CN111566119A - Sting调节剂化合物以及制备和使用方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供了STING调节剂/激动剂和合成方法，以及用于预防或治疗癌症和其它STING相关疾病的方法。本公开涉及由式(I)表示的化合物：

Description

STING调节剂化合物以及制备和使用方法

技术领域

本公开涉及可用作STING(干扰素基因的刺激物)调节剂/激动剂的化合物、合成方法以及用于预防或治疗癌症和其它疾病的方法。

背景技术

STING为定位至ER的跨膜受体，其识别并且结合环状二核苷酸。STING识别的天然配体包括细菌/原生动物源环状二核苷酸(CDN)、由上游cGAS(环状GMP-AMP合酶)合成的2′，3′-cGAMP等等。参见Trends in Immunology 35，88-93(2014)。据报导，天然配体2′，3′-cGAMP由焦磷酸酶/磷酸二酯酶ENPP1(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶)分解，并且其它CDN由其它磷酸二酯酶分解。参见Nat Chem Biol 10，1043-1048(2014)；Cell Res 25，539-550(2015)；以及Biochemistry 55，837-849(2016)。由这些天然配体进行的STING活化诱导TBK1(TANK结合激酶1)和IRF3(干扰素调控因子3)的磷酸化，从而分别导致NFkB和I型干扰素(IFN)应答的活化。参见Trends in Immunology 35，88-93(2014)。

在使用遗传修饰小鼠的测试中证实了STING对癌细胞生长控制的作用。据报导，与野生型小鼠相比，STING缺陷型和IRF3缺陷型小鼠显示不受控制的肿瘤生长。参见Immunity41，830-842(2014)。另外，还报导，放射疗法阻抑肿瘤同种异体移植小鼠中的癌细胞生长，但在遗传上缺失STING和IFNAR1(干扰素(α和β)受体1，即由下游信号产生的I型IFN的受体)的小鼠中，放射疗法的作用减弱。参见Immunity 41，843-852(2014)。综合以上所提及的证据，认为STING在阻抑癌细胞生长方面起关键作用。因此，STING激动剂可用作抗癌剂。例如，参见WO 2015/074145、WO 2015/077354、WO 2015/185565、WO 2016/096174、WO 2016/096577、WO 2016/120305、WO 2016/145102、WO 2017/027645、WO 2017/027646、WO 2017/075477、WO 2017/093933、WO 2017/106740、WO 2017/123657、WO 2017/123669和WO 2017/161349。另外，由于STING能够使先天免疫性与适应性免疫性二者活化，因此STING的活化可加强传统疫苗的免疫效应。参见Ther Adv Vaccines 1，131-143(2013)。因此，STING激动剂还可用作各种疫苗的佐剂。

发明内容

本公开提供了具有STING激动活性的新颖式(I)化合物，其可用作用于预防或治疗癌症和其它疾病的剂。

本公开提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹为-SH或-OH；

X²为-SH或-OH；

Y^a为-O-、-S-或-CH₂-；

Y^b为-O-、-S-、-NH-或-NR^a-，其中R^a为C₁-C₄烷基；

R¹为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；

R²为氢或氟；

R³为氢；R⁴为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；或R³和R⁴一起形成-CH₂O-；

R⁵为氢或氟；

R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

环A为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的任选取代的5元或6元单环杂芳基环，或含有1-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环A在环中包含至少一个N原子，并且其中Y^b连接至环A的碳原子；并且

环B为含有2-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环B在环中包含至少两个N原子。

本公开还提供了药物组合物，所述药物组合物包含(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体。

本公开进一步提供了诱导受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本公开提供了诱导受试者中的STING依赖性I型干扰素产生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本公开提供了治疗受试者的细胞增殖病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本公开还提供了疫苗组合物，所述疫苗组合物包含抗原和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本公开进一步提供了治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的疫苗组合物。

具体实施方式

定义

在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。

如本文所用，术语“芳香族”包括如下文和本文所通常描述的芳基和杂芳基。

如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指直链或具支链的C_1-12烃或环状C_1-12烃，其完全饱和或其含有一个或多个不饱和单元但其不为芳香族(在本文中又称为“碳环”、“脂环族”、“环烷基”或“环烯基”)。举例来说，适宜的脂肪族基团包括直链、具支链或环状烷基、烯基、炔基和其杂合体，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在各个实施方案中，脂肪族基团具有1-12个、1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个碳原子。

单独或作为较大部分的一部分使用的术语“脂环族”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环基(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”是指具有3个至约14个环碳原子的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统。

单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指直链或具支链的饱和C₁-C₁₂烃基。在各个实施方案中，烷基可具有1-12个、1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个或1-2个碳原子。“C₁-C₆烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。

术语“环烷基”是指具有约3个至约10个环碳原子的饱和环系统。在各个实施方案中，烷基可具有3-8个、3-7个或3-6个、3-5个碳原子。“C₃-C₆环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“卤烷基”是指视情况经一个或多个卤素原子取代的烷基。如本文所用，术语“卤素”或“卤基”意指F、Cl、Br或I。在本说明书中，“卤基(C₁-C₆)烷基”的实例包括具有1个至7个、通常1至5个卤素原子的C_1-6烷基。其具体实例包括氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、2，2-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、5，5，5-三氟戊基和6，6，6-三氟己基。

术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR⁺(如N取代的吡咯烷基中))。

术语“芳基”是指包含1个至3个芳香族环的C_6-14芳香族烃部分。在至少一个实施方案中，芳基为C_6-10芳基。芳基包括(但不限于)任选取代的苯基、萘基或蒽基。在某些实施方案中，芳基可如本文所述任选取代。如本文所用的术语“芳基”还包括其中芳环与一个或多个脂环族环或杂环稠合而形成任选取代的环状结构(例如四氢萘基、茚基、二氢茚基或吲哚啉基环)的基团。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基(aryl group)”、“芳环”和“芳香族环”互换使用。

术语“杂芳基”和“杂芳”是指具有5个至14个环原子(例如5个、6个、9个或10个环原子)，具有6个、10个或14个在环状阵列中共享的π电子，并且除碳原子以外还具有1个至5个杂原子的基团。杂芳基可为单环、二环、三环或多环，例如单环、二环或三环，例如单环或二环。在“杂芳”实体的上下文中，术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。举例来说，杂芳基的氮原子可为碱性氮原子并且还可任选地氧化成相应N-氧化物。当杂芳基被羟基取代时，其还包括其相应互变异构体。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳”还包括其中杂芳香族环与一个或多个芳环、脂环族环或杂脂环族环稠合的基团。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”互换使用。在某些实施方案中，杂芳基可如本文所述任选取代。

如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指稳定3元至8元单环或7元至10元二环杂环部分，其饱和或部分不饱和，并且除碳原子以外还具有一个或多个(例如1个至4个)如上文所定义的杂原子。在关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR⁺(如N取代的吡咯烷基中)。

杂环可在任一杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构，并且任一环原子可任选取代。这些饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和硫吗啉基。杂环基可为单环、二环、三环或多环，例如单环、二环或三环，并且例如单环或二环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，并且烷基和杂环基部分可独立地任选取代。另外，杂环还包括其中杂环与一个或多个芳环稠合的基团。

如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文所定义的芳香族(例如，芳基或杂芳基)部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有在环原子间包括至少一个双键或三键的互变异构体的环。举例来说，包括羰基的环作为烯醇互变异构体存在，因此也视为“部分不饱和”。

芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳基氧基烷基等等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等等)可含有一个或多个取代基，因此可“任选取代”。除上文和本文所定义的取代基以外，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适宜取代基还包括且通常选自-卤基、-NO₂、-CN、-R⁺、-C(R⁺)＝C(R⁺)₂、-C≡C-R⁺、-OR⁺、-SR^○、-S(O)R^○、-SO₂R^○、-SO₃R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R⁺、-NR⁺C(S)R⁺、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺C(S)N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-R^○、-NR⁺CO₂R⁺、-NR⁺SO₂R^○、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-O-C(O)R⁺、-O-CO₂R⁺、-OC(O)N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-C(S)R^○、-CO₂R⁺、-C(O)-C(O)R⁺、-C(O)N(R⁺)₂、-C(S)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)-OR⁺、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R⁺、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR⁺、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)-OR⁺、-C(R^○)＝N-OR⁺、-P(O)(R⁺)₂、-P(O)(OR⁺)₂、-O-P(O)-OR⁺和-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂，其中R⁺独立地为氢或任选取代的脂肪族、芳基、杂芳基、脂环族或杂环基，或两个独立出现的R⁺与其一个或多个插入原子一起形成任选取代的5元-7元芳基、杂芳基、脂环族或杂环基。在一些实施方案中，R⁺独立地为氢、C_1-6脂肪族或C_3-6脂环族。每个R^○独立地为任选取代的脂肪族、芳基、杂芳基、脂环族或杂环基。

脂肪族或杂脂肪族基团或非芳香族碳环或杂环可含有一个或多个取代基，因此可“任选取代”。除非上文和本文中另有定义，否则脂肪族或杂脂肪族基团或非芳香族碳环或杂环的饱和碳上的适宜取代基选自上文针对芳基或杂芳基的不饱和碳所列示的那些基团并且另外包括以下：＝O、＝S、＝C(R*)₂、＝N-N(R*)₂、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO₂R^○、＝N-NHSO₂R^○或＝N-R*，其中R^○于上文定义，并且每个R*独立地选自氢或任选取代的C_1-6脂肪族基团。

除上文和本文所定义的取代基以外，非芳香族杂环的氮上的可选取代基还包括且通常选自-R⁺、-N(R⁺)₂、-C(O)R⁺、-C(O)OR⁺、-C(O)C(O)R⁺、-C(O)CH₂C(O)R⁺、-S(O)₂R⁺、-S(O)₂N(R⁺)₂、-C(S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-N(R⁺)S(O)₂R⁺；其中每个R⁺于上文定义。杂芳基或非芳香族杂环的环氮原子还可被氧化形成相应N-羟基或N-氧化物化合物。具有氧化环氮原子的此类杂芳基的非限制性实例为N-氧离子基吡啶基(N-oxidopyridyl)。

如上文所详述，在一些实施方案中，两个独立出现的R⁺(或本文说明书和权利要求书中所类似定义的任一其它变量)与其一个或多个插入原子一起形成选自以下的单环或二环：3元-13元脂环族；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元-12元杂环基；6元至10元芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至10元杂芳基。

出于清晰的目的，本文所阐述的所有二价基团均意图从左到右读取，并且其中出现变量的式或结构相应地从左到右读取。

在两个独立出现的R⁺(或本文说明书和权利要求书中所类似定义的任一其它变量)与其一个或多个插入原子一起时所形成的例示性环包括(但不限于)以下：a)两个独立出现的R⁺(或本文说明书或权利要求书中所类似定义的任一其它变量)与同一原子结合并且与所述原子一起形成环，例如N(R⁺)₂，其中两次出现的R⁺与氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的R⁺(或本文说明书或权利要求书中所类似定义的任一其它变量)与不同原子结合并且与那些原子中的两个一起形成环，例如苯基经两次出现的OR⁺取代的情形

这两次出现的R⁺与其所结合的氧原子一起形成稠合6元含氧环：

应了解，在两个独立出现的R⁺(或本文说明书和权利要求书中所类似定义的任一其它变量)与其一个或多个插入原子一起时可形成多种其它环(例如，螺环和桥接环)，并且上文所详述的实例不意图具有限制性。

除非另有说明，否则本文所绘示的结构还意图包括结构的所有立体异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；举例来说，针对每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本文所公开化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所绘示的结构还意图包括不同之处仅仅是存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，具有氢被氘或氚置换或碳被13C或14C富集碳置换的本发明结构的化合物在本公开的范围内。作为非限制性实例，这些化合物可用作生物测定中的分析工具或探针。

应理解，当所公开的化合物具有至少一个手性中心时，本公开涵盖一种不含或基本上不含相应光学异构体的对映异构体、抑制剂的外消旋混合物和富含一种对映异构体(相对于其相应光学异构体)的混合物。当混合物富含一种对映异构体(相对于其光学异构体)时，所述混合物含有例如至少50％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构体过量。

本公开的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的方法来拆分，例如通过形成非对映异构盐，非对映异构盐可例如通过结晶来分离；形成非对映异构衍生物或复合物，非对映异构衍生物或复合物可例如通过结晶、气液或液相色谱法来分离；使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中，例如在结合手性配体的手性载体上，例如在二氧化硅上，或在手性溶剂存在下实施气液或液相色谱法。在通过上述分离程序中的一个将期望对映异构体转化成另一化学物的情形下，需要另一步骤来释放期望的对映异构形式。或者，可通过不对称合成使用光学活性试剂、底物、触媒或溶剂或者通过不对称转换将一种对映异构体转化成另一对映异构体来合成特定对映异构体。

当所公开的化合物具有至少两个手性中心时，本公开涵盖不含或基本上不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含或基本上不含其它非对映异构对的一对非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体的混合物和其中一个非对映异构对相对于其它非对映异构对富集的非对映异构对的混合物。当相对于其它非对映异构体或非对映异构对，混合物富含一种非对映异构体或非对映异构对时，所述混合物富含所绘示或提及的非对映异构体或非对映异构对，其相对于化合物的其它非对映异构体或非对映异构对摩尔过量例如至少50％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％。

非对映异构对可通过所属领域的技术人员已知的方法(例如色谱法或结晶)来分离，并且每一对内的个别对映异构体可如上文所阐述来分离。本文实施例中提供了用于用色谱法分离本文所公开化合物的制备中所用前体的非对映异构对的具体程序。

式(I)化合物

本公开提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹为-SH或-OH；

X²为-SH或-OH；

Y^a为-O-、-S-或-CH₂-；

Y^b为-O-、-S-、-NH-或-NR^a-，其中R^a为C₁-C₄烷基；

R¹为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；

R²为氢或氟；

R³为氢；R⁴为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；或R³和R⁴一起形成-CH₂O-；

R⁵为氢或氟；

R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

环A为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的任选取代的5元或6元单环杂芳基环，或含有1-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环A在环中包含至少一个N原子，并且其中Y^b连接至环A的碳原子；并且

环B为含有2-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环B在环中包含至少两个N原子。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)表示：

其中Y^a、Y^b、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(I-E)或(I-F)表示：

其中X¹、X²、Y^a、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II)表示：

或其药学上可接受的盐，其中

X¹为-SH或-OH；

X²为-SH或-OH；

Y^a为-O-、-S-或-CH₂-；

Y^b为-O-、-S-、-NH--或-NR^a-，其中R^a为C₁-C₄烷基；

R¹为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；

R²为氢或氟；

R³为氢；R⁴为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；或R³和R⁴一起形成-CH₂O-；

R⁵为氢或氟；

R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

环A为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的任选取代的5元或6元单环杂芳基环，或含有1-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环A在环中包含至少一个N原子，并且其中Y^b连接至环A的碳原子；并且

环B为含有2-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环B在环中包含至少两个N原子。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-A)或(II-B)表示：

其中Y^a、Y^b、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-AA)或(II-BB)表示：

其中Y^a、Y^b、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-C)或(II-D)表示：

其中X¹、X²、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，X¹和X²二者均为-OH。在一些实施方案中，X¹和X²二者均为-SH。在一些实施方案中，X¹为-OH并并且X²为-SH。在一些实施方案中，X¹为-SH并且X²为-OH。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-E)或(II-F)表示：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-EE)或(II-FF)表示：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-G)或(II-H)表示：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-GG)或(II-HH)表示：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-J)或(II-K)表示：

其中X¹、X²、Y^a、Y^b、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，X¹和X²二者均为-OH。在一些实施方案中，X¹和X²二者均为-SH。在一些实施方案中，X¹为-OH并且X²为-SH。在一些实施方案中，X¹为-SH并且X²为-OH。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(II-L)或(II-M)表示：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，X¹和X²二者均为-OH。在一些实施方案中，X¹和X²二者均为-SH。在一些实施方案中，X¹为-OH并且X²为-SH。在一些实施方案中，X¹为-SH并且X²为-OH。在一些实施方案中，R²、R³和R⁵为氢；R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R²、R³和R⁵为氢；R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃；并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R²、R³和R⁵为氢；R¹为氢或-OH；并且R⁴为氢或氟。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(III)表示：

或其药学上可接受的盐，其中

X¹为-SH或-OH；

X²为-SH或-OH；

Y^a为-O-、-S-或-CH₂-；

Y^b为-O-、-S-、-NH-或-NR^a-，其中R^a为C₁-C₄烷基；

R¹为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；

R²为氢或氟；

R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

环A为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的任选取代的5元或6元单环杂芳基环，或含有1-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环A在环中包含至少一个N原子，并且其中Y^b连接至环A的碳原子；并且

环B为含有2-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环B在环中包含至少两个N原子。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(III-A)表示：

其中X¹、X²、Y^a、Y^b、R¹、R²、环A和环B具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(IV)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为氟并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氟。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氢。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氟。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(IV-A)或(IV-B)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为氟并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氟。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氢。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氟。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(IV-C)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为氟并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氟。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氢。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氟。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(V)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为氟并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氟。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氢。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氟。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(V-A)或(V-B)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为氟并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氟。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氢。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氟。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(V-C)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、环A和环B具有本文所述的值。在一些实施方案中，R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OCH₂CF₃，并且R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为氟并且R⁴为氢。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R⁴为氟。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氢。在一些实施方案中，R¹和R⁴二者均为氟。

以下值是针对以下各式中的任一者来描述的：(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-AA)、(II-BB)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-EE)、(II-FF)、(II-G)、(II-H)、(II-GG)、(II-HH)、(II-J)、(II-K)、(II-L)、(II-M)、(III)、(III-A)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)、(V)、(V-A)、(V-B)和(V-C)。以下值也适用于下文所述的以下各式中的任一者：(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)、(VI-D)、(VI-E)、(VI-F)、(VI-G)、(VI-H)、(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)和(VII-D)。

在一些实施方案中，X¹和X²为-SH，并且每个硫代磷酸酯键的磷原子均为手性的并且独立地为R_p或S_p。

在一些实施方案中，X¹和X²为-SH，并且每个硫代磷酸酯键的磷原子均为R_p。

在一些实施方案中，X¹和X²为-OH。

在一些实施方案中，X¹和X²中的一个为-OH，并且另一个为-SH，并且硫代磷酸酯键的磷原子为手性的并且为R_p或S_p。

在一些实施方案中，Y^a为-O-、-S-或-CH₂-。在一些实施方案中，Y^a为-O-或-S-。在一些实施方案中，Y^a为-O-。在一些实施方案中，Y^a为-S-。在一些实施方案中，Y^a为-CH₂-。

在一些实施方案中，Y^b为-O-、-S-、-NH-或-NR^a-，其中R^a为C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，Y^b为-O-。在一些实施方案中，Y^b为-NH-。在一些实施方案中，Y^b为-NMe-。

在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b，其中R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基。在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为氢。在一些实施方案中，R¹为氟。在一些实施方案中，R¹为-OH。在一些实施方案中，R¹为-OCH₂CF₃。

在一些实施方案中，R²为氢或氟。在一些实施方案中，R²为氢。在一些实施方案中，R²为氟。

在一些实施方案中，R¹和R²二者均为氢。在一些实施方案中，R¹和R²二者均为氟。在一些实施方案中，R¹为-OH并且R²为氢。在一些实施方案中，R¹为氟并且R²为氢。

在一些实施方案中，R³为氢；R⁴为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b，其中R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基。在一些实施方案中，R³和R⁴一起形成-CH₂O-。在一些实施方案中，R³和R⁴一起形成-CH₂O-，其中-CH₂O-的碳原子直接连结至R³直接连结的碳原子。

在一些实施方案中，R³和R⁴二者均为氢。在一些实施方案中，R³为氢并且R⁴为氟。在一些实施方案中，R³为氢并且R⁴为-OH。

在一些实施方案中，R⁵为氢或氟。在一些实施方案中，R⁵为氢。在一些实施方案中，R⁵为氟。

在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵均为氢。在一些实施方案中，R³为氢，R⁴为氟，并且R⁵为氢。在一些实施方案中，R³为氢，R⁴为氢，并且R⁵为氟。在一些实施方案中，R³为氢，并且R⁴和R⁵二者为氟。

在一些实施方案中，环A为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的任选取代的5元或6元单环杂芳基环，或含有1-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环A在环中包含至少一个N原子，并且其中Y^b连接至环A的碳原子。

在一些实施方案中，环A为含有1-3个N原子的任选取代的6元单环杂芳基环。在一些实施方案中，环A为含有1个N原子的任选取代的6元单环杂芳基环，例如吡啶基。在一些实施方案中，环A为含有2个N原子的任选取代的6元单环杂芳基环，例如哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施方案中，环A为含有3个N原子的任选取代的6元单环杂芳基环，例如1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、胸腺嘧啶基和尿嘧啶基。

在一些实施方案中，环A为

其中：

每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-NHR¹¹、-CN、-NO₂或-C(O)NHR¹²；

R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；并且

m为0、1或2。

在一些实施方案中，m为0。

在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、氟、氟、-OH、-NH₂、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-CN、-NO₂或-C(O)NH₂。

在一些实施方案中，每个R¹⁰独立地为氢、氟、氯、-CN或C₁-C₃烷基。

在一些实施方案中，R¹⁰为氟。在一些实施方案中，R¹⁰为氯。在一些实施方案中，R¹⁰为-CN。在一些实施方案中，R¹⁰为-CH₃。在一些实施方案中，R¹⁰为-C(O)NH₂。

在一些实施方案中，环A为

其中：

每个R¹³独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-NHR¹¹、-CN、-NO₂或-C(O)NHR¹²；

R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；并且

n为0、1或2。

在一些实施方案中，n为0。

在一些实施方案中，每个R¹³独立地为氢、氟、氯、-OH、-NH₂、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-CN、-NO₂或-C(O)NH₂。

任选取代的6元单环杂芳基环的实例包括(但不限于)以下：

在一些实施方案中，环A为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的任选取代的5元单环杂芳基环。5元单环杂芳基环的实例包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3，-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基和1，2，5-噻二唑基。

任选取代的5元单环杂芳基环的实例还可包括以下：

在一些实施方案中，环A为含有1-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环。在一些实施方案中，环A为含有至少2个N原子的任选取代的9元二环杂芳基环。在一些实施方案中，环A为包含嘧啶环的任选取代的9元二环杂芳基环。

任选取代的9元二环杂芳基环的实例包括(但不限于)以下：

在一些实施方案中，环A可包含与非芳香族环稠合的6元单环杂芳基环(例如，嘧啶环)，例如：

在一些实施方案中，环B为含有2-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环。在一些实施方案中，环B在环中包含至少两个N原子。举例来说，WO2017/027645和WO2017/027646阐述各种9元二环杂芳基环。WO2017/027645和WO2017/027646为以全文引用的方式并入本文中。

在一些实施方案中，环B为含有3-5个N原子的任选取代的9元二环杂芳基环；并且含Y^a的5元环连接至环B的氮原子。

在一些实施方案中，环B为：

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为N或CR²⁰；

R²¹为氢或C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R²³为氢或-NH₂；并且

R²⁰、R²²和R²⁴各自独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、-CN、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基。

在一些实施方案中，Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为N、CH或CF；

R²¹为氢或-CH₃；并且R²²和R²⁴各自独立地为氢、-NH₂或-CH₃。

在一些实施方案中，环B为具有以下结构的9元二环杂芳基环：

其中R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴具有本文所述的值。

在一些实施方案中，R²⁰为氢或氟。在一些实施方案中，R²¹为氢或-CH₃，并且R²²为氢、-NH₂或-CH₃。在一些实施方案中，R²³为氢或-NH₂，并且R²⁴为氢、-NH₂或-CH₃。

在一些实施方案中，环B选自：

在一些实施方案中，环B为：

本文所公开化合物中的环A和环B可任选取代。当环A或环B被取代时，取代基为一种或多种独立地选自任由以下组成的组的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-SR¹²、-N(R¹²)₂、-NR¹²C(O)R¹²、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)N(R¹²)₂和-SO₂N(R¹²)₂；或两个相邻取代基与插入环原子一起形成4元至8元环；其中R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；并且R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基。

在一些实施方案中，环A和环B可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氟、-OH、-CN、-NO₂、-CH₃、-OCH₃、-NH₂、-NHMe、-NMe₂或-C(O)NH₂。

在一些实施方案中，环A或环B上的两个相邻取代基与插入环原子一起形成4元至8元环，其中所述4元至8元环可为饱和或部分不饱和脂环族环或杂环。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(VI)表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹为-SH或-OH；

X²为-SH或-OH；

Y^b为-O-、-S-、-NH-或-NMe-；

R¹为氢、氟、-OH或-OR^b；

R²为氢或氟；

R³为氢；R⁴为氢、氟或-OH；或R³和R⁴一起形成-CH₂O-；

R⁵为氢或氟；

R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-NHR¹¹、-CN、-NO₂或-C(O)NHR¹²；

R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

m为0、1或2；

Z¹为N、CH或CF；

R²¹为氢或-CH₃；并且

R²²为氢、-NH₂或-CH₃。

在一些实施方案中，X¹和X²为-SH；并且每个硫代磷酸酯键的磷原子均为手性的并且独立地为R_p或S_p。

在一些实施方案中，X¹和X²为-SH；并且每个硫代磷酸酯键的磷原子均为R_p。

在一些实施方案中，X¹和X²为-OH。

在一些实施方案中，X¹和X²中的一个为-OH，并且另一个为-SH；并且硫代磷酸酯键的磷原子为手性的并且为R_p或S_p。

在一些实施方案中，Y^b为-O-。在一些实施方案中，Y^b为-NH-或-NMe-。

在一些实施方案中，Z¹为N。

在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R²为氢或氟。

在一些实施方案中，R³为氢；R⁴为氢、氟或-OH；并且R⁵为氢或氟。

在一些实施方案中，R³和R⁴一起形成-CH₂O-；并且R⁵为氢。

在一些实施方案中，R²、R³和R⁵为氢。

在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为氟或-OH。

在一些实施方案中，R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R⁴为氢或氟。

在一些实施方案中，m为0。

在一些实施方案中，R²¹为氢。

在一些实施方案中，R²²为-NH₂。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(VI-A)至(VI-D)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、R¹⁰、R²¹、R²²、Z¹和m具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(VI-E)至(VI-H)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、R¹⁰、R²¹、R²²、Z¹和m具有本文所述的值。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(VII)表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹为-SH或-OH；

X²为-SH或-OH；

Y^b为-NH-或-NMe-；

R¹为氢、氟、-OH或-OR^b；

R²为氢或氟；

R³为氢；R⁴为氢、氟或-OH；或R³和R⁴一起形成-CH₂O-；

R⁵为氢或氟；

R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

每个R¹³独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-NHR¹¹、-CN、-NO₂或-C(O)NHR¹²；

R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

n为0、1或2；

Z¹为N、CH或CF；

R²¹为氢或-CH₃；并且

R²²为氢、-NH₂或-CH₃。

在一些实施方案中，X¹和X²为-SH；并且每个硫代磷酸酯键的磷原子均为手性的并且独立地为R_p或S_p。

在一些实施方案中，X¹和X²为-SH；并且每个硫代磷酸酯键的磷原子均为R_p。

在一些实施方案中，X¹和X²为-OH。

在一些实施方案中，X¹和X²中的一个为-OH，并且另一个为-SH；并且硫代磷酸酯键的磷原子为手性的并且为R_p或S_p。

在一些实施方案中，Y^b为-NH-。

在一些实施方案中，Z¹为N。

在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R²为氢或氟。

在一些实施方案中，R³为氢；R⁴为氢、氟或-OH；并且R⁵为氢或氟。

在一些实施方案中，R³和R⁴一起形成-CH₂O-；并且R⁵为氢。

在一些实施方案中，R²、R³和R⁵为氢。

在一些实施方案中，R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。在一些实施方案中，R¹为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R¹为氟或-OH。

在一些实施方案中，R⁴为氢、氟或-OH。在一些实施方案中，R⁴为氢或氟。

在一些实施方案中，n为0。

在一些实施方案中，R²¹为氢。

在一些实施方案中，R²²为-NH₂。

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(VII-A)至(VII-D)表示：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R⁴、R¹³、R²¹、R²²、Z¹和n具有本文所述的值。

式(I)化合物的代表性实例示于表1中。

表1

在表1中，一些结构对应于超过一种的化合物。在这些情形下，化合物为彼此的非对映异构体。

表1中的化合物还可由以下化学名称鉴别：

当式(I)化合物包括两个硫代磷酸酯键时，每个磷原子可为R_p或S_p。因此，关于手性磷原子，化合物存在四种非对映异构体，即R_pS_p、R_pR_p、S_pS_p和S_pR_p。表1中所列示的每个化合物编号(例如，I-1a、I-1b或I-1c)是指单一非对映异构体。化合物中硫代磷酸酯键的绝对立体化学尚未确定，并且化合物编号是指四种可能非对映异构体中的一个。

当化合物(I)呈盐形式时，所述盐通常为药理学上可接受的盐。实例包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐以及与碱性或酸性氨基酸的盐。

与无机碱的盐的可用实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等等；铝盐和铵盐。

与有机碱的盐的可用实例包括与以下的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺[三(羟基甲基)甲胺]、叔丁基胺、环己基胺、苄基胺、二环己基胺和N，N-二苄基乙二胺。

与无机酸的盐的可用实例包括与以下的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。

与有机酸的盐的可用实例包括与以下的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。

与碱性氨基酸的盐的可用实例包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的盐。

与酸性氨基酸的盐的可用实例包括与天冬氨酸和谷氨酸的盐。

当式(I)化合物呈盐形式时，在一个实施方案中，所述盐为与三乙胺或钠的盐。在一些实施方案中，所述盐为与钠的盐。在一些实施方案中，所述盐为与三乙胺的盐。

一般合成方法和中间体

本公开的化合物可通过所属领域的技术人员已知的方法和/或通过参考下文所示的方案和合成实施例来制备。例如，参见Org.Lett.，2010，12(14)，第3269-3271页；WO2017/075477(A1)。起始物质和中间体是自商业来源购得的，经由公布或下文所说明的程序来制备。例示性合成途径阐述于下文方案中和实施例中。

方案1：制备环状二磷酸酯的一般途径

方案1显示用于制备式v化合物的一般途径，其是从由环戊烷衍生并且经适当保护的H-膦酸酯i(其中R⁴为经甲硅烷基保护的羟基、氢、氟，或与R³一起形成OCH₂，R₃为H，并且R⁵为氢或氟)开始的，所述H-膦酸酯i在如乙基硫基-四唑的弱酸存在下与在2′位置处具有亚磷酰胺官能团的经适当保护的化合物ii偶合。用叔丁基过氧化氢或其它氧化剂将所得亚磷酸酯氧化。用AcOH/水(如果保护基团为二甲氧基三苯甲基醚)或用TFA/水(如果保护基团基于甲硅烷基(其中R¹和OPG经由OSi(iPr)₂OSi(iPr)₂O连结))去除5′氧上的保护基团，提供磷酸酯iii。用2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物或其它偶合剂处理化合物iii，之后用碘或其它温和氧化剂氧化，提供经保护的环状二磷酸酯iv。通过用含甲基胺的乙醇进行处理实现从磷酸酯以及环A和环B去除保护基团。用氟化氢-三乙胺去除任何基于甲硅烷基的保护基团并且产生完全脱除保护基的环状二磷酸酯化合物v。

方案2：制备环状二硫代磷酸酯的一般途径

方案2显示用于制备式viii的二硫代磷酸酯化合物的一般途径，其是从由环戊烷衍生并且经适当保护的H-膦酸酯i(其中R⁴为经甲硅烷基保护的羟基、氢或氟，或与R³一起形成OCH₂，R³为H，并且R⁵为氢或氟)开始的，所述H-膦酸酯i在如乙基硫基-四唑的弱酸存在下或在4，5-二氰基咪唑下与在2′位置处具有亚磷酰胺官能团的经适当保护的化合物ii偶合。使用硫转移试剂(例如((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮)或双(苯基乙酰基)二硫化物将所得亚磷酸酯氧化成硫代磷酸酯。用AcOH/水(如果保护基团为二甲氧基三苯甲基醚)或用TFA/水(如果保护基团基于甲硅烷基(其中R¹和OPG经由OSi(iPr)₂OSi(iPr)₂O连结))去除5′氧上的保护基团，提供硫代磷酸酯vi。用2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物或氟磷酸二苯酯处理化合物vi，之后用硫转移试剂(例如3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物或3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮)处理，提供环状二硫代磷酸酯vii。通过用含甲基胺的乙醇进行处理实现从硫代磷酸酯以及环A和环B去除保护基团。用氟化氢-三乙胺去除任何基于甲硅烷基的保护基团并且产生完全脱除保护基的环状二硫代磷酸酯化合物viii。

方案3：制备环状二磷酸酯或环状二硫代磷酸酯的替代途径

方案3显示用于制备式II化合物的替代途径。当X¹和X²二者均为OH时，将H-膦酸酯ix在如乙基硫基-四唑的弱酸存在下与由环戊烷衍生并且经适当保护的亚磷酰胺x(其中R⁴为经甲硅烷基保护的羟基、氢、氟，或与R³一起形成OCH₂，R³为H)偶合。用叔丁基过氧化氢或其它氧化剂将所得亚磷酸酯氧化。用AcOH/水(如果保护基团为二甲氧基三苯甲基醚)或用TFA/水(如果保护基团基于甲硅烷基)去除5′氧上的保护基团，提供磷酸酯xi。用2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物或其它偶合剂处理化合物xi，之后用碘或其它温和氧化剂氧化，提供经保护的环状二磷酸酯xii。通过用含甲基胺的乙醇进行处理实现从磷酸酯以及环A和环B去除保护基团。用氟化氢-三乙胺去除任何基于甲硅烷基的保护基团并且产生其中X¹和X²二者均为OH的完全脱除保护基的环状二磷酸酯化合物II。

其中X¹和X²为SH的式II化合物可以类似方式来制备。将H-膦酸酯ix在如乙基硫基-四唑的弱酸存在下与由环戊烷衍生并且经适当保护的亚磷酰胺x(其中R⁴为经甲硅烷基保护的羟基、氢、氟，或与R³一起形成OCH₂，R³为H)偶合。使用硫转移试剂(例如((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮)将所得亚磷酸酯氧化成硫代磷酸酯。用AcOH/水(如果保护基团为二甲氧基三苯甲基醚)或用TFA/水(如果保护基团基于甲硅烷基)去除5′氧上的保护基团，提供硫代磷酸酯xi。用2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物或其它偶合剂处理化合物xi，之后用硫转移试剂(例如3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物或3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮)处理，提供环状二硫代磷酸酯xii。通过用含甲基胺的乙醇进行处理实现从硫代磷酸酯以及环A和环B去除保护基团。用氟化氢-三乙胺去除任何基于甲硅烷基的保护基团并且产生其中X¹和X²二者均为SH的完全脱除保护基的环状二硫代磷酸酯化合物II。

方案4：制备环状单硫代磷酸酯的途径

方案4显示单硫代磷酸酯(其中X¹为SH并且X²为OH的化合物II)的合成。用2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物或氯磷酸二苯酯处理化合物iii，之后用硫转移试剂(例如3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物或3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮)处理，提供环状单硫代磷酸酯xiii。通过用含甲基胺的乙醇和/或叔丁基胺进行处理实现从磷酸酯以及环A和环B去除保护基团。用氟化氢-三乙胺去除任何基于甲硅烷基的保护基团并且产生其中X¹为SH并且X²为OH的完全脱除保护基的环状单硫代磷酸酯化合物II。

方案5：制备环状单硫代磷酸酯的替代途径

方案5显示单硫代磷酸酯(其中X¹为OH并且X²为SH的化合物II)的合成。用2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物或其它偶合剂处理其中X¹为O的化合物xi，之后用硫转移试剂(例如3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物或3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮)处理，提供环状单硫代磷酸酯xii(X²为SH)。通过用含甲基胺的乙醇进行处理实现从磷酸酯以及环A和环B去除保护基团。用氟化氢-三乙胺去除任何基于甲硅烷基的保护基团并且产生其中X¹为OH并且X²为SH的完全脱除保护基的环状单硫代磷酸酯化合物II。

