[go: up one dir, main page]

TWI819321B - 1'-氰基核苷類似物及其用途 - Google Patents

1'-氰基核苷類似物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI819321B
TWI819321B TW110122894A TW110122894A TWI819321B TW I819321 B TWI819321 B TW I819321B TW 110122894 A TW110122894 A TW 110122894A TW 110122894 A TW110122894 A TW 110122894A TW I819321 B TWI819321 B TW I819321B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
group
Prior art date
Application number
TW110122894A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202214264A (zh
Inventor
丹尼爾 Ｈ 卞
全秉寬
麥克 Ｏ 克拉克
彼得 揚沙
羅歐 Ｖ 卡拉
丹米堤 考登
李查德 麥克曼
塞歐 Ｄ 派瑞
達斯汀 Ｓ 賽吉兒
史考特 Ｐ 西蒙諾維奇
Original Assignee
美商基利科學股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商基利科學股份有限公司 filed Critical 美商基利科學股份有限公司
Publication of TW202214264A publication Critical patent/TW202214264A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI819321B publication Critical patent/TWI819321B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明揭示用於治療病毒感染的化合物及單獨或與額外藥劑組合使用該等化合物之方法以及該等化合物之醫藥組合物。

Description

1'-氰基核苷類似物及其用途
需要用於治療病毒感染，例如副黏液病毒科( Paramyxoviridae)、肺病毒科( Pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科( Picornaviridae)、黃病毒科( Flaviviridae)、絲狀病毒科( Filoviridae)、沙粒病毒科( Arenaviridae)、正黏液病毒( Orthomyxovirus)及冠狀病毒科( Coronaviridae)感染的組合物及方法。本發明解決此等及其他需要。
本文提供式I化合物： 式I， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 1及R 2獨立地為H、-(CO)C 1-C 6烷基或-(CO)OC 1-C 6烷基，其中該-(C(O)C 1-C 6烷基或-(CO)OC 1-C 6烷基視情況經NH 2基團取代；或 R 1及R 2組合形成-CO-、-CO-CO-或-C(O)-C(R 1A)(R 1B)-C(O)-；其中各R 1A及R 1B獨立地為H或C 1-C 6烷基； R 3A為H或C 1-C 6烷基；其中該C 1-C 6烷基視情況經-OH或苯基取代； R 3B為H或C 1-C 3烷基；且 R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(iii) C 3-C 10環烷基，(iv) 具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(v) 具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 4A基團取代；其中 各R 4A獨立地為C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6烷氧基； 鹼基為 ；其中 R 6為-N(H)R 6A；且 各R 6A、R 7A及R 7B獨立地為H或-CH 2OP(O)(OH) 2； Ar為C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基； n為0、1、2或3； 各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、-COOR 5A、-SO 2R 5A、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基、C 1-C 6烷氧基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 5B基團取代；或 相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基； R 5A為C 1-C 6烷基； 各R 5B獨立地為-OH、-OR 5C、-COOR 5C及-NHCOOR 5D；其中R 5C為C 1-C 6烷基，且R 5D為視情況經苯基取代之C 1-C 3烷基； 各R 8、R 9、R 10、R 11及R 12獨立地為H或C 1-C 3烷基； m為1、2、3、4或5； 其限制條件為當R 1及R 2兩者均為H時： (i)     n為1、2或3；或 (ii)    R 4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C 1-C 8烷基：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基； 其中該C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6烷氧基；或 (iii)   R 4為(a) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(b)經一個或兩個R 4A基團取代之單環C 3-C 10環烷基，(c)雙環C 3-C 10環烷基，(d)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(e)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基； 其中該雙環C 3-C 10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 4A基團取代；或 (iv)   鹼基為 。
在一些實施例中，本發明提供包含本文所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防有需要之人類之病毒感染的方法，其中該方法包含向該人類投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於製造供治療或預防有需要之人類之病毒感染所用之藥劑的方法，其特徵在於使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防有需要之人類之病毒感染所用之藥劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年6月24日申請之美國臨時專利申請案第63/043,349號及2021年1月20日申請之美國臨時專利申請案第63/139,648號之優先權，該等申請案中之每一者之全文出於所有目的併入本文中。 I. 綜述
本發明大體上係關於用於治療或預防病毒感染，例如副黏液病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黃病毒科、絲狀病毒科、沙粒病毒科、正黏液病毒及冠狀病毒科(包括但不限於MERS、SARS及SARS-CoV-2)感染的方法及化合物。 II. 定義
除非另外陳述，否則如本文所使用之以下術語及片語意欲具有以下含義：
如本文所使用，「本發明化合物」或「式I化合物」意謂式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。類似地，關於可分離之中間物，片語「式(數字)化合物」意謂該式之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。舉例而言，烷基可具有1至20個碳原子(亦即，C 1-C 20烷基)、1至8個碳原子(亦即，C 1-C 8烷基)、1至6個碳原子(亦即，C 1-C 6烷基)、或1至3個碳原子(亦即，C 1-C 3烷基)。適合烷基之實例包括但不限於甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基( n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基( i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2)、1-丁基( n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基( i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基( s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基( t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)。
「烷氧基」意謂具有式-O-烷基之基團，其中如上文所定義之烷基經由氧原子連接至母體分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即，C 1-C 20烷氧基)、1至12個碳原子(亦即，C 1-C 12烷氧基)、1至8個碳原子(亦即，C 1-C 8烷氧基)、1至6個碳原子(亦即，C 1-C 6烷氧基)或1至3個碳原子(亦即，C 1-C 3烷氧基)。適合烷氧基之實例包括但不限於甲氧基(-O-CH 3或-OMe)、乙氧基(-OCH 2CH 3或-OEt)、三級丁氧基(-O-C(CH 3) 3或-OtBu)及其類似基團。
「鹵烷基」為其中烷基之一或多個氫原子經鹵素原子置換的如上文所定義之烷基。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即，C 1-C 20鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即，C 1-C 12鹵烷基)、1至8個碳原子(亦即，C 1-C 8鹵烷基)、1至6個碳原子(亦即，C 1-C 6鹵烷基)或1至3個碳原子(亦即，C 1-C 3鹵烷基)。適合鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3及其類似基團。
「芳基」意謂藉由自母體芳環系統之單個碳原子移除一個氫原子而衍生的芳族烴基團。舉例而言，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至10個碳原子。典型芳基包括但不限於衍生自苯(例如苯基)、經取代之苯、萘、蒽、聯二苯及其類似物之基團。
「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分飽和環烷基。如本文所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C 3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C 3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C 3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C 3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C 3-6環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
「雜環」或「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和環烷基。A 雜環烷基可為單個環或多個環，其中該多個環可稠合、橋連或螺接。如本文所使用，雜環基具有3至20個環原子(亦即，3員至20員雜環基)、3至12個環原子(亦即，3員至12員雜環基)、3至10個環原子(亦即，3員至10員雜環基)、3至8個環原子(亦即，3員至8員雜環基)、4至12個環碳原子(亦即，4員至12員雜環基)、4至8個環原子(亦即，4員至8員雜環基)或4至6個環原子(亦即，4員至6員雜環基)。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、氮雜環丁烷基及嗎啉基。
關於式I化合物之特定部分的術語「視情況經取代」(例如，視情況經取代之芳基)係指其中所有取代基皆為氫或其中該部分之一或多個氫可經所列取代基置換的部分。
除非另外指定，否則式I化合物之碳原子意欲具有四價。若在一些化學結構表示中，碳原子不具有足以產生四價之數目的所連接變數，則應假定提供四價所需的其餘碳取代基為氫。
除非另外指示，否則如本文所使用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀的進展，或預防該病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀。因「治療(treating)」在上文剛定義，因此如本文所使用，術語「治療(treatment)」係指治療行動。
如本文所使用，術語「治療有效量」為當藉由所選擇的投藥途徑投與本文所描述之組合物時，在所治療之個體之呼吸道及肺之分泌物及組織或血流中提供所需含量之藥物，以產生預期生理學反應或所需生物效應所需的此類組合物中式I化合物的量。精確量將取決於許多因素，例如特定式I化合物、組合物之比活性、所使用之遞送裝置、組合物之物理特性、其預期用途以及患者考慮因素，諸如疾病病況之嚴重程度、患者合作等，且可由熟習此項技術者基於本文提供之資訊容易地確定。
如本文所使用之術語「相鄰碳」係指彼此直接連接的鄰接碳原子。舉例而言，在 中， C 1及C 2為相鄰碳，C 2及C 3為相鄰碳，C 3及C 4為相鄰碳，且C 4及C 5為相鄰碳。類似地，在 中， C 1及C 2為相鄰碳，C 2及C 3為相鄰碳，C 3及C 4為相鄰碳，且C 4及C 5為相鄰碳，C 5及C 6為相鄰碳，且C 6及C 1為相鄰碳。
使用「P *」標記之化合物結構係指其中未指定彼位置之特定立體化學的經分離(R)-或(S)-異構體。 III. 化合物
本文提供式I化合物： 式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各R 1及R 2獨立地為H、-(CO)C 1-C 6烷基或-(CO)OC 1-C 6烷基，其中該-(C(O)C 1-C 6烷基或-(CO)OC 1-C 6烷基視情況經NH 2基團取代；或 R 1及R 2組合形成-CO-、-CO-CO-或-C(O)-C(R 1A)(R 1B)-C(O)-；其中各R 1A及R 1B獨立地為H或C 1-C 6烷基； R 3A為H或C 1-C 6烷基；其中該C 1-C 6烷基視情況經-OH或苯基取代； R 3B為H或C 1-C 3烷基；且 R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(iii) C 3-C 10環烷基，(iv) 具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(v) 具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 4A基團取代；其中 各R 4A獨立地為C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6烷氧基； 鹼基為 ；其中 R 6為-N(H)R 6A；且 各R 6A、R 7A及R 7B獨立地為H或-CH 2OP(O)(OH) 2； Ar為C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基； n為0、1、2或3； 各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、-COOR 5A、-SO 2R 5A、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基、C 1-C 6烷氧基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 5B基團取代；或 相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基； R 5A為C 1-C 6烷基； 各R 5B獨立地為-OH、-OR 5C、-COOR 5C及-NHCOOR 5D；其中R 5C為C 1-C 6烷基，且R 5D為視情況經苯基取代之C 1-C 3烷基； 各R 8、R 9、R 10、R 11及R 12獨立地為H或C 1-C 3烷基； m為1、2、3、4或5； 其限制條件為當R 1及R 2兩者均為H時： (i)     n為1、2或3；或 (ii)    R 4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C 1-C 8烷基：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基； 其中該C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6烷氧基；或 (iii)   R 4為(a) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(b)經一個或兩個R 4A基團取代之單環C 3-C 10環烷基，(c)雙環C 3-C 10環烷基，(d)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(e)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基； 其中該雙環C 3-C 10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 4A基團取代；或 (iv)   鹼基為 。
在一些實施例中，該式I化合物為式Ia化合物： 式Ia。
在一些實施例中，該式I化合物為式Ib化合物： 式Ib。
在式I、Ia及Ib之化合物之一些實施例中，鹼基為 。在一些實施例中，鹼基為 。在一些實施例中，鹼基為 。在一些實施例中，鹼基為 。
在一些實施例中，該式I化合物具有式II： 式II。
在一些實施例中，式I、Ia或II之化合物具有式IIa： 式IIa。
在一些實施例中，式I、Ib或II之化合物具有式IIb： 式IIb。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R 3A為視情況經-OH或苯基取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A為視情況經-OH取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A為視情況經苯基取代之C 1-C 6烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R 3A為視情況經-OH或苯基取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A為視情況經-OH取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A為視情況經苯基取代之C 1-C 3烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R 3A為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A為H。在一些實施例中，R 3A為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A為甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R 3B為H。在一些實施例中，R 3B為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3B為甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R 3A及R 3B均為H。在一些實施例中，R 3A為C 1-C 6烷基且R 3B為H。在一些實施例中，R 3A為C 1-C 3烷基且R 3B為H。在一些實施例中，R 3A為甲基且R 3B為H。在一些實施例中，R 3A及R 3B均為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A及R 3B均為甲基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物之一些實施例中，R 3A為視情況經-OH或苯基取代之C 1-C 6烷基，且R 3B為H。在一些實施例中，R 3A為視情況經-OH或苯基取代之C 1-C 3烷基，且R 3B為H。在一些實施例中，R 3A為視情況經-OH或苯基取代之甲基，且R 3B為H。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb之化合物為式III化合物： 式III。
在一些實施例中，式I、Ia、II或IIa之化合物為式IIIa化合物： 式IIIa。
在一些實施例中，式I、Ib、II或IIb之化合物具有式IIIb： 式IIIb。
在一些實施例中，式I、Ia、II、IIa、III或IIIa之化合物具有式IIIc： 式IIIc。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1及R 2中之一者為H，且另一者為-(CO)C 1-C 6烷基或-(CO)OC 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)C 1-C 6烷基或-(CO)OC 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)C 1-C 3烷基或-(CO)OC 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1為-(CO)C 1-C 6烷基或-(CO)OC 1-C 6烷基，且R 2為H。在一些實施例中，R 1為-(CO)C 1-C 3烷基或-(CO)OC 1-C 3烷基，且R 2為H。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1及R 2中之一者為H，且另一者為-(CO)C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)甲基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)乙基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)正丙基。在一些實施例中，R 1為H，且R 2為-(CO)異丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1為-(CO)C 1-C 6烷基，且R 2為H。在一些實施例中，R 1為-(CO)C 1-C 3烷基，且R 2為H。在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R 2為H。在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基，且R 2為H。在一些實施例中，R 1為-(CO)乙基，且R 2為H。在一些實施例中，R 1為-(CO)-丙基，且R 2為H。在一些實施例中，R 1為-(CO)異丙基，且R 2為H。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1為-COCH(CH 3) 2、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-COCH 2CH(CH 3) 2或-COCH(NH 2)CH(CH 3) 2。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 2為-COCH(CH 3) 2、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-COCH 2CH(CH 3) 2或-COCH(NH 2)CH(CH 3) 2。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1及R 2兩者均獨立地選自由以下組成之群：-COCH(CH 3) 2、-COCH 3、-COCH 2CH 3、-COCH 2CH(CH 3) 2或-COCH(NH 2)CH(CH 3) 2。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1為-(CO)C 1-C 6烷基，且R 2為-(CO)C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1為-(CO)C 1-C 3烷基，且R 2為-(CO)C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R 2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基，且R 2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R 1為-(CO)乙基，且R 2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R 1為-(CO)正丙基，且R 2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。在一些實施例中，R 1為-(CO)異丙基，且R 2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基。
在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R 2為-(CO)甲基。在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R 2為-(CO)乙基。在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R 2為-(CO)正丙基。在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R 2為-(CO)異丙基。
在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為-(CO)甲基。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為-(CO)乙基。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為-(CO)正丙基。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為-(CO)異丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 1及R 2組合形成-C(O)-、-C(O)-C(R 1A)(R 1B)-C(O)-或-C(O)-C(O)-，其中各R 1A及R 1B獨立地為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1及R 2組合形成-C(O)-或-C(O)-C(R 1A)(R 1B)-C(O)-，其中各R 1A及R 1B獨立地為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1及R 2組合形成-C(O)-C(R 1A)(R 1B)-C(O)-，其中各R 1A及R 1B獨立地為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1及R 2組合形成-C(O)-C(R 1A)(R 1B)-C(O)-，其中各R 1A及R 1B獨立地為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R 1及R 2組合形成-C(O)-C(R 1A)(R 1B)-C(O)-，其中R 1A為H，且R 1B為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R 1及R 2組合形成-C(O)-C(R 1A)(R 1B)-C(O)-，其中R 1A為H，且R 1B為甲基或乙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 1及R 2組合形成-C(O)-C(O)-。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 1及R 2組合形成-C(O)-。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H；且 (i)     n為1、2或3；或 (ii)    R 4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C 1-C 8烷基：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基； 其中該C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6烷氧基；或 (iii)   R 4為(a) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(b)經一個或兩個R 4A基團取代之單環C 3-C 10環烷基，(c)雙環C 3-C 10環烷基，(d)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(e)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基； 其中該雙環C 3-C 10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 4A基團取代；或 (iv)   鹼基為 。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且R 4為(a) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(b)經一個或兩個R 4A基團取代之單環C 3-C 10環烷基，(c)雙環C 3-C 10環烷基，(d)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(e)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該雙環C 3-C 10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 4A基團取代。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且R 4為經一個或兩個R 4A基團取代之單環C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且R 4為視情況經一個或兩個R 4A基團取代之雙環C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且R 4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經一個或兩個R 4A基團取代之4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且R 4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經一個或兩個R 4A基團取代之5員至6員雜芳基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且R 4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C 1-C 8烷基：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且R 4為經一個或兩個獨立地選自以下之基團取代的C 1-C 8烷基：C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且n為1、2或3。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且R 4為-(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12。在一些實施例中，R 1及R 2兩者均為H，且鹼基為 。
在一些實施例中，對於式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa及IIIc之化合物，R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(iii) C 3-C 10環烷基，(iv)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(v)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(iii) C 3-C 10環烷基，或(iv)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，或(iii) C 3-C 10環烷基；其中該C 1-C 8烷基或C 3-C 10環烷基視情況經一個或兩個R 4A取代。
在一些實施例中，對於式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物，R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，或(iii)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C 1-C 8烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為(i) C 3-C 10環烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，或(iii)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為視情況經一個或兩個R 4A取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個或兩個R 4A取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經一個或兩個R 4A取代之4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子且視情況經一個或兩個R 4A取代之5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，對於式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物，R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，(iii) C 3-C 10環烷基，或(iv)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，或(iii) C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 4為(i) C 1-C 8烷基，(ii) -(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，或(iii)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為(i) C 3-C 10環烷基，或(ii)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4為C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基。
在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之甲基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之乙基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之丙基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之丁基。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 8烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-6烷基。在一些實施例中，R 4為C 1-4烷基。在一些實施例中，R 4為甲基、乙基、丙基或丁基。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為丙基。在一些實施例中，R 4為丁基。
在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之C 3-C 10環烷基。舉例而言，R 4為視情況經一個R 4A取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。在一些實例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之環丁基、環己基或環辛基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之環丙基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之環丁基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之環戊基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之環己基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之環庚基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之環辛基。
在一些實施例中，R 4為C 3-C 10環烷基。舉例而言，R 4為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。在一些實施例中，R 4為環丁基、環己基或環辛基。在一些實施例中，R 4為環丙基。在一些實施例中，R 4為環丁基。在一些實施例中，R 4為環戊基。在一些實施例中，R 4為環己基。在一些實施例中，R 4為環庚基。在一些實施例中，R 4為環辛基。
在一些實施例中，R 4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為具有1個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為具有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為氧雜環丁烷基或四氫哌喃基，其各自視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經一個R 4A取代之四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為具有1個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為具有一個O原子之4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4為氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4為氧雜環丁烷基。在一些實施例中，R 4為四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。舉例而言，R 4為C 1-6烷基、C 3-C 8環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C 1-6烷基、C 3-C 8環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為C 1-4烷基、C 3-C 8環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C 1-4烷基、C 3-C 8環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 4為甲基、乙基、丙基、丁基、環丁基、環己基、環辛基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自視情況經一個R 4A取代。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。舉例而言，R 4為C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環丁基、環己基、環辛基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 4為-(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12，其中m為1、2、3、4或5；各R 8、R 9、R 10及R 11獨立地為H或甲基；且R 12為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，m為1、2、3、4或5；各R 8、R 9、R 10及R 11為H；且R 12為C 1-C 3烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中，R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、 、環丁基、環己基、環辛基、 。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 4為甲基、乙基、 、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、環丁基、環己基、環辛基、 、經四氫哌喃基取代之C 1烷基、 。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 1為-(CO)C 1-C 3烷基，R 2為-(CO)C 1-C 3烷基，且R 4為C 1-C 8烷基、-(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12、C 3-C 10環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。舉例而言，R 1為-(CO)C 1-C 3烷基，R 2為-(CO)C 1-C 3烷基，且R 4為C 1-C 6烷基、-(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12、C 3-C 10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個R 4A取代。在一些實施例中，R 1為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，R 2為-(CO)甲基、-(CO)乙基、-(CO)正丙基或-(CO)異丙基，且R 4為甲基、乙基、丙基、丁基、環丁基、環己基、環辛基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其各自視情況經一個R 4A取代。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 4A為C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6鹵烷基及C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 4A為C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4A為C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4A為C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或具有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。在一些實施例中，R 4A為C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基或具有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。舉例而言，R 4A為甲基、乙基、丙基、鹵甲基、甲氧基、鹵乙基、鹵丙基、環丙基、環丁基、環丙基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4A為甲基、乙基、丙基、甲氧基、環丙基、環丁基、環丙基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4A為甲基、乙基、甲氧基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4A為甲氧基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，n為0、1、2或3。舉例而言，n為0、1或2，或n為0或1。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、-COOR 5A、-SO 2R 5A、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基、C 1-C 6烷氧基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R 5B基團取代；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基、C 1-C 6烷氧基、-COOR 5A或-SO 2R 5A；其中該C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烷氧基及C 1-C 6烷氧基視情況經一個或兩個R 5B基團取代。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基或-SO 2R 5A；其中該C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及C 1-C 6烷氧基視情況經一個或兩個R 5B基團取代；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中，各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基或-SO 2R 5A；其中該C 1-C 6烷基視情況經一個或兩個R 5B基團取代。在一些實施例中，各R 5A獨立地為C 1-C 6烷基，且各R 5B獨立地為-COOR 5C及-NHCOOR 5D；其中R 5C為C 1-C 6烷基，且R 5D為視情況經苯基取代之C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中，各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，各R 5獨立地為甲基、三級丁基或環丙基。
