[go: up one dir, main page]

UA125218C2 - Фармацевтичні композиції, що містять заміщені поліциклічні піридонові похідні та їх проліки - Google Patents

Фармацевтичні композиції, що містять заміщені поліциклічні піридонові похідні та їх проліки Download PDF

Info

Publication number
UA125218C2
UA125218C2 UAA201901914A UAA201901914A UA125218C2 UA 125218 C2 UA125218 C2 UA 125218C2 UA A201901914 A UAA201901914 A UA A201901914A UA A201901914 A UAA201901914 A UA A201901914A UA 125218 C2 UA125218 C2 UA 125218C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
group
mmol
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA201901914A
Other languages
English (en)
Inventor
Макото Каваі
Макото КАВАИ
Кендзі Томіта
Кендзи ТОМИТА
Тосіюкі Акіяма
Тосиюки АКИЯМА
Азуса ОКАНО
Масайосі Міягава
Масайоси Миягава
Original Assignee
Сіоногі Енд Ко., Лтд.
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61020748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125218(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сіоногі Енд Ко., Лтд., Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сіоногі Енд Ко., Лтд.
Publication of UA125218C2 publication Critical patent/UA125218C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Р являє собою водень або групу для утворення проліків;
А! являє собою СЕ 'АВ'В, 5 або 0;
А? являє собою СЕ2АВ28, 5 або 0;
АЗ являє собою СЕЗАДЗВ, 5 або 0; кожний А" незалежно являє собою СЕЯВ"В, 5 або 0; число гетероатомів серед атомів, що утворюють кільце, яке складається з А", А?, АЗ, А", атома азоту, сусіднього з А", й атома вуглецю, сусіднього з А", дорівнює 1 або 2; кожний ВА і В'8 незалежно являє собою водень, галоген, алкіл або тому подібне; кожний К2А і Е28 незалежно являє собою водень, галоген, алкіл або тому подібне; кожний КЗА і ЕЗВ незалежно являє собою водень, галоген, алкіл або тому подібне; кожний КА і Е"8 незалежно являє собою водень, галоген, алкіл або тому подібне;
ВЗА ї ЗВ можуть бути об'єднані із сусіднім атомом вуглецю з утворенням неароматичного карбоциклу або неароматичного гетероциклу;
Е являє собою фтор; т являє собою ціле число від 1 до 2; і п являє собою ціле число від 1 до 2.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
0001
Даний винахід відноситься до заміщених поліциклічних похідних піридону, що мають інгібуючу активність у відношенні кеп-залежної ендонуклеази, їх проліків і фармацевтичних композицій, що їх містять.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ООО2І
Грип являє собою гостре респіраторне інфекційне захворювання, викликане інфекцією вірусу грипу. В Японії кожну зиму повідомляється про мільйони хворих на грип людей, при цьому грип супроводжується високою захворюваністю та смертністю. Грип є особливо небезпечним для груп високого ризику, таких як діти та люди похилого віку, в людей похилого віку висока частота ускладнень з пневмонією, і в даній групі часто зустрічаються смертельні випадки.
ІО0ОЗІ
В якості препаратів проти грипу відомі симметрел (торговельна назва Амантадин) і флумадин (торговельна назва Римантадин), які інгібують процес денуклеації вірусу, осельтамівір (торговельна назва: Таміфлю) і занамівір (торговельна назва: Реленза), які є інгібіторами нейрамінідази, що пригнічують розмноження та вивільнення вірусу з клітини. Однак через небезпеку появи стійких штамів і виникнення побічних ефектів, а також всесвітньої епідемії вірусу грипу нового типу, що має високу патогенність та викликає високу смертність, необхідно розробити препарат проти грипу, який має новий механізм дії. 0004)
Кеп-залежна ендонуклеаза являє собою фермент, отриманий з вірусу грипу; вона має важливе значення для проліферації вірусу та має вірусоспецифічну ферментативну активність, яку не має хазяїн, тому вважається, що зазначена ендонуклеаза є підходящою в якості мішені для лікарського засобу проти грипу. Кеп-залежна ендонуклеаза вірусу грипу використовує як субстрат попередник мРНК хазяїна, й її ендонуклеазна активність дозволяє одержувати фрагмент з 9-13 основ, включаючи кеп-структуру (не включаючи ряд основ кеп-структури). Цей фрагмент функціонує в якості праймера вірусної РНК-полімерази та використовується для
Зо синтезу МРНК, що кодує вірусний білок. Таким чином, вважається, що речовина, яка інгібує кеп- залежну ендонуклеазу, інгібує синтез вірусного білка шляхом інгібування синтезу вірусної мРНК і в результаті інгібує проліферацію вірусу. 0005)
В якості речовин, які інгібують кеп-залежну ендонуклеазу, описані флутимід (патентний документ 1 і непатентні документи 1 і 2), 4-заміщена 2,4-діоксобутанова кислота (патентний документ 2 і непатентні документи З і 4), сполуки, описані у патентних документах 3-12, і тому подібні, але зазначені речовини ще не доведені до клінічного застосування в якості лікарських засобів проти грипу. У патентних документах 9 і 12 описані сполуки, що мають подібну із застосовуваними у даному винаході сполуками структуру, однак сполуки, що застосовуються у даному винаході, у зазначених документах не описані. Крім того, у патентних документах 13-15 описані сполуки, що мають структуру, аналогічну тій, яка застосовується у даному винаході, в якості сполук, що мають інгібуючу активність у відношенні інтегрази, однак у зазначених документах кеп-залежна ендонуклеаза не описана. Крім цього, у патентних документах 16 і 17 описаний винахід, що відноситься до сполук, що мають структуру, аналогічну тій, яка застосовується у даному винаході, в якості сполук, що мають інгібуючу активність у відношенні кеп-залежної ендонуклеази, який поданий заявниками, але в них не описані сполуки, що застосовуються у даному винаході.
ДОКУМЕНТИ, ЩО ХАРАКТЕРИЗУЮТЬ ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ПАТЕНТНІ ДОКУМЕНТИ
ІО0Об)
Патентний документ 1: 82280435
Патентний документ 2: 55475109
Патентний документ 3: 0520130090300
Патентний документ 4: УМО2013/057251
Патентний документ 5: ММО2013/174930
Патентний документ 6: УМО2014/023691
Патентний документ 7: ММО2014/043252
Патентний документ 8: УМО2014/074926
Патентний документ 9: ММО2014/108406 60 Патентний документ 10: УМО2014/108407
Патентний документ 11: УМО2014/108408
Патентний документ 12: УМО2015/038655
Патентний документ 13: УМО2005/016927
Патентний документ 14: УМО2006/066414
Патентний документ 15: УМО2007/049675
Патентний документ 16: УМО2010/147068
Патентний документ 17: УМО2012/039414
НЕПАТЕНТНІ ДОКУМЕНТИ
00071
Непатентний документ 1: Теїгапеагоп Гей 1995, 36(12), 2005
Непатентний документ 2: Теїгапеагоп І ейї 1995, 36(12), 2009
Непатентний документ 3: Апійтпісгобіа! Адепі5 Апа СпетоїПегару, Оес. 1994, р.2827-2837
Непатентний документ 4: Апійтпісгобіа! Адепі5 Апа СпетоїПегару, Мау 1996, р.1304-1307
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ЗАВДАННЯ, ЩО РОЗВ'ЯЗУЮТЬСЯ У ДАНОМУ ВИНАХОДІ
ІО0О8)І
Завдання даного винаходу полягає в тому, щоб забезпечити фармацевтичну композицію, яка містить сполуки, що мають противірусну активність, зокрема інгібуючі зростання активності вірусу грипу. Інше завдання даного винаходу полягає в забезпеченні фармацевтичної композиції, яка містить проліки, отримані зі сполук, що застосовувується для введення іп мімо (наприклад, для перорального введення), яка ефективно всмоктується в організм після введення та демонструє високий фармакологічний ефект. Ще одне завдання полягає в тому, щоб забезпечити фармацевтичну композицію, що скорочує час полегшення симптомів грипу.
ЗАСОБИ ДЛЯ РОЗВ'ЯЗКУ ЗАЗНАЧЕНИХ ЗАВДАНЬ
ІО0О9
Згідно з даним винаходом запропоновані винаходи, представлені нижче. (1) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що представлена формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль:
ОР ОО
1
З зл ж о с А --еш в! 2 2 (ЗАДеА. 5
Зо де
Р являє собою водень або групу для утворення проліків;
А! являє собою СЕ'АВ'В, 5 або 0; дг являє собою СЕ2АД28, 5 або 0;
АЗ являє собою СЕЗАДЗВ, 5 або 0; кожний А" незалежно являє собою СЕ"ЯВ"8, 5 або 0; число гетероатомів серед атомів, що складають кільце, яке складається з А", Аг, АЗ, А", атома азоту, сусіднього з А", і атома вуглецю, сусіднього з А", дорівнює 1 або 2; кожний Р і 28 незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; кожний Е2А і 228 незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; кожний ВЗА ії ЕЗВ незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл; кожний ВА ії 228 незалежно являє собою водень, галоген, алкіл, галогеналкіл, алкілокси або феніл;
ВЗА Її ЗВ можуть бути об'єднані із сусіднім атомом вуглецю з утворенням неароматичного карбоциклу або неароматичного гетероциклу;
В' являє собою фтор; т являє собою ціле число від 1 до 2; і
БО п являє собою ціле число від 1 до 2.
(2) Фармацевтична композиція відповідно до (1), яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, де зазначена група, що представлена формулою: ли -ект А ---еш 1 -----Ат хе р де кожна змінна має значення, описані в (1), 5 являє собою групу, що представлена формулою: ллллг 2 Е "ШЕ
ЯКО во З де кожний К-, ВЗ, Щи і КЕ? незалежно являє собою водень або фтор; число атомів фтору з числа Кг, ВЗ, Ве і Е: дорівнює 1 або 2. (3) Фармацевтична композиція відповідно до (1), яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена група, що представлена формулою: ллли -6Иим А -е 1 и
ХХ р
З де кожна змінна має значення, описані в (1), являє собою групу, що представлена формулою: хАПДАЄ чали Ум і Т Її ї в- Де ть Несе РЕ ди Шах сцен А Ин зле лполатььях Міші ій
Ж х ЕЕ Є а ши З : Я - Ши Ши І НН а ки г вх е7 ех І ябнииМ, АН ; си в я Що є 5 -- або ши (4) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(3), яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена група, що представлена формулою:
ОР О
1 оф: зим. АЗ м" де
Е п чаллдлл де кожна змінна має значення, описані в (1), являє собою групу, що представлена формулою:
ор а ще а ог о ог Зк й і - й ше -и в й шо Ма 7 ш тоже М ие М ще о ЕК ч з зл зл ле хлт око цк о - або - зал чел де кожна змінна має значення, описані в (1). (5) Фармацевтична композиція згідно з (1), яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль: й о о о)
М "М сх "М Б Мо що гою
З
Е Е З 8 о ОР О ОР О ОР О ОР О (о;
СС зум Ох ак Оки за СК дно СЛ Мом ьо зим. шо Бу й е т е т М М Е що со
Е
З 5
Е Р 5 Р 5
ОР ОО - ОР ОО ОР О ОР О
М. . хх. Мо БУ зим | У са з
Е 5 Е 5 Е 5 Е о її ОР О о о Е ваш: м их АТМ ва
Е З Е Е зи ши уд и що ци а на щи щи чу ше ше а ке щея троЖ Ши: ше
І ; т | Ї Т , і Я 7 ї Ї : ке я й: їх й де фекккн ШИ: НИ Ку ШИ М, ч ек - м я о и "М х і «Ки ех з і сх ЇМ з жов ше и ши ме ОН В ль ще яе щ ї дж х й жи є п ши, оц фе ке ак
Н ш. в і о щі ЇЇ в що і че «
КЕ | Е Е | Е
Ше я ще А я о я р /" Ов Аши ев Ох они щи
ГО І М ши шнн лох ГУ Е Н Хе З 4 К 3» і й я ще і й Ж
Б дк з Аж зжх хо М. і «зр ее Не р ве «М во "р і Симе М м м п, жен кн син Ше рен гасне ре ц ее КЕ дн рову
КГ АГ АКТИ є ; - й З - і - 5 і - 5
Ро оваоие ово уй а по щи ! ще ще
Осо тк я шк ше Оси, не т Оу тв, пишним ше и о о а ПО Як: и и в жор, ве и шь. де - ви ак ть а нки Хо ш- Хо о їх скоб ше аше ши г р Щі В ее ше Й Вон 5 к ФУ х у Воошх Й Мо
Ай о Б ша и - 5 - 2К А- «2 во о оо прог Роз
Ь : і ! : | з, І
Ор и «лм, Он те, р -е охрр з ре сь КД Ще о На х а Ко ЩИК; з щи си зм КОМ че и ша и Ша
ЖЕ бе - й іі ш ниоосу ЦИ НЦНШеняя КА оо ее риеся ЯН ення неси ЦИ ся чинними? ше. Й ; в: т Вошй їй ий ян. В
ЕОоЗь в, мае Я бу Ко ей М ЕП Хо пат ож ше Я че
Ого я. деко А В д
Її. ч но Її 3 У І и хх в ст се, о - вч опт Ж о -
Би сс ве пн ше ще ше
Ех с Шк М. ей ВМ г М Коса
Ки ши Шин
Е З або -лк де кожна змінна має значення, описані в (1). (6) Фармацевтична композиція згідно з (1), яка містить сполуку, що представлена наступною 5 формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
ОР ОО ве жи М. Аро
М
Фо;
З
Е де кожна змінна має значення, описані в (1). (7) Фармацевтична композиція згідно з (1), яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
ОР О оо
М уиио
Фо де кожна змінна має значення, описані в (1). (8) Фармацевтична композиція згідно з (1), яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
ОР 0
М. им
ФО;
З
5 Е де кожна змінна має значення, описані в (1). (9) Фармацевтична композиція згідно з (1), яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
ОР 0
М. ва
Фо, і 5 де кожна змінна має значення, описані в (1). (10) Фармацевтична композиція відповідно до (1), яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
ОР ОО
М. им в 5 де кожна змінна має значення, описане в (1). (11) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
ОР 0 (о) ев
М (6) ї м 5 де кожна змінна має значення, описане в (1). (12) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(11), яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль,
причому група для утворення проліків являє собою групу, вибрану з наступної формули а)- ас): а) -С(-0)-РЮ, 5) -С(-0у РА, с) -Ф(-0)-І-РА!, а) -С(-0)-І-О-РНА, е) -Ф(-0)-І-0-І-О-РА,
У -6(-0)-І-0-0(-0)-РИ, 9) -С(-0)-О-Рг, п) -0(-0)-М-Ку(Р), ї) -С(-0)-0-І-0-Рг,
І) -С(РАЗ)2-О-РНЯ,
К) -С(РАЗ)»-0-І-О-РАХ,
І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНЯ, п) -«С(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-РАУ, о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-о-І -о-РНЯ, р) «С(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І-МЩ(РАУ)», а) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-М(-К)-І -О-Р НЯ,
У) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-І-М(РАУ)», 5) -«Ф(РАЗ)»-0-0(-0)-0-1-0-І-0-РНЯ,
У -Ф(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І -М(-К)-С(-0)-РАЯ, и) -«С(РАЗ)»-О-Р(-О)(-РА)», м) -Ф(РАЗ)»-рн, м) «б(-МЧРАИ2Ц-М(РАТ) 2), х) -«Ф(РАЗ)»-С(РАЗ)2»-((-0)-0О-РАг, у) -«Ф(РАЗ)2АМ(-К)-С(-0)-О-РАЗ, 2) «Р(-О)СРАВ) Рв) аа) -5(-0)2-РО,
Зо аб)-рРНПЇ ас) -«С(РАЗ)»-С(РАЗ)»-О-рРНг, де Її являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен, або нерозгалужений або розгалужений алкенілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
Ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або алкеніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або алкілсульфаніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАг являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або триалкілсиліл; кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; кожний РА? незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або триалкілсиліл; кожний РРА5 незалежно являє собою гідрокси або ОВп;
РАЄ являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А; кожний РА7 незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; рА8 являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА? являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А,
карбоцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАВ ї РАЗ можуть бути об'єднані із сусіднім атомом фосфору з утворенням гетероциклу, необов'язково заміщеного заміщаючою групою А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; і
РА являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкеніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою
А;
Заміщаюча група А: оксо, алкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбоциклічна група, гетероциклічна група, карбоциклілалкіл, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламінсалкіл, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкілоксикарбонілокси, алкіламінокарбонілокси, алкіламінсалкіл, алкілокси, ціано, нітро, азидо, алкілсульфоніл, триалкілсиліл і фосфо. (13) Фармацевтична композиція згідно з (12), яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена група для утворення проліків являє собою групу, вибрану з наступної формули: а) -С(-0)-РНО, р) -С(-0)-РНА, 9) -С(-0)-О-Ре, п) -0(-0)-МС-Ку(Р), ї) -С(-0)-0-І-0-РАг,
І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНЯ, о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ,
Коо) м) -Ф(РАЗ).-рНЄ, х) -«Ф(РАЗ)»-С(РАЗ)2»-((-0)-0О-РАг, у) -Ф(РАЗ)2-М(-К)-С(-0)-О-РАг ії 2) -Р(-ОХ-РА)-РНУ), де Ї являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА! являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А;
РАг являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл;
РА? являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А; рнє являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А;
РАВ являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАЗ являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; і
РАВ Її РАЗ можуть бути об'єднані із сусіднім атомом фосфору з утворенням гетероциклу, необов'язково заміщеного заміщаючою групою А;
Заміщаюча група А: оксо, алкіл, алкіламіно, карбоциклічна група, гетероциклічна група, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсульфоніл і бо триалкілсиліл.
(13-1) Фармацевтична композиція згідно з (12), яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена група для утворення проліків являє собою групу, вибрану з наступної формули: а) -С(-0)-РАО, р) -С(-0)-РА!, 9) -С(-0)-О-Ре, п) -6(-0)-М-КуР), ї) -Ф(-0)-0-І-0-Рг,
І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-6(-0)-0-РНЯ, о) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-0-РНЯ, х) -«Ф(РАЗ)2-С(РАЗ)2-0(-0)-0-РАг, у) -Ф(РАЗ)2-М(-К)-С(-0)-О-РАг ії 2) -Р(І-ОХ РАД -РЕВ), де Ї являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАЗ являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА! являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А; рег являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл;
РА? являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А;
РАЄ являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або
Зо гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А;
РАВ являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА? являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; і рРНАВ ії РАЗ можуть бути об'єднані із сусіднім атомом фосфору з утворенням гетероциклу, необов'язково заміщеного заміщаючою групою А;
Заміщаюча група А: оксо, алкіл, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсульфоніл і триалкілсиліл. (14) Фармацевтична композиція згідно з (12), яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена група для утворення проліків має наступну формулу: т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-рРАХ де кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; і
РА? являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А;
Заміщаюча група А: оксо, алкіл, алкіламіно, карбоциклічна група, гетероциклічна група, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсульфоніл і триалкілсиліл. (15) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
ї о оно ради чи Ж. п ме'со со о ото о есе не пн х і Е Шо : ІН ж з Е Сх Ме уле щ г сей Км шиті : і ях У и оси У 7 зара ве їх От М сло У в кн; Ше Хо «М. ем М ее ї ре Ми м не дя М Ше Ся (Я я вади їі си в я дент ї пк
І ТВ у А динь ка кт п к-т че ще її ГА: каш ши що ши ЧИС ЕК Я щи к-т й йо ий г 7-- и ін ШО
КЕ е зе у І. оненв або Р мацевтична композиція, яка містить сполуку, представлена наступн 16) Фармаце а композ а с спо (о) едставлена нас ою формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль: о
ОМ о В с, м. по, ск ку м А й мем с а о
С. є я ши зв ме і Її ї В Й Н Ся -й с М са ке Н й КЕ З те
Код. м Ао | й ! н- ри ЗаиМ, М гро шення хе - й їй Ка й цу А сени рей ох
Е А ян або пи У а 7-й ши
КЕ Її зн
Е . (17) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
СВ (А он о Ж МК 151 ме'со то о ото лто о
Ох ян ую | р | й і ї |; ху у М ее щи ще щи що. і Фр ря и й тв : м Щі ен. м оче зе я -м ше;
Гея п чи Шк кяеттч т бле тю, т сом ши Ши ще НЕ В, пт ит вк,
КЕ у й У Ще Ії й їх А ї п К ц за дян щі ших с ї с. Є сс дути г. 1 Кок вч їй Е бю я А К- кі А ев зх КИ ко вч З К; або (18) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль: о а он о А оч у ще ши мо ооо БОТЛСОТТОо о ша се ше щини ще ОД ! З | ; не: ни Ше ше: й о ка ї К. |Й : Е ї и вк я й Ше : ї сш 7 М сх 7 Зошит що я б М "М А с І ден А що 00 тем ше 5 пек І чи ши ше ше Ше
КЕ я - р в Ш їх і Й і. А Щй ії й 4 ї в, я че - ол М нина їх, Ії ; и
КЕ або КЕ (19) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
о о й ме? зи со о Еш То о
Оу м рана ця ко | ів і й З М те Ме ве ца чол ки С. ва А не ев К. ОК зору м оо М чия іс. АК
НЕ шк КК 2 М
КЕ см МИ Ше : се шк т Ще 4, її і. З пе ние а, о
Е бр ян Е -х й (й й ше я й Ї І. А ! Ку Кк три ке : рай ше Е бу КЗ тюки й
К І ! -юх5 ! нн : о щ Гн
КЕ або Е (20) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
НО а
Ся ІК Я. пес ц Я. дае її ме о со а волого о
Оси ен трі, - |в
Щ Не і Об веде рани м бе ее Ж риття
В М. я и ще ки Ху - ще Е х ї я ВЕ ЩІ в, М. А у М А Що я я ми м ши
Р ть Шо ЕЕ ий сооохя -е ї р і і ! й А ТТ тя с у дитя ра ес с ШК Ка М ШЕ ще. ох ж ж ї жк пс КІ б
М- 5 й й х й єй Шк й о-А Ж та або -к 5 (21) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що представлена наступною формулою, або її фармацевтично прийнятну сіль:
В,
ЇЇ 2! мек оба а К ом і тен -Е ї ї ЕК зу "в З г Ї Ї й лад де Ше, - і З ши - ще Зк г "м З ОО ли, Ч мо - АВ их но ще: Г : | ! и Но "м їй в з ой Мі вд и ж м Ме й Ка
Ср СЕ Сброє
Її ї - їх з їх ет 1 ро я би, ж у -й ї р и і в і ри що й р и у бе В В і Пи Б й й ню ря й ват, он Я й КО - г ще сей 2 я зе 5 або ще (22) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(21), яка являє собою противірусний агент. (23) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(21), яка являє собою інгібітор кеп- залежної ендонуклеази. (24) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(21), яка застосовується для скорочення часу до полегшення симптомів грипу. (24-1) Спосіб скорочення часу до полегшення симптомів грипу, який характеризується введенням сполуки, будь-якого з (1)-(21), або її фармацевтично прийнятної солі. (24-2) Спосіб скорочення часу до полегшення симптомів грипу при лікуванні та/або попередженні інфекційного захворювання вірусу грипу, який характеризується введенням сполуки, будь-якого з (1)-(21), або її фармацевтично прийнятної солі. (24-3) Сполука, будь-який з (1)-(21), або її фармацевтично прийнятна сіль для скорочення часу до полегшення симптомів грипу. (24-4) Сполука, будь-який з (1)-(21), або її фармацевтично прийнятна сіль для скорочення часу до полегшення симптомів грипу при лікуванні та/або попередженні інфекційного захворювання вірусу грипу. (25) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(21), яка застосовується для ослаблення впливу вірусу грипу.
(25-1) Спосіб ослаблення впливу вірусу грипу, який характеризується введенням сполуки, будь-якого з (1)-(21), або її фармацевтично прийнятної солі. (25-2) Спосіб ослаблення впливу вірусу грипу при лікуванні та/або попередженні інфекційного захворювання вірусу грипу, який характеризується введенням сполуки, будь-якого з (1)-(21), або її фармацевтично прийнятної солі. (25-3) Сполука, будь-який з (1)-(21), або її фармацевтично прийнятна сіль, для ослаблення впливу вірусу грипу. (25-4) Сполука, будь-який з (1)-(21), або її фармацевтично прийнятна сіль, для ослаблення впливу вірусу грипу при лікуванні та/або попередженні інфекційного захворювання вірусу грипу. (26) Кристал сполуки наступної формули: (6)
Мео7 бо" о о обо
Сх Мо не,
Е 5 (27) Кристал згідно з (26), який має два або більше піків у дифракційних кутах (28), вибраних із 8.6520.27, 14.10.27, 17.40.27, 20.00.27, 24.00.27, 26.320.27, 29.60.27, і 35.430.27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі. (28) Кристал згідно з (26), який має піки у дифракційних кутах (26): 8.620.27, 14.10.27, 17.40.27, 20.00.27, 24.030.27, 26.30.27, 29.60.27 і 35.4:0.27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі. (29) Кристал згідно з (26), при цьому рентгенівська порошкова дифрактограма зазначеного кристала по суті ідентична такій, як показано на фігурі 3. (30) Фармацевтична композиція, яка містить кристал, будь-який з (26)-(29). (31) Фармацевтична композиція згідно з (30), яка являє собою противірусний агент. (32) Фармацевтична композиція згідно з (30), яка являє собою інгібітор кеп-залежної ендонуклеази. (33) Фармацевтична композиція, що містить кристал, будь-який 3 (26)-(29), яка використовується для скорочення часу до полегшення симптомів грипу. (33-1) Спосіб скорочення часу до полегшення симптомів грипу, який характеризується введенням кристала, будь-якого з (26)-(29). (33-2) Спосіб скорочення часу до полегшення симптомів грипу при лікуванні та/або попередженні інфекційного захворювання вірусу грипу, який характеризується введенням
Зо кристала, будь-якого з (26)-(29). (33-3) Кристал згідно з будь-яким із (26)-(29) для скорочення часу до полегшення симптомів грипу. (33-4) Кристал згідно з будь-яким із (26)-(29) для скорочення часу до полегшення симптомів грипу при лікуванні та/або попередженні інфекційного захворювання вірусу грипу. (34) Фармацевтична композиція, яка містить кристал, будь-який з (26)-(29), який використовується для ослаблення впливу вірусу грипу. (34-1) Спосіб ослаблення впливу вірусу грипу, який характеризується введенням кристала, будь-якого з (26)-(29). (34-2) Спосіб ослаблення впливу вірусу грипу при лікуванні та/або попередженні інфекційного захворювання вірусу грипу, який характеризується введенням кристала, будь- якого з (26)-(29). (34-3) Кристал згідно з будь-яким із (26)-(29) для ослаблення впливу вірусу грипу. (35) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(21) і (30)-(34) для перорального введення. (36) Фармацевтична композиція згідно з (35), яка являє собою таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пігулку, плівку, суспензію, емульсію, еліксир, сироп, лимонад, есенцію, ароматичну воду, екстракт, відвар або настоянку. (37) Фармацевтична композиція згідно з (35), яка являє собою таблетку з цукровим покриттям, таблетку з плівковим покриттям, таблетку, що покрита кишковорозчинною оболонкою, таблетку з уповільненим вивільненням, таблетку-пастилку, під'язикову таблетку,
защічну таблетку, жувальну таблетку, таблетку для розсмоктування, сухий сироп, м'яку капсулу, мікрокапсулу або капсулу з уповільненим вивільненням. (38) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(21) ії (30)-(34) для парентерального введення. (39) Фармацевтична композиція згідно з (38) для нашкірного, підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, внутрішньом'язового, внутрішньочеревинного, черезслизового, інгаляційного, трансназального, офтальмологічного, внутрішньовушного або вагінального введення. (40) Фармацевтична композиція згідно з (38) або (39), яка являє собою ін'єкцію, інфузію, очні краплі, краплі в ніс, вушні краплі, аерозоль, інгаляцію, лосьйон, просочення, лінімент, рідину для полоскання рота, клізму, мазь, пластир, желе, крем, пластир, припарку, порошок для зовнішнього застосування або супозиторій. (41) Фармацевтична композиція згідно з будь-яким із (1)-(21) ї (30)-(34) для педіатричного або геріатричного пацієнта. (42) Фармацевтична композиція, яка складається з комбінації фармацевтичної композиції згідно з будь-яким із (1)-(21) ї (30)-(34) й інгібітора нейрамінідази, інгібітора РНК-залежної РНК- полімерази, інгібітора білка М2, РВ2 кеп-зв'язуючого інгібітора, анти-НА-антитіла або імунологічного агента. (43) Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтичну композицію згідно з будь-яким із (1)-(21) ії (30)-(34) для комбінованої терапії з інгібітором нейрамінідази, інгібітором РНК- залежної РНК-полімерази, інгібітором білка М2, РВ2 кеп-зв'язуючим інгібітором, анти-НА- антитілом або імунологічним агентом.
Слід зазначити, що пункт (13) і вище охоплює пункт (13-1), представлений вище.
ІОО1ОІ
У даному винаході запропонований спосіб лікування або попередження інфекційного захворювання вірусу грипу із застосуванням сполук (вихідних сполук і/або пролікарських сполук), що застосовуються у даному винаході, і фармацевтичних композицій, що застосовуються у даному винаході. Вихідні сполуки ефективні в якості протигрипозних агентів або проміжних сполук для пролікарських сполук.
Коо) РЕЗУЛЬТАТ ВИНАХОДУ
ІО0О11І
Сполуки (вихідні сполуки та/або проліки), що застосовуються у даному винаході, мають інгібуючу активність у відношенні кеп-залежної ендонуклеази. Більше переважною сполукою є проліки, що перетворюються у вихідну сполуку, що має інгібуючу активність у відношенні кеп- залежної ендонуклеази іп мімо після введення, таким чином, зазначені проліки є ефективними в якості терапевтичного агента та/або запобігаючого агента проти інфекційного захворювання вірусу грипу.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
0012
ІФігура 1) На фігурі 1 представлений результат вимірювання концентрації у плазмі сполуки
І-2 після перорального введення пацюку не натще пролікарської сполуки 1ІІ-6, вихідна сполука якої являє собою сполуку ПІ-2.
ІФігура 21 На фігурі 2 представлений результат вимірювання концентрації у плазмі сполуки 1-6 після перорального введення пацюку не натще пролікарської сполуки 1І-6, вихідна сполука якої являє собою сполуку ПІ-2.
ІФігура ЗІ) На фігурі З представлені рентгенівські порошкові дифрактограми кристалів форми
І сполуки 1І-6. За горизонтальною віссю відкладені кути в градусах 29, а за вертикальною віссю - інтенсивність.
ІФігура 4| На фігурі 4 представлені рентгенівські порошкові дифрактограми кристалів форми
ІЇ сполуки 1І-6.
ІФігура 5) На фігурі 5 представлені рентгенівські порошкові дифрактограми кристалів форми
І сполуки 1І-6.
НАЙКРАЩИЙ ВАРІАНТ ЗДІЙСНЕННЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ
ІОО1ЗІ
Значення кожного терміна, що застосовується в даному описі, пояснюється нижче. Кожний термін застосовується в уніфікованому змісті та застосовується в тому самому змісті при застосуванні окремо або при застосуванні в комбінації з іншим терміном.
Термін "що складається з" означає те, що він включає тільки компоненти.
Термін "що містить" означає, що немає обмеження у відношенні компонентів і немає бо виключення неописаних факторів.
ІОО141 "Необов'язково заміщений заміщаючою групою А" означає, що довільне положення може бути заміщене одним, двома або більше однаковими або різними замісниками, вибраними із заміщаючої групи А. 0015) "Проліки" у даному описі відноситься до сполуки, що представлена формулою (І), у наступній реакційній формулі:
ОРК О оно 1 1 еф: во:
Аз «І АЗ зими МУ (р --я М" ЧА (п
Фе: ШЕ р уже ! І 1 - м ур
А (ву) ин хх 1 п; хх ра кл Кк) де кожний символ має значення, зазначене вище, або її фармацевтично прийнятної солі, і означає сполуку, що демонструє інгібуючу активність у відношенні кеп-залежної ендонуклеази (СЕМ) й/або ефект з придушення СРЕ (цитопатичного ефекта) шляхом перетворення в сполуку, що представлена формулою (І), реакцією розкладання, обумовленою ферментами, метаболізуючими лікарський засіб, гідролазами, шлунковими кислотами, ентеробактеріями та т.д. у фізіологічних умовах іп мімо.
Проліки більше переважно означає сполуку, в якій біодоступність й/«або АОС (площа під кривою концентрації в крові) при введенні іп мімо значно більше, ніж у сполуки, що представлена формулою (ПП).
Отже, проліки ефективно всмоктуються в організм у шлунку та/або кишечнику після введення іп мімо (наприклад, пероральне введення), потім перетворюються в сполуку, що представлена формулою (ІІ). Таким чином, проліки переважно проявляють ефект лікування та/або запобігання грипу вище, ніж сполука, що представлена формулою (ПП).
В одному з варіантів реалізації "група, що представлена члллл -ентн А -у
НВ т хх ря 5 ", де кожна змінна має значення, описане в (1), являє собою групу, що представлена формулою: пли 2 Е в ЛЕ я во З де кожний К-, ВЗ, В" ії Е? незалежно являє собою водень або фтор; число атомів фтору з числа К-, ВУ, В" і Е? дорівнює 1 або 2.
Інший варіант реалізації являє собою групу, що представлена формулою:
ве А я кн са тя Я, Ди шк | Мен ве у ет у у і її й і і Во та і г ЩІ І р. - Я ня т х Кз ше ї у мен шк Е -- Ко : Ж соч ше: ве не М ниж КА
СУ туя ша - ще НН ЧИ ВАК
І / ну ке М є тн а бо у й
Е ке Е , і переважно групу, що представлена формулою:
ММА МАЛ"
Бен А я Кох сеть, ї Ка її зи цій С Кук в йо і т їх М і ТЯ Я !
Го- в
ЕК або і особливо переважно групу, що представлена формулою: лили й .
Е . 0016) "Група для утворення проліків" в даному описі відноситься до "РУ" групи у формулі (Ії). у наступній реакційній формулі:
ОРЕ О оно 1 1 вояк оф:
Аз хи. А АЗ ! І 1 - м 1 р в ин хх 1 УЛ т хх ри кл 5 00171 де кожний символ має значення, зазначене вище, і -ОР"Я група перетворюється в -ОН групу у формулі (ІІІ) реакцією розкладання, викликаною ферментами, метаболізуючими лікарський засіб, гідролазами, шлунковими кислотами, ентеробактеріями та т.д. у фізіологічних умовах іп мімо.
Термін "група для утворення проліків" більше переважно означає групу, яка поліпшує біодоступність й/(або АОС (площа під кривою концентрації в крові) сполуки, що представлена формулою (І), і приєднана до сполуки, що представлена формулою (ПП). 0018)
Приклади групи для утворення проліків включають групи, описані у Ргод. Меа. 5: 2157-2161 (1985) і в наданому Британською бібліотекою - "Пе могпід'5 КпоулЛеадде". "Група для утворення проліків" у групі -ОР" у формулі (І) або (ІІ) може являти собою групу, що перетворюється в -ОН групу іп мімо, і приклади переважно містять в собі групу, вибрану з наступних формул а) -ас). а) -С(-0)-РАО,
р) -С(-0)-РНА, с) -Ф(-0)-І-РА, а) -С(-0)-І-О-РНА, е) -Ф(-0)-І-0-І-О-РА,
У -6(-0)-І-0-0(-0)-РИ, 9) -С(-0)-О-рР, п) -6(-0)-М-КуР), ї) -С(-0)-0-І-0О-РАг,
І) «С(РАЗ)2-О-РА,
К) -С(РАЗ)»-0-І-О-РАХ,
І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-6(-0)-0-РНЯ, п) -Ф(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-РАЯ, о) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-0-РНЯ, р) «С(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І-МЩ(РАУ)», а) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-М(-К)-І -О-Р НЯ,
У) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-І-М(РАУ)», 8) -«С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-1-0-І-0-РАХ,
У -С(РАЗ)»-0О-0(-0)-0-І -М(-К)-С(-0)-РАЯ, и) -«С(РАЗ)»-0-Р(-О)(-РА5)», м) -Ф(РАЗ)»-рн, м) «б(-МЧРАЖ2Ц-М(РАТ) 2), х) -Ф(РАЗ)2-С(РАЗ)»-С(-0)-0-РАг, у) «С(РАЗ)»АМ(-К)-С(-0)-0О-РАЗ, 2) -Р(-ОХ-РНЕ)-РНУ), аа) -5(-0)2-РАО, аб)-РАП і ас)-С(РАЗ)2-С(РАЗ)»-О-РАг, де Її являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен, або нерозгалужений або
Зо розгалужений алкенілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; ро являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або алкеніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або алкілсульфаніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАг являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А або триалкілсиліл; кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; кожний РА? незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або триалкілсиліл; кожний РА» незалежно являє собою гідрокси або ОВп;
РАЄ являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А; кожний РА" незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАВ являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА? являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; рРНАВ ії РАЗ можуть бути об'єднані із сусіднім атомом фосфору з утворенням гетероциклу, необов'язково заміщеного заміщаючою групою А;
ри являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; і
РА" являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкеніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою
А;
Заміщаюча група А: оксо, алкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, карбоциклілалкіл, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламіноалкіл, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкілоксикарбонілокси, алкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкіл, алкілокси, ціано, нітро, азидо, алкілсульфоніл, триалкілсиліл і фосфо. 0019)
Термін "що перетворюється у проліки" в даному описі означає, що гідроксигрупа у формулі (І) або її фармацевтично прийнятна сіль перетворюється в -ОР" групу, як представлено на наступній схемі реакції: оно оОРКО 1 веФфи веФфи
А Кк а Мк жАдА п «ШШЬЬ окр пов й А - т А -- 1 1 5 і) 0020 де кожний символ має значення, зазначене вище. 00211
Термін "вихідна сполука" в даному описі означає сполуку, яка являє собою джерело до синтезу "проліків", або сполуку, яка вивільняється з "проліків" шляхом реакції з ферментами, шлунковою кислотою та т.п. у фізіологічних умовах іп мімо, і зокрема означає сполуку, що представлена формулою (ІІ), або її фармацевтично прийнятну сіль, або її сольват. 0022
Термін "галоген" включає атом фтору, атом хлору, атом брому й атом йоду. Атом фтору й атом хлору особливо переважні.
ІОО23І
Зо Термін "алкіл" включає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу С1-С15, переважно С1-
С10, більше переважно С1-С6 і ще більше переважно С1-С4. Приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н- гексил, ізогексил, н-гептил, ізогептил, н-октил, ізооктил, н-ноніл, н-децил і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкіл" являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил або н-пентил. У більше переважному варіанті реалізації - являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл або трет-бутил. 00241
Термін "алкеніл" включає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу С2-С15, переважно б2-С10, білоше переважно С2-С6 і ще більше переважно С2-С4, що має один або більше подвійний зв'язок(и) при будь-якому положенні(ях). Приклади включають вініл, аліл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, ізобутеніл, преніл, бутадієніл, пентеніл, ізопентеніл, пентадієніл, гексеніл, ізогексеніл, гексадієніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл, ундеценіл, додеценіл, тридеценіл, тетрадеценіл, пентадеценіл і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкеніл" являє собою вініл, аліл, пропеніл, ізопропеніл або бутеніл. (0025)
Термін "алкілен" включає лінійну або розгалужену бівалентну вуглеводневу групу С1-С15, переважно С1-С10, більше переважно С1-Сб і ще більше переважно С1-С4. Приклади включають метилен, етилен, триметилен, пропілен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен
БО і тому подібне. (оО26)
Термін "алкенілен" включає лінійну або розгалужену бівалентну вуглеводневу групу С2-С15, переважно С2-С10, більше переважно С2-С6 і ще більше переважно С2-С4, яка має один або більше подвійний зв'язок(и) при будь-якому положенні(ях). Приклади включають вінілен, пренілен, бутенілен, пентенілен і тому подібне. (00271
Термін "гідроксіалкіл" означає групу, де одна або більше гідроксильна група(и) заміняє атом(и) водню, приєднаний(і) до атома(ів) вуглецю зазначеного вище "алкілу". Приклади включають гідроксиметил, 1-гідроксієтил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 1,2- гідроксіетил і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "гідроксіалкіл" являє собою гідроксиметил. (оО28)
Термін "алкілокси" означає групу, де зазначений вище "алкіл" пов'язаний з атомом кисню.
Приклади включають метилокси, етилокси, н-пропілокси, ізопропілокси, н-бутилокси, трет- бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси, пентилокси, ізопентилокси, гексилокси і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкілокси" являє собою метилокси, етилокси, н- пропілокси, ізопропілокси або трет-бутилокси. оО29
Термін "галогеналкіл" означає групу, де один або більше "галоген", описаний вище, пов'язаний із зазначеним вище "алкілом". Приклади включають монофторметил, монофторетил, монофторпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2-трихлоретил, 1,2-диброметил, 1,1,1-трифторпропан-2-іл і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "галогеналкіл" являє собою трифторметил або трихлорметил.
