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TWI711621B - 經取代之多環性吡啶酮衍生物及含有其前體之醫藥組合物 - Google Patents

經取代之多環性吡啶酮衍生物及含有其前體之醫藥組合物 Download PDF

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TWI711621B
TWI711621B TW108115903A TW108115903A TWI711621B TW I711621 B TWI711621 B TW I711621B TW 108115903 A TW108115903 A TW 108115903A TW 108115903 A TW108115903 A TW 108115903A TW I711621 B TWI711621 B TW I711621B
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substituent group
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河井真
富田健嗣
秋山俊行
岡野梓
宮川雅好
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日商塩野義製藥股份有限公司
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Application filed by 日商塩野義製藥股份有限公司 filed Critical 日商塩野義製藥股份有限公司
Publication of TW201932113A publication Critical patent/TW201932113A/zh
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Abstract

本發明提供一種含有具有抗病毒作用之以下化合物之醫藥組合物。
Figure 108115903-A0101-11-0001-1
P為氫原子或形成前體之基； A1 為CR1A R1B 、S或O； A2 為CR2A R2B 、S或O； A3 為CR3A R3B 、S或O； A4 分別獨立為CR4A R4B 、S或O； 此處，由A1 、A2 、A3 、A4 、與A1 鄰接之氮原子、及與A4 鄰接之碳原子所構成之環之成環原子之雜原子之數為1個或2個； R1A 及R1B 分別獨立為氫、鹵素、或烷基等； R2A 及R2B 分別獨立為氫、鹵素、或烷基等； R3A 及R3B 分別獨立為氫、鹵素、或烷基等； R4A 及R4B 分別獨立為氫、鹵素、或烷基等； R3A 及R3B 可一起形成非芳香族碳環或非芳香族雜環； R1 為氟原子； m為1～2之整數； n為1～2之整數)

Description

經取代之多環性吡啶酮衍生物及含有其前體之醫藥組合物
本發明係關於一種表現出帽依賴性核酸內切酶(Cap-dependent endonuclease)抑制活性之經取代之多環性吡啶酮衍生物、其前體、及含有其等之醫藥組合物。
流行性感冒係原因在於流行性感冒病毒之感染之急性呼吸器傳染病。在日本每年冬季有數百萬人之流行性感冒患者之報告，且流行性感冒伴隨著較高之發病率與死亡率。對於嬰幼兒、老年人等高危人群而言，流行性感冒係尤其重要之疾病，且於老年人中肺炎之併發率較高，因流行性感冒而導致死亡之大部分人為老年人。 作為抗流行性感冒藥，公知有抑制病毒之脫核過程之鹽酸金剛烷胺(Symmetrel；商品名：金剛烷胺(Amantadine))或鹽酸金剛乙胺(Flumadine；商品名：金剛乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自細胞出芽、釋出之神經胺糖酸苷酶抑制劑即奧司他韋(Oseltamivir；商品名：達菲(Tamiflu))或紮那米韋(Zanamivir；商品名：瑞樂砂(Relenza))。然而，有耐藥性菌株之出現或副作用之問題，又有病原性或致死性較高之新型流行性感冒病毒世界性大流行等之顧慮，因此期望開發出新穎機制之抗流行性感冒藥。 關於作為源自流行性感冒病毒之酶之帽依賴性核酸內切酶，由於其係病毒增殖所必須者，且具有宿主所不具有之病毒特異性酶活性，故而認為該帽依賴性核酸內切酶適合抗流行性感冒藥之目標物。流行性感冒病毒之帽依賴性核酸內切酶係生成以宿主mRNA前驅物為受質且包含帽結構之9～13個鹼基(帽結構之鹼基並不包含於上述鹼基數量中)之片段之核酸內切酶活性。該片段係作為病毒RNA聚合酶之引子發揮功能，用於編碼病毒蛋白質之mRNA之合成。即，認為抑制帽依賴性核酸內切酶之物質藉由抑制病毒mRNA之合成而抑制病毒蛋白質之合成，結果抑制病毒增殖。 作為抑制帽依賴性核酸內切酶之化合物，報告有Flutimide(專利文獻1以及非專利文獻1及2)、4-取代2,4-二側氧丁酸(專利文獻2以及非專利文獻3及4)及近年來專利文獻3～12所記載之化合物等，但尚未於臨床上用作抗流行性感冒藥。專利文獻9及12記載有具有與本發明所使用之化合物類似之結構之化合物，但並未記載本發明所使用之化合物。又，專利文獻13～15中記載有具有與本發明所使用之化合物類似之結構之化合物作為具有HIV整合酶抑制活性之化合物，但並無關於帽依賴性核酸內切酶之記載。再者，於專利文獻16及17中記載有已由申請人提出申請之具有與具有帽依賴性核酸內切酶抑制活性之本發明所使用之化合物類似之結構的化合物及其前體，但並未記載本發明所使用之化合物。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]GB第2280435號說明書 [專利文獻2]US第5475109號說明書 [專利文獻3]US第20130090300號說明書 [專利文獻4]國際公開第2013/057251號說明書 [專利文獻5]國際公開第2013/174930號說明書 [專利文獻6]國際公開第2014/023691號說明書 [專利文獻7]國際公開第2014/043252號說明書 [專利文獻8]國際公開第2014/074926號說明書 [專利文獻9]國際公開第2014/108406號說明書 [專利文獻10]國際公開第2014/108407號說明書 [專利文獻11]國際公開第2014/108408號說明書 [專利文獻12]國際公開第2015/038655號說明書 [專利文獻13]國際公開第2005/016927號說明書 [專利文獻14]國際公開第2006/066414號說明書 [專利文獻15]國際公開第2007/049675號說明書 [專利文獻16]國際公開第2010/147068號說明書 [專利文獻17]國際公開第2012/039414號說明書 [非專利文獻] [非專利文獻1]Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2005 [非專利文獻2]Tetrahedron Lett 1995, 36 (12), 2009 [非專利文獻3]Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec. 1994, p. 2827 - 2837 [非專利文獻4]Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996, p. 1304 - 1307
[發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種醫藥組合物，其含有具有抗病毒作用、尤其是流行性感冒病毒之增殖抑制活性之化合物。本發明之另一目的在於提供一種醫藥組合物，其含有藉由將用於向生物體投予(例如，經口投予)之化合物進行前體化，而於投予後被高效率地吸收至體內從而表現出較高之藥理效果之化合物。本發明進而提供一種縮短流行性感冒患病時間之醫藥組合物。 [解決問題之技術手段] 本發明提供以下所示之發明。 (1)一種醫藥組合物，其含有以下之式(I)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化1]
Figure 02_image005
(式中，P為氫原子或形成前體之基； A1 為CR1A R1B 、S或O； A2 為CR2A R2B 、S或O； A3 為CR3A R3B 、S或O； A4 分別獨立為CR4A R4B 、S或O； 此處，由A1 、A2 、A3 、A4 、與A1 鄰接之氮原子、及與A4 鄰接之碳原子所構成之環之成環原子之雜原子之數為1個或2個； R1A 及R1B 分別獨立為氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、或苯基； R2A 及R2B 分別獨立為氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、或苯基； R3A 及R3B 分別獨立為氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、或苯基； R4A 及R4B 分別獨立為氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、或苯基； R3A 及R3B 可與鄰接之碳原子一起形成碳環或雜環； R1 為氟原子； m為1～2之整數； n為1～2之整數) (2)如上述(1)記載之醫藥組合物，其含有 [化2]
Figure 02_image007
(式中，各符號係與上述(1)含義相同) 所表示之基為 [化3]
Figure 02_image009
(式中，R2 、R3 、R4 及R5 分別獨立為氫原子或氟原子，R2 、R3 、R4 及R5 之氟原子之數為1或2) 之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (3)如上述(1)記載之醫藥組合物，其含有 [化4]
Figure 02_image011
(式中，各符號係與上述(1)含義相同) 所表示之基為 [化5]
Figure 02_image013
之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (4)如上述(1)至(3)中任一項記載之醫藥組合物，其含有 [化6]
Figure 02_image015
(式中，各符號係與上述(1)含義相同) 所表示之基為 [化7]
Figure 02_image017
(式中，各符號係與上述(1)含義相同) 之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (5)如上述(1)記載之醫藥組合物，其含有以下之任一式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化8]
Figure 02_image019
[化9]
Figure 02_image021
(式中之符號係與上述(1)含義相同) (6)如上述(1)記載之醫藥組合物，其含有以下之式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化10]
Figure 02_image023
(式中之符號係與上述(1)含義相同) (7)如上述(1)記載之醫藥組合物，其含有以下之式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化11]
Figure 02_image025
(式中之符號係與上述(1)含義相同) (8)如上述(1)記載之醫藥組合物，其含有以下之式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化12]
Figure 02_image027
(式中之符號係與上述(1)含義相同) (9)如上述(1)記載之醫藥組合物，其含有以下之式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化13]
Figure 02_image029
(式中之符號係與上述(1)含義相同) (10)如上述(1)記載之醫藥組合物，其含有以下之式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化14]
Figure 02_image031
(式中之各符號係與上述(1)含義相同) (11)一種醫藥組合物，其含有以下之式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化15]
Figure 02_image033
(式中之各符號係與上述(1)含義相同) (12)如上述(1)至(11)中任一項記載之醫藥組合物，其含有形成前體之基為選自以下之式a)～ac)之基： a) -C(=O)-PR0 、 b) -C(=O)-PR1 、 c) -C(=O)-L-PR1 、 d) -C(=O)-L-O-PR1 、 e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1 、 f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1 、 g) -C(=O)-O-PR2 、 h) -C(=O)-N(-K)(PR2 )、 i) -C(=O)-O-L-O-PR2 、 j) -C(PR3 )2 -O-PR4 、 k) -C(PR3 )2 -O-L-O-PR4 、 l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 、 m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 、 n) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-PR4 、 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 、 p) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-N(PR4 )2 、 q) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR4 、 r) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR4 )2 、 s) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR4 、 t) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR4 、 u) -C(PR3 )2 -O-P(=O)(-PR5 )2 、 v) -C(PR3 )2 -PR6 、 w) -C(=N+ (PR7 )2 )(-N(PR7 )2 )、 x) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -C(=O)-O-PR2 、 y)-C(PR3 )2 -N(-K)-C(=O)-O-PR2 、 z) -P(=O)(-PR8 )(-PR9 )、 aa) -S(=O)2 -PR10 、 ab) -PR11 、及 ac) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -O-PR2 (式中，L為直鏈或支鏈狀之伸烷基、或者直鏈或支鏈狀之伸烯基， K為氫原子、或可經取代基群A取代之烷基， PR0 為可經取代基群A取代之烷基、或可經取代基群A取代之烯基， PR1 為可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之烷基胺基、或可經取代基群A取代之烷基硫基， PR2 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、可經取代基群A取代之雜環烷基、或三烷基矽烷基， PR3 分別獨立為氫原子、烷基， PR4 分別獨立為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環烷基、可經取代基群A取代之雜環烷基、或三烷基矽烷基， PR5 分別獨立為羥基或OBn， PR6 為可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR7 分別獨立為可經取代基群A取代之烷基， PR8 為可經取代基群A取代之烷氧基， PR9 為可經取代基群A取代之烷氧基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環氧基、可經取代基群A取代之雜環氧基、可經取代基群A取代之碳環胺基、或可經取代基群A取代之雜環胺基， PR8 及PR9 可與鄰接之磷原子一起形成可經取代基群A取代之雜環， PR10 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、或可經取代基群A取代之雜環烷基，並且 PR11 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之烯基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基； 取代基群A：側氧基、烷基、羥基烷基、胺基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、碳環烷基、烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、烷基羰基胺基、烷基羰基胺基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基胺基羰氧基、烷基胺基烷基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、三烷基矽烷基、及二氧磷基) 之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (13)如上述(12)記載之醫藥組合物，其含有形成前體之基為選自以下之式之基： a) -C(=O)-PR0 、 b) -C(=O)-PR1 、 g) -C(=O)-O-PR2 、 h) -C(=O)-N(-K)(PR2 )、 i) -C(=O)-O-L-O-PR2 、 l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 、 m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 、 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 、 v) -C(PR3 )2 -PR6 、 x) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -C(=O)-O-PR2 、 y) -C(PR3 )2 -N(-K)-C(=O)-O-PR2 、及 z) -P(=O)(-PR8 )(-PR9 ) (式中，L為直鏈或支鏈狀之伸烷基， K為氫原子、或可經取代基群A取代之烷基， PR0 為可經取代基群A取代之烷基， PR1 為可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR2 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、或可經取代基群A取代之雜環烷基， PR3 分別獨立為氫原子、或烷基， PR4 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR6 為可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基， PR8 為可經取代基群A取代之烷氧基， PR9 為可經取代基群A取代之烷氧基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環氧基、可經取代基群A取代之雜環氧基、可經取代基群A取代之碳環胺基、或可經取代基群A取代之雜環胺基，並且 PR8 及PR9 可與鄰接之磷原子一起形成可經取代基群A取代之雜環； 取代基群A：側氧基、烷基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、烷基羰基、鹵素、羥基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、及三烷基矽烷基) 之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (13-1)如上述(12)記載之醫藥組合物，其含有形成前體之基為選自以下之式之基： a) -C(=O)-PR0 、 b) -C(=O)-PR1 、 g) -C(=O)-O-PR2 、 h) -C(=O)-N(-K)(PR2 )、 i) -C(=O)-O-L-O-PR2 、 l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 、 m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 、 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 、 x) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -C(=O)-O-PR2 、 y) -C(PR3 )2 -N(-K)-C(=O)-O-PR2 、及 z) -P(=O)(-PR8 )(-PR9 ) (式中，L為直鏈或支鏈狀之伸烷基， K為氫原子、或可經取代基群A取代之烷基， PR0 為可經取代基群A取代之烷基， PR1 為可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR2 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、或可經取代基群A取代之雜環烷基， PR3 分別獨立為氫原子、或烷基， PR4 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR6 為可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基， PR8 為可經取代基群A取代之烷氧基， PR9 為可經取代基群A取代之烷氧基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環氧基、可經取代基群A取代之雜環氧基、可經取代基群A取代之碳環胺基、或可經取代基群A取代之雜環胺基，並且 PR8 及PR9 可與鄰接之磷原子一起形成可經取代基群A取代之雜環； 取代基群A：側氧基、烷基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、烷基羰基、鹵素、羥基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、及三烷基矽烷基) 之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (14)如上述(12)記載之醫藥組合物，其含有形成前體之基為以下之式： m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 (式中， PR3 分別獨立為氫原子、或烷基，並且 PR4 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， 取代基群A：側氧基、烷基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、烷基羰基、鹵素、羥基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、及三烷基矽烷基) 之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (15)一種醫藥組合物，其含有以下之任一式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化16]
Figure 02_image035
(16)一種醫藥組合物，其含有以下之任一式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化17]
Figure 02_image037
(17)一種醫藥組合物，其含有以下之任一式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化18]
Figure 02_image039
(18)一種醫藥組合物，其含有以下之任一式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化19]
Figure 02_image041
(19)一種醫藥組合物，其含有以下之任一式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化20]
Figure 02_image043
(20)一種醫藥組合物，其含有以下之任一式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化21]
Figure 02_image045
(21)一種醫藥組合物，其含有以下之任一式所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽。 [化22]
Figure 02_image047
(22)如上述(1)至(21)中任一項記載之醫藥組合物，其係抗病毒劑。 (23)如上述(1)至(21)中任一項記載之醫藥組合物，其係帽依賴性核酸內切酶抑制劑。 (24)如上述(1)至(21)中任一項記載之醫藥組合物，其係用以縮短流行性感冒患病時間。 (24-1)一種縮短流行性感冒患病時間之方法，其特徵在於：投予如上述(1)至(21)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (24-2)一種縮短流行性感冒患病時間、治療及/或預防流行性感冒病毒傳染病之方法，其特徵在於：投予如上述(1)至(21)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (24-3)如上述(1)至(21)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以縮短流行性感冒患病時間。 (24-4)如上述(1)至(21)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以縮短流行性感冒患病時間、治療及/或預防流行性感冒病毒傳染病。 (25)如上述(1)至(21)中任一項記載之醫藥組合物，其係用以減少流行性感冒病毒。 (25-1)一種減少流行性感冒病毒之方法，其特徵在於：投予如上述(1)至(21)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (25-2)一種減少流行性感冒病毒、治療及/或預防流行性感冒病毒傳染病之方法，其特徵在於：投予如上述(1)至(21)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽。 (25-3)如上述(1)至(21)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以減少流行性感冒病毒。 (25-4)如上述(1)至(21)中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其係用以減少流行性感冒病毒、治療及/或預防流行性感冒病毒傳染病。 (26)一種化合物之結晶，該化合物係由以下之式表示。 [化23]