在一些實施例中，n為1、2或3，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，n為1或2，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，n為1、2或3，且各R 5獨立地為甲基、三級丁基或環丙基。
在本文所描述之式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb及IIIc之化合物之一些實施例中，R 5為C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 5為甲基、乙基、丙基或丁基。在一些實施例中，R 5為甲基或三級丁基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中， 為含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中， 為C 6-C 10芳基；n為0、1、2或3；且各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基或-SO 2R 5A；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中， 為C 6-C 10芳基；n為0、1或2；且各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基或-SO 2R 5A；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為C 6-C 10芳基，n為0、1、2或3，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為C 6-C 10芳基，n為0、1或2，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或其中相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基或萘基；n為0、1、2或3，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基或萘基；n為0、1或2，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基，n為0、1、2或3，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基，n為0、1或2，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為萘基，n為0、1、2或3，且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為萘基；n為0、1或2；且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。
在一些實施例中， 為苯基或萘基；n為0、1、2或3；且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基或萘基；n為0、1或2；且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基；n為0、1、2或3；且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基；n為0、1或2；且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為萘基；n為0、1、2或3；且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為萘基；n為0、1或2；且各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基且n為0。在一些實施例中，Ar為萘基且n為0。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中， 為視情況經一個或兩個R 5基團取代之C 6-C 10芳基；其中各R 5獨立地為鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基或-SO 2R 5A；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為視情況經一個或兩個R 5基團取代之C 6-C 10芳基；其中各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為視情況經一個或兩個R 5基團取代之C 6-C 10芳基；其中各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基或萘基；其中該苯基或萘基視情況經一個或兩個R 5基團取代；其中各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基或萘基；其中該苯基或萘基視情況經一個或兩個R 5基團取代；其中各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為視情況經一個或兩個R 5基團取代之苯基；其中各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為視情況經一個或兩個R 5基團取代之苯基；其中各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為苯基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中， 為視情況經一個或兩個R 5基團取代之萘基；其中各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R 5基團連接形成C 5-C 6環烷基。在一些實施例中， 為視情況經一個或兩個R 5基團取代之萘基；其中各R 5獨立地為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中， 為1-萘基或2-萘基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中， 係選自由以下組成之群： 。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中： R 1為-(CO)C 1-C 3烷基； R 2為-(CO)C 1-C 3烷基； R 4為C 1-C 8烷基、-(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12、C 3-C 10環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R 4A取代； 各R 8、R 9、R 10、R 11及R 12獨立地為H或C 1-C 3烷基； R 4A為C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基、C 3-C 10環烷基或具有一個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基； 為萘基或苯基； n為0、1或2；且 R 5為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中： R 1為-(CO)C 1-C 3烷基； R 2為-(CO)C 1-C 3烷基； R 4為C 1-C 8烷基、-(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12、C 3-C 10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R 4A取代； 各R 8、R 9、R 10、R 11及R 12獨立地為H或C 1-C 3烷基； R 4A為甲基、乙基、丙基、鹵甲氧基、鹵乙基、鹵丙基、環丙基、環丁基、環丙基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； 為萘基或苯基； n為0、1或2；且 R 5為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中： R 1為-(CO)C 1-C 3烷基； R 2為-(CO)C 1-C 3烷基； R 4為C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R 4A取代； R 4A為甲基、甲氧基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環丙基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； 為萘基或苯基； n為0或1；且 R 5為C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中： R 1為-(CO)C 1-C 3烷基； R 2為-(CO)C 1-C 3烷基； R 4為C 1-C 8烷基、-(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12、C 3-C 10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R 4A取代； 各R 8、R 9、R 10、R 11及R 12獨立地為H或甲基； R 4A為甲基、甲氧基、乙基、環丁基、環己基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基； 為萘基或苯基； n為0、1或2；且 R 5為C 1-C 6烷基或環丙基。
在式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物之一些實施例中： R 1為-(CO)C 1-C 3烷基； R 2為-(CO)C 1-C 3烷基； R 4為C 1-C 8烷基、-(CR 8R 9CR 10R 11O) mR 12、C 3-C 10環烷基或含有一個O原子之4員至6員雜環基，其中該C 1-C 8烷基、C 3-C 10環烷基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個R 4A取代； 各R 8、R 9、R 10、R 11及R 12獨立地為H或甲基； R 4A為環丁基、環己基、甲氧基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基； n為0、1或2；且 R 5為C 1-C 6烷基或環丙基。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIB或IIIc之化合物係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物係選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物係選自由以下組成之群： 。
對本文所描述之本發明化合物的任何提及亦包括對其醫藥學上可接受之鹽的提及。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽的實例包括衍生自諸如鹼金屬或鹼土金屬(例如Na +、Li +、K +、Ca +2及Mg +2)、銨及NR 4 +(其中R在本文中定義)之適當鹼的鹽。氮原子或胺基之醫藥學上可接受之鹽包括(a)由無機酸形成之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；(b)由有機酸形成之鹽，諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺柳酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸、雙羥萘酸、柳酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、杏仁酸、乳酸、乙烷磺酸、離胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸及其類似物；及(c)由元素陰離子形成之鹽，例如氯離子、溴離子及碘離子。羥基之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適合陽離子(諸如Na +及NR 4 +)之組合。
本文所揭示之化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物)及其醫藥學上可接受之鹽可以不同多晶形物或假多晶形物之形式存在。如本文所使用，結晶多形現象意謂結晶化合物以不同晶體結構存在之能力。結晶多形現象可由晶體填充中之差異(填充多形現象)或相同分子之不同構象異構體之間的填充差異(構形多形現象)產生。如本文所使用，結晶假多形現象意謂化合物之水合物或溶劑合物以不同晶體結構形式存在之能力。本發明之假多晶形物可由於晶體填充之差異(填充假多形現象)或由於相同分子之不同構象異構體之間的填充差異(構形假多形現象)而存在。本發明包含式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有多晶形物及假多晶形物。
本文所揭示之化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物)及其醫藥學上可接受之鹽亦可以非晶形固體之形式存在。如本文所使用，非晶形固體為其中固體中不存在原子位置之長範圍次序之固體。此定義亦在晶體尺寸為兩奈米或更小時適用。添加劑(包括溶劑)可用於產生本發明之非晶形形式。本發明包含式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有非晶形形式。
針對治療用途，本發明化合物之活性成分之鹽將為醫藥學上可接受的，亦即其將為衍生自醫藥學上可接受之酸或鹼的鹽。然而，亦可使用並非醫藥學上可接受之酸或鹼之鹽，例如用於醫藥學上可接受之化合物之製備或純化。所有鹽(無論是否衍生自醫藥學上可接受之酸或鹼)皆屬於本發明之範疇內。
最終，應理解，本文中之組合物包含非離子化以及兩性離子形式之本發明化合物，及與化學計量含量之水的組合，如水合物。
應注意，本發明涵蓋式I之範疇內之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物、互變異構體、多晶形物、假多晶形物。這類對映異構體及非對映異構體之所有混合物屬於本發明之範疇內。
由式I例示之本發明化合物可具有對掌性中心，例如對掌性碳或磷原子。因此，本發明化合物包括所有立體異構體之外消旋混合物，包括對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體。此外，本發明化合物包括任何或所有不對稱、對掌性原子處之富集或解析光學異構體。換言之，以對掌性異構體或外消旋混合物形式提供由繪圖顯而易見之對掌性中心。外消旋及非對映異構體混合物以及經分離或合成之個別光學異構體(實質上不含其對映異構或非對映異構搭配物)皆屬於本發明之範疇內。外消旋混合物經由適當技術分離成其個別、實質上光學純異構體，諸如分離用光學活性佐劑(例如酸或鹼)形成之非對映異構鹽，接著再轉化回光學活性物質。在大多數情況下，藉助於立體特異性反應合成所需光學異構體，以所需起始物質之適當立體異構體開始。
本文所使用之立體化學定義及定則一般遵循S. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏光之平面旋轉。在描述光學活性化合物中，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l、D及L或(+)及(-)用於表示化合物之平面偏光之旋轉標誌，其中S、(-)或1意謂化合物為左旋，而具有前綴R、(+)或d之化合物為右旋。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或製程中尚不具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。
在某些情況下，本發明化合物亦可以互變異構體形式存在。儘管可能僅描繪一種非定域共振結構，但所有此類形式皆涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統可存在烯胺互變異構體，且所有其可能的互變異構形式均在本發明之範疇內。
本文所給定之任何式或結構(包括式I化合物)亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之化學式所描繪之結構，其不同之處為一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於 2H (氘、D)、 3H (氚)、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl及 125I。本發明之各種經同位素標記之化合物，例如其中併有諸如 3H、 13C及 14C之放射性同位素的化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
本發明亦包括式I化合物，其中1至n個連接至碳原子之氫由氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於當向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。鑒於本發明，此類化合物係藉由此項技術中已知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經 18F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之步驟，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，將氘視為式I化合物之取代基。
可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(具體言之氘)之濃度。在本發明化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置被具體指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，任何具體指定為氘(D)之原子意謂表示氘。
當本文所描述之化合物經超過一個相同指定基團(例如「R」或「R」)取代時，則應理解，該等基團可相同或不同，亦即獨立地選擇各基團。
波浪線 指示與鄰接子結構、基團、部分或原子之共價鍵連接位點。 IV. 醫藥調配物
本文所揭示之化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物)可與習知載劑及賦形劑一起調配。舉例而言，錠劑將含有賦形劑、滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物。水性調配物以無菌形式製備，且在意欲藉由除經口投藥以外的方式遞送時通常為等滲的。所有調配物可視情況含有賦形劑，諸如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)中所闡述之賦形劑。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如聚葡萄糖)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。調配物之pH值在約3至約11範圍內，但通常為約7至10。在一些實施例中，調配物之pH值在約2至約5範圍內，但通常為約3至4。
儘管本發明化合物(「活性成分」)可單獨投與，但其較佳可呈醫藥調配物形式。對於獸醫學及人類用途，本發明之調配物包含至少一種如上文所定義之活性成分以及其一或多種可接受之載劑及視情況選用之其他治療成分，尤其如本文所論述之其他治療成分。載劑必須在與調配物之其他成分相容及對其受體生理學無害之意義上為「可接受」的。
調配物包括適用於前述投藥途徑之調配物。調配物可宜以單位劑型表現且可藉由製藥技術中熟知之任何適當方法來製備。技術及調配物通常見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)中。該等方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後視需要使產物成形來製備調配物。
適合於經口投與的本發明調配物可呈現為離散單元形式，諸如各含有預定量之活性成分的膠囊、扁囊劑或錠劑；粉末或粒子形式；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。活性成分亦可以推注、舐劑或糊劑形式投與。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式之活性成分(諸如粉末或粒子)來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物來製備。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配，以便提供活性成分自其之緩慢或控制釋放。
對於眼部或其他外部組織(例如口腔及皮膚)感染，調配物較佳以含有例如0.075至20% w/w (包括以0.1% w/w (諸如0.6% w/w、0.7% w/w等)遞增之在0.1%與20%之間的範圍內的活性成分)，較佳0.2至15% w/w且最佳0.5至10% w/w之量的活性成分的局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起使用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。
視需要，乳膏基劑之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物宜包括增強活性成分經由皮膚或其他受影響區域吸收或滲透之化合物。該等經皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑(或稱為利泄劑)，但其宜包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑之親脂性乳化劑。較佳亦包括油與脂肪。乳化劑與穩定劑一起或不與穩定劑一起構成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油性分散相。
適用於本發明調配物之利泄劑及乳液穩定劑包括Tween ®60、Span ®80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。適合用於本發明之調配物的其他利泄劑及乳液穩定劑包括Tween ®80。
用於調配物之適合的油或脂肪之選擇係基於實現所需化妝品特性。乳膏應較佳為非油膩、非染色及可洗產物，具有適合的稠度以避免自試管或其他容器洩漏。可使用直鏈或分支鏈、單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或分支鏈酯之摻合物(稱為Crodamol CAP)，最後三者為較佳酯。視所需特性而定，此等酯可單獨或組合使用。或者，使用高熔點脂質，諸如白色軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
根據本發明之醫藥調配物包含本發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及視情況選用之其他治療劑。含有活性成分之醫藥調配物可呈適用於所欲投藥方法之任何形式。當用於例如經口投與時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或粒子、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法來製備意欲用於經口使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以便提供可口製劑。含有與適用於製造錠劑之醫藥學上可接受無毒賦形劑混合的活性成分之錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可利用已知技術(包括微囊封裝)包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持久作用。舉例而言，可單獨或與蠟一起使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料。
用於經口使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本發明之水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸之偏酯及己糖醇酐之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。懸浮劑之其他非限制性實例包括環糊精及卡布迪索(Captisol) (磺酸基丁基醚β-環糊精；SEB-β-CD)。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟基醇。可添加甜味劑(諸如上述甜味劑)及調味劑，以提供適口之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適合於藉由添加水來製備水性懸浮液的本發明之可分散粉末及粒子提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文所揭示之彼等試劑例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油，礦物油，諸如液體石蠟，或此等物質之混合物。適合的乳化劑包括天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及膠狀黃蓍；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；來源於脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可與甜味劑(諸如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖)一起調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成性單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液等滲氯化鈉溶液及高滲氯化鈉溶液。
可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。舉例而言，意欲用於向人類經口投與之延時釋放調配物可含有大約1至1000 mg活性材料與適當且適宜量之載劑材料的混配物，該量可在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供容易量測之量以供投與。舉例而言，意欲用於靜脈內輸注之水溶液每毫升溶液可含有約3至500 μg活性成分，以便可以約30 mL/hr之速率進行適合體積之輸注。
適用於局部投與至眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑中，尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以0.5至20%，有利地0.5至10%且尤其約1.5% w/w之濃度存在於此類調配物中。
適用於在口腔中局部投與之調配物包括在調味基劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中包含活性成分之口含錠；在惰性基劑(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之片劑；以及在適合液體載劑中包含活性成分之漱口水。
用於直腸投與之調配物可以具有適合的基劑(包含例如可可脂或水楊酸酯)之栓劑形式呈現。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入投與。在一些實施例中，適用於肺內或經鼻投與之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內之粒度，諸如0.5、1、30、35等，其藉由經鼻孔快速吸入或藉由經口腔吸入以便達到肺泡來投與。適合的調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於噴霧劑或乾燥粉末投與之調配物可根據習知方法製備，且可與其他治療劑一起遞送。在一些實施例中，本文所使用之化合物係以乾燥粉末形式經調配且給藥。在一些實施例中，本文所使用之化合物係以霧化調配物形式經調配且給藥。在一些實施例中，本文所使用之化合物經調配以便藉由面罩遞送。在一些實施例中，本文所使用之化合物經調配以便藉由圍面罩(face tent)遞送。
適用於經陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊狀物、發泡體或噴霧調配物形式，該等調配物除了含有活性成分以外，亦含有諸如此項技術中已知為合適之載劑。
適於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
調配物可於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中呈現，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。自先前所描述種類之無菌粉末、粒子及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有如上文中所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的彼等調配物。
應理解，除上文特定提及之成分之外，本發明之調配物亦可包括關於所討論調配物之類型的此項技術中習知的其他藥劑，例如適用於經口投與之調配物可包括調味劑。
本發明進一步提供包含至少一種如上文所定義之活性成分以及其相關獸醫用載劑之獸醫用組合物。
獸醫用載劑為適用於投與組合物之目的的物質且可為固體、液體或氣體物質，其另外為惰性的或在獸醫領域中可接受且與活性成分相容。此等獸醫用組合物可經口、非經腸或藉由任何其他所需途徑投與。
本發明化合物用於提供控制釋放醫藥調配物，其含有一或多種本發明化合物(「控制釋放調配物」)作為活性成分，其中該活性成分之釋放經控制及調節以實現不太頻繁地給藥或改良給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。 V. 套組
亦提供一種套組，其包括本文所揭示之化合物(例如，式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物)、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。在一些實施例中，本文所描述之套組可包含使用該化合物來治療有需要之個體(例如，人類)之疾病或病況的標籤及/或說明書。在一些實施例中，該疾病或病況為病毒感染。
在一些實施例中，該套組亦可包含一或多種額外治療劑及/或使用額外治療劑與式I化合物之組合來治療有需要之個體(例如，人類)之該疾病或病況的說明書。
在一些實施例中，本文所提供之套組包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶形物、假多晶形物、非晶形式、水合物或溶劑合物之個別劑量單元。個別劑量單元之實例可包括丸劑、錠劑、膠囊、預填充針筒或注射器濾筒、IV袋、吸入器、噴霧器等，各自包含治療有效量之所討論化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶形物、假多晶形物、非晶形式、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，套組可含有單個劑量單元且在其他實施例中存在多個劑量單元，諸如用於指定療程或週期所需的劑量單元數目。
亦提供包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體以及容器的製品。在一些實施例中，製品之容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器、氣泡包裝、錫、罐子、瓶子、盒子、靜脈袋、吸入器或噴霧器。 VI. 投藥
一或多種本發明化合物可藉由適合於待治療病況之任何途徑投與。適合的途徑包括經口、經直腸、經吸入、經肺、局部(包括頰內及舌下)、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入或經靜脈內投與。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病況而變化。
在本發明之用於治療病毒感染之方法中，可在任何時間向可能與病毒接觸或已患有病毒感染之人類投與本發明化合物。在一些實施例中，可向與患有病毒感染之人類接觸或處於與患有病毒感染之人類接觸之風險下的人類(例如醫療服務提供者)防治性地投與本發明化合物。在一些實施例中，可對病毒感染測試呈陽性但尚未展現病毒感染症狀之人類投與本發明化合物。在一些實施例中，可在病毒感染之症狀開始時向人類投與本發明化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含事件驅動性地向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「事件驅動性」或「事件驅動性投與」係指(1)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件之前(例如在事件之前2小時、1天、2天、5天或7天或更多天)；及/或(2)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件(或超過一次循環事件)期間；及/或(3)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件之後(或在一系列循環事件中之最終事件之後)投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之前進行。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之後進行。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之前及在個體暴露於病毒之後進行。
在某些實施例中，本文所揭示之方法涉及在使個體暴露於病毒或另外增加個體患病毒感染之風險之事件之前及/或之後，例如作為暴露前防治(PrEP)及/或作為暴露後防治(PEP)投與。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露前防治(PrEP)。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露後防治(PEP)。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之前投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之前及之後投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之後投與。
事件驅動性給藥方案之實例包括在病毒暴露之前24至2小時內投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；接著在暴露期間每24小時投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；接著在最後一次暴露之後再投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及在24小時之後最後一次投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
事件驅動性給藥方案之另一實例包括在病毒暴露之前24小時內投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；隨後在暴露期間每日投藥；接著在最後一次暴露之後大約24小時最後一次投藥(其可為增加之劑量，諸如雙重劑量)。
活性成分之有效劑量至少取決於所治療病況之性質、毒性、化合物係防治性使用或針對活動性病毒感染使用、遞送方法及醫藥調配物，且將由臨床醫師使用習知劑量遞增研究決定。其可預期為每天約0.0001至約100毫克/公斤體重；通常為每天約0.01至約10毫克/公斤體重；更通常每天約0.01至約5毫克/公斤體重；最通常每天約0.05至約0.5毫克/公斤體重。舉例而言，用於約70 kg體重之成人之日候選劑量將在1 mg至1000 mg範圍內，較佳在5 mg與500 mg之間，且可呈單劑量或多劑量形式。
涵蓋投與本發明化合物之任何適合時間段。舉例而言，投藥可持續1天至100天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90天。投藥亦可持續1週至15週，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14週。亦涵蓋更長的投藥時間段。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物每日投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物每隔一天投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物一週投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物一週投與兩次。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次。每日一次劑量可投與持續所需時間，例如持續長達5天、長達7天、長達10天、長達15天、長達20天、長達25天、長達一個月或更長時間。在一些實施例中，每日一次劑量投與至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天或一天。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物每日給藥一次，持續約6至12天，例如持續約8至10天。在一些實施例中，一或多種化合物每日投與一次，持續9天。在一些實施例中，一或多種化合物每日投與一次，持續約10天。在一些實施例中，約50至150 mg的一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次，持續約5至12天，例如持續約10天。在一些實施例中，約100 mg的一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次，持續約5至12天，例如持續約10天。 VII. 使用方法
本發明亦提供一種治療或預防有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向有需要之個體投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑。
在一個實施例中，本發明提供抑制細胞中之病毒聚合酶的方法，該等方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物接觸，由此抑制病毒聚合酶。
在一個實施例中，本發明提供抑制細胞中之病毒聚合酶的方法，該等方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑接觸，由此抑制病毒聚合酶。
本文亦提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療或預防有需要之個體之病毒感染。舉例而言，本文提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療有需要之個體之病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體(例如，人類)之副黏液病毒科感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物。副黏液病毒科病毒包括但不限於立百(Nipah)病毒、亨德拉(Hendra)病毒、麻疹、流行性腮腺炎及副流行性感冒病毒。
在一些實施例中，病毒感染為肺病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。肺病毒科病毒包括但不限於呼吸道融合性病毒及人類間質肺炎病毒。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種本文所揭示之化合物，其用於治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之人類之RSV感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。在一些實施例中，該人類患有慢性呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，該人類急性感染有RSV。
在一些實施例中，提供一種抑制RSV複製之方法，其中該方法包含向有需要之人類投與本文所揭示之化合物，其中該投與藉由吸入進行。
在一些實施例中，本發明提供一種用於降低與RSV感染相關之病毒負荷的方法，其中該方法包含向感染RSV之人類投與本文所揭示之化合物。
