處理。離開冰浴，於室溫下攪拌該紫色漿液2.5h。隨後真空濃縮該反應，置於高度真空下，取所得固體置於50℃真空烘箱中15hr，於高度真空下冷卻，產生不純之標題化合物，呈灰色固體，其亦含有1,4-二
Figure 107147613-A0305-02-0229-453
烷(11.89grams，推斷為19.7mmol,100%產率)。該產物未進一步純化即直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.91(br.s,1 H)8.03(d,J=1.26Hz,2 H)7.77-7.87(m,4 H)7.62(d,J=8.34Hz,1 H)7.38(br.s.,1 H)6.70(s,1 H)6-5ppm(br.s,1H),4.63(q,J=7.07Hz,2 H)4.28(t,J=6.57Hz,2 H)2.77-2.87(m,2 H)2.20(s,3 H)1.81-1.91(m,2 H)1.52-1.60(m,2 H)1.38(t,J=7.07Hz,3 H).LCMS(LCMS方法C)：Rt.=0.60min,[M+H]+=384.2
步驟6：4-((4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0230-148
在加裝冷凝器、大攪拌棒、與內溫度計之250mL 3-頸RB燒瓶中添加1-(4-胺基丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二鹽酸鹽(9.38g,20.55mmol)與4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲基酯(5.048g,20.55mmol)。依序添加DMSO(50mL)與DIPEA(17.95mL,103mmol)，該深色懸浮液於100℃下加熱約24h，冷卻，滴加至500mL攪拌之水中。添加完畢後，所得橙色懸浮液攪拌20min，及過濾。單離之橙紅色糊狀物使用水與己烷洗滌，於布氏漏斗上乾燥，及於56℃真空烘箱中20hr。紅色固體隨後使用Et2O(60mL)磨製，過濾單離。重覆該磨製與過濾。所得固體置於56℃真空烘箱中3天，產生標題化合物(11.17g,18.85mmol,92%產率)之紅色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.78(br.s.,1 H)8.12(s,1 H)7.99(s,1 H)7.93(d,J=7.53Hz,2 H)7.79(d,J=8.28Hz,1 H)7.53(d,J=7.78Hz,1 H)7.36(s,1 H)7.31(br.s.,1 H)6.60(s,1 H)4.60(d,J=7.03Hz,2 H)4.23(br.s.,2 H)3.84(s,3 H)3.80(s,3 H)3.53(d,J=5.77Hz,2 H)2.15(s,3 H)1.82(br.s.,2 H)1.62(br.s.,2 H)1.35(t,J=7.03Hz,3 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt.=0.67min,[M+H]+=711.6
步驟7：3-胺基-4-((4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0231-149
於250mL RB燒瓶中，取4-((4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲基酯(5.0g,8.44mmol)，於室溫下攪拌下大部份溶於DMF(50mL)中。添加阮來(Raney)鎳(Raney 2800鎳含於水中，約10mL漿液，Aldrich)，在燒瓶上方加裝冷凝器。在冷凝器上方放置一個已附接氫氣球之三向開關接頭，且設定抽氣，填充氫氣、抽氣、及最後填充氫氣。於70℃下加熱反應7h。再添加8mL阮來鎳漿液，且於70℃下加熱反應14h。反應冷卻，通過Celite®過濾，同時使用DMF洗滌。使用包含所需產物之濾液(其係來自阮來鎳漿液之約100mL DMF與20mL水之溶液)直接呈溶液用於下一個反應。推斷為全產率。LCMS(LCMS方法D)：Rt.=0.73min,[M+H]+=563.4
步驟8：2-胺基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯，氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0231-150
取3-胺基-4-((4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(來自上一個步驟，含於DMF/水中之溶液)使用5M溴化氰之CH3CN溶液(1.875mL, 9.37mmol)處理，且所得溶液於室溫下攪拌22hr。反應真空濃縮，及置於高度真空下，產生褐色半固體。該半固體使用EtOAc磨製，激烈攪拌30min，且過濾單離所得固體，及於布氏漏斗上乾燥，產生不純標題產物之黃褐色固體(5.08g)。此不純物質未純化即使用。LCMS(LCMS方法D)：Rt.=0.72min,[M+H]+=588.5
實例4
步驟9：1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0232-151
取含2-胺基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯，氫溴酸鹽(5.073g,7.59mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(1.287g,8.35mmol)、HATU(3.46g,9.11mmol)、與DIPEA(3.98mL,22.76mmol)之DMF(30mL)混合物於室溫下攪拌17hr。反應真空濃縮後，所得殘質使用水(100mL)磨製，並攪拌30min。所得懸浮液過濾，取一部份於布氏漏斗上乾燥，產生深黃褐色固體。固體大部份溶於150mL 10% IPA：氯仿中，使用水稀釋，與過濾。濾液分層，且有機層經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，及置於高度真空下，產生黃褐色固體。固體使用溫熱10% IPA：氯仿(100mL)磨製，及過濾。濾液分層，有機層經Na2SO4脫水，過濾，加至原來之黃褐色固體中，真空濃縮，及置於高度真空下。固體經矽膠層析法純化(Biotage® Isolera,120 gm Gold管柱，0-10% MeOH：DCM，歷經30min，呈DCM/MeOH溶液加載)。合併所需產物溶出份，濃縮，及置於高度真空 下，產生淡黃褐色固體。固體使用DCM(50mL)磨製，過濾單離，及置於56℃之真空烘箱中30h，產生1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯之白色固體(1.0g,1.4mmol,18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.89(s,1 H)12.82(s,1 H)7.90-8.01(m,2 H)7.70-7.81(m,2 H)7.53(d,J=8.28Hz,1 H)7.30-7.40(m,2 H)6.59(d,J=5.02Hz,2 H)4.50-4.64(m,4 H)4.38(br.s.,2 H)4.27(br.s.,2 H)3.87(d,J=3.76Hz,6 H)2.10(s,6 H)1.86(br.s.,4 H)1.23-1.39(m,6 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt.=1.00min,[M+H]+=724.5
實例5
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0233-152
取1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯(0.1624g,0.224mmol)懸浮於NH4OH(50mL,725mmol)中，且於室溫下攪拌反應6天。反應真空濃縮，殘質經HPLC純化(Gilson® Autoprep，酸性Luna管柱，呈DMSO溶液加載，20%-50% MeCN：水，含0.1% TFA)。取所需溶出份合併，及濃縮，產生白色固體。固體經過再次純化(Gilson® Autoprep，酸性Luna管柱，呈DMSO溶液加載，20-50% MeCN：水，含0.1% TFA)，合併所需溶出份，濃縮，置於高 度真空下，於56℃之真空烘箱中乾燥15h，產生1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二-三氟乙酸鹽之白色固體(76mg,0.081mmol,36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.79(br.s.,1 H)7.97(d,J=1.47Hz,3 H)7.76(dd,J=8.56,1.47Hz,1 H)7.64(d,J=1.22Hz,1 H)7.53(d,J=8.31Hz,1 H)7.27-7.39(m,3 H)6.60(d,J=8.31Hz,2 H)4.57(quin,J=7.09Hz,4 H)4.37(br.s.,2 H)4.28(br.s.,2 H)3.82(s,3H)2.11(d,J=4.16Hz,6 H)1.86(br.s.,4 H)1.31(td,J=7.03,4.52Hz,6 H).LCMS(LCMS方法E)：Rt.=0.85min,[M+H]+=709.5
實例6
(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0234-153
步驟1：3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0234-154
取(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(7.3g,28.8mmol)溶於無水DMF(75mL)，依序添加4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(4.8g,22.16mmol) 與K2CO3(6.13g,44.3mmol)，並於100℃與氮氣下攪拌2hr。反應冷卻至室溫，倒至EtOAc(600mL)中，使用水(600mL)、鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用20-80%己烷/EtOAc溶離，產生標題化合物(7.43g,19.1mmol,86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.29(br.s.,1 H),8.05(d,J=1.71Hz,1 H),7.89(d,J=1.71Hz,1 H),7.77(br.s.,1 H),4.30(t,J=5.99Hz,2 H),3.80(t,J=5.99Hz,2 H),1.98(quin,J=5.99Hz,2 H),0.80-0.90(m,9 H),0.02(s,6 H).LCMS(LCMS方法E)：Rt=1.40min,[M+H]+=389
步驟2：4-(烯丙基胺基)-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0235-155
取3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(2.05g,5.27mmol)溶於無水NMP(12mL)，添加烯丙基胺(1.204g,21.08mmol)，且於微波反應器中加熱反應至120℃ 30min。在反應中再添加烯丙基胺(900mg,15.8mmol)，再於120℃下加熱20min。反應倒至EtOAc(150mL)，使用水(150mL)、鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用20-80%己烷/EtOAc溶離，產生標題化合物(1.99g,4.86mmol,92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(s,1 H),8.02(br.s.,1 H),7.74(t,J=6.02Hz,1 H),7.57(s,1 H),7.31(br.s.,1 H),5.89(ddt,J=16.53,10.89,5.36,5.36Hz,1 H),5.05-5.19(m,2 H),4.09-4.22(m,4 H),3.79(t,J=5.90Hz,2 H),1.99(t,J=5.77Hz,2 H),0.87(s,9H),0.04(s,6 H).LC-MS(LCMS方法D)：Rt=1.41min,[M+H]+=410
步驟3：4-(烯丙基胺基)-3-胺基-5-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0236-156
取4-(烯丙基胺基)-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺(1.91g,4.66mmol)溶於AcOH(13.3mL)，添加鋅粉(1.220g,18.65mmol)(一次全量)，且於室溫與氮氣下攪拌反應。45min後，再添加一份鋅(610mg,9.32mmol)，再於室溫下攪拌2hr。反應過濾，濾液倒至EtOAc(125mL)中，使用10% aq Na2CO3(125mL)、鹽水洗滌，經MgSO4脫水，過濾，與真空濃縮，產生標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.60(br.s.,1 H),6.93(d,J=8.80Hz,1 H),6.85(d,J=1.71Hz,1 H),6.78(d,J=1.96Hz,1 H),5.82-5.95(m,1 H),5.14(dd,J=17.12,1.96Hz,1 H),4.95-5.08(m,1 H),4.68(br.s.,1 H),3.97-4.07(m,2 H),3.71-3.86(m,2 H),3.60(d,J=5.87Hz,1 H),1.84-1.96(m,4 H),0.75-0.92(m,9 H)、-0.02-0.08(m,6H).LC-MS(LCMS方法D)：Rt=1.04min,[M+H]+=380
步驟4：1-烯丙基-2-胺基-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0236-157
取4-(烯丙基胺基)-3-胺基-5-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)苯甲醯胺(1.769g,4.66mmol)溶於無水MeOH(25mL)，添加溴化氰(0.543g,5.13mmol)，且於室溫與氮氣下攪拌反應一夜。反應真空濃縮，且殘質與EtOAc(20mL)於室溫下攪拌30min。過濾單離固體，及乾燥，產生標題化合物(1.56g,3.21mmol,69%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.94(br.s.,1 H),8.60(br.s.,2 H),8.08(br.s.,1 H),7.51(d,J=0.98Hz,1 H),7.43(d,J=0.98Hz,2 H),5.92-6.08(m,1 H),5.21(dd,J=10.51,0.98Hz,1 H),4.98-5.08(m,1 H),4.92(d,J=4.65Hz,1 H),4.16- 4.29(m,2 H),3.74-3.81(m,2 H),1.93-2.07(m,2 H),0.81-0.91(m,9 H)、-0.04-0.07(m,6 H).LC-MS(LCMS方法D)：Rt=1.02min,[M+H]+=405
步驟5：1-烯丙基-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0237-158
取1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.579g,3.76mmol)、HATU(1.429g,3.76mmol)與HOBt(0.240g,1.565mmol)於無水DMF(12mL)中合併。添加Et3N(1.7mL,12.52mmol)，且於室溫下攪拌反應5min。在反應中添加1-烯丙基-2-胺基-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，氫溴酸鹽(1.52g,3.13mmol)，並於室溫與氮氣下攪拌一夜。反應倒至EtOAc(120mL)中，使用水(120mL)、鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，過濾，與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化，使用80-100% EtOAc/己烷溶離，產生標題化合物(1.07g,1.98mmol,63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.85(br.s.,1 H),7.91-8.05(m,1 H),7.67(s,1 H),7.37(s,1 H),7.32(br.s.,1 H),6.63(s,1 H),5.96-6.13(m,1 H),5.14(d,J=9.29Hz,1 H),4.91-5.03(m,3 H),4.61(q,J=7.01Hz,2 H),4.24(t,J=5.87Hz,2 H),3.81(t,J=6.11Hz,2 H),2.18(s,3 H),1.93-2.07(m,2 H),1.34(t,J=7.09Hz,3 H),0.80-0.92(m,9 H),0.04(s,6 H).LC-MS(LCMS方法D)：Rt=1.40min,[M+H]+=541
步驟6：1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0238-159
取1-烯丙基-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(700mg,1.30mmol)溶於無水THF(6mL)，依序添加AcOH(0.15mL,2.60mmol)與TBAF(2.6mL,1M THF溶液)。反應於室溫與氮氣下攪拌，倒至EtOAc與水中(各40mL)，激烈振盪。過濾不可溶物及乾燥，產生1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(460mg,1.08mmol,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.84(br.s.,1 H),7.99(br.s.,1 H),7.67(s,1 H),7.38(s,1 H),7.32(br.s.,1 H),6.62(s,1 H),5.98-6.12(m,1 H),5.15(d,J=9.05Hz,1 H),4.92-5.04(m,3 H),4.54-4.68(m,3 H),4.24(t,J=6.24Hz,2 H),3.63(q,J=6.11Hz,2 H),2.18(s,3 H),1.97(quin,J=6.17Hz,2 H),1.35(t,J=7.09Hz,3 H).LC-MS(LCMS方法D)：Rt=0.79min,[M+H]+=427
實例6
步驟7：(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0238-160
取1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(100mg,0.23mmol)溶於1：1 DCM：MeOH(5mL)。在溶液中添加TsOH-H2O(45mg,0.23mmol)之MeOH溶液(1.5mL)，且真空濃縮該反應。在殘質中添加DCM(5mL)，且將均勻懸浮液轉移至包含(1,3-二-均三甲苯基咪唑啶-2-亞基)(2-異丙氧基亞苯甲基)釕(VI)氯化物(22mg,0.035mmol)之微波瓶中。燒瓶脫氣，於80℃之微波反應器中加熱3h。使用MeOH(3mL)處理反應，於氮氣下蒸發。殘質經HPLC純化(Gilson®，使用10-60% ACN/水/0.1% TFA)，收集含產物之溶出份，及冷凍乾燥，產生(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二-三氟乙酸鹽(57mg,23%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.84(br.s.,2 H)7.99(br.s.,2 H)7.64(s,2 H)7.35(br.s.,2 H)7.31(s,2 H)6.52(s,2 H)5.81(br.s.,2 H)4.91(br.s.,4 H)4.52(q,J=6.93Hz,5 H)4.02(t,J=6.36Hz,5 H)3.41(t,J=5.99Hz,4 H)2.06-2.15(m,6 H)1.59-1.70(m,4 H)1.27(t,J=7.09Hz,6 H).LC-MS(LCMS方法D)：Rt=0.81min,[M+H]+=825
採用上述製程製備之化合物可能呈其互變異構形或一種異構形，例如：呈(2E,2'E)-1,1'-((E)-丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0239-161
實例7
8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-1][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0240-162
步驟1：1-烯丙基-2-(1-(5-(5-((1-烯丙基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0241-163
在5.0mL Biotage®密封管中添加4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(634mg,1.820mmol)、1-烯丙基-2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，氫溴酸鹽(1352mg,4.55mmol)、HATU(1730mg,4.55mmol)、與NMP(13mL)。於室溫下攪拌1分鐘後，添加DIPEA(3.17mL,18.20mmol)，且於室溫下攪拌混合物5min，然後於微波反應器中，於140℃下加熱1hr。此時期後，添加5.0mL水，且於室溫下攪拌混合物5min。隨後倒至250mL冰冷水中，並激烈攪拌1hr。濾出所得固體，使用水洗滌，使用MeOH/DCM，於濾器上溶解，真空濃縮，經過矽膠層析法(Biotage® Ultra SNAP 100g SiO2管柱：0-40% MeOH/EtOAc)，產生1-烯丙基-2-(1-(5-(5-((1-烯丙基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(840mg,1.128mmol,62%產率)之粉紅色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.88(s,1 H),12.81(s,1 H),7.99-8.02(m,2 H),7.97(br.s.,2 H),7.77(ddd,J=8.34,3.66,1.39Hz,2 H),7.41(dd,J=16.93,8.34Hz,2 H),7.34(br.s.,2 H),6.65(s,1 H),5.87-6.02(m,2 H),4.99-5.22(m,4 H),4.82(dd,J=11.62,4.80Hz,4 H),4.50-4.61(m,4 H),2.73(t,J=7.45Hz,2 H),2.15(s,3 H),2.08(s,3 H),1.71-1.85(m,2 H),1.45-1.55(m,2 H),1.27-1.34(m,5 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.93min,[M+H]+=745.7
步驟2：8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并 [5,1-e：4',3'-1][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0242-164
在4個20mL Biotage®微波密封管中一共添加1-烯丙基-2-(1-(5-(5-((1-烯丙基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(160mg,0.215mmol)、Hoveyda-Grubbs II觸媒(26.9mg,0.043mmol)、與新鮮脫氣之1,2-二氯乙烷(DCE)(80mL)。密封管於微波反應器中，於100℃下加熱4hr。混合物冷卻至室溫後，添加MeOH(1.0mL)至各管中，所得澄清溶液於室溫下攪拌5min。添加含2-異氰基乙酸鉀溶液(15mg含於1.5mL MeOH中)至各管中，所得混合物於室溫下攪拌5min。合併該等管子，真空濃縮，然後取蒸發殘質溶於最少量DCM/MeOH中，經矽膠層析法純化(Biotage® Ultra SNAP 100g SiO2管柱；0-40% MeOH/EtOAc)，產生所需產物(61mg)之淺綠色固體，含有烯異構物之混合物。產物進一步純化(Biotage® Ultra SNAP 25g SiO2管柱；0-20% MeOH/DCM梯度)，產生8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-1][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺，為7：1反式：順式混合物(54mg,0.075mmol,35%產率)。反式異構物特徵分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.87(s,1 H),12.84(s,1 H),7.98(br.s.,4 H),7.77(dd,J=7.71,3.16Hz,2 H),7.33-7.48(m,4 H),6.55(s,1 H),5.89-5.98(m,1 H),5.66-5.75(m,1 H),4.90(d,J=7.83Hz,4 H),4.73(t,J=6.95Hz,2 H),4.47(q,J=6.99Hz,2 H),2.72-2.80(m,2 H),2.17(s,3 H),2.10(s,3 H),1.72(br.s.,2 H),1.44(br.s.,2 H),1.30(t,J=7.07Hz,5 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.82min,[M+H]+=717.6.
實例7
步驟3：8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-1][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0243-165
在RB燒瓶中添加10% Pd/C(200mg,0.188mmol)，及使用氮氣吹掃。添加含8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-1][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺(100mg,0.140mmol，7：1反式：順式混合物)之MeOH(20.0mL)與THF(20.0mL)混合物溶液，使用氫氣吹掃燒瓶，且於氫蒙氣(1atm)下攪拌反應混合物23hr。燒瓶隨後開放在空氣中，激烈攪拌15min，及過濾，使用MeOH/THF洗滌Pd/C，濾液真空濃縮，經過矽膠層析法(Biotage® Ultra SNAP 25g SiO2管柱；0-20% MeOH/DCM)，產生8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-1][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺(56mg,0.078mmol,55.8%產率)之淺粉紅色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.88(br.s.,2 H),8.02(s,4 H),7.79-7.87(m,2 H),7.67(d,J=8.34Hz,1 H),7.63(d,J=8.34Hz,1 H),7.37(br.s.,2 H),6.57(s,1 H),4.74(t,J=6.57Hz,2 H),4.48(q,J=6.99Hz,2 H),4.19-4.31(m,4 H),2.78-2.86(m,2 H),2.16(s,3 H),2.08(s,3 H),1.91(br.s.,4 H),1.77-1.86(m,2 H),1.44-1.54(m,2 H),1.35-1.42(m,2 H),1.29(t,J=7.07Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.81min,[M+H]+=719.7.
