UA112751C2 - Комбінований лікарський препарат та методи лікування захворювань або станів, пов'язаних з нейродегенеративними захворюваннями - Google Patents

Abstract

Винахід стосується комбінованого лікарського препарату, що містить суміш розчинів гомеопатично потенційованих форм а) антитіла до гамма-інтерферону у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С 200 або С12, С30 та С50, та b) антитіла до протеїну S-100 у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С 200 або С12, С30 та С50. Також винахід стосується методів лікування або зниження частоти виникнення рецидивів розсіяного склерозу, лікування інших нейродегенеративних захворювань й захворювань та станів, пов'язаних з нейроінфекціями.

Description

(57) Реферат:

Винахід стосується комбінованого лікарського препарату, що містить суміш розчинів гомеопатично потенційованих форм а) антитіла до гамма-інтерферону у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С 200 або С12, С30 та С50, та Б) антитіла до протеїну 5- 100 у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С 200 або С12, С30 та С50. Також винахід стосується методів лікування або зниження частоти виникнення рецидивів розсіяного склерозу, лікування інших нейродегенеративних захворювань й захворювань та станів, пов'язаних з нейроінфекціями.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід стосується комбінованих лікарських препаратів та методу лікування розсіяного склерозу та інших нейродегенеративних захворювань, а також захворювань або станів, повязаних з нейроінфекціями.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Розсіяний склероз (РОС) - це хронічне захворювання, що задіює головний та спинний мозок, що призводить до втрати контролю м'язів, балансу та відчуттів (наприклад, оніміння). На цей час точна причина РС залишається невідомою, однак дослідники вважають, що цьому може сприяти поєднання декількох факторів. Вважається, що РС виникає у генетично схильних до цього осіб, імовірно, у присутності специфічних зовнішніх факторів, що обумовлюють розвиток

РОС. Зараз встановлено, що при РС задіюється автоїмунний процес - аномальна реакція імунної системи організму, спрямована проти мієліну (жирової оболонки, що оточує та огортає нервові волокна) у центральній нервовій системі (ЦНС -- головному мозку, спинному мозку та зорових нервах).

РС призводить до потоншання або повної втрати мієліну та, по мірі прогресування захворювання, перерізання (розрізання) відростків нейронів (аксонів). При втраті мієліну нейрон не здатний й надалі ефективно проводити електричні сигнали. Процес відновлення, що називається «ремієлінізація», відбувається на ранніх стадіях захворювання, але мієлінову оболонку клітини повністю відновити неможливо. Повторні напади призводять до зменшення кількості випадків успішної та ефективної ремієлінізації, доки навколо пошкоджених аксонів не утвориться шрамоподібний наліт.

На додаток до втрати мієліну, іншою патологічною властивістю захворювання є запалення.

Відповідно до суто імунологічного пояснення, запальний процес спричиняється Т-клітинами, різновидом лімфоциту. Лімфоцити - це клітини, що відіграють важливу роль у захисних функціях організму. При РОС Т-клітини здатні проникати у мозок через гемоенцефалітичний бар'єр.

Вважається, що Т-клітини сприймають мієлін як інородний організм та атакують його, що обумовлює запальні процеси, стимуляцію інших імунних клітин та розчинних факторів, таких як цитокіни та антитіла.

На додаток до автоїмунного розладу, деякі дослідники вважають, що інфекції можуть

Коо) якимось чином «примушувати» імунну систему атакувати нервові клітини. Загалом, вважається, що вірус (або бактерія), що спричиняє вихідну інфекцію, «виглядає» як нервова клітина. Імунна система продукує Т-клітини для боротьби з вірусом. Ці Т-клітини залишаються в організмі після усунення інфекції, та «побачивши» нервову клітину, плутають її зі збудником. В результаті імунна система атакує нервову систему.

Існують чотири основні різновиди РОС. 1. Повторний/рецидивуючий розсіяний склероз (ККРС): характеризується рецидивами, при яких можуть виникати нові симптоми, а старі можуть повторно проявлятися або погіршуватися. 2. Вторинний прогресуючий розсіяний склероз (5РРСОС): характеризується поступовим погіршенням захворювання в періоди між рецидивами. 3. Прогресуючий рецидивуючий розсіяний склероз (РКРС): ця форма РС є прогресуючою від самого початку захворювання та перемежовується рецидивами. 4. Первинний прогресуючий розсіяний склероз (РРРС) цей вид РС характеризується поступовим прогресуванням захворювання від самого початку взагалі без ремісій.

Наразі ліків від РС не відомо. Проте, існують різновиди терапії, що здатні уповільнити захворювання. Метою лікування є контроль симптомів. Для терапії розсіяного склерозу використовуються ліки, що коригують імунну систему, наприклад, інтерферони. Інтерферони - це білкові месенджери, що виробляються клітинами імунної системи і використовуються ними для зв'язку між собою. Існують різні види інтерферонів, такі як альфа, бета і гамма. Всі інтерферони здатні регулювати імунну систему та відіграють важливу роль у захисті від сторонніх організмів, включаючи віруси. Всі інтерферони мають різні функції, які при цьому перетинаються. Було виявлено, що бета-інтерферони є корисними для контролю розсіяного склерозу.

Існує постійна потреба у пошуку нових препаратів, які б володіли бажаною терапевтичною ефективністю при лікуванні РС та відповідних симптомів.

Терапевтичний ефект максимально розведеної (або наднизької) форми антитіл, потенційованих за допомогою гомеопатичної технології (активована потенційована форма) був виявлений винахідником за даною патентною заявою, д-ром О.І. Епштейном. Патент США Мо 7,582,294 описує засіб для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози або простатиту шляхом введення гомеопатично активованої форми антитіл до простатоспецифічного антигену (ПСА). бо Протеїн 5-100 - це цитоплазматичний кислотний кальцій-зв'язуючий протеїн, що утворюється в основному у сірій речовині мозку, перш за все в гліях та шваннівських клітинах.

Протеїн існує у декількох гомо- або гетеродимерних ізоформах, що складається з двох імунологічно відокремлених субодиниць - альфа та бета. Протеїн 5-100 пропонується до застосування як допомога при діагностуванні та оцінці уражень головного мозку та неврологічних пошкоджень внаслідок травми головного мозку, як при інсульту. Див. Магдап еї а!І., ОвеїцІпев5 ої 51008 Ргоївіп іп Мешгоіодіса! Оізогаетгтв5, ) Рак Мей Авзос Мої. 61, Мо. 3, Магсй 2011, що включається до цього документу шляхом посилання.

Було встановлено, що наднизькі дози антитіл до протеїну 5-100 мають анксіолітичну, анти- астенічну, антиагресивну, стрес-захисну, антигіпоксичну, антиїшемічну, нейропротекторну та ноотропну активність. Див.Савзіадпе М. еї аїЇ., Апіїродіеє тю 5100 ргоївіпе Наме апхіоїуїс-іїке асімпу аї иПга-Іом/ дозе5 іп адий гаї, У Рпапт РНаптасої. 2008, 60(3):309-16; Епштейн 0. 1.,

Антитіла до кальцій-зв'язуючого протеїну 51008 блокують утворення довгострокової сенсибілізації у земляного равлика, Рнаптасої! Віоснет Вепам., 2009, 94(1):37-42; Вороніна Т.А. і співавт., Розділ 8. Антитіла до протеїну 5-100 при тривожно-депресивних розладах в експериментальних та клінічних умовах. У кн. "Тваринні моделі у біологічній психіатрії", під ред.

Калуєва А. В. М-У, "Мома зЗсіепсе Рибіїзпегв, Іпс.", 2006, стор. 137-152, що включаються до цього документу шляхом посилання.

Було виявлено, що наднизькі дози антитіл до гамма-інтерферону є корисними при лікуванні та профілактиці захворювань вірусної етиології. Див. Патент США Мо 7,572,441, що повністю включається до цього документу шляхом посилання.

СТИСЛЕ ВИКЛАДЕННЯ ВИНАХОДУ

В одному аспекті даний винахід представляє комбінований лікарський препарат, що містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100.

В одному варіанті даний винахід представляє комбінований лікарський препарат, що містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100, де присутнє антитіло до цілого гамма- інтерферонц або його частин.

В одному варіанті даний винахід представляє комбінований лікарський препарат, що містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100, де антитіло до протеїну 5-100 є антитілом до

Зо цілого протеїну 5-100 або його частин.

В одному варіанті комбінований лікарський препарат цього аспекту винаходу включає активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, СЗ30, та С50) або (С12, С30 та С200), просочених на твердому носії. Активована потенційована форма антитіла до протеїну 5-100, представлена у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30, та С50) або (С12, С30 та С200), може в подальшому бути просочена на твердому носії.

В іншому варіанті комбінований лікарський препарат цього аспекту винаходу включає активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100 у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, СЗ30, та С50) або (С12, С30 та С200), просочених на твердому носії. Активована потенційована форма антитіла до гамма-інтерферону, представлена у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30, та С50) або (С12, С30 та С200), може в подальшому бути просочена на твердому носії.

За можливості, активована потенційована форма антитіла до гамма-інтерферону є моноклональним, поліклональним або природним антитілом, переважно - поліклональним антитілом. В одному варіанті цього аспекту винаходу активована потенційована форма антитіла до гамма-інтерферону готується шляхом послідовних сотенних розведень в поєднанні зі струшуванням кожного розведення.

За можливості, активована потенційована форма антитіла до протеїну 955-100 є моноклональним, поліклональним або природним антитілом, переважно - поліклональним антитілом. В одному варіанті цього аспекту винаходу активована потенційована форма антитіла до протеїну 5-100 готується шляхом послідовних сотенних розведень в поєднанні зі струшуванням кожного розведення.

Спеціально передбачається вертикальне струшування.

В іншому аспекті винахід представляє метод лікування пацієнтів, що страждають на розсіяний склероз, шляхом введення а) активованої потенційованої форми антитіла до гамма- інтерферону та б) активованої потенційованої форми антитіла до протеїну 595-100. За можливості, активована потенційована форма антитіла до гамма-інтерферону та активована потенційована форма антитіла до протеїну 5-100 мають вводитися в формі комбінованого лікарського препарату. бо В іншому аспекті винахід представляє метод суттєвої затримки виникнення симптомів у пацієнтів, що страждають на розсіяний склероз, шляхом введення комбінованого лікарського препарату, де лікарський препарат містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та Б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100.

В іншому аспекті даний винахід також представляє метод зниження частоти виникнення рецидивів у пацієнтів, що страждають на розсіяний склероз, шляхом введення комбінованого лікарського препарату, де лікарський препарат містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону, та Б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5- 100.

В одному варіанті винаходу передбачається введення від 1 до 2 стандартних лікарських форм активованої потенційованої форми антитіла до гамма-інтерферону, та від 1 до 2 стандартних лікарських форм активованої потенційованої форми антитіла до протеїну 5-100, причому кожна лікарська форма вводиться від 1 до 4 разів на добу. За можливості, 1-2 стандартних лікарських форм кожної активованої потенційованої форми антитіла мають вводитися двічі на добу.

У варіанті цього аспекту винаходу, якому віддається перевага, передбачається введення від 1 до 2 стандартних лікарських форм комбінованого препарату, що містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та Б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100, причому кожна лікарська форма вводиться від 1 до 4 разів на добу.

За можливості, 1-2 стандартних лікарських форм кожної активованої потенційованої форми антитіла мають вводитися двічі на добу.

В іншому варіанті цього аспекту винаходу, якому віддається перевага, комбінований препарат вводиться у вигляді 1 стандартної лікарської форми, що містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та Б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100, за можливості, двічі на добу.

ОПИС РИСУНКІВ

Фіг. 1 - ілюструє імунну реакцію при патогенезі розсіяного склерозу

Фіг. 2 - показує середній період виникнення клінічних симптомів

Фіг. З - показує ступінь тяжкості захворювання (бали)

Фіг. 4 - показує ступінь тяжкості на різних стадіях (бали)

Фіг. 5 - показує частоту виникнення рецидивів

Зо ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Винахід визначається з посиланням на заяви, що додаються. Що стосується заяв, у наведеному нижче глосарії представлені відповідні визначення.

Термін "антитіло" при використанні у цьому документі означає імуноглобулін, що специфічно зв'язується (та відповідно визначається як додатковий) із конкретною просторовою та полярною організацією іншої молекули. Як вказано у заявах, антитіла можуть включати цілий імуноглобулін або його частину, можуть бути природними, поліклональними або моноклональними, та можуть включати різні класи та ізотипи, такі як ІДА, дО, І9Е, Іде, Ідога,

ІЧС2Ь та ІдС3, І9М тощо. Його частини можуть включати Раб, Ем та Е(ар)2, Бар" тощо.