方案6：制备环状单硫代磷酸酯的另一方法

方案6显示单硫代磷酸酯(其中X¹为OH并且X²为SH的化合物II)的合成。用2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物或其它偶合剂处理化合物vi，之后用碘或其它温和氧化剂氧化，提供环状单硫代磷酸酯xiv。通过用含甲基胺的乙醇进行处理实现从硫代磷酸酯以及环A和环B去除保护基团。用氟化氢-三乙胺去除任何基于甲硅烷基的保护基团并且产生其中X¹为OH并且X²为SH的完全脱除保护基的环状单硫代磷酸酯化合物II。

方案7：杂芳基N和O连接的环戊烷H-膦酸酯的合成

方案7显示用于制备环戊烷H-膦酸酯中间体i(其中R⁴为经甲硅烷基保护的羟基、氢、氟，或与R³一起形成OCH₂，R³为H，并且R⁵为氢或氟)的一般途径。使环戊烷xv(其中PG为适当保护基团，例如三苯甲基、苄基或甲硅烷基衍生物)在碱性条件下(使用例如LDA、DIPEA、K₂CO₃或KOtBu等碱)与杂环卤化物xvi反应，提供中间体xvii。在一些实施例中，中间体xvii中的杂环A可经氯取代，使用碳载钯或Pd(OH)₂进行氢化来还原。在其中Y^b为NH的一些实施例中，Y^b可使用卤代烷(例如MeI)和碱(例如NaH)烷基化。接着使用酸(例如TFA或HCl)或氟化物源(例如TBAF)去除醇保护基团，提供二醇xviii。接着在碱(例如DBU、NEt₃或pyr)存在下用二甲氧基三苯甲基暂时保护伯醇，使用亚磷酸二苯酯和碱(例如Et₃N或pyr)安装H-膦酸酯，并且使用弱酸(例如AcOH或DCA)去除二甲氧基三苯甲基，提供化合物i。在其中伯醇经苄基保护的实施例中，使用三氯化硼脱除保护基，产生化合物i。

方案8：杂芳基O连接的环戊烷中间体的替代合成

方案8显示用于制备xvii(当Y^b为O时)的替代一般方法。在光延(Mitsunobu)转化条件(例如苯甲酸、三苯基膦和DIAD)下处理其中Y^b为O的环戊烷xv。在例如碳酸钾的弱碱性条件下将苯甲酸酯基去除，提供反转醇xxi。随后使用三苯基膦和重氮二羧酸盐试剂(例如DEAD、DIAD或DBAD)在标准条件下与杂芳香族醇xxii进行光延反应，提供化合物xvii。

方案9：环戊烷亚磷酰胺的合成

方案9绘示制备环戊烷亚磷酰胺x的一般方案。将环戊烷xxiii和2-氰基乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺xxiv在例如四唑和N-甲基咪唑等条件下组合。

方案10：用于制备H-膦酸酯的合成途径

方案10显示用于制备式ix化合物的途径，其是从在2′位置处具有亚磷酰胺官能团的化合物ii开始的，所述化合物ii在水性TFA/吡啶存在下转化成H-膦酸酯，之后用例如叔丁基胺的碱处理。接着使用例如AcOH的弱酸性条件使伯醇脱除保护基。

方案11：用于制备亚磷酰胺的一般途径

方案11显示用于制备亚磷酰胺中间体ii(其中PG为适当保护基团，例如三苯甲基，或其中R¹和OPG经由OSi(iPr)₂OSi(iPr)₂O连结)的一般途径。将醇xxv和2-氰基乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺xxiv在例如四唑和N-甲基咪唑等条件下组合。

式(I)化合物的使用方法

本公开的化合物显示STING调节/激动活性。本公开的某些化合物就效能表示、药物动力学(例如，吸收、分布、代谢、排泄)、溶解性(例如，水溶性)、与其它药剂的相互作用(例如，药物代谢酶抑制作用)、安全性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性、中枢毒性)和/或稳定性(例如，化学稳定性、酶稳定性)方面来说可为优异的，并且可用作药剂。

本公开的化合物可用于增加哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴、人)中的STING活性。

本公开的化合物可用作药剂，例如用于预防或治疗可受STING影响的疾病(在本说明书中，有时缩写为“STING相关疾病”)的剂，所述疾病例如癌症，例如结肠直肠癌(例如，结肠直肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌、胃肠间质瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰腺导管癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞状癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如，侵袭性导管癌、非侵袭性导管癌、炎性乳腺癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤)、睪丸瘤、前列腺癌(例如，激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌)、肝癌(例如，肝细胞癌、原发性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌)、肾癌(例如，肾细胞癌(例如，透明细胞性肾细胞癌)、肾盂和输尿管的移行细胞癌)、子宫癌(例如，子宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤)、妊娠绒毛膜癌、脑瘤(例如，髓母细胞瘤、神经胶质瘤、松果体星形细胞肿瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、分化不良型星形细胞瘤、垂体腺瘤)、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(例如，基底细胞瘤、恶性黑色素瘤)、肉瘤(例如，横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血癌(例如，多发性骨髓瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病)、恶性淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、慢性骨髓增殖性疾病)、不明原发癌；癌症生长抑制剂；癌症转移抑制剂；细胞凋亡促进剂；用于治疗癌前病变(例如，骨髓增生异常综合征)的剂等。

在某些实施方案中，本公开的化合物可用作结肠直肠癌、乳腺癌、皮肤癌、恶性淋巴瘤或肺癌的药剂。

本公开的化合物可原样或呈与药理学上可接受的载体的混合物作为药剂经口或不经肠施用于哺乳动物(通常人)。

下文详细地解释含有本公开化合物的药剂(下文有时缩写为“本公开的药剂”)。本公开的药剂的剂型实例包括口服制剂，例如片剂(例如，糖衣片剂、膜衣片剂、舌下片剂、颊含片、口崩片)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊(例如，软胶囊、微胶囊)、糖浆、乳液、悬浮液、膜(例如，可口腔崩解膜、口腔粘膜粘附膜)等。另外，本公开的药剂的剂型实例包括不经肠制剂，例如注射剂、滴注剂、经皮吸收型制剂(例如，离子电渗经皮吸收型制剂)、栓剂、软膏剂、经鼻制剂、经肺制剂、滴眼剂等等。此外，本公开的药剂可为释放控制制剂，例如立即释放制剂、持续释放制剂(例如，持续释放微胶囊)等。

作为本公开的药剂的剂型，还可使用纳米粒子制剂和使用细菌源膜的制剂。

本公开的药剂可根据通常用于制剂领域中的本身已知的方法(例如，美国药典(USPharmacopoeia)等中所阐述的方法)来制备。另外，本公开的药剂可视需要含有适宜量的通常用于制剂领域中的添加剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂等等。药理学上可接受的载体的实例包括这些添加剂。

举例来说，片剂可使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等来制备，并且丸剂或颗粒剂可使用赋形剂、粘合剂和崩解剂来制备。粉剂或胶囊可使用赋形剂等来制备，糖浆可使用甜味剂等来制备，并且乳液或悬浮液可使用悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等来制备。

可用赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、结晶纤维素、甘草粉、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙和硫酸钙。

可用粘合剂的实例包括5wt％至10wt％的淀粉液体膏糊、10wt％至20wt％的阿拉伯胶溶液或明胶溶液、1wt％至5wt％的黄蓍胶溶液、羧甲基纤维素溶液、海藻酸钠溶液和甘油。

可用崩解剂的实例包括淀粉和碳酸钙。

可用润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙和净化滑石。

可用甜味剂的实例包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨醇、木糖醇、甘油和单糖浆。

可用表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80、失水山梨醇单脂肪酸酯和聚烃氧40硬脂酸酯。

可用悬浮剂的实例包括阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和膨润土。

可用乳化剂的实例包括阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶和聚山梨醇酯80。

举例来说，当本公开的药剂为例如片剂时，将赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)加入至本公开的化合物，并且根据本身已知的方法将混合物压缩模制，并且接着在需要时，出于遮蔽味道、肠溶性或耐久性的目的，根据本身已知的方法将模制产物包衣以获得片剂。作为用于包衣的包衣剂，可使用例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluronic F68、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟甲基乙酸纤维素、Eudragit(甲基丙烯酸-丙烯酸酸共聚物，由Rohm，DE制造)和颜料(例如，氧化铁红、二氧化钛)。

注射的实例包括静脉内注射以及皮下注射、皮内注射、肌内注射、腹膜内注射、点滴注射、肿瘤内注射等。

这些注射剂是根据本身已知的方法或通过将本公开的化合物于无菌水性或油性液体中溶解、悬浮或乳化来制备。水性液体的实例包括生理盐水、含有葡萄糖或其它辅助药物(例如，D-山梨醇、D-甘露醇、氯化钠)的等渗溶液等。水性液体可含有适宜增溶剂，例如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80、HCO-50)等等。油性液体的实例包括芝麻油、大豆油等。油性液体可含有增溶剂。增溶剂的实例包括苯甲酸苄基酯、苄醇等等。另外，可将注射剂与以下一起掺和：缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲液、醋酸钠缓冲液)、安抚剂(例如，苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因(procainehydrochloride))、稳定剂(例如，人血清白蛋白、聚乙二醇)、防腐剂(例如，苄醇、苯酚)等等。制备的注射剂通常可填充于安瓿中。

虽然本公开的药剂中本公开的化合物的含量视医药制剂的形式而有所变化，但其通常为相对于整个制剂约0.01wt％至约100wt％、通常约2wt％至约85wt％或约5wt％至约70wt％。

虽然本公开的药剂中添加剂的含量端视于医药制剂形式有所变化，但其通常为相对于整个制剂约1wt％至约99.9wt％、通常约10wt％至约90wt％。

虽然本公开的化合物的日剂量视患者的状况和体重、化合物类型、施用途径等有所变化，但在例如向患者经口施用以治疗癌症的情形下，成人(体重约60kg)日剂量为约1mg至约1000mg、通常约3mg至约300mg或约10mg至约200mg本公开的化合物，其可以单次施用给予或一天分2份或3份施用。

当本公开的化合物以不经肠方式施用时，其通常以液体形式(例如，注射剂)施用。虽然本公开化合物的剂量视施用受试者、目标器官、症状、施用方法等有所变化，但举例来说，其为相对于1kg体重约0.01mg至约100mg、通常约0.01mg至约50mg或约0.01mg至约20mg，其通常通过静脉内注射给予。

本公开还包括本公开的化合物，所述化合物具有以下用途：(i)用于(a)诱导患者的免疫应答或(b)诱导患者的STING依赖性细胞因子产生；(ii)用作用于(a)诱导患者的免疫应答或(b)诱导患者的STING依赖性细胞因子产生的药剂；或(iii)用于制备用于(a)诱导患者的免疫应答或(b)诱导患者的STING依赖性细胞因子产生的药剂。在这些用途中，本公开的化合物可任选地与一种或多种第二治疗剂组合使用。

如本文所用，术语“免疫应答”涉及以下中的任一个或多个：特异性免疫应答、非特异性免疫应答、特异性与非特异性应答、先天性反应、初次免疫应答、适应性免疫应答、二次免疫应答、记忆免疫应答、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化和细胞因子表达。

在一个实施方案中，本文所公开的式(I)化合物可用于诱导受试者的STING依赖性I型干扰素产生。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可通过使活性剂与所述剂的作用部位接触的方式施用。其可作为个别治疗剂或治疗剂的组合通过可用于与医药结合使用的传统方式施用。其可单独施用，但通常与基于所选施用途径和标准医药实践选择的医药载体一起施用。

本公开的化合物还可用作佐剂以改良针对任何给定抗原产生的免疫应答和/或降低有需要的患者、尤其是人的反应原性/毒性。因此，本公开的化合物可与疫苗组合物组合使用以例如通过增加保护程度或持续时间和/或使抗原剂量降低来改进、尤其增强免疫应答。式(I)化合物和其药学上可接受的盐可与一种或多种可用于预防或治疗病毒感染的疫苗或免疫原性抗原组合使用。

本公开还提供了疫苗组合物，所述疫苗组合物包含抗原和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本公开的化合物可与其它药物并行使用。具体来说，本公开的化合物可与例如以下的药剂一起使用：激素治疗剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药剂等等。在下文中，可与本公开的化合物组合使用的药物缩写为伴随药物。

“激素治疗剂”的实例包括磷雌酚、己烯雌酚(diethylstylbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、达那唑(danazol)、烯丙雌醇、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星(mepartricin)、雷洛昔芬(raloxifene)、奥美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬(levormeloxifene)、抗雌激素(例如，柠檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate))、丸剂制剂、美雄烷(mepitiostane)、睪内酯、氨鲁米特(aminoglutethimide)、LH-RH激动剂(例如，醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、布舍瑞林(buserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、醋酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬(droloxifene)、环硫雄醇(epitiostanol)、磺酸乙炔雌二醇、芳香酶抑制剂(例如，盐酸法曲唑(fadrozole hydrochloride)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(retrozole)、依西美坦(exemestane)、伏氯唑(vorozole)、福美坦(formestane))、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide)、比卡他胺(bicartamide)、尼鲁米特(nilutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide))、5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺(finasteride)、爱普列特(epristeride)、度他雄胺(dutasteride))、肾上腺皮质激素药物(例如，地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone))、雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙(abiraterone))、类视色素和延迟类视色素代谢的药物(例如，利阿唑(liarozole))、甲状腺激素和其DDS(药物递送系统)制剂。

“化学治疗剂”的实例包括烷基化剂、抗代谢物、抗癌抗生素和植物源抗癌剂。

“烷基化剂”的实例包括氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派(thiotepa)、卡波醌(carboquone)、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosylate)、白消安(busulfan)、盐酸尼莫司汀(nimustinehydrochloride)、二溴甘露醇、美法仑(melphalan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雷莫司汀(ranimustine)、雌莫司汀磷酸钠(sodium estramustine phosphate)、三乙烯三聚氰胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、哌泊溴烷(pipobroman)、依托格鲁(etoglucid)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、米铂(miboplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨莫司汀(ambamustine)、盐酸二溴螺铵(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀(fotemustine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、嘌嘧替派(pumitepa)、瑞博姆汀(ribomustin)、替莫唑胺(temozolomide)、苏消安(treosulphan)、曲磷胺(trophosphamide)、净司他汀替马拉美(zinostatin stimalamer)、阿多来新(adozelesin)、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新(bizelesin)和其DDS制剂。

“抗代谢物”的实例包括巯嘌呤、6-巯嘌呤核糖苷、硫肌苷、甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、依诺他滨(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、盐酸安西他滨(ancitabine hydrochloride)、5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟(carmofur)、加洛他滨(gallocitabine)、乙嘧替氟(emitefur)、卡培他滨(capecitabine))、氨基喋呤(aminopterine)、奈扎拉滨(nelzarabine)、甲酰四氢叶酸钙、他布罗得(tabloid)、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、克拉屈滨(cladribine)、乙嘧替氟、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基尿素(hydroxycarbamide)、喷司他汀(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、碘苷、米托胍腙(mitoguazone)、噻唑菲林(thiazophrine)、氨莫司汀(ambamustine)、苯达莫司汀(bendamustine)和其DDS制剂。

“抗癌抗生素”的实例包括放线菌素-D(actinomycin-D)、放线菌素-C、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、色霉素-A3(chromomycin-A3)、盐酸博来霉素(bleomycinhydrochloride)、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)、盐酸道诺霉素(daunorubicin hydrochloride)、盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)、盐酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、盐酸吡柔比星(pirarubicin hydrochloride)、盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、光辉霉素(mithramycin)、肉瘤霉素(sarcomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、米托坦(mitotane)、盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)、盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)、盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)和其DDS制剂(例如，包括多柔比星的PEG脂质体)。

“植物源抗癌剂”的实例包括依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)、硫酸长春新碱(vincristine sulfate)、硫酸长春地辛(vindesine sulfate)、替尼泊苷(teniposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、长春瑞滨(vinorelbine)和其DDS制剂。

“免疫治疗剂(BRM)”的实例包括溶链菌素(picibanil)、云芝多醣、西佐喃(sizofiran)、香菇多糖、乌苯美司(ubenimex)、干扰素、白细胞介素、巨噬细胞群落刺激因子、颗粒球群落刺激因子、促红血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短小棒状杆菌(Corynebacterium parvum)、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑(procodazole)、抗CTLA4抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab))、抗PD-1抗体(例如，纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab))和抗PD-L1抗体。

“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药剂”中的“细胞生长因子”的实例包括促进细胞增殖的任何物质，其通常为分子量不超过20,000并且能够在低浓度下通过结合至受体展现其活性的肽，包括(1)EGF(表皮生长因子)或具有与EGF基本上相同活性的物质[例如，TGFα]，(2)胰岛素或具有与胰岛素基本上相同活性的物质[例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2]，(3)FGF(纤维母细胞生长因子)或具有与FGF基本上相同活性的物质[例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质细胞生长因子)、FGF-10]，和(4)其它细胞生长因子[例如，CSF(群落刺激因子)、EPO(促红血球生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板源生长因子)、TGFβ(转变生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、调节蛋白(heregulin)、血管生成素]。

“细胞生长因子受体”的实例包括能够结合至上文所提及细胞生长因子的任何受体，包括EGF受体、调节蛋白受体(例如，HER3)、胰岛素受体、IGF受体-1、IGF受体-2、FGF受体-1或FGF受体-2、VEGF受体、血管生成素受体(例如，Tie2)、PDGF受体等等。

“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药剂”的实例包括EGF抑制剂、TGFα抑制剂、调节蛋白抑制剂、胰岛素抑制剂、IGF抑制剂、FGF抑制剂、KGF抑制剂、CSF抑制剂、EPO抑制剂、IL-2抑制剂、NGF抑制剂、PDGF抑制剂、TGFβ抑制剂、HGF抑制剂、VEGF抑制剂、血管生成素抑制剂、EGF受体抑制剂、HER2抑制剂、HER4抑制剂、胰岛素受体、IGF-1受体抑制剂、IGF-2受体抑制剂、FGF受体-1抑制剂、FGF受体-2抑制剂、FGF受体-3抑制剂、FGF受体-4抑制剂、VEGF受体抑制剂、Tie-2抑制剂、PDGF受体抑制剂、Abl抑制剂、Raf抑制剂、FLT3抑制剂、c-Kit抑制剂、Src抑制剂、PKC抑制剂、Smo抑制剂、ALK抑制剂、ROR1抑制剂、Trk抑制剂、Ret抑制剂、mTOR抑制剂、Aurora抑制剂、PLK抑制剂、MEK(MEK1/2)抑制剂、MET抑制剂、CDK抑制剂、Akt抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂等等。更具体来说，可使用抗VEGF抗体(例如，贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucurumab))、抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab))、抗HGF抗体、伊马替尼(Imatinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉菲尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、克唑替尼(Crizotinib)、艾乐替尼(Alectinib)、维莫德吉(Vismodegib)、阿西替尼(Axitinib)、莫替沙尼(Motesanib)、尼罗替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、替西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)、恩扎妥林(Enzastaurin)、陶扎色替(Tozasertib)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨甲酰基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基氨基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2，6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠盐(ON-1910Na)、伏拉塞替(Volasertib)、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、N-[2(R)，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)、伯舒替尼、瑞格菲尼(Regorafenib)、阿法替尼(Afatinib)、艾代拉里斯(Idelalisib)、色瑞替尼(Ceritinib)、达拉菲尼(Dabrafenib)等等。

除上文所提及的药物以外，还可使用以下作为伴随药物：L-天冬酰胺酶；L-精氨酸酶；精氨酸脱亚氨酶；乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)；盐酸丙卡巴肼(procarbazinehydrochloride)；原卟啉-钴络合盐；血卟啉-钠汞；拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、因多替康(indotecan)、因帝密替康(Indimitecan))；拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生(sobuzoxane))；分化诱导物(例如，类视色素、维生素D)；其它血管生成抑制剂(例如，胡玛基林(humagillin)、鲨鱼提取物、COX-2抑制剂)；α-阻断剂(例如，盐酸坦洛新(tamsulosin hydrochloride))；双膦酸(例如，帕米膦酸(pamidronate)、唑来膦酸(zoledronate))；沙利窦迈(thalidomide)；雷利窦迈(lenalidomide)；泊马窦迈(pomalidomide)；氮杂胞苷；地西他滨(decitabine)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、艾沙佐米(ixazomib))；NEDD8抑制剂(例如，培翁司他(Pevonedistat))；UAE抑制剂；PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、维利帕尼(Veliparib))；抗肿瘤抗体，例如抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗(Rituximab)、奥妥珠单抗(Obinutuzumab))、抗CCR4抗体(例如，莫加珠单抗(Mogamulizumab))等等；抗体-药物偶联物(例如，曲妥珠单抗艾坦辛(trastuzumabemtansine)、贝伦妥单抗维多汀(Brentuximab vedotin))等等。

通过将本公开的化合物与伴随药物组合，可达成优异效应，例如(1)与单一施用本公开的化合物或伴随药物相比，剂量可降低，(2)欲与本公开的化合物组合的药物可根据患者状况(轻微病例、严重病例等等)进行选择，(3)可将治疗期设为更长，(4)可设计持续的治疗效应，(5)本公开的化合物与伴随药物的组合使用可提供协同效应等等。

在本说明书中，组合使用的本公开的化合物与伴随药物称为“本公开的组合剂”。

对于本公开的组合剂的使用，本公开的化合物和伴随药物的施用时间不受限制，并且本公开的化合物和伴随药物可同时向施用受试者施用，或可在不同时间施用。当以一定时间间隔施用时，间隔视欲施用的有效成分、剂型和施用方法有所不同，并且举例来说，当首先施用伴随药物时，本公开的化合物可在伴随药物施用后1分钟至3天、通常10分钟至1天或15分钟至1小时的时间范围内施用。当首先施用本公开的化合物时，伴随药物在本公开的化合物施用后1分钟至1天、通常10分钟至6小时或15分钟至1小时的时间范围内施用。伴随药物的剂量可根据临床上设定的剂量来确定，并且可视施用受试者、施用途径、疾病、组合等适当地选择。

组合使用本公开的化合物和伴随药物的施用模式的实例包括以下方法：(1)同时产生本公开的化合物和伴随药物以获得单一制剂，然后将其施用。(2)分开产生本公开的化合物和伴随药物以获得两种类型的制剂，通过相同施用途径同时施用。(3)分开产生本公开的化合物和伴随药物以获得两种类型的制剂，通过相同施用途径在不同时间施用。(4)分开产生本公开的化合物和伴随药物以获得两种类型的制剂，通过不同施用途径同时施用。(5)分开产生本公开的化合物和伴随药物以获得两种类型的制剂，通过不同施用途径在不同时间施用(例如，本公开的化合物和伴随药物以此顺序或以相反顺序施用)。

伴随药物的剂量可根据其临床剂量适当地确定，并且本公开的化合物与伴随药物的比率可视施用受试者、施用途径、目标疾病、症状、组合等适当地确定。举例来说，当施用受试者为人时，相对于1重量份的本公开的化合物，伴随药物以0.01至100(重量份)使用。

此外，本公开的化合物或本公开的组合剂可与非药物疗法并行使用。确切地说，本公开的化合物或本公开的组合剂可与非药物疗法组合，所述非药物疗法例如(1)手术，(2)使用血管收缩肽II等的高血压化学疗法，(3)基因疗法，(4)温热疗法，(5)冷冻疗法，(6)雷射烧灼和(7)放射疗法。

举例来说，通过在上文所提及的手术等之前或之后、或在其两种或三种类型的组合治疗之前或之后使用本公开的化合物或本公开的组合剂，可提供例如预防抗性出现、延长无病存活、阻抑癌症转移或复发、延长寿命等作用。

另外，可将利用本公开的化合物或本公开的组合剂的治疗与支持疗法组合：(i)施用抗生素(例如，例如凡司颇灵(pansporin)等β-内酰胺类、例如克拉霉素(clarithromycin)等巨环内酯类)以用于各种传染病的并发症；(ii)施用高热量输液、氨基酸制剂或一般维生素制剂以用于改良营养不良；(iii)施用吗啡以用于减轻疼痛；(iv)施用医药以用于改善副作用，例如恶心、呕吐、厌食症、腹泻、白血球减少症、血小板减少症、血红素浓度降低、脱发、肝病、肾病、DIC、发热等等，以及(v)施用医药以用于阻抑癌症的多重耐药性等等。

在一个实施方案中，本公开提供了包含两种或更多种单独药物组合物的试剂盒，所述药物组合物中的至少一种含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本公开的试剂盒可用于施用不同剂型(例如经口和不经肠)、用于以不同给药间隔施用单独组合物或用于相互滴定单独组合物。为了有助于顺从性，本公开的试剂盒通常包含施用说明书。

实施例

例示

如下文实施例中所绘示，在某些例示性实施方案中，化合物根据以下一般程序来制备。应了解，尽管所述一般方法绘示本公开的某些化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的技术人员已知的其它方法可应用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一种化合物的亚类和种类。

定义

分析方法

NMR条件：

除非另有说明，否则¹H NMR谱是在400 MHz Bruker波谱仪上运行。除非另有说明，否则³¹P NMR谱是在400 MHz Bruker波谱仪上运行并且用¹H去耦获取。

LCMS条件：

LCMS谱是使用反相C18柱在与Micromass质谱仪连结的Hewlett-Packard HP1100或Agilent 1100系列LC系统上记录。选择各种梯度和运行时间以最佳表征化合物。流动相基于ACN/水或MeOH/水梯度并且含有0.1％甲酸(指示为FA的方法)或10mM乙酸铵(指示为AA的方法)。所用溶剂梯度的一个实例为100％流动相A(流动相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)至100％流动相B(流动相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)，流速为1mL/min，运行16.5min。

在一些情形中，LCMS谱是使用反相C18柱在与Agilent 6130质谱仪连结的Agilent1290 Infinity UPLC系统、与Waters Acquity SQ质谱仪连结的Waters Acquity UPLC系统或与Waters Micromass ZQ质谱仪连结的Agilent 1100系列HPLC系统上记录。选择各种梯度和运行时间以最佳表征化合物。流动相基于ACN/水或MeOH/水梯度并且含有0.1％甲酸(指示为FA的方法)或10mM乙酸铵(指示为AA的方法)。所用溶剂梯度的一个实例为95％流动相A(流动相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)至100％流动相B(流动相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)，流速为0.5mL/min，运行5min。

制备型HPLC：

制备型HPLC是使用18×150mm Sunfire C-18柱，使用由322个泵操作的Gilson仪器用水-ACN梯度洗脱来进行，其中将UV/可见155检测器触发的洗脱份收集设定在介于200nm与400nm之间。质量门控的洗脱份收集在Agilent 1100LC/MSD仪器上进行。

所属领域的技术人员将认识到，可对梯度、柱长度和流速进行修改，并且视所分析的化学物质而定，一些条件可较其它条件更适于化合物表征。

制备型SFC：

制备型SFC是使用10mm×250mm、20mm×250mm或30mm×250mm ChiralPak柱(通常IA、IB、IC、ID、IE和IF)、10mm×250mm或20mm×250mm Phenomenex Lux Cellulose-4或2-乙基吡啶柱，用适当百分比的超临界二氧化碳和含有0.3％二乙胺或0.3％TEA或0.3％甲酸或不含任何酸或碱添加剂的醇洗脱来进行。流速在10-100mL/min范围内且柱温为40℃的等度条件为典型的。制备型SFC是在A Jasco SFC制备型纯化系统上进行，其中将UV/可见触发的洗脱份收集设定在介于200nm与400nm之间并且将背压调节设定为10MPa。

所属领域的技术人员将认识到，可对梯度、柱长度和流速进行修改，并且视所分析的化学物质而定，一些条件可较其它条件更适于化合物表征。

实施例1

(1R，3R，4S)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊醇，中间体2

步骤1：环戊-1，3-二烯

将3a，4，7，7a-四氢-1H-4，7-桥亚甲基茚(800g，6.05mmol)在180℃下蒸馏，获得呈白色液体的环戊-1，3-二烯(300g，75％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(氯仿-d)δ6.58(d，J＝4.4Hz，2H)，6.47(d，J＝4.4Hz，2H)，2.99(s，2H)。

步骤2：(1S，2R)-2-((苄基氧基)甲基)环戊-3-烯醇

将环戊-1，3-二烯(100g，1.51mol)于THF(2.00L)中的溶液冷却至-5℃。分多次加入NaH(60％于矿物油中，50.3g，1.26mol)，并且将所得混合物在-5℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至-60℃，并且在氮气气氛下逐滴加入((氯甲氧基)甲基)苯(236g，1.51mol)。在-60℃下搅拌2.5h后，逐滴加入于THF(500mL)中的双((1R，2S，3R，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)硼烷(229g，799mmol)。使反应混合物升温至0℃并且搅拌3.5h。接着加入NaOH(3.00M于水中，500mL，1.51mol)，之后在0℃下逐滴加入H₂O₂(30％于水中，400mL，3.93mol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。用饱和Na₂SO₃(1.00L)使反应混合物淬灭。将有机相分离，并且用EtOAc(2×1.00L)萃取水相。将合并的有机相在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的3％-10％EtOAc)纯化残余物，获得呈黄色油状物的期望产物(1S，2R)-2-((苄基氧基)甲基)环戊-3-烯醇(40.0g，13％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.26-7.39(m，5H)，5.74(dq，J＝6.2，2.3Hz，1H)，5.56(dq，J＝6.2，2.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.32(dt，J＝7.0，4.1Hz，1H)，3.57(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，3.30(t，J＝8.8Hz，1H)，2.80-2.95(m，1H)，2.64-2.76(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，1.87-1.98(br，1H)。

步骤3：(((1S，2R)-2-((苄基氧基)甲基)环戊-3-烯-1-基)氧基)三异丙基硅烷

向(1S，2R)-2-((苄基氧基)甲基)环戊-3-烯醇(60.0g，293mmol)于DMF(600mL)中的溶液依次加入TIPSCl(84.6g，439mmol)、咪唑(79.6g，1.17mol)和DMAP(1.78g，14.6mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌16h。用饱和NaHCO₃(500mL)使反应混合物淬灭，用EtOAc(3×250mL)萃取。用盐水(2×250mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得残余物，残余物通过硅胶色谱法(100％PE)进行纯化，获得呈无色液体的期望产物(((1S，2R)-2-((苄基氧基)甲基)环戊-3-烯-1-基)氧基)三异丙基硅烷(70.0g，66％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.29-7.38(m，5H)，5.68-5.77(m，2H)，4.54(s，2H)，4.40(dt，J＝6.7，3.3Hz，1H)，3.43(ddd，J＝16.8，9.2，6.0Hz，2H)，2.86-2.93(m，1H)，2.69(ddq，J＝16.7，6.4，1.9Hz，1H)，2.33(dsxt，J＝16.7，1.9Hz，1H)，1.05-1.08(m，21H)。

步骤4：(1R，3R，4S)-3-((苄基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊-1-醇，中间体1

在氮气气氛下在-10℃下将9-BBN溶液(0.500M于THF中，440mL，220mmol)逐滴加入至(((1S，2R)-2-((苄基氧基)甲基)环戊-3-烯-1-基)氧基)三异丙基硅烷(40.0g，110mmol)于THF(800mL)中的溶液。使反应混合物缓慢升温至室温并且搅拌18h。使反应混合物冷却至0℃，用过硫酸氢钾复合盐(338g，550mmol)于水(3.50L)中的溶液处理并且搅拌2h。用EtOAc(3×1.0L)萃取水相并且用饱和NaHCO₃(1.0L)洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(50/1/0.1至10/1/0.1PE/EtOAc/NH₃·H₂O)纯化残余物，得到呈无色油状物的(1R，3R，4S)-3-((苄基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊-1-醇(中间体1)(14.6g，35％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.29-7.39(m，5H)，4.51-4.62(m，2H)，4.42(ddd，J＝6.4，4.4Hz，1H)，4.33(spt，J＝3.0Hz，1H)，3.59(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，3.51(dd，J＝8.9，4.1Hz，1H)，2.36(ddd，J＝13.8，10.0，6.0Hz，1H)，2.13-2.24(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，1.64-1.77(m，1H)，1.41-1.62(m，1H)，1.02-1.08(m，21H)。

步骤5：(1R，3R，4S)-乙酸3-((苄基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯

在0℃下向(1R，3R，4S)-3-((苄基氧基)甲基)-4-(三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊醇(18.0g，5.28mmol)、TEA(7.92mL，56.9mmol)和DMAP(289mg，2.37mmol)于DCM(280mL)中的混合物逐滴加入Ac₂O(5.37mL，56.9mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌20h，接着用DCM(500mL)稀释并且用1M HCl(50mL)洗涤。使有机相经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的1％-5％EtOAc)纯化粗制化合物，提供呈无色油状物的(1R，3R，4S)-乙酸3-((苄基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯(17.1g，86％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.28-7.37(m，5H)，5.19-5.27(m，1H)，4.47-4.55(m，J＝2.4Hz，2H)，4.29(q，J＝5.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)，3.42(dd，J＝9.2，6.7Hz，1H)，2.39(dt，J＝15.9，8.2Hz，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.99(s，3H)，1.89-1.96(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，1.04(s，21H)。

步骤6：(1R，3R，4S)-乙酸3-(羟基甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯

将(1R，3R，4S)-乙酸3-((苄基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯(17.1g，40.6mmol)和Pd(OH)₂(10wt％于碳上，6.27g，4.06mmol)于MeOH(400mL)中的混合物在40psi氢气下在25℃下搅拌18h。通过硅藻土过滤反应混合物并且将滤液浓缩，获得呈无色油状物的(1R，3R，4S)-乙酸3-(羟基甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯(13.1g，98％)，其不经进一步纯化即使用。¹H NMR(CDCl₃)δ5.25(dddd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，4.31(q，J＝6.2Hz，1H)，3.64-3.75(m，2H)，2.39(dt，J＝14.3，8.3Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.94-2.16(m，2H)，1.71(m，1H)，1.63(m，1H)，1.42(ddd，J＝13.7，7.8，4.8Hz，1H)，1.09(s，21H)。

步骤7：(1R，3R，4S)-乙酸3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯

向(1R，3R，4S)-乙酸3-(羟基甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯(12.7g，38.4mmol)于DCM(200mL)中的溶液依次加入TBSCl(7.52g，49.9mmol)和咪唑(3.91g，57.5mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌18h。用水(50mL)使反应混合物淬灭并且用DCM(150mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的5％EtOAc)纯化残余物，获得呈无色油状物的(1R，3R，4S)-乙酸3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯(15.6g，93％)。¹H NMR(CDCl₃)δ5.14-5.22(m，1H)，4.25(q，J＝5.2Hz，1H)，3.49-3.58(m，2H)，2.27(dt，J＝14.2，8.3Hz，1H)，1.97-2.01(m.1H)，1.99(s，3H)，1.78-1.91(m，1H)，1.39-1.53(m，1H)，1.34-1.48(m，1H)，1.01(s，21H)，0.86(s，9H)，0.00(s，6H)。

步骤8：(1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊醇，中间体2

向(1R，3R，4S)-乙酸3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊酯(16.0g，35.9mmol)于MeOH(200mL)中的溶液加入K₂CO₃(9.92g，71.8mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌16h。将混合物浓缩并且加入水(200mL)，接着用DCM(3×200mL)萃取。使合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的2.5％-5％EtOAc)纯化残余物，提供呈无色油状物的(1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊醇(中间体2)(10.9g，67％)。¹H NMR(CDCl₃)δ4.31-4.37(m，1H)，4.17(spt，J＝3.0Hz，1H)，3.68(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，2.16-2.27(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，1.89-1.98(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.37(dquin，J＝13.8，2.0Hz，1H)，0.97(s，21H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。

实施例2

[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸，中间体6

步骤1：叔丁基-[[(1R，2S，4R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)氧基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲氧基]-二甲基-硅烷，中间体3