實例8
8-乙基-10,18,30-三甲基-7,20-二側氧基-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-十四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]苯并[4,5]咪唑并[1,2-i]二吡唑并[5,1-m：4',3'-t][1,3,6,9,11,14]六氮雜環廿二烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0244-166
Figure 107147613-A0305-02-0244-167
實例8
8-乙基-10,18,30-三甲基-7,20-二側氧基-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-十四氫-1H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]苯并[4,5]咪唑并[1,2-i]二吡唑并[5,1-m：4',3'-t][1,3,6,9,11,14]六氮雜環廿二烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0245-168
在含2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(576mg,1.516mmol)、1,1'-((甲基脲二基)雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(300mg,0.689mmol，來自實例3)與4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(240mg,0.689mmol)之NMP(10mL)溶液中添加DIPEA(267mg,2.067mmol)。於室溫下攪拌反應混合物0.5h，且反應於微波反應器中，於140℃下加熱1h(150W)。讓反應混合物冷卻至室溫，加水，且混合物使用DCM萃取。有機相使用水洗滌(2×20mL)，經無水Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。殘質經製備性-HPLC純化(Gilson®,Gemini® C18管柱，梯度2-95% MeCN：H2O 0.1%TFA)，產生8-乙基-10,18,30-三甲基-7,20-二側氧基-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-十四氫-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]苯并[4,5]咪唑并[1,2-i]二吡唑并[5,1-m：4',3'-t][1,3,6,9,11,14]六氮雜環廿二烯-3,24-二羧醯胺(25mg,0.03mmol,4.56%產率)之褐色固體。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.00(d,J=12.0Hz,2H),7.92-7.87(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),6.76(s,1H),4.79-4.77(m,2H),4.70-4.67(m,2H),4.57-4.51(m,4H),3.98(s,2H),3.78(s,2H),3.15(s,3H),2.78(t,J=8.0Hz,2H),2.18-2.15(m,6H),1.81-1.74(m,2H),1.39-1.33(m,6H),1.17-1.07(s,2H).LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.26min,[M+H]+=748
實例9
1,15-雙(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-8,9,16,17,18,19-六氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五并[1,2,3-cd：11,10,9-c'd']二茚-4,12-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0246-169
Figure 107147613-A0305-02-0246-170
步驟1：5,5'-(丙烷-1,3-二基雙(氧))雙(4-氯-3-硝基苯甲醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0246-171
取4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(2g,9.23mmol)、1,3-二溴丙烷(932mg,4.62mmol)、DIPEA(3.23mL,18.47mmol)於NMP(5mL)中，於20mL微波瓶中攪拌。反應隨後於100℃之微波反應器中加熱15min。加水(30mL)至反應中，且過濾單離沉澱物，及使用水洗滌。固體隨後於55℃下真空乾燥一夜，產生標題化合物(3g,5.71mmol,61.8%產率)。LCMS(LCMS方法D)Rt=0.99mins,[M+H]+=473.1
步驟2：1,13-二基-7,8,14,15,16,17,18,19-八氫-6H-二苯并[b,j][1,12,4,9]二氧雜二氮雜環十五烯-3,11-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0247-172
取5,5'-(丙烷-1,3-二基雙(氧))雙(4-氯-3-硝基苯甲醯胺)(2700mg,5.71mmol)、丁烷-1,4-二胺(503mg,5.71mmol)、DIPEA(2.491mL,14.26mmol)於DMSO(8mL)中，於20mL微波瓶中攪拌。隨後於120℃之微波下加熱15min。加水稀釋反應，及過濾，產生所需產物之橙色固體。固體隨後於55℃下真空乾燥一夜，產生橙色固體(約2.5g,5.12mmol,90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.20-8.16(m,2 H),8.05-7.95(m,4 H),7.62(d,J=1.71Hz,2 H),4.32(t,J=5.26Hz,4 H),3.56-3.42(m,4 H),2.47-2.38(m,2 H),1.65(br.s.,4 H).LCMS(LCMS方法D)Rt=0.93min,[M+H]+=489.2
步驟3：1,13-二胺基-7,8,14,15,16,17,18,19-八氫-6H-二苯并[b,j][1,12,4,9]二氧雜二氮雜環十五烯-3,11-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0247-173
在50mL RB燒瓶中，取1,13-二硝基-7,8,14,15,16,17,18,19-八氫-6H-二苯并[b,j][1,12,4,9]二氧雜二氮雜環十五烯-3,11-二羧醯胺(2.5g,5.12 mmol)於AcOH(14.7mL,256mmol)中攪拌。隨後分批添加鋅(1.67g,25.6mmol)，且於室溫下攪拌反應1hr。反應混合物隨後過濾，及取濾液真空濃縮。產物經HPLC純化(Gilson®,Gemini®管柱：CH3CN，0.1% NH4OH/水梯度2-20%)，產生標題化合物(90mg,0.2mmol,3.9%產率)。LCMS(LCMS方法D)Rt=0.39mins,[M+H]+=429.3
步驟4：1,15-二胺基-8,9,16,17,18,19-六氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五并[1,2,3-cd：11,10,9-c'd']二茚-4,12-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0248-174
在20mL反應瓶中，取1,13-二胺基-7,8,14,15,16,17,18,19-八氫-6H-二苯并[b,j][1,12,4,9]二氧雜二氮雜環十五烯-3,11-二羧醯胺(140mg,0.327mmol)於MeOH(5mL)中攪拌，使用溴化氰(69.2mg,0.653mmol)處理。於室溫下攪拌反應混合物一夜。隨後添加水(10mL)至反應混合物中，過濾收集固體，及真空乾燥一夜，產生標題化合物(100mg,0.188mmol,57.6%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δppm 7.04(d,J=2.01Hz,2 H),6.97(d,J=1.76Hz,2 H),4.30(s,4 H),3.04(br.s.,4 H),2.46-2.33(m,2 H),1.45(br.s.,4 H).LCMS(LCMS方法D)Rt=0.47mins,[M+H]+=479.3
實例9
步驟5：1,15-雙(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-8,9,16,17,18,19-六氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五并[1,2,3-cd：11,10,9-c'd']二茚-4,12-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0249-175
在20mL反應瓶中添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(90mg,0.581mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(221mg,0.581mmol)、DIPEA(0.135mL,0.775mmol)、DMF(5mL)後，添加1,15-二胺基-8,9,16,17,18,19-六氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五并[1,2,3-cd：11,10,9-c'd']二茚-4,12-二羧醯胺(90mg,0.194mmol)。反應瓶密封，及加熱至140℃下30min。加水(20mL)至溶液中，且過濾單離所得固體及風乾，產生褐色固體。粗產物隨後溶於DMSO(6mL)，及加水(20mL)。過濾單離所得固體，及真空乾燥，產生1,15-雙(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-8,9,16,17,18,19-六氫-7H-6,10-二氧雜-2,14,15a,19a-四氮雜環十五并[1,2,3-cd：11,10,9-c'd']二茚-4,12-二羧醯胺(50mg,0.063mmol,32.7%產率)之淡褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.84(br.s.,2 H),8.00(br.s.,2 H),7.67(s,2 H),7.46(s,2 H),7.37(br.s.,2 H),6.59(s,2 H),4.60(d,J=6.78Hz,4 H),4.48(d,J=4.52Hz,4 H),4.38(br.s.,4 H),2.55(s,6 H),2.12(s,4 H),2.06(d,J=6.02Hz,2 H),1.33(t,J=7.03Hz,6 H)LCMS(LCMS方法D)Rt=0.92mins,[M+H]+=751.5
實例10
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0250-176
Figure 107147613-A0305-02-0250-177
步驟1：(E)-1-(4-((2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0251-178
取包含(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺鹽酸鹽(517mg,1.24mmol)之DMSO(10mL)之微波管，依序使用TEA(0.28mL,2.0mmol)、K2CO3(274mg,1.98mmol)與3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(385mg,0.990mmol)處理。加熱反應至75℃。7hr後，混合物濃縮，且殘質經矽膠純化，使用10-90% EtOAc排除雜質，使用0-10% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(200mg,0.273mmol,28%產率)之橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.16(d,J=1.52Hz,1 H),7.94-8.08(m,3 H),7.74(d,J=8.11Hz,2 H),7.50(s,1 H),7.31-7.43(m,3 H),6.62(s,1 H),5.74-5.81(m,2 H),4.80(br.s.,2 H),4.59(d,J=6.84Hz,2 H),4.13(br.s.,2 H),4.01(t,J=6.08Hz,2 H),3.63(t,J=5.96Hz,2 H),2.16(s,3 H),1.76-1.88(m,2 H),1.33(t,J=7.10Hz,3 H),0.74-0.82(m,9 H)、-0.06(s,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.23min,[M+H]+=734.6
步驟2：(E)-1-(4-((2-胺基-6-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0252-179
取(E)-1-(4-((2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-胺甲醯基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(1g,1.363mmol)懸浮於MeOH(20mL)，添加氫氧化銨(4.62mL,34.1mmol)，並於室溫下攪拌5min。隨後添加亞硫酸氫鈉(1.675g,8.18mmol)之水溶液(5mL)。60min後，添加EtOAc(300ml)，且使用水(50ml x 3)萃取混合物。分離有機相，經Na2SO4脫水，及真空濃縮，產生標題化合物(710mg,1.009mmol,74.0%產率)之淡黃色固體，其未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.80(br.s.,1 H),8.00(s,1 H),7.97(br.s.,1 H),7.75(dd,J=8.49,1.14Hz,1 H),7.63(br.s.,1 H),7.28-7.41(m,2 H),7.00(br.s.,1 H),6.84(d,J=1.52Hz,1 H),6.74(d,J=1.52Hz,1 H),6.65(s,1 H),5.79-5.96(m,1 H),5.64-5.78(m,1 H),4.81(d,J=4.82Hz,2 H),4.68(br.s.,2 H),4.61(d,J=7.10Hz,2 H),3.92(t,J=5.83Hz,2 H),3.84(br.s.,1 H),3.63(t,J=6.08Hz,2 H),3.57(br.s.,2 H),2.17(s,3 H),1.70-1.82(m,2 H),1.34(t,J=7.10Hz,3 H),0.68-0.83(m,9 H)、-0.06(s,6 H)；LCMS(LCMS方法J)：Rt=1.05min,[M+H]+=704.3
步驟3：(E)-2-胺基-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0253-180
在室溫之含(E)-1-(4-((2-胺基-6-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(120mg,0.170mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加溴化氰(36mg,0.34mmol)。2hr後，反應濃縮，添加EtOAc(10mL)。攪拌30min後，過濾收集固體，及使用EtOAc洗滌，產生標題化合物(120mg,0.165mmol,97%產率)之淡褐色固體，其未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δppm 8.00(d,J=1.27Hz,1 H),7.81(dd,J=8.36,1.77Hz,1 H),7.49(d,J=1.27Hz,1 H),7.39-7.45(m,1 H),7.36(d,J=1.27Hz,1 H),6.61(s,1 H),5.82-5.99(m,2 H),4.96-5.01(m,2 H),4.56-4.65(m,2 H),4.12(t,J=6.21Hz,2 H),3.62-3.75(m,2 H),2.18-2.29(m,3 H),1.79(t,J=6.21Hz,2 H),1.24-1.54(m,5 H),0.84-0.98(m,9 H)、-0.01-0.11(m,6H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.97min,[M+H]+=729.5
步驟4：(E)-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0253-181
在含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(33mg,0.21mmol)之DMF(3mL)溶液中添加HATU(75mg,0.20mmol)與HOBt(12.6mg,0.082mmol)。於室溫下攪拌10min，添加三乙基胺(0.09mL,0.66mmol)後，添加(E)-2-胺基-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(120mg,0.165mmol)，且繼續於室溫下攪拌反應。3天後，滴加水，有固體自反應中沉澱析出。過濾收集固體，及使用水洗滌。固體隨後經矽膠純化(12gHP Gold管柱)，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離。合併所需溶出份，及濃縮，產生標題化合物(29mg,0.034mmol,20%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,THF-d 4)δppm 12.53(br.s.,2 H),8.00(d,J=1.01Hz,1 H),7.61(d,J=1.01Hz,1 H),7.53(dd,J=8.36,1.52Hz,1 H),7.36(d,J=6.84Hz,2 H),7.29(d,J=1.01Hz,1 H),7.12(d,J=8.36Hz,1 H),6.83(br.s.,2 H),6.66(d,J=2.28Hz,2 H),6.06(dt,J=15.46,5.58Hz,1 H),5.87(dt,J=15.46,5.83Hz,1 H),5.09(d,J=5.32Hz,2 H),4.89(d,J=5.58Hz,2 H),4.59-4.72(m,4 H),3.97(t,J=6.21Hz,2 H),3.69(t,J=5.96Hz,2 H),2.20(s,6 H),1.73-1.78(m,2 H),1.40(td,J=7.03,1.14Hz,6 H),0.82-0.94(m,9 H)、-0.03-0.09(m,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.21min,[M/2+H]+=433.6
步驟5：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0254-182
在室溫之含(E)-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-1-(4-(5-胺 甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(25mg,0.029mmol)與1M TBAF之THF溶液(0.058mL,0.058mmol)之THF(2mL)溶液中添加乙酸(3.3μL,0.058mmol)。12hr後濃縮反應，與乙醚及EtOAc磨製，進一步經矽膠純化(12g Gold管柱)，使用0-25%甲醇之DCM溶液溶離。取所需溶出份濃縮，產生標題化合物(7mg,9μmole,32%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,THF-d 4)δppm 12.51(br.s.,2 H),8.01(d,J=1.01Hz,2 H),7.55-7.65(m,3 H),7.33(d,J=1.01Hz,2 H),7.14-7.20(m,2 H),6.00-6.15(m,2 H),5.82-5.96(m,2 H),5.05-5.13(m,4 H),4.04(t,J=6.59Hz,4 H),3.78-3.90(m,5 H),2.19(d,J=2.03Hz,6 H),1.87-2.00(m,2 H),1.36-1.44(m,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.79min,[M+H]+=751.4
採用上述製程製備之化合物可能呈其互變異構形或一種異構形，例如：呈(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0255-183
或(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0256-184
實例11
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0256-185
Figure 107147613-A0305-02-0257-186
步驟1：(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0257-187
在含4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(1.50g,6.50mmol)之EtOH(25mL)懸浮液中添加(E)-(4-胺基丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(1.454g,7.81mmol)與DIEA(3.4mL,20mmol)。反應於120℃下，於密封管中攪拌一夜，使其冷卻至RT。過濾收集所得橙色固體，使用EtOH洗滌，產生標題化合物(2.10g,5.52mmol,85%產率)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δppm 8.19(d,J=1.77Hz,1 H)8.03(br.s.,1 H)7.76(t,J=6.08Hz,1 H)7.55(d,J=1.52Hz,1 H)7.34(br.s.,1 H)6.95(t,J=5.45Hz,1 H)5.53(br.s.,2 H)4.09(br.s.,2 H)3.88(s,3 H)3.48(br.s.,2 H)1.35(s,9 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.89min,[M-t-Bu+H]+=325.1
步驟2：(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺，鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0258-188
在含(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(20g,47.3mmol)之甲醇(50mL)懸浮液中慢慢添加4M HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0258-454
烷溶液(100mL,400mmol)。於室溫下攪拌反應混合物1hr，然後過濾單離所得固體，使用Et2O洗滌3次(100ml X3)，及於高度真空管柱下乾燥，產生標題化合物(13.90g,43.9mmol,93%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.22(d,J=2.03Hz,1 H),7.76-8.16(br.m.,5 H),7.60(d,J=2.03Hz,1 H),7.37(br.s.,1 H),5.87(dt,J=15.52,5.80Hz,1 H),5.62(dt,J=15.65,6.37Hz,1 H),4.18(d,J=5.32Hz,2 H),3.90(s,3 H),3.40(t,J=5.70Hz,2 H)；LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.41min,[M+H]+=281.1
步驟3：(E)-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0258-189
在含(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺，鹽酸鹽(9.77g,30.9mmol)之1-丁醇(90mL)懸浮液中添加碳酸氫鈉(5.18g,61.7mmol)與DIEA(22.45mL,129mmol)。混合物於室溫下攪拌10min,然後添加3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲醯胺(10g,25.7mmol)，且於120℃下攪拌反應混合物一夜。讓溶液冷卻至室溫，且過濾單離所得深橙色固體，使用EtOH(15ml)洗滌。粗製產物隨後於水(100mL)中攪拌10min.，過濾及再次使用水(100mL)、EtOAc(50mL)與EtOH(20mL)洗滌。產物於真空烘箱中乾燥，產生標題化合物(10g,14.54mmol,56.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.16(t,J=1.77Hz,2 H),8.04(br.s.,2 H),7.72(d,J=5.83Hz,2 H),7.53(s,2 H),7.35(br.s.,2 H),5.53-5.68(m,2 H),3.99-4.16(m,6 H),3.74(t,J=6.08Hz,2 H),3.43(br.s.,3 H),1.92(t,J=6.08Hz,2 H),0.74-0.88(m,9 H),0.00(s,6 H)；LCMS(LCMS方法K)：Rt=1.32min,[M+H]+=633.4
步驟4：(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0259-190
在0℃之含(E)-3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺(5g,7.90mmol)之甲醇(120mL)溶液中添加亞硫酸氫鈉(16.19g,79mmol)之水(50mL)與氫氧化銨(25.6mL,198mmol)溶液。讓反應混合物回升至室溫。於室溫下10min後，混合物使用EtOAc(100 x 3)萃取，經Na2SO4脫水，與真空濃縮。粗製產物經矽膠層析法純化(Isco管柱)，使用己烷：(EtOH：EtOAc 3：1)(添加2% NH4OH(0-100%梯度))溶離，產生標題化合 物(2.1g,3.34mmol,42.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.63(br.s.,2 H),6.99(d,J=5.58Hz,2 H),6.72-6.91(m,6 H),5.62-5.73(m,2 H),4.66(d,J=8.36Hz,4 H),4.00(t,J=5.96Hz,2 H),3.69-3.84(m,4 H),3.40-3.49(m,2 H),3.35(s,3 H),1.90(t,J=6.08Hz,2 H),0.79-0.91(m,9 H)、-0.03-0.07(m,6 H)；LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.46min,[M+H]+=573.3
步驟5：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0260-191
在含(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)苯甲醯胺(1.02g,1.78mmol)之MeOH(15mL)溶液中添加溴化氰(943mg,8.90mmol)。於室溫下攪拌20min後，有淡黃色固體沉澱，過濾收集，使用EtOAc洗滌，及經過LCMS測定為~2/3受TBDMS保護之化合物(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺與~1/3已脫除醇之保護之(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺之混合物。在TEA(1.07mL,7.7mmol)之後，添加此混合物(約900mg)至已於室溫下攪拌15min之含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.89g,5.78mmol)、HATU(2.2g,5.78mmol)與HOBt(443mg,2.89mmol)之DMF(10mL)溶液中。20hr後，添加5N aq NaOH(3mL)。於室溫下30min後，添加水(30mL)，過濾 收集所得白色沉澱，及經矽膠純化(40g Isco管柱)，使用0-30% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(545mg,0.684mmol,2個步驟之產率38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.83(br.s.,2 H),7.99(br.s.,2 H),7.64(d,J=3.04Hz,2 H),7.28-7.42(m,4 H),6.52(s,2 H),5.84(br.s.,2 H),4.91(br.s.,4 H),4.53(d,J=6.34Hz,4 H),4.06(t,J=6.34Hz,2 H),3.75(s,3 H),3.45(t,J=5.96Hz,2 H),2.10(d,J=2.53Hz,6 H),1.71(t,J=6.08Hz,2 H),1.27(td,J=7.03,1.90Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.85min,[M/2+H]+=391.3833
採用上述製程製備之化合物可能呈其互變異構形或一種異構形，例如：呈(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0261-192
或(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0261-193
實例12
(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0262-194
Figure 107147613-A0305-02-0262-195
步驟1：4-氯-3-(3-嗎啉基丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0263-196
在含4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(1.00g,4.62mmol)、3-嗎啉基丙-1-醇(1.00g,6.89mmol)與三苯基膦(1.82g,6.93mmol)之DCM(46mL)懸浮液中添加DIAD(1.35mL,6.93mmol)。攪拌1hr後，再加三苯基膦(480mg,1.83mmol)，再過30min後，添加DIAD(0.40mL,2.1mmol)。1hr後，反應分溶於飽和氯化銨水溶液與DCM之間。有機層呈乾物加載，及經過矽膠純化(ISCO-Rf 4g管柱)，使用0-100%(3：1 EtOAc：EtOH)之己烷溶液溶離，產生標題化合物(630mg,1.83mmol,40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.30(s,1 H),8.05(d,J=1.77Hz,1 H),7.88(d,J=1.77Hz,1 H),7.80(s,1 H),4.28(t,J=6.21Hz,2 H),3.57(t,J=4.56Hz,4 H),2.41-2.47(m,2 H),2.37(br.s.,4 H),1.97(dd,J=13.94,7.35Hz,2 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.51min,[M+H]+=344.1
步驟2：(E)-4,4'-(丁-2-烯-1,4-二基雙(脲二基))雙(3-(3-嗎啉基丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0263-197
在含(E)-丁-2-烯-1,4-二胺二鹽酸鹽(171mg,1.07mmol)與4-氯-3-(3-嗎啉基丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺(630mg,1.65mmol)之EtOH(4mL)懸浮液中添加DIEA(1.0mL,5.8mmol)。反應於120℃加熱板上加熱，47hr後，再加(E)-丁-2-烯-1,4-二胺二鹽酸鹽(30mg,0.19mmol)。繼續於120℃下加熱約3天，然後取反應物呈乾物加載，經過矽膠純化(ISCO-Rf 120g管 柱)，使用0-40% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(130mg,0.186mmol,11%產率)之鮮橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.18(d,J=1.77Hz,2 H),8.04(br.s.,2 H),7.76-7.85(m,2 H),7.51(d,J=1.52Hz,2 H),7.35(br.s.,2 H),5.63(br.s.,2 H),4.13(br.s.,4 H),4.01(t,J=6.34Hz,4 H),3.55(t,J=4.56Hz,8 H),2.27-2.42(m,12 H),1.86(t,J=6.72Hz,4 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.53min,[M+H]+=701.4623
步驟3：(E)-4,4'-(丁-2-烯-1,4-二基雙(脲二基))雙(3-胺基-5-(3-嗎啉基丙氧基)苯甲醯胺)，二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0264-198
在含氯化亞錫(II)(40.6mg,0.214mmol)之conc.aq HCl(892μL,10.7mmol)中添加(E)-4,4'-(丁-2-烯-1,4-二基雙(脲二基))雙(3-(3-嗎啉基丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺)(15mg,0.021mmol)。20min後，讓反應於冷藏庫中冷卻，15min後，過濾收集所得固體，產生標題化合物(12mg,0.017mmol,79%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 11.07(br.s.,2 H),7.99(br.s.,2 H),7.41(br.s.,2 H),7.05(s,2 H),6.91(br.s.,2 H),5.94(br.s.,2 H),3.97-4.08(m,8 H),3.78-3.88(m,8 H),3.48(d,J=12.17Hz,4 H),3.35-3.43(m,4 H),3.05-3.19(m,4 H),2.21(br.s.,4 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.34min,[M/2+H]+=321.3990
步驟4：(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-胺基-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)二氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0265-199
在含(E)-4,4'-(丁-2-烯-1,4-二基雙(脲二基))雙(3-胺基-5-(3-嗎啉基丙氧基)苯甲醯胺)二鹽酸鹽(102mg,0.143mmol)之水溶液(1.4mL)中添加溴化氰(136mg,1.29mmol)。在室溫下2天後，在反應中滴加乙腈(~100mL)，且過濾收集所得白色固體，產生標題化合物(76mg,0.09mmol,62%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.21(br.s.,2 H),11.16(br.s.,2 H),8.88(br.s.,2 H),8.13(br.s.,2 H),7.55(s,2 H),7.50(br.s.,2 H),7.42(s,2 H),5.71(br.s.,2 H),4.91(br.s.,4 H),4.13(br.s.,4 H),3.97(br.s.,4 H),3.82(br.s.,4 H),3.29-3.40(m,4 H),3.17(br.s.,4 H),2.99-3.09(m,4 H)2.08(br.s.,4 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.28min,[M+H]+=691.6058
步驟5：(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0265-200
在含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(133mg,0.862mmol)、HATU(328mg,0.862mmol)與HOBt(66.0mg,0.431mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1150μL)溶液中添加含(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-胺基-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二氫溴酸鹽(209mg,0.245 mmol)與TEA(240μL,1.724mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4598μL)懸浮液。於室溫下攪拌反應一夜。反應於氮氣流下濃縮至乾。所得殘質溶於甲醇，呈乾物加至矽膠上，經由ISCO-Rf(40g，0%-50%甲醇，DCM)純化。取所需溶出份濃縮至乾，產生(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(112mg,0.115mmol,47%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.84(br.s.,2 H),7.98(br.s.,2 H),7.66(d,J=1.01Hz,2 H),7.36(br.s.,2 H),7.25(s,2 H),6.58(s,2 H),5.82(br.s.,2 H),4.92(br.s.,4 H),4.57(q,J=7.10Hz,4 H),3.85(t,J=5.96Hz,4 H),3.45(t,J=4.18Hz,8 H),2.09-2.24(m,18 H),1.54(t,J=6.72Hz,4 H),1.32(t,J=7.10Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.65min,[M+H]+=963.938
實例13
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0266-201
Figure 107147613-A0305-02-0266-202
步驟1：在含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基-丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(17mg,0.023mmol)之THF(3mL)中添加三乙基胺(9.5μL,0.068mmol)。於室溫下10min後，添加甲磺醯氯(2.1μL,0.027mmol)。2hr後，LCMS顯示含有甲磺酸(E)-3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基酯，反應混合直接用於下一個反應。LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.80min,[M+H]+=751.6010
步驟2：在含甲磺酸(E)-3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基酯(18mg,0.022mmol)之THF(5mL)溶液中添加嗎啉(9.5μL,0.11mmol)與K2CO3(9.0mg,0.065mmol)。於室溫下5hr後，加熱反應至45℃ 2hr後，濃縮。殘質經矽膠純化，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(7mg,9μmole,39%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 7.99(d,J=1.27Hz,1 H),7.73(dd,J=8.36,1.52Hz,1 H),7.59(d,J=1.27Hz,1 H),7.36(d,J=8.62Hz,1 H),7.28(d,J=1.27Hz,1 H),6.64(s,1 H),6.57(s,1 H),5.92-6.05(m,1 H),5.73-5.88(m,1 H),4.51-4.71(m,4 H),4.00(t,J=6.21Hz,2 H),3.56-3.67(m,8 H),2.27-2.46(m,6 H),2.22(d,J=10.39Hz,6 H),1.83(dt,J=14.19,6.84Hz,2 H),1.26-1.44(m,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.73min,[M/2+H]+=410.9876
採用上述製程製備之化合物可能呈其互變異構形或一種異構形，例如：呈(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0268-203
或(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0268-204
實例14
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0268-205
Figure 107147613-A0305-02-0269-206
步驟1：(E)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-(3-嗎啉基丙氧基)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0269-207
取(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺，鹽酸鹽(1.7g,5.37mmol)、4-氯-3-(3-嗎啉基丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺(1.655g,4.81mmol)、i-PrOH(15ml)與DIPEA(2.94ml,16.85mmol)分裝至兩個24mL小瓶中，然後瓶子加蓋，加熱至120℃ 42hr。過濾收集固體，使用i-PrOH(2 x 3mL)潤洗，產生(E)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-(3-嗎啉基丙氧基)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(1.95g,2.79mmol,51.9%產率)之磚紅色固體。LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.60min,[M+H]+ =588.2
步驟2：(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-甲氧基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0270-208
在RT之含(E)-4-((4-((4-胺甲醯基-2-(3-嗎啉基丙氧基)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(4.6g,6.65mmol)之MeOH(83.0mL)中添加亞硫酸氫鈉(19.08g,93.0mmol)之水溶液(70mL)。15min後，添加碳酸氫鈉固體(24克)。10min.後，反應過濾，且使用MeOH(4 X 20mL)潤洗固體。合併之濾液於寅式鹽(Celite)上濃縮，且呈乾物加至矽膠上純化(80g Gold管柱)，使用2-40%(10：1 MeOH：aq NH4OH)之DCM溶液溶離，產生標題化合物(1.81g,3.26mmol,49%產率)之深黃色膜狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 7.64(br.s.,2 H),6.99(br.s.,2 H),6.85(dd,J=5.07,1.77Hz,2 H),6.78(dd,J=4.31,1.77Hz,2 H),5.63-5.72(m,2 H),4.66(d,J=8.11Hz,4 H),3.96(t,J=6.21Hz,2 H),3.74(s,3 H),3.51-3.60(m,6 H),3.17(br.s.,4 H),2.43(t,J=7.10Hz,2 H),2.35(br.s.,4 H),1.87(t,J=6.72Hz,2 H)；LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.37min,[M+H]+=528.4
步驟3：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0271-209
在0℃之含(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)胺基)-丁-2-烯-1-基)胺基)-5-甲氧基苯甲醯胺(368mg,0.697mmol)之DMF(6.97mL)中添加0.4M1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯之二
Figure 107147613-A0305-02-0271-455
烷溶液(2.0mL,0.80mmol)。~10min後，再加一份0.4M 1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯之二
Figure 107147613-A0305-02-0271-456
烷溶液(0.5mL,0.20mmol)，~15min後再添加最後一份(0.5mL,0.20mmol)。共經過35min反應時間後，依序添加EDC(334mg,1.74mmol)與三乙基胺(0.486mL,3.49mmol)。讓混合物回升至RT，並攪拌一夜(~14小時)。使用3：1水：飽和NH4Cl水溶液(40mL)中止反應，及使用3：1氯仿：乙醇(2 X 40mL)萃取。合併之有機相使用水(20mL)洗滌，經MgSO4脫水，及濃縮。所得殘質經矽膠純化(40g Gold管柱)，使用2-40%(10：1MeOH：aq NH4OH)之DCM溶液溶離，產生游離鹼之純物質。此產物部份溶於MeOH中，使用4M HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0271-457
烷溶液(0.35mL,1.40mmol)處理，隨後濃縮。殘質溶於MeCN-水中，及冷凍乾燥，產生標題化合物(403.6mg,0.421mmol,60%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ7.70(dd,J=2.66,1.14Hz,2 H),7.42(d,J=1.27Hz,2 H),6.72(d,J=3.04Hz,2 H),5.79-6.12(m,2 H),5.19(dd,J=11.03,5.45Hz,4 H),4.61-4.81(m,4 H),4.00-4.25(m,4 H),3.79-3.96(m,5 H),3.45(d,J=12.42Hz,2 H),3.28-3.36(m,2 H),3.14(td,J=12.23,3.68Hz,2 H),2.28(s,6 H),2.07-2.25(m,2 H),1.46(td,J=7.10,3.80Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.68min,[M+H]+=850.6。
採用上述製程製備之化合物可能呈其互變異構形或一種異構形，例如：呈(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺 基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0272-210
或(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0272-211
實例15
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-((4-甲氧基苯甲基)氧)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0273-212
Figure 107147613-A0305-02-0273-213
步驟1：4-氯-3-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0274-214
