CN111825699B - 含硫杂环化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含硫杂环化合物及其制备方法。具体地，本发明公开了一种化合物A的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在甲酸的作用下，将如式A16所示化合物进行如下所示的成环反应，即可；所述的化合物A为如式A17所示化合物、如式A17’所示化合物、或者、如式A17和如式A17’所示化合物的混合物；其中，R2和R3独立地为C1‑C4的烷基。本发明的制备方法避免了通过在氮杂环上引入正己烷侧链调控新形成的硫杂环手性中心这一步骤，且中间步骤的收率较高、保护基不容易脱除。
Description
技术领域
本发明涉及一种含硫杂环化合物及其制备方法。
背景技术
流感作为一种潜在的重大公共卫生问题，每年流感都能带来约300-500万例严重病例，造成约25-50万人死亡。对于2岁以下儿童、65岁以上老人、孕妇、以及其他免疫力低下的人群，流感的影响更为严重。
2018年2月24日，盐野义制药(Shionogi)的创新抗流感药物Xofluza(baloxavirmarboxil，曾用名S-033188)得到了加速批准，在日本上市。2018年10月24日，Xofluza被FDA批准上市。Xofluza及其对映体的结构如下图所示：
Xofluza的获批有望给流感患者的治疗带来重大改变。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。
2017年10月，这款新药的3期临床结果得到了公布。与对照组患者相比，接受Xofluza治疗的患者在一天后(24.5个小时)就解决了发烧困扰。对照组的这一数据是42小时。此外，接受该药物治疗的患者在129.2个小时后回到了流感前的健康状态，这一数字在对照组中是168.8个小时，相差将近40个小时。一些专家指出，这款新药1片就能抵得上10片当下的标准疗法，且能持续起效10天。这让全球任意地区的人，都能用简单、快捷的方如式来对抗流感这种严重的流行病。
目前关于Xofluza的合成文献较少，专利WO2017221869报道的合成路线如下：
合成路线1：
该路线经过十步合成目标产物，首先制备了片段A8和A15，两个片段连接后关环制备了消旋体C2，通过辅基拆分后得到目标产物C4，后通过脱辅基得到化合物C5，化合物C5更换侧链后与C12连接，通过氮杂环的手性中心调控新形成的硫杂环手性中心得到化合物C13，再通过脱保护上新侧链得到目标化合物。
专利WO2016175224公开了另外一条制备Xofluza的路线，如合成路线2所示，与合成路线1相比，仅是构建C2片段时的路线不同，后续步骤基本相同，同样采用手性辅基拆分C2片段，后脱除辅基得到化合物C5，再与含硫片段键连，再通过脱保护上新侧链得到目标化合物。
合成路线2：
由化合物C2得化合物C4，以上两条合成路线均采用了手性辅基拆分的步骤，但辅基价格较为昂贵，且文献未公开化合物C4或C5的光学纯度。发明人在重复专利WO2017221869的制备方法时发现，文中报道的手性辅基拆分一步的收率为48％，但重复的实际收率为28.8％，只有文献报道的60％左右，收率重现性差。在化合物C4合成化合物C5的过程中，部分苄基会脱掉，导致该步骤的收率偏低。并且用氮杂环连接正己基侧链调控新形成的硫杂环手性中心，测得产物C13的dr值仅为1.5:1，远远低于文献报道的15.5:1。因而，该路线的中间步骤的收率较低。此外，该路线还存在，氮杂环在更换侧链保护基时容易脱苄基等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的Xofluza的合成路线单一、中间步骤的收率较低、收率重现性差、保护基容易脱除等缺陷，而提供了一种含硫杂环化合物及其制备方法。本发明的制备方法避免了通过在氮杂环上引入正己烷侧链调控新形成的硫杂环手性中心这一步骤，且中间步骤的收率较高、保护基不容易脱除。
本发明通过以下技术方案解决上述的技术问题。
本发明提供了一种化合物A的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在甲酸的作用下，将如式A16所示化合物进行如下所示的成环反应，即可；所述的化合物A为如式A17所示化合物、如式A17’所示化合物、或者、如式A17和如式A17’所示化合物的混合物；
其中，R2和R3独立地为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)。
本发明的成环反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，优选腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如四氢呋喃(THF))和酸类溶剂(优选C2-C4的直链饱和一元脂肪酸，例如乙酸)中的一种或多种，更优选腈类溶剂。
本发明的成环反应中，所述的如式A16所示化合物与所述的甲酸的摩尔体积比优选0.2-2mol/L，更优选0.3-1.7mol/L(例如0.52mol/L或1.61mol/L)，更优选0.4-0.6mol/L(例如0.52mol/L)。