将中间体2(3.55g，8.81mmol)溶解于THF(80.0mL，983mmol)中，接着在搅拌下将LDA(1.00M于THF/己烷中，12.3mL，12.3mmol)加入至溶液。在氩气气氛下加入4，6-二氯嘧啶(1.51g，10.1mmol)。将反应混合物搅拌1h，接着在60℃下加热过夜。将溶液倒入饱和NH₄Cl水溶液(40mL)中。用EtOAc(3×50mL)萃取此混合物。将合并的有机相浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-25％EtOAc)纯化残余物，提供呈无色粘性固体的叔丁基-[[(1R，2S，4R)-4-(6-氯嘧啶-4-基)氧基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲氧基]-二甲基-硅烷(3.25g，72％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.53(s，1H)，6.66(s，1H)，5.44-5.58(m，1H)，4.33(q，J＝5.1Hz，1H)，3.46-3.63(m，2H)，2.40(dt，J＝14.9，7.9Hz，1H)，2.04-2.17(m，2H)，1.94-2.02(m，1H)，1.53(dt，J＝12.2，5.5Hz，1H)，1.03(s，21H)，0.85(s，9H)，-0.03-0.04(m，6H)。

步骤2：叔丁基-二甲基-[[(1R，2S，4R)-4-嘧啶-4-基氧基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲氧基]硅烷，中间体4

将中间体3(3.25g，6.31mmol)溶解于DIPEA(2.25mL，12.6mmol)和乙酸乙酯(40.0mL)中。将钯(10wt％于碳上，335mg，0.316mmol)加入至反应混合物。连接氢气气囊，并且将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物过滤并且用甲醇洗涤固体。将滤液浓缩。将残余物溶解于EtOAc(60mL)中，并且用水(2×10mL)洗涤。将有机相浓缩，获得叔丁基-二甲基-[[(1R，2S，4R)-4-嘧啶-4-基氧基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲氧基]硅烷(中间体4)(2.93g，96％)，其不经进一步纯化即使用。¹H NMR(CDCl₃)δ8.73(s，1H)，8.36(d，J＝5.8Hz，1H)，6.63(d，J＝5.9Hz，1H)，5.49-5.56(m，1H)，4.34(q，J＝5.0Hz，1H)，3.58(d，J＝5.8Hz，2H)，2.42(dt，J＝14.3，8.0Hz，1H)，2.04-2.18(m，2H)，2.00(dt，J＝13.4，5.5Hz，1H)，1.49-1.59(m，1H)，1.04(s，21H)，0.85(s，9H)，-0.03-0.03(m，6H)。

步骤3：(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊醇

将中间体4(2.92g，6.07mmol)溶解于水(10.0mL)和甲醇(10.0mL)的混合物中。在室温下在搅拌下将TFA(20.0mL，261mmol)缓慢加入至溶液。将反应混合物在50℃下加热4h。将反应混合物浓缩并且通过反相快速柱色谱法(于含有0.1％甲酸的水中的0-100％ACN)纯化残余物，提供呈粘性油状物的(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊醇(1.00g，78％)。LCMS(FA)：m/z＝211.1(M+H)。

步骤4：(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-嘧啶-4-基氧基-环戊醇，中间体5

将(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊醇(779mg，3.71mmol)溶解于吡啶(20.6mL，254mmol)中，接着加入DMTrCl(1.40g，4.08mmol)，并且将反应混合物在45℃下搅拌1h。加入额外DMTrCl(634mg，1.85mmol)，并且将混合物加热3h。加入MeOH(5mL)并且将混合物搅拌10min。将混合物倒入水(30mL)中，并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的20％-100％EtOAc)纯化残余物，提供呈黄色固体的(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-嘧啶-4-基氧基-环戊醇(中间体5)(1.37g，72％)。LCMS(FA)：m/z＝531.3(M+H)。

步骤5：[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸

向中间体5(1.70g，3.31mmol)于吡啶(20.0mL，247mmol)中的溶液加入亚磷酸二苯酯(1.27mL，6.62mmol)。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌1.5h。接着加入水(40.0mL，2.22mol)。澄清溶液迅速变为乳白色并且在室温下搅拌1h，从而得到澄清溶液。用EtOAc和盐水稀释反应混合物，接着用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤合并的有机相，使用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。从甲苯浓缩残余物，获得[(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(1.91g，100％)，其不经进一步纯化即使用。

步骤6：[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸，中间体6

向[(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(1.91g，3.31mmol)加入水(2.0mL，110mmol)和乙酸(7.6mL，130mmol)。将混合物声波处理并且将所得鲜橙色反应混合物在室温下搅拌1h。接着从甲苯浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制物质，获得[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(中间体6)(908mg，76％)。LCMS(FA)：m/z＝275.0(M+H)，¹H NMR(MeOD)δ8.84(s，1H)，8.49(dd，J＝6.2，0.7Hz，1H)，7.62(s，0.5H)6.98(dd，J＝6.2，1.0Hz，1H，)5.99(s，0.5H)，5.65(ddd，J＝6.7，4.8，2.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，3.58-3.69(m，2H)，2.44-2.59(m，1H)，2.23-2.37(m，3H，)1.63-1.76(m，1H)。³¹PNMR(MeOD)δ4.37(s，1P)。

实施例3

下文所列示的化合物(中间体7)如实施例2中所阐述以步骤3开始，用下表中所示的起始物质(中间体9，其如实施例5中所阐述来制备)取代中间体4来制备。

实施例4

叔丁基-二甲基-[[(1R，2S，4R)-4-嘧啶-4-基氧基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲氧基]硅烷(中间体4)的替代制备

步骤1：(1S，3R，4S)-苯甲酸3-[(苄基氧基)甲基]-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯

在氮气气氛下在0℃下向中间体1(25.0g，66.0mmol)、苯甲酸(9.70g，79.2mmol)和PPh₃(20.7g，79.2mmol)于THF(250mL)中的混合物逐滴加入DIAD(16.0g，79.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。将溶剂在减压下去除。用EtOAc(350mL)稀释残余物，并且用盐水(2×150mL)洗涤。使有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩，获得残余物。通过硅胶色谱法(于PE中的1％-10％EtOAc)纯化粗制化合物，获得呈浅黄色油状物的(1S，3R，4S)-苯甲酸3-[(苄基氧基)甲基]-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯(28g，88％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.05(d，J＝7.2Hz，2H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35-7.20(m，5H)，5.34(sept，J＝3.6Hz，1H)，4.51(d，J＝2.0Hz，2H)，4.22(q，J＝6.4Hz，1H)，3.50(ddd，J＝5.2，9.6，26.4Hz，2H)，2.42(m，2H)，2.15(m，1H)，1.95(m，2H)，1.00(m，21H)。

步骤2：(1S，3R，4S)-苯甲酸3-(羟基甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯

向(1S，3R，4S)-苯甲酸3-[(苄基氧基)甲基]-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯(28.0g，58.0mmol)于MeOH(560mL)中的溶液加入Pd(OH)₂/C(20％w/w，4.10g，5.80mmol)。将所得混合物在室温下在40psi氢气下搅拌18h。通过硅藻土过滤反应混合物并且用MeOH(3×150mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，获得呈无色油状物的期望产物(1S，3R，4S)-苯甲酸3-(羟基甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯(22.0g，97％)，其不经进一步纯化即直接使用。

步骤3：(1S，3R，4S)-苯甲酸3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯

向(1S，3R，4S)-苯甲酸3-(羟基甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯(44.0g，112mmol)于DCM(600mL)中的溶液加入TBSCl(21.8g，145mmol)和咪唑(11.4g，168mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。用水(500mL)使反应混合物淬灭并且用DCM(2×600mL)萃取。用盐水(800mL)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的1％-30％EtOAc)纯化残余物，获得呈无色油状物的(1S，3R，4S)-苯甲酸3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯(50g，88％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.00-7.94(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，5.26(tt，J＝7.0，3.7Hz，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.62-3.46(m，2H)，2.35(dt，J＝13.9，6.8Hz，1H)，2.21(tt，J＝9.8，4.9Hz，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.91-1.76(m，2H)，0.97(d，J＝1.9Hz，21H)，0.81(s，9H)，-0.04(d，J＝1.0Hz，6H)。

步骤4：(1S，3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊醇，中间体8

向(1S，3R，4S)-苯甲酸3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊酯(50.0g，98.6mmol)于MeOH(650mL)中的溶液加入K₂CO₃(20.3g，147mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。用水(600mL)使反应混合物淬灭。用DCM(3×600mL)萃取所述混合物并且使合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的1％-5％EtOAc)纯化残余物，提供呈浅黄色油状物的(1S，3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊醇(中间体8)(25.2g，63％)。LCMS(FA)：m/z＝403.5(M+H)。

步骤5：叔丁基-二甲基-[[(1R，2S，4R)-4-嘧啶-4-基氧基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲氧基]硅烷，中间体4

在氩气气氛下将中间体8(5.00g，12.4mmol)、PPh₃(3.74g，14.3mmol)和4(3H)-嘧啶酮(1.46g，14.9mmol)溶解于THF(100mL)中。使溶液冷却至0℃。加入DEAD(2.15mL，13.7mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥并且吸附至硅藻土上。通过硅胶色谱法(于己烷中的0％-15％EtOAc)纯化粗制化合物，提供叔丁基-二甲基-[[(1R，2S，4R)-4-嘧啶-4-基氧基-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲氧基]硅烷(中间体4)(5.18g，83％)。LCMS(FA)：m/z＝481.3(M+H)，¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.75(s，1H，)8.48(d，J＝5.8Hz，1H，)6.85(d，J＝5.9Hz，1H)，5.46(m，1H)，4.34(m，1H)，3.58(m，2H)，2.31-2.44(m，1H)，1.94-2.11(m，3H，)1.44-1.53(m，1H)，1.04(s，21H)0.84(s，9H，)0.00(d，J＝3.1Hz，6H)。

实施例5

下文所列示的化合物(中间体9)如实施例4中所阐述以步骤5开始，用下表中所示的起始物质取代4(3H)-嘧啶酮来制备。

实施例6

[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(中间体6)的替代制备

步骤1：{(1R，2S，4R)-4-(嘧啶-4-基氧基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇

将中间体4(5.98g，12.4mmol)溶于EtOH(50.0mL)中。加入HCl(12.0mol/L，2.07mL，24.9mmol)于EtOH(50.0mL)中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物并且浓缩以去除EtOH。用EtOAc萃取水性残余物并且用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-60％EtOAc)纯化粗制化合物，提供{(1R，2S，4R)-4-(嘧啶-4-基氧基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇(3.03g，66％)。LCMS(FA)：m/z＝367.2(M+H)。

步骤2：4-({(1R，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氧基)嘧啶

向{(1R，2S，4R)-4-(嘧啶-4-基氧基)-2-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}甲醇(3.03g，8.26mmo)于DCM(100mL)中的溶液加入DBU(3.70mL，24.8mmol)。使反应混合物冷却至0℃并且加入DMTrCl(5.60g，16.5mmol)。接着使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。加入水并且用DCM萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-50％EtOAc)纯化粗制化合物，提供4-({(1R，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氧基)嘧啶(5.30g，96％)。LCMS(FA)：m/z＝669.4(M+H)。

步骤3：(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊醇，中间体5

在室温下向4-({(1R，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氧基)嘧啶(5.30g，7.90mmol)于THF(25mL)中的溶液加入TBAF(1.00mol/L，9.50mL，9.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水并且用EtOAc萃取混合物。使合并的有机相经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-70％EtOAc)纯化粗制化合物，提供(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊醇(2.80g，69％)。LCMS(FA)：m/z＝513.3(M+H)。

步骤4：[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸，中间体6

将中间体5(1.44g，2.81mmol)溶解于吡啶(12.0mL)中。使溶液冷却至0℃并且经1min缓慢加入亚磷酸二苯酯(1.08mL，5.62mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌20min。使反应混合物冷却回至0℃并且加入水(2.77mL，154mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌30min。将反应混合物浓缩并且从甲苯(2×50mL)浓缩。将残余物溶于乙酸(6.45mL，112mmol)和水(1.70mL)中，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制化合物，提供[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(中间体6)(600mg，78％)。LCMS(FA)：m/z＝275.2(M+H)，¹H NMR(400MHz，MeOD)δ8.84(s，H)，8.49(dd，J＝6.24，0.7Hz，1H)，7.62(s，0.5H)，6.98(dd，J＝6.2，1.0Hz，1H)，5.99(s，0.5H)，5.65(ddd，J＝6.7，4.8，2.0Hz，1H，)4.72(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，3.58-3.69(m，2H)，2.44-2.59(m，1H)，2.23-2.37(m，3H)，1.63-1.76(m，1H)。³¹P NMR(MeOD)δ4.37(s，1P)。

实施例6A

[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸；N，N-二乙基乙胺(中间体6)的替代制备

步骤1：4-(((1R，3R，4S)-3-((苄基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-6-氯嘧啶

将中间体1(4.00g，10.6mmol)溶解于THF(80.0mL)中，并且使反应混合物冷却至0℃。加入叔丁醇钾(2.25g，19.0mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌10min。将4，6-二氯嘧啶(2.52g，16.9mmol)加入至溶液，并且将反应混合物在0℃下搅拌10min，接着使其升温至室温并且搅拌2h。用HCl(0.2M，80mL)使反应混合物淬灭并且用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，获得呈黄色油状物的粗制4-(((1R，3R，4S)-3-((苄基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-6-氯嘧啶，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤2：(1S，2R，4R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)环戊-1-醇

向粗制4-(((1R，3R，4S)-3-((苄基氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-6-氯嘧啶加入HCl溶液(4.0M于二噁烷中，30.0mL，120mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂完全蒸发并且通过硅胶色谱法(20％至83.3％EtOAc：己烷)纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物(2.32g，66％)。LCMS(FA)：m/z＝335.1(M+H)。

步骤3：(1S，2R，4R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊-1-醇，中间体149

将(1S，2R，4R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)环戊-1-醇(1.21g，3.62mmol)和TEA(1.47g，14.5mmol)溶解于MeOH(40.0mL)中。加入钯(10％于碳上，192mg量？)并且将混合物在H₂气氛下在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤并且用甲醇洗涤。将滤液浓缩，溶解于EtOAc中并且用水(2×10mL)洗涤。将有机相干燥并且浓缩，提供标题化合物(1.04g，96％)。LCMS(AA)：m/z＝301.2(M+H)。

步骤4：[(1S，2R，4R)-2-(苄基氧基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸；N，N-二乙基乙胺

将(1S，2R，4R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊-1-醇(1.03g，3.42mmol)溶解于吡啶(15.0mL)中，并且加入亚磷酸二苯酯(1.31mL，6.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。加入水(5.00mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。将溶剂蒸发并且将残余物溶解于甲醇(20mL)和TEA(5mL)的混合物中。将溶剂蒸发并且将残余物在真空下干燥。通过硅胶色谱法(0％至60％MeOH/DCM)纯化残余物，提供[(1S，2R，4R)-2-(苄基氧基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸；N，N-二乙基乙胺(1.63g，84％)。LCMS(FA)：m/z＝165.2(M+H)。

步骤5：[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸；N，N-二乙基乙胺，中间体6

将[(1S，2R，4R)-2-(苄基氧基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸；N，N-二乙基乙胺(1.50g，3.22mmol)溶解于DCM(20mL)中，并且将混合物冷却至0℃。在0℃下经由注射泵逐滴加入三氯化硼(1.0M于DCM中，12.9mL，12.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，接着在0℃下用MeOH(10mL)淬灭。将溶剂蒸发并且从甲苯浓缩残余物。将MeOH(15mL)和TEA(5mL)加入至残余物，并且在搅拌5min后，将溶剂完全蒸发。通过硅胶色谱法(10％至50％MeOH/DCM)纯化残余物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的中间体6。(699mg，58％)。¹H NMR(MeOD)δ8.72(s，1H)，8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(s，0.5H)，6.86(dd，J＝6.0，1.0Hz，1H)，6.01(s，0.5H)，5.54-5.62(m，1H)，4.49-4.68(m，1H)，3.63-3.72(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，3.20(d，J＝7.4Hz，6H)，2.42-2.58(m，1H)，2.16-2.33(m，3H)，1.59-1.74(m，1H)，1.31(t，J＝7.34Hz，9H)。³¹P NMR(MeOD)δ3.52(s，1P)。

实施例6B

[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸；氨合物(中间体6)的替代合成

步骤1：[(1S，2R，4R)-2-(苄基氧基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸

将(1S，2R，4R)-2-((苄基氧基)甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊-1-醇(中间体149)(5.14g，17.1mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×约50mL)。加入吡啶(70.0mL)，并且将反应混合物在氮气气氛下冷却至0℃。逐滴加入亚磷酸二苯酯(4.91mL，25.7mmol)，并且使反应混合物升温至室温并搅拌40min。加入水(8.0mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发并且从甲苯(2×约10mL)浓缩残余物。通过硅胶色谱法(0％至60％MeOH/DCM)纯化残余物，提供[(1S，2R，4R)-2-(苄基氧基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(5.26g，71％)。LCMS(FA)：m/z＝365.2(M+H)。

步骤2：[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸；氨合物，中间体6

将[(1S，2R，4R)-2-(苄基氧基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(5.21g，13.0mmol)于DCM(80.0mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢加入三氯化硼(1.0M于DCM中，52.0mL，52.0mmol)，并且将反应物在0℃下搅拌30min。加入乙醇(18.9mL，325mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌5min。将溶剂蒸发并且将残余物溶解于甲醇(10mL)中。加入氨(7.0M于甲醇中，22.0mL，156mmol)，并且将溶剂蒸发。通过硅胶色谱法(0％至75％MeOH/DCM)纯化残余物，之后通过硅胶色谱法(0％至100％EtOAc/DCM)进一步纯化，提供[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸；氨合物，中间体6铵盐(2.60g，62％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.75(s，1H)，8.48(d，J＝5.9Hz，1H)，7.32(br s，4.5H)，6.89(dd，J＝1.1，5.9Hz，1H)，5.87(s，0.5H)，5.44-5.36(m，1H)，4.38(qd，J＝6.8，10.5Hz，1H)，4.12(br s，1H)，3.44-3.36(m，2H)，2.32(ddd，J＝7.2，8.4，13.8Hz，1H)，2.10-1.95(m，3H)，1.38(ddd，J＝5.1，8.7，13.8Hz，1H)。

实施例7

N-(6-{[(1R，3S，4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺，中间体12

将N-(6-氯-4-嘧啶基)-苯甲酰胺(2.10g，9.01mmol)溶解于NMP(10mL)中。加入DIPEA(6.75mL，38.7mmol)，之后加入(1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)环戊醇盐酸盐(1.30g，7.76mmol)。将反应混合物在微波辐射下在150℃下加热6h。用EtOAc稀释反应混合物并且浓缩，获得N-(6-{[(1R，3S，4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺(中间体12，2.50g，98％)，其不经进一步纯化即使用。

实施例8

(1R，2S，3R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊醇，中间体14

步骤1：(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-(嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇

将4-氯嘧啶(572mg，4.79mmol)溶解于NMP(10mL)和DIPEA(3.04mL，17.4mmol)的混合物中。加入(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-(羟基甲基)-1-氨基环戊烷盐酸盐(800mg，4.36mmol)。将反应混合物在微波辐射下在150℃下加热4h。用EtOAc稀释反应混合物并且浓缩，提供(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-(嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇，其不经进一步纯化即使用。

步骤2：(1S，2R，3R，5R)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-5-(嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇

从无水吡啶(约20mL)浓缩(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-5-(嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇(1.96g，8.70mmol)，接着溶解于吡啶(30.0mL)中。加入DMTrCl(4.47g，13.1mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并且用水稀释。用EtOAc萃取混合物，接着用盐水洗涤有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-100％EtOAc，之后于EtOAc中的0-20％MeOH)纯化粗制化合物，提供(1S，2R，3R，5R)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-5-(嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇(1.10g，24％)。LCMS(FA)：m/z＝528.3(M+H)。

步骤3：(1R，2S，3R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊醇和(1S，2R，3R，5R)-3-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(嘧啶-4-基氨基)环戊-1-醇，中间体14

从甲苯(3×50mL)浓缩(1S，2R，3R，5R)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-5-(嘧啶-4-基氨基)环戊烷-1，2-二醇(1.11g，2.10mmol)，接着在室温下溶于吡啶(50.0mL)中。加入TBSCl(1.60g，10.5mmol)和咪唑(578mg，8.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的40％-80％EtOAc)纯化粗制混合物，提供中间体14(339mg，25％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.32(s，1H)，7.97(br d，J＝5.4Hz，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.17-7.26(m，6H)，6.87(d，J＝8.7Hz，4H)，6.40(br d，J＝4.6Hz，1H)，4.11(br d，J＝4.8Hz，1H)，3.76(t，J＝5.0Hz，1H)，3.72(s，6H)，3.64(q，J＝5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，2.93(dd，J＝8.9，6.0Hz，1H)，2.03-2.21(m，2H)，1.22(m，1H)，0.79(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.05(s，3H)作为第一洗脱峰，以及区域异构体中间体15(422mg，31％)¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.37(s，1H)，8.01(br s，1H，)7.19-7.40(m，10H)，6.85-6.91(m，4H)，6.45(br d，J＝5.6Hz，1H)，4.42(br d，J＝5.8Hz，1H)，3.97-4.23(br s，1H)，3.79(t，J＝5.1Hz，1H)，3.73(s，6H，)3.61(q，J＝5.9Hz，1H)，3.06(dd，J＝8.9，5.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)，2.28-2.40(m，1H)，2.14(m，1H)，1.02-1.21(m，1H)，0.78(s，9H)，-0.02(s，3H)，-0.07(s，3H)作为第二洗脱峰。

实施例9

下文所列示的化合物(中间体16)如实施例8中所阐述以步骤1开始，用下表中所示的起始物质取代中间体13来制备。

实施例10

(1S，2R，4R)-氢膦酸4-{[6-(苯甲酰基氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-(羟基甲基)环戊酯，中间体20

步骤1：N-[6-[(1R，3R，4S)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺

将中间体3(2.90g，5.23mmol)、苯甲酰胺(1.58g，13.07mmol)、乙酸钯(II)(58.7mg，0.261mmol)和Xantphos(302mg，0.523mmol)溶解于DMSO(30.0mL)中，接着加入碳酸钾(1.63g，10.5mmol)。将反应混合物在氩气气氛下密封并且在150℃下加热30min。将冷却的反应混合物倒入水(300mL)中并且用EtOAc(3×120mL)萃取。将合并的有机相浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-35％EtOAc)纯化粗制化合物，提供N-[6-[(1R，3R，4S)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(2.62g，83％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.47(br s，1H)，8.43(d，J＝0.8Hz，1H)，7.84-7.89(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.56(tt，J＝7.4，2.1Hz，1H)，7.45-7.52(m，2H)，5.50(dddd，J＝7.2，5.2Hz，1H)，4.33(q，J＝5.1Hz，1H)，3.52-3.64(m，2H)，2.42(dt，J＝14.6，8.0Hz，1H)，2.02-2.18(m，3H)，1.58-1.51(m，1H)，1.03(s，21H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。

步骤2：N-[6-[(1R，3S，4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺

将N-[6-[(1R，3R，4S)-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(2.92g，4.87mmol)溶解于水(10.0mL)和TFA(20.0mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着浓缩。通过反相快速柱色谱法(于甲酸水溶液(0.1％)中的10％-100％ACN)纯化粗制化合物，提供N-[6-[(1R，3S，4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(1.28g，80％)。LCMS(FA)：m/z＝330.2(M+H)。

步骤3：N-[6-[(1R，3R，4S)-3-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-羟基-环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺

将N-[6-[(1R，3S，4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(1.28g，3.89mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥，接着溶于吡啶(25mL)中。加入DMTrCl(1.33g，3.89mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将额外的DMTrCl(666mg，1.95mmol)加入至反应混合物并且继续搅拌3h。加入MeOH(5mL)，并且将混合物搅拌10min，接着倒入水(80mL)中。用EtOAc(3×80mL)萃取所述混合物。将合并的有机相浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的30％-100％EtOAc)纯化粗制化合物，提供N-[6-[(1R，3R，4S)-3-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-羟基-环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(1.73g，70％)。LCMS(FA)：m/z＝632.4(M+H)。

步骤4：[(1S，2R，4R)-4-(6-苯甲酰胺基嘧啶-4-基)氧基-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]环戊氧基]次磷酸，中间体19

向N-[6-[(1R，3R，4S)-3-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-羟基-环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(1.00g，1.58mmol)于吡啶(14.9mL)中的溶液加入亚磷酸二苯酯(0.609mL，3.17mmol)。将反应混合物在氩气气氛下在室温下搅拌2h。加入水(29.9mL)，并且将黄色反应混合物在室温下搅拌1h。加入ACN(15mL)以将细微粒溶解并且继续搅拌5min。加入盐水(30mL)，并且用EtOAc(2×60mL)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。从甲苯(3×10mL)浓缩残余物并且不经进一步纯化即直接用于下一步骤。

步骤5：(1S，2R，4R)-氢膦酸4-{[6-(苯甲酰基氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-(羟基甲基)环戊酯，中间体20

将[(1S，2R，4R)-4-(6-苯甲酰胺基嘧啶-4-基)氧基-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]环戊氧基]次磷酸(1.06g，1.52mmol)溶于水(1.42mL)和乙酸(5.70mL，99.40mmol)中。将反应混合物声波处理1min，并且将所得鲜橙色溶液在室温下搅拌1h。从甲苯(2×10mL)浓缩反应混合物。接着使残余物吸附至硅藻土上并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-60％MeOH)进行纯化，提供(1S，2R，4R)-氢膦酸4-{[6-(苯甲酰基氨基)嘧啶-4-基]氧基}-2-(羟基甲基)环戊酯(中间体20，630mg，71％)。LCMS(FA)：m/z＝394.1(M+H)，¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.07(brs，1H)，8.58(d，J＝1.0Hz，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.65-7.58(m，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.31(s，0.5H)，5.92-5.85(m，1.5H)，5.43-5.34(m，1H)，4.43-4.33(m，1H)，3.46-3.35(m，2H)，2.36-2.25(m，1H)，2.09-1.95(m，3H)，1.42-1.31(m，1H)³¹P NMR(DMSO-d₆)δ1.53(s，1P)。

实施例11

下文所列示的化合物如实施例10中所阐述以步骤3开始，用下表中所示的起始物质取代中间体18来制备。

实施例12

下文所列示的化合物如实施例10中所阐述以步骤4开始，用下表中所示的起始物质取代N-[6-[(1R，3R，4S)-3-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-羟基-环戊氧基]嘧啶-4-基]苯甲酰胺来制备。

实施例13

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-(羟基甲基)-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊酯，中间体25

步骤1：(1S，3R，4S)-3-(羟基甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊醇

将HCl(12.0M于水中，0.750mL，9.00mmol)于EtOH(70.0mL)中的溶液冷却至0℃并且缓慢加入中间体8(1.65g，4.10mmol)于EtOH(70.0mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并且搅拌1h。加入水(10.0mL)和碳酸氢钠(1.80g，21.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌5min。将混合物浓缩并且从甲苯浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-95％MeOH)纯化粗制化合物，提供(1S，3R，4S)-3-(羟基甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊醇(870mg，74％)。LCMS(FA)：m/z＝289.2(M+H)。

步骤2：(1S，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊醇

将(1S，3R，4S)-3-(羟基甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊醇(865mg，3.00mmol)溶于吡啶(20.0mL)中并且冷却至0℃。加入DMTrCl(1.13g，3.17mmol)于吡啶(10.0mL)中的溶液，并且将反应混合物在0℃下搅拌2h。加入另一份DMTrCl(150mg，0.421mmol)，并且使反应混合物升温至室温并搅拌15min。加入MeOH(20.0mL)，并且将反应混合物浓缩。从甲苯(2×50mL)浓缩残余物并且吸附至硅藻土上。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-15％EtOAc)纯化粗制化合物，提供(1S，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊醇(1.77g，61％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.36(d，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，5H)，6.88(d，J＝8.8Hz，4H)，4.52(d，J＝4.4Hz，1H)，4.03-4.08(m，1H)，3.87(q，J＝7.1Hz，1H)，3.73(s，6H)，3.14(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，2.83(t，J＝8.1Hz，1H)，2.20(quin，J＝7.0Hz，2H)，1.87(ddd，J＝12.1，7.8，3.2Hz，1H)，1.64(ddd，J＝13.3，8.9，6.6Hz，1H)，1.42(quin，J＝5.8Hz，1H)，0.82-0.96(m，21H)。

步骤3：2-({(1R，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氧基)吡嗪

将(1S，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊醇(1.35g，2.28mmol)、2-羟基吡嗪(330mg，3.43mmol)和三苯基膦(752mg，2.87mmol)溶于THF(22.8mL)中。使反应混合物冷却至0℃并且加入DBAD(660mg，2.87mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌1h。加入MeOH(10.0mL)，并且将混合物浓缩。通过硅胶色谱法[于己烷(含有0.5％TEA)中的0-90％EtOAc)纯化粗制化合物，提供2-({(1R，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氧基)吡嗪(1.53g，85％)。LCMS(AA)：m/z＝669.4(M+H)。

步骤4：(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊醇

向2-({(1R，3R，4S)-3-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}氧基)吡嗪(2.40g，3.59mmol)于THF(29.0mL)中的溶液加入TBAF(1.00M于THF中，4.50mL，4.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.25h。加入另一份TBAF(1.00M于THF中，4.00mL，4.00mmol)并且继续搅拌2h。将反应混合物浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM(含有0.5％TEA)中的0-5％MeOH)纯化粗制化合物，提供(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊醇(1.68g，91％)。LCMS(AA)：m/z＝513.3(M+H)。

步骤5：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊酯

将(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊醇(1.04g，2.03mmol)溶于吡啶(8.90mL)中并且冷却至0℃。经1min缓慢加入亚磷酸二苯酯(0.796mL，4.14mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌30min。使反应混合物冷却至0℃，并且加入TEA(2.00mL，14.2mmol)，之后加入水(2.00mL)。使反应混合物升温至室温并且搅拌30min。将反应混合物浓缩。从甲苯(2×50mL)浓缩残余物。通过硅胶色谱法[于DCM(含有0.5％TEA)中的0-5％MeOH]纯化粗制化合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的(1S，2R，4R)-氢膦酸2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊酯(985mg，72％)。LCMS(AA)：m/z＝575.2(M-H)。

步骤6：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-(羟基甲基)-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊酯，中间体25

将(1S，2R，4R)-氢膦酸2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊酯(988mg，1.46mmol)溶于水(1.2mL)和乙酸(5.6mL)中。将反应混合物声波处理2min，接着将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且从甲苯浓缩残余物并在真空下干燥1h。通过硅胶色谱法(于DCM中的10％-80％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的(1S，2R，4R)-氢膦酸2-(羟基甲基)-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊酯(中间体25，348mg，64％)。LCMS(AA)：m/z＝275.1(M+H)，¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.52(br s，1H)，8.24(d，J＝1.1Hz，1H)，8.13-8.20(m，2H)，7.35(s，0.5H)，5.88(s，0.5H)，5.29-5.37(m，1H)，4.42(dq，J＝10.4，6.7Hz，1H)，3.36-3.48(m，2H)，3.03(q，J＝7.2Hz，6H)，2.28-2.37(m，1H)，1.97-2.11(m，3H)，1.40(m，1H)，1.18(t，J＝7.27Hz，9H)。³¹P NMR(DMSO-d₆)δ1.41(s，1P)。

实施例13A

下文所列示的化合物如实施例13中所阐述以步骤5开始，用下表中所示的起始物质取代实施例13中的(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(吡嗪-2-基氧基)环戊醇来制备。

实施例14

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，化合物I-10

步骤1：[(1S，2R，4R)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)-2-[2-(2-甲基丙酰基氨基)-6-氧代基-1H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基]氧基-(2-氰基乙氧基)磷酰基]氧基甲基]-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸

从无水ACN(3×15mL)浓缩中间体6(175mg，0.638mmol)和N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(743mg，0.766mmol)的混合物。接着在氩气下将残余物悬浮于ACN(2.34mL)中。在单独烧瓶中，从无水ACN(3×10mL)浓缩5-(乙基硫基)-1H-四唑(249mg，1.91mmol)，溶解于ACN(1.06mL)中并且在氩气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌50min。加入叔丁基过氧化氢(5.5M于壬烷中，0.35mL，1.91mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。通过加入于水(0.353mL)中的硫代硫酸钠(353mg，2.23mmol)使反应混合物淬灭。将溶剂蒸发，接着置于真空下2min。将残余物溶解于乙酸(2.53mL，44.2mmol)和水(0.63mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1h，接着从甲苯浓缩并且浓缩。再用甲苯浓缩残余物，接着通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)进行纯化，获得[(1S，2R，4R)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)-2-[2-(2-甲基丙酰基氨基)-6-氧代基-1H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基]氧基-(2-氰基乙氧基)磷酰基]氧基甲基]-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(372mg，65％)。LCMS(FA)：m/z＝857.3(M+H)。

步骤2：N-{9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺

从无水ACN(3×15mL)浓缩[(1S，2R，4R)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)-2-[2-(2-甲基丙酰基氨基)-6-氧代基-1H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基]氧基-(2-氰基乙氧基)磷酰基]氧基甲基]-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(370mg，0.432mmol)，接着置于真空下15min。在氩气气氛下将残余物溶解于吡啶(8.64mL)中。接着加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(291mg，1.51mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。加入水(0.272mL)，之后加入碘(143mg，0.561mmol)。将混合物在氩气下在室温下搅拌8min。加入于水(0.5mL)中的硫代硫酸钠(91.5mg，0.561mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min。加入无水甲苯(15mL)并且浓缩。从甲苯(2×15mL)浓缩残余物。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制混合物，提供N-{9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺(366mg，99％)。LCMS(FA)：m/z＝855.3(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮

将N-{9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺(366mg，0.428mmol)溶于甲胺(33％于EtOH中，12.8mL，103mmol)中，并且将混合物在室温下搅拌90min。将反应混合物浓缩。接着将残余物干燥装载于硅胶上并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-80％MeOH)进行纯化，提供呈白色固体的2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(159mg，51％)。LCMS(FA)：m/z＝732.3(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-N，N-二乙基乙胺(1∶2)，化合物I-10

向2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(159mg，0.217mmol)于吡啶(1.09mL)中的悬浮液加入三乙胺三氢氟酸盐(0.175mL，1.09mmol)，接着加入TEA(2.72mL，19.3mmol)。将反应混合物密封于丙烯管中并且在50℃下剧烈搅拌4h。使反应混合物冷却至室温。用水(6.4mL)稀释反应混合物，接着加入CaCl₂(0.339M于水中，6.4mL，2.17mmol)。将白色浑浊混合物在室温下搅拌30min。通过硅藻土过滤悬浮液并且将硅藻土用水(5×5mL)洗涤。将澄清水性滤液浓缩为固体残余物。通过¹⁹F NMR未观察到HF。将粗制残余物悬浮于罐中(25mL)，接着吸附于硅藻土上。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的10％ACN)纯化粗制化合物，提供2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-N，N-二乙基乙胺(I-10)(70mg，39％)。LCMS(FA)：m/z＝618.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.63(s，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，6.78(dd，J＝6.1，1.1Hz，1H)，5.99(d，J＝8.4Hz，1H)，5.31-5.43(m，2H)，4.77-4.87(m，1H)，4.62(d，J＝4.2Hz，1H)，4.38(q，J＝2.3Hz，1H)，4.14-4.19(m，2H)，3.95(dt，J＝10.6，3.4Hz，1H)，3.82(dt，J＝10.6，6.5Hz，1H)，3.15(q，J＝7.3Hz，12H)，2.33-2.56(m，3H)，2.20-2.31(m，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.23(t，J＝7.3Hz，18H)。³¹P NMR(D₂O)δ-0.57(s，1P)，-0.65(s，1P)。