Figure 02_image049
(27)如上述(26)記載之結晶，其粉末X射線繞射中具有選自繞射角度（2θ）：8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°之2個以上之波峰。 (28)如上述(26)記載之結晶，其粉末X射線繞射中於繞射角度（2θ）：8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°具有波峰。 (29)如上述(26)記載之結晶，其由與圖3實質上一致之粉末X射線繞射光譜而賦予特徵。 (30)一種醫藥組合物，其含有如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶。 (31)如上述(30)記載之醫藥組合物，其係抗病毒劑。 (32)如上述(30)記載之醫藥組合物，其係帽依賴性核酸內切酶抑制劑。 (33)一種醫藥組合物，其係用以縮短流行性感冒患病時間，且含有如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶。 (33-1)一種縮短流行性感冒患病時間之方法，其特徵在於：投予如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶。 (33-2)一種縮短流行性感冒患病時間、治療及/或預防流行性感冒病毒傳染病之方法，其特徵在於：投予如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶。 (33-3)如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶，其係用以縮短流行性感冒患病時間。 (33-4)如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶，其係用以縮短流行性感冒患病時間、治療及/或預防流行性感冒病毒傳染病。 (34)一種醫藥組合物，其係用以減少流行性感冒病毒，且含有如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶。 (34-1)一種減少流行性感冒病毒之方法，其特徵在於：投予如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶。 (34-2)一種減少流行性感冒病毒、治療及/或預防流行性感冒病毒傳染病之方法，其特徵在於：投予如上述(26)至(29)中任一項記載之結晶。 (34-3)如上述(1)至(21)中任一項記載之結晶，其係用以減少流行性感冒病毒。 (35)如上述(1)至(21)及(30)至(34)中任一項記載之醫藥組合物，其係用於經口投予。 (36)如上述(35)記載之醫藥組合物，其係錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑、懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬劑、醑劑、芳香水劑、浸膏劑、煎劑或酊劑。 (37)如上述(35)記載之醫藥組合物，其係糖衣錠、膜衣錠、腸溶性包衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、咀嚼錠、口腔內崩解錠、乾糖漿劑、軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。 (38)如上述(1)至(21)及(30)至(34)中任一項記載之醫藥組合物，其係用於非經口投予。 (39)如上述(38)記載之醫藥組合物，其係用於經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳或陰道內投予。 (40)如上述(38)或(39)記載之醫藥組合物，其係注射劑、點滴劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗佈劑、含漱劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼附劑、敷劑、外用散劑或栓劑。 (41)如上述(1)至(21)及(30)至(34)中任一項記載之醫藥組合物，其係兒童用或老年人用。 (42)一種醫藥組合物，其包含如上述(1)至(21)及(30)至(34)中任一項記載之醫藥組合物與神經胺糖酸苷酶抑制劑、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、M2蛋白質抑制劑、PB2 Cap結合抑制劑、抗HA抗體、或免疫作用藥之組合。 (43)一種醫藥組合物，其含有如上述(1)至(21)及(30)至(34)中任一項記載之醫藥組合物，且係用於與神經胺糖酸苷酶抑制劑、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、M2蛋白質抑制劑、PB2 Cap結合抑制劑、抗HA抗體、或免疫作用藥之併用療法。 再者，於上述(13)中包含(13-1)。 本發明提供一種使用本發明所使用之化合物(母化合物及/或前體化合物)之流行性感冒病毒傳染病之治療法或預防法、以及其等所使用之醫藥組合物。母化合物係作為抗流行性感冒劑、或該前體化合物之中間物有用。 [發明之效果] 本發明所使用之化合物(母化合物及/或前體)具有對於帽依賴性核酸內切酶之抑制活性。更佳之化合物係前體，由於在投予後於體內成為具有對帽依賴性核酸內切酶之抑制活性之母化合物，故而作為流行性感冒病毒傳染病之治療劑及/或預防劑有用。
以下對本說明書中所使用之各用語之含義進行說明。各用語只要沒有特別事先說明，則無論是於單獨使用之情形時，還是與其他用語組合使用之情形時，均以相同之含義使用。 「由…所構成」之一用語意指僅具有構成要素。 「包含」這一用語意指不限定於構成要素，不排除未記載之要素。 所謂「可經取代基群A取代」，意指可於任意位置經選自取代基群A中之1個或2個以上之相同或不同之取代基取代。 本說明書中之所謂「前體」，係指以下之反應式： [化24]
Figure 02_image051
(式中，各符號係與上述含義相同) 中之式(II)所表示之化合物或其製藥上所容許之鹽，且意指於生物體內之生理條件下利用由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸內細菌等所引起之分解反應而轉換為式(III)所表示之化合物，藉此表現出帽依賴性核酸內切酶(CEN)抑制活性、及/或CPE抑制效果的化合物。 該前體更佳為意指生物體內投予時之生物利用率及/或AUC(Area Under Curve，血中濃度曲線下面積)較式(III)所表示之化合物得到提高之化合物。 因此，該前體在投予(例如經口投予)至生物體後利用胃及/或腸等被高效率地吸收至體內，其後轉換為式(III)所表示之化合物，因此較佳為表現出較式(III)所表示之化合物高之流行性感冒治療/或預防效果。 「 [化25]
Figure 02_image053
(式中，各符號係與上述(1)含義相同) 所表示之基」之一態樣可列舉式： [化26]
Figure 02_image055
(式中，R2 、R3 、R4 及R5 分別獨立為氫原子或氟原子，R2 、R3 、R4 及R5 之氟原子之數為1或2)所表示之基。 作為另一態樣，可列舉式： [化27]
Figure 02_image057
所表示之基，較佳為式： [化28]
Figure 02_image059
所表示之基，尤佳為式： [化29]
Figure 02_image061
所表示之基。 本說明書中之所謂「形成前體之基」，係指以下之反應式： [化30]
Figure 02_image063
(式中，各符號係與上述含義相同) 之式(II)中之「PR 」基，且表示於生物體內之生理條件下利用由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸內細菌等所引起之分解反應而將-OPR 基之部分轉換為式(III)中之-OH基之基。 該「形成前體之基」更佳為意指藉由加成於式(III)所表示之化合物而使式(III)所表示之化合物之生物利用率及/或AUC(血中濃度曲線下面積)提高之基。 作為形成前體之基，例如可列舉：Prog. Med. 5：2157 – 2161 (1985)、及Supplied by The British Library - "The world's Knowledge"所記載之基。 式(I)或式(II)之「形成前體之基」只要為於生物體內將-OPR 基轉換為-OH基之基即可，較佳為包含例如選自以下之式a)～ac)之基。 a) -C(=O)-PR0 、 b) -C(=O)-PR1 、 c) -C(=O)-L-PR1 、 d) -C(=O)-L-O-PR1 、 e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1 、 f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1 、 g) -C(=O)-O-PR2 、 h) -C(=O)-N(-K)(PR2 )、 i) -C(=O)-O-L-O-PR2 、 j) -C(PR3 )2 -O-PR4 、 k) -C(PR3 )2 -O-L-O-PR4 、 l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 、 m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 、 n) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-PR4 、 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 、 p) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-N(PR4 )2 、 q) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR4 、 r) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR4 )2 、 s) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR4 、 t) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR4 、 u) -C(PR3 )2 -O-P(=O)(-PR5 )2 、 v) -C(PR3 )2 -PR6 、 w) -C(=N+ (PR7 )2 )(-N(PR7 )2 )、 x) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -C(=O)-O-PR2 、 y) -C(PR3 )2 -N(-K)-C(=O)-O-PR2 、 z) -P(=O)(-PR8 )(-PR9 )、 aa) -S(=O)2 -PR10 、 ab) -PR11 、及 ac) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -O-PR2 (式中，L為直鏈或支鏈狀之伸烷基、或者直鏈或支鏈狀之伸烯基， K為氫原子、或可經取代基群A取代之烷基， PR0 為可經取代基群A取代之烷基、或可經取代基群A取代之烯基， PR1 為可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之烷基胺基、或可經取代基群A取代之烷基硫基， PR2 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、可經取代基群A取代之雜環烷基、或三烷基矽烷基， PR3 分別獨立為氫原子、或烷基， PR4 分別獨立為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環烷基、可經取代基群A取代之雜環烷基、或三烷基矽烷基， PR5 分別獨立為羥基或OBn， PR6 為可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR7 分別獨立為可經取代基群A取代之烷基， PR8 為可經取代基群A取代之烷氧基， PR9 為可經取代基群A取代之烷氧基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環氧基、可經取代基群A取代之雜環氧基、可經取代基群A取代之碳環胺基、或可經取代基群A取代之雜環胺基， PR8 及PR9 可與鄰接之磷原子一起形成可經取代基群A取代之雜環、 PR10 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、或可經取代基群A取代之雜環烷基，並且 PR11 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之烯基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基； 取代基群A：側氧基、烷基、羥基烷基、胺基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、碳環烷基、烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、烷基羰基胺基、烷基羰基胺基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基胺基羰氧基、烷基胺基烷基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、三烷基矽烷基、及二氧磷基)。 本說明書中之所謂「前體化」，意指如以下之反應式： [化31]
Figure 02_image065
(式中，各符號係與上述含義相同) 所示般，將式(III)或其製藥上所容許之鹽之羥基轉換為-OPR 基。 本說明書中之所謂「母化合物」，意指合成上述「前體」前之成為原料之化合物、及/或於生物體內之生理條件下利用由酶或胃酸等引起之反應而自上述「前體」釋出之化合物，具體而言，意指上述之式(III)所表示之化合物、或其製藥上所容許之鹽或者該等之溶劑合物。 所謂「鹵素」，包含氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。尤佳為氟原子、及氯原子。 所謂「烷基」，包含碳數1～15、較佳為碳數1～10、更佳為碳數1～6、進而較佳為碳數1～4之直鏈或支鏈狀之烴基。例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。 作為「烷基」之較佳態樣，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。作為進而較佳之態樣，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。 所謂「烯基」，包含於任意之位置具有1個以上之雙鍵之碳數2～15、較佳為碳數2～10、更佳為碳數2～6、進而較佳為碳數2～4之直鏈或支鏈狀之烴基。例如可列舉：乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。 作為「烯基」之較佳態樣，可列舉：乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。 所謂「伸烷基」，包含碳數1～15、較佳為碳數1～10、更佳為碳數1～6、進而較佳為碳數1～4之直鏈或支鏈狀之2價烴基。例如可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、伸戊基、六亞甲基等。 所謂「伸烯基」，包含於任意之位置具有1個以上之雙鍵之碳數2～15、較佳為碳數2～10、更佳為碳數2～6、進而較佳為碳數2～4之直鏈或支鏈狀之2價烴基。例如可列舉：伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基等。 所謂「羥基烷基」，意指上述「烷基」之與碳原子鍵結之氫原子經1個以上之羥基取代之基。例如可列舉：羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、1,2-羥基乙基等。 作為「羥基烷基」之較佳態樣，可列舉：羥基甲基。 所謂「烷氧基」，意指上述「烷基」鍵結於氧原子而成之基。例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。 作為「烷氧基」之較佳態樣，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基。 所謂「鹵烷基」，包括一個以上之上述「鹵素」與上述「烷基」之鍵結於碳原子之氫原子進行取代而成之基。例如可列舉：單氟甲基、單氟乙基、單氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、單氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基等。 作為「鹵烷基」之一態樣，可列舉三氟甲基、三氯甲基。 所謂「烷基羰基」，意指上述「烷基」鍵結於羰基而成之基。例如可列舉：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、第三丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等。 作為「烷基羰基」之較佳態樣，可列舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基。 所謂「烷基胺基」，意指胺基之與氮原子鍵結之氫原子1個或2個經上述「烷基」取代之基。2個烷基可相同亦可不同。例如可列舉：甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N,N-二異丙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-異丙基-N-乙基胺基等。 作為「烷基胺基」之較佳態樣，可列舉：甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基。 所謂「烷基胺基烷基」，意指上述「烷基胺基」鍵結於上述「烷基」而成之基。 所謂「烷基胺基羰基」，意指上述「烷基胺基」鍵結於羰基而成之基。 所謂「烷基胺基羰氧基」，意指上述「烷基胺基羰基」鍵結於氧原子而成之基。 所謂「烷基羰基胺基」，意指胺基之與氮原子鍵結之氫原子1個經上述「烷基羰基」取代之基。例如可列舉：甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、第二丁基羰基胺基等。 作為「烷基羰基胺基」之較佳態樣，可列舉：甲基羰基胺基、乙基羰基胺基。 所謂「烷基羰氧基」，意指上述「烷基羰基」鍵結於氧原子而成之基。例如可列舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、異丙基羰氧基、第三丁基羰氧基、異丁基羰氧基、第二丁基羰氧基等。 作為「烷基羰氧基」之較佳態樣，可列舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基。 所謂「烷基羰基胺基烷基」，意指上述「烷基羰基胺基」鍵結於上述「烷基」而成之基。 所謂「烷氧基羰基」，意指上述「烷氧基」鍵結於羰基而成之基。例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、己氧基羰基等。 作為「烷氧基羰基」之較佳態樣，可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基。 所謂「烷氧基羰基烷基」，意指上述「烷氧基羰基」鍵結於上述「烷基」而成之基。 所謂「烷氧基羰氧基」，意指上述「烷氧基羰基」鍵結於氧原子而成之基。 所謂「烷基硫基」，意指硫基之與硫原子鍵結之氫原子經上述「烷基」取代之基。例如可列舉：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基等。 所謂「烷基磺醯基」，包含上述「烷基」鍵結於磺醯基而成之基。例如可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、第三丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基等。 作為「烷基磺醯基」之一態樣，可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基。 所謂「三烷基矽烷基」，意指上述「烷基」3個鍵結於矽原子而成之基。3個烷基可相同亦可不同。例如可列舉：三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等。 所謂「碳環式基」，意指碳數3～20、較佳為碳數3～16、更佳為碳數4～12之碳環式基，包含芳香族碳環式基及非芳香族碳環式基。 所謂「芳香族碳環式基」，包含單環或2環以上之環狀芳香族烴基。例如可列舉：苯基、萘基、蒽基、菲基等。 作為「芳香族碳環式基」之一態樣，可列舉：苯基、1-萘基、2-萘基。作為另一態樣，可列舉：苯基。 所謂「非芳香族碳環式基」，包含單環或2環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。2環以上之「非芳香族碳環式基」亦包含於單環或2環以上之非芳香族碳環式基上，上述「芳香族碳環式基」中之環縮合而成者。 進而，「非芳香族碳環式基」亦包含如下述般交聯之環式基、或形成螺環之環式基。 [化32]
Figure 02_image067
作為單環之非芳香族碳環式基，較佳為碳數3～16，更佳為碳數3～12，進而較佳為碳數3～8。例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。 作為2環以上之非芳香族碳環式基，例如可列舉：二氫茚基、茚基、苊基、四氫萘基、茀基等。 作為「碳環」，意指碳數3～20、較佳為碳數3～16、更佳為碳數4～12之碳環，包含芳香族碳環及非芳香族碳環。 所謂「芳香族碳環」，包含單環或2環以上之環狀芳香族烴。例如可列舉：苯環、萘環、蒽環、菲環等。 作為「芳香族碳環」之一態樣，可列舉：苯環、萘環。作為另一態樣，可列舉：苯環。 所謂「非芳香族碳環」，包含單環或2環以上之環狀飽和烴或環狀非芳香族不飽和烴。2環以上之「非芳香族碳環」亦包含於單環或2環以上之非芳香族碳環上，上述「芳香族碳環」中之環縮合而成者。 進而，「非芳香族碳環」亦包含如下述般交聯之環、或形成螺環之環。 [化33]
Figure 02_image069
作為單環之非芳香族碳環，較佳為碳數3～16，更佳為碳數3～12，進而較佳為碳數3～8。例如可列舉：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環己二烯等。 作為2環以上之非芳香族碳環，例如可列舉：茚滿、茚、乙烯合萘、四氫化萘、茀等。 作為「雜環式基」，包含於環內具有1個以上之任意地選自O、S及N中之相同或不同之雜原子的芳香族雜環式基及非芳香族雜環式基。 所謂「芳香族雜環式基」，包含於環內具有1個以上之任意地選自O、S及N中之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之芳香族環式基。 2環以上之「芳香族雜環式基」亦包含於單環或2環以上之芳香族雜環式基上，上述「芳香族碳環式基」中之環縮合而成者。 作為單環之芳香族雜環式基，較佳為5～8員，更佳為5員或6員。例如可列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、㗁唑基、㗁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。 作為2環之芳香族雜環式基，例如可列舉：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑噻唑基、吡嗪并嗒𠯤基、㗁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。 作為3環以上之芳香族雜環式基，例如可列舉：咔唑基、吖啶基、𠮿
Figure 108115903-A0304-12-01
基、啡噻嗪基、啡惡噻基、啡㗁𠯤基、二苯并呋喃基等。 所謂「非芳香族雜環式基」，包含於環內具有1個以上之任意地選自O、S及N中之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之環狀非芳香族環式基。 2環以上之「非芳香族雜環式基」亦包含於單環或2環以上之非芳香族雜環式基上，上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」、及/或「芳香族雜環式基」中之各環縮合而成者。 進而，「非芳香族雜環式基」亦包含如下述般交聯之基、或形成螺環之基。 [化34]
Figure 02_image071
作為單環之非芳香族雜環式基，較佳為3～8員，更佳為5員或6員。例如可列舉：二氧雜環己基、噻喃基、環氧乙烷基、氧雜環丁基、氧硫雜環戊基、氮雜環丁基、噻烷基、噻唑烷基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代N-嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫㗁𠯤基、六氫氮呯基、四氫二氮呯基、四氫嗒𠯤基、六氫嘧啶基、二氧雜環戊烷基、二㗁𠯤基、氮丙啶基、二氧戊環基、氧雜環庚基、四氫噻吩基、噻吩基、噻𠯤基等。 作為2環以上之非芳香族雜環式基，例如可列舉：吲哚啉基、異吲哚啉基、𠳭基、異𠳭基等。 作為「雜環」，包含於環內具有1個以上之任意地選自O、S及N中之相同或不同之雜原子的芳香族雜環及非芳香族雜環。 所謂「芳香族雜環」，包含於環內具有1個以上之任意地選自O、S及N中之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之芳香族環。 2環以上之「芳香族雜環」亦包含於單環或2環以上之芳香族雜環上，上述「芳香族碳環」中之環縮合而成者。 作為單環之芳香族雜環，較佳為5～8員，更佳為5員或6員。例如可列舉：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三唑、三𠯤、四唑、呋喃、噻吩、異㗁唑、㗁唑、㗁二唑、異噻唑、噻唑、噻二唑等。 作為2環之芳香族雜環，例如可列舉：吲哚啉、異吲哚啉、吲唑、吲哚嗪、喹啉、異喹啉、㖕啉、酞𠯤、喹唑啉、萘啶、喹惡啉、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并異㗁唑、苯并㗁唑、苯并㗁二唑、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑噻唑、吡嗪并嗒𠯤、㗁唑并吡啶、噻唑并吡啶等。 作為3環以上之芳香族雜環，例如可列舉：咔唑、吖啶、𠮿