ІООЗОЇ
Термін "алкілкарбоніл" означає групу, де зазначений вище "алкіл" пов'язаний з карбонільною групою. Приклади включають метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, гексилкарбоніл і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкілкарбоніл" являє собою метилкарбоніл, етилкарбоніл
Зо або н-пропілкарбоніл. 0091)
Термін "алкіламіно" означає групу, де один або два атоми водню, які приєднані до атома азоту в аміногрупі, замінені за допомогою зазначеного вище "алкілу". Дві алкільні групи можуть бути однакові або різні. Приклади включають метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, дієтиламіно, М, М-дізопропіламіно, М-метил-М-етиламіно, М-ізопропіл-М- етиламіно та тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкіламіно" являє собою метиламіно, етиламіно, диметиламіно або дієтиламіно.
І0ОоЗ2І
Термін "алкіламіноалкіл" означає групу, де зазначений вище "алкіламіно" пов'язаний із зазначеним вище "алкілом".
І0ОЗЗІ
Термін "алкіламінокарбоніл" означає групу, де зазначений вище "алкіламіно" пов'язаний з карбонільною групою.
І0ОЗА4І
Термін "алкіламінокарбонілокси" означає групу, де зазначений вище "алкіламінокарбоніл" пов'язаний з атомом кисню.
І0ОЗ5І
Термін "алкілкарбоніламіно" означає групу, де зазначений вище "алкілкарбоніл" заміняє атом водню, пов'язаний з атомом азоту аміногрупи. Приклади включають метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно, трет-бутилкарбоніламіно, ізобутилкарбоніламіно, втор-бутилкарбоніламіно та тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкілкарбоніламіно" являє собою метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно.
І0ОЗ6)
Термін "алкілкарбонілокси" означає групу, де зазначений вище "алкілкарбоніл" пов'язаний з атомом кисню. Приклади включають метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, трет-бутилкарбонілокси, ізобутилкарбонілокси, втор-бутилкарбонілокси та тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкілкарбонілокси" являє собою метилкарбонілокси або етилкарбонілокси.
І0ОЗ7І
Термін "алкілкарбоніламіноалкіл" означає групу, де зазначений вище "алкілкарбоніламіно" пов'язаний із зазначеним вище "алкілом".
І0ОЗ8)І
Термін "алкілоксикарбоніл" означає групу, де зазначений вище "алкілокси" пов'язаний з карбонільною групою. Приклади включають метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, пропілоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл, ізобутилоксикарбоніл, втор- бутилоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл, ізопентилоксикарбоніл, гексилоксикарбоніл і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкілоксикарбоніл" являє собою метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл або пропілоксикарбоніл.
І0ОЗ9
Термін "алкілоксикарбонілалкіл" означає групу, де зазначений вище "алкілоксикарбоніл" пов'язаний із зазначеним вище "алкілом". 0040)
Термін "алкілоксикарбонілокси" означає групу, де зазначений вище "алкілоксикарбоніл" пов'язаний з атомом кисню.
ІО0АТІ
Термін "алкілсульфаніл" означає групу, де зазначений вище "алкіл" заміняє атом водню, пов'язаний з атомом сірки сульфанільної групи. Приклади включають метилсульфаніл, етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл і тому подібне. 0042
Термін "алкілсоульфоніл" означає групу, де зазначений вище "алкіл" пов'язаний із сульфонільною групою. Приклади включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, трет-бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, втор- бутилсульфоніл і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "алкілсульфоніл" являє собою метилсульфоніл або
Зо етилсульфоніл.
І0043
Термін "триалкілсиліл" означає групу, де три зазначені вище "алкіли" пов'язані з атомом кремнію. Три алкільні групи можуть бути однакові або можуть відрізнятися. Приклади включають триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл і тому подібне. 00441
Термін "карбоциклічна група" означає циклічну вуглеводневу групу С3-С20, переважно С3-
С16, більше переважно С4-С12, і включає ароматичний карбоцикліл і неароматичний карбоцикліл.
Термін "ароматичний карбоцикліл" означає циклічну ароматичну вуглеводневу групу, яка являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець. Приклади включають феніл, нафтил, антрил, фенантрил і тому подібне.
У переважному варіанті реалізації "ароматичний карбоцикліл" являє собою феніл, 1-нафтил або 2-нафтил. В іншому варіанті реалізації "ароматичний карбоцикліл" являє собою феніл.
Термін "неароматичний карбоцикліл" означає циклічну насичену вуглеводневу групу або циклічну ненасичену неароматичну вуглеводневу групу, яка являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець. Приклади "неароматичного карбоциклілу", який являє собою поліцикл, що має два або більше кілець, включають конденсовану циклічну групу, при цьому неароматичний карбоцикліл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем зазначеного вище "ароматичного карбоциклілу".
Крім цього, приклади "неароматичного карбоциклілу" також включають групу, що має місток, або групу з утворенням спірокільця в такий спосіб: чллА Ю жллиА
Неароматичний карбоцикліл, який являє собою моноцикл, переважно являє собою карбоцикліл С3-С1б6, більше переважно С3-С12 і ще більше переважно С3-С8. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклогексадієніл і тому подібне.
Приклади неароматичного карбоциклілу, який являє собою поліцикл, що має два або більше кілець, включають інданіл, інденіл, аценафтил, тетрагідронафтил, флуореніл і тому подібне. 0045)
Термін "карбоцикл" означає циклічний вуглеводень С3-С20, переважно С3-С16, більше переважно С4-С12 і включає ароматичний карбоцикл і неароматичний карбоцикл.
Термін "ароматичний карбоцикл" означає циклічний ароматичний вуглеводень, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець. Приклади включають бензольне кільце, нафталінове кільце, антраценове кільце, фенантренове кільце та тому подібне.
Прикладами переважних варіантів реалізації "ароматичного карбоциклу" є бензольне кільце та нафталінове кільце. В іншому варіанті реалізації "зроматичний карбоцикл" являє собою бензольне кільце.
Термін "неароматичний карбоцикл" означає насичений карбоцикл або ненасичений неароматичний карбоцикл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець. Приклади "неароматичного карбоциклу", який являє собою поліцикл, що має два або більше кілець, включають конденсоване кільце, при цьому неароматичний карбоцикл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем зазначеного вище "ароматичного карбоциклу".
Крім цього, приклади "неароматичного карбоциклу" також включають цикл, що має місток, або цикл із утворенням спірокільця в такий спосіб:
Неароматичний карбоцикл, який являє собою моноцикл, переважно являє собою карбоцикл
С3-С16, більше переважно С3-С12 і ще більше переважно С3-28. Приклади включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклогексадієн і тому подібне.
Приклади неароматичного карбоциклу, який являє собою поліцикл, що має два або більше
Зо кільця, включають індан, інден, аценафтален, тетрагідронафтален, флуорин і тому подібне. 0046)
Термін "гетероциклічна група" включає ароматичний цикліл і неароматичний гетероцикліл, який містить один або більше гетероатом(ів), незалежно вибраний(х) 30, 5 і М.
Термін "ароматичний гетероцикліл" означає ароматичний цикліл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець, який містить один або більше гетероатомі(ів), незалежно вибраний(х) з О, 5 і М.
Приклади "ароматичного гетероциклілу", який являє собою поліцикл, що має два або більше кільця, включають конденсовану кільцеву групу, при цьому ароматичний гетероцикліл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кільця, конденсований з кільцем зазначеного вище "ароматичного карбоциклілу".
Ароматичний гетероцикліл, який являє собою моноцикл, переважно являє собою 5-8-ч-ленне та більше переважно 5-б--ленне кільце. Приклади включають піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазоліл, триазиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл і тому подібне.
Приклади ароматичного гетероциклілу, який являє собою біцикл, включають індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, нафтиридиніл, хіноксалініл, пуриніл, птеридиніл, бензімідазоліл, бензизоксазоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензизотіазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, імідазопіридил, триазолопіридил, імідазотіазоліл, піразинопіридазиніл, оксазолопіридил, тіазолопіридил і тому подібне.
Приклади ароматичного гетероциклілу, який являє собою поліцикл, що має три або більше кілець, включають карбазоліл, акридиніл, ксантеніл, фенотіазиніл, феноксатиініл, феноксазиніл, дибензофурил і тому подібне.
Термін "неароматичний гетероцикліл" означає неароматичний цикліл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець, який містить один або більше гетероатомі(ів), незалежно вибраний(х) з О, 5 і М.
Приклади "неароматичного гетероциклілу", який являє собою поліцикл, що має два або більше кілець, включають конденсовану кільцеву групу, при цьому неароматичний гетероцикл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кілець, конденсований з кільцем зазначеного вище "ароматичного карбоциклілу", "неароматичного карбоциклілу" й/або "ароматичного гетероциклілу".
Крім цього, приклади "неароматичного гетероциклілу" також включають групу, що має місток, або групу з утворенням спірокільця в такий спосіб: члллил ллл
Ф) й )
М
Неароматичний гетероцикліл, який являє собою моноцикл, переважно являє собою 3-8- членне та більше переважно 5-6б--ленне кільце. Приклади включають діоксаніл, триїраніл, оксираніл, оксетаніл, оксатіоланіл, азетидиніл, тіаніл, тіазолідиніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, морфоліно, тіоморфолініл, тіоморфоліно, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідротіазолініл, тетрагідротіазолініл, тетрагідроізотіазолініл, дигідрооксазиніл, гексагідроазепініл, тетрагідродіазепініл, тетрагідропіридазиніл, гексагідропіримідиніл, діоксоланіл, діоксазиніл, азиридиніл, діоксолініл, оксапаніл, тіоланіл, тиініл, тіазиніл і тому подібне.
Приклади неароматичного гетероциклілу, який являє собою поліцикл, що має два або більше кільця, включають індолініл, ізоіндолініл, хроманіл, ізохроманіл і тому подібне. 00471
Термін "гетероцикл" включає ароматичний цикл і неароматичний гетероцикл, який містить один або більше гетероатомі(ів), незалежно вибраний(х) 30, 51 М.
Термін "ароматичний гетероцикл" означає ароматичний цикл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кільця, який містить один або більше гетероатоміів), незалежно вибраний(х) зО, 5 і М.
Приклади "ароматичного гетероциклу", який являє собою поліцикл, що має два або більше кільця, включають конденсоване кільце, при цьому ароматичний гетероцикл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кільця, конденсований з кільцем зазначеного вище "ароматичного карбоциклу".
Зо Ароматичний гетероцикл, який являє собою моноцикл, переважно являє собою 5-8-членне та більше переважно 5-6-членне кільце. Приклади включають пірол, імідазол, піразол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, триазол, триазин, тетразол, фуран, тіофен, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, ізотіазол, тіазол, тіадіазол і тому подібне.
Приклади ароматичного гетероцикла, який являє собою біцикл, включають |індолін, ізоіндолін, індазорин, індолізин, хінолін, ізохінолін, циннолін, фталазин, хіназолін, нафтиридин, хіноксалін, пурин, птеридин, бензімідазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадіазол, бензизотіазол, бензотіазол, бензотіадіазол, бензофуран, ізобензофуран, бензотіофен, бензотриазол, імідазопіридин, триазолопіридин, імідазотіазол, піразинопіридазин, оксазолопіридин, тіазолопіридин і тому подібне.
Приклади ароматичного гетероциклу, який являє собою поліцикл, що має три і більше кільця, включають карбазол, акридин, ксантен, фенотіазин, феноксатиін, феноксазин, дибензофуран і тому подібне.
Термін "неароматичний гетероцикл" означає неароматичний цикл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кільця, який містить один або більше гетероатом(ів), незалежно вибраний) зО, 5 і М.
Приклади "неароматичного гетероциклу", який являє собою поліцикл, що має два або більше кільця, включають конденсований зв'язок, при цьому неароматичний гетероцикл, який являє собою моноцикл або поліцикл, що має два або більше кільця(ець), конденсований з кільцем зазначеного вище "ароматичного карбоциклу", "неароматичного карбоциклу" й/або "ароматичного гетероциклу".
Крім цього, приклади "неароматичного гетероциклу" також включають цикл, що має місток, або цикл із утворенням спірокільця в такий спосіб:
(в)
Неароматичний гетероцикл, який являє собою моноцикл, переважно являє собою 3-8- членне та більше переважно 5-6-ч-ленне кільце. Приклади включають діоксан, триіран, оксиран, оксетан, оксатіолан, азетидин, тіан, тіазолідин, піролідин, піролін, імідазолідин, імідазолін, піразолідин, піразолін, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, дигідропіридин, тетрагідропіридин, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, дигідротіазолін, тетрагідротіазолін, тетрагідроізотіазолін, дигідрооксазин, гексагідроазепін, тетрагідродіазепін, тетрагідропіридазин, гексагідропіримідин, діоксолан, діоксазин, азиридин, діоксолін, оксепан, тіолан, тіазин і тому подібне.
Приклади неароматичного гетероциклу, який являє собою поліцикл, що має два або більше кільця, включають індолін, ізоіндолін, хроман, ізохроман і тому подібне.
ІО048)І "Карбоциклічна" частина "карбоциклілалкілу", "карбоциклілокси" або "карбоцикліламіно" являє собою те ж саме, що зазначений вище "карбоцикл".
І0049 "Гетероциклічна" частина "гетероциклілалкілу", "гетероциклілокси" або "гетероцикліламіно" являє собою те ж саме, що зазначений вище "гетероцикл".
І0О5О
Сполуки, які застосовуються у даному винаході, характеризуються тим, що сполуки, які виділені за допомогою оптичного поділу трициклічних сполук, що заміщені іншою трициклічною групою, поліпшують інгібуючу активність у відношенні кеп-залежної ендонуклеази. 0051)
Сполуки, які застосовуються у даному винаході, також характеризуються тим, що сполуки ефективно абсорбуються в організмі після введення (наприклад, перорального введення) та демонструють високу ефективність при введенні групи з утворенням проліків.
ІО0О52І
Один або більше атомів водню, вуглецю й/або інших атомів у сполуках, які застосовуються у даному винаході, можуть бути замінені ізотопами водню, вуглецю й/або інших атомів, відповідно. Приклади ізотопів включають водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірку, фтор,
Зо йод і хлор, такі як 2Н, ЗН, "б, 7196, 190, 15М, 180, 7170, яр, гр, 855, 18Е, 129) ї З6СІ, відповідно.
Сполуки, які застосовуються у даному винаході, включають сполуки, заміщені цими ізотопами.
Сполуки, заміщені зазначеними вище ізотопами, придатні для застосування в якості лікарських засобів і включають всі радіоактивно мічені сполуки, які застосовуються у даному винаході. "Спосіб мітки радіоактивним ізотопом" при одержанні "радіоактивно мічених сполук" охоплюється даним винаходом, і "радіоактивно мічені сполуки" придатні для застосування при дослідженнях фармакокінетики метаболізованих лікарських засобів, дослідженнях зв'язувальної здатності та/або в діагностичних цілях.
І0О5ЗІ
Радіоактивно мічена сполука, яка застосовується у даному винаході, може бути отримана із застосуванням добре відомих способів у даній області техніки. Наприклад, мічена тритієм сполука, яка застосовується у даному винаході, може бути отримана введенням тритію у певну сполуку, яка застосовується у даному винаході, внаслідок каталітичної реакції дегалогенування із застосуванням тритію. Цей спосіб включає взаємодію відповідним чином галогенованого попередника сполуки, яка застосовується у даному винаході, з тритієвим газом у присутності підходящого каталізатора, такого як Ра/сС, й у присутності або під час відсутності основи. Інший підходящий спосіб одержання міченої тритієм сполуки див. "Івоїоре5 іп Ше РвВузісаЇ апа
Віотеадіса! бсіепсев, Мої. 1, І абеієд Сотроишпаз (Ра А), Спарієг 6 (1987)". ""С-мічена сполука може бути отримана шляхом застосування вихідного матеріалу, що містить 770.
ІОО5АІ
Фармацевтично прийнятні солі сполук, які застосовуються у даному винаході, включають, наприклад, солі з лужним металом (наприклад, літієм, натрієм, калієм або тому подібне), лужноземельним металом (наприклад, кальцієм, барієм або тому подібне), магнієм, перехідними металами (наприклад, цинком, залізом або тому подібне), амонієм, органічними основами (наприклад, триметиламіном, триетиламіном, дициклогексиламіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, меглуміном, етилендіаміном, піридином, піколіном, хіноліном або тому подібне) або амінокислотами, або солі з неорганічними кислотами (наприклад, соляною кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, вуглекислотою, бромистоводневою кислотою, фосфорною кислотою, йодистоводневою кислотою або тому подібне) або органічними кислотами (наприклад, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, трифтороцтовою кислотою, лимонною кислотою, молочною кислотою, винною кислотою, щавлевою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, мигдальною кислотою, глутаровою кислотою, яблучною кислотою, бензойною кислотою, фталевою кислотою, аскорбіновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою або тому подібне).
Головним чином включені солі із соляною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, винною кислотою, метансульфоновою кислотою та тому подібне. Ці солі можуть бути отримані звичайними способами.
І0О55)
Сполуки, які застосовуються у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть утворювати сольвати (наприклад, гідрати або тому подібне) та/або кристалічні поліморфи. Даний винахід охоплює зазначені різні сольвати та кристалічні поліморфи. "Сольвати" можуть бути такими, в яких будь-яке число молекул розчинника (наприклад, молекул води або тому подібне) координується зі сполуками, які застосовуються у даному винаході. Коли сполуки, які застосовуються у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі залишають на відкритому повітрі, сполуки можуть поглинати воду, що призводить до приєднання адсорбованої води або утворення гідратів. Перекристалізація сполук, які застосовуються у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятних солей може призвести до одержання кристалічних поліморф.
І0О56)
Група для утворення проліків переважно являє собою групу, що перетворюється в ОН-групу під дією ферментів, метаболізуючих лікарський засіб, гідролаз, шлункових кислот і/або ентеробактерій, після введення іп мімо (наприклад, перорального введення). 0057
Приклади найбільше переважного варіанта реалізації групи для утворення проліків
Зо включають групу, вибрану з наступної формули а) -ас). а) -С(-0)-РАО, р) -С(-0)-РНА, с) -Ф(-0)-І1-РА, а) -С(-0)-І-О-РН, е) -Ф(-0)-І-0-І-О-РА,
У -Ф(-0)-І-0-6(-0)-РМ!, 9) -С(-0)-О-рег, п) «6(-0)-МСКурех), ї) -С(-0)-0-І-0О-РАг,
І) «С(РАЗ)»-О-РАХ,
К) -С(РАЗ)2»-0-І-0-рРНя,
І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-6(-0)-0-РНЯ, п) -Ф(РАЗ)»-0-0(-0)-М(-К)-РАЯ, о) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-0-РНЯ, р) «С(РАЗ)2-0-0(-0)-0-І-М(РАУ)», а) «С(РАЗ)»-0-С(-0)-М(-К)-І-0О-Р АХ, г) -Ф(РАЗ)2-0-6(-0)-М(-К)-І -М(Р А)», 8) -«С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-1-0-І-0-РАХ,
У -С(РАЗ)»-0О-0(-0)-0-І -М(-К)-С(-0)-РАЯ, и) -«С(РАЗ)»-0-Р(-О)(-РА5)», м) -Ф(РАЗ).-рНЄ, мі) «(АМУРА 2Ц-М(РАТ 2), х) -«Ф(РАЗ)»-С(РАЗ)2»-((-0)-0О-РАг, у) -Ф(РАЗ)2-М(-К)-С(-0)-0-РАг, 2) -Р(-ОХ-РНЕ)-РНУ), аа) -5(-0)2-РАО, ар)-РАТ Ії ас) -«С(РАЗ)»-С(РАЗ)»-О-РНАа,
де Її являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен, або нерозгалужений або розгалужений алкенілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАО являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або алкеніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА! являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або алкілсульфаніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
Рг являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або триалкілсиліл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; кожний РАя незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або триалкілсиліл; кожний РА» незалежно являє собою гідрокси або ОВп; рнє являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А; кожний РА" незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАВ являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА? являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або гетероцикліламіно,
Зо необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАВ ї РАЗ можуть бути об'єднані із сусіднім атомом фосфору з утворенням гетероциклу, необов'язково заміщеного заміщаючою групою А; ри являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; і
РА являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкеніл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою
А;
Заміщаюча група А: оксо, алкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, карбоциклілалкіл, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламіноалкіл, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкілоксикарбонілокси, алкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкіл, алкілокси, ціано, нітро, азидо, алкілсульфоніл, триалкілсиліл і фосфо.
І0О58)
Приклади більше переважного варіанта реалізації групи для утворення проліків включають наступні групи. а) -С(-0)-РАО, р) -С(-0)-РА!, 9) -С(-0)-О-рР, п) -6(-0)-М-КуР), ї) -С(-0)-0-І-0-РАг,
І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-6(-0)-0-РНЯ, о) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-0-РНЯ, м) -Ф(РАЗ)»-рн, х) -Ф(РАЗ)2-С(РАЗ)»-С(-0)-0-РАг, у) -Ф(РАЗ)2-М(-К)-С(-0)-О-РАг ії 60 2) -Р(-ОХ-РА)-РНУ),
де Ї являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен;
К являє собою водень або алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РАЗ являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА! являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А;
РАг являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл;
РА? являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А; рнє являє собою карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А;
РАВ являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А;
РА? являє собою алкілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, алкіламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, гетероциклілокси, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, або гетероцикліламіно, необов'язково заміщений заміщаючою групою А; і рРНАВ ії РАЗ можуть бути об'єднані із сусіднім атомом фосфору з утворенням гетероциклу, необов'язково заміщеного заміщаючою групою А;
Заміщаюча група А: оксо, алкіл, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсульфоніл і триалкілсиліл.
Серед зазначених вище груп для утворення проліків, а) -С(-0)-РАО, р) -С(-0)-РА", д) -С(-0)-
О-РА2, п) -С(-0)-М(-КуРА), ї) -С(-0)-0-І-0-РАг, І). -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РАЯ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-
Коо) РА, о). -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-О-РНАЯ, х). -С(РАЗ)2-С(РАЗ)»-0(-0)-0-РА2, ї у). -С(РАЗ)»-М(-К)-С(-0)-0-
РА2 є переважними.
Зокрема, у найбільше переважному варіанті реалізації група для утворення проліків має наступну групу. т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-рРАХ де кожний РАЗ незалежно являє собою водень або алкіл; і
РА? являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А;
Заміщаюча група А: оксо, алкіл, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, алкілкарбоніл, галоген, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсульфоніл і триалкілсиліл.
Варіант реалізації РАЗ кожний незалежно являє собою водень або алкіл, і переважно водень.
Варіант реалізації РА" являє собою алкіл, необов'язково заміщений заміщаючою групою А, карбоциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, або гетероциклічну групу, необов'язково заміщену заміщаючою групою А, і переважно метил, етил або тому подібне.
Варіант реалізації заміщаючої групи А включає оксо, алкіл, алкіламіно, карбоцикліл, гетероцикліл, алкілкарбоніл, о галоген, гідрокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкілоксикарбоніл, алкілоксикарбонілалкіл, алкіламінокарбонілокси, алкілокси, нітро, азидо, алкілсульфоніл і триалкілсиліл, і переважно фтор, хлор, гідроксил, метил й етил.
І0О59)
Приклади іншого варіанта реалізації переважного замісника групи для утворення проліків включають наступні групи.
о о І я р ще зи дет ни Хр р о п о І ШІ о щи. 0-ї як й х пад п еще ке : ад пд, Шк у В
І б пн 2 ш-- щі їй мк я ах -йт тей, -о не й от
Ї Бен У ще дк В проти то Ма дя ше у, о шк Ш- ши а ди нн ние чи ї рт ше о ї їз, - Я А. І й
Он й и чут Н 2е-ї ї щ У не Зди га М м Зв «Б, сн -ї3 ЯЗ сет ще Рот, о г ах уд и Бе
ОТ Ж Ки м-н
Зади у й КК . ме щи їх же о а в
ОС, " й Ох і | т - нм зи ди но
Ой як пу
Зо чоти м й т я - -з Я
З З | Ї вен ко я що в або
Приклади іншого варіанта реалізації переважного замісника групи для утворення проліків включають наступні групи.
ТЯ о і
Шен Ша ей що г й те и ві
Се їм їз ї Го. - ря Д пе КЕ: б ий сут м я шо ЗУ зи ан яд а дю у
І о й
З ак Що ще р-н У Її й ЇЇ я
Що ши чи ви г -х СМ. оз я ть ху ся мк ваше Ши Ве З. і Й
БИ (4 У ее її
Ох. и ща ер
Бе ча ко В т р о-ї За т
МУ й - ще дим, у ще) бек І зу б ї | У м нь к ще сх м і о : ща й і ій як
ФА з м що Р. мит, ко сх Ин ге ЕЙ) ї о
Ше и: Не а За КО або задо
І0ОбО
Приклади варіанта реалізації особливо переважного замісника групи для утворення проліків включають наступні групи. й пюйТО або чебтай ат 00611 (Спосіб одержання сполуки відповідно до даного винаходу)
Загальний спосіб одержання сполуки, що застосовується у даному винаході, наведений нижче як приклад. Що стосується екстракції й очищення, то може бути проведена обробка, яка виконується в звичайному експерименті органічної хімії.
Синтез сполуки, що застосовується у даному винаході, може бути здійснений відповідно до методик, відомих в даній області техніки. 0062
В якості вихідного матеріалу сполуки можуть бути використані комерційно доступні сполуки, сполуки, описані в даному описі, сполуки, описані у посиланнях, що цитуються в даному описі, й інші відомі сполуки.
Якщо відповідно до даного винаходу необхідно одержати сіль сполуки, то у випадку, коли сполуку, яка застосовується у даному винаході, одержують у формі солі, вона може бути очищена, як вона є, й, у випадку, коли сполуку, що використовують у даному винаході, одержують у вільній формі, сіль може бути отримана звичайним способом розчиненням або суспендуванням сполуки у підходящому органічному розчиннику та додаванням кислоти або основи.
Крім цього, сполука, що застосовується у даному винаході, та її фармацевтично прийнятна сіль у деяких випадках присутні у формі адуктів з водою або різними розчинниками (гідрат або сольват), і ці адукти застосовуються у даному винаході.
І0О6ЗІ
У загальному способі синтезу, а також у прикладах й у прикладах синтезу проміжних сполук, значення кожного скорочення являє собою наступне.
Вос: трет-бутоксикарбоніл
Зо рви: діазабіциклоундецен
ДМА: М, М-диметилацетамід
ДМФА: М, М-диметилформамід
НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуроній гексафторфосфат
НМП: М-метилпіролідон
ОВп: бензилокси
ТГФ: тетрагідрофуран
ТЗР: пропілфосфоновий ангідрид
МОНО: М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид
Верх і низ "клина" і "ламаного лінійного клина" означають абсолютну конфігурацію.
ІООб4 (Спосіб одержання 1) 1 ОР'О ОР'О
ОР'О ном тд? о) д! о) А! о Ту УАЗ жи МИ? Же МА? ол ши нан
МН 2 а ВРО7 ТОВ що п що п
І. - Бе: ОР О хх ЩОКА о д!
ОР! Ге) в хх М" зда о А М дз
ЗУ М тд? Аб хх вк зи М. А у
МТА ; : '
Н п 7 ря (Кт
А5 З
А7 оно ОоРКО 1 1 еф еф
М. а АЗ М. а АЗ ---»- Ж М дп ---»- Ж М лу т т п «о А «ль В 2 (Кт 2 (Кт 5 (ІІ) (ПІ) 5 де Р' являє собою гідроксильну захисну групу; КР" являє собою ацетальну захисну групу; І. являє собою відхідну групу; кожний інший символ має те саме значення, що і вище.
Перша стадія
Сполука АЗ може бути отримана додаванням сполуки А2 до сполуки Аї у присутності дегідратаційно-конденсаційного агента, такого як дициклогексилкарбодіїмід, карбонуїлдіїмідазол, дициклогексилкарбодіїмідо-М-гідроксибензотриазол, 4-(4,6-диметокси- 1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфоліну хлорид, 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію гексафторфосфорної кислоти, УУЗС-НСЇІ, НАТИ та т.д., в розчиннику, такому як ДМФА, ТГФ, дихлорметан, ацетонітрил і т.д. або в їх змішаному розчиннику, і проведенням реакції при температурі від -20 "С до 60 "С, переважно від -10 "С до 40 "С, протягом від 0,1 години до 24 годин, переважно від 1 години до 12 годин.
В якості альтернативи, сполука АЗ може бути отримана додаванням ацилюючого реагента, такого як дифенілхлорфосфат, тіонілхлорид, оксалілхлорид і т.д., до сполуки АТ у присутності або під час відсутності основи, такої як піридин, триетиламін, діїзопропілетиламін, 1- метилімідазол і т.д., у присутності розчинника, такого як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФА та т.д., тим самим утворюючи хлорангідрид, і додаванням сполуки А2, що має замісник, який відповідає цільовій сполуці, і проведенням реакції при температурі від -20"С до 60 с, переважно від -10 "С до 40 "С, протягом від 0,1 години до 24 годин, переважно від 0,5 години до 12 годин.
Друга стадія
Сполука А4 може бути отримана додаванням карбонату калію, карбонату натрію та О-(2,4- динітрофеніл)гідроксиламіну до сполуки АЗ у присутності розчинника, такого як ДМФА, ДМА,
ММР, ТГФф і т.д., і проведенням реакції при температурі від 10 "С до 60 "С, переважно від 20 С до 40 "С, протягом від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Третя стадія
Зо Реакцію зняття захисту ацетальної захисної групи сполуки А4 можна проводити загальним способом, описаним у Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпезі5, Тпеодога М/ Сгееп (дЧопп У/вєу в
Зоп5) і т.п. Після зазначеної реакції альдегідна група, що генерується, зазнає внутрішньомолекулярної реакції, таким чином може бути отримана сполука А5.
Наприклад, рацемат сполуки А5 може бути отриманий додаванням оцтової кислоти та/або пара-толуолсульфонової кислоти, метансульфонової кислоти і т.д., до сполуки А4 у присутності розчинника, такого як ДМФА, толуол, ТГф і т.д., і проведенням реакції при температурі від 10 "С до 80 "С, переважно від 30 "С до 60 "С, протягом від 0,5 години до 12 годин, переважно від 1 години до 6 годин. Сполука А5 може бути отримана оптичним поділом рацемату сполуки А5 за допомогою НФХ (надкритична флюїдна хроматографія) або ВЕРХ (на хіральній колонці).
Четверта стадія
Сполука А7 може бути отримана додаванням сполуки Аб й основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію та т.д., до сполуки А5 у присутності розчинника, такого як
ДМФА, ДМА, ММР, ТГФ і т.д., або їх змішаного розчинника, і проведенням реакції при температурі від 0 "С до 60 "С, переважно від 10 "С до 40 "С, протягом від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
В якості альтернативи, сполука А7 може бути отримана додаванням сполуки Аб і ТЗР, метансульфонової кислоти або пара-толуолсульфонової кислоти до сполуки А5 у присутності розчинника, такого як ДМФА, етилацетат, бутилацетат, 1,4-діоксан і т.д., або їх змішаного розчинника, і проведенням реакції при температурі від 40 "С до 150 "С, переважно від 60 "С до 120 "С, протягом від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
П'ята стадія
Реакцію зняття захисту гідроксильної захисної групи сполуки А7 можна проводити загальним способом, описаним у Ргоїесіїме сгоирз5 іп Огдапіс 5упіпевзі5, Тпеодога М/ Ссгееп (дЧопп УМміеу 8 вопБ) і т.д.
Шоста стадія
Сполука (І) може бути отримана загальним способом, що включає перетворення гідроксильної групи сполуки (ІІ) у групу складного ефіру або групу простого ефіру.
Наприклад, може бути використаний спосіб, описаний у Ргоїесіїме Сгопр5 іп Огдапіс
Зупіпезіз, Теодога МУ Стееп (оНп УУїєу 4 5опв), РгоЯа. Мей. 5: 2157-2161 (1985) і наданий
Британською бібліотекою - "пе угогід'є Кпом/едде" і т.д.
Зо (Спосіб одержання 2) о З ОР о ОР Ї Є о й У : : : Н 1 З нн п а а ОВ:
Зо і Хе и М я М.
Ше на Хе і. МН ех чн. в ва вах в ві ц ге і в 3 Ах, А «х
А з ме «Ж. г 3 ши з АК АС нта Зерна Зеври т чдй (з ор АЗ ни є з те і, УАЗ т о ТА Що ота оби нал А ОК в на: ота ов іо не ВА ву ВВ
Ж о
НМА ми ша,
АЗОТ у дз їй зв ї тів ве в іє в й 2-й Еш В дя 4 ді о їй 9 м хе м в пу з "М" А - А 2 еф ни ке і: М ді
ВЯ ВВ о сн ї и нн нн кт М бр ха мае - З хЖ й і
Ки м ж кі А син Й нов шок с я ен де Ре являє собою МН-захисну групу; Ї" і 12 являють собою відхідну групу; кожний інший символ має те саме значення, що і вище.
Перша стадія
Сполука В2 може бути отримана додаванням сполуки Аг і галогенованого алкілу, такого як метилиодид, до сполуки ВІ1 у присутності основи, такої як діазабіциклоундецен, в розчиннику, такому як ДМФА, ТГФ, дихлорметан, ацетонітрил і т.д., або в їх змішаному розчиннику, і проведенням реакції при температурі від -20"С до 60 "С, переважно від -10 С до 40 "с, протягом від 0,1 години до 24 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
В якості альтернативи, сполука В2 може бути отримана додаванням ацилюючого реагента, такого як дифенілхлорфосфат, тіонілхлорид, оксалілхлорид і т.д., до сполуки В1 в розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФА та т.д., або в їх змішаному розчиннику, і додаванням спирту у присутності основи, такої як піридин, триетиламін, діззопропілетиламін, 1- метилімідазол і т.д., і проведенням реакції при температурі від -20 "С до 60 "С, переважно від - 10 "С до 40 "С, протягом від 0,1 години до 24 годин, переважно від 0,5 години до 12 годин.
Друга стадія
Сполука ВЗ може бути отримана додаванням пара-толуолсульфонової кислоти піридинію та гідразину, захищеного Вос і т.д., до сполуки В2 в розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФА і т.д., або в їх змішаному розчиннику, і проведенням реакції при температурі від 10 "С до 150 "С, переважно від 40 "С до 100 "С, протягом від 1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Третя стадія
Реакцію зняття захисту захисної аміногрупи сполуки ВЗ можна проводити загальним способом, описаним у Ргоїєсіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпезі5, ТПеодога МУ Стеєп (допп У/ву в
Бопв) і т.д.
Четверта стадія
Сполука Вб може бути отримана додаванням основи, такої як н-бутиллітій та т.д., до сполуки В5 в розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФА і т.д., або в їх змішаному розчиннику, і потім додаванням алкілу галогенмурашиної кислоти та проведенням реакції протягом від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
П'ята стадія
Сполука В7 може бути отримана додаванням відновника, такого як літію діізобутилалюмінійгідрид і т.д., до сполуки Вб в розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан, ДМФА і т.д., або в їх змішаному розчиннику, і проведенням реакції протягом від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Шоста стадія
Сполука В8 може бути отримана додаванням пара-толуолсульфонової кислоти або метансульфонової кислоти до сполуки В7 в спирті та проведенням реакції при температурі від 0 "С до 100 "С протягом від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Сьома стадія
Сполука В10 може бути отримана додаванням алкілу галогенмурашиної кислоти до сполуки
ВО у присутності або під час відсутності основи, такої як піридин, триетиламін, діізопропілетиламін, 1-метилімідазол і т.д., в розчиннику, такому як ТГФ, діоксан, дихлорметан,
ДМФА і т.д., або в їх змішаному розчиннику, і проведенням реакції при температурі від -40 "С до 40 "С протягом від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин.
Восьма стадія
Сполука В8 може бути отримана зануренням вуглецевого електрода (анода) та платинового електрода (катода) в сполуку В10 в розчиннику, такому як спирт, у присутності основи, такої як карбонат калію та тетраетиламонію перхлорат, і пропусканням постійного струму силою 0,1--1,0
А при перемішуванні протягом від 0,1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин. ко)
Дев'ята-десята стадії
Сполука (І) може бути отримана зі сполук В4 і В8 у такий самий спосіб, як і на стадіях із третьої по шосту при одержанні 1. 0065)
Сполуки, які застосовуються у даному винаході, мають інгібуючу активність у відношенні кеп-залежної ендонуклеази й є підходящими для застосування в якості терапевтичних або профілактичних агентів проти грипу. 0066)
Сполуки (вихідні сполуки та/або проліки), які застосовуються у даному винаході, придатні для застосування при симптомах і/або захворюваннях, які викликає вірус грипу. Наприклад, вони придатні для застосування для лікування, запобігання та/(або поліпшення стану при симптомах: простудних симптомах, що супроводжують лихоманку, ознобі, головному болю, м'язовому або суглобному болю, втомі та т.д., симптомах запалення дихальних шляхів, таких як біль в горлі, виділення з носа, закладеність носа, кашель, мокротиння та т.д., симптомах з боку шлунково-кишкового тракту, таких як біль в животі, блювота, діарея та т.д., і, крім того, ускладненнях, що супроводжують вторинну інфекцію, таких як гостра енцефалопатія та пневмонія. Тобто сполуки, які застосовуються у даному винаході, придатні для лікування та/або запобігання інфекційних захворювань, викликаних вірусом грипу.
Сполуки, які застосовуються у даному винаході, ефективні для скорочення часу до полегшення симптомів грипу. Наприклад, вони можуть скоротити час до полегшення симптомів грипу приблизно від 20 до 40 годин, переважно приблизно від 25 до 30 годин. Зокрема, вони можуть скоротити час, поки не зменшаться "кашель", "біль в горлі", "головний біль", "закладеність носа", "лихоманка або озноб", "біль в м'язах або суглобах" і "втома". Зокрема, вони підходять для скорочення часу до тих пір, поки не зменшаться "закладеність носа", "біль в м'язах або суглобах", "втома", "лихоманка або озноб" і "головний біль". Крім того, вони придатні для скорочення часу, поки не зменшаться "закладеність носа" та "біль в м'язах або суглобах".
Крім того, оскільки сполуки (вихідні сполуки і/або проліки), які застосовуються у даному винаході, зменшують кількість вірусу грипу в організмі протягом короткого періоду часу, вони можуть знайти відмінне фармацевтичне застосування для лікування та/або запобігання
Зо інфекційних захворювань вірусу грипу. Після введення сполук, які застосовуються у даному винаході, ефект зменшення кількості вірусу грипу в організмі спостерігається протягом 72 годин, переважно протягом 48 годин, більше переважно протягом 24 годин, й очікується більше ранній терапевтичний ефект у порівнянні з іншими лікарськими засобами. 0067
Крім того, сполуки, які застосовуються у даному винаході, мають застосування як лікарські засоби.
Наприклад, оскільки сполуки (проліки), які використовуються у даному винаході, мають переваги, які полягають у високій пероральній абсорбованості, гарній біодоступності, гарному кліренсі та високій легеневій транзитивності, вони можуть бути чудовими лікарськими засобами.
Оскільки сполуки (вихідні сполуки), які застосовуються у даному винаході, мають такі ефекти, як висока інгібуюча активність у відношенні кеп-залежної ендонуклеази та висока селективність, обумовлена специфічним для вірусу ферментом, вони можуть являти собою лікарські засоби зі зменшеними побічними ефектами.
Крім того, сполуки (вихідні сполуки і/або проліки), які застосовуються у даному винаході, так само мають переваги, такі як висока стабільність метаболізму, висока розчинність, висока всмоктуваність при пероральному прийманні, гарна біодоступність, гарний кліренс, висока легенева транзитивність, довгий період напіврозпаду, висока швидкість зв'язування небілків, низьке інгібування ПЕКСО-каналів, низьке інгібування СУР, визначається ефект інгібування СРЕ (цитопатичний ефект), і/або проявляються негативні ефекти в тесті на фототоксичність, в тесті
Еймса та тесті на генну токсичність, або не викликається токсичність, така як ушкодження печінки. Таким чином, фармацевтична композиція за даним винаходом може бути чудовим лікарським засобом. 0068)
Сполуки (вихідні сполуки та/або проліки), які застосовуються у даному винаході, можуть бути введені перорально або парентерально. У випадку перорального введення сполуки, які застосовуються у даному винаході, також можуть бути застосовані в якості звичайного препарату, наприклад, в якості будь-якої лікарської форми твердих препаратів, таких як таблетки, порошки, гранули, капсули і т.д.; розчини; маслянисті суспензії; або рідкі препарати, такі як сиропи або еліксири і т.д. У випадку парентерального введення сполуки, які бо застосовуються у даному винаході, можуть бути застосовані у вигляді водної або масляної ін'єкційної суспензії або крапель в ніс. При їх одержанні можуть довільно застосовуватися звичайні допоміжні речовини, зв'язувальні речовини, змащуючі речовини, водні розчинники, маслянисті розчинники, емульгатори, суспендуючі агенти, консерванти, стабілізатори та т.д.
Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може бути отримана об'єднанням (наприклад, змішуванням) терапевтично та/(або профілактично ефективної кількості сполуки, яка застосовується у даному винаході, з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. Сполуки, які застосовуються у даному винаході, можуть бути підходящим способом застосовні в якості пероральних препаратів через їх високу пероральну абсорбованість.
Доза сполук, які застосовуються у даному винаході, відрізняється залежно від способу введення, віку, маси та стану пацієнта, а також від типу захворювання й, як правило, у випадку перорального введення становить для дорослого приблизно від 0,05 мг до 3000 мг, переважно приблизно від 0,1 мг до 1000 мг, білоше переважно приблизно від 10 мг до 80 мг, ще більше переважно приблизно від 10 до 40 мг на день, якщо необхідно, у вигляді розділених доз. В іншому варіанті реалізації у випадку дорослих можуть бути введені приблизно 40 мг або 80 мг в одній дозі. У випадку дітей можуть бути введені приблизно від 5 до 40 мг в одній дозі залежно від маси тіла. Крім цього, у випадку парентерального введення для дорослого вводять приблизно від 0,01 мг до 1000 мг, переважно приблизно від 0,05 мг до 500 мг, або приблизно від 1 мг до 80 мг на день. Доза може бути введена один раз на день або може бути розділена на декілька доз на день.
І00О69
Сполуки, які застосовуються у даному винаході, можуть бути застосовані в комбінації з іншими лікарськими засобами або тому подібним (надалі іменовані комбінованими лікарськими засобами) для збільшення активності сполук, зменшення дози сполук або тому подібного. У випадку лікування грипу сполуки можуть бути застосовані в комбінації з або в здвоєному складі з інгібітором нейрамінідази (наприклад, осельтамівіром, занамівіром, перамівіром, інабіру та тому подібним); також можливі варіанти з інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази (наприклад, фавіпіравір); інгібітором білка М2 (наприклад, амантадин); РВ2 кеп-залежним інгібітором (наприклад, МХ-787); анти-НА антитілом (наприклад, МНАА4549А); імунними агоністами
Зо (наприклад, нітазоксанідом). У цьому випадку час введення сполуки, яка застосовується у даному винаході, і комбінованого лікарського засобу не обмежені. Їх можна вводити суб'єктам, що підлягають лікуванню, одночасно або в різний час. Крім того, комбінований лікарський засіб зі сполукою, яка застосовується у даному винаході, може бути введений у вигляді двох або більше складів, що незалежно включають кожний активний інгредієнт, або у вигляді одного складу, що включає кожний активний інгредієнт.
І0ОО7ОІ
Доза для комбінованих лікарських засобів може бути відповідним чином вибрана з урахуванням клінічної дози. Співвідношення компонентів сполук, які застосовуються у даному винаході, і лікарських засобів, що вводяться спільно, може бути відповідним чином вибране залежно від суб'єкта, що підлягає лікуванню, шляху введення, захворювання, що підлягає лікуванню, симптомів, комбінації лікарських засобів і тому подібного. Для введення людині, наприклад, 1 масова частина сполук, які застосовуються у даному винаході, може застосовуватися в комбінації з 0,01-400 масових частин лікарських засобів, що вводяться спільно. 00711
Даний винахід буде пояснений більше докладно нижче за допомогою прикладів, прикладів проміжного синтезу, а також тестових прикладів даного винаходу, але даний винахід ними не обмежується. 00721
ЯМР-аналіз, отриманий у кожному прикладі, проводили при 300 МГц, вимірювання проводили з використанням ДМСО-авє, СОСІз.
Термін КТ являє собою час утримування при РХ/МС: рідинна хроматографія/мас- спектрометрія, і вимірювання проводили в наступних умовах. (Умови вимірювання) (1) Колонка: АСОШІТУ ОРІ С (зареєстрована торговельна марка) ВЕН С18 (1.7 мкм внутр. д. 2,1 х 50 мм) (Умаїегв)
Швидкість потоку: 0,8 мл/хв
Довжина хвилі УФ-детектування: 254 нм
Рухома фаза: ІАЇ: 0,1 95 розчин мурашиної кислоти у воді, (ВІ: 0,1 96 розчин мурашиної бо кислоти в ацетонітрилі
Градієнт: лінійний градієнт від 5 95 до 100 95 розчинника |ІВ| виконували за 3,5 хвилини, і 100 95 розчинника |В) витримували протягом 0,5 хвилини. (2) Колонка: Зпіт-раск ХН-005 (2,2 мкм, внутр. д.50 х 3,0 мм) (Зпітайдли)
Швидкість потоку: 1,6 мл/хв
Довжина хвилі УФ- детектування: 254 нм
Рухома фаза: ІА): 0,1 96 розчин мурашиної кислоти у воді, (ВІ: 0,1 9ю розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі
Градієнт: лінійний градієнт від 10 95 до 100 95 розчинника ІВ)| виконували за З хвилини, і 100 95 розчинника |В) витримували протягом 0,5 хвилини.
І0О7ЗІ
Вимірювання рентгенівської порошкової дифрактограми
Рентгенівська порошкова дифракція кристалів, отриманих у кожному прикладі, була виміряна згідно з методом рентгенівської порошкової дифракції, описаним у загальних тестах, процесах й апаратурі Японської фармакопеї. Умови вимірювання наведені нижче. 00741 (Прилад)
МіпРієх 600 ВІМТ-ТТЕ ІІ, виробництва Кідаки Согрогайоп (Спосіб роботи)
Детектор: Високошвидкісний 1-мірний детектор (О/ГТес ШКга 2) і регульована ріжуча крайка
Метод вимірювання: метод відображення
Тип джерела світла: Си трубка
Застосовувана довжина хвилі: випромінювання СиКа
Струм трубки: 10 мА або 15 мА
Напруга трубки: 30 кВ або 40 кВ
Кювета для зразка: алюміній або скло
Кут падіння рентгенівського випромінювання (8): 3-40, ширина вибірки: 0,017 або кут падіння рентгенівського випромінювання (8): 4-40, ширина вибірки: 0,027
Як правило, кут дифракції (26) у рентгенівській порошковій дифракції може мати похибку в межах діапазону 50,2, і, таким чином, значення кута дифракції також охоплює діапазон приблизнохж0,2" від числового значення. Відповідно, даний винахід охоплює не тільки кристал, пікові кути дифракції якого в рентгенівській порошковій дифракції повністю збігаються, але також і кристал, пікові кути дифракції якого відповідають з похибкою приблизно 2. 0075)
Приклад 1-1: Спосіб одержання сполуки ії н Ас Айос Ас ви: О.М, НО. ВИМ тат тот тої за 1 2 З рі щи БА о бу М за Я шен чу у сенсі С ї ссссснсснсв ан и оце в в ос св о
З Ви о Ос рр й Ов Її
Е і | ж ол аа па
Оу и мо не пооггососгооірі ей "щи зегегеееггефін» Її що ІЙ дм ші шко и ВАМ М З
ОСНо го ;
В з н
Об ме
Ол о п в
К 1 ; ці | З Оп о
Ох у и а: а те Щи проседь в "М" ше хи я М о ткриих нн ній ій че і к-
Я о Я в в нь в Ша К а ман н в СИ чо й
Перша стадія
До розчину сполуки 1 (5.0 г, 49.5 ммоль) у ТГФ (100 мл) по краплях додавали розчин 1,62 моль/л н-бутиллітію в гексані (30,5 мл, 49.5 ммоль) при -78"С в атмосфері азоту та перемішували суміш при -78 "С протягом 2 годин. До нього по краплях додавали розчин алілхлорформіату (5,96 г, 49.5 ммоль) в ТГФ (20 мл) і перемішували суміш при -78 "С протягом 2 годин. Суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, нагрівали до кімнатної температури й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 2 (5,66 г, 62 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:3.83 (І, 9-8,0Гц, 2Н), 3,92 (ї, 9-8,0Гц, 2Н), 4,26 (5, 2Н), 4,78 (а, У-8,0Гц, 2Н), 5,30 (а, 9-12,0Гцу, 1), 5,44 (а, У-16,0Гц, 1Н), 5,93-6,03 (т, 1Н),
Друга стадія
До розчину сполуки 2 (6,6 г, 35,6 ммоль) в ТГФ (66 мл) по краплях додавали розчин 1,03 моль/л ОІВАЇ-Н (діїізобутилалюміній-гідрид) в гексані (45,0 мл, 46.3 ммоль) та перемішували суміш при -78 "С протягом 1 години. Суміш гасили ацетоном, до неї додавали водний розчин солі Рошеля. Суміш перемішували й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку З (6,21 г, 93 У). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:3,44 (Бг, 1Н), 3,50-3,64 (т, 2Н), 3,71 (бг, 1Н), 3,95 (й, У-8,0Гц, 2Н), 4,64 (а, 9-8,0Гу, 2Н), 5,24 (а, 9-12,0Гц, 1), 5,40 (а, У-16,0Гц, 1Н), 5,47 (а, 9-4Гу, 1Н), 5,87-6,00 (т, 1Н)
Третя стадія
До розчину сполуки З (6,2 г, 33,1 ммоль) в метанолі (65 мл) додавали моногідрат п- толуолсульфонової кислоти (0,63 г, 3,31 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили водним розчином гідрокарбонату натрію, концентрували й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 4 (5,77 г, 87 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:3,34 (5, ЗН), 3,55 (бг, 2Н), 3,73-3,99 (т, ЗН), 4,64 (а, У-8,0Гц, 2Н), 5,10-5,20
Зо (т, 1Н), 5,25 (й, У-8,0Гцу, 1Н), 5,33 (а, У9-16Гц, 1Н), 5,88-6,05 (т, 1Н)
Четверта стадія
До розчину сполуки 5 (20,0 г, 81 ммоль) в ДМФА (100 мл) додавали етилйиодид (22,8 г, 146 ммоль) і діазабіциклоундецен (18,4 мл, 122 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш вливали у 1095 водний розчин хлориду амонію й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 6 (22,3 г, 100 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:1,23 (ї, 9У-8,0Гц, ЗН), 4,28 (ад, У-8,0Гц, 2Н), 5,16 (5, 2Н), 6,57 (а, У-4,0Гу, 1Н), 7,28-7,48 (т, 5Н), 8,21 (а, 9-4,0Гц, 1Н).
П'ята стадія
До розчину сполуки 6 (500 мг, 1,82 ммоль) в ДМА (5,0 мл) додавали п-толуолсульфонат піридинию (1,37 г, 5,47 ммоль) і Вос-гідразин (361 мг, 2,74 ммоль) і перемішували суміш при 60 С протягом 14 годин. До суміші додавали воду й екстрагували суміш етилацетатом.
Отриманий органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду амонію та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 7 (519 мг, 7З Убв). "Н-ЯМР (СОСІз) 6:1,24 (Її, У-8,0Гц, ЗН), 1,46 (5, 9Н), 4,26 (д, 9-8,0Гц, 2Н), 5,28 (5, 2Н), 6,40 (а, 928,0Гу, 1), 7,27-7,38 (т, 4Н), 7,40-7,45 (т, 2Н).
Шоста стадія
Сполуку 7 (500 мг, 1,29 ммоль) розчиняли в розчині 4 моль/л хлористого водню в етилацетаті (5 мл) та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію й екстрагували суміш дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 8 (369 мг, 99 б). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:1,26 (ї, У-8,0Гц, ЗН), 4,31 (4, 9-8,0ГцЦ, 2Н), 5,24 (5, 2Н), 6,47 (а, 9-8,0, 1Н), 7,28-7,44 (т, 5Н), 7,64 (а, У-8,0, 1Н).
Сьома стадія
До розчину сполуки 8 (365 мг, 1,27 ммоль) і сполуки 4 (306 мг, 1,52 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) по краплях додавали хлорид олова (0,223 мл, 1,90 ммоль) при -25 "С в атмосфері азоту та перемішували суміш при -25 "С протягом 45 хвилин. Суміш гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та додавали до неї дихлорметан. Перемішували суміш при кімнатній температурі та фільтрували через Сеїйе й екстрагували фільтрат дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи неочищену сполуку 9. Отриману сполуку 9 розчиняли в ТГФ (8 мл) додавали до неї морфолін (1,10 мл, 12.7 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (146 мг, 0,127 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші додавали діетиловий ефір (16 мл) і тверду речовину, що випала в осад, фільтрували та сушили, одержуючи сполуку 10 (418 мг, 100 Об). "Н-ЯМР (СОСІіз) 6:2,90-2,99 (т, 1Н), 3,13 (ї, 9У-12,0Гц, 1Н), 3,40-3,46 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т, 1Н), 4,14 (а, 9-12,0Гц, 1Н), 5,07 (5, 2Н), 6,22 (й, 9-8,0ГцЦ, 1Н), 7,29-7,40 (т, ЗН), 7,56 (й, У-8,0ГЦ, 2Н), 7,71 (а, у-8,0Гц, 1Нн)
Восьма стадія
До суспензії (К)-2-тетрагідрофурової кислоти (855 мг, 7,36 ммоль) і сполуки 10 (2,00 г, 6,11 ммоль) в етилацетаті (9 мл) додавали піридин (4,00 мл, 49.6 ммоль) і ТЗР (50 95 в етилацетаті, 11,0 мл, 18,5 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували суміш протягом ночі. Тверду речовину, що випала в осад, фільтрували та промивали етилацетатом (4 мл) й етанолом (4 мл).
Отриману тверду речовину суспендували в етанолі (б мл) та перемішували суспензію при кімнатній температурі протягом 6,5 годин. Суспензію фільтрували й отриману тверду речовину промивали етанолом (2 мл) двічі, одержуючи сполуку 11 (1,18 г, 45,4 Об). "Н-ЯМР (ДМСО) б: 1,80-1,94(т, 2Н), 1,95-2,14(т, 2Н), 3,21-3,35-(т, 2Н), 3,50-3,60(т, 1Н),
Зо 3,70-3.82(т, ЗН), 4,00-4,05(т, 1Н), 4,32-4,38(т, 1Н), 5,14с(аа, У-10,вГц, 21,6Гцу, 2Н), 5,76-5,81(т, 1Н), 6,29(а; 9-48 Гц, 1), 7,28-7,39(т, ЗН), 7,48-7,54(т, 2Н), 7,64-7,75(т, 1Н)
Дев'ята стадія
До суспензії сполуки 11 (500 мг, 1,18 ммоль) в етанолі (3,5 мл) додавали ОВИ (0,0035 мл, 0,023 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували суміш протягом 30 хвилин. До отриманої суспензії додавали діїзопропіловий ефір (6,5 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Тверду речовину, що випала в осад, фільтрували та промивали етилацетатом (1.5 мл) двічі, одержуючи сполуку і! (346 мг, 89,9 Об). "Н-ЯМР (ДМСО) б: 2,80-3,00(т, 1Н), 3,10-3,18(т, 1Н), 3,38-3,50(т, 1Н), 3,98-4,08(т, 2Н), 4,10-4, 20(т, 1Н), 4,76-4,684(т, 1Н), 5,04-5,14(т, 2Н), 6,22(т, У-7,6Гц, 1Н), 7,27-7 40(т, 4Н), 7,56- 7,60(т, 2Н), 7,79(а, 9-7,6Гц, 1Н) 0076)
Приклад 1-2: Спосіб одержання сполуки і2
Н неї АПос Лос ОоВпПо ОоВпП о -- -- --и ЕЕ --ьь- Е
ЕЕ ЕСЕ ЕСЕ Н Р Н Р
13 14 15 16 і2
Перша стадія
До суспензії сполуки 13 (8,0 г, 50,8 ммоль) в дихлорметані (120 мл) додавали триєтиламін (17,6 мл, 127 ммоль) у лазні з крижаною водою, до суміші по краплях додавали алілхлорформіат (6,44 мл, 60,9 ммоль) і перемішували суміш при 0 "С протягом 1 години. До суміші додавали воду й екстрагували суміш дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали 5595 водним розчином лимонної кислоти та насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 14 (10,1 г, 97 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:1,96 (г, 4Н), 3,62 (5, 4Н), 4,60 (5, 2Н), 5,22 (й, 9-12,0Гц, 1), 5,30 (а, у16,0Гу, 1Н), 5,86-5,99 (т, 1Н)
Друга стадія
У розчин сполуки 14 (0,9 г, 4,39 ммоль), карбонату калію (60 мг, 0,44 ммоль) та перхлорату тетраетиламонію (50 мг, 0,22 ммоль) в метанолі (30 мл) занурювали вуглецевий електрод (анод) і платиновий електрод (катод) і через суміш пропускали постійний струм 0,1 А при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 6 годин. До суміші додавали етилацетат і воду й екстрагували суміш етилацетатом. Отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 15 (992 мг, 96 об). "Н-ЯМР (СОСІ»з) 6:1,81-2,15 (т, ЗН), 2,39 (ї, 9-12,0ГЦ, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 3,61 (5, 1Н), 4,11 (бБг, 1Н), 4,61 (ре, 2Н), 5,20-5,36 (т, 2Н), 5,57 (бг, 1Н), 5,88-5,99 (т, 1Н)
Третя стадія
Сполуку 16 одержували таким самим способом, як на сьомій та восьмій стадіях у прикладі 1- 1.
Четверта стадія
Оптичний поділ сполуки 16 (870 мг, 2,41 ммоль) за допомогою У/агег5 ЗЕСЗО 5учет (Оаїсеї
СНІКАГ РАК ІВ, зріджений діоксид вуглецю-метанол) дає сполуку і2 (270 мг, 31 Об).
Умови аналізу «Маївтіз БЕСЗ0О бувівт»
Колонка: СНІКАГ РАК ІВ/5ЕС (5 мкм, внутр. д.250 х 4,6 мм) (САІСЕЇ)
Швидкість потоку: 8,0 мл/хв; Довжина хвилі УФ-детектування: 254 нм
Зворотний тиск: 100 бар
Рухома фаза: ГА): зріджений діоксид вуглецю, (В): метанол
Градієнт: 5 95 розчинника ІВ| витримували протягом 1 хвилини, лінійний градієнт від 5 95 до 40 95 розчинника |ІВ| проводили протягом 6 хвилин, 40 95 розчинника ІВ| витримували протягом 2 хвилин, і 5 95 розчинника ІВ) витримували протягом 1 хвилини.
Час елюювання: 7,3 хвилини 00771
Приклад 1-3: Спосіб одержання сполуки іЗ
ОВп ОВпП о (о): ще) е) вочи Зрр ее » де
М.
Хо хо УМ НВОс 17 18 19
ОМе ОВпП о
ОВп о (У МАПос Ох хе ОС ОВп о о Ом М в) й осв -- --2 00 ЗИ -- й: М зим хи ло
Мне МАШос Н 20 о. 29 23
ОоВпП о ОВпП о (о) (в) шк сс Шк СС
М. Аро М. А ж М хх М (в)
Вос Н 24 із
Перша стадія
Зо До розчину сполуки 17 (4,00 г, 16,3 ммоль) в дихлорметані (40 мл) додавали оксалілдихлорид (1,56 мл, 17,9 ммоль) і ДМФА (0,013 мл, 0,162 ммоль) у лазні з льодом, нагрівали суміш до кімнатної температури та перемішували протягом 5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок розчиняли в дихлорметані (40 мл), до нього додавали 2,2,2-трифторетанол (2,44 г, 24,4 ммоль), триетиламін (4,50 мл, 32,5 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (99,0 мг, 0,812 ммоль) у лазні з льодом, нагрівали суміш до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали 1 моль/л водний розчин соляної кислоти й екстрагували суміш етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали 1 моль/л водним розчином соляної кислоти та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, одержуючи сполуку 18 (5,33 г, 100 9). "Н-ЯМР (СОС з) 6: 4,64 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 5,38 (5, 2Н), 6,49 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (т, ЗН), 7,43-7,49 (т, 2Н), 7,75 (й, 9-5,6 Гц, 1Н).
Друга та третя стадії
Сполуку 20 одержували таким самим способом, як на п'ятій та шостій стадіях у прикладі 1-1. "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 4,55 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 5,18 (5, 2Н), 5,29 (5, 2Н), 6,37 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,30- 7,42 (т, 6Н).
Четверта та п'ята стадії
Сполуку 23 одержували таким самим способом, як і на сьомій стадії у прикладі 1-1.
РХ/МС (ЕР): т/2-342,1 |МАНІ, КТ-1,00, 1,09 хв, спосіб (1)
Шоста стадія
До розчину сполуки 23 (820 мг, 2,40 ммоль) в дихлорметані (16.5 мл) додавали ВосгО (0,837 мл, 3.60 ммоль), триетиламін (0,499 мл, 3,60 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (44,0 мг, 0,360 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. До суміші додавали 1 моль/л водний розчин соляної кислоти й екстрагували суміш етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали 1 моль/л водним розчином соляної кислоти та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 24 (593 мг, 56 Фо) і сполуку ІЗ (170 мг, 16 б).
Сполука 24: РХ/МС (ІЕР): т/2-441,9 МАНІ", ЕТ-1,67 хв, спосіб (1)
Сьома стадія
Сполуку 24 (547 мг, 1,24 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (5,5 мл) та перемішували суміш при 80 "С протягом 5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок очищали за допомогою о колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку іЗ (454 мг, 100 р). "Н-ЯМР (СОСІз) б: 1,46 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 3,45 (да, 9У-10,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,55 (ад, 9-11,7, 4,3
Гц, 1ТН), 3,92 (да, 9У-11,7, 3,6 Гу, 1Н), 3,95-4,01 (т, 2Н), 4,76 (ад, У-13,9, 4,3 Гц, 1Н), 5,19 (а,
У-10,2 Гц, 1Н), 5,22 (й, 9-10,2 Гц, 1Н), 5,36 (й, 9У-12,9 Гу, 1Н), 6,28 (й, 9-78 Гц, 1Н), 7,25 (а, 9-78
Зо Гу, 1н), 7,28-7,36 (т, ЗН), 7,56-7,61 (т, 2Н). 0078)
Приклад 1-4: Спосіб одержання сполуки П-2
ОВпП о оно о) о)
Му в) М в) йо ---- з а ж і: а
ЮА о
Е 5 Е З 25 Ш-2
Перша стадія
Сполуку ії (1100 г, 3360 ммоль) і 7,6-дифтор-6,11-дигідродибензотієпін-11-ол (977 г, 3697 ммоль) суспендували в розчині 50 мас. Уо ТЗР в етилацетаті (3208 г, 5041 ммоль) й етилацетаті (1,1 л). До суміші додавали метансульфонову кислоту (436 мл, 6721 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували суміш при 70 "С протягом 5,5 годин. До суміші додавали воду в лазні з крижаною водою та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години.
Додавали до неї ТГФ й екстрагували суміш етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою та 895 водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в
ТГФ (5,5 л) і додавали до нього карбонат калію (790 г, 5713 ммоль). Суміш нагрівали до 50 "С, по краплях додавали до неї бензилбромід (240 мл, 2016 ммоль) і перемішували суміш при 60 С протягом 8,5 годин. До суміші по краплях додавали 2 моль/л водний розчин соляної кислоти в лазні з крижаною водою, перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 10 хвилин й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою та 895 водним розчином гідрокарбонату натрію та сушили над безводним сульфатом магнію. До нього додавали активоване вугілля (Могії 5Х-2, 240 г), фільтрували суміш через Сеїйе та фільтрат концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали етилацетат і гексан, й осаджену тверду речовину відфільтровували, одержуючи сполуку 25 (1019 г, 1776 ммоль, 53 об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 2,88 (1Н, ї, 9-11,2 Гц), 3,28-3,39 (2Н, т), 3,72 (1Н, й, 9-12,6 Гц), 3,86 (1Н, а, 9У-9,6 Гу), 4,03 (1Н, а, 9У-13,9 Гц), 4,45 (1Н, а, 9-8,6 Гу), 4,67 (1Н, а, 9У-13,1 Гу), 5,19-5,26 (2Н, т), 5,45 (1Н, а, 9У-10,9 Гц), 5,63 (1Н, а, 9У-10,9 Гц), 5,77 (ІН, а, У-7,6 Гц), 6,40 (ІН, а, 9-78 Гу), 6,68 (ІН, 1, У-6,9 Гу), 6,94-7,01 (2Н, т), 7,03-7,12 (ЗН, т), 7,29-7,38 (ЗН, т), 7,61 (2Н, а, 9-71 Гц).
Друга стадія
До розчину сполуки 25 (1200 г, 2092 ммоль) у ДМА (3,6 л) додавали хлорид літію (443 г, 10,5 моль) при кімнатній температурі та перемішували суміш при 80 "С протягом З годин. До суміші додавали ацетон (1,2 л), 0,5 моль/л водний розчин соляної кислоти (6,0 л) і воду (2,4 л) в лазні з крижаною водою та перемішували суміш протягом 1 години. Тверду речовину, що випала в осад, фільтрували. Отриману тверду речовину розчиняли в хлороформі, до нього додавали ізопропіловий ефір й осаджену тверду речовину відфільтровували з одержанням сполуки ПІ-2 (950 г, 1965 ммоль, 94 9б). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 2,99 (1Н, аї, 9У-17,5, 6,8 Гу), 3,47 (1Н, 19, 9У-11,9, 2,5 Гц), 3,60 (1Н, ї, 9-10,6
Гц), 3,81 (1Н, ад, 9У-11,9, 3,3 Гц), 3,96 (1Н, аа, 9У-11,0, 2,9 Гц), 4,07 (1Н, а, 9У-13,8 Гу), 4,58 (1Н, ад, 9У-10,0, 2,9 Гц), 4,67 (1Н, аа, 913,5, 1,9 Гу), 5,26-5,30 (2Н, т), 5,75 (1Н, а, У-7,68 Гц), 6,69 (ІН, а, 97,7 Гц), 6,83-6,87 (1Н, т), 6,99-7,04 (2Н, т), 7,07-7,15 (ЗН, т).
І0О79
Приклад 2: Спосіб одержання сполуки 11-42 ї ( СУ
ОН Н Ф мМмео М - А --- о м в, о, в) 34 35 36
ОоВпП о о й ,о; Оовп о зиМмн оо на ав --- АХ ---я --
Мо 5 Сх а
Н
Е 37 КА зв
ОВпП о оно
М. Му им дою
ЯК АЮ
Е З Е З
39 ІІ-42
Перша стадія
Сполуку 34 (947 мг, 5,56 ммоль) розчиняли в толуолі (8 мл), додавали до нього триетиламін (0,848 мл, 6,12 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Додавали до неї дифенілфосфоноазид (1,32 мл, 6,12 ммоль), перемішували суміш при 8020 протягом 1 години, додавали до неї (9Н-флуорен-9-іл)метанол (5,46 г, 27,8 ммоль) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником при 1202С протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали до неї насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, щоб зупинити реакцію. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом, й отриманий органічний шар
Зо промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат-гексан), одержуючи сполуку 35 (1,5 г, 74 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:7,77 (2Н, й, 9У-7,3 Гц), 7,60 (2Н, а, 9-7,3 Гц), 7,41-7,39 (2Н, т), 7,32-7,30 (2Н, т), 5,10-5,07 (ІН, т), 4,75 (1Н, Бг5), 4,41 (2Н, а, 9-6,6 Гц), 4,22 (1Н, її, 9У-6,6 Гц), 3,15-3,12 (ІН, т), 3,04-3,01 (1Н, т), 2,04-1,96 (2Н, т), 1,68 (ЗН, 5), 1,62 (ЗН, 5),1,39-1,37 (1Н, т), 1,17-1,15 (ІН, т), 0,90 (ЗН, а, 9У-6,6 Гц), 0,87-0,83 (1Н, т)
Друга стадія
Сполуку 35 (204 мг, 0.561 ммоль) розчиняли в змішаному розчині діоксану (З мл) та води (1,5 мл), потім додавали до нього дигідрат осмату (МІ) калію (10,3 мг, 0,028 ммоль) та періодат натрію (360 мг, 1,68 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакцію зупиняли 10 95 водним розчином тіосульфату натрію, реакційний розчин екстрагували етилацетатом й отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт розчиняли в метанолі (4 мл), додавали до нього моногідрат тосинової кислоти (13,8 мг, 0,072 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію зупиняли додаванням насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, реакційний розчин екстрагували етилацетатом й отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи діастереомерну суміш сполуки 36 (115 мг, 58 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:7,80-7,73 (2Н, т), 7,60-7,54 (2Н, т), 7,45-7,28 (4Н, т), 5,36 (0,5Н, 5), 4,95 (0,5 Н, 5), 4,62-4,55 (1Н, т), 4,468 (ІН, а, У-6,6 Гц), 4,30-4,20 (1Н, т), 3,90-3,682 (0,5Н, т), 3,74-3,65 (т, 0,5Н), 3,20 (1,5Н, 5), 2,90 (1,5Н, 5), 2,57 (0,5Н, 1, 9-11,4 Гу), 2,47 (0,5Н, її, Ю-11,4 Гу), 1,90-1,70 (ІН, т), 1,60-1,30 (2,5Н, т), 0,93-0,80 (3.5Н, т)
Третя стадія
Сполуку 36 (115 мг, 0,33 ммоль) і метил 1-аміно-3-(бензилокси)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2- карбоксилату (50 мг, 0,182 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (З мл) і охолоджували суміш до - 302Сб. Додавали до неї тетрахлорид олова (0,032 мл, 0,27 ммоль) і перемішували суміш протягом 4 годин. До реакційного розчину додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію й
Зо екстрагували реакційний розчин метиленхлоридом. Отриманий органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи діастереомерну суміш сполуки 37 (115 мг, 59 9р).
РХ/МС (ЕР): т/2-595 |МАНІ, КТ-2,49, 2,63 хв, спосіб (1)
Четверта стадія
Сполуку 37 (20,5 г, 34,5 ммоль) розчиняли в ТГФ (400 мл), додавали до неї піперидин (68,4 мл, 691 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційний розчин розбавляли діетиловим ефіром (500 мл) й отримані осади фільтрували з одержанням неочищеного продукту.
Неочищений продукт розчиняли в етанолі (200 мл), додавали до нього ОВИ (5,06 мл, 33,6 ммоль) і перемішували суміш при 802С протягом 2 годин. Реакційний розчин концентрували й отримані тверді речовини перекристалізовували з ТГФ, одержуючи сполуку 38 (6,5 г, 57 Об).
РХ/МС (ЕР): т/2-340 |МАНІ, ЕТ-1,29 хв, спосіб (1)
П'ята стадія
Сполуку 38 (2,0 г, 5,89 ммоль) і 7,8-дифтор-6,11-дигідродибензої|Б, е|гієпін-11-ол (2,34 г, 8,84 ммоль) розчиняли в розчині ТЗР в етилацетаті (18 мл) і перемішували суміш у закритій пробірці при 110"С протягом 1,5 годин. Реакцію зупиняли додаванням води, реакційний розчин екстрагували етилацетатом й отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок перекристалізовували із суміші хлороформ-гексан, одержуючи сполуку 39 (1,1 г, 32 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-586 МАНІ, КТ-2,46 хв, спосіб (1)
Шоста стадія
Сполуку 39 (1,1 г, 1,89 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (10 мл), додавали до неї хлорид літію (398 мг, 9,39 ммоль) і перемішували суміш при 1202б0. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом, й отриманий органічний шар промивали 2 моль/л соляною кислотою, сушили безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 11-42 (555 мг, 59,6 9). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 7,15-7,03 (4Н, т), 7,01-6,94 (1Н, т), 6,86-6,82 (1Н, т), 6,68 (1Н, а, уУ-7,8 60 Гу), 5,78 (1Н, а, У-7,6 Гц), 5,35 (1Н, ай, 9У-13,8, 2,4 Гу), 5,22 (1Н, 5), 4,65-4,57 (1Н, т), 425 (1Н,
ад, 9У-11,4, 2,5 Гц), 4,05 (1Н, а, 9У-13,9 Гу), 2,18 (1Н, ї, 9У-12,4 Гу), 1,96 (1Н, а, 9У-13,6 Гц), 1,87- 1,57 (5Н, т), 1,29-1,22 (2Н, т), 0,91 (ЗН, а, У-6,6 Гц).
РХ/МС (ЕР): т/2-497 |МАНІ, КТ-2,16 хв, спосіб (1) 0080)
Приклад 3: Спосіб одержання сполуки 42 в) ) к ото коле он оо Зоо 40 41 42
Перша стадія
Сполуку 40 (1,00 г, 13,3 ммоль) розчиняли в ТГФ (100 мл), додавали до неї 60 95 гідрид натрію (0,59 г, 14,7 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували суміш у струмі азоту при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали до неї етилхлорацетат (1,4 мл, 13,3 ммоль) і перемішували суміш у струмі азоту при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і при 902С протягом З годин. Після концентрування при зниженому тиску до залишку додавали ТГФ (40 мл), потім до нього додавали 60 95 гідрид натрію (0,59 г, 14,7 ммоль) та перемішували суміш у струмі азоту при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До суміші по краплях додавали алілхлорформіат і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом З годин. Додавали до неї насичений водний розчин хлориду амонію (30 мл) й екстрагували реакційний розчин етилацетатом (150 мл). Отриманий органічний шар промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (100 мл) і сушили над безводним сульфатом магнію, отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи сполуку 41 (0,96 г, 36 95). "Н-ЯМР (СОСІ») б: 1,42 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 3,77-3,89 (т, 2Н), 4,19 (а, 9-17,4 Гц, 1Н), 4,27-4,36 (т, 2Н), 4,74-4,83 (т, 2Н), 5,31 (да, 9У-10,4, 1,4 Гц, 1Н), 5,46 (аа, 9У-17,2, 1,4 Гу, 1Н), 5,98 (дааа, 9-17,2,10,4, 5,6, 5,6 Гц, 1Н).
РХ/МС (ЕР): т/2-199,8 МАНІ, спосіб (1)
Друга стадія
Сполуку 41 (2,69 г, 13,5 ммоль) розчиняли в ТГФ (30 мл) в атмосфері азоту й охолоджували до -78 "С сухим льодом-ацетоном. До нього по краплях додавали розчин 1,02 моль/л СІВАГС-Н у гексані (17,2 мл, 17,6 ммоль) і перемішували суміш при -78 "С протягом 1 години. До неї додавали водний розчин солі Рошеля, перемішували суміш й екстрагували етилацетатом.
Зо Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в метанолі (30 мл), додавали до нього моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (0,244 г, 1,28 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 7 годин. Суміш гасили водним розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат-гексан), одержуючи сполуку 42 (2,43 г, 88 У). "Н-ЯМР (СОСІ») б: 1,42 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН), 3,34 (5, ЗН), 3,53 (44, 9У-12,0, 2,3 Гц, 1Н), 3,64 (да, 911,5, 3,8 Гц, 1Н), 3,76 (й, 9У-11,4 Гц, 1Н), 4,01 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 4,06-4,12 (т, 1Н), 4,65 (а, 95,4 Гц, 2Н), 5,14 (Брг 5, 1Н), 5,24 (аа, 9-10,4, 1,3 Гц, 2Н), 5,33 (ай, 9У-17,3, 1,4 Гц, 2Н), 5,95 (ааа, у-22,6,10,7, 5,5 Гц, 1Н). 00811
Приклад 4: Спосіб одержання сполуки 50
ОВп ОВп о ОВпП о (в) вочи з рр з де
М. хо хо и УМ НВОс 43 44 45
ОМе ОоВпП о
Овп о Фу зрретея оВп о
Ге! (6) |в) и ЗО оЕз пай ПОН М ІН ж еф хе М Ж Му ло
Мне МАШОс Н 46 о. А, 47 48
ОВпП о (о): ще) о) о сг сг
Вос Н 49 50
Перша стадія
Сполуку 43 (4,00 г, 16,3 ммоль) розчиняли в дихлорметані (40 мл), потім до неї по краплях додавали оксалілдихлорид (1,56 мл, 17,9 ммоль) і ДМФА (0,013 мл, 0,162 ммоль) у лазні з льодом, нагрівали суміш до кімнатної температури та перемішували протягом 5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок розчиняли в дихлорметані (40 мл), потім до нього по краплях додавали 2,2,2-трифторетанол (2,44 г, 24,4 ммоль), триетиламін (4,50 мл, 32,5 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (99,0 мг, 0,812 ммоль) у лазні з льодом, нагрівали суміш до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Суміш концентрували при зниженому тиску, до отриманого залишку додавали 1 моль/л водний розчин соляної кислоти (100 мл) й екстрагували суміш етилацетатом (200 мл). Отриманий органічний шар промивали 1 моль/л водним розчином соляної кислоти (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, одержуючи сполуку 44 (5,33 г, 100 9). "Н-ЯМР (СОС з) 6: 4,64 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 5,38 (5, 2Н), 6,49 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (т, ЗН), 7,43-7,49 (т, 2Н), 7,75 (й, 9-5,6 Гу, 1Н).
Друга стадія
Сполуку 44 (5,33 г, 16,2 ммоль) розчиняли в ДМФА (55 мл), потім додавали до нього Вос- гідразин (1,93 г, 14,6 ммоль) і РРТБ5 (12,2 г, 0,162 ммоль) і перемішували суміш при 6020 протягом 16 годин. До реакційного розчину додавали воду (100 мл) й екстрагували реакційний розчин етилацетатом (300 мл). Отриманий органічний шар промивали водою (100 мл) та сольовим розчином (100 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Отриманий органічний шар концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи сполуку 45 (1,59 г, 22 Уб). "Н-ЯМР (СОС з) 6: 1,45 (5, 9Н), 4,51 (д, 9-82 Гц, 2Н), 5,29 (5, 2Н), 6,42 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,28- 7,37 (т, АН), 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,68 (рів, 1Н).
Третя стадія
Сполуку 45 (1,59 г, 3,59 ммоль) розчиняли в 4 моль/л хлористого водню в етилацетаті (16 мл) Її перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1,5 години. До реакційного
Зо розчину додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (100 мл), екстрагували реакційний розчин дихлорметаном (200 мл) і сушили над безводним сульфатом магнію, одержуючи сполуку 46 (1.18 г, 96 У). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 4,55 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 5,18 (5, 2Н), 5,29 (5, 2Н), 6,37 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,30- 7,42 (т, 6Н).
Четверта стадія
Сполуку 46 (1,18 г, 3,45 ммоль) і сполуку 42 (890 мг, 4,14 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (24 мл), до розчину по краплях додавали тетрахлорид олова (0,607 мл, 5,17 ммоль) при -302С і перемішували суміш при -302С протягом 1 години. До реакційного розчину додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (200 мл) та дихлорметан (200 мл), і небажані речовини відфільтровували. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Отриманий органічний шар концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 47 (1,22 г, 67 Об).
РХ/МС (ЕР): т/2-525,9 |МАНІ", КТ-2,02 хв, спосіб (1)
П'ята стадія
Сполуку 47 (1,15 г, 2,19 ммоль) розчиняли в ТГФ (23 мл), потім додавали до неї в атмосфері азоту морфолін (0,953 мл, 10,9 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (126 мг, 0,109 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 7,5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 48 (890 мг, кільк.).
РХ/МС (ЕР): т/2-342,1 |МАНІ, КТ-1,00, 1,09 хв, спосіб (1)
Шоста стадія
Сполуку 48 (820 мг, 2,40 ммоль) розчиняли в дихлорметані (16,5 мл), потім додавали до неї
ВосгО (0,837 мл, 3.60 ммоль), триетиламін (0,499 мл, 3,60 ммоль) і 4-(диметиламіно)піридин (44,0 мг, 0,360 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. До реакційного розчину додавали 1 моль/л водний розчин соляної кислоти (50 мл) й екстрагували суміш етилацетатом (125 мл). Отриманий органічний шар промивали 1 моль/л водним розчином соляної кислоти (50 мл) та сольовим розчином (50 мл) і сушили над безводним сульфатом натрію. Отриманий органічний шар концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок очищали за допомогою о колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 49 (593 мг, 56 90) і сполуку 50 (170 мг, 16 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-441,9 МАНІ, ВТ-1,67 хв, спосіб (1)
Сьома стадія
Сполуку 49 (547 мг, 1,24 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (5,5 мл) та перемішували суміш при 802С протягом 5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 50 (454 мг, кільк.). "Н-ЯМР (СОСІз) б: 1,46 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 3,45 (ай, 9У-10,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,55 (аа, 9У-11,7, 4,3
Гц, 1ТН), 3,92 (да, 9У-11,7, 3,6 Гу, 1Н), 3,95-4,01 (т, 2Н), 4,76 (ад, У-13,9, 4,3 Гц, 1Н), 5,19 (а,
Зо 9-10,2 Гу, 1Н), 5,22 (й, 9-10,2 Гу, 1Н), 5,36 (а, 9-12,9 Гц, 1Н), 6,28 (а, 9У-7,8 Гу, 1Н), 7,25 (й, 9-78
Гу, 1н), 7,28-7,36 (т, ЗН), 7,56-7,61 (т, 2Н). 0О82І
Приклад 5: Спосіб одержання сполуки 55 в) () о7 ОН о7 --,- со -- со ---
Е 5 5 51 Вг 52 ІФ 53 І о) но до ФС
Е З Е З
54 55
Перша стадія
До суспензії сполуки 51 (19,2 г, 77,8 ммоль) і карбонату калію (16,13 г, 117 ммоль) в ацетоні (190 мл) додавали тіофенол (8,01 мл, 78 ммоль) і перемішували суміш при 40 "С протягом 1 години. Реакційний розчин охолоджували до 25 "С і додавали до нього етилацетат і воду.