Термін "антитіло" в однині включає "антитіла" у множині. Термін "активована потенційована форма" або "потенційована форма", відповідно, по відношенню до антитіл, зазначених у цьому документі, застосовується для позначення продукту гомеопатичної потенціації будь-якого вихідного розчину антитіл. "Гомеопатична потенціація" означає застосування методів гомеопатії для додавання гомеопатичної активності до вихідного розчину відповідної речовини.

Хоча цей термін не настільки обмежений, «гомеопатична потенціація" може включати, наприклад, повторні послідовні розведення в поєднанні з зовнішньою обробкою, зокрема, вертикальним (механічним) струшуванням. Іншими словами, вихідний розчин антитіла піддається послідовним повторним розведенням та багаторазовому вертикальному струшуванню кожного отриманого розчину згідно з гомеопатичною технологією. Концентрація, якій віддається перевага, вихідного розчину антитіла у розчиннику, за можливості, воді або суміші води з етиловим спиртом, варіюється приблизно від 0.5 до 5.0 мг/мл. Процедурою приготування кожного компоненту (тобто розчину антитіла), якій віддається перевага, є використання суміші з З водних або водно-спиртових розведень первинного матричного розчину (материнська тинктура), антитіл, розведених у 10072, 10030 та 100200 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням (С12, С30, та С200), або використання суміші з трьох водних або водно-спиртових розведень первинного матричного розчину антитіл, розведених у 10072, 10030 та 10059 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням (С12, С30 та С50). Приклади гомеопатичної потенціації описані в Патентах США

МоМо 7,572,441 та 7,582,294, що повністю включаються до цього документу шляхом посилання бо та з заявленою метою. В той час як термін "активована потенційована форма" використовується у заявах, у прикладах використовується термін "наднизькі дози". Вираз "наднизькі дози" став спеціальним терміном, створеним у ході дослідження та використання гомеопатично розведеної та потенційованої форми речовини. Термін "наднизька доза" або "наднизькі дози" повністю підтримує та є перш за все синонімом терміну «активована потенційована» форма, що використовується у формулі винаходу.

Іншими словами, антитіло знаходиться в "активованій потенційованій" або "потенційованій" формі за наявності трьох факторів. Перш за все, "активована потенційована" форма антитіла є продуктом процесу приготування, загальновідомого у гомеопатичній сфері. По-друге, "активована потенційована" форма антитіла повинна мати біологічну активність, визначену методами, прийнятими у сучасній фармакології. По-третє, біологічна активність, що проявляється "активованою-потенційованою" формою антитіла не може бути пояснена наявністю молекулярної форми антитіла в кінцевому продукті гомеопатичного процесу.

Наприклад, активовану потенційовану форму антитіл можна готувати шляхом піддавання вихідного, ізольованого антитіла в молекулярній формі послідовним багаторазовим розведенням в поєднанні з зовнішньою дією, наприклад, механічним струшуванням. Зовнішня обробка в ході зменшення концентрації також може супроводжуватися, наприклад, впливом ультразвукових, електромагнітних або інших фізичних факторів. В. Швабе "Гомеопатичні лікарські засоби", М., 1967, Патенти США МоМо 7,229,648 та 4,311,897, що повністю включаються до цього документу шляхом посилання та з заявленою метою, описують такі процеси, що є загальновідомими методами гомеопатичної потенціації у гомеопатичній практиці.

Ця процедура обумовлює рівномірне зменшення молекулярної концентрації вихідної молекулярної форми антитіла. Цю процедуру повторюють до отримання необхідної гомеопатичної активності. Щодо окремого антитіла, необхідну гомеопатичну активність можна визначити, піддаючи проміжні розведення біологічним випробуванням за бажаною фармакологічною моделлю. Хоча цей термін не настільки обмежений, «гомеопатична потенціація» може включати, наприклад, повторні послідовні розведення в поєднанні з зовнішньою обробкою, зокрема, вертикальним (механічним) струшуванням. Іншими словами, вихідний розчин антитіла піддається послідовним повторним розведенням та багаторазовому вертикальному струшуванню кожного отриманого розчину згідно з гомеопатичною технологією.

Концентрація, якій віддається перевага, вихідного розчину антитіла у розчиннику, за можливості, воді або суміші води з етиловим спиртом, варіюється приблизно від 0.5 до 5.0

Зо мг/мл. Процедурою приготування кожного компоненту (тобто розчину антитіла), якій віддається перевага, є використання суміші з З водних або водно-спиртових розведень первинного матричного розчину (материнська тинктура) антитіл, розведених у 10072, 10030 та 100200 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням С12, С30 та С200, або використання суміші з З водних або водно-спиртових розведень первинного матричного розчину (материнська тинктура) антитіл, розведених у 10072, 10030 та 10059 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням С12, С30 та С50. Приклади отримання бажаної активності також наводяться, наприклад, в Патентах США МоМо 7,229,648 та 4,311,897, що включаються до цього документу шляхом посилання з заявленою метою. Процедура, що застосовується до "активованої потенційованої" форми антитіла, яка описується в цьому документі, більш детально описана нижче.

В наукових колах ведеться багато суперечок стосовно гомеопатичного лікування людей. В той час як даний винахід грунтується на загальноприйнятих гомеопатичних процесах отримання "активованої потенційованої" форми антитіл, для підтвердження ефективності він базується не лише на застосуванні гомеопатії у людей. Винахідник неочікувано виявив та, у даній заявці достатньою мірою, продемонстрував на загальноприйнятих фармакологічних моделях, що розчинник, зрештою отриманий після послідовних багаторазових розведень вихідної молекулярної форми антитіл, мав визначну активність, не пов'язану з наявністю залишків молекулярної форми антитіла у цільовому розведенні. "Активована потенційована" форма антитіла, що визначається у цьому документі, проходить випробування на біологічну активність на загальноприйнятих фармакологічних моделях активності, або у ході відповідних експериментів іп міїго, чи іп мімо на придатних тваринних моделях. Описані нижче експерименти підтверджують біологічну активність на таких моделях. Клінічні дослідження за участю людей також підтверджують, що активність, яка спостерігається на тваринних моделях, добре корелюється з лікуванням людей. Дослідження за участю людей також підтвердили існування "активованих-потенційованих" форм, описаних у цьому документі, для лікування визначених захворювань або розладів у людей, загальноприйнятих у медицині як патологічні стани.

Крім того, заявлена "активована потенційована" форма антитіла охоплює лише розчини або тверді препарати, чию біологічну активність не можна пояснити наявністю молекулярної форми антитіла, що залишається з вихідного, початкового розчину. Іншими словами, хоча й бо передбачається, що "активована потенційована" форма антитіла може містити залишки вихідної молекулярної форми антитіла, досвідчений спеціаліст не може приписувати біологічну активність, що спостерігається у відомих фармакологічних моделях, решті молекулярної форми антитіла із принаймні якоюсь мірою вірогідності, зважаючи на дуже низькі концентрації молекулярної форми антитіла, що залишається після послідовних розведень. В той час як винахід не обмежується якоюсь конкретною теорією, біологічна активність "активованої потенційованої» форми антитіл у даному винаході не пов'язується із вихідною молекулярною формою антитіла. Перевага віддається "активовані-потенційованій" формі антитіла у рідкому або твердому стані, в якому концентрація вихідної молекулярної форми антитіла є нижче порогу виявлення згідно з загальноприйнятими методами аналізу, такими як капілярний електрофорез та високоефективна рідинна хроматографія. Зокрема, перевага віддається "активованій потенційованій" формі у рідкому або твердому стані, в якому концентрація вихідної молекулярної форми антитіла є нижче числа Авогадро. У фармакології молекулярних форм терапевтичних речовин звичайною практикою є складання кривої залежності "доза-ефект", в якій рівень фармакологічної реакції будується по відношенню до концентрації активного препарату, що вводиться пацієнту або випробовується іп міго. Мінімальний рівень препарату, що забезпечує хоч якусь реакцію, яку можна виявити, називають пороговою дозою. Цим спеціально передбачається та віддається перевага тому, що "активована потенційована" форма антитіл містить молекулярне антитіло, за наявності, у концентрації нижче порогової дози для молекулярної форми антитіла у даній біологічній моделі.

Відомі експериментальні моделі розсіяного склерозу. Наприклад, Експериментальний аутоїмунний енцефаломієліт, що іноді іменується Експериментальним алергічним енцефаломієлітом (ЕАЕ), - це модель на тваринах запальних демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи. Вона здебільшого використовується на гризунах та нокаутних мишах. Ця експериментальна модель є широко дослідженою тваринною моделлю демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи людини, таких як розсіяний склероз. ЕАЕ можна викликати у сприйнятливих тварин за допомогою гомогенату гомологічної або гетерологічної тканини головного мозку, очищеного мієліну або протеїнів, що вводяться у препарат (Маїпе, еї аїЇ., Апп. МУ Асад. 5сі., 1984, 436: 33-51; МеСотре, евї аї., У. Меишгоїттипо!). 1994; 51 (2): 153-167).

На даний момент описано більш ніж 20 мієлінових протеїнів, що мають імуногенні властивості та найчастіше застосовуються для індукування ЕАЕ (Ваитапп, еї аї., Рпузіої. Кем.

Зо 2001, 81(2): 871-927). Серед них: основний мієліновий протеїн ("МВР") (Назпйіт, Іттипої. Кем., 1978, 39:60-107); протеоліпідний протеїн ("РІ Р") (Вгаді, єї аї., Вгаіп Раїйої!., 1996, 6(3): 303-311;

Тиопу, Мешгоспет. Нез., 1994, 19(8):935-944); глікопротеїни: мієлін-асоційований глікопротеїн (СМАС") (МУеегій еї аїЇ, 1999); мієліновий олігодендроцитовий глікопротеїн (МО); та олігодендроцит-специфічний протеїн (О5Р") (5іемепв, еї аї., У Іттипої., 1999; 162 (12): 7501- 1509). Загальновизнано, що не лише цілі протеїни, а й специфічні частини цих протеїнів здатні викликати ЕАЕ при введенні тваринам. Найчастіше використовуваними антигенами у гризунів є гомогенат спинного мозку (СН), очищений мієлін, мієліновий протеїн, такий як МВР, РІ Р та

МОСС або пептиди цих протеїнів, кожен з яких обумовлює чіткі моделі з різними характеристиками захворювання по відношенню до як імунології, так і патології.

Найбільш репрезентативна модель РС викликається в моделях ЕАЕ шляхом введення гомогенату спинного мозку (Гілерович та співавт., 2010; Жаботинський, Джоффе, 1975;

Житнухін та співавт., 2008; 5іппа еї аї, 2009). У цій моделі, які і при вихідному захворюванні, забезпечується імунна реакція на всі компоненти мієліну: викликається з подальшою демієлінізацією, розпадом аксонів та потім самих нервових клітин (Гілерович та співавт., 2010;

Зіппа єї аї, 2009). Патологічний ланцюжок подій проявляється через розвиток парезів, паралічів та інших симптомів захворювання.

Можна встановити чотири стадії розвитку ЕАЕ: 1. Сенсибілізація периферичних Т-лімфоцитів під впливом церебрального антигену з СЕА та підвищенням проникності СЕВ. 2. Міграція активованих Т-клітин до ЦНС та активація антиген-репрезентуючих клітин (астроцитів та мікроглій) безпосередньо у мозку. Ці дві стадії відповідають латентному періоду (індукції), коли клінічні прояви не спостерігаються 3. Розвиток аутоїмунних та запальних реакцій у мозку, що призводить до де мієлінізації нервових волокон (клінічний період). 4. Пригнічення патологічних процесів та відновлення пошкоджених тканин (фаза відновлення). Протягом цього періоду у більшості тварин усуваються нейрологічні та моторні розлади, після чого настає повне або часткове одужання та тварини стають резистентними до повторної стимуляції ЕАЕ. Середня тривалість ЕАЕ становить 30 днів: латентна стадія, клінічна стадія та стадія одужання. Тривалість кожної стадії, як правило, становить 7-10 днів. бо Аналогічні фази розвитку патологічного процесу в ЦНС також спостерігаються при розсіяному склерозі. Див. мал. 1 - Імунна реакція при патогенезі розсіяного склерозу (Уміепаї 5

Кіезеїег, 2003).