本发明的成环反应中，所述的甲酸与所述的有机溶剂的体积比优选1:2-1:15，更优选1:3-1:11(例如1.2:12.3、1.2:6.2或3.7:12.3)，更优选1:2-1:4(例如3.7:12.3)；
本发明的成环反应中，所述的如式A16所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度优选0.1-0.5mol/L(例如0.16mol/L或0.3mol/L)，更优选0.1-0.2mol/L(例如0.16mol/L)。
本发明的成环反应中，所述的反应温度优选50-70℃(例如60℃)。
本发明的成环反应中，所述的反应的进程可通过本领域常规的方法进行监控(例如TLC、LCMS)，所述的反应的时间优选31小时至5天，更优选31-42小时。
本发明一优选实施方案中，所述的成环反应包括下列步骤：将如式A16所示化合物加入到甲酸和有机溶剂的混合溶剂中，在50-70℃的条件下，进行所述的成环反应。
所述的成环反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明优选下列方法和条件：将成环反应的反应液在溶剂中淬灭，萃取，得有机层，浓缩，分离提纯即可。淬灭用的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，优选碳酸氢钠溶液。所述的萃取的操作和条件可为本领域萃取常用的操作和条件，所述的萃取所用的有机溶剂可为本领域萃取常用的有机溶剂，优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述的浓缩的操作和条件可为本领域浓缩常规的操作和条件，优选真空浓缩。所述的分离提纯的操作和条件可为本领域常规的分离提纯的操作和条件，优选柱层析分离。所述的分离提纯用的展开剂可为本领域常规的展开剂，优选醇类溶剂和卤代烃类溶剂，例如甲醇和二氯甲烷。
所述的化合物A的制备方法中，所述的如式A16所示化合物的制备方法可为方法一或方法二：
方法一包括以下步骤：有机溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式A12所示化合物与如式A15所示化合物进行如下所示的酰胺化反应，即可；
方法二包括以下步骤：有机溶剂中，将如式A12所示化合物与二甲亚砜反应制得相应的酰氯，再在碱的存在下，将酰氯与如式A15所示化合物进行酰胺化反应，即可；
其中，R2和R3均如前所述。
方法一中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂和/或酰胺类溶剂，更优选酰胺类溶剂。所述的醚类溶剂可为本领域常规的醚类溶剂，优选四氢呋喃(THF)。所述的酰胺类溶剂可为本领域常规的酰胺类溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
方法一中，所述的缩合剂可为本领域该类反应常规的缩合剂，优选碳二亚胺型缩合剂和/或脲正离子型缩合剂，更优选碳二亚胺型缩合剂和脲正离子型缩合剂(例如EDCI和HOBt)。所述的碳二亚胺型缩合剂可为本领域常规的碳二亚胺型缩合剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种或多种，优选EDCI。所述的脲正离子型缩合剂可为本领域常规的脲正离子型缩合剂，例如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)中的一种或多种，优选HOBt。
方法一中，当所述的缩合剂优选碳二亚胺型缩合剂和脲正离子型缩合剂时，所述的碳二亚胺型缩合剂和脲正离子型缩合剂的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，例如1:0.1-1:1.5，优选1:0.5-1:1.2(例如1:1)。
方法一中，所述的缩合剂与所述的如式A12所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，例如1.0:1-2.5:1，优选2.0:1-2.5:1(例如2.4:1)。
方法一中，所述的如式A12所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度优选0.1-0.3mol/L(例如0.2mol/L)。
方法一中，所述的如A15所述化合物与如式A12所示化合物的摩尔比优选1:1-3:1(例如1.2:1)。
方法一中，所述的酰胺化反应还可在碱的作用下进行，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种，优选DIPEA。所述的碱与所述的如式A12所示化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:1-4:1，优选1.2:1-1.5:1。
方法一中，所述的反应的温度优选20-30℃。
方法一中，所述的反应的进程可通过本领域常规的方法进行监控(例如TLC、LCMS)，所述的反应的时间优选4-40小时。
方法二中，所述的酰胺化反应的条件和方法为本领域该类反应常规的条件和方法。