Суміш екстрагували етилацетатом, отриманий органічний шар двічі промивали водою та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 52. "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 3,93 (ЗН, 5), 4,93 (2Н, 5), 7,03-7,07 (1Н, т), 7,18-7,35 (6Н, т), 7,93-8,06 (1Н, т).
Друга стадія
До розчину сполуки 52 (21,5 г, 77,8 ммоль) в метанолі (60 мл) та ТГФ (40 мл) по краплях додавали розчин 2 моль/л гідроксиду натрію (97,0 мл, 195 ммоль) на крижаній лазні та реакційний розчин залишали стояти протягом усієї ночі. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску та додавали до нього воду. Отриманий водний шар двічі промивали гексаном.
Водний шар підкисляли б моль/л соляною кислотою та двічі екстрагували етилацетатом.
Отриманий органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок кристалізували із суміші етилацетат/гексан, одержуючи сполуку 53 у вигляді кристалів (7,7 г). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 4,40 (2Н, 5), 6,81-6,84 (1Н, т), 7,07-7,32 (6Н, т), 7,86-7,90 (1Н, т).
Третя стадія
До поліфосфорної кислоти (200 г, 29,4 ммоль) додавали сполуку 53 (7,70 г, 29,4 ммоль) при 60 С, нагрівали реакційну суміш до 140 "С і перемішували протягом 1 години. Реакційний розчин охолоджували до 40 "С і додавали до нього воду в лазні з льодом. Суспензію фільтрували, і фільтрат промивали водою. Додавали до фільтрату етилацетат й отриманий органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок кристалізували із суміші етилацетат/гексан, одержуючи сполуку 54 у вигляді кристалів (3,6 г). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 4,03 (2Н, 5), 6,92-7,06 (2Н, т), 7,26-7,40 (4Н, т), 7,67 (1Н, аа, 9У-5,5 Гу, 928,0 Гу), 8,25 (ІН, а, 9У-8,0 Гц).
Четверта стадія
До розчину сполуки 54 (3,60 г, 14,7 ммоль) в метанолі (14 мл) та ТГФ (28 мл) додавали гідроборат натрію (613 мг, 16,2 ммоль) у крижаній лазні. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. До нього додавали воду та залишали реакційний розчин стояти протягом усієї ночі. Концентрували реакційний розчин при зниженому тиску та додавали до концентрату етилацетат і воду. Суміш екстрагували. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (метиленхлорид), одержуючи сполуку 55 (1,7 г) у вигляді кристалів. "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 4,15 (1Н, а, 9У-14,0 Гу), 4,57 (ІН, а, 9У-14,0 Гу), 6,09 (1Н, 5), 6,91-6,93 (2Н, т), 7,10-7,17 (ЗН, т), 7,39 (1Н, да, 9У-5,5 Гц, 9У-8,0 Гу), 7,48 (1Н, а, У-8,0 Гц.
І0О83ЗІ
Приклад 6: Спосіб одержання сполуки 11-30
ОВпП о оно) овпо о обо о А А сс нич во: с М. у що й Е Е 50 5 5 56 І-30
Перша стадія
Сполуку 50 (154,0 мг, 0,451 ммоль) і сполуку 55 (117 мг, 0,474 ммоль) розчиняли в розчині
ТЗР в етилацетаті (1,5 мл) та перемішували суміш у герметичній пробірці при 100 "С протягом 4 годин. Реакцію зупиняли додаванням води, реакційний розчин екстрагували етилацетатом й отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок перекристалізовували із суміші хлороформ-гексан, одержуючи сполуку 56 (70,2 мг, 27 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-570 |МАНІ, КТ-2,18 хв, спосіб (1)
Друга стадія
Сполуку 56 (70,2 мг, 0,123 ммоль) розчиняли в ДМА (1 мл), додавали до неї хлорид літію (52,2 г, 1,23 ммоль) та перемішували суміш при 100 "С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали до неї 1 моль/л водний розчин соляної кислоти, щоб зупинити реакцію. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом, отриманий органічний шар промивали 1 моль/л соляною кислотою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отримані тверді речовини промивали етилацетатом, одержуючи сполуку ПІ-30 (28,6 мг, 48 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 1,78 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН), 3,26-3,32 (т, 1Н), 3,44-3,60 (т, ЗН), 3,72 (аа, 9-11,7, 2,6 Гц, 1Н), 3,94 (да, 9-11,2, 2,9 Гц, 1Н), 4,42 (аа, 9У-9,9, 2,8 Гу, 1Н), 5,29 (5, 1Н), 5,54 (й, 9-13,6
Гу, 1Н), 5,76 (а, 9У-7,8 Гу, 1Н), 6,71 (а, 97,7 Гц, 1Н), 6,81-6,86 (т, 1Н), 6,96-7,04 (т, 2Н), 7,07- 7,11 (т, ЗН), 7,23-7,25 (т, 1Н).
РХ/МС (ЕР): т/2-480 |МАНІ, ЕТ-1,87 хв, спосіб (1) 00841
Приклад 7: Спосіб одержання сполуки ПІ-54 о р
ОВпП о ОВпП о (в) (о): Ще) о у ного ру о хи со БВ зи М о7 им хи М. зи МН ев
МА "Мн "М
Бт бос Вос 59 А во
ОоВпо оно)
ОВп о Оки и М Оки М ою ва ов
М. т т і ОА
Н Е Е
61 є 5 62 ПІ-54
Перша стадія
Сполуку 57 (60,6 г, 0,162 моль) розчиняли в ТГФ (122 мл), потім додавали до неї сполуку 58 (Чошгаї ої Огдапіс Спетівігу, 80(20), 9868-9880; 2015) (50 г, 0,34 моль) і СОВИ (2,6 г, 17 ммоль) і перемішували суміш при 60 "С протягом 48 годин. Реакційний розчин концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан-метанол), одержуючи сполуку 59 (73,2 г, 933 9Уб).
Друга стадія
Сполуку 59 (73,2 г, 0,15 моль) розчиняли в змішаному розчиннику ацетонітрилу (580 мл) та води (145 мл), додавали до нього метансульфонову кислоту (43,1 г, 0,45 моль) та перемішували суміш при 60 "С протягом 20 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску до тих пір, поки залишок не склав приблизно 300 мл. Додавали до нього етилацетат (250 мл) і водний розчин карбонату натрію (500 мл), рН суміші доводили до 8 і перемішували суміш протягом 30 хвилин.
Осади відфільтровували та промивали змішаним розчинником етилацетату-гексану та води і сушили, одержуючи сполуку 60 (33 г, 68 б). 1ТН ЯМР (400 МГц, 4-ДМСО) 6:7,70 (а, 9-76 Гу, 1Н), 7,55 (й, 9-71 Гц, 2Н), 7,40-7,22 (т, 4Н), 6,21 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,05 (5, 2Н), 4,59 (а, 9-3,6 Гу, 1Н), 4,39-4,27 (т, 1Н), 2,80-2,65 (т, 1Н), 1,99-1,87 (т, 1Н), 1,78 (5, 2Н), 1,51-1,15 (т, ЗН).
Третя стадія
Оптичний поділ сполуки 60 (4,0 г, 12,3 ммоль) за допомогою Умаїег5 5ЕСЗ0О Зузіет (Оаїсеї
СНІКАГ РАК ІВ, зріджений діоксид вуглецю-метанол) дає сполуку 61 (1,79 г, 45 95).
Умови аналізу « Маївегтз БЕСЗО0 бувівт»
Колонка: СНІКАГ РАК ІВ/5ЕС (5 мкм, внутр. д. 250 х 4,6 мм) (САІСЕЇ)
Швидкість потоку: 8,0 мл/хв; Довжина хвилі УФ-детектування: 254 нм
Зворотний тиск: 100 бар
Рухома фаза: ГА): зріджений діоксид вуглецю, ІВ): метанол
Градієнт: 5 95 розчинника ІВ| витримували протягом 1 хвилини, лінійний градієнт від 5 95 до 40 95 розчинника |ІВ| проводили протягом 6 хвилин, 40 95 розчинника ІВ| витримували протягом
Зо 2 хвилин, і 5 95 розчинника |ІВ| витримували протягом 1 хвилини.
Час елюювання: 7,9 хвилин
Четверта стадія
Сполуку 61 (1,76 г, 5,41 ммоль) і 8-фтор-6,11-дигідродибензої|б, еЇгієпін-11-ол (1,99 г, 8,11 ммоль) розчиняли в ТЗР (50 95, розчин етилацетату, 16 мл) і перемішували суміш у герметичній пробірці при 100 "С протягом З годин. Додавали до неї етилацетат і воду, суміш нейтралізували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію й екстрагували водний шар етилацетатом.
Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в ТГФ (15 мл), потім додавали до нього карбонат калію (1,49 г, 10,8 ммоль) та бензилбромід (0,321 мл) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом б годин. Далі додавали до неї 1- метилпіперазин (0,30 мл) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 1 години.
Реакційний розчин екстрагували етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали 2 моль/л соляною кислотою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-ацетон), одержуючи сполуку 62 (1,15 г, 38.4 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-554 |МАНІ, КТ-2,24 хв, спосіб (1)
П'ята стадія
Сполуку 62 (1,0 г, 1,81 моль) і хлорид літію (383 мг, 9,03 ммоль) розчиняли в ДМА та перемішували суміш при 100 С протягом З годин. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали до нього ацетон (5 мл), по краплях додавали до нього 1 моль/л водний розчин соляної кислоти (40 мл) та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Отримані білі тверді речовини фільтрували, промивали 50 95 водним розчином ацетону та сушили, одержуючи сполуку 1-54 (760 мг, 91 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6:1,47-2,05(т, 6Н), 2,50-2,58(т, 1Н), 3,514, 9У-12,0Гцу, 1Н), 4,26-4,31(т, 1Н), 4,68-4,74(т, 1Н), 5,22(5, 1Н), 5,62(а, У-13,6Гц, 1), 5,77(а, 9У-7,6Гу, 1), 6,68(а, 9У-7,6Гу, 1Н), 6,80-6,682(т, 1Н), 6,88-7,02(т, 1Н), 7,03-7,15(т, 5Н)
РХ/МС (ЕР): т/2-464,2 МАНІ, КТ-1,92 хв, спосіб (1) 0085)
Приклад 8: Спосіб одержання сполуки 1-20
ОВпП о оно) іо) (в)
СО СО с М.О ХУ М.О їй --»- СБ --- Сі . . 63 Ш-20
Перша стадія
Сполуку ії (500 мг, 1,53 ммоль) і 10-хлор-6,11-дигідродибензоїб, е|гієпін-11-ол (602 мг, 2,29 ммоль) розчиняли в ТЗР (50 95, розчин етилацетату, 5 мл) і перемішували суміш у герметичній пробірці при 105 С протягом 1,5 години. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом, отриманий органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-етилацетат-метанол), одержуючи сполуку 63 (210 мг, 24 б). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 2,96 (І, 9-12,0Гц, 1Н), 3,30-3,43 (т, 2Н), 3,53 (й, 9У-13,2Гц, 1Н), 3,73 (й,
У-11,6Гц, 1), 3,86 (а, 9У-10,6Гц, 1Н), 4,42 (а, 9-7,2Гуц, 1), 4,71 (а, 9-13,6Гц, 1), 5,42 (а,
У-10,6ГЦ, 1Н), 5,57-5,65 (т, 2Н), 5,79 (а, 9-7,6Гцу, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 6,47 (а, 9-7,2Гцу, 1Н), 6,67 (ї, 9-6,6Гцу, 1), 7,00-7,14 (т, ЗН), 7,22-7,40 (т, 6Н), 7,64 (й, 9-7 ,2Гц, 2Н).
Зо Друга стадія
Сполуку 63 (210 мг, 0,368 ммоль) розчиняли в ДМА (З мл), додавали до неї хлорид літію (78 мг, 1,84 ммоль) і перемішували суміш при 100 С протягом 4 годин. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом, отриманий органічний шар промивали 1 моль/л соляною кислотою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок перекристалізовували із суміші дихлорметан-діетиловий ефір, одержуючи сполуку 11-20 (124 мг, 70 Ор). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 3,09 (1, 9-12,68Гу, 1), 3,48 (1, 9У-11,6Гу, 1Н), 3,55-3,62 (т, 2Н), 3,81 (й,
У-11,6Гц, 1), 3,93 (а, 9У-10,8Гуц, 1), 4,53 (а, 9У-9,6Гу, 1), 4,69 (й, 9-13,2Гц, 1н), 5,68 (а, у12,вГу, 1), 5,76 (а, У-6,8Гцу, 1Н), 6,26 (5, 1Н), 6,80-6,88 (т, 2Н), 7,05-7,15 (т, ЗН), 7,24-7,28 (т, 1Н), 7,34 (І, 9-7,6Гц, 1Н), 7,39 (а, 9-8,0Гцу, 1Н). 0086)
Приклад 9: Спосіб одержання сполуки ПІ-33 о 97 о зай ре т
Ам ЖД р ша реа ра -0--к М о
Вг (в) Вг Ге) 64 65 О в6б оВп о о7 т () ре о 57 но о7 -- рик р --з- Н -- ть
НМ (Ф) Х. МН 67 Вос 68
ОВпП о
ОоВп о ОВп о ве. (в) (в) - 3 --фщ - Б хи. А чт ;
М М
Н Н Е
69 70 З оно БО поФай
Му ва: пн т
Фо м)
Е
ПІ-33
Перша стадія
Сполуку 64 (3,54 г, 14,9 ммоль) розчиняли в дихлорметані (70 мл) та по краплях додавали до неї ОІВАГ-Н (1 моль/л, 16,4 мл, 16,4 ммоль) при -78 "С. Перемішували суміш при -78 70 протягом 1 години, реакцію гасили метанолом і температуру суміші підвищували до кімнатної температури. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном, отриманий органічний шар промивали 2 моль/л соляною кислотою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в метанолі (35 мл), додавали до нього хлорид амонію (80 мг, 1,49 ммоль) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш екстрагували діетиловим ефіром, й отриманий органічний шар промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 65 (2,73 г, 76 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 0,96(5, 6Н), 1,53(4, 9-5,2Гц, 2Н), 1,85-1,90(т, 2Н), 3,31(5, 6Н), 3,38-3,43(т, 2Н), 4,44(, 9-5,2Гц, 1Н)
Друга стадія
Сполуку 65 (2,7 г, 11,3 ммоль) розчиняли в ацетоні (50 мл), потім додавали до неї карбонат калію (5,46 г), ізоіндолін-1,3-діон (2,49 г, 16,9 ммоль) і бромід тетрабутиламонію (1,09 г, 3,39 ммоль) та нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 6 годин. Реакційний розчин фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат), одержуючи сполуку 66 (11 г, 32 95). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 1,04(5, 6Н), 1,58-1,65(т, 4Н), 3,325, 6Н), 3,65-3,75(т, 2Н), 4,52, У-5,2Гц, 1Н), 7,65-7,75 (т, 2Н), 7,80-7,90(т, 2Н)
Третя стадія
Сполуку 66 (1,14 г, 3,73 ммоль) розчиняли в суміші етанол-вода (1:1, 4 мл), додавали до розчину моногідрат гідразину (374 мг, 7,47 ммоль) і перемішували суміш при 60 "С протягом 5 годин. Реакційний розчин екстрагували дихлорметаном, й отриманий органічний шар промивали 1 моль/л водним розчином гідроксиду натрію та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 67 (750 мг, 100 ор). "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 0,93(5, 6Н), 1,38-1,45(т, 2Н), 1,52(й, 9-5,2Гц, 2Н), 2,65-2,75(т, 2Н), 3,30(5, 6Н), 4,46 (, 9У-5,2Гц, 1Н), 5,30(5, 2Н)
Четверта стадія
Сполуку 57 (300 мг, 0,80 ммоль) розчиняли в ТГФ (0,6 мл), потім додавали до неї сполуку 67 (351 мг, 2,00 ммоль) і ОВи (12 мкл, 0,08 ммоль) і перемішували суміш при 60 "С протягом 18 годин. Реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 68 (440 мг, 80 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 0,90(5, 6Н), 1,20-1,32(т, 2Н), 1,44(5, 9Н), 1,47(а, 9У-5,2Гц, 2Н), 3,11-3,25(т, 2Н), 3,26(5, 6Н), 4,41 (І, 9-5,2Гц, 1Н), 5,28(5, 2Н), 6,38 (а, 9У-8,0, 1Н), 6,87(рг, 1Н), 7,29-7 40(т, 6Н), 8,49(Бг, 1Н)
П'ята стадія
Сполуку 68 (210 мг, 0,41 ммоль) розчиняли в змішаному розчиннику ацетонітрилу (1,8 мл) та води (310 мкл), додавали до розчину метансульфонову кислоту (79 мкл, 1,22 ммоль) та перемішували суміш при 60"С протягом б годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, рН суміші доводили до 7 і промивали 2 моль/л водним розчином гідроксиду натрію й екстрагували реакційний розчин дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 69 (55 мг, 49 р). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 0,95(5, ЗН), 0,98(5, ЗН), 1,40-1,45(т, 2Н), 1,53-1,65(т, 2Н), 2,80-2,89(т, 1Н), 4,05-415(т, 1Н), 4,40-4,48(т, 1Н), 5,14-5,31 (т, 2Н), 5,48(й, 9-12,4Гу, 1Н), 6,32 (а, 9-7 6Гц, 1Н), 7,25-7 40(т, 4Н), 7,59(а, У-6,вГц, 2Н)
Шоста стадія
Оптичний поділ сполуки 69 (6,69 г, 18,9 ммоль) за допомогою М/а(ег5 ЗЕСЗО Зузіет (Оаїсеї
СНІКАГ РАК ІВ, зріджений діоксид вуглецю-метанол) дає сполуку 70 (3,40 г, 50 95).
Умови аналізу « Маївегтз БЕСЗО0 бувівт»
Колонка: СНІКАГ РАК ІВ/5ЕС (5 мкм, внутр. д. 250 х 4,6 мм) (САІСЕЇ)
Швидкість потоку: 8,0 мл/хв; Довжина хвилі УФ-детектування: 254 нм
Зворотний тиск: 100 бар
Рухома фаза: ГА): зріджений діоксид вуглецю, (В): метанол
Градієнт: 5 95 розчинника |ІВ| витримували протягом 1 хвилини, лінійний градієнт від 5 95 до 95 розчинника |ІВ| проводили протягом 6 хвилин, 40 95 розчинника ІВ| витримували протягом 2 хвилин, і 5 95 розчинника ІВ) витримували протягом 1 хвилини.
Час елюювання: 7,67 хвилин
Сьома стадія 40 Сполуку 70 (2,0 г, 5,66 ммоль) і 7,8-дифтор-6,11-дигідродибензої|Б, е|гієпін-11-ол (1,94 г, 7,36 ммоль) розчиняли в ТЗР (50 95 етилацетат, 20 мл) і перемішували суміш у герметичній пробірці при 105 "С протягом 2,5 годин. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом, й отриманий органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-ацетон), одержуючи діастереомерну суміш (2,84 г). Перекристалізовували її з етилацетату, одержуючи сполуку 71 (1.26 г, 37 Об). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 0,80(5, ЗН), 0,91(5, ЗН), 1,20-1,45(т, 4Н), 2,49-2,58(т, 1Н),4,02(йа, У-13,6Гц, 1Н), 4,25-4,33(т, 1Н), 4,55-4,65(т, 1Н), 5,19(5, 1Н), 5,24-5530(т, 1Н), 5,47-5,59(т, 2Н), 5,60(а, у7,6Гу, 1Н), 6,42с(а, 9-8,0Гуц, 1Н), 6,65-6,71(т, 1Н), 6,95-7,12(т, 5Н), 7,27-7,39(т, ЗН), 7,61(а,
У-6,6вГцу, 2Н)
Восьма стадія
Сполуку 71 (980 мг, 1,63 ммоль) розчиняли в ДМА (8 мл), додавали до неї хлорид літію (346 мг, 8,17 ммоль) та перемішували суміш при 100 С протягом З годин. Реакційний розчин екстрагували етилацетатом, отриманий органічний шар промивали 2 моль/л соляною кислотою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок кристалізували з етилацетату, одержуючи сполуку ПІ-33 (780 мг, 94 9). "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 0,85(5, ЗН), 0,97(5, ЗН), 1,34-2,00(т, 4Н), 2,62-2,66(т, 1Н),4,05(а9, У-13,6Гц, 1Н), 4,40-4,48(т, 1Н), 4,56-4,63(т, 1Н), 5,24(5, 1Н), 5,30-5,35(т, 1Н), 5,80(а, У-7,6Гц, 1Н), 6 ,68(а, 60 у7,6Гу, 1Н), 6,78-6,90(т, 1Н), 6,95-7,15(т, 4Н), 7,16-7,22(т, 1Н)
РХ/МС (ЕР): т/2-510,2 |МАНІ, КТ-2,25 хв, спосіб (1) 0087)
Наступні приклади сполук були синтезовані з комерційно доступних сполук або проміжних сполук, підходящим способом синтезованих з комерційно доступних сполук відповідно до наведених вище прикладів
Таблиця 1 он о
Од, боти "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 2,99 (ї, 9-12,4 Гц, 1 Н), 3,43-3,61 (т, ЗН), " З 3,81 (а, 9-12,0 Гц, 1 Н), 3,96 (й, 9У-11,0 Гц, 1Н), 4,59 (а, 9У-9,8
Ш-З сок то Гц, 1Н), 4,66 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 5,26 (5, 1Н), 5,54 (й, 9-134 ечанНя Гц, 1 Н)У, 5,75 (а, 9У-8,2 Гц, 1 Н), 6,69 (й, 9У-7,7 Гц, 1 Н), 6,84 (ї, г ри ту й У-7,0 Гц, 1 Н), 6,98-7,05 (т, 2Н), 7,07-7,12 (т, ЗН), 7,22 (ї, тА Ай 9-7,0 Гц, 1Н). ! ТТ М г "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 2,37 (а, У-13,2Гц, 1), 2,57 (а, 9-12,4Гц, 1 оди М рий Н), 2,79-2,87 (т, 1Н), 2,90-3,03 (т, 2Н), 4,08 (й, 9У-13,6Гц,
Е 1Н), 4,64 (а, 9У-10,8Гц, 1 Н), 5,05 (а, 9У-12,0Гц, 1Н), 5,19 (5, в не 1Н), 5,25-5,32 (т, 1Н), 5,78 (й, 9-7 ,6Гц, 1Н), 6,66 (й, 9-7 6Гц, к-т, А й 1Н), 6,84 (ї, У-7,6Гц, 1 Н), 6,90-7,20 (т, 5Н).
Е І оно бою ит "Н-ЯМР (СОСІ») б: 3.06 (Її, 9-11,6Гц, 1 Н), 3,47 (ї, 9-11,2Гц, 1 іш М А в Н), 3,50-3,63 (т, 2Н), 3,680 (а, 9У-116Гуц, 1 НН), 3,94 (а,
Щ-10 те Щ я У-11,2ГЦ, 1 Н), 4,58 (й, У-9,6Гц, 1 Н), 4,69 (а, 9У-13,6Гц, 1Н),
Бо Е 5,57 (а, У-13,6Гц, 1Н), 5,75 (й, 9-7 ,6Гцу, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 6,78
Птн у (а, У-7,6Гц, 1 Н), 6,85 (1, 9У-7,6Гц, 1 Н), 7,04-7,17 (т, 5Н), чи хе 7,35-7,42 (т, 1Н). - ній Ї бе и й "Н-ЯМР (СОСІв) б: 3.04 (ї, 9-12.0Гц, 1 Н), 3.47 (ї, 9У-11.6Гц, 1
Мур Н), 3.59 (Її, 9У-11.2Гц, 1Н), 3.82 (й, 9У-12.0Гц, 1 Н), 3.97 (й,
ША ш У-10.6Гц, 1Н), 4.03 (а, 9У-14.0ГцЦ, 1 Н), 4.56 (й, 9-11.6Гц, 1Н),
А сш Я о 4.68 (й, 9У-13.6Гц, 1 Н), 5.17 (а, 9У-14.0Гц, 1Н), 5.24 (5, 1Н), г я те Щі 5.75 (й, У-8.0Гц, 1Н), 6.69 (а, У-7.6Гцу, 1Н), 6.80-6.88 (т, 2Н), юн ри 6.98 (І, У-8.8Гц, 1 Н), 7.04-7.16 (т, ЗН).
Г-у5
Е оо ви "Н-ЯМР (СОСІв) 6: 3.04 (ї 9-12.68Гц, 1), 3.40-3.62 (т, щі м І а З3Н),3.82 (а, 9-12.0Гу, 1 Н), 3.96 (а, 9У-11.2Гц, 1Н), 4.58 (й,
Ш-12 й км 3-9.6Гу, 1 Н), 4.68 (а, 9У-13.6Гц, 1Н), 5.19 (5, 1Н), 5.49 (а, че як У-13.6Гц, 1), 5.74 (а, 9-7 .б6Гу, 1Н), 6.68 (а, 9У-7.2Гц, МН),
На ра й 6.85 (1, 9У-7.6Гц, 1 Н), 7.03 (а, 9У-7.6Гуц, 1 Н), 7.06-7.16 (т, в, А ЗН), 7.21 (ї, 9-8.8ГЦ, 1 Н).
Таблиця 1
Структура Н-ЯМР або РХ/МС зна
Оу и "Н-ЯМР (СОС) б: 3.04 (ї, 9-12.0ГЦ, 1Н), 3.47 (ї, 9-12.0ГЦ, 1
М І М), 3.58 (, 4-10.8ГЦ, 1Н), 3.69 (а, 4-13.6Гц, 1Н), 3.81 (4, и ль 4-12.0Гц, 1Н), 3.94 (а, У-11.2ГЦ, 1Н), 4.57 (4, У-13.6ГЦ, 1Н),
Ш-13 Б 489 (й, 0-14.0Гц, 1 Н), 5.59 (й, 9-13.6ГЦ, ІН), 5.79 (й, шо Алея 9-7.8ГЦ, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 6.63 (4, 9-7.6Гц, 1Н), 6.81-6.88 (т,
Па 0 тн), 6.96 (і, 2-9.6Гц, 1 НУ, 7.04-7.13 (т, 2Н), 7.17 (а, 9-7.6ГЦ,
ЗК Ф01Н), 738-745 (Т, 1 Н).
М:
Таблиця 2 й | "Ч-ЯМР (СОСІВ) б: 3.00-3.07 (т, 1Н), 3.47 (19, 9-12.0, 2.6 ГЦ,
Оу тю | 1Н), 3.57-3.82 (т, 2Н), 3.82 (й4, 4-11.9, 3.3 Гц, 1Н), 3.97 (4, сито 011,29 Гц, ІН), 460 (99, 9-10.0, 3.0 Гц, 1Н), 4.68 (09,
Ш-14 ко 4-13.6, 2.0 ГЦ, 1Н), 5.20 (5, 1Н), 5.47 (й, 4-13.4 Гц, 1Н), 5.76 зем шия 0 (0, 97.8 Гц, 1Н), 6.70 (0, 9-78 Гц, 1Н), 6.82-6.86 (т, 1Н), 6.98
КОМ 20 (аа, 3-87, 2.5 Гц, 1НУ, 7.07-7.16 (т, 4Н), 7.35 (99, 9-83, 5.5 м и а Гу, тн). щ она
Од р рон
КОТ НАЯМе (СОС) б: 1.85-1.98 (т, 1Н), 2.10-2.23 (т, 2Н), 2.31- сови ри 2.43 (т, 1Н), 2.69 (ї, 9-10.8ГЦ, 1Н), 4.09 (4, -13.2ГЦ, 1Н), 4.51
Ш-2 ко їолщв09, уе12.4гу, МН), 4.77 (0, 9-13.6Гц, 1Н), 5.20-5.30 (т, 1Н), пу ту 0518 (п, 9-7.2гц, 1Н), 5.77 (9, У-7.6Гу, 1Н), 6.68 (0, 9-7.2Гу,
ЕК Ж 1Н), 6.81-6.88 (т, 1Н), 6.96-7.02 (т, 1Н), 7.05-7.17 (т, 4Н). п що зам 0 'Н-ЯМР (СОС) б: 1.22 (9, 9-7.2 ГЦ, ЗН), 3.49-3.58 (т, 4Н), хи. 01395 (д9, У-10.8, 2.8 Гу, 1Н), 4.08 (0, У-13.8 Гц, 1Н), 4.74 (9,
Ш-22 м-н 4-10.0, 2.8 Гц, 1Н), 4.99-5.05 (т, 1Н), 5.22 (в, 1Н), 5.30 (да,
Рут 913,8, 2.3 ГЦ, 1Н), 5.75 (9, 9-78 Гц, 1Н), 6.69 (й, 957.7 Гу, ви 00 Ж и тн), 684, 9-7.0 Гу, 1Н), 6.97-7.02 (т, 2Н), 7.08-7.14 (т, ЗН). зи и ще ' У зеуибсвиту 0 Н-ЯМР (СОС) 5: 1.29-1.87 (т, 8Н), 2.67 (1, 513.5, 2.6 ГЦ, хи ТТН), 3.54-3.66 (т, 5Н), 4.08 (0, 9213.7 Гц, 1Н), 4.47 (йд, уе12.0,
Ш-23 КО. 2.3 Гц, 1Н), 4.61 (й, 9-13.8, 3.1 Гц, 1Н), 5.24-5.33 (т, 2Н), п аве Ш 5.79 (4, 9-7.8 Гц, 1Н), 6.68 (а, 94-7.5 Гц, 1Н), 6.83-6.87 (т, 1Н),
Ан 6.98 7.15 (т, 5Н). оно
От ре Св М т -
АЙ "Н-ЯМР (СОС) б: 1.82-2.17 (БН, т), 2.59-2.76 (1Н, т), 2.84
Шов М Жов Н, 911.5 Гу) 4.09 (1Н, 4, 9У-13.8 Гц), 4.63-4.69 (2Н, т), ка ані 5.22 (1Н, 5), 5.27 (ІН, ад, у-13.9, 2.4 Гц), 5.79 (1Н, а, 9-7.7 ши. Гу), 6.68 (1Н, а, 9-7.7 Гц), 6.83-6.87 (1Н, т), 7.15-6.96 (5Н, т). кн й
Е
Таблиця 2 сна от, "Н-ЯМР (СОСІ») б: 1.79 (а, 9У-7.2 Гц, ЗН), 3.33-3.40 (т, 1Н),
І Ех С ебо0013.46-3.75 (т, 5Н), 3.94 (й, У-11.0, 2.9 Гу, 1Н), 4.43 (49, 959.7,
П-оВ БОС 012.7 Гу, 1Н), 5.58 (й, У-13.6 Гу, 1Н), 5.81 (а, 9У-7.7 Гу, 1Н), 6.00 ре Ка (5, 1Н), 6.65 (а, 9У-7.7 Гц, 1Н), 6.82-6.88 (т, 1Н), 6.94-7.01 (т,
СО я 00123, 7.11 (929.2 Гц, 1Н), 7.17 (а, 927.5 Гц, 1Н), 7.39-7.44 (т, т и А ІН ши ши й оно
Ор ие "Н-ЯМР (СОС) б: 1.62-1.69 (т, 1Н), 1.90 (ї, 9-12.4 ГЦ, 1Н),
ІК з і як 2.13 (й, 9-13.7 Гц, 1Н), 2.38-2.46 (т, 2Н), 4.09-4.20 (т, ЗН),
Тв де 14.32 (й, У-6.3 Гу, 1Н), 4.37-4.41 (т, 2Н), 4.71 (да, 9-13.7, 3.4
Ш-29 ши Гц, 1Н), 5.23 (5, 1Н), 5.36 (да, 9-13.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.79 (4,
Ек / й У-7.8 Гц, 1Н), 6.68 (а, У-7.8 Гц, 1Н), 6.82-6.87 (т, 1Н), 6.94- па а ан 6.99 (т, 1Н), 7.05-7.15 (т, 4Н). ж
Таблиця З сно я о и, бо суто
ШІ-31 7 РХ/МС (ЕР): т/2-480 |МНІю, ВТ-1.81 хв, спосіб (1) я т, нн Ма чи ще не е й ян он о і ї у КЕ крики ши й "Н-ЯМР (СОСІв) б: 1.86-2.18 (4Н, т), 2.30-2.46 (1Н, т), 2.90 со Мен (1 Н, аа, 9У-30.0, 13.9 Гц), 4.07 (1Н, й, 9У-13.7 Гц), 4.41-4.48
ПІ-34 АЖ до (1Н, т), 4.99-5.06 (1Н, т), 5.20 (1Н, в), 5.30 (1Н, ад, -13.7, пух Ше 2.4 Гц), 5.78 (1 Н, й, 9У-7.8 Гц), 6.68 (1Н, 4, 9-7.8 Гц), 6.83- ше чин я 6.87 (1Н, т), 7.00 (1 Н, да, уУ-8.3, 4.1 Гц), 7.06-7.17 (4Н, т).
ОонаОо о. я А. р а
Ї вим Ку | Н-ЯМР (СОС) б: 0.89(5, ЗН), 0.95(5, ЗН), 1.25-2.20(т, 4Н), зо р 2.39(й, 9-12.4ГЦ, 1Н), 4.05(9, У-12.4ГЦ, 1Н), 4.20-4.28(т, 1Н),
Ш-35 од 4.39-4.44(т, 1Н), 5.20(т, 1 Н), 5.33-5.38(т, 1Н), 5.78(а, вив й У-7.вГц, 1н), 6.68(4, 9У-7.6Гц, 1Н), 6.80-6.83(т, 1), 6.88- ви шин Д|7л8(т, БН)
Е Й
ОН о и "Н-ЯМР (СОСІв) б: 0.18-0.25(т, 1Н), 0.26-0.35(т, 1Н), 0.36- соя М рик у |0.50(т, 2Н), 0.76-0.83(т, 1Н), 0.98-1.40(т, 1Н), 1.60-2.24(т,
ПІ-36 ше раці АН), 2.60-2.70(т, 1), 4.04(а, 9У-13.6ГЦ, 1Н), 4.32-4.48(Т, ту А 1Н), 4.69-4.75(т, 1 Н), 5.26(5, 1 Н), 5.77(а0, 9-8.0ГЦц, 1Н), вч є 6.69(4, У-8.0Гц, 1Н), 6.80-6.90(т, 1Н), 7.00-7.18(т, 5Н)
У
(00881 5О
Таблиця 4 т й Се "Н-ЯМР (СОСІв) б: 3.26 (ай, 9-14.6, 5.7 Гц, 1Н), 3.85-4.11 (т,
І-37 м ша АН), 4.68 (да, уУ-10.4, 3.6 Гц, 1Н), 5.07 (а, 9-14.7 Гц, 1Н),
Птн ит т 5.22-5.27 (т, 2Н), 5.74 (д, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.69 (4, 9-7.5 Гу, в ї 1Н), 6.85 (ї, 9У-6.9 Гц, 1 Н), 6.97-7.15 (т, 5Н).
БО она
От Жан "Н-ЯМР (СОСІв) 6: 1.49-1.79 (т, 2Н), 1.91 (й, 9-11.9 Гц, 1 МН), щ і КК ож |2.08-2.13 (т, 1Н), 2.47-2.62 (т, 2Н), 4.07-4.10 (т, 1Н), 4.35
ПІ-з8 Баш ша їн (аа, 9У-11.9, 2.3 Гц, 1Н), 4.84 (да, уУ-13.4, 4.0 Гц, 1Н), 5.25 (5, ау: у 1Н), 5.31 (ай, уУ-13.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.79 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.69 к-їх Ї і! р: (а, 9-7.9 Гц, 1Н), 6.83-6.87 (т, 1Н), 6.97-7.00 (т, 1Н), 7.06- с нн 7.15 (т, 4Н).
БО
ЕЕ: НЕ но "Н-ЯМР (СОСІв) 6: 1.31-1.44 (т, 1 Н), 1.58 (д, У-11.6Гц, 1 Н), т в ше 2.05 (а, 9-10.8Гц, 1), 2.26 (а, 9-11.6Гц, 1Н), 2.47 (ї си рр же ру |9-11.2Гц, 1Н), 3.31 (5, ЗН), 3.40-3.48 (т, 1Н), 4.06 (4,
Ш-39 шк Жде 13.6Гц, 1 Н), 4.24 (й, 9-10.0гЦ, 1 Н), 4.68-4.76 (т, 1Н),
Пай бу Що 5.23 (5, 1Н), 5.34 (а, 9У-13.6Гц, 1 Н), 5.78 (а, 9У-7.6Гц, 1Н), ши Че 6.68 (а, 9-7.6ГцЦ, 1Н), 6.84 (ї, 9-7.6Гц, 1 Н), 6.95-7.00 (т, 1Н),
ВО 7.03-7.15 (т, 4Н). оно
Ол ясно |НЯЯМР (СОС) б: 0.94 (ЗН, 4, 9-7.2 Гу), 1.45-1.86 (5Н, т), кі т " 1.86-2.12 (1 Н, т), 2.79 (1Н, да, У-13.3, 3.5 Гц), 4.05 (1Н, й,
ПО Ма нь 9-13.7 Гц), 4.27 (1 Н, ай, уУ-11.6, 2.4 Гу), 4.56 (1Н, а, 9-13.2 тити те, ГЦ), 5.36 (1 Н, аа, У-13.6, 2.4 Гц), 5.20 (1Н, 5), 5.79 (1Н, 4, г я 9-7.7 Гц), 6.69 (1 Н, й, 9У-7.4 Гц), 6.81-6.87 (1Н, т), 6.95-7.01 п а ин (1Н, т), 7.05-7.14 (4Н, т). й он о "Н-ЯМР (СОСІв) б: 0.96 (ЗН, 4, 9У-6.5 Гц), 1.16-1.20 (1 Н, сф ра т),1.34-1.40 (1 Н, т), 1.64-1.79 (ЗН, т),. 1.85-1.89 (1Н, т),
І я А 2.52 (1Н, Ід, у-13.1, 2.6 Гц), 4.05 (1 Н, а, уУ-13.8 Гц), 4.28
ШІ-41 - . М (1Н, да, У-11.5, 2.2 Гу), 4.70 (1 Н, ай, У-13.3, 3.6 Гу), 5.23 (1 пт, Н, 5), 5.36 (1 Н, йа, уУ-13.7, 2.4 Гу), 5.79 (1Н, й, 9-7.8 Гц), вих Аж 6.68 (1Н, а, 9-7.5 Гц), 6.82-6.86 (1Н, т), 6.98 (1Н, да, -8.3,
О0-Я 5.3 Гц),7.02-7.15 (АН, т).
Таблиця 5 он о "Н-ЯМР (СОСІ») б: 1.55 (1 Н, ааа, у-26.3, 13.0, 4.6 Гц), 1.74
Фо А. ра (ІН, а, 9-12.3 Гц), 1.89 (1Н, й, У-13.1 Гц), 2.09 (1Н, а, 9У-12.7 роя т во ГЦ), 2.58 (1 Нд, 9-13.2, 2.6 ГЦ), 2.40-2.52 (1Н, т), 3.54 (1Н,
ПЗ сир а, 9У-13.4 Гу), 4.35 (1Н, ад, у-11.7, 2.3 Гц), 4.84 (1 Н, аа, с-ще як Б |0213.4, 3.8 ГЦ), 5.23 (1Н, 5), 5.57 (1Н, д, У-13.4 Гц), 5.80 (1Н, г Гшй ЩІ З а, 9-7.7 Гц), 6.69 (1 Н, а, 9У-7.7 Гц), 6.82-6.86 (1Н, т), 6.98 ж чи (ІН, 19, 9У-8.2, 2.6 Гц), 7.07-7.14 (АН, т), 7.20 (1Н, да, 9-83, з 5.5 ГЦ).