Даний винахід описує комбінований лікарський препарат, що містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та Б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100. Як викладено вище у цьому документі, кожен з окремих компонентів комбінації є загальновідомим та широко застосовується в лікарській практиці. Проте, винахідники по даній заявці з подивом виявили, що введення комбінації істотно затримує появу симптомів та зменшує імовірність рецидиву у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Комбінований лікарський препарат згідно з даним аспектом винаходу може бути у твердій або рідкій формі. Кожну з активованих-потенційованих форм антитіл, що міститься в лікарському препараті, готують з вихідної молекулярної форми антитіла за допомогою процесу, прийнятого у гомеопатичній практиці. Вихідні антитіла можуть бути моноклональними або поліклональними антитілами, підготовленими згідно з відомими процесами, наприклад, як описано в літературі: Імунологічні методи, Г. Фрімель, М., "Медицина", 1987, с. 9-33; "Нит.

Апіїродієв. Мопосіопаї! апа гесотбіпапі апіїбодієз 30 уєагз апег!", ану Е., Зодоуег В. - 2005 - Мої. 14. - М 1-2. Р.33-55, що включаються до цього документу шляхом посилання.

Моноклональні антитіла можна отримати, наприклад, за допомогою гибрідомної технології.

Вихідний етап процесу включає імунізацію на основі принципів, раніше розроблених в ході приготування поліклональної антисироватки. Наступні етапи роботи включають виробництво гібридних клітин, що генерують клони антитіл з ідентичною специфічністю. Їхня відокремлена ізоляція здійснюється за допомогою тих же методів, що й при приготуванні поліклональних антисироваток.

Поліклональні антитіла можна отримати шляхом активної імунізації тварин. Для цього придатним тваринам (наприклад, кроликам) вводять серію ін'єкцій відповідного антигену: протеїну 5-100 або гамма-інтерферону. Імунна система тварин виробляє відповідні антитіла, що збираються у тварин у відомий спосіб. Ця процедура дає можливість приготувати моноспецифічної сироватки, насиченої антитілами.

При бажанні, сироватку, що містіть антитіла, можна очистити, наприклад, за допомогою аффінної хроматографії, фракціонування шляхом випадання солей, або іонообмінної хроматографії. Отримана очищена, насичена антитілами сироватка може використовуватися в якості вихідного матеріалу для приготування активованої потенційованої форми антитіл.

Зо Концентрація, якій віддається перевага, отриманого вихідного розчину антитіла у розчиннику, за можливості, воді або суміші води з етиловим спиртом, варіюється приблизно від 0,5 до 5,0 мг/мл.

Процедурою приготування кожного компоненту, якій віддається перевага, є використання суміші з З водно-спиртових розведень первинного матричного розчину антитіл, розведених у 10012, 10030 та 10059 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням

С12, С30 та С50, або розведених у 100727, 10030 та 100200 разів, відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням С12, С30 та С200. Для приготування твердої лікарської форми твердий носій обробляють необхідним розведенням, отриманим за допомогою гомеопатичного процесу. Для отримання стандартної лікарської форми комбінації винаходу, масу-носій збагачують кожним з розведень. Обидва порядки насичення є придатними для приготування бажаної комбінованої лікарської форми.

У варіанті, якому віддається перевага, вихідним матеріалом для приготування активованої потенційованої форми, що містить комбінацію винаходу, є поліклональне антитіло, отримане у тварини, до відповідного антигену, а саме, гамма-інтерферон або протеїн 5-100.

Для отримання активованої потенційованої форми поліклональних антитіл до гамма- інтерферону відповідний антиген можна вводити як імуноген лабораторним тваринам, за можливості, кроликам. Поліклональні антитіла до гамма-інтерферону можна отримати за допомогою цілої гамма-інтерферону з наступної послідовності:

Поспідовність ЗЕ. І. МО;

Мег Був Ту Тв обег о Ту Не бе Ав Ріє с Се був Не Ма

З 5 10 з

Їво су баг оївзи Су Сув Туг о Сув обі Авро бо Ту Мар огув 16 250 шо 25 й 30

Аза ст Ава їео їув Ту Ту Ббе Ава Або су Нів бБег Азв. Уві

З 35 дО 45

Аа Авр Авп УМ ТП осей бає фев о бйу Ме бе) Гуз Аза Тр о Був 45 50 56 ба

Сіш би бе Азр Ат Гуз Не Ме Оіп бе обл Не Ма! бег РНе 61 85 то 75

Туг бле Гук феш Рів Гув Ап о РАес був 5 о Ави За его Не сів 76 Во 85 ча

Км Веб Ма бін ТпРОНе іув Сів Абро Мер Аво Ма ув Ре Ре 91 95 КУ 3) 105

Авп о бегоАва ув уз ув Аг дер АвроРбе б їув оси Того Ав 108 о 5 120

Туг о Зег УВІ їВбг о дьрогецш Аби Уа! бі Аробує Аа Не Нео б 151 125 130 135

Бец Пе о біп Майї Меф Ав бш ією Зег бто Аа Ага іув То бу 136 То: 145 150

Сук Аг Був Аг бег сій Маебівч Ре Аг бу АгоАг Аа Вег 151 155 180 155 сп 186

Поліклональні антитіла до гамма-інтерферону можна отримати за допомогою наступної цілої поспідовності гамма-інтерферому:

Послідовність ЕС. З. МО: 2

Меї Муво тм Ті его Туб Не їв Ав Ре біб бе Су Нео Уа! 1 5 КО 15 ей Сіу бег їв Обмж був Туб був бю Азр ото бус о Уаі Був с те 20. 25 30

Аа сі два Меп іув Суб Ту Рве Авп Ав о ОМ Нів его АБрома! 31 35 40 45

Аза Авр Аза ОМ ЧбгоГено Ре бе) су Не Сей Гуз Ба Тер Гук 46 5 55 50

Ош бСіш Зег о Авр Агу Суб Не Меб Ото бБег Оп Не Маг о Зег Ре 81 65 т 73

Тут Ре уз іїєн Рнє Туз ДАзп Ре (уз Авр о Авр обі бер оНе ж 76 0 85 0 іу5 Зв Уа іш ТВг Не фу біб Абро Мер АвпоМа! Туз Ре Ре а 5 150 105

Авл Зег о Авп Був ув Був Ак оАвроАвро Ре Ох фує бей Твгбо ви 106 119 5 120

Туг Зег Уа! ТигоАвроцей Авп Маг обчни Агу був о Ав о Не Ніво оса 121 125 130 135 ії во Не б ма! Меї Ав баб ії6м о Зег Ро Аа Ав ув ївго ву 136 140 145. 159 ув Аг іїуз Ага бе бів Мефоіен Ре бі бу Аг Аг Ав о беє 151 155 180 165 вій 166

Е Також передбачається використання частин гамма-інтерферону в якості антигену: Відповідна послідовність для такого антигечу є настувною:

Послідовність БО. Ю. МО: З

Не їв Ав: Рпе біб Ге о Сує Не Ма 7 10 15

Кеи ЄМ Берг сен бм бує ТУ бу біп Азр о Рго Туг Май Зу8 бій то 25 Ко)

Аа ОМ ви Те) Був ув Туг РБЕ Авп о Аз су Ніб бег Авро Ма!

З | 5 40 ак

ДЕ АвроАвп Оу Літ ів Ре їєю бу Не 8 5О 55

Послідовність ЗЕО. 1Ю. МО: 4

Ся оАбробге туго Ма Був дА Ко

Ав бі Азп бе фуз Туз Тут Ре Авя дів бу Нів бег Авр Ма

І 35 о 45

Дідо Авродеп о сіу й фей Ре ву Су Не Гей фуз Ав їтро був іо Б 55 бо бін бів бег Авр Ага Сув Не Меб бій Зег бій Не Май Бего Ра. ві 5 КІ 75

Туб Рнпе ув фе Ре губ Ави Ре губ АвроАвро бій его Не З 75 ва 85 0 уз Зег май бін Лйго Не ув ін Двро Ме Авпо Маг обу бле рпе чі 95 то 195

Авп о бег Авпофуз ув іуз Аг АвроАеро Ре Сіно фув Сей Таб Ава 16 о 5 129.

Туг Бег Мар Тйг о лер оТїей Абп Уа! Ой Аг Су Ав На нів оц 21 125 130 135

Мен Не бій маг Ме Ага й Сех ЗЧег то Ай слід фуз Тр Оу 136 140 145 150

Гуго йга Су Аг бег Ой Мей їв) Бе Ар обу Арр ОА Ав о Бег їі 58 тво 155 іп 166

Послідовність БЕ. НУ МОХ З бСіп Ар Ро їж Мар осує бю

Ав о Сі Аза Ге Туз Ту тує бБе 24 Ав бу Мі бег Авр Зп деп й "чаї

З АвроАвпо ЗУ 35 Рец Ре вен Сію 40 Тез їув йза Тер 45

Аа Те Не Гує бі Бек Абр Б) 1ув Не Мес о бі 55 бій Не Ма Зеєбє 50 о Ав Вег Рів 81 Ре ух Гей 85 (ув Ази Бра Гу 70 Авр Сі бег Не 75 тЖ Ре АБ ек! 75 Зег маг Зі 80 Не їуб Ов АБро8уУ Авп Ма! Сув Рпє ва

Ге тяг Ме Ре «І Зег оАвпоГув 9 Гу5 Аг АероАвро 00 біо Був фе Ток о 105

Ап їуб Ре Ав

БВ оБег Уа! ТЕ 119 їеи Аза Уа! бів 15 ув Ав Не оНіз (120

ТУг Авгр Аг си 191 125 1360 135 їеш не би Уві Ме Аз біб Тец о бег Бо Ав Ав ув Тео Оу т38 340 145 лей іїув Ага Гуз Аеюдр обег ча Меб іїеи Ре іп Су Ат Ага Аа бБег 181 155 160 І 165 сій 186

Послідовність ЗЕМ. МО: 5

Сп обБего бі Не Мо бего Рає й 69 І та

Ту о Ріє ув фей Ре фув Авпо Ре Гу сАвроАвбро бі его Не бій 75 80 Ве во

Туз Зег май Зв ТЛ Не фу біб Азр о Ме Аза Уа був бле ре

Чт 95 о 105

Авп о бек Абп Ту Був Гуго АР) Авро Або Ре со фу Тен ТАЄ лег 06 10 в т

Туг Бег Ма 121 123

Послідовність ЕС. 10. МО: У

Ме Азло Уайіує РБе Рів 100 5

Ази о БегАБИ офуб Гуз Туз Аг двр Ар Рів сі 1узівц ТЕ Ав 106 о 5 120

ТУ бегМа! Тр одАвр Гео Авпо Мар бій Агроїуз Абе Ні сщш 12 125 130. їеу Небі Уві Мей Ав о счи Мез Зег Рю 135

Б 140 145

Послідовність 5620. Ю. МО 8 века б Тиг ЛеїуєОю Ар Ме Асп Уа уз Рве Ра 92 Фе 100 105

Ап оЗегсАвп їуз ух фу Агро Авр Ар. Рае бю Гуя Цен Тр. Ав тоб по 5 120

ТугбегМма! ТпгАвр Гей Ав Ма! біп йо 21 125 30 г Послідовність ЗЕО ДЮ. МО 9 че Те о Авро Тео Ава Мар обій дю ув Ав о Не Ні с 123 125 130 135 ів Не ст оуар Мер Аве обід іїенобего Ре Ав о Аа 1368 149 145 147

Послідовність ЗЕЄ; МО: ТО

Ес ТУ Не б АБО РНе Сів бен о Суз Не Ма 15 5 о їео сбіу Бег це Су Суб Суб був о біп АБО го Ту Мах ув СО 16 то 25 30 яма біц Авп фен іуз Муз Туб Рпе Авпо Ав У Ні бегоазро Ма 81 З 4й 45

Послідовність КО. 10. МО 11

Сім Тс Не о Губ СЮ. АзроМег А Мао бує Ре о Рпе 94 160 105

Авп о оБегоАва Бук о Гуз Був Аг Ар: Авр 106 119 114

Поліклональні антитіла до гамма-інтерферону можна отримати за допомогою молекупи рекомбінантного гамма-інтерфефрону з однієї з наступних послідовностей;