取4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(942mg,4.35mmol)溶於DMF(7mL)，依序添加Cs2CO3(1.559g,4.78mmol)與4-甲氧基苯甲基氯(0.622mL,4.57mmol)，且於室溫下攪拌反應混合物24小時。在激烈攪拌下，滴加水(15mL)，且攪拌所得固體5分鐘，過濾收集及使用水潤洗，產生標題化合物(1.26g,3.74mmol,82%產率)之淡橙色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),6.98(d,J=8.6Hz,2H),6.13(br.s.,1H),5.82(br.s.,1H),5.25(s,2H),3.87(s,3H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.03,[M+H]+=337.1
步驟2：(E)-1-(4-((4-胺甲醯基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0274-215
在含(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽(1.543g,3.69mmol，中間物6)與TEA(1.871mL,13.42mmol)且於EtOH(7mL)中攪拌5分鐘之混合物中添加4-氯-3-((4-甲氧基苯甲基)氧)-5-硝基苯甲醯胺(1.13g,3.36mmol)，混合物於密封微波瓶中，於120℃下加熱18小時。冷卻至RT後，使用DCM(50mL)與水(50mL)稀釋混合物，出現深色殘質。分層，且殘質與有機相合併，及濃縮。在粗製混合物中添加10% MeOH之DCM溶液，且過濾收 集所得固體，使用DCM潤洗。在濃縮之濾液中再次添加10% MeOH之DCM溶液，且過濾收集所得固體，及使用DCM潤洗。合併兩批固體，產生標題化合物(559mg,0.82mmol,22%產率)之橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)12.86(br.s.,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.93-8.05(m,3H),7.86(t,J=6.3Hz,1H),7.72(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.29-7.40(m,3H),7.25(d,J=8.6Hz,2H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),6.62(s,1H),5.65-5.75(m,1H),5.49-5.58(m,1H),4.93(s,2H),4.75(d,J=5.1Hz,2H),4.58(q,J=7.1Hz,2H),4.05(t,J=5.6Hz,2H),3.69(s,3H),2.16(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.98,[M+H]+=682.5
步驟3：(E)-1-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧)苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0275-216
在含(E)-1-(4-((4-胺甲醯基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(557mg,0.817mmol)之DMF(10mL)中添加氫氧化銨(1.136mL,8.17mmol)後，滴加亞硫酸氫鈉(837mg,4.09mmol)之水溶液(5mL)。於室溫下1小時後，使用EtOAc與水稀釋反應。使用EtOAc萃取水溶液，合併之有機相使用飽和NH4Cl與鹽水洗滌，及濃縮，產生標題化合物(335mg,0.51mmol,57%產率)之橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)12.85(br.s.,1H),8.00(s,2H),7.75(dd,J=8.4,1.5Hz,1H), 7.66(br.s.,1H),7.36(br.s.,2H),7.25-7.31(m,4H),7.03(br.s.,1H),6.83-6.91(m,4H),6.64(s,1H),5.75-5.84(m,1H),5.64-5.73(m,1H),4.89(s,2H),4.78(d,J=5.1Hz,2H),4.69(br.s.,2H),4.59(q,J=7.0Hz,2H),3.91(t,J=7.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.56(br.m.,2H),2.17(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.76,[M+H]+=652.5
步驟4：(E)-2-胺基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-((4-甲氧基苯甲基)氧)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺二氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0276-217
在含(E)-1-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-((4-甲氧基-苯甲基)氧)苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(333mg,0.460mmol)之MeOH(3mL)懸浮液中添加溴化氰(97mg,0.920mmol)，且於室溫下攪拌反應2小時。過濾收集所得固體，使用MeOH潤洗，產生標題化合物(235mg,0.28mmol,58%產率)之淡橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)13.07(br.s.,1H),12.90(s,1H),8.70(br.s.,1H),8.09(br.s.,1H),7.98-8.04(m,2H),7.73(d,J=8.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.46(br.s.,1H),7.32-7.40(m,2H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=8.4Hz,2H),6.54(s,1H),5.83-5.92(m,1H),5.53-5.62(m,1H),5.01(s,2H),4.79(s,2H),4.78(s,2H),4.53(q,J=7.2Hz,2H),3.66(s,3H),2.13(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.72,[M+H]+=677.5
步驟5：(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-((4-甲氧基苯甲基)氧)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0277-218
取含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(51.4mg,0.333mmol)與CDI(63.1mg,0.389mmol)之DMF(3mL)溶液於60℃下攪拌10分鐘，然後添加(E)-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-((4-甲氧基苯甲基)氧)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺二氫溴酸鹽(233mg,0.278mmol)與DIPEA(0.194mL,1.111mmol)。於90℃下加熱4小時後，再加CDI(20mg)與1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20mg)，繼續加熱1.5小時。冷卻至RT後，在攪拌時添加小冰塊，滴加水(5mL)。過濾收集所得固體，使用水潤洗，產生標題化合物(225mg,0.27mmol,95%產率)之淡褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)12.88(br.s.,2H),8.00(m,2H),7.64-7.72(m,2H),7.46(br.s.,1H),7.29-7.42(m,3H),7.20(d,J=7.9Hz,2H),6.75(d,J=7.6Hz,2H),6.54(s,2H),5.94(m,1H),5.49(m,1H),4.97(s,2H),4.85(br.s.,2H),4.78(br.s.,2H),4.53(br.m.,4H),3.65(s,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),1.22-1.33(m,6H)；LCMS(LCMS方法F)：Rt=2.27min,[M+H]+=813.9
實例16
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0278-219
在含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-((4-甲氧基-苯甲基)氧)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(210mg,0.258mmol)之二
Figure 107147613-A0305-02-0278-458
烷(2mL)中添加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0278-459
烷溶液(0.258mL,1.03mmol)。於室溫下30min後，加熱反應至50℃ 18小時。再加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0278-460
烷溶液(0.2mL)，再加熱5hr後，反應冷卻，且過濾收集所得固體，及使用DCM潤洗，產生標題化合物(168mg,0.219mmol,81%產率)之淡黃褐色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 8.01(d,J=1.3Hz,1 H),7.82(dd,J=8.5,1.6Hz,1 H),7.49-7.55(m,2 H),7.29(d,J=1.5Hz,1 H),6.68(s,1 H),6.58(s,1 H),6.08-6.18(m,1 H),5.89-5.99(m,1 H),5.30(d,J=5.6Hz,2 H),4.98-5.04(m,2 H),4.65(dq,J=14.6,7.2Hz,4 H),2.23(s,3 H),2.20(s,3 H),1.37-1.46(m,6 H)；LCMS(LCMS方法F)：Rt=1.73min,[M+H]+=693.4
實例17
1,1'-(2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0279-220
Figure 107147613-A0305-02-0279-221
步驟1：4,4'-((2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(脲二基))雙(3-硝基苯甲醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0279-222
以5分鐘時間，在室溫之含2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二胺(中間物4)(1.25 g,7.81mmol)、與碳酸鉀(3.24g,23.4mmol)之DMF(50mL)中添加4-氟-3-硝基苯甲醯胺(3.59g,19.5mmol)，且攪拌反應一夜。加水中止混合物之反應，且過濾收集所得固體，使用MeOH磨製，產生標題化合物(600mg,1.23mmol,16%產率)之黃色固體。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.367min,[M+H]+=489.0
步驟2：4,4'-((2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(脲二基))雙(3-胺基苯甲醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0280-223
取含4,4'-((2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(脲二基))雙(3-硝基苯甲醯胺)(1.15g,2.36mmol)與碳載Pd(0.251g,2.36mmol)之MeOH(100mL)於H2與30℃下攪拌一夜。反應過濾，及取濾液濃縮，產生標題化合物(250mg,0.584mmol,25%產率)。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.165min,[M+H]+=429.1
步驟3：1,1'-(2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0280-224
在含4,4'-((2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(脲二基))雙(3-胺基苯甲醯胺)(20mg,0.047mmol)之MeOH(1mL)與水(2mL)中添加溴化氰(29.7mg,0.280mmol)，且於30℃下攪拌反應一夜。真空排除MeOH，且過濾收集所得固體，產生標題化合物(15mg,0.031mmol,67%產率)。LCMS(LCMS 方法A)：Rt=0.629min,[M+H]+=479.0
步驟4：1,1'-(2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0281-225
在室溫之含HATU(763mg,2.01mmol)與1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(227mg,1.47mmol)之DMF(20mL)中，一次添加全量之EDC(385mg,2.01mmol)、1,1'-(2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二基)雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(320mg,0.667mmol)與DIEA(0.467mL,2.68mmol)。加熱反應至70℃下12hr，濃縮，及純化，產生標題化合物(8mg,0.01mmol,2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.05(s,2 H),8.01(d,J=8.6Hz,4 H),7.81(d,J=8.2Hz,2 H),7.53(d,J=8.3Hz,2 H),7.38(s,2 H),6.73(s,2 H),5.32(t,J=16.0Hz,4 H),4.59(dd,J=14.0,6.9Hz,4 H),2.06(s,6 H),1.33(t,J=7.1Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.367min,[M+H]+=751.1
實例18
(3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基)磷酸二-第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0282-226
Figure 107147613-A0305-02-0282-227
(3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基)磷酸二-第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0283-228
取含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(1.00g,1.28mmol)與0.45M 2H-四唑之乙腈溶液(14.2mL,6.40mmol)之DMF(5mL)懸浮液於旋轉蒸發器上濃縮排除乙腈。所得含於DMF中之非均相混合物冷卻至0℃後，添加含二異丙基亞胺基磷酸二-第三丁基酯(1.617mL,5.12mmol)之5mL DMF溶液。添加後，溶液立即轉變成均相，但於室溫下再攪拌反應2小時即恢復成不均相。降低溫度至0℃，添加H2O2(30%Wt之水溶液，2.62mL,25.6mmol)。攪拌20min後，再加10eq之H2O2，且攪拌反應至均相為止(30min)。取一份2mL NaHCO3與Na2S2O3水溶液(0.4M NaHCO3溶液，2M Na2S2O3溶液)加至200mL水。當將反應混合物倒至此溶液中時，即出現沉澱物。隨後於濾器上收集沉澱物，溶於200mL THF，經MgSO4脫水，及濃縮，產生標題化合物之灰白色固體(1.1g,1.13mmol,88% yield.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.8(s,2 H),10.2(s,1H),7.98(m,2H),7.65(d,J=2.5Hz,2H),7.34(m,4H),6.51(d,J=2.5Hz,2H),5.83(m,2H),4.91(m,4H),4.52(m,4H),4.09(m,2H),3.93(m,2H),3.74(s,3H),3.60(m,2H),2.11(s,6H),1.90(m,2H),1.76(m,2H),1.4-1.3(m,18H,1.27(m,6H)；LCMS(LCMS方法I)：Rt=1.09min,[M+H]+=973.3
實例19
二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪 唑-4-基)氧)丙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0284-229
於室溫下，在懸浮於二
Figure 107147613-A0305-02-0284-461
烷(1mL)中之(3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)-丙基)磷酸二-第三丁基酯(18mg,0.018mmol)中添加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0284-462
烷溶液(0.028mL,0.11mmol)。立即有一些沉澱物形成。攪拌反應2h，再加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0284-463
烷溶液(0.028mL,0.11mmol)。2hr後，反應置入冷凍庫中，16hr後，使用乙醚稀釋反應。使用濃氫氧化銨調整混合物至pH 2~3。過濾收集沉澱物，及使用醚洗滌，產生標題化合物(15mg,0.017mmol,92%產率)之白色固體。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.85(br s,1H),8.02(br,d,J=6.6Hz,2 H),7.65(d,J=5.7Hz,2 H),7.35-7.41(m,2 H),7.34(br.d,J=10.6Hz,2 H),6.51(d,J=12.8Hz,2 H),5.74-5.89(m,2 H),4.92(br.dd,J=12.0,4.9Hz,4 H),4.50(quin,J=7.0Hz,4 H),4.10(br.t,J=6.1Hz,2 H),3.91-3.94(m,2 H),3.75(s,3 H),2.10(d,J=3.1Hz,6 H),1.84-1.93(m,2 H),1.22-1.28(m,6 H)；LCMS(LCMS方法I)：Rt=0.68min,[M+H]+=861.2
採用上述製程製備之化合物可能呈其互變異構形或一種異構形，例如：呈二氫磷酸(E)-3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0285-230
或二氫磷酸3-(((E)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0285-231
實例20
步驟8：(E)-7-溴-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0286-232
Figure 107147613-A0305-02-0286-233
步驟1：4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0286-234
在含4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(1.00g,4.62mmol)之DMF(15mL)懸浮液中添加1-溴-3-甲氧基丙烷(1.06g,6.93mmol)與K2CO3(1.91mg,13.9mmol)。反應混合物於60℃之密封管中攪拌。3hr後，反應冷卻至RT，及倒至水中。過濾收集所得淡黃色沉澱物，及使用乙醚洗滌，產生標題化合物(1.1g,3.8mmol,83%產率)。LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.84min,[M+H]+=289.0
步驟2：(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0287-235
在含4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺(1.50g,6.50mmol)之EtOH(25mL)懸浮液中添加(E)-(4-胺基丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(1.45g,7.81mmol)與DIEA(3.41mL,19.5mmol)。於120℃之密封管中加熱反應一夜，使其冷卻至RT。過濾收集所得橙色沉澱物，及使用EtOH洗滌，產生標題化合物(2.1g,5.5mmol,85%產率)。LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.96min,[M+H]+=439.2
步驟3：(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0287-236
在含(E)-(4-((4-胺甲醯基-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺甲酸第三丁基酯(1.43g,3.26mmol)之二
Figure 107147613-A0305-02-0287-464
烷(10mL)中添加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0287-465
烷溶液(12.2mL,48.9mmol)。於室溫下1hr後，反應濃縮，且殘質使用乙醚磨製，產生標題化合物(1.3g,3.1mmol,96%產率)。LCMS (LCMS方法D)：Rt=0.52min,[M+H]+=339.2
步驟4：(E)-3-溴-4-((4-((4-胺甲醯基-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0288-237
在含(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-5-硝基苯甲醯胺二鹽酸鹽(361mg,0.878mmol)之DMF(5mL)溶液中添加3-溴-4-氟-5-硝基苯甲醯胺(220mg,0.836mmol)與TEA(0.47mL,3.4mmol)。於室溫下攪拌一夜後，添加水(20mL)，且過濾收集所得淡褐色固體，產生標題化合物(475mg,0.719mmol,86%產率)。LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.91min,[M+H]+=583.2
步驟5：(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-(3-甲氧基丙氧基)苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-溴苯甲醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0288-238
在含(E)-3-溴-4-((4-((4-胺甲醯基-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-硝基苯甲醯胺(400mg,0.585mmol)之conc.aq 12M HCl(5mL,60mmol)溶液中添加氯化亞錫(II)(665mg,3.51mmol)。於室溫下5min後，添加6N aq NaOH以中和反應，且過濾收集所得固體， 產生標題化合物(150mg,0.288mmol,49%產率)。LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.55min,[M+H]+=521.2
步驟6：(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-溴-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0289-239
在含(E)-3-胺基-4-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-(3-甲氧基丙氧基)苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-溴苯甲醯胺(150mg,0.288mmol)之MeOH(3mL)與DMSO(1mL)溶液中添加溴化氰(183mg,1.73mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜，此期間有固體沉澱析出。過濾收集此固體，產生粗製標題化合物(120mg,0.210mmol,73%產率)。LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.47min,[M+H]+=573.2
步驟8：(E)-7-溴-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0289-240
在含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(97mg,0.63mmol)之DMF(2mL)中添加HATU(240mg,0.630mmol)與HOBt(48mg,0.32mmol)。於室溫下 15min後，依序添加TEA(0.18mL,1.3mmol)與(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-溴-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(120mg,0.210mmol)。攪拌一夜後，添加水(5mL)，且過濾收集所得淡黃色沉澱物。此粗產物經矽膠純化(Isco Rf 25g管柱，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離)，產生標題化合物(45mg,0.050mmol,24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.06(br.s.,1 H),12.83(br.s.,1 H),8.07(br.s.,1 H),8.00(d,J=8.62Hz,2 H),7.88-7.96(m,1H),7.64(s,1 H),7.47(br.s.,1 H),7.28-7.39(m,2 H),6.49-6.59(m,2 H),5.70-5.92(m,2 H),5.09(br.s.,2 H),4.93(br.s.,2 H),4.44-4.60(m,4 H),4.03(t,J=6.46Hz,2 H),3.23-3.30(m,2 H),3.14(s,3 H),2.11(d,J=12.17Hz,6 H),1.71-1.83(m,2 H),1.27(q,J=7.10Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.96min,[M/2+H]+=422.1
採用上述製程製備之化合物可能呈其互變異構形或一種異構形，例如：呈(E)-7-溴-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0290-241
或(Z)-7-溴-1-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0291-242
實例21
步驟9：(E)-3-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)丙酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0291-243
取含(E)-7-溴-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(50mg,0.059mmol)、Pd(amphos)Cl2(20mg,0.028mmol)與(3-乙氧基-3-側氧基丙基)鋅(II)溴化物(1.5ml,0.750mmol)混合物於100℃之微波中加熱。15min後，反應冷卻，濃縮，且粗產物經逆相HPLC純化(Gilson HPLC(CH3CN/H2O 10至60%)，產生標題化合物(20mg,0.023mmol,38.2%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δppm 7.85(d,J=1.52Hz,1 H),7.59(d,J=1.01Hz,1 H),7.54(d,J=1.52Hz,1 H),7.32(d,J=1.01Hz,1 H),6.61(d,J=7.10Hz,2 H),5.92(d,J=15.72Hz,1 H),5.61-5.77(m,1 H),4.99-5.23(m,4 H),4.50-4.69(m,4 H),4.08(t,J=6.34Hz,2 H),4.00(q,J=7.18Hz,2 H),3.41(t,J=6.21 Hz,2 H),3.28(s,3 H),3.12(t,J=7.86Hz,2 H),2.53-2.65(m,2 H),2.22(s,6 H),1.85(quin,J=6.27Hz,2 H),1.24-1.47(m,9 H),1.15(t,J=7.10Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.87min,[M+H]+=865.2
實例22
步驟10：乙基(E)-3-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)丙酸
Figure 107147613-A0305-02-0292-244
在含(E)-3-(5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)丙酸乙基酯(15mg,0.014mmol，實例21)之THF(0.3mL)中添加1M aq LiOH(0.042mL,0.042mmol)之水溶液(0.3mL)。於室溫下1hr後，真空排除THF，添加5N aq HCl以中和反應。過濾收集所得白色固體，此粗產物經HPLC純化(Gilson,Sunfire C18 OBD 30 x 100mm管柱，使用梯度10-60%乙腈(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)，流速30mL/min.，梯度時間：15min.)，產生標題化合物(2.4mg,3μmol,20%產率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δppm 7.86(d,J=1.52Hz,1 H),7.58(dd,J=3.55,1.27Hz,2 H),7.31(d,J=1.01Hz,1 H),6.60(d,J=5.83Hz,2 H),5.92(d,J=15.46Hz,1 H),5.69(d,J=15.46Hz,1 H),5.12(br.s.,2 H),5.06(d,J=4.82Hz,2 H),4.60(dq,J=14.61,7.21Hz,4 H),4.09(t,J=6.46Hz,2 H),3.42(t,J=6.08Hz,2 H),3.28(s,3 H),3.09-3.18(m,2 H),2.56-2.65(m,2 H),2.21(d,J=4.82Hz,6 H),1.86(t,J=6.21Hz,2 H), 1.35(dt,J=12.42,7.10Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.90min,[M+H]+=838.0
實例23
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯，雙三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0293-245
Figure 107147613-A0305-02-0293-246
步驟1：4-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)胺基)-3-硝基苯甲酸鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0294-247
在室溫之含(4-胺基丁基)胺甲酸第三丁基酯(4.00g,21.3mmol)與碳酸鉀(8.81g,63.7mmol)之DMSO(70.8ml)中添加4-氟-3-硝基苯甲酸(3.93g,21.3mmol)。加熱反應至80℃ 18hr，冷卻至RT，使用EtOAc與水稀釋。激烈攪拌混合物，小心添加HCl調整至pH 5。單離有機層，使用水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，及濃縮，產生粗製標題化合物(11.86g,21.3mmol，全產率)之黃色非晶形固體，其未進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.89(br.s.,1 H),8.63(d,J=2.02Hz,1 H),8.50-8.60(m,1 H),7.97(d,J=9.09Hz,1 H),7.16(d,J=9.35Hz,1 H),6.88(br.s.,1 H),3.44(q,J=6.57Hz,2 H),3.38(br.s.,1 H),2.98(d,J=6.06Hz,2 H),1.61(d,J=6.57Hz,2 H),1.43-1.54(m,2 H),1.39(s,9H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.91min,[M+H]+=354.1
步驟2：(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0294-248
在室溫之含4-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)胺基)-3-硝基苯甲酸鹽酸鹽(10.7g,27.4mmol)與HATU(12.5g,32.9mmol)之DCM溶液(91ml)中添加DIEA(10.5ml,60.3mmol)後，添加7M氨之MeOH溶液(7.83ml,54.8mmol)。3hr後，過濾收集所得黃色固體，使用DCM洗滌，產生標題化合物(8.52g,21.8mmol,79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.41(t,J=5.68Hz,1 H),8.34(dd,J=4.04,1.26Hz,1 H),8.13(dd,J=8.34,1.26Hz,1 H),7.31(br.s.,2 H),7.07-7.15(m,1 H),3.39-3.46(m,2 H),3.36(br.s.,1 H),2.97(q,J=6.57Hz,2 H),1.55-1.67(m,2 H),1.42- 1.53(m,2 H),1.38(s,9 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.84min,[M+H]+=353.1
步驟3：4-((4-胺基丁基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0295-249
在室溫之含(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯(4.42g,12.6mmol)之二
Figure 107147613-A0305-02-0295-466
烷溶液(126ml)中添加4M HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0295-467
烷溶液(62.8ml,251mmol)。24hr後，反應濃縮，，產生標題化合物(4.08g,11.9mmol,95%產率)之黃色-橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.78(dd,J=4.42,1.39Hz,1 H),8.68(d,J=2.02Hz,1 H),8.55(dd,J=8.34,1.52Hz,1 H),8.03(dd,J=9.09,2.02Hz,2 H),7.90(br.s.,3 H),7.09-7.17(m,2 H),3.46(d,J=6.06Hz,2 H),2.78-2.91(m,2 H),1.67(br.s.,4 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.40min,[M+H]+=253.0
步驟4：4-((4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0295-250
在23℃之含4-((4-胺基丁基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺二鹽酸鹽(1.84g,5.66mmol)與K2CO3(2.346g,16.97mmol)之DMSO(11.32ml)懸浮液中添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯(1.13g,5.66mmol)。30min後，形成鮮黃色沉澱物。加水(25mL)稀釋反應，且過濾收集固體及真空乾燥，產生標題化合物(4.1g,5.6mmol,99%yield.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.64(d,J=2.28Hz,1 H),8.61(d,J=2.28Hz,2 H),8.42(t,J=5.70Hz,1 H),7.93-8.03(m,3 H),7.30(br.s.,1 H),7.17(d,J=9.38Hz,1 H),7.12(d,J=9.12Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.48(d,J=6.08Hz,4 H),1.73(br.s.,4 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.97min,[M+H]+=432.2
步驟5：2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯二氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0296-251
在室溫之4-((4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲基酯(3.18g,7.37mmol)與10% Pd/C(1.2g,1.128mmol)中添加NMP(35ml)。燒瓶抽氣，添加氮氣，然後再抽氣一次，利用氫氣球傳送填充1atm H2。於70℃下攪拌混合物18hr，然後趁熱通過寅氏鹽(Celite)過濾。濾液冷卻至RT，使用溴化氰(2.95ml,14.7mmol)處理。2hr後，加熱反應至70℃下2hr，冷卻至RT，在激烈攪拌下使用EtOAc(120mL)稀釋。過濾收集所得灰色固體，產生標題化合物(4.91g,5.90mmol,80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.85(br.s.,2 H),8.91(br.s.,2 H),8.78(s,2 H),8.08(br.s.,1 H),7.82-7.99(m,4 H),7.60-7.75(m,2 H),7.47(br.s.,1 H),4.13-4.28(m,4 H),3.89(s,3 H),1.74-1.84(m,4 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.49min,[M+H]+=422.2
實例23
步驟6：1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯，雙三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0297-252
取含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.502g,3.26mmol)、HATU(1.27g,3.34mmol)與DIEA(1.497ml,8.57mmol)之NMP(5.71ml)之微波瓶，於室溫下攪拌10min。添加由2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯二氫溴酸鹽(1.0g,1.7mmol)溶於最少量NMP中之溶液，且瓶子密封，微波至140℃。30min後，反應冷卻至RT，加水(~50mL)稀釋。過濾收集所得灰色固體，溶於最少量DMSO，及經逆向HPLC純化(C18 50x30mm Luna管柱，47mL/min)，使用10-40%乙腈之水溶液(0.1% TFA)溶離，產生標題化合物(400mg,0.412mmol,24%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.89(s,1 H),12.83(s,1 H),8.09(s,1 H),7.93-8.01(m,2 H),7.84(d,J=8.59Hz,1 H),7.77(d,J=8.08Hz,1 H),7.58(dd,J=17.68,8.34Hz,2 H),7.35(br.s.,1 H),6.60(d,J=7.83Hz,2 H),4.58(q,J=6.74Hz,4 H),4.22-4.34(m,4 H),3.88(s,3 H),2.11(s,6 H),1.82-1.94(m,4 H),1.31(t,J=6.82Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.86min,[M+H]+=694.6
實例24
(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0297-253
實例24可根據方法1，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
取含1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(20mg,0.052mmol)之1,2-二氯乙烷(2.1ml)溶液於90℃(必要時加熱溶解)下，使用N2脫氣，然後添加Zhan觸媒1B(CAS 918870-76-5,5.76mg,7.84μmol)。加熱18hr後，於室溫下攪拌反應2天。再添加10mg Zhan觸媒1B，且再度加熱反應至90℃。1hr後，混合物冷卻，且過濾收集所得固體，產生標題化合物(4mg,5μmole,10%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.84(s,2 H),7.91-8.24(m,2 H),7.64(s,2 H),7.33(s,4 H),6.53(s,2 H),5.70-6.16(m,2 H),4.91(br.s.,4 H),4.29-4.64(m,4 H),3.77(s,6 H),2.10(s,6H),1.27(s,6 H)；LCMS(LCMS方法L)：Rt=0.85min,[M+H]+=737.5
實例25
1,1'-(丁烷-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)，二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0298-254
實例25可根據方法2，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
在含1,1'-(丁烷-1,4-二基)雙(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(12mg,0.011mmol)之1,4-二
Figure 107147613-A0305-02-0298-468
烷(1.5mL)中添加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0298-469
烷溶液(0.011mL,0.045mmol)。60min後，反應濃縮，與EtOAc磨製後，過濾收集固體，及乾燥，產生標題化合物(10mg,0.011mmol,98%產率)之白色固體。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.77(br.s.,2 H),8.02(br.s.,2 H),7.57(s,2 H),7.29-7.39(m,4 H),6.58(s,2 H),4.56(d,J=7.10Hz,4 H),4.36(br.s.,4 H),4.15(t,J=6.21Hz,4 H),3.48-3.54(m,6 H),2.10(s,6 H),1.86(br.s.,4 H),1.74-1.83(m,4 H),1.30(t,J=7.10Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.78min,[M+H]+=827.4
實例26
(E)-8-乙基-1,26-雙(3-羥基丙氧基)-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,-13,14,15,20,21,28,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并-[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺，雙鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0299-255
實例26可根據方法6，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
在0℃之含(E)-4,26-雙(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-2,24-二羧醯胺(269mg,0.246mmol)之THF(20mL)中滴加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0299-470
烷溶液(0.31mL,1.23mmol)。2hr後，過濾收集所得白色固體，及使用Et2O洗滌，產生標題化合物(226mg,0.241mmol,98%產率)。1H NMR(600MHz,MeOH-d 4 )δppm 7.71-7.74(m,2 H),7.38-7.41(m,2 H),6.82(s,1 H),5.72(s,2 H),5.00-5.07(m,4 H),4.77-4.83(m,2 H),4.67(q,J=7.2Hz,2 H),3.88-3.98(m,4 H),3.39-3.44(m,4 H),2.85-2.92 (m,2 H),2.41(s,3 H),2.38(s,3 H),1.93-2.02(m,2 H),1.67(br.t.,J=7.6Hz,2 H),1.49(t,J=7.2Hz,5 H),1.34-1.44(m,4 H)；LCMS(LCMS方法L)：Rt=0.73min,[M+H]+=865.7017
實例27
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0300-256
實例27可根據方法2、3與4之組合，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
取1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(216mg,1.40mmol)與CDI(227mg,1.40mmol)於100℃之DMF(0.7mL)中攪拌。10min後，添加(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-甲氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺二氫溴酸鹽(255mg,0.350mmol)，且於110℃下加熱反應。18hr後，添加10M NaOH溶液(350μl，3.50mmol)，且於75℃下加熱反應混合物1h，以水解少量酯副產物(~15%)。混合物隨後倒至sat'd aq NH4Cl(10mL)中，且過濾收集所得固體。固體懸浮於熱MeOH，及過濾，產生白色粉末。此固體懸浮於二
Figure 107147613-A0305-02-0300-471
烷溶液(10mL)，添加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0300-472
烷溶液(74μL,0.30mmol)。10min後，過濾收集固體，及使用乙醚洗滌，產生標題化合物(110mg,0.121mmol,35%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δppm 7.66(dd,J=5.32,1.01Hz,2 H),7.39(dd,J=13.18,1.27Hz,2 H),6.68(d,J=17.24Hz,2 H),5.93(br.s.,2 H), 5.17(br.s.,4 H),4.61-4.75(m,4 H),4.06-4.22(m,4 H),3.61-3.72(m,2 H),3.45(t,J=6.08Hz,2 H),3.31(s,3 H),2.28(d,J=4.06Hz,6 H),1.88(td,J=6.21,2.28Hz,4 H),1.35-1.50(m,6 H)；LCMS(LCMS方法L)：Rt=0.78min,[M+H]+=839.6204.