方法一和方法二中所述的酰胺化反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明优选下列方法和条件：向反应液中加水淬灭，萃取，得有机层，洗涤有机层并浓缩，分离纯化，即可。所述的萃取的操作和条件可为本领域萃取常规的操作和条件，所述的萃取所用的有机溶剂可为本领域萃取常用的有机溶剂，优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述的洗涤的操作和条件可为本领域洗涤常规的操作和条件，所述的洗涤所用的溶剂可为本领域洗涤常用的溶剂，优选水。所述的浓缩的操作和条件可为本领域浓缩常规的操作和条件，优选真空浓缩。所述的分离提纯的操作和条件可为本领域常规的分离提纯的操作和条件，优选柱层析分离。所述的分离提纯用的展开剂可为本领域常规的展开剂，优选醇类溶剂和卤代烃类溶剂，例如甲醇和二氯甲烷。
所述的化合物A的制备方法中，所述的如式A12所示化合物的制备方法还可包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式A4所示化合物进行如下所示的水解反应，即可；
其中，R1为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)。
所述的水解反应中，所述的碱优选碱金属氢氧化物。所述的金属氢氧化物可为本领域常规的碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种，优选氢氧化钠。
所述的水解反应中，所述的溶剂优选水和有机溶剂，所述的有机溶剂为乙醇和/或四氢呋喃。
所述的水解反应中，所述的如式A4所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度优选0.1-0.3mol/L(例如0.16mol/L)。
所述的水解反应中，所述的碱与所述的如式A4所示化合物的摩尔比优选1:1-3:1(例如2:1)。
所述的水解反应中，所述的水解反应的温度优选20-30℃。
所述的水解反应中，所述的反应的进程可通过本领域常规的方法进行监控(例如TLC、LCMS)，所述的反应的时间优选16-19小时。
所述的水解反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明优选下列方法和条件：反应液用酸调节pH至2-4(例如3)，过滤得滤饼，将滤饼用醇类溶剂(例如乙醇)洗涤，烘干，即可。所述的酸可为本领域调节pH常用的酸，优选盐酸(例如1N的盐酸)。
所述的化合物A的制备方法中，所述的如式A4所示化合物的制备方法还可包括以下步骤：有机溶剂中，在酸的作用下，将如式A8所示化合物和如式A3所示化合物进行如下所示的取代反应，即可；
其中，R1如前所述。
所述的取代反应的条件和方法可为本领域该类反应常规的条件和方法。
本发明还提供了一种如式I所示化合物，其结构如下：
其中，R4为-OR5或
R5、R6和R7独立地为H或者C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)。
本发明中，C1-C3亚烷基可为
又可为
本发明中，C1-C3次烷基可为
又可为
本发明一优选实施方案中，如式I所示化合物可为以下任一结构：
如无特殊说明，本发明中的室温是指20-30℃。
如无特殊说明，本发明中的“℃”为摄氏度。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
如无特殊说明，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法避免了通过在氮杂环上引入正己烷侧链调控新形成的硫杂环手性中心这一步骤，且中间步骤的收率较高、保护基不容易脱除。
附图说明
图1为化合物A17与A17’的混合物的HPLC图。
具体实施方如式
下面通过实施例的方如式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1:制备化合物A7
将化合物A6(50.00g,203mmol)溶于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸氢钠(22.17g,264mmol)和硫酸二甲酯(30.78g,244mmol)，于室温下反应14.5小时，LCMS监测反应完全。向体系中加入100mL水稀释，缓慢滴加6.17g浓盐酸中和，加完后，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相依次用水(50mL)，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，将有机相浓缩得粗品。将所得粗品用150mL的正庚烷打浆，过滤，烘干，得化合物A7(49.53g,94％)，为黄色固体。LCMS[M+H]+：261.8。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.38–7.28(m,3H),6.46(d,J＝5.6Hz,1H),5.29(s,2H),3.85(s,3H).