Послідовність ЕС. У. МО 12

Меї біз Авр Ре Туг Ма ув бі 28. Зо

Ав Сі Аза іеи ув о іув Ту Рпе деп Аз бу Н5 о Бег о дев Ма

З 35 40 45 да Ар Азп Сі Лі Гео Ре їем су Не Сей (уз Авп Тер оїув

Ко во 55 бо бін й бег Авро Аг ІТу5 Не Меб біб Бебі Не Ма бег Ріє в Ге то 75

Ту Реве Іух їєм Ре 1уз Азп Ріе Був Авр Абзр бл Зег Не Зв 78 80 85 90 іуг бек ма! сли їй; Ме фу бі Азр Ме Аво Май Гуз Рібе. Ре

БІ що б 105

Жеп о Зег о Авпоїуз уз Туз Аг АвроАвр о бібе ОМ. буб Сей Твго Азп 16 130 5 то

Ти обБег о Мі ЛігбоАброїез Абп Уа! бій Аг Був Ав о Ме Ні б ім 125 то 785 їви Не ст МВ Мер лій іш фей о бег бо Ав Ав губ Ти бу 138 140 їн 150 ув Абу у Ага о бего бій Ме ген Рпйе бій СУ Аг Аг Ага 5ег 151 155 160 165

Зп т66

Послідовність ЗО, ОО. МО: 13

Мей Сі: Авро біо Тут Маї о їуя С 24 за

Аа біш Авпоіє) фуз фу Тук Рів Авпо Ав о бу Ні его Авзро Мав! 3 35 40 45

Ав Ар оАвй су їв без бпе сей Су Не фен Куб Авпоїтр о іув 45 5о 55 во бів о сій бегоАв5ро Аг бує Не Ме обії беб обі Не Мар обаг о Рее ві 55 79 75

Ту Рае Був іеш Ре іув Ап о Рее Гуз Авройвр бій Заг Ме іп тв | що 85 во

Був Зек Мар бі тб о Не Суб сі Азр Меб Авпо Мар о був Рве Рре. я 55 106 105

АБп о бег АбБй Гуз Туз фуз Ав Авр Азр пе бів був бе) Тіт Авп тов по 115 120

Ту оЗек мар Тл о Азрофви Авп Уві бій лЛероїує АВ о Ме НВ сб 121 15 130 135 іш Не сб Ма! Ме Аа б фе) бег Ро а АВ о фу Таго су 1365 140 й 145 150 (уз Ак фуз Агщо Зеб бій Мер оіву Ре Аг сСіу АгхроАго Ав о Зег 151 155 166 165 оп 166

Типову процедуру приготування вихідних поліклональних антитіл до гамма-інтерерону людини можна описати наступним чином: за 7-9 днів до забору крові кроликам роблять 1-3 внутрішньовенні ін'єкції для підвищення рівня поліклональних антитіл в кровотоці. Після імунізації беруть зразки крові для виявлення рівня антитіл. Як правило, максимальний рівень імунної реакції розчинного антигену досягається через 40-60 днів після першої ін'єкції. Після завершення першого циклу імунізації кролики проходять 30-денний період реабілітації, після чого проводиться повторна імунізація за допомогою 1-3 внутрішньовенних ін'єкцій.

Для отримання антисироватки, що містить необхідні антитіла, забирають кров імунізованих кроликів та поміщають до 50-мл пробірки для центрифуги. Згустки продукту, що утворюються на стінках пробірки, видаляють дерев'яним шпателем, а до згустку в центрі пробірки поміщають паличку. Після цього кров ставлять до холодильника на 1 ніч при температурі приблизно 40 "С.

Наступного дня згусток на шпателі видаляють та центрифугують залишкову рідину протягом 10 хвилин при 13000 об./хв. Надосадкова рідина і є необхідною антисироваткою. Отримана антисироватка, як правило, має жовтий колір.

До антисироватки додають 2095 МамМ»з (вагова концентрація) до отримання остаточної концентрації 0.0295 та перед використанням зберігають у замороженому стані при температурі - "С (або без додавання МакМіз - при температурі -70 "С). Для відокремлення потрібних антитіл 20 до гамма-інтерферону від антисироватки придатною є наступна послідовність поглинання на твердій фазі: 10 мл антисироватки кролика піддають двократному розведенню 0.15 М масі, після чого додають 6.26 г Маг5О», перемішують та культивують приблизно протягом 12-16 годин при температурі 4"С. Осад видаляють шляхом центрифугування, розчиняють у 10 мл фосфатного буферу та піддають діалізу проти того ж буферу протягом 1 ночі при кімнатній температурі. Після видалення осаду шляхом центрифугування розчин поміщають на колонку з

ДЕАЕ-целюлозою, врівноваженою фосфатним буфером. Фракцію антитіла визначають шляхом вимірювання оптичної щільності елюату при 280 нм.

Ізольовані неочищені антитіла очищають за допомогою методу афінної хроматографії шляхом приєднання отриманих антитіл до ендотеліальної МО-синтази, розміщеної на

Зо нерозчинній матриці середовища для хроматографії подальшим елююванням концентрованими водно-сольовими розчинами.

Отриманий буферний розчин використовується як вихідний розчин для процесу гомеопатичного розведення, що застосовується для приготування активованої потенційованої форми антитіл. Концентрація, якій віддається перевага, вихідного матричного розчину антиген- очищених поліклональних антитіл кролика до гамма-інтерферону складає 0.5 - 5.0 мг/мл, за можливості, 2.0 - 3.0 мг/мл.

Мозкоспецифічний протеїн 5-100, що експресується нейронами та гліальними клітинами (астроцитами та олігодендрогліоцитами), безпосередньо або через взаємодію з іншими протеїнами, виконує у ЦНС ряд функцій, спрямованих на підтримку нормального функціонування мозку, включаючи вплив на процеси навчання та пам'яті, ріст та життєздатність нейронів, регулювання метаболічних процесів у нейронних тканинах тощо. Для приготування активованої потенційованої форми антитіл антисироватку до мозкоспецифічного протеїну 5-100 можна видалити з тканини головного мозку та піддати обробці наступним чином: - тканину головного мозку бика, заморожену у рідкому азоті, перетворюють на порошок за допомогою спеціального подрібнювача; - протеїни екстрагують у співвідношенні 1:3 (маса/об'єм) за допомогою екстрагуючого буферу з гомогенізацією; - гомогенат нагрівають протягом 10 хв. при температурі 60 "С, потім охолоджують до 4 "С на льодяній бані; - термолабільні протеїни видаляють шляхом центрифугування; - фракціонування сульфатом амонію здійснюють поетапно, з подальшим видаленням осаджених протеїнів; - фракцію, що містить протеїн 5-100, преципітують за допомогою 10095 насиченого сульфату амонію, що здійснюється шляхом зниження рівня рН до 4.0; необхідну фракцію збирають шляхом центрифугування; - преципітат розчиняють у мінімальному об'ємі буферу, що містить ЕДТА та меркаптоетанол, преципітат піддають діалізу деіонізованою водою та ліофілізують; - після фракціонування кислотних протеїнів здійснюється хроматографія на іонообмінному середовищі - ДЕАЕ-целюлозі ОЕ-52, а потім ДЕАЕ-сефадексі А-50; - зібрані та діалізовані фракції, що містять 5-100 протеїн, розділяють відповідно до

Зо молекулярної маси шляхом гель-фільтрації на сефадексі 5-100; - очищений протеїн 5-100 піддають діалізу та ліофілізують.

Молекулярна маса очищеного мозкоспецифічного протеїну 5-100 - 21000 0.

Поліклональні антитіла до протеїну 5-100 можна також отримати за допомогою методики, подібної тій, що описана для антитіл до гамма-інтерферону, з використанням допоміжної речовини. Цілу молекулу протеїну 5-100 можна застосувати як імуноген (антиген) для імунізації кроликів.

Бучаня ЗЗОЦВ ЕХО 10. МОК 14) ве сої Як їжа Ми ме чої лаїві дико мк; Мих пре

ТВ би о обеб бМу и см ому й фу НЕ ух 169 їук о 1ух щит ікч (ук се ви о не дсп о їха сіни пе она БМ ї-і сю Фионко був дк бо смоую ух кто їув УШ Меб ши - 5 Чо з ізн люр о ЖУк лено бу Ах ОбМу сб: Суєо АМІРОВ Зою вве Му

КИ ря 75 тк ок хо бо Ме Не бе Ло йно бу Ме їх бро Бім бю 75 о - що на см ві

Лкдеси БИКА (КП. НМ МОСТУ

Керме їж їги бе їж о АВОМНОУК Я ї85 ве Ахо хв гра цесю ти Зо ле дв сволер це ів іук о ївч їх пе 15 0 в ху

Звбом о їзи Бу М ОЯеи о де Ази обме їде Зеб ни же фей

Ко КА зе. ло їм Не їук бю бо ін Ум мер бхв ік мо МЕ НО 1

Я З ЗУ су енер ох йти ОМ Ар оу схо Сж Ащі б ост схо бе М 1 Я 75 7 оса бае Мер Ав Ук: м Те Ж ля обу» ВБ бю се Бк Мо їв У Я ца

Гкодівка ЖТООг ПЗЕОМ МО ОМО 16) еру Щег сі ів см ок ома ма бе Те іа но лап хв ке не АД не зтоу Мою су дербі Ли обує йем ве к 75 ЩЕ КО цу ух би їж ідею жи їв с пе ія Ше обху ріж 31 КН чо ах іє Ахрофмх біт о зує аеро Ме! Ах) Ме о УарАєро цу ММ УЖ ув ке щ с Ба тк Бсо крос йо су АБрОМу С че ву ої схе Хе та мо шеізи Мо Ме ізуи ТВО МУ Оу лез дея РУЕООРНЄ те 8 І їв

Чтробюям ав Бе а - физимо БА ЛІБВЕОМ МОМОТ

МеІМУ бе бі сїеці: Св же МО бюо Тв со Ме бгм ут 7 5 1 т нене Або онжо о оВебсму уз Зк су одзріув Зуб сук іо Щег 15 й ях го їузіук Мо рес губ Зю ев їв ДЕ ЧТ: ізц сю! ОХ бе

Ки З ло Ах інмоман око (ьо ії МХеролюЮ ММ: лій о мМеарох зує лю МО іх «о щі т й сСфіно Авробю дові дор су Ме м'шрйюю рне с ЯМ тує т тк 73 та км: ів ММ о ви ДУ ди ТМ хе о Мн луУМ Ах даю їх рю ще по дво бах к 5 чо

Для отримання антисироватки готують мозкоспецифічний 5-100 протеїн або суміш протеїну 5-100 (антигенів) в поєднанні з етильованим бичачим сироватковим альбуміном в якості речовини-носія з повним ад'ювантом Фрейнда та додають довиділеного мозкоспецифічного протеїну 5-100, що підшкірно вводиться піддослідній тварині (кролику) в область спини в об'ємі 1-2 мл. Антисироватка може мати титр 1:500-1:1000.

Активовану потенційовану форму кожного компоненту комбінації можна готувати з вихідного розчину шляхом гомеопатичної потенціації за можливості - за методом пропорційного зниження концентрації шляхом серії розведень 1 частини кожного попереднього розчину (починаючи з вихідного розчину) у 9 частинах (для десяткових розведень) або у 99 частинах (для сотенних розведень), або у 999 частинах (для тисячних розведень - атенюація М) нейтрального розчинника, починаючи з концентрації вихідного розчину антитіла у розчиннику, за можливості, воді або суміші води з етиловим спиртом, в діапазоні приблизно від 0.5 до 5.0 мг/мл, в поєднанні з зовнішнім впливом. За можливості, зовнішній вплив має включати багаторазові вертикальні струшування (динамізацію) кожного розведення. За можливості, слід використовувати окремі контейнери для кожного подальшого розведення до необхідного рівня активності або фактору розведення. Цей метод є загальноприйнятим в гомеопатичній практиці

Див., наприклад, В. Швабе "Гомеопатичні лікарські засоби", М., 1967, с. 14-29, що включається до цього документу шляхом посилання з заявленою метою.