實例28
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0301-257
實例28可根據方法2與3之組合，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
取含HATU(894mg,2.35mmol)、DIEA(425mg,3.29mmol)、(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(450mg,0.940mmol)與1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(362mg,2.35mmol)之DMF(8mL)之混合物於65℃下攪拌。12hr後，反應冷卻，及使用水處理。過濾收集所得固體，進一步經HPLC純化，產生標題化合物(350mg,0.466mmol,50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.85(s,2 H),7.95-7.99(m,4 H),7.65-7.67(m,1 H),7.60(s,1 H),7.45-7.48(m,1 H),7.28-7.35(m,2 H),6.55(d,J=4.0Hz,2 H),5.99(dd,J=13.2,7.7Hz,1 H),5.85(dd,J=13.3,7.5Hz,1 H),4.94(d,J=5.3Hz,2 H),4.83(d,J=4.9Hz,2 H),4.58-4.49(m,4 H),4.15-4.12(m,2 H),3.58-3.49(m,2 H),3.16(s,3 H),2.12(s,6 H),1.26-1.35 (m,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.353min,[M+H]+=751.1
實例29
(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0302-258
實例29可根據方法2，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
取含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(89mg,0.58mmol)與CDI(107mg,0.659mmol)之DMF(2mL)攪拌10分鐘。添加(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-胺基-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)二氫溴酸鹽(180mg,0.264mmol)與DIEA(0.18mL,1.1mmol)，且於90℃下加熱反應。3hr後，加冰，且過濾收集所得固體，於EtOAc中激烈攪拌3hr，及單離。LC/MS測得固體包含~5%單醯胺，使用含CDI(14mg,0.086mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(12mg,0.078mmol)與DIEA(0.1mL,0.6mmol)之DMF(1.5mL)處理。加熱反應至90℃ 2hr，再加一份試劑。再過4hr後，反應冷卻至RT，加冰，且過濾收集所得固體，產生標題化合物(122mg,0.154mmol,58%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.80(s,2 H),7.94(br.s.,2 H),7.59(s,2 H),7.32(s,2 H),7.28(s,2 H),6.55(s,2H),5.85(br.s.,2 H),4.94(br.s.,4 H),4.74(dt,J=12.0,5.8Hz,2 H),4.55(q,J=7.0Hz,4 H),2.14(s,6 H),1.28(t,J=7.0Hz,6 H),1.10(d,J=6.1Hz,12 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.03min,[M/2+H]+=397.4557
實例30
(E)-7-(苯甲基氧)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡 唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0303-259
實例30可根據方法2、3與4之組合，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
取含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(20.2mg,0.131mmol)與CDI(23.1mg,0.142mmol)之DMF(1mL)攪拌10分鐘。添加(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(苯甲基氧)-1H苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二氫溴酸鹽(40mg,0.057mmol)與DIEA(0.07mL,0.4mmol)，且於90℃下加熱反應。22hr後，在激烈攪拌下加冰，且過濾收集所得固體，使用水潤洗，依序與乙酸乙酯及甲醇磨製，產生標題化合物(10mg,0.012mmol,21%產率)之黃褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.86(d,J=5.8Hz,2 H),7.99(br.s.,2 H),7.67(d,J=2.3Hz,2 H),7.45(s,1 H),7.37(br.s.,2 H),7.19-7.30(m,6 H),6.53(s,1 H),6.49(s,1 H),5.74-5.84(m,1 H),5.53-5.62(m,1 H),5.05(s,2 H),4.86(dd,J=11.8,4.9Hz,4 H),4.44-4.58(m,4 H),3.64(s,3 H),2.12(s,3 H),2.09(s,3 H),1.19-1.31(m,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.02min,[M/2+H]+=407.4811
實例31
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H苯并[d] 咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲基-1H苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0304-260
實例31可根據方法2與4之組合，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
取含HATU(568mg,1.49mmol)、DIEA(0.31mL,1.8mmol)與1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(203mg,1.31mmol)之NMP(5mL)混合物於RT下攪拌。1hr後，添加(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(250mg,0.597mmol)，且於60℃下攪拌混合物一夜。加水處理反應，且過濾收集所得固體，進一步經HPLC純化(Gemini-C18,150x21.2mm,5um,20-50% CH3CN之水溶液，0.1% TFA)，產生標題化合物(3mg,4μmol,0.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.08-12.70(m,2 H),7.97(d,J=10.4Hz,2 H),7.87(d,J=13.0Hz,2 H),7.73(d,J=8.6Hz,1 H),7.50(s,1 H),7.45(d,J=8.4Hz,1 H),7.32(d,J=17.7Hz,2 H),6.54(d,J=7.9Hz,2 H),5.96(d,J=15.3Hz,1 H),5.52(d,J=15.6Hz,1 H),4.99(s,2 H),4.83(s,2 H),4.53(d,J=4.7Hz,4 H),2.51(s,3 H),2.12(d,J=2.8Hz,6 H),1.27(t,J=7.1Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.321min,[M+H]+=691.3
實例32
(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(7-丁氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)
Figure 107147613-A0305-02-0305-261
實例32可根據方法2，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
在60℃之含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(17.4mg,0.113mmol)與CDI(18.3mg,0.113mmol)之DMF(650uL)中添加(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-胺基-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(25mg,0.045mmol)與TEA(38μL,0.27mmol)，且加熱反應至120℃。18hr後，再添加CDI(30mg,0.19mmol)與1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(30mg,0.19mmol)之溶液(於DMF中，於60℃下加熱10min)至反應中。反應冷卻，加水，且過濾收集所得沉澱，與熱MeOH(1mL)磨製，產生標題化合物(6.9mg,8.4μmol,13%產率)之黃褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.87(s,2 H),7.96(br.s.,2 H),7.65(s,2 H),7.35(br.s.,2 H),7.26(s,2 H),6.56(s,2 H),5.81(br.s.,2 H),4.91(br.s.,4 H),4.49-4.62(m,4 H),3.84(t,J=6.46Hz,4 H),2.14(s,6 H),1.37-1.48(m,5 H),1.30(t,J=6.97Hz,6 H),1.20(dd,J=14.95,7.60Hz,4 H),0.74(t,J=7.48Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法L)：Rt=1.06min,[M+H]+=821.7039
實例33
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0306-262
實例33可根據方法2與4之組合，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
取含HATU(190mg,0.500mmol)、DIEA(0.16mL,0.93mmol)與1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(70mg,0.45mmol)之NMP(3mL)混合物於RT下攪拌。15min後，添加E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(86mg,0.19mmol)，且於60℃下攪拌混合物16hr。反應加水處理，且過濾收集所得固體，進一步經HPLC純化(Gemini-C18,150x21.2mm,5um,30-50% CH3CN之H2O溶液，0.1% TFA，操作15min)，產生標題化合物(23mg,0.031mmol,17%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.82(s,2 H),7.96(d,J=14.3Hz,3 H),7.72(d,J=8.5Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.44(d,J=8.4Hz,1 H),7.31(d,J=11.6Hz,3 H),6.55(s,2 H),5.96(dd,J=13.5,7.7Hz,1 H),5.80(d,J=15.7Hz,1 H),4.94(d,J=5.4Hz,2 H),4.84(d,J=4.9Hz,2 H),4.73-4.79(m,1 H),4.54(td,J=14.3,7.1Hz,4 H),2.13(d,J=5.8Hz,6 H),1.28(dt,J=12.1,7.1Hz,6 H),1.14(d,J=6.0Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.413min,[M+H]+=735.2
實例34
(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-異丙氧基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0307-263
實例34可根據方法2，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
在含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(110mg,0.711mmol)、HATU(271mg,0.711mmol)與HOBt(54.5mg,0.356mmol)之DMF(0.9mL)溶液中添加含(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-胺基-7-(3-異丙氧基丙氧基)-1H-苯并[d]-咪唑-5-羧醯胺)(151mg,0.237mmol)與TEA(0.20mL,1.4mmol)之DMF(3.8mL)懸浮液。於室溫下攪拌一夜後，反應加水稀釋，使用EtOAc(2X)萃取，且合併之有機萃液使用鹽水洗滌，及濃縮。所得殘質經矽膠純化(Isco Rf 40g管柱)，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物之游離鹼(105mg,0.116mmol,49%產率)之淺黃色固體。取一部份此物質(80mg,0.088mmol)溶於MeOH(2mL)與DCM(2mL)，及使用4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0307-473
烷溶液(0.044mL,0.18mmol)處理。5min後，將反應加至MeCN中(有極少量固體沉澱)，且混合物濃縮。所得殘質與EtOAc磨製，產生標題化合物(68mg,0.069mmol,79%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.00(br.s.,2 H),7.65(d,J=1.01Hz,2 H),7.35(br.s.,2 H),7.30(d,J=1.01Hz,2 H),6.55(s,2 H),5.83(br.s.,2 H),4.94(br.s.,4 H),4.54(q,J=7.10Hz,4 H),4.00(t,J=6.21Hz,4 H),3.32-3.41(m,2 H),3.21-3.31(m,4 H),2.13(s,6 H),1.69(t,J=6.21Hz,4 H),1.29(t,J=7.10Hz,6 H),0.98(d,J=6.08Hz,12 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.10min,[M/2+H]+=455.5857
實例35
(E)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1-(4-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(嗎啉基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0308-265
實例35可根據方法2與3之組合，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
取含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(117mg,0.760mmol)、HATU(347mg,0.912mmol)與DIEA(0.319mL,1.824mmol)之DMF(6mL)混合物於RT下攪拌。30min後，添加(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-7-(嗎啉基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(140mg,0.304mmol)，且於50℃下攪拌反應一夜。加水，且過濾收集所得固體，及經製備性-HPLC純化，產生標題化合物(10mg,12μmole,3.9%產率)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.98(br.s.,2 H),10.59(br.s.,1 H),7.91-8.01(m,2 H),7.74(d,J=8.4Hz,1 H),7.64(d,J=7.6Hz,1 H),7.42(d,J=8.4Hz,1 H),7.24-7.39(m,3 H),6.56(d,J=5.6Hz,2 H),5.93(d,J=16Hz,2 H),5.38-5.50(m,2 H),5.10(br.s.,2 H),4.79(br.s.,2 H),4.48-4.55(m,4 H),3.69-3.85(m,4 H),3.03-3.32(m,4 H),2.13(s,6 H),1.21-1.40(m,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.328min,[M+H]+=733.2
實例36
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0309-266
Figure 107147613-A0305-02-0309-267
步驟1：4-(3-(5-胺甲醯基-2-氯-3-硝基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0309-268
取4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(1g,4.62mmol))、4-(3-羥基丙基)哌啶 -1-羧酸第三丁基酯(1.348g,5.54mmol)與三苯基膦(2.059g,7.85mmol)於0℃之THF(20mL)中混合，然後添加(E)-二亞胺-1,2-二羧酸二異丙基酯(1.545ml,7.85mmol)。反應保持在室溫下16hrs，隨後濃縮該黃色溶液，且殘質分溶於sat.aq.NaHCO3與EtOAc之間。有機層經鹽水洗滌，經MgSO4脫水及濃縮成黃色殘質。此殘質經Isco Combiflash純化(10%-50%(3：1EtOAc/EtOH)/己烷，含2% NH4OH；40g RediSep管柱)。合併所收集包含產物之溶出份，及濃縮，產生標題化合物之黃色固體(2.83g,61%純度，3.91mmol,85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.29(s,1 H),8.04(d,J=1.77Hz,1 H,)7.87(d,J=1.52Hz,1 H),7.80(s,1 H),4.22(t,J=6.34Hz,2 H),3.93(d,J=10.90Hz,2 H),2.68(br.s.,2 H),1.77-1.88(m,2 H),1.67(d,J=11.41Hz,2 H),1.47(br.s.,1 H),1.34-1.42(m,11 H),0.89-1.05(m,2 H)；LCMS(LCMS方法K)：Rt=1.25min,[M-100]+=342.0
步驟2：(E)-4-(3-(5-胺甲醯基-2-((4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-3-硝基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0310-269
取(E)-4-((4-胺基丁-2-烯-1-基)胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲醯胺，三氟乙酸鹽(1g,2.54mmol)懸浮於RT之正丁醇(10mL)，添加DIPEA(2.66ml,15.22mmol)與4-(3-(5-胺甲醯基-2-氯-3-硝基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(2.021g,2.79mmol)。反應混合物隨後保持在120℃下48hrs，然後反應混合物冷卻至RT。過濾收集褐色固體，及經Isco Combiflash純化(20%-80%(3：1EtOAc/EtOH)/己烷，含2% NH4OH；40g RediSep管柱)。合併所收集包含產物之溶出份，及濃縮，產生標題化合物之紅色固體(204mg,12%產率)。LCMS(LCMS方法K)：Rt=1.25min,[M-100]+=586.2
步驟3：(E)-4-(3-(3-胺基-2-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-胺甲醯基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0311-270
取亞硫酸氫鈉(609mg,2.97mmol)溶於室溫之水(5mL)中，取此溶液加至含(E)-4-(3-(5-胺甲醯基-2-((4-((4-胺甲醯基-2-甲氧基-6-硝基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-3-硝基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(204mg,0.297mmol)與氫氧化銨(0.799mL,5.95mmol)之20ml MeOH攪拌溶液中。反應混合物隨後保持在室溫下2hr後，混合物過濾，取濾液部份濃縮排除MeOH。所得黃色含水混合物分溶於sat.NaHCO3(aq)與EtOAc之間。有機層經鹽水洗滌，經MgSO4脫水，濃縮，及經Isco Combiflash純化(2%-20% MeOH/CH2Cl2,10% TEA之MeOH溶液；40g RediSep管柱)。合併所收集包含產物之溶出份，及濃縮，產生標題化合物之無色油狀物(77mg,42%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δppm 6.94(t,J=2.15Hz,2 H),6.89(dd,J=4.56,1.77Hz,2 H),5.74(d,J=4.56Hz,2 H),4.05(d,J=13.43Hz,2 H),3.96(t,J=6.34Hz,2 H),3.80(s,3 H),3.52-3.62(m,4 H),2.62-2.83(m,2 H),1.77-1.88(m,2 H),1.71(d,J=11.91Hz,2 H),1.35-1.52(m,12H),0.99-1.16(m,2 H).LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.64min,[M+H]+=626.3
步驟4：(E)-4-(3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0312-271
取(E)-4-(3-(3-胺基-2-((4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基)-5-胺甲醯基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(77mg,0.123mmol)溶於0℃之DME(3mL)，添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯(0.308ml,0.123mmol)。反應混合物隨後保持在0℃下15min.，然後添加EDC(28.3mg,0.148mmol)與TEA(0.043ml,0.308mmol)至反應混合物中。反應混合物隨後保持在室溫下16hr。反應混合物濃縮，且黃色殘質經矽膠純化(20%-50% MeOH/CH2Cl2,10% TEA之MeOH溶液；40g RediSep管柱)。合併所收集包含產物之溶出份，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(87mg,52%產率)。LCMS(LCMS方法K)：Rt=1.11min,[M+H]+=948.3
實例36
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0312-272
步驟5：取(E)-4-(3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基)哌啶-1- 羧酸第三丁基酯(87mg,0.092mmol)懸浮於MeOH(40ml)，添加HCl(4N之1,4-二
Figure 107147613-A0305-02-0313-474
烷溶液)(0.575ml,2.30mmol)。反應混合物保持在室溫下48hrs，然後混合物濃縮，殘質經HPLC純化(XSELECT CSH C18管柱，150mm X 30mm,i.d.5um填充直徑，15%-85% 10mM碳酸氫銨水溶液(含乙腈))。合併所需溶出份，與部份濃縮，且收集白色沉澱物，產生標題化合物之白色固體(30mg,37%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δppm 8.57(s,1 H),7.63(d,J=1.01Hz,1 H),7.57(s,1 H),7.29(s,1 H),7.20(s,1 H),6.67(s,1 H),6.58(s,1 H),5.85(br.s.,2 H),5.03(br.s.,4 H),4.54-4.73(m,4 H),3.81(t,J=6.46Hz,2 H),3.71(s,3 H),3.23(d,J=12.93Hz,2 H),2.72-2.85(m,2 H),2.24(d,J=12.17Hz,6 H),1.74(d,J=13.69Hz,2 H),1.12-1.54(m,13H).LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.72min,[M+H]+=848.6
實例37
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-(哌
Figure 107147613-A0305-02-0313-475
-1-基)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0313-273
Figure 107147613-A0305-02-0314-274
步驟1：4-(3-(5-胺甲醯基-2-氯-3-硝基苯氧基)丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0314-476
-1-羧酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0314-275
取三苯基膦(2.059g,7.85mmol)、4-(3-羥基丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0314-477
-1-羧酸第三丁基酯(1.692g,6.93mmol)與(E)-二亞胺-1,2-二羧酸二異丙基酯(1.587g,7.85mmol)於0℃之THF(20mL)中混合後，添加4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲醯胺(1g,4.62mmol)。反應溶液保持在室溫下16hr後，取褐色反應溶液分溶於sat.NaHCO3(aq)與EtOAc之間。有機層使用鹽水洗滌，經MgSO4脫水，濃縮，及經矽膠純化(20%-80%(3：1EtOAc/EtOH)/己烷，含2% NH4OH；330g RediSep管柱)。合併所需溶出份，及濃縮，產生標題化合物之白色 固體(970mg,47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.30(s,1 H),8.05(d,J=1.77Hz,1 H),7.88(d,J=1.77Hz,1 H),7.80(s,1 H),4.28(t,J=6.21Hz,2 H),3.31(br.s.,4 H),2.48(t,J=7.10Hz,2 H),2.33(t,J=4.94Hz,4 H),1.96(t,J=6.59Hz,2 H),1.40(s,9 H).LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.69min,[M+H]+=443.4
步驟2：(E)-4-(3-(5-胺甲醯基-2-((4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基)-3-硝基苯氧基)丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0315-478
-1-羧酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0315-276
取(E)-1-(4-胺基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二鹽酸鹽(242mg,0.499mmol)溶於RT之正丁醇(10mL)，添加DIPEA(0.476mL,2.72mmol)後，添加4-(3-(5-胺甲醯基-2-氯-3-硝基苯氧基)丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0315-479
-1-羧酸第三丁基酯(201mg,0.454mmol)。反應混合物保持在120℃下16hr。反應混合物冷卻至RT，過濾收集紅色固體(296mg,73%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.14(d,J=1.77Hz,1 H),8.00(br.s.,2 H),7.84(t,J=6.46Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.44(s,1 H),7.30-7.41(m,3 H),6.59(s,1 H),5.61-5.87(m,2 H),4.89(d,J=5.58Hz,2 H),4.58(q,J=7.35Hz,2 H),4.14(br.s.,2 H),3.89(t,J=6.34Hz,2 H),3.84(s,3 H),3.25(br.s.,4 H),2.27(t,J=6.72Hz,2 H),2.21(br.s.,4 H),2.16(s,3 H),1.75(d,J=6.08Hz,2 H),1.39(s,9 H)1.23-1.35(m,3 H).LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.78min,[M+H]+=818.4
步驟3：(E)-4-(3-(3-胺基-5-胺甲醯基-2-((4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基) 苯氧基)丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0316-480
-1-羧酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0316-277
取亞硫酸氫鈉(371mg,1.81mmol)溶於RT之H2O(2mL)，添加含(E)-4-(3-(5-胺甲醯基-2-((4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基)-3-硝基苯氧基)丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0316-481
-1-羧酸第三丁基酯(296mg,0.362mmol)與氫氧化銨(0.486mL,3.62mmol)之5mL MeOH溶液。反應混合物保持在室溫下2hr，然後過濾反應混合物，取濾液部份濃縮排除MeOH。所得黃色含水混合物，隨後使用EtOA萃取3次，合併有機萃液，及濃縮，產生標題化合物之黃色固體(114mg,40%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.60(d,J=1.27Hz,1 H),7.31(d,J=1.27Hz,1 H),6.81(d,J=1.77Hz,1 H),6.67(s,1 H),6.59(d,J=1.77Hz,1 H),5.74-5.84(m,1 H),5.53-5.65(m,1 H),4.12(q,J=7.18Hz,2 H),3.84-3.91(m,3 H),3.61-3.71(m,4 H),3.38(br.s.,4 H),2.31-2.36(m,6 H),2.26(s,3 H),2.03(s,2 H),1.68-1.78(m,2 H),1.47(s,9 H),1.42(t,J=7.10Hz,3 H).LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.65min,[M+H]+=788.5
步驟4：(E)-4-(3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0316-482
-1-羧酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0317-278
取(E)-4-(3-(3-胺基-5-胺甲醯基-2-((4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)胺基)苯氧基)丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0317-483
-1-羧酸第三丁基酯(114mg,0.145mmol)溶於0℃之DMF(10mL)，添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯(0.362mL,0.145mmol)。反應混合物保持在0℃下15min.後，添加TEA(0.050ml,0.362mmol)與EDC(33.3mg,0.174mmol)至反應混合物中。反應混合物保持在室溫下16hr。反應混合物隨後加至sat.NaHCO3(aq)之攪拌溶液中。過濾收集所得白色沉澱物，產生標題化合物(103mg,75%產率)。LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.82min,[M+H]+=950.5
實例37
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-(哌
Figure 107147613-A0305-02-0317-484
-1-基)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0317-279
步驟5：取(E)-4-(3-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0317-485
-1- 羧酸第三丁基酯(103mg,0.109mmol)溶於MeOH(2mL)與DCM(2mL)，添加HCl(4N 1,4-二
Figure 107147613-A0305-02-0318-486
烷溶液)(0.271mL,1.085mmol)。反應混合物保持在室溫下16hr。隨後添加DMSO(2mL)至反應混合物中，此混合物過濾，及取濾液濃縮，經HPLC純化(XSELECT CSH C18管柱，150mm X 30mm,i.d.5um填充直徑，30%-85% 10mM碳酸氫銨水溶液(含乙腈))。合併HPLC之後之澄清溶出份，部份濃縮，產生標題化合物之白色沉澱物(25mg,27%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δppm 7.57(d,J=16.48Hz,2 H),7.14-7.30(m,2 H),6.50-6.70(m,2 H),5.81(d,J=3.04Hz,2 H),4.99(br.s.,4 H)4.50-4.69(m,4 H)3.86(t,J=5.70Hz,2 H)3.69(s,3 H)2.81(t,J=4.69Hz,4 H)2.32-2.36(m,6 H)2.20(d,J=12.93Hz,6 H),1.70(br.s.,2 H),1.25-1.45(m,6 H).LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.67min,[M+H]+=849.8
實例38
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-乙氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0318-280
實例38可根據方法20，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：取(E)-1-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基-6-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)胺基)丁-2-烯-1-基)-7-乙氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(46mg,0.065mmol)溶於0℃之DMF(655uL)，添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基異硫氰酸酯(196μl,0.079 mmol)。反應溶液保持在0℃下15min.，然後添加EDC(15.06mg,0.079mmol)與TEA(22.81μl,0.164mmol)，反應溶液保持在RT。16hr後，反應濃縮，黃色殘質經HPLC純化(XSELECT CSH C18管柱，150mm X 30mm,id.5um填充直徑，15%-55% 10mM碳酸氫銨水溶液(含乙腈))。合併所需溶出份，及濃縮，產生標題化合物之白色固體(19.2mg,34%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δppm 7.62(d,J=1.27Hz,1 H),7.58(d,J=1.27Hz,1 H),7.24(d,J=1.27Hz,1 H),7.20(d,J=1.27Hz,1 H),6.64(s,1 H),6.62(s,1 H),5.78(d,J=3.30Hz,2 H),5.01(d,J=2.79Hz,4 H),4.63(q,J=7.10Hz,4 H),3.86-4.08(m,6 H),3.69-3.81(m,2 H),3.37(br.s.,2 H),3.16-3.23(m,2 H),2.97-3.13(m,2 H),2.23(s,6 H),1.96-2.04(m,2 H),1.39(t,J=7.10Hz,6 H),1.15(t,J=6.97Hz,3 H).LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.76min,[M+H]+=864.5
實例39
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0319-281
在含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽(150mg,0.184mmol)之DME(2mL)溶液中添加TEA(0.20mL,1.435mmol)。溶液冷卻至0℃。於此溫度下添加甲磺醯氯(42.0mg,0.367mmol)。於此溫 度下再攪拌反應混合物1hr後，添加1eq.甲磺醯氯(21.0mg,0.183mmol)，且於0℃下持續反應1hr。然後添加K2CO3(127mg,0.918mmol)至反應混合物中後，添加1ml二甲基胺(2M THF溶液，2.0mmol)。於80℃之密封管中攪拌反應混合物2小時後，冷卻至室溫，且粗產物經質量導向HPLC純化。HPLC分析法係於XSELECT SCH C18管柱上進行。溶劑條件：A=10mM碳酸氫銨之水溶液，使用氨調整至pH 10，B=MeCN B%：15-55。收集所需之MW波峰。排除溶劑，殘質溶於1mL MeOH。添加4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0320-487
烷溶液(1mL)。於室溫下攪拌溶液10min。排除溶劑，固體使用乙醚(5mlX2)洗滌，產生標題化合物(76mg,0.082mmol,44.7%產率)。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)12.89(br s,2H),10.18-10.41(m,1H),7.96-8.04(m,2H),7.66(d,J=10.0Hz,2H),7.35-7.41(m,2H),7.28-7.35(m,2H),6.53(d,J=2.8Hz,2H),5.82(dt,J=15.5,5.3Hz,1H),5.71(dt,J=15.4,5.6Hz,1H),4.85-4.98(m,4H),4.52(quin,J=6.5Hz,4H),3.96-4.04(m,2H),3.70(s,3H),3.00-3.09(m,2H),2.66(d,J=4.8Hz,6H),2.11(d,J=4.4Hz,6H),1.85-2.03(m,2H),1.20-1.32(m,6H)；LCMS方法K：Rt=0.67min,[M+H]+=808.5
實例40
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-(甲基胺基)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，2鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0320-282
在含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3- 羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽(100mg,0.122mmol)溶液中添加TEA(0.102mL,0.734mmol)。溶液冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(28.0mg,0.245mmol)。反應混合物於0℃下攪拌1hr後，再添加1eq MsCl，且於0℃下繼續反應2hr。隨後添加K2CO3(85mg,0.612mmol)至反應混合物中後，添加1mL甲胺(2M THF溶液，2.0mmol)。於80℃之密封管中攪拌反應混合物2h，然後讓反應混合物冷卻至RT，及過濾。粗製濾液經質量導向HPLC純化。HPLC分析法係於XSELECT SCH C18上管柱進行。溶劑條件：A=10mM碳酸氫銨水溶液，使用氨調整至pH 10，B=MeCN B%：15-55。收集所需MW波峰，及排除溶劑。物質溶於2mL MeOH，添加1mL 4N HCl之二
Figure 107147613-A0305-02-0321-488
烷溶液。混合物於室溫下攪拌15min後，濃縮，產生標題化合物(33mg,0.037mmol,30.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.90(br,s,1 H),8.79(br.s.,2 H)8.03(br.s.,2 H)7.66(d,J=7.10Hz,2 H)7.26-7.48(m,4 H)6.52(s,2 H)5.68-5.90(m,2 H)4.92(dd,J=17.24,4.06Hz,4 H)4.52(q,J=6.76Hz,4 H)4.09(t,J=5.58Hz,2 H)3.73(s,3 H)2.90(d,J=5.58Hz,2 H)2.46(t,J=5.32Hz,3 H)2.11(s,6 H)1.88-2.01(m,2 H)1.27(t,J=6.97Hz,6 H)；LCMS方法K：Rt=0.66min,[M+H]+=794.4
實例41
(E)-7-(3-胺基丙氧基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0322-283
在(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，2鹽酸鹽(100mg,0.117mmol)溶液中添加TEA(0.049mL,0.351mmol)。溶液冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(0.014mL,0.176mmol)，且反應讓混合物回升至RT，及於室溫下攪拌1h。然後再加0.5eq MsCl，及於室溫下攪拌2hr，然後再加0.5eq MsCl，再攪拌反應1hr。隨後添加K2CO3(81mg,0.586mmol)至反應混合物中後，添加7M氨之MeOH溶液(0.167mL,1.171mmol)。於50℃之密封管中攪拌反應混合物一夜。反應隨後過濾，且粗製濾液經質量導向HPLC純化，產生標題化合物(15.6mg,13.2%)。HPLC分析法係於XSELECT SCH C18管柱上進行。溶劑條件：A=H2O(0.1% TFA)，B=MeCN(0.1% TFA)B%：15-55.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.86(br.s.,1 H),7.99(br.s.,2 H),7.76(br.s.,2 H),7.65(dd,J=6.21,0.89Hz,2 H),7.40(br.s.,2 H),7.28-7.36(m,2 H),6.51(d,J=8.87Hz,2 H),5.72-5.88(m,4 H),4.91(dd,J=9.50,4.44Hz,4 H),4.43-4.59(m,4 H),4.10(t,J=5.96Hz,2 H),3.72(s,3 H),2.83-2.97(m,2 H),2.11(d,J=5.07Hz,6 H),1.90(quin,J=6.40Hz,2H),1.26(td,J=7.10,4.82Hz,6 H)；LCMS方法K：Rt=0.65min,[M+H]+=780.5