实施例2：制备化合物A8
在250mL的夹套反应瓶中，将化合物A7(20.00g,76.8mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(50.01g,200mmol)溶于80g N,N-二甲基乙酰胺中，加热至60℃，待温度稳定后，向体系中滴加肼基甲酸叔丁酯的N,N-二甲基乙酰胺溶液(12.18g肼基甲酸叔丁酯溶于40g N,N-二甲基乙酰胺)，6小时滴加完成，继续反应14.5小时后，LCMS中控反应完全。向体系中加入150mL水淬灭，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相后，用100mL水洗涤，真空浓缩得粗品。将所得的粗品加入80mL甲醇溶解，向体系中缓慢加入200mL水，析出大量固体，过滤，真空干燥得化合物A8(23.62g,82％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H]+：375.0。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(s,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(d,J＝1.3Hz,1H),7.34–7.29(m,3H),7.29–7.24(m,2H),6.36(d,J＝7.8Hz,1H),5.19(s,2H),3.74(s,3H),1.43(s,9H).
实施例3：制备化合物A3
化合物A3的制备方法及核磁数据均参考TW201802097。
实施例4：制备化合物A4
将化合物A8(0.40g，1.07mmol)和化合物A3(0.60g，2.27mmol)溶于4mL冰醋酸中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.24g,1.28mmol)于室温下反应，18小时后LCMS中控反应完全。将反应液倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相后，真空浓缩。将所得的粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A4(0.55g,98％)，为棕色固体。LCMS[M+H]+：521.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.39–7.28(m,4H),7.28–7.15(m,4H),7.14–6.97(m,3H),6.38(d,J＝7.7Hz,1H),5.58(s,1H),5.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.97(d,J＝11.0Hz,1H),4.86(d,J＝11.1Hz,1H),3.97(d,J＝14.4Hz,1H),3.67(s,3H).
实施例5：制备化合物A12
将化合物A4(3.00g,5.77mmol)溶于30mL乙醇中，加入5.8mL 2N的氢氧化钠溶液，于室温下反应16小时，LCMS中控反应完全。用1N的盐酸调节PH至3，将悬浊液过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤，烘干，得化合物A12(2.55g,87％)，为灰色固体。LCMS[M+H]+:507.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.45–7.24(m,7H),7.24–7.16(m,1H),7.15–7.01(m,3H),6.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.60(s,1H),5.40(d,J＝14.5Hz,1H),4.95(d,J＝10.9Hz,1H),4.91(d,J＝10.9Hz,1H),3.90(d,J＝14.5Hz,1H).