Наприклад, для приготування 12 сотенних розведень (що позначаються як С12), одну частину вихідного матричного розчину антитіл до гамма-інтерферону з концентрацією 3.0 мг/мл розводять у 99 частинах нейтрального водного або водно-спиртового розчинника (за можливості, 15 95 етилового спирту), та потім вертикально струшують багато разів (10 та більше) для приготування 1-го сотенного розведення (позначається як С1). 2-ге сотенне розведення (С2) готують з 1-го сотенного розведення С1. Цю процедуру повторюють 11 разів для приготування 12-го сотенного розведення С12. Таким чином, 12-те сотенне розведення С12 представляє собою розчин, отриманий шляхом 12 послідовних розведень однієї частини

Зо вихідного матричного розчину антитіл до мозкоспецифічного протеїну 5-100 з концентрацією 3.0 мг/мл у 99 частинах нейтрального розчинника у різних контейнерах, що еквівалентно сотенному гомеопатичному розведенню С12. Аналогічні процедури з відповідним фактором розведення проводять для отримання розведень С30, С50 та С200. Проміжні розведення для перевірки активністі можна випробувати на необхідній біологічній моделі. Активованими-потенційованими формами, яким віддається перевага, для обох антитіл, що є комбінацією винаходу, є суміш розведень С12, С30 та С200 або розведень С12, С30 та С50. При використанні суміші різних гомеопатичних розведень (перш за все, сотенних) активної речовини в якості біологічно активного компоненту, кожен компонент препарату (наприклад, С12, С30, С50, С200) готують окремо відповідно до вищезазначеної процедури, доки не буде отримане передостаннє розведення (наприклад, до С11, С29, та С199 відповідно), та потім одну частину кожного компоненту додають до одного контейнеру на основі суміші препарату та змішують з необхідною кількістю розчинника (наприклад з 97 частинами для сотенних розведень).

Можливе використання активної речовини у формі суміші інших різних розчинів згідно з гомеопатичною технологією, наприклад, десяткових та/або сотенних (020, С30, С100 або С12,

С30, С50 або С12, С30, С200 тощо). Їх ефективність визначається експериментальним методом, шляхом випробування розведення на придатній біологічній моделі, наприклад, на моделях, описаних у прикладах нижче.

Зовнішня обробка у ході потенціації та зниження концентрації також може здійснюватися шляхом ультразвукового, електромагнітного або будь-якого іншого фізичного впливу, прийнятого у гомеопатичній практиці.

За можливості, комбінований лікарський препарат за цим винаходом може бути у формі рідини або у твердій стандартній лікарській формі. Рідкою формою лікарського препарату, якій віддається перевага, є суміш, за можливості, у співвідношенні 1:71, активованої потенційованої форми антитіл до гамма-інтерферону та активованої потенційованої форми антитіл до протеїну 95-100. Рідким носієм, якому віддається перевага, є вода або суміш води з етиловим спиртом.

Тверду стандартну лікарську форму лікарського препарату за цим винаходом можна приготувати шляхом просочування твердого носія, прийнятного у фармацевтичній практиці, сумішшю активованої потенційованої форми водних або водно-спиртових розчинів активних компонентів, змішаних, за можливості, у співвідношенні 1:1. Як варіант, носій може збагачуватися послідовно з кожним відповідним розведенням. Обидві порядки насичення є прийнятними.

За можливості, лікарський препарат у твердій стандартній лікарській формі готується з гранул прийнятного у фармацевтичній практиці носія, що був попередньо насичений водними або водно-спиртовими розведеннями активованої потенційованої форми антитіл до гамма- інтерферону та активованої потенційованої форми антитіл до протеїну 5-100. Тверда лікарська

Зо форма може бути в будь-якому вигляді, відомому у фармацевтичній практиці, включаючи таблетки, капсули, льодяники тощо. В якості неактивних фармацевтичних інгредієнтів можна використовувати глюкозу, цукрозу, мальтозу, крохмаль, ізомальтозу, ізомальт та інші моно-, оліго- та полісахаріди, що використовуються при виробництві лікарських засобів, а також технологічні суміші вищезазначених неактивних фармацевтичних інгредієнтів з іншими допоміжними речовинами, прийнятними у фармацевтичній практиці, наприклад, ізомальтом, кросповідоном, натрію цикламатом, натрію сахарином, безводною лимонною кислотою тощо), включаючи ковзаючи речовини, розпушувачі, зв'язуючі речовини та барвники. Носіями, яким віддається перевага, є лактоза та ізомальт. Фармацевтична лікарська форма може додатково включати стандартні фармацевтичні допоміжні речовини, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, магнію стеарат та лимонну кислоту.

Для приготування твердої форми для перорального застосування 100-300-мкм гранули лактози збагачують водними або водно-спиртовими розчинами активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну, активованої потенційованої форми антитіл до гамма-інтерферону та активованої потенційованої форми антитіл до протеїну 5-100 у співвідношенні 1 кг розчину антитіл на 5 або 10 кг лактози (1:5-1:10). Для здійснення насичення гранули лактози піддають насичувальній іррігації на псевдозрідженому шарі на відповідній установці (наприклад, "НашІіп

Ріюцар" виробництва Ниніп ЗтрН) з подальшим висушуванням потоком нагрітого повітря при температурі нижче 40"С. Передбачену кількість висушених гранул (10-34 масових частин), насичених активованою-потенційованою формою антитіл поміщають до мішалки та перемішують з 25-45 масових частин "ненасиченої" чистої лактози (яка використовується з метою зниження витрат, спрощення та прискорення технологічного процесу без зменшення терапевтичної ефективності), разом з 0.1-1 масових частин магнію стеарату та 3-10 масових частин мікрокристалічної целюлози. Отриману таблеточну масу однорідно перемішують та таблетують методом прямого сухого пресування (наприклад, на таблеточному пресі Когесп-ХІ. 400) для утворення 150-500-мг круглих таблеток, за можливості, 300-мг. Після таблетування отримують таблетки по 300 мг, які насичують водно-спиртовим розчином (3.0-6.0 мг/габл.) комбінації активованої потенційованої форми антитіл до гамма-інтерферону та активованої потенційованої форми антитіл до протеїну 5-100. Кожен компонент комбінації, що використовують для просочування, є в формі суміші сотенних гомеопатичних розведень С12, 60 С30, та С50 або суміші сотенних гомеопатичних розведень С12, С30 та С200.

В той час як винахід не обмежується вважається, що активована потенційована форма, описана у цьому документі, не містить молекулярної форми антитіла у кількості, достатній для забезпечення біологічної активності, яку приписують такій молекулярній формі. Біологічна активнісь комбінованого засобу (комбінованого лікарського препарату) за цим винаходом достатньо повно продемонстрована у прикладах, що додаються.

Крім того, даний винахід представляє метод суттєвої затримки виникнення симптомів розсіяного склерозу, а саме, метод, що включає введення комбінованого лікарського препарату, що містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та Б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100.

Крім того, даний винахід представляє метод зниження імовірності випадків рецидиву у пацієнтів, що страждають на розсіяний склероз, шляхом введення комбінованого лікарського препарату, що містить а) активовану потенційовану форму антитіла до гамма-інтерферону та Б) активовану потенційовану форму антитіла до протеїну 5-100.

За можливості, з метою лікування, комбінацію за даним винаходом вводять від 1 до 4 разів на добу, за можливості двічі на добу, по 1 або дві комбіновані стандартні лікарські форми при кожному прийомі.

Винахід додатково ілюструється наведеними нижче прикладами, що не є обмежувальними.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1

В ході цього дослідження використовувались самки пацюків лінії Вістар (200-220 г). У них викликали ЕАЕ шляхом одноразового культивування енцефалітогенної суміші на основі 100 мХ гомогенату гомологічного спинного мозку, 0.2 мл СЕА (вміст знищених мікобактерій - 5 мг/мл) та 0.2 мл фізіологічного розвину одній тварині. Е55 вводили підшкірно (в основу хвоста вздовж хвостової вени) під анестезією ефіром в кількості 0.4 мл (по 0.2 мл справа та зліва) (Абдурасулова, ІН та співавт., 2004; Житухін Ю.Л. та співавт., 2008; Серебряна, Н.Б. та співавт., 2010). Наступні препарати вводились внутрішньошлунково 2 рази на добу з 7- годинними інтервалами протягом 30 днів, починаючи з дня активізації ЕАЕ: (а) Наднизька доза антитіл до протеїну 5-100 (далі у тексті - "ННД абс. до протеїну 5-100") (п-10, 2.5 мл/кг/д); (5) наднизька доза антитіл до гамма-інтерферону (далі у тексті - ННД абс. до інтерферону-гамма") (п-10, 2.5 мл/кг/д); (с) комбінація ННД абс. до протеїну 5-100 та ННД абс. до інтерферону-гамма (далі у тексті -комбінований препарат") (п-10, 5 мл/кг/д) та (а)

Зо дистильована вода (контроль; п-10, 5мл/кг/д). В якості еталонного препарату використовувався імуномодулятор Копаксоноф) (Тема, Ізраїль), який вводили внутрішньом'язово у дозуванні 4 мг/кг, 3 2-го по 25-й день після активізації ЕАЕ. Результати показані на мал. 2-5.

Клінічні симптоми експериментального аутоїмунного енцефаломієліта (ЕАЕ) оцінювали кожен день протягом 30 днів, починаючи з дня активізації експериментального аутоіїмунного енцефаломієліта (ЕАЕ). Огляд кожного пацюка здійснювався безпосередньо до введення досліджуваних препаратів. У випадку швидкого прогресування захворювання клінічні симптоми оцінювали двічі на добу.

Тяжкість неврологічних аномалій оцінювали у балах: наявність мязової слабкості, тремор (0.5 бали); резистентний парез (1 бал); параліч (1.5 бали).

Клінічний індекс (СІ) розраховувався як сума симптомів по 4 кінцівках. Крім того, СІ позначався як нуль, якщо видимі клінічні ознаки неврологічних аномалій були відсутні, та позначався як 6 у випадку смерті тварини. Максимальне значення СІ реєструвалось кожного дня. Сукупний індекс по кожному пацюку, що розраховувався як сума окремих СІ впродовж всього періоду захворювання (30 днів) також реєструвався. 30-денний період захворювання розділили на наступні фази: латентна фаза (1-10 днів); фаза клінічних проявів (11-18 днів); та фаза одужання (19-30 днів).

З метою оцінки ефективності досліджуваних препаратів у моделі експериментального аутоїмунного енцефаломієліта (ЕАЕ) наступні параметри аналізувались у кожній досліджуваній групі: 1) час початку захворювання (дні); 2) зміни середньої тяжкості захворювання з часом (СІ, бали); 3) середня тяжкість захворювання на різних фазах (СІ, бали) 4) загальна кількість рецидивів, повернення симптомів захворювання (95).

ННД абс. до протеїну 5-100 затримували початок проявів клінічних симптомів періодів захворювання, як в порівнянні з негативним контролем (р«0.05), так і в порівнянні з Копаксоном (р»0.05). Початок захворювання в двох групах, що отримували ННД абс. до інтерферону-гамма, та у групі, що отримувала Копаксон, не відрізнявся від контролю (див. мал. 2). Водночас, у тварин, яким вводився комбінований препарат, спостерігалась тенденція до скорочення періоду виникнення клінічних ознак розсіяного склерозу в порівнянні з контролем. Слід зазначити, що були встановлені статистично значимі різниці у часі початку захворювання між групою, що отримувала ННД абс. до протеїну 5-100, та групою, що отримувала комбінований препарат. бо Процент тварин з тяжким ходом захворювання (73 бали) також була нижчою у групі, що отримувала ННД абс. до протеїну 5-100. У групах, що отримували комбінований препарат,

процент тварин з тяжким ходом захворювання був вищим, ніж в інших групах в усі періоди захворювання (див. мал. 3).

В зв'язку з тим, що у різних фазах розвитку розсіяного склерозу активувались різні механізми патогенезу ЕАЕ, здійснювався аналіз впливу препаратів на тяжкість захворювання у латентному періоді, у фазі розвитку клінічних ознак та у фазі одужання. Введення ННД абс. до протеїну 5-100 значною мірою сприяло зменшенню середніх балів прояву клінічних ознак захворювання у фазі клінічних проявів та у фазі одужання, в той час як Копаксон та ННД абс. до інтерферону-гамма істотно знижували тяжкість клінічних симптомів лише в останній фазі. Комбінований препарат, в порівнянні з контролем та групами, що отримували тільки ННД абс. до інтерферону-гамма або тільки ННД абс. до протеїну 5-100, достовірно збільшував середні бали впливу на тварин по відношенню до появи клінічних ознак на стадії захворювання та одужання (див. мал. 4).

Слід зазначити, що у частини тварин після повного зникнення клінічних ознак захворювання відзначався стан, дещо подібний до рецидиву, тобто повернення клінічних проявів ЕАЕ. У групі, що отримувала ННД абс. до протеїну 5-100, незважаючи на сприятливий вплив препарату на клінічний хід ЕАЕ (пізніший період початку захворювання, менша тяжкість прояву клінічних ознак), відзначалась більша кількість тварин (25 905) з рецидивами. Водночас, у групі, що отримувала комбінований препарат, що характеризувалась раннім початком захворювання та більш значними проявами патологічного процесу, рецидивів у жодної тварини не було. (див. мал. 5).