實例42
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-(3-羥基 吡咯啶-1-基)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0323-284
在含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，2鹽酸鹽(100mg,0.117mmol)之DMF(2mL)溶液中添加TEA(71.1mg,0.703mmol)。溶液冷卻至0℃。於此溫度下添加甲磺醯氯(26.8mg,0.234mmol)。於此溫度下攪拌反應混合物45min。隨後再添加1eq MsCl(13.5mg)，繼續於0℃下攪拌2hr。隨後添加K2CO3(97mg,0.703mmol)至反應混合物中後，添加吡咯啶-3-醇(102mg,1.17mmol)。於80℃之密封管中攪拌反應混合物1hr，然後讓反應混合物冷卻至RT，且反應混合物過濾。粗製濾液經質量導向HPLC純化，產生標題化合物(56.6mg,0.063mmol,54.0%產率)。HPLC分析法係於XSELECT SCH C18管柱上進行。溶劑條件：A=10mM碳酸氫銨水溶液，使用氨調整至pH 10，B=MeCNB%：15-55。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.84(br.s.,2 H)7.92-8.06(m,2 H)7.61-7.69(m,2 H)7.23-7.44(m,4 H)6.46-6.61(m,2 H)5.72-5.96(m,2 H)4.91(dd,J=13.05,4.18Hz,4 H)4.67(br.s.,1 H)4.52(q,J=7.18Hz,4 H)4.12(br.s.,1 H)3.97(t,J=5.96Hz,2 H)3.35(br.s.,2 H)2.54-2.65(m,1 H)2.33-2.47(m,4 H)2.26(br.s.,2 H)2.12(d,J=8.36Hz,6 H)1.81-1.96(m,1 H)1.60-1.76(m,2 H)1.46(dd,J=8.24,4.69Hz,1 H)1.19-1.37(m,6 H)；LCMS方法K：Rt=0.72min,[M+H]+=850.9
實例43
(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-(4-(2-羥基乙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0324-489
-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0324-285
在RT之含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽(80mg,0.098mmol)之DMF(2mL)溶液中添加TEA(0.136mL,0.979mmol)。溶液於室溫下攪拌15min.後，於此溫度下添加甲磺酸酐(51.1mg,0.294mmol)。於此溫度下攪拌反應混合物45min。隨後添加K2CO3(200mg,1.447mmol)至反應混合物中後，添加2-(哌
Figure 107147613-A0305-02-0324-490
-1-基)乙-1-醇(127mg,0.979mmol)。反應混合物於80℃之密封管中攪拌1h及於50℃下一夜，然後讓反應混合物冷卻至RT，及過濾。粗製濾液經質量導向HPLC純化。收集所需MW波峰。排除溶劑，產生標題化合物(45.1mg,0.051mmol,51.6%產率)。HPLC分析法係於XSELECT SCH C18管柱上進行。溶劑條件：A=10mM碳酸氫銨水溶液，使用氨調整至pH 10，B=MeCN B%：15-55。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.85(br.s.,2 H)7.98(br.s.,2 H)7.61-7.71(m,2 H)7.21-7.45(m,4 H)6.47-6.65(m,2 H)5.75-5.92(m,2 H)4.85-5.01(m,4 H)4.48-4.65(m,4 H)4.34(br.s.,1 H)3.91(t,J=5.96Hz,2 H)3.70(s,3 H)3.44(q,J=6.08Hz,2 H)2.18-2.39(m,10 H)2.14(s,3 H)2.11(s,3 H)1.57-1.70(m,2 H)1.29(q,J=7.10Hz,6 H)；LCMS方法K：Rt=0.66min,[M+H]+=893.4
實例44
(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-(3-(羥基甲基)嗎啉基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0325-286
在含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽(100mg,0.122mmol)之DMF(2mL)溶液中添加TEA(0.20mL,1.435mmol)。溶液冷卻至0℃，於此溫度下添加甲磺醯氯(28.0mg,0.245mmol)。於此溫度下攪拌反應混合物1hr。隨後再加1eq MsCl，繼續於0℃下攪拌3hr。隨後添加K2CO3(85mg,0.612mmol)至反應混合物中後，添加嗎啉-3-基甲醇(86mg,0.734mmol)。於50℃之密封管中攪拌反應混合物一夜後，讓反應混合物冷卻至RT，及過濾。粗製濾液經質量導向HPLC純化，產生標題化合物(13.1mg,9.66%)。HPLC分析法係於XSELECT SCH C18管柱上進行。溶劑條件：A=H2O(0.1% TFA)，B=MeCN(0.1% TFA)B%：15-55。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.49-13.47(m,1 H)9.64(br.s.,1 H)7.99(d,J=9.89Hz,2 H)7.67(d,J=7.60Hz,2 H)7.40(br.s.,2 H)7.31(d,J=8.11Hz,2 H)6.54(d,J=1.77Hz,2 H)5.70-5.85(m,2 H)4.80-5.01(m,6 H)4.54(dd,J=6.72,3.68Hz,4 H)3.84-4.13(m,5 H)3.73-3.81(m,1 H)3.54-3.66(m,2 H)3.43(d,J=11.91Hz,2 H)2.91-3.32(m,5 H)2.12(d,J=4.82Hz,6 H)1.89(br.s.,2 H) 1.21-1.33(m,6 H)；LCMS方法K：Rt=0.72min,[M+H]+=880.5
實例45
(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)丙氧基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0326-287
在RT之含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽(100mg,0.122mmol)之DMF(2mL)溶液中添加TEA(0.171mL,1.224mmol)。於此溫度下添加甲磺酸酐(42.6mg,0.245mmol)。於此溫度下攪拌反應混合物1hr。隨後再添加1eq甲磺酸酐，繼續於此溫度下攪拌30min。隨後再添加K2CO3(169mg,1.224mmol)至反應混合物中後，添加N-乙基-2-甲氧基乙-1-胺(126mg,1.224mmol)。於80℃之密封管中攪拌反應混合2hr後，讓反應混合物冷卻至RT，及過濾。粗製濾液經質量導向HPLC純化(注射2次)。收集所需MW波峰，排除溶劑，產生標題化合物(21.1mg,0.024mmol,19.52%產率)。HPLC分析法係於XSELECT SCH C18管柱上進行。溶劑條件：A=10mM碳酸氫銨水溶液，使用氨調整至pH 10，B=MeCNB%：15-55。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.81(br.s.,2 H)7.98(br.s.,2 H)7.59-7.71(m,2 H)7.24-7.42(m,4 H)6.46-6.61(m,2 H)5.75-5.94(m,2 H)4.92(dd,J=16.73,4.06Hz,4 H)4.47-4.62(m,4 H)3.96 (t,J=5.83Hz,2 H)3.72(s,3 H)3.24(t,J=6.08Hz,2 H)3.11(s,3 H)2.41(t,J=5.96Hz,4 H)2.34(q,J=7.10Hz,2 H)2.12(d,J=10.39Hz,6 H)1.55-1.66(m,2 H)1.29(q,J=7.10Hz,6 H)0.82(t,J=6.97Hz,3H)；LCMS方法K：Rt=0.69min,[M+H]+=866.4
實例46
(E)-1-((E)-4-((E)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0327-491
-1-基)丙氧基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，3三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0327-288
在含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，鹽酸鹽(100mg,0.122mmol)之DMF(2mL)溶液中添加TEA(0.171mL,1.224mmol)。溶液冷卻至0℃。於此溫度下添加甲磺酸酐(42.6mg,0.245mmol)。於此溫度下攪拌反應混合物1hr。隨後再添加1eq.MsCl，繼續於0℃下攪拌2hr。隨後添加K2CO3(85mg,0.612mmol)後，添加1-(2-甲氧基乙基)哌
Figure 107147613-A0305-02-0327-492
(176mg,1.224mmol)，且於50℃之密封管中攪拌反應混合物一夜。反應隨後冷卻至RT，及過濾。粗製濾液經質量導向HPLC純化。收集所需MW波峰，及排除溶劑，產生標題化合物(39.6mg,0.032mmol,25.9%產率)。HPLC分析法係於XSELECT SCH C18管柱上進行。溶劑條件：A=H2O(0.1% TFA)，B=MeCN(0.1% TFA)B%：15-55。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.90(br,s,2 H) 8.00(d,J=9.89Hz,2 H)7.66(s,2 H)7.40(d,J=4.06Hz,2 H)7.22-7.35(m,2 H)6.53(d,J=4.06Hz,2 H)5.70-5.89(m,2 H)4.91(dd,J=9.63,4.56Hz,4 H)4.53(dd,J=7.10,3.55Hz,6 H)3.94-4.04(m,3 H)3.70(s,3 H)3.60(d,J=4.06Hz,2 H)3.31(s,3 H)3.09-3.25(m,5 H)2.86(br.s.,4 H)2.12(d,J=5.07Hz,6 H)1.74-1.88(m,2 H)1.28(td,J=7.10,3.30Hz,6 H)；LCMS方法K：Rt=0.66min,[M+H]+=907.4
實例47
8-乙基-23-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4’,3’-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0329-289
步驟1：3-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure 107147613-A0305-02-0329-290
取含1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(5.23g,34.6mmol)之CHCl3(20ml)溶液加至RT與N2下之含1,3-二氟-2-硝基苯(5.5g,34.6mmol)與TEA(5.78mL,41.5mmol)之CHCl3(250mL)攪拌溶液中。混合物於室溫下 攪拌30min，且加熱至50℃一夜。添加飽和NaHCO3，分離有機層，水層使用DCM萃取，合併之萃液使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽石管柱層析法純化(0-12% EtOAc之己烷溶液溶離)，產生標題化合物(8.5g,29.3mmol,85%產率)之橙色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.29-7.34(m,1H)7.20(d,J=8.28Hz,2H)6.86-6.93(m,3H)6.78(t,J=8.78Hz,1H)4.29(s,2H)3.82(s,3H)2.80(s,3H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.28,[M+H]+=120.5
步驟2：(4-((3-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-2-硝基苯基)胺基)-丁基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0330-291
在RT之含3-氟-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基-2-硝基苯胺(8.5g,29.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(60mL)溶液中添加(4-胺基丁基)胺甲酸第三丁基酯(8.27g,43.9 mmol)，且攪拌混合物10min；隨後添加K2CO3(8.09g,58.6mmol)，且於80℃下攪拌混合物一夜。反應冷卻至RT，使用EtOAc(200mL)稀釋，依序使用水(300mL)、5% LiCl、與鹽水洗滌。有機層經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，且所得殘質經矽石管柱層析法純化(0-30% EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物(10.68g,23.29mmol,80%產率)之紅色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.09-7.28(m,3 H)6.87(d,J=7.53Hz,2 H)6.40(br.s.,1 H)6.29(d,J=7.03Hz,1 H)4.57(br.s.,1H)4.32(br.s.,2 H)3.81(s,3 H)3.11-3.30(m,4 H)2.77(br.s.,3 H)1.67-1.79(m,2 H)1.55-1.67(m,2 H)1.47(s,9 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.37,[M+H]+=459.2
步驟3：(4-((2-胺基-3-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0331-292
分批添加鋅(4.66g,71.3mmol)至含(4-((3-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-2-硝基苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯(10.9g,23.77mmol)之乙酸(200mL)攪拌溶液中。攪拌混合物3h，再加一份鋅(4.66g,71.3mmol)。再攪拌混合物30min。濾出固體，取濾液真空濃縮。殘質溶於DCM(200mL)，使用15% K2CO3與鹽水洗滌。有機層經Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(9.95g,23.22mmol,98%產率)之褐色泡沫狀物，其未純化即用於下一個步驟。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.24(d,J=8.53Hz,2 H)6.85(d,J=8.28Hz,2 H)6.66-6.73(m,1 H)6.57-6.63(m,1 H)6.47(d,J=7.78Hz,1 H)3.90(s,2 H)3.78(s,3 H)3.13(dt,J=13.30,6.65Hz,4 H)2.53(s,3 H)1.58-1.76(m,4 H)1.45(s,9 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.00,[M+H]+=429.2
步驟4：(4-(2-胺基-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺甲酸第三丁基酯，氫溴酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0331-293
取(4-((2-胺基-3-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)苯基)胺基)丁基)胺甲酸第三丁基酯(9.95g,23.22mmol)溶於甲醇(80mL)，添加溴化氰(4.64mL,23.22mmol)。於室溫下攪拌混合物18小時，真空濃縮至原來的~1/4體積，添加MeCN(50mL)與甲苯(50mL)。混合物濃縮至乾，及真空乾燥16hr，產生標題化合物(12.54g，全產率)之深褐色固體。LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.04,[M+H]+=454.2
步驟5：4-(5-(5-((1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲 基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0332-294
取含1-(5-(5-(乙氧基羰基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)戊基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(1g,2.66mmol)、(4-(2-胺基-4-((4-甲氧基-苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)胺甲酸第三丁基酯，氫溴酸鹽(1.704g,3.19mmol)、TEA(1.111mL,7.97mmol)、EDC(0.662g,3.45mmol)與HOBt(0.610g,3.98mmol)之NMP(25mL)混合物於室溫與氮氣下攪拌一夜。使用EtOAc(100mL)稀釋反應，使用飽和NaHCO3、5% LiCl、與鹽水洗滌。有機層經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，殘質經矽石管柱層析法純化(0-45% EtOAc之DCM溶液)，產生標題化合物(1.3g,1.601mmol,60.3%產率)之粉紅色固體。LCMS(LCMS方法E)：Rt=1.56,[M+H]+=812.6
步驟6：4-(5-(5-((1-(4-胺基丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧酸乙基酯，2鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0332-295
取4N HCl(2.232mL,8.93mmol)加至含4-(5-(5-((1-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯 (1.45g,1.786mmol)之甲醇(15mL)攪拌溶液中。於室溫與氮氣下攪拌混合物一夜。反應真空濃縮至原來的~1/5體積，添加MeCN(10mL)與甲苯(10mL)。混合物濃縮至乾，及真空乾燥，產生標題化合物(1.45g,1.792mmol,100%產率)之橙紅色固體，其未純化即用於下一個步驟。推斷為全產率。LCMS(LCMS方法E)：Rt=1.19,[M+H]+=712.6
步驟7：4-(5-(5-((1-(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0333-296
在含4-(5-(5-((1-(4-胺基丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧酸乙基酯，2鹽酸鹽(100mg,0.124mmol)之DMSO(1mL)溶液中添加TEA(0.086mL,0.618mmol)後，添加4-氟-3-硝基苯甲醯胺(22.76mg,0.124mmol)，且於70℃下攪拌混合物一夜。反應加水稀釋，使用EtOAc萃取3次，使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經快速矽石層析法純化(EtOH/EtOAc 0-5%)，產生標題化合物(74mg,0.084mmol,68.3%產率)之黃色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.69(s,1 H)7.91(d,J=9.03Hz,1 H)7.18-7.31(m,3 H)7.09(d,J=8.03Hz,1 H)6.96(d,J=9.04Hz,1 H)6.82-6.92(m,3 H)6.66(s,1 H)4.65(t,J=6.53Hz,2 H)4.20-4.43(m,8 H)3.76(s,3 H)3.48(t,J=6.27Hz,2 H)2.88(s,3 H)2.59(t,J=7.40Hz,2 H)2.21(s,3 H)2.11(s,3 H)2.03-2.08(m,2 H)1.72-1.90(m,4 H)1.41-1.55(m,2 H)1.22-1.35(m,9 H).LCMS(LCMS方法 E)：Rt=1.41,[M+H]+=877.5
步驟8：4-(5-(5-((1-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0334-297
分批添加鋅(0.240g,3.66mmol)至含4-(5-(5-((1-(4-((4-胺甲醯基-2-硝基苯基)胺基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(1.07g,1.221mmol)之乙酸(10mL)攪拌溶液中。攪拌混合物30min,再加一份鋅(0.240g,3.66mmol)。再攪拌混合物30min，濾出固體，取濾液真空濃縮。殘質溶於DCM(50mL)，使用15% K2CO3及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4脫水，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(1.16g,1.234mmol)之褐色泡沫狀物，其未純化即用於下一個步驟。推斷為全產率。LCMS(LCMS方法E)：Rt=1.29,[M+H]+=847.6
步驟9：4-(5-(5-((1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0335-298
取4-(5-(5-((1-(4-((2-胺基-4-胺甲醯基苯基)胺基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)-(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(1.03g,1.217mmol)溶於甲醇(5mL)，添加溴化氰(0.243mL,1.217mmol)。於室溫下攪拌混合物18小時。反應濃縮，殘質溶於10% MeOH之DCM溶液(100mL)，及使用10% K2CO3與鹽水洗滌。有機層經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經快速矽石層析法純化(2M NH3之MeOH/DCM溶液，0-10%)，產生標題化合物(870mg,0.999mmol,82%產率)之淡紫色泡沫狀物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δppm 7.75(s,1 H)7.55(d,J=8.28Hz,1 H)7.18-7.29(m,3 H)7.15(d,J=8.28Hz,1 H)7.00(d,J=8.28Hz,1 H)6.81-6.93(m,3 H)6.65(s,1 H)4.62(t,J=6.65Hz,2 H)4.19-4.41(m,8 H)4.03-4.13(m,2 H)3.75(s,3 H)3.37(s,1 H)2.88(s,3 H)2.58(t,J=7.40Hz,2 H)2.24(s,3 H)2.10(s,3 H)1.77-2.00(m,6 H)1.42-1.54(m,2 H)1.27(t,J=7.03Hz,9 H).LCMS(LCMS方法E)：Rt=1.20,[M+H]+=872.5
步驟10：4-(5-(5-((1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0336-299
在含4-(5-(5-((1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯(870mg,0.999mmol)之甲醇(8mL)懸浮液中添加NaOH(4.99mL,4.99mmol)，且所得澄清均勻溶液於室溫下攪拌一夜。添加甲醇(8mL)後，滴加1M HCl(5mL)。混合物濃縮排除大部份甲醇，及加水。過濾沉澱物，使用水洗滌，風乾，及真空乾燥，產生標題化合物(782mg,0.928mmol,93%產率)之淡粉紅色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 7.83(br.s.,1 H)7.71(s,1 H)7.53(d,J=8.07Hz,1 H)7.01-7.22(m,7 H)6.84(d,J=8.31Hz,2 H)6.67(br.s.,1 H)4.42(br.s.,2 H)4.34(q,J=7.09Hz,2 H)4.12(br.s.,2 H)3.97-4.06(m,2 H)2.85(s,3 H)2.52-2.56(m,2 H)2.15(s,3 H)2.04(s,3 H)1.81(br.s.,2 H)1.70(d,J=6.36Hz,4 H)1.34-1.46(m,2 H)1.14-1.27(m,6 H).LCMS(LCMS方法E)：Rt=1.02,[M+H]+=843.5
實例47
8-乙基-23-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4’,3’-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0337-300
利用針筒幫浦慢慢(8小時)添加含4-(5-(5-((1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-4-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(200mg,0.237mmol)之DMF(5mL)溶液至60℃與氮氣下含1H苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(64.1mg,0.475mmol)、DMAP(2.90mg,0.024mmol)與EDC(68.2mg,0.356mmol)之DMF(5mL)混合物中。再攪拌反應24hr，真空濃縮，殘質溶於10% MeOH之DCM溶液。添加飽和NaHCO3水溶液，混合物使用10% MeOH之DCM溶液萃取。合併之萃液使用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，濃縮，殘質經快速矽石層析法純化(2M NH3之MeOH/DCM溶液，0-10%)，產生標題化合物(40mg,0.048mmol,20.44%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.88(s,2 H)8.02(d,J=1.47Hz,2 H)7.82(d,J=8.56Hz,1 H)7.49-7.65(m,1 H)7.38(br.s.,1 H)7.20(br.s.,3 H)6.85(br.s.,3 H)6.50-6.64(m,1 H)4.54-5.18(m,3 H)4.48(d,J=7.09Hz,2 H)4.20(br.s.,5 H)3.71(s,3 H)2.72-2.91(m,5 H)2.18(br.s.,3 H)2.09(s,3 H)1.77-1.97(m,6 H)1.49(br.s.,2 H)1.30(t,J=7.09Hz,5 H).LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.18,[M+H]+=825.8
實例48-50
Figure 107147613-A0305-02-0338-301
實例48
8-乙基-10,18-二甲基-23-(甲基胺基)-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,-15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0338-302
添加Pd-C(0.258g,0.242mmol)至含8-乙基-23-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]-五氮雜環廿一烯-3-羧醯胺(2.0g,2.424mmol)之 MeOH(20mL)與DCM(20mL)溶液中。依序使用氮氣與氫氣吹掃燒瓶，且於H2下攪拌混合物。8hr後，濾出Pd/C，取濾液真空濃縮，產生白色固體，使用MeOH洗滌，產生標題化合物(1.25g,1.773mmol,73.2%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.86(br.s.,1 H)12.53(br.s.,1 H)8.02(br.s.,1 H)7.99(br.s.,1 H)7.81(d,J=8.07Hz,1 H)7.58(d,J=8.07Hz,1 H)7.34(br.s.,1 H)7.13(t,J=7.70Hz,1 H)6.83(d,J=7.82Hz,1 H)6.72(d,J=4.16Hz,1 H)6.55(s,1 H)6.41(d,J=7.83Hz,1 H)4.75(br.s.,2 H)4.48(d,J=6.85Hz,2H)4.22(br.s.,4 H)2.82(d,J=3.91Hz,5 H)2.16(br.s.,3 H)2.09(br.s.,3 H)1.90(br.s.,4 H)1.81(br.s.,2 H)1.49(br.s.,2 H)1.38(br.s.,2 H)1.30(t,J=6.85Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.01,[M+H]+=705.5
實例49
乙酸2-((3-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-23-基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基酯
Figure 107147613-A0305-02-0339-303
取乙酸2-氯-2-側氧基乙基酯(0.069mL,0.638mmol)加至RT之含8-乙基-10,18-二甲基-23-(甲基胺基)-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3-羧醯胺(300mg,0.426mmol)之吡啶(5mL)懸浮液中。攪拌混合物一夜後，濃縮，殘質溶於10% MeOH之DCM溶液(100mL)，及使用水與鹽水洗滌。有機層經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經快速矽石層析法純化(2M NH3 之MeOH/DCM溶液，0-10%)，產生標題化合物(198mg,0.246mmol,57.8%產率)之淡粉紅色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δppm 7.97(s,1 H)7.86(d,J=8.28Hz,1 H)7.59(d,J=6.78Hz,1 H)7.38-7.53(m,2 H)7.34(d,J=7.78Hz,1 H)6.60-6.75(m,1 H)4.76(br.s.,2H)4.48-4.60(m,3 H)4.31(br.s.,5H)3.54(br.s.,1 H)3.36(s,2 H)2.89(br.s.,2 H)2.26(br.s.,3 H)2.18(s,3 H)2.04(br.s.,6 H)1.96(s,1 H)1.88(d,J=6.53Hz,2 H)1.60(br.s.,2H)1.33-1.49(m,5 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.94,[M+H]+=805.6
實例50
8-乙基-23-(2-羥基-N-甲基乙醯胺基)-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,-15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0340-304
在含乙酸2-((3-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,-15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-23-基)(甲基)胺基)-2-側氧基乙基酯(132mg,0.164mmol)之MeOH(4mL)溶液中添加氫氧化鋰(1.640mL,1.640mmol)，於RT下攪拌混合物。3小時後，添加1.64mL 1M HCl至懸浮液中，產生澄清溶液。真空排除大部份MeOH，加水，過濾單離固體，使用水洗滌，風乾，及真空乾燥，產生標題化合物(119mg,0.156mmol,95%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.87(s,2 H)7.93-8.06(m,2 H)7.83(d,J=7.58Hz,1 H)7.50-7.71(m,2 H)7.35(br.s.,2 H)7.25(d,J=7.09Hz,1 H)6.56(br.s.,1 H)4.54-4.88(m,3 H) 4.49(q,J=7.01Hz,2 H)4.24(br.s.,5 H)3.49-3.88(m,2 H)3.22(br.s.,2 H)2.82(br.s.,2 H)2.16(br.s.,3 H)2.10(s,3 H)1.69-2.02(m,6 H)1.50(br.s.,2 H)1.31(t,J=7.09Hz,5 H)；LCMS方法D：Rt=0.88min,[M+H]+=763.6
實例51
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0341-305
實例51可根據方法14，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：取含4-(2-溴乙基)四氫-2H-哌喃(12.54mg,0.065mmol)、(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(45mg,0.065mmol)與碳酸鉀(22.44mg,0.162mmol)之混合物於85℃下，於DMSO(650μl)與NMP(650μl)中加熱3hr，然後冷卻。殘質經酸性逆向層析法純化(5%至50%之含0.1% TFA之MeCN溶液至0.1% TFA之水溶液；50x30mm Phenomenex Eclipse，5μM C18管柱，20min梯度)。取純溶出份分溶於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間，分離有機層，經硫酸鈉脫水及真空蒸發，產生標題化合物(8mg,15.3%產率)之白色固體。1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)：δ(ppm)12.83(br s,2 H),7.97-8.00(m,1 H),7.93(br s,2 H),7.69(dd,J=8.4,1.5Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.41(d,J=8.3Hz,1 H),7.33(br d,J=11.4Hz,2 H),7.29(s,1 H),6.55(s,1 H),6.52(s,1 H),5.96-6.02(m,1 H),5.70-5.79(m,1 H),4.93 (br d,J=5.0Hz,2 H),4.82(br d,J=5.3Hz,2 H),4.49-4.58(m,4 H),3.96(br t,J=6.7Hz,2 H),3.75(br dd,J=11.2,2.9Hz,2 H),3.16-3.23(m,2 H),2.12(d,J=12.7Hz,6 H),1.50-1.53(m,1 H),1.45-1.49(m,2 H),1.43(br d,J=11.9Hz,2 H),1.28(m,6 H),1.08(br dd,J=12.0,3.6Hz,2 H)；LCMS(LCMS方法K)：Rt=0.90min,[M+H]+=805.5
實例52
(E)-4-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丁酸
Figure 107147613-A0305-02-0342-306
實例52可根據方法14與16之組合，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：取(E)-4-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧)丁酸甲基酯(40mg,0.050mmol)溶於MeOH與THF(各1mL)，及添加氫氧化鈉(101μl,0.505mmol,5N)，於25℃下攪拌混合物18hr。反應隨後分溶於EtOAc與10%硫酸氫鉀水溶液之間。所得膠狀混合物蒸發至幾近乾燥，溶於2mL MeOH，使用氫氧化鈉水溶液(5N)溶解。殘質經鹼性逆向層析法純化(10%至55%之0.1% NH4OH之水溶液至MeCN；50x30mm Phenomenex Gemini,5μM C18 110A管柱，10min梯度)。收集純溶出份，且藉由真空濃縮單離產物後，於高度真空下乾燥，產生標題化合物之白色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δppm 8.45-8.76(m,1 H),7.85-8.12(m,1 H),7.49-7.78(m,2 H),6.92-7.30(m,2 H),6.31-6.58(m,2 H),5.83 -6.02(m,1 H),5.56-5.75(m,1 H),4.45-4.66(m,5 H),3.91-4.16(m,4 H),3.6(q,J=6.3Hz,4 H),2.31(m,2 H),2.18(s,6 H),1.29(q,J=6.1Hz,4 H),1.13(t,J=6.1Hz,6 H)；LCMS方法K：Rt=0.75min,[M+H]+=779.4
實例53
二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯，2鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0343-307
步驟1：(3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基)磷酸二-第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0343-308
取(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-羥基-丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(100mg,0.133mmol)懸浮於DMF(1mL)，添加2H-四唑之MeCN溶液(1.480mL,0.666mmol)，且混 合物於旋轉蒸發器上濃縮排除MeCN。反應混合物於冰-水浴中冷卻，添加含二異丙基亞胺基磷酸二-第三丁基酯(148mg,0.533mmol)之DMF(1mL)溶液。攪拌混合物1hr，慢慢回升至RT，靜置一夜16hr，然後使用冰-水浴冷卻，再加2eq 2H-四唑之MeCN溶液與2eq.二異丙基亞胺基磷酸二-第三丁基酯，攪拌反應2hr。再加2eq 2H-四唑之MeCN溶液與2eq二異丙基亞胺基磷酸二-第三丁基酯，且攪拌反應2hr。反應隨後於冰-水浴中冷卻，添加H2O2(0.272mL,2.66mmol,30%)，繼續攪拌30min。反應混合物倒至包含NaHCO3與Na2S2O3(1：1，2M，1ml)混合物之水(50ml)中。該濃稠糊狀物過濾，使用水洗滌，及於濾器上乾燥2天。殘質溶於THF，與濾液使用3：1 CHCl3：EtOH萃取後之萃液合併，有機相經MgSO4脫水，濃縮，呈乾物加載至矽膠(12g管柱)，經矽膠層析法，使用1-10% MeOH之DCM溶液(+1% NH4OH)5min後，使用10%15min，得到標題化合物(23mg,0.024mmol,18.31%產率)之白色固體。該化合物未純化即直接用於下一個步驟。LCMS(LCMS方法I)：Rt=1.03min,[M+H]+=943.3
實例53
二氫磷酸3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基酯，2鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0344-309
取(3-(((Z)-6-胺甲醯基-3-((E)-4-((Z)-5-胺甲醯基-2-((1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-((1-乙 基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)亞胺基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)氧)丙基)磷酸二-第三丁基酯(22mg,0.023mmol)懸浮於二
Figure 107147613-A0305-02-0345-493
烷(1mL)中，於室溫下添加3M HCl之CPME溶液(0.156mL,0.467mmol)。2hr後，添加乙醚(50ml)。於N2下過濾沉澱物，使用醚洗滌，於40℃真空烘箱中乾燥2hr，產生標題化合物(18mg,0.020mmol,85%產率)之白色固體。1H NMR(700MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)12.83(br s,2H),7.92-8.05(m,4H),7.73(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.64-7.67(m,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.30-7.39(m,4H),6.55(s,1H),6.49(s,1H),6.02(dt,J=15.4,5.5Hz,1H),5.62-5.77(m,1H),4.95(br d,J=4.8Hz,3H),4.83(br d,J=5.4Hz,3H),4.44-4.59(m,9H),4.15(br t,J=6.1Hz,5H),3.94-3.99(m,4H),2.11(s,4H),2.09(s,3H),1.96(quin,J=6.0Hz,3H),1.25(q,J=7.3Hz,8H)；LCMS(LCMS方法I)：Rt=0.64min,[M+H]+=831.2
實例54
3-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0345-310
步驟1：3-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,-14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并-[4,5]咪唑并[1,2a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧酸甲基酯
Figure 107147613-A0305-02-0346-311
實例55可根據方法13，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後兩個製備步驟：
在含24-氰基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,-14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3-羧醯胺(900mg,1.284mmol)之MeOH(40mL)懸浮液中添加三氟化硼醚合物(0.814mL,6.42mmol)。於80℃下攪拌反應混合物48hr，隨後真空濃縮，置入冰水中。過濾收集沉澱物，使用水洗滌及乾燥，產生標題化合物(600mg,0.818mmol,63.7%產率)之灰色固體。LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.406min,[M+H]+=733.7
實例54
3-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0346-312
在含3-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2a]苯并 [4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧酸甲基酯(420mg,0.572mmol)之MeOH(15mL)與水(15mL)懸浮液中添加NaOH(229mg,5.72mmol)。於25℃下攪拌反應混合物16hr。混合物加水(20mL)稀釋，使用2N HCl酸化至pH=3，且過濾收集沉澱物，產生粗產物。粗產物經製備性HPLC純化(Gemini Prep C18 OBD管柱，5μ矽石，21.2mm直徑，150mm長度)，使用水(包含0.1% TFA)與MeCN之極性遞減之混合物作為溶離液。取包含所需化合物之溶出份蒸發至乾，產生標題化合物(190mg,0.264mmol,46.1%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)12.89(s,1H),8.13(d,J=9.5Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.71-7.52(m,3H),7.45(d,J=4.7Hz,1H),6.55(s,1H),4.51(q,J=6.8Hz,2H),4.36(t,J=7.0Hz,2H),4.17(s,2H),4.10(d,J=6.8Hz,2H),2.65(t,J=7.3Hz,2H),2.10(t,J=9.2Hz,6H),1.87-1.61(m,6H),1.46(s,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.19(s,2H)；LCMS方法A：Rt=1.295min,[M+H]+=720.2