Таблиця 5 он о витати Н-ЯМР (СОСІ») 6: 1.83-2.00 (т, 1 Н), 2.08-2.23 (т, 2Н), 2.37 - М. АД ( У-13.6Гц, 1 Н), 2.74 (ї, 9-13.2Гц, 1Н), 3.63 (й, 9У-13.6Гц,
ПА т М ІЗ 1Н), 4.51 (й, 9-11.6Гц, 1 Н), 4.76-4.84 (т, 1Н), 5.54 (а, те У-13.2Гц, 1Н), 5.79 (а, 9У-8.0Гц, 1Н), 5.87 (5, 1Н), 6.77 (а,
Рв, У-7.2Гуц, 1Н), 6.85 (і, 9-7.2Гц, 1 Н), 7.04-7.18 (т, 5Н), 7.35- - КЇ їі 7.АЗ (т, 1Н). и ШК ее ще "Н-ЯМР (СОСІ») б: 0.82 (5, ЗН), 0.96 (5, ЗН), 1.30-1.61 (т, ! пров АН), 2.71 ( 9-13.2ГЦ, 1Н), 1.99 (а, 9-12.8Гуц, 1Н), 2.54 (ї, со М ори и 000 9-212.8Гц, 1Н), 4.04 (0, 9У-13.6Гц, 1), 4.27 (аа, 922.0ГЦ,
ПІ-45 о 11.2Гц, 1 Н), 4.69-4.74 (т, 1Н), 5.23 (з, 1Н), 5.35 (да, нт ж ут У-2.4Гц, 13.6Гц, 1 Н), 5.77 (а, 9-7.6Гц, 1 Н), 6.68 (4, с й У д У-7.6Гу, 1Н), 6.80-6.86 (т, 1 Н), 6.95-7.00 (т, 1Н), 7.03-7.14
Ма и; - (т, 4Н). он о зл а "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 1.83-2.00 (т, 1 Н), 2.07-2.27 (т, 2Н), 2.37 о нт ро Дно 0 9-13.2Гц, 1 Н), 2.67 (6 9-13.2Гц, 1Н), 3.54 (0, У-13.2Гц,
Пав М 1Н), 4.51 (й, 9-11.2Гц, 1 Н), 4.75-4.82 (т, 1Н), 5.24 (5, 1Н), - я 5.50 (й, 9-13.2Гц, 1), 5.77 (а, 9-7.2Гц, 1), 6.68 (а, г га т У-7.6Гц, 1Н), 6.80-6.86 (т, 1Н), 6.95-7.02 (т, 1Н), 7.05-7.14
Ен ря (т, 4Н), 7.16-7.23 (т, 1Н) в она
Ох Ж пи "Н-ЯМР (СОСІ») б: 0.82 (5, ЗН), 0.97 (5, ЗН), 1.24-1.44 (т,
ГЕ М РО 2Н), 1.46-1.60 (т, 2Н), 2.58-2.68 (т, 1Н), 3.50 (й, У-13.2ГЦ, 47 сот 1Н), 4.44 (да, 9У-2.8Гц, 11.6Гуц, 1), 4.57 (ай, 9-2.8Гц, -о Ж оя--0013.2Гц, 1 Н), 5.23 (5, 1 Н), 5.58 (й, У-13.6Гу, 1Н), 5.78 (й, тує - З У-7.6Гу, 1Н), 6.68 (а, У-7.6Гц, 1 Н), 6.80-6.86 (т, 1Н), 6.95- в А ря 7.03 (т, 2Н), 7.05-7.13 (т, ЗН), 7.18-7.24 (т, 1Н). « сн а
Ох, АК "Н-ЯМР (СОСІ») б: 0.10-0.16 (т, 1Н), 0.25-0.31 (т, 1Н), 0.36- |! 0.49 (т, 2Н), 0.79 (а, 9У-14.0Гц, 1Н), 0.99 (а, У-12.8Гц, 1Н), зо М ор 00 11.92-2.03 (т, 1 Н), 2.18 (і, 9-12.0Гц, 1Н), 2.65-2.77 (т, 1Н),
ПІ-48 Е Ж 7 3.58 (д, У-13.6Гц, 1 Н), 4.45 (ай, У-2.4Гц, 11.6Гц, 1Н), 4.73 шля (аа, 9У-3.6Гц, 13.2Гц, 1Н), 5.58 (0, 9У-13.6Гц, 1Н), 5.81 (4,
Гу о й У-7.6Гуц, 1Н), 5.88 (5, 1Н), 6.78 (а, 9У-7.2Гц, 1Н), 6.81-6.88
АК КА (т, 1Н), 7.05-7.16 (т, 5Н), 7.34-7.43 (т, 1 Н).
Таблиця 6
СОН є я "Н-ЯМР (СОСІ») б: 0.95 (а, 9У-6.5 Гц, ЗН), 1.12-1.24 (т, 1Н), меш и ше 1.36 (да, 9У-24.1, 11.7 Гц, 1 Н), 1.48-1.75 (т, 2Н), 1.86 (9,
С М. А Д У-12.7 Гц, 1Н), 2.59 (й, 9У-13.1, 2.8 Гц, 1Н), 3.59 (й, У-13.3 1-49 в ва. ГЦ, 1Н), 4.28 (ай, 9-11.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.73 (да, У-13.6, 3.0 Гц, май ен 1Н), 5.66 (9, 9-13.3 Гц, 1Н), 5.79 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 5.85 (5,
Б. й М шо 1Н), 6.77-6.79 (т, 1Н), 6.82-6.86 (т, 1Н), 7.03-7.11 (т, ЗН), - Я Ж 7.14 (а, 9-7.7 Гц, 2Н), 7.36 (Ід, У-8.0, 5.5 ГЦ, 1Н).
Таблиця 6 сн о з. 4 ши "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 0.95 (а, 9-6.5 Гц, ЗН), 1.12-1.28 (т, 1Н), т й КЕ т 1.36 (ад, У9-12.0 Гц, 1 Н), 1.63-1.78 (т, ЗН), 1.86 (й, 9У-12.8 Гц, хе М. сб 1 Н), 2.52 (Ід, 9-13.1, 2.8 Гц, 1ТН), 3.51 (й, 9У-13.4 Гц, 1Н),
ІІ-50 т М 4.28 (да, 9У-11.6, 2.3 Гц, 1 Н), 4.69 (да, 9У-13.5, 3.3 Гц, 1),
Бити 5.22 (5, 1 Н), 5.62 (й, 9-13.4 Гц, 1 Н), 5.78 (а, 9-7.7 ГЦ, 1 Н), ке Й ї й 6.68 (й, 9-7.7 Гц, 1 Н), 6.81-6.85 (т, 1Н), 6.97 (ца, У-8.3, 2.6 7 в т Гу, 1Н), 7.05-7.10 (т, 4Н), 7.20 (да, 9У-8.4, 5.4 Гц, 1Н). оно о отчий "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 1.17 (а, 9-61 Гц, ЗН), 2.61 (аа, 9У-13.3,
ІФ м Хе 10.7 Гц, 1Н), 3.54-3.59 (т, 1Н), 3.64 (ї, 9У-10.6 Гц, 1Н), 3.96
Ш-БІ М І, ша (ад, 9У-11.1, 2.9 Гц, 1Н), 4.07 (а, 9-13.68 Гц, 1 Н), 4.54 (аа,
Гн фан У-10.0, 2.9 Гу, 1Н), 4.64 (да, 9-13.4, 2.3 Гц, 1Н), 5.26-5.30
Ак й А (т, 2Н), 5.75 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.68 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.85 (ї, аа й М а р вч ня У-7.2 Гц, 1Н), 6.98-7.03 (т, 2Н), 7.07-7.15 (т, ЗН). є З он о о оре а: "Н-ЯМР (СОСІ») б: 1.16 (а, У-6.0Гц, ЗН), 2.55-2.65 (т, 1 Н),
Ї ЩЕ й і 3.48-3.60 (т, 2Н), 3.64 (І, 9У-10.4Гц, 1Н), 3.94 (ай, 9У-2.6Гц,
П-5о осо рт 11.2Гц, 7), 4.54 (да, 9-2.68Гц, 10.0Гц, 1 НН), 4.62 (да, --о Хо ше У-2.0Гуц, 13.6Гц, 1Н), 5.25 (5, 1Н), 5.54 (а, 9У-13.2Гц, 1Н), г ри те і 5.74 (а, 9У-7.2Гуц, 1 Н), 6.68 (а, 9У-7.2Гц, 1Н), 6.79-6.86 (т,
ЕТ р 1Н), 6.96-7.05 (т, 2Н), 7.05-7.15 (т, ЗН), 7.17-7.24 (т, 1Н).
Таблиця 7 оно шани "Н-ЯМР (СОСІв) б: 1.45-1.74 (т, 4Н), 1.85 (й, 9-12.0ГЦц, 1Н), си М. Ж 1.95-2.02 (т, 1Н), 2.61 (І, 9У-12.4Гц, 1Н), 3.58 (а, 9У-14.0Гц, 1),
ПІ-53 Е М і 4.27 (а, 9-10.вГц, 1Н), 4.74 (а, 9-12.4Гц, 1Н), 5.65 (й, 9У-14.0Гц, - їж 1Н), 5.78 (а, 9У-6.68Гц, 1Н), 5.85 (5, 1Н), 6.75-6.88 (т, 2Н), 7.02- т гак Шо 7.15 (т, 5Н), 7.34-7.40 (т, 1Н). в Ко я ові з он о га А. Ко шу "Н-ЯМР (СОСІ») 6: 0.12-0.18 (т, 1Н), 0.25-0.31 (т, 1Н), 0.36-0.49 що т м 1 (т, 2Н), 0.78 (й, У-14.0Гц, 1Н), 0.99 (й, 9У-12.4Гц, 1Н), 1.92-2.00 би Ме (т, 1), 2.18 (5 9-11.6Гу, 1), 2.58-2.68 (т, 1Н), 3.48 (й,
ПІ-55 Й і: І і У-13.2ГЦ, 1Н), 4.44 (ай, 9У-2.0Гц, 11.6Гц, 1Н), 4.70 (ад, У-3.2Гц, тут 12.68ГЦ, 1Н), 5.24 (5, 1Н), 5.53 (а, 9У-13.6Гц, 1Н), 5.77 (а, У-8.0Гц,
ЕТ й і о 1Н), 6.89 (а, 9-7.2Гц, 1Н), 6.80-6.87 (т, 1Н), 6.95-7.02 (т, 2Н),
Й в Що 7.03-7.14 (т, ЗН), 7.20-7.26 (т, 1Н). зе ня "Н-ЯМР (СОСІЗз) 6: 7.20 (да, 9-8.6, 5.5 Гц, 1Н), 7.14-7.08 (т, ЗН), с М. у; 7.03-6.97 (т, 2Н), 6.85-6.82 (т, 1Н), 6.68 (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 5.81
Щ-57 Ол же (й, 9-7.5 Гц, 1Н), 5.53 (й, 9-13.6 Гц, 1Н), 5.21 (5, 1Н), 4.69-4.63 : на и ат У (т, 1Н), 3.54 (й, 9У-13.6 Гц, 1Н), 2.85-2.80 (т, 1Н), 2.66 (рів, 1Н), ї ії Ке і к-т Й Пе 2.15-2.00 (т, 2Н), 1.95-1.80 (т, 2Н) шк ни
Таблиця 7 оно і сш шк Н-ЯМР (СОСІ») 6: 0.90 (а, 9У-6.5 Гу, ЗН), 1.23 (даа, уУ-25.6, 12.8, и Ту 141 Гу, 1Н), 1.63-1.86 (т, ЗН), 1.95 (0, 9У-13.7 Гу, 1Н), 2.17 ( - М. гц я У-12.3 Гц, 1Н), 3.51 (й, 9-13.4 Гу, 1Н), 4.25 (й, 9-11.0 Гц, 1Н),
ІІ-58 й М Й 4.60 (а, 9-12.0 Гу, 1Н), 5.21 (5, 1Н), 5.61 (а, 9У-13.3 Гц, 1Н), 5.78 с (а, 9-7.7 Гц, 1Н), 6.68 (а, 9У-7.8 Гу, 1Н), 6.83 (І, 9-6.7 Гц, 1Н), в- У Д хи 6.99 (І, 9У-8.2 Гц, 1Н), 7.05-7.09 (т, 4Н), 7.20 (да, 9У-8.1, 5.7 Гц,
Шу 1Н). оно се ра р ре "Н-ЯМР (СОСІз) 6: 1.45-1.79 (т, 4Н), 1.87 (а, У-10.вГц, 1Н), 1.99
Ї рон | (а, 9-12.6Гу, 1Н), 2.54 (І, 9У-12.6Гу, 1Н), 4.04 (а, 9-13.6Гц, 1Н),
ПІ-5О ходи 4.27 (да, 9-2.0Гц, 11.2Гу, 1), 4.69-4.74 (т, 1Н), 5.23 (5, 1Н), реятт ря 5.35 (аа, 9у-2.4Гу, 13.6Гц, 1Н), 5.77 (а, 9У-7.6Гу, 1Н), 6.68 (а, в- Й х р у-7.6Гу, 1Н), 6.80-6.86 (т, 1Н), 6.95-7.00 (т, 1Н), 7.03-7.14 (т, ай ин).
Е
0089)
Приклад 10: Спосіб одержання сполуки 11-6 () оно ре й о мед 0 о 0 й М о зи М. ло ве -ОЮ
Е
Е З в
Е
ІШ-2 И-6
До сполуки 1-2 (4,0 г, 8,3 ммоль) додавали карбонат калію (1483.4 мг, 10,7 ммоль), йодид калію (549,5 мг, 3,3 ммоль), тетрагідрофуран (33,1 г), М, М-диметилацетамід (3,8 г) і воду (80,3 мг) й отриману суміш перемішували. Підвищували температуру до 60"С і додавали хлорметилметилкарбонат (1758,9 мг, 14,2 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 9 годин й охолоджували до 20 "С. Додавали оцтову кислоту (822,0 мг), 2-пропанол (3,1 г) і воду (20,0 г), ії двічі проводили екстракцію суміші тетрагідрофураном (1,8 г, 8,9 г). Отриманий органічний шар концентрували при зниженому тиску відгоном розчинника до маси рідини приблизно 32 г. Температуру підвищували до 45"С, додавали 2-пропанол (1, г) й охолоджували суміш до 20 "С. Додавали водний розчин ацетату натрію, отриманий з ацетату натрію (339,0 мг) та води (46,0 г), й охолоджували суміш до 5 "С. Перемішували суміш при 5" протягом З годин і відфільтровували отримані білі з блідо-жовтуватим відтінком осади.
Промивали отримані тверді речовини змішаним розчином 2-пропанолу (4,7 г) та води (6,0 г), і знову промивали тверді речовини 2-пропанолом (6,3 г). Додавали диметилсульфоксид (30,9 г) до отриманих білих із блідо-жовтуватим відтінком твердих речовин і перемішували суміш.
Температуру підвищували до 60 "С і додавали змішаний розчин диметилсульфоксиду (2,2 г) та води (4,8 г). Далі додавали змішаний розчин диметилсульфоксиду (19,9 г) та води (28,4 г), й охолоджували суміш до 20 "С. Перемішували суміш при 20 "С протягом З годин й отримані білі осади фільтрували. Промивали отримані тверді речовини змішаним розчином диметилсульфоксиду (8,0 г) та води (4,8 г), і знову промивали тверді речовини водою (12,0 г).
Отримані тверді речовини висушували з одержанням білих кристалів (форма І) сполуки 1І-6 (4 21 г). 1Н-ЯМР (ДМСО-О6) 56: 2,91-2,98 (1Н, т), 3,24-3,31 (1Н, т), 3,44 (ІН, 1, 2-10,4 Гц), 3,69 (ІН, ад, 9У-11,5, 2,8 Гу), 3,73 (ЗН, 5), 4,00 (1Н, аа, 9-10,8, 2,9 Гу), 4,06 (ІН, а, 9-14,3 Гу), 440 (ІН, а,
У-11,8 Гу), 4,45 (1Н, аа, 9-9,9, 2,9 Гу), 5,42 (1Н, да, 9У-14,4, 1,68 Гу), 5,67 (1Н, а, 9У-6,5 Гу), 5,72-
5,75 (ЗН, т), 6,83-6,87 (1Н, т), 7,01 (1Н, а, 9-6,9 Гі), 7,09 (1Н, аа, 9-8,0, 1,1 Гу), 7,14-7,18 (ІН, т), 7,23 (1Н, а, 9У-7,8 Гц), 7,37-7,44 (2Н, т).
Рентгенівська порошкова дифракція 28(7): 8,6:20,2, 14,120,2, 17,4-0,2, 20,0-50,2, 24,050,2, 26,350,2, 29,6:50,2, і 35,450,2.
На фігурі З показані результати рентгенівської порошкової дифракції кристалів форми І сполуки 11І-6. 0090)
Приклад 11: Спосіб одержання сполуки 11-61 ї солей о с) рук ни но уо». сто обо»,
СІ о с о в) 72 73 74
Х і) оно - «бо ї
Ф); в)
Се оо
Му е) (о)
Ж ба Фе
Ф 7 КА Кх Мо
Е т 5
Е о;
З
ПІ-2 Е 1-61
Перша стадія
До розчину хлорметилхлорформіату (300 мг, 2,33 ммоль) та сполуки 73 (330 мг, 2,79 ммоль) в дихлорметані (6,0 мл) додавали піридин (207 мкл, 2,56 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту та перемішували суміш при 0 "С протягом 30 хвилин, нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. До суміші додавали 2 моль/л водний розчин соляної кислоти й екстрагували суміш дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 74 (440 мг, 90 Убв). 1Н-ЯМР (СОСІЗ) 6:1,65 (5, 6Н), 3,77 (5, ЗН), 5,71 (5, 2Н).
Друга стадія
Сполуку П1І-2 (300 мг, 0,62 ммоль), карбонат калію (172 мг, 1,24 ммоль), йодид калію (103 мг, 0,62 ммоль) та сполуку 74 (261 мг, 1,24 ммоль) розчиняли в ДМА (3,0 мл) і перемішували суміш при 80 "С протягом З годин. До суміші додавали 2 моль/л водний розчин соляної кислоти й екстрагували суміш етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 11-61 (350 мг, 86 95). 1Н-ЯМР (СОСІЗ) 6:1,63 (5, ЗН), 1,67 (5, ЗН), 2,86-2,93 (т, 1Н), 3,38-3,61 (т, 2Н), 3,68-3,78 (т,
АН), 3,90-3,96 (т, 1Н), 4,06 (а, 9-14,0Гц, 1Н), 4,51 (аа, 9У-2,0Гуц, 9,6 Гу, 1Н), 4,65 (а, 9У-12.4Гц, 1Н), 5,21 (а, 9-14 ,4ГцЦ, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 5,80-5,95 (т, ЗН), 6,85-6,92 (т, 2Н), 7,03-7,22 (т, 5Н).
Зо 00911
Приклад 12: Спосіб одержання сполуки 11-4
(в) оно о Хо о) й М о
М. Ауо 7 М
М - -фая Му Аро
Х М
АЮ
Е
Е З в
Е
ІШ-2 П-4
До розчину сполуки ІПІ-2 (90 мг, 0,186 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додавали оцтовий ангідрид (0,053 мл, 0,558 ммоль), триетиламін (0,077 мл, 0,558 ммоль) і каталітичну кількість
ОМАР ії перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (хлороформ-метанол). До отриманого розчину додавали ефір і випавшу в осад тверду речовину фільтрували, одержуючи сполуку 11-4 (71 мг, 73 Об). 1Н-ЯМР (СОСІЗ) 0:2,46(5, ЗН), 2,88-2,99(т, 1Н), 3,35-3,50(т, 1Н), 3,60-3,65(т, 1Н), 3,75-
З3,68З(т, 1Н), 3,90-4,00(т, 1Н), 4,05(а, 9У-14,0Гу, 1Н), 4,52-4,57(т, 1Н), 4,60-4,70(т, 1Н), 5,24- 5,34(т, 1Н), 5,35(5, 1Н), 5,688(а9, 9-7 ,6Гцу, 1Н), 6,85-6,82(т, 1Н), 6,90-7,05(т, 2Н), 7,06-7, 20(т, 4Н)
РХ/МС (ЕР): т/2-526,2 |МаАНІю, ЕТ-1,87 хв, спосіб (1) 0092
Приклад 13: Спосіб одержання сполуки 11-65 (в) ооо 6) о 0
Ге; сх М т3 -- вок о». - Фо:
Ге) т 75 со
Е 5 1-65
Перша стадія
До розчину трифосгену (300 мг, 2,54 ммоль) в дихлорметані (6,0 мл) додавали піридин (257 мкл, 3,17 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту та перемішували суміш протягом 15 хвилин. До суміші додавали розчин сполуки 73 (377 мг, 1,27 ммоль) в дихлорметані (1,0 мл) та перемішували суміш при 0 "С протягом 15 хвилин, нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 15 хвилин. Суміш концентрували при зниженому тиску, додавали до неї етилацетат (4,0 мл) і фільтрували суміш. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи сполуку 75 (380 мгГг).
Друга стадія
До розчину сполуки 1-2 (350 мг, 0,724 ммоль) в дихлорметані (3,5 мл) додавали сполуку 75 (196 мг, 1,09 ммоль) і триетиламін (301 мкл, 2,17 ммоль) при 0 "С і перемішували суміш при 07 протягом ЗО хвилин. До суміші додавали 2 моль/л водний розчин соляної кислоти й екстрагували суміш дихлорметаном. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі
Зо (хлороформ-метанол), одержуючи сполуку 11-65 (380 мг, 84 95). 1Н-ЯМР (СОСІЗ) 6:1,73 (5, ЗН), 1,77 (5, ЗН), 2,90-2,99 (т, 1Н), 3,37-3,43 (т, 1Н), 3,57 (Її, у-8,6Гу, 1), 3,76 (да, 9У-2,8Гц, 12,0Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН), 3,94 (да, 9У-2,8Гц, 10,6Гц, 1Н), 4,05 (а, 3-14,0 Гц, 1Н), 4,55 (да, 9-2,8Гц, 9,6Гц, 1Н), 4,65 (й, 9У-12,0Гцу, 1Н), 5,28 (а, 9У-12,0Гц, 1Н), 5,34 (5, 1Н), 5,89 (а, У-8,0Гц, 1Н), 6,86-6,95 (т, 2Н), 7,03-7,15 (т, 5Н).
І0093
Приклад 14: Спосіб одержання сполуки 1І-129 о7-7отвз оон обо в) обо в) і) в)
У м З м --- в Фо
Е З Е З
76 П-129
До розчину сполуки 76 (276 мг, 0,402 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали оцтову кислоту (121 мг, 2,01 ммоль) і розчин 1 моль/л ТВАЕ в ТГФ (1,21 мл, 1,21 ммоль) у лазні з крижаною водою та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат-метанол), одержуючи сполуку 1І-129 (179 мг, 78 Об).
РХ/МС (ЕР): т/2-572,0 |МаНІю, ЕТ-1,74 хв, спосіб (2) 00941
Приклад 15: Спосіб одержання сполуки 1І-115 (о)
Ох им о зим Аро
Е --т»- "М о, що 5
Е 5
Е
ІШ-2 П-115
До розчину сполуки 1-2 (300 мг, 0,62 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали карбонат калію (258 мг, 1,87 ммоль), 4-(хлорметил)фенілацетат (344 мг, 1,87 ммоль) і йодид натрію (139 мг, 1,87 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували суміш при 65 "С протягом 1 години. До суміші додавали воду й екстрагували суміш етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат-метанол), одержуючи сполуку 11-115 (120 мг, 31 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-631,95 МАНІ, КТ-2,07 хв, спосіб (2) 0095)
Приклад 16: Спосіб одержання сполуки 1І-143
Ге оно 4 о хх жи Му в)
В -- ово у
Е т 5 й - Фо,
ІШ-2 Е З
ПІ-143
До розчину сполуки ІП-2 (150 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметані (2 мл) додавали З ммоль/г трифенілфосфін, нанесений на полімер (310 мг, 0,93 ммоль), піридин-4-ілметанол (68 мг, 0,62 ммоль) і 40 95 ОЕАО в толуолі (270 мг, 0,62 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на аміногрупі (етилацетат-метанол), одержуючи сполуку 1І-143 (63 мг, 35 95).
РХ/МС (ЕР): т/2-575,00 (МАНІ, ЕТ-1,43 хв, спосіб (2) 0096)
Приклад 17: Спосіб одержання сполуки 1І-27
Зщ7 оно
Ге) ото (в) й: М
Му ) з аа --- М в я М що Ор
З Е
Е 8
Е
ІШ-2 П-27
До розчину сполуки /П-2 (65 мг, 0,134 ммоль) у оппіридині (0,8 мл) додавали диметилкарбамоїлхлорид (21,7 мг, 0,202 ммоль) і перемішували суміш при 80 "С протягом ночі.
До суміші додавали 1 моль/л водний розчин соляної кислоти й екстрагували суміш етилацетатом. Отриманий органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок затвердівав у суміші етилацетат-гексан з одержанням сполуки 11-27 (65 мг, 87 95). 1Н-ЯМР (СОСІЗ) 6:2,89 (І, 9-11,2Гу, 1Н), 2,99 (5, 1Н), 3,01 (5, ЗН), 3,18-3,26 (т, 4Н), 3,45 (ї, у10,8Гц, 1), 3,59 (ї, 9У-10,6Гц, 1Н), 3,70-3,680 (т, 1Н), 3,90-3,98 (т, 1Н), 4,03 (а, 9У-13,6Гц, 1), 4,50-4,70 (т, 2Н), 55,21-5,35 (т, 2Н), 5,82 (а, 9-7 ,6Гцу, 1Н), 6,91 (І, 9-7 6бГц, 1Н), 7,00-7,20 (т, 6Н). 0097
Приклад 18: Спосіб одержання сполуки 11-55 око оно си
Ге) ока ваш ооо
М ---» ж М М бос
Е т 5 й - о;
ІШ-2 Е З
П-55
До розчину етилфосфордихлоридату (135 мг, 0,829 ммоль) в дихлорметані (З мл) додавали гідрохлорид метилового ефіру І-валіну (139 мг, 0,829 ммоль) та потім по краплях додавали розчин триетиламіну (168 мг, 1,66 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при -78 "С. Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали до неї сполуку 11-2 (200 мг, 0,414 ммоль) і триетиламін (126 мг, 1,25 ммоль) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом б годин. Суміш концентрували, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат-метанол), одержуючи сполуку 1І-55 (112 мг, 38 Об).
РХ/МС (ЕР): т/2-705,5 |МАНІю, ЕТ-2,18 хв, спосіб (2) 0098)
Зо Приклад 19: Спосіб одержання сполуки 11-57
) - оно са о) я с М о оо зим. о ве
С 7 і: -
Е -
Е Е в
Е
ІШ-2 1-57
До розчину етилфосфордихлоридату (202 мг, 1,24 ммоль) в дихлорметані (З мл) по краплях додавали суміш триетиламіну (126 мг, 1,24 ммоль) та метилгліколяту (112 мг, 1,24 ммоль) в дихлорметані (2 мл). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. 5 Додавали до неї сполуку ПІ-2 (200 мг, 0,414 ммоль) і триетиламін (126 мг, 1,25 ммоль) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 1 години. Суміш концентрували, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат- метанол), одержуючи сполуку 11-57 (143 мг, 52 Об).
РХ/МС (ЕР): т/2-664,00 |Ма-НІ|к, ЕТ-1,93 хв, спосіб (2)
І0099
Приклад 20: Спосіб одержання сполуки 11-58 те он о о о з КУ осо о хи М (о) з --- обо оо
Е т
З
: Фо;
І-2 в
Е
П-58
До розчину фосфорилхлориду (1,53 г, 10 ммоль) в дихлорметані (10 мл) по краплях додавали суміш триетиламіну (2,12 г, 20,95 ммоль) та метилгліколяту (1,89 мг, 21 ммоль) в дихлорметані (5 мл). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші (2 мл) додавали сполуку 1-2 (200 мг, 0,414 ммоль) і триетиламін (126 мг, 1,25 ммоль) і перемішували суміш при тій самій температурі протягом 1 години. Суміш концентрували, й отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат- метанол), одержуючи сполуку 1І-58 (166 мг, 57 Об).
РХ/МС (ЕР): т/2-707,90 |(Мае-НІк, ЕТ-1,93 хв, спосіб (2)
ІОТООІ
Наступні ілюстративні сполуки були синтезовані з комерційно доступних сполук або проміжних сполук, підходящим способом синтезованих з комерційно доступних сполук відповідно до наведених вище прикладів.
ІОТО1І
Таблиця 8
Структура ЯМР або РХ/МС о
КАКото о дея й "Н-ЯМР (ДМСО-а6) б: 2.04(5, ЗН), 2.90-3.00(т, 1Н),
Го" м 3.44-3.50(т, 2Н), 3.64-3.72(т, 1Н), 3.95-4.00(т, 1Н),
И-Б -е М чо 4.11-4.10(т, 1Н), 4.20-4.30(т, 2Н), 5.40-5.5.46(т, 1Н), шк 6.62-5.75(т, 4Н), 6.80-6.90(т, 1Н), 6.98-7.10(т, 1Н), 7.11-7.20(т, 2Н), 7.21-7,30(т, 1Н), 7.45-7.50(т, 2Н)
Е т о оту вто о "Н-ЯМР (СОСІз) б: 2.85-2.97 (т, 1Н), 3.38 (в, ЗН), 3.39- щи. 13.48 (т, 1Н), 3.54 (і, У-10.4Гу, 1Н), 3.68 (і, 9-54.4Гц, 2Н), ще г 3.74 (да, У-2.8Гц, 12.0ГЦ, 1Н), 3.92 (ад, У-2.8Гц, 10.8ГЦ,
И-7 ре Моди "|иН), 4.05 (д, уУ-13.6Гц, 1Н), 4.36 (4, 9-44 Гц, 2Н), 4.51 -о (49, 9-2.8Гц, 9.6Гц, 1Н), 4.65 (д, 9-12.0ГЦ, 1Н), 5.27 (да, /ф. А уУ-2.ОГц, 13.6ГЦ, 1Н), 5.34 (5, 1Н), 5.86 (а, 9-8.0ГЦ, 1Н),
ЕТ в Я 15.93 (в, 2Н), 6.81-6.89 (т, 2Н), 6.98-7.15 (т, 5Н).
Е
З
АХ унчо о о це ше ев
Х 5 РХ/МС (ЕР): т/2-508 |МаАНІк, ВТ-1.76 хв, спосіб (2)
Гя: о
Кия реве а
АХ уио о "Н-ЯМР (СОСІВ) 5:2.05(5, ЗН), 2.92-3.02(т, 1Н), 3.40-
Оху и ак 3.АВ(т, 1Н), 3.51-3.62(т, 2Н), 3.72-3.80(т, 1Н), 3.88-
М ті 3.92(т, 1Н), 4.50-4.56(т, 1Н), 4.64-4.72(т, 1Н), 5.55(4, хе кни в у-13.6Гц, 1Н), 5.78-5.82(т, 1Н), 5.84-5.88(т, 1Н), 5.90- а ра 5.О8В(т, ?2Н), 6.82-7,00(т, 2Н), 7.00-7.20(т, 5Н), 7.35-
Ф. КА 7.42(т, 1Н)
Ах о че тто о
И-то зе Моди то РХ/МС (ЕР): т/2-554 |МеНІк, ВТ-1.76 хв, спосіб (1)
ФІ о, во
Таблиця 8
Структура ЯМР або РХ/МС а реа з
М-1 зи Аруд РХ/МС (ІЕР): т/2-598 |М--НІю, ВТ-1.80 хв, спосіб (2) (и шк (о1огі
Таблиця 9
Структура ЯМР або РХ/МС о ря й
И-16 гео м. Аую РХ/МС (ІЕР): т/2-508 (М-НІю, ВТ-1.76 хв, спосіб (2) о «дич 2 ч
И-17 ОО РХ/МС (ІЕР): т/2-538 |МНІю, ВТ-1.78 хв, спосіб (2) іс о чат о пев
ИІ-18 с м. А ) РХ/МС (ІЕР): т/2-554 МАНІ, ВТ-1.81 хв, спосіб (2) о
Оце ти
ИІ-19 с а: РХ/МС (ІЕР): т/2-598 МАНІ, ВТ-1.85 хв, спосіб (2) ча?
Е ся х "Я Е Я
Таблиця 9
Структура ЯМР або РХ/МС «АХ, о "Н-ЯМР (СОСІв) б: 1.33 (ЗН, ї, 9-7.0 Гц), 2.82 (2Н, да, и чо 9-61 Гу), 2.93 (АН, ї, 9-11.2 Гц), 3.42 (1Н, ї, 9-11.4 Гу),
Шк Б 3.59 (ЯН, ї, У-10.2 Гц), 3.78 (1Н, 4, 9У-11.2 Гу), 3.96 (1Н,
П-24 в я: а, У-10.3 Гу), 4.06 (1Н, 4, 9У-13.8 Гц), 4.55 (1Н, а, 9У-8.9 -к лк Гу), 4.63 (1Н, 49, 9У-13.6 Гц), 5.29 (1Н, а, 9-13.9 Гц), 5.36 а (1Н, 5), 5.88 (ІН, й, 9-7.4 Гу), 6.90 (1Н, 5), 7.03-7.12 (ВН,
ЕТ Дай т). ге) о 9 "Н-ЯМР (СОСІЗз) б: 1.42 (а, 9У-6.8 Гц, 6Н), 2.85-3.05 (т,
Оз ше 2Н), 3.40-3.49 (т, 1Н), 3.59 (ї, 9-10.4 Гц, 1Н), 3.76 (4, з- М. Афо 9-11.4 Гц, 1Н), 3.94 (й, 9-10.4 Гц, 1Н), 4.06 (а, у-141
М Гц, 1Н), 4.51-4.57 (т, 1Н), 4.59-4.70 (т, 1Н), 5.25-5.32
ШЕ ин В (т, 1Н), 5.35-5.39 (т, 1Н), 5.80-5.89 (т, 1Н), 6.85-7.15
КИ (ет во
ІОТОЗІ
Таблиця 10
Структура ЯМР або РХ/МС оно о
П-26 о М. Аушо РХ/МС (ЕР): т/2-542 |МАНІю, ВТ-1.92 хв, спосіб (1) яко !
С зни обо о
И-28 ов РХ/МС (ІЕР): т/2-610 |МеНІю, ВТ-1.57 хв, спосіб (1)
Е Фі. в
Таблиця 10
Структура ЯМР або РХ/МС
З о с Зае мк | Й й й
И-29 ! 1 РХ/МС (ІЕР): т/2-554 |М-НІю, ВТ-2.10 хв, спосіб (1) и М. ур
М ч чо.
Е й о 1-30 за Моро РХ/МС (ІЕР): т/2-568 МАНІ, ВТ-1.91 хв, спосіб (1)
ЕЕ Б ва о
Оу з и "Н-ЯМР (СОСІв) б: 1.42 (й, 9-6.8Гц, 6Н), 2.90-3.07 (т,
Ще 2Н), 3.44 (ї, 9-10.8Гц, 1Н), 3.60 (а, 9У-12.8Гц, 2Н), 3.77
И-31 зх Нед чо (д, У-10.8Гц, 1Н), 3.93 (ай, У-10.8, 2.8Гц, 1Н), 4.56 (да, в З 4-9.6, 2.8 Гц, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 5.59 (т, 1Н), 5.87 (т, шк 1Н), 5.59 (з, 1Н), 6.91-7.21 (т, 7Н), 7.38 (т, 1Н). в. (0104)
Таблиця 11
Структура ЯМР або РХ/МС в "Н-ЯМР (СОСІ») б: 2.88 (1Н, ї, 9-11.2 Гц), 3.28-3.39 (2Н,
У о т), 3.72 (1Н, 4, 9-12.6 Гц), 3.86 (1Н, а, 9У-9.6 Гц), 4.03
І (ІН, а, 9-13.9 Гц), 4.45 (1Н, 4, 9У-8.6 Гу), 4.67 (1Н, а, и-32 Оу м У-13.1 Гу), 5.19-5.26 (2Н, т), 5.45 (1Н, а, 9У-10.9 Гу), щи. 5.63 (1Н, а, 9У-10.9 Гу), 5.77 (1Н, а, 9-7.6 Гц), 6.40 (1Н,
М а, у-7.8 Гц), 6.68 (1Н, ї, 9-6.9 Гц), 6.94-7.01 (2Н, т), жі в, 7.03-7.12 (ЗН, т), 7.29-7.38 (ЗН, т), 7.61 (2Н, а, 9-71 в в. М г). оОя
Таблиця 11
Структура ЯМР або РХ/МС о сто а "Н-ЯМР (СОСІ») б: 1.46 (і, 9-7.2 Гц, ЗН), 2.95 (т, 1Н), порив ак 3.42 (ід, 9-12.0, 2.4Гц, 1Н), 3.58 (ї, У-10.4Гц, 1Н), 3.78 - мА в (ад, 9-12.0, 2.8ГЦ, 1Н), 3.95 (ай, У-11.2, 2.8ГЦ, 1Н), 4.07
И-33 з Мр " (3, 9-13.6ГЦ, 1Н), 4.41 (т, 2Н), 4.56 (44, уУ-10.0, 2.8Гц, виш 1Н), 4.67 (44, 9-10.0, 2.АГЦц, 1Н), 5.29 (ад, У-13.6, 2.0ГЦ, с и 1Н), 5.36 (5, 1Н), 5.91 (а, У-8.0 Гц, 1Н), 6.88-7.15 (т,
ЕТ. . ? 7Н). о
АХ
" Ше: і "Н-ЯМР (СОСІ») б: 1.46 (т, 6Н), 2.95 (т, 1Н), 3.41 (ід, ще ше У-12.0, 2.0Ггц, 1Н), 3.58 (ї, 9-10.8Гц, 1Н), 3.77 (а, и-34 зн М. Ан У-12.0, 3.2ГЦ, 1Н), 3.95 (ад, У-10.8, 2.4Гц, 1Н), 4.06 (4,
Ши У-14.0Гц, 1), 4.55 (44, 9-96, 2.8Гц, 1Н), 4.67 (а, зар У-13.6Гц, 1Н), 5.04 (т, 1Н), 5.29 (й, У-13.6Гц, 1Н), 5.36
Фо; (в, 1Н), 5.90 (4, У-8.0ГЦ, 1Н), 6.90-7.13 (т, 7Н). е о ом о о
Фолс -
И-36 Ж РХ/МС (ЕР): т/27-663 МАНІ, ЕТ-2.29 хв, спосіб (1)
Е и у, обо"
И-37 зоикц А о РХ/МС (ЕР): т/27-626 |МАНІю, Т-2.18 хв, спосіб (1)
Е Фі во (0105)
Таблиця 12
Структура ЯМР або РХ/МС
Са. о о 1-38 зи Я РХ/МС (ІЕР): т/2-570 (М--НІю, ВТ-1.85 хв, спосіб (2)
М. тро с... ? о того о о
Он 1-39 р ак РХ/МС (ІЕР): т/2-606 (М--НІю, ВТ-2.12 хв, спосіб (2) а, що во о «ов чо о 1-40 ве РХ/МС (ІЕР): т/2-568 (М--НІю, ВТ-1.92 хв, спосіб (2)
З моди -9 че
Х
Ло шо
Он
И-41 - й Д- РХ/МС (ІЕР): т/2-598 (М-НІю, ВТ-2.27 хв, спосіб (2) я й ще
Фо,
Таблиця 12
Структура ЯМР або РХ/МС
ЕІ че
Ко о:
Од их
И-42 г в РХ/МС (ІЕР): т/2-638 (М-НІю, ВТ-2.17 хв, спосіб (2)
Е- Ж (фе ше: а (0106)
Таблиця 13
ЯМР або РХ/МС
АХ, ко о 1-43 Ї о РХ/МС (ІЕР): т/2-584 (МАНІ, ВТ-2.18 хв, спосіб (2)
М.
М
Фо. во чи
Ко о о. Фантах
И-44 й ах РХ/МС (ІЕР): т/2-588 МАНІ», ВТ-2.00 хв, спосіб (2)
ГІ й; о «оо ме
И-45 пев РХ/МС (ІЕР): т/2-580 (МАНІ, ВТ-2.14 хв, спосіб (2)
ИН й
Таблиця 13
Структура ЯМР або РХ/МС о чека в о
И-46 пи а РХ/МС (ЕР): т/2-588 |МеНІю, ВТ-2.04 хв, спосіб (2)
Ж Е
«о ші о то 9 о
И-47 зв Х- РХ/МС (ЕР): т/х-580 МН, ЕТ-2.17 хв, спосіб (2) (01071
Таблиця 14
Структура ЯМР або РХ/МС а ої о в
Один ит
И-48 Я РХ/МС (ІЕР): т/я-586 МЕНІ, ВТ-2.03 хв, спосіб (2) о ку ке ро
ОЗ о
Ко о
Оки ит
И-49 ТТ | РХ/МС (ІЕР): т/я-596 |МеНІк, ВТ-2.18 хв, спосіб (2) ей АК и
Фо, і
Таблиця 14
Структура ЯМР або РХ/МС
З чоо ко о о щи
ИІ-5о офі З РХ/МС (ІЕР): т/2-566 (М-НІю, ВТ-2.02 хв, спосіб (2) дее, а, ; й а Ша
С Шо; о че ко о ер ди я
П-51 ово РХ/МС (ІЕР): т/2-566 |М--НІю, ВТ-2.08 хв, спосіб (2) ср еВ ї м о ч
Х
Шо шке
Ко се: ; с : - ях
И-в2 ку РХ/МС (ІЕР): т/2-568 |М--НІю, ВТ-1.93 хв, спосіб (2) в ше
Фо (0108)
Таблиця 15
Структура ЯМР або РХ/МС
Ще пе о о и що .