实施例15

下文所列示的化合物如实施例14中所阐述以步骤1开始，用下表中所示的H-膦酸酯取代中间体6来制备。除非另有注明，否则所述化合物为N，N-二乙基乙胺盐。

*此化合物中的苯甲酰基在实施例14步骤3中所用的条件下去除

**此化合物中的苯甲酰基使用以下程序去除：将N-(6-{[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二羟基-2，10-二氧离子基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺(210mg，0.247mmol)溶解于氢氧化铵(10mL)中，并且将反应混合物于密封管中在50℃下加热24h。再加入氢氧化铵(5mL)并且继续加热24h。将反应混合物浓缩并且从甲苯浓缩。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制化合物，提供2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二羟基-2，10-二氧离子基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(82mg，45％)。LCMS(AA)：m/z＝746.3(M+H)。

***此化合物中的两个TBS基团在实施例14步骤4中所用的条件下去除。

****通过制备型HPLC(AA)纯化

实施例16

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮；

非对映异构体1(I-5a)、非对映异构体2(I-5b)、非对映异构体3(I-5c)、非对映异构体4(I-5d)

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体26

将中间体6(487mg，1.78mmol)和N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(2.24g，2.31mmol)的混合物溶解于ACN中并且浓缩至干燥三次。接着在氩气下将残余物溶解于ACN(6.51mL)中。在单独烧瓶中，将5-(乙基硫基)-1H-四唑(694mg，5.33mmol)溶解于ACN中并且浓缩(3×10mL)，溶解于ACN(3mL)中并且加入至反应混合物。将所得反应混合物在室温下搅拌40min。((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(437mg，2.13mmol)以固体形式加入，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。将溶剂蒸发，接着将残余物在真空下干燥10min。将残余物溶解于乙酸(7.0mL)和水(1.8mL)的混合物中，短暂声波处理，接着在室温下搅拌1h。用无水甲苯稀释反应混合物且蒸发至干燥(3×15mL)，获得黄色油状物。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制混合物，提供呈两种非对映异构体的混合物形式的中间体26(971mg，63％)。LCMS(FA)：m/z＝873.3(M+H)。

步骤2：N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，和

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，和

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，和

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体27a-d

将中间体26(969mg，1.11mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，在真空下干燥10min，接着在氮气气氛下溶解于吡啶(22mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(717mg，3.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.70mL，38.9mmol)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(269mg，1.33mmol)，并且将反应混合物在氮气下在室温下搅拌60min。加入另一份3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(67.0mg，0.331mmol)并且继续搅拌10min。加入甲苯并且将混合物浓缩，接着从甲苯(3×25mL)浓缩，提供四种非对映异构体(两种主要的和两种次要的)的混合物。使粗制混合物吸附至硅胶上并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)进行纯化。中间体27a-c作为混合物(520mg，53％)洗脱，并且获得纯净中间体27d(230mg，23％)。LCMS(FA)：m/z＝887.3(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体28a-c

将中间体27a-c的混合物(473mg，0.533mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，16mL，129mmol)中，并且将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌90min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。此粗制混合物的UPLC/MS显示具有期望产物质量的三个峰(一个主峰)。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制混合物，获得中间体28a(27mg，7％)、中间体28b(55mg，11％)和中间体28c(131mg，32％)。LCMS(AA)：m/z＝764.2(M+H)。

以与上文程序类似的方式处理来自步骤2的中间体27d(227mg，0.256mmol)，提供中间体28d(150mg，77％)

步骤4：2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-5a-d

将中间体28c(131mg，0.172mmol)溶于吡啶(0.86mL)中，获得悬浮液。加入三乙胺三氢氟酸盐(0.14mL，0.86mmol)，之后加入TEA(2.1mL)。将反应混合物密封于丙烯管中并且在50℃下搅拌过夜。用水(3.21mL)稀释反应混合物，接着加入CaCl₂于水中的溶液(0.556M于水中，3.2mL，1.72mmol)。将白色浑浊混合物在室温下搅拌60min。通过硅藻土过滤悬浮液，并且将硅藻土用水(5×5mL)洗涤。将澄清水性滤液浓缩为固体残余物。通过¹⁹F NMR未观察到HF。将粗制化合物吸附至硅藻土上并且通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的10％ACN)进行纯化，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的纯净I-5c(78mg，53％)。LCMS(AA)m/z＝650.1(M+H)。

步骤5：(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10l五氧杂二磷杂环十四炔-2，10-双(硫醇盐)2，10-二氧化物，或

(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-2，10-双(硫醇盐)2，10-二氧化物，或

(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-2，10-双(硫醇盐)2，10-二氧化物，或

(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-14-(嘧啶-4-基氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-2，10-双(硫醇盐)2，10-二氧化物，(I-5c)

将800mg 100-200目氢型Bio-Rad BT AG 50W-X8树脂于水(8mL)中浆化，接着装载于玻璃柱(0.5″×6″)上，通过重力排出过量水。经由重力使NaOH(1N于水中，8mL)通过柱。接着经由重力用水(16mL)冲洗柱。使用pH试纸确认最后一部分水为中性的。将I-5c的双-N，N-二乙基乙胺盐(40.5mg，0.0475mmol)溶解于1mL水中并且装载至柱上，并且使用另一1mL水将小瓶冲洗至柱上。将柱用10mL水洗脱，并且分两部分于闪烁管中收集，第一部分约8mL并且第二部分约4mL。通过UPLC/MS，仅第一部分(约8mL)含有产物，故将此部分冻干过夜，获得I-5c二钠盐(31.0mg，94％)。LCMS(AA)：m/z＝650.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.63(s，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，6.75(dd，J＝6.0，0.9Hz，1H)，5.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46(td，J＝9.3，3.9Hz，1H)，5.35-5.42(m，1H)，4.98(quin，J＝6.7Hz，1H)，4.63-4.69(m 1H)，4.43(br d，J＝1.5Hz，1H)，4.34(ddd，J＝11.6，9.0，2.4Hz，1H)，4.09(dd，J＝12.1，2.2Hz，1H)，3.95-4.03(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，2.37-2.60(m，3H)，2.29(dt，J＝13.8，6.6Hz，1H)，，1.55-1.72(m，1H)。³¹P NMR(D₂O)δ54.13(s，1P)，52.59(s，1P)。

实施例16A

下文所列示的化合物如实施例16中所阐述以步骤4开始，用下表中所示的起始物质取代中间体28c来制备。在获得N，N-二乙基乙胺盐的情形下，不实施实施例16的步骤5。

尽管化合物I-5b和I-5d分开分离，但通过NMR和MS的进一步分析显示I-5b和I-5d为同一化合物。

实施例16B

以下化合物的替代合成：

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7桥]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-5c

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英(trioxadisilocin)-9-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯或

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体84

将中间体6铵盐(3.40g，11.7mmol)和中间体90(13.0g，16.4mmol)的混合物溶解于无水ACN中并且浓缩(3×100mL)。用无水甲苯(100mL)重复此并且最后将混合物在真空下干燥30min。加入DMF(19mL)和DCE(77mL)以提供悬浮液。于单独烧瓶中将4，5-二氰基咪唑(2.90g，24.5mmol)溶解于无水ACN中并且浓缩至干燥(2×50mL)；用无水甲苯(50mL)重复此并且接着将所得混合物溶解于DMF(4.4mL)和DCE(17.6mL)中，并且在氮气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌3h。加入呈固体的双(苯基乙酰基)二硫化物(3.89g，12.9mmol)，并且将反应混合物搅拌90min。将DCE蒸发并且用EtOAc(240mL)、THF(120mL)和1∶1饱和NaHCO₃水溶液/水(120mL)稀释混合物。将有机相分离并且向水相加入EtOAc(240mL)、THF(120mL)和盐水(40mL)。将有机相分离，并且用EtOAc(250mL)萃取水相。用盐水(60mL)洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。将甲醇和DCM的混合物(10％MeOH，100mL)加入至油性混合物，并且将沉淀物过滤并用DCM(5×5mL)洗涤。将滤液蒸发并且将粗产物吸附至硅藻土上，并且通过硅胶色谱法(于DCM中的5％-40％MeOH)分两份进行纯化，获得作为第一洗脱峰的中间体84(4.95，40％)LCMS(AA)：m/z＝1001.1(M+H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯或

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体85

中间体85是由中间体84遵循实施例49步骤2中所阐述的程序来制备。LCMS(AA)：m/z＝1019.2(M+H)。

步骤3：N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺

将中间体85(5.36g，5.26mmol)溶解于无水ACN中并且浓缩至干燥(3×30mL)，在真空下干燥10min，接着在氮气气氛下溶解于吡啶(105mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(3.40g，18.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(3.32mL，184mmol)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(1.60g，7.89mmol)，并且将反应混合物在氮气下在室温下搅拌1小时15min。将混合物浓缩并且用EtOAc(240mL)和5％NaHCO₃(80mL)稀释，接着进行萃取。分离各相并且用盐水(25mL)稀释水相，接着用EtOAc(240mL接着200mL)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机相，接着经Na₂SO₄干燥并且蒸发，获得作为含有痕量次要非对映异构体的单一主要非对映异构体的粗产物。将粗制物质吸附至硅藻土上并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-10％MeOH)进行纯化，获得中间体86(2.01g，37％)。LCMS(AA)：m/z＝1033.2(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，SR，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体87

在氮气气氛下将中间体86(2.01g，1.95mmol)溶解于甲胺溶液(33％于EtOH中，58.4mL，469mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。此后，加入另一份甲胺(33％于EtOH中，15.0mL，120mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且通过LCMS观察起始物质。当加入另一份甲胺(33％于EtOH中，10.0mL，80.3mmol)并且将反应混合物搅拌18h时，加入更多的甲胺(33％于EtOH中，10.0mL，80.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，接着置于真空下10分钟。将粗制物质吸附至硅藻土上并且通过硅胶色谱法(于DCM中的2％-40％MeOH)进行纯化，获得中间体87(1.07g，60.4％)。LCMS(AA)：m/z＝910.1(M+H)。

步骤5：2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-5c

将中间体87(553mg mg，0.608mmol)溶于吡啶(3.04mL，37.6mmol)中，获得悬浮液。加入三乙胺三氢氟酸盐(0.505mL，3.04mmol)，之后加入TEA(7.60mL，54.0mmol)。将反应混合物密封于丙烯管中并且在50℃下搅拌过夜。用水(11.4mL，632mmol)稀释反应混合物。接着加入CaCl₂(1.05g，9.12mmol)于水(11.4mL)中的溶液。将白色浑浊混合物在室温下搅拌60min。通过硅藻土过滤悬浮液，并且将硅藻土用水(7×5mL)洗涤。再次通过硅藻土过滤轻微浑浊的水性滤液，然后浓缩为固体残余物。通过¹⁹F NMR未观察到HF。将粗制化合物吸附至硅藻土上并且通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-15％ACN)进行纯化，提供呈双-N，N-二乙基乙胺盐形式的纯净I-5c(430mg，83.1％)。LCMS(AA)：m/z＝650.0(M+H)。

实施例17

(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊基2-氰基乙基二异丙基亚磷酰胺，中间体31

步骤1：N-{(1R，3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}嘧啶-4-胺

在室温下向4-氯嘧啶(916mg，7.68mmol)于NMP(8.00mL)中的溶液加入DIPEA(3.35mL，19.2mmol)。接着加入(1R，3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊胺(2.57g，6.40mmol)，并且将反应混合物搅拌5min。将反应混合物在微波辐射下在150℃下加热4h。使反应混合物冷却至室温并且加入水，接着用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-100％EtOAc)纯化粗制化合物，提供N-{(1R，3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}嘧啶-4-胺(870mg，28％)。LCMS(FA)：m/z＝480.4(M+H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊醇

将N-{(1R，3R，4S)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环戊基}嘧啶-4-胺(860mg，1.79mmol)溶解于HCl(1.25M于EtOH中，2.00mL，2.50mmol)和TFA(2.00mL，26.0mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着在50℃下加热2h。将反应混合物浓缩并且从吡啶(3×15mL)浓缩残余物。粗制化合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

步骤3：(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊醇，中间体30

向(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊醇(375mg，1.79mmol)于吡啶(10.0mL)中的溶液加入DMTrCl(705mg，2.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且溶于EtOAc中。用盐水洗涤此溶液，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于EtOAc中的0-15％MeOH)纯化粗制化合物，提供(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊醇(中间体30，490mg，53％)。LCMS(FA)：m/z＝512.3(M+H)。

步骤4：(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊基2-氰基乙基二异丙基亚磷酰胺，中间体31

将中间体30(870mg，1.70mmol)溶解于无水ACN中并且浓缩至干燥。将残余物溶于DMF(2.2mL)中。加入1-甲基咪唑(83.7mg，1.07mmol)和1H-四唑(0.45M于ACN中，4.50mL，2.04mmol)。使反应混合物冷却至0℃，接着逐滴加入2-氰基乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(1.22mL，3.83mmol)。接着使反应混合物升温至室温并且搅拌16h。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并且用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)洗涤。用EtOAc(2×60mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于己烷(含有0.5％TEA)中的0-100％EtOAc)纯化此粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊基2-氰基乙基二异丙基亚磷酰胺(中间体31，880mg，73％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.38-8.41(m，1H)，7.99-8.03(m，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.28-7.34(m，2H)，7.20-7.28(m，5H)，6.85-6.92(m，4H)，6.39-6.43(m，1H)，4.10-4.26(m，1H)，3.73-3.76(m，6H)，3.62-3.72(m，1H)，3.46-3.59(m，4H)，3.09-3.15(m，1H)，2.86-3.02(m，1H)，2.72-2.77(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.29-2.42(m，1H)，2.16-2.27(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，1.25-1.38(m，1H)，1.00-1.22(m，12H)。³¹P NMR(DMSO-d₆)δ146.69(s，0.5P)，146.39(s，0.5P)。

实施例18

下文所列示的化合物如实施例17中所阐述以步骤4开始，用下表中所示的起始物质取代中间体30来制备。

实施例18A

下文所列示的化合物如实施例17中所阐述以步骤3开始，用下表中所示的起始物质取代(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊醇来制备

实施例19

下文所列示的化合物如实施例17中所阐述以步骤1开始，用下表中所示的起始物质取代中间体29来制备。

实施例20

(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基酯，中间体34

向(2R，3R，4R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基2-氰基乙基二异丙基亚磷酰胺(1.00g，1.03mmol)于ACN(5mL)中的溶液加入水(40.0μL，2.22mmol)和三氟乙酸吡啶(235mg，1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入叔丁基胺(5.00mL，47.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且将残余物溶解于乙酸(3.81mL，66.6mmol)和水(800μL，4.44mmol)中。将所得橙色反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且从ACN(2×25mL)和甲苯(2×25mL)浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-40％MeOH/EtOH[1∶1])纯化粗制化合物，提供呈叔丁基胺盐形式的(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基酯(中间体34)(375mg，68％)。LCMS(FA)：m/z＝532.2(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(s，1H)，7.25(s，1H)，5.86(d，J＝7.3Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.17-5.09(m，1H)，5.06-4.96(m，1H)，4.34(dd，J＝1.4，4.7Hz，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.61-3.46(m，2H)，3.17(s，1H)，2.81-2.72(m，1H)，1.23-1.19(m，9H)，1.12(d，J＝6.2Hz，6H)，0.90(s，9H)，0.14(d，J＝4.5Hz，6H)。³¹P NMR(DMSO-d₆)δ-0.95(s，1P)。

实施例21

下文所列示的化合物如实施例20中所阐述用下表中所示的起始物质取代2-氰基乙基二异丙基亚磷酰胺起始物质来制备。

实施例22

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，化合物I-6

步骤1：(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[(S)-(2-氰基乙氧基)([(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊基]氧基}磷酰基]氧基}甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基酯，和

(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[(R)-(2-氰基乙氧基){[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊基]氧基}磷酰基]氧基}甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基酯，中间体36

将中间体31(630mg，0.885mmol)和中间体34(360mg，0.677mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×25mL)。接着在氮气气氛下将残余物溶解于ACN(2.63mL)中。在单独烧瓶中，将5-(乙基硫基)-1H-四唑(265mg，2.03mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，溶于ACN(1.20mL)中并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入叔丁基过氧化氢(5.50M于壬烷中，0.370mL，2.03mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。通过加入于水(0.398mL，22.1mmol)中的硫代硫酸钠(375mg，2.37mmol)使反应混合物淬灭。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥2min。将残余物溶解于乙酸(2.85mL，49.8mmol)和水(0.713mL，39.6mmol)的混合物中。将反应混合物声波处理2min，并且在室温下搅拌1h。用甲苯稀释反应混合物并且浓缩。从甲苯浓缩残余物。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-70％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体36(320mg，53％)。LCMS(AA)：m/z＝856.4(M+H)。

步骤2：N-{9-[(2S，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氰基乙氧基)-10-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，和

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}2-(2-氰基乙氧基)-10-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体37

将中间体36(300mg，0.351mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，接着在真空下干燥15min。在氩气气氛下将残余物溶解于吡啶(7.99mL，98.7mmol)中，接着加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(236mg，1.23mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.221mL，12.3mmol)和碘(116mg，0.456mmol)并且继续搅拌8min。加入于水(0.5mL)中的硫代硫酸钠(74.3mg，0.456mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩。从甲苯(15mL)浓缩残余物并且在真空下干燥15min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体37(170mg，57％)。LCMS(AA)：m/z＝854.3(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮

将中间体37溶于甲胺(33％于EtOH中，5.87mL，47.1mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌90min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10分钟。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制化合物，提供2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(135mg，95％)。LCMS(FA)：m/z＝731.3(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-6

向2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(131mg，0.179mmol)于吡啶(0.896mL，11.1mmol)中的悬浮液加入三乙胺三氢氟酸盐(0.149mL，0.896mmol)，接着加入TEA(2.14mL，15.2mmol)。将反应混合物密封于丙烯管中并且在50℃下搅拌5h。使反应混合物冷却至室温。用水(3.21mL)稀释反应混合物，接着加入于水(3.21mL)中的CaCl₂(207mg，2.17mmol)。将白色浑浊混合物在室温下搅拌60min。接着通过硅藻土过滤悬浮液并且将硅藻土用水(5×5mL)洗涤。将澄清水性滤液浓缩为固体残余物。通过¹⁹F NMR未观察到HF。将粗制残余物悬浮于ACN(25mL)中并且吸附至硅藻土上。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺形式的2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(I-6，73mg，50％)。LCMS(AA)：m/z＝617.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.50(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(br s，1H)，6.59(br s，1H)，5.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.37(td，J＝8.7，4.2Hz，1H)，4.73-4.80(m，1H)，4.61(d，J＝4.2Hz，1H)，4.47(br s，1H)，4.39(q，J＝2.2Hz，1H)，4.11-4.23(m，2H)，3.95(dt，J＝10.6，2.7Hz，1H)，3.75-3.84(m，1H)，3.16(q，J＝7.3Hz，8H)，2.35-2.48(m，2H)，2.23(br d，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，1H)，1.24(t，J＝7.3Hz，12H)；³¹P NMR(D₂O)δ-0.72(s，1P)，-0.79(s，1P)。

实施例22A

下文所列示的化合物如实施例22中所阐述以步骤1开始，用下表中所示的起始物质取代中间体31来制备。除非另有注明，否则所述化合物为N，N-二乙基乙胺盐。

实施例23

4-{[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，I-4a或I-4b

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-[(5-氰基嘧啶-4-基)氨基]环戊酯，和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-[(5-氰基嘧啶-4-基)氨基]环戊酯，中间体38a和中间体38b

在氩气气氛下将N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(1.57g，1.62mmol)和中间体35(500mg，1.35mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×50mL)，并且在真空下干燥1h，接着悬浮于ACN(5.0mL)中。单独地，从ACN(3×20mL)浓缩5-(乙基硫基)-1H-四唑(526mg，4.04mmol)，在真空下干燥1h，溶解于ACN(3.0mL)中并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌15min。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(346mg，1.62mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且将残余物在真空下干燥1h。向残余物加入乙酸(5.41mL)和水(1.3mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌40min。将反应混合物浓缩并且从甲苯浓缩残余物并在真空下干燥。通过硅胶色谱法(于DCM中的20％-50％MeOH)纯化粗制化合物，提供作为第一洗脱峰的中间体38a(264mg，21％)和作为第二洗脱峰中的不纯混合物的中间体38b(670mg，52％)。LCMS(FA)：m/z＝897.3(M+H)。

步骤2：N-(9-{(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-14-[(5-氰基嘧啶-4-基)氨基]-2-氧离子基-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-2-甲基丙酰胺，或

N-(9-{(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-14-[(5-氰基嘧啶-4-基)氨基]-2-氧离子基-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-2-甲基丙酰胺，或

N-(9-{(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-14-[(5-氰基嘧啶-4-基)氨基]-2-氧离子基-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-2-甲基丙酰胺，或

N-(9-{(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-14-[(5-氰基嘧啶-4-基)氨基]-2-氧离子基-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-2-甲基丙酰胺，中间体39a

将中间体38a(260mg，0.290mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，在真空下干燥1h并且溶解于吡啶(6.00mL)中。将2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(187mg，1.02mmol)加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌10min。加入水(0.18mL，10.2mmol)和3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(70.4mg，0.348mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。加入甲苯，将反应混合物浓缩并且从甲苯(2×20mL)浓缩至干燥。通过硅胶色谱法(于DCM中的10％-40％MeOH)纯化非对映异构体的粗制混合物，提供作为第二洗脱峰的中间体39a(180mg，68％)。LCMS(AA)：m/z＝911.2(M+H)。

步骤3：4-{[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，中间体40a

在氮气气氛下将中间体39a(207mg，0.2272mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，6.00mL，48.2mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制化合物，提供不纯产物，其通过硅胶色谱法(于DCM中的30％-70％MeOH)进一步纯化，提供中间体40a(78mg，44％)。LCMS(AA)：m/z＝788.1(M+H)。

步骤4：4-{[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，或

4-{[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(2-氨基-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-14-基]氨基}嘧啶-5-甲腈，I-4a

于聚丙烯管中将中间体40a(77mg，0.098mmol)悬浮于TEA(0.300mL，2.96mmol)中。加入三乙胺三氢氟酸盐(0.080mL，0.489mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌5h。使反应混合物冷却至室温并且加入于水(1.5mL)中的CaCl₂(109mg，0.977mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。加入另一份氯化钙(33.0mg，0.296mmol)并且继续搅拌1小时。通过硅藻土过滤悬浮液，并且将硅藻土用水洗涤。将澄清水性滤液浓缩为固体残余物。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-30％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-4a(27mg，32％)。LCMS(AA)：m/z＝674.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，7.99(s，1H)，5.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.42(td，J＝8.8，4.1Hz，1H)，4.88(quin，J＝5.5Hz，1H)，4.51-4.56(m，2H)，4.41(brd，J＝1.9Hz，1H)，4.31(ddd，J＝11.3，8.5，2.6Hz，1H)，3.95-4.10(m，2H)，3.75-3.86(m，1H)，3.12(q，J＝7.4Hz，9H)，2.25-2.46(m，3H)，2.13-2.24(m，1H)，1.31-1.43(m，1H)，1.20(t，J＝7.3Hz，14H)。³¹P NMR(D₂O)δ54.02(s，1P)，52.63(s，1P)。

实施例23A

下文所列示的化合物如实施例23中所阐述以步骤2开始，用下表中所示的起始物质取代中间体38a来制备。

实施例23B

下文所列示的化合物如实施例23中所阐述以步骤1开始，用下表中所示的H-膦酸酯取代中间体35来制备。

实施例24

(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基酯，中间体43

步骤1：9-[(2R，3R，4S，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮

将肌苷(5.40g，20.1mmol)在真空下在50℃下干燥5h，接着在氮气气氛下溶于吡啶(104mL)中。加入DMTrCl(4.10g，12.1mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10min。加入另一份DMTrCl(4.10g，12.1mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入MeOH(10mL)，并且将反应混合物浓缩。用EtOAc和水稀释残余物。分离各相，并且用EtOAc萃取水相。用水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-10％MeOH)纯化粗制化合物，提供9-[(2R，3R，4S，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(7.02g，62％)。LCMS(FA)：m/z＝571.2(M+H)。

步骤2：9-[(2R，3R，4R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-3-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-羟基四氢呋喃-2-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体41，和

9-[(2R，3R，4S，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基四氢呋喃-2-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体42

在氮气气氛下将9-[(2R，3R，4S，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(6.80g，11.9mmol)、TBSCl(2.81g，18.5mmol)和咪唑(2.43g，35.3mmol)溶于吡啶(152mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着浓缩并且用EtOAc和水稀释。分离各相，并且用EtOAc萃取水相。用水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。从甲苯浓缩残余物，接着通过硅胶色谱法(于DCM中的0-70％EtOAc)进行纯化，提供作为第一洗脱峰的9-[(2R，3R，4R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-羟基四氢呋喃-2-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(中间体41)(3.19g，39％)LCMS(FA)：m/z＝685.3(M+H)，¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.40(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(s，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.22-7.35(m，J＝8.9，1.6Hz，7H)，6.88(dd，J＝9.0，2.9Hz，4H)，5.95(d，J＝5.0Hz，1H)，5.17(d，J＝6.0Hz，1H)，4.72(t，J＝5.0Hz，1H)，4.20(q，J＝5.5Hz，1H)，4.12(q，J＝4.2Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.29(d，J＝4.6Hz，2H)，0.79(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.09(s，3H)和作为第二洗脱峰的9-[(2R，3R，4S，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基四氢呋喃-2-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(中间体42)(1.77g，22％)LCMS(FA)：m/z＝685.4(M+H)，¹H NMR(DMSO-d₆)δ：12.39(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.98(s，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.19-7.29(m，7H)，6.81-6.86(m，4H)，5.86-5.89(m，1H)，5.42-5.45(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，3.99-4.03(m，1H)，3.73(s，6H)，3.25-3.28(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，0.82(s，9H)，0.06(s，3H)，0.02(s，3H)。

步骤3：(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基酯

在氩气气氛下向中间体42(3.08g，4.50mmol)于吡啶(42.5mL)中的溶液加入亚磷酸二苯酯(1.73mL，9.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。加入水(85.2mL)，并且将白色反应混合物在室温下搅拌1h，获得无色溶液。将反应混合物浓缩并且从甲苯(3×10mL)浓缩，获得(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基酯(3.37g，99％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

步骤4：(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基酯，中间体43

向(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基酯(3.37g，4.50mmol)加入水(4.21mL，234mmol)和乙酸(16.8mL，294mmol)。将反应混合物声波处理，并且将所得鲜橙色溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物从甲苯(2×10mL)浓缩并且吸附至硅藻土上。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-70％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈白色固体的(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基酯(中间体43)(1.85g，58％)。LCMS(FA)：m/z＝447.2(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.30(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，6.35(d，J＝580.1Hz，1H)，5.79(d，J＝6.8Hz，1H)，4.97(t，J＝5.5Hz，1H)，4.90(ddd，J＝11.0，6.7，5.0Hz，1H)，4.25(dd，J＝4.6，2.2Hz，1H)，3.78(q，J＝2.1Hz，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，0.76(s，9H)，0.00(s，6H)。³¹P NMR(DMSO-d₆)δ-0.51(s，1P)。

实施例25

9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-9a-d

步骤1：(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-{[(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊基]氧基}(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基酯，和

(2R，3R，4R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-{[(1S，2R，4R)-2-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊基]氧基}(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基酯，中间体44

从ACN(3×10mL)浓缩中间体43(873mg，1.80mmol)和中间体32(1.67g，2.34mmol)的混合物，在真空下干燥1h，接着在氩气气氛下悬浮于ACN(6.59mL)和THF(1.00mL)中。单独地，从ACN(3×10mL)浓缩5-(乙基硫基)-1H-四唑(703mg，5.40mmol)，溶解于ACN(3.00mL)中，接着加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌30min。将((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(442mg，2.15mmol)加入至反应混合物并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。将残余物溶于乙酸(7.13mL)和水(1.78mL)中。将反应混合物声波处理2min，接着在室温下搅拌1h。从甲苯(2×10mL)浓缩反应混合物并且吸附至硅藻土上。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-60％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈两种非对映异构体的混合物形式的中间体44(1.17g，70％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(FA)：m/z＝788.3(M+H)。

步骤2：3-{[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-氧离子基-7-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫基-2-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-2-基]氧基}丙腈，和

3-{[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-氧离子基-7-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基-2-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-2-基]氧基}丙腈，和

3-{[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-氧离子基-7-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基-2-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-2-基]氧基}丙腈，和

3-{[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-氧离子基-7-(6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基-2-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-2-基]氧基}丙腈，中间体45a-d

将中间体44(1.17g，1.26mmol)溶解于无水吡啶中并且浓缩至干燥(3×10mL)，在真空下干燥10min.，接着在氩气气氛下溶解于吡啶(25.3mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(815mg，4.42mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5h。加入另一份2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(100mg，0.542mmol)，并且在室温下继续搅拌15min。加入水(0.796mL)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(306mg，1.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入另一份3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(77.0mg，0.380mmol)，并且在室温下继续搅拌20min。将反应混合物浓缩，从甲苯(2×10mL)浓缩并且吸附至硅藻土上。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制化合物。中间体45a-b呈混合物(640mg，46％)洗脱，之后为中间体45c-d的混合物(500mg，32％)。LCMS(FA)：m/z＝802.2(M+H)。

步骤3：9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体46a-d

将中间体45a-b的混合物(640mg，0.583mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，29.0mL，233mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并且吸附至硅藻土上。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体46a(92mg，20％)和中间体46b(32mg，7％)。LCMS(FA)：m/z＝749.2(M+H)。

以与上文程序类似的方式处理中间体45c-d的混合物，提供中间体46c(74mg，24％)和中间体46d(82mg，26％)。

步骤4：9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-9b

于丙烯管中向中间体46b(137mg，0.183mmol)于吡啶(0.915mL)和TEA(2.29mL)中的悬浮液加入三乙胺三氢氟酸盐(0.152mL，0.915mmol)。将管加盖并密封，并且将反应混合物在50℃下搅拌8h，接着在室温下过夜。用水(3.43mL)稀释反应混合物并且加入CaCl₂(212mg，1.83mmol)于水(3.43mL)中的溶液。将白色浑浊反应混合物声波处理2分钟并且在室温下搅拌1h。通过硅藻土过滤反应混合物，并且将硅藻土用水(5×3mL)洗涤。将滤液浓缩，获得灰白色固体。通过¹⁹F NMR未观察到HF。从甲苯(3×5mL)浓缩残余物并且吸附至硅藻土上。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-20％ACN)纯化粗制化合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-9b(99mg，61％)。LCMS(AA)：m/z＝635.2(M+H)。¹HNMR(D₂O)¹H NMR(D₂O)δ：8.68(s，1H)，8.56(s，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，6.88(dd，J＝6.1，1.0Hz，1H)，6.29(d，J＝8.3Hz，1H)，5.44-5.51(m，1H)，5.33(ddd，J＝10.0，8.4，4.2Hz，1H)，4.87-4.94(m，2H)，4.51-4.54(m，J＝2.4Hz，1H)，4.40(ddd，J＝12.0，10.0，1.7Hz，1H)，4.02-4.15(m，2H)，3.83(dt，J＝10.5，7.9Hz，1H)，3.20(q，J＝7.3Hz，12H)，2.47-2.57(m，3H)，2.36-2.47(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，18H)。³¹P NMR(D₂O)δ54.31(s，1P)，53.13(s，1P)。

实施例25A

下文所列示的化合物如实施例25中所阐述以步骤4开始，用下表中所示的起始物质取代中间体46b来制备。

实施例26

2-氨基-9-[(2R，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS)-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS)-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS)-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS)-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-1a-c

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基){[(2R，3R，5S)-2-(2-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基){[(2R，3R，5S)-2-(2-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体47

将中间体6(250mg，0.912mmol)和N′-[9-[(2R，3R，5S)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-N，N-二甲基-甲脒(1.00g，1.21mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×15mL)。在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(3.42mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(364mg，2.80mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×15mL)，溶解于ACN(1.55mL)中，并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌40min。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(229mg，1.12mmol)，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩，接着在真空下干燥10min。将残余物溶解于乙酸(3.70mL)和水(0.925mL)的混合物中。将反应混合物声波处理2分钟，接着在室温下搅拌30min。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩，接着从甲苯(2×15mL)浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体47(420mg，63％)。LCMS(FA)：m/z＝728.2(M+H)。

步骤2：N′-{9-[(2R，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS)-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺，或

N′-{9-[(2S，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS)-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺，或

N′-{9-[(2R，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS)-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺，或

N′-{9-[(2S，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS)-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺，中间体48a-c

将中间体47(410mg，0.563mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，在真空下干燥10min.并且在氮气气氛下溶解于吡啶(11.3mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(364mg，1.97mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.355mL)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(137mg，0.676mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入另一份3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(40mg，0.197mmol)并且继续搅拌10min。加入甲苯(10mL)并且将反应混合物浓缩。从甲苯(3×10mL)浓缩残余物。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制化合物，提供中间体48a-b的不纯混合物(290mg，69％)和中间体48c(40mg，10％)。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)进一步纯化中间体48a-b的混合物，提供中间体48a-b的纯净混合物(160mg)。LCMS(AA)：m/z＝742.3(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-[(2R，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS)-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS)-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS)-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS)-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-1a-b

将中间体48a-b的混合物(150mg，0.202mmol)溶于氢氧化铵(30％，1.00mL)和甲胺(33％于EtOH中，1.00mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2h，接着浓缩。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-20％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-1a(29mg，17％)。LCMS(AA)：m/z＝634.1(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.64(s，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，6.87(d，J＝6.0Hz，1H)，5.86(d，J＝6.5Hz，1H)，5.37-5.48(m，2H)，4.96-5.06(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，4.25(td，J＝11.3，2.1Hz，1H)，3.97-4.08(m，2H)，3.85-3.94(m，1H)，3.15(q，J＝7.3Hz，12H)，2.35-2.67(m，6H)，1.55-1.72(m，1H)，1.23(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ57.15(s，1P)，54.61(s，1P)和呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-1b(28mg，16％)。LCMS(AA)：m/z＝634.1(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.64(br s，1H)，8.40(br d，J＝6.0Hz，1H)，7.97(br s，1H)，6.82(br d，J＝5.7Hz，1H)，5.84-5.91(m，1H)，5.34-5.45(m，2H)，4.85-4.97(m，1H)，4.53-4.64(m，1H)，4.29-4.42(m，1H)，3.96-4.10(m，2H)，3.83-3.95(m，1H)，3.15(q，J＝7.1Hz，12H)，2.65(br d，J＝4.4Hz，1H)，2.25-2.59(m，5H)，1.69(br s，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ54.89(s，1P)，53.29(s，1P)。

实施例26A

下文所列示的化合物(I-1c)如实施例26中所阐述以步骤3开始，用下表中所示的起始物质(中间体48c)取代中间体48a-b来制备。

实施例27

2-氰基乙基(6aR，8R，9R，9aR)-8-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基二异丙基亚磷酰胺，中间体52

步骤1：7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-5-氟-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，中间体50

将7-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-5-氟-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(1.54g，5.40mmol)溶于DMF(16.9mL)中并且加入碳酸钾(1.12g，8.10mmol)。使悬浮液冷却至0℃并且加入碘甲烷(0.471mL，7.56mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min.，接着升温至室温并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩一半，接着加入水(10mL)。加入1M HCl以将反应混合物调整至pH 5。将反应混合物浓缩并且吸附至硅藻土上。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-10％ACN)纯化粗制混合物，提供7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-5-氟-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(中间体50)(1.44g，89％)。LCMS(FA)：m/z＝300.1(M+H)。

步骤2：5-氟-7-[(6aR，8R，9R，9aS)-9-羟基-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-8-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，中间体51