實例55
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯，二-三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0347-313
實例55可根據方法11，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在50mL RB燒瓶中，取1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯 (35mg,0.048mmol)於DCM中攪拌。隨後分批添加三溴化硼(58.0μl,0.058mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜(約18hrs)，然後使用MeOH中止反應，及真空濃縮。粗產物包含甲氧基與苯酚化合物二者，經逆向HPLC純化(Gilson 115液體操作器，Gilson 333 Aquious幫浦，Gilson 334 Organic幫浦，Gilson UV/VIS-155偵測器，操作軟體Trilution v1.4。Lunar管柱：乙腈，0.1%TFA/水溶離液，0-20%梯度)。合併所需溶出份，及真空乾燥，產生標題化合物(5mg,5.07umol,10.47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.62-13.04(m,2 H)10.69(s,1 H)7.99(s,2 H)7.72-7.82(m,1 H)7.65(s,1 H)7.54(d,J=8.34Hz,1 H)7.34(d,J=2.27Hz,2 H)6.59(s,2 H)4.57(dd,J=6.82,4.04Hz,5 H)4.44(br.s.,3 H)3.80-3.90(m,3 H)2.10(d,J=4.55Hz,6 H)1.89(br.s.,4 H)1.31(t,J=7.07Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.87min,[M+H]+=710.6
實例56
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-4-氟-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0348-314
實例56可根據方法20，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：於室溫下，在含(E)-2-胺基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(50mg,0.073mmol)之DMF(2mL)懸浮液中添加含1-乙基-3-氟-4-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(31.5mg,0.183mmol)、HOBt(16.8mg,0.110mmol)、HATU(69.5mg,0.183mmol)與三乙基 胺(0.04mL,0.3mmol)之DMF(2mL)溶液。攪拌混合物一夜，然後加熱至50℃下30min。加水，且混濁溶液於冷藏室中冷卻，直到形成沉澱為止。過濾收集固體，及經矽膠純化(Isco 4g矽石管柱)，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(4mg,4.77μmole,6.5%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.81(br.s.,2 H),7.99-8.03(m,2 H),7.92-7.97(m,1 H),7.67-7.73(m,1 H),7.64(s,1 H),7.30-7.44(m,4 H),6.53(br.s.,1 H),5.93-6.04(m,1 H),5.68-5.82(m,1 H),4.90-4.97(m,2 H),4.76-4.84(m,2 H),4.45-4.57(m,4 H),3.98(br.s.,2 H),3.44-3.49(m,4 H),2.21-2.29(m,2 H),2.17-2.21(m,4 H),2.07-2.15(m,6 H),1.63-1.74(m,2 H),1.13-1.21(m,6 H)；LCMS(LCMS方法J)：Rt=0.65min,[M+H]+=838.3
實例57
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0349-315
實例57可根據方法20，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在-78℃之含1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，雙三氟乙酸鹽(17mg,0.018mmol)之DCM(2mL)中添加1M BBr3之DCM溶液(50μL，0.050mmol)。1hr後，反應升溫至室溫，且LC/MS分析法顯示反應沒有進展。反應冷卻至0℃，再加一份100μL 1M BBr3之DCM溶液。讓反應經過72hr回溫至室溫後，再回到0℃，且再加一份100μL 1M BBr3之DCM溶液。再過24hr， 添加MeOH(~2mL)，且濃縮反應。殘質經逆向HPLC純化，使用20-45% MeCN之H2O溶液(含0.1% TFA)溶離，產生標題化合物(8mg,0.01mmol,55%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.80(br.s,1H),10.48(s,1 H),7.98(d,J=1.27Hz,2 H),7.83(br.s.,1 H),7.75(dd,J=8.36,1.52Hz,1 H),7.53(d,J=8.36Hz,1 H),7.43(d,J=1.27Hz,1 H),7.22(s,1 H),7.34(br.s.,1 H),7.14(d,J=1.52Hz,1 H),7.10(s,1 H),6.97(s,1 H),6.58(d,J=9.63Hz,2 H),4.49-4.65(m,4 H),4.43(t,J=6.40Hz,2 H),4.27(t,J=7.00Hz,2 H),2.10(d,J=6.34Hz,6 H),1.82-1.95(m,4 H),1.30(td,J=7.03,3.68Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.78min,[M+H]+=695.4
實例58
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧醯胺基)-7-(2-羥基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0350-316
實例58可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在0℃之含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(300mg,0.400mmol)之DCM(5mL)中添加BBr3(501mg,2.00mmol)。3hr後，加水(5mL)中止反應，且過濾收集所得固體。此固體經製備性HPLC純化，產生標題化合物(21mg,0.029mmol,7%產率)之灰色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.83(s,2 H),7.97(d,J=12.2Hz,3 H),7.62-7.78(m,2 H),7.29-7.50(m,4 H),6.54(d,J=14.1Hz,2 H),5.99(s,1 H),5.86(s,1 H),4.99(s,3 H),4.82(s,2 H),4.53(d,J=6.8Hz,4 H),4.07(s,2 H),3.63(s,2 H), 2.11(s,6 H),1.27(s,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.333min,[M+H]+=737.1
實例59
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-乙氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0351-317
實例59可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在RT之含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(58mg,0.38mmol)之NMP(3ml)中添加HATU(171mg,0.450mmol)與DIEA(0.14mL,0.77mmol)。15min後，添加(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(65mg,0.15mmol)，且混合物加熱至60℃。16hr後，加水，且過濾收集所得固體。此物質經製備性HPLC純化，產生標題化合物(35mg,0.047mmol,33%產率)之黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.85(s,2 H),7.97(d,J=11.7Hz,3 H),7.72(d,J=8.4Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.43(d,J=8.4Hz,1 H),7.32(d,J=12.3Hz,3 H),6.55(s,2 H),5.91-6.02(m,1 H),5.78(dd,J=13.3,7.7Hz,1 H),4.94(d,J=4.7Hz,2 H),4.83(d,J=4.9Hz,2 H),4.50-4.57(m,4 H),3.99-4.06(s,2 H),2.12(d,J=3.8Hz,6 H),1.28(dd,J=12.7,6.9Hz,6 H),1.18(t,J=6.9Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.382min,[M+H]+=721.2
實例60
(E)-7-溴-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0352-318
實例60可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：取1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(1.12g,7.28mmol)、(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-溴-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(1.6g,3.3mmol)、HATU(3.14g,8.28mmol)與三乙基胺(1.01g,9.93mmol)加熱至60℃之DMF(30mL)。12hr後，加水(5mL)，且過濾收集所得固體。此物質經製備性HPLC純化，產生標題化合物(700mg,0.926mmol,28%產率)之褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 13.05(br.s.,1 H),12.80(s,1 H),8.06(s,1 H),7.91-8.00(m,4H),7.72(d,J=8Hz,1 H),7.43-7.47(m,2 H),7.33(s,1 H),6.54(d,J=4Hz,2 H),5.95-6.05(m,1 H),5.60-5.70(m,1 H),5.06-5.13(m,2 H),4.75-4.81(m,2 H),4.45-4.61(m,4 H),2.12(d,J=4Hz,6 H),1.18-1.35(m,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.367min,[M+H]+=755.1
實例61
(E)-7-(胺基甲基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0353-319
實例61可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：
在RT之含(E)-((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲基)胺甲酸第三丁基酯(410mg,0.509mmol)之MeOH(10mL)中添加36.5% HCl(0.5mL,0.51mmol)。加熱反應至40℃，及3hr後濃縮。殘質經製備性HPLC純化，產生標題化合物(9mg,11μmol,2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.07-12.88(m,1 H),8.34(s,3 H),8.00(d,J=7.3Hz,2 H),7.95(s,1 H),7.88(s,1 H),7.74(d,J=8.4Hz,1 H),7.43(d,J=8.4Hz,2 H),7.35(s,1 H),6.56(d,J=15.5Hz,2 H),5.92(d,J=15.9Hz,1 H),5.58(d,J=16.0Hz,1 H),5.23-5.29(m,2 H),5.00(s,2 H),4.82(s,2 H),4.53(dd,J=13.6,6.6Hz,4 H),4.15(d,J=4.6Hz,2 H),2.12(d,J=3.9Hz,6 H),1.28(d,J=4.2Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.183min,[M+H]+=706.3
實例62
(E)-8-乙基-1,26-二甲氧基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺，雙三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0354-320
實例62可根據方法6，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在含4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(37.5mg,0.108mmol)、HATU(101mg,0.267mmol)與TEA(86μL,0.62mmol)之DMF(4.1ml)溶液中添加(E)-4,4'-(丁-2-烯-1,4-二基雙(脲二基))雙(3-胺基-5-甲氧基苯甲醯胺)二鹽酸鹽(50mg,0.10mmol)。加熱反應至100℃，及3hr後，加水。過濾收集所得固體，及經HPLC純化，產生標題化合物(1mg,1μmol,1%產率；一部份歸因於在HPLC純化期間，注射口故障，以致產率低)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 7.68(s,1 H),7.64(s,1 H),7.37(d,J=4.56Hz,2 H),6.63(s,1 H),5.76(d,J=12.67Hz,2 H),5.05(d,J=12.93Hz,4 H),4.70(br.s.,2 H),4.46-4.57(m,2 H),3.72(d,J=8.36Hz,6 H),2.81(d,J=6.59Hz,2 H),2.26(s,3 H),2.20(s,3 H),1.86(br.s.,2 H),1.58(br.s.,2 H),0.89-0.96(m,5 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.91min,[M/2+H]+=389.5
實例63
8-乙基-1,26-雙(3-羥基丙氧基)-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0355-321
實例63可根據方法6，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在0℃之含1,26-雙(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)丙氧基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺(18mg,0.016mmol)之THF(0.5ml)中添加4N HCl(0.025mL,0.099mmol)。60min後，過濾收集所得沉澱，及使用EtOAc洗滌，產生標題化合物(15mg,0.016mmol,97%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 7.95-8.08(m,2 H),7.64-7.70(m,2 H),7.29-7.42(m,4 H),6.51-6.58(m,1 H),4.63-4.72(m,2 H),4.31-4.50(m,6 H),4.11-4.20(m,4 H),3.42-3.48(m,4 H),2.74-2.85(m,2 H),2.15(s,3 H),2.10(s,3 H),1.78-1.91(m,6 H),1.64-1.74(m,4 H),1.48-1.58(m,2 H),1.37-1.47(m,2 H),1.26-1.32(m,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.82min,[M+H]+=867.5
實例64
(29R,30R)-8-乙基-29,30-二羥基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,-13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0356-322
實例64可根據方法19，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：取(28aR,31aR)-8-乙基-10,18,30,30-四甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,-20,21,28,28a,31a,32-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p][1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-s]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]-五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺(500mg,0.632mmol)、甲酸(15mL,391mmol)與水(1.5mL)於25℃下攪拌。48hr後，混合物濃縮，且殘質經製備性HPLC純化(Gemini-C18管柱，5μ矽石，21mm直徑，150mm長度)，使用10-30%水之MeCN溶液(含0.1%甲酸)溶離，產生標題化合物(7.5mg,9.5μmol,1.5%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 8.01(d,J=13.1Hz,2 H),7.81-7.93(m,2 H),7.63-7.76(m,2 H),6.66(s,1 H),4.83(s,1 H),4.62-4.74(m,1 H),4.42-4.63(m,6 H),4.12-4.33(m,2 H),2.90-3.00(m,1 H),2.71、2.82(m,1 H),2.23(d,J=18.2Hz,6H),1.84-2.00(m,2 H),1.61-1.73(m,2 H),1.37-1.47(m,2 H),1.38(t,J=7.1Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.295min,[M+H]+=751.2
實例65
8-乙基-10,13,13,18-四甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0357-323
實例65可根據方法19，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在含4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3,3-二甲基戊基)-1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧酸(192mg,0.510mmol)之NMP(10mL)中添加HATU(194mg,0.510mmol)。加熱反應至40℃，添加1,1'-(丙烷-1,3-二基)雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(200mg,0.510mmol)。加熱一夜後，反應經製備性HPLC純化，產生標題化合物(13mg,0.017mmol,3.4%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 8.01(d,J=8.4Hz,2 H),7.85(d,J=8.4Hz),7.51(t,J=8.4Hz,2 H),6.65(s,1 H),4.73-4.77(m,2 H),4.45-4.53(m,2 H),4.28-4.33(m,4 H),2.78-2.87(m,2 H),2.29(d,J=11.6Hz,6 H),1.98(br.s.,4 H),1.88(t,J=7.6Hz,2 H),1.45-1.54(m,2 H),1.27-1.39(m,5 H),1.07(s,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.397min,[M+H]+=747.3
實例66
8-乙基-12,13-二羥基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0358-324
實例66可根據方法19，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在含8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,30,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]-五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺(350mg,0.488mmol)與NMO(114mg,0.977mmol)之第三-BuOH(9mL)與水(3mL)中添加四氧化鋨(7.7μL,0.024mmol)。於25℃下4hr後，使用Na2SO3中止反應，使用DCM(50mL)稀釋。混合物使用水(30mL)與鹽水(30mL)洗滌，有機層經Na2SO4脫水，及濃縮。殘質經製備性HPLC純化(Gemini-C18管柱，5μ矽石，21mm直徑，150mm長度)，使用20-40% MeCN之水溶液(含0.1% TFA)溶離，產生標題化合物(11mg,0.015mmol,3.0%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 8.14(s,1 H),8.04(s,1 H),7.94(dd,J=27.0,8.4Hz,2 H),7.68(dd,J=37.9,8.5Hz,2 H),6.68(s,1 H),5.29-5.41(m,1 H),4.38-4.61(m,6 H),4.20-4.29(m,1 H),3.74(t,J=12.4Hz,2 H),3.16(dd,J=14.1,10.2Hz,1 H),2.95(d,J=11.2Hz,1 H),2.38-2.49(m,1 H),2.29(s,1 H),2.29(s,3 H),2.27(s,3 H),2.04-2.15(m,3 H),1.92-1.99(m,1 H),1.45(t,J=8Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.270min,[M+H]+=750.9
實例67
(1r,39r)-14-乙基-16,25-二甲基-12,28-二側氧基-2,9,11,14,15,23,24,29,31,38-十氮雜八環[37.2.2.02,10.03,8.013,17.023,27.030,38.032,37]四十三烷 -3,5,7,9,13(17),15,24,26,30,32,34,36-十二烯-6,34-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0359-325
實例67可根據方法19，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在25℃之含4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-羧酸(483mg,1.39mmol)之DMF(10mL)添加HATU(1.10g,2.89mmol)與DIEA(1.01mL,5.78mmol)。4hr後，添加1,1'-((1R,4R)-環己烷-1,4-二基)雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(500mg,1.16mmol)，且於80℃下攪拌反應16hr。加水，出現褐色固體，並收集。固體經過純化兩次，產生產物(3mg,4μmol,0.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.04(s,2 H),8.07(d,J=8.2Hz,6 H),7.88(d,J=8.2Hz,2 H),7.39(s,2 H),6.58(s,1 H),4.95(br,s.,2 H),4.69(br.s.,2 H),4.48(br.s.,2 H),2.60-2.85(m,6 H),1.99-2.24(m,10 H),1.80-2.01(m,3 H),1.49-1.65(m,4 H),1.34(br.s.,4 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.413min,[M+H]+=745.3
實例68
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-異丙氧基-1H苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0360-326
實例68可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在25℃之含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(215mg,1.40mmol)之DMF(5mL)中添加DIEA(0.489mL,2.80mmol)與HATU(638mg,1.68mmol)。30min後，添加2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-異丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(260mg,0.560mmol)。16hr後，加水，且過濾收集所得沉澱，使用MeOH洗滌，產生標題化合物(55mg,0.075mmol,13%產率)之褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.80(d,J=12.5Hz,2 H),7.88-8.01(m,3 H),7.75(d,J=7.8Hz,1 H),7.55-7.60(m,2 H),7.30(br.s.,3 H),6.59(s,2 H),4.74-4.84(m,1 H),4.52-4.63(m,4 H),4.29-4.36(m,4 H),2.11(d,J=6.5Hz,6 H),1.77-1.94(m,4 H),0.98-1.44(m,12 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.428min,[M+H]+=737.2
實例69
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-乙氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0361-327
實例69可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在25℃之含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(191mg,1.24mmol)之DMF(10mL)中添加DIEA(0.550mL,3.15mmol)與HATU(600mg,1.58mmol)。30min後，添加2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(270mg,0.599mmol)。16hr後，加水，且過濾收集所得沉澱，使用MeOH洗滌，產生標題化合物(28mg,0.039mmol,6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.00(s,2 H),7.94(s,1 H),7.74(d,J=8.4Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.50(d,J=8.4Hz,1 H),7.35(s,2 H),7.30(s,1 H),6.59(s,2 H),4.50-4.64(m,4 H),4.31(d,J=36.9Hz,4 H),4.12(d,J=7.0Hz,2 H),2.10(d,J=1.7Hz,6 H),1.86(s,4 H),1.29(dd,J=7.7,6.6Hz,6 H),1.24(d,J=7.0Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.426min,[M+H]+=723.2
實例70
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0362-328
實例70可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在RT之含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(331mg,2.15mmol)之NMP(10mL)中添加DIEA(0.900mL,5.15mmol)與HATU(979mg,2.58mmol)。30min後，添加2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺二氫溴酸鹽(500mg,0.859mmol)，且加熱反應至60℃一夜。加水，且過濾收集所得沉澱，及經製備性HPLC純化，產生標題化合物(45mg,0.065mmol,7.6%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.85(s,2 H),7.98(s,2 H),7.91(s,1 H),7.85(s,1 H),7.77(d,J=8.4Hz,1 H),7.54-7.64(m,2 H),7.32(d,J=9.9Hz,2 H),6.60(d,J=15.5Hz,2 H),4.56(dd,J=10.8,7.1Hz,4 H),4.39(s,2 H),4.29(s,2 H),2.62(s,3 H),2.09(d,J=13.4Hz,6 H),1.89(d,J=22.1Hz,4 H),1.30(q,J=7.3Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.341min,[M+H]+=693.3
實例71
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(嗎啉基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0363-329
實例71可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在RT之含1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(302mg,1.96mmol)之NMP(3mL)中添加DIEA(0.777mL,4.45mmol)與HATU(846mg,2.23mmol)。1hr後，添加2-胺基-1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-(嗎啉基甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-5-羧醯胺(450mg,0.890mmol)，且加熱反應至60℃一夜。加水，且過濾收集所得沉澱，產生標題化合物(70mg,0.090mmol,10%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.99(br.s.,2 H),9.89(br.s.,2 H),7.99-8.11(m,5 H),7.87(s,1 H),7.76(d,J=8.4Hz,1 H),7.51(d,J=8.4Hz,2 H),7.35(s,1 H),6.66(s,1 H),6.62(s,1 H),4.53-4.61(m,5 H),4.47(s,2 H),4.26(s,2 H),3.92(br.s.,2 H),3.60(br.s.,2 H),3.36(br.s.,2 H),2.10(s,3 H),2.07(s,3 H),1.83(d,J=22.7Hz,4 H),1.23-1.45(m,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.255min,[M+H]+=778.3
實例72
4-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,-15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0364-330
實例72可根據方法13，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：取HATU(661mg,1.74mmol)分成10份，每間隔30分鐘添加一份至60℃之含4-胺基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l]-[1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧醯胺(200mg,0.290mmol)、2-(二甲基胺基)乙酸(119mg,1.158mmol)、HOBt(44.3mg,0.290mmol)、DIEA(0.405mL,2.32mmol)與DMAP(17.7mg,0.145mmol)之DMF(5mL)中。反應冷卻至RT，加水稀釋，且過濾收集所得固體，使用水洗滌與及風乾。固體隨後經矽膠純化(Combiflash Rf 120g管柱，85mL/min)，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(205mg,0.251mmol,87%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.90(br.s.,1 H),12.55(br.s.,1 H),10.37(br.s.,1H),8.02(s,1 H),7.99(br.s.,1 H),7.83(dd,J=8.6,1.5Hz,1 H),7.66(d,J=8.6Hz,1 H),7.58(d,J=7.8Hz,1 H),7.35(d,J=7.6Hz,2 H),7.22-7.29(m,1 H),6.57(s,1 H),4.69-4.80(m,2 H),4.47(d,J=7.1Hz,2 H),4.14-4.34(m,4 H),3.25(s,2 H),2.81(br.s.,2 H),2.33(s,6 H),2.16(s,3 H),2.08(s,3 H),1.91(br.s.,4 H),1.76-1.86(m,2 H),1.48(d,J=5.9Hz,2 H),1.38(d,J=5.1Hz,2 H),1.29(t,J=7.1Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.82min,[M+H]+=776.7
實例73
7-(胺基甲基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0365-331
實例73可根據方法9，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在RT之含((5-胺甲醯基-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲基)胺甲酸第三丁基酯(200mg,0.248mmol)之MeOH(10mL)中添加12M HCl(0.5ml,16.5mmol)。攪拌一夜後，混合物濃縮，及經製備性-HPLC純化，產生標題化合物(50mg,0.071mmol,29%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.21(s,1 H),7.89-8.01(m,5 H),7.76(d,J=6.5Hz,2 H),7.56(d,J=8.4Hz,1 H),7.33(s,2 H),6.59(d,J=12.7Hz,2 H),4.47-4.62(m,6 H),4.28(s,2 H),4.07(s,2 H),2.08(d,J=10.8Hz,6 H),1.89(d,J=17.6Hz,4 H),1.29(q,J=6.9Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.176min,[M+H]+=708.3
實例74
(E)-1,26-二溴-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0366-332
實例74可根據方法6，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在含(E)-1,1'-(丁-2-烯-1,4-二基)雙(2-胺基-7-溴-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(500mg,0.889mmol)、4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(310mg,0.889mmol)與HATU(1.01g,2.67mmol)之DMF(15mL)中添加DIEA(0.466mL,2.67mmol)，且加熱反應至90℃。1.5hr後，混合物倒至水中，過濾收集所得固體。粗產物經矽膠純化，使用5：1 DCM：MeOH(含0.1% aq NH3)溶離，產生標題化合物(250mg,0.215mmol,24%產率)之褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 13.04(br.s.,2 H),8.02-8.10(m,4 H),7.92(s,2 H),7.47(s,2 H),6.51(s,1 H),5.72-5.78(m,2 H),5.01-5.25(m,4 H),4.52-4.66(m,2 H),4.39-4.50(m,2 H),2.71-2.76(m,2 H),2.17(s,3 H),2.10(s,3 H),1.62-1.76(m,2 H),1.45-1.54(m,2 H),1.24-1.40(m,5 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.448min,[M+H]+=873.2
實例75
實例75為以下兩種異構物之混合物
28-乙基-17,26-二甲基-14,30-二側氧基-4,11,13,18,19,27,28,31,33,40-十氮雜八環[42.3.1.04,12.05,10.015,19.025,29.032,40.034,39]四十八-1(48),5,7,9,11,15,17,25(29),26,32,34,36,38,44,46-十五烯-8,36-二羧醯胺與16-乙基-18,27-二甲基-14,30-二側氧基-4,11,13,16,17,25,26,31,33,40-十氮雜八環[42.3.1.04,12.05,10.015,19.025,29.032,49.034,39]四十八 -1(48),5,7,9,11,15(19),17,26,28,32,34,36,38,44,46-十五烯-8,36-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0367-333
實例75可根據方法19，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在40℃之含4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(140mg,0.403mmol)之NMP(10mL)中添加HATU(153mg,0.403mmol)與2-胺基-1-(3-(3-(2-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)-丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(200mg,0.403mmol)。攪拌一夜後，反應經製備性HPLC純化，產生標題化合物之混合物(2mg,2μmol,0.6%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 7.97(s,1 H),7.84-7.91(m,2 H),7.73(d,J=8.4Hz,1 H),7.51(d,J=8.4Hz,1 H),7.20(d,J=8.4Hz,1 H),6.93-6.98(m,2 H),6.81-6.89(m,2 H),6.64(s,1 H),4.66-4.72(m,2 H),4.49-4.57(m,2 H),4.40-4.47(m,2 H),4.25-4.31(m,2 H),2.96-3.02(m,2 H),2.78-2.84(m,2 H),2.60-2.66(m,2H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),1.83-1.92(m,2H),1.56-1.64(m,2 H),1.29-1.39(m,7 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.428min,[M+H]+=809.3
實例76
4-胺基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0368-334
實例76可根據方法13，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在無溶劑之(24-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-4-基)胺甲酸第三丁基酯(2.85g,3.60mmol)中慢慢添加TFA(10mL,130mmol)。30min後，反應濃縮。殘質懸浮於水中，使用NaHCO3處理至呈鹼性，過濾，及使用水洗滌。此物質經矽膠純化(120g管柱)，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(2.35g,3.23mmol,90%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.90(s,1 H),12.36(s,1 H),8.02(d,J=1.2Hz,1 H),7.99(br.s.,1 H),7.83(dd,J=8.4,1.3Hz,1 H),7.64(d,J=8.3Hz,1 H),7.34(br.s.,1 H),6.91-7.03(m,1H),6.70(d,J=7.8Hz,1 H),6.57(s,1 H),6.48(d,J=7.8Hz,1 H),5.92(s,2 H),4.74(t,J=7.1Hz,2 H),4.48(q,J=7.1Hz,2 H),4.26(br.s.,2 H),4.14(br.s.,2 H),2.74-2.88(m,2 H),2.16(s,3 H),2.08(s,3 H),1.72-1.96(m,6 H),1.48(d,J=5.4Hz,2 H),1.38(d,J=5.6Hz,2 H),1.29(t,J=7.1Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.91min,[M+H]+=691.5
實例77
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(2-羥基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0369-335
實例77可根據方法4，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在RT之含1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(100mg,0.133mmol)之DCM(5mL)懸浮液中滴加BBr3(0.126mL,1.33mmol)。2hr後，添加MeOH中止反應，濃縮，殘質經製備性HPLC純化，產生標題化合物(15mg,0.020mmol,15%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.81(br.s.,2 H),7.93-8.01(m,3 H),7.75(d,J=8.8Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.51(d,J=8.4Hz,1 H),7.31-7.38(m,3 H),6.59(d,J=11.6Hz,2 H),4.94(br.s.,1 H),4.54-4.61(m,4 H),4.40-4.49(m,2 H),4.21-4.32(m,2 H),4.12-4.20(m,2 H),3.70-3.76(m,2 H),2.08(d,J=5.6Hz,6 H),1.77-1.91(m,4 H),1.22-1.35(m,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.290min,[M+H]+=739.2