在一些實施例中，病毒感染為小核糖核酸病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本發明化合物。小核糖核酸病毒科病毒為引起異質感染群之腸病毒，該等感染包括疱疹性咽峽炎、無菌性腦膜炎、普通感冒樣症候群(人類鼻病毒感染)、無麻痹性脊髓灰白質炎樣症候群、流行性肋肌痛(一般在流行病中出現的急性、發熱性、感染性疾病)、手足口症候群、兒童及成人胰臟炎及嚴重心肌炎。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為黃病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所描述之化合物。代表性黃病毒科病毒包括但不限於登革熱(dengue)、黃熱病(Yellow fever)、西尼羅(West Nile)、茲卡(Zika)、日本腦炎病毒及C型肝炎(HCV)。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為日本腦炎病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為絲狀病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所揭示之化合物。代表性絲狀病毒科病毒包括但不限於伊波拉(ebola) (變體扎伊爾(Zaire)、本迪布吉奧(Bundibugio)、蘇丹(Sudan)、泰國森林(Tai forest)或萊斯頓(Reston))及馬堡(marburg)。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為馬堡病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為馬堡病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為冠狀病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之冠狀病毒感染的方法，其中該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。在一些實施例中，冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸道症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些實施例中，病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染為中東呼吸道症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之冠狀病毒病毒感染。在一些實施例中，冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸道症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些實施例中，病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染為中東呼吸道症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些實施例中，病毒感染為沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之沙粒病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，沙粒病毒科病毒感染為賴薩(Lassa)感染或胡寧(Junin)感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之沙粒病毒科病毒感染。在一些實施例中，沙粒病毒科病毒感染為賴薩感染或胡寧感染。
在一些實施例中，病毒感染為正黏液病毒感染，例如流感病毒感染。在一些實施例中，病毒感染為A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒感染。
如本文更充分地描述，本文所描述之化合物可與一或多種額外治療劑一起向感染病毒感染之個體(例如，人類)投與。額外治療劑可與本發明化合物同時或在投與本發明化合物之前或之後向受感染個體投與。 VIII. 組合療法
本文所描述之化合物亦可與一或多種額外治療劑組合使用。因此，本文亦提供治療有需要之個體之病毒感染的方法，其中該等方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及治療有效量的一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑為抗病毒劑。任何適合之抗病毒劑均可用於本文所描述之方法中。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：5-取代之2'-脫氧尿苷類似物、核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、進入抑制劑、非環狀鳥苷類似物、非環狀膦酸核苷類似物、HCV NS5A/NS5B抑制劑、流感病毒抑制劑、干擾素、免疫刺激劑、寡核苷酸、抗有絲分裂抑制劑及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為5-取代之2'-脫氧尿苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由碘苷、曲氟尿苷、溴夫定(brivudine) [BVDU]及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿糖腺苷(vidarabine)、恩替卡韋(entecavir；ETV)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋地匹福酯(adefovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate；TDF)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、加利地韋(galidesivir)、β-D-N4-羥基胞苷或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為焦磷酸鹽類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為膦甲酸或亞磷羧基乙酸。在一些實施例中，額外治療劑為膦甲酸。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑為齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、紮西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為HIV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、阿紮那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、達盧那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、考比司他(cobicistat)及其組合。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋及其組合。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：伏西瑞韋(voxilaprevir)、阿舒瑞韋(asunaprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、西米瑞韋(simeprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、伐尼瑞韋(vaniprevir)、格拉瑞韋(grazoprevir)、利巴韋林、達諾瑞韋(danoprevir)、法達瑞韋(faldaprevir)、維曲瑞韋(vedroprevir)、索伐瑞韋(sovaprevir)、德地瑞韋(deldeprevir)、那拉瑞韋(narlaprevir)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：伏西瑞韋、阿舒瑞韋、波普瑞韋、帕利瑞韋、西米瑞韋、替拉瑞韋、伐尼瑞韋、格拉瑞韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為整合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拉替拉韋(raltegravir)、多替拉韋(dolutegravir)、艾維雷韋(elvitegravir)、阿巴卡韋、拉米夫定及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：比克替拉韋(bictegravir)、拉替拉韋、多替拉韋、卡替拉韋(cabotegravir)、艾維雷韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由比克替拉韋、多替拉韋及卡替拉韋以及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為比克替拉韋。
在一些實施例中，額外治療劑為進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：多可沙諾(docosanol)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、馬拉韋羅(maraviroc)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、磷坦姆沙韋(fostemsavir)、樂利單抗(leronlimab)、伊巴珠單抗、磷坦姆沙韋、樂利單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、呼吸道融合性病毒靜脈內免疫球蛋白[RSV-IGIV]、水痘-帶狀疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘-帶狀疱疹免疫球蛋白[VZIG]及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非環狀鳥苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、發昔洛韋(valacyclovir) (亦稱為伐昔洛韋(valaciclovir))、纈更昔洛韋(valganciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非環狀膦酸核苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：西多福韋(cidofovir)、阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、替諾福韋、TDF、恩曲他濱、依法韋侖、利匹韋林、艾維雷韋及其組合。在某一實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：西多福韋、阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、替諾福韋、TDF及其組合。在某一實施例，額外治療劑係選自由西多福韋、阿德福韋地匹福酯、TDF及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為HCV NS5A/NS5B抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為NS3/4A蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為NS5A蛋白抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為核苷/核苷酸類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為非核苷類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：達卡他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、艾巴司韋(elbasvir)、索非布韋(sofosbuvir)、達薩布韋(dasabuvir)、利巴韋林、阿舒瑞韋、西米瑞韋、帕利瑞韋、利托那韋、艾巴司韋、格拉瑞韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：達卡他韋、雷迪帕韋、維帕他韋、奧比他韋、艾巴司韋、索非布韋、達薩布韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為流感病毒抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為基質2抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由金剛胺、金剛乙胺及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為神經胺糖酸苷酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：紮那米韋(zanamivir)、奧塞米韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、辛酸拉尼米韋(laninamivir octanoate)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由利巴韋林、法匹拉韋及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：金剛胺、金剛乙胺、阿比朵爾(arbidol) (尤米諾韋(umifenovir))、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、奧塞米韋、帕拉米韋、英加韋林(ingavirin)、辛酸拉尼米韋、紮那米韋、法匹拉韋、利巴韋林及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：金剛胺、金剛乙胺、紮那米韋、奧塞米韋、帕拉米韋、辛酸拉尼米韋、利巴韋林、法匹拉韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為干擾素。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 1b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b及利巴韋林。在一些實施例中，額外治療劑為聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫刺激劑。在一些實施例中，額外治療劑為寡核苷酸。在一些實施例中，額外治療劑為抗有絲分裂抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：福米韋生(fomivirsen)、普達非洛(podofilox)、咪喹莫德(imiquimod)、賽兒茶素(sinecatechins)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拜斯福韋(besifovir)、硝唑沙奈(nitazoxanide)、REGN2222、多拉韋林(doravirine)、索非布韋、維帕他韋、達卡他韋、阿舒瑞韋、貝克拉布韋(beclabuvir)、FV100及來特莫韋(letermovir)以及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療RSV之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑為利巴韋林、ALS-8112或普沙托韋(presatovir)。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑為ALS-8112或普沙托韋。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療小核糖核酸病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：乙內醯脲、鹽酸胍、L-丁硫胺酸磺基肟、Py-11及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為小核糖核酸病毒聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為蘆平曲韋(rupintrivir)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療瘧疾之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為氯喹(chloroquine)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：羥基氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托喹酮(atovaquone)、氯胍、他非諾喹(tafenoquine)、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿琥酯(artesunate)、青蒿醇、哌喹、青蒿琥酯、阿莫地喹(amodiaquine)、咯萘啶、青蒿琥酯、鹵泛曲林(halofantrine)、硫酸奎寧、甲氟喹(mefloquine)、索利黴素(solithromycin)、乙胺嘧啶、MMV-390048、二茂鐵喹(ferroquine)、甲磺酸阿泰諾美(artefenomel mesylate)、加那西特(ganaplacide)、DSM-265、西帕加明(cipargamin)、青蒿酮(artemisone)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療冠狀病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶(ranpirnase)、萘莫司他(nafamostat)、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療伊波拉病毒之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、屈奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉康復者血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、法匹拉韋(亦稱為T-705或Avigan)、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-伊波拉、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、布林西多福韋(brincidofovir)、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、伊波拉病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)、rVSV-EBOV及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為ZMapp、mAB114、REGEN-EB3及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療HCV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為HCV聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：索非布韋、GS-6620、PSI-938、利巴韋林、特哥布韋(tegobuvir)、瑞達布韋(radalbuvir)、MK-0608及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為HCV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由諸如GS-9256、維曲瑞韋、伏西瑞韋及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為NS5A抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由雷迪帕韋、維帕他韋及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為抗HBV劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱或其組合。額外抗HBV劑之實例包括但不限於α-羥基䓬酚酮、安多索韋(amdoxovir)、安奎諾爾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤麥布(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦甙(gentiopicrin) (龍膽苦苷(gentiopicroside))、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑沙奈、比瑞那帕(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (莫里克桑(molixan)，BAM-205)、寡苷酸、米伏替酯(mivotilate)、菲隆(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101 (替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、丁香油素(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai) (肝西康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕韋、UB-551及ZH-2N，以及US20150210682 (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)中所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑為HBV聚合酶抑制劑。HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括但不限於阿德福韋(HEPSERA®)、恩曲他濱(EMTRIVA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋地匹福酯、反丁烯二酸替諾福韋地匹福酯、替諾福韋十八烷氧基乙酯、CMX-157、替諾福韋依薩立酯(tenofovir exalidex)、拜斯福韋、恩替卡韋(BARACLUDE®)、順丁烯二酸恩替卡韋、替比夫定(TYZEKA®)、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV®)、疊氮膦(phosphazide)、泛昔洛韋、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。在一些實施例中，額外治療劑為HBV衣殼抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療HIV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、進入抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、非環狀膦酸核苷類似物及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯物(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)及細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及工程改造T細胞受體、TCR-T、自體T細胞療法)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV組合藥物。HIV組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA ®(依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；BIKTARVY ®(比克替拉韋、恩曲他濱及替諾福韋艾拉酚胺)；COMPLERA ®(EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD ®(艾維雷韋、考比司他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA ®(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋)；SYMTUZA ®(達盧那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及考比司他)；SYMFI TM(依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)；CIMDU TM(拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋；COMBIVIR ®(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM ®(LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA ®(ALUVIA ®；洛匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ ®(多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；TRIZIVIR ®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及考比司他；硫酸阿紮那韋及考比司他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋及考比司他；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及鹽酸利匹韋林；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；拉替拉韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯；達匹韋林(dapivirine)+左炔諾孕酮(levonorgestrel)、多替拉韋+拉米夫定、多替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺、艾法韋林+恩曲他濱+替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋、考比西他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156及其組合。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋、考比西他。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：安普那韋、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達盧那韋、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV整合酶抑制劑。舉例而言，在某一實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拉替拉韋、艾維雷韋、多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定、比克替拉韋及其組合。在某一實施例中，額外治療劑為比克替拉韋。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：比克替拉韋、艾維雷韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、拉替拉韋、多替拉韋、JTK-351、比克替拉韋、AVX-15567、BMS-986197、卡替拉韋(長效可注射劑)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169、VM-3500、卡替拉韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由恩夫韋肽、馬拉韋羅及其組合組成之群。HIV進入抑制劑之其他實例包括但不限於西尼韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、DS-003 (BMS-599793)、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、維立韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅、西尼韋羅、樂利單抗(PRO-140)、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普(Haimipu))。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為非環狀膦酸核苷類似物。在一些實施例中，額外治療劑為HIV衣殼抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑。舉例而言，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC® (地達諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、辛沙夫定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋、氟沙夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、伊司他韋(islatravir)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、羅福韋依他拉芬胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑。舉例而言，額外藥劑係選自由以下組成之群：達匹韋林、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、蘑菇多糖(lentinan)、MK-8583、奈韋拉平、利匹韋林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韋林rilp (elsulfavirine rilp)  (VM-1500)其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自ATRIPLA ®(依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA ®(EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD ®(艾維雷韋、考比司他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA ®(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋)；阿德福韋；阿德福韋地匹福酯；考比司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ ®(多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉替拉韋；拉替拉韋及拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋肽；ALUVIA ®(KALETRA ®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR ®(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM ®(LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR ®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比司他；阿紮那韋及考比司他；達盧那韋及考比司他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；多替拉韋；艾維雷韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀(prolastin)；夫沙那韋；夫沙那韋鈣；依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108 (瑞西普托(receptol))；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：可利斯汀(colistin)、戊柔比星(valrubicin)、艾替班特(icatibant)、貝他斯汀(bepotastine)、表柔比星(epirubicin)、依前列醇(epoprosetnol)、伐普肽(vapreotide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、卡泊芬淨(caspofungin)、奮乃靜(perphenazine)、阿紮那韋、依法韋侖、利托那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、普盧利沙星(prulifloxacin)、比克替拉韋、奈非那韋、特哥布韋、奈非那韋、吡喹酮(praziquantel)、匹伐他汀(pitavastatin)、吡侖帕奈(perampanel)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)及佐匹克隆(zopiclone)。
在一些實施例中，額外治療劑為布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿可替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica)、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、calquence、丹伐特生(danvatirsen)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼、阿可替尼及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為酪胺酸磷酸化抑制劑A9 (A9)。
在一些實施例中，額外治療劑為KRAS抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)及K-Ras(G12D)選擇性抑制肽，包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶體抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：依薩佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為卡非佐米。
在一些實施例中，額外治療劑為疫苗。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為DNA疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗、治療性疫苗、防治性疫苗、基於蛋白質之疫苗或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為mRNA-1273。在一些實施例中，額外治療劑為INO-4800或INO-4700。在一些實施例中，額外治療劑為減毒活RSV疫苗MEDI-559、針對RSV之人類單株抗體REGN2222、帕利珠單抗、呼吸道融合性病毒靜脈內免疫球蛋白[RSV-IGIV]及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B及recombivax HB。在一些實施例中，額外治療劑為VZV疫苗，例如zostavax及varivax。在一些實施例中，額外治療劑為HPV疫苗，例如cervarix、gardasil 9及gardasil。在一些實施例中，額外治療劑為流感病毒疫苗。舉例而言，(i)針對A型流感之單價疫苗(例如A型流感[H5N1]病毒單價疫苗及A型流感[H1N1] 2009病毒單價疫苗)；(ii)針對A型及B型流感病毒之三價疫苗(例如Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin及Fluzone)；及(iii)針對A型及B型流感病毒之四價疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone及FluLaval)。在一些實施例中，額外治療劑為人類腺病毒疫苗(例如口服活腺病毒4型及7型疫苗)。在一些實施例中，額外治療劑為輪狀病毒疫苗(例如針對輪狀病毒血清型G1、G3、G4或G9之Rotarix及針對輪狀病毒血清型G1、G2、G3或G4之RotaTeq)。在一些實施例中，額外治療劑為A型肝炎病毒疫苗(例如Havrix及Vaqta)。在一些實施例中，額外治療劑為脊髓灰白質炎病毒疫苗(例如Kinrix、Quadracel及Ipol)。在一些實施例中，額外治療劑為黃熱病病毒疫苗(例如YF-Vax)。在一些實施例中，額外治療劑為日本腦炎病毒疫苗(例如Ixiaro及JE-Vax)。在一些實施例中，額外治療劑為麻疹疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為流行性腮腺炎疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為風疹疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為水痘疫苗(例如ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為狂犬病疫苗(例如Imovax及RabAvert)。在一些實施例中，額外治療劑為天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些實施例中，額外治療劑為E型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如HEV239)。在一些實施例中，額外治療劑為2019-nCov疫苗。
在一些實施例中，額外治療劑為抗體，例如單株抗體。舉例而言，額外治療劑為針對2019-nCov之抗體，其係選自由以下組成之群：Regeneron抗體、Wuxi抗體、Vir Biotechnology抗體、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白之抗體、可中和SARS-CoV-2之抗體(SARS-CoV-2中和抗體)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為抗SARS CoV抗體CR-3022。在一些實施例中，額外治療劑為aPD-1抗體。
在一些實施例中，額外治療劑為重組細胞介素基因衍生之蛋白質注射劑。
在一些實施例中，額外治療劑為聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為DNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為西多福韋。在一些實施例中，額外治療劑為RNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：利巴韋林、法匹拉韋、拉米夫定、吡莫地韋(pimodivir)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：洛匹那韋、利托那韋、干擾素-α-2b、利托那韋、阿比朵爾、羥基氯喹、達盧那韋及考比司他、鹽酸阿比多爾(abidol hydrochloride)、奧塞米韋、利托那韋(litonavir)、恩曲他濱、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、巴洛沙韋瑪波西酯、蘆可替尼(ruxolitinib)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：6'-氟化芒黴素(6'-fluorinated aristeromycin)類似物、阿昔洛韋弗萊西莫(acyclovir fleximer)類似物、二硫龍(disulfiram)、硫代嘌呤類似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基異絲胺酸衍生物、神經胺酸酶(neuroiminidase)抑制劑類似物、嘧硫草醚(pyrithiobac)衍生物、巴南寧(bananins)及5-羥色酮衍生物、SSYA10-001、格里菲斯辛(griffithsin)、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氫丹參酮(Dihydrotanshinone) E-64-C及E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜蘆醇(resveratrol)、1-硫雜-4-氮雜螺[4.5]癸-3-酮衍生物、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、洛哌丁胺(loperamide)、重組干擾素、環孢靈A、阿立泊韋(alisporivir)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、雷帕黴素(rapamycin)、塞卡替尼(saracatinib)、氯丙𠯤(chlorpromazine)、三氟普馬𠯤(triflupromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、硫乙拉𠯤(thiethylperazine)、異丙𠯤(promethazine)、親環素抑制劑、K11777、卡莫司他(camostat)、k22、替考拉寧(teicoplanin)衍生物、苯并-雜環胺衍生物N30、黴酚酸、西維斯托爾(silvestrol)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為抗體。在一些實施例中，額外治療劑為結合於冠狀病毒之抗體(例如結合於SARS或MERS之抗體)。在一些實施例中，額外治療劑為2019-nCoV病毒抗體。
本發明之組合物亦與其他活性成分組合使用。對於治療2019-nCoV病毒感染，較佳地，另一活性治療劑對冠狀病毒感染(例如2019-nCoV病毒感染)具有活性。本發明之化合物及組合物亦意欲與向2019-nCoV病毒感染患者提供之一般護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime))及/或抗真菌防治、退燒及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺(metoclopramide))及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、抗發炎劑(諸如布洛芬(ibuprofen)或類固醇)、諸如甲基潑尼松龍(methylprednisolone)之皮質類固醇、免疫調節藥劑(例如干擾素)、靶向2019-nCoV之其他小分子或生物製劑抗病毒劑(諸如但不限於洛匹那韋/利托那韋、EIDD-1931、法匹拉韋、利巴韋林、中和抗體等)、疫苗、止痛藥及用於患者群體中之其他常見疾病的藥劑，諸如抗瘧疾藥(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、抗傷寒藥(包括喹啉酮抗生素，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)；巨環內酯抗生素，諸如阿奇黴素(azithromycin)；頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松；或胺基青黴素，諸如安比西林(ampicillin))或抗志賀桿菌病(shigellosis)藥。在一些實施例中，額外治療劑為二氫青蒿素/哌喹。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫調節劑。基於免疫之療法之實例包括鐸樣受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13；計劃性細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；計劃性死亡配體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15調節劑；DermaVir；介白素-7；羥氯喹(plaquenil) (羥基氯喹)；普留淨(proleukin) (阿地介白素，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林；聚合物聚乙二亞胺(PEI)；吉朋(gepon)；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、諾姆福隆(normferon)、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、重組介白素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200及IR-103。在一些實施例中，額外治療劑為芬戈莫德(fingolimod)、來氟米特(leflunomide)或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為沙立度胺(thalidomide)。