И-53 СС РХ/МС (ІЕР): т/2-598.1 |МАНІю, ВТ-1.96 хв, спосіб (2)
Фо;
Таблиця 15 о Структура ЯМР або РХ/МС "Н-ЯМР (СОСІ») б: 2.89-2.98 (т, 1Н), 3.30-3.43 (т, 2Н), 3.57 чо (д, 9-13.4 Гц, 1Н), 3.73 (ад, У-11.6, 2.8 Гц, 1Н), 3.87 (да, а. 4 У-10.7, 2.4 Гц, 1Н), 4.49 (44, У-9.9, 2.5 Гц, 1Н), 4.72 (4,
ИІ-54 і Й СЕ У-12.9 Гц, 1Н), 5.43 (й, 9-10.8 Гц, 1Н), 5.51 (й, У-13.4 Гц, са Ма, АЖуо 1Н), 5.64 (а, 9У-10.9 Гц, 1Н), 5.78 (й, 9-7.7 Гц, 1Н), 5.84 (5, в 1Н)У, 6.44 (а, 9-7.8 Гц, 1Н), 6.67 (ї, 9-7.0 Гц, 1Н), 7.02-7.13
Ф й С (т, 5Н), 7.29-7.40 (т, АН), 7.64 (а, 9-7.7 Гц, 2Н). о х г
ИІ-56 Фе РХ/МС (ІЕР): т/2-595.90 (МАНІ кю, ВТ-1.93 хв, спосіб (2) ч до ев і 5 рай тео. оо
ИІ-59 нове РХ/МС (ІЕР): т/2-705.05 (МАНІ кю, ВТ-2.16 хв, спосіб (2) з Мо
КО
(0109)
Таблиця 16
Структура ЯМР або РХ/МС рай ей ел оо о еф РХ/МС (ІЕР): т/2-691.00 (МН, ВТ-2.08 хв, спосіб ; (г)
Е /ф ї с, й не
Таблиця 16
Структура ЯМР або РХ/МС в-А - о
И-62 Оки ву У РХ/МС (ІЕР): т/2-615.95 |МАНІЮ, ВТ-2.07 хв, спосіб чи. (2) зви Ми о ща Ящк -9о.
Е З
Об-ех а м З з и-63 Шк (І РХ/МС (ЕР): т/2»-579.95 Мен. ВТ-1.92 хв, спосіб оди их (2) ше рних ню б 97 о" 9 в м: ВИ РХ/МС (ЕР): т/х-642.35 Мен», КТ-2.05 хв, спосіб
И-64 с-ч Мн (2) пер що
Б ї
СА
2 ен
ССО РХ/МС (ЕР): т/л-654.05 |МеНІю, ВТ-2.43, 2.51 хв, маш спосіб (2) (0110)
Таблиця 17
Структура ЯМР або РХ/МС 9 1 ефе РХ/МС (ЕР): т/2-600.00 (Ман, БТ-2.05, 2.11 і. й а 1 т/27- . НІК, -2.05, 2. ХВ, 1-67 ве ша спосіб (2) чо. о ва о
РХ/МС (ІЕР): т/2-569.95 МАНІ к, ВТ-1.84 хв, спосіб (2) с Мод ефе
Х о ефе РХ/МС (ІЕР): т/2-568.00 МАНІ», ВТ-2.17 іб (2
Я ; Е ях І т/2- . ВА, те. ХВ, СПОСІ -- М.н го (ЕР) ІМЕНІ (2) що
Е ій во
Мо о
Ой нах
И-70 і, г РХ/МС (ІЕР): т/2-598.00 МАНІ кю, ВТ-2.23 хв, спосіб (2) с "м я К 9; во о чи о7 о ша ве
И-Я й М а! РХ/МС (ІЕР): т/2-599.05 МАНІ кю, ВТ-1.99 хв, спосіб (2)
З че арен о; во
(01111
Таблиця 18
Структура ЯМР або РХ/МС о о чи п і я и-72 Щі І РХ/МС (ЕР): т/2-656.00 |М'-НІ», КТ-2.13 хв, спосіб (2) с. Ж: й 9;
КЕ З у і ( ще Ме
У ко то о
И-73 : / РХ/МС (ІЕР): т/2-719.05 МАНІ, ВТ-2.28 хв, спосіб (2) оф,
Е нні ше м у о обо о
И-74 і 0: РХ/МС (ІЕР): т/2-638.95 МАНІ, ВТ-1.89 хв, спосіб (2) се моди ве ДІ те 9; ший зей ї ій м во о о
П-75 2еФ РХ/МС (ІЕР): т/2-668.95 МАНІ, ВТ-1.97 хв, спосіб (2)
Фо; (01121
Таблиця 19
Структура ЯМР або РХ/МС ої сла ' Кі ЕЯ .
І РХ/МС (ЕР): т/2-671.00 Меню, ЕТ-2.24 хв, спосіб
И-76 ера чар й: З (2) о.
Ге ва " ; Се й
І і | РХ/МС (ЕР): т/2-612.10 |МеНІ|ю, ЕТ-2.45 хв, спосіб и-77 ва с) 98;
БО ак обчо Ще
Гн теж М | й й , 1-78 щи РХ/МС (ЕР): т/2-598.00 |МеНІ|ю, ЕТ-2.29 хв, спосіб - и
Ше її її ко о
И-79 зи ть |РХ/МС (ЕР): т/х-672 (МАНІ ю, ВТ-2.27 хв, спосіб (1) с ни:
Е З
(01131
Таблиця 20
Структура ЯМР або РХ/МС ї о х. оо
ЧІ о о ефе РХ/МС (ІЕР): т/2-706 (М--НІю, ВТ-2.39 хв, спосіб (1) шо и
Е Я
Ї о о ие, ж и
Оси и ци
И-81 Се в! РХ/МС (ІЕР): пт/2-644 |М--НІю, ВТ-2.13 хв, спосіб (1)
Зах Моди 5 4 о бу ко о ко Й
И-82 Со ЩІ РХ/МС (ІЕР): т/2-630 (М--НІю, ВТ-2.03 хв, спосіб (1) я во ке о ко о
Об ца
ИІ-83 СО РХ/МС (ІЕР): пт/2-644 |М--НІю, ВТ-2.06 хв, спосіб (1)
Муио
Я. 8 (0114)
Таблиця 21
Структура ЯМР або РХ/МС ся 0 ко З 1-84 ово РХ/МС (ІЕР): т/2-644 |МАНІю, ЕТ-2.15 хв, спосіб (1)
Е Х
Шан йке ато Ко о ! Оп ние
И-85 о РХ/МС (ІЕР): т/2-692 МАНІ, ВТ-2.31 хв, спосіб (1)
Е "Фі о. о що о об РХ/МС (ІЕР): т/2-670 МАНІ, 2Т-2.20 хв, спосіб (1) у, о,
Ко о
ИІ-87 ЗО РХ/МС (ІЕР): т/2-700 (МАНІ, 2Т-2.45 хв, спосіб (1) ть, ' Аа ; й 9;
ІО115)
Таблиця 22
Структура ЯМР або РХ/МС пух, ша о оо
ИІ-88 ев РХ/МС (ІЕР): т/2-672 |Ма-НІю, ЕТ-2.31 хв, спосіб (1) зе Ку
Е Фі ї я -я о. ор оо о об РХ/МС (ІЕР): т/я-706|МеНІк, ВТ-2.37 хв, спосіб (1) ех Моро
Кл Х, о Ко о ер
СО РХ/МС (ЕР): т/х-644 |МеНІю, ВТ-2.13 хв, спосіб (1) що і З. Й
С, л ко 2 1-91 обо! РХ/МС (ЕР): т/я-670 |МАНІю, ВТ-2.16 хв, спосіб (1) о во (0116)
Таблиця 23
Структура ЯМР або РХ/МС о
И-92 зу ТО! РХ/МС (ЕР): т/я-617.00 МЕНІ», КТ-2.09 хв, спосіб (2) що дини стчо о
И-93 М. и РХ/МС (ІЕР): т/2-586.00 МЕНІ», КТ-1.91 хв, спосіб (2) н 2-9; і 8 -а
З обо о о. .
И-94 СО РХ/МС (ЕР): т/2-598.00 |МН|х, ВТ-1.89 хв, спосіб (2)
Е я а обо о о. щ
И-95 М и М: РХ/МС (ІЕР): т/2-598.00 МЕНІ», КТ-1.89 хв, спосіб (2) щит Ано п
Фо,
БО обо о її РХ/МС (ІЕР): т/я-600.00 МЕНІ», КТ-2.01 хв, спосіб (2) с М. Чи
М я
Е я
(01171
Таблиця 24
Структура ЯМР або РХ/МС ре сто о 1-97 нев РХ/МС (ІЕР): т/2-626.00 (МАНІ кю, ВТ-1.98 хв, спосіб (2)
Модно "пиши ото о
СОС РХ/МС (ІЕР): т/2-611.95 (МАНІ кю, ВТ-1.93 хв, спосіб (2) зим во о обо ;
Щі ра РХ/МС (ІЕР): т/2-626.05 (МАНІ кю, ВТ-2.46 хв, спосіб (2) зд Моди ще а
Е нку г
С я - о
ИІ-100 | Ї Км! РХ/МС (ІЕР): т/2-682.05 (МАНІ кю, ВТ-2.27 хв, спосіб (2) ча.
Ек: (0118)
Таблиця 25
Структура ЯМР або РХ/МС еще; с оїо
И-10ч Ор тьм г РХ/МС (ЕР): т/2х-719.05 |МАНІ|ю, ВТ-2.26 хв, спосіб (2) с Моди ;
Е- в. о а ер чар я и-102 СС РХ/МС (ЕР): т/2х-731.15 |МАНІ|ю, ВТ-2.29 хв, спосіб (2) тину о
ФО, ще оо о о й и-103 Фе РХ/МС (ЕР): т/2-691.10 |МАНІю, 2Т-2.05 хв, спосіб (2) че их
Е 8 о т
Кок. ен
П-104 Фе РХ/МС (ІЕР): т/2-688.95 |М-АНІю, ЕТ-1.98 хв, спосіб (2) я х Коди чо (0119)
Таблиця 26
Структура ЯМР або РХ/МС ми, ок оо
ИІ-105 веб РХ/МС (ІЕР): т/2-759.05 МАНІ кю, ВТ-2.53 хв, спосіб (2) еф;
Е. в о, ва
Х то о
ИІ-106 | РХ/МС (ІЕР): т/2-639.95 МАНІ кю, ВТ-2.01 хв, спосіб (2)
З й ооо ен:
ИІ-107 СО РХ/МС (ІЕР): т/2-683.95 МАНІ кю, ВТ-1.87 хв, спосіб (2)
ОВ її
Де оо о
І-108 ев РХ/МС (ІЕР): т/2-625.00 (Ма-НІю, ВТ-1.75 хв, спосіб (2)
Е й (01201 8о
Таблиця 27
Структура ЯМР або РХ/МС хе н іх з г» ото з
І-109 нове РХ/МС (ЕР): т/2-640.00 (МАНІ кю, ВТ -1.90 хв, спосіб (2) ї-е Ко ше оо о
И-110 в: РХ/МС (ЕР): т/2-633.90 (МАНІ кю, ВТ-1.82 хв, спосіб (2)
З Мод що дб МІН .-о о
М-111 оф. ак РХ/МС (ЕР): т/2-661.00 (МАНІ кю, ВТ-1.90 хв, спосіб (2) сс М. о ко? обо о де чи п
И-112 СС РХ/МС (ІЕР): т/2-624.95 |МеНІ кю, ВТ-1.38 хв, спосіб (2) хе Мдито 8 (01211
Таблиця 28
Структура ЯМР або РХ/МС й, І ЕН "ово
И-113 зи Ав РХ/МС (ЕР): т/2-691.95 |МНІю, ВТ-2.00 хв, спосіб (2) «о во " е
И-114 ефе РХ/МС (ЕР): т/2-604.00 МАНІ ю, ВТ-2.09 хв, спосіб (2) еф,
Зк
Є і о
И-116 ев РХ/МС (ЕР): т/2-631.00 |МНІю, ВТ-2.18 хв, спосіб (2) 9, во -К
ЕЕ то З
И-117 при. Аео РХ/МС (ЕР): т/2-620.00 |М'НІю, ВТ-1.93 хв, спосіб (2) - во (0122
Таблиця 29
Структура ЯМР або РХ/МС до дФ о
Оям ту - ! 118 ССО б (ЕР): т/2-620.00 МАНІ, КТ-1.93 хв, спосіб : Моди о
КЕ 8
М її 7 ) ї
ІПІ-119 і ї РХ/МС (ЕР): т/2-614 |Ма-НІю, КТ-2.31 іо (1) - і т/27: НІК, -2.31 хв, спосі гі о
Е -
ЗУ і о
И-120 в Се РХ/МС (ЕР): т/2-614 МЕНІ кю, ВТ-2.24 хв, спосіб (1) си Моди о о во о вто
Ко о
П-121 ефе РХ/МС (ІЕР): т/2-686 МН кю, ВТ-2.27 хв, спосіб (1) зи щи
Е З
(0123)
Таблиця 30
Структура ЯМР або РХ/МС й ого о и-122 ов РХ/МС (ЕР): т/2х-642 |МеНІю, ЕТ-2.19 хв, спосіб (1) - Мод
Е й гкЯ пу ра -о о и-123 ово РХ/МС (ІЕР): т/2-642 |МНІю, ВТ-2.17 хв, спосіб (1) - о "ше
А ї Ф зм є Ше.
П-124 ев РХ/МС (ІЕР): т/2-662 |МНІ|ю, ВТ-2.22 хв, спосіб (1)
В є
ОО о о ото о
П-125 ев РХ/МС (ІЕР): т/2-668 |М-НІю, 2.32 хв, спосіб (1)
Мед
Е о. (01241
Таблиця 31
Структура ЯМР або РХ/МС
Оп пет
И-126 ОТ в РХ/МС (ЕР): т/2-587.95 |МЕНІю, ВТ-2.24 хв, спосіб (2) се моди и.
Е 8 і а з зп и щи
И-127 СОС РХ/МС (ЕР): т/2-588.05 |МЕНІ| кю, ВТ-2.17 хв, спосіб (2) с іон е
У. ї. я доня ото о
И-128 ее РХ/МС (ЕР): т/2-686.00 МАНІ, ВТ-2.67 хв, спосіб (2) -- Мдио яю й-я о
Со о
И-130 ее РХ/МС (ІЕР): т/2-645.95 |МЕНІю, ВТ-2.12 хв, спосіб (2) сао ди о
ДЮ й є (01251
Таблиця 32
Структура ЯМР або РХ/МС
Ме 4 о
И-131 ово РХ/МС (ЕР): т/2-615.00 (МеН|к, КЕТ-2.24 хв, спосіб (2) чо й-
М
Ж и-132 о РХ/МС (ЕР): т/2-658.95 МАНІ», КТ-2.31 хв, спосіб (2) я їх оби
І
(а и-133 99 РХ/МС (ЕР): т/2-661.00 (МеН|», КТ-2.06 хв, спосіб (2) з рарч с Модно що "ин ве
Таблиця 32
Структура ЯМР або РХ/МС щі ого З
П-134 "СЮ РХ/МС (ЕР): т/27-656 |МАНІю, ВТ-2.24 хв, спосіб (1) с Моди (0126)
Таблиця 33 о" Структура ЯМР або РХ/МС ов й Я. "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1.24 (5, ЗН), 1.38 (5, ЗН), 2.94 (ід, за о У-11.8, 3.5 ГЦ, 1Н), 3.44 (да, 9У-12.0, 10.9 Гц, 1Н), 3.57 (ї, п. МД, 9-10.9 Гц, 1Н), 3.78 (ай, У-12.0, 3.5 Гц, 1Н), 3.96 (ад,
И-135 шк: / 9-10.9, 2.9 ГЦ, 1Н), 4.05-4.12 (т, ЗН), 4.58 (да, уУ-10.0, зе М. А. 2.9 ГЦ, 1Н), 4.66 (й, 9-13.5 ГЦ, 1Н), 5.24 (й, У-13.5 ГЦ, м 1Н), 5.32 (5, 1Н), 5.58 (в, 1Н), 5.91 (а, 92-7.8 Гц, 1Н), 6.81
Фі, в (5, 2Н), 7.06-7.20 (т, 5Н). г де Я Й ЩЕ, є ке «с пу а "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 1.26 (5, ЗН), 1.33 (5, ЗН), 2.96 (ї, оо о 9-11.9 Гу, 1Н), 3.46 (ї, 9-10.6 Гц, 1Н), 3.59 (ї, 9У-10.6 Гц, о. 1Н), 3.77 (ай, У-11.9, 2.9 Гц, 1Н), 3.95 (ай, 9У-11.0, 2.9 Гц,
И-136 и: ра! 1Н), 4.04-4.13 (т, ЗН), 4.56 (ад, 9-10.0, 2.9 Гц, 1Н), 4.72
Мр (а, 9-13.4 Гц, 1Н), 5.27-5.31 (т, 2Н), 5.37 (в, 1Н), 5.91 (4,
Й 9-8.0 Гц, 1Н), 6.87-6.91 (т, 2Н), 7.00-7.05 (т, 1Н), 7.07- ф, во 7.15 (т, 4Н).
Е а Х, | Ж і е . С ц Ж "Н-ЯМР (СОСІв) 5: 2.92 (Її, 9-11.0 Гц, 1Н), 3.38 (і, У-11.0 чо о о Гц, 1), 3.56 (ї, У-10.4 ГЦ, 1Н), 3.75 (4, 9-9.3 Гц, 1Н), 0 Овни 3.81 (5, ЗН), 3.95 (д, 9-9.3 Гц, 1Н), 4.06 (а, 9-13.9 Гу,
П-137 " З 1Н), 4.55 (а, 9У-8.1 Гц, 1Н), 4.63 (0, 9-13.0 Гц, 1Н), 5.27
М ро (д, 9-13.9 Гц, 1Н), 5.43 (бг 5, 1Н), 5.91 (й, 9-8.1 Гц, 1Н), -- Ж я 6.09 (в, 1Н), 6.82-6.86 (т, 1Н), 6.93 (9, 9У-8.1 Гц, 1Н), 7.04-7.13 (т, 5Н), 7.39-7.43 (т, ЗН), 7.56-7.59 (т, 2Н).
Таблиця 33
Структура ЯМР або РХ/МС і ц ЕІ В "Н-ЯМР (СОСІ») 5: 2.94 (Її, У-11.3 Гц, 1Н), 3.41 (ї, 9-11.3 того о Гц, ТН), 3.57 (ї, 9-10.5 ГЦ, 1Н), 3.76 (4, 9-11.0 Гц, 1Н),
О Ох, 3.83 (5, ЗН), 3.94 (ад, -10.5, 2.7 Гц, 1Н), 4.06 (4, 4-14.0
И-138 і Шк ще Гц, 1ТН), 4.55 (да, 4-9.5, 2.7 Гц, 1Н), 4.68 (а, У-12.6 Гц, за М й 1Н), 5.28 (4, У-14.0 Гц, 1Н), 5.35 (5, 1Н), 5.90 (4, 3-8.0 -- Я я Гц, 1ТН), 6.05 (5, 1Н), 6.84-6.90 (т, 2Н), 7.00-7.15 (т, 5Н), "Фо. 7.38-7.42 (т, ЗН), 7.56-7.60 (т, 2Н). с ЦІ (01271
Таблиця 34
Структура ЯМР або РХ/МС в обо о
И-139 ефе РХ/МС (ІЕР): т/я-614 МН, ВТ-2.10 хв, спосіб (1)
І вчу обо о
И-140 о, не РХ/МС (ЕР): т/2х-614 Меню, ВТ-2.04 хв, спосіб (1)
Фо; й 8
Таблиця 34
Структура ЯМР або РХ/МС бло ва чо о
И-ТАм веб РХ/МС (ЕР): т/х-614 |МеНІ, ВТ-2.02 хв, спосіб (1) ев;
Е є с ото бо пе и
И-142 ев РХ/МС (ЕР): т/2-670 Ме НІ, ЕТ-2.41 хв, спосіб (1) и й
Фо, я (0128)
Таблиця 35
Структура ЯМР або РХ/МС
Ех шо»
Є з
И-144 Со РХ/МС (ЕР): т/22575.20 |МЕНІк, КТ-1 49 хв, спосіб (2) с мя в
АТО во на
М .
С а
И-145 ССг РХ/МС (ЕР): т/2-575.00 |МЕНІк, КТ-1.52 хв, спосіб (2) зе Моя ке
Фо; "Ши
Таблиця 35
Номер Структура ЯМР або РХ/МС що; о-ї їз ий й ГТ о о є : ев .
П-146 шк: ше РХ/МС (ІЕР): т/2-657.90 |МАНІк, ЕТ-2.23 хв, спосіб (2) 9; (129)
Наступні сполуки також можуть бути синтезовані вищевказаними способами.
ІЗ р ме сотто о ЖК»
Шк ій ї | ЕЮТСОоТтОо о
І вок дет ре А ж З і Кк ця
Ї ТУ З З Оу не Ж з те
Зх М АК С. в З З з М ох В "м оця
Кона ї Ка ре па бу де, я м ет Ше е- ее ту г й ЕТ ме й
Кк в о (6. ; що ча меоб то" та а
ОО 5 Щи ШИ що нор оря зи сно
Й р МО ї о. і бери А 4 С -м Ао й М
Що у нс Ессен Ше Я
Тит В й шк ак ши я
Ел ше ши чини сну а о Е ще
Її. вагсогто о
ЕТО ТО СО ие щи Ше ши Ме и іш Й яз беоує т чі Ї х я ї роса сон со ех ше ше ше
З 7 хі я В ще
Е- б й р Я А я їй.
ЕТ ТОГО о ще зи я пи й і: Я
ЛАВКИ» А Шона ше ша я або У -Е
КЕ
ІО1З0І
Приклад 21: Спосіб одержання кристалів форми ІІ сполуки 1І-6
До сполуки 1І-6 (10,00 г) додавали ацетонітрил (50 мл) і воду (5 мл), нагрівали сполуку до розчинення та додавали до неї воду (95 мл). Розчин перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі та фільтрували кристали, що випали. Отримані кристали піддавали проточному сушінню, одержуючи кристали форми ІІ (9,04 г) сполуки 1І-6.
На фігурі 4 показані результати рентгенівської порошкової дифракції кристалів форми ІІ сполуки 11І-6. 01911
Приклад 22: Спосіб одержання кристалів форми ПІІ сполуки 11-6
До сполуки 1І-6 (10,00 г) додавали метилацетат (400 мл) і нагрівали сполуку до розчинення.
Метилацетат (приблизно 230 мл) з розчину концентрували при зниженому тиску, перемішували розчин протягом 70 хвилин при кімнатній температурі та фільтрували кристали, що випали.
Отримані кристали піддавали проточному сушінню, одержуючи кристали форми ПШ (7,87 г) сполуки 11І-6.
На фігурі 5 показані результати рентгенівської порошкової дифракції кристалів форми ПІ сполуки 11І-6.
ІО1З21
Приклади біологічних випробувань для сполук, що застосовуються у даному винаході, описані нижче.
ІО1З3І
Тестовий приклад 1: Вимірювання інгібуючої активності у відношенні кеп-залежної ендонуклеази (СЕМ) 1) Одержання субстрату
Придбали 3З0-мірну РНК (5'-рр-(Ітаг-Ф|2АА ОАЦ(-Суз) аСА ОСА СОА СПА ДИС ОО аби
СОА-ВНОг-3" виробництва компанії Чарап Віо Зегмісе5 Со., ТО), в якої б на 5'-кінці дифосфатмодифікований, гідроксигрупа у положенні 2" метоксилмодифікована, О-шоста з 5- кінця позначена СуЗ, 3-кінець позначений ВНО2, і додавали кеп-структуру з використанням системи зЗоегіріСар, виготовленої ЕРІСЕМТКЕ (продукт т7с (І5"І-ррр-І(5") (те-О|2АА ОАЦІ(-СуЗ) зо асСАИШСА СПА США да ОО або СОА(-ВНОг)-3"). Зазначену РНК виділяли й очищали за допомогою електрофорезу в денатурованому поліакриламідному гелі та використовували в якості субстрату. 2) Одержання ферменту
РНП одержували з вірусної частинки з використанням стандартного методу (Довідковий документ: МІВОЇ ОС14(1976) 73, р3з27-338 ОЇ СА М. ВОСНОМАМ5КУ). Зокрема, вірус АЛУЗМ/ЗЗ (1 х 103 БОЕЄ/мл, 200 мкл) інокулювали в 10-денне куряче яйце з ембріоном. Після інкубації при 37 "С протягом 2 днів витягали алантоїсну рідину курячого яйця. Вірусну частинку очищали ультрацентрифугуванням з використанням 20 95 сахарози, солюбілізували з використанням
ТийопХ-100 і лізолецитину, а фракцію РНІП (50-70 95 гліцеринова фракція) збирали ультрацентрифугуванням з використанням градієнта щільності гліцерину 30-70905 |і використовували в якості розчину ферменту (що містить приблизно 1 нмоль РВ1-РВ2-РА комплексу). 3) Ферментативна реакція
Ферментативний реакційний розчин (2,5 мкл) (склад: 53 ммоль трис-гідрохлориду (рН 7,8), 1 ммоль МасСіг, 1,25 ммоль дитіотреїтолу, 80 ммоль Масі, 12,5 95 гліцерин, розчин ферменту 0,15 мкл) поміщали в 384-ямковий планшет з поліпропілену. Потім у планшет додавали 0,5 мкл розчину тестованої сполуки, який послідовно розводили диметилсульфоксидом (ДМСО). В якості позитивного контролю (ПК) або негативного контролю (НК) у планшет додавали 0,5 мкл
ДМСО, відповідно. Кожний планшет добре перемішували. Потім для ініціювання реакції додавали 2 мкл розчину субстрату (1,4 нмоль субстрату РНК, 0,05 95 Тжеєепг0). Після інкубації при кімнатній температурі протягом 60 хвилин збирали 1 мкл реакційного розчину та для того, щоб зупинити реакцію, додавали його до 10 мкл розчину високоочищеного деїіонізованого формаміду (що містить стандарт розміру Сепезсап 120 1 ї72 5іге Зіапаага в якості маркера для калібрування: виробництва Арріїеа Віозуєіет5 (АВІ)). Для НК реакцію зупиняли заздалегідь, додаючи ЕДТА (4,5 ммоль) до початку реакції (всі концентрації, описані вище, являють собою кінцеві концентрації). 4) Вимірювання коефіцієнта інгібування (значення ІСво)
Розчин, у якому реакція була зупинена, нагрівали при 85 С протягом 5 хвилин, швидко охолоджували на льоді протягом 2 хвилин й аналізували за допомогою генетичного аналізатора бо АВІ РКІ2М 3730. Пік продукту кеп-залежної ендонуклеази кількісно визначали за допомогою програмного забезпечення для аналізу АВІ Сепетаррег, одержували коефіцієнт інгібування реакції СЕМ (95) тестованої сполуки, встановлюючи інтенсивності флуоресценції ПК ії НК рівними 095 інгібування та 10095 інгібування, відповідно, одержували значення іІСво з використанням програмного забезпечення для апроксимації кривої (ХІТй2.0: Моде! 205 (виробництва ІОВ) і т.д-). Значення ІСво тестованих речовин, що є вихідною сполукою, наведені в таблиці 39.
ІО1З41
Тестовий приклад 2: підтвердження дії з придушення СРЕ «Матеріал» - 295 Еб5 Е-МЕМ (приготовлений додаванням канаміцину та ЕС5З до МЕМ (мінімальне необхідне середовище) (Іпмйгодеп)) - 0,535 ВБА Е-МЕМ (приготовлений додаванням канаміцину та ВБА до МЕМ (мінімальне необхідне середовище) (Іпийтодеп)) "- НВ55 (збалансований сольовий розчин Хенкса) "Клітини МОВК
Клітини доводили до необхідної кількості клітин (З х 105/мл) за допомогою 2 95 ЕС5 Е-МЕМ. "Клітини МОСК
Після дворазового промивання клітини НВО доводили до відповідної кількості клітин (5 х 105/мл) за допомогою 0,5 95 ВБА Е-МЕМ. " Розчин трипсину
Трипсин з підшлункової залози свині (ЗІЗМА) розчиняли в РВ5Б(-) і фільтрували через фільтр 0,45 мкм. " Епмізіоп (РегКіпеІтег) " Набір МУ5Т-8 (Кізпіда Спетісаї! Со., ца.) "« Розчин 10 95 505 0195) «Порядок роботи» " Розведення та розподіл тестованого зразка
В якості культурального середовища застосовували 2 95 ЕС5 Е-МЕМ при застосуванні клітин
Зо МОВК і застосовували 0,5 55 ВБА Е-МЕМ при застосуванні клітин МОСК. Далі застосовувалося те саме культуральне середовище для розведення вірусу, клітин і тестованого зразка.
Тестовий зразок заздалегідь розводили культуральним середовищем до відповідної концентрації та потім робили серійне розведення в 2-5 разів на 96-ямковому планшеті (50 мкл/ямка). Були підготовлені два планшети, один для вимірювання активності проти грипу й інший для вимірювання цитотоксичності. Кожний аналіз був виконаний тричі для кожного лікарського засобу.
При застосуванні клітин МОСК до клітин додавали трипсин до кінцевої концентрації З мкг/мл тільки для вимірювання активності проти грипу. " Розведення та розподіл вірусу грипу
Вірус грипу заздалегідь розбавляли культуральним середовищем до відповідної концентрації та поміщали кожні 50 мкл/ямку в 9б-ямковий планшет, що містить тестовану речовину. Для вимірювання цитотоксичності кожні 50 мкл/ямку культурального середовища поміщали в ямку, що містить тестовану речовину. " Розведення та розподіл клітин
В ямки 96-ямкового планшета, що містить тестований зразок, вносили по 100 мкл/ямку клітин, кількість яких в зазначеному об'ємі була доведена до відповідного значення.
Вміст планшета перемішували за допомогою планшетного міксера й інкубували в інкубаторі з СО»: протягом З днів для вимірювання активності проти грипу та вимірювання цитотоксичності. " Розподіл МУ5Т-8
Клітини в 96-ямковому планшеті, які інкубували протягом З днів, оцінювали візуально під мікроскопом і перевіряли зовнішній вигляд клітин, наявність або відсутність кристалів досліджуваної речовини. Супернатант видаляли таким чином, щоб клітини не абсорбувалися з ямки.
Набір МУ5ЗТ-8 розводили в 10 разів культуральним середовищем і поміщали по 100 мкл в кожну ямку. Після змішування за допомогою планшетного міксера клітини інкубували в інкубаторі з СО» протягом 1-3 годин.
Після інкубації вносили по 10 мкл/ямку 1095 розчину 505 для інактивації вірусу для наступного вимірювання активності проти грипу. " Виміювання поглинання
Вміст 9б-ямкового планшета перемішували та вимірювали поглинання за допомогою
Епмізіоп при двох довжинах хвиль 450 нм/620 нм.
ІО1З6) «Обчислення кожного значення елемента вимірювання»
Значення було розраховано з використанням Місгозой Ехсеі! або програми, що має еквівалентні можливості обчислення й обробки, на основі наступного рівняння розрахунків. " Розрахунок ефективної інгібуючої концентрації для досягнення загибелі 50 95 інфікованих клітин, заражених грипом (ЕС5О)
ЕС50О-10- 2 - (50 95 - високий 9бо) / (високий Уо - низький 90) х Под(висока конц.) - Іосд(низька конц.)) х
Іод(висока конц.)
ІО1З71
Для вихідних сполук, що застосовуються у даному винаході, результати вимірювань згідно з тестовим прикладом 1 і тестовомим прикладом 2 показані нижче.
ІО1З8І
Таблиця 36
СЕМ ІСБОСРЕ ЕС5БО СЕМ ІСБОЇСРЕ ЕС5БО СЕМ ІСБОІСРЕ ЕС5БО о йл- 12.17 | 1090 | їй-29 | 087 | 066 | Ш-43 | 3.90 | з418 ош-гз | 7.48 | 086 | шо | 299 | 295
Таблиця 37 не
Номер ІСБО ЕС5О
НМ НМ
Наведені вище результати дозволяють зробити висновок про те, що вихідні сполуки, які застосовуються у даному винаході, проявляють високу інгібуючу активність у відношенні кеп- залежної ендонуклеази (СЕМ) і/або високий інгібуючий ефект у відношенні СРЕ та, таким чином, можуть бути підходящим засобом для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювання, викликаного зараженням вірусом грипу.
ІО139І
Тестовий приклад 3: тест СУР-інгібування
Оцінювали ступінь інгібування кожної кількості вироблюваного метаболіту сполукою, яка застосовується у даному винаході, використовуючи комерційно доступні об'єднані мікросоми печінки людини та використовуючи в якості маркерів О-деетилювання 7-етоксирезоруфіну (СУРІТА2), метилгідроксилювання толбутаміду (СУР2С9), 4-гідроксилювання мефенітоїну
Зо (СУР2С19), О-деметилювання декстрометорфану (СУР2Об) та гідроксилювання терфенедину
(СУРЗА4) в якості типових реакцій метаболізму субстрату основних п'яти форм ферменту СУР людини (СУРТАг, 2029, 2319, 206, ЗА4). 0140
Умови реакції були наступними: субстрат, 0,5 мкмоль/л етоксирезоруфіну (СУРІТА2), 100 мкмоль/л толбутаміду (СУР2С9У) 50 мкмоль/л 5-мефенітоїну (СУР2С19), 5 мкмоль/л декстрометорфану (СМР2Об6), 1 мкмоль/л терфенедину (СУРЗА4); час реакції, 15 хвилин; температура реакції, 37 "С; фермент, об'єднана людська печінкова мікросома 0,2 мг білка/мл; концентрація сполуки, яка застосовується у даному винаході, 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (чотири точки).
ІОТАТІ
В 96б-ямковий планшет з композицією, описаною вище, вносили кожний з п'яти видів субстратів, мікросоми печінки людини або сполуку, яка застосовується у даному винаході, у буфері Нере5 з концентрацією 50 ммоль/л в якості реакційного розчину, додавали МАОРН в якості кофактора для ініціювання метаболічних реакцій, що є маркерами, і після інкубації при 37 "С протягом 15 хвилин додавали розчин метанол/ацетонітрил - 1/1 (06б./06.) для зупинки реакції. Після центрифугування при 3000 об/хв протягом 15 хвилин кількісно визначали резоруфін (метаболіт СУРТА2) у супернатанті за допомогою флуоресцентного лічильника з декількома мітками та визначали кількісно гідроксид толтрибутаміду (метаболіт СУР2СОР), 4" гідроксид мефенітоїну (метаболіт СМУР2С19), декстрометорфан (метаболіт СМУР2Об) і терфенадиновий спирт (метаболіт СУРЗА4) за допомогою РХ/МС/МС. (01421
В якості контролю (100 95) було прийняте додавання в реакційну систему тільки ДМСО, який є розчинником, що розчиняє сполуку, яка застосовується у даному винаході, розраховували залишкову активність (95) для кожної концентрації сполуки, яка застосовується у даному винаході, доданої у вигляді розчину, і розраховували ЇС50 шляхом зворотного припущення методом логістичної регресії з використанням концентрації та ступеня інгібування. (Результат)
Сполука ПІ-2: п'ять видів 220 мкмоль/л
ІО143І
Зо Тестовий приклад 4: тест ВА (на біодоступність)
Матеріали та способи для експериментів з оцінки абсорбції при пероральному введенні (1) Експериментальні тварини: використовували мишей або пацюків 50. (2) Умови вирощування: миші або пацюки 50 мали вільний доступ до твердої їжі та стерилізованої водопровідної води. (3) Установка дозування та групування: виконували пероральне та внутрішньовенне введення із заздалегідь визначеним дозуванням. Розподіл за групами виконували, як показано нижче. (Дозування змінювали для кожної сполуки)
Пероральне введення 1-30 мг/кг (п-:2-3)
Внутрішньовенне введення 0,5-10 мг/кг (п-:2-3) (4) Приготування розчинів для введення: Пероральне введення здійснювали у вигляді розчину або суспензії. Внутрішньовенне введення проводили після солюбілізації. (5) Способи введення: Пероральне введення було виконане в обов'язковому порядку в шлунок. Внутрішньовенне введення проводилося у хвостову вену шприцами з голкою. (б) Елементи оцінки: Збирали послідовно кров і вимірювали концентрацію у плазмі сполуки, яка застосовується у даному винаході, за допомогою РХ/МС/МС. (7) Статистичний аналіз: Для зміни концентрації у плазмі сполуки, яка застосовуветься у даному винаході, розраховували площу під кривою залежності концентрації у плазмі від часу (АОС) за допомогою програми нелінійного методу найменших квадратів, УміпМопіїп (зареєстрований товарний знак), і розраховували біодоступність (ВА) сполуки, яка застосовується у даному винаході за А!ЦС групи перорального введення та групи внутрішньовенного введення. (Результат)
Сполука 1І-6: 14,9 95
Сполука ПІ-2: 4,2 95
На підставі вищевказаних результатів можна зробити висновок про те, що проліки поліпшили біодоступність на відміну від вихідної сполуки.
Таким чином, сполука, яку застосовують у даному винаході, має чудову пероральну всмоктуваність та може бути корисним засобом для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювань, викликаних інфекцією вірусу грипу. (510) ІО1441
Тестовий приклад 5: Тест на стабільність метаболізму
Використовуючи комерційно доступні об'єднані мікросоми печінки людини, сполуку, яка застосовується у даному винаході, піддавали реакції протягом постійного часу та розраховували частку залишку шляхом зіставлення зразка, що прореагував, і зразка, що не прореагував, таким чином, оцінювали ступінь метаболізму у печінці. 01451
Реакцію проводили (окисна реакція) при 37 С протягом 0 хвилин або 30 хвилин у присутності 1 ммоль/л МАОРН в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л трис-НСІ рН 7,4, 150 ммоль/л хлориду калію, 10 ммоль/л хлориду магнію), що містить 0,5 мг білка/мл мікросом печінки людини. Після реакції додавали 50 мкл реакційного розчину до 100 мкл суміші метанол/ацетонітрил - 1/1 (06б./06.), перемішували та центрифугували при 3000 об/хв протягом хвилин. Сполуку, яка застосовується у даному винаході, в супернатанті кількісно визначали за допомогою РХ/МС/МС або твердофазної екстракції (ТФЕ)УМС і розраховували кількість сполуки, що залишилася після реакції, яка застосовується у даному винаході, приймаючи 15 кількість сполуки при часі реакції 0 хвилин за 100 95. Реакцію гідролізу проводили під час відсутності МАОРН, а реакцію глюкуронідування проводили у присутності 5 ммоль ЮОР- глюкуронової кислоти замість МАОРН з наступними аналогічними операціями. (Результат) 95 інгібування показаний при 2 мкмоль/л тестової сполуки.
Сполука ПІ-2: 90,1 Фо (0146)
Тестовий приклад 6: флуоресцентний МВІ тест СУРЗА4
Флуоресцентний МВІ тест СУРЗА4 являє собою тест для вивчення посилення інгібування
СУРЗА4 сполуки, яка застосовується у даному винаході, реакцією метаболізму, і зазначений тест проводили з використанням в якості ферменту СУРЗАЯ4, експресованого в ЕзспПегіспіа соїЇ, і з використанням в якості індексу реакції, в якій 7- бензилокситрифторметилкумарин (7-ВЕС) дебензилюється ферментом СУРЗА4 З утворенням метаболіту, 1- гідрокситрифторметилкумарину (ГФУ), що випромінює флуоресцентне світло.