Висновки:

У моделі експериментального аутоїмунного енцефаломієліту (ЕАЕ) ННД абс. до протеїну 5-100 здійснювали сприятливий вплив на хід захворювання. ННД абс. до протеїну 5-100 зменшували клінічний ознаки захворювання при його настанні, а також тяжкість симптомів. ННД абс. до інтерферону-гамма та порівняльний препарат -

Копаксон - не здійснювали впливу на хід захворювання в обраній зо

Зо експериментальній моделі розсіяного склерозу, тобто при використанні цих речовин обсяг клінічних ознак періодів захворювання та тяжкість симптомів не відрізнялись від контролю (дистильованої води).

Прояв впливу препаратів залежав від стадії розвитку ЕАЕ (латентна фаза, фаза появи клінічних ознак, фаза одужання).

Вплив комбінованого препарату відрізнявся від впливу компонентів, а саме, окремо ННД абс. до протеїну 5-100 або ННД абс. до інтерферону-гамма. Застосування комбінованого препарату обумовило посилення імунної реакції. Комбінований препарат обумовив більш ранній початок захворювання, збільшення кількості хворих тварин та посилення тяжкості захворювання.

У 25 95 тварин у групі, що отримувала ННД абс. до протеїну 5-100, та 15 95 тварин у групі, що отримувала ННД абс. до інтерферону-гамма, виникли рецидиви впродовж періоду дослідження (30 днів). Водночас, у жодної тварини у групі, що отримувала комбінований препарат, рецидиви не спостерігались. Найтиповішим ходом розсіяного склерозу є зворотно- ремітуючий підтип, що характеризується непередбачуваними нападами (рецидивами), за якими йдуть періоди відносної ремісії без нових ознак активності захворювання.

Першочерговими цілями терапії розсіяного склерозу є зменшення нейронального пошкодження при гострих нападах та відновлення функцій після нападів, а також профілактика нових нападів, що можуть призвести до втрати дієздатності.

ННДабс. до протеїну 5-100 окремо були здатні покращити клінічні симптоми ЕАЕ під час всіх фаз моделі захворювання, що робить їх потенційно корисними для контролю нападів розсіяного склерозу. Комбінація ННД абс. до протеїну 5-100 я ННД абс. до інтерферону-гамма повністю попереджала повернення клінічних симптомів ЕАЕ та, таким чином, може використовуватись у терапії розсіяного склерозу у людей для профілактики рецидивів.

Таким чином, комбінація ННД абс. до протеїну 5-100 4 ННД абс. до інтерферону-гамма є багатообіцяючим препаратом для лікування розсіяного склерозу, який, як вважається, завдяки посиленню імунної реакції на піку розвитку захворювання, може сприяти більш ефективній реабілітації та профілактиці рецидивів. 60 Приклад 2

З

Рецептор сигма-1ї (01) є внутрішньоклітинним рецептором, що локалізується в клітинах центральної нервової системи, клітинах більшості периферійних тканин та клітинах імунного компоненту. Вважається, що цей рецептор шляхом контролю гомеостазу внутрішньоклітинного кальцію, регулює внутрішньоклітинні сигнали, призводячи до активації відповідних факторів транскрипції та транскрипції всієї родини генів. Рецептор сигма-ї приймає участь у патогенезі різних захворювань, включаючи інфекційні та нейроденегеративні стани. У цьому відношенні препарати, що впливають на цей рецептор та ефективність взаємодії лігандів з цим рецептором, можуть вважатись ефективними препаратами для лікування нейроінфекційних та нейродегенеративних захворювань.

Вплив комбінованого препарату, до складу якого входять наднизькі дози антитіл до протеїну 5-100 (суміш гомеопатичних розведень С12-С30-С50) та наднизькі дози антитіл до інтерферону-гамма (суміш гомеопатичних розведень С12-С30-С50) у співвідношенні 1:1, а також компонентів складу (наднизькі дози антитіл до протеїну 5-100 (суміш гомеопатичних розведень С12-230-050) (ННД абс. до протеїну 5-100) та наднизькі дози антитіл до інтерферону-гамма (суміш гомеопатичних розведень С12-С30-С50) (ННД абс. до інтерферону-гамма)), аналізувався іп міо при зв'язуванні стандартного ліганду НІ|Іпентазоцину з рекомбінантним рецептором 01 людини та оцінювався з застосуванням радіолігандного методу. Потенційована дистильована вода (суміш гомеопатичних розведень С124С30-С50) (потенційована вода) використовувалась в якості контролю. 20 мкл комбінованого препарату або 10 мкл ННД абс. до протеїну 5-100 або ННД абс. до інтерферону-гамма додавали до інкубаційного середовища. Таким чином, кількість

ННД абс. до протеїну 5-100 та ННД абс. до інтерферону-гамма перенесена до тестової лунки під час випробування комбінованого препарату, була ідентичною кількості ННД абс. до протеїну 5-100 та ННД абс. до інтерферону-гамма, що тестувалися як монопрепарати, що дало можливість порівняти ефективність комбінованого препарату і його окремих компонентів, що складають комплексний препарат. Потенційовану воду додавали до інкубаційного середовища у кількості

Зо 20 мкл та 10 мкл.

Далі ввели 160 мкл (приблизно 200 мкг протеїну) гомогенату мембран клітинної лінії Уигкаї (лінія лейкемічних Т-лімфоцитів людини), та насамкінець додали 20 мкл міченого тритієм радіоліганду ("НІпентазоцину (15 нм). 32

З метою вимірювання неспецифічного зв'язування, 20 мкл немаркірованого ліганду - галоперідолу (10 мкм) перенесли до інкубаційного середовища замість препаратів або потенційованої води.

Радіоактивність вимірювали за допомогою сцінтилометру (Торсошпі, РаскКага) та суміші для сцинтіляції (Місгоз5сіпі 0, РасКага) після культивування протягом 120 хвилин при температурі 22"С у 50 мМ Тріс-НСІ буферу (рН-7.4) та фільтрації з використанням скловолоконних фільтрів (СЕ/В, РасКкага). Специфічне зв'язування (під час випробування або контролю) розраховували як різницю між загальним (під час випробування або контролю) та неспецифічним зв'язуванням.

Результати (при вимірюванні ковалентного зв'язування) представлені як процентне специфічного зв'язування у контролі (в якості контролю застосовувалась дистильована вода) (див. Таблицю 4).

Таблиця 4

Вплив досліджуваних препаратів та потенційованої води на зв'язування стандартного радіоліганду НІпентазоцину з рекомбінантним рецептором сигма-1ї людини й Кількість, о й , с. й зв'язування

Досліджувана група ую специфічного зв'язування радіолігандів 2 : введена в лунку . радіолігандів у у контролі : контролі ванни 1 З ле (ее р показник препарат рони НКТ НИ НИ НИ НОНОЄ НО НОСИ НАНОВО вода вода

Фо специфічного зв'язування у контролі - (специфічне зв'язування під час випробування/ специфічне зв'язування у контролі)" 100 905;

Фо пригнічення специфічного зв'язування у контролі - 100 95 - (специфічне зв'язування під час випробування/специфічне зв'язування у контролі) " 100 95).

Пригнічення більше 50 95 вказує на існування значного впливу на зв'язування.

Пригнічення від 25 95 до 50 95 підтверджує вплив від незначного до середнього. Пригнічення менш ніж 25 956 вважається незначним по відношенню до впливу на зв'язування та є в межах вихідних порогових значень.

Висновок:

З3

Комбінований препарат більш ефективно пригнічує зв'язування стандартного радіоліганду

ГНІпентазоцину з рекомбінантним рецептором сигма-ї людини, ніж його окремі компоненти (ННД абс. до протеїну 5-100 або ННД абс. до інтерферону-гамма).

ННДабс. до протеїну 5-100, перенесені до тестової лунки в об'ємі 10 мкл, пригнічують зв'язування стандартного ліганду ("НІпентазоцину з рекомбінантним рецептором сигма-1ї людини, але інтенсивність цього ефекту є меншою, ніж при застосуванні комбінованого препарату.

ННД абс. до інтерферону-гамма, перенесені до тестової лунки в об'ємі 10 мкл, не впливали на зв'язування стандартного ліганду ("НІпентазоцину з рекомбінантним рецептором сигма-1 людини.

Потенційована вода, перенесена до тестової лунки в об'ємі 10 мкл або 20 мкл, не впливала на зв'язування стандартного ліганду ("НІпентазоцину з рекомбінантним рецептором сигма-1 людини.

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Комбінований лікарський препарат для використання у терапії нейродегенеративних Зо захворювань, що містить суміш розчинів гомеопатично потенційованих форм а) антитіла до гамма-інтерферону у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С 200 або С12, С30 та С50, та Б) антитіла до протеїну 5-100 у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С 200 або С12, С30 та С50.

2. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону є антитілами до цілого гамма-інтерферону, який має послідовність зЗЕО ІЮ МО: 1 або за 5ЕО ІЮ МО: 2.

3. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону є антитілами до частини гамма-інтерферону, що має послідовності, вибрані з групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО: 3, ЗЕО ІО МО: 4, БЕО ІЮ МО: 5, 5ЕО ІО МО: 6, 5ЕО І МО: 7, 5ЕО ІЮ МО: 8, 5БЕО ІО МО: 9, 5ЕО І МО: 10, 5ЕО ІО МО: 11, 5ЕО ІО МО: 12 та 5ЕО ІО МО: 13.

4. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 є антитілами до цілого бичачого протеїну 5-100.

5. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 є антитілами до цілого протеїну, який має послідовність 5-100 із ЗЕО ІЮ МО: 14.

6. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 є антитілами до цілого протеїну, БО який має послідовність 5-100 із ЗЕО ІЮ МО: 17.

7. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону представлені у формі суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С50, імпрегнованих на твердому носії, та антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 представлені у формі суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С50, в подальшому імпрегнованих на твердому носії.

8. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, де антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону представлені у формі суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С200, імпрегнованих на твердому носії, та антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 представлені у формі суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С200, в подальшому імпрегнованих на твердому носії.

9. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 представлені у формі суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С50, імпрегнованих на твердому носії, та антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону представлені у формі суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С50, в подальшому імпрегнованих на твердому носії.

10. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 представлені у формі суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С200, імпрегнованих на твердому носії, та антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону представлені у формі суміші гомеопатичних розведень С12, С30 та С200, в подальшому імпрегнованих на твердому носії.

11. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону є моноклональними, поліклональними чи природними антитілами.

12. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 11, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону є поліклональними антитілами.

13. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону готують шляхом послідовних сотенних розведень у поєднанні зі струшуванням кожного розведення.

14. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 є моноклональними, поліклональними чи природними антитілами. Зо 15. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 14, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 є поліклональними антитілами.

16. Комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1, який відрізняється тим, що антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 готують шляхом послідовних сотенних розведень у поєднанні зі струшуванням кожного розведення.

17. Метод лікування нейродегенеративного захворювання, причому вказаний метод передбачає що відповідному пацієнту одночасно вводять суміш розчинів гомеопатично потенційованих форм а) антитіла до гамма-інтерферону у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С200 або С12, С30 та С50, та Б) антитіла до протеїну 5-100 у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С 200 або С12, С30 та С50.

18. Метод згідно з пунктом формули 17, який відрізняється тим, що зазначене нейродегенеративне захворювання є розсіяним склерозом.

19. Метод згідно з пунктами формули 17 або 18, який відрізняється тим, що зазначені антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону та зазначені антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 вводять у вигляді комбінованого лікарського препарату.

20. Метод зниження частоти виникнення рецидивів у пацієнтів, що страждають на розсіяний склероз, який відрізняється тим, що вводять комбінований лікарський препарат згідно з пунктом формули 1.

21. Метод згідно з пунктом формули 19, який відрізняється тим, що вводять комбінований лікарський препарат в 1-2 стандартних лікарських формах, причому кожну лікарську форму вводять від 1 до 4 разів на добу.

22. Метод згідно з пунктом формули 19, який відрізняється тим, що вводять комбінований лікарський препарат в 1-2 стандартних лікарських формах, причому кожну лікарську форму вводять двічі на добу.