将7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-5-氟-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×25mL)，并且在氮气气氛下溶于吡啶(15.8mL)和DMF(7.80mL)中。逐滴加入TIPDSiCl₂(1.65mL，5.16mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。从甲苯(2×30mL)浓缩反应混合物，并且将残余物在EtOAc(180mL)与水(70mL)之间分配。分离各相，并且用水(70mL)和盐水(70mL)洗涤有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。将残余物吸附至硅藻土上。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-70％EtOAc)纯化粗制化合物，提供5-氟-7-[(6aR，8R，9R，9aS)-9-羟基-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-8-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(中间体51)(2.25g，86％)。LCMS(FA)：m/z＝542.3(M+H)。

步骤3：2-氰基乙基(6aR，8R，9R，9aR)-8-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基二异丙基亚磷酰胺，中间体52

从甲苯(3×20mL)浓缩中间体51(2.91g，5.37mmol)，并且在氩气气氛下溶解于DMF(8.31mL)中。加入2-氰基乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰胺(3.84mL，12.1mmol)、1-甲基咪唑(0.257mL，3.22mmol)和1H-四唑(0.45M于ACN中，14.6mL，6.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。加入EtOAc(25mL)，之后加入饱和Na₂CO₃水溶液。分离各相，并且用EtOAc萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过二醇柱色谱法(于己烷中的10％-40％EtOAc)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体52(3.7g，93％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24-8.18(m，1H)，7.26-7.14(m，1H)，6.11-5.97(m，1H)，4.49-4.63(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，3.92-4.04(m，2H)，3.54-3.92(m，4H)，3.44-3.48(m，3H)，2.71-2.81(m，2H)，1.12-1.23(m，11H)，1.00-1.09(m，29H)；³¹P NMR(DMSO-d₆)δ151.04(s，0.5P)，149.78(s，0.5P)。

实施例28

下文所列示的化合物如实施例27中所阐述以步骤2开始，用下表中所示的起始物质取代中间体50来制备。

实施例29

5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，I-3a、I-3b

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基){[(6aR，8R，9R，9aR)-8-(5-氟-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基){[(6aR，8R，9R，9aR)-8-(5-氟-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体54

将中间体6(660mg，2.41mmol)和中间体53(2.28g，3.13mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(4×25mL)，接着在真空下干燥1h。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(8.82mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(940mg，7.22mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×25mL)，溶解于ACN(4.01mL)中，并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1.25h。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(593mg，2.89mmol)，并且在室温下继续搅拌90min。将反应混合物吸附至硅胶上。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体54(720mg，32％)。LCMS(FA)：m/z＝933.3(M+H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-2-(5-氟-4-氧代基-3，4-二-氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-2-(5-氟-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体55

将中间体54(720mg，0.772mmol)溶解于THF(8.00mL)和水(2.00mL)中。使溶液冷却至0℃并且逐滴加入TFA(2.00mL，26.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。逐份加入碳酸氢钠(5.00mL)，之后加入水和EtOAc。使反应混合物升温至室温并且萃取至EtOAc中。用盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的10％-80％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体55(380mg，52％)。LCMS(FA)：m/z＝952.3(M+H)。

步骤3：3-{[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(5-氟-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，或

3-{[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(5-氟-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，或

3-{[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(5-氟-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，或

3-{[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(5-氟-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，中间体56a和中间体56b

将中间体55(400mg，0.421mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×15mL)，在真空下干燥15min，接着在氩气气氛下溶于吡啶(8.41mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(272mg，1.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入水(0.265mL，14.72mmol)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(102mg，0.505mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。加入另一份3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(135mg，0.668mmol)并且继续搅拌15min。用甲苯稀释反应混合物并且浓缩，获得呈两种主要非对映异构体和两种次要非对映异构体的混合物形式的粗制化合物。通过硅胶色谱法(于DCM中的5％-50％MeOH)纯化粗制混合物，提供两种主要非对映异构体，即中间体56a和中间体56b，各自均需要进一步纯化。中间体56a组合有额外不纯材料并且通过硅胶色谱法(于DCM中的5％-15％MeOH)进行纯化，提供中间体56a(118mg，20％)。中间体56b组合有额外不纯材料并且通过硅胶色谱法(于DCM中的5％-15％MeOH)进行纯化，提供中间体56b(250mg，58％)。LCMS(FA)：m/z＝965.3(M+H)。

步骤4：5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮

在氮气气氛下将中间体56b(250mg，0.259mmol)溶于甲胺(33％于EtOH中，7.77mL，62.4mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌90min。将反应混合物浓缩并且吸附至二氧化硅上。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-40％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体57b((75mg，32％)。LCMS(AA)：m/z＝912.2(M+H)。

以与上文程序类似的方式处理中间体56a，提供中间体57a(46mg，41％)。LCMS(AA)：m/z＝912.2(M+H)。

步骤5：5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，I-3b

向聚丙烯小瓶加入中间体57b(75.0mg，0.0822mmol)、吡啶(0.411mL，5.08mmol)、三乙胺三氢氟酸盐(0.109mL，0.658mmol)和TEA(1.03mL，7.30mmol)。将小瓶密封并且将反应混合物在剧烈搅拌下在50℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温并且加入水(1.54mL)，之后逐滴加入CaCl₂(190mg，1.65mmol)于水(1.54mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，接着通过硅藻土过滤，用水(5mL)冲洗。将另一份CaCl₂(190mg，1.65mmol)加入至滤液，并且将其在室温下搅拌15min.。再次通过硅藻土过滤混合物，并且将硅藻土用水(5×5mL)冲洗。将滤液浓缩。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-12％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-3b(21mg，30％)。LCMS(AA)：m/z＝652.2(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.06(br d，J＝2.9Hz，1H)，9.36(br s，2H)，8.76(s，1H)，8.46(d，J＝5.9Hz，1H)，7.89(d，J＝3.7Hz，1H)，7.64(d，J＝1.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝5.9，1.0Hz，1H)，6.25(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，5.47(quin，J＝6.1Hz，1H)，4.99(dt，J＝8.3，4.4Hz，1H)，4.88(d，J＝2.4Hz，1H)，4.80-4.87(m，1H)，4.58(t，J＝2.9Hz，1H)，4.08(br s，1H)，4.05(dd，J＝11.0，3.4Hz，1H)，3.89(t，J＝10.8Hz，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.49(q，J＝10.0Hz，1H)，3.04(br q，J＝7.1Hz，12H)，2.25-2.42(m，3H)，2.12(dt，J＝13.7，5.6Hz，1H)，1.23-1.33(m，1H)，1.14(t，J＝7.3Hz，18H)。³¹P NMR(DMSO-d₆)δ53.08(s，1P)，47.24(s，1P)。

实施例29A

下文所列示的化合物(I-3a)如实施例29中所阐述以步骤5开始，用下表中所示的起始物质(中间体57a)取代中间体57b来制备。

实施例30

5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，I-12a、I-12b

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基){[(6aR，8R，9R，9aR)-8-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基){[(6aR，8R，9R，9aR)-8-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体58

将中间体6(654mg，2.39mmol)和中间体52(2.30g，3.10mmol)的混合物合并，并且溶解于无水乙腈中并浓缩至干燥(3×50mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(8.74mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(932mg，7.16mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×20mL)，将残余物溶解于ACN(3.98mL)中并且在氮气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。将((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(587mg，2.86mmol)加入至反应混合物并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-70％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体58(1.10g，49％)。LCMS(AA)：m/z＝948.4(M+H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-2-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-2-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体59

将中间体58(1.08g，1.14mmol)溶于THF(12.0mL)和水(3.0mL)中并且冷却至0℃。逐滴加入TFA(3.0mL，39.6mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌2h。逐份加入碳酸氢钠(5.20g，61.6mmol)，之后加入水和EtOAc。使反应混合物升温至室温并且萃取至EtOAc中。用盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-80％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体59(900mg，82％)。LCMS(FA)：m/z＝965.3(M+H)。

步骤3：3-{[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，或

3-{[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-7-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，或

3-{[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，或

3-{[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-7-(5-氟-3-甲基-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，中间体60a和中间体60b

将中间体59(890mg，0.922mmol)与ACN(3×20mL)一起共沸，在真空下干燥10min，并且在氮气气氛下溶解于吡啶(18.4mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(596mg，3.23mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.581mL)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(224mg，1.11mmol)，接着在室温下继续搅拌1h。加入另一份3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(55.0mg，0.273mmol)并且继续搅拌10min。将反应混合物浓缩并且从甲苯浓缩，提供两种主要非对映异构体和两种次要非对映异构体的粗制混合物。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制化合物，提供主要非对映异构体中的一个中间体60a(265mg，29％)LCMS(FA)：m/z＝979.3(M+H)和与次要非对映异构体混合的另一主要非对映异构体中间体60b(300mg，33％)LCMS(FA)：m/z＝979.2(M+H)。

步骤4：5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，中间体61b

将中间体60b(293mg，0.299mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，8.98mL，72.1mmol)中，并且将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的5％-40％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体61b(119mg，43％)。LCMS(AA)：m/z＝926.1(M+H)。

步骤5：5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，或

5-氟-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，I-12b

于丙烯管中将中间体61b(119mg，0.128mmol)悬浮于吡啶(0.642mL)和TEA(1.61mL)中。加入三乙胺三氢氟酸盐(0.107mL，0.642mmol)，将管密封，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并且加入水(1.62mL)，之后逐滴加入氯化钙(150mg，1.30mmol)于水(1.62mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min.，接着通过硅藻土过滤并且用水(5×3mL)冲洗硅藻土。将滤液浓缩，获得白色固体。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-20％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-12b(87mg，74％)。LCMS(AA)：m/z＝666.3(M+H)。¹HNMR(D₂O)δ8.60(s，1H)，8.36(d，J＝6.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝6.1，0.6Hz，1H)，6.35(dd，J＝7.9，0.6Hz，1H)，5.39(spt，J＝2.6Hz，1H)，5.05(ddd，J＝9.3，8.5，4.1Hz，1H)，4.83-4.93(m，1H)，4.66(br d，J＝4.1Hz，1H)，4.38(br d，J＝2.1Hz，1H)，4.30(ddd，J＝11.4，10.4，1.2Hz，1H)，3.93-4.05(m，2H)，3.77(ddd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.12(q，J＝7.3Hz，12H)，2.38-2.52(m，3H)，2.28-2.38(m，1H)，1.47-1.60(m，1H)，1.20(t，J＝7.3Hz，18H)。³¹P NMR(D₂O)δ54.26(s，1P)，52.75(s，1P)。

实施例30A

下文所列示的化合物(I-12a)如实施例30中所阐述以步骤5开始，用下表中所示的起始物质(中间体60a)取代中间体60b来制备。

实施例31

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-2a-b

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，或

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯

将中间体23、N，N-二乙基乙胺盐(804mg，2.15mmol)和N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(2.71g，2.79mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×100mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(7.00mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(694mg，5.33mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×25mL)，溶解于ACN(3.50mL)中并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(529mg，2.58mmol)，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。接着将残余物溶解于乙酸(7.05mL)和水(1.76mL)中，声波处理2min并且在室温下搅拌1.5h。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩，接着从甲苯(2×15mL)浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制混合物，提供作为第一洗脱峰的中间体62a(490mg，26％)LCMS(AA)：m/z＝872.3(M+H)和作为第二洗脱峰的中间体62b(490mg，26％)LCMS(AA)：m/z＝872.3(M+H)。

步骤2：N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，或

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，或

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体63a

将中间体62a(470mg，0.539mmol)与ACN(3×20mL)一起共沸，在真空下干燥10min，接着在氮气气氛下溶解于吡啶(10.0mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(348mg，1.89mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.340mL)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(131mg，0.647mmol)，接着在室温下继续搅拌30min。加入另一份3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(32.0mg，0.158mmol)并且继续再搅拌30min。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩，接着从甲苯(2×15mL)浓缩，提供主要和次要非对映异构体的混合物。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制混合物，提供主要非对映异构体中间体63a(430mg，90％)LCMS(AA)：m/z＝886.2(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体64a

在氮气气氛下将中间体63a(430mg，0.485mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，14.6mL)中，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-60％MeOH)纯化粗制化合物，提供中间体64a(145mg，39％)。LCMS(AA)：m/z＝763.2(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-2a

于聚丙烯管中，将中间体64a(131mg，0.172mmol)悬浮于吡啶(0.858mL)中。加入三乙胺三氢氟酸盐(0.143mL，0.8587mmol)，之后加入TEA(2.14mL)。将反应混合物在50℃下搅拌4h。使反应混合物冷却至室温并且加入水(3.21mL)，之后逐滴加入氯化钙(199mg，1.72mmol)于水(3.21mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌90min，接着通过硅藻土过滤并且用水(5×5mL)冲洗硅藻土。将滤液浓缩，获得白色固体。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-12％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-2a(75mg，51％)。LCMS(FA)：m/z＝649.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.50(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94-8.01(m，1H)，6.55(br s，1H)，6.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.55(ddd，J＝10.5，8.4，4.2Hz，1H)，4.98(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.68(d，J＝4.0Hz，1H)，4.43-4.52(m，2H)，4.40(ddd，J＝12.0，7.9，2.9Hz，1H)，4.13(ddd，J＝11.9，3.2，1.3Hz，1H)，4.00(ddd，J＝10.1，3.7，2.1Hz，1H)，3.85-3.94(m，1H)，3.20(q，J＝7.3Hz，10H)，2.40-2.54(m，2H)，2.23-2.35(m，2H)，1.44(s，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，15H)。³¹P NMR(D₂O)δ51.83(s，1P)，50.55(s，1P)。

步骤5：I-2a钠盐(ML960450)

标题化合物是由I-2a遵循实施例16步骤5中所阐述的程序来制备。LCMS(AA)：m/z＝649.2。¹H NMR(D₂O)δ8.46(s，1H)，8.03-7.95(m，2H)，6.50(br s，1H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，5.55(ddd，J＝4.1，8.4，10.5Hz，1H)，5.02-4.94(m，1H)，4.68(d，J＝4.0Hz，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.43-4.35(m，2H)，4.12(ddd，J＝1.3，3.1，11.9Hz，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.90(td，J＝5.3，10.5Hz，1H)，2.53-2.41(m，2H)，2.36-2.21(m，2H)，1.48-1.37(m，1H)；³¹PNMR(D₂O)δ53.93(s，1P)，52.65(s，1P)。

实施例31A

下文所列示的化合物(I-2b)如实施例31中所阐述以步骤2开始，用下表中所示的起始物质(中间体62b)取代中间体62a来制备。

实施例31B

以下化合物的替代合成：

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-2a

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯或

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，中间体123

将中间体23(1.30g(80％纯)，3.80mmol)和中间体90(3.94g，4.95mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×6mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(6.50mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(1.49g，11.4mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×3mL)，溶解于ACN(3.00mL)中并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。

加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(938mg，4.57mmol)，并且在室温下继续搅拌1h。将反应混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(于DCM中的5％-80％MeOH)纯化残余物，提供呈非对映异构体的混合物形式的标题化合物。通过硅胶色谱法(于DCM中的40％MeOH)进一步纯化混合物，提供作为第一洗脱非对映异构体的期望化合物(2.08g，55％)。LCMS(AA)：m/z＝1000.3(M+H)。

步骤2-5：2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-2a

标题化合物是由中间体123遵循实施例60步骤2-5中所阐述的程序来制备，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的标题化合物。

实施例32

(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基氨基)环戊醇，中间体65

将7-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(1.00g，5.54mmol)溶解于EtOH(5.17mL)中。加入DIPEA(2.30mL，13.2mmol)，之后加入(1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)环戊醇盐酸盐(1.40g，8.40mmol)。将反应混合物在微波辐射下在125℃下加热20min。将反应混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-15％MeOH)纯化粗制化合物，提供中间体65(1.10g，75％)，LCMS(AA)：m/z＝267.0(M+H)。

实施例33

3-[[(1R，3S，4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]氨基]-1-甲基-吡嗪-2-酮，中间体67

步骤1：3-(((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮

在室温下向(1R，3R，4S)-3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}环戊-1-胺(9.60g，23.8mmol)于ACN(100mL)中的溶液加入3-氯-1-甲基-1，2-二氢吡嗪-2-酮(3.09g，21.4mmol)和K₂CO₃(9.86g，71.4mmol)。将混合物在120℃下加热并且搅拌16h。将反应混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(10∶1-5∶1PE/EtOAc)纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物(8.00g，66％)。¹H NMR(MeOD)δ6.78(d，J＝4.4Hz，1H)，6.67(d，J＝4.4Hz，1H)，4.33-4.49(m，2H)，3.57-3.70(m，2H)，3.46(s，3H)，2.40(dt，J＝13.2，8.1Hz，1H)，2.02-2.16(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，1.24-1.33(m，1H)，1.08(s，21H)，0.91(s，9H)，0.07(s，6H)。

步骤2：3-[[(1R，3S，4R)-3-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]氨基]-1-甲基-吡嗪-2-酮，中间体67

在室温下向3-(((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮的溶液(8.00g，15.6mmol)加入于MeOH(50mL)中的4M HCl。将反应混合物浓缩并且将残余物溶解于MeOH(10mL)中。通过加入饱和NaHCO₃溶液将pH调整至8。将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱法(50∶1-10∶1DCM/MeOH)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物(3.60g，97％)。¹H NMR(MeOD)δ6.77(d，J＝4.6Hz，1H)，6.67(d，J＝4.9Hz，1H)，4.38(quin，J＝7.4Hz，1H)，4.06-4.13(m，1H)，3.53-3.68(m，2H)，3.46(s，3H，)2.40(dt，J＝13.2，7.8Hz，1H)，1.98-2.07(m，2H)，1.87(dt，J＝13.6，7.0Hz，1H)，1.30-1.39(m，1H)。

实施例34

(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]环戊醇，中间体69

步骤1：(1S，2R，4R)-4-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇

将(1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)环戊醇盐酸盐(5.1g，24.0mmol)、4-氯-5-氟嘧啶(4.77g，36.0mmol)和DIEA(9.30，72.0mmol)于IPA(100mL)中的混合物在80℃下加热4h。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(于DCM中的4％-10％MeOH)纯化粗制化合物，提供(1S，2R，4R)-4-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇(2.55g，48％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(d，J＝4.2Hz，1H)，7.53(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.44-4.66(m，3H)，3.84-3.97(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.28-3.33(m，1H)，2.15(dt，J＝13.1，7.7Hz，1H)，1.65-1.89(m，3H)1.23(dt，J＝12.84，8.7Hz，1H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]环戊醇，中间体69

在0℃下向(1S，2R，4R)-4-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-(羟基甲基)环戊醇(2.50g，11.0mol)和TEA(1.82mL，13.1mmol)于DCM(25mL)中的混合物加入于DCM(5mL)中的DMTrCl(3.72g，11.0mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝2∶1至1∶1)纯化粗制化合物，提供呈白色固体的(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]环戊醇(中间体69)(2.0g，34％)。¹HNMR(CDCl₃)δ8.31-8.46(m，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.27-7.34(m，6H)，7.19-7.24(m，1H)，6.83(d，J＝8.3Hz，4H)，4.94(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.55-4.70(m，1H)，4.14-4.21(m，1H)，3.79(s，6H)，3.36(dd，J＝9.2，5.3Hz，1H，)3.06(t，J＝8.8Hz，1H)，2.34-2.47(m，2H)，2.13-2.27(m，2H)，1.87(dt，J＝14.0，7.0Hz，1H)，1.10-1.20(m，1H)。

实施例35

(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]环戊醇，中间体71

步骤1：(1S，2R，4R)-4-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)环戊-1-醇

将4，6-二氯-2-甲基嘧啶(4.36g，26.8mmol)溶解于IPA(100mL)中。加入DIPEA(14.7mL，89.4mmol)，之后加入(1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)环戊醇盐酸盐(5.0g，29.8mmol)。将反应混合物在80℃下加热4h。将反应混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(1∶1EtOAc/MeOH)纯化粗制化合物，提供(1S，2R，4R)-4-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)环戊-1-醇(2.3g，30％)。¹H NMR(MeOD)δ6.27(br s，1H)，4.61(br s，1H)，4.00-4.12(m，1H)，3.45-3.67(m，2H)，2.28-2.46(m，4H)，1.93-2.10(m，2H)，1.67-1.84(m，1H)，1.14-1.34(m，1H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇

在0℃下向(1S，2R，4R)-4-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(羟基甲基)环戊-1-醇(200mg，0.776mmol)和TEA(0.129mL，0.931mmol)于DCM(3mL)中的混合物加入于DCM(1.0mL)中的DMTrCl(262mg，0.776mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。接着将反应混合物与另一运行规模相同的反应物合并且浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝2∶1至1∶1)纯化残余物，提供呈白色固体的(1S，2R，4R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇(600mg，69％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.37-7.43(m，2H)，7.20-7.33(m，8H)，6.80-6.88(m，4H)，6.02(br s，1H)，5.07(br s，1H)，4.17(br d，J＝5.3Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.36(br dd，J＝8.8，4.82Hz，1H)，3.06(t，J＝8.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.05-2.22(m，2H)，1.84(dt，J＝13.5，6.6Hz，1H)，1.07-1.17(m，1H)。

步骤3：(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]环戊醇，中间体71

将(1S，2R，4R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)环戊-1-醇(3.00g，5.35mmol)溶解于DIEA(1.76g，10.7mmol)和EtOAc(50mL)的混合物中。将Pd/C(1.26g)加入至溶液。连接氢气气囊，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。过滤反应混合物并且将滤液用水(50mL×3)洗涤并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc)纯化残余物，提供呈白色泡沫状固体的(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]环戊醇中间体71(2.2g，78％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.08(brd，J＝5.7Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.33(m，6H)，7.19-7.25(m，1H)，6.78-6.90(m，4H)，6.05(br d，J＝5.7Hz，1H)，4.89(br d，J＝5.7Hz，1H)，4.08-4.27(m，2H)，3.79(s，6H)，3.34(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，3.05(t，J＝8.6Hz，1H)，2.33-2.45(m，1H)，2.45(s，3H)，2.28-2.40(m，1H)，2.06-2.23(m，2H)，1.83(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.07-1.17(m，1H)。

实施例36

(1S，2S，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-(吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基氨基)环戊醇，中间体73

步骤1：(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基氨基)环戊-1-醇

将1H，4H-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(1.30g，9.25mmol)和苯并三唑(2.76g，23.1mmol)合并且悬浮于ACN(13.0mL)中。接着加入TEA(3.87mL，27.8mmol)，之后逐滴加入磷酰氯(1.29mL，13.9mmol)。将反应混合物在80℃下加热6h，冷却至室温并且将溶剂蒸发。将残余物溶解于THF(95mL)中并且冷却至0℃。加入(1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羟基甲基)环戊醇(1.21g，9.25mmol)和DIPEA(10.8mL，62.0mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱法(于EtOAc中的0-15％MeOH)纯化粗制化合物，之后通过硅胶色谱法(于DCM中的0-20％MeOH)进一步纯化，提供(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基氨基)环戊-1-醇(375mg，16％)。LCMS(FA)：m/z＝250.1(M+H)。

步骤2：(1S，2S，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-(吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基氨基)环戊醇，中间体73

从无水吡啶(3×20mL)浓缩(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基氨基)环戊-1-醇(580mg，2.33mmol)。加入吡啶(19.4mL)并且使反应混合物冷却至0℃。逐份加入DMTr-Cl(756mg，2.21mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌20min，接着在室温下过夜。加入甲醇(10mL)，并且将反应混合物搅拌10min。将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-6％MeOH)纯化粗制化合物，提供(1S，2S，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-(吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基氨基)环戊醇(827mg，64％)。LCMS(FA)：m/z＝550.2(M-H)。

实施例37

(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[甲基(1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊醇，中间体76

步骤1：N-((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)-4-氯-1，3，5-三嗪-2-胺，中间体75

将2，4-二氯-1，3，5-三嗪(9.68g，64.6mmol)和DIPEA(12.8g，99.4mmol)于THF(200mL)中的溶液冷却至0℃并且缓慢加入于THF(200mL)中的(1R，3R，4S)-3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}环戊-1-胺(20.0g，49.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。用水(500mL)稀释反应混合物并且用DCM(100mL×3)萃取，接着用盐水洗涤，干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝20∶1至15∶1)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物(11.7g，45.7％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.10-8.36(m，1H)，5.89-6.18(m，1H)，4.37-4.55(m，1H)，4.24(quin，J＝4.7Hz，1H)，3.46-3.71(m，2H)，2.24-2.39(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，1.70(dq，J＝12.6，6.1Hz，1H)，1.21-1.31(m，1H)，0.96(m，21H)，0.82(s，9H)，-0.02-0.03(m，6H)。

步骤2：N-((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)-1，3，5-三嗪-2-胺

将N-((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)-4-氯-1，3，5-三嗪-2-胺(11.7g，22.7mmol)和TEA(4.59g，45.4mmol)溶解于MeOH(120mL)中并且加入10wt.％Pd/C(4.82g，4.54mmol)。将混合物在H₂(15psi)下在室温下搅拌1h。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩。通过硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝100∶1至50∶1)纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物(8.0g，73.3％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，5.82(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.48-4.62(m，1H)，4.33(q，J＝4.7Hz，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.59(dd，J＝10.3，4.5Hz，1H，)2.41(dt，J＝13.2，8.5Hz，1H)，2.01-2.20(m，2H)，1.78(dt，J＝12.9，6.34Hz，1H)，1.33(dt，J＝13.3，6.5Hz，1H)，1.02-1.08(m，21H)，0.90-0.95(m，9H)，0.09(m，6H)。

步骤3：N-((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)-N-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺

在0℃下向N-((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)-1，3，5-三嗪-2-胺(8.0g，16.6mmol)于DMF(80ml)中的溶液分多次加入60％NaH(995mg，24.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下加入MeI(0.925mL，14.9mmol)，接着将反应混合物在0℃下搅拌20min。加入冰冷却水(100mL)并且用EtOAc(3×100mL)萃取反应混合物。用盐水(100mL×4)洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/PE)纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物(7.0g，85％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.50(br d，J＝3.5Hz，2H)，5.48(quin，J＝8.9Hz，1H)，4.25-4.35(m，1H)，3.54-3.74(m，2H)，3.00(s，3H)，1.97-2.13(m，2H)，1.79-1.94(m，2H)，1.47-1.57(m，1H)，1.04-1.09(m，21H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)。

步骤4：(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(甲基(1，3，5-三嗪-2-基)氨基)环戊-1-醇

将N-((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)-N-甲基-1，3，5-三嗪-2-胺(7.0g，14.1mmol)于4M HCl/甲醇(100ml)中的溶液在氮气气氛下在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且通过硅胶色谱法用(EtOAc/MeOH＝100/1至10∶1)洗脱来纯化残余物，提供呈无色油状物的标题化合物(2.05g，64.8％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.52(s，2H)，5.25-5.40(m，1H)，4.65(d，J＝4.2Hz，1H)，4.55(t，J＝5.2Hz，1H)，3.92(dq，J＝6.8，3.4Hz，1H)，3.34-3.49(m，2H)，2.93(s，3H)，1.78-1.93(m，3H)，1.55-1.67(m，1H)，1.36(m，1H)。

步骤5：(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[甲基(1，3，5-三嗪-2-基)氨基]环戊醇，中间体76

向(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-(甲基(1，3，5-三嗪-2-基)氨基)环戊-1-醇(2.0g，8.91mmol)和TEA(1.34g，13.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液加入DMTr-Cl(3.89g，11.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩。通过快速柱色谱法用20％至60％EtOAc/PE洗脱来纯化粗制残余物，提供呈黄色固体的标题化合物(与相同规模的另一批合并，2.0g，21％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.50(br s，2H)，7.37-7.44(m，2H)，7.27-7.34(m，6H)，7.19-7.25(m，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，4H)，5.41-5.52(m，1H)，4.09-4.17(m，1H)，3.80(s，6H)，3.38(dd，J＝9.00，5.0Hz，1H)，3.09(t，J＝8.6Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.55(br d，J＝4.0Hz，1H)，2.13-2.24(m，1H)，1.89-2.09(m，3H)，1.29-1.40(m，1H)。

实施例38

(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊醇，中间体78

步骤1：[(1R，2S，4R)-4-[(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲醇

将中间体75(4.50g，8.73mmol)溶解于乙醇(45mL)中并且使反应混合物冷却至0℃。加入HCl(12M，1mL)于乙醇(15mL)中的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。加入TEA(6mL)并且将溶剂蒸发。通过硅胶色谱法(10％-50％EtOAc/PE)纯化粗制化合物，提供[(1R，2S，4R)-4-[(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲醇(3.30g，94％)。¹H NMRCDCl₃)δ8.44-8.25(m，1H)，6.22(br d，J＝7.1Hz，1H)，4.64-4.53(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，3.83-3.66(m，2H)，2.52-2.41(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.72(br s，1H)，1.44-1.35(m，1H)，1.30-1.23(m，1H)，1.12-1.02(m，18H)。

步骤2：[(1R，2S，4R)-4-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲醇

将[(1R，2S，4R)-4-[(4-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲醇(3.30g，8.22mmol)溶解于甲醇(15mL)和TEA(997mg，9.86mmol)中。加入10％碳载钯(84mg，0.822mmol)，并且将反应混合物在氢气(15psi)下在室温下搅拌1h。将反应混合物过滤并且将滤液蒸发。通过硅胶色谱法(20∶1至2∶1EtOAc/PE)纯化粗制化合物，提供[(1R，2S，4R)-4-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲醇(3.00g，95％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.58(s，1H)，8.46(s，1H)，5.93(br d，J＝7.7Hz，1H)，4.56(qd，J＝7.0，14.0Hz，1H)，4.36(q，J＝5.5Hz，1H)，3.81-3.67(m，2H)，2.47(td，J＝8.5，13.5Hz，1H)，2.23-2.14(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.79(t，J＝4.2Hz，1H)，1.59(s，2H)，1.36(td，J＝6.6，13.4Hz，1H)，1.07(s，18H)。

步骤3和步骤4：(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊醇，中间体78

标题化合物是由[(1R，2S，4R)-4-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)-2-三异丙基甲硅烷基氧基-环戊基]甲醇遵循实施例6步骤2和步骤3中所阐述的程序来制备。¹H NMR(CDCl₃)δ8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.27-7.33(m，6H)，7.18-7.25(m，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，4H)，5.40(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.48-4.57(m，1H)，4.14(q，J＝6.4Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.34(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，3.05(t，J＝8.6Hz，1H)，2.32-2.42(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，1.84(dt，J＝13.7，7.0Hz，1H)，1.08-1.17(m，1H)。

实施例38A

下文所列示的化合物如实施例38中所阐述，遵循步骤1、步骤3和步骤4，用下表中所示的起始物质取代中间体75来制备。

实施例39

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-19a、I-19b

步骤1：N-{9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，或

N-{9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体124a和中间体124b

将中间体62a(120mg，0.138mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，在真空下干燥10min并且在氩气气氛下溶解于吡啶(5.00mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(92.6mg，0.482mmol)，并且将反应混合物搅拌45min。加入水(0.087mL，4.82mmol)和碘(45.5mg，0.180mmol)，并且在室温下继续搅拌10min。加入于水(0.5mL)中的硫代硫酸钠(29.2mg，0.179mmol)，并且在室温下继续搅拌15min。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩。从甲苯(15mL)浓缩残余物，接着在真空下干燥15min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制化合物，提供中间体124a(90mg，75％)。LCMS(AA)：m/z＝870.3(M+H)。

将中间体62b(125mg，0.143mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，在真空下干燥10min并且在氩气气氛下溶解于吡啶(5.00mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(96.5mg，0.502mmol)，并且将反应混合物搅拌45min。加入水(0.0904mL，5.02mmol)和碘(47.4mg，0.186mmol)，并且在室温下继续搅拌10min。加入于水(0.5mL)中的硫代硫酸钠(30.4mg，0.186mmol)，并且在室温下继续搅拌15min。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩。从甲苯(15mL)浓缩残余物，接着在真空下干燥15min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-80％MeOH)纯化粗制化合物，提供中间体124b(82mg，66％)。LCMS(AA)：m/z＝870.3(M+H)。

步骤2：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体125a或中间体125b

将中间体124a(90mg，0.1035mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，3.10mL，24.9mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-60％MeOH)纯化粗制化合物，提供中间体125a(62mg，80％)。LCMS(AA)：m/z＝747.2(M+H)。

将中间体124b(80mg，0.0920mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，2.76mL，22.2mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-60％MeOH)纯化粗制化合物，提供中间体125b(60mg，87％)。LCMS(AA)：m/z＝747.2(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-19a或I-19b

于聚丙烯管中将中间体125a(60mg，0.0804mmol)溶解于吡啶(0.402mL，4.97mmol)中并且加入三乙胺三氢氟酸盐(0.0668mL，0.402mmol)，之后加入TEA(1.00mL，7.10mmol)。将反应混合物密封并且在室温下搅拌过夜。用水(2.0mL)稀释反应混合物。接着加入于水(2.00mL)中的CaCl₂(111mg，0.964mmol)。将白色浑浊混合物在室温下搅拌1.5h。通过硅藻土过滤悬浮液并且将硅藻土用水(5×5mL)洗涤。将澄清水性滤液浓缩为固体残余物并且在真空下干燥30min。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-10％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-19a(38mg，57％)。LCMS(AA)：m/z＝633.2(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.49(br s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(br s，1H)，6.60(br s，1H)，6.04(d，J＝8.3Hz，1H)，5.57-5.47(m，1H)，4.70(d，J＝4.2Hz，2H)，4.43(br d，J＝2.4Hz，2H)，4.27-4.15(m，2H)，4.05-3.98(m，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.20(q，J＝7.3Hz，10H)，2.52-2.42(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，1.45-1.36(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，15H)；³¹P NMR(D₂O)δ53.02(s，1P)，-0.79(s，1P)。

于聚丙烯管中将中间体125b(60mg，0.0804mmol)溶解于吡啶(0.402mL，4.97mmol)中并且加入三乙胺三氢氟酸盐(0.0668mL，0.402mmol)，之后加入TEA(1.00mL，7.10mmol)。将反应混合物密封并且在50℃下搅拌8h。使反应混合物冷却至室温并且用水(2.0mL)稀释。加入于水(2.00mL)中的CaCl₂(111mg，0.964mmol)。将白色浑浊混合物在室温下搅拌1.5h。通过硅藻土过滤悬浮液并且将硅藻土用水(5×5mL)洗涤。将澄清水性滤液浓缩为固体残余物并且在真空下干燥30min。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-10％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-19b(22mg，33％)。LCMS(AA)：m/z＝633.2(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.93(br d，J＝5.7Hz，1H)，6.62(br d，J＝6.0Hz，1H)，5.99(d，J＝8.4Hz，1H)，5.48(ddd，J＝4.0，8.3，12.7Hz，1H)，4.86-4.80(m，1H)，4.57(d，J＝4.2Hz，1H)，4.47-4.36(m，2H)，4.20-4.11(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)，3.15(q，J＝7.3Hz，10H)，2.52-2.38(m，2H)，2.32-2.10(m，2H)，1.34-1.26(m，1H)，1.23(t，J＝7.3Hz，15H)³¹P NMR(D₂O)δ57.47(s，1P)，-0.86(s，1P)。

实施例40

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-18

步骤1：[(1S，2R，4R)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)-2-[2-(2-甲基丙酰基氨基)-6-氧代基-1H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基]氧基-(2-氰基乙氧基)磷酰基]氧基甲基]-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸

中间体23TEA盐是由中间体30使用实施例47的步骤4和步骤5来制备。

[(1S，2R，4R)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)-2-[2-(2-甲基丙酰基氨基)-6-氧代基-1H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基]氧基-(2-氰基乙氧基)磷酰基]氧基甲基]-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸(中间体126)是由中间体23-TEA盐和N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺如实施例14步骤1中所阐述来制备。LCMS(AA)：m/z＝856.3(M+H)。