Figure 108115903-A0304-12-01
、酚噻嗪、吩噻噁、啡㗁𠯤、二苯并呋喃等。 所謂「非芳香族雜環」，包含於環內具有1個以上之任意地選自氧原子、硫原子及氮原子中之相同或不同之雜原子的單環或2環以上之環狀非芳香族環。 2環以上之「非芳香族雜環」亦包含於單環或2環以上之非芳香族雜環上，上述「芳香族碳環」、「非芳香族碳環」、及/或「芳香族雜環」中之各環縮合而成者。 進而，「非芳香族雜環」亦包含如下述般交聯之環、或形成螺環之環。 [化35]
Figure 02_image073
作為單環之非芳香族雜環，較佳為3～8員，更佳為5員或6員。例如可列舉：二㗁烷、環硫乙烷基、環氧乙烷、氧雜環丁烷、氧硫雜環戊烷、吖丁啶、噻烷、四氫噻唑、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、哌𠯤、嗎啉、硫代嗎啉、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫呋喃、四氫吡喃、二氫噻唑啉、四氫噻唑啉、四氫異噻唑啉、二氫㗁𠯤、六氫氮呯、四氫二氮呯、四氫嗒𠯤、六氫嘧啶、二氧戊環、二㗁𠯤、氮丙啶、二氧雜環戊烷、氧雜環庚烷、硫雜環戊烷、噻嗪等。 作為2環以上之非芳香族雜環，例如可列舉：吲哚啉、異吲哚啉、𠳭唍、異𠳭唍等。 「碳環烷基」、「碳環氧基」、及「碳環胺基」之碳環部分亦與上述「碳環」相同。 「雜環烷基」、「雜環氧基」、及「雜環胺基」之雜環部分亦與上述「雜環」相同。 本發明所使用之化合物之特徵在於如下方面：藉由將鍵結有2個3環之縮合環之化合物進行光學分割而提高帽依賴性核酸內切酶抑制活性。 本發明所使用之化合物之其他特徵在於如下方面：藉由導入形成前體之基，而於投予(例如，經口投予)至生物體後被高效率地吸收至體內從而表現出較高之藥效。 本發明所使用之化合物之一個以上之氫、碳及/或其他原子可分別被氫、碳及/或其他原子之同位素取代。作為此種同位素之例，分別如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、123 I及36 Cl般包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。本發明所使用之化合物亦包含經此種同位素取代之化合物。該經同位素取代之化合物亦作為醫藥品有用，且包含本發明所使用之化合物之全部放射性標記物。又，用以製造該「放射性標記物」之「放射性標記化方法」亦包含於本發明中，該「放射性標記物」作為代謝藥物動力學研究、結合分析中之研究及/或診斷之工具有用。 本發明所使用之化合物之放射性標記物可利用該技術領域中周知之方法進行製備。例如，本發明所使用之化合物之氚標記化合物可藉由利用使用氚之觸媒脫鹵素反應，將氚導入至本發明所使用之特定化合物中而進行製備。該方法包含如下步驟：於適當之觸媒、例如Pd/C之存在下、鹼之存在下或非存在下，使本發明所使用之化合物適當經鹵素取代後之前驅物與氚氣進行反應。用以製備氚標記化合物之其他適當方法可參照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年)”。14 C-標記化合物可藉由使用具有14 C碳之原料而進行製備。 作為本發明所使用之化合物之製藥上所容許之鹽，例如可列舉：本發明所使用之化合物與鹼金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如，鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如，鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如，三甲胺、三乙胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽；或者與無機酸(例如，鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)、及有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)之鹽。尤其是可列舉與鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸之鹽等。該等鹽可藉由通常進行之方法而形成。 本發明所使用之化合物或其製藥上所容許之鹽有形成溶劑合物(例如，水合物等)及/或多晶型之情形，本發明亦包含上述各種之溶劑合物及多晶型。「溶劑合物」亦可對本發明所使用之化合物配位任意數量之溶劑分子(例如，水分子等)。藉由將本發明所使用之化合物或其製藥上所容許之鹽放置於大氣中，而有吸收水分而吸附水附著之情形、或者形成水合物之情形。又，藉由將本發明所使用之化合物或其製藥上所容許之鹽進行再結晶，而有形成多晶型之情形。 形成前體之基較佳為投予(例如，經口投予)至生物體後利用藥物代謝酶、水解酶、胃酸、及/或腸內細菌等之作用而轉換為OH基之基。 作為形成前體之基之更佳態樣，可列舉：選自以下之式a)～ac)之基。 a) -C(=O)-PR0 、 b) -C(=O)-PR1 、 c) -C(=O)-L-PR1 、 d) -C(=O)-L-O-PR1 、 e) -C(=O)-L-O-L-O-PR1 、 f) -C(=O)-L-O-C(=O)-PR1 、 g) -C(=O)-O-PR2 、 h) -C(=O)-N(-K)(PR2 )、 i) -C(=O)-O-L-O-PR2 、 j) -C(PR3 )2 -O-PR4 、 k) -C(PR3 )2 -O-L-O-PR4 、 l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 、 m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 、 n) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-PR4 、 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 、 p) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-N(PR4 )2 、 q) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-L-O-PR4 、 r) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-N(-K)-L-N(PR4 )2 、 s) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-L-O-PR4 、 t) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-PR4 、 u) -C(PR3 )2 -O-P(=O)(-PR5 )2 、 v) -C(PR3 )2 -PR6 、 w) -C(=N+ (PR7 )2 )(-N(PR7 )2 )、 x) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -C(=O)-O-PR2 、 y) -C(PR3 )2 -N(-K)-C(=O)-O-PR2 、 z) -P(=O)(-PR8 )(-PR9 )、 aa) -S(=O)2 -PR10 、 ab) -PR11 、及 ac) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -O-PR2 (式中，L為直鏈或支鏈狀之伸烷基、或者直鏈或支鏈狀之伸烯基， K為氫原子、或可經取代基群A取代之烷基， PR0 為可經取代基群A取代之烷基、或可經取代基群A取代之烯基， PR1 為可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之烷基胺基、或可經取代基群A取代之烷基硫基， PR2 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、可經取代基群A取代之雜環烷基、或三烷基矽烷基， PR3 分別獨立為氫原子、或烷基， PR4 分別獨立為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環烷基、可經取代基群A取代之雜環烷基、或三烷基矽烷基， PR5 分別獨立為羥基或苄氧基， PR6 為可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR7 分別獨立為可經取代基群A取代之烷基， PR8 為可經取代基群A取代之烷氧基， PR9 為可經取代基群A取代之烷氧基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環氧基、可經取代基群A取代之雜環氧基、可經取代基群A取代之碳環胺基、或可經取代基群A取代之雜環胺基， PR8 及PR9 可與鄰接之磷原子一起形成可經取代基群A取代之雜環， PR10 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、或可經取代基群A取代之雜環烷基，並且 PR11 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之烯基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基； 取代基群A：側氧基、烷基、羥基烷基、胺基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、碳環烷基、烷基羰基、鹵素、羥基、羧基、烷基羰基胺基、烷基羰基胺基烷基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰氧基、烷基胺基羰氧基、烷基胺基烷基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、三烷基矽烷基、及二氧磷基)。 作為形成前體之基之進而較佳之態樣，可列舉以下之基。 a) -C(=O)-PR0 、 b) -C(=O)-PR1 、 g) -C(=O)-O-PR2 、 h) -C(=O)-N(-K)(PR2 )、 i) -C(=O)-O-L-O-PR2 、 l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 、 m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 、 o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 、 v) -C(PR3 )2 -PR6 、 x) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -C(=O)-O-PR2 、 y) -C(PR3 )2 -N(-K)-C(=O)-O-PR2 、及 z) -P(=O)(-PR8 )(-PR9 ) (式中，L為直鏈或支鏈狀之伸烷基， K為氫原子、或可經取代基群A取代之烷基， PR0 為可經取代基群A取代之烷基， PR1 為可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR2 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、可經取代基群A取代之雜環式基、可經取代基群A取代之碳環烷基、或可經取代基群A取代之雜環烷基， PR3 分別獨立為氫原子、或烷基， PR4 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR6 為可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基， PR8 為可經取代基群A取代之烷氧基， PR9 為可經取代基群A取代之烷氧基、可經取代基群A取代之烷基胺基、可經取代基群A取代之碳環氧基、可經取代基群A取代之雜環氧基、可經取代基群A取代之碳環胺基、或可經取代基群A取代之雜環胺基，並且 PR8 及PR9 可與鄰接之磷原子一起形成可經取代基群A取代之雜環； 取代基群A：側氧基、烷基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、烷基羰基、鹵素、羥基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、及三烷基矽烷基)。 上述形成前體之基中，更佳為a) -C(=O)-PR0 、b) -C(=O)-PR1 、g) -C(=O)-O-PR2 、h) -C(=O)-N(-K)(PR2 )、i) -C(=O)-O-L-O-PR2 、l) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-PR4 、m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 、o) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-L-O-PR4 、x) -C(PR3 )2 -C(PR3 )2 -C(=O)-O-PR2 、y) -C(PR3 )2 -N(-K)-C(=O)-O-PR2 。 作為形成前體之基之尤佳態樣，可列舉以下之基。 m) -C(PR3 )2 -O-C(=O)-O-PR4 (式中， PR3 分別獨立為氫原子、或烷基，並且 PR4 為可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基； 取代基群A：側氧基、烷基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、烷基羰基、鹵素、羥基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、及三烷基矽烷基)。 作為PR3 之態樣，可分別獨立列舉氫原子、或烷基，較佳為列舉氫。 作為PR4 之態樣，可列舉：可經取代基群A取代之烷基、可經取代基群A取代之碳環式基、或可經取代基群A取代之雜環式基，較佳為列舉：甲基、乙基等。 作為取代基群A之態樣，可列舉：側氧基、烷基、烷基胺基、碳環式基、雜環式基、烷基羰基、鹵素、羥基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基、疊氮基、烷基磺醯基、及三烷基矽烷基，較佳為列舉：氟原子、氯原子、羥基、甲基、乙基等。 作為形成前體之基之較佳取代基之另一態樣，可列舉以下之基。 [化36]
Figure 02_image075
作為形成前體之基之較佳取代基之又一態樣，可列舉以下之基。 [化37]
Figure 02_image077
作為形成前體之基之尤佳取代基之態樣，可列舉以下之基。 [化38]
Figure 02_image079
(本發明之化合物之製造法) 將本發明所使用之化合物之通常製造法例示於以下。又，萃取、純化等只要進行通常之有機化學之實驗中進行之處理即可。 本發明所使用之化合物之合成可一面參考該領域中公知之方法一面實施。 原料化合物可應用市售之化合物、本說明書中所記載者、本說明書中所引用之文獻所記載者、及其他之公知化合物。 於欲取得本發明之化合物之鹽時，於以鹽之形態獲得本發明所使用之化合物之情形時，直接進行純化即可，又，於以游離之形態獲得本發明所使用之化合物之情形時，只要溶解或懸浮於適當之有機溶劑中，添加酸或鹼並藉由通常之方法形成鹽即可。 又，本發明所使用之化合物及其製藥上所容許之鹽亦有以與水或各種溶劑之加成物(水合物或溶劑合物)之形態存在之情況，於本發明中亦使用該等加成物。 於通常之合成法、實施例、及中間物合成例中，各縮寫之含義係如下所述。 Boc：第三丁氧基羰基 DBU：二氮雜雙環十一烯 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 NMP：N-甲基吡咯啶酮 OBn：苄氧基 THF：四氫呋喃 T3P：丙基膦酸酐 WSC・HCl：N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽 再者，「楔形」及「虛線」係表示絕對構型(absolute configuration)。 (製法1) [化39]
Figure 02_image081
(式中，P1 為OH之保護基；RP 為縮醛之保護基；L為脫離基；其他各符號係與上述含義相同) 第1步驟 於DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等溶劑中或該等之混合溶劑中，且於二環己基碳二醯亞胺、羰基二咪唑、二環己基碳二醯亞胺-N-羥基苯并三唑、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5,-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、WSC・HCl、HATU等脫水縮合劑存在下向化合物A1添加化合物A2，以-20℃～60℃、較佳為-10℃～40℃反應0.1小時～24小時、較佳為1小時～12小時，藉此可獲得化合物A3。。 或者，於THF、二㗁烷、二氯甲烷、DMF等溶劑之存在下，且於吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、1-甲基咪唑等鹼之存在下或非存在下向化合物A1添加氯磷酸二苯酯(diphenylchlorophosphate)、亞硫醯氯、草醯氯等醯化試劑，藉此生成醯氯，添加化合物A2，以-20℃～60℃、較佳為‑10℃～40℃反應0.1小時～24小時、較佳為0.5小時～12小時，藉此可獲得化合物A3。 第2步驟 於DMF、DMA、NMP、THF等溶劑之存在下，向化合物A3添加碳酸鉀、碳酸鈉、O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺，以10℃～60℃、較佳為20℃～40℃反應0.1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，藉此可獲得化合物A4。 第3步驟 化合物A4之縮醛保護基之脫保護反應可利用Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等所記載之通常方法進行。其後，使所生成之醛基進行分子內反應，藉此可獲得化合物A5。 例如，於DMF、甲苯、THF等溶劑之存在下，向化合物A4添加乙酸及/或對甲苯磺酸、甲磺酸等，以10℃～80℃、較佳為30℃～60℃反應0.5小時～12小時、較佳為1小時～6小時，藉此可獲得化合物A5之外消旋體。利用SFC(Supercritical Fluid Chromatography，超臨界流體層析法)或HPLC(High performance liquid chromatography，高效液相層析法)系統(手性管柱)將化合物A5之外消旋體進行光學分割，藉此可獲得化合物A5。 第4步驟 於DMF、DMA、NMP、THF等溶劑之存在下或該等之混合溶劑中，向化合物A5添加化合物A6及碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等鹼，以0℃～60℃、較佳為10℃～40℃反應0.1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，藉此可獲得化合物A7。 又，於DMF、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1,4-二㗁烷等溶劑之存在下或該等之混合溶劑中，向化合物A5添加化合物A6及T3P、甲磺酸或對甲苯磺酸，以40℃～150℃、較佳為60℃～120℃反應0.1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，藉此可獲得化合物A7。 第5步驟 化合物A7之羥基之保護基之脫保護反應可利用Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等所記載之通常方法進行。 第6步驟 可藉由將化合物(II)之羥基轉換為酯基或醚基之通常方法而獲得化合物(III)。 例如，可應用Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)、Prog. Med. 5: 2157 - 2161 (1985)、及Supplied by The British Library-"The world's Knowledge"等所記載之方法。 (製法2) [化40]
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(式中，P2 為NH之保護基；L1 及L2 為脫離基；其他各符號係與上述含義相同) 第1步驟 於DMF、THF、二氯甲烷、乙腈等溶劑中或該等之混合溶劑中，向化合物B1添加碘甲烷等鹵代烷，並於二氮雜雙環十一烯等鹼存在下添加化合物A2，以-20℃～60℃、較佳為-10℃～40℃反應0.1小時～24小時、較佳為1小時～12小時，藉此可獲得化合物B2。 或者，於THF、二㗁烷、二氯甲烷、DMF等溶劑中或該等之混合溶劑中，向化合物B1添加氯磷酸二苯酯(diphenylchlorophosphate)、亞硫醯氯、草醯氯等醯化試劑，藉此生成醯氯，於吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、1-甲基咪唑等鹼之存在下或非存在下添加醇，以-20℃～60℃、較佳為-10℃～40℃反應0.1小時～24小時、較佳為0.5小時～12小時，藉此可獲得化合物B2。 第2步驟 於THF、二㗁烷、二氯甲烷、DMF等溶劑中或該等之混合溶劑中，使對甲苯磺酸吡啶鎓及Boc肼等經保護之肼作用於化合物B2，以10℃～150℃、較佳為40℃～100℃反應1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，藉此可獲得化合物B3。 第3步驟 化合物B3之胺基之保護基之脫保護反應可利用Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等所記載之通常方法進行。 第4步驟 於THF、二㗁烷、二氯甲烷、DMF等溶劑中或該等之混合溶劑中，於-100℃～0℃下使正丁基鋰等強鹼作用於化合物B5後，與鹵甲酸烷基酯反應0.1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，藉此可獲得化合物B6。 第5步驟 於THF、二㗁烷、二氯甲烷、DMF等溶劑中或該等之混合溶劑中，使化合物B6於-100℃～0℃下與二異丁基氫化鋁鋰等還原劑反應0.1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，藉此可獲得化合物B7。 第6步驟 使化合物B7溶解於醇中，於0℃～100℃下與對甲苯磺酸或甲磺酸反應0.1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，藉此可獲得化合物B8。 第7步驟 於THF、二㗁烷、二氯甲烷、DMF等溶劑中或該等之混合溶劑中，使化合物B9於-40℃～40℃下且於吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、1-甲基咪唑等鹼之存在下或非存在下與鹵甲酸烷基酯反應0.1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，藉此可獲得化合物B10。 第8步驟 使化合物B10置於醇中，並將碳電極(陽極)與鉑電極(陰極)浸漬於碳酸鉀等鹼與過氯酸四乙基銨中，一面攪拌0.1小時～48小時、較佳為1小時～24小時，一面通入0.1～1.0 A之定電流，藉此可獲得化合物B8。 第9～10步驟 使用化合物B4與化合物B8而實施製法1之第3～6步驟，藉此可獲得化合物(I)。 本發明所使用之化合物具有帽依賴性核酸內切酶抑制作用。因此，本發明所使用之化合物作為流行性感冒之治療劑及/或預防劑有用。 本發明所使用之化合物(母化合物及/或前體)對於由流行性感冒病毒誘發之症狀及/或疾病有用。例如，對伴隨著發熱、惡寒、頭痛、肌肉痛、全身倦怠感等之類似感冒症狀；或者咽喉痛、鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等氣管炎症狀；腹痛、嘔吐、下痢等胃腸症狀；進而伴隨著急性腦病、肺炎等二次感染之併發症之治療、預防、及/或症狀改善有效。即，本發明所使用之化合物對於流行性感冒病毒傳染病之治療及/或預防有用。 又，本發明所使用之化合物對於流行性感冒患病時間之縮短有效。例如可將流行性感冒患病時間縮短約20～40小時、較佳為約25～30小時。具體而言，可縮短直至「咳嗽」、「喉嚨之疼痛」、「頭痛」、「鼻塞」、「發熱或惡寒」、「肌肉或關節之疼痛」、「疲勞感」改善為止之時間。尤其是對於縮短直至「鼻塞」、「肌肉或關節之疼痛」、「疲勞感」、「發熱或惡寒」、「頭痛」改善為止之時間有用。進而，對於縮短直至「鼻塞」與「肌肉或關節之疼痛」改善為止之時間有用。 進而，本發明所使用之化合物(母化合物及/或前體)由於在短時間內減少體內之流行性感冒病毒，故而可成為對流行性感冒病毒傳染病之治療及/或預防有用之優異醫藥品。於本發明所使用之化合物之投予後，在72小時以內、較佳為48小時以內、更佳為24小時以內可確認到體內之流行性感冒病毒量之減少效果，可期待較其他劑更早期之治療效果。 又，本發明所使用之化合物具備作為醫藥之有用性。 例如，本發明所使用之化合物(前體)由於具有經口吸收性較高，表現出良好之生體可用率，表現出良好之清除率，且肺轉移性較高等優點，故而可成為優異之醫藥品。 本發明所使用之化合物(母化合物)有對於帽結構依賴性核酸內切酶之抑制活性較高，且因係病毒特異性酶故而選擇性較高等效果，因此可成為副作用得到減輕之醫藥品。 進而，本發明所使用之化合物(母化合物及/或前體)亦具有代謝穩定性較高，溶解度較高，經口吸收性較高，表現出良好之生物利用率，表現出良好之清除率，肺轉移性較高，半衰期較長，非蛋白質結合率較高，hERG通道抑制較低，CYP抑制較低，確認到CPE(CytoPathic Effect，細胞病變效應)抑制效果，及/或於光毒性試驗、Ames試驗、遺傳毒性試驗中顯示陰性或不具有肝損傷等毒性等優點。因此，本發明之醫藥組合物可成為優異之醫藥品。 本發明所使用之化合物(母化合物及/或前體)可以經口或非經口之方式進行投予。於經口投予之情形時，本發明所使用之化合物可以通常之製劑、例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固體劑；水劑；油性懸浮劑；或者糖漿劑或酏劑等液劑之任一種劑型使用。於非經口投予之情形時，本發明所使用之化合物可以水性或油性懸浮注射劑、滴鼻液之形式使用。於其製備時，可任意地使用慣用之賦形劑、結合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮化劑、保存劑、穩定劑等。本發明之醫藥組合物係藉由將治療及/或預防上之有效量之本發明所使用之化合物與製藥上所容許之載體或稀釋劑一併組合(例如混合)而製造。