在一些實施例中，額外治療劑為IL-6抑制劑，例如托西利單抗(tocilizumab)、沙瑞盧單抗(sarilumab)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為抗TNF抑制劑。舉例而言，額外治療劑為阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為JAK抑制劑，例如額外治療劑為巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、奧盧米安特(olumiant)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為發炎抑制劑，例如吡非尼酮(pirfenidone)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於繼發性細菌性肺炎之抗生素。舉例而言，額外治療劑為巨環內酯抗生素(例如阿奇黴素、克拉黴素(clarithromycin)及肺炎黴漿菌( mycoplasma pneumoniae))、氟喹諾酮(fluoroquinolone) (例如環丙沙星及左氧氟沙星(levofloxacin))、四環素(例如多西環素(doxycycline)及四環素)或其組合。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與肺炎標準照護組合使用(參見例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (10月1日))。針對肺炎之治療一般涉及治癒感染及預防併發症。特定治療將視若干因素而定，包括個體之肺炎之類型及嚴重程度、年齡及總體健康狀況。選擇方案包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽藥品，及(iii)退燒藥/疼痛舒解劑(例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(Advil、Motrin IB等)及乙醯胺苯酚(Tylenol等))。在一些實施例中，額外治療劑為溴己新(bromhexine)治咳藥。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與來自治癒COVID-19患者之免疫球蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與血漿輸注組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與幹細胞組合使用。
在一些實施例中，額外治療劑為TLR促效劑。TLR促效劑之實例包括但不限於維托莫德(vesatolimod) (GS-9620)、GS-986、IR-103、來菲托莫德(lefitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、替拉莫德(telratolimod)、RO-7020531。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：硼替佐米(bortezomid)、弗拉西泮(flurazepam)、普納替尼(ponatinib)、索拉非尼(sorafenib)、帕拉米松(paramethasone)、氯可托龍(clocortolone)、氟氯西林(flucloxacillin)、舍吲哚(sertindole)、氯維地平(clevidipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西諾西泮(cinolazepam)、氯法齊明(clofazimine)、福沙匹坦(fosaprepitant)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為可利黴素(carrimycin)、蘇拉明(suramin)、三氮唑核苷(triazavirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、貝伐單抗(bevacizumab)、美普珠單抗(meplazumab)、GD31 (根瘤菌屬)、NLRP炎性體抑制劑或α-酮胺(α-ketoamine)。在一些實施例中，額外治療劑為重組人類血管收縮素轉化酶2 (rhACE2)。在一些實施例中，額外治療劑為病毒巨噬細胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些實施例中，額外治療劑為抗病毒孔蛋白治療劑。舉例而言，額外治療劑為BIT-314或BIT-225。在一些實施例中，額外治療劑為冠狀病毒E蛋白抑制劑。舉例而言，額外治療劑為BIT-009。額外治療劑之其他實例包括WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148及WO-2009018609中所描述之治療劑。
亦可以用於同時或依序投與患者之一體式劑型形式組合任何本發明之化合物與一或多種額外活性治療劑。組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，組合可在兩次或更多次投與中投與。
本發明化合物與一或多種其他活性治療劑之共同投藥通常係指同時或依序投與本發明化合物及一或多種其他活性治療劑，使得患者體內存在治療有效量之本發明化合物及一或多種其他活性治療劑。
共同投藥包括在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之前或之後投與單位劑量之本發明化合物，例如本發明化合物之投藥與一或多種其他活性治療劑之投藥相隔數秒、數分鐘或數小時。舉例而言，可首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。替代地，可首先投與單位劑量之一或多種其他治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些情況下，可能需要首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。在其他情況下，可能需要首先投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑，接著在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供「協同作用」及「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所達成之作用大於由分開使用化合物所產生之作用的總和。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)共調配且以組合調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或並行遞送；或(3)藉由某一其他方案。當以交替療法遞送時，在依序投與或遞送化合物時可獲得協同作用，例如以分開的錠劑、丸劑或膠囊形式，或藉由各別注射器進行不同注射。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之各活性成分，然而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或更多種活性成分。協同抗病毒作用表示大於組合中個別化合物之所預測的純累加作用的抗病毒作用。 1. 用於治療肺病毒科之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療肺病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗肺病毒科病毒感染，尤其呼吸道融合性病毒感染及/或間質肺炎病毒感染之活性。具有抗RSV活性的此等其他活性治療劑之非限制性實例為利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444 (亦稱作RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及其混合物。具有抗呼吸道融合性病毒感染活性的其他活性治療劑之其他非限制性實例包括：呼吸道融合性病毒蛋白F抑制劑，諸如AK-0529、RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585及普沙托韋；RNA聚合酶抑制劑，諸如盧米西他濱(lumicitabine)及ALS-8112；抗RSV G蛋白抗體，諸如抗G蛋白mAb；病毒複製抑制劑，諸如硝唑沙奈。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防RSV之疫苗，包括但不限於MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI δM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2及RSV融合醣蛋白次單元疫苗。
具有抗間質肺炎病毒感染活性的其他活性治療劑之非限制性實例包括：唾液酸酶調節劑，諸如DAS-181；RNA聚合酶抑制劑，諸如ALS-8112；及用於治療間質肺炎病毒感染之抗體，諸如EV-046113。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防間質肺炎病毒感染之疫苗，包括但不限於mRNA-1653及rHMPV-Pa疫苗。 2. 用於治療小核糖核酸病毒科之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療小核糖核酸病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染，尤其腸病毒(Enterovirus)感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為衣殼結合抑制劑，諸如普來可那立(pleconaril)、BTA-798 (伐彭達韋(vapendavir))以及Wu等人(US 7,078,403)及Watson (US 7,166,604)所揭示之其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，諸如DAS-181；衣殼蛋白VP1抑制劑，諸如VVX-003及AZN-001；病毒蛋白酶抑制劑，諸如CW-33；磷脂酸肌醇4激酶β抑制劑，諸如GSK-480及GSK-533；抗EV71抗體。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防小核糖核酸病毒科病毒感染之疫苗，包括但不限於EV71疫苗、TAK-021及基於EV-D68腺病毒載體之疫苗。 3. 用於呼吸道感染之組合療法
許多肺病毒科及小核糖核酸病毒科病毒感染為呼吸道感染。因此，用於治療呼吸道症狀及感染後遺症之額外活性治療劑可與本文所提供之化合物組合使用。該等額外藥劑較佳經口投與或藉由直接吸入投與。舉例而言，與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染的其他較佳額外治療劑包括但不限於支氣管擴張劑及皮質類固醇。 糖皮質素
在1950年作為哮喘療法首次引入(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)的糖皮質素對於此疾病而言一直為最強效且始終有效的療法，但其作用機制尚不完全清楚(Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985)。令人遺憾的係，口服糖皮質素療法引起深遠的非所需副作用，諸如軀幹性肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐、白內障形成加速、骨礦流失及心理影響，其皆限制口服糖皮質素療法用作長期治療劑(Goodman及Gilman, 第10版, 2001)。針對全身性副作用之解決方案係將類固醇藥物直接遞送至炎症部位。已研發出吸入型皮質類固醇(ICS)來減輕口服類固醇之嚴重不良作用。可與本文所提供之化合物組合使用的皮質類固醇之非限制性實例為地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟米龍、氯替潑諾(loteprednol)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、氫化可的松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟氫可的松(fludrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)、甲基潑尼松龍、氟輕鬆(fluocinolone)、乙酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、特戊酸氟米松(flumetasone pivalate)、布地奈德(budesonide)、丙酸鹵倍他松(halobetasol propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氟替卡松(fluticasone)、AZD-7594、環索奈德(ciclesonide)；或其醫藥學上可接受之鹽。 抗發炎劑
經由抗發炎級聯機制起作用的其他抗發炎劑亦適用作與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染的額外治療劑。應用「抗發炎信號轉導調節劑」(在本文中稱為AISTM)，如磷酸二酯酶抑制劑(例如，PDE-4、PDE-5或PDE-7特異性抑制劑)、轉錄因子抑制劑(例如，經由IKK抑制阻斷NFκB)或激酶抑制劑(例如，阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)，係一種切斷炎症的邏輯方法，因為此等小分子靶向有限數目個共同細胞內路徑(作為抗發炎治療性干預之關鍵點的彼等信號轉導路徑) (綜述參見P.J. Barnes, 2006)。此等非限制性額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺(P38 Map激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺(PDE-4抑制劑羅氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制劑CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯并呋喃甲醯胺(PDE-4抑制劑奧利司特(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺(PDE-4抑制劑AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺(PDE-4抑制劑Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸2-二乙基胺基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)之2-二乙基-乙酯前藥，PDE-4抑制劑)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑)；及4-(4-甲基-哌𠯤-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺(伊馬替尼(Imatinib)，EGFR抑制劑)。 β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑
包含吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑(諸如福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))與本文所提供化合物之組合亦為適用於治療呼吸道病毒感染之適合(但非限制性)組合。
吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑(諸如福莫特羅或沙美特羅)與ICS之組合亦用於治療支氣管收縮及發炎(分別為Symbicort®及Advair®)。包含此等ICS及β2-腎上腺素受體促效劑組合以及本文所提供化合物之組合亦為適用於治療呼吸道病毒感染之適合(但非限制性)組合。
β 2腎上腺素受體促效劑之其他實例為貝多拉君(bedoradrine)、維蘭特羅(vilanterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、妥洛特羅(tulobuterol)、福莫特羅、阿貝特羅(abediterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、阿福特羅(arformoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非諾特羅(fenoterol)及TD-5471。 抗膽鹼劑
對於治療或預防肺部支氣管收縮，抗膽鹼劑具有潛在效用，且因此適用作與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染之額外治療劑。此等抗膽鹼劑包括但不限於蕈毒鹼受體(尤其M3亞型)之拮抗劑，其在人類中展現出控制COPD之膽鹼能基調(cholinergic tone)的治療功效(Witek, 1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮鎓-雙環[3.2.1]辛烷(異丙托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Ipratropium-N,N-diethylglycinate))；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(索利那新(Solifenacin))；2-羥甲基-4-甲亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺(達非那新(Darifenacin))；4-氮雜環庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺(甲碘布卓(Buzepide))；7-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02,4]壬烷(氧托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Oxitropium-N,N-diethylglycinate))；7-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02,4]壬烷(噻托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Tiotropium-N,N-dimethylglycinate))；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特羅定-N,N-二甲基甘胺酸酯(Tolterodine-N,N-dimethylglycinate))；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷(阿地溴銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Aclidinium-N,N-diethylglycinate))；或(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；瑞芬那新(revefenacin)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、苯環喹溴銨(bencycloquidium bromide)。 黏液溶解劑
本文所提供之化合物亦可與黏液溶解劑組合以治療呼吸道感染及呼吸道感染症狀。黏液溶解劑之非限制性實例為胺溴素(ambroxol)。類似地，該等化合物可與祛痰劑組合以治療呼吸道感染及呼吸道感染症狀。祛痰劑之非限制性實例為愈創甘油醚(guaifenesin)。
霧化的高滲鹽水用於改善患有肺病之患者體內小氣道之即時及長期清理(Kuzik, J. Pediatrics2007, 266)。因此，尤其當病毒感染併發有細支氣管炎時，本文所提供之化合物亦可與霧化型高滲鹽水組合。本文所提供之化合物與高滲鹽水之組合亦可包含上文所論述之額外藥劑中之任一者。在一個實施例中，使用霧化的約3%高滲鹽水。 4. 用於治療黃病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物及組合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療黃病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗黃病毒科病毒感染活性。
對於治療登革熱病毒感染，其他活性治療劑之非限制性實例為宿主細胞因子調節劑，諸如GBV-006；芬維A胺(fenretinide) ABX-220、BRM-211；α-葡萄糖苷酶1抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)；血小板活化因子受體(PAFR)拮抗劑，諸如莫地帕泛(modipafant)；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；NS4B抑制劑，諸如JNJ-8359；病毒RNA剪接調節劑，諸如ABX-202；NS5聚合酶抑制劑；NS3蛋白酶抑制劑；及TLR調節劑。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防登革熱之疫苗，包括但不限於TetraVax-DV、Dengvaxia®、DPIV-001、TAK-003、減毒活登革熱疫苗、四價登革熱疫苗、四價DNA疫苗、rDEN2δ30-7169及DENV-1 PIV。 5. 用於治療絲狀病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療絲狀病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗絲狀病毒科病毒感染，尤其馬堡病毒(Marburg virus)、伊波拉病毒及奎瓦病毒(Cueva virus)感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、屈奈達隆、維拉帕米、伊波拉康復者血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、TKM-伊波拉、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韋、瑞德西韋(remdesivir)；RNA聚合酶抑制劑，諸如加利地韋、法匹拉韋(亦被稱作T-705或Avigan)、JK-05；宿主細胞因子調節劑，諸如GMV-006；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；及用於治療伊波拉之抗體，諸如REGN-3470-3471-3479及ZMapp。
具有抗伊波拉活性的其他非限制性活性治療劑包括α-葡萄糖苷酶1抑制劑、組織蛋白酶B抑制劑、CD29拮抗劑、樹突狀ICAM-3撰取非整合素1抑制劑、雌激素受體拮抗劑、因子VII拮抗劑HLA II類抗原調節劑、宿主細胞因子調節劑、干擾素α配體、中性α葡萄糖苷酶AB抑制劑、尼曼-匹克C1蛋白(niemann-Pick C1 protein)抑制劑、核蛋白抑制劑、聚合酶輔因子VP35抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、組織因子抑制劑、TLR-3促效劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑及伊波拉病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防伊波拉之疫苗，包括但不限於VRC-EBOADC076-00-VP、基於腺病毒之伊波拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo + Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB載體、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、伊波拉重組醣蛋白疫苗、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301及GOVX-E302。
本文所提供之化合物亦可與胺基磷酸酯嗎啉代寡聚物(PMO)組合使用，該等胺基磷酸酯嗎啉代寡聚物係經設計以藉由與特定RNA序列形成鹼基對雙螺旋體而干擾轉譯過程的合成反義寡核苷酸類似物。PMO之實例包括但不限於AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002及AVI-6003。
本文所提供之化合物亦意欲與向患有絲狀病毒科病毒感染之患者提供之一般護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松及頭孢呋辛)及/或抗真菌防治、退燒及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺)及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、抗發炎劑(諸如布洛芬)、疼痛藥物及用於患者群體中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾藥(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、抗傷寒藥(包括喹啉酮抗生素(諸如環丙沙星)、巨環內酯抗生素(諸如阿奇黴素)、頭孢菌素抗生素(諸如頭孢曲松)或胺基青黴素(諸如安比西林))或抗志賀桿菌病藥。 IX. 化合物製備
在一些實施例中，本發明提供適用於製備本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法及中間物。
本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之手段中之任一種來純化，該等手段包括層析手段，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用包括正相及逆相以及離子樹脂之任何合適固定相。所揭示之化合物最通常經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化。
在用於製備本文所提供之化合物之任何方法期間，可能必要及/或需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於如標準著作中所描述之習知保護基來達成，該等標準著作諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley, New York 2006。保護基可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法移除。
適用於實施例之方法的例示性化學實體現將參考說明性合成流程關於本文中其通用製備及隨後特定實例來描述。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適當選擇起始物質，以使得按需要在存在或不存在保護之情況下經由反應流程攜帶最終所要取代基，得到所需產物。替代地，可能有必要或需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換之適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到以下流程中所展示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何次序執行。
本發明之方法一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所要產物，但在所有情況下均未確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不展示彼特定立體中心處的任何立體化學之情況下繪製化合物，即使該化合物可為實質上對映異構性或非對映異構性純。
本發明化合物之代表性合成描述於以下流程及隨後特定實例中。 通用合成流程
通用反應流程I、II及III係作為本發明之另外實施例來提供，且說明用於製備本發明之某些化合物且可用於製備本發明之額外化合物之通用方法。式(i)至(xiv)之變數(例如R 1、R 2、R 3A、R 3B、R 4及R 5)中之每一者如本文所定義。
本發明之化合物可使用本文所揭示之方法及鑒於本文揭示內容及此項技術中熟知之方法而為熟習此項技術者顯而易見之其常規修改來加以製備。除本文中之教示以外，亦可使用習知及熟知之合成方法。本文所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可商業購買，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。一般而言，本文中所描述之化合物在室溫及室壓下通常為穩定且可分離的。本文所製備之化合物可使用一般熟習此項技術者已知之方法來純化，該等方法包括本文所描述之方法。熟習此項技術者應瞭解，當酸(例如TFA)存在於純化溶劑中時，則最終產物可以鹽形式(例如TFA鹽)分離。
本文所揭示之化合物之典型實施例可使用下文所描述之通用反應流程來合成。熟習此項技術者鑒於本文中之描述將顯而易見的是，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變通用流程，從而產生對應不同的產物。隨後描述合成，以提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。鑒於已限定取代基之所需產物，必需起始物質通常可藉由檢查來確定。起始物質通常自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成作為本發明中所揭示之實施例之化合物，待合成之化合物之結構之檢查將提供各取代基之鑑別。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得必需起始物質之鑑別藉由簡單檢查方法而變得顯而易見。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與其一起描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、二乙醚、甲醇及其類似溶劑)。除非相反地說明，否則本發明之反應中所使用之溶劑係惰性有機溶劑，且反應係在惰性氣體下，較佳在氮氣或氬氣下進行。 反應流程I：
式I、式Ia及式Ib之例示性化合物可使用與下方所展示之反應流程I類似之方法來製備。
酚( iii)與氧氯化磷(V)在適合溫度(例如，-78℃至室溫)下在適合溶劑(例如，二氯甲烷)中在鹼(例如，N,N-二異丙基乙胺)存在下混合。一旦反應，即在適合溫度(例如，-78℃)下添加天然或非天然胺基酸酯( ii)以及適合的鹼。反應之後，添加五氟苯酚及適合的鹼以產生胺基磷酸酯試劑。替代地，使天然或非天然胺基酸酯( ii)與二氯磷酸苯酯在適合溫度(例如，-78℃至室溫)下在適合的鹼(例如，三乙胺)存在下進行反應。一旦反應，即添加五氟苯酚以及適合的鹼以形成胺基磷酸酯試劑。胺基磷酸酯試劑可使用任何適合的方法(例如層析(例如，HPLC))來加以純化。
核苷( i)藉由以下方式轉化為( iv)：在適合溶劑(例如，乙腈)中將如上文所描述之胺基磷酸酯試劑添加至( i)中，隨後添加氯化鎂及鹼(例如，N,N-二異丙胺)。此反應在任何適合溫度(例如，0℃至室溫)下進行。中間物( iv)隨後用酸(例如HCl)處理，得到胺基磷酸酯核苷( v)。可使用HPLC、對掌性HPLC方法或其他適合方法進行磷處異構體之分離。 含中間物( v)之適合溶劑(例如，四氫呋喃)在適合的鹼(例如，4-二甲基胺基吡啶)存在下用酸酐(例如，異丁酸酐、乙酸酐或丙酸酐及其類似物)處理，形成化合物( viii)。隨後可使用適合的方法，例如對掌性層析或其他層析方法(例如，HPLC)來分離化合物( viiia)及( viiib)。 反應流程II：
式III、式IIIa及式IIIb之例示性化合物可使用與下方所展示之反應流程II類似之方法來製備。
反應流程II遵循與針對反應流程1所描述相同的通用方法，除了胺基酸酯為 D或 L丙胺酸胺基酸酯或為 D或 L丙胺酸胺基酸酯之混合物。 反應流程III：
式IIIc之例示性化合物可使用與下方所展示之反應流程III類似之方法來製備。
該流程遵循與針對反應流程I所描述相同之通用方法，除了胺基酸酯為 L丙胺酸胺基酸酯。 X. 實例
本發明之例示性化學實體提供於以下特定實例中。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適當選擇起始物質，以使得按需要在存在或不存在保護之情況下經由反應流程攜帶最終所要取代基，得到所需產物。替代地，可能有必要或需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換之適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到以下流程中所展示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何次序執行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物的合成以及用於製備該等化合物之中間物。應理解，可組合本文所描述之個別步驟。亦應理解，不同批次之化合物可經組合且隨後繼續用於下一合成步驟中。
在以下實例描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實踐本發明之某些實施例。可利用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇之情況下作出邏輯及其他改變。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。 中間物： 中間物 A1 ： (2 S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (5.00 g，32.6 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(4.90 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(5.68 mL，32.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。15分鐘後，將反應物冷卻至-78℃。添加(2 S)-2-胺基丙酸2-乙基丁酯鹽酸鹽(6.84 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(11.4 mL，65.2 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.0 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(5.68 mL，32.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用乙酸(5 mL)酸化。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物A1。LCMS：MS m/z= 551.8 [M+1]，t R= 1.39 min； LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.81 (m, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 16H), 0.90 - 0.77 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 0.82 - 0.49 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -153.93 - -154.64 (m, 2F), -160.57 - -161.18 (m, 1F), -163.37 - -163.90 (m, 2F)。 中間物 B1. (2 S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸甲酯
中間物B1係以與中間物A1類似之方式製得，不同之處在於使用(2 S)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽代替(2 S)-2-胺基丙酸2-乙基丁酯鹽酸鹽。LCMS：MS m/z= 481.8及481.8 [M+1]，t R= 1.23及1.29 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 3H)1.34 - 1.23 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 5.67 - -3.80 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -154.04 - -154.40 (m, 2F), -160.57 - -160.99 (m, 1F), -163.41 - -163.87 (m, 2F)。 中間物 C1. (2 S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸乙酯
中間物C1係以與中間物A1類似之方式製得，不同之處在於使用(2 S)-2-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽代替(2 S)-2-胺基丙酸2-乙基丁酯鹽酸鹽。LCMS：MS m/z= 495.8及495.8 [M+1]，t R= 1.23及1.20 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 12H), 1.19 - 1.11 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 0.98 - 0.49 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -153.96 - -154.41 (m, 2F), -160.63 - -160.98 (m, 1F), -163.35 - -163.82 (m, 2F)。 中間物 D1. (2 S)-2-[[(2,6- 二甲基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
中間物D1係以與中間物A1類似之方式製得，不同之處在於使用2,6-二甲基苯酚代替4-三級丁基苯酚(43%產率)。LCMS：MS m/z= 523.8 [M+1]，t R= 1.29 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 7H), 0.91 - 0.80 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ -4.16 - -4.87 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -163.11 - -163.56 (m, 2F), -166.91 - -167.32 (m, 2F), -175.35 - -176.22 (m 1F)。 中間物 E1. L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基 酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)- L-丙胺酸(2.5 g，13.2 mmol)及螺[3.3]庚-2-醇(1.48 g，13.2 mmol)於無水二氯甲烷(35 mL)中之經攪拌溶液中添加 N-甲基嗎啉(2.9 mL，26.4 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.016 g，0.13 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，10.3 g，16.1 mmol，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(50 mL)洗滌，用10%檸檬酸溶液(2× 40 mL)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2× 40 mL)洗滌兩次，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，與二氯甲烷共蒸餾，且高真空乾燥隔夜，得到標題化合物。殘餘物不經進一步純化即使用。
接著將殘餘物溶解於10 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到產物，將其高真空乾燥1小時。殘餘物不經進一步純化即使用。LCMS：MS m/z= 184.1 [M+1] 中間物 E2. (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.33 g，2.16 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(0.325 g，2.16 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(0.38 mL，2.16 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。15分鐘後，將反應物冷卻至-78℃。添加(2S)-2-胺基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯鹽酸鹽(0.475 g，2.16 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(0.75 mL，4.32 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.40 g，2.16 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(0.38 mL，2.16 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用乙酸(3 mL)酸化。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯。LCMS：MS m/z= 562.5 [M+1]；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸。 中間物 G1. ( 三級丁氧基羰基 )- L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)- L-丙胺酸(12.41 g，66 mmol)及2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇(8.00 g，60 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)中之經攪拌溶液中添加 N-甲基嗎啉(19.67 mL，179 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.15 g，1.2 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，42.6 mL，72 mmol，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(50 mL)洗滌，用10%檸檬酸溶液(2× 40 mL)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2× 40 mL)洗滌兩次，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，與二氯甲烷共蒸餾，且高真空乾燥隔夜，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.27 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 中間物 G2. (( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