步骤2：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-18

标题化合物是使用实施例31步骤2-4中所阐述的程序由[(1S，2R，4R)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)-2-[2-(2-甲基丙酰基氨基)-6-氧代基-1H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基]氧基-(2-氰基乙氧基)磷酰基]氧基甲基]-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸(中间体126)来制备。观察到单一非对映异构体并且在步骤2中分离。LCMS(AA)：m/z＝633.2(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.48(br s，1H)，8.04-7.96(m，2H)，6.53(br s，1H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，5.45(dt，J＝4.2，8.6Hz，1H)，4.98(quin，J＝6.7Hz，1H)，4.63(d，J＝3.9Hz，1H)，4.48(br s，1H)，4.45-4.36(m，2H)，4.17-4.10(m，1H)，3.99(br d，J＝10.3Hz，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.20(q，J＝7.3Hz，11H)，2.51-2.40(m，2H)，2.39-2.22(m，2H)，1.50-1.41(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，16H)；³¹P NMR(D₂O)δ＝51.83(s，1P)，-3.21(s，1P)。

实施例41

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-10-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-10-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-21

步骤1：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(2-氰基乙氧基)({(2R，3S，4R，5R)-4-氟-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，中间体129

标题化合物是由中间体99和中间体83遵循实施例14步骤1中所阐述的程序来制备，以提供中间体129LCMS(AA)：m/z＝762.2(M+H)。

步骤2：N-{9-[(2S，5R，7R，8S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，或

N-{9-[(2R，5R，7R，8S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体130

标题化合物是由中间体129遵循实施例52步骤2中所阐述的程序来制备，以提供中间体130。观察到单一异构体并且分离。LCMS(AA)：m/z＝776.2(M+H)。

步骤3：N-{9-[(2S，5R，7R，8S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-10-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，或

N-{9-[(2R，5R，7R，8S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-10-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体131

将中间体130(44.0mg，0.057mmol)于ACN(0.50mL)中的溶液冷却至0℃并且加入叔丁基胺(8.30mg，0.012mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2.5h，接着使其升温至室温并且搅拌18h。将反应混合物浓缩并且通过反相快速柱色谱法(于碳酸氢铵水溶液(5mM)中的10％-100％ACN)进行纯化，提供呈白色固体的中间体131(5.4mg，13％)。LCMS(AA)：m/z＝723.1(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-10-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-10-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮I-21

在氮气气氛下将中间体131(5.40mg，0.007mmol)溶解于甲胺(33％于乙醇中，0.093mL，0.747mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌90min。将反应混合物浓缩，接着溶解于三乙基铵缓冲液中并且浓缩(3×5mL)。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-15％ACN)纯化粗制化合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-21(3.3mg，59％)。LCMS(AA)：m/z＝653.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.61-8.73(m，1H)，8.05-8.17(m，1H)，7.96(s，1H)，6.57-6.72(m，1H)，6.07(d，J＝8.6Hz，1H)，5.62(dtd，J＝27.0，9.1，3.3Hz，1H)，5.45(dd，J＝53.6，3.3Hz，1H)，5.19(dd，J＝51.6，3.2Hz，1H)，4.76-4.96(m，2H)，4.53(ddd，J＝11.5，6.6，3.2Hz，2H)，4.09-4.18(m，1H)，3.95-4.08(m，2H)，3.20(d，J＝7.3Hz，6H)，2.53-2.67(m，2H)，1.62-1.74(m，1H)，1.28(t，I＝7.3Hz，9H)。³¹P NMR(D₂O)δ：54.62(s，1P)，-1.59(s，1P)。

实施例42

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-20a和I-20b

步骤1：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯或

(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，中间体132a和中间体132b

标题化合物是遵循实施例31步骤1中所阐述的程序，用中间体83取代中间体23来制备，提供作为第一洗脱峰的中间体132a，LCMS(AA)：m/z＝890.3(M+H)和作为第二洗脱峰的中间体132b，LCMS(AA)：m/z＝890.3(M+H)。

步骤2-4：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-20a

标题化合物是由中间体132a遵循实施例31步骤2-4中所阐述的程序来制备。LCMS(AA)：m/z＝667.0(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.41(s，1H)，7.99(br d，J＝6.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.34(br s，1H)，5.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.58(ddd，J＝4.2，8.5，10.4Hz，1H)，5.19-5.03(m，1H)，4.96-4.81(m，1H)，4.60(d，J＝3.9Hz，1H)，4.44-4.37(m，2H)，4.32-4.23(m，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.14(q，J＝7.3Hz，12H)，2.62-2.49(m，2H)，1.60-1.51(m，1H)，1.22(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ＝54.45(s，1P)，52.40(s，1P)。

步骤2-4：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-20b

标题化合物是由中间体132b遵循实施例31步骤2-4中所阐述的程序来制备。LCMS(AA)：m/z＝667.0(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.47(s，1H)，7.92(br d，J＝6.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，6.54(br d，J＝6.4Hz，1H)，5.93(d，J＝8.2Hz，1H)，5.62(ddd，J＝4.0，8.4，12.3Hz，1H)，5.19(d，J＝52.7Hz，1H)，5.04-4.89(m，1H)，4.57(d，J＝3.9Hz，1H)，4.45-4.33(m，3H)，4.12-4.06(m，1H)，4.03-3.89(m，2H)，3.13(q，J＝7.3Hz，12H)，2.70-2.50(m，2H)，1.57(brd，J＝15.2Hz，1H)，1.21(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ54.51(s，1P)。

实施例43

2-氨基-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，I-31a和I-31b

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体135

将中间体6(598mg，2.06mmol)和中间体114(1.83g，2.30mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(7.52mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(801mg，6.15mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×6mL)，将残余物溶解于ACN(3.42mL)中并且在氩气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。将((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(505mg，2.46mmol)加入至反应混合物，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-80％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体135(206mg，10％)。LCMS(FA)：m/z＝1000.4(M+H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[2-(异丁酰基氨基)-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[2-(异丁酰基氨基)-4-氧代基-3，4-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体136

将中间体135(204mg，0.20mmol)溶于THF(2.3mL)和水(0.57mL)中并且冷却至0℃。逐滴加入TFA(0.57mL，7.50mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌2h。逐份加入碳酸氢钠(930mg，11.0mmol)，之后加入水和EtOAc。使反应混合物升温至室温并且萃取至EtOAc中。用盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-60％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体136(155mg，75％)。LCMS(FA)：m/z＝1018.4(M+H)。

步骤3：N-{7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-4-氧代基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-4-氧代基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-4-氧代基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-4-氧代基-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体137

从无水吡啶(3×5mL)浓缩中间体136(154mg，0.15mmol)，在真空下干燥10min并且在氩气气氛下溶解于吡啶(3.03mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(97.7mg，0.53mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.10mL)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(37.7mg，0.18mmol)，接着在室温下继续搅拌1h。加入另一份3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(36.3mg，36.0μmol)并且继续搅拌10min。将反应混合物浓缩并且从甲苯浓缩。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-40％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的略微不纯的中间体137(204mg)。LCMS(FA)：m/z＝1032.3(M+H)。

步骤4：2-氨基-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，中间体138a和138b

将中间体137(216mg，0.21mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，10.4mL，83.7mmol)中，并且将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制化合物，提供作为第二洗脱峰的中间体138a(67mg，34％)。LCMS(AA)：m/z＝909.4(M+H)和作为第三洗脱峰的中间体138b(22mg，11％)。LCMS(AA)：m/z＝909.4(M+H)。

步骤5：2-氨基-7-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮或

2-氨基-7-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮，I-31a

于丙烯管中将中间体138a(67.0mg，0.07mmol)悬浮于吡啶(0.37mL)和TEA(0.92mL)中。加入三乙胺三氢氟酸盐(0.06mL，0.37mmol)并将管密封，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并且加入水(1.38mL)，之后逐滴加入氯化钙(170mg，1.47mmol)于水(1.38mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min，接着通过硅藻土过滤并且用水(5×3mL)冲洗硅藻土。将滤液浓缩，获得白色固体。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-15％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐的I-31a(37mg，56％)。LCMS(AA)：m/z＝648.9(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.69(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.31(d，J＝3.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.0，6.0Hz，1H)，6.55(d，J＝3.7Hz，1H)，6.20(d，J＝8.6Hz，1H)，5.53-5.47(m，1H)，5.33-5.25(m，1H)，5.13-5.06(m，1H)，4.59(d，J＝4.4Hz，1H)，4.40(br s，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.14-4.01(m，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.20(q，J＝7.3Hz，12H)，2.58-2.48(m，4H)，1.67-1.57(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ58.48(s，1P)，54.33(s，1P)。

实施例43A

下文所列示的化合物(I-31b)如实施例43中所阐述以步骤5开始，用下表中所示的起始物质取代中间体138a来制备。

实施例44

3-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，I-37a、I-37b和I-37c

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基){[(6aR，8R，9S，9aR)-2，2，4，4-四异丙基-8-(7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)六氢环戊[f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基){[(6aR，8R，9S，9aR)-2，2，4，4-四异丙基-8-(7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)六氢环戊[f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体139

将中间体6(350mg，1.28mmol)和中间体116(1.10g，1.55mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(4.78mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(510mg，3.92mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×5mL)，将残余物溶解于ACN(2.18mL)中并且在氩气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌40min。将((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(321mg，1.56mmol)加入至反应混合物，并且在室温下继续搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-75％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体139(904mg，77％)。LCMS(FA)：m/z＝915.4(M+H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基){[(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-2-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-5-(7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)环戊基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基){[(1S，2R，3R，5R)-3-(羟基甲基)-2-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-5-(7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)环戊基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体140

将中间体139(903mg，0.99mmol)溶于THF(9.03mL)和水(2.05mL)中并且冷却至0℃。逐滴加入TFA(2.05mL，27.1mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌2.5h。逐份加入碳酸氢钠(3.12g，37.1mmol)，之后加入水。将混合物搅拌5min，接着使其升温至室温并且萃取至EtOAc中。用盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体140(580mg，63％)。LCMS(FA)：m/z＝933.3(M+H)。

步骤3：3-{[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-7-(7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈或

3-{[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-7-(7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈或

3-{[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-7-(7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈或

3-{[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-7-(7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-10-基]氧基}丙腈，中间体141a、141b和141c

在-35℃下将氯磷酸二苯酯(2.77mL，13.3mmol)加入至吡啶(36.7mL)。从无水吡啶(2×5mL)浓缩中间体140(550mg，0.59mmol)，溶于DCM(14.7mL)和吡啶(7.33mL)中并且经20min加入至反应混合物。将反应混合物在-35℃下搅拌40min。在-30℃下加入3H-1，2-苯并二硫杂环戊烯-3-酮(220mg，1.31mmol)和水(0.29mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在0℃下加入于水中的硫代硫酸钠(2.93mg，18.0mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌5min。通过蒸发去除挥发性溶剂并且通过反相快速柱色谱法(于碳酸氢铵水溶液(5mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制化合物，提供作为第一洗脱的略微不纯产物的中间体141a(90mg，16％)、作为第二洗脱的非对映异构体混合物的中间体141b(一个主要和一个次要，60mg，11％)和作为第三洗脱的略微不纯产物的中间体141c(181mg，32％)。LCMS(FA)：m/z＝947.3(M+H)。

步骤4：3-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，中间体142a

在氮气气氛下将中间体141a(110mg，0.12mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，1.31mL，10.5mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过反相快速柱色谱法(于碳酸氢铵水溶液(5mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体142a(42mg，40％)。LCMS(AA)：m/z＝894.2(M+H)。

步骤5：3-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮中间体142b

以与中间体141a相同的方式处理中间体142a。通过反相快速柱色谱法(于碳酸氢铵水溶液(5mM)中的10％-100％ACN)进行纯化，提供作为第二洗脱峰的中间体142b。LCMS(AA)：m/z＝894.2(M+H)。

步骤6：3-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，中间体142c

以与中间体141a相同的方式处理中间体141c。通过反相快速柱色谱法(于碳酸氢铵水溶液(5mM)中的10％-100％ACN)进行纯化，提供作为第二洗脱峰的中间体142c。LCMS(AA)：m/z＝894.2(M+H)。

步骤7：3-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

3-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，I-37a、I-37b和I-37c

下文所列示的化合物如实施例43中所阐述以步骤5开始，用下表中所示的起始物质取代中间体138a来制备。

实施例45

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15R，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15R，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15R，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15R，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-35a、I-35b、I-35c和I-35d

步骤1：(1R，2R，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯和

(1R，2R，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，中间体143a和143b

将(1R，2R，3R，5R)-氢膦酸2-氟-5-(羟基甲基)-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯(中间体81)(447mg，1.53mmol)和N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(1.79g，1.84mmol)合并，并且溶解于无水乙腈中并浓缩至干燥(3×20mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(6.11mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(652mg，5.01mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，接着溶解于ACN(2.78mL)中并且在氩气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌40min。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(410mg，2.00mmol)，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。将残余物溶解于乙酸(6.62mL，115mmol)和水(1.65mL)中，并且在室温下搅拌30min。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩。从甲苯(2×15mL)浓缩残余物，接着在真空下干燥10min。通过硅胶色谱法(于DCM中的25％-45％MeOH、于DCM中的0-40％MeOH和于DCM中的25％-40％MeOH)将粗制化合物纯化3次，提供在第一洗脱峰中的中间体143a(310mg，39％)和在第二洗脱峰中的中间体143b(350mg，44％)。LCMS(AA)：m/z＝890.3(M+H)。

步骤2：N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15R，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15R，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15R，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15R，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体144a、144b、144c和144d

在-30℃下将氯磷酸二苯酯(0.70mL，3.37mmol)加入至吡啶(12.0mL)。将中间体143a(150mg，0.17mmol)于DCM(8.00mL)和吡啶(2.00mL)中的溶液加入至反应混合物。将反应混合物在-35℃下搅拌40min。在-30℃下加入3H-1，2-苯并二硫杂环戊烯-3-酮(56.7mg，0.34mmol)和水(0.12mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在0℃下加入于水中的硫代硫酸钠(675mg，0.41mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌5min。通过蒸发去除挥发性溶剂并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-90％MeOH和于DCM中的0-25％MeOH)将残余物纯化两次，之后进行反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-65％ACN)，提供作为第一洗脱峰中的不纯混合物的中间体144a(50mg，33％)，和作为第二洗脱峰的中间体144b(103mg，68％)。LCMS(AA)：m/z＝904.2(M+H)。

以与上文程序类似的方式处理来自步骤1的中间体143b(343mg，0.39mmol)，提供作为第一洗脱峰的中间体144c(180mg，52％)和作为第二洗脱峰的中间体144d(10mg，2.9％)。

步骤3：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15R，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-15-氟-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15R，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-15-氟-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15R，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-15-氟-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15R，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-15-氟-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体145a

在氮气气氛下将中间体144a(100mg，0.11mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，3.32mL，26.7mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-45％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体145a(48mg，67％)。LCMS(AA)：m/z＝781.2(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15R，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15R，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15R，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15R，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-35a

于聚丙烯管中，将中间体145a(58mg，0.07mmol)悬浮于吡啶(0.45mL)中。加入三乙胺三氢氟酸盐(45.0μL，0.27mmol)，之后加入TEA(0.67mL)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温并且加入水(1.30mL)，之后逐滴加入氯化钙(238mg，2.06mmol)于水(1.00mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min，接着通过硅藻土过滤并且用水(5×5mL)冲洗硅藻土。将滤液浓缩，获得白色固体。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-10％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-35a(6.48mg，10％)。LCMS(AA)：m/z＝667.2(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.61(s，1H)，8.40(s，1H)，8.06-7.97(m，1H)，6.85-6.73(m，1H)，6.05(d，J＝8.4Hz，1H)，5.42-5.25(m，2H)，4.87-4.79(m，1H)，4.71(d，J＝4.0Hz，2H)，4.46-4.42(m，1H)，4.27-4.06(m，3H)，3.85(q，J＝9.3Hz，1H)，3.17(q，J＝7.3Hz，12H)，2.65-2.53(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，1.61-1.55(m，1H)1.24(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ54.63(s，1P)，52.99(s，1P)。

实施例45A

下文所列示的化合物如实施例45中所阐述以步骤3开始，用下表中所示的起始物质取代中间体144a来制备。

实施例46

5-氨基-3-[(2S，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2S，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，I-25a和I-25b

步骤1：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-({(1R，2R，4S)4-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2-[5-(异丁酰基氨基)-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯和

(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-({(1R，2R，4S)-4-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2-[5-(异丁酰基氨基)-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，中间体146a和146b

将[(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸N，N-二乙基乙胺盐(中间体83)(420mg，1.07mmol)和中间体98(1.20g，1.40mmol)合并，溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×20mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(3.70mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(348mg，2.68mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，接着溶解于ACN(1.80mL)中并且在氮气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(264mg，1.28mmol)，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物蒸发。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-100％ACN)纯化粗制化合物，得到作为第一洗脱峰的中间体146a(260mg，23％)和作为第二洗脱峰的中间体146b(250mg，22％)。LCMS(AA)：m/z＝1061.1(M-H)。

步骤2：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(1R，2R，4S)-4-(羟基甲基)-2-[5-(异丁酰基氨基)-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯或

(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(1R，2R，4S)-4-(羟基甲基)-2-[5-(异丁酰基氨基)-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]环戊基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯(中间体147a和147b)

将中间体146a(260mg，0.25mmol)溶解于乙酸(4.46mL)和水(1.12mL)中，并且在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发并且从甲苯(3×)浓缩残余物。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-45％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体147a(140mg，75％)LCMS(AA)：m/z＝759.0(M+H)。

以与上文相同的方式处理中间体146b，提供中间体147b LCMS(AA)：m/z＝759.0(M+H)。

步骤3：N-{3-[(2S，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR)-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{3-[(2S，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR)-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{3-[(2R，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR)-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{3-[(2R，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR)-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酰胺(中间体148a和148b)

将中间体147a(140mg，0.19mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×约5mL)，在真空下干燥10min，接着在氮气气氛下溶解于吡啶(2.66mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(124mg，0.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入水(0.12mL)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮(47.0mg，0.28mmol)，并且将反应混合物在氮气下在室温下搅拌2.5h。加入甲苯并且将混合物浓缩，接着从甲苯(3×25mL)浓缩。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-50％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体148a(40mg，28％)。LCMS(AA)：m/z＝773.0(M+H)。

将中间体147b(100mg，0.13mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×约2mL)，在真空下干燥10min，接着在氮气气氛下溶解于吡啶(1.90mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(88.7mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入水(83.0μL，4.61mmol)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(40.0mg，0.20mmol)，并且将反应混合物在氮气下在室温下搅拌2.5h。加入甲苯并且将混合物浓缩，接着从甲苯(3×25mL)浓缩。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-50％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体148b(90mg，88％)。LCMS(AA)：m/z＝773.0(M+H)。

步骤4：5-氨基-3-[(2S，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2S，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5S，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊[d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5S，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-4H-5，8-桥亚甲基环戊d][1，3，7，9，2，8]四氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，I-25a和I-25b

将中间体148a(30mg，39.0μmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，1.16mL，9.32mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌90min。将反应混合物浓缩并且加入含有1％ACN的10mM三乙基乙酸铵(50mL)并蒸发(2×)。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-12％ACN)纯化粗制化合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-25a(12mg，35％)。LCMS(AA)：m/z＝650.0(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.37(s，1H)，7.92(br d，J＝5.7Hz，1H)，6.44(brd，J＝6.6Hz，1H)，5.29-5.19(m，1H)，5.04(dd，J＝3.9，49.5Hz，1H)，4.95-4.88(m，1H)，4.81-4.69(m，2H)，4.34-4.22(m，1H)，4.14(ddd，J＝3.4，7.4，10.3Hz，1H)，3.92(br s，2H)，3.80(dt，J＝4.6，9.7Hz，1H)，3.05(q，J＝7.3Hz，10H)，2.45-2.34(m，3H)，2.21-1.98(m，3H)，1.56-1.45(m，1H)，1.13(t，J＝7.3Hz，15H)；³¹P NMR(D₂O)δ54.62(s，1P)，51.97(s，1P)。

以与上文程序类似的方式处理中间体148b，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-25b。LCMS(AA)：m/z＝650.0(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.44(s，1H)，7.92(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.58(d，J＝6.1Hz，1H)，5.44(td，J＝8.3，16.4Hz，1H)，5.21-4.85(m，4H)，4.40-4.31(m，1H)，4.15-4.01(m，3H)，3.99-3.90(m，2H)，3.13(q，J＝7.3Hz，12H)，2.68-2.56(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.08(m，3H)，1.60-1.51(m，1H)，1.20(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ54.56(s，1P)，53.85(s，1P)。

实施例47

[(1R，2R，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸，中间体81

步骤1：(1R，2R，3R，5R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(羟基甲基)环戊-1-醇

将4，6-二氯嘧啶(1.13g，7.56mmol)溶解于NMP(7.77mL)和DIPEA(3.30mL，18.9mmol)中。加入(1R，2R，3R，5R)-3-氨基-2-氟-5-(羟基甲基)环戊-1-醇盐酸盐(中间体80，1.17g，6.30mmol)。将反应混合物在微波辐射下在150℃下加热1h。用EtOAc稀释反应混合物并且浓缩，提供(1R，2R，3R，5R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(羟基甲基)环戊-1-醇，其不经进一步纯化即使用。

步骤2：(1R，2R，3R，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-氟环戊-1-醇

从无水甲苯(3×约15mL)浓缩(1R，2R，3R，5R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(羟基甲基)环戊-1-醇(1.60g，6.11mmol)。加入吡啶(16mL)并且逐份加入DMTr-Cl(2.97g，8.78mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2天。将溶剂蒸发并且将残余物在饱和NaHCO₃与EtOAc之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-5％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈黄色油状物的(1R，2R，3R，5R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(羟基甲基)环戊-1-醇(3.72g，92％)。LCMS(FA)：m/z＝564.2(M+H)。

步骤3：(1R，2R，3R，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊-1-醇

将(1R，2R，3R，5R)-3-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-5-(羟基甲基)环戊-1-醇(3.70g，6.56mmol)溶解于甲醇(50mL)中。加入氢氧化钯(20％于碳上，138mg，0.20mmol)，之后加入TEA(2.74mL，19.7mmol)。将混合物在40psi氢气下搅拌2h。加入钯(10％于碳上，500mg)，并且将混合物在40psi氢气下再搅拌一小时。将反应混合物过滤并且将滤液蒸发，提供粗制(1R，2R，3R，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊-1-醇，其不经进一步纯化即使用。LCMS(FA)：m/z＝530.2(M+H)。

步骤4：[(1R，2R，3R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸

向(1R，2R，3R，5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊-1-醇(3.50g，6.61mmol)于吡啶(23.0mL)中的溶液加入亚磷酸二苯酯(2.55mL，13.3mmol)。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌30min。加入TEA(4.6mL，33.1mmol)，并且将反应混合物搅拌5min，之后加入水(79.7mL)。继续搅拌10min。用EtOAc和盐水稀释反应混合物并且萃取。接着用EtOAc(2×)萃取水相。用水、盐水洗涤合并的有机相，使用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的[(1R，2R，3R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸(1.36g，35％)。LCMS(FA)：m/z＝594.2(M+H)。

步骤5：[(1R，2R，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸，中间体81

向[(1R，2R，3R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸N，N-二乙基乙胺盐(1.30g，1.87mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液加入水(0.17mL)和DCA(0.72mL，8.78mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入三乙基硅烷(15.0mL，91.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，接着将溶剂蒸发。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-90％MeOH)纯化粗制化合物，提供[(1R，2R，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸(485mg，82％)。LCMS(FA)：m/z＝292.1(M+H)；¹H NMR(利用D₂O的DMSO-d₆)δ8.72(s，1H)，8.09(br d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(s，0.5H)，6.79(br d，J＝6.72Hz，1H)，5.88(s，0.5H)，4.82-5.06(m，1H)，4.48-4.69(m，1H)，4.22-4.41(m，1H)，3.39-3.50(m，2H)，2.09-2.19(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.51(br d，J＝11.0Hz，1H)；³¹P NMR(DMSO-d₆)δ2.64(s，1P)。

实施例47A

下文所列示的化合物如实施例47中所阐述以步骤1开始，用下表中所示的起始物质取代中间体80来制备。

*如实施例47步骤5中所阐述进行DMTr去保护，用AcOH取代DCA。

实施例47B

[(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊氧基]次磷酸N，N-二乙基乙胺盐，中间体155

步骤1：(1R，2S，3R，5R)-3-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-氟-5-(羟基甲基)环戊醇

将氰尿酰氯(6.45g，35.0mmol)溶解于THF(2.0L)中并且冷却至-78℃。向此溶液逐滴加入[(1R，2S，3R，4R)-2-氟-3-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]氯化铵(中间体82，3.25g，17.5mmol)溶解于DMSO(12mL)和DIPEA(9.15mL，52.5mmol)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌4h。通过加入于二噁烷中的4M HCl(17.5mL，70mmol)使反应混合物淬灭并且缓慢升温至室温。将反应混合物浓缩至干燥并且通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-100％ACN)纯化残余物，提供(1R，2S，3R，5R)-3-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-氟-5-(羟基甲基)环戊醇(3.87g，75％)。LCMS(AA)：m/z＝297.0(M+H)。

步骤2：(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊醇

将(1R，2S，3R，5R)-3-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2-氟-5-(羟基甲基)环戊醇(3.87g，13.0mmol)和乙酸钠(3.21g，39.0mmol)溶解于乙醇(80mL)中。加入钯(10％于碳上，690mg，0.65mmol)，并且将混合物在50psi氢气下搅拌3h。将反应混合物过滤并且将滤液蒸发至干燥。通过硅胶色谱法(于EtOAc中的0-50％MeOH)纯化粗产物，提供(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊醇(2.63g，89％)。LCMS(AA)：m/z＝229.1(M+H)。

步骤3：(1R，2S，3R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊醇

标题化合物是由(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊醇(2.62g，11.5mmol)遵循实施例47步骤2中所阐述的程序在室温下搅拌2h来制备。通过硅胶色谱法(于己烷中的0-100％EtOAc)进行纯化，提供(1R，2S，3R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊醇(4.79g，79％)。LCMS(AA)：m/z＝531.2(M+H)。

步骤4：[(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊氧基]次磷酸

向冷却至0℃的(1R，2S，3R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊醇(4.78g，9.0mmol)于吡啶(80.0mL)中的溶液加入亚磷酸二苯酯(3.46mL，18.0mmol)。使反应混合物升温至室温并且在氩气下搅拌2h。接着使溶液冷却至0℃并且加入水(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干燥并且从无水甲苯(2×15mL)浓缩残余物。接着将所得残余物溶解于水(5.5mL)和AcOH(21mL)中并且在室温下搅拌2h。接着将溶液浓缩至干燥并且将粗产物再溶解于甲醇(10mL)和TEA(2mL)中并搅拌5min。接着将溶液浓缩并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的[(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊氧基]次磷酸(2.22g，63％)。LCMS(AA)：m/z＝293.1(M+H)；¹H NMR(MeOD)δ8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，7.62(s，0.5H)，6.06(s，0.5H)，4.83(dt，J＝51.4，4.0Hz，1H)，4.58-4.39(m，2H)，3.72-3.65(m，2H)，3.15(q，J＝7.3Hz，6H)，2.46-2.29(m，2H)，1.51-1.44(m，1H)，1.29(t，J＝7.3Hz，9H)；³¹P NMR(MeOD)δ3.44(s，1P)。

实施例48

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-23a和I-23b

步骤1：N-{9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-2-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体88a、中间体88b

将中间体26(730mg，0.84mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，接着置于真空下15min。在氩气气氛下将残余物溶解于吡啶(30mL)中。接着加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(563mg，2.93mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.53mL)，之后加入碘(276mg，1.09mmol)。将反应混合物在氩气气氛下在室温下搅拌8min。加入于水(0.5mL)中的硫代硫酸钠(177mg，1.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。加入无水甲苯(15mL)并且浓缩。从无水甲苯(2×15mL)浓缩残余物。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-50％ACN)纯化粗制混合物，提供作为第一洗脱峰的中间体88a(81mg，11％)和作为第二洗脱峰的中间体88b(111mg，15％)。LCMS(AA)：m/z＝871.2(M+H)。

步骤2和3：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-23a

I-23a是由中间体88a遵循实施例14步骤3和步骤4中所阐述的程序来制备。LCMS(AA)：m/z＝634.1(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.65(s，1H)，8.41(d，J＝6.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，6.89(dd，J＝1.0，6.1Hz，1H)，6.01(d，J＝8.3Hz，1H)，5.47-5.39(m，2H)，4.94-4.86(m，1H)，4.58(d，J＝4.4Hz，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)，4.06(q，J＝9.7Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.16(q，J＝7.3Hz，12H)，2.54-2.43(m，3H)，2.42-2.32(m，1H)，1.63-1.54(m，1H)，1.23(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ58.91(s，1P)，-0.65(s，1P)。

步骤2和3：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-2，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-23b

I-23b是由中间体88b遵循实施例14步骤3和步骤4中所阐述的程序来制备。LCMS(AA)：m/z＝634.1(M+H)；¹H NMR(D₂O)δ8.69(s，1H)，8.45(d，J＝5.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，6.86(dd，J＝6.1，1.1Hz，1H)，6.05(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53-5.41(m，2H)，4.88-4.82(m，2H)，4.44-4.41(m，1H)，4.26-4.14(m，2H)，4.08-4.01(m，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.19(q，J＝7.3Hz，12H)，2.58-2.44(m，3H)，2.35-2.27(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ52.93(s，1P)，-0.62(s，1P)。

实施例48A

下文所列示的化合物如实施例48中所阐述以步骤1开始，用下表中所示的中间体取代中间体26来制备。

*在步骤2中，使用28％氢氧化铵水溶液代替MeNH2。

实施例49

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-17

步骤1：(1R，2S，4S)-氢膦酸2-({[(2-氰基乙氧基)({(6aS，8S，9S，9aS)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体91

将中间体6(500mg，1.82mmol)和中间体90(1.87g，2.36mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×30mL)，加入分子筛(1.50g)，并且接着在氮气气氛下将混合物悬浮于ACN(10mL)中。在单独烧瓶中，将5-(乙基硫基)-1H-四唑(709mg，5.45mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，溶解于ACN(5.00mL)中，并且在氮气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌50min。加入叔丁基过氧化氢(0.99mL，5.45mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-40％MeOH)纯化残余物，获得呈白色固体的(1R，2S，4S)-氢膦酸2-({[(2-氰基乙氧基)({(6aS，8S，9S，9aS)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体91(1.40g，70％)。HRMS：m/z＝985.4592(M+H)。

步骤2：(1R，2S，4S)-氢膦酸2-({[(2-氰基乙氧基)({(2S，3S，4S，5S)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体92

将中间体91(1.00g，1.01mmol)于THF/水(4/1，16.6mL)中的溶液冷却至0℃并且逐滴加入TFA(2.18mL，33.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。逐份加入碳酸钠，直至pH为7为止，接着使反应混合物升温至室温。加入水(20mL)和EtOAc(20mL)。在将各相分离后，用额外部分的EtOAc(2×)洗涤水层。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将粗制物质与从以400mg规模实施的另一反应获得的物质合并，并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化混合物，提供中间体92(770mg，54％)。HRMS：m/z＝1003.3994(M+H)。

步骤3：N-{9-[(2S，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体93

从无水吡啶(3×约10mL)浓缩中间体92(530mg，0.528mmol)，在真空下干燥10min，接着在氮气气氛下溶解于吡啶(13.2mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(339mg，1.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。加入水(0.331mL，18.4mmol)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(126mg，0.633mmol)，并且将反应混合物在氮气下在室温下搅拌30min。将混合物浓缩，获得呈单一主要非对映异构体形式的粗产物，其通过反相快速柱色谱法(含有0.1％TEA的0-100％ACN/水)进行纯化，接着冻干，获得呈白色固体的中间体93(310mg，52％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.65-13.28(m，1H)，12.34-12.18(m，1H)，8.77-8.73(m，1H)，8.48-8.44(m，1H)，8.20(s，1H)，6.81-6.67(m，1H)，6.09-5.92(m，2H)，5.51-5.39(m，1H)，4.91-4.76(m，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.38-4.20(m，2H)，4.17-3.75(m，5H)，3.73-3.60(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.86-2.79(m，1H)，2.44-2.25(m，4H)，2.21-2.05(m，1H)，1.52-1.37(m，1H)，1.10-0.98(m，34H)。

步骤4：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10-羟基-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10-羟基-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体94

将中间体93(310mg，0.304mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，10.0mL，20.0mmol)中，并且将反应混合物在氮气气氛下在15℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且与以120mg规模运行的反应合并。使粗制混合物吸附至硅胶上并且通过制备型HPLC(ACN/含有0.1％NH₄OH的水/0.1％NH₄HCO₃)进行纯化，获得呈铵盐形式的中间体94(253mg，65％)，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.70-10.62(m，1H)，8.78(s，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.40-7.06(m，5H)，6.93(dd，J＝0.9，5.9Hz，1H)，6.66-6.53(m，1H)，5.89(d，J＝8.3Hz，1H)，5.52-5.44(m，1H)，5.40-5.31(m，1H)，4.86-4.78(m，1H)，4.72(d，J＝3.8Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，4.02(br t，J＝9.9Hz，1H)，3.85-3.75(m，3H)，2.42-2.14(m，5H)，1.42-1.30(m，1H)，1.09-0.98(m，28H)，0.91-0.82(m，2H)。

步骤5：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，12aR，14R，15aS，16R)-10，16-二羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮I-17

将中间体94(117mg，0.128mmol)溶于吡啶(0.644mL)中，获得悬浮液。加入三乙胺三氢氟酸盐(0.171mL，1.03mmol)，之后加入TEA(1.64mL，11.6mmol)。将反应混合物密封于丙烯管中并且在50℃下搅拌过夜。用水(2.46mL)稀释反应混合物，并且加入CaCl₂(297mg，2.57mmol)于水(2.46mL)中的溶液。将白色浑浊混合物在室温下搅拌60min。通过硅藻土过滤悬浮液，并且将硅藻土用水(5×5mL)洗涤。将澄清水性滤液浓缩为固体残余物。通过¹⁹FNMR未观察到HF。将粗制化合物吸附至硅藻土上并且通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-10％ACN)进行纯化，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的纯净I-17(50mg，47％)。LCMS(AA)：m/z＝634.0(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.59(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，6.70(d，J＝6.0Hz，1H)，5.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38-5.29(m，2H)，4.95(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.56(d，J＝4.1Hz，1H)，4.42-4.37(m，1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.06(br dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，3.95-3.89(m，1H)，3.78(td，J＝5.5，10.7Hz，1H)，3.14-3.07(m，16H)，2.55-2.30(m，3H)，2.25(td，J＝7.0，14.2Hz，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.19(t，J＝7.3Hz，24H)。³¹P NMR(D₂O)δ54.13(s，1P)，-0.80(s，1P)

实施例49A

下文所列示的化合物如实施例49中所阐述，遵循步骤3、步骤4和步骤5，用下表中所示的中间体取代中间体92来制备。

实施例50

(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-(1，2，5-噻二唑-3-基氧基)环戊醇，中间体95

步骤1：(1S，3R，4S)-3-(羟基甲基)-4-((3异丙基甲硅烷基)氧基)环戊-1-醇

在0℃下将中间体8(16.1g，40.0mmol)于甲醇(650mL)中的溶液缓慢加入至浓盐酸(6.7mL，80mmol)和甲醇(650mL)的混合物。使反应混合物升温至室温并且搅拌1h。加入水(50mL)和碳酸氢钠(15.0g，178mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10min。将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-5％MeOH)纯化粗制化合物，提供标题化合物(2.6g，23％)。LCMS(AA)：m/z＝289.2(M+H)。

步骤2：(1S，3R，4S)-3-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊-1-醇

将(1S，3R，4S)-3-(羟基甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊-1-醇(2.60g，9.01mmol)于吡啶(30mL)中的溶液冷却至0℃，并且加入DMTrCl(4.02g，11.3mmol)于吡啶(15.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15min，接着使其升温至室温并且搅拌1h。加入MeOH(20mL)并且将溶剂蒸发，接着从甲苯(2×50mL)浓缩。用DCM(100mL)和饱和NaHCO₃溶液(30mL)稀释粗制残余物。在将各相分离后，用DCM(2×100mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(0∶1至1∶1EtOAc：含有0.5％TEA的己烷)纯化粗制化合物，获得呈泡沫状固体的标题化合物(4.3g，81％)。LCMS(AA)：m/z＝589.3(M-H)。