實例78
(E)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1-(4-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，雙三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0370-336
實例78可根據方法11，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在含(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(250mg,0.178mmol)、HATU(203mg,0.534mmol)、HOBt(40.9mg,0.267mmol)與1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(82mg,0.53mmol)之DMF(3mL)中添加TEA(0.149mL,1.07mmol)。攪拌一個週末後，反應通過針筒濾器，經逆向HPLC純化(Gilson,Sunfire Prep C18 OBD 5μm 30x100mm管柱)，使用20-90% MeCN之水溶液(0.1% TFA)溶離，產生標題化合物(18mg,0.020mmol,11%產率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 7.60(d,J=1.27Hz,1 H),7.33(d,J=1.27Hz,1 H),7.26(s,1 H),7.13(d,J=8.11Hz,1 H),6.87(d,J=8.11Hz,1 H),6.58(s,1 H),6.54-6.57(m,1 H),5.85-5.93(m,2 H),5.14(br.s.,2 H),5.06(d,J=3.80Hz,2 H),4.59(dd,J=13.81,6.97Hz,4 H),3.79(s,6 H),2.20(d,J=1.77Hz,6 H),1.36(td,J=7.16,2.91Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.02min,[M+H]+=694.5
實例79
8-4-(2-胺基乙醯胺基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0371-337
實例79可根據方法13，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在(2-((24-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁基酯(350mg,0.413mmol)中慢慢添加TFA(3.00mL,38.9mmol)。30min後濃縮反應。所得殘質懸浮於水中，及使用NaHCO3處理至呈鹼性。過濾收集固體，及使用水洗滌。此物質經矽膠純化(80g管柱)，使用0-20%(2N NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離，產生標題化合物(270mg,0.343mmol,83%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.03(d,J=1.2Hz,1 H),7.99(br.s.,1 H),7.83(dd,J=8.3,1.5Hz,1 H),7.58-7.69(m,2 H),7.34(d,J=7.3Hz,2 H),7.20-7.31(m,1 H),6.57(s,1 H),4.74(t,J=7.1Hz,2 H),4.47(q,J=7.1Hz,2 H),4.14-4.34(m,4 H),3.54(s,2 H),2.76-2.85(m,2 H),2.16(s,3 H),2.09(s,3 H),1.91(br.s.,4 H),1.82(d,J=6.6Hz,2 H),1.48(d,J=5.6Hz,2 H),1.38(d,J=4.9Hz,2 H),1.29(t,J=7.1Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.78min,[M+H]+=748.6
實例80
8-乙基-10,17-二甲基-7,19-二側氧基-7,8,11,12,13,14,19,20,27,28,29,30-十二氫-6H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-o]二吡唑并[5,1-e：4',3'-k][1,3,6,14,16]五氮雜環廿烯-3,23-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0372-338
實例80可根據方法19，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：取含4-(4-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丁基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(165mg,0.492mmol)、1,1'-(丁烷-1,4-二基)雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(200mg,0.492mmol)、HATU(561mg,1.48mmol)與DIEA(382mg,2.95mmol)之NMP(8mL)混合物於120℃下攪拌18hr。混合物濃縮，殘質經矽膠純化，使用80：20：1 DCM：MeOH：NH4OH(aq)溶離。取部份純之產物進一步經製備性-HPLC純化，產生標題化合物(7mg,10μmol,2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.83(br.s.,2 H),7.90-8.01(m,4 H),7.79(t,J=6Hz,2 H),7.52-7.62(m,2 H),7.35(br.s.,2 H),6.56(s,1 H),4.80(br.s.,2 H),4.46-4.54(m,2 H),4.25(br.s.,4 H),2.90-3.01(m,2 H),2.17(s,3 H),2.08(s,3 H),1.78-1.89(br.m.,6 H),1.53-1.57(m,2 H),1.30(t,J=6Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.316min,[M+H]+=704.7
實例81
8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,30,31-十二氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3,24-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0373-339
實例81可根據方法19，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在含4-(5-(5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊-2-烯-1-基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(320mg,0.924mmol)、1,1'-(丁烷-1,4-二基)雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(488mg,1.20mmol)與DIEA(0.484mL,2.77mmol)之NMP(10mL)中添加HATU(878mg,2.31mmol)。反應於80℃下攪拌16hr，然後倒至Et2O(50mL)中。過濾收集所得沉澱，及使用Et2O與水洗滌。粗產物經製備性HPLC純化(Gemini-C18管柱，5μ矽石，21mm直徑，150mm長度)，使用20-40% MeCN之水溶液(包含0.1% TFA)溶離，產生標題化合物(11mg,15μmol,1.7%產率)之白色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 8.00(s,1 H),7.93(s,1 H),7.81(t,J=9.7Hz,2 H),7.56-7.40(m,2 H),6.66(s,1 H),5.77(d,J=15.2Hz,1 H),5.42(d,J=15.5Hz,1 H),4.78-4.85(m,1 H),4.68-4.52(m,2 H),4.37-4.22(m,4 H),3.62(d,J=5.8Hz,2 H),2.82-2.49(m,2 H),2.23(s,3 H),2.13(s,3 H),2.09-1.93(m,5 H),1.41(t,J=8.0Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.376min,[M+H]+=716.9
實例82
35-乙基-5,37-二甲基-8,33-二側氧基-3,4,9,11,18,23,30,32,35,36-十氮雜八環[38.1.1.03,7.010,18.012,17.023,31.024,29.034,38]四十二烷-4,6,10,12,14,16,24,26,28,30,34(38),36-十二烯-14,27-二羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0374-340
實例82可根據方法19，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在RT之含4-((3-((5-羧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環丁基)甲基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(175mg,0.486mmol)、1,1'-(丁烷-1,4-二基)雙(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺)(220mg,0.541mmol)、與HATU(559mg,1.47mmol)之NMP(2mL)中慢慢添加DIEA(0.514mL，2.94mmol)。混合物加熱至70℃ 4hr，及倒至水中。粗產物過濾收集，及取濾液濃縮，產生第二批粗產物，使用水洗滌。合併之粗產物經製備性HPLC純化(Gemini-C18管柱，5μ矽石，21mm直徑，150mm長度)，使用30-60% MeCN之水溶液(包含0.1% TFA)溶離，產生標題化合物之白色固體。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4 )δppm 12.87(s,2 H),8.02(t,J=9.0Hz,4 H),7.83(dd,J=19.9,8.4Hz,2 H),7.65(dd,J=23.0,8.2Hz,2 H),7.37(d,J=2.1Hz,2 H),6.52(s,1 H),4.64(d,J=5.3Hz,2 H),4.44(m,2 H),4.28(s,4 H),2.91(d,J=7.3Hz,2 H),2.47(m,2 H),2.14(s,3 H),2.08(s,3 H),1.96(s,6 H),1.53(m,2 H),1.28(t,J=7.1Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.351min,[M+H]+=731.3
實例83
(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
Figure 107147613-A0305-02-0375-341
實例83可根據方法11，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在RT之含(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯(1.26g,1.82mmol)之MeOH(10mL)、DMF(10mL)與水(10mL)中添加NaOH(0.729g,18.2mmol)。3hr後，再加一份NaOH(0.729g,18.2mmol)，且攪拌反應一夜。混合物濃縮，且殘質加水(100mL)稀釋，使用3N HCl酸化至pH=3。過濾收集所得沉澱，產生標題化合物(1.06g,1.56mmol,86%產率)之黃白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.80-12.87(m,2 H),7.93-7.98(m,3 H),7.85(d,J=8.3Hz,1 H),7.71(d,J=8.2Hz,1 H),7.55(d,J=8.3Hz,1 H),7.43(d,J=8.4Hz,1 H),7.33(s,1 H),6.54(d,J=6.6Hz,2 H),5.90-5.98(m,2 H),4.86(d,J=20.0Hz,4 H),4.52(d,J=6.7Hz,4 H),2.12(s,6 H),1.27(m,J=6.8,4.6Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.376min,[M+H]+=677.9
實例84
23-(胺基甲基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-3-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0376-342
實例84可根據方法13，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在((3-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,-28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-23-基)甲基)胺甲酸第三丁基酯(410mg,0.509mmol)中慢慢添加TFA(3mL,38.9 mmol)。30min後，反應濃縮。所得殘質懸浮於水中，使用NaHCO3處理至鹼性為止。過濾收集固體，使用水洗滌。此物質經矽膠純化(80g管柱)，使用0-20%(2N NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離，產生標題化合物(340mg,0.458mmol,90%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.02(d,J=1.2Hz,1 H),7.98(br.s.,1 H),7.82(dd,J=8.3,1.5Hz,1 H),7.60(d,J=8.3Hz,1 H),7.48(d,J=8.1Hz,1 H),7.34(br.s.,1 H),7.24(t,J=7.8Hz,1 H),7.14(d,J=7.6Hz,1 H),6.55(s,1 H),4.74(t,J=7.1Hz,2 H),4.47(q,J=7.0Hz,2 H),4.18-4.32(m,4 H),4.12(s,2 H),2.77-2.88(m,2 H),2.15(s,3 H),2.05-2.11(m,3 H),1.91(br.s.,4 H),1.77-1.86(m,2 H),1.43-1.56(m,2 H),1.38(m,2 H),1.30(t,J=7.1Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.77min,[M+H]+=705.6
實例85
(E)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1-(4-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0377-343
實例85可根據方法11，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(208mg,1.35mmol)之NMP(8mL)中添加HATU(616mg,1.62mmol)與DIEA(0.57mL,3.2mmol)。30min後，添加(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺二氫溴酸鹽(290mg,0.540mmol)，且加熱反應至60℃。攪拌一夜後，加水，且使用EtOAc萃取混合物。有機層濃縮，及經製備性-HPLC純化，產生標題化合物(45mg,0.069mmol,13%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.79(br.s.,1 H),12.19(br.s.,1 H),7.97(s,1 H),7.96(s,1 H),7.72-7.75(m,1 H),7.44-7.47(m,1 H),7.37(s,1 H),7.24-7.27(m,1 H),7.00-7.12(m,2 H),6.56(s,2 H),5.78-5.89(m,2 H),4.75-4.85(m,4 H),4.49-4.56(m,4 H),2.48-2.52(m,3 H),2.13(s,6 H),1.21-1.29(m,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.507min,[M+H]+=648.2
實例86
(E)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1-(4-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0378-344
實例86可根據方法11，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：於RT下，在1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(295mg,1.92mmol)之NMP(8mL)中添加HATU(874mg,2.30mmol)與DIPEA(0.803mL,4.60mmol)。30min後，添加(E)-2-胺基-1-(4-(2-胺基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺(300mg,0.766mmol)，且加熱反應至60℃一夜。加水，且過濾收集所得固體，及經製備性-HPLC純化，產生標題化合物(78mg,0.12mmol,15%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.75(s,2 H),7.95(d,J=12.1Hz,2 H),7.70(d,J=8.4Hz,1 H),7.40(d,J=8.4Hz,1 H),7.33(s,1 H),7.17-7.09(m,2 H),6.80(dd,J=6.8,2.4Hz,1 H),6.53(d,J=17.1Hz,2 H),5.92-5.96(m,1 H),5.71-5.75(m,1 H),4.91(d,J=4.9Hz,2 H),4.81(d,J=5.4Hz,2 H),4.52(q,J=7.1Hz,4 H),3.69(s,3 H),2.11(d,J=4.0Hz,6 H),1.26(td,J=7.1,2.0Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法A)：Rt=1.494min,[M+H]+=664.2
實例87
4-((二甲基胺基)甲基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,-15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧醯胺
Figure 107147613-A0305-02-0379-345
實例87可根據方法13，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：取含4-(胺基甲基)-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,-15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并[4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-24-羧醯胺(100mg,0.142mmol)與甲醛(37%水溶液)(0.106mL,1.42mmol)之乙酸(5mL)混合物於室溫下攪拌20min後，冷卻至0℃。添加三乙醯氧基氫硼化鈉(301mg,1.42mmol)，反應於0℃下攪拌1hr後，於RT下一夜。排除溶劑，殘質懸浮於水中，使用NaHCO3處理至呈鹼性。混合物使用EtOAc萃取(3X)，且合併之有機層使用鹽水洗滌(2X)，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經矽膠純化(40g管柱)，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(30mg,0.039mmol,27%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.89(br.s.,1 H),12.24(br.s.,1 H),7.96-8.09(m,2 H),7.84(dd,J=8.44,1.59Hz,1 H),7.65(d,J=8.31Hz,1 H),7.51(d,J=7.82Hz,1 H),7.35(br.s.,1 H),7.26(t,J=7.83Hz,1 H),7.14(d,J=7.58Hz,1 H),6.58(s,1 H),4.74(t,J=7.09Hz,2 H),4.47(q,J=7.01Hz,2 H),4.13-4.34(m,4 H),3.73(s,2 H),2.74-2.88(m,2 H),2.23(s,6 H),2.16(s,3 H),2.09(s,3 H),1.92(br.s.,4 H),1.81(m,2 H),1.49(m,2 H),1.39(m,2 H),1.29(t,J=7.09Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=0.80min,[M+H]+=733.6
實例88
((3-胺甲醯基-8-乙基-10,18-二甲基-7,20-二側氧基-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-十四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]苯并 [4,5]咪唑并[2,1-p]二吡唑并[5,1-e：4',3'-l][1,3,6,15,17]五氮雜環廿一烯-23-基)甲基)胺甲酸第三丁基酯
Figure 107147613-A0305-02-0380-346
實例88可根據方法13，經過習此相關技藝之人士已知之方式修飾製備。提供最後一個製備步驟：在含4-(5-(5-((1-(4-(2-胺基-5-胺甲醯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)戊基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(1.50g,1.82mmol)、HOBt(0.335g,2.19mmol)與EDC(0.524g,2.73mmol)之DMF(100mL)中添加DIEA(1.27mL,7.29mmol)與DMAP(22mg,0.18mmol)。加熱反應至60℃。6hr後，混合物冷卻至RT，加水稀釋，使用EtOAc(3 X)萃取。合併之有機相使用飽和NH4Cl(2 X)與鹽水(2 X)洗滌，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。此殘質經矽膠純化(120g管柱)，使用0-20% MeOH之DCM溶液溶離，產生標題化合物(860mg,1.0mmol,56%產率)之灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.85(s,1 H),12.41(s,1 H),8.02(d,J=1.5Hz,1 H),7.98(br.s.,1 H),7.82(dd,J=8.6,1.5Hz,1 H),7.60(d,J=8.6Hz,1 H),7.57(br.s.,1 H),7.54(d,J=8.1Hz,1 H),7.34(br.s.,1 H),7.27(t,J=7.8Hz,1 H),7.15(d,J=7.6Hz,1 H),6.55(s,1 H),4.74(t,J=7.1Hz,2 H),4.48(q,J=7.1Hz,2 H),4.37(d,J=5.9Hz,2 H),4.25(m,4 H),2.75-2.87(m,2 H),2.15(s,3 H),2.08(s,3 H),1.91(br.s.,4 H),1.75-1.86(m,2 H),1.49(br.s.,2 H),1.39(m,11 H),1.30(t,J=7.1Hz,3 H)；LCMS(LCMS方法D)：Rt=1.11min,[M+H]+=805.7
表1提供實例89至實例197。該等化合物可採用上述合成方法製備。
Figure 107147613-A0305-02-0381-347
Figure 107147613-A0305-02-0382-348
Figure 107147613-A0305-02-0383-349
Figure 107147613-A0305-02-0384-350
Figure 107147613-A0305-02-0385-351
Figure 107147613-A0305-02-0386-352
Figure 107147613-A0305-02-0387-353
Figure 107147613-A0305-02-0388-354
Figure 107147613-A0305-02-0389-355
Figure 107147613-A0305-02-0390-356
Figure 107147613-A0305-02-0391-357
Figure 107147613-A0305-02-0392-358
Figure 107147613-A0305-02-0393-359
Figure 107147613-A0305-02-0394-360
Figure 107147613-A0305-02-0395-361
Figure 107147613-A0305-02-0396-362
Figure 107147613-A0305-02-0397-363
Figure 107147613-A0305-02-0398-364
Figure 107147613-A0305-02-0399-365
Figure 107147613-A0305-02-0400-366
Figure 107147613-A0305-02-0401-367
Figure 107147613-A0305-02-0402-368
Figure 107147613-A0305-02-0403-369
Figure 107147613-A0305-02-0404-370
Figure 107147613-A0305-02-0405-371
Figure 107147613-A0305-02-0406-372
Figure 107147613-A0305-02-0407-373
Figure 107147613-A0305-02-0408-374
Figure 107147613-A0305-02-0409-375
Figure 107147613-A0305-02-0410-376
Figure 107147613-A0305-02-0411-377
Figure 107147613-A0305-02-0412-378
Figure 107147613-A0305-02-0413-379
Figure 107147613-A0305-02-0414-380
Figure 107147613-A0305-02-0415-381
Figure 107147613-A0305-02-0416-382
Figure 107147613-A0305-02-0417-383
Figure 107147613-A0305-02-0418-384
Figure 107147613-A0305-02-0419-385
Figure 107147613-A0305-02-0420-386
Figure 107147613-A0305-02-0421-387
Figure 107147613-A0305-02-0422-388
Figure 107147613-A0305-02-0423-389
Figure 107147613-A0305-02-0424-390
Figure 107147613-A0305-02-0425-391
Figure 107147613-A0305-02-0426-392
Figure 107147613-A0305-02-0427-393
Figure 107147613-A0305-02-0428-394
Figure 107147613-A0305-02-0429-395
Figure 107147613-A0305-02-0430-396
Figure 107147613-A0305-02-0431-397
Figure 107147613-A0305-02-0432-398
Figure 107147613-A0305-02-0433-399
Figure 107147613-A0305-02-0434-400
Figure 107147613-A0305-02-0435-401
Figure 107147613-A0305-02-0436-402
Figure 107147613-A0305-02-0437-403
Figure 107147613-A0305-02-0438-404
Figure 107147613-A0305-02-0439-405
Figure 107147613-A0305-02-0440-407
Figure 107147613-A0305-02-0441-408
Figure 107147613-A0305-02-0442-409
Figure 107147613-A0305-02-0443-410
AlexaFluor-488 FRET分析配體
3',6'-二胺基-5-((2-(1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺基)乙基)胺甲醯基)-3-側氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-呫噸]-4',5'-二磺酸
Figure 107147613-A0305-02-0443-411
Figure 107147613-A0305-02-0444-412
1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，二鹽酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0444-413
在RT之含1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲基酯，雙三氟乙酸鹽(400mg,0.434mmol，實例23)之THF(3.47mL)、MeOH(3.47mL)與水(1.74mL)中添加8M氫氧 化鉀(1.09mL,8.68mmol)。攪拌一夜後反應濃縮，加水。混合物使用7N aq HCl酸化至pH 4-5，且過濾收集所得灰色固體，產生標題化合物(335mg,0.423mmol,97%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 12.82-12.95(m,3 H),8.08(s,1 H),7.99(br.s.,2 H),7.83(d,J=8.34Hz,1 H),7.78(d,J=8.34Hz,1 H),7.58(t,J=7.33Hz,2 H),7.36(br.s.,1 H),6.60(d,J=4.80Hz,2 H),4.58(d,J=6.57Hz,4 H),4.29(br.s.,4 H,)2.10(s,6 H),1.88(br.s.,4 H),1.31(t,J=6.95Hz,6 H)；LCMS(LCMS方法C)：Rt=0.83min,[M+H]+=680.5
步驟1：N-(2-胺基乙基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三氟乙酸鹽
Figure 107147613-A0305-02-0445-414
取1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(10mg,0.015mmol)溶於(利用音波處理)37℃之DMSO(300μL)。在其中添加(2-胺基乙基)胺甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯鹽酸鹽(6.9mg,0.022mmol)與HATU(7.6mg,0.020mmol)之DMSO(100μL)溶液後，添加DIEA(10μL,0.057mmol)。攪拌一夜後，使用DMF(600μL)稀釋反應，添加4-甲基哌啶(400μL)，且於室溫下攪拌反應1hr。混合物濃縮，且所得殘質使用1：1 DMSO：MeOH(<1mL)稀釋，及經逆向層析法純化(Jupiter C18製備性管柱，10mL/min)，使用30-100%(9：1ACN：水)之水溶液(添加0.1% TFA)溶離，產生標題化合物(8.45mg,10.1μmol,69%產率)。LCMS(LCMS方法G)：Rt=0.62min,[M+H]+=722.4
步驟2：3',6'-二胺基-5-((2-(1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺基)乙基)胺甲醯基)-3-側氧基-3H-螺[異苯并呋喃-1,9'-呫噸]-4',5'-二磺酸
Figure 107147613-A0305-02-0446-415
取N-(2-胺基乙基)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺，三氟乙酸鹽(8.45mg,10.1μmol)溶於DMF(200μl)，加至固體(5,6-)Alexa Fluor 488-ONSu(5.00mg,7.92μmol)中。自商品取得之Alexa Fluor 488-ONSu試劑為5-與6-位置異構物之混合物。
Figure 107147613-A0305-02-0446-416
當形成溶液時，添加DIPEA(2μL,0.01mmol)，且在無光照下攪拌混合物(利用渦轉)一夜。LCMS顯示已形成先溶離出及後溶離出產物波峰，其具有預期之分子量([M+H]1238.6)。反應濃縮，殘質溶於1：1DMSO：MeOH(<1mL)，及經逆相層析法純化(Jupiter C18製備性管柱，10mL/min)，使用15-100%(9：1ACN：水)之水溶液(添加0.1% TFA)溶離。先溶離出之位置異構物得到高純度。反之，後溶離出異構物之溶出份亦包含未反應之起始物。收集此等包含不純之後溶離出異構物之溶出份，及濃 縮。此殘質溶於1：1 DMSO：MeOH(<1 mL)，及經逆相層析法純化(Waters SymmetryPrep製備性管柱，10mL/min)，使用15-100%(9：1 ACN：水)之水溶液(添加0.1% TFA)溶離，產生標題化合物(後溶離出之異構物，1.94mg,1.49μmol,19%產率)。LCMS(LCMS方法H)：Rt=0.69min,[M+H]+=1238.6。應注意該推想之標題化合物結構式(5-異構物)並未依據嚴謹結構測定，而係依據先前之觀察5-位置異構物在逆向HPLC方法中通常為後溶離出之異構物。
生物分析法與數據
如上述，本發明化合物為STING之調節劑，且適用於治療STING介導之疾病。本發明化合物之生物活性可使用任何適合測定作為STING調節劑之化合物活性之分析法，及組織與活體內模式測定。
各化合物之pIC50值係以至少一種實驗或多種實驗之平均值表示。咸了解，本文說明之數據會隨進行實驗的人所採用之特定條件與製程出現合理的變異。
結合性分析法
(1)SPA
發展一種放射配體結合性分析法來定量式(I-N)、(I-P)或(I)化合物與STING之羧基末端功能域(CTD)競爭結合3H-cGAMP(標記氚之環單磷酸鳥苷(2’,5’)-環單磷酸腺苷(3’,5’))之交互作用。亦參見Li等人(Nature Chemical Biology,10,1043-1048,(2014))。於細菌中表現編碼人類STING涵括殘質149至379(Gene ID 340061)之蛋白質，其羧基末端帶有Flag®肽與用於生物素基化之AviTagTM及用於親合性純化之六組胺酸標記融合。純化之STING-Flag-AviTag-6Xhis蛋白質使用酵素BirA完全生物素基化(Beckett D.等人，Protein Science,1999,8：921-929)。由包含50nM生物素基化-STING、50nM 3H-cGAMP、與1.25mg/mL塗佈鏈親和素閃爍近似分析小珠(Perkin Elmer)於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中之平衡結合性反應中之競爭性來測定式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之相對效力。結合性反應於室溫下培養30分鐘，使用冷光板讀數儀(luminescence plate reader)讀數。利用 10μM無標記cGAMP與無化合物對照組，相對於完全反映3H-cGAMP結合性之對照組來校正劑量反應曲線。採用傳統二態結合模式測定表觀pIC50。在此等條件下，正對照化合物cGAMP之表觀抑制常數為40-50nM，其比4-5nM之真正親和性高出約10倍(Zhang X.等人，Molecular Cell,2013,51：1-10)。
(2)FRET分析法
採用競爭結合性分析法測定分子對人類STING之C-末端功能域(CTD)之結合效力。此分析法中，採用具有C-末端生物素基化Avi-標記物之STING(149-379)重組體蛋白質。當與STING結合時，標記Alexa488之活性位點探針(參見第226-229頁有關FRET分析配體之合成法說明)接受由Tb-鏈親和素-Avi-STING發射之490nm，且在520nm測定增加之螢光。在探針結合部位上競爭之分子結果造成低的520nm訊號。該分析法係於Greiner黑色384-孔分析板(Catalog # 784076)上，於包含100nL化合物之純DMSO中進行。使用Combi分液器(ThermoFisher)，取含500pM STING、500pM鏈親和素-Lumi4-Tb、與100mM Alexa488探針之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(包含0.02%(w/v)pluronic F127與0.02%(w/v)牛血清白蛋白)至分析板。分析板於500rpm離心1min，於室溫下培養15min，在Envision分析板讀數儀(Perkin-Elmer)上測定接受337nm雷射激發後於520nm發射之螢光。採用四參數曲線，於ABASE XE中測定pIC50值。
採用上述SPA分析法，實例1-9、11、13、15、16、23、25-30、33-35、47、49、50、54、55、57-61、63-66、68-74、76-79、81-83、85-88、90、92、102、104、105、107-110、112-114、117、118、120、122-144、146-149、151-160、163-167、169、170、172-183、與186-197化合物之pIC50值在3.6至7.7之範圍內。例如：上述實例1與實例5化合物在上述方法中抑制3H-cGAMP與STING結合之平均pIC50為7.5(#1，n=4；#5，n=2)。
採用上述FRET分析法，實例1-106、110、112-125、129、131、133、134、138、142-144、146-153、155-186、188-193、與196之pIC50值在4.1至超過分析法9.9上限之範圍內。例如：下列實例之FRET分析法之pIC50：
Figure 107147613-A0305-02-0449-417
細胞功能分析法
可於細胞分析法中測定式(I)化合物之功能，其檢測STING專一性活化作用與/或抑制IFNβ蛋白質分泌。
(1)功能分析法I(PBMC拮抗作用分析法)：式(I-N)、(I-P)或(I)化合物對STING之抑制性可藉由受到Bacmam病毒(一種雙股DNA病毒)刺激之PBMC在經過不同劑量式(I-N)、(I-P)或(I)化合物處理後，測定所減少分泌之干擾素β來決定。取冷凍之PBMC細胞解凍，於培養基(RPMI-1640，含1.5g/L NaHCO3、4.5g/L葡萄糖、10mM Hepes與1mM丙酮酸鈉(NaPyruvate)、10% FBS)中稀釋至最終濃度5X105個細胞/mL後，感染Bacmam病毒，最終MOI為43。取PBMC-Bacmam病毒懸浮液分配至384-孔組織培養板(Griener 781073)，密度為每孔(包含250nL於DMSO中稀釋之化合物)有25,000個細胞。於37℃下培養24小時後，使用人類IFNβ電化學發光套組(Meso Scale Diagnostics)，依據製造商之指示，測定分泌至生長培養基中之IFNβ蛋白質濃度。相對於沒有化合物處理或Bacmam病毒感染之對照組測定抑制百分比，並採用 受體-配體抑制作用之標準二態模式，以化合物濃度為函數作圖，以決定pIC50。
(2)功能分析法II(PBMC促效劑分析法)：式I化合物對STING之活化作用可藉由測定經過不同劑量式I化合物處理之人類周邊血液單核細胞(PBMC)之IFNβ分泌量來決定。取冷凍之PBMC細胞解凍，再懸浮於培養基(RPMI-1640，含1.5g/L NaHCO3、4.5g/L葡萄糖、10mM Hepes與1mM丙酮酸鈉、10% FBS、10ng/mL脂多醣)，至最終濃度為5X105個細胞/mL，並分配至384-孔組織培養板(Griener 781073)，密度為每孔(包含250nL於DMSO中稀釋之化合物)有15,000個細胞。於37℃下培養3小時後，使用人類IFNβ電化學發光套組(Meso Scale Diagnostics)，依據製造商之指示，測定分泌至生長培養基中之IFNβ蛋白質濃度。相對於對照組DMSO處理測定活化百分比，並採用受體活化作用之標準模式，以化合物濃度為函數作圖，以決定pEC50。
(3)功能分析法III(HEK WT促效劑分析法)：STING於細胞中之活化作用可採用在經過表現STING之質體及受到干擾素刺激反應元素發動子(pISRE-Luc)驅動之酵素螢火蟲螢光素酶(Agilent Technologies)共同轉染之人類胚胎腎臟細胞(HEK293T)中進行之螢光素酶報導子分析法測定。取全長度人類STING(Gene ID 340061)與全長度人類環磷酸鳥苷腺苷合成酶(cGAS)(參考序列NM_138441.2)選殖至包含巨細胞病毒發動子之哺乳動物細胞表現載體中。使用包含Fugene® 6之細胞懸浮液，依據製造商之指示(3：1Fugene®：DNA)準備進行轉染。取50微升轉染懸浮液分配至384-孔板之包含250nL式(I-N)、(I-P)或(I)化合物之孔中。最終孔組成物包含20,000個細胞/孔、1ng STING、20ng pISRE-Luc、與空載體pcDNA3.1(Invitrogen)，使總DNA濃度達到125ng。應該產生最大STING活化作用之對照孔則使用cGAS表現載體共同轉染。分析板密封，於37℃下培養24小時。採用Steady-Glo®螢光酶分析法系統(Promega)處理螢光蟲螢光素酶之表現，並採用標準實驗室冷光板讀 數儀(luminescence plate reader)分析。數據以無cGAS時之發光反應校正，以化合物濃度為函數作圖，採用受體活化作用之標準模式擬合，推算pEC50。
採用上述功能分析法III(HEK WT促效劑分析法)，實例1-23、25-42、44、47-55、57-61、63-94、與97-197具有之pEC50值在4.4至超過分析法上限之9.1之範圍內。實例1、3、8、100、116、與194具有之pEC50低於4.3。例如：下列實例之pEC50為：
Figure 107147613-A0305-02-0451-418
Figure 107147613-A0101-11-0003-655

Claims (7)

  1. 一種化合物，其為具有以下結構之(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺
    Figure 107147613-A0305-02-0452-419
     或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其為(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺之醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其為(E)-1-(4-(5-胺甲醯基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯胺。
  4. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1-3中任一項化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受賦形劑。
  5. 一種如請求項1-3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造藉由活化干擾素基因刺激劑(STING)治療STING-介導之疾病之醫藥品的用途。
  6. 如請求項5項之用途，其中該疾病或疾患為感染性疾病。
  7. 如請求項5項之用途，其中該疾病或疾患為HIV。
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Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
EA034786B1 (ru) 2015-08-13 2020-03-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Циклические динуклеотидные соединения в качестве агонистов sting