23. Лікарський препарат для застосування у терапії пацієнтів, що страждають на розсіяний склероз, причому зазначений препарат отримують за допомогою поєднання розчинів гомеопатично потенційованих форм а) антитіла до гамма-інтерферону у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С200 або С12, С30 та С50, та Б) антитіла до протеїну 5- 100 у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С200 або С12, С30 та С50, кожну з 60 яких готують шляхом послідовних багаторазових розведень та багаторазових струшувань кожного отриманого розчину згідно з гомеопатичною технологією та потім або комбінуючи потенційовані розчини шляхом їх змішування, або, як варіант, імпрегнуванням носія зазначеним комбінованим розчином або розчинами окремо.

24. Метод лікування нейроінфекції, що асоційована з пошкодженням або руйнуванням нервових клітин, який відрізняється тим, що вказаний метод передбачає одночасне введення відповідному пацієнту розчинів гомеопатично потенційованих форм а) антитіла до гамма- інтерферону у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С200 або С12, С30 та С50, та р) антитіла до протеїну 5-100 у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С200 або С12, С30 та С50.

25. Метод згідно з пунктом формули 24, який відрізняється тим, що зазначені антитіла в активованій потенційованій формі до гамма-інтерферону та зазначені антитіла в активованій потенційованій формі до протеїну 5-100 вводять у вигляді комбінованого лікарського препарату.

як ще ; , - список ПОСЛІДОВНОСТЕЙ от зливу сад тат тії кеш ов ку її Б я ом ше ее «тЩОоз ЕПШтТЕИВ Олег о ІлЬЕЧ ср сеїй, бОжец БІБІЄВ ші ем мама р ІТ ТАТИ КИТІВ зиденттии рт ВЕ «жо» КОМБІНОВАНА БАВМАЦЕВТИчНА КОМОЧИНІЯ ТА МЕТОДИ ПІКУВАННЯ слот ж, сти, кт сля сх тот ускукрів ат кіт бу зфтарех т тп то попити трата, схотів плед Ех ЗАжЖАсСеОВАНЬ АБО стантвВв, пОоваЗаних ЗщоОонЕЙрОдДЕБКНЕеАТИВНИМИ ЗАХВОСЮВАКНЯМИ «АБО «1755 вАЗБАР 1.5 что «ку ТК очу кій РТ «да» Воше варена «о пит стат ря ЕК учет ТТ СТ сита ДЖЕЕБНЛО ПОКОПЖЕННЯ сажа жу ТВО МКУ и ту чкох пе ужр вні М рус св хх ТЕ «бе тої буре«"протеїн ; для Фран дулю кої не ев торканісм-А ном Вага єтб «аб 1 Ммек ГБуд тТУує Тви шах Тук діа Ббем Мі бе Сів Без Сув ЇТ1їе Ук» Гей 1 | Бе 18 5 У «г с з Каси уко дна РИДІ щу пух тік Ди Зола ДИКЕ пк ЖИ шіУу ат їн СМ Кук Тук був кполЛеюЮ вже тує Мая був СЯ АЖ Си Й Й рей Й їх о й 30 мих пори теку пу п до дя поті іи Да сг под ТЕ дія вад лю ват їни Бе іУх Гук вне дат Азія у у ника УВО ча1ї дка Ер АВ о зо 25 іч т вини ши я т що я З лову Из и ск ех біт тлаЕ цей оБреє Цей біу іє лу був бив тТеробу сви сл бе дей За БА ай Я и ее, . Й ще с- пря Щ 4- зо шик СВУ вк м, Фея тях Трон Агро ГСув Те Мек біз дек сії КЗ) уві шк о бре Сук Не був пев ре пе Й Й Я - си сек г) 75, Ех 07 х о пе і шо ж п мн я р нн с як ких ен ТТ Сеув о АвпоБрне ув Азв о Ар о біп чат 11 бів Бу бек Узі біти ТВ Те ВВ ЗО що рони ще ж г - ще я чо щи Ж ож 1. ЖАВьсз.

Воду. кре со дредю Мох їз «х Шут Був лій лаер Меї ллу» Уаі Гу ЕМе Бпє ази бат ойнп був РГме був ту ни до й дих «ся що 145 ТО. ч чк вк г Я зр" х ко Пух вк Пав сАкту о Точал Доджу. ха взрвойво рие січ був іє: ТВж йза о Тухк Щек Маї Тюрго дероЦцес дат уві 115 255 125 Ії КА ухе ;: з Шо тая щі тру а кад що Зо їж зіпоАко Буш Аза о Тів НІіБ Сіз Бей Ті бій Уді Мес Ата Су фей; Бек і як вд т ї35 140 пу тр пт, З Н ки м жи - Ток вчи - ТК Аню соках ін, Док Его оАТа вія Був Так осіу був Ата Му Ас бер язїІй Ме обо) вве дк чї45 150 155 т5о пі вх Акеа дій век бі 1645 «1» є «які 15 ОК бе ЛАДИ «183» Яото Зарієле «Ех ни о КУ птрКі стихи жеву г чийіз ДЖЕРЕЛО ПСКОВЖЕННЯ дети тру : кешжши 1.55 пси па нн ям йтеї суюен прежвехн : пу з учнем з ра р серреніяме-" Немо зарієчтів «Зх І г І НЯ ггев чи. полу, що ие тод то ен АН яр віч тоді Ме Був оОТук ТЕЖ бек бик Іїв цезоАіз Епе бій обеб Сув шде УщА фемз : й ї; 18 те й ЩеЯ а ко бі пет цей сіу був Тух Суз біпойвр ро Тук Ма) Бу біз А1їа січ щу 25 Зо Двпогво Бувоїуя тус Бпе Ав о Аїа б1іу Щі бек дво Ууаії Аза Аво Дап З 40 43 біу Тв оце) Ве бер біу їі БЦеб Був Депо Тер бух під бій бек дву о 5 ва Акч був Ї1е Меї бів Чек бів Т1в Уві бек РБе тут ЕБе Муво Темп пе 7 75 во Був йзп Бе Бук др Азр біл бех ЇТтє біп бух бЗех Уді бі тТВг її В5 й вх Муз села Авр Ме Аа Укі іме Бле Бе Авгпобек АБИ Був Бу Буз ДФ ї0о лов їй дероа5в пе бім ув бем ТБК Аві Тук беж УяВ трі Авр ої ав Май шко: 12 125 сі» АК Туз Ав ттіе Нів ові лей гів бій Узі МВ дія 5105 Пем бек 80 135 Іо Рго с дьз жа Бу тп бтУ бує йру пу Ажу бек бій МеЄ та Ріє СІЙ 145 159 155 ї160 ТУ Ага Аа АТ Шех С 5 «210» З «811 45 «212» ВНТ «ка» Чощо парів квеИ» жайї» ДЖЕВЕЛО ПОХОПЖЕННЯ «во» 1,43 тая тою буреє"норотеїн" Ісергавізм-"Ното варів" «ап» тт ївз АТЗ ве бів ісп бує ТВ Мав цев сля; ех ем сту Су тут ї 5 Ей 45 кУв'сїв даю ро Тук чаї Му БІО пів іо Ав Їй Бу був Тую це: хо | 28 Зо ав Аа спіуУ нів бек Авроузі Аїв Ар оАвБо бу Ту Гей о вБестян ЗУ З яп 45 ТІБ «21054 «8112 743 сиро» РВЕ «ті» Мото варіння «их «ишів ЦЖЕЕЕЛО ВОХОДАЕНЯ «Вуз ії. 13 «орі» ля) пурае"претехв" їсоганизме"Ното ваврівлЕ" «пох й бів Авробсо Тує Уа) руз біз Акта біб Дям Тео був Бує Тут Рив йапц діа бі Ціж Шек АвроУві Азія йзр йди біж ТВкобаем Бе цео Піт 118. 7 5 30 їво ПузоАзв Ткроцуя Щі» іо бетх Аяр йко ув (із МЕЖ був о бею 3 ча а

Іїе баб рей ве тує Ре Був Без ВИ Був дв бе уз др оАЗЮ СІВ БЕ б Чак Ії бій Буз Бак уві 5 тп о Бів був сі: Акр Мет дв ува муз | 73 75 та Ра рде Авпошах дяй Гу рук ув Ка АВОо АЮ РНе сі; Був їбь ТЕ вх зо З Звіт Тук бек уві ть оАБОо Бей Ані Ма сім дека ев о Ата тів Нв осла 159 195 110 Сед ї1е Сів Уві Мех Азіа бід бе беї Рго біз АтТа пу ТБ біу гру її5 129 195 йка Муз йго бек сів Меб ву Ре Дго біу Аго йго Аза бек біл 135 135 149 «9105 5 -91ї 143 «їм вт жав Номе зара «ше кеш» ДЖЕРЕЛО ПОХОПЖеИНЯ «Ей їй «иа о йвеі Суреж"протейи" ловрганізме"щове варієла" «4032 у пійоажєв РЕО Тут таї БбубБ о бти дія бій дБ гей ПУу8 Був Тук РпЕ де З З 15 15 Ві біУу Ні Бе АвроУгі вАіа ар айви 0іУу ТВ іа Не (о БІУ ТТ

А. З за цем Був два о тТгр був Ок біц бек дво пу Був 116 Мес біп Бек сій Тіе Маї Вас РнестТек РБе Гув пеа Рае ру дев Бпе буд дер Авр о бів в Зо БИ Бак тів спі; Та о Зек уаї пію ТВ її Бу сб» йлр о Ме Авпоуві Був їх о 15 що пе Бе вп обех Аввобув Був Муз Ак Вар дар Ра 1 Вуз їй фах У: ва 55 вий Жук СесоУуаї Так Або опей Ай УдІ СтІвсАЖа БУБ АТа Ті нів сих ї10о 05 Ід Гезчо лів б Майї Медіа сша жо ех ВЕО Аза Аза був ТНК бі Бех віз тра 125 вк був вк Беж бій Меб мем рі сі бі Ато вага діа бик Бій нос 135 140 «іже «дм А каргй. РЕ «вій» Нопсе варієва «ех де ДЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ «й 1..55 кий» пі буре уроєтеєн" зорганісюе"Ното варієпе" ках зіп Шек іп її Заї Бек БОє Тує Бе був во Бі був два би БУВ 1 що 10 15 йвр Ар осів дви тТіе біп Пув бетст Чаї бі ТБ фі бук Бій бею Меє о 5 зо

АзпоУаї цу Рпе Ре Азв оБесг Ав цу пу ГУ Аква ВлроАво Ре сг а о ІЗ ув Бей їБкоАБа жук бас Уві що 55 кра «211: 46 «2і2з РЕНТ «ВІЗ» оте взврісєтя зе чйкі» ПЖЕРЕНО ПОХОЛЖЕННЯ «ри» у. «йаваР Яні дурее"пратетн" лорганізме"Нота зчпрієдйв" мес Аа Уа уз це Рце два овес вБий Був цу Був АрУу Деродяр ре ї З ІВ іх Сі Був цей Тпс Ат тую Бах УЖ Тк дероївню Ази МВ сів Аа Сбух й 2 За АТта ТТ онінссів бетю їз6е їй Уві Мех: Аібд біз ей ба орсо за 4 АБ «10» 8 «ау» 3 «к2і18з РТ «13» Чеомо зартзепе с» «йк1їх ДЖЕРЕЛО.