本發明所使用之化合物由於經口吸收性較高，故而可較佳地用作經口劑。 本發明所使用之化合物之投予量係根據投予方法、患者之年齡、體重、狀態及疾病之種類而不同，通常於經口投予之情形時，只要以成人每1天約0.05 mg～3000 mg、較佳為約0.1 mg～1000 mg、進而較佳為約10 mg～80 mg、尤佳為約10 mg～40 mg根據需要分次投予即可。作為另一態樣，於成人之情形時，只要單次投予約40 mg或80 mg即可。又，於兒童之情形時，只要視體重單次投予約5～40 mg即可。又，於非經口投予之情形時，成人每1天投予約0.01 mg～1000 mg、較佳為約0.05 mg～500 mg、約1 mg～80 mg。只要將其以1天1次～分數次進行投予即可。 本發明所使用之化合物可為了增強該化合物之作用或減少該化合物之投予量等而與其他藥劑等(以下，簡稱為併用藥劑)組合使用。例如於流行性感冒之疾病中，可與神經胺糖酸苷酶抑制劑(例如，奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋及Inavir等)、RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如，法匹拉韋(Favipiravir))、M2蛋白質抑制劑(例如阿曼他丁(Amantadine))、PB2 Cap結合抑制劑(例如，VX-787)、抗HA抗體(例如，MHAA4549A)、或免疫作用藥(例如，硝唑尼特(Nitazoxanide))組合使用。此時，本發明所使用之化合物與併用藥劑之投予時間並無限定，可將該等同時投予至投予對象，亦可空出時間差進行投予。進而，與本發明所使用之化合物併用之藥劑可以包含各活性成分之2種以上之製劑之形式進行投予，亦可以包含全部活性成分之單一製劑之形式進行投予。 併用藥劑之投予量可以臨床上所使用之用量為基準而適當地進行選擇。又，本發明所使用之化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等而適當地進行選擇。例如，於投予對象為人類之情形時，只要相對於本發明所使用之化合物1重量份，使用併用藥劑0.01～100重量份即可。 以下列舉本發明之實施例及中間物合成例、以及試驗例而對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明並不受該等限定。 實施例中所獲得之NMR(Nuclear magnetic resonance，核磁共振)分析係於300 MHz下進行，且使用DMSO-d6 、CDCl3 進行測定。 RT係表示LC/MS(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry，液相層析/質譜分析)：液相層析/質譜分析中之滯留時間，於以下之條件下進行測定。 (測定條件) (1)管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18 (1.7 μm i.d.2.1x50 mm)(Waters) 流速：0.8 mL/分；UV檢測波長：254 nm； 流動相：[A]含0.1%甲酸之水溶液、[B]含0.1%甲酸之乙腈溶液 以3.5分鐘進行5%-100%溶劑[B]之線性梯度後，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。 (2)管柱：Shim-pack XR-ODS (2.2 μm，i.d.50x3.0 mm)(Shimadzu) 流速：1.6 mL/分鐘；UV檢測波長：254 nm； 流動相：[A]含0.1%甲酸之水溶液、[B]含0.1%甲酸之乙腈溶液 漸變：以3分鐘進行10%-100%溶劑[B]之線性梯度，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。 粉末X射線繞射圖案之測定 依據日本藥典之一般試驗法所記載之粉末X射線繞射測定法，進行各實施例中所獲得之結晶之粉末X射線繞射測定。將測定條件示於以下。 (裝置) RIGAKU公司製造之MinFlex600RINT-TTRIII (操作方法) 檢測器：高速一維檢測器(D/TecUltra2)及可調式刀刃 測定法：反射法 光源之種類：Cu球管 使用波長：CuKα射線 管電流：10 mA、或15 mA 管電壓：30 Kv、或40 Kv 試樣板：鋁、或玻璃 X射線之入射角(θ)：3-40°、取樣幅度：0.01°、或者 X射線之入射角(θ)：4-40°、取樣幅度：0.02° 一般，粉末X射線繞射中之繞射角度(2θ)可能在±0.2°之範圍內產生誤差，因此繞射角度之值亦包括±0.2°左右之範圍內之數值。因此，本發明不僅包含粉末X射線繞射中之波峰之繞射角度完全一致之結晶，亦包含波峰之繞射角度於±0.2°左右之誤差內一致之結晶。 實施例1-1 化合物i1之製造方法 [化41]
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第1步驟 於氮氣環境下且於利用乾冰-丙酮冷卻至-78℃下，向化合物1(5.0 g，49.5 mmol)之THF(100 mL)溶液滴加1.62 mol/L 正丁基鋰-己烷溶液(30.5 mL，49.5 mmol)，於-78℃下攪拌2小時。向反應液滴加氯甲酸烯丙酯(5.96 g，49.5 mmol)之THF(20 mL)溶液，於-78℃下攪拌2小時。將反應液於飽和氯化銨水溶液中進行驟冷，升溫至室溫後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物2(5.66 g，產率62%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 3.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.93 - 6.03 (m, 1H), 第2步驟 於氮氣環境下且於利用乾冰-丙酮冷卻至-78℃下，向化合物2(6.6 g，35.6 mmol)之THF(66 mL)溶液滴加1.03 mol/L DIBAL-H己烷溶液(45.0 mL，46.3 mmol)，於-78℃下攪拌1小時。將反應液於丙酮中驟冷後，添加羅謝耳鹽水溶液並進行攪拌，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物3(6.21 g，產率93%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 3.44 (br, 1H), 3.50 - 3.64 (m, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.87 - 6.00 (m, 1H) 第3步驟 向化合物3(6.2 g，33.1 mmol)之甲醇(65 mL)溶液添加對甲苯磺酸一水合物(0.63 g，3.31 mmol)並於室溫下攪拌整夜。將反應液於碳酸氫鈉水溶液中進行驟冷後，進行濃縮，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物4(5.77 g，產率87%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 3.34 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.73 - 3.99 (m, 3H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.10 - 5.20 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.88 - 6.05 (m, 1H) 第4步驟 向化合物5(20.0 g，81 mmol)之DMF(100 mL)溶液添加碘乙烷(22.8 g，146 mmol)與二氮雜雙環十一烯(18.4 mL，122 mmol)並於室溫下攪拌整夜。將反應液注入10%氯化銨水溶液中，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物6(22.3 g，產率100%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.23 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.28 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.48 (m, 5H), 8.21 (d, J = 4.0Hz, 1H). 第5步驟 向化合物6(500 mg，1.82 mmol)之DMA(5.0 mL)溶液添加對甲苯磺酸吡啶鎓(1.37 g，5.47 mmol)與Boc肼(361 mg，2.74 mmol)並於60℃下攪拌14小時。將反應液添加於水中，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和氯化銨水溶液與飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物7(519 mg，產率73%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.26 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 4H), 7.40 - 7.45 (m, 2H). 第6步驟 使化合物7(500 mg，1.29 mmol)溶解於4 mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液(5 mL)中，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應液之溶劑蒸餾去除，向所獲得之殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物8(369 mg，產率99%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.28 - 7.44 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.0, 1H). 第7步驟 於氮氣環境下且於利用乾冰-四氯化碳冷卻至-25℃下，向化合物8(365 mg，1.27 mmol)與化合物4(306 mg，1.52 mmol)之乙腈(8 mL)溶液滴加四氯化錫(0.223 mL，1.90 mmol)，並於-25℃下攪拌45分鐘。將反應液於飽和碳酸氫鈉水溶液中驟冷後，添加二氯甲烷，於室溫下進行攪拌，進行矽藻土過濾，利用二氯甲烷萃取濾液。利用飽和鹽水將所獲得之有機層洗淨，利用硫酸鎂進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物9之粗產物。使所獲得之化合物9溶解於THF(8 mL)中，添加嗎啉(1.10 mL，12.7 mmol)、四(三苯基膦)鈀(146 mg，0.127 mmol)，於室溫下攪拌2小時。向反應液添加二乙醚(16 mL)，濾取所析出之固體，使所獲得之固體乾燥，而獲得化合物10(418 mg，產率100%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 2.90 - 2.99 (m, 1H), 3.13 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.46 (m, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 第8步驟 於室溫下依序向(R)-四氫呋喃-2-羧酸(855 mg，7.36 mmol)、化合物10(2.00 g，6.11 mmol)之乙酸乙酯(9 ml)懸浮液添加吡啶(4.00 ml，49.6 mmol)及T3P(50%乙酸乙酯溶液，11.0 ml，18.5 mmol)並攪拌整夜。濾取所析出之固體後，利用乙酸乙酯(4 ml)、乙醇(4 ml)依序進行洗淨。使所獲得之固體懸浮於乙醇(6 ml)中，於室溫下攪拌6.5小時。過濾懸浮液，利用乙醇(2 ml)將所獲得之固體洗淨2次，而獲得化合物11(1.18 g，產率45.4%)。1 H-NMR (DMSO) δ : 1.80 - 1.94 (m, 2H), 1.95 - 2.14 (m, 2H), 3.21 - 3.35-(m, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.70 - 3.82 (m, 3H), 4.00 - 4.05 (m, 1H), 4.32 - 4.38 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 10.8 Hz, 21.6 Hz, 2H), 5.76 - 5.81 (m, 1H), 6.29 (d; J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 3H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.64 - 7.75 (m, 1H) 第9步驟 於室溫下向化合物11(500 mg，1.18 mmol)之乙醇(3.5 ml)懸浮液添加DBU(0.0035 ml，0.023 mmol)並攪拌30分鐘。向所獲得之懸浮液添加二異丙基醚(6.5 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出之固體後，利用乙酸乙酯(1.5 ml)洗淨2次，而獲得化合物i1(346 mg，產率89.9%)。1 H-NMR (DMSO) δ : 2.80 - 3.00 (m, 1H), 3.10 - 3.18 (m, 1H), 3.38 - 3.50 (m, 1H), 3.98 - 4.08 (m, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 4.76 - 4.84 (m, 1H), 5.04 - 5.14 (m, 2H), 6.22 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 4H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 實施例1-2 化合物i2之製造方法 [化42]
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第1步驟 於冰浴下向化合物13(8.0 g，50.8 mmol)之二氯甲烷(120 mL)懸浮液添加三乙胺(17.6 mL，127 mmol)，並滴加氯甲酸烯丙酯(6.44 mL，60.9 mmol)，於0℃下攪拌1小時。向反應液添加水，利用二氯甲烷進行萃取。利用5%檸檬酸水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物14(10.1 g，產率97%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.96 (br, 4H), 3.62 (s, 4H), 4.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.86 - 5.99 (m, 1H) 第2步驟 將碳電極(陽極)與鉑電極(陰極)浸漬於化合物14(0.9 g，4.39 mmol)、碳酸鉀(60 mg，0.44 mmol)、過氯酸四乙基銨(50 mg，0.22 mmol)之甲醇(30 mL)溶液中，一面於室溫下攪拌6小時一面通入0.1 A之定電流。向反應液添加乙酸乙酯與水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物15(992 mg，產率96%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.81 - 2.15 (m, 3H), 2.39 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.11 (br, 1H), 4.61 (br, 2H), 5.20 - 5.36 (m, 2H), 5.57 (br, 1H), 5.88 - 5.99 (m, 1H) 第3步驟 以與實施例1-1之第7、8步驟相同之方式進行反應而獲得化合物16。 第4步驟 利用Waters製造之SFC30系統(Daicel製造之CHIRALPAK IB，液態二氧化碳-甲醇)將化合物16(870 mg，2.41 mmol)進行手性分割，而獲得化合物i2(270 mg，產率31%)。 分析條件 ＜Waters製造之SFC30系統＞ 管柱：CHIRALPAK IB/SFC (5 μm、i.d.250x4.6 mm)(DAICEL) 流速：8.0 mL/分鐘；UV檢測波長：254 nm 背壓：100 bar 流動相：[A]液態二氧化碳、[B]甲醇 於維持5%溶劑[B]1分鐘後，以6分鐘進行5%-40%溶劑[B]之線性梯度。其後維持40%溶劑[B]2分鐘後，維持5%溶劑[B]1分鐘。 溶出時間：7.3分鐘 實施例1-3 化合物i3之製造方法 [化43]
Figure 02_image089
第1步驟 於冰浴冷卻下向化合物17(4.00 g，16.3 mmol)之二氯甲烷(40 mL)溶液滴加草醯氯(1.56 mL，17.9 mmol)及DMF(0.013 mL，0.162 mmol)，一面上升至室溫一面攪拌5小時。於減壓下將反應液蒸餾去除，使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(40 mL)中，於冰浴冷卻下添加2,2,2-三氟乙醇(2.44 g，24.4 mmol)、三乙胺(4.50 mL，32.5 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(99.0 mg，0.812 mmol)，一面上升至室溫一面攪拌1小時。於減壓下將反應液蒸餾去除，向所獲得之殘渣添加1 mol/L鹽酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用1 mol/L鹽酸水溶液、飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，而獲得化合物18(5.33 g，產率100%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 4.64 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H). 第2～3步驟 以與實施例1-1之第5、6步驟相同之方式進行反應而獲得化合物20。 1H-NMR (CDCl3) δ : 4.55 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 6H). 第4、5步驟 以與實施例1-1之第7步驟相同之方式進行反應而獲得化合物23。 LC/MS (ESI) : m/z = 342.1 [M+H]+ , RT = 1.00, 1.09 min, 方法(1) 第6步驟 向化合物23(820 mg，2.40 mmol)之二氯甲烷(16.5 mL)溶液添加Boc2O(0.837 mL，3.60 mmol)、三乙胺(0.499 mL，3.60 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(44.0 mg，0.360 mmol)並於室溫下攪拌3.5小時。向反應液添加1 mol/L鹽酸水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用1 mol/L鹽酸水溶液、飽和鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物24(593 mg，產率56%)及化合物i3(170 mg，產率16%)。 化合物24：LC/MS (ESI) : m/z = 441.9 [M+H]+ , RT = 1.67 min, 方法(1) 第7步驟 使化合物24(547 mg，1.24 mmol)溶解於乙酸(5.5 mL)中，於80℃下攪拌5小時。於減壓下將反應液之溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物i3(454 mg，產率100%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95 - 4.01 (m, 2H), 4.76 (dq, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 3H), 7.56 - 7.61 (m, 2H). 實施例1-4 化合物III-2之製造方法 [化44]
Figure 02_image091
第1步驟 使化合物i1(1100 g，3360 mmol)及7,8-二氟-6,11-二氫二苯并噻庚因-11-醇(977 g，3697 mmol)懸浮於50 wt% T3P之乙酸乙酯溶液(3208 g，5041 mmol)及乙酸乙酯(1.1 L)中。於室溫下向反應液添加甲磺酸(436 ml，6721 mmol)，於70℃下攪拌5小時30分鐘。於冰浴冷卻下向反應液添加水，於室溫下攪拌1小時後，添加THF，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及8%碳酸氫鈉水溶液將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於THF(5.5 L)中，添加碳酸鉀(790 g，5713 mmol)，升溫至50℃，滴加苄基溴(240 ml，2016 mmol)，於60℃下攪拌8小時30分鐘。於冰浴冷卻下向反應液滴加2 mol/L鹽酸水溶液，於室溫下攪拌10分鐘，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及8%碳酸氫鈉水溶液將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。添加活性碳(Norit SX-2，240 g)，進行矽藻土過濾，於減壓下將濾液蒸餾去除。向所獲得之殘渣添加乙酸乙酯及己烷，使固體析出後，進行濾取，藉此獲得化合物25(1019 g，1776 mmol，產率53%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ : 2.88 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.28 - 3.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.19-5.26 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.94 - 7.01 (2H, m), 7.03 - 7.12 (3H, m), 7.29 - 7.38 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.1 Hz). 第2步驟 於室溫下向化合物25(1200 g，2092 mmol)之DMA(3.6 L)溶液添加氯化鋰(443 g，10.5 mol)，於80℃下攪拌3小時。於冰浴冷卻下向反應液添加丙酮(1.2 L)、0.5 mol/L鹽酸水溶液(6.0 L)及水(2.4 L)並攪拌1小時。濾取所析出之固體。使所獲得之固體溶解於氯仿中，添加異丙醚，使固體析出後，進行濾取，藉此獲得化合物III-2(950 g，1965 mmol，產率94%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ : 2.99 (1H, dt, J = 17.5, 6.8 Hz), 3.47 (1H, td, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.60 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.0, 2.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.5, 1.9 Hz), 5.26 - 5.30 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83 - 6.87 (1H, m), 6.99 - 7.04 (2H, m), 7.07 - 7.15 (3H, m). 實施例2 化合物III-42之製造方法 [化45]
Figure 02_image093