將中間物G1 (18.3 g，59.93 mmol)溶解於50 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到固化固體，將其高真空乾燥1小時。將固體懸浮於二氯甲烷(100 mL)中，且在-78℃下依序添加二氯磷酸苯酯(9.81 mL，65.92 mmol)及三乙胺(18.28 mL，131.84 mmol)，並且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃，且接著依序添加五氟苯酚(11.03 g，59.93 mmol)及三乙胺(10.80 mL，78.05 mmol)，並且接著使所得混合物升溫至室溫。3小時後，將反應混合物冷卻至0℃且濾出固體，用飽和氯化銨水溶液(100 mL)、水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液。有機物經硫酸鈉乾燥且經由3 cm矽膠層過濾，用1:1之乙酸乙酯及二氯甲烷混合物(100 mL)洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，得到粗產物。將固體溶解於最少量的沸騰二異丙基醚中，且在室溫下劇烈攪拌混合物隔夜。濾出產物，且用冷的二異丙基醚(2× 20 mL)及己烷(3× 40 mL)洗滌，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (dd, J= 14.2, 9.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 1.29 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -154.24 (d, J= 21.5 Hz, 2F), -160.86 (t, J= 23.1 Hz, 1F), -163.68 (t, J= 21.7 Hz, 2F)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 0.40。LCMS：MS m/z= 528.06 [M+1]，t R= 1.64 min； LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0 min-0.2 min 2%乙腈，0.2 min-1.5 min 2-100%乙腈，1.5 min-2.2 min 100%乙腈，2.2 min-2.4 min 100%-2%乙腈，2.4 min-2.5 min 2%乙腈，2 µl/min。 中間物 H1. ( 三級丁氧基羰基 )- L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)- L-丙胺酸(4.00 g，21 mmol)及2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(2.00 g，19 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加 N-甲基嗎啉(6.33 mL，58 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.05 g，0.4 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，13.72 mL，23 mmol，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(30 mL)洗滌，用10%檸檬酸溶液(2× 20 mL)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2× 20 mL)洗滌兩次，且用鹽水(20 mL)洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用二氯甲烷及乙酸乙酯之3:1混合物洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，與二氯甲烷共蒸餾，且高真空乾燥隔夜，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.30 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.77 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H)。 中間物 H2. ( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
將中間物H1 (5.1 g，18.52 mmol)溶解於15 mL含4M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到固化固體，將其高真空乾燥1小時。將固體懸浮於二氯甲烷(100 mL)中，且在-78℃下依序添加二氯磷酸苯酯(3.03 mL，20.37 mmol)及三乙胺(5.65 mL，40.75 mmol)，並且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃，且接著依序添加五氟苯酚(3.41 g，18.52 mmol)及三乙胺(3.59 mL，25.93 mmol)，並且接著使所得混合物升溫至室溫。3小時後，將反應混合物冷卻至0℃且濾出固體，用飽和氯化銨水溶液(100 mL)、水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液。有機物經硫酸鈉乾燥且經由3 cm矽膠層過濾，用1:3之乙酸乙酯及二氯甲烷混合物(100 mL)洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，得到粗產物(基於NMR，其為兩種磷異構體之混合物)。將固體溶解於沸騰的二異丙基醚(50 mL)中，且在室溫下劇烈攪拌混合物隔夜。濾出固體產物且用冷的二異丙基醚(2× 10 mL)及己烷(3× 20 mL)洗滌，得到標題化合物(基於NMR，其為單一磷異構體)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 6.92 (dd, J= 14.2, 9.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.86 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.31 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -154.22 (d, J= 21.4 Hz, 2F), -160.89 (td, J= 23.4, 3.2 Hz, 1F), -163.69 (td, J= 23.4, 4.0 Hz, 2F)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 0.43。LCMS：MS m/z= 497.9 [M+1]，t R= 1.65 min； LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0 min-0.2 min 2%乙腈，0.2 min-1.5 min 2-100%乙腈，1.5 min-2.2 min 100%乙腈，2.2 min-2.4 min 100%-2%乙腈，2.4 min-2.5 min 2%乙腈，2 µl/min。 中間物 M1. (( S)-(((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(3-(((( 苯甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 亞胺基 -3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
在0℃下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016069825製備，300 mg，0.498 mmol)及碘化鈉(224 mg，1.49 mmol)於HMPA (5.50 mL)中之溶液中添加磷酸二苯甲基氯甲酯(0.244 g，0.747 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉、水、接著鹽水洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(使用0-100%乙腈/水之梯度)純化，得到中間物M1。LCMS：MS m/z= 803.2 [M+1]，t R= 0.85 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.48 - 7.15 (m, 11H), 7.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.15 - 6.06 (m, 1H), 5.72 - 5.64 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 5H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 7H), 0.85 - 0.77 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 4.17 - 3.77 (m), 0.33 - -0.08 (m)。 中間物 L1. ((2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (5.30 g，34.6 mmol)於無水二氯甲烷(75 mL)中之溶液中添加2-異丙基-5-甲基苯酚(5.19 g，34.6 mmol)。經5分鐘緩慢添加 N, N-二異丙基乙胺(6.02 mL，34.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。15分鐘後，將反應物冷卻至-78℃。添加(2 S)-2-胺基丙酸2-乙基丁酯鹽酸鹽(7.25 g，34.6 mmol)。經5分鐘緩慢添加 N, N-二異丙基乙胺(12.04 mL，69.2 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.36 g，34.6 mmol)。經5分鐘緩慢添加 N, N-二異丙基乙胺(6.02 mL，34.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用乙酸(5 mL)酸化。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物L1。LCMS：MS m/z= 551.7 [M+1]，t R= 1.34 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 4.13 - 3.80 (m, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.19 (m, 7H), 1.18 - 1.05 (m, 6H), 0.85 - 0.74 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -153.87 - -154.49 (m, 2F), -160.25 - -161.26 (m, 1F), -163.46 - -164.19 (m, 2F)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ (非對映異構體之1:1混合物) 0.40 - 0.15 (m, 1P), 0.09 - -0.35 (m, 1P)。 實例： 實例 1 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016/069826或WO2016069825製備，500 mg，0.83 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(15.2 mg，0.124 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(275 µL，1.66 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.20 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 5.8, 3.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.07 (dd, J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 13H), 1.20 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 0.89 (t, J= 7.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.51。MS m/z= 743.20 [M+1]。 實例 2 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016/069826、WO2016/069825或WO2016069825製備，500 mg，0.83 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(15.2 mg，0.124 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加乙酸酐(157 µL，1.66 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.21 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 5.9, 4.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.06 (dd, J= 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 7H), 0.89 (t, J= 7.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.53。MS m/z= 687.20 [M+1]。 實例 3 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016/069826、WO2016/069825或WO2016069825製備，500 mg，0.83 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(15.2 mg，0.124 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加丙酸酐(214 µL，1.66 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.22 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.06 (dd, J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 8H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.53。MS m/z= 715.20 [M+1]。 實例 4 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2 -(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.18 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.4 mg，0.028 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(62 µL，0.376 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.86 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.57 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 15H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.54。MS m/z= 673.20 [M+1]。 實例 5 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.188 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.4 mg，0.028 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加丙酸酐(48 µL，0.376 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.54 - 2.35 (m, 4H), 1.29 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.53。MS m/z= 645.10 [M+1]。 實例 6 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.188 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.4 mg，0.028 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中添加乙酸酐(35 µL，0.376 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.21 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.54。MS m/z= 617.20 [M+1]。 實例 7 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)- 2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 異丙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.18 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.3 mg，0.027 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(59.2 µL，0.36 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.86 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 5.8, 3.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 2.78 - 2.55 (m, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 21H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.64。MS m/z= 700.80 [M+1]。 實例 8 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1- 異丙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.18 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.3 mg，0.027 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加丙酸酐(46 µL，0.36 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.23 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 4H), 1.28 (dd, J= 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.60。MS m/z= 672.80 [M+1]。 實例9：二乙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-氰基-5-((((S)-(((S)-1-異丙氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3,4-二酯
在室溫下向((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙酯(根據WO2017049060製備，100 mg，0.18 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.3 mg，0.027 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加乙酸酐(36 µL，0.36 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.22 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (dd, J= 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.21 (dd, J= 6.3, 1.4 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.64。MS m/z= 644.80 [M+1]。 實例10：雙(2-甲基丙酸)(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-氰基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3,4-二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(根據WO2017049060製備，200 mg，0.37 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(6.7 mg，0.055 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(121 µL，0.73 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 6.30 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.21 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.33 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 1.36 - 1.10 (m, 18H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.60。MS m/z= 686.80 [M+1]。 實例11：二丙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-氰基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3,4-二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(根據WO2017049060製備，200 mg，0.37 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(6.7 mg，0.055 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加丙酸酐(94 µL，0.73 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.32 (d, J= 5.9 Hz, 0H), 6.23 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 1.33 - 1.10 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.60。MS m/z= 658.80 [M+1]。 實例12：二乙酸(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-氰基-5-((((((S)-1-乙氧基-1-側氧基丙-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3,4-二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(根據WO2017049060製備，200 mg，0.37 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(6.7 mg，0.055 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之混合物中添加乙酸酐(69 µL，0.73 mmol)。30分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.30 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.21 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 6H), 1.31 - 1.15 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.60。MS m/z= 630.80 [M+1]。 實例 13 ： (2 S)-2-[[[(2 R,5 R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
在0℃下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸2-乙基丁酯(中間物A1，0.366 g，0.664 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.200 g，0.604 mmol)及氯化鎂(0.058 g，0.604 mmol)於乙腈(6 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.263 mL，1.51 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到中間物A2 (LCMS：MS m/z= 698.8及698.8 [M+1]，t R= 1.13及1.16 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min)。
將中間物A2溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物( 13)。LCMS：MS m/z= 658.9及658.9 [M+1]，t R= 1.00及1.01 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之3:2混合物) 7.89 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 3H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 16H), 0.95 - 0.85 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.99 - 3.73 (m)。HPLC：t R= 3.10 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
化合物 13之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 13a ：LCMS：MS m/z= 659.3 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 11.0, 5.7, 3.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.50 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.35 (pd, J = 7.4, 1.2 Hz, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 12H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.85。
峰 2 實例 13b：LCMS：MS m/z= 659.3 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 19.5, 10.3, 6.4 Hz, 2H), 1.48 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 16H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81。 實例 14 ： 雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
向(2S)-2-[[[(2R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸2-乙基丁酯(實例13，50 mg，0.0759 mmol)及2-甲基丙酸2-甲基丙醯酯(26.4 mg，0.167 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加4-(二甲基胺基)吡啶(1.4 mg，0.011 mmol)。1小時後，反應物藉由HPLC層析(25-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物14。LCMS：MS m/z= 798.8及798.8 [M+1]，t R= 1.23及1.29 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.66 - 5.51 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 3H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.11 (m, 28H), 0.93 - 0.84 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.85 - 3.55 (m)。HPLC：t R= 3.71 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 15 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸甲酯
中間物B2係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物B1代替中間物A1。LCMS：MS m/z= 628.9及628.9 [M+1]，t R= 0.94及0.97 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
化合物15係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物B2代替中間物A2。LCMS：MS m/z= 588.8及588.8 [M+1]，t R= 0.80及0.82 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 1.38 - 1.23 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.84。HPLC：t R= 2.62及2.65 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 16 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物16係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物15代替化合物13。LCMS：MS m/z= 728.8 [M+1]，t R= 1.09 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 0.5H), 3.82 - 3.72 (m, 0.5H), 3.69 - 3.62 (m, 3H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 1.39 - 1.15 (m, 24H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.84 - 3.56 (m)。HPLC：t R= 3.29 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 17 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸乙酯
中間物C2係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物C1代替中間物A1。LCMS：MS m/z= 642.8及642.8 [M+1]，t R= 0.98及1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
化合物17係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物C2代替中間物A2。LCMS：MS m/z= 602.8及602.8 [M+1]，t R= 0.84及0.86 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 15H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.04 - 3.76 (m)。HPLC：t R= 2.78 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 18 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物18係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物17代替化合物13。LCMS：MS m/z= 742.8及742.8 [M+1]，t R= 1.12及1.13 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 0.5H), 3.81 - 3.71 (m, 0.5H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 27H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.84 - 3.59 (m)。HPLC：t R= 3.37 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
化合物 18之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：實例 18a：LCMS：MS m/z= 743.3 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (qdd, J = 11.6, 5.6, 3.5 Hz, 2H), 4.10 (qd, J = 7.2, 2.5 Hz, 2H), 3.77 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 (dp, J = 20.9, 7.0 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 8H), 1.19 (dt, J = 6.9, 2.0 Hz, 13H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.69。
峰 2 ：實例 18b ：LCMS：MS m/z= 743.3 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.62 (qd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.12 (qd, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 3.88 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.66 (dp, J = 23.6, 7.0 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 14H), 1.26 (s, 3H), 1.25 - 1.22 (m, 4H), 1.22 - 1.17 (m, 8H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.56 (m)。 實例 19 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(2,6- 二甲基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物D2係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D1代替中間物A1。LCMS：MS m/z= 670.8及670.8 [M+1]，t R= 1.08及1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
化合物19係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D2代替中間物A2。LCMS：MS m/z= 630.8及630.8 [M+1]，t R= 0.92及0.94 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之5:2混合物) 7.89 (s, 0.7H), 7.88 (s, 0.3H), 7.01 - 6.88 (m, 5H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 0.3H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 0.7H), 4.40 - 4.19 (m, 3H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 6H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 7H), 0.91 - 0.84 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之5:2混合物) 4.29 - 4.08 (m, 0.3P), 3.92 - 3.64 (m, 0.7P)。HPLC：t R= 2.91 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 20 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((2,6- 二甲基苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物20係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物19代替化合物13。LCMS：MS m/z= 770.8及770.8 [M+1]，t R= 1.19及1.21 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.88 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.12 (s, 0.5H), 6.11 (s, 0.5H), 5.53 - 5.49 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 7H), 1.29 - 1.22 (m, 6H), 1.20 - 1.16 (m, 6H), 0.92 - 0.87 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.80 - 3.55 (m)。HPLC：t R= 3.57 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 21 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物21係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用((((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)- L-丙胺酸環丁酯(根據US 2015 14926062製備)代替化合物13。LCMS：MS m/z= 712.8及712.8 [M+1]，t R= 1.05及1.06 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.54 (m, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 15H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.60。HPLC：t R= 3.17 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
化合物 21之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：實例 21aLCMS：MS m/z= 713.3 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.61 (qd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (qdd, J = 11.5, 6.2, 3.9 Hz, 2H), 3.85 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J = 24.1, 7.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 9H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.55。
峰 2 ：實例 21b ：LCMS：MS m/z= 713.3 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (qd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.78 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J = 22.4, 7.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 7H), 1.19 (ddd, J = 7.1, 3.7, 1.2 Hz, 10H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.61。 實例 22 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
在室溫下將四氫呋喃(14 mL)添加至(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2016069825製備，2.00 g，6.04 mmol)、中間物G2 (4.14 g，7.85 mmol)及氯化鎂(862 mg，9.05 mmol)之混合物中。將混合物加熱至40℃後保持10分鐘，且添加 N, N-二異丙基乙胺(2.63 mL，15.1 mmol)。在40℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌所得混合物。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙腈(100 mL)中，且在0℃下逐滴添加濃鹽酸水溶液(5.03 mL)。在0℃下4小時後，在0℃下用乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度純化，得到標題化合物。LCMS：MS m/z= 634.8 [M+1]，t R= 0.71 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03 - 7.83 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.88 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.17 - 5.98 (m, 1H), 5.39 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 1.20 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.07 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.81。HPLC：t R= 2.36 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 23 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物23係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物22代替化合物13。LCMS：MS m/z= 774.8 [M+1]，t R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.86 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J= 5.8, 3.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 9H), 1.21 - 1.15 (m, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.62 - 3.33 (m)。HPLC：t R= 3.02 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 24 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