实施例6：制备化合物A12
除了所用的溶剂、反应时间与实施例5不同外，其余条件和操作均与实施例5相同，其中，溶剂为四氢呋喃，反应时间为19h。化合物A12的收率为83％。
实施例7：制备化合物A12
除了反应时间与实施例5不同外，其余条件和操作均与实施例5相同，其中，反应时间为18h。化合物A12的收率为100％。
实施例8：制备化合物A14
化合物A13(100.00g,523mmol)溶于500mLN,N-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下，分批加入叔丁醇钠(74.90g,779mmol)，加完后升温至40℃，向反应体系中滴加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(150.80g,892mmol)，2小时后,LCMS中控反应完全。将体系冷却至0℃，加入10g冰醋酸中和，用300mL饱和食盐水稀释，乙酸乙酯(1000mL×2)萃取，合并有机相后用500mL蒸馏水洗涤，真空浓缩得粗品。粗品用120mL甲醇溶解，缓慢滴加300mL水至大量固体析出，过滤，烘干，得化合物A14(96.90g,66％)，为黄色固体。LCMS[M-OCH3]+:247.7。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.70(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),4.42(t,J＝5.2Hz,1H),3.88(t,J＝5.7Hz,2H),3.74(t,J＝5.8Hz,2H),3.51(d,J＝5.2Hz,2H),3.32(s,6H).
实施例9：制备化合物A15
将化合物A14(228.4g,818mmol)溶于230mL乙醇和230mL水的混合溶剂中，升温至60℃，滴加85％水合肼(103g,1749mmol)，1小时后TLC监测反应完全。将反应液直接真空浓缩，得到的残余物加入17％氢氧化钾溶液调节PH为10，用二氯甲烷(120mL×4)萃取，合并有机相后真空浓缩，得化合物A15(103.4g,85％)，为棕色液体。LCMS[M+H]+:149.8。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.38(t,J＝5.2Hz,1H),3.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(d,J＝5.2Hz,2H),3.26(s,6H),2.73(t,J＝5.2Hz,2H),1.70(s,2H).
实施例10：制备化合物A16
将化合物A12(2.50g,4.94mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.14g,5.93mmol)和1-羟基苯并三唑(0.80g,5.93mmol)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入化合物A15(0.88g,5.93mmol)，于室温下反应4.5小时，LCMS中控反应完全。向体系中加入50mL水淬灭，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相后用50mL水洗涤一次，真空浓缩得粗品。将所得的粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A16(2.77g,88％)，为棕色固体。LCMS[M+H]+:638.5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(t,J＝5.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.40–7.32(m,5H),7.18–7.07(m,2H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.97–6.86(m,2H),6.84–6.72(m,2H),6.01(d,J＝7.7Hz,1H),5.58(dd,J＝14.3,2.4Hz,1H),5.37(d,J＝11.1Hz,1H),5.27(d,J＝11.1Hz,1H),4.84–4.76(m,1H),4.42(t,J＝5.1Hz,1H),3.94(d,J＝14.2Hz,1H),3.66–3.47(m,4H),3.46(d,J＝5.1Hz,2H),3.33(s,3H),3.33(s,3H).
实施例11：制备化合物A16
除了反应时间与实施例10不同外，其余条件和操作均与实施例10相同，其中，反应时间为6小时。化合物A16的收率为30％。
实施例12：制备化合物A16
除了所用的溶剂、反应时间与实施例10不同外，其余条件和操作均与实施例10相同，其中，溶剂为四氢呋喃，反应时间为16小时。化合物A16的收率为30％。
实施例13：制备化合物A16
氮气保护下，将化合物A12(2.50g,4.94mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.14g,5.93mmol)和1-羟基苯并三唑(0.80g,5.93mmol)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.76g,5.93mmol)和化合物A15(0.88g,5.93mmol)，于室温下反应40小时，LCMS中控反应完全。向体系中加入50mL水淬灭，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相后用50mL水洗涤一次，真空浓缩得粗品。将所得的粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A16(1.54g,49％)。
实施例14：制备化合物A16
氮气保护下，将化合物A12(2.50g,4.94mmol)溶于25mL DCM中，滴入氯化亚砜(0.59g,1.1mmol)，加热回流5小时至原料完全反应完全，冷至室温，加入化合物A15(0.88g,5.93mmol)，三乙胺(1.98g,9.88mmol)于室温下反应4小时，LCMS中控反应完全。向体系中加入50mL水淬灭，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相后用50mL水洗涤一次，真空浓缩得粗品。将所得的粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A16(1.77g,54％)。
实施例15：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL乙腈和3.7mL甲酸的混合溶剂中，加热至60℃，反应40小时，LCMS中控反应完全。将反应液倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相后，真空浓缩。将所得的化合物A17与A17’的混合物粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A17与A17’的混合物(0.58g,52％)，为棕色固体。LCMS[M+H]+:573.9。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.58(m,2H),7.38–7.29(m,3H),7.12–7.03(m,3H),7.02–6.94(m,2H),6.68(ddd,J＝8.4,6.3,2.3Hz,1H),6.39(d,J＝7.7Hz,1H),5.79(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(d,J＝140.8Hz,1H),5.45(d,J＝10.9Hz,1H),5.26–5.17(m,2H),4.66(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),4.45(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),4.03(d,J＝13.8Hz,1H),3.87(dd,J＝10.9,3.0Hz,1H),3.72(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),3.39–3.26(m,2H),2.88(ddd,J＝13.7,12.0,3.5Hz,1H).