第1步驟 使化合物34(947 mg，5.56 mmol)溶解於甲苯(8 ml)後，添加三乙胺(0.848 ml，6.12 mmol)並於室溫下攪拌30分鐘。添加二苯基膦醯基疊氮(1.32 ml，6.12 mmol)，於80℃下攪拌一小時後，添加(9H-茀-9-基)甲醇(5.46 g，27.8 mmol)，於120度下加熱回流一小時。冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使反應停止。利用乙酸乙酯萃取反應液，利用飽和鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-己烷)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物35(1.5 g，產率74%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (2H, d, J= 7.3 Hz), 7.41-7.39 (2H, m), 7.32 - 7.30 (2H, m), 5.10 - 5.07 (1H, m), 4.75 (1H, brs), 4.41 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.22 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.15 - 3.12 (1H, m), 3.04 - 3.01 (1H, m), 2.04 - 1.96 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.39 - 1.37 (1H, m), 1.17 - 1.15 (1H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 - 0.83 (1H, m) 第2步驟 使化合物35(204 mg，0.561 mmol)溶解於二㗁烷(3 ml)及水(1.5 ml)之混合液中後，添加鋨(VI)酸鉀二水合物(10.3 mg，0.028 mmol)、過碘酸鈉(360 mg，1.68 mmol)，於室溫下進行一夜攪拌。利用10%硫代硫酸鈉水溶液使反應停止後，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得粗產物。使粗產物溶解於甲醇(4 ml)後，添加對甲苯磺酸一水合物(13.8 mg，0.072 mmol)，於室溫下攪拌兩小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止後，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物36(115 mg，產率58%)之非鏡像異構物混合物。 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 - 7.73 (2H, m), 7.60 - 7.54 (2H, m), 7.45 - 7.28 (4H, m), 5.36 (0.5H, s), 4.95 (0.5 H, s), 4.62 - 4.55 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.30 - 4.20 (1H, m), 3.90 - 3.82 (0.5H, m), 3.74 - 3.65 (m, 0.5H), 3.20 (1.5H, s), 2.90 (1.5H, s), 2.57 (0.5H, t, J = 11.4 Hz), 2.47 (0.5H, t, J = 11.4 Hz), 1.90 - 1.70 (1H, m), 1.60 - 1.30 (2.5H, m), 0.93 - 0.80 (3.5H, m) 第3步驟 使化合物36(115 mg，0.33 mmol)與1-胺基-3-(苄氧基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸甲酯(50 mg，0.182 mmol)溶解於乙腈(3 ml)中後，冷卻至-30度。向其添加四氯化錫(0.032 ml，0.27 mmol)並攪拌四小時。向反應液添加飽和碳酸氫鈉後，使用二氯甲烷進行萃取。利用飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物37(115 mg，產率59%)之非鏡像異構物混合物。 LC/MS (ESI) : m/z = 595 [M+H]+ , RT = 2.49, 2.63 min, 方法(1) 第4步驟 使化合物37(20.5 g，34.5 mmol)溶解於THF(400 ml)中後，添加哌啶(68.4 ml，691 mmol)並於室溫下攪拌兩小時。利用二乙醚(500 ml)將反應液稀釋後，濾取所產生之沈澱物，藉此獲得粗產物。 使粗產物溶解於乙醇(200 ml)中後，添加DBU(5.06 ml，33.6 mmol)並於80度下攪拌兩小時。將反應液濃縮後，利用THF對所獲得之固體進行再結晶，藉此獲得化合物38(6.5 g，57%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 340 [M+H]+ , RT = 1.29 min, 方法(1) 第5步驟 使化合物38(2.0 g，5.89 mmol)與7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚因-11-醇(2.34 g，8.84 mmol)溶解於T3P乙酸乙酯溶液(18 mL)中，於封管條件下以110℃攪拌一個半小時。添加水使反應停止後，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用氯仿-己烷使所獲得之殘渣進行再結晶，藉此獲得化合物39(1.1 g，32%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 586 [M+H]+ , RT = 2.46 min, 方法(1) 第6步驟 使化合物39(1.1 g，1.89 mmol)溶解於二甲基乙醯胺(10 ml)中後，添加氯化鋰(398 mg，9.39 mmol)並於120度下進行攪拌。利用乙酸乙酯將反應液進行稀釋後，利用2 mol/L鹽酸將有機層洗淨。利用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得化合物III-42(555 mg，59.6%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.15 - 7.03 (4H, m), 7.01 - 6.94 (1H, m), 6.86 - 6.82 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 13.8, 2.4 Hz), 5.22 (1H, s), 4.65 - 4.57 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 4.05 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.18 (1H, t, J = 12.4 Hz), 1.96 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.87 - 1.57 (5H, m), 1.29 - 1.22 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz). LC/MS (ESI) : m/z = 497 [M+H]+ , RT = 2.16 min, 方法(1) 實施例3 化合物42之製造方法 [化46]
Figure 02_image095
第1步驟 使化合物40(1.00 g，13.3 mmol)溶解於THF(100 mL)中，於室溫下添加60%氫化鈉(0.59 g，14.7 mmol)，於氮氣氣流下在室溫下攪拌30分鐘。添加氯乙酸乙酯(1.4 mL，13.3 mmol)，於氮氣氣流下在室溫下攪拌30分鐘，在90度下攪拌3小時。於減壓下濃縮後，向殘渣添加THF(40 mL)，進而添加60%氫化鈉(0.59 g，14.7 mmol)，於氮氣氣流下在室溫下攪拌30分鐘。滴加氯甲酸烯丙酯，在室溫下攪拌3小時。添加飽和氯化銨水溶液(30 mL)，利用乙酸乙酯(150 mL)進行萃取。利用水(50 mL)及飽和鹽水(100 mL)將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，利用矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物41(0.96 g，產率36%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.77 - 3.89 (m, 2H), 4.19 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 2H), 4.74 - 4.83 (m, 2H), 5.31 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.98 (dddd, J = 17.2, 10.4, 5.6, 5.6 Hz, 1H). LC/MS (ESI) : m/z = 199.8 [M+H]+ , 方法(1) 第2步驟 於氮氣氛圍下，使化合物41(2.69 g，13.5 mmol)溶解於THF(30 mL)中，利用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。滴加1.02 mol/L DIBAL-H 己烷溶液(17.2 mL，17.6 mmol)，於-78℃下攪拌1小時。添加羅謝耳鹽水溶液並進行攪拌，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於甲醇(30 mL)中，添加對甲苯磺酸一水合物(0.244 g，1.28 mmol)，於室溫下攪拌7小時。利用碳酸氫鈉水溶液驟冷後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-己烷)對殘渣進行純化而獲得化合物42(2.43 g，產率88%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 12.0, 2.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.12 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.14 (br s, 1H), 5.24 (dd, J = 10.4, 1.3 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 17.3, 1.4 Hz, 2H), 5.95 (ddd, J = 22.6, 10.7, 5.5 Hz, 1H). 實施例4 化合物50之製造方法 [化47]
Figure 02_image097
第1步驟 使化合物43(4.00 g，16.3 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中，於冰浴冷卻下滴加草醯氯(1.56 mL，17.9 mmol)及DMF(0.013 mL，0.162 mmol)，一面上升至室溫一面攪拌5小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(40 mL)中，於冰浴冷卻下添加2,2,2-三氟乙醇(2.44 g，24.4 mmol)、三乙胺(4.50 mL，32.5 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(99.0 mg，0.812 mmol)，一面上升至室溫一面攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，向所獲得之殘渣添加1 mol/L鹽酸水溶液(100 mL)，利用乙酸乙酯(200 mL)進行萃取。利用1 mol/L鹽酸水溶液(100 mL)、飽和鹽水(100 mL)將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，而獲得化合物44(5.33 g，產率100%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 4.64 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H). 第2步驟 使化合物44(5.33 g，16.2 mmol)溶解於DMF(55 mL)中，添加Boc肼(1.93 g，14.6 mmol)及PPTS(12.2 g，0.162 mmol)，於60度下攪拌16小時。向反應液添加水(100 mL)，利用乙酸乙酯(300 mL)進行萃取。利用水(100 mL)、飽和鹽水(100 mL)將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物45(1.59 g，產率22%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 4.51 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 4H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.68 (brs, 1H). 第3步驟 使化合物45(1.59 g，3.59 mmol)溶解於4 mol/L鹽酸之乙酸乙酯溶液(16 mL)中，於室溫下進行1.5小時攪拌。向反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，利用二氯甲烷(200 mL)進行萃取後，利用無水硫酸鎂進行乾燥，而獲得化合物46(1.18 g，產率96%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 6H). 第4步驟 使化合物46(1.18 g，3.45 mmol)及化合物42(890 mg，4.14 mmol)溶解於乙腈(24 mL)中，於-30度下滴加四氯化錫(0.607 mL，5.17 mmol)，於-30度下攪拌1小時。向反應液添加飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)及二氯甲烷(200 mL)，濾去不需要物。利用飽和鹽水(100 mL)將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物47(1.22 g，產率67%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 525.9 [M+H]+ , RT = 2.02 min, 方法(1) 第5步驟 使化合物47(1.15 g，2.19 mmol)溶解於THF(23 mL)中，於氮氣氛圍下添加𠰌啉(0.953 mL，10.9 mmol)及四(三苯基膦)鈀(126 mg，0.109 mmol)，於室溫下攪拌7.5小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物48(890 mg，產率quant.)。 LC/MS (ESI) : m/z = 342.1 [M+H]+ , RT = 1.00, 1.09 min, 方法(1) 第6步驟 使化合物48(820 mg，2.40 mmol)溶解於二氯甲烷(16.5 mL)中，添加Boc2 O(0.837 mL，3.60 mmol)、三乙胺(0.499 mL，3.60 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(44.0 mg，0.360 mmol)，並於室溫下攪拌3.5小時。向反應液添加1 mol/L鹽酸水溶液(50 mL)，利用乙酸乙酯(125 mL)進行萃取。利用1 mol/L鹽酸水溶液(50 mL)及飽和鹽水(50 mL)將有機層洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物49(593 mg，產率56%)及化合物50(170 mg，產率16%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 441.9 [M+H]+ , RT = 1.67 min, 方法(1) 第7步驟 使化合物49(547 mg，1.24 mmol)溶解於乙酸(5.5 mL)中，於80度下攪拌5小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物50(454 mg，產率quant.)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95 - 4.01 (m, 2H), 4.76 (dq, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 3H), 7.56 - 7.61 (m, 2H). 實施例5 化合物55之製造方法 [化48]
Figure 02_image099
第1步驟 向化合物51(19.2 g，77.8 mmol)及碳酸鉀(16.13 g，117 mmol)之丙酮(190 mL)之懸濁液添加苯硫酚(8.01 mL，78 mmol)，於40℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至25℃，添加乙酸乙酯及水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將所獲得之有機層洗淨2次，於減壓下進行濃縮，而獲得化合物52。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 3.93 (3H, s), 4.93 (2H, s), 7.03 - 7.07 (1H, m), 7.18 - 7.35 (6H, m), 7.93 - 8.06 (1H, m). 第2步驟 於冰浴下向化合物52(21.5 g，77.8 mmol)之甲醇(60 mL)及THF(40 mL)溶液滴加2 mol/L氫氧化鈉(97.0 mL，195 mmol)。將反應液靜置整夜。於減壓下將反應液進行濃縮，添加水。利用己烷將所獲得之水層洗淨2次。利用6 mol/L鹽酸使水層為酸性，利用乙酸乙酯萃取2次。利用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。藉由乙酸乙酯/己烷進行晶析，而以結晶(7.7 g)獲得化合物53。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 4.40 (2H, s), 6.81 - 6.84 (1H, m), 7.07 - 7.32 (6H, m), 7.86 - 7.90 (1H, m). 第3步驟 於60℃下向多磷酸(200 g，29.4 mmol)添加化合物53(7.70 g，29.4 mmol)，升溫至140℃並攪拌1小時。將反應液冷卻至40℃，於冰浴冷卻下添加水。將漿料進行過濾，將濾液進行水洗淨。向濾液添加乙酸乙酯，利用水及飽和氯化鈉將有機層洗淨。利用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。藉由乙酸乙酯/己烷進行晶析，而以結晶(3.6 g)獲得化合物54。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 4.03 (2H, s), 6.92-7.06 (2H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 5.5 Hz, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz). 第4步驟 於冰浴冷卻下向化合物54(3.60 g，14.7 mmol)之甲醇(14 mL)及THF(28 mL)之溶液添加硼氫化鈉(613 mg，16.2 mmol)。於室溫下將反應液攪拌30分鐘。添加水，將反應液靜置整夜。將反應液於減壓下進行濃縮，向濃縮液添加乙酸乙酯及水，進行萃取。利用飽和氯化鈉將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，將有機層於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷)對所獲得之殘渣進行純化而以結晶獲得化合物55(1.7 g)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 4.15 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.09 (1H, s), 6.91 - 6.93 (2H, m), 7.10 - 7.17 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 5.5 Hz, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz). 實施例6 化合物III-30之製造方法 [化49]
Figure 02_image101
第1步驟 使化合物50(154.0 mg，0.451 mmol)與化合物55(117 mg，0.474 mmol)溶解於T3P乙酸乙酯溶液(1.5 mL)中，於封管條件下以100℃進行4小時攪拌。添加水使反應停止後，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用氯仿-己烷將所獲得之殘渣進行再結晶，藉此獲得化合物56(70.2 mg，27%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 570 [M+H]+ , RT = 2.18 min, 方法(1) 第2步驟 使化合物56(70.2 mg，0.123 mmol)溶解於DMA(1 mL)中後，添加氯化鋰(52.2 mg，1.23 mmol)，於100度下攪拌4小時。冷卻至室溫，添加1 mol/L鹽酸水溶液而使反應停止。利用乙酸乙酯萃取反應液，利用1 mol/L鹽酸、飽和鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用乙酸乙酯將所獲得之固體洗淨而獲得化合物III-30(28.6 mg，48%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.26 - 3.32 (m, 1H), 3.44 - 3.60 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 2H), 7.07 - 7.11 (m, 3H), 7.23 - 7.25 (m, 1H). LC/MS (ESI) : m/z = 480 [M+H]+ , RT = 1.87 min, 方法(1) 實施例7 化合物III-54之製造方法 [化50]
Figure 02_image103
第1步驟 使化合物57(60.6 g，0.162 mol)溶解於THF(122 ml)中，添加化合物58(Journal of Organic Chemistry, 80 (20), 9868 - 9880; 2015)(50 g，0.34 mol)及DBU(2.6 g，17 mmol)並於60℃下攪拌48小時。將反應液濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-甲醇)進行純化，而獲得化合物59(73.2 g，產率93.3%)。 第2步驟 使化合物59(73.2 g，0.15 mol)溶解於乙腈(580 ml)及水(145 ml)之混合溶劑中，添加甲磺酸(43.1 g，0.45 mol)並於60℃下攪拌20小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除直至殘渣成為約300 ml。添加乙酸乙酯(250 ml)及碳酸鈉水溶液(500 ml)，將pH值調整至8後攪拌30分鐘。將沈澱物進行過濾，利用乙酸乙酯-己烷混合溶劑及水分別將沈澱物洗淨並進行乾燥，藉此獲得化合物60(33 g，產率68%)。 1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ: 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 4H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.51 - 1.15 (m, 3H). 第3步驟 利用Waters製造之SFC30系統(Daicel製造之CHIRALPAK IB，液態二氧化碳-甲醇)將化合物60(4.0 g，12.3 mmol)進行手性拆分，而獲得化合物61(1.79 g，產率45%)。 分析條件 ＜Waters製造之SFC30系統＞ 管柱：CHIRALPAK IB/SFC (5 μm，i.d.250x4.6 mm) (DAICEL) 流速：8.0 mL/分鐘；UV檢測波長：254 nm 背壓：100 bar 流動相：[A]液態二氧化碳、[B]甲醇 梯度：於維持5%溶劑[B]1分鐘後，以6分鐘進行5%-40%溶劑[B]之線性梯度。其後維持40%溶劑[B]2分鐘後，維持5%溶劑[B]1分鐘。 溶出時間：7.9分鐘 第4步驟 使化合物61(1.76 g，5.41 mmol)、及8-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚因-11-醇(1.99 g，8.11 mmol)溶解於T3P(50%，乙酸乙酯溶液，16 ml)中，於100℃且封管下攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和後，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於THF(15 ml)中，添加碳酸鉀(1.49 g，10.8 mmol)及苄基溴(0.321 ml)，進行6小時加熱回流。進而添加1-甲基哌𠯤(0.30 ml)，進行1小時加熱回流。利用乙酸乙酯萃取反應液，利用2 mol/L鹽酸及飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物62(1.15 g，產率38.4%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 554 [M+H]+ , RT = 2.24 min, 方法(1) 第5步驟 使化合物62(1.0 g，1.81 mol)及氯化鋰(383 mg，9.03 mmol)溶解於DMA中，並於100℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，追加丙酮(5 ml)後，向1 mol/L鹽酸水溶液(40 ml)進行滴加，於室溫下攪拌15分鐘。將所生成之白色固體進行過濾，利用50%丙酮水溶液洗淨後，進行乾燥，而獲得化合物III-54(760 mg，產率91%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ :1.47 - 2.05 (m, 6H), 2.50 - 2.58 (m, 1H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.31 (m,1H), 4.68 - 4.74 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.82 (m, 1H), 6.88 - 7.02 (m, 1H), 7.03 - 7.15 (m, 5H) LC/MS (ESI) : m/z = 464.2 [M+H]+ , RT = 1.92 min, 方法(1) 實施例8 化合物III-20之製造方法 [化51]
Figure 02_image105
第1步驟 使化合物i1(500 mg，1.53 mmol)、及10-氯-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚因-11-醇(602 mg，2.29 mmol)溶解於T3P(50%，乙酸乙酯溶液，5 ml)中，於105℃且封管下攪拌1個半小時。利用乙酸乙酯萃取反應液，利用水與飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物63(210 mg，產率24%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 2.96 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.43 (m, 2H), 3.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.65 (m, 2H), 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 - 7.14 (m, 3H), 7.22 - 7.40 (m, 6H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H). 第2步驟 使化合物63(210 mg，0.368 mmol)溶解於DMA(3 ml)中，添加氯化鋰(78 mg，1.84 mmol)並於100℃下攪拌4小時。利用乙酸乙酯萃取反應液，利用1 mol/L鹽酸與飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用二氯甲烷-二乙醚使所獲得之殘渣進行再結晶，而獲得化合物III-20(124 mg，產率70%)。 1H-NMR(CDCl3) δ : 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.80 - 6.88 (m, 2H), 7.05 - 7.15 (m, 3H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 實施例9 化合物III-33之製造方法 [化52]