在室溫下將四氫呋喃(11 mL)添加至(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2016069825製備，1500 mg，4.53 mmol)、中間物H2 (2480 mg，4.98 mmol)及氯化鎂(647 mg，6.79 mmol)之混合物中。將混合物加熱至40℃後保持10分鐘，且添加 N, N-二異丙基乙胺(1.97 mL，11.3 mmol)。在40℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌所得混合物。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙腈(75 mL)中，且在0℃下逐滴添加濃鹽酸水溶液(3.77 mL)。在0℃下4小時後，在0℃下用乙酸乙酯(100 mL)及水(100 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌反應混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度純化，得到標題化合物。LCMS：MS m/z= 604.8 [M+1]，t R= 0.72 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 - 7.81 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 6.89 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.21 - 5.97 (m, 1H), 5.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.22 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 6H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.83。HPLC：t R= 2.36 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 25 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物25係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物24代替化合物13。LCMS：MS m/z= 744.8 [M+1]，t R= 1.01 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.86 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.07 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 6H), 1.21 - 1.16 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.63 - 3.28 (m)。HPLC：t R= 3.04 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 26. ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
在室溫下將四氫呋喃(11 mL)添加至(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2016069825製備，1000 mg，3.02 mmol)、中間物L1 (2160 mg，3.92 mmol)及氯化鎂(431 mg，4.53 mmol)之混合物中。將混合物加熱至40℃後保持10分鐘，且添加 N, N-二異丙基乙胺(1.3 mL，7.55 mmol)。在40℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。將粗殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中，且用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌所得混合物。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗中間物L2。LCMS：MS m/z= 698.8及698.8 [M+1]，t R= 1.15及1.17  min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
將粗殘餘物溶解於乙腈(50 mL)中，且在0℃下逐滴添加濃鹽酸水溶液(2.52 mL)。在0℃下4小時後，在0℃下用乙酸乙酯(100 mL)及水(30 mL)稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)及鹽水(20 mL)洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析，使用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度純化，得到標題化合物26。26之單一異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰1 (26a) (較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 658.9 [M+1]，t R= 0.99 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07 - 7.83 (m, 3H), 7.14 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.41 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 3H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 4H), 1.19 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 6H), 0.85 - 0.74 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.69。HPLC：t R= 3.03 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。
峰2 (26b) (較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 658.9 [M+1]，t R= 1.01 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 - 7.81 (m, 3H), 7.16 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.17 - 5.87 (m, 1H), 5.38 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.72 (m, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.54 - 1.31 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 7H), 1.12 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 0.79 (t, J= 7.4 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.74。HPLC：t R= 3.04 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 27 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )(2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物27係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物26代替化合物13。LCMS：MS m/z= 798.8及798.8 [M+1]，t R= 1.24及1.26 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 7.86 (s, 0.5H), 7.85 (s, 0.5H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.65 - 5.59 (m, 0.5H), 5.59 - 5.52 (m, 0.5H),  4.70 - 4.64 (m, 0.5H), 4.64 - 4.59 (m, 0.5H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.10 - 3.79 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 5H), 1.29 - 1.12 (m, 20H), 0.93 - 0.85 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ (非對映異構體之1:1混合物) 3.69 - 3.47 (m, 0.5P), 3.44 - 3.27 (m, 0.5P)。HPLC：t R= 3.71 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 28. ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- 氰基 -3,4- 二羥基 -5-(4- 亞胺基 -3-(( 膦醯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
將中間物M1 (0.130 g，0.162 mmol)於乙醇中之溶液減壓抽真空，且用氬氣填充3次。添加鈀(10.0%於碳上，17.2 mg，0.0162 mmol)。將反應容器減壓抽真空，且用氫氣填充5次。在氫氣氛圍下攪拌反應物。4小時後，將反應物抽真空且用氬氣填充2次。反應物經由矽藻土墊過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(使用0-100%乙腈/水之梯度)純化，得到化合物28。LCMS：MS m/z= 713.1 [M+1]，t R= 0.78 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.99 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.69 - 5.59 (m, 2H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 7H), 0.87 - 0.78 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) δ 4.18 - 3.79 (m), 0.59 - 0.35 (m)。HPLC：t R= 2.78 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A，50 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-5.0 min 2-98% ACN，5.0 min-6.0 min 98% ACN，2 mL/min。 實例 29. (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
在0℃下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯(中間物 E2，0.110 g，0.020 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.065 g，0.20 mmol)及氯化鎂(0.019 g，0.20 mmol)於乙腈(2 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.07 mL，0.39 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。30分鐘後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯(LCMS：MS m/z= 709.7及709.7 [M+1]，t R= 1.13及1.16 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min)。
將(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物。LCMS：MS m/z= 669.7 [M+1]，t R= 1.01 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.27 (ddd, J = 10.3, 5.8, 4.1 Hz), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m ,2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.92 (qd, J = 7.9, 7.1, 3.4 Hz, 4H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.83 (s)。 實例 30. (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4- 二乙醯氧基 -5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 ] 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [ 3.3] 庚 -2- 基酯
向(2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸螺[3.3]庚-2-基酯( 29，25 mg，0.04 mmol)及乙酸酐(0.12 mL，0.12 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加4-(二甲基胺基)吡啶(1.4 mg，0.011 mmol)。30分鐘後，反應物藉由HPLC層析(25-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物。LCMS：MS m/z= 753.8 [M+1]，t R= 1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.75 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 1.96 (dd, J = 15.9, 9.1 Hz, 5H), 1.83 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.17 - 1.14 (m, 1H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.70 (s)。 中間物 T1. ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丁酯
中間物T1 (2.52 g，42%)係以與中間物E2類似之方式製得，不同之處在於使用L-丙胺酸環丁酯鹽酸鹽(1.76 g，9.78 mmol)代替(2S)-2-胺基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯鹽酸鹽。LCMS：MS m/z= 522.1 [M+1]，t R= 1.25 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 7.16 (ddd, J = 14.9, 8.7, 1.1 Hz, 2H), 6.86 (td, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 10.4, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 2.23 (dtq, J = 10.2, 8.0, 2.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 12H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -154.23 (dd, J = 26.2, 21.0 Hz, 2F), -160.49 - -161.47 (m, 1F), -163.73 (td, J = 24.0, 19.7 Hz, 2F)。 13P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (dd, J = 27.6, 13.5 Hz)。 實例 31 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丁酯
中間物T2係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物T1 (389 mg，0.746 mmol)代替中間物A1。T2在管柱層析之後用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離而分離。LCMS：MS m/z= 669.2及669.2 [M+1]，t R= 1.02及1.05 min。
化合物 31係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物T2 (346 mg，0.517 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物藉由管柱層析，使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離溶劑混合物而分離。50 mg 化合物 31藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。LCMS：MS m/z= 629.2及629.2 [M+1]，t R= 0.89及0.90 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.9, 4.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.65 (td, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (dtt, J = 9.9, 4.8, 2.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.25 (d, J = 5.7 Hz, 9H), 1.21 - 1.08 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 4.16-3.73 (m)。
化合物31之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 (31a)(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 629.2 [M+1]，t R= 0.89 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 6.2, 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.92 (ddq, J = 11.9, 7.3, 2.5, 2.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.25 (s, 10H), 1.18 - 1.06 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.84。
峰 2 (31b)(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 629.2 [M+1]，t R= 0.90 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 7.83 (m, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.24 (tt, J = 5.7, 2.9 Hz, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.96 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.20 (ddt, J = 10.0, 7.5, 2.5 Hz, 2H), 1.91 (dddd, J = 9.7, 7.1, 4.8, 2.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 4.00。 實例 32 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 32係以與實例5類似之方式製得，不同之處在於使用 31(42.5 mg，0.068 mmol)代替((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸甲酯。
化合物 32之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 (32a)(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 741.2 [M+1]，t R= 1.09 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 3H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.25 (s, 7H), 1.15 - 1.02 (m, 7H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.65。
峰 1 (32b)(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 741.2 [M+1]，t R= 1.10 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.87 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 2H), 5.46 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.92 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.25 (s, 7H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.07 (dt, J = 17.1, 7.5 Hz, 5H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.90。 實例 33 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 33係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用 31(42.5 mg，0.068 mmol)代替 29。
化合物 33之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 (33a)(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 713.2 [M+1]，t R= 1.02 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 31.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.05 - 5.95 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.64。
峰 2 (33b)(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 713.2 [M+1]，t R= 1.03 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.89 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.12 - 5.94 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 18.8, 6.4, 4.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 7.8, 2.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 3.90。 中間物 T6 ： L- 丙胺酸 (S)- 四氫呋喃 -3- 基酯鹽酸鹽
中間物T6係以與中間物E1類似之方式製得，不同之處在於使用(3S)-四氫呋喃-3-醇(500 mg，5.68 mmol)代替螺[3.3]庚-2-醇。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 5.55 - 5.37 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 4H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。 中間物 T7 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 (S)- 四氫呋喃 -3- 基酯
中間物 T7係以與中間物E2類似之方式製得，不同之處在於使用 T6(467 mg，3.26 mmol)代替(2S)-2-胺基丙酸螺[3.3]庚-2-基酯鹽酸鹽。LCMS：MS m/z= 538.1 [M+1]，t R= 1.15 min。 實例 34 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 (S)- 四氫呋喃 -3- 基酯
中間物 T8係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T7(520 mg，0.968 mmol)代替中間物A1。LCMS：MS m/z= 685.2及685.2 [M+1]，t R= 0.939及0.963 min。
化合物 34係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T8(516 mg，0.754 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物藉由管柱層析，使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離溶劑混合物而分離。異構體混合物：LCMS：MS m/z= 645.2 [M+1]，t R= 0.803 min及0.814 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 5.25 (td, J = 6.6, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 3H), 4.19 (td, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 5H), 2.14 (ddd, J = 14.0, 9.1, 7.0 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 12H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.83。 實例 35 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 35係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用 34(43.6 mg，0.064 mmol)代替 29。所要類似物係使用製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 729.2及729.2[M+1]，t R= 0.924 min及0.934 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.23 (dd, J = 36.9, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 5.9, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (ttd, J = 11.6, 5.7, 3.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.68 (m, 5H), 2.23 - 2.09 (m, 7H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 12H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.69。 實例 36 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 36係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用 34(51.5 mg，0.080 mmol)代替 A3。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 785.2[M+1]，t R= 1.07 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 47.4, 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dt, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 3.93 - 3.71 (m, 5H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.15 (ddd, J = 13.9, 6.4, 1.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.36 - 1.13 (m, 24H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.67。 實例 37 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 37係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用化合物34之個別異構體(52.5 mg，0.081 mmol)代替 29。
個別異構體：LCMS：MS m/z= 729.2 [M+1]，t R= 0.925 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 4.2 Hz, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 15.0, 5.6, 3.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 5H), 2.16 (d, J = 11.6 Hz, 7H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.67。 實例 38 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-(((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 38係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用 34之個別異構體(52.5 mg，0.081 mmol)代替 A3。個別異構體：LCMS：MS m/z= 785.2 [M+1]，t R= 1.07 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H), 5.24 (ddd, J = 6.2, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 3.7, 2.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 6H), 2.66 (dp, J = 22.3, 7.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 28H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.66。 中間物 T9 ： ((4- 氰基苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物T9 (682 mg，34%)係以與中間物A1類似之方式製得，不同之處在於使用4-羥基苯甲腈(388 mg，3.26 mmol)代替4-(三級丁基)苯酚。LCMS：MS m/z= 521.1 [M+1]，t R= 1.16 min。 實例 39 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4- 氰基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物 T10係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T9(340 mg，0.653 mmol)代替中間物A1。LCMS：MS m/z= 668.2 [M+1]，t R= 0.994 min。
化合物 39係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T10(140 mg，0.210 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物係使用製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。異構體混合物：LCMS：MS m/z= 628.2 [M+1]，t R= 0.856 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 2H), 7.35 (ddd, J = 19.8, 8.9, 1.1 Hz, 2H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 4.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 3H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.33 (dddd, J = 13.4, 8.6, 5.4, 1.5 Hz, 8H), 0.88 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.34。 實例 40 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((4- 氰基苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 40係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用 39(38 mg，0.061 mmol)代替 A3。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 768.4及768.4 [M+1]，t R= 1.10 min及1.11 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.33 (td, J = 9.0, 1.1 Hz, 2H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 35.5, 5.9 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 6.8, 6.0, 3.7 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 12.8, 3.8, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 18.7, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 4.12 - 3.84 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.49 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.41 - 1.13 (m, 19H), 0.89 (td, J = 7.5, 4.4 Hz, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.22。 中間物 T11 ： ((4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸乙酯
中間物 T11係以與中間物C1類似之方式製得，不同之處在於使用4-雙環[1.1.1]戊-1-基)苯酚(522 mg，3.26 mmol)代替4-(三級丁基)苯酚。LCMS：MS m/z= 506.1 [M+1]，t R= 1.19 min。 實例 41 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸乙酯
中間物 T12係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T11(377 mg，0.746 mmol)代替中間物A1。LCMS：MS m/z= 653.2 [M+1]。
化合物 41係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T12(318 mg，0.487 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物藉由管柱層析，使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離溶劑混合物而分離。50 mg 化合物 41藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 613.2及613.2 [M+1]，t R= 0.99 min及1.02 min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 10.8, 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.20 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 1.35 - 1.14 (m, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.78。 實例 42 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 42係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用 41(48 mg，0.078 mmol)代替 29。
化合物 42之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 (42a)(較快溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 697.2 [M+1]，t R= 0.97 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.09 (qd, J = 7.2, 3.2 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.31 - 1.84 (m, 12H), 1.28 - 1.06 (m, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.64。
峰 2 (42b)(較慢溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 697.2 [M+1]，t R= 0.99 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 12.2, 6.1, 3.7 Hz, 2H), 4.11 (qd, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.16 (d, J = 12.7 Hz, 6H), 2.07 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.32 - 1.15 (m, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.66。 實例 43 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 43係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用 41(48 mg，0.078 mmol)代替 A3。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 753.2及753.2 [M+1]，t R= 1.11 min及1.13 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 46.8, 5.9 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 5.8, 3.9, 1.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.11 (dqd, J = 9.4, 7.1, 2.6 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J = 40.8, 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 - 1.12 (m, 18H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.62。 中間物 T16 ： (( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
中間物 T16係以與中間物 H2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T15(590 mg，2.69 mmol)代替L-丙胺酸2-甲氧基-2-甲基丙酯鹽酸鹽，且使用N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(1.4 mL，8.06 mmol，3當量)代替三乙胺作為鹼。LCMS：MS m/z= 506.0 [M+1]，t R= 1.19 min。 實例 44 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
中間物 T17係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T16(408 mg，0.808 mmol)代替中間物A1。LCMS：MS m/z= 653.2及6.53.2 [M+1]，t R= 0.997 min及1.01 min。