通过与TW201802097A中相关化合物的核磁数据进行比较，来确定本实施例化合物A17与A17’的构型。
本实施例通过高效液相色谱(HPLC)分析反应混合物，色谱条件如下：
色谱柱：Daicel Chiralpak AD-H(4.6mm×250mm,5μm),HPLC-250-034；流动相A：正己烷；流动相B：乙醇；流动相A：流动相B＝60:40，v/v；运行时间：20min；柱温：30℃；检测波长：254nm；流速：1.0mL/min。
图1为化合物A17与A17’的混合物的HPLC图。其中峰1为化合物A17，保留时间为10.125min，峰2为化合物A17’，保留时间为15.380min。通过峰1和峰2的峰面积确定化合物A17与A17’的比例，两者的比例为1:1。
实施例16：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL乙腈和1.2mL甲酸的混合溶剂中，加热至60℃，反应40小时，LCMS中控反应完全。将反应液倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相后，真空浓缩。将所得的化合物A17与A17’的混合物粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A17与A17’的混合物(0.74g,66％)，为棕色固体。
实施例17：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于6.2mL乙腈和1.2mL甲酸的混合溶剂中，加热至60℃，反应41小时，LCMS中控反应完全。将反应液倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相后，真空浓缩。将所得的化合物A17与A17’的混合物粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A17与A17’的混合物(0.41g,37％)，为棕色固体。
实施例18：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL乙腈和3.7mL甲酸的混合溶剂中，加热至60℃，反应31小时，LCMS中控反应完全。将反应液倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相后，真空浓缩。将所得的化合物A17与A17’的混合物粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A17与A17’的混合物(0.79g,71％)，为棕色固体。
实施例19：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL四氢呋喃和3.7mL甲酸的混合溶剂中，加热至60℃，反应5天，LCMS中控反应完全。将反应液倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相后，真空浓缩。将所得的化合物A17与A17’的混合物粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A17与A17’的混合物(0.13g,12％)，为棕色固体。
实施例20：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL乙酸和3.7mL甲酸的混合溶剂中，加热至60℃，反应42小时，LCMS中控反应完全。将反应液倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相后，真空浓缩。将所得的化合物A17与A17’的混合物粗品用柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)分离，得化合物A17与A17’的混合物(0.57g,53％)，为棕色固体。
实施例21：制备化合物A17
采用高效液相色谱(HPLC)对分离得到的A17与A17’的混合物进行制备拆分，所述的拆分操作参考本领域常规的拆分操作，具体的色谱条件同实施例15。分离得到的化合物A17的收率为42％，化合物A17’的收率为39％。
实施例22：制备Xofluza
化合物Xofluza的制备方法及核磁数据均参考WO2016175224。
对比实施例1：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL乙腈、12.3mL水和3.7mL甲磺酸的混合溶剂中，加热至60℃，反应43小时，LCMS监测显示仅有极少量产物生成。
对比实施例2：制备化合物A17和A17’的混合物
在0℃时，将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL二氯甲烷和3.7mL三氟化硼乙醚的混合溶剂中，升至室温，反应18小时，LCMS监测显示反应未发生。
对比实施例3：制备化合物A17和A17’的混合物