ІО1471
Умови реакції були наступними: субстрат, 5,6 мкмоль/л 7-ВЕС; час до реакції, 0 або 30
Зо хвилин; час реакції, 15 хвилин; температура реакції, 25 "С (кімнатна температура); вміст
СУРЗА4 (виражене в Ез5сПегіспіа соїї) до реакції 62,5 пмоль/мл, при реакції 6,25 пмоль/мл (при 10-кратному розведенні); концентрація тестованого лікарського засобу, що застосовується у даному винаході, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 мкмоль/л (шість точок). 0148)
Фермент у буфері К-Рі (рН 7,4) і розчин сполуки, яка застосовується у даному винаході, в якості дореакційного розчину додавали в 9б6-ямковий планшет з вищевказаною дореакційною композицією, частину його переносили в інший 9б-ямковий планшет для того, щоб розбавити його 1/10 субстратом і буфером К-Рі, додавали МАЮРН в якості кофактора для ініціювання реакції в якості показника (без попередньої інкубації) та додавали після заданого часу реакції ацетонітрил/0,5 моль/л трис(тригідроксіамінометан) - 4/1 (об./06.), щоб зупинити реакцію. Крім цього, додавали МАЮОРН до преїінкубаційного розчину, що залишився, щоб ініціювати преінкубацію (з преінкубацією), і після попередньо визначеного часу преїінкубації частину переносили в іншу ямку для того, щоб розбавити її 1/10 субстратом і буфером К-Рі для ініціювання реакції як індексу. Після заданого часу реакції додавали ацетонітрил/0,5 моль/л трис(тригідроксіамінометан) - 4/1 (06./06.), щоб зупинити реакцію. Для планшета, на якому була проведена кожна індексна реакція, вимірювали флуоресцентне значення 7-ГФУ, яке є метаболітом, за допомогою флуоресцентного планшет-рідера (збудження - 420 нм, емісія - 535
НМ).
ІО149
Для контролю (10095) в реакційну систему вносили тільки ДМСО, який являє собою розчинник, що розчиняє сполуку, яка застосовується у даному винаході, розраховували активність, що залишилася (95), при кожній концентрації сполуки, яка застосовується у даному винаході, доданої у вигляді розчину, і розраховували ІС50 шляхом зворотного припущення за допомогою логістичної регресії з використанням концентрації та ступеня інгібування. Якщо відмінність між значеннями ІС50 становить 5 мкмоль/л або більше, ставили (ж), а якщо різниця становить З мкмоль/л або менше, ставили (-). (Результат)
Сполука ПІ-2: (-)
ІО150І бо Тестовий приклад 7: Флуктуаційний тест Еймса
Оцінювали мутагенність сполук, які застосовуються у даному винаході.
Інокулювали 20 мкл черевинного тифу пацюків, що зберігається в замороженому стані (штам ЗаїтопейПа їурпітигішт ТАЗУ8, штам ТА100) в 10 мл рідкого живильного середовища (2,5 У живильний бульйон Охоїдй Ме2) і культивували перед струшуванням при 37 "С протягом годин. Центрифугували 9 мл бактеріального розчину штаму ТА98 (2000 х г, 10 хвилин) для видалення розчину для культивування. Бактерії суспендували в 9 мл буфера Місго ЕЕ (К2НРО4:3,5 г/л, КН2РОЯ4 1 г/л, (МН4)2504:1 г/л, дегідрат тринатрійцитрату: 0,25 г/л, Мо5ОЯ4 » 7Нго: 0,1 г/л), додавали суспензію до 110 мл середовища експонування (буфер Місго Е біотин, що містить: 8 мкг/мл, гістидин: 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл). Додавали штам ТАТ100 до 120 мл 10 середовища експонування відносно 3,16 мл бактеріального розчину для приготування тестованого бактеріального розчину. Змішували по 12 мкл ДМСО розчину сполуки, яка застосовується у даному винаході, (розведення в декілька стадій від максимальної дози 50 мг/мл при співвідношенні 2 до 3), ДМСО в якості негативного контролю та 50 мкг/мл ДМСО розчину 4-нітрохінолін-1-оксиду для штаму ТАЗ98, 0,25 мкг/мл ДМСО розчину 2-(2-фурил)-3-(5- нітро-2-фурил)акриламіду для штаму ТА100 в умовах активації метаболізму, 40 мкг/мл ДМСО розчину 2-аміноантрацену для штаму ТАЗ9У8, 20 мкг/мл ДМСО розчину 2-аміноантрацену для штаму ТАТ00 в умовах активації метаболізму в якості позитивного контролю та 588 мкл тестового бактеріального розчину (змішаний розчин 498 мкл тестового бактеріального розчину та 90 мкл суміші 59 в умовах, що стимулюють метаболізм) і культивували при струшуванні при 37 "С протягом 90 хвилин. Змішували 460 мкл бактеріального розчину, підданого впливу сполуки, яка застосовується у даному винаході, з 2300 мкл індикаторного середовища (Місго Е-
Буфер, що містить біотин: 8 мкг/мл, гістидин: 0,2 мкг/мл, глюкозу: 8 мг/мл, бромкрезол пурпурний: 37,5 мкг/мл), розподіляли кожні 50 мкл у мікропланшет 48 ямок/дозу та піддавали стаціонарному культивуванню при 37 "С протягом З днів. Оскільки ямка, що містить бактерію, яка набула здатність до проліферації завдяки мутації гена, який кодує фермент, що синтезує амінокислоту (гістидин), змінює колір з пурпурного на жовтий через зміну рН, підраховували число ямок із проліферацією бактерій, вміст яких став жовтим, з 48 ямок на дозу, і проводили оцінку шляхом порівняння з контрольною групою. (-) означає, що мутагенність негативна, а (5) - позитивна.
Зо (Результат)
Сполука ПІ-2: (-)
ІО151І
Тестовий приклад 8: Тест із НЕКО
З метою оцінки ризику продовження інтервалу ОТ електрокардіограми через сполуку, яка застосовується у даному винаході, був вивчений вплив сполуки, яка застосовується у даному винаході, на струм К ж затриманого випрямлення (ІКг), який відіграє важливу роль у процесі реполяризації шлуночків, з використанням клітин НЕК293, експресуючих канал, пов'язаний з геном людини питап еїПпег-а-д0-д0 геіаїед депе (ПЕВС).
Після того як клітина втримувалася при мембранному потенціалі -80 мВ методом цільноклітинного затиску з використанням автоматичної системи затиску (РаїспХргев55 7000А,
Ахоп Іпзігитепів Іпс.), реєстрували ІКг, індукований шляхом стимуляції імпульсом деполяризації при 140 мВ протягом 2 секунд і далі реєстрували імпульсну стимуляцію реполяризації при -50 мВ протягом 2 секунд. Після стабілізації генерованого струму наносили на клітину позаклітинний розчин (Масі: 135 ммоль/л, КСІ: 5,4 ммоль/л, МанН2РО4:0,3 ммоль/л, Сасі2 »- 2Н20: 1,8 ммоль/л, МоСІ2 « 6Н20О: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, НЕРЕЗ (4-(2-гідроксіетил)-1- піперазинетансульфокислота): 10 ммоль/л, рН-7,4), в якому була розчинена сполука, що застосовується у даному винаході, в цільовій концентрації, при кімнатній температурі на 10 хвилин. На основі запису ІКг вимірювали абсолютне значення струму кінцевого піка, беручи до уваги значення струму при потенціалі мембрани в спокої, з використанням програмного забезпечення для аналізу (ОагаХргеб55 мег.1, МоїІесшаг Юемісе5 Согрогайоп). Крім того, розраховували 95 інгібування щодо струму кінцевого піка перед застосуванням сполуки, яка застосовується у даному винаході, і порівнювали з групою, що застосовує носій (0,1 95 розчин диметилсульфоксиду), для оцінки впливу сполуки, яка застосовується у даному винаході на ІКг. (Результат) 95 інгібування наведений при 0,3-10 мкмоль тестової сполуки.
Сполука ПІ-2: 7,9 95 01521
Тестовий приклад 9: Тест на розчинність
Розчинність сполуки, яка застосовується у даному винаході, визначали в умовах додавання 195 ДМСО. Готували 10 ммоль/л розчин сполуки з ДМСО та додавали 2 мкл розчину сполуки, 60 яка застосовується у даному винаході, відповідно, до 198 мкл розчину УР-1 (до 2,0 г хлориду натрію та 7,0 мл соляної кислоти додавали воду до досягнення 1000 мл) і розчину УР-2 (до 1 об'єму розчину, який містив 3,40 г дигідрофосфату калію та 3,55 г безводного динатрійгідрофосфату додавали 1 об'єм води до досягнення 1000 мл). Суміш струшували протягом 1 години при кімнатній температурі та фільтрували. Фільтрат розбавляли вдесятеро сумішшю метанол/вода - 1/1(06./06.) і вимірювали концентрацію сполуки у фільтраті за допомогою РХ/МС або ТФЕ/МС методом абсолютного калібрування. (Результат)
Сполука ПІ-2: 42,2 мкмоль/л
ІО153І
Тестовий приклад 10: Тест на розчинність у порошкоподібному стані
Відповідні кількості сполуки, яка застосовується у даному винаході, поміщали у флакони й у кожний флакон вносили 200 мкл рідини УР-1 (до 2,0 г хлориду натрію в 7,0 мл соляної кислоти додавали воду до досягнення 1000 мл), рідини УР-2 (до 500 мл фосфатного буферного розчину з рН 6,8 додавали воду) і 20 ммоль/л таурохолату натрію (ТСА)/ІР-2-й рідини (до 1,08 г ТСА в рідині УР-2 додавали рідину УР-2 до досягнення 100 мл). Коли сполука повністю розчинялася, додавали відповідну кількість сполуки. Після струшування протягом 1 години при 37 "С суміш фільтрували і до 100 мкл кожного фільтрату додавали 100 мкл метанолу (подвійне розведення).
Збільшення розведення мінялося при необхідності. Впевнившись у відсутності пухирців повітря й осадів у флаконах, струшували флакони з щільною пробкою. Концентрацію сполуки визначали за допомогою ВЕРХ методом абсолютного калібрування. (Результат)
Сполука ПІ-2: розчин УР-1; 7,1 мкг/мл, розчин УР-2; 4,4 мкг/мл, 20 ммоль/л ТСАЛ/Р-2 розчин; 16,1 мкг/мл 01541
Тестовий приклад 11: Тест Еймса
Тест Еймса проводили із застосуванням сальмонел (ЗаІтопеїІа турпітигішт) ТА 98, ТАТ100,
ТА1535 і ТА1537 й ЕзсПегіспіа соїї М/Р2имгА в якості тестових штамів з метаболічною активацією або без неї в методі преїінкубації для перевірки наявності або відсутності генної мутагенності сполук, які застосовуються у даному винаході.
Зо (Результат)
Сполука ПІ-2: (-) 0155)
Тестовий приклад 12: Тест на легкий гемоліз
Сполуку, яка застосовується у даному винаході, розчиняли в цільових концентраціях і змішували з 2,5 об./об. 95 суспензією еритроцитів, приготовленою з дефібринованої крові овець, на мікропланшеті в концентраціях від 0,0008 до 0,1 мас./об. 95. Суміші піддавали впливу 10"
Дж/см2 УФ-випромінювання в діапазоні довжин хвиль від 290 до 400 нм, УФА й УФБ з використанням ультрафіолетових люмінесцентних ламп, ламп 1205Є і РІ205-8І В виробництва ЗапКуо ОепКі Со., ЦЯ. ї Рапазопіс Согрогайоп, відповідно. Після завершення опромінення суміші центрифугували, і супернатант суміші збирали та поміщали на мікропланшет. Фототоксичність оцінювали шляхом вимірювання поглинання при довжині хвилі 540 нм і 630 нм в супернатанті. Дані з оптичної щільності при довжині хвилі 540 нм і 630 нм були використані в якості індикаторів біомембраного ушкодження (95 фотогемолізу) та гіперокиснення ліпідної мембрани (утворення метгемоглобіну), відповідно. Критерії фототоксичності були наступними; Було прийнято, що фототоксичності немає (-), якщо спостерігається фотогемоліз -10 90 ії максимальна зміна поглинання при 630 нм (ДОЮ) « 0,05. Було прийнято, що фототоксичність є (ж), якщо фотогемоліз становить більше 1095 і максимальна зміна поглинання при 630 нм (ДОБ) становить більше 0,05. (Результат)
Сполука П-2: (-)
ІО156)
Тестовий приклад 13: Перехід концентрації у плазмі
Була виміряна концентрація у плазмі сполуки П-2 і сполуки 1ІІ-6 після перорального введення пацюкам не натще проліків сполуки ІІ-6, вихідною сполукою якої була сполука ППП-2.
Результат показаний на фігурах 1 і 2.
Концентрація сполуки 1І-6 у всіх зразках плазми була на рівні межі визначення або менше.
Таким чином, було виявлено, що пролікарська сполука 1ІІ-6, вихідна сполука якої являла собою сполуку ПІ-2, швидко перетворювалася в сполуку П-2 іп мімо після введення (див. фігуру 2). 01571
На підставі зазначених вище результатів тестів було виявлено, що сполука, перетворена у проліки, всмоктувалася в організм після перорального введення та швидко перетворювалася у вихідну сполуку в крові. Таким чином, сполуки (вихідні сполуки та/або проліки), які застосовуються у даному винаході, можуть бути придатні для застосування для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювань, викликаних інфекцією вірусу грипу. (0158)
Тестовий приклад 14: Тест на внутрішньовенне введення
Досліджувані експериментальні матеріали та тестування способу внутрішньовенного введення (1) Піддослідні тварини: використовувалися пацюки 50. (2) Умови утримування: сухий корм і стерилізовану водопровідну воду згодовували пацюкам 5О без обмежень. (3) Дозування та групування: задане дозування вводили внутрішньовенно. Групи були встановлені, як описано далі. (Дозування варіювали для кожної сполуки)
Внутрішньовенне введення 0,5-1 мг/кг (п-:2-3) (4) Приготування розчину для введення: внутрішньовенне введення проводили після солюбілізації. (5) Спосіб введення: внутрішньовенне введення проводили за допомогою шприца з голкою у хвостову вену. (6) Критерій оцінки: кров збирали протягом часу, і вимірювали концентрацію у плазмі сполуки, яка застосовується у даному винаході, з використанням РХ/МС/МС. (7) Статистичний аналіз: відносно зміни концентрації у плазмі сполуки, яка застосовується у даному винаході, розраховували загальний кліренс тіла (СЦЮюї) та період напіввиведення (И/2, 7) з використанням нелінійної програми найменших квадратів УМ/іпМопіїп (зареєстрована торговельна марка). (Результати)
Сполука Мо ПІ-2:
ССЦ: 16,4 мл/хв/кг
МИ/2, 7: 3,4 години
Зо Із зазначених вище результатів було виявлено, що сполука ІПП-2 являє собою сполуку, яка має низький загальний кліренс тіла та тривалий період напіврозпаду.
Таким чином, сполука, яка застосовується у даному винаході, має чудову стійкість та може бути придатна для застосування для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювань, викликаних інфекцією вірусу грипу.
ІО159)І
Тестовий приклад 15: Клінічний тест
Ефективність та безпеку однократного перорального введення досліджуваного лікарського засобу (активний інгредієнт (сполука 1І-6): 10 мг, 20 мг, 40 мг) пацієнтам, інфікованим вірусом грипу, оцінювали за допомогою рандомізованого плацебо-контрольованого подвійного сліпого порівняльного дослідження. Що стосується первинного критерію оцінки, то суб'єкти самі оцінювали ефективність досліджуваного лікарського засобу у порівнянні з плацебо за 4- бальною шкалою |0: ні, 1: легка, 2: середня, 3: сильна| відносно часу ослаблення симптомів грипу (час від початку введення досліджуваного препарату до полегшення семи симптомів грипу ("кашель", "біль в горлі", "головний біль", "закладеність носа", "лихоманка або озноб", "біль в м'язах або суглобах" і "втома")).
В якості суб'єктів були вибрані пацієнти, які задовольняли всім наступним критеріям. (а) Пацієнти чоловічої або жіночої статі у віці 20 років або старше та молодше 65 років (б) Пацієнти, що задовольняють всім наступним критеріям, у яких діагностоване захворювання інфекцією вірусу грипу - Позитивний результат при швидкій діагностиці грипу (експрес-тест на антиген (КАТ), на основі мазка з носа або горла - Температура тіла (пахвова температура) 38,0 "С або вище - Наявність одного або більше симптомів, помірних або сильних, серед наступних системних симптомів і респіраторних симптомів, обумовлених інфекційним захворюванням вірусом грипу - Системні симптоми (головний біль, лихоманка або озноб, м'язовий або суглобний біль, втома) - Респіраторні симптоми (кашель, біль в горлі, закладеність носа) (С) Пацієнти протягом 48 годин після початку захворювання (при реєстрації)
Визначення початку захворювання являє собою будь-яке спостереження з наступних.
- Коли температура тіла збільшувалася у перший раз (підвищення щонайменше на 1 "С від нормальної температури) - Коли розвивалися один або більше системних симптомів і респіраторних симптомів.
ІО160
Спосіб введення досліджуваного лікарського засобу () Тестований лікарський засіб
Таблетка з 10 мг сполуки 1І-6Є: таблетка від білого до блідо-жовтуватого кольору, кругла, покрита плівковою оболонкою, що містить 10 мг сполуки 11І-6
Таблетка з 20 мг сполуки 1І-6: таблетка від білого до блідо-жовтуватого кольору, еліптична, покрита плівковою оболонкою, що містить 20 мг сполуки 11І-6 (ії) Плацебо або контрольний лікарський засіб
Плацебо для таблетки з 10 мг сполуки 1І-6: таблетка, яка не відрізняється від таблетки з 10 мг сполуки 1І-6
Плацебо для таблетки з 20 мг сполуки 1І-6: таблетка, яка не відрізняється від таблетки з 20 мг сполуки 1І-6
ІО1611
Дозування та спосіб введення
Прийнятні суб'єкти були випадковим способом розподілені в співвідношенні 1:1:1:1 за групами: група сполуки 1І-6 10 мг, група сполуки 1І-6 20 мг, група сполуки 1І-6 40 мг їі група плацебо. У перший день суб'єкти одержували однократне пероральне введення всього З таблеток: таблеток сполуки 1І-6Є та/або таблеток плацебо, в комбінації, зазначеній в наступній таблиці.
Досліджуваний лікарський засіб для кожної групи введення
Таблиця 38
Групи лікування відповідає таблетці з | відповідає таблетці з сполуки 1І-6 сполуки 11І-6 10 мг сполуки 1І-6 20 мг сполуки 1І-6 ес течвннй Вс ПОВЕ ПОООНОЕВННЯ ВОЕ- 1 таблетка 2 таблетки сполуки 1І-6 пиши; 30 рсннепееео | бен 1 таблетка 1 таблетка 1 таблетка сполуки 1І-6
Ме еснійні ННЯ ПЕ НС сс ПОН ННЯ 2 таблетки 1 таблетка сполуки 1І-6 (Плацебої | 7777-7777 - 110 | 1таблетка, | таблетки / 01621
Основний критерій оцінки ефективності
Основним критерієм оцінки ефективності є час ослаблення симптомів грипу (час ослаблення симптомів).
Зо Це час від початку введення до ослаблення симптомів грипу. Полегшення симптомів грипу відноситься до тих випадків, коли всі сім симптомів грипу (кашель, біль в горлі, головний біль, закладеність носа, лихоманка або озноб, м'язовий або суглобний біль, втома) стають "0: ні" або "1: легими" у щоденнику пацієнта, який веде суб'єкт, і цей стан зберігається, щонайменше, протягом 21,5 години (24 години - 10 Об).
ІО163
Вторинний критерій оцінки ефективності
Вторинним критерієм оцінки ефективності є наступне. (1) Час полегшення кожного симптому грипу
Це час від початку введення до ослаблення кожного симптому грипу. Під полегшенням симптому розуміється, коли цільовою оцінкою стає "0: ні" або "1: легкий", і цей стан зберігається щонайменше протягом 21,5 години (24 години - 10 Об).
ІО1641
Аналіз первинного критерію оцінки
Що стосується часу полегшення симптомів грипу, яке є первинним критерієм оцінки, описані первинний аналіз і вторинний аналіз. На додаток до групи ІТТІ (іпіепі-ю-ігеаї іптесієй - сукупність всіх пацієнтів, спочатку відібраних для дослідження) первинний аналіз був також виконаний в групі РР (Рег-Ргоїосої 5еї - сукупність пацієнтів, що виконали вимоги протоколу) для аналізу чутливості. Інші аналізи були виконані тільки в групі ІТТІ.
(1) Первинний аналіз
За допомогою моделі пропорційного ризику Кокса були розраховані коефіцієнт ризику, 95 95 довірчий інтервал і значення Р для кожної групи введення відносно групи плацебо, при розрахунках використовували: в якості відгуку - час ослаблення симптомів грипу, в якості фіксованих ефектів - групи введення та в якості коваріат - поточну звичку до паління та загальний бал семи симптомів грипу, які є факторами розподілу, на вихідному рівні до введення. Щоб запобігти збільшенню ймовірності помилки типу І через багаторазове виконання тесту, значення Р коректували методом Хоммеля. (2) Вторинний аналіз
Групу плацебо та кожну досліджувану групу, якій вводили досліджуваний лікарський засіб, порівнювали за допомогою стратифікованого узагальненого критерія Вілкоксона, використовуючи в якості відповіді - час ослаблення симптомів грипу, в якості незалежних змінних - групи введення та в якості факторів стратифікації - категорію загального бала (11 балів або менше, 12 балів або більше) семи симптомів грипу до введення та звичку до паління, які є факторами розподілу.
Крім того, для кожної групи була побудована крива виживаності Каплана-Мейєра для розрахунку середнього часу ослаблення симптомів грипу та 95 95-ого довірчого інтервалу. Для розрахунку довірчого інтервалу був використаний метод Грінвуда. 0165)
Аналіз вторинного критерію оцінки (1) Час до полегшення кожного симптому грипу
Був виконаний той самий аналіз, що і для первинного критерію оцінки, причому в якості відгуку оцінювався час до полегшення кожного симптому грипу. При цьому випадки, коли симптом до введення був "0: ні" або "1: слабкий", були виключені з мети аналізу. 0166) (1) Результати первинного критерію оцінки (час полегшення симптомів грипу)
З 400 випадково відібраних пацієнтів тест завершили 389 пацієнтів (98 пацієнтів (98 95) у групі, що одержувала 10 мг, 95 пацієнтів (95 95) у групі, що одержувала 20 мг, 99 пацієнтів (99 95) у групі, що одержувала 40 мг, і 97 пацієнтів (97 95) у групі плацебо). Що стосується
Зо первинного критерію оцінки, популяція ІТТІ (випадки, коли вводили досліджуваний лікарський засіб, й інфекція вірусу грипу була підтверджена) складалася з 400 пацієнтів.
Випадки, що відповідають встановленому протоколу, включали 368 пацієнтів (89 пацієнтів (89 95) у групі, що одержувала 10 мг, 92 пацієнта (92 905) у групі, що одержувала 20 мг, 96 пацієнтів (96 95) у групі, що одержувала 40 мг, і 91 пацієнт (91 95) у групі плацебо). Що стосується популяції ІТТІ у кожній групі, то за результатами тесту швидкого виявлення антигену було встановлено, що від 75 95 до 79 95 пацієнтів були заражені вірусом грипу А, і від 21 95 до 25 95 пацієнтів були заражені вірусом грипу В.
Результати аналізу наведені в наступних таблицях.
Таблиця 39
Група введення | Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського лікарського засобу Ілікарського засобу 40 плацебо засобу 10 мг 20 мг МГ (години) інтервал (години)
Відмінність від плаебодиню Сб
ЕЕ ННЯ ПИННННННЯ КОНЯ КОНЯ критерій Вільсона
Значення? | 00085 | 00182 | 00046 | -:К -
Модель пропорційного ризику Кокса відносно плацебо (Коефіцієнт | 00758 | (081 777С0О817 ЇЇ -
Таблиця 39
Група введення | Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського лікарського засобу Ілікарського засобу 40 плацебо засобу 10 мг 20 мг МГ небезпеи.////1771111С1Ї1111111111111Ї1111Г
Зовий довірчий 0574, 1,007 0,608, 1,078 0,614, 1,087 ши інтервал 0,0561 0,1488 0,165 -
Первинний критерій оцінки даного тесту, тобто середній час до ослаблення симптомів, склав 54,2 години в групі, що одержувала 10 мг (95 95 ДІ (довірчий інтервал): 47,7, 66,8), 51,0 година в групі, що одержувала 20 мг (95 90 ДІ: 47,7, 66,8), 49,5 годин в групі, що одержувала 40 мг (95 96
ДІ: 44,5, 64,4), і 77,7 години в групі плацебо (95 95 ДІ: 67,6, 88,7).
ІО1671 (2) Час до полегшення кожного із семи симптомів
У наступних таблицях показані результати аналізу часу до полегшення кожного з семи симптомів грипу ("кашель", "біль в горлі", "головний біль", "закладеність носа", "лихоманка або озноб", "м'язовий або суглобний біль", "втома". (Ї) Час до полегшення симптому "закладеність носа"
Таблиця 40
Група введення Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського засобу | лікарського засобу | лікарського засобу плацебо 10 мг 20 мг 40 мг медіани (95 з; 25,2 21,6 219 42,8
ДІ) (години) (19,0, 47 2) (13,4, 30,5) (16,0, 28,7) (22,9, 68,3)
Відмінність від плацебо -17,6 -21,3 -21 (години)
Значення Р (об. критерій 0,043 0,0516 0,0003
Вілкоксона)г 2, (0,494, 1114) (0,379, 0,920) (0,369, 0,862) до»
Значення Р (і) Час до полегшення симптому "м'язовий або суглобний біль"
Таблиця 41
Група введення | Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського лікарського засобу | лікарського засобу плацебо засобу 10 мг 20 мг 40 мг 95 95 ДІ) (години) 24,9, 39,9 22,8, 37,0 20,5, 28,9 28,7, 48,6
Відмінність від Й Й Й
Значення Р (об, критерій 02153 0,0346 0,0048
Вілкоксона)г
Таблиця 41
Група введення | Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського лікарського засобу | лікарського засобу плацебо засобу 10 мг 20 мг 40 мг
Коефіцієнт небезпеки (95 95 0,77 0,687 0,657 де (0,553, 1,072) (0,494, 0,955) (0,469, 0,920)
Значення Р (ії) Час до полегшення симптому "втома"
Таблиця 42
Група введення Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського засобу | лікарського засобу |лікарського засобу плацебо 10 мг 20 мг 40 мг 95 95 ДІ) (години) 29,2, 39,9 26,7, 42,4 24,6, 38,6 30,3, 53,2
Відмінність від Й Й Й
Значення Р (об. критерій 01221 0,0594 0,0224
Вілкоксона)?
Коефіцієнт небезпеки (95 95 0,783 0,876 0,724 де (0,574, 1,069) (0,637, 1,203) (0,527, 0,995) (модель Коковр | ОО оз дя | 5 (ім) Час до полегшення симптому "лихоманка або озноб"
Таблиця 43
Група введення Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського засобу |лікарського засобу |лікарського засобу плацебо мг 20 мг 40 мг 95 95 ДІ) (години 21,3, 28,4 22,0, 34,8 19,8, 28,6 21,1, 33,4
Відмінність від
Значення Р (об, критерій 0,062 0,3774 0,0258
Вілкоксона)г
Коефіцієнт небезпеки (95 95 0,635 0,818 0, де (0,475, 0,850) (0,634, 1,133) (0,529, 0,951) (модель Кока | 00002 огеч2 ХСН НН (м) Час до полегшення симптому "головний біль"
Таблиця 44
Група введення Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського лікарського засобу | лікарського засобу плацебо засобу 10 мг 20 мг 40 мг медіани (95 з; 42,2 37 37,9 43,7
ДІ) (години) (29,8, 47,3) (28,5, 43,5) (28,6, 44,5) (29,7, 53,6)
Відмінність від Й Й Й
Значення Р (об, критерій 0,6846 0,7741 0,0904
Вілкоксона)г
Коефіцієнт небезпеки (95 95 0,83 0,936 0,655
До» (0,557,1,157) (0,635, 1,381) (0,447, 0,961) сов ИН НИ НС НО (м) Час до полегшення симптому "кашель"
Таблиця 45
Група введення Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського лікарського засобу | лікарського засобу плацебо засобу 10 мг 20 мг 40 мг
ДІ (години) й (21,3, 41,5) (21,9, 32,9) (16,1, 29,4) (20,9, 51,4)
Відмінність від Й Й
Значення Р (об, критерій 0,6643 0,8536 0,1551
Вілкоксона)г коефіціент (95 2 0,941 0,883 0,865
До? (0,675, 1,912) (0,636, 1,226) (0,626, 1,196)
Значення Р (мії) Час до полегшення симптому "біль в горлі"
Таблиця 46
Група введення Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського лікарського засобу | лікарського засобу плацебо засобу 10 мг 20 мг 40 мг медіани (95 з; 353 27,8 31,9 263
ДІ (година) й (21,2, 49,8) (19,9, 321) (17,3, 43,0) (16,5, 45,2)
Відмінність від
Таблиця 46
Група введення Група введення Група введення тестованого тестованого тестованого Група введення лікарського лікарського засобу | лікарського засобу плацебо засобу 10 мг 20 мг 40 мг
Значення Р (об, критерій 0,2905 0,6293 0,993
Вілкоксона)г
Коефіцієнт небезпеки (95 95 1,312 1,05 1,092 де (0,882, 1,951) (0,713, 1,547) (0,738, 1,617)
Значення Р сюделекоює| 06 010овм' ов а Стратифікований узагальнений критерій Вільсона відносно плацебо. Фактори стратифікації: звичка до паління та сумарні бали симптомів на вихідному рівні. ь Модель пропорційного ризику Кокса відносно плацебо. Коваріати: звичка до паління та комбіновані показники симптомів на вихідному рівні
Підмножина пацієнтів, у яких вихідна оцінка симптомів була "помірною" або "сильною" (ДІ): довірчий інтервал
Аналіз із використанням моделі пропорційного ризику Кокса показав, що в групі, яка одержувала 40 мг, у порівнянні з групою, що приймала плацебо, спостерігалося значне зменшення часу до полегшення наступних 5 симптомів: "закладеність носа", "м'язовий або суглобний біль", "втома", "лихоманка або озноб" і "головний біль". Наприклад, що стосується 2 симптомів, таких як "закладеність носа" та "м'язовий або суглобний біль", середній час до полегшення цих симптомів склав 21,0 годину та 16,4 години, відповідно, і він був коротше в групі, що одержувала 40 мг, у порівнянні з групою плацебо.
Статистично значимі відмінності спостерігалися також у групі, що одержувала 10 мг, і в групі, що одержувала 20 мг, відносно наступних симптомів: "м'язовий або суглобний біль", "закладеність носа" та "лихоманка або озноб".
ІО168)
Тестовий приклад 16: Клінічний тест (РАЗ: дорослі та підлітки)
Ефективність та безпека однократного перорального введення досліджуваного лікарського засобу (активний інгредієнт (сполука 1І-6): 40 мг, 80 мг) пацієнтам, інфікованим вірусом грипу, оцінювалися в рандомізованому подвійному сліпому порівняльному дослідженні у порівнянні з введенням пацієнтам 75 мг осельтамівіру, призначеного два рази на день протягом 5 днів, або плацебо. Що стосується первинного критерію оцінки, суб'єкти самі оцінювали ефективність досліджуваного лікарського засобу у порівнянні з плацебо за 4-бальною шкалою (ДО: ні, 1: легка, 2: середня, 3: сильна| відносно часу ослаблення симптомів грипу (час від початку введення досліджуваного лікарського засобу до полегшення семи симптомів грипу ("кашель", "біль в горлі", "головний біль", "закладеність носа", "лихоманка або озноб", "біль в м'язах або суглобах" і "втома")).
Крім того, що стосується вторинного критерію оцінки ефективності, ефективність та побічні ефекти досліджуваного лікарського засобу оцінювали відповідно до титру вірусу грипу із застосуванням мазка з носа або горла.
В якості суб'єктів були вибрані пацієнти, які задовольняли всім наступним критеріям. (а) Пацієнти чоловічої або жіночої статі у віці 12 років або старше та молодше 65 років (Б) Пацієнти, що задовольняють всім наступним критеріям, у яких було діагностоване
Зо інфекційне захворювання вірусом грипу - Температура тіла (пахвова температура) 38,0 "С або вище - Наявність одного або декількох помірних або більше важких симптомів серед наступних системних симптомів і респіраторних симптомів внаслідок інфекційного захворювання вірусом грипу - Системні симптоми (головний біль, лихоманка або озноб, м'язовий або суглобний біль, втома) - Респіраторні симптоми (кашель, біль в горлі, закладеність носа) (с) Пацієнти протягом 48 годин після початку захворювання (при реєстрації)
Визначення початку захворювання являє собою будь-яке спостереження з наступних.
- Коли температура тіла збільшилася у перший раз (збільшення, принаймні, на 1 "С від нормальної температури) - Коли розвився який-небудь один або більше системних симптомів і респіраторних симптомів
ІО169)
Спосіб введення досліджуваного лікарського засобу () Тестований лікарський засіб
Таблетка 20 мг сполуки 11-6 (ії) Плацебо або контрольний лікарський засіб
Плацебо для таблетки 20 мг сполуки 1І-6
Капсула 75 мг осельтамівіру
Плацебо для таблетки 75 мг осельтамівіру: капсула, яка не відрізняється від капсули 75 мг осельтамівіру 0170
Дозування та спосіб введення
Підходящі пацієнти у віці від 20 до 64 років були випадковим чином розподілені за наступними групами: група, що одержувала однократне введення сполуки 1І-6 (40 або 80 мг залежно від маси тіла), група, що одержувала 75 мг осельтамівіру два рази на день протягом 5 днів, і група плацебо в співвідношенні 2:2:1.
Підходящі пацієнти у віці від 12 до 19 років були випадковим чином розподілені за наступними групами: група, що одержувала однократне введення сполуки 1І-6 (40 або 80 мг залежно від маси тіла), і група, що одержувала плацебо в співвідношенні 2:1.
Дозування сполуки 1І-6Є становило 40 мг для суб'єктів масою менше 80 кг і 80 мг для суб'єктів масою 80 кг або більше.
Досліджуваний лікарський засіб для кожної групи введення
ІГрупа сполуки 11І-6)
День 1:
Таблетки 20 мг сполуки ІІ-6 вводили перорально (2 таблетки або 4 таблетки залежно від маси тіла). Капсули плацебо для осельтамівіру вводили перорально два рази на день (зранку, ввечері), по одній капсулі на введення.
День 2 - день 5:
Капсули плацебо для осельтамівіру вводили перорально два рази на день (зранку, ввечері), по одній капсулі на введення.
ІГрупа осельтамівіру|)
День 1:
Таблетки плацебо для сполуки 1І-6 вводили перорально (2 таблетки або 4 таблетки залежно від маси тіла). Капсули по 75 мг осельтамівіру вводили перорально два рази на день (зранку, ввечері), по одній капсулі на введення.
День 2 - день 5:
Капсули по 75 мг зранку, ввечері вводили перорально два рази на день (зранку, ввечері), по одній капсулі на введення.
ІГрупа плацебо)
День 1:
Таблетки плацебо для сполуки 1І-6 вводили перорально (2 таблетки або 4 таблетки залежно від маси тіла). Капсули плацебо для осельтамівіру вводили перорально два рази на день (зранку, ввечері), по одній капсулі на введення.
День 2 - день 5:
Капсули плацебо для осельтамівіру вводили перорально два рази на день (зранку, ввечері), по одній капсулі на введення. "День 1" означає перший день введення, а "день 2 - день 5" означає дні від другого до п'ятого, рахуючи з першого дня введення. (01711
Основний критерій оцінки ефективності
Основним критерієм оцінки ефективності є час полегшення симптомів грипу (час полегшення симптомів грипу).
Це час від початку введення до ослаблення симптомів грипу. Полегшення симптомів грипу відноситься до тих випадків, коли всі сім симптомів грипу (кашель, біль в горлі, головний біль, закладеність носа, лихоманка або озноб, м'язовий або суглобний біль, втома) стають "0: ні" або "1: легими" у щоденнику пацієнта, який веде суб'єкт, і цей стан зберігається, щонайменше, 60 протягом 21,5 години (24 години - 10 Об).
01721
Вторинний критерій оцінки ефективності
Вторинний критерій оцінки ефективності являє собою наступне. (1) Частка пацієнтів з позитивним титром вірусу грипу в кожній точці (2) Кількість змін у титрі вірусу від базової лінії в кожній точці (3) Час до припинення виділення вірусу на основі титру вірусу (4) Частота побічних ефектів
ІО17ЗІ
Титр вірусу вимірювали в такий спосіб. (1) Клітини МОСК-5ІАТІ, висіяні в 96-ямковий мікропланшет з плоским дном, культивували в інкубаторі з 5 95 СО» при 3751 "С протягом 1 дня. (2) Стандартний штам (вірус грипу АНЗМ2, АЛ/ісіогіа/361/2011, умови зберігання: -80 "С, походження: Національний інститут інфекційних захворювань), зразок (зібраний у пацієнтів у ході фази ІІЇ клінічних випробувань сполуки 1І-6, й який зберігався в ультранизькотемпературній морозильній камері) і середовище для контролю клітин розбавляли в 107-107 раз методом серійного 10-кратного розведення. (3) Після того, як розташування клітин у формі аркуша було підтверджено під інвертованим мікроскопом, середовище видаляли та додавали нове середовище по 100 мкл/ямку. (4) Середовище видаляли. (5) Кожний зі зразків (від 1092 до 107), приготовлених за п. (2) вище, інокулювали по 100 мкл/ямку, використовуючи 4 ямки на зразок. (6) Проводили відцентрову адсорбцію при кімнатній температурі при 1000 об/хв протягом 30 хвилин. (7) Після центрифугування видаляли середовище та промивали один раз клітини новим середовищем. (8) Додавали нове середовище по 100 мкл/ямку. (9) Інкубацію проводили в інкубаторі з 5 95 СО» при 331 "С протягом З днів. (10) Після інкубації оцінювали цитопатичний ефект (СРЕ) під інвертованим мікроскопом. 01741
Зо Спосіб визначення наявності позитивного титру вірусу
Межу виявлення визначали як позитивну, якщо при вимірюванні зазначеним вище методом вимірювання титру вірусу спостерігалося його перевищення.
ІО175І
Аналіз за первинним критерієм оцінки
Відносно часу полегшення симптомів грипу, який є первинним критерієм оцінки, описуються первинний аналіз і вторинний аналіз. Первинний аналіз був виконаний на групі ІТТІ. (1) Первинний аналіз
Для пацієнтів у віці від 12 до 64 років порівнювали групу плацебо та досліджувану групу, якій вводили досліджуваний лікарський засіб, за допомогою стратифікованого узагальненого тесту
Вілкоксона з використанням загального бала семи симптомів грипу до введення (11 балів або менше, 12 балів або більше) і регіонів (Японія/Азія, інші регіони) в якості факторів стратифікації.
Крім того, для кожної групи була побудована крива виживаності Каплана-Мейєра для розрахунку середнього часу ослаблення симптомів грипу і його 95 95-ого довірчого інтервалу, а також різниці в часі пом'якшення симптомів грипу між групами і його 95 95-ий довірчий інтервал. (2) Вторинний аналіз
Для пацієнтів у віці від 20 до 64 років порівнювали час ослаблення симптомів грипу між групою сполуки 1І-6 і групою осельтамівіру тим самим методом, що і первинний аналіз. 01761
Аналіз за вторинним критерієм оцінки
Проводили порівняння групи сполуки ІІ-6 з групою плацебо, а також групи сполуки 1І-6 з групою осельтамівіру (вікова група від 20 до 64 років) за наступними вторинними критеріями оцінки ефективності. (1) Частка пацієнтів з позитивним титром вірусу грипу в різні моменти часу
В аналіз були включені тільки пацієнти, що мають титр вірусу, рівний або перевищуючий межу визначення до початку введення при відвідуванні 1. При кожному відвідуванні застосовували тест Мантеля-Хензеля з використанням в якості факторів стратифікації загального бала семи симптомів грипу до введення та регіонів, і порівнювали частку пацієнтів з позитивним титром вірусу між двома групами. (2) Кількість змін у титрі вірусу у порівнянні з вихідним рівнем в різні моменти часу
В аналіз були включені тільки пацієнти, що мають титр вірусу до початку введення при відвідуванні 1. При кожному відвідуванні застосовувався тест Ван Елтерена з використанням в якості факторів стратифікації загального бала семи симптомів грипу до введення та регіонів, і порівнювали величину зміни титру вірусу грипу у порівнянні з вихідним рівнем між двома групами. (3) Час до припинення виділення вірусу на основі титру вірусу
В аналіз були включені тільки пацієнти, що мають титр вірусу, рівний або перевищуючий межу визначення до початку введення при відвідуванні 1. Застосовували стратифікований узагальнений тест Вілкоксона з використанням в якості факторів стратифікації загального бала семи симптомів грипу до введення та регіонів. (4) Частота побічних ефектів
Підраховували кількість епізодів побічних ефектів і кількість пацієнтів з побічним ефектом для кожної групи введення. 01771 (1) Результати первинного критерію оцінки (час полегшення симптомів грипу)
З 1436 випадково вибраних пацієнтів тестування завершили 1366 пацієнтів (578 пацієнтів у групі, якій вводили сполуку І-Є по 40 мг або 80 мг, 498 пацієнтів у групі, якій вводили осельтамівір, і 290 пацієнтів у групі плацебо). Що стосується первинного критерію оцінки, випадки ІТТІ становили 1064 пацієнтів (випадки, коли були дотримані правила ССР (належна клінічна практика), вводився досліджуваний препарат, й інфекція вірусу грипу була підтверджена).