步骤3：3-(((1R，3R，4S)-3-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-1，2，5-噻二唑

将(1S，3R，4S)-3-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊-1-醇(1.50g，2.54mmol)、1，2，5-噻二唑-3(2H)-酮(311mg，3.05mmol)和三苯基膦(766mg，2.92mmol)溶解于THF(30mL)中，并且使反应混合物冷却至0℃。逐滴加入DEAD(0.440mL，2.79mmol)，并且使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱法(0％至15％EtOAc/己烷)纯化粗制化合物，提供呈淡黄色油状物的标题化合物(1.38g，81％)。LCMS(FA)：m/z＝673.3(M-H)。

步骤4：(1S，2R，4R)-2-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-(1，2，5-噻二唑-3-基氧基)环戊醇，中间体95

在0℃下向3-(((1R，3R，4S)-3-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氧基)-1，2，5-噻二唑(1.26g，1.87mmol)于THF(9.0mL)中的溶液加入四丁基氟化铵水合物(626mg，2.24mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌2h。加入盐水并且将反应混合物萃取至EtOAc(2×)中，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。通过硅胶色谱法(10％至50％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物(866mg，90％)。LCMS(AA)：m/z＝517.1(M-H)。

实施例51

N-[3-[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺，中间体97

步骤1：(1R，2R，4S)-2-[(2，5-二氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基]-4-(羟基甲基)环戊醇

向(1R，2R，4S)-2-氨基-4-(羟基甲基)环戊醇盐酸盐(30.0g，228mmol)于n-BuOH(250mL)中的溶液加入4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺(61.2g，342mmol)和TEA(50mL)。将所得悬浮液在氮气气氛下加热至回流持续48h。将溶剂在真空中蒸发并且将深色残余物在各250mL的DCM与水之间分配。将水相用200mL份的DCM洗涤两次。接着将水溶液与Dowex SBR(OH-)离子交换树脂混合直至pH＝7为止。通过过滤去除树脂并且将碱性滤液蒸发。通过在二氧化硅上进行色谱法(EtOAc∶MeOH 10∶1)来纯化残余物，提供呈黄色油状物的(1R，2R，4S)-2-[(2，5-二氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基]-4-(羟基甲基)环戊醇(48.0g，77％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.36(d，J＝6.6Hz，1H，)5.62(br s，2H)，4.77(br s，1H)，4.54(t，J＝5.1Hz，1H)，3.96-4.10(m，1H)，3.78-3.92(m，2H)，3.20-3.35(m，3H)，2.14(quin，J＝7.3Hz，2H)，1.59-1.68(m，1H)，1.43-1.56(m，1H)，1.03-1.18(m，1H)。

步骤2：(1R，2R，4S)-2-(5-氨基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-(羟基甲基)环戊醇

在氮气下将(1R，2R，4S)-2-[(2，5-二氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)氨基]-4-(羟基甲基)环戊醇(48.0g，175mmol)于水(500mL)和冰醋酸(110mL)中的溶液冷却至0℃。经10min向此溶液逐滴加入亚硝酸钠(15.6g，227mmol)于水(50mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩并且通过在二氧化硅上进行色谱法(EtOAc∶MeOH＝10∶1)来纯化残余物，提供呈黄色固体的(1R，2R，4S)-2-(5-氨基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-(羟基甲基)环戊醇(42.0g，84％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.59(br s，2H)，5.14(d，J＝5.0Hz，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.61(t，J＝5.3Hz，1H)，4.43-4.54(m，1H)，3.38(t，J＝5.8Hz，2H)，2.29-2.39(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，1.79-1.94(m，2H)，1.63-1.75(m，1H)。

步骤3：5-氨基-3-[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮

将(1R，2R，4S)-2-(5-氨基-7-氯-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-(羟基甲基)环戊醇(42.0g，147mmol)于1N HCl(200mL)中的溶液加热至回流持续5h。将溶剂在真空中浓缩，提供呈黄色固体的5-氨基-3-[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮。(35g，90％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.91(s，1H)，6.90(s，2H)，4.58(dt，J＝9.9，7.6Hz，1H)，4.45(q，J＝7.0Hz，1H)，3.36(d，J＝6.1Hz，2H)，3.23-3.60(br s，2H)，2.24-2.34(m，1H)，2.11-2.23(m，1H)，1.74-1.90(m，2H)，1.59-1.71(m，1H)。

步骤4：5-氨基-3-[(1R，2R，4S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环戊基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮

向5-氨基-3-[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(23g，86.3mmol)于DMF(200mL)中的悬浮液加入TBSCl(38.8g，258mmol)和咪唑(17.5g，258mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物倒入水(600mL)中，用EtOAc(200mL×2)萃取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过在硅胶上进行柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化粗产物，提供呈白色固体的5-氨基-3-[(1R，2R，4S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环戊基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(38g，89％)。¹H NMR(CDCl₃)δ11.83(br s，1H)，6.70(br s，2H)，4.81(dt，J＝10.5，7.7Hz，1H)，4.63(q，J＝7.0Hz，1H)，3.62(br d，J＝5.7Hz，2H)，2.48(m，1H)，2.31(m，1H)，2.18(m，1H)，1.97(m，1H)，1.82(m，1H)，0.92(s，9H)，0.74(s，9H)，0.09(s，6H)，-0.14(s，3H)，-0.22(s，3H)。

步骤5：N-[3-[(1R，2R，4S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环戊基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺

将5-氨基-3-[(1R，2R，4S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环戊基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(38.0g，76.8mmol)于异丁酸酐(150mL)中的悬浮液在120℃下加热3h，接着使其冷却至室温。加入PE(300mL)并且将混合物搅拌0.5h，接着过滤。将固体与EtOAc(100mL)一起研磨且在减压下干燥，提供呈白色固体的N-[3-[(1R，2R，4S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环戊基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺(37g，85％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.29(br s，1H)，8.39(s，1H)，5.07(dt，J＝10.8，7.6Hz，1H)，4.92(q，J＝7.3Hz，1H)，3.91(m，2H)，2.93(m，1H)，2.77(m，1H)，2.54(m，2H)，2.29(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，2.10(ddd，J＝13.3，9.4，7.3Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，6H)，1.21(s，9H)，1.02(s，9H)，0.37(s，6H)，0.15(s，3H)，0.00(s，3H)。

步骤6：N-[3-[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺，中间体97

将N-[3-[(1R，2R，4S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环戊基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺(42.0g，74.3mmol)与4N HCl/二噁烷(20mL)的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物与以1g规模实施的相同反应合并。将合并的混合物浓缩，与EtOAc(100mL)一起研磨且过滤，提供呈白色固体的N-[3-[(1R，2R，4S)-2-羟基-4-(羟基甲基)环戊基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺，中间体97(23g，92％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.27(s，1H)，11.95(s，1H)，5.28(m，1H)，4.76(dt，J＝10.2，7.5Hz，1H)，4.56(q，J＝7.1Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.85(m，1H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.76(m，1H)，1.17(d，J＝6.7Hz，6H)。

实施例52

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-22a和I-22b

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3S，4R，5R)-4-氟-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3S，4R，5R)-4-氟-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体100

将[(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-嘧啶-4-基氧基-环戊氧基]次磷酸(中间体6，56.0mg，0.204mmol)和N-[9-[(2R，3S，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-4-氟-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(中间体99，224mg，0.261mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×20mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(0.765mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(81.6mg，0.627mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，接着溶解于ACN(0.348mL)中并且在氮气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌40min。将((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(51.4mg，0.250mmol)加入至反应混合物，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。将残余物溶解于乙酸(0.829mL，14.5mmol)和水(0.207mL，11.5mmol)中，声波处理2min，接着在室温下搅拌30min。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩。从甲苯(2×15mL)浓缩残余物，接着在真空下干燥10分钟。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-100％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体100(120mg，77％)。LCMS(AA)：m/z＝761-1(M+H)。

步骤2：N-{9-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，和

N-{9-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，和

N-{9-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，和

N-{9-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体101

在-35℃下将氯磷酸二苯酯(0.546mL，2.63mmol)加入至吡啶(8.00mL，98.9mmol)。从吡啶(2×5mL)浓缩中间体100(100mg，0.131mmol)，溶于DCM(5.33mL)中并且加入至反应混合物。将吡啶(1.33mL，16.5mmol)加入至反应混合物并且在-35℃下继续搅拌40min。在-35℃下加入3H-1，2-苯并二硫杂环戊烯-3-酮(44.2mg，0.263mmol)和水(0.0947mL，5.26mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌1h。在0℃下加入于水(0.500mL)中的硫代硫酸钠(107mg，0.657mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌5min。通过蒸发去除挥发性溶剂并且通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化残余物，提供呈非对映异构体的不纯混合物的中间体101，其不经进一步纯化即使用。

步骤3：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-22a和I-22b

向中间体101(100mg，0.1291mmol)加入甲胺(33％于EtOH中，0.643mL，5.16mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0％-100％ACN)纯化反应混合物，提供不纯产物，其通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)进一步纯化，提供作为第一洗脱主要产物的I-22a的N，N-二乙基乙胺盐(3.5mg，3％)，LCMS(FA)：m/z＝652.1(M+H)，¹H NMR(D₂O)68.54(s，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，6.75(d，J＝5.9Hz，1H)，5.95(d，J＝8.5Hz，1H)，5.27-5.38(m，2H)，4.87-5.01(m，1H)，4.28(t，J＝12.1Hz，1H)，3.86-4.06(m，2H)，3.75(m，1H)，3.05(q，J＝7.3Hz，12H)，2.25-2.48(m，5H)，1.42-1.55(m，1H)，1.13(t，J＝7.3Hz，18H)，³¹PNMR(D₂O)658.59(s，1P)，54.01(s，1P)；和作为第二洗脱主要产物的I-22b的N，N-二乙基乙胺(6.8mg，5％)，LCMS(FA)：m/z＝652.1(M+H)，¹H NMR(D₂O)68.52(s，1H)，8.28(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，6.65(d，J＝5.9Hz，1H)，5.91(d，J＝8.5Hz，1H)，5.20-5.34(m，2H)，4.86(quin，J＝6.8Hz，1H)，4.28(ddd，J＝11.2，8.7，2.3Hz，1H)，3.96(br d，J＝12.3Hz，1H)，3.85(br s，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.02(q，J＝7.3Hz，12H)，2.24-2.47(m，4H)，2.10-2.22(m，1H)，1.42-1.60(m，1H)，1.10(t，J＝7.3Hz，18H)，³¹P NMR(D₂O)δ54.08(s，1P)，53.20(s，1P)。

实施例53

2-氨基-9-[(5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，或

2-氨基-9-[(5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-24a和I-24b

步骤1：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3S，4R，5R)-4-氟-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯和

(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3S，4R，5R)-4-氟-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，中间体102

将[(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸(中间体83，330mg，0.841mmol)和N-[9-[(2R，3S，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-4-氟-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(中间体99，950mg，1.11mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×20mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(2.90mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(274mg，2.10mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，接着溶解于ACN(1.40mL)中并且在氮气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(207mg，1.01mmol)，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。将残余物溶解于乙酸(3.50mL，60.0mmol)和水(0.860mL，48.0mmol)中，声波处理2min，接着在室温下搅拌1.5h。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩。从甲苯(2×15mL)浓缩残余物，接着在真空下干燥10分钟。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制化合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体102(620mg，95％)。LCMS(AA)：m/z＝778.2(M+H)。

步骤2：N-{9-[(5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-15，16-二氟-2-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二-氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-15，16-二氟-2-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺

将中间体102(100mg，0.129mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，在真空下干燥10min并且在氩气气氛下溶解于吡啶(4.17mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(86.5mg，0.450mmol)，并且将反应混合物搅拌45min。加入水(0.081mL，4.50mmol)和碘(42.5mg，0.167mmol)，并且在室温下继续搅拌10min。加入于水(0.5mL)中的硫代硫酸钠(27.2mg，0.167mmol)，并且在室温下继续搅拌15min。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩。从甲苯(15mL)浓缩残余物，接着在真空下干燥15min。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-30％ACN)纯化粗制化合物，提供作为第一洗脱非对映异构体的中间体103a(30mg，30％)和作为第二洗脱非对映异构体的中间体103b(40mg，40％)LCMS(AA)：m/z＝776.2(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-[(5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-24a

将中间体103a(30mg，0.039mmol)溶解于甲胺溶液(33％于EtOH中，1.16mL，9.32mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且加入含有1％ACN的10mM三乙基乙酸铵(10mL)并蒸发(2×)。将残余物吸附至硅藻土上。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-10％ACN)将粗制化合物纯化为呈TEA盐形式的I-24a(8mg，28％)LCMS(AA)：m/z＝653.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.36(br d，J＝3.3Hz，1H)，7.83(br d，J＝5.7Hz，1H)，7.76(s，1H)，6.47-6.38(m，1H)，5.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.70-5.54(m，1H)，5.32(dd，J＝3.1，53.8Hz，1H)，4.99(dd，J＝1.0，51.8Hz，1H)，4.74-4.65(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.03(q，J＝7.3Hz，6H)，2.57-2.39(m，3H)，1.47-1.39(m，1H)，1.10(t，J＝7.3Hz，9H)。³¹P NMR(D₂O)δ＝55.13(s，1P)，-1.50(s，1P)。

步骤4：2-氨基-9-[(5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-10-硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二-氢-6H-嘌呤-6-酮，I-24b

以与上文程序类似的方式处理中间体103b，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-24b(4mg，12％)。LCMS(AA)：m/z＝653.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.45(s，1H)，8.08(br d，J＝4.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，6.48-6.40(m，1H)，6.05(d，J＝8.7Hz，1H)，5.85-5.70(m，1H)，5.50(dd，J＝53.8，3.3Hz，1H)，5.13(d，J＝52.0Hz，1H)，4.82-4.68(m，1H)，4.38-4.29(m，2H)，4.26-4.19(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.25-3.15(m，4H)，2.67-2.55(m，3H)，1.64-1.54(m，1H)，1.33-1.23(m，6H)；³¹P NMR(D₂O)δ53.14(s，1P)，-1.49(s，1P)。

实施例54

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-38a和I-38b

步骤1：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-({(2R，3S，4R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-氟-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯和

(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-({(2R，3S，4R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-4-氟-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，中间体104a和中间体104b

将[(1R，2S，3R，5R)-2-氟-5-(羟基甲基)-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊氧基]次磷酸(中间体83，383mg，0.976mmol)和N-[9-[(2R，3S，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-4-氟-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(中间体99，1.08g，1.26mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×20mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(3.35mL)中。于单独烧瓶中将5-(乙基硫基)-1H-四唑(318mg，2.44mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×10mL)，接着溶解于ACN(1.67mL)中并且在氮气气氛下加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(241mg，1.17mmol)，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物在15％正丁醇/水(250mL)与水(100mL)之间分配。将有机相分离，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-50％ACN)纯化粗制化合物，提供作为第一洗脱峰的中间体104a(233mg，22％)和作为第二洗脱峰的中间体104b(277mg，26％)。LCMS(FA)：m/z＝1078.3(M-H)。

步骤2：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3S，4R，5R)-4-氟-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯或

(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3S，4R，5R)-4-氟-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，中间体105a

将中间体104a(233mg，0.216mmol)溶解于乙酸(4.00mL)和水(1.00mL)中并且在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发并且从甲苯(3×)浓缩残余物。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-30％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体105a(81mg，48％)LCMS(FA)：m/z＝778.2(M+H)。

步骤3和步骤4：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8S，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15，16-二氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氨基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-38a

标题化合物是由中间体105a遵循实施例52步骤2和步骤3中所阐述的程序来制备。LCMS(AA)：m/z＝669.1(M+H)。¹H NMR(MeOD)δ8.57(br s，1H)，7.94-7.78(m，2H)，6.78(d，J＝6.8Hz，1H)，5.92-5.72(m，2H)，5.28(d，J＝55.8H[z，1H)，5.09(d，J＝52.5Hz，1H)，4.57-4.38(m，3H)，4.09(br d，J＝11.1Hz，1H)，4.00(br d，J＝9.3Hz，1H)，3.89(br d，J＝9.0Hz，1H)，2.58-2.41(m，3H)，1.58-1.48(m，1H)。³¹P NMR(MeOD)δ＝55.86(s，1P)，55.44(s，1P)。

实施例54A

下文所列示的化合物(I-38b)如实施例54中所阐述以步骤2开始，用下表中所示的起始物质取代中间体104a来制备

实施例55

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6SH-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6SH-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6SH-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6SH-嘌呤-6-酮，I-32a和I-32b

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基){[(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)四氢呋喃-3-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基){[(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)四氢呋喃-3-基]氧基}硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体108

标题化合物是遵循实施例31步骤1中所阐述的程序，用中间体6取代中间体23和中间体107取代N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺来制备，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体108。LCMS(AA)：m/z＝841.2(M+H)。

步骤2：N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体109a、中间体109b

标题化合物是由中间体108遵循实施例31步骤2中所阐述的程序来制备。通过硅胶色谱法(于EtOAc中的0-80％MeOH)进行纯化，提供作为第一洗脱产物的中间体109a和作为第二洗脱产物的中间体109b。LCMS(AA)：m/z＝855.2(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基-16-(2，2，2-三氟乙氧基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-32a和I-32b

将中间体109a(63mg，0.074mmol)溶于甲胺(33％于EtOH中，0.734mL，5.90mmol)中，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0％-55％ACN)进行纯化，提供不纯产物，其通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)进行进一步纯化，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-32a(45mg，62％)，LCMS(AA)：m/z＝732.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.69(s，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，6.93(dd，J＝1.1，6.1Hz，1H)，6.05(d，J＝8.7Hz，1H)，5.59-5.47(m，2H)，5.14-5.07(m，1H)，4.63-4.57(m，1H)，4.54(d，J＝4.4Hz，1H)，4.52-4.23(m，3H)，4.18-4.08(m，2H)，3.89(td，J＝2.9，10.5Hz，1H)，3.20(q，J＝7.3Hz，12H)，2.60-2.46(m，4H)，1.69-1.59(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，18H)。³¹P NMR(D₂O)δ59.19(s，1P)，54.12(s，1P)。

以与上文程序类似的方式处理中间体109b，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-32b。LCMS(AA)：m/z＝732.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.69(s，1H)，8.46(d，J＝5.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，6.87(dd，J＝1.0，6.1Hz，1H)，6.04(d，J＝8.6Hz，1H)，5.61-5.51(m，1H)，5.46(td，J＝3.0，6.1Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.66(d，J＝4.3Hz，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.55-4.25(m，3H)，4.13(ddd，J＝1.7，4.3，12.2Hz，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.90(td，J＝7.1，10.4Hz，1H)，3.20(q，J＝7.3Hz，12H)，2.61-2.46(m，3H)，2.43-2.34(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，18H)。³¹P NMR(D₂O)δ54.18(s，1P)，53.39(s，1P)。

实施例56

2-氨基-9-{(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-34a和I-34b

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]环戊酯或

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]环戊酯，中间体110a和中间体110b

将N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(1.35g，1.39mmol)和中间体70(350mg，1.20mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×50mL)，并且在真空下干燥1h，接着在氩气气氛下悬浮于ACN(4.78mL)中。单独地，将5-(乙基硫基)-1H-四唑(510mg，3.92mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×20mL)，在真空下干燥1h，溶解于ACN(2.18mL)中并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌40min。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(321mg，1.56mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。将反应混合物浓缩并且将残余物在真空下干燥10min。向残余物加入乙酸(5.18mL)和水(1.3mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物浓缩并且从甲苯浓缩残余物并在真空下干燥。通过硅胶色谱法(于DCM中的25％-50％MeOH)纯化粗制化合物，提供中间体110a和中间体110b的混合物，其通过硅胶色谱法(于DCM中的0-85％MeOH)进一步纯化，提供作为第一洗脱峰的中间体110a(340mg，32％)和作为第二洗脱峰的中间体110b(161mg，15％)。LCMS(FA)：m/z＝890.3(M+H)。

步骤2：N-(9-{(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-氧离子基-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-2-甲基丙酰胺或

N-(9-{(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-氧离子基-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-2-甲基丙酰胺或

N-(9-{(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-氧离子基-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][13，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-2-甲基丙酰胺或

N-(9-{(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2-氧离子基-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基)-2-甲基丙酰胺，中间体111a

在-30℃下将氯磷酸二苯酯(2.15g，8.00mmol)于吡啶(22mL)中的溶液加入至中间体110a(330mg，0.37mmol)于DCM(8.8mL)中的溶液并且在-30℃下经20min逐滴加入吡啶(4.4mL)。将所得混合物在-35℃下搅拌40min。在-30℃下加入3H-1，2-苯并二硫杂环戊烯-3-酮(132mg，0.78mmol)和水(0.176mL)。将混合物在室温下搅拌1h。在0℃下加入于水中的硫代硫酸钠(1.76g，10.8mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌5min。将溶剂蒸发并且通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制残余物，提供中间体111a(179mg，53％)。LCMS(FA)：m/z＝904.3(M+H)。

步骤3：2-氨基-9-{(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，中间体112a

标题化合物是由中间体111a使用针对实施例23步骤3所阐述的条件来制备。LCMS(FA)：m/z＝781.3(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-{(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-{(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-14-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-16-羟基-2，10-二氧离子基-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基}-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-34a

标题化合物是由中间体112a使用针对实施例23步骤4所阐述的条件来制备。LCMS(AA)：m/z＝667.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.95(d，J＝3.8Hz，1H)，6.01(d，J＝8.4Hz，1H)，5.52(dt，J＝4.1，8.9Hz，1H)，5.00(td，J＝6.4，12.9Hz，1H)，4.54-4.43(m，3H)，4.43-4.35(m，1H)，4.16-4.10(m，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.20(q，J＝7.3Hz，12H)，2.54-2.41(m，2H)，2.30(t，J＝6.2Hz，2H)，1.51-1.40(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，18H)。³¹P NMR(D₂O)δ53.95(s，1P)，52.55(s，1P)。

实施例56A

下文所列示的化合物(I-34b)如实施例56中所阐述以步骤2开始，用下表中所示的起始物质取代中间体110a来制备

实施例57

N-[7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-氧代基-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺，中间体113

步骤1：N-[7-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺

将[(3aR，4R，6R，6aR)-4-氯-2，2-二甲基-3a，4，6，6a四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-6-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(53.9g，167mmol)于ACN(500mL)中的溶液加入至N-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)异丁酰胺(20.0g，83.7mmol)、粉状KOH(9.37g，167mmol)和TDA-1(13.3mL，41.8mmol)于ACN(100mL)中的剧烈搅拌悬浮液。将混合物在室温下搅拌16h.。将反应混合物与以相同规模实施的另一反应合并且过滤。用饱和NH₄Cl溶液(500mL)将有机相淬灭，并且用DCM(1L×3)萃取。使合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，并且通过硅胶色谱法(20∶1至7∶1 PE∶EtOAc)纯化粗制残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物(37.5g，38.4％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.72-10.77(m，1H)，7.66-7.76(m，1H)，6.57-6.69(m，1H)，6.21-6.26(m，1H)，5.42-5.48(m，1H)，5.25-5.31(m，1H)，4.73-4.76(m，1H)，4.37-4.41(m，1H)，4.16-4.20(m，1H)，4.08-4.14(m，1H)，3.62-3.71(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，1.51-1.57(m，3H)，1.35(s，3H)，1.09-1.14(m，6H)。

步骤2：N-[7-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-甲氧基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺

向N-[7-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺(47.5g，90.4mmol)于MeOH(80mL)中的混合物加入NaOMe(24.3g，135mmol，30％于MeOH中)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。通过加入1N HCl将反应混合物调整至pH 7。加入水(60mL)并且用DCM(600mL×3)萃取混合物。使合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(20∶1至4∶1 PE∶EtOAc)纯化粗制残余物，提供呈无色油状物的标题化合物(37.0g，55％)。产物不经纯化即直接用于下一步骤中。

步骤3：N-[7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-甲氧基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺

在室温下将N-[7-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-4-甲氧基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺(37.0g，49.7mmol)加入至TFA/H₂O(9∶1，150mL)。将溶液搅拌30min。在真空中去除挥发性物质，并且将残余物与MeOH一起共蒸发若干次。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH 20∶1-5∶1)纯化残余物，提供呈粘性固体的标题化合物(18.0g，72.5％)，¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.22(s，1H)，7.48(d，J＝3.5Hz，1H)，6.49(d，J＝3.5Hz，1H)，6.07(d，J＝6.4Hz，1H)，4.40(t，J＝5.7Hz，1H)，4.10(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.87(br d，J＝3.1Hz，1H)，3.55(m 2H)，2.80-2.92(m，1H)，1.06-1.12(m，6H)。

步骤4：N-[7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-氧代基-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺，中间体113

向N-[7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-4-甲氧基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺(18.0g，36.0mmol)于ACN(180mL)中的溶液加入NaI(8.09g，54.0mmol)和Me₃SiCl(6.06g，55.8mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC进行纯化，提供呈黄色固体的标题化合物(5.34g，40.9％)。¹H NMR(MeOD)δ7.29(d，J＝3.8Hz，1H)，6.62(d，J＝3.8Hz，1H)，6.16(d，J＝5.5Hz，1H)，4.41(t，J＝5.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.1，4.1Hz，1H)，4.03(q，J＝3.7Hz，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)。

实施例58

3-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-(羟基甲基)环戊基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，中间体115

步骤1：(1R，2S，3R，5R)-3-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇

向20mL微波小瓶加入(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-(羟基甲基)-1-氨基环戊烷盐酸盐(1.66g，9.04mmol)、5-氨基-4，6-二氯嘧啶(1.78g，10.9mmol)、1-丁醇(8.0mL)和DIPEA(3.15mL，22.6mmol)。将反应混合物在微波辐射下在150℃下加热30min。将反应混合物与相同规模的另外两批合并且将溶剂蒸发，接着从甲苯(3×150mL)浓缩，提供标题化合物，其不经进一步纯化即使用。LCMS(FA)：m/z＝275.1(M+H)。

步骤2：3-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-(羟基甲基)环戊基]-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮

将(1R，2S，3R，5R)-3-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇(7.45g，27.1mmol)悬浮于EtOAc(100mL)、甲醇(100mL)、乙酸(20.0mL)和水(40mL)中。加入亚硝酸钠(2.80g，41.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7h，接着在72℃下加热16h。将溶剂蒸发，并且从甲苯(2×100mL)浓缩残余物。通过硅胶色谱法(1∶0至4∶1 DCM∶MeOH)纯化粗制化合物，提供标题化合物(中间体115，5.40g，75％)。LCMS(FA)：m/z＝268.2(M+H)。

实施例59

N-[3-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺，中间体117

步骤1：苯甲酸[(2R，3R，4R，5R)-5-(5-氨基-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-3，4-二苯甲酰基氧基-四氢呋喃-2-基]甲酯

在氩气下向8-氮杂鸟嘌呤(980mg，6.44mmol)于无水ACN(27.0mL)中的悬浮液依序加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.93g，19.3mmol)、苯甲酸[(2R，3R，4R，5S)-5-乙酰氧基-3，4-二苯甲酰基氧基-四氢呋喃-2-基]甲酯(3.56g，7.06mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(2.86g，12.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，接着在80℃下加热1h。使反应混合物冷却至室温并且将溶剂蒸发。将残余物在EtOAc与饱和NaHCO₃溶液之间分配并且分离各相。用水和盐水洗涤有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将残余物吸附至硅藻土上。通过硅胶色谱法(0-7％MeOH/DCM)纯化粗制混合物，提供呈黄色固体的苯甲酸[(2R，3R，4R，5R)-5-(5-氨基-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-3，4-二苯甲酰基氧基-四氢呋喃-2-基]甲酯(2.30g，57％)。LCMS(AA)：m/z＝597.2(M+H)。

步骤2：苯甲酸[(2R，3R，4R，5R)-3，4-二苯甲酰基氧基-5-[5-(2-甲基丙酰基氨基)-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-2-基]甲酯

从无水甲苯(3×20mL)浓缩苯甲酸[(2R，3R，4R，5R)-5-(5-氨基-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-3，4-二苯甲酰基氧基-四氢呋喃-2-基]甲酯(2.30g，3.70mmol)，接着加入异丁酸酐(1.02mL，73mmol)，并且将反应混合物在120℃下加热16h。加入额外的异丁酸酐(6.10mL，37mmol)并且继续加热4h，接着使混合物冷却至室温。加入EtOAc并且将混合物用1∶1水/盐水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。使有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化粗制混合物，提供呈黄色泡沫状物的苯甲酸[(2R，3R，4R，5R)-3，4-二苯甲酰基氧基-5-[5-(2-甲基丙酰基氨基)-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-2-基]甲酯(2.29g，89％)。LCMS(AA)：m/z＝667.2(M+H)。

步骤3：N-[3-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺，中间体117

将苯甲酸[(2R，3R，4R，5R)-3，4-二苯甲酰基氧基-5-[5-(2-甲基丙酰基氨基)-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-2-基]甲酯(4.70g，7.0mmol)溶解于THF(32mL)和MeOH(25mL)中，并且使反应混合物冷却至0℃。加入NaOH溶液(1.0N，25mL，25mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物浓缩，从甲苯(3×)浓缩并且吸附至硅藻土上。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-100％ACN)纯化粗制混合物，提供呈白色固体的N-[3-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-7-氧代基-6H-三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙酰胺，中间体117(2，14g，86％)。LCMS(AA)：m/z＝355.1(M+H)。

实施例60

5-氨基-3-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，I-30a I-30b I-30c I-30d

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[5-(异丁酰基氨基)-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[5-(异丁酰基氨基)-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体119a和119b

将中间体6TEA盐(345mg，0.919mmol)和中间体118(947mg，1.19mmol)的混合物溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×约5mL)。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(3.37mL)中。在单独烧瓶中，将5-(乙基硫基)-1H-四唑(359mg，2.76mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×约2mL)，溶解于ACN(1.69mL)中并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌1h。

加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(226mg，1.10mmol)，并且在室温下继续搅拌1h。将反应混合物浓缩并且将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO₃洗涤。将水相分离且用DCM(3×)进一步萃取。使合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(于EtOAc中的5％-50％MeOH)纯化粗制物质，提供呈略微不纯的淡黄色固体的第一洗脱非对映异构体中间体119a(267mg，29％)和呈白色固体的第二洗脱非对映异构体中间体119b(269mg，29％)。LCMS(AA)：m/z＝1002.3(M+H)。

步骤2：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[5-(异丁酰基氨基)-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯和

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[5-(异丁酰基氨基)-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基}氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氧基)环戊酯，中间体120a和120b

将中间体119a(412mg，0.411mmol)溶于THF(4.60mL)和水(1.20mL)中。使溶液冷却至0℃并且逐滴加入TFA(1.20mL，15.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90min。逐份加入碳酸氢钠(1.87g，22.2mmol)，之后加入水和EtOAc。使反应混合物升温至室温并且萃取至EtOAc(3×)中。用盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将粗制物质吸附至硅藻土上并且通过硅胶色谱法(于EtOAc中的0-20％MeOH)进行纯化，提供中间体120a(243mg，58％)。LCMS(AA)：m/z＝1020.3(M+H)。

中间体120b是由中间体119b遵循上文针对中间体120a所阐述的程序来制备。LCMS(AA)：m/z＝1020.3(M+H)。

步骤3：N-{3-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{3-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{3-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{3-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-7-氧代基-6，7-二氢-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酰胺，中间体121a、中间体121b、中间体121c和中间体121d

将中间体120a(240mg，0.224mmol)溶解于无水乙腈中并且浓缩至干燥(3×15mL)，在真空下干燥15min，接着在氩气气氛下溶于吡啶(4.56mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(158mg，0.823mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.15mL，8.23mmol)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(71.4mg，0.353mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。用甲苯稀释反应混合物并且浓缩，获得一种主要非对映异构体和一种次要非对映异构体的粗制混合物。将残余物溶解于EtOAc中并且加入5％NaHCO₃溶液。分离各相，并且用EtOAc(3×)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将粗制混合物吸附至硅藻土上并且通过硅胶色谱法(于EtOAc中的0-10％MeOH)进行纯化，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体121a和中间体121b(181mg，74％)。LCMS(AA)：m/z＝1034.3(M+H)。

中间体121c和121d是由中间体120b遵循上文针对中间体121a和中间体121b所阐述的程序来制备。通过硅胶色谱法(于EtOAc中的0-10％MeOH)进行纯化，提供作为第一洗脱非对映异构体的中间体121c，和作为第二洗脱非对映异构体的中间体121d LCMS(AA)：m/z＝1034.3(M+H)。

步骤4：5-氨基-3-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，中间体122a、中间体122b、中间体122c和中间体122d

在氮气气氛下将中间体121a和中间体121b的混合物(180mg，0.174mmol)溶于甲胺(33％于EtOH中，1.73mL，13.9mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物浓缩并且吸附至硅藻土上。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的20％-55％ACN)纯化粗制物质，提供作为第一洗脱非对映异构体的中间体122a(14mg，9％)和作为第二洗脱非对映异构体的中间体122b(105mg，66％)LCMS(AA)：m/z＝911.3(M+H)。

以与上文程序类似的方式处理中间体121c，提供中间体122c LCMS(AA)：m/z＝911.3(M+H)。

以与上文程序类似的方式处理中间体121d，提供中间体122d LCMS(AA)：m/z＝911.3(M+H)。

步骤5：5-氨基-3-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮或

5-氨基-3-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15aS，16R)-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-3，6-二氢-7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，I-30a

向聚丙烯小瓶加入中间体122a(14mg，0.016mmol)、吡啶(0.078mL，0.963mmol)、三乙胺三氢氟酸盐(0.013mL，0.078mmol)和TEA(0.195mL，1.38mmol)。将小瓶密封并且将反应混合物在剧烈搅拌下在50℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温并且加入水(0.292mL)，之后逐滴加入CaCl₂(27mg，0.234mmol)于水(0.292mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，接着通过硅藻土过滤，并且最后用水(7×2mL)冲洗。将滤液浓缩，并且通过¹⁹F NMR证实氟化物的去除。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-30％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-30a(0.97mg，7％)。LCMS(AA)：m/z＝651.2(M+H)。¹H NMR(MeOD)δ8.60(s，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，6.74(d，J＝5.7Hz，1H)，6.16(d，J＝8.3Hz，1H)，5.98-5.87(m，1H)，5.52-5.41(m，1H)，4.98-4.87(m，2H)，4.27-4.18(m，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.80-3.68(m，1H)，3.02(q，J＝7.2Hz，10H)，2.54-2.30(m，5H)，1.52-1.40(m，1H)，1.17(t，J＝7.5Hz，15H)。³¹P NMR(MeOD)δ54.50(s，1P)，53.72(s，1P)。

实施例60A

下文所列示的化合物如实施例60中所阐述以步骤5开始，用下表中所示的起始物质取代中间体122a来制备。

实施例60B

下文所列示的化合物如实施例60中所阐述以步骤1开始，用所示的H-膦酸酯取代中间体6、所示的亚磷酰胺取代中间体118和中间体列中的化合物取代中间体120a和中间体120b来制备。

＊步骤3环化在实施例44步骤3中所阐述的条件下实施。

实施例61

(1R，2R，3R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2-氟-3-(嘧啶-4-基氧基)环戊醇，中间体150