将对甲苯磺酸一水合物溶于12.3mL二氯甲烷中，再加入化合物A16(1.23g,1.93mmol)，室温反应15小时，LCMS监测显示反应未发生。
对比实施例4：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL四氢呋喃和3.7mL盐酸的混合溶剂中，室温反应45小时，LCMS监测显示反应未发生。
对比实施例5：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)与3.7mL三氟乙酸混合，加热至60℃，反应24小时，LCMS监测显示反应未发生。
对比实施例6：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)与3.7mL甲酸混合，加热至50℃，反应15分钟，LCMS监测显示反应未发生。
对比实施例7：制备化合物A17和A17’的混合物
将氯化亚锡(1.5g)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入化合物A16(1.23g,1.93mmol)，室温反应22小时，LCMS监测显示反应未发生。
对比实施例8：制备化合物A17和A17’的混合物
将化合物A16(1.23g,1.93mmol)溶于12.3mL乙腈和甲酸(19.3mmol)的混合溶剂中，升温至60℃，反应23小时，LCMS监测显示反应未发生。
Claims (15)
1.一种化合物A的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在甲酸的作用下，将如式A16所示化合物进行如下所示的成环反应，即可；所述的化合物A为如式A17所示化合物、如式A17’所示化合物、或者、如式A17和如式A17’所示化合物的混合物；
其中，R2和R3独立地为C1-C4的烷基；
所述的如式A16所示化合物与所述的甲酸的摩尔体积比为0.3-1.7mol/L；
所述的有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂和酸类溶剂中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的化合物A的制备方法，其特征在于，R2和R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，所述的甲酸与所述的有机溶剂的体积比为1:2-1:15；
和/或，所述的如式A16所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.5mol/L；
和/或，所述的反应的温度为50-70℃；
和/或，所述的反应的时间为31小时至5天。
3.如权利要求2所述的化合物A的制备方法，其特征在于，R2和R3独立地为甲基；
和/或，当所述的有机溶剂为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，当所述的有机溶剂为酸类溶剂时，所述的酸类溶剂为C2-C4的直链饱和一元脂肪酸；
和/或，所述的如式A16所示化合物与所述的甲酸的摩尔体积比为0.4-0.6mol/L；
和/或，所述的甲酸与所述的有机溶剂的体积比为1:3-1:11；
和/或，所述的如式A16所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L；
和/或，所述的反应的时间为31-42小时；
和/或，所述的成环反应包括以下步骤：将如式A16所示化合物加入到甲酸和有机溶剂的混合溶剂中，在50-70℃的条件下，进行所述的成环反应。
4.如权利要求3所述的化合物A的制备方法，其特征在于，当所述的有机溶剂为酸类溶剂时，所述的酸类溶剂为乙酸；
和/或，所述的甲酸与所述的有机溶剂的体积比为1:2-1:4。
5.如权利要求1所述的化合物A的制备方法，其特征在于，所述的化合物A的制备方法中，所述的如式A16所示化合物的制备方法为方法一或方法二：
方法一包括以下步骤：有机溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式A12所示化合物与如式A15所示化合物进行如下所示的酰胺化反应，即可；
方法二包括以下步骤：有机溶剂中，将如式A12所示化合物与二甲亚砜反应制得相应的酰氯，再在碱的存在下，将酰氯与如式A15所示化合物进行酰胺化反应，即可；
其中，R2和R3如权利要求1～4中任一项所述。
6.如权利要求5所述的化合物A的制备方法，其特征在于，方法一中，所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或酰胺类溶剂；
和/或，方法一中，所述的缩合剂为碳二亚胺型缩合剂和/或脲正离子型缩合剂；
和/或，方法一中，所述的缩合剂与所述的如式A12所示化合物的摩尔比为1.0:1-2.5:1；
和/或，方法一中，所述的如式A12所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.3mol/L；