Випадки, які відповідають встановленому протоколу, склали 990 пацієнтів (427 пацієнтів у групі, якій вводили сполуку 1І-6 по 40 або 80 мг, 351 пацієнт у групі, якій вводили осельтамівір, і 212 пацієнтів у групі, що одержувала плацебо).
Результати аналізу наведені в наступній таблиці.
Таблиця 47 років років сполуки 1І-6 плацебо сполуки 1І-6 осельтамівіру інтервал (години
Відмінність між пупамнабоднню 0065118 95 95 довірчий інтервал відмінності -35,8, -17,8 -6,6, 6,6 між групами (години)?
Стратифікований узагальнений критерій Вілкоксона?г 0,0001 0,7560
Значення ре а проти плацебо або проти осельтамівіру
Ьь Початкова оцінка с Використовували в якості факторів стратифікації регіони та загальний бал семи симптомів грипу до введення та піддавали цензурі при остаточній оцінці для пацієнтів, симптоми яких не були ослаблені.
У групі ІТТІ: у групі сполуки 1І-6 час ослаблення симптомів грипу (медіана) (95 95 ДІ) склав 53,7 години (95 95 ДІ: 49,5, 58,5), тоді як у групі плацебо - 80,2 години (95 95 ДІ: 72,6, 87,1),
Зо різниця між групою сполуки ІІ1-6 і групою плацебо склала -26,5 години. Час ослаблення симптомів грипу в групі сполуки 1-6 був значно коротше, ніж у групі плацебо у первинному аналізі з використанням стратифікованого узагальненого критерію Вілкоксона (р«е0,0001).
У підгрупі пацієнтів у віці 20 років або старше та молодше 65 років час ослаблення симптомів грипу склав 53,5 години (95 905 ДІ: 48,0, 58,5), тоді як у групі осельтамівіру - 53,8 години (95 9о ДІ: 50,2, 56,4), різниця між групою сполуки 1І-6 і групою осельтамівіру склала - 0,3 години. У стратифікованому генералізованому тесті Вілкоксона не спостерігалося значної відмінності між годинами ослаблення симптомів грипу в групі сполуки 1І-6 і групі осельтамівіру. 0178)
Аналіз вторинного критерію оцінки (1) Частка пацієнтів з позитивним титром вірусу грипу в різних точках
Результати аналізу наведені в наступній таблиці.
Таблиця 48 12 років або старше та 20 років або старше та молодше 65 років молодше 65 років
Час спосте- Група введення Група введення Група введення Група реження сполуки сполуки введення плацебо с. 1-6 М-210 1-6 осельтамівіру
М-427 г М-352 М-359
Частка А7,8 о 96,0 95 47,6 о 91,0 95 197/412 193/201 161/338 315/346 5 - -'х
День2 //|95 75 довірчий 42,9, 52,8 92,3, 98,3 42,2, 53 87,5, 93,8 інтервал «00001 | юю - 65ЮЩщ| «бої | - ж
Частка 21,5 95 70,2 95 19,8 96 57,3 95 87/404 134/191 6б/333 197/344 5 - -'х
ДеньЗ 9575 довірчий 17,6, 25,9 631, 76,5 15,7,24,5 3 51,9, 62,6 інтервал «00001 | ри - 6 6ЮЩщ | «бої | - ж
Частка 16,7 до 56,1 95 16,1 96 27,6 96 19/114 32/57 14/87 29/105 5 - -'х
Денья 9575 довірчий 10,3, 24,8 42,4, 69,3 91, 25,5 19,3, 37,2 інтервал «00001 | ри - 656ЮЩЦ| 00852 | - ж к
Частка 13,6 96 29,7 Чо 195,0 96 20,9 до 55/403 57/192 43/331 70/335 5 - -'х
День» 95 75 довірчий 104, 174 23,3, 36,7 96,17 16,7, 25,6 інтервал «060001. | (- 6 6 | юо00обв6 | Б ю я.щ«(ф- ж
Частка 8,2 до 12,5 96 5,6 96 9,0 до 8/97 6/48 4/71 7/18 5 - -'х
День 6 95 ую довірчий 3,6, 15,6 47,252 1,6, 13,8 3,7,17,6 інтервал 04767. | | 06187 | . 2,9 95 4,6 95 3,0 95 3,2 9 пн 12/407 9/197 10/335 11/339 5 - -'х
День? /95 55 довірчий 15, Би 21,85 14 БА 16,57 інтервал 03379. | - Б5ю»(| 08618 | - ж
День 2 означає на 24 години пізніше, якщо вважати з першого дня введення, день 3 - на 48 годин пізніше, день 4 - на 72 години пізніше, день 5 - на 96 годин пізніше, день 6 - на 120 годин пізніше, а день 9 - на 192 години пізніше. а проти плацебо або проти осельтамівіру. Тест Мантеля-Хензеля. В якості факторів стратифікації використовували регіони та загальну оцінку семи симптомів грипу до введення, і відноситься до групи, що має позитивний титр вірусу до введення.
Частка пацієнтів, що мають позитивний титр вірусу, була значно нижче в групі сполуки 1І-6, ніж в групі плацебо, в день 2 (тест Мантеля-Хензеля: р«0,0001), і більше того, значно нижче в групі сполуки 1І-6, ніж в групі плацебо, в день З (р«0,0001). У підгрупі пацієнтів у віці 20 років або старше та молодше 65 років частка пацієнтів, що мають позитивний титр вірусу, була значно нижче в групі сполуки 1І-6, ніж в групі осельтамівіру, на день 2 і день З (р«е0,0001).
ІО179І (2) Кількість змін у титрі вірусу у порівнянні з вихідним рівнем в різних точках
Результати аналізу наведені в наступній таблиці.
Таблиця 49 12 років або старше та молодше/20 років або старше та молодше 65 років 65 років
Час спосте- Група Група Група Група введення введення реження введення введення сполуки плацебо сполуки осельтамівіру в М-210 76 М-359
М-427 Й М-352 Ш
День 2 Стандартне відхилення 2,03 2,43 2,07 2,03 «00001. | .ЮюЮюЮю..1| «00001111. відхилення «00001. | ..ЮюЮюЮю.1| «00001111. відхилення обов | 75.17 0800 | 7771. відхилення 00132. | (- Б5ющ» | 09425 | - 4 відхилення 09307 | 5.17 02256 відхилення 01684 | - Б 4-1 03267 | -
Одиниця вимірювання: Іюдто (ТСІЮво/мл|. (ТСІЮво - 50 95 Тіввце Сийигте Іпіесіме Ббозе - тканинна цитопатична доза вірусу, при якій гине 50 95 клітин)
День 2 означає на 24 години пізніше, якщо вважати з першого дня введення, день З - на 48 годин пізніше, день 4 - на 72 години пізніше, день 5 - на 96 годин пізніше, день 6 - на 120 годин пізніше, а день 9 - на 192 години пізніше. а проти плацебо або проти осельтамівіру. Тест Ван ЄЕлтерена. В якості факторів стратифікації використовували регіони та загальну оцінку семи симптомів грипу до введення.
Відноситься до групи, що має позитивний титр вірусу до введення.
Титр вірусу значно знизився в групі сполуки 1І-6 у порівнянні з групою плацебо на 2-й день, і більше того, значно знизився у порівнянні з групою плацебо на 3-й день (тест Ван Елтерена: р-е0,0001). У підгрупі пацієнтів у віці 20 років або старше та молодше 65 років титр вірусу значно знизився в групі сполуки 1І-6 у порівнянні з групою осельтамівіру на день 2 і день З (р«е0,0001).
ІО180І (3) Час до припинення виділення вірусу на основі титру вірусу
Результати аналізу наведені в наступній таблиці.
Таблиця 50 65 років 65 років
Група введення Група введення Група введення Група введення сполуки сполуки ній
И-6 плацебо И-6 осельтамівіру танення пою | | охо | лоте (години)
Відмінність між групами пд 72011
Стратифікований узагальнений критерій Вілкоксона? 0,0001 «0,0001
Значення р а проти плацебо або проти осельтамівіру. ь В якості факторів стратифікації використовували регіони та загальну оцінку семи симптомів грипу до введення.
Відокремлювали (сепзогед) при остаточній оцінці пацієнтів, чий титр вірусу не був усунений.
Призначений для аналізу пацієнтів, у яких був позитивний титр вірусу в 1-й день та чиї дані про час припинення поширення вірусу не були відсутні.
Час (медіана) до припинення виділення вірусу на основі титру вірусу в групі сполуки 11-6 склав 24,0 години, тоді як у групі плацебо - 96,0 годин, і час до припинення виділення вірусу був значно коротше в групі сполуки 1І-6, ніж в групі плацебо (стратифікований узагальнений критерій
Вілкоксона: р«0,0001). Час до припинення виділення вірусу у підгрупі пацієнтів у віці 20 років або старше та молодше 65 років у групі сполуки 1І-Є склав 24,0 години й у групі осельтамівіру 72,0 години, і час до припинення виділення вірусу був значно коротше в групі сполуки 1І-6, ніж в групі осельтамівіру (р«е0,0001).
ІО1811 (4) Частота небажаних явищ
Не повідомляється про серйозні небажані явища, причинно-наслідкові зв'язки яких не можна заперечувати. Небажані явища, причинно-наслідковий зв'язок яких не можна заперечувати, у групі сполуки 1І-6 відбулися в 27 пацієнтів із 610 пацієнтів (4,4 95, 37 епізодів), у групі плацебо - в 12 пацієнтів із 309 пацієнтів (3,9 95, 19 епізодів) і в групі осельтамівіру - в 43 пацієнтів із 513 пацієнтів (8,4 95, 53 епізоди). Не спостерігалося статистично значимої різниці між випадками в групі сполуки 1І-6 і в групі плацебо (точний критерій Фішера, двостороннє значення Р: 0,8627).
Однак частота зустрічальності в групі сполуки 1ІІ-Є була значно нижче, ніж в групі осельтамівіру (точний критерій Фішера, двостороннє значення Р: 0,0088).
ІО1821
Тестовий приклад 17: Клінічний тест (РАЗ: діти)
Була проведена оцінка ефективності та безпеки однократного перорального введення досліджуваного лікарського засобу (активний інгредієнт (сполука 1І-6): 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг) пацієнтам, інфікованим вірусом грипу. Що стосується первинного критерію оцінки, опікуни або суб'єкти самі проводили оцінки та вимірювання, що стосуються часу полегшення симптомів грипу (час від початку введення досліджуваного лікарського засобу до полегшення симптомів
Зо грипу ("кашель", "нежить/закладеність носа" та "лихоманка")), для оцінки ефективності досліджуваного лікарського засобу. "Кашель" та "нежить/закладеність носа" оцінювалися за 4-бальною шкалою (0: ні, 1: слабкий, 2: помірний, З: сильний|.
В якості суб'єктів були вибрані пацієнти, які задовольняли всім наступним критеріям. (а) Пацієнти чоловічої або жіночої статі у віці 6 місяців або старше та молодше 12 років (Б) Пацієнти, що задовольняють всім наступним критеріям, у яких діагностована наявність вірусу грипу - Позитивний результат при швидкій діагностиці грипу (експрес-тест на антиген (КАТ) на основі мазка з носа або горла - Температура тіла (пахвова температура) 38,0 "С або вище
- Наявність одного або декількох помірних або більше важких симптомів серед респіраторних симптомів внаслідок інфекційного захворювання вірусом грипу у пацієнтів у віці 7 років і більше (с) Пацієнти протягом 48 годин після початку захворювання (при реєстрації). Початок захворювання визначається першим підтвердженням температури тіла, що перевищує 37,5 "С. (4) Пацієнти, що мають масу тіла 5 кг або більше.
ІО183І
Спосіб введення досліджуваного лікарського засобу () Тестований лікарський засіб
Таблетка 5 мг сполуки 1ІІ-6: половина таблетки 10 мг сполуки 11-6
Таблетка 10 мг сполуки 11-6
Таблетка 20 мг сполуки 11-6
ІО1841
Дозування та спосіб введення
Пацієнти одержували однократне пероральне введення в день 1 в дозі, розрахованій на основі маси тіла (див. таблицю нижче).
Таблиця 51 таблетки з 10 мг 0185)
Основний критерій оцінки ефективності
Основний критерій оцінки ефективності являє собою час полегшення симптомів грипу (час полегшення симптомів грипу).
Це час від початку застосування до ослаблення симптомів грипу. Полегшення симптому грипу відноситься до часу, коли а і б, значення яких описані нижче, задовільняються з початку введення, і цей клінічний стан зберігається щонайменше протягом 21,5 години (24 години - 10 Об). а. "Кашель" та "нежить/закладеність носа" являють собою обидва "0: ні" або "1: легкий" у щоденнику пацієнта р. Температура тіла (пахвова температура) нижче, ніж 37,5 70
Коо) ІО186)
Аналіз первинного критерію оцінки
Що стосується часу полегшення симптомів грипу, який є первинним критерієм оцінки, описаний первинний аналіз. Первинний аналіз був виконаний на групі ІТТІ. (1) Первинний аналіз
Для розрахунку середнього часу повного полегшення симптомів грипу і його 95 96-ого довірчого інтервалу була побудована крива Каплана-Мейєра часу полегшення симптомів грипу ("кашель", "нежить/закладеність носа" та "лихоманка") (час полегшення симптомів грипу).
Пацієнти, в яких симптоми грипу не були повністю полегшені протягом періоду спостереження, розглядалися окремо (сепзогед).
ІО1871 (1) Результати первинного критерію оцінки (час полегшення симптомів грипу)
Що стосується первинного критерію оцінки, в нього було залучено 103 пацієнта. Час (медіана) ослаблення симптомів грипу в групі ІТТІ склав 44,6 години (95 95 ДІ: 38,9, 62,5). (0188)
Приклад складу
Наступні приклади складів наведені тільки як приклад і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу.
Приклад складу 1: Таблетки
Змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, лактозу та стеарат кальцію. Суміш подрібнюють, гранулюють та сушать, одержуючи гранули підходящого розміру. Потім до гранул додають стеарат кальцію, суміш пресують та формують, одержуючи таблетки. (О189І
Приклад складу 2: Капсули
Рівномірно змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, лактозу та стеарат кальцію, одержуючи порошкові лікарські засоби у формі порошків або дрібних гранул.
Порошкові ліки вносяться в капсульні контейнери, одержуючи капсули. 0190
Приклад складу 3: Гранули
Рівномірно змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, лактозу та стеарат кальцію, суміш пресують та формують. Потім суміш подрібнюють, гранулюють та просіюють, одержуючи гранули підходящого розміру.
ІО1911
Приклад складу 4: Таблетки, що розпадаються перорально
Змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, і кристалічну целюлозу, гранулюють та виготовляють таблетки, одержуючи таблетки, що розпадаються перорально.
ІО192І
Приклад складу 5: Сухі сиропи
Змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, і лактозу, подрібнюють, гранулюють та просіюють, одержуючи підходящих розмірів сухі сиропи.
І0193
Приклад складу 6: Ін'єкції
Змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, і фосфатний буфер, одержуючи ін'єкцію.
ІО1941
Приклад складу 7: Інфузії
Змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, і фосфатний буфер, одержуючи розчин для інфузії. 0195)
Приклад складу 8: Інгаляції
Змішують сполуку, яка застосовується у даному винаході, і лактозу, тонко подрібнюють, одержуючи інгаляції.
Коо) (0196)
Приклад складу 9: Мазі
Змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, і вазелін, одержуючи мазі.
ІО1971
Приклад складу 10: Пластирі
Змішують сполуки, які застосовуються у даному винаході, й основу, таку як лейкопластир або тому подібне, одержуючи пластирі.
ІПромислова придатність) (0198)
Вихідні сполуки, які застосовуються у даному винаході, мають інгібуючу активність у відношенні кеп-залежної ендонуклеази (СЕМ) після всмоктування в організмі. Сполуки (вихідні сполуки та/або проліки), які застосовуються у даному винаході, можуть бути підходящими агентами для застосування для лікування та/або запобігання симптомів і/або захворювання, викликаного інфекцією вірусу грипу. Фармацевтична композиція ефективна для скорочення часу до полегшення симптомів грипу, а також для застосування з метою лікування та/або запобігання інфекційного захворювання, викликаного вірусом грипу.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Застосування сполуки для скорочення часу для полегшення симптомів грипу для лікування та/або попередження інфекційного захворювання вірусом грипу, де сполука вводиться перорально в одній дозі, і де сполука має наступну формулу:
    ОР О це м с Му о «о Е 5 або її фармацевтично прийнятну сіль, де Р являє собою водень або групу, вибрану з наступних формул: а) -С(-0)-РАО, а)-Ф(-0)-О-р, ї) -С(-0)-0-І-0-РАг, І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-РНАХ, о) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-0-РНЯ, де являє собою прямий або розгалужений алкілен; РА являє собою алкіл; РАг являє собою алкіл; РАЗ являє собою водень; та РА: являє собою алкіл.
    2. Застосування сполуки для ослаблення вірусу грипу для лікування та/або попередження інфекційного захворювання вірусом грипу, де сполука вводиться перорально в одній дозі, і де сполука має наступну формулу: ОР О (в) щх Мо що Р З або її фармацевтично прийнятну сіль, де Р являє собою водень або групу, вибрану з наступних формул: а) -С(-0)-РНО, 9) -С(-0)-О-Ре, ї) -Ф(-0)-0-І-0-Рг, І) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-РАХ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНУ, і о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ, де Ї являє собою прямий або розгалужений алкілен; РАЗ являє собою алкіл; РАг являє собою алкіл; Ко) РАЗ являє собою водень; та РА? являє собою алкіл.
    3. Застосування за п. 1 або 2, де сполука являє собою наступну формулу:
    Х ї оно) о Мео ото (6) кю" Зоо Ге) й: М (о) ше с м Ге) с м
    Ж М. уч о хм А РО т "М ХУ Мом (в) оо 8 Е Е Е Е З Е З , або або їх фармацевтично прийнятну сіль.
    4. Застосування за п. 3, де сполука являє собою наступну формулу: в) он о рр Ге) -х мед 00 20 М ос М х М. до в їх Му в) т й: М о, Фа Е Е з в Е 5 або їх фармацевтично прийнятну сіль.
    5. Застосування за п. 3, де сполука являє собою наступну формулу: Х Мео7Со7То о о Фо; З Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
    6. Застосування за п. 1, де 40 або 80 мг сполуки вводять в одній дозі у випадку дорослих.
    7. Застосування за п. 1, де 5-40 мг сполуки вводять в одній дозі залежно від маси тіла у випадку дітей.
    8. Застосування сполуки у виготовленні лікарського засобу для скорочення часу для полегшення симптомів грипу для лікування та/або попередження інфекційного захворювання вірусом грипу, де сполука вводиться перорально в одній дозі, і де сполука має наступну формулу: ОР О в) й м зим ут о Фо З Е або її фармацевтично прийнятну сіль, де Р являє собою водень або групу, вибрану з наступних формул: а) -С(-0)-РНО, а) -С(-0)-0-РРг,
    ї) -Ф(-0)-0-І-0-Рг, І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0О-РНУ, і о) -С(РАЗ)2-0-6(-0)-0-І-0О-РНЯ, де Ї являє собою прямий або розгалужений алкілен; РАЗ являє собою алкіл; РА являє собою алкіл; РАЗ являє собою водень; та РА? являє собою алкіл.
    9. Застосування сполуки у виготовленні лікарського засобу для ослаблення вірусу грипу для лікування та/або попередження інфекційного захворювання вірусом грипу, де сполука вводиться перорально в одній дозі, і де сполука має наступну формулу: ОР О в) й м Фо 5 Е або її фармацевтично прийнятну сіль, де Р являє собою водень або групу, вибрану з наступних формул: а) -С(-0)-РНО, 9) -С(-0)-0-Р, ї) -Ф(-0)-0-І-0-Рг, І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-РНАХ, о) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-І-0-РНЯ, де Ї являє собою прямий або розгалужений алкілен; РА являє собою алкіл; рНг являє собою алкіл; РАЗ являє собою водень; та РА: являє собою алкіл.
    10. Застосування за п. 8 або 9, де сполука являє собою наступну формулу: о в) оно о Мео7 то о о во бо7то о й: М (о) ще им Ох М сх М.О хм Ао р х "м сх М (Ф) кю ср 5 й Е Е 5 Е Е З , або Зо або її фармацевтично прийнятну сіль.
    11. Застосування за п. 10, де сполука являє собою наступну формулу:
    в) он о рр Ге) -х М 7 мес 00 20 Ф) с М ра ва А ІМ Му в) т сх М о ою Е Е з в Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
    12. Застосування за п. 11, де сполука являє собою наступну формулу: Х Ме" СОоТТо о в) Фе Му Аро им Фо; 5 5 Е або її фармацевтично прийнятну сіль.
    13. Застосування за п. 8 або 9, де 40 або 80 мг сполуки вводять в одній дозі у випадку дорослих.
    14. Застосування за п. 8 або 9, де 5-40 мг сполуки вводять в одній дозі залежно від маси тіла у випадку дітей.
    15. Спосіб ослаблення вірусу грипу, який включає введення людині ефективної кількості сполуки, що має наступну формулу, де сполука вводиться перорально в одній дозі: ОР О в) й м Фо 5 Е або її фармацевтично прийнятну сіль, де Р являє собою водень або групу, вибрану з наступних формул: а) -С(-0)-РНО, 9) -Ф(-0)-0-рег, ї) -Ф(-0)-0-І-0-Рг, І) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-РНЯ, т) -С(РАЗ)»-0-0(-0)-0-РНАХ,
    20.0) -СФ(РНАЗ)2-0-0(-0)-0-І-0О-РНЯ, де Ї являє собою прямий або розгалужений алкілен; РАЗ являє собою алкіл; РА являє собою алкіл; РАЗ являє собою водень; та РН" являє собою алкіл.
    16. Спосіб за п. 15, де сполука являє собою наступну формулу:
    Х ї оно о Мео ото (6) во оо Ге) й: М в) 7 с м (в) с м хх М.О хо .М А р т "М ХМ Мод (Фе) кю ср Е Е Е Е З Е З ; або або її фармацевтично прийнятну сіль.
    17. Спосіб за п. 16, де сполука являє собою наступну формулу: (в) он о о мео7 Зоо о ОО ве 7 ха Му в) і М ОХ 5 Е Е 1 Р 5 5 або її фармацевтично прийнятну сіль.
    18. Спосіб за п. 17, де сполука являє собою наступну формулу: ге) мео7 Зоо о ЗО о; Р 5 або її фармацевтично прийнятну сіль.
    19. Спосіб за п. 15, де 40 або 80 мг сполуки вводять в одній дозі у випадку дорослих.
    20. Спосіб за п. 15, де 5-40 мг сполуки вводять в одній дозі залежно від маси тіла у випадку дітей.
    21. Кристал сполуки наступної формули: Х Мео7Со7ТОо о (о) СС м Ао им - о, Е З І
    22. Кристал за п. 21, де зазначений кристал має два або більше піків у кутах дифракції (26), вибраних із 8,6:.0,27, 14,120,27, 17,450,27, 20,050,27, 24,0ж0,27, 26,3:20,27, 29,6:-0,27 і 35,4530,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі.
    23. Кристал за п. 21, де зазначений кристал має піки у кутах дифракції (28): 8,620,27, 14,120,27, 17,420,27, 20,0-0,27, 24,030,27, 26,3ж0,27, 29,650,27 і 35,430,27 на рентгенівській порошковій дифрактограмі.
    24. Фармацевтична композиція, що має кеп-залежну ендонуклеазну інгібіторну активність, яка містить ефективну кількість кристала за будь-яким із пп. 21-23 і фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі.
    25. Застосування кристала за будь-яким із пп. 21-23 для скорочення часу для полегшення симптомів грипу для лікування та/або запобігання інфекційному захворюванню вірусом грипу, де кристал вводиться перорально в одній дозі.
    26. Застосування кристала за будь-яким із пп. 21-23 для ослаблення вірусу грипу для лікування та/або запобігання інфекційному захворюванню вірусом грипу, де кристал вводиться перорально в одній дозі.
    27. Застосування за п. 25 або 26, де 40 або 80 мг кристала вводять в одній дозі у випадку дорослих.
    28. Застосування за п. 25 або 26, де 5-40 мг кристала вводять в одній дозі залежно від маси тіла у випадку дітей.
    29. Спосіб ослаблення вірусу грипу, який включає введення людині ефективної кількості кристала за будь-яким із пп. 21-23, де кристал вводиться перорально в одній дозі.
    30. Спосіб за п. 29, де 40 або 80 мг кристала вводять в одній дозі у випадку дорослих.
    31. Спосіб за п. 29, де 5-40 мг кристала вводять в одній дозі залежно від маси тіла у випадку дітей. ФМ я я й | че мгіку ж МО їх «фе МКК х 150 І Щ я ть 10 жук -ї КГ не Є КУ Дора ея пив сонне оон твтя денний сей кб " Й з ти о 6 із 15 ай срає ред)
    Фіг.
    Час Концентрація у плазмі (нг/мл) Що 0 нм о нм нм нм
    0.5 НМ нм нМВ нм ! нм НМА НМА нм е ма нм о нМмВо НМ й нмв НМА нм нМВ 6 НМ нм НМА НМ Х нм НМА НМ нм НМА нм о нм НМ НМВ: нижче межі виявлення (0,500 нг/мл)
    Фіг. 2 Кійсть іми, ВАККК ретееевькн мовні пивних пон нн мими по в м в З - сети тееччжтеяжн ке : ! . пужитжижиня ож уею кю хи ше жеекююсюкя винне вн . Шк рт ее зни пеяяяяяяяти то кликлтк Ей мли дитя, пив м нан мг
    Фіг. З
UAA201901914A 2016-08-10 2017-08-09 Фармацевтичні композиції, що містять заміщені поліциклічні піридонові похідні та їх проліки UA125218C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016157732 2016-08-10
PCT/JP2017/028923 WO2018030463A1 (ja) 2016-08-10 2017-08-09 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125218C2 true UA125218C2 (uk) 2022-02-02

Family

ID=61020748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201901914A UA125218C2 (uk) 2016-08-10 2017-08-09 Фармацевтичні композиції, що містять заміщені поліциклічні піридонові похідні та їх проліки

Country Status (23)

Country Link
US (4) US10759814B2 (uk)
EP (2) EP3498281B1 (uk)
JP (2) JP6249434B1 (uk)
KR (3) KR20190018469A (uk)
CN (1) CN110494141A (uk)
AR (1) AR109315A1 (uk)
AU (2) AU2017310774B2 (uk)
CA (1) CA3033180C (uk)
CL (2) CL2019000325A1 (uk)
CR (1) CR20190123A (uk)
ES (1) ES2989872T3 (uk)
IL (1) IL264709B2 (uk)
MA (1) MA45939A (uk)
MX (2) MX390287B (uk)
NZ (1) NZ791086A (uk)
PE (1) PE20190662A1 (uk)
PL (1) PL3498281T3 (uk)
RU (1) RU2727962C1 (uk)
SG (2) SG10201912212XA (uk)
TW (2) TWI711621B (uk)
UA (1) UA125218C2 (uk)
WO (1) WO2018030463A1 (uk)
ZA (2) ZA201900935B (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX394421B (es) * 2015-04-28 2025-03-24 Shionogi & Co Derivados de piridona policiclica sustituida y profarmaco de los mismos
EP3391888B1 (en) * 2015-12-15 2023-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug
ES2881776T3 (es) 2016-03-08 2021-11-30 Novartis Ag Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus
IL263812B2 (en) 2016-06-20 2023-09-01 Shionogi & Co A process for the preparation of a polycyclic derivative of a modified pyridone and a hymane crystal
KR20190018469A (ko) * 2016-08-10 2019-02-22 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그를 함유하는 의약 조성물
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
EP3686201A4 (en) * 2017-09-18 2021-04-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. INHIBITOR OF INFLUENZA VIRUS REPLICATION AND ITS USE
WO2019070059A1 (ja) * 2017-10-06 2019-04-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法
AU2019210414B2 (en) * 2018-01-17 2021-04-01 Jiangxi Caishi Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pyridone derivative, composition thereof and application thereof as anti-influenza drug
CN111303147B (zh) * 2018-12-12 2024-07-02 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
CN110041327B (zh) * 2018-01-17 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
PL3759113T3 (pl) 2018-02-28 2025-01-20 Novartis Ag Pochodne 10-(di(fenylo)metylo)-4-hydroksy-8,9,9a,10-tetrahydro-7h- pirolo[1’,2’:4,5]pirazyno[1,2-b]pirydazyno-3,5-dionowe i związki pokrewne jako inhibitory replikacji ortomyksowirusów do leczenia grypy
CN108440564B (zh) * 2018-04-11 2019-08-06 安帝康（无锡）生物科技有限公司 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药
CA3098006A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Solid dosage form having excellent stability
JP6590436B1 (ja) 2018-04-24 2019-10-16 塩野義製薬株式会社 安定性に優れた固形製剤
CN109956956B (zh) * 2018-05-15 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
CN108558907B (zh) * 2018-06-01 2019-08-09 海化生命(厦门)科技有限公司 一种关键中间体2的制备方法
CN110317211B (zh) * 2018-07-27 2022-05-13 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药
CN110872247A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 上海复星星泰医药科技有限公司 Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法
WO2020058745A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof
CN111377944A (zh) * 2018-12-25 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 Baloxavir marboxil晶型及其制备方法
US12234246B2 (en) * 2019-03-05 2025-02-25 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of baloxavir marboxil
KR20210137140A (ko) 2019-03-12 2021-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 인플루엔자 및 합병증 위험 인자를 갖는 대상체에서 치환된 폴리사이클릭 피리돈 유도체 및 그의 전구약물을 사용한 인플루엔자 치료
EP3714889A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
US20220177487A1 (en) * 2019-04-01 2022-06-09 Nikang Therapeutics, Inc. Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
CN111825699B (zh) * 2019-04-15 2023-02-21 上海复星星泰医药科技有限公司 含硫杂环化合物及其制备方法
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN111909174B (zh) * 2019-05-08 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN110105372B (zh) * 2019-06-05 2022-05-10 南京焕然生物科技有限公司 一种r-7-(苄氧基)-四氢-1h-恶嗪并吡啶并-三嗪-6,8-二酮的制备方法
KR20220034827A (ko) * 2019-07-11 2022-03-18 난징 젱시앙 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 인플루엔자 바이러스 감염의 치료에 유용한 화합물
KR20220045199A (ko) * 2019-08-13 2022-04-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 소아 환자를 위한 발록사비르 마르복실의 개선된 투여량
BR112022003673A2 (pt) * 2019-08-27 2022-05-24 Atriva Therapeutics Gmbh Combinações de inibidores de mek com inibidores de endonuclease dependente de cap
CN112552315B (zh) * 2019-09-26 2023-05-23 北京澳合药物研究院有限公司 一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法
WO2021057834A1 (zh) * 2019-09-27 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种酯化合物的晶型及其制备方法
CN112707862B (zh) * 2019-10-24 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
WO2021093860A1 (zh) * 2019-11-13 2021-05-20 南京知和医药科技有限公司 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途
WO2021129602A1 (zh) * 2019-12-23 2021-07-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
CN113045589B (zh) * 2019-12-27 2024-08-23 广东东阳光药业股份有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN112898346B (zh) * 2020-01-23 2023-11-10 南京知和医药科技有限公司 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途
CN112940009A (zh) * 2020-02-03 2021-06-11 南京知和医药科技有限公司 一种磺酸多环化合物及其药物组合物和用途
CN112876510A (zh) * 2020-02-10 2021-06-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途
CN111647005A (zh) * 2020-06-15 2020-09-11 安徽皓元药业有限公司 巴洛沙韦新晶型及其制备方法
CN111875619B (zh) * 2020-07-30 2021-06-25 深圳市新阳唯康科技有限公司 巴洛沙韦酯的晶型及其制备方法
CN111961064A (zh) * 2020-08-25 2020-11-20 石家庄龙泽制药股份有限公司 巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法和应用
CN112409379B (zh) * 2020-09-28 2023-07-28 长沙晶易医药科技股份有限公司 氘代的二氢二苯并硫杂卓化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN112400801B (zh) * 2020-12-07 2022-07-22 天津医科大学第二医院 一种喉癌前病变动物模型及其构建方法和应用
JP7644823B2 (ja) * 2021-01-08 2025-03-12 フェーノ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド ピリドン多環縮合環系誘導体及びその使用
WO2022237710A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 南京征祥医药有限公司 治疗流感化合物的晶型及应用
CN117343079B (zh) * 2022-07-05 2024-08-20 山东如至生物医药科技有限公司 一种新型抗流感病毒化合物及其药物组合物和用途
WO2024213129A1 (zh) * 2023-04-14 2024-10-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种酰乙酯多环化合物及其药物组合物和用途
CN116284048B (zh) * 2023-05-18 2023-08-15 长沙晶易医药科技股份有限公司 一种化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN116969970A (zh) * 2023-06-21 2023-10-31 山东大学 巴洛沙韦酯晶型b1及其制备方法
WO2025152855A1 (zh) * 2024-01-16 2025-07-24 上海翊石医药科技有限公司 用于治疗流感的化合物及其制备方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1830312A (en) * 1919-05-08 1931-11-03 Westinghouse Lamp Co Electric lamp
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
KR100447096B1 (ko) * 1995-02-27 2005-10-11 갈리드사이언스인코오퍼레이티드 바이러스성또는세균성뉴라미니다제의신규한선택적저해제
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
BRPI0617842A2 (pt) 2005-10-27 2011-08-09 Shionogi & Co composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e, composição farmacêutica
WO2009042502A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Air Cruisers Company Vessel escape slides and associated equipment
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
PL2444400T3 (pl) * 2009-06-15 2018-08-31 Shionogi & Co., Ltd. Podstawiona policykliczna pochodna karbamoilopirydonowa
JP5766690B2 (ja) 2010-04-12 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
US8987441B2 (en) * 2010-09-24 2015-03-24 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
US8859290B2 (en) 2011-07-22 2014-10-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibitors of influenza endonuclease activity and tools for their discovery
US20130102600A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Heteroaryl hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US20130102601A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 F. Hoffmann-La Roche Ltd Pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
US20130317021A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Savira Pharmaceuticals Gmbh Heterocyclic pyrimidine carbonic acid derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP2015517555A (ja) 2012-05-23 2015-06-22 ザヴィラ ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー ７−オキソ−チアゾロピリジン炭酸誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるその使用
BR112015002516A2 (pt) 2012-08-06 2017-07-04 European Molecular Biology Laboratory derivados de ácido carbônico di-hidroxipirimidina e seu uso no tratamento, melhora ou prevenção de doença viral.
US9573938B2 (en) 2012-09-11 2017-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxypyridinones, hydroxypyrimidinones and hydroxypyridazinones
US9701638B2 (en) 2012-11-09 2017-07-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic hydroxyquinolones
HK1211286A1 (en) 2013-01-08 2016-05-20 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
KR20150103672A (ko) 2013-01-08 2015-09-11 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 나프티리디논 유도체 및 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도
RU2015125570A (ru) 2013-01-08 2017-02-10 Савира Фармасьютикалз Гмбх Пиридоновые производные и их применение в лечении, уменьшении интенсивности симптомов или предотвращении вирусного заболевания
PE20160661A1 (es) 2013-09-12 2016-08-05 Alios Biopharma Inc Compuesto de azapiridona y sus usos de los mismos
HK1225382A1 (zh) 2013-09-12 2017-09-08 Alios Biopharma, Inc. 噠嗪酮化合物及其用途
WO2016005331A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
CN107074880A (zh) 2014-07-07 2017-08-18 萨维拉制药有限公司 二氢吡啶并吡嗪‑1,8‑二酮和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
JPWO2016084922A1 (ja) * 2014-11-28 2017-09-07 塩野義製薬株式会社 １，２，４−トリアジン誘導体およびその医薬組成物
WO2016175224A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
MX394421B (es) * 2015-04-28 2025-03-24 Shionogi & Co Derivados de piridona policiclica sustituida y profarmaco de los mismos
US20170081331A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrazines and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017072341A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
EP3391888B1 (en) 2015-12-15 2023-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug
WO2017109088A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6806413B2 (ja) 2016-02-03 2021-01-06 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
ES2881776T3 (es) 2016-03-08 2021-11-30 Novartis Ag Compuestos tricíclicos útiles para tratar las infecciones por ortomixovirus
WO2017156194A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for inhibiting influenza rna polymerase pa endonuclease
PL416447A1 (pl) 2016-03-10 2017-09-11 Międzynarodowy Instytut Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie Inhibitory nukleazy (kompleksu polimerazy) wirusa grypy
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
IL263812B2 (en) 2016-06-20 2023-09-01 Shionogi & Co A process for the preparation of a polycyclic derivative of a modified pyridone and a hymane crystal
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza
KR20190018469A (ko) * 2016-08-10 2019-02-22 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그를 함유하는 의약 조성물
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
CN108440564B (zh) 2018-04-11 2019-08-06 安帝康（无锡）生物科技有限公司 被取代的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其前药

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018048172A (ja) 2018-03-29
EP4458348A2 (en) 2024-11-06
WO2018030463A9 (ja) 2019-01-24
KR20190014086A (ko) 2019-02-11
RU2727962C1 (ru) 2020-07-28
CL2019000325A1 (es) 2019-07-19
JPWO2018030463A1 (ja) 2018-08-16
TWI663172B (zh) 2019-06-21
PL3498281T3 (pl) 2024-11-12
MA45939A (fr) 2019-06-19
AU2017310774A1 (en) 2019-02-07
EP3498281C0 (en) 2024-08-28
CR20190123A (es) 2019-04-30
SG11201900869QA (en) 2019-02-27
JP6267397B1 (ja) 2018-01-24
WO2018030463A1 (ja) 2018-02-15
AU2023202350B2 (en) 2024-08-29
US11306106B2 (en) 2022-04-19
CA3033180C (en) 2022-05-31
CA3033180A1 (en) 2018-02-15
EP3498281A4 (en) 2020-04-08
JP6249434B1 (ja) 2017-12-20
AU2023202350A1 (en) 2023-05-11
ZA201900935B (en) 2020-09-30
IL264709B2 (en) 2023-02-01
US20250257072A1 (en) 2025-08-14
TWI711621B (zh) 2020-12-01
AR109315A1 (es) 2018-11-21
EP4458348A3 (en) 2025-01-29
MX2019001640A (es) 2019-08-05
ZA201908427B (en) 2021-05-26
TW201808963A (zh) 2018-03-16
NZ791086A (en) 2025-08-29
EP3498281B1 (en) 2024-08-28
ES2989872T3 (es) 2024-11-28
US10759814B2 (en) 2020-09-01
IL264709B (en) 2022-10-01
KR20190018469A (ko) 2019-02-22
MX2021010629A (es) 2021-09-28
EP3498281A1 (en) 2019-06-19
IL264709A (uk) 2019-03-31
AU2017310774B2 (en) 2023-01-19
KR20190007517A (ko) 2019-01-22
SG10201912212XA (en) 2020-02-27
US20200361958A1 (en) 2020-11-19
BR112019001911A2 (pt) 2019-05-07
US20220281890A1 (en) 2022-09-08
CN110494141A (zh) 2019-11-22
TW201932113A (zh) 2019-08-16
PE20190662A1 (es) 2019-05-08
AU2017310774A2 (en) 2019-03-14
NZ750052A (en) 2024-08-30
US20190169206A1 (en) 2019-06-06
CL2020002032A1 (es) 2020-11-06
MX390287B (es) 2025-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125218C2 (uk) Фармацевтичні композиції, що містять заміщені поліциклічні піридонові похідні та їх проліки
TWI671298B (zh) 經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物
CN106103452B (zh) 皮质抑素类似物及其合成和用途
JP6802862B2 (ja) 重合胆汁酸誘導体によるｂ型肝炎ウイルス及びｄ型肝炎ウイルスとｎｔｃｐ輸送の阻害
JP2021046425A (ja) 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
RS64012B1 (sr) Derivati supstituisanog policikličnog piridona i njihov prolek
UA129229C2 (uk) Поліциклічне похідне карбамоїлпіридону
TW201730202A (zh) 樺腦（ｂｅｔｕｌｉｎ）衍生物
RU2716502C2 (ru) C-3 и C-17 модифицированные тритерпеноиды в качестве ингибиторов ВИЧ-1
IL302458B1 (en) Amide derivative having antiviral activity
CN115160301A (zh) 一种山荷叶素衍生物、其制备方法及用途
RU2803743C2 (ru) Производное дигидропиразолопиразинона, обладающее ингибирующей активностью в отношении mgat-2
BR112019001911B1 (pt) Composição farmacêutica de derivado de piridona policíclica substituída, cristal e uso dos mesmos
BR112023007766B1 (pt) Derivado de amida que apresenta atividade antiviral, seus usos e sua composição farmacêutica
JP2022016394A (ja) Ｍｇａｔ２阻害活性を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体を含有する医薬組成物