步骤1：(R)-4-苄基-3-(戊-4-烯酰基)噁唑烷-2-酮

在氮气气氛下在-40℃下向(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(125g，705mmol)于无水THF(1.25L)中的溶液逐滴加入n-BuLi(296mL，740mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌30min，接着冷却至-65℃。在单独烧瓶中，在氮气气氛下在-65℃下将特戊酰氯(118g，986mmol)加入至4-戊烯酸(91.7g，916mmol)和TEA(127g，1.26mol)于无水THF(1.80L)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，接着冷却至-65℃。向此反应混合物加入(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮反应混合物，并且将所得混合物在-65℃下搅拌30min，接着升温至室温并且搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(2.00L)中，用EtOAc(3×1.00L)萃取。用盐水(2.00L)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将残余物与以相同规模实施的另一反应合并且通过硅胶色谱法(于PE中的1∶20至1∶5 EtOAc)进行纯化，提供呈黄色油状物的(R)-4-苄基-3-(戊-4-烯酰基)噁唑烷-2-酮(250g，67％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.28-7.38(m，3H)，7.22(br d，J＝7.1Hz，2H)，5.90(ddt，J＝16.9，10.3，6.5，6.5Hz，1H)，5.00-5.18(m，2H，)4.63-4.74(m，1H)，4.13-4.27(m，2H)，3.31(dd，J＝13.4，2.9Hz，1H)，2.96-3.19(m，2H)，2.77(dd，J＝13.2，9.8Hz，1H)，2.47(q，J＝7.0Hz，2H)。

步骤2：(4R)-3-[(2S，3S，4E)-2-烯丙基-3-羟基-5-苯基戊-4-烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮

在氮气气氛下在室温下向(R)-4-苄基-3-(戊-4-烯酰基)噁唑烷-2-酮(126.5g，485mmol)、MgCl₂(4.61g，48.5mmol)、Et₃N(98.1g，970mmol)、TMSCl(78.9g，727mmol)和NaSbF6(37.5g，145mmol)于EtOAc(2.53L)中的溶液加入(2E)-3-苯基丙-2-烯醇(83.2g，630mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物与以相同规模实施的另一反应合并且通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(1.00L×3)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至干燥。加入MeOH(5.00L)和TFA(20mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。用TEA将反应混合物调整至pH＝8，接着浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的1∶20至1∶5 EtOAc)纯化残余物，提供呈黄色油状物的(4R)-3-[(2S，3S，4E)-2-烯丙基-3-羟基-5-苯基戊-4-烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(311g，81％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.37-7.43(m，2H)，7.33(br t，J＝7.3Hz，2H)，7.27(br s，4H，)7.16(br d，J＝7.3Hz，2H)，6.69(br d，J＝15.9Hz，1H)，6.33(dd，J＝15.9，6.1Hz，1H)，5.75-5.90(m，1H)，5.00-5.19(m，2H)，4.63-4.73(m，1H)，4.54(q，J＝6.3Hz，1H)，4.30-4.39(m，1H)，4.13-4.20(m，2H)，3.26(br dd，J＝13.4，2.4Hz，1H)，2.93(br d，J＝8.1Hz，1H)，2.42-2.68(m，3H)。

步骤3：(4R)-4-苄基-3-{[(1S，2S)-2-羟基环戊-3-烯-1-基]羰基}-1，3-噁唑烷-2-酮

在氮气气氛下在室温下向(4R)-3-[(2S，3S，4E)-2-烯丙基-3-羟基-5-苯基戊-4-烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮(156g，395mmol)于DCM(3.11L)中的溶液加入(1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(3.35g，3.95mmol，第2代格拉布催化剂(Grubb’s 2^nd generation catalyst))。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物与以相同规模实施的另一反应合并且浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的1∶20至1∶2 EtOAc)纯化残余物，提供呈浅黄色固体的(4R)-4-苄基-3-{[(1S，2S)-2-羟基环戊-3-烯-1-基]羰基}-1，3-噁唑烷-2-酮(180g，79％)，¹H NMR(MeOD)δ7.21-7.37(m，5H)，5.83-5.90(m，1H)，5.76(dd，J＝5.6，2.2Hz，1H)，5.27(br s，1H)，4.71-4.80(m，1H)，4.22-4.35(m，2H)，4.09(ddd，J＝9.2，5.9，4.8Hz，1H)，3.17(dd，J＝13.6，3.1Hz，1H)，2.85-3.02(m，2H)，2.34-2.46(m，1H)。

步骤4：(1R，5S)-5-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-醇

在氮气气氛下在0℃下向(4R)-4-苄基-3-{[(1S，2S)-2-羟基环戊-3-烯-1-基]羰基}-1，3-噁唑烷-2-酮(90.0g，313mmol)于THF(1.35L)中的溶液加入MeOH(22.0g，688mmol)和LiBH₄(14.9g，688mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。用NaOH水溶液(10％，500mL)使反应混合物淬灭。用EtOAc(5×1.0L)萃取反应混合物。用盐水(1.0L×2)洗涤合并的有机相，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物与以相同规模实施的另一反应合并且通过硅胶色谱法(于PE中的5％-50％EtOAc)进行纯化。将合并的水相浓缩并且通过硅胶色谱法用(于PE中的1∶5至1∶2 EtOAc)洗脱进行纯化。将来自柱的产物合并，提供呈黄色油状物的(1R，5S)-5-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-醇(58g，81％)。¹H NMR(CDCl₃)δ5.91(td，J＝2.3，1.1Hz，1H)，5.78(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)，4.73(br s，1H)3.62-3.82(m，2H)2.55-2.68(m，1H)2.21-2.34(m，1H)1.95-2.04(m，1H)。

步骤5：(1R，2R，3R，5S)-3-(羟基甲基)-6-氧杂二环[3.1.0]己-2-醇

在氮气气氛下在0℃下向(1R，5S)-5-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-醇(36.0g，315mmol)于DCM(520mL)中的溶液加入mCPBA(101g，472mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤悬浮液且用DCM(30mL×3)洗涤滤饼。将滤液合并且加入硅藻土(100g)，接着浓缩至干燥。通过硅胶色谱法(1∶2 EtOAc∶PE至EtOAc至1∶10 MeOH∶EtOAc)纯化残余物，提供呈黄色固体的(1R，2R，3R，5S)-3-(羟基甲基)-6-氧杂二环[3.1.0]己-2-醇(15.0g，36.6％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.82(d，J＝6.1Hz，1H)，4.44(t，J＝5.0Hz，1H)，3.81(t，J＝6.4Hz，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.33(s，3H)，1.97-1.90(m，1H)，1.56-1.41(m，2H)。

步骤6：(1R，2S，3S，5R)-2-(甲氧基甲氧基)-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷

在0℃下向(1R，2R，3R，5S)-3-(羟基甲基)-6-氧杂二环[3.1.0]己-2-醇(17.8g，136mmol)于无水DCM(500mL)中的溶液加入DIEA(105g，816mmol)，之后加入MOM-Cl(65.6g，816mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。加入水(100mL)，并且用DCM(100mL×2)萃取混合物，用水、接着盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的1∶10至1∶3 EtOAc)纯化残余物，接着通过硅胶色谱法(于PE中的1∶10至1∶3 EtOAc)进一步纯化，提供呈黄色油状物的(1R，2S，3S，5R)-2-(甲氧基甲氧基)-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷(14.0g，38％)。¹H NMR(CDCl₃)δ4.80-4.77(m，1H)，4.74-4.69(m，1H)，4.59(s，2H)，3.95(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝1.4，2.8Hz，1H)，3.54(d，J＝4.4Hz，2H)，3.44-3.42(m，1H)，3.41(s，3H)，3.32(s，3H)，2.16(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)。

步骤7：(1R，2S，3R，4R)-乙酸2-羟基-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊酯

向(1R，2S，3S，5R)-2-(甲氧基甲氧基)-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷(14g，64.1mmol)于AcOH(300mL)中的溶液加入KOAc(31.3g，320mmol)和Ti(OiPr)₄(18.2g，64.1mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。用EtOAc稀释混合物，通过硅藻土过滤并且用水(500mL×2)洗涤。加入NaHCO₃饱和溶液以将pH调整至7。用EtOAc(500mL×2)萃取混合物，通过盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过硅胶色谱法(于PE中的1∶5至1∶2 EtOAc)纯化残余物，接着与以1g和2g规模实施的其它反应合并且通过硅胶色谱法(于PE中的1∶10至1∶2 EtOAc)再纯化，提供呈无色油状物的(1R，2S，3R，4R)-乙酸2-羟基-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊酯(7.4g，34％)。¹H NMR(CDCl₃)δ4.97-4.91(m，1H)，4.71-4.64(m，2H)，4.58(s，2H)，4.01-3.95(m，1H)，3.88(t，J＝5.3Hz，1H)，3.50(d，J＝5.4Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.32(s，3H)，2.83(brd，J＝4.2Hz，1H)，2.42-2.26(m，2H)，2.02(s，3H)，1.39-1.29(m，1H)。

步骤8：({(1R，2S，3S，5S)-5-乙酰氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊基}氧基)(氧代基)乙酸

在氮气气氛下将(1R，2S，3R，4R)-乙酸2-羟基-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊酯(992mg，3.56mmol)于Et₂O(35.7mL)中的溶液冷却至0℃，并且逐滴加入草酰氯(2.0M于DCM中，3.56mL，7.12mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃并且逐滴加入水(6.40mL，355mmol)，接着使其升温至室温并且搅拌1h。将混合物在水与EtOAc之间分配，萃取至Et₂O(2×)中，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，提供呈澄清油状物的粗制({(1R，2S，3S，5S)-5-乙酰氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊基}氧基)(氧代基)乙酸(1.42g)，其不经纯化即使用。

步骤9：(1R，2R，3R，4R)-乙酸2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊酯和

(1R，2S，3R，4R)-乙酸2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊酯

向装有橡胶隔板的100mL圆底烧瓶加入({(1R，2S，3S，5S)-5-乙酰氧基-2-(甲氧基甲氧基)-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊基}氧基)(氧代基)乙酸(1.25g，3.57mmol)、六氟磷酸[4，4′-双(1，1-二甲基乙基)-2，2′-联吡啶-N1，N1′]双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)(40.0mg，0.036mmol)、磷酸氢二钠(1.01g，7.14mmol)、N-氟-N′-氯甲基-三乙二胺-双(四氟硼酸盐)(5.69g，16.1mmol)、丙酮(27.5mL)和水(7.0mL)。将反应混合物用氮气脱气并且连接氩气气囊。将烧瓶置于两个

LED照明器(型号H150蓝色)之间，并且将反应混合物搅拌2h。加入水并且将混合物萃取至Et₂O(3×)中。用水、饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。通过硅胶色谱法(于己烷中的10％至50％EtOAc)纯化残余物，提供呈非对映异构体的混合物形式的(1R，2R，3R，4R)-乙酸2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊基乙酸酯和(1R，2S，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊酯(578mg，58％)。¹H NMR(MeOD)δ5.17-5.04(m，1H)，4.98-4.89(m，0.5H)，4.84-4.76(m，0.5H)，4.74-4.66(m，2H)，4.65-4.60(m，2H)，4.13-3.99(m，0.5H)，3.95-3.86(m，0.5H)，3.63-3.51(m，2H)，3.40-3.34(m，6H)，2.46-2.11(m，2H)，2.08-2.06(m，1.5H)，2.06-2.03(m，1.5H)，1.71-1.62(m，0.5H)，1.56-1.44(m，0.5H)。

步骤10：(1R，2R，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊醇和

(1R，2S，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊醇

向(1R，2R，3R，4R)-乙酸2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊酯和(1R，2S，3R，4R)-乙酸2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊酯(1.42g，5.07mmol)于甲醇(35.0mL)中的溶液加入碳酸钾(135mg，0.977mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h，之后再加入碳酸钾(233mg，1.69mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将甲醇蒸发并且将残余物在EtOAc与水之间分配并且萃取至EtOAc中。用水和盐水洗涤合并的有机相，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法(10％至90％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供呈非对映异构体的混合物形式的(1R，2R，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊醇和(1R，2S，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊醇(475mg，39％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ5.13(d，J＝4.2Hz，0.5H)，5.02(d，J＝5.0Hz，0.5H)，4.75-4.67(m，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.57-4.55(m，2H)，4.10-3.93(m，1H)，3.92-3.76(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，3.29-3.26(m，3H)，3.26-3.25(m，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.43-1.32(m，0.5H)，1.32-1.20(m，0.5H)。

步骤11：4-氯-6-({(1R，2S，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊基}氧基)嘧啶

在0℃下将于THF(14.5mL)中的(1R，2R，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊醇和(1R，2S，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊醇(1.19g，4.99mmol)加入至氢化钠(392mg，15.5mmol)于THF(43.5mL)中的悬浮液。将反应混合物在0℃下搅拌30min。加入4，6-二氯嘧啶(1.02g，6.85mmol)于THF(23mL)中的溶液，并且将反应混合物在0℃下搅拌4h。用饱和NH₄Cl溶液使反应混合物淬灭并且用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经无水MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(0％至40％EtOAc/己烷)纯化残余物，提供作为第一洗脱非对映异构体的4-氯-6-({(1R，2S，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊基}氧基)嘧啶(584mg，33％)。LCMS(FA)：m/z＝351.1(M+H)。

步骤12：(1R，2R，3R，5R)-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]-2-氟-5-(羟基甲基)环戊醇

向4-氯-6-({(1R，2S，3R，4R)-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]环戊基}氧基)嘧啶(270.5mg，0.771mmol)于THF(10.0mL)中的溶液加入HCl溶液(6N，2.0mL)。将反应混合物在60℃下加热2h。将混合物浓缩并且通过反相快速柱色谱法(于碳酸氢铵水溶液(5mM)中的10％-100％ACN)纯化粗制化合物，提供(1R，2R，3R，5R)-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]-2-氟-5-(羟基甲基)环戊醇(185mg，91％)。LCMS(AA)：m/z＝263.1(M+H)。

步骤13：(1R，2R，3R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]-2-氟环戊醇

将4，4′-二甲氧基三苯甲基氯(543mg，1.59mmol)加入至(1R，2R，3R，5R)-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]-2-氟-5-(羟基甲基)环戊醇(379mg，1.44mmol)于吡啶(12mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱法(于己烷中的0％至100％EtOAx)纯化残余物，提供呈白色粉末的(1R，2R，3R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]-2-氟环戊醇(550mg，68％)。¹H NMR(MeOD)δ8.58-8.54(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.30-7.20(m，6H)，7.19-7.13(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.83-6.77(m，4H)，5.52-5.40(m，1H)，4.86(td，J＝3.5，52.0Hz，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.75-3.71(m，6H)，3.22(d，J＝4.9Hz，2H)，2.59-2.48(m，1H)，2.35-2.24(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)。

步骤14：(1R，2R，3R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2-氟-3-(嘧啶-4-基氧基)环戊醇，中间体150

将(1R，2R，3R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-3-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]-2-氟环戊醇(548mg，0.973mmol)和三乙胺(0.41mL，2.91mmol)溶解于甲醇(40mL)中。将钯(10％于碳上，6.0mg)加入至溶液，并且使反应混合物在氢气气氛下在室温下2h。通过硅藻土过滤反应混合物并且用甲醇洗涤。将滤液蒸发并且将残余物溶解于DCM(50mL)中，接着用水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩，提供呈白色固体的(1R，2R，3R，5R)-5-{[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2-氟-3-(嘧啶-4-基氧基)环戊醇，中间体150(494mg，96％)。LCMS(AA)：m/z＝531.2(M+H)。

实施例62

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-16-羟基-2，10-二氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2，10-二硫烷基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-39a(ML01168516)和I-39b(ML01168514)

步骤1：(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(R)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯，或

(1S，2R，4R)-氢膦酸2-({[(S)-({(2R，3R，4R，5R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(羟基甲基)-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)(2-氰基乙氧基)硫代磷酰基]氧基}甲基)-4-(嘧啶-4-基氨基)环戊酯

将呈N，N-二乙基乙胺盐形式的中间体151(265mg，0.67mmol)和N-[9-[(2R，3R，4R，5R)-5-[[双(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-氰基乙氧基-(二异丙基氨基)膦基]氧基-四氢呋喃-2-基]-6-氧代基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙酰胺(850mg，0.88mmol)合并且从ACN(3×10mL)浓缩。接着在氩气气氛下将残余物溶解于ACN(2.46mL)中。在单独烧瓶中，将5-(乙基硫基)-1H-四唑(263mg，2.02mmol)溶解于ACN中，接着浓缩(3×5mL)，再次溶解于ACN(1.13mL)中并且加入至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌50min。加入((二甲基氨基-亚甲基)氨基)-3H-1，2，4-二噻唑啉-3-硫酮(166mg，0.81mmol)，并且在室温下继续搅拌45min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。接着将残余物溶解于乙酸(2.70mL)和水(0.67mL)中，声波处理2min并且在室温下搅拌1h。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩，接着与甲苯(2×15mL)一起共沸。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)纯化粗制混合物，提供呈非对映异构体的混合物形式的中间体152(490mg，65％)LCMS(AA)：m/z＝891.2(M+H)。

步骤2：N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体153a和中间体153b

从ACN(3×20mL)浓缩中间体152(490mg，0.44mmol)，在真空下干燥10min，接着在氮气气氛下溶解于吡啶(8.90mL)中。加入2-氯-5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷2-氧化物(284mg，1.54mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌45min。加入水(0.28mL)，之后加入3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(131mg，0.647mmol)，接着在室温下继续搅拌30min。加入另一份3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮1，1-二氧化物(134mg，0.66mmol)并且继续再搅拌1h。加入甲苯(15mL)并且将反应混合物浓缩，接着从甲苯(2×15mL)浓缩。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-100％ACN)纯化粗制混合物，提供作为第一洗脱峰的中间体153a(100mg，25％)(LCMS(AA)：m/z＝905.2(M+H))和作为第二洗脱峰的中间体153b(120mg，30％)(LCMS(AA)：m/z＝905.2(M+H))。

步骤3：N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-15-氟-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-15-氟-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-15-氟-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺或

N-{9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-16-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-15-氟-10-羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺，中间体154a

在氮气气氛下将中间体153a(100mg，0.11mmol)溶解于甲胺(33％于EtOH中，3.3mL)中，并且将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥10min。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-60％ACN)纯化粗制化合物，提供中间体154a(53mg，61％)。LCMS(AA)：m/z＝782.1(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-10，16-二羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-10，16-二羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2S，5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-10，16-二羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮或

2-氨基-9-[(2R，5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-10，16-二羟基-2-氧离子基-14-(嘧啶-4-基氧基)-2-硫基-10-硫桥基十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-39a

于聚丙烯管中，将中间体154a(55mg，0.07mmol)悬浮于吡啶(0.35mL)中。加入三乙胺三氢氟酸盐(0.059mL，0.35mmol)，之后加入TEA(0.88mL)。将反应混合物在50℃下搅拌20h。使反应混合物冷却至室温，并且加入水(1.32mL)，之后逐滴加入氯化钙(122mg，1.06mmol)于水(1.32mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌60min，接着通过硅藻土过滤，并且用水(5×5mL)冲洗硅藻土。将滤液浓缩，获得白色固体。通过¹⁹F NMR未观察到HF。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-15％ACN)纯化粗制混合物，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的I-39a(35mg，57％)。LCMS(FA)：m/z＝668.1(M+H)。¹H NMR(D₂O)δ8.73(s，1H)，8.46(d，J＝5.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，6.87(dd，J＝1.0，6.0Hz，1H)，6.03(d，J＝8.3Hz，1H)，5.56-5.29(m，3H)，5.01-4.90(m，1H)，4.63(d，J＝4.3Hz，1H)，4.51-4.43(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.08-3.94(m，2H)，3.20(q，J＝7.3Hz，12H)，2.68-2.58(m，2H)，1.72-1.62(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，18H)；³¹P NMR(D₂O)δ57.04(s，1P)，54.39(s，1P)。

实施例62A

下文所列示的化合物(I-39b)如实施例62中所阐述以步骤3开始，用下表中所示的起始物质(中间体153b)取代中间体153a来制备。

实施例63

2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[l][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮

步骤1：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊酯和

(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊酯

标题化合物是由(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸2-氟-5-(羟基甲基)-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊酯(中间体155，440mg，1.12mmol)和中间体90(1.16g，1.45mmol)遵循实施例49步骤1中所阐述的程序而不加入分子筛来制备。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-50％MeOH)进行纯化，提供呈非对映异构体的混合物形式的期望产物(1.01g，81％)。LCMS(AA)：m/z＝1003.3(M+H)。

步骤2：(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊酯和

(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(2R，3R，4R，5R)-5-(羟基甲基)-4-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊酯

中间体160是由(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(S)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊酯和(1R，2S，3R，5R)-氢膦酸5-({[(R)-(2-氰基乙氧基)({(6aR，8R，9R，9aR)-8-[2-(异丁酰基氨基)-6-氧代基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基]-2，2，4，4-四异丙基四氢-6H-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅杂辛英-9-基}氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2-氟-3-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)环戊酯(1.00g，1.0mmol)遵循实施例49步骤2中所阐述的程序在室温下搅拌2.5h来制备。通过硅胶色谱法(于DCM中的0-80％MeOH)进行纯化，提供呈非对映异构体的混合物形式的期望产物(0.74g，73％)。LCMS(AA)：m/z＝1021.4(M+H)。

步骤3：N-{9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-羟基-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺和

N-{9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-羟基-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺

标题化合物是由中间体160(578mg，0.57mmol)遵循实施例48步骤1中所阐述的程序来制备。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-100％ACN)进行纯化，提供呈非对映异构体的混合物形式的期望产物(387mg，67％)。LCMS(AA)：m/z＝1019.3(M+H)。

步骤4：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10-二羟基-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮

标题化合物是由N-{9-[(5R，7R，8R，10S，12aR，14R，15S，15aR，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-羟基-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺和N-{9-[(5R，7R，8R，10R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-10-(2-氰基乙氧基)-15-氟-2-羟基-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-6-氧代基-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基}-2-甲基丙酰胺(385mg，0.38mmol)遵循实施例14步骤3中所阐述的程序在室温下搅拌3h来制备。通过反相快速柱色谱法(于乙酸铵水溶液(10mM)中的0-100％ACN)进行纯化，提供期望化合物(239mg，71％)。LCMS(AA)：m/z＝896.3(M+H)。

步骤5：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮N，N-二乙基乙胺

标题化合物是由2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10-二羟基-16-[(3-羟基-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷基)氧基]-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(223mg，0.25mmol)遵循实施例14步骤4中所阐述的程序在50℃下搅拌过夜来制备。通过反相快速柱色谱法(于三乙基乙酸铵水溶液(10mM)中的0-20％ ACN)进行纯化，提供呈N，N-二乙基乙胺盐形式的2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(35mg，17％)。LCMS(AA)：m/z＝636.2(M+H)。

步骤6：2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，I-40

标题化合物的双钠盐是由2-氨基-9-[(5R，7R，8R，12aR，14R，15S，15aR，16R)-15-氟-2，10，16-三羟基-2，10-二氧离子基-14-(1，3，5-三嗪-2-基氨基)十氢-5，8-桥亚甲基环戊[1][1，3，6，9，11，2，10]五氧杂二磷杂环十四炔-7-基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的N，N-二乙基乙胺盐(32mg，0.038mmol)遵循实施例16步骤5中所阐述的程序来制备。将所收集的物质冻干过夜，提供呈二钠盐形式的I-40(25mg，98％)。LCMS(FA)：m/z＝636.3(M+H)。¹HNMR(D₂O)δ8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(s，1H)，5.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53-5.46(m，1H)，5.13(d，J＝52.3Hz，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.62(d，J＝4.1Hz，1H)，4.42-4.34(m，2H)，4.28-4.18(m，2H)，4.01-3.91(m，2H)，2.59-2.48(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)。³¹P NMR(D₂O)δ-0.95(s，1P)，-1.30(s，1P)。

实施例63A

下文所列示的化合物如实施例63中所阐述以步骤1开始，用下表中所示的H-膦酸酯取代中间体155来制备。

实施例64

6-(((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮，中间体156

步骤1：4-(苄基氧基)-6-氯嘧啶

在N₂气氛下向苯甲醇(20.2g，187mmol)于THF(300mL)中的搅拌溶液分多次加入60％NaH(11.0g，276mmol)。将所得悬浮液在15℃下搅拌20min。在0℃下逐滴加入4，6-二氯嘧啶(28.0g，134mmol)于THF(40mL)中的溶液，并且将混合物在0℃下搅拌1.5h，接着在15℃下搅拌12h。用饱和NH₄Cl水溶液(300mL)使反应混合物淬灭，并且用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且蒸发。通过硅胶色谱法(PE至PE/EtOAc＝50/1)纯化粗制残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物(29.4g，71％)。¹HNMR(CDCl₃)δ8.60(s，1H)，7.49-7.32(m，5H)，6.82(s，1H)，5.45(s，2H)。

步骤2：6-(苄基氧基)-N-((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)嘧啶-4-胺

向4-(苄基氧基)-6-氯嘧啶(15.0g，67.9mmol)于EtOH(300mL)中的溶液加入(1R，3R，4S)-3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-4-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}环戊-1-胺(28.6g，71.2mmol)和TEA(15mL，108mmol)。将反应混合物加热至100℃并且搅拌60h。将溶剂蒸发并且通过硅胶色谱法(PE至PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物(25.0g，63％)。

步骤3：6-(((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮，中间体156

将6-(苄基氧基)-N-((1R，3R，4S)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)环戊基)嘧啶-4-胺(25g，42.6mmol)溶解于MeOH(426mL)中，并且在Ar气氛下加入Pd/C(5重量％，1.00g，0.469mmol)。将混合物用H₂吹扫(3次)，接着在H₂(40psi)下在15℃下搅拌4h。通过硅藻土过滤反应混合物，用MeOH冲洗，并且将滤液浓缩以提供标题化合物(20.4g，97％)。LCMS(FA)：m/z＝496.3(M+H)。

实施例65

生物学方案和STING结合测定数据

STING的克隆、表达和纯化

将编码残基140-379(H232R)的人STING(登录号GB：BC047779)DNA克隆至pET28中作为带N末端HIS和C末端Avi标签的融合蛋白，并且在HIS标签与STING之间具有rTEV裂解位点。验证序列，之后使用大肠杆菌(E.coli)表达系统进行重组蛋白质表达。

对于表达，将STING表达载体转化至BL21(DE3)细胞中。通过加入IPTG来诱导表达并且在16℃下表达20小时。

对于纯化，通过镍亲和树脂(Thermo Scientific编号25215)纯化STING，之后进行TEV酶裂解和Superdex 200柱(GE Healthcare编号28-9893-35)纯化。对于定点体外生物素化，将纯化的带Avi标签的STING蛋白与生物素(SUPELCO编号47868)、ATP(SIGMA编号A-7699)和BirA酶一起孵育，之后通过Superdex 200柱(GE Healthcare编号28-9893-35)进行进一步纯化。通过质谱分析确认生物素化。

人STING TR-FRET测定

将40nL于DMSO中的测试化合物加入至白色384孔微量滴定板(Greiner 784075)中的各孔。加入2uL含有经荧光素标记的配体(c[G(2′，5′)p-2′-Fluo-AHC-A(3′，5′)p]-Biolog C 195，最终100nM)和经Tb标记的链霉抗生物素蛋白(链霉抗生物素蛋白-Tb穴状化合物-CisBio 610SATLB)的STING测定缓冲液(PBS和0.01％BSA)。接着加入2uL含有STING蛋白(最终100nM)的STING测定缓冲液，并且将混合物在室温下孵育60分钟。接着在BMGPheraStar Plus读数器(LanthaScreen模组)上读板。

对于上文所述的测定方法，相对于未经处理和仅经DMSO处理的样品计算各种浓度下的测试化合物抑制百分比。拟合化合物浓度对抑制百分比曲线以生成IC₅₀值。所属领域的技术人员应了解，生成为单一浓度下的抑制百分比或IC₅₀值的值受实验变差影响。

THP-1 Dual Lucia报告基因测定条件

THP1-Dual^TM细胞(InvivoGen编号thpd-nfis)源自人类THP-1单核球细胞系，其是通过在ISG54(干扰素刺激基因)最小启动子连同五个干扰素(IFN)刺激的反应元件控制下稳定整合Lucia荧光素酶基因(一种分泌的荧光素酶报导基因)来产生。在实验当天，将细胞以7500个细胞/25μl/孔的密度平铺至黑色384孔板(Corning 356697)的生长培养基(RPMI1640，2mM L-谷氨酰胺、25mM HEPES、10％热灭活胎牛血清、100μg/mL Normocin^TM、100U/mL-100μg/mL Pen-Strep、10μg/mL杀稻瘟菌素(blasticidin)和100μg/mL吉欧霉素(Zeocin))中。向细胞板投用62.5nL测试化合物，接着在37℃下孵育20小时。在孵育结束时，加入15μL/孔的QUANTI-Luc^TM(InvivoGen编号rep-qlcl)，并且立即使用LeadSeeker测量发光。

对于上文所述的测定方法，相对于未经处理和仅经DMSO处理的样品计算各种浓度下的测试化合物发光信号诱导百分比。拟合化合物浓度对信号诱导百分比曲线以生成EC₅₀值。所属领域的技术人员应了解，生成为EC₅₀值的值受实验变差影响。

如上文所详述，本公开的化合物调节STING。在某些实施方案中，本公开的化合物为STING激动剂，其IC₅₀和EC₅₀值示于下表中。

IC₅₀：A)小于1.0μM；B)1.0μM-10μM；C)10μM-100μM；D)大于100μM。

EC₅₀：A)小于1.0μM；B)1.0μM-10μM；C)10μM-25μM；D)大于25μM。

虽然已经说明并且阐述某些实施方案，但应理解，在不背离如以下权利要求书中所定义的更广泛方面的技术的情形下，可根据业内的常用技术在其中做出改变和修改。

本公开在本申请中所述的具体实施方案方面并无限制。如所属领域的技术人员将明了，可在不背离其精神和范围的情形下做出修改和变化。除本文所列举的那些方法和组合物以外，所属领域的技术人员从前述说明也将明了在本公开范围内的功能上等效的方法和组合物。这些修改和变化形式意图在随附权利要求书的范围内。本公开仅受随附权利要求书的条款以及这些权利要求书所授权的等效物的全部范围限制。应理解，本公开不限于特定方法、试剂、化合物组合物或生物系统，当然这些可有所变化。还应理解，本文所用的术语仅仅是出于阐述具体实施方案的目的，而不意图具有限制性。

本说明书中所提及的所有公布、专利申请、授权专利和其它文件均以引用的方式并入本文中，其并入程度如同明确地并且个别地指示每一个别公布、专利申请、授权专利或其它文件以全文引用的方式并入一般。以引用的方式并入的文本中所含的定义倘若与本公开中的定义相矛盾，则被排除在外。

Claims (61)

1.一种式I化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹为-SH或-OH；

X²为-SH或-OH；

Y^a为-O-、-S-或-CH₂-；

Y^b为-O-、-S-、-NH-或-NR^a-，其中R^a为C₁-C₄烷基；

R¹为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；

R²为氢或氟；

R³为氢；R⁴为氢、氟、-OH、-NH₂、-OR^b或-NHR^b；或R³和R⁴一起形成-CH₂O-；

R⁵为氢或氟；

R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

环A为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的任选取代的5元或6元单环杂芳基环，或含有1-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环A在所述环中包含至少一个N原子，并且其中Y^b连接至环A的碳原子；并且

环B为含有2-5个选自N、O或S的杂原子的任选取代的9元或10元二环杂芳基环；其中环B在所述环中包含至少两个N原子。

2.如权利要求1所述的化合物，其具有式II：

或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹和X²为-SH；并且

每个硫代磷酸酯键的磷原子均为手性的并且独立地为R_p或S_p。

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹和X²为-SH；并且

每个硫代磷酸酯键的磷原子均为R_p。

5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

X¹和X²为-OH。

6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹和X²中的一个为-OH，并且另一个为-SH；并且

所述硫代磷酸酯键的磷原子为手性的并且为R_p或S_p。

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y^a为-O-。

8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y^a为-CH₂-。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y^b为-O-。

10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y^b为-NH-或-NR^a-。

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃，并且R²为氢或氟。

12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R³为氢；

R⁴为氢、氟或-OH；并且

R⁵为氢或氟。

13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹为氟或-OH；

R⁴为氢或氟；并且

R²、R³和R⁵为氢。

14.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

15.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IV-A)：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

16.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IV-B)：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

17.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IV-C)：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

18.如权利要求1所述的化合物，其具有式(V)：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

19.如权利要求1所述的化合物，其具有式(V-A)：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

20.如权利要求1所述的化合物，其具有式(V-B)：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

21.如权利要求1所述的化合物，其具有式(V-C)：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R⁴各自独立地为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

22.如权利要求14至16和18至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

每个硫代磷酸酯键的磷原子均为手性的并且独立地为R_p或S_p。

23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

环A为含有1-3个N原子的任选取代的6元单环杂芳基环。

24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

环A为

每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-NHR¹¹、-CN、-NO₂或-C(O)NHR¹²；

R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；并且

m为0、1或2。

25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

每个R¹⁰独立地为氢、氟、氯、-OH、-NH₂、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-CN、-NO₂或-C(O)NH₂。

26.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

环A为：

27.如权利要求1-13或18-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

环A为

每个R¹³独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-NHR¹¹、-CN、-NO₂或-C(O)NHR¹²；

R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；并且

n为0、1或2。

28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

每个R¹³独立地为氢、氟、氯、-OH、-NH₂、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-CN、-NO₂或-C(O)NH₂。

29.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

环A为：

30.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

环A为任选取代的5元单环杂芳基环。

31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

环B为含有3-5个N原子的任选取代的9元二环杂芳基环；并且

含有Y^a的5元环连接至环B的氮原子。

32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为：

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为N或CR²⁰；

R²¹为氢或C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R²³为氢或-NH₂；并且

R²⁰、R²²和R²⁴各自独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、-CN、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基。

33.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地为N、CH或CF；

R²¹为氢或-CH₃；并且

R²²和R²⁴各自独立地为氢、-NH₂或-CH₃。

34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自：

35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为：

36.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当环A或环B被取代时，取代基为卤素、-OH、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-SR¹²、-N(R¹²)₂、-NR¹²C(O)R¹²、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)N(R¹²)₂或-SO₂N(R¹²)₂；或两个相邻取代基与插入环原子一起形成4元至8元环；

其中R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；并且

R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基。

37.如权利要求1所述的化合物，其具有式(VI)：

或其药学上可接受的盐，其中

X¹为-SH或-OH；

X²为-SH或-OH；

Y^b为_-O-、-S-、-NH-或-NMe-；

R¹为氢、氟、-OH或-OR^b；

R²为氢或氟；

R³为氢；R⁴为氢、氟或-OH；

R⁵为氢或氟；

R^b为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

每个R¹⁰独立地为氢、卤素、-OH、-NH₂、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基、C₃-C₆环烷基、-OR¹¹、-NHR¹¹、-CN、-NO₂或-C(O)NHR¹²；

R¹¹为C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹²为氢、C₁-C₆烷基、卤基(C₁-C₆)烷基或C₃-C₆环烷基；

m为0、1或2；

Z¹为N、CH或CF；

R²¹为氢或-CH₃；并且

R²²为氢、-NH₂或-CH₃。

38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y^b为-O-。

39.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y^b为-NH-。

40.如权利要求37至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²为-SH，并且其中每个硫代磷酸酯键的磷原子均为手性的并且独立地为R_p或S_p。

41.如权利要求37至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²为-OH。

42.如权利要求37至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²中的一个为-OH，并且另一个为-SH，并且其中所述硫代磷酸酯键的磷原子为手性的并且为R_p或S_p。

43.如权利要求37至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²、R³和R⁵为氢。

44.如权利要求37至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢、氟、-OH或-OCH₂CF₃。

45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢、氟或-OH。

46.如权利要求37至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为氢、氟或-OH。

47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为氢或氟。

48.如权利要求37至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。

49.如权利要求37至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z¹为N。

50.如权利要求37至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²¹为氢。

51.如权利要求37至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²²为-NH₂。

52.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1。

53.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

54.一种药物组合物，其包含(a)如权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体。

55.一种诱导受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

56.一种诱导受试者中的STING依赖性I型干扰素产生的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

57.一种治疗受试者的细胞增殖病症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述细胞增殖病症为癌症。

59.如权利要求57或58所述的方法，其还包括向所述受试者施用治疗有效量的第二治疗剂。

60.一种疫苗组合物，其包含抗原和如权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

61.一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求60所述的疫苗组合物。