和/或，方法一中，所述的如式A15所述化合物与如式A12所示化合物的摩尔比为1:1-3:1；
和/或，方法一中，所述的反应的温度为20-30℃；
和/或，方法一中，所述的反应的时间为4-40小时。
7.如权利要求6所述的化合物A的制备方法，其特征在于，方法一中，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，方法一中，当所述的有机溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，方法一中，所述的缩合剂为碳二亚胺型缩合剂和脲正离子型缩合剂；
和/或，方法一中，当所述的缩合剂包含碳二亚胺型缩合剂时，所述的碳二亚胺型缩合剂为二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或多种；
和/或，方法一中，当所述的缩合剂包含脲正离子型缩合剂时，所述的脲正离子型缩合剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑和1-羟基苯并三氮唑中的一种或多种；
和/或，方法一中，当所述的缩合剂为碳二亚胺型缩合剂和脲正离子型缩合剂时，所述的碳二亚胺型缩合剂和脲正离子型缩合剂的摩尔比为1:0.1-1：1.5；
和/或，方法一中，所述的缩合剂与所述的如式A12所示化合物的摩尔比为2.0:1-2.5:1；
和/或，所述的酰胺化反应在碱的作用下进行，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
和/或，所述的酰胺化反应在碱的作用下进行，所述的碱与所述的如式A12所示化合物的摩尔比为1:1-4:1。
8.如权利要求7所述的化合物A的制备方法，其特征在于，方法一中，当所述的缩合剂包含碳二亚胺型缩合剂时，所述的碳二亚胺型缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
和/或，方法一中，当所述的缩合剂包含脲正离子型缩合剂时，所述的脲正离子型缩合剂为1-羟基苯并三氮唑；
和/或，方法一中，当所述的缩合剂为碳二亚胺型缩合剂和脲正离子型缩合剂时，所述的碳二亚胺型缩合剂和脲正离子型缩合剂的摩尔比为1:0.5-1:1.2；
和/或，所述的酰胺化反应在碱的作用下进行，所述的碱为N，N-二异丙基乙胺；
和/或，所述的酰胺化反应在碱的作用下进行，所述的碱与所述的如式A12所示化合物的摩尔比为1.2:1-1.5:1。
9.如权利要求5所述的化合物A的制备方法，其特征在于，所述的化合物A的制备方法中，所述的如式A12所示化合物的制备方法包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式A4所示化合物进行如下所示的水解反应，即可；
其中，R1为C1-C4的烷基。
10.如权利要求9所述的化合物A的制备方法，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，所述的碱为碱金属氢氧化物；
和/或，所述的溶剂为水和有机溶剂，所述的有机溶剂为乙醇和/或四氢呋喃；
和/或，所述的如式A4所示化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.3mol/L；
和/或，所述的碱与所述的如式A4所示化合物的摩尔比为1:1-3:1；
和/或，所述的反应的温度为20-30℃；
和/或，所述的反应的时间为16-19小时。
11.如权利要求10所述的化合物A的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
12.如权利要求9-11中任一项所述的化合物A的制备方法，其特征在于，所述的化合物A的制备方法中，所述的如式A4所示化合物的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在酸的作用下，将如式A8所示化合物和如式A3所示化合物进行如下所示的取代反应，即可；
其中，R1如权利要求9-11中任一项所述。
13.一种如式I所示化合物，其结构如下：
其中，R4为-OR5或
R5、R6和R7独立地为H或者C1-C4烷基。
14.如权利要求13所述的如式I所示化合物，其特征在于，C1-C3亚烷基为
和/或，C1-C3次烷基为
和/或，当R5为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R6为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R7为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
15.如权利要求14所述的如式I所示化合物，其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一结构：
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