化合物 44係以與化合物13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T17(431 mg，0.662 mmol)代替中間物A2。非對映異構體之1:1混合物藉由管柱層析，使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離溶劑混合物而分離。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 613.2及613.2 [M+1]，t R= 0.859 min及0.870 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 11.5, 5.4, 2.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.20 (dt, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.25 (ddd, J = 17.4, 7.1, 1.1 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.67。
化合物 44藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。
峰 1 (44a)(較快溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 613.2 [M+1]，t R= 0.86 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 10.7, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 2.40 (ddt, J = 9.4, 7.2, 2.6 Hz, 2H), 2.09 - 1.78 (m, 9H), 1.23 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.70。
峰 2 (44b)(較慢溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 613.2 [M+1]，t R= 0.87 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 3H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.84 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 8H), 1.28 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.65。 實例 45 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 45係以與實例30類似之方式製得，不同之處在於使用化合物 44(50 mg，0.082 mmol)代替 29。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 697.2及697.2 [M+1]，t R= 0.975 min及0.990 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 15.5, 8.8, 7.3 Hz, 2H), 7.17 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 33.3, 5.9 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 7.9, 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.64 (ddt, J = 9.6, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 3.81 (ddd, J = 26.1, 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 6H), 2.08 - 1.77 (m, 7H), 1.33 - 1.24 (m, 2H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.54 (d, J= 11.9 Hz)。
化合物 45藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。
峰 1 (45a)(較快溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 697.2 [M+1]，t R= 0.98 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (dq, J = 8.1, 1.1 Hz, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.65 (dq, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 2.05 - 1.77 (m, 8H), 1.18 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.63。
峰 2 (45b)(較慢溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 697.2 [M+1]，t R= 1.00 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.17 (dt, J= 8.0, 1.1 Hz, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.21 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 5.9, 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.62 (dd, J= 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.84 (dd, J= 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.16 (d, J= 13.2 Hz, 6H), 2.07 - 1.77 (m, 8H), 1.28 (dd, J= 7.1, 1.1 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.54。 實例 46 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 46係以與實例14類似之方式製得，不同之處在於使用 44(54 mg，0.078 mmol)代替 A3。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 753.4及753.4 [M+1]，t R= 1.12 min及1.13 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 36.6, 5.9 Hz, 1H), 5.58 (td, J = 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 18.8, 7.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.81 (ddd, J = 23.0, 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.77 (m, 8H), 1.32 - 1.16 (m, 15H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.53。
化合物 46藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化。
峰 1 (46a)(較快溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 753.2 [M+1]，t R= 1.14 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.05 (m, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.78 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 24.1, 5.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.66 (dp, J = 23.0, 7.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.10 - 1.56 (m, 8H), 1.35 - 1.18 (m, 15H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.63。
峰 2 (46b)(較慢溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 753.2 [M+1]，t R= 1.00 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 2H), 4.40 (pd, J = 11.1, 4.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 2.67 (dp, J = 24.1, 7.0 Hz, 2H), 2.39 (td, J = 12.5, 12.0, 7.1 Hz, 2H), 2.09 - 1.77 (m, 8H), 1.36 - 1.19 (m, 15H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.48。 中間物 P1 ： L - 丙胺酸 1- 丙酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)- L-丙胺酸(7.5 g，39.6 mmol)及1-丙醇(2.74 mL，36.6 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加 N-甲基嗎啉(12.1 mL，110 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(90 mg，0.73 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，26.2 mL，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(2× 50 mL)洗滌，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，且經高真空乾燥。
接著將殘餘物溶解於30 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到產物，將其高真空乾燥1小時。殘餘物不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.62 (寬峰 s, 3H), 4.20 - 4.01 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 中間物 P2 ： (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 1- 丙酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.572 mL，6.14 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(0.922 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.07 mL，6.14 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。添加L-丙胺酸1-丙酯鹽酸鹽(1.03 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(2.14 mL，12.3 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.13 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.07 mL，6.14 mmol)。15分鐘後，使反應混合物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到 P2：(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸1-丙酯。LCMS：MS m/z= 1041.1 [2M+Na +]。 實例 47 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 1- 丙酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸1-丙酯(0.332 g，0.554 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.184 g，0.554 mmol)及氯化鎂(0.057 g，0.594 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.10 mL，0.594 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸1-丙酯。LCMS：MS m/z= 657.2 [M+H +]。
將(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸1-丙酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)分離，得到標題化合物。
峰 1 ：化合物 47a(第一溶離異構體)：LCMS：MS m/z= 617.2 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (ddd, J= 11.0, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.84 (dq, J= 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 0.93 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.70 (s)。
峰 2 ：化合物 47b第二溶離異構體：LCMS：MS m/z= 617.2 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.82 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.32 - 1.28 (m, 12H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.67 (s)。 實例 48 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1- 丙氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 48係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物 48代替化合物13。 化合物 48之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：化合物 48a：第一溶離異構體：LCMS：MS m/z= 757.3 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (ddd, J= 10.3, 8.7, 1.3 Hz, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.56 (ddd, J= 6.0, 3.8, 2.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 2H), 3.84 (ddd, J= 38.2, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.09 (m, 24H), 0.93 (q, J= 7.4 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.57 (s)。
峰 2 ：化合物 48b：第二溶離異構體：LCMS：MS m/z= 757.3 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.16 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (dq, J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.67 (dp, J= 24.1, 7.0 Hz, 2H), 1.64 (hept, J= 6.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 21H), 1.20 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.57 - 3.51 (m)。 中間物 P3 ： L - 丙胺酸環丁酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)- L-丙胺酸(4.91 g，26.0 mmol)及環丁醇(1.70 g，23.6 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加 N-甲基嗎啉(7.78 mL，70.7 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(57.6 mg，0.47 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，16.8 mL，50%於乙酸乙酯中，28.3 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(2× 50 mL)洗滌，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，且經高真空乾燥隔夜。
接著將殘餘物溶解於30 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到產物，將其高真空乾燥1小時。殘餘物不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (寬峰 s, 3H), 5.01 (pd, J= 7.5, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.07 (dqd, J= 12.6, 10.0, 7.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 中間物 P4 ： (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-(2,3,4,5,6- 五氟苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環丁酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.534 mL，5.73 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(0.769 g，5.12 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.73 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。添加L-丙胺酸環丙酯鹽酸鹽(1.03 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(2.0 mL，11.5 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.054 g，5.73 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.73 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物 P4藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯。LCMS：MS m/z= 521.8 [M+H +]。 實例 49 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(4-三級丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯(0.292 g，0.477 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.158 g，0.477 mmol)及氯化鎂(0.049 g，0.511 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加 N,N-二異丙基乙胺(89 μL，0.511 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯。LCMS：MS m/z= 668.9 [M+H +]。
將(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(4-三級丁基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到呈立體異構體混合物之標題化合物。LCMS：MS m/z= 628.8 [M+H +]。 實例 50 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 - 環丁氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物 50係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用 化合物 49代替化合物13。 化合物 50之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體 化合物 50a：LCMS：MS m/z= 768.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.28 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.66 (dt, J= 22.2, 7.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.38 - 1.06 (m, 24H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.53 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體 化合物 50b：LCMS：MS m/z= 768.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (ddd, J= 10.3, 8.7, 1.3 Hz, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 5.56 (ddd, J= 6.0, 3.8, 2.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 2H), 3.84 (ddd, J= 38.2, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.09 (m, 24H), 0.93 (q, J= 7.4 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.57 (s)。 中間物 P5 ： ((4-( 環丙基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )- L- 丙胺酸環丁酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.878 mL，5.73 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加環丙基苯酚(0.769 g，5.73 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.73 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。添加L-丙胺酸環丙酯鹽酸鹽(1.03 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(2.0 mL，11.5 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.054 g，5.73 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.73 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2S)-2-[[(環丙基丁基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯。LCMS：MS m/z= 505.8 [M+H +]。 實例 51 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -( 環丙基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向(2S)-2-[[(環丙基苯氧基)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯(0.314 g，0.546 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.181 g，0.546 mmol)及氯化鎂(0.057 g，0.601 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加 N, N-二異丙基乙胺(105 μL，0.601 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(環丙基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯。LCMS：MS m/z= 652.8 [M+H +]。
將(2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]甲氧基-(環丙基苯氧基)磷醯基]胺基]丙酸環丁酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)分離，得到標題化合物。 化合物 51之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體 化合物 51a：LCMS：MS m/z= 612.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 6.93 (s, 2H), 4.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 10.8, 5.6, 3.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 2.30 (dddd, J = 14.9, 9.9, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (qt, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.68 - 0.56 (m, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.69 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體 化合物 51b：LCMS：MS m/z= 612.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 7.04 - 6.87 (m, 4H), 4.98 - 4.83 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.83 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.70 - 3.65 (m)。 實例 52 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 環丙基苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 - 環丁氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物52係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物51代替化合物13。 化合物 52之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體 化合物 52a：LCMS：MS m/z= 753.4 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.64 (dt, J= 5.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (qdd, J= 11.5, 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.75 (dq, J= 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dhept, J= 21.0, 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.89 (tt, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 6H), 1.26 - 1.15 (m, 9H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.55 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體 化合物 52b：LCMS：MS m/z= 753.4 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 1H),  4.61 (qd, J= 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (qdd, J= 11.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 2.67 (dp, J= 22.7, 7.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (ddt, J= 13.6, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 9H), 1.20 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 0.94 (ddd, J= 8.5, 4.3, 2.3 Hz, 2H), 0.69 - 0.53 (m, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.54 (s)。 實例 53 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )(4- 環丙基苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物53係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物51代替化合物13，且使用乙酸酐代替異丁酸酐。 化合物 53之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體 化合物 53a：LCMS：MS m/z= 696.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 6.92 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 6.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.86 - 3.65 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (dddd, J= 14.5, 9.8, 7.3, 5.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.18 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.58 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體 化合物 53b：LCMS：MS m/z= 696.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.17 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.54 (dd, J= 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (dddd, J= 21.5, 11.5, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 (q, J= 10.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.28 (dd, J= 7.2, 1.1 Hz, 3H), 0.95 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 2H), 0.62 (dt, J= 5.1, 1.4 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.59 (s)。 實例 54 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )(4- 環丙基苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物54係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物51代替化合物13，且使用丙酸酐代替異丁酸酐。 化合物 54之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體 化合物 54a：LCMS：MS m/z= 724.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 4H), 6.91 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 6.29 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 1H), 2.61 - 2.39 (m, 4H), 2.29 (dtt, J= 12.4, 4.8, 2.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.89 (ddd, J= 13.4, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.63 (qt, J= 10.5, 8.0 Hz, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 9H), 0.95 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 2H), 0.64 (d, J= 6.6 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.59 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體 化合物 54b：LCMS：MS m/z= 724.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.38 (qdd, J= 11.4, 6.0, 3.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.69 (m, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 4H), 2.36 - 2.19 (m, 2H), 2.04 (dtdd, J= 13.4, 12.2, 6.7, 3.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 1H), 1.29 (dd, J= 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.18 (dt, J= 17.6, 7.5 Hz, 6H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.71 - 0.54 (m, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.57 (s)。 中間物 P6 ： (( 萘 -1- 基氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丁酯
在氬氣氛圍下向1-二氯磷醯基氧基萘(0.925 g，3.54 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加L-丙胺酸環丁酯鹽酸鹽(0.451 g，3.54 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.23 mL，7.09 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(625 mg，3.54 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(0.62 mL，3.54 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物 P6藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。LCMS：MS m/z= 1052.3 [2M+Na +]。 中間物 P6a ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯(0.610 g，1.07 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.353 g，1.07 mmol)及氯化鎂(0.101 g，1.07 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加 N, N-二異丙基乙胺(204 μL，1.17 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。LCMS：MS m/z= 662.8 [M+H +]。
將((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(萘-1-基氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯溶解於乙腈(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)分離，得到標題化合物。
中間物 P6a之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體 中間物 P6a-1：LCMS：MS m/z= 622.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (dt, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 3H), 6.88 (d, J= 0.5 Hz, 2H), 4.89 - 4.79 (m, 3H), 4.70 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.21 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.21 (dd, J= 7.1, 1.3 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.97 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體 中間物 P6a-2：LCMS：MS m/z= 622.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.20 - 8.08 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.46 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 6.87 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.73 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.29 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 3.93 (dq, J= 9.8, 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.27 (dd, J= 7.1, 1.1 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.97 (s)。 實例 55 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物55係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用 中間物 P6a代替化合物13。 化合物 55之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體 化合物 55a：LCMS：MS m/z= 762.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.90 (dd, J= 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.54 (tt, J= 7.0, 5.3 Hz, 2H), 7.47 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (q, J= 7.9, 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 6.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J= 7.9, 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 3.81 (dd, J= 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dp, J= 23.0, 7.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 1.24 (dd, J= 9.9, 6.8 Hz, 6H), 1.20 - 1.14 (m, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.76 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體 化合物 55b：LCMS：MS m/z= 762.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 4H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 6.20 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J= 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.65 (dt, J= 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 3.93 (dq, J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J= 19.6, 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 9H), 1.20 (d, J= 7.0 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.81 (s)。 中間物 P7 ： L - 丙胺酸 3,3- 二甲基丁酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下，向(三級丁氧基羰基)- L-丙胺酸(4.56 g，24.1 mmol)及3,3-二甲基丁-1-醇(2.2 g，21.5 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加 N-甲基嗎啉(7.1 mL，64.6 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(52.6 mg，0.258 mmol)及三丙基膦酸環酐(T3P，15.4 mL，50%於乙酸乙酯中)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水(2× 50 mL)洗滌，且用鹽水(50 mL)洗滌一次，經硫酸鎂乾燥，經由3 cm矽膠層過濾，用額外二氯甲烷洗滌矽膠層。合併之有機物經減壓濃縮，且經高真空乾燥隔夜。