Figure 02_image107
第1步驟 使化合物64(3.54 g，14.9 mmol)溶解於二氯甲烷(70 ml)中，於-78℃下滴加DIBAL-H(1 mol/L，16.4 ml，16.4 mmol)。於-78℃下攪拌1小時後，利用甲醇將反應進行驟冷，並升溫至室溫。利用二氯甲烷萃取反應液，利用2 mol/L鹽酸與飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於甲醇(35 ml)中，添加氯化銨(80 mg，1.49 mmol)，進行1小時加熱回流。利用二乙醚萃取反應液，利用飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得化合物65(2.73 g，產率76%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.96 (s, 6H), 1.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.90 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.38 - 3.43 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H) 第2步驟 使化合物65(2.7 g，11.3 mmol)溶解於丙酮(50 ml)中，添加碳酸鉀(5.46 g)、異吲哚啉-1,3-二酮(2.49 g，16.9 mmol)、四丁基溴化銨(1.09 g，3.39 mmol)，進行6小時加熱回流。將反應液進行過濾，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物66(1.1 g，產率32%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 1.04 (s, 6H), 1.58 - 1.65 (m, 4H), 3.32 (s, 6H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 7.80 - 7.90 (m, 2H) 第3步驟 使化合物66(1.14 g，3.73 mmol)溶解於乙醇-水(1：1，4 ml)中，添加肼一水合物(374 mg，7.47 mmol)並於60℃下攪拌5小時。利用二氯甲烷萃取反應液，利用1 mol/L氫氧化鈉水溶液與飽和鹽水將有機層洗淨。利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得化合物67(750 mg，產率100%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.93 (s, 6H), 1.38 - 1.45 (m, 2H), 1.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H) 第4步驟 使化合物57(300 mg，0.80 mmol)溶解於THF(0.6 ml)中，添加化合物67(351 mg，2.00 mmol)與DBU(12 μl，0.08 mmol)並於60℃下攪拌18小時。將反應液於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物68(440 mg，產率80%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.90 (s, 6H), 1.20 - 1.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.25 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.38 (d, J = 8.0, 1H), 6.87 (br, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 6H), 8.49 (br, 1H) 第5步驟 使化合物68(210 mg，0.41 mmol)溶解於乙腈(1.8 ml)與水(310 μl)之混合溶劑中，添加甲磺酸(79 μl，1.22 mmol)並於60℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，利用2 mol/L氫氧化鈉水溶液將pH值調整至7，利用二氯甲烷萃取反應液。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化而獲得化合物69(55 mg，產率49%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.95 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.40 - 1.45 (m, 2H), 1.53 - 1.65 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 4.40 - 4.48 (m, 1H), 5.14 - 5.31 (m, 2H), 5.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 4H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H) 第6步驟 利用Waters製造之SFC30系統(Daicel製造之CHIRALPAK IB，液態二氧化碳-甲醇)將化合物69(6.69 g，18.9 mmol)進行手性拆分，而獲得化合物70(3.40 g，產率50%)。 分析條件 ＜Waters製造之SFC30系統＞ 管柱：CHIRALPAK IB/SFC (5 μm，i.d.250x4.6mm) (DAICEL) 流速：8.0 mL/分鐘；UV檢測波長：254 nm 背壓：100 bar 流動相：[A]液態二氧化碳、[B]甲醇 梯度：於維持5%溶劑[B]1分鐘後，以6分鐘進行5%-40%溶劑[B]之線性梯度。其後維持40%溶劑[B]2分鐘後，維持5%溶劑[B]1分鐘。 溶出時間：7.67分鐘 第7步驟 使化合物70(2.0 g，5.66 mmol)與7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻庚因-11-醇(1.94 g，7.36 mmol)溶解於T3P(50%乙酸乙酯，20 ml)中，於105℃且封管下攪拌2.5小時。利用乙酸乙酯萃取反應液，利用水與飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-丙酮)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得非鏡像異構物混合物(2.84 g)。利用乙酸乙酯使其進行再結晶，而獲得化合物71(1.26 g，產率37%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.80 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.20 - 1.45 (m, 4H), 2.49 - 2.58 (m, 1H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.33 (m, 1H), 4.55 - 4.65 (m,1H), 5.19 (s, 1H), 5.24 - 5.30 (m,1H), 5.47 - 5.59 (m, 2H), 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.71 (m, 1H), 6.95 - 7.12 (m, 5H), 7.27 - 7.39 (m, 3H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H) 第8步驟 使化合物71(980 mg，1.63 mmol)溶解於DMA(8 ml)中，添加氯化鋰(346 mg，8.17 mmol)並於100℃下攪拌3小時。利用乙酸乙酯萃取反應液，利用2 mol/L鹽酸與飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用乙酸乙酯使所獲得之殘渣進行結晶化，而獲得化合物III-33(780 mg，產率94%)。1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.85 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.34 - 2.00 (m, 4H), 2.62 - 2.66 (m, 1H), 4.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.48 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.30 - 5.35 (m, 1H), 5.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.90 (m, 1H), 6.95 - 7.15 (m, 4H), 7.16 - 7.22 (m, 1H) LC/MS (ESI) : m/z = 510.2 [M+H]+ , RT = 2.25 min, 方法(1) 依據與上述實施例相同之方法，使用市售化合物或自市售化合物適當合成之中間化合物而合成以下之實施例化合物。 [表1]
Figure 02_image109
[表2]
Figure 02_image111
[表3]
Figure 02_image113
[表4]
Figure 02_image115
[表5]
Figure 02_image117
[表6]
Figure 02_image119
[表7]
Figure 02_image121
實施例10 化合物II-6之製造方法 [化53]
Figure 02_image123
向化合物III-2(4.0 g，8.3 mmol)添加碳酸鉀(1483.4 mg，10.7 mmol)、碘化鉀(549.5 mg，3.3 mmol)、四氫呋喃(33.1 g)、N,N-二甲基乙醯胺(3.8 g)及水(80.3 mg)並進行攪拌。升溫至60℃，添加氯甲基碳酸甲酯(1758.9 mg，14.2 mmol)。於60℃下攪拌9小時，冷卻至20℃。添加乙酸(822.0 mg)、2-丙醇(3.1 g)及水(20.0 g)，利用四氫呋喃(1.8 g，8.9 g)萃取2次。藉由減壓濃縮，將溶劑蒸餾去除直至液重量成為約32 g。升溫至45℃後，添加2-丙醇(1.6 g)，冷卻至20℃。添加由乙酸鈉(339.0 mg)與水(46.0 g)製備之乙酸鈉水溶液後，冷卻至5℃。於5℃下攪拌3小時後，濾取所產生之淡黃白色沈澱。利用2-丙醇(4.7 g)與水(6.0 g)之混合液將所獲得之固體洗淨後，利用2-丙醇(6.3 g)將固體再次洗淨。向所獲得之淡黃白色固體添加二甲基亞碸(30.9 g)並進行攪拌。升溫至60℃，添加二甲基亞碸(2.2 g)與水(4.8 g)之混合液。進而添加二甲基亞碸(19.9 g)與水(28.4 g)之混合液，冷卻至20℃。於20℃下攪拌3小時後，濾取所產生之白色沈澱。利用二甲基亞碸(8.0 g)與水(4.8 g)之混合液將所獲得之固體洗淨後，利用水(12.0 g)將固體再次洗淨。將所獲得之固體進行乾燥，藉此獲得白色結晶(I型)之化合物II-6(4.21 g)。1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91 - 2.98 (1H, m), 3.24 - 3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72 - 5.75 (3H, m), 6.83 - 6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14 - 7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 - 7.44 (2H, m). 粉末X射線繞射2θ(°)：8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2° 將化合物II-6之I型結晶之粉末X射線繞射結果示於圖3。 實施例11 化合物II-61之製造方法 [化54]
Figure 02_image125
第1步驟 於氮氣氛圍下且於0℃下向氯甲酸氯甲酯(300 mg，2.33 mmol)與化合物73(330 mg，2.79 mmol)之二氯甲烷(6.0 mL)溶液添加吡啶(207 μL，2.56 mmol)，並於0℃下攪拌30分鐘，升溫至室溫，進而攪拌1小時。向反應液添加2 mol/L鹽酸，利用二氯甲烷進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗浄，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得化合物74(440 mg，產率90%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.65 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.71 (s, 2H). 第2步驟 使化合物III-2(300 mg，0.62 mmol)、碳酸鉀(172 mg，1.24 mmol)、碘化鉀(103 mg，0.62 mmol)與化合物74(261 mg，1.24 mmol)溶解於DMA(3.0 mL)中，於80℃下攪拌3小時。向反應液添加2 mol/L鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗浄，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物II-61(350 mg，產率86%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.63 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 3.38 - 3.61 (m, 2H), 3.68 - 3.78 (m, 4H), 3.90 - 3.96 (m, 1H), 4.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.80 - 5.95 (m, 3H), 6.85 - 6.92 (m, 2H), 7.03 - 7.22 (m, 5H). 實施例12 化合物II-4之製造方法 [化55]
Figure 02_image127
向化合物III-2(90 mg，0.186 mmol)之二氯甲烷(2 mL)溶液添加乙酸酐(0.053 mL，0.558 mmol)、三乙胺(0.077 mL，0.558 mmol)、觸媒量之DMAP，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應液之溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之溶液添加醚，使固體析出後，進行濾取，藉此獲得化合物II-4(71 mg，73%)。 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (s, 3H), 2.88 - 2.99 (m, 1H), 3.35 - 3.50 (m, 1H), 3.60 - 3.65 (m, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.57 (m, 1H), 4.60 - 4.70 (m, 1H), 5.24 - 5.34 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.90 - 7.05 (m, 2H), 7.06 - 7.20 (m, 4H) LC/MS (ESI) : m/z = 526.2 [M+H]+ , RT = 1.87 min, 方法(1) 實施例13 化合物II-65之製造方法 [化56]
Figure 02_image129
第1步驟 於氮氣環境下且於0℃下向三光氣(300 mg，2.54 mmol)之二氯甲烷(6.0 mL)溶液添加吡啶(257 μL，3.17 mmol)並攪拌15分鐘。其後，向反應液添加化合物73(377 mg，1.27 mmol)之二氯甲烷(1.0 mL)溶液，於0℃下攪拌15分鐘後，升溫至室溫，進而攪拌15分鐘。於減壓下將反應液濃縮後，添加乙酸乙酯(4.0 mL)，進行過濾。於減壓下將濾液蒸餾去除，而獲得化合物75(380 mg)。 第2步驟 於0℃下向化合物III-2(350 mg，0.724 mmol)之二氯甲烷(3.5 mL)溶液添加化合物75(196 mg，1.09 mmol)、三乙胺(301 μL，2.17 mmol)，並於0℃下攪拌30分鐘。向反應液添加2 mol/L鹽酸，利用二氯甲烷進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗浄，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物II-65(380 mg，產率84%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.90 - 2.99 (m, 1H), 3.37 - 3.43 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 2.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 2.8 Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 5H). 實施例14 化合物II-129之製造方法 [化57]
Figure 02_image131
於冰浴冷卻下向化合物76(276 mg，0.402 mmol)之THF(1 mL)溶液添加乙酸(121 mg，2.01 mmol)、1 mol/L TBAF(tetrabutylammonium fluoride，四丁基氟化銨) THF溶液(1.21 mL，1.21 mmol)，並於室溫下攪拌4小時。於減壓下將反應液之溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物II-129(179 mg，產率78%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 572.0 [M+H]+ , RT = 1.74 min, 方法(2) 實施例15 化合物II-115之製造方法 [化58]
Figure 02_image133
於室溫下向化合物III-2(300 mg，0.62 mmol)之DMF(4 mL)溶液添加碳酸鉀(258 mg，1.8 mmol)、4-(氯甲基)苯基乙酸酯(344 mg，1.87 mmol)、碘化鈉(139 mg，1.87 mmol)，並於65℃下攪拌1小時。向反應溶液添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-甲醇)對所獲得之殘渣進行純化，而獲得化合物II-115(120 mg，產率31%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 631.95 [M+H]+ , RT = 2.07 min, 方法(2) 實施例16 化合物II-143之製造方法 [化59]
Figure 02_image135
於室溫下向化合物III-2(150 mg，0.31 mmol)之二氯甲烷(2 mL)溶液添加聚合物擔載三苯基膦3 mmol/g(310 mg，0.93 mmol)、吡啶-4-基甲醇(68 mg，0.62 mmol)、DEAD 40%甲苯溶液(270 mg，0.62 mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。藉由胺基管柱層析法(乙酸乙酯-甲醇)對反應溶液進行純化，而獲得化合物II-143(63 mg，產率35%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 575.00 [M+H]+ , RT = 1.43 min, 方法(2) 實施例17 化合物II-27之製造方法 [化60]
Figure 02_image137
向化合物III-2(65 mg，0.134 mmol)之吡啶(0.8 mL)溶液添加二甲胺基甲醯氯(21.7 mg，0.202 mmol)，並於80℃下攪拌整夜。向反應液添加1 mol/L鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和鹽水將有機層洗浄，利用無水硫酸鎂進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用乙酸乙酯-己烷對所獲得之殘渣進行固體化而獲得化合物II-27(65 mg，產率87%)。 1H-NMR (CDCl3) δ : 2.89 (t, J = 11.2 Hz , 1H), 2.99 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.18 - 3.26 (m, 4H), 3.45 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.70 (m, 2H), 5.21 - 5.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 6H). 實施例18 化合物II-55之製造方法 [化61]
Figure 02_image139
向二氯磷酸乙酯(135 mg，0.829 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液添加L-纈胺酸甲酯鹽酸鹽(139 mg，0.829 mmol)，於-78℃下滴加三乙胺(168 mg，1.66 mmol)之二氯甲烷(2 mL)溶液。將反應液於室溫下攪拌1小時後，添加化合物III-2(200 mg，0.414 mmol)與三乙胺(126 mg，1.25 mmol)，於相同溫度下攪拌6小時。將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-甲醇)進行純化，而獲得化合物II-55(112 mg，產率38%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 705.05 [M+H]+ , RT = 2.18 min, 方法(2) 實施例19 化合物II-57之製造方法 [化62]
Figure 02_image141
於-78℃下向二氯磷酸乙酯(202 mg，1.24 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液滴加三乙胺(126 mg，1.24 mmol)與乙醇酸甲酯(112 mg，1.24 mmol)之二氯甲烷(2 mL)混合溶液。將反應液於室溫下攪拌2小時後，添加化合物III-2(200 mg，0.414 mmol)與三乙胺(126 mg，1.25 mmol)，並於相同溫度下攪拌1小時。將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-甲醇)進行純化，而獲得化合物II-57(143 mg，產率52%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 664.00 [M+H]+ , RT = 1.93 min, 方法(2) 實施例20 化合物II-58之製造方法 [化63]
Figure 02_image143
於-78℃下向磷醯氯(1.53 g，10 mmol)之二氯甲烷(10 mL)溶液滴加三乙胺(2.12 g，20.95 mmol)與乙醇酸甲酯(1.89 mg，21 mmol)之二氯甲烷(5 mL)混合溶液。將反應液於室溫下攪拌2小時。於室溫下向反應液(2 mL)添加化合物III-2(200 mg，0.414 mmol)與三乙胺(126 mg，1.25 mmol)，並於相同溫度下攪拌1小時。將反應液進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-甲醇)進行純化，而獲得化合物II-58(166 mg，產率57%)。 LC/MS (ESI) : m/z = 707.90 [M+H]+ , RT = 1.93 min, 方法(2) 依據與上述實施例相同之方法，使用市售化合物或自市售化合物適當合成之中間化合物而合成以下之實施例化合物。 [表8]
Figure 02_image145
[表9]
Figure 02_image147
[表10]
Figure 02_image149
[表11]
Figure 02_image151
[表12]
Figure 02_image153
[表13]
Figure 02_image155
[表14]
Figure 02_image157
[表15]
Figure 02_image159
[表16]
Figure 02_image161
[表17]
Figure 02_image163
[表18]
Figure 02_image165
[表19]
Figure 02_image167
[表20]
Figure 02_image169
[表21]
Figure 02_image171
[表22]
Figure 02_image173
[表23]
Figure 02_image175
[表24]
Figure 02_image177
[表25]
Figure 02_image179
[表26]
Figure 02_image181
[表27]
Figure 02_image183
[表28]
Figure 02_image185
[表29]
Figure 02_image187
[表30]
Figure 02_image189
[表31]
Figure 02_image191
[表32]
Figure 02_image193
[表33]
Figure 02_image195