NZ746112A (en) 2016-03-18 2023-01-27 Immune Sensor Llc Cyclic di-nucleotide compounds and methods of use
CN113549110B (zh) 2016-04-07 2024-08-16 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用作蛋白质调节剂的杂环酰胺
TN2020000158A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
EP3604311A4 (en) 2017-03-29 2021-01-13 LegoChem Biosciences, Inc. PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMERIC PRECURSOR AND ASSOCIATED LIGAND-BOND CONJUGATE COMPOUND
SG11201908813QA (en) 2017-04-13 2019-10-30 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-sirp alpha antibodies
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11285131B2 (en) 2017-08-04 2022-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene STING agonists for cancer treatment
RU2020109328A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и бензо[b]тиофеновых агонистов sting для лечения рака
BR112020006780A2 (pt) * 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
JP2020536106A (ja) * 2017-10-05 2020-12-10 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｈｉｖの処置に有用なインターフェロン遺伝子の刺激物質（ｓｔｉｎｇ）の調節物質
JP7262451B2 (ja) * 2017-10-05 2023-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｓｔｉｎｇアゴニストの投与方法
CN111566119A (zh) 2017-11-10 2020-08-21 武田药品工业有限公司 Sting调节剂化合物以及制备和使用方法
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019125974A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN110016025B (zh) * 2018-01-08 2021-08-06 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2019134707A1 (zh) * 2018-01-08 2019-07-11 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112105357A (zh) * 2018-02-16 2020-12-18 Ucb生物制药有限责任公司 药用6,5杂双环衍生物
US11311528B2 (en) 2018-03-20 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxo-tetrahydro-isoquinoline carboxylic acids as STING inhibitors
EP3768310A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles comprising sting-agonist
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
WO2019195124A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophenes and related compounds as sting agonists
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
ES2929415T3 (es) * 2018-05-25 2022-11-29 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos tricíclicos como activadores de STING
EP3813827A4 (en) 2018-06-28 2022-04-13 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. CONDENSED TRICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF
WO2020010451A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Trillium Therapeutics Inc. Heteroaromatic-fused imidazolyl amides, compositions and uses thereof as sting agonists
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
WO2020028566A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020038387A1 (zh) 2018-08-24 2020-02-27 杭州阿诺生物医药科技有限公司 高活性sting蛋白激动剂
US12364702B2 (en) 2018-08-29 2025-07-22 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. Highly active sting protein agonist compound
KR102567590B1 (ko) 2018-09-06 2023-08-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신규 고리형 디뉴클레오티드 유도체 및 그 항체 약물 콘쥬게이트
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
EP3890703B8 (en) 2018-12-06 2023-10-11 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Novel pharmaceutical formulation comprising a sting modulator
EP3873896A4 (en) * 2018-12-14 2022-08-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Tricyclic compounds as sting agonists, and preparation methods and medicinal uses thereof
WO2020132566A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Nimbus Titan, Inc. Sting pyrazole agonists and uses thereof
WO2020132582A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Nimbus Titan, Inc. Sting agonists and uses thereof
WO2020146237A1 (en) * 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020151682A1 (zh) * 2019-01-23 2020-07-30 成都先导药物开发股份有限公司 一种大环类免疫调节剂
AU2020214477B2 (en) * 2019-01-31 2022-10-27 Hitgen Inc. Immunomodulator
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
AU2020231115B2 (en) 2019-03-07 2025-02-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
US20240108747A1 (en) 2019-03-21 2024-04-04 Lonza Sales Ag Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
SG11202109702QA (en) 2019-03-21 2021-10-28 Codiak Biosciences Inc Extracellular vesicles for vaccine delivery
CA3132508A1 (en) * 2019-03-28 2020-10-01 Lupin Limited Macrocyclic compounds as sting agonists
TW202104214A (zh) 2019-04-05 2021-02-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 化合物
WO2021000770A1 (zh) * 2019-07-02 2021-01-07 凯复制药有限公司 可增强免疫活性的杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US20230181758A1 (en) 2019-07-03 2023-06-15 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting dendritic cells and uses thereof
WO2021003445A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
PL4004002T3 (pl) * 2019-07-22 2024-11-18 Lupin Limited Związki makrocykliczne jako agoniści sting i sposoby oraz ich zastosowania
CN112279835B (zh) * 2019-07-24 2022-07-22 中国医学科学院药物研究所 芳环或芳杂环并咪唑类化合物，其制备方法及制药用途
CN114174285B (zh) * 2019-07-25 2023-10-31 上海济煜医药科技有限公司 杂环酰胺类化合物及其制备方法和应用
TW202114710A (zh) 2019-07-25 2021-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為sting促效劑之環狀二核苷酸
KR20220056176A (ko) * 2019-08-02 2022-05-04 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 암 치료를 위한 sting(인터페론 유전자의 자극인자) 작용제로서의 비스-[n-((5-카바모일)-1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-피라졸-5-카복사미드] 유도체 및 관련 화합물
CN112521371B (zh) * 2019-09-19 2022-11-25 中国药科大学 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
CN112521394A (zh) * 2019-09-19 2021-03-19 中国药科大学 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
JP2022551420A (ja) 2019-09-25 2022-12-09 コディアック バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 腫瘍を治療するためのｉｌ－１２提示エクソソームとｓｔｉｎｇアゴニスト含有エクソソームとの併用
EP4034081A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicle compositions
WO2021062290A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
US20230241089A1 (en) 2019-09-25 2023-08-03 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
WO2021068866A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Beigene, Ltd. Heterocyclic compounds as sting modulators
WO2021083383A1 (zh) * 2019-11-02 2021-05-06 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠环类sting调节剂类化合物、制备方法和用途
CN112940004B (zh) * 2019-12-11 2022-07-12 中国科学院上海药物研究所 一种杂环化合物及其用途
CN114981265B (zh) * 2019-12-18 2025-01-03 Ctxt私人有限公司 化合物
CN113087668B (zh) * 2019-12-23 2022-11-04 中国科学院上海药物研究所 一类苯并咪唑二聚体、其制备方法及用途
CN113248475B (zh) * 2020-02-11 2023-03-17 中国科学院上海药物研究所 一类杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途
BR112022015283A2 (pt) 2020-03-06 2022-09-20 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado anticorpo-fármaco incluindo derivados de dinucleotídeos cíclicos
EP4117717A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles for treating neurological disorders
EP4121450A2 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles for therapy
MY210304A (en) 2020-04-02 2025-09-10 Mersana Therapeutics Inc Antibody drug conjugates comprising sting agonists
TW202200136A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商小野藥品工業股份有限公司 癌治療方法
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
KR20230061360A (ko) 2020-09-02 2023-05-08 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신규 엔도-β-N-아세틸글루코사미니다아제
AU2021338438A1 (en) * 2020-09-02 2023-03-23 The Scripps Research Institute Agonists of stimulator of interferon genes sting
EP4216993A2 (en) 2020-09-23 2023-08-02 Codiak BioSciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
WO2022066883A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising kras antigens and uses thereof
EP4240488A1 (en) 2020-11-09 2023-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibody drug conjugates
TW202246242A (zh) * 2021-01-15 2022-12-01 美商西健公司 免疫調節抗體藥物結合物
CN112920172B (zh) * 2021-02-01 2022-03-22 厦门大学 一种干扰素刺激蛋白靶向化合物、其放射性标记物、及它们的制备方法与应用
KR102881036B1 (ko) 2021-02-17 2025-11-05 한국화학연구원 벤즈이미다졸 유도체를 유효 성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
WO2022177307A1 (ko) * 2021-02-17 2022-08-25 한국화학연구원 벤즈이미다졸 유도체를 유효 성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
JP2024514707A (ja) 2021-04-20 2024-04-02 アンスティテュ・クリー 免疫療法における使用のための組成物及び方法
US20240285755A1 (en) 2021-05-24 2024-08-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuvants
WO2022246597A1 (en) * 2021-05-24 2022-12-01 Forever Millets Limited Imidazopyridine derivatives as sting agonists
KR20240027018A (ko) * 2021-06-25 2024-02-29 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 비스-벤즈이미다졸 sting 효능제 면역접합체 및 이의 용도
WO2023020992A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020994A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020993A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
CN115724838A (zh) * 2021-08-26 2023-03-03 成都先导药物开发股份有限公司 一种适合作为抗体偶联药物效应分子的sting激动剂
WO2023056468A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle comprising cholesterol tagged sting-agonist
EP4169513A1 (en) 2021-10-19 2023-04-26 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant composition comprising sting agonists
CA3242000A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Jeongbeob Seo Fused heteroaryl hydroxamates as sting agonists
AU2023215702A1 (en) * 2022-02-02 2024-07-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole macrocycles for the treatment of autoimmune disease
CN118742328A (zh) 2022-02-22 2024-10-01 阿拉里斯生物技术股份公司 包含两个或更多个有效载荷的肽接头
TW202346322A (zh) 2022-03-02 2023-12-01 日商第一三共股份有限公司 含Ｆｃ分子之製造方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CA3261000A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Pfizer PYRIDO[4,3-D]PYRIMIDINES COMPOUNDS
EP4582106A1 (en) 2022-08-29 2025-07-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate including mutant fc region
AU2023356904A1 (en) * 2022-10-03 2025-05-22 Recombination Therapeutics, Llc Pyrrolidine and imidazolidine based dna polymerase theta inhibitors and use thereof
WO2024074977A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Pfizer Inc. Substituted 1 h-pyrazolo-pyridine and-pyrimidine compounds
CN120379671A (zh) 2022-10-18 2025-07-25 辉瑞公司 用于治疗癌症的化合物
WO2024105563A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Pfizer Inc. Substituted bicyclic pyridone derivatives
WO2024137619A1 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-claudin, bis-benzimid azole sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
CN120981451A (zh) 2023-02-27 2025-11-18 百欧恩泰欧洲股份公司 含有酰肼、肼和异羟肟酸官能团的sting激动剂
WO2024180103A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 BioNTech SE Sting agonists containing benzylic alcohol and benzylic amine functional groups
WO2024186626A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Aza-bicyclic sting agonist immunoconjugates, and uses thereof
AU2024253142A1 (en) 2023-04-05 2025-10-16 Pfizer Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
WO2024213979A1 (en) 2023-04-10 2024-10-17 Pfizer Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
WO2025012195A1 (en) * 2023-07-10 2025-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic macrocycles for the treatment of autoimmune disease
WO2025029832A2 (en) * 2023-07-31 2025-02-06 Sutro Biopharma, Inc. Sting agonist compounds and conjugates
WO2025057126A1 (ko) * 2023-09-15 2025-03-20 삼진제약주식회사 Sting(인터페론 유전자 자극인자) 활성화제로서의 헤테로 고리 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP4534147A1 (en) 2023-10-05 2025-04-09 Sulis Therapeutics ApS Sting antagonist compounds
WO2025094035A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists and conjugates thereof
EP4663204A1 (en) 2024-06-13 2025-12-17 Sulis Therapeutics ApS Compounds useful for the modulation of the activity of sting
EP4663632A1 (en) 2024-06-13 2025-12-17 Sulis Therapeutics ApS Compounds useful for the modulation of the activity of sting

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091446A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012083053A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2015185565A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic di-nucleotides as modulators of sting

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6312700B1 (en) 1998-02-24 2001-11-06 Andrew D. Weinberg Method for enhancing an antigen specific immune response with OX-40L
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
EP1065213A3 (en) 1999-07-02 2003-11-05 Japan Tobacco Inc. HCV polymerase suitable for crystal structure analysis and method for using the enzyme
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
JP4210454B2 (ja) 2001-03-27 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 炎症性腸疾患治療剤
JP3871503B2 (ja) 1999-08-30 2007-01-24 日本たばこ産業株式会社 免疫性疾患治療剤
SK13752001A3 (sk) 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
NZ522755A (en) 2000-05-19 2004-05-28 Corixa Corp Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono- and disaccharide-based compounds being administered in absence of exogenous antigen
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
CA2417806C (en) 2000-08-04 2011-05-10 Corixa Corporation New immunoeffector compounds
US6310224B1 (en) 2001-01-19 2001-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Epoxidation catalyst and process
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP4212278B2 (ja) 2001-03-01 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 移植片拒絶反応抑制剤
IL157940A0 (en) 2001-03-19 2004-03-28 Ono Pharmaceutical Co Drugs containing triazaspiro [5.5] undecane derivatives as the active ingredient
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
US6911434B2 (en) 2002-02-04 2005-06-28 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
IL164376A0 (en) 2002-04-03 2005-12-18 Applied Research Systems Ox4or binding agents, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1497469A4 (en) 2002-04-04 2005-06-08 Achillion Pharmaceuticals Inc TEST FOR ASSESSING THE ACTIVITY OF COMPOUNDS AGAINST HCV USING A NOVEL DETECTION SYSTEM IN THE HCV REPLICIC
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
CA2489004C (en) 2002-06-13 2013-01-08 Crucell Holland B.V. Agonistic binding molecules to the human ox40 receptor
AU2003281200A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
WO2004037818A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Glaxo Group Limited 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections
WO2004041201A2 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
ES2298627T3 (es) 2002-12-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de ciclopropilo como antagonistas de ccr5.
CN1744899A (zh) 2002-12-13 2006-03-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
AU2003300952A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Indane compounds as ccr5 antagonists
DE60322423D1 (de) 2002-12-13 2008-09-04 Smithkline Beecham Corp Pyrrolidin- und azetidinverbindungen alsccr5-antagonisten
ES2312856T3 (es) 2002-12-13 2009-03-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5.
ES2311755T3 (es) 2002-12-13 2009-02-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de ciclohexilo como antagonistas de ccrs.
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
EP1591527B1 (en) 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
CN1829709A (zh) 2003-08-01 2006-09-06 健亚生物科技公司 对抗黄病毒的双环咪唑衍生物
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US20050176792A1 (en) 2004-01-14 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ketone substituted benzimidazole compounds
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
IN2012DN04853A (zh) 2004-02-20 2015-09-25 Boehringer Ingelheim Int
CA2560058C (en) 2004-03-15 2011-10-18 David K.R. Karaolis A method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
EP1748991A1 (en) 2004-04-28 2007-02-07 Arrow Therapeutics Limited Morpholinylanilinoquinazo- line derivatives for use as antiviral agents
TW200600492A (en) 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
CA2577525C (en) 2004-08-18 2010-03-30 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same
GB0423673D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070060589A1 (en) * 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
EP1879885A1 (en) 2005-05-04 2008-01-23 F. Hoffmann-Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
KR20080019213A (ko) 2005-05-09 2008-03-03 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 티아졸 화합물 및 그 사용방법
AU2006244068B9 (en) 2005-05-10 2012-10-25 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
EP1782826A1 (en) 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BRPI0811466A2 (pt) 2007-05-07 2014-10-14 Medimmune Llc Anticorpo anti-icos isolado, ácido nucleico, vetor, célula isolada, métodos para produzir um anticorpo, para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir a rejeição em um paciente de transplante humano, para tratar uma malignidade de célula t em um ser humano, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, para romper a arquitetura do centro germinal em um órgão linfóide secundário de um primata, para esgotar células b centrais germinais de órgão linfóide secundário de um primata, e para esgotar células b comutadas em classes circulantes em um primata, e, composição farmacêutica.
NZ600758A (en) 2007-06-18 2013-09-27 Merck Sharp & Dohme Antibodies to human programmed death receptor pd-1
SG186656A1 (en) 2007-12-14 2013-01-30 Bristol Myers Squibb Co Binding molecules to the human ox40 receptor
EA019156B1 (ru) 2008-02-01 2014-01-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные оксима в качестве ингибиторов hsp90
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
WO2009143039A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors
CA2735006A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
EP2358392B1 (en) 2008-11-12 2019-01-09 MedImmune, LLC Antibody formulation
WO2010077634A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
NZ599405A (en) 2009-11-24 2014-09-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
US8598156B2 (en) * 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
ES2715611T3 (es) * 2010-05-17 2019-06-05 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
CN101898945B (zh) 2010-07-27 2013-05-08 大连理工大学 盐析萃取发酵液中丙酮和丁醇的方法
EA029793B1 (ru) 2010-08-23 2018-05-31 Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем Антитела к ох40 и способы их применения
CN106749662B (zh) 2011-03-31 2021-06-18 国家医疗保健研究所 抗icos的抗体及其用途
AR087405A1 (es) 2011-08-01 2014-03-19 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
CA2845810C (en) 2011-08-23 2017-03-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-ox40 antibodies and methods of using the same
EP2844756A4 (en) 2012-04-30 2016-02-24 Glen N Barber MODULATION OF IMMUNE REACTIONS
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
AU2013271375B2 (en) 2012-06-08 2018-03-22 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
IN2014MN02562A (zh) * 2012-06-27 2015-07-24 4Sc Discovery Gmbh
ES2684552T3 (es) 2012-09-03 2018-10-03 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos dirigidos contra ICOS para tratar la enfermedad de injerto contra hospedador
JP6461800B2 (ja) 2012-10-04 2019-01-30 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ヒトモノクローナル抗ｐｄ−ｌ１抗体および使用方法
AU2013358892B2 (en) 2012-12-13 2018-06-21 Aduro Biotech, Inc. Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
PE20160080A1 (es) 2013-05-18 2016-02-21 Aduro Biotech Inc Composiciones y metodos para activar la senalizacion que depende del estimulador del gen de interferon
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
EP3071209A4 (en) 2013-11-19 2017-08-16 The University of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
JP6442534B2 (ja) 2014-06-02 2018-12-19 ベース４ イノベーション リミテッド ヌクレオチド多型の検出方法
EP3309174B1 (en) 2014-07-11 2022-05-11 Ventana Medical Systems, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
RS60614B1 (sr) 2015-03-23 2020-08-31 Jounce Therapeutics Inc Antitela za icos
EA034786B1 (ru) 2015-08-13 2020-03-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Циклические динуклеотидные соединения в качестве агонистов sting
RU2020113165A (ru) 2015-12-03 2020-06-09 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Циклические пуриновые динуклеотиды в качестве модуляторов sting
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
CN113549110B (zh) * 2016-04-07 2024-08-16 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用作蛋白质调节剂的杂环酰胺

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011091446A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012083053A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2015185565A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic di-nucleotides as modulators of sting

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Publication number Publication date
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KR20180132806A (ko) 2018-12-12
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