ПОЖОДЖЕННЯ «прив 1.39 «и нс шереє"пратеїн" лпюштамнузме"Номе штор ета" «00 В Бек ак із ТВ 118 бу Бій) АхроМех АБИ Уа) Пух РИ РН Авт дек і З | І 15 Авп оМмув очну бух Ак АБО дав Бе Січ був пев» Тс лав тую Бек чаї І 25 Зо ти Ар о пез Ай Уві біб ву 35 КИ З «2133 5 «ваз РЕ «13 Номо заріввв «ага -гшіз ДЖЕ ПОХОДЖЕННЯ «паші, кий» іщої Сурее"протаун" лерганізме"Новек хавіетів" «40059 Уві Тис Аве цео аап о уді бів Ак Му дій ї1ї6 Ні біз Мен Ії5 б) 1 9 15 15 Уві Мегссодіа біп дез Бест ге АТ Атд ї5 кеїйх 1 «ит КТ ЕВ Мото зваруеиаз чия хаийі» ДЖЕРЕНО ПОХОДЖЕННЯ карих. «2233 /щоі бура-"протех ви. тлорканізше"Ното варієпе" садах ЦЕ Шаж Тух ІТ Іво Аза ре білопез Сув Тї-ж Мв3 ївц біу пек пед у

З 5. їй 15 був о Ттук Сув осів ввроБро Тер ові Був бі; АТЗ бір дея Беа Був був о 25 ЗО Тек ВнНе дво Азіа шу Нів бек Анор Уві 35 35 «ил 11 каз кі «ев РЕЖ «кеї3з Нотпто варіваза БК «Фо» ДЖЕРЕЛО ПОжОДЖЕННЯ, свлох 1,2 «253» лЛабі Хурек"протаїн" л/оргванізме"Ноюо карівла" «ай» 11 пів ТВт її Був бій Дер оМесодап Уаї Му Ре ре дялойеєс АвпоГПув І і: 15 ї5 пу бух ко Авро Арх «ей «їх жАй «Фах вит кріЗ» швтучні пеоспідовнаєл «ап чинив ДЖЕеЕНО ПОХОДЖЕННЯ иа Е.В «газ» /щої гураеє"протеми" лпоїек" рекомбінантний гаммасічтерферов людини" ловюканізме"штучні доспідсовності" сао У. Ме осозіа авроБто тек Уві Гше бі Аїа св о Авпо рез бує Був тТух пе ї З 1 їх АБп о діа піуУ Ні бек Ав оуші Аїа дДЕродвл біб ТВх Леза Би Беб су КО 25 Зо Ге зви Буб АвпоТкроїшме сій біб ек Ав Ак був Її Ме біпо беж Бк ря 4 вій ї12 ха) Яех Ве тує Бе Буш Пец бе пев Аз о Кне був Аяр Авр

59. ва жо сСІп Бек Ще Зіп цув бе уві біз Ти осае ув Зі Аво Ме деп Уві па 7 та БО Буш Бе ре бат баг Ав Буд ру ув АкУ АвроАзробне бів гБув Дей

85 ЗО За ТЕ АвпотТує дек Уві Так о Аво Ме одят Уа) Мп овсе бжвоАТа ТТ1е Ні 1ай 165 11о сій Пеп їі біп Узі Ме Ава бій їєбш беж Бхо Аів о А1їз був тТвР б1Уу ТЗ ї28 12 лев вец їтв да беж Сів Меб без БНе пів бі Авто Ага Арао бек бів та 135 14й «Ії» 13 кі КА «їв ВА кіз штучні послідовне. жо «Чи» ЖЕО пОохОолЛжЖЕНня «си» і1,.144 «тах ищоМ сурає"протехн" лусесз" рекомбінантний гами тнтереврон людини" іобБранішме" штучні послідовною" «й» 15. Меб чі дер оРко Тухк Улі Бу іч А1а бій Ав» о беб Був Буя тую Бие 1 5 15 15 двпоАїв Сіу Ніж Бек двр Уві Азїа Ар Ав Ж Тйг обере Мей бу їБа Пво Був Ап Тер обув бій іш Зак Авр Ас Буз тіє Ме бів Бас З5 40 5 сік Ті Заї Беж тва тую ре пу ек БЧе був ДЯ Бе ув Двре АБО ве Е о сій ех їі бів зуз Беж Ууаї СІЯ ТВ Ге Був БІЗ Азв Мет АвпоМаі ЯК то пе о муй ЕПе РИ Аво веж деп бух Му БУ Ак АВ АБб Рке обіч був Гей З Бе ТЕО Авп оТух вт Ууді Тпе Ар Пец АБап Уві БІ Ася о БУуз АКА пуе нів, во 105 119 сій їв тіж бій уві Ме діа бІі0 ії-ео бек бо дів свід ев ТвЕ б) 315 129 125 Ту Ах був Ара Бек обіп Ме пе) Бе йжа Сіу Дю Ака дів бек 15 13 135 145 «10» 14 «2115 92 «вій ВЕ -ФІ13» Вов сацтия тех «ше ЩЖЕСЕНО пОКОДЖЕННЯ подо ни щи хо?» шої Суреє"протази" їорканізм-бнов: Ббавацев" -4005 4 Ме дет бій їйез біб Був дів Узі Уаї Аза її ї1іе Ар оУаї Рре Ків і З Іо 15 палі Кук бек БІ» Абу сій сту Аво пув Ні Був цейп Бу Бу дек бли и еВ Зо ев сбув 01з ва іє АвпоАка біб Гей бес ха рве Її Сів сю ге 35 «о ах був ЗБ біло ЄТв узі Уві АбВробме Уві Ме сів ТБ гей дво ббх Ар 50 5 Б

До пз цих птежио Ж Я во З са пани се Я е ти ЯН І - ше. щу Аве 5ІУу 5 Се йзо Ре бів бі) рує Ме вба БбиєЄ Уа Ага Ме То ТБ 5 тів таж тк Ат Су НіБОФІЮ Рв ре От Ну біч ве 5 «10» 15 «2115 95 шо мух ту май «им РУ «|з Пе яні иа я селі ша ХВ «ей» кут ж уві. Три их ти кикі» ВЖЕВЕЛО ПОЖХСДЖЕННЯ «пев» 10:35 сей вто буре" троетехни" ; рин явити сг тур ху сарвганьвм-"Пощео варієне «Ой 15 йшм Фу ІЛ Жду рт в; ен чн и Не с ти дк Ки ер їх Меж ех суля Бей сій дув о Аїв Ме Уві Аїа цез Се Авро ув ке НЕВ ї СЕ КЗ! ЩО ші ТУЄ беж ТУ беж ім слу АжуУ УВО НІВ Гу ем був бує ВЕЖ СО я | Ме; Зо провута се КУ т оп доня и УК енНае покою ТЯ у ня ШИ їх (Ск т вл зе ог»ув 51 їпез оті Ав дви бі фер ех БівБ РБе Бевобій іт ІТе У 30 13 пУуз біз пів сів Уа Узі Варомдеув зі Ме бі) ТВ пез Авродвоа Аве ЗО 55 в йти меха й ую ки у рута дуватч що 3 А ЕН туром У ха яю іУу АвбосіУу біл оСув йзо Бе біо б3в ре мес АтТа свя У) АЛла Ме З 70 а во т. «тах Ті у що пек ЕІ жа и г То и? то ух Маї ТО ТЕ дів сут. НЕ піб РА о Вл БІО ів сум яв Ка «2102 16 «хм ва «ай вет Ох гу сту і ба жуде «І сю варі пуреккх «аж пить, е Зогурт кум сттиує - ттуррУЄ сашір» АЖЕВЕНО ПОЖОЦДЖЕННЯ тай 1. В ТКА рн ни о і Око ЗАТ вах шої Суре-"цретехти нуля т Ця З куди МІ гру додосжк й скл зсорганізие ново варене «каш ів Мас ку дес ль бро сіб ТВ біз Ме йіщш Тве без Те Ай Уд1 Річ й ; їх вка ї ш Ко Ко) із Аіа Ні Бех сію Був БІ ші Ажю Був тую Був СБедй беж ГПУ Був и 5 30 Ем о Ббес пуш ак їм їТво біл Тік б); іммл ек Сі Ра Бем Аво Аква ай 35 - тож М чи Туш Сх пику ст шо дж Хр», якої ОТ Еу ру ТТ пів бух вер чаї зр оАТа Уаї Азробуч Маї Ме бух 10 бо Авро ок

БЕ. 5 БО ваза обі ав б1у бій Маї Аво вве біти тую мМаї Уві Пец ді діа то То а по ра ан в и и ном нн и я Ал без ТВ уві вка Су дп ойва Бпе ртех Зср ори Лем Бек й й ків «1 За. «жін» БЕ 135 Воху таптіх

251 ДЖЕРЕЛО ПОХОДЖЕННЯ «ида 1. «Ше» «щої Буре" протези" "ортачнізме"Вох ати" «бок Мас шу век сій ії З1о ХБкоАва Ме бів сМХ їв Іі дз У Ве 1 З То ве Нуш Аі Ні беж БіУу Був бій біУу Азю бу Тує був Гей бек ру Пух 20 аа ЗО сії гемо Був Січ ем гбеи біз отр біб пев ошех Ту Ре То Азова

38. 40 45 Зі Б5уз вв АТ во АТа УВУ АВОо уз У Ме му сл без Аврости в дозп осі Авгробіє СЕ о Уді Абвовпа бів о бів Ту уді ві Бебв чаї діз Біх то То що ДІВ їши Ти уаї дія бує два дп о бле Ре Теробіч дви деє 5 Зо

Системний віддій |. СЕВ цне імунної системи ! т їх пивом пиві він р; ї ок, ня с ! св | їх , і "ще. 3 Ше ї КЗ Гу; Я В Девіз й . я п і полю ; ті яю ЦД кх ай : о ре, за і в, С фе Ї Де ср я нок т 4 р й» й - г чк Її. шеж | - лов з й й се й і.

1. Поява антигену та 2. Активація В-кпітин в ї 3. Хемокіни, адгезії та активація тклітин утварення антитід вира ни ло Щ ; СЕК Автиген-кепрезентативйна клітина е схов ВІ З мис дв а -к . пан і ВИ бля сн - и вв цу атак зе "й СМ свт. Я ї НЕ СВ. и ій . ше ту «І Ше, поч ! | и емМОоми ме 5

4. Активація макрофагів: 5. Розпад аксонів, б. Апаоптоз Т-КпітиВ та девівлінізація: зниження трофічних функцій й дктавність Ма-каналів Дисфункція о 4 ч месхондунй щ тела о СВО вв» й У . х Ин я -»

і Й. сс й 1 « інн й ч СМ є ж АЙ ба дви бах о , га Розпад цитохвітин бередній день виникнення хпчних симптомів: 14 5 з. м те -- а пе і зх шо

10. й шо і | : ї х мя ов ше і Я Й ти 44 | ее їй Я у СО ЯНА збо де Ффн- НН збо до Комповкомий Дистиньсазна. Копаксом І тами врогеїну Б-190 препарат вода ЗНЕ- ранищ є статистично значимими по відношенню до ННД абс. до протеїну. БО з рої, Б - фізниці єсстатистично значимими по відношенню до: ННД абс, до інтерферонутамма: з вдо Фіг2 Тажкість захворювання (бай) Тварин без клінічних азнак захворювання впродовж всього перюду дослідження не враховували Е п пенею пості нн епітети теп пе пе почеттетінотеднетет й аз « ро ок с Шк а я ТУ З ЯК а. , Кох

8. яв ск як х. Я х пі Є Х Ти ш Щі й; Е КЕ ми ши нн Ф Е / я ри тя г щ Й осят пеня. й КД вн . г / в и НЯ фр а. р пс 8 в Же їх в і те рен ДД сетей МУ перетерти Кт тт тв тих Ж 3 8 5 во олоя 8 шо їв аз ла 8 бої 8 3 20 31 55 а ба ож ж тв отв Днуспостереження Б НВ збо. до КРН-гамма «йт ННД абс. до протеїну 5-00 о Комплексний препарат. Копаксон у Дистальована Бодя х-. ранці є статистично значимими по відношенню до дистильованої води з ред

Фіг.З

Тяжкість захворювання (бали) Тварин без «пінічних ознах захнорювання впродовж всього періоду дослідження ме враховували І 44 їй шиє 35 М ї й я - п і їі х Е ха ша не ноя 2 З чЙ Не й ни й вну ВТ ! а НИ Е М Б сп нн и НН пиття пар Е з: Це жк чах її о ї ж з ШЕНН 14 23 5 т СОВИ не а ШЕ й й ж 5 34 дк: : ВН в Не. й жа ММ У, ит жк Фе. Ж п о есе в ви ух Бог ниття МеВ Кк кв м ще Зі Яр де: х т СВ х5 т ЕК не я ш и: В т м - - Ї денну пити Дні 1-18 | днз | Дні че-3а І ГІЯ НД абс, до протеїну 3-10 НАД вбе. до 1ФН-гамма п г Комплексний препарат ЕЙ Копаксон

І.Я Дистидьована вада з. різниці є статистично значимими по відношенню до дистильованої води з ребот;

ми. різниці є статистично значимими по відношенню до дистипьованої води з ро 00 ЯН - різниці є статистично значимими песвідношенню до ННД. або. до протефщу 5-100. з ве; 555 - різниці є статистично значимими по відношенню до МНД збо. до ізтерферонутамма з ред дю

Фіг.4 Ї "Часта винняненнх пецидняя | і в, зпжжжя в до я ренти В уки тттеюстннї ВГ Ї ло і 5 В 1 то. о І днк нн 2 пемнвнанннннннннинннннн. т | вро І ЕЗ ех

ЩІ. | я оссеоя з | тттвеви Ва пиву І" | іш і БВ ОО в В) і пн ши нини ШИ ШЕ шщ ШЕ ші і ве ща о ще І нд до І Жомплєсовй ої Дкстаоьовхня ої опа

Фіг.5