[表34]
Figure 02_image197
[表35]
Figure 02_image199
藉由上述之方法，亦可同樣地合成以下化合物。 [化64]
Figure 02_image201
Figure 02_image203
實施例21 化合物II-6之II型結晶之製造方法 向化合物II-6(10.00 g)中添加乙腈(50 mL)及水(5 mL)並加溫溶解後，使水(95 mL)流入。將溶液於室溫下攪拌10分鐘，過濾析出晶。將所獲得之結晶進行通氣乾燥，而獲得化合物II-6之II型結晶(9.04 g)。 將化合物II-6之II型結晶之粉末X射線繞射結果示於圖4。 實施例22 化合物II-6之III型結晶之製造方法 向化合物II-6(10.00 g)中添加乙酸乙酯(400 mL)並加溫溶解。將溶液之乙酸甲酯(約230 mL)於減壓下濃縮後，於室溫下攪拌70分鐘，將析出晶進行過濾。對所獲得之結晶進行通氣乾燥，而獲得化合物II-6之III型結晶(7.87 g)。 將化合物II-6之III型結晶之粉末X射線繞射結果示於圖5。 以下記載本發明所使用之化合物之生物試驗例。 試驗例1：帽依賴性核酸內切酶(CEN)抑制活性之測定 1)受質之製備 購買對5'末端之G進行了2磷酸化修飾，且對2'位之羥基進行了甲氧基化修飾，將自5'末端起第6位之U進行了Cy3標記，並將3'末端進行了BHQ2標記的30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3'：Japan Bio Services公司製造)，使用EPICENTRE公司製造之ScriptCap系統而附加帽結構(產物為m7G[5']-ppp-[5'][m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3')。利用改性聚丙烯醯胺凝膠電泳法對其進行分離、純化而用作受質。 2)酶之製備 RNP(ribonucleoprotein，核糖核蛋白)係依據常規方法由病毒粒子製備(參考文獻：VIROLOGY(1976) 73, p327 - 338 OLGA M. ROCHOVANSKY)。具體而言，將A/WSN/33病毒1×103 PFU/mL接種200 μL至發育10天齡之雞蛋，於37℃下培養2天後，回收雞蛋之尿囊液。藉由使用20%蔗糖之超離心分離而對病毒粒子進行純化，使用TritonX-100與溶血卵磷脂而將病毒粒子可溶化後，藉由使用30-70%甘油密度梯度之超離心分離而採集RNP組分(50～70%甘油組分)用作酶液(包含約1 nM之PB1/PB2/PA複合體)。 3)酶反應 向聚丙烯製之384孔盤分注酶反應液(組成：53 mM三(羥甲基)胺基甲烷-鹽酸鹽(pH值7.8)、1 mM MgCl2 、1.25 mM二硫蘇糖醇、80 mM NaCl、12.5%甘油、酶液0.15 μL)2.5 μL。繼而添加經二甲基亞碸(DMSO)階梯性稀釋之受試化合物溶液0.5 μL，對陽性對照(PC)及陰性對照(NC)添加DMSO 0.5 μL並充分進行混合。繼而添加受質溶液(1.4 nM受質RNA，0.05%Tween20)2 μL，使反應開始，於室溫下培育60分鐘後，將反應液1 μL添加至10 μL之高度去離子甲醯胺(Hi-Di Formamide)溶液(包含GeneScan 120 Liz Size Standard作為分子量標記物，Applied Biosystems(ABI)公司製造)，使反應停止。NC係藉由於反應開始前添加EDTA(ethylenediamine tetraacetic acid，乙二胺四乙酸)(4.5 mM)而預先使反應停止(標註濃度全部為最終濃度)。 4)抑制率(IC50 值)之測定 將反應已停止之溶液以85℃加熱5分鐘，於冰上急冷2分鐘後，利用ABI PRIZM 3730遺傳分析儀(Genetic Analyzer)進行分析。藉由分析軟體ABI Genemapper而定量帽依賴性核酸內切酶產物之波峰，將PC、NC之螢光強度分別設為0%抑制、100%抑制而求出受試化合物之CEN反應抑制率(%)後，使用曲線擬合軟體(XLfit2.0：Model 205(IDBS公司製造)等)而求出IC50 值。 試驗例2：CPE抑制效果確認試驗 ＜材料＞ ・2% FCS(Fetal Calf Serum，胎牛血清) E-MEM(Eagle's Minimum Essential Medium，伊格爾最低必需培養基)(向MEM(Minimum Essential Medium，最低必需培養基)(Invitrogen)添加康黴素及FCS而進行調整) ・0.5% BSA(Bovine Serum Albumin，牛血清白蛋白)E-MEM(向MEM(Minimum Essential Medium，最低必需培養基)(Invitrogen)添加康黴素及BSA而進行調整) ・HBSS(Hanks' Balanced Salt Solution，漢克斯平衡鹽溶液) ・MDBK(Mardin-Darby Bovine Kidney，馬達氏牛腎)細胞 利用2% FCS E-MEM調整至適當細胞數(3×105 /mL)。 ・MDCK(Madin-Darby Canine Kidney，馬達氏犬腎)細胞 利用HBSS清洗2次後，利用0.5% BSA E-MEM調整至適當細胞數(5×105 /mL)。 ・胰蛋白酶溶液 使來自豬胰之胰蛋白酶(Trypsin from porcine pancreas)(SIGMA)溶解於PBS(-)中，利用0.45 μm之過濾器進行過濾。 ・EnVision(PerkinElmer) ・WST-8套組(Kishida Chemical) ・10% SDS(sodium dodecyl sulfate，十二烷基硫酸鈉)溶液 ＜操作程序＞ ・受試試樣之稀釋、分注 於使用MDBK細胞時，使用2% FCS E-MEM作為培養液，於使用MDCK細胞時，使用0.5% BSA E-MEM作為培養液。以下，關於病毒、細胞、受試試樣之稀釋，係使用相同之培養液。 預先將受試試樣利用培養液稀釋為適度之濃度，於96孔盤製作2～5倍階梯性稀釋系列(50 μL/孔)。製作抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用之2片。對各藥劑實施三重測定。 於使用MDCK細胞時，僅於抗Flu活性測定用中，將胰蛋白酶以成為最終濃度3 ug/mL之方式添加於細胞中。 ・流行性感冒病毒之稀釋、分注 預先將流行性感冒病毒利用培養液稀釋為適當之濃度，向添加有受試試樣之96孔盤以50 μL/孔進行分注。向細胞毒性測定用之孔盤以50 μL/孔分注培養液。 ・細胞之稀釋、分注 向添加有受試試樣之96孔盤以100 μL/孔分注已調整至適當細胞數之細胞。 利用孔盤攪拌器進行混合，於CO2 培養箱中進行培養。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用均培養3天。 ・WST-8之分注 用肉眼於顯微鏡下觀察培養了3天之96孔盤，確認細胞之形態、有無結晶等。以不吸取細胞之方式自孔盤去除上清液。 將WST-8套組利用培養液進行10倍稀釋，向各孔以100 μL/孔分注該WST-8溶液。利用孔盤攪拌器進行混合後，於CO2 培養箱中培養1～3小時。 關於抗Flu活性測定用孔盤，係於培養後，向各孔以10 μL/孔分注10% SDS溶液，使病毒不活化。 ・吸光度之測定 對混合過之96孔盤利用EnVision於450 nm/620 nm之2種波長下測定吸光度。 ＜各測定項目值之算出＞ 基於如下述之計算式，使用Microsoft Excel或具有同等計算處理能力之程式而算出。 ・50% 流行性感冒感染細胞死亡抑制濃度(EC50 )之算出 EC50 ＝10Z Z＝(50%－High%)/(High%－Low%)×{log(High conc.)－log(Low conc.)}＋log(High conc.) 關於本發明所使用之母化合物，將試驗例1及試驗例2之測定結果示於以下。 [表36]
Figure 108115903-A0304-0001
 [表37]
Figure 108115903-A0304-0002
 根據以上之結果，本發明所使用之母化合物由於表現出較高之帽依賴性核酸內切酶(CEN)抑制活性、及/或較高之CPE抑制效果，故而可成為作為由於感染流行性感冒病毒而誘發之症狀及/或疾病之治療及/或預防劑有用的醫藥。 試驗例3：CYP抑制試驗 使用市售之混合人類肝臟微粒體，以作為人類主要CYP5分子種類(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型受質代謝反應的7-乙氧基試鹵靈之O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲之甲基-氫氧化(CYP2C9)、美芬妥英之4'-氫氧化(CYP2C19)、右美沙芬之O脫甲基化(CYP2D6)、特芬那定之氫氧化(CYP3A4)為指標，對各代謝物生成量被本發明所使用之化合物抑制之程度進行評價。 反應條件係如下所述：受質：0.5 μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100 μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50 μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5 μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1 μmol/L特芬那定(CYP3A4)；反應時間：15分鐘；反應溫度：37℃；酶、混合人類肝臟微粒體0.2 mg蛋白質/mL；本發明所使用之化合物之濃度：1、5、10、20 μmol/L(4點)。 於96孔盤中，作為反應溶液，向50 mmol/L Hepes緩衝液中以上述組成添加各5種受質、人類肝臟微粒體、本發明所使用之化合物，且添加作為輔酶之NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，煙鹼醯胺腺嘌呤二核苷磷酸鹽)，使作為指標之代謝反應開始。於37℃下反應15分鐘後，添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液，藉此使反應停止。以3000 rpm離心15分鐘後，利用螢光多標計數儀定量離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)，利用LC/MS/MS(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry-Mass Spectrometry，液相層析-質譜聯用)定量甲苯磺丁脲氫氧化物(CYP2C9代謝物)、美芬妥英4'氫氧化物(CYP2C19代謝物)、右啡烷(CYP2D6代謝物)、特芬那定醇體(CYP3A4代謝物)。 將反應系統中僅添加溶解有本發明所使用之化合物之作為溶劑之DMSO所得者設為對照組(100%)，算出添加至溶劑中之本發明所使用之化合物之各濃度下之殘存活性(%)，使用濃度與抑制率，藉由利用羅吉斯模型之逆推定而算出IC50 。 (結果) 化合物No.III-2：5種 ＞20 μmol/L 試驗例4：BA(bioavailability，生物利用率)試驗 經口吸收性之研究試驗材料與方法 (1)使用動物：使用小鼠或SD大鼠。 (2)飼養條件：使小鼠或SD大鼠自由攝取固體飼料及殺菌自來水。 (3)投予量、分群之設定：以特定之投予量進行經口投予、靜脈內投予。以下述方式設定群。(每種化合物投予量有變更) 經口投予 1～30 mg/kg(n＝2～3) 靜脈內投予 0.5～10 mg/kg(n＝2～3) (4)投予液之製備：經口投予係以溶液或懸浮液之形式進行投予。靜脈內投予係可溶化後進行投予。 (5)投予方法：經口投予係藉由口喂管強制性地投予至胃內。靜脈內投予係藉由附帶注射針之注射器自尾靜脈進行投予。 (6)評價項目：經時採血，使用LC/MS/MS對血漿中之本發明所使用之化合物之濃度進行測定。 (7)統計分析：關於血漿中之本發明所使用之化合物之濃度推移，係使用非線性最小平方法程式WinNonlin(註冊商標)算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，根據經口投予群與靜脈內投予群之AUC算出本發明所使用之化合物之生物利用率(BA)。 (結果) 化合物No.II-6：14.9% 化合物No.III-2：4.2% 根據以上之結果，前體之生物利用率較母化合物提高。 因此，本發明所使用之化合物可成為經口吸收性優異、作為由於感染流行性感冒病毒而誘發之症狀及/或疾病之治療及/或預防劑有用的醫藥。 試驗例5：代謝穩定性試驗 使市售之混合人類肝臟微粒體與本發明所使用之化合物反應一定時間，藉由反應樣品與未反應樣品之比較而算出殘存率，對本發明所使用之化合物被肝代謝之程度進行評價。 於包含人類肝臟微粒體0.5 mg蛋白質/mL之0.2 mL之緩衝液(50 mmol/L Tris-HCl pH值7.4、150 mmol/L氯化鉀、10 mmol/L 氯化鎂)中，於1 mmol/L NADPH存在下於37℃下反應0分鐘或30分鐘(氧化反應)。反應後，向甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液之100 μL添加反應液50 μL並進行混合，以3000 rpm進行15分鐘離心。利用LC/MS/MS對該離心上清液中之本發明所使用之化合物進行定量，將反應0分鐘時之化合物量設為100%而計算反應後之本發明所使用之化合物的殘存量。再者，水解反應係於NADPH非存在下進行反應，葡糖醛酸抱合反應係代替NADPH而於5 mmol/L UDP-葡糖醛酸之存在下進行反應，以後實施相同之操作。 (結果)表示化合物濃度2 μmol/L下之氧化代謝中之殘存率。 化合物No.III-2：90.1% 試驗例6：CYP3A4螢光MBI試驗 CYP3A4螢光MBI試驗係對代謝反應之本發明所使用之化合物之CYP3A4抑制之增強進行調查的試驗。藉由CYP3A4酶(大腸桿菌表現酶)而使7-苄氧基三氟甲基香豆素(7-BFC)脫苄基化，而生成發出螢光之代謝物7-羥基三氟甲基香豆素(7-HFC)。以7-HFC生成反應為指標而評價CYP3A4抑制。 反應條件係如下所述：受質，5.6 μmol/L 7-BFC；預反應時間，0分鐘或30分鐘；反應時間，15分鐘；反應溫度，25℃(室溫)；CYP3A4含量(大腸桿菌表現酶)，預反應時為62.5 pmol/mL，反應時為6.25 pmol/mL(10倍稀釋時)；本發明所使用之化合物之濃度0.625、1.25、2.5、5、10、20 μmol/L(6點)。 於96孔盤上，向K-Pi緩衝液(pH值7.4)中將酶、本發明所使用之化合物之溶液以上述預反應之組成進行添加以作為預反應液，且以經受質與K-Pi緩衝液1/10稀釋之方式將預反應液之一部分移至另一96孔盤上，添加作為輔酶之NADPH，而使作為指標之反應開始(無預反應)，反應特定時間後，添加乙腈/0.5 mol/L Tris(三羥基胺基甲烷)＝4/1(V/V)，藉此使反應停止。又，亦向剩餘之預反應液添加NADPH而使預反應開始(有預反應)，反應特定時間後，以經受質與K-Pi緩衝液1/10稀釋之方式將一部分移至另一孔盤上，使作為指標之反應開始。反應特定時間後，添加乙腈/0.5 mol/L Tris(三羥基胺基甲烷)＝4/1(V/V)，藉此使反應停止。針對各進行過指標反應之孔盤，利用螢光讀板儀測定作為代謝物之7-HFC之螢光值。(Ex＝420 nm，Em＝535 nm) 將反應系統中僅添加溶解有本發明所使用之化合物之作為溶劑之DMSO所得者設為對照組(100%)，算出以各濃度添加本發明所使用之化合物時之殘存活性(%)，使用濃度與抑制率，藉由利用羅吉斯模型之逆推定而算出IC50 。將IC50 值之差為5 μmol/L以上之情形設為(+)，將IC50 值之差為3 μmol/L以下之情形設為(-)。 (結果) 化合物No.III-2：(-) 試驗例7：安氏突變試驗(Fluctuation Ames Test) 對本發明所使用之化合物之誘突變性進行評價。 將冷凍保存之鼠傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μL接種至10 mL液體營養培養基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)中，於37℃下進行10小時振盪預培養。關於TA98株，係將9 mL之菌液進行離心(2000×g，10分鐘)而去除培養液。使菌懸浮於9 mL之Micro F緩衝液(K2 HPO4 ：3.5 g/L、KH2 PO4 ：1 g/L、(NH4 )2 SO4 ：1 g/L、檸檬酸三鈉二水合物：0.25 g/L、MgSO4 ・7H2 O：0.1 g/L)中，並添加至110 mL之Exposure培養基(包含生物素：8 μg/mL、組胺酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL之MicroF緩衝液)中。關於TA100株，係將3.16 mL菌液添加至Exposure培養基120 mL中而製備試驗菌液。將本發明所使用之化合物之DMSO溶液(自最高用量50 mg/mL以2～3倍公比進行數階段稀釋)12 μL與試驗菌液588 μL(於代謝活化條件下，試驗菌液498 μL與S9 mix 90μL之混合液)進行混合，作為陰性對照，將DMSO 12 μL與試驗菌液588 μL(於代謝活化條件下，試驗菌液498 μL與S9 mix 90μL之混合液)進行混合，作為陽性對照，若於非代謝活化條件下，則針對TA98株，將50 μg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液12 μL與試驗菌液588 μL(於代謝活化條件下，試驗菌液498 μL與S9 mix 90μL之混合液)進行混合，針對TA100株，將0.25 μg/mL之2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液12 μL與試驗菌液588 μL(於代謝活化條件下，試驗菌液498 μL與S9 mix 90μL之混合液)進行混合，若於代謝活化條件下，則針對TA98株，將40 μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液12 μL與試驗菌液588 μL(於代謝活化條件下，試驗菌液498 μL與S9 mix 90μL之混合液)進行混合，針對TA100株，將20 μg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液12 μL與試驗菌液588 μL(於代謝活化條件下，試驗菌液498 μL與S9 mix 90μL之混合液)進行混合，於37℃下進行90分鐘振盪培養。將暴露有本發明所使用之化合物之菌液460 μL混合至Indicator培養基(包含生物素：8 μg/mL、組胺酸：0.2 μg/mL、葡萄糖：8 mg/mL、溴甲酚紫：37.5 μg/mL之MicroF緩衝液)2300 μL中，以50 μL/孔分注微量盤48孔/用量，於37℃下靜置培養3天。包含藉由胺基酸(組胺酸)合成酶基因之突變而獲得增殖能力之菌之孔係由於pH值變化而自紫色變色為黃色，因此對每1用量，48孔中變色為黃色之菌增殖孔進行計數，並與陰性對照群進行比較而評價。將誘突變性為陰性者以(-)表示，將誘突變性為陽性者以(+)表示。 (結果) 化合物No.III-2：(-) 試驗例8：hERG試驗 以本發明所使用之化合物之心電圖QT間隔延長危險性評價為目的，使用表現出human ether-a-go-go related gene(hERG)通道之HEK293細胞，而研究本發明所使用之化合物對於心室再極化過程中發揮重要作用之延遲整流K+ 電流(IKr )之作用。 使用全自動膜片鉗系統(PatchXpress 7000A，AxonInstruments Inc.)，並藉由全細胞膜片鉗法，將細胞保持為-80 mV之膜電位後，記錄賦予了+40 mV之去極化刺激2秒鐘，進而賦予了-50 mV之再極化刺激2秒鐘時所誘發之IKr 。所產生之電流穩定後，將以目標濃度溶解有本發明所使用之化合物之細胞外液(NaCl：135 mmol/L、KCl：5.4 mmol/L、NaH2 PO4 ：0.3 mmol/L、CaCl2 ・2H2 O：1.8 mmol/L、MgCl2 ・6H2 O：1 mmol/L、葡萄糖：10 mmol/L、HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸)：10 mmol/L、pH值＝7.4)於室溫下應用於細胞10分鐘。根據所獲得之IKr ，並使用分析軟體(DataXpress ver.1，Molecular Devices Corporation)，以保持膜電位中之電流值為基準而對最大尾電流之絕對值進行測量。進而，算出應用本發明所使用之化合物前之對最大尾電流之抑制率，與介質應用群(0.1%二甲基亞碸溶液)進行比較，評價本發明所使用之化合物對IKr 之影響。 (結果)表示化合物濃度0.3～10 μmol/L下之抑制率。 化合物No.III-2：7.9% 試驗例9：溶解性試驗 本發明所使用之化合物之溶解度係於添加1%DMSO之條件下決定。利用DMSO製備10 mmol/L化合物溶液，將本發明所使用之化合物之溶液2 μL分別添加至JP-1液(向氯化鈉2.0 g、鹽酸7.0 mL添加水而製成1000 mL)、JP-2液(向使磷酸二氫鉀3.40 g及無水磷酸氫二鈉3.55 g溶解於水中而製成1000 mL者1容量添加水1容量)198 μL中。於室溫下振盪1小時後，對混液進行過濾。利用甲醇/水＝1/1(V/V)對各濾液進行10倍稀釋，藉由絕對校準曲線法，使用LC/MS測定濾液中濃度。 (結果) 化合物No.III-2：42.2 μmol/L 試驗例10：粉末溶解度試驗 向適當之容器添加適量之本發明所使用之化合物，向各容器添加JP-1液(向氯化鈉2.0 g、鹽酸7.0 mL添加水而製成1000 mL)、JP-2液(向pH值6.8之磷酸鹽緩衝液500 mL添加水500 mL)、20 mmol/L 牛膽酸鈉(TCA)/JP-2液(向TCA1.08 g添加JP-2液而製成100 mL)各200 μL。於試驗液添加後全部溶解之情形時，適當追加本發明所使用之化合物。進行密閉並於37℃下振盪1小時後進行過濾，向各濾液100 μL添加甲醇100 μL而進行2倍稀釋。稀釋倍率係視需要進行變更。確認沒有氣泡及析出物，進行密閉並進行振盪。藉由絕對校準曲線法，使用HPLC定量本發明所使用之化合物。 (結果) 化合物No.III-2：JP-1液；7.1 μg/mL、JP-2液4.4 μg/mL、20 mmol/L TCA/JP-2液16.1 μg/mL 試驗例11 Ames試驗 使用沙氏桿菌(Salmonella typhimurium)TA98、TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌(Escherichia coli)WP2uvrA作為試驗菌株，於利用預培養法之非代謝活化條件下及代謝活化條件下實施Ames試驗，調查本發明所使用之化合物有無基因突變誘發性。 (結果) 化合物No.III-2：(-) 試驗例12 光溶血試驗 使本發明所使用之化合物以目標濃度溶解，於微量盤上，與自脫纖維綿羊血製備之0.1～0.0008%濃度之紅血球浮游液(2.5v/v%)進行混合，使用紫外線螢光燈(GL20SE燈，三共電氣及FL20S-BLB燈，Panasonic)，進行UVA及UVB區域中之光照射(10 J/cm2 、290～400 nm)。採集光照射結束後之混合液，進行離心。採集離心後之上清液並移至微量盤後，測定上清液之吸光度(540或630 nm)，進行基於吸光度之判定。540及630 nm下之吸光度分別設為生物體膜損傷(光溶血率%)及脂質膜過氧化(高鐵血紅蛋白產生)之指標。將光溶血率未達10%，630 nm下之吸光度之變化量未達0.05之情形設為(-)，將光溶血率為10%以上，630 nm下之吸光度之變化量為0.05以上之情形設為(+)。 (結果) 化合物No.III-2：(-) 試驗例13 血漿中濃度推移 針對將作為母化合物之化合物III-2進行前體化而成之化合物II-6測定於非斷食下向大鼠經口投予後化合物III-2及II-6之血漿中濃度推移。將其結果示於圖1及2中。 關於化合物II-6，由於全部血漿樣品中之濃度為定量下限以下，故而可知將作為母化合物之化合物III-2進行前體化而成之化合物II-6於投予後在生物體內迅速地轉換為化合物III-2(參照圖2)。 根據上述試驗結果判明：經前體化而成之化合物於經口投予後被吸收至體內而於血中迅速地轉換為母化合物。因此，本發明所使用之化合物(母化合物及/或前體)可成為作為由於感染流行性感冒病毒而誘發之症狀及/或疾病之治療及/或預防劑有用的醫藥。 試驗例14 靜脈內投予試驗 靜脈內投予試驗之研究實驗材料與方法 (1)使用動物：使用SD大鼠。 (2)飼養條件：使SD大鼠自由攝取固體飼料及殺菌自來水。 (3)投予量、分群之設定：以特定之投予量向靜脈內投予。以下述方式設定群。(每種化合物投予量有變更) 靜脈內投予 0.5～1 mg/kg(n＝2～3) (4)投予液之製備：靜脈內投予係可溶化後進行投予。 (5)投予方法：靜脈內投予係藉由附帶注射針之注射器自尾靜脈進行投予。 (6)評價項目：經時採血，使用LC/MS/MS對血漿中之本發明所使用之化合物濃度進行測定。 (7)統計分析：關於血漿中之本發明所使用之化合物濃度推移，使用非線性最小平方法程式WinNonlin(註冊商標)算出全身清除率(CLtot)及消失半衰期(t1/2，z)。 (結果) 化合物No.III-2： CLtot：16.4 mL/min/kg t1/2，z：3.4小時 根據以上之結果判明，化合物III-2係全身清除率較低，半衰期較長之化合物。 因此，本發明所使用之化合物可成為持續性優異、作為由於感染流行性感冒病毒而誘發之症狀及/或疾病之治療及/或預防劑有用的醫藥。 試驗例15 臨床試驗 藉由將安慰劑作為比較對象之基於隨機分配之雙重盲檢比較試驗，而實施對於流行性感冒病毒感染患者單次經口投予試驗用藥(Investigational product)(有效成分(化合物II-6)：10 mg、20 mg、40 mg)之有效性及安全性之評價。作為主要評價項目，關於流行性感冒患病時間(自試驗用藥投予開始直至7個流行性感冒症狀(「咳嗽」、「喉嚨之疼痛」、「頭痛」、「鼻塞」、「發熱或惡寒」、「肌肉或關節之疼痛」、「疲勞感」)改善為止之時間)，由受試者本人以4個等級[0：無、1：症狀輕微、2：中等程度、3：症狀嚴重]進行評價，藉此評價相對於安慰劑之試驗用藥之有效性。 對象係選擇符合下述全部基準之患者。 (I)20歲以上且未達65歲之男性或女性患者。 (II)符合以下全部，被診斷為流行性感冒病毒傳染病之患者。 ・基於鼻腔或咽拭液之流行性感冒快速診斷[快速抗原檢測(RAT，Rapid antigen test)]為陽性 ・有38℃以上之發熱(腋窩溫度) ・由流行性感冒病毒傳染病引起之以下之全身症狀及呼吸器官症狀中，各具有1個項目以上之中等程度以上之症狀 ・全身症狀(頭痛、發熱或惡寒、肌肉或關節之疼痛、疲勞感) ・呼吸器官症狀(咳嗽、喉嚨之疼痛、鼻塞) (III)發病後48小時以內之患者(登記時)。其中，發病之定義係設為以下任一項。 ・體溫初次上升之時點(自正常體溫上升至少1℃以上) ・具有全身症狀及呼吸器官症狀之任意1個項目以上之症狀之時點 試驗用藥之投予方法 (i)被試驗藥 化合物II-6之10 mg錠：包含10 mg之化合物II-6之白色至淡黃白色之圓形膜衣錠。 化合物II-6之20 mg錠：包含20 mg之化合物II-6之白色至淡黃白色之橢圓形膜衣錠。 (ii)安慰劑或對照藥 化合物II-6之10 mg錠之安慰劑：無法與化合物II-6之10 mg錠區分之錠劑。 化合物II-6之20 mg錠之安慰劑：無法與化合物II-6之20 mg錠區分之錠劑。 投予量及投予方法 將判斷為具備資格之受試者以1：1：1：1之比率隨機地分配至化合物II-6之10 mg群、20 mg群、40 mg群、或安慰劑群之任一群。對於受試者，以由化合物II-6錠及/或安慰劑錠所構成之以下之表所示之組合，分別將計3錠於Day 1進行單次經口投予。 每個投予群之試驗用藥 [表38]
Figure 108115903-A0304-0003
 有效性之主要評價項目 有效性之主要評價項目係直至流行性感冒症狀消失為止之時間(流行性感冒患病時間)。 設為自投予開始時點直至流行性感冒症狀消失為止之時間。流行性感冒症狀之消失係指於受試者所記錄之患者日記中，流行性感冒7個症狀(咳嗽、喉嚨之疼痛、頭痛、鼻塞、發熱或惡寒、肌肉或關節之疼痛、疲勞感)全部成為「0：無」或「1：症狀輕微」之時點，且該狀態持續至少21.5小時(24小時－10%)。 有效性之次要評價項目 有效性之次要評價項目如下。 (1)直至流行性感冒各症狀消失為止之時間 設為自投予開始時點直至流行性感冒各症狀消失為止之時間。症狀之消失係指對象之項目成為「0：無」或「1：輕度」之時點，且該狀態持續至少21.5小時(24小時－10%)。 主要評價項目之分析 關於作為主要評價項目之流行性感冒患病時間，記載主要分析與次要分析。主要分析係除ITTI(Intent-to-treat-infected，被感染意向治療)群體外，為了進行感度分析而亦於PPS(Per Protocol Set，符合方案集)群體中實施。除此以外之分析僅於ITTI群體中實施。 (1)主要分析 將ITTI群體設為對象，藉由將流行性感冒患病時間設為響應(Response)，將投予群設為固定效應(Fixed effect)，將作為分配因子之目前有無吸煙及投予前於基準線時點流行性感冒7個症狀之合計得分設為共變量的Cox比例風險模型(cox proportional hazards model)，算出各投予群相對於安慰劑群之風險比、其95%可信區間(Confidence interval)、及P值。為了防止由實施複數次檢驗導致之第一類型錯誤概率之增加，而利用Hommel法調整P值。 (2)次要分析 藉由將流行性感冒患病時間設為響應，將投予群設為解釋變數(Explanatory variables)，將作為分配因子之投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分之分類(category)(11分以下、12分以上)及有無吸煙設為分層因子的分層廣義Wilcoxon檢驗，對安慰劑群與試驗用藥之各投予群進行比較。 又，在各群中繪製Kaplan-Meier生存曲線，算出流行性感冒患病時間之中位數(median)與其95%可信區間。可信區間之算出係使用Greenwood法。 次要評價項目之分析 (1)直至流行性感冒各症狀消失為止之時間 針對每種流行性感冒症狀，將直至各症狀消失為止之時間設為響應，而實施與主要評價項目同樣之分析。此時，將投予前之症狀為「0：無」或「1：輕度」之病例自分析對象去除。 (1)關於主要評價項目之結果(流行性感冒之患病時間) 隨機選擇之400名患者中，389人(10 mg投予群98人(98%)、20 mg投予群95人(95%)、40 mg投予群99人(99%)及安慰劑群97人(97%))完成了試驗。ITTI群體(投予試驗用藥，且確認到流行性感冒病毒之感染之病例)於主要評價項目中由400名患者所構成。 符合方案集病例係由368人(10 mg投予群89人(89%)、20 mg投予群92人(92%)、40 mg投予群96人(96%)及安慰劑群91人(91%))所構成。關於各群之ITTI群體，根據快速抗原檢測試驗可知，75%～79%之患者感染A型流行性感冒病毒，21%～25%之患者感染B型流行性感冒病毒。 將分析結果示於以下之表中。 [表39]
Figure 108115903-A0304-0004
 關於該試驗之主要評價項目、即直至症狀減輕為止之時間之中位數，10 mg投予群係54.2小時(95%CI：47.7，66.8)，20 mg投予群係51.0小時(95%CI：47.7，66.8)，40 mg投予群係49.5小時(95%CI：44.5，64.4)，相對於此，安慰劑群係77.7小時(95%CI：67.6，88.7)。 (2)直至各7個症狀減輕為止之時間 於下述之表中表示直至7個各流行性感冒症狀(「咳嗽」、「喉嚨之疼痛」、「頭痛」、「鼻塞」、「發熱或惡寒」、「肌肉或關節之疼痛」、「疲勞感」)得到改善為止之時間的分析結果。 (i)直至「鼻塞」之症狀緩和為止之時間 [表40]
Figure 108115903-A0304-0005
 (ii)直至「肌肉或關節之疼痛」之症狀緩和為止之時間 [表41]
Figure 108115903-A0304-0006
 (iii)直至「疲勞感」之症狀緩和為止之時間 [表42]
Figure 108115903-A0304-0007
 (iv)直至「發熱或惡寒」之症狀緩和為止之時間 [表43]
Figure 108115903-A0304-0008
 (v)直至「頭痛」之症狀緩和為止之時間 [表44]
Figure 108115903-A0304-0009
 (vi)直至「咳嗽」之症狀緩和為止之時間 [表45]
Figure 108115903-A0304-0010
 (vii)直至「喉嚨之疼痛」之症狀緩和為止之時間 [表46]
Figure 108115903-A0304-0011
 a 相對於安慰劑之分層廣義Wilcoxon檢驗。分層因素：吸煙習慣、於基準線之複合症狀之得分。 b 相對於安慰劑之Cox比例風險模型。共變量：吸煙習慣、於基準線之複合症狀之得分。 於基準線之症狀之得分為「中等程度」或「症狀嚴重」之患者之子集 CI：可信區間 40 mg投予群係使用Cox比例風險模型進行分析，結果為，與安慰劑群相比，關於以下5個症狀：「鼻塞」、「肌肉或關節之疼痛」、「疲勞感」、「發熱或惡寒」、「頭痛」，直至症狀改善為止之時間可見有意義之減少。例如，關於「鼻塞」與「肌肉或關節之疼痛」之2個症狀，40 mg投予群之直至症狀改善為止之時間之中位數較安慰劑群分別縮短21.0小時、16.4小時。 於10 mg投予群或20 mg投予群中，亦於以下所示之症狀：「肌肉或關節之疼痛」、「鼻塞」、「發熱或惡寒」中可見統計學上有意義之差。 試驗例16 臨床試驗(Ph3：成人及青少年) 藉由將奧司他韋75 mg1天2次投予5天或將安慰劑設為比較對象的基於隨機分配之雙重盲檢比較試驗，實施對流行性感冒病毒傳染病患者單次經口投予試驗用藥(有效成分(化合物II-6)：40 mg、80 mg)之有效性及安全性之評價。作為主要評價項目，針對流行性感冒患病時間(自試驗用藥投予開始直至7個流行性感冒症狀(「咳嗽」、「喉嚨之疼痛」、「頭痛」、「鼻塞」、「發熱或惡寒」、「肌肉或關節之疼痛」、「疲勞感」)改善為止之時間)，由受試者本人以4個等級[0：無、1：症狀輕微、2：中等程度、3：症狀嚴重]進行評價，藉此評價相對於安慰劑之試驗用藥之有效性。 又，作為有效性之次要評價項目，亦對於使用鼻腔或咽拭液之基於流行性感冒病毒效價之試驗用藥之有效性或副作用進行評價。 對象係選擇符合下述全部基準之患者。 (I)12歲以上且未達65歲之男性或女性患者。 (II)符合以下全部，被診斷為流行性感冒病毒傳染病之患者。 ・有38℃以上之發熱(腋窩溫度) ・由流行性感冒病毒傳染病引起之以下之全身症狀及呼吸器官症狀中，各具有1個項目以上之中等程度以上之症狀 ・全身症狀(頭痛、發熱或惡寒、肌肉或關節之疼痛、疲勞感) ・呼吸器官症狀(咳嗽、喉嚨之疼痛、鼻塞) (III)發病後48小時以內之患者(登記時)。其中，發病之定義係設為以下任一項。 ・體溫初次上升之時點(自正常體溫上升至少1℃以上) ・具有全身症狀及呼吸器官症狀中之任意1個項目以上之症狀之時點 試驗用藥之投予方法 (i)被試驗藥 化合物II-6之20 mg錠。 (ii)安慰劑或對照藥 化合物II-6之20 mg錠之安慰劑。 奧司他韋75 mg膠囊 奧司他韋75 mg膠囊之安慰劑：無法與奧司他韋75 mg膠囊區分之膠囊。 投予量及投予方法 將判斷為具備資格之20～64歲之患者以2：2：1之比率隨機地分配至化合物II-6之單次投予(視體重為40或80 mg)群、奧司他韋75 mg之1天2次投予5天群、或安慰劑群中之任一群。 將判斷為具備資格之12～19歲之患者以2：1之比率隨機地分配至化合物II-6之單次投予(視體重為40或80 mg)群或安慰劑投予群中之任一群。 關於化合物II-6之投予量，體重未達80 kg之受試者係設為40 mg，80 kg以上之受試者係設為80 mg。 每個投予群之試驗用藥 [化合物II-6群] Day 1： 將化合物II-6之20 mg錠(視體重2錠或4錠)進行經口投予。將奧司他韋之安慰劑膠囊1天2次(早上、晚上)1次經口投予1個膠囊。 Day 2～Day 5： 將奧司他韋之安慰劑膠囊1天2次(早上、晚上)1次經口投予1個膠囊。 [奧司他韋群] Day 1： 將化合物II-6之安慰劑錠(視體重為2錠或4錠)進行經口投予。將奧司他韋之75 mg膠囊1天2次(早上、晚上)1次經口投予1個膠囊。 Day 2～Day 5： 將奧司他韋之75 mg膠囊1天2次(早上、晚上)1次經口投予1個膠囊。 [安慰劑群] Day 1： 將化合物II-6之安慰劑錠(視體重2錠或4錠)進行經口投予。將奧司他韋之安慰劑膠囊1天2次(早上、晚上)1次經口投予1個膠囊。 Day 2～Day 5： 將奧司他韋之安慰劑膠囊1天2次(早上、晚上)1次經口投予1個膠囊。 再者，「Day 1」表示投予第一天，「Day 2～Day 5」係表示自投予第一天開始數第2天～第5天。 有效性之主要評價項目 有效性之主要評價項目係直至流行性感冒症狀消失為止之時間(流行性感冒患病時間)。 設為自投予開始時點直至流行性感冒症狀消失為止之時間。流行性感冒症狀之消失係指於受試者所記錄之患者日記中，流行性感冒7個症狀(咳嗽、喉嚨之疼痛、頭痛、鼻塞、發熱或惡寒、肌肉或關節之疼痛、疲勞感)全部成為「0：無」或「1：症狀輕微」之時點，且該狀態持續至少21.5小時(24小時－10%)。 有效性之次要評價項目 有效性之次要評價項目如下。 (1)各時點之流行性感冒病毒效價陽性患者之比例 (2)各時點之病毒效價之自基準線之變化量 (3)基於病毒效價之直至病毒排出停止為止之時間 (4)副作用之表現頻度 病毒之效價係藉由以下之程序而測得。 (1)將接種至平底96孔微量盤中之MDCK-SIAT1細胞於37±1℃、5%CO2 培養箱內培養1天。 (2)利用10倍連續稀釋法，將標準菌株(流行性感冒病毒AH3N2，A/Victoria/361/2011，保存條件：-80℃，來源：National Institute of Infectious Diseases)、檢體(將於化合物II-6之第三期臨床試驗中自患者收集者於超低溫冷凍庫中保管)、及用於細胞對照之培養基稀釋至101-107倍。 (3)於倒置顯微鏡下確認到片狀存在之細胞後，去除培養基，以100 μL/孔添加新的培養基。 (4)去除培養基。 (5)每1個檢體使用4個孔，以100 μL/孔接種上述(2)中經調整之各檢體(100-107)。 (6)於室溫、1000 rpm、30分鐘下進行離心吸附。 (7)離心後，將培養基去除，利用新的培養基將細胞洗淨一次。 (8)以100 μL/孔添加新的培養基。 (9)於5%CO2 培養箱內，於33±1℃下培養3天。 (10)培養後，於倒置顯微鏡下評價細胞病變效應(CPE)。 病毒效價陽性之判定方法 藉由基於上述病毒效價之測定方法之測定，於超出檢測極限之情形時判斷為陽性。 主要評價項目之分析 關於作為主要評價項目之流行性感冒患病時間，記載主要分析與次要分析。主要分析係於ITTI群體中實施。 (1)主要分析 將12～64歲之患者設為對象，藉由將投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分(11分以下、12分以上)及地域(日本/亞洲，其他地域)設為分層因子之分層廣義Wilcoxon檢驗，對安慰劑群與試驗用藥之投予群進行比較。 又，於各群中繪製Kaplan-Meier生存曲線，算出流行性感冒患病時間之中位數與其95%可信區間、流行性感冒患病時間之群間差與其95%可信區間。 (2)次要分析 將20～64歲之患者設為對象，藉由與主要分析相同之方法，於化合物II-6群與奧司他韋群中比較流行性感冒患病時間。 次要評價項目之分析 於化合物II-6群與安慰劑群之間、化合物II-6群與奧司他韋群之間(20～64歲之年齡層)比較以下之有效性之次要評價項目。 (1)各時點之流行性感冒病毒效價陽性患者之比例 分析中僅包含在第1次訪視(Visit)之投予開始前時點病毒效價為定量下限以上之患者。每次訪視應用將投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分及地域設為分層因子之Mantel-Haenszel檢驗，於2群間比較病毒效價陽性之患者之比例。 (2)各時點之病毒效價之自基準線之變化量 分析中僅包含在第1次訪視之投予開始前時點病毒效價為陽性之患者。每次訪視應用將投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分及地域設為分層因子之van Elteren檢驗，於2群間比較流行性感冒病毒效價之自基準線之變化量。 (3)基於病毒效價之直至病毒排出停止為止之時間 分析中僅包含在第1次訪視之投予開始前時點病毒效價為定量下限以上之患者。應用將投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分及地域設為分層因子之分層廣義Wilcoxon檢驗。 (4)副作用之表現頻度 對每個投予群之副作用之表現件數及例數進行計數。 (1)關於主要評價項目之結果(流行性感冒之患病時間) 隨機選擇之1436名患者中，1366人(化合物II-6 40 mg或80 mg投予群578人、奧司他韋投予群498人、及安慰劑群290人)完成了試驗。關於主要評價項目，ITTI病例(遵守GCP(Good Clinical Practice，優良臨床試驗規範)，投予試驗用藥，且確認到流行性感冒病毒之感染之病例)係由1064名患者所構成。 符合方案集病例係由990人(化合物II-6 40 mg或80 mg投予群427人、奧司他韋投予群351人、及安慰劑群212人)所構成。 將分析結果示於以下之表中。 [表47]
Figure 108115903-A0304-0012
 a 相對於安慰劑或相對於奧司他韋。 b 自我重複抽樣(bootstrap)推定。 c 將地域及投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分設為分層因子，關於症狀未消失之患者，於最終評價時點中止。 關於ITTI群體中之流行性感冒患病時間(中位數)(95% CI)，化合物II-6群為53.7小時(95% CI：49.5，58.5)，與此相對，安慰劑群為80.2小時(95% CI：72.6，87.1)，化合物II-6群與安慰劑群之差為-26.5小時。關於流行性感冒患病時間，於使用分層廣義Wilcoxon檢驗之主要分析中，與安慰劑群相比，化合物II-6群中有意義地縮短(p＜.0001)。 關於20歲以上且未達65歲之部分群體中之流行性感冒患病時間，化合物II-6群為53.5小時(95% CI：48.0，58.5)，與此相對，奧司他韋群為53.8小時(95% CI：50.2，56.4)，化合物II-6群與奧司他韋群之差為-0.3小時。關於流行性感冒患病時間，於分層廣義Wilcoxon檢驗中，於化合物II-6群與奧司他韋群之間並無有意義差。 次要評價項目之分析 (1)各時點之流行性感冒病毒效價陽性患者之比例 將分析結果示於以下之表中。 [表48]
Figure 108115903-A0304-0013
 Day 2表示自投予第一天開始數24小時後，Day 3表示48小時後，Day 4表示72小時後，Day 5表示96小時後，Day 6表示120小時後，Day 9表示192小時後。 a 相對於安慰劑或相對於奧司他韋。Mantel-Haenszel檢驗。將地域及投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分設為分層因子，將投予前病毒效價為陽性之群體設為對象。 關於病毒效價陽性患者之比例，於Day 2時與安慰劑群相比，化合物II-6群有意義地低(Mantel-Haenszel檢驗：p＜.0001)，於Day 3時亦同樣地，與安慰劑群相比，化合物II-6群有意義地低(p＜.0001)。關於20歲以上且未達65歲之部分群體中之病毒效價陽性患者之比例，於Day 2及Day 3時，與奧司他韋群相比，化合物II-6群有意義地低(p＜.0001)。 (2)各時點之病毒效價之自基準線之變化量 將分析結果示於以下之表中。 [表49]
Figure 108115903-A0304-0014
 單位：log10 [TCID50 /mL]。 Day 2表示自投予第一天開始數24小時後，Day 3表示48小時後，Day 4表示72小時後，Day 5表示96小時後，Day 6表示120小時後，Day 9表示192小時後。 a 相對於安慰劑或相對於奧司他韋。van Elteren檢驗。將地域及投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分設為分層因子。將投予前病毒效價為陽性之群體設為對象。 關於病毒效價，於Day 2時，與安慰劑群相比，於化合物II-6群中有意義地減少，於Day 3時，亦同樣地與安慰劑群相比有意義地減少(van Elteren檢驗：p＜.0001)。關於20歲以上且未達65歲之部分群體中之病毒效價，於Day 2及Day 3時，與奧司他韋群相比，於化合物II-6群中有意義地減少(p＜.0001)。 (3)基於病毒效價之直至病毒排出停止為止之時間 將分析結果示於以下之表中。 [表50]
Figure 108115903-A0304-0015
 a 相對於安慰劑或相對於奧司他韋。 b 將地域及投予前之流行性感冒7個症狀之合計得分設為分層因子。 關於病毒效價未消失之患者，於最終評價時點中止。 將於Day 1時病毒效價為陽性，且直至病毒排出停止為止之時間未錯過測定之患者設為分析對象。 關於基於病毒效價之直至病毒排出停止為止之時間(中位數)，化合物II-6群為24.0小時，與此相對，安慰劑群為96.0小時，與安慰劑群相比，於化合物II-6群中有意義地短(分層廣義Wilcoxon檢驗：p＜.0001)。關於20歲以上且未達65歲之部分群體中之直至病毒排出停止為止之時間，化合物II-6群為24.0小時，奧司他韋群為72.0小時，與奧司他韋群相比，於化合物II-6群中有意義地短(p＜.0001)。 (4)有害事件之表現頻度 並未報告有無法否定因果關係之嚴重之有害事件。關於無法否定因果關係之有害事件，於化合物II-6群中，在610例中發現27例(4.4%，37件)，於安慰劑群中在309例中發現12例(3.9%，19件)，於奧司他韋群中在513例中發現43例(8.4%，53件)。化合物II-6群與安慰劑群之間之表現率未發現統計學上有意義之差(Fisher精確檢驗，兩側P值：0.8627)。然而，化合物II-6群之表現率與奧司他韋群相比，有意義地低(Fisher精確檢驗，兩側P值：0.0088)。 試驗例17 臨床試驗(Ph3：兒童) 實施對於流行性感冒病毒感染患者單次經口投予試驗用藥(有效成分(化合物II-6)：5 mg、10 mg、20 mg、40 mg)之有效性及安全性之評價。作為主要評價項目，針對流行性感冒患病時間(自試驗用藥投予開始直至流行性感冒症狀(「咳嗽」、「鼻涕/鼻塞」及「發熱」)改善為止之時間)，由監護人或受試者本人進行評價、測定，藉此評價試驗用藥之有效性。 再者，針對「咳嗽」及「鼻涕/鼻塞」，以4個等級[0：無、1：症狀輕微、2：中等程度、3：症狀嚴重]進行評價。 對象係選擇符合下述全部基準之患者。 (I)6個月以上且未達12歲之男性或女性患者。 (II)符合以下全部，被診斷為流行性感冒病毒傳染病之患者。 ・基於鼻腔或咽拭液之流行性感冒快速診斷[快速抗原檢測(RAT，Rapid antigen test)]為陽性 ・有38℃以上之發熱(腋窩溫度) ・關於7歲以上之患者，由流行性感冒病毒傳染病引起之呼吸器官症狀(咳嗽、鼻涕/鼻塞)中，具有1個項目以上之中等程度以上之症狀 (III)發病後48小時以內之患者(登記時)。其中，發病之定義係設為最初確認到超過37.5℃之發熱之時點。 (IV)體重為5 kg以上之患者。 試驗用藥之投予方法 (i)被試驗藥 化合物II-6之5 mg錠：半錠化合物II-6之10 mg錠。 化合物II-6之10 mg錠。 化合物II-6之20 mg錠。 投予量及投予方法 對於患者，以基於體重進行換算所得之用量，於Day 1進行單次經口投予(參照下述表)。 [表51]
Figure 108115903-A0304-0016
 有效性之主要評價項目 有效性之主要評價項目係直至流行性感冒症狀消失為止之時間(流行性感冒患病時間)。 設為自投予開始時點直至流行性感冒症狀消失為止之時間。流行性感冒症狀之消失係設為投予開始時點後滿足下述a及b之時點，且其臨床狀態持續至少21.5小時(24小時－10%)。 a. 由患者日記所記錄之「咳嗽」及「鼻涕/鼻塞」兩者均為「0：無」或「1：症狀輕微」 b. 體溫(腋窩溫度)未達37.5℃ 主要評價項目之分析 關於作為主要評價項目之流行性感冒患病時間，記載主要分析。主要分析係於ITTI群體中實施。 (1)主要分析 繪製直至流行性感冒症狀(「咳嗽」、「鼻涕/鼻塞」及「發熱」)消失為止之時間(流行性感冒患病時間)之Kaplan-Meier曲線，算出直至流行性感冒症狀完全消失為止之時間之中位數與其95%可信區間。觀察期間中流行性感冒症狀未完全消失之患者係視作中止例。 (1)關於主要評價項目之結果(流行性感冒之患病時間) 關於主要評價項目，由103名患者所構成。ITTI群體中之流行性感冒患病時間(中位數)係44.6小時(95% CI：38.9，62.5)。 製劑例 以下所示之製劑例只不過為例示，並非任何意圖限定發明之範圍者。 製劑例1：錠劑 將本發明所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣進行混合，進行破碎造粒並進行乾燥，而製成適當尺寸之顆粒劑。繼而添加硬脂酸鈣，進行壓縮成形而製成錠劑。 製劑例2：膠囊劑 將本發明所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均勻地進行混合，製成粉末或細粒狀而製作散劑。將其填充於膠囊容器中而製成膠囊劑。。 製劑例3：顆粒劑 將本發明所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均勻地進行混合，壓縮成型後，進行粉碎、整粒，進行篩別而製成適當尺寸之顆粒劑。 製劑例4：口腔內崩解錠 將本發明所使用之化合物及結晶纖維素進行混合，於造粒後進行打錠而製成口腔內崩解錠。 製劑例5：乾糖漿 將本發明所使用之化合物及乳糖進行混合，進行粉碎、整粒、篩別而製成適當尺寸之乾糖漿。 製劑例6：注射劑 將本發明所使用之化合物及磷酸緩衝液進行混合而製成注射劑。 製劑例7：點滴劑 將本發明所使用之化合物及磷酸緩衝液進行混合而製成點滴劑。 製劑例8：吸入劑 將本發明所使用之化合物及乳糖進行混合並細微地粉碎，藉此製成吸入劑。 製劑例9：軟膏劑 將本發明所使用之化合物及凡士林進行混合而製成軟膏劑。 製劑例10：貼附劑 將本發明所使用之化合物及黏著石膏等基劑進行混合而製成貼附劑。 [產業上之可利用性] 本發明所使用之母化合物於吸收至體內後具有帽依賴性核酸內切酶(CEN)抑制活性。本發明所使用之化合物(母化合物及/或前體)可成為作為由於感染流行性感冒病毒而誘發之症狀及/或疾病之治療及/或預防劑有用的醫藥。本醫藥組合物對於流行性感冒患病時間之縮短有效，且對於流行性感冒病毒傳染病之治療及/或預防有用。
圖1係針對將作為母化合物之化合物III-2進行前體化而成之化合物II-6測定於非斷食下向大鼠經口投予後化合物III-2之血漿中濃度推移而獲得的結果。 圖2係針對將作為母化合物之化合物III-2進行前體化而成之化合物II-6測定於非斷食下向大鼠經口投予後化合物II-6之血漿中濃度推移而獲得的結果。 圖3係化合物II-6之I型結晶之粉末X射線繞射資料。橫軸表示2θ、縱軸表示強度。 圖4係化合物II-6之II型結晶之粉末X射線繞射資料。 圖5係化合物II-6之III型結晶之粉末X射線繞射資料。

Claims (12)

  1. 一種化合物之結晶，該化合物係由以下之式表示，且其粉末X射線繞射中具有選自繞射角度(2θ)：8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°之2個以上之波峰，
    Figure 108115903-A0305-02-0183-1
  2. 一種化合物之結晶，該化合物係由以下之式表示，且其粉末X射線繞射中於繞射角度(2θ)：8.6±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.0±0.2°、24.0±0.2°、26.3±0.2°、29.6±0.2°及35.4±0.2°具有波峰，
    Figure 108115903-A0305-02-0183-2
  3. 一種化合物之結晶，該化合物係由以下之式表示，其由與圖3實質上一致之粉末X射線繞射光譜而賦予特徵，
    Figure 108115903-A0305-02-0184-3
  4. 一種如請求項1至3中任一項結晶之用途，其係用於製造由具有帽依賴性核酸內切酶病毒所引起之疾病的治療劑及/或預防劑。
  5. 一種如請求項1至3中任一項結晶之用途，其係用於製造使流行性感冒患病時間縮短之流行性感冒病毒傳染病之治療劑及/或預防劑。
  6. 一種如請求項1至3中任一項結晶之用途，其係用於製造使流行性感冒病毒減少之流行性感冒病毒傳染病之治療劑及/或預防劑。
  7. 如請求項5之用途，其中將如請求項1至3中任一項結晶經口單次投予。
  8. 如請求項5之用途，其中如請求項1至3中任一項結晶於成人之情形時，視體重經口單次投予40mg或80mg(上述用量係以如請求項1之化合物而換算)。
  9. 如請求項5之用途，其中如請求項1至3中任一項結晶於兒童之情形時，視體重經口單次投予5~40mg(上述用量係以如請求項1之化合物而 換算)。
  10. 如請求項6之用途，其中將如請求項1至3中任一項結晶經口單次投予。
  11. 如請求項6之用途，其中如請求項1至3中任一項結晶於成人之情形時，視體重經口單次投予40mg或80mg(上述用量係以如請求項1之化合物而換算)。
  12. 如請求項6之用途，其中如請求項1至3中任一項結晶於兒童之情形時，視體重經口單次投予5~40mg(上述用量係以如請求項1之化合物而換算)。
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