接著將殘餘物溶解於30 mL含4 M HCl之1,4-二㗁烷中，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮且與甲苯共蒸餾，得到產物，將其高真空乾燥1小時。殘餘物不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 (s, 3H), 4.21 (qt, J= 11.0, 7.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.55 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.40 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H)。 中間物 P8 ： (( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )- L- 丙胺酸 3,3- 二甲基丁酯
在氬氣氛圍下在0℃下，向二氯磷醯基氧基苯(0.544 mL，3.64 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯鹽酸鹽(1.03 g，6.14 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.27 mL，7.29 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.67 g，7.29 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(0.64 mL，3.64 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)- L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯。LCMS：MS m/z= 496.2 [M+H +]。 中間物 P8a ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基丁酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)- L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯(0.333 g，0.471 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.156 g，0.471 mmol)及氯化鎂(0.057 g，0.601 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.105 mL，0.601 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)- L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯。產物使用層析(乙酸乙酯/己烷)純化，產物在純乙酸乙酯中溶離。LCMS：MS m/z= 642.9 [M+H +]。
將((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物 中間物 P8a藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到呈異構體混合物之標題化合物。LCMS：MS m/z= 602.9 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.82 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.44 (dddd, J= 17.1, 11.4, 5.7, 2.6 Hz, 2H), 4.33 (ddd, J= 11.0, 5.6, 3.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.83 (dq, J= 9.1, 7.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 3H), 0.92 (d, J= 5.5 Hz, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.55 (s)。 實例 56 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(3,3- 二甲基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物56係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用中間物P8a代替化合物13。 化合物 56之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：第一溶離異構體 化合物 56a：LCMS：MS m/z= 742.8 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.91 (s, 2H), 6.30 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.59 (dd, J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 3.7, 2.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.81 (dt, J= 9.3, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (dp, J= 22.4, 7.0 Hz, 2H), 1.51 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.25 (dd, J= 9.9, 7.0 Hz, 6H), 1.20 (ddd, J= 7.0, 3.8, 1.4 Hz, 9H), 0.92 (s, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.51 (s)。
峰 2 ：第二溶離異構體 化合物 56b：LCMS：MS m/z= 742.8 [M+H +]。 中間物 P9 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )- L- 丙胺酸苯甲酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (0.711 mL，4.64 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(0.696 g，4.64 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(0.808 mL，4.84 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。添加市售的 L-丙胺酸苯甲酯鹽酸鹽(1.00 g，4.64 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(1.62 mL，9.27 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(0.853 g，9.27 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(0.808 mL，4.64 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，使用pH紙用乙酸酸化反應物。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物 P9藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸苯甲酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.42 - 7.27 (m, 7H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (ddd, J= 13.5, 10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.05 (dddd, J= 15.6, 9.2, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.33 (dd, J= 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 2.3 Hz, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 0.48 (s), 0.40 (s)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -153.36 - -153.88 (m, 2F), -160.33 (tdd, J= 24.1, 13.8, 3.3 Hz, 1F), -163.13 (tdd, J= 23.6, 19.3, 4.0 Hz, 2F)。 實例 57 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸苯甲酯
在室溫下在氬氣氛圍下，向((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸苯甲酯(0.305 g，0.546 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.181 g，0.546 mmol)及氯化鎂(0.057 g，0.594 mmol)於乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加 N, N-二異丙基乙胺(0.105 mL，0.601 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸苯甲酯。LCMS：MS m/z= 705.2 [M+H +]。
將((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸苯甲酯溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到呈立體異構體混合物之標題 化合物 57。LCMS：MS m/z= 665.2 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 7H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.17 - 5.02 (m, 2H), 4.79 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.17 (td, J= 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.70 (s)。 實例 58 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((((S)-1-( 苯甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物58係以與化合物14類似之方式製得，不同之處在於使用化合物57代替化合物13。產物 化合物 58以立體異構體混合物之形式獲得。LCMS：MS m/z= 805.3 [M+H +]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dddt, J= 8.4, 6.6, 5.5, 1.7 Hz, 6H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (ddt, J= 7.6, 6.3, 1.3 Hz, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.27 (d, J= 6.0 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.55 (td, J= 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 2H), 4.58 (ddd, J= 5.7, 3.8, 2.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 3.90 (ddd, J= 34.9, 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.40 - 1.11 (m, 24H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.51 (s)。 實例 59 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環丁基甲酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸環丁基甲酯製備。L-丙胺酸環丁基甲酯遵循中間物H1之通用步驟由環丁基甲醇製備。LCMS：MS m/z= 643.6 [M+1]，t R= 0.94 min，643.6 [M+1]，0.96 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (dd, J= 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.8, 1.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.81 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (ddd, J= 10.9, 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.87 (ddd, J= 12.3, 9.4, 7.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J= 4.3 Hz, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.82 (br s)。 實例 60 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-2-( 環丁基甲氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 59(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 783.8 [M+1]，t R= 1.19 min，783.8 [M+1]，t R= 1.21 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J= 10.4, 8.7, 1.3 Hz, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J= 6.0 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.56 (ddd, J= 6.3, 3.8, 2.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.04 (qdd, J= 10.9, 8.2, 6.7 Hz, 2H), 3.86 (ddd, J= 32.8, 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 24H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.66 (s)。 實例 61 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 3,3- 二甲基丁酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯製備。L-丙胺酸3,3-二甲基丁酯遵循中間物H1之通用步驟由3,3-二甲基丁-1-醇製備。LCMS：MS m/z= 659.7 [M+1]，t R= 1.01 min，659.7 [M+1]，t R= 1.02 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 10.5, 8.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.81 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J= 14.0, 10.7, 5.7 Hz, 2H), 4.32 (tt, J= 10.9, 5.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 3.85 (ddd, J= 13.2, 9.4, 7.0 Hz, 1H), 1.52 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 13H), 0.92 (d, J= 5.2 Hz, 8H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.85 (s)。 實例 62 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-2-(3,3- 二甲基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 61(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 799.9 [M+1]，t R= 1.24 min，799.9 [M+1]，t R= 1.25 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.28 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.57 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (tdd, J= 11.4, 5.9, 2.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (ddd, J= 30.2, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dtd, J= 21.7, 7.0, 3.2 Hz, 2H), 1.54 (dt, J= 13.2, 7.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 24H), 0.93 (d, J= 7.8 Hz, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.68 (s)。 實例 63 ： (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基 -6,6a- 二氫 -3aH- 呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -6- 基 ] 甲氧基 -(4- 異丙基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸乙酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-異丙基苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(50 mg，0.14 mmol)製備。((4-異丙基苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸乙酯及4-異丙基苯酚製備。
化合物63之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 63a ：LCMS：MS m/z= 589.5 [M+1]，t R= 0.82 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 4.80 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.32 (dd, J= 10.3, 5.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.11 (qd, J= 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 2.88 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 1.29 - 1.13 (m, 11H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.88 (s)。
第二溶離異構體 化合物 63b ：LCMS：MS m/z= 589.5 [M+1]，t R= 0.84 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 4H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.81 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.86 (dd, J= 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 1.29 (dd, J= 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 8H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.88 (s)。 實例 64 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2- 乙氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(4- 異丙基苯氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 63(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 729.7 [M+1]，t R= 1.09 min，729.7 [M+1]，t R= 1.10 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 4H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 6.28 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.57 (ddd, J= 5.3, 3.8, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (tdd, J= 15.2, 7.7, 4.2 Hz, 2H), 4.11 (dqd, J= 9.8, 7.1, 3.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 9.7, 7.0 Hz, 0.5H), 3.76 (dd, J= 9.0, 7.0 Hz, 0.5H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 22H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.73 (s)。 實例 65 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物自與 實例 29中相同之反應混合物分離。LCMS：MS m/z= 669.7 [M+1]，t R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。個別異構體： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.32 (ddd, J= 10.8, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 4.18 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dt, J= 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J= 10.1, 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.29 (d, J= 2.5 Hz, 9H), 1.24 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.85 (s)。 實例 66 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-1- 甲基 -2- 側氧基 -2- 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 65(11 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 809.9 [M+1]，t R= 1.24 min，809.9 [M+1]，t R= 1.26 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 7.08 (td, J= 9.0, 1.3 Hz, 2H), 6.89 (ddd, J= 14.5, 9.6, 4.7 Hz, 2H), 6.28 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.56 (ddd, J= 5.7, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.80 (dt, J= 23.5, 7.3 Hz, 3H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (dtt, J= 14.4, 7.1, 3.4 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J= 30.5, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (ddd, J= 12.1, 9.6, 5.7 Hz, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.35 - 1.12 (m, 22H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.67 (s)。 中間物 S1 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸乙酯
此中間物S1遵循實例13之步驟由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(50 mg，0.10 mmol)製備。((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸乙酯及萘-1-醇製備。LCMS：MS m/z= 597.5 [M+1]，t R= 0.79 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J= 11.0, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.22 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.07 (qq, J= 7.3, 3.6 Hz, 2H), 3.95 (dq, J= 10.0, 7.2 Hz, 1H), 1.28 (dd, J= 7.2, 1.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.10 (s)。 實例 67 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2- 乙氧基 -1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 中間物 S1(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 737.7 [M+1]，t R= 1.05 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 6.19 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.65 (dt, J= 5.8, 2.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 2H), 4.09 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.94 (dq, J= 10.0, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J= 20.8, 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 17H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.95 (s)。 實例 68 ： (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基 -6,6a- 二氫 -3aH- 呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -6- 基 ] 甲氧基 -(3- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例13之步驟由((3-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((3-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸2-乙基丁酯及3-(三級丁基)苯酚製備。
化合物68之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 68aLCMS：MS m/z= 659.7 [M+1]，t R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 4.80 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J= 11.3, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J= 11.2, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.03 (qd, J= 10.9, 5.7 Hz, 2H), 3.89 (dd, J= 9.1, 7.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 16H), 0.92 - 0.85 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.85 (s)。
第二溶離異構體 化合物 68bLCMS：MS m/z= 659.7 [M+1]，t R= 1.02 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (td, J= 4.1, 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.81 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.30 (dt, J= 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 1.47 (dt, J= 12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.42 - 1.11 (m, 16H), 0.87 (t, J= 7.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.66 (s)。 中間物 S2 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例13之步驟由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸2-乙基丁酯及萘-1-醇製備。
異構體混合物： 中間物 S2 ：LCMS：MS m/z= 653.6 [M+1]，t R= 0.90 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.37 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 4.69 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J= 10.9, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.20 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 3H), 1.43 (dt, J= 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.21 (m, 7H), 0.84 (td, J= 7.5, 1.8 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.10 (s)。 中間物 S3 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -2- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例13之步驟由((萘-2-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(50 mg，0.09 mmol)製備。((萘-2-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸2-乙基丁酯及萘-2-醇製備。
中間物S2之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體混合物 中間物 S3-aLCMS：MS m/z= 653.6 [M+1]，t R= 0.94 min，653.6 [M+1]，t R= 0.96 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.77 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (tdd, J= 7.0, 5.9, 3.6 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J= 17.1, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 4.79 (dd, J= 5.4, 2.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 3H), 4.23 (td, J= 5.6, 4.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 3H), 1.44 (dp, J= 12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 6H), 0.85 (dt, J= 8.0, 6.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.87 (s)。
第二溶離異構體 中間物 S3-b：LCMS：MS m/z= 653.6 [M+1]，t R= 0.94 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dt, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 2H), 4.72 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J= 10.9, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.21 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 7H), 0.85 (t, J= 7.4 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.09 (s)。 實例 69 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(2- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 中間物 S3(10 mg，0.02 mmol)製備。化合物69之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離物： 實例 69a：LCMS：MS m/z= 793.8 [M+1]，t R= 1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.92 - 7.79 (m, 3H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.48 (tt, J= 6.9, 5.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (q, J= 4.7 Hz, 2H), 6.28 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 3.9, 2.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 3H), 2.64 (tt, J= 14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.13 (m, 20H), 0.85 (td, J= 7.5, 1.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.76 (s)。
第二溶離物： 實例 69b：LCMS：MS m/z= 793.8 [M+1]，t R= 1.20 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (ddd, J= 8.9, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 6.11 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J= 5.9, 3.5 Hz, 1H), 4.64 (qd, J= 3.6, 2.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.18 (m, 19H), 0.90 - 0.84 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.73 (s)。 實例 70 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 中間物 S2(25 mg，0.04 mmol)製備。LCMS：MS m/z = 793.8 [M+1]，tR = 1.19 min，793.8 [M+1]，tR = 1.20 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.73 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.61 (ddd, J = 5.9, 4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 7.7, 3.7, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (ddt, J = 16.1, 8.7, 3.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.84 (m, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 1.51 - 1.12 (m, 21H), 0.90 - 0.79 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 (s)。 實例 71 ： (2S)-3-[4-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基苯基 ]-2-( 苯甲氧基羰基胺基 ) 丙酸異戊酯
此化合物遵循實例13之步驟由(2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(((((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)(全氟苯氧基)磷醯基)氧基)苯基)丙酸異戊酯(200 mg，0.25 mmol)製備。(2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(((((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)(全氟苯氧基)磷醯基)氧基)苯基)丙酸異戊酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸2-乙基丁酯及((苯甲氧基)羰基)-L-酪胺酸異戊酯製備。((苯甲氧基)羰基)-L-酪胺酸異戊酯遵循中間物H1之通用步驟由((苯甲氧基)羰基)-L-酪胺酸及3-甲基丁-1-醇製備。LCMS：MS m/z= 894.9 [M+1]，t R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dt, J= 12.2, 6.2 Hz, 5H), 7.20 - 7.03 (m, 4H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.05 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 4.80 (dd, J= 5.4, 2.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.17 (dt, J= 18.0, 6.2 Hz, 3H), 4.09 - 3.78 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.93 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 1.65 (dt, J= 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 7H), 0.96 - 0.83 (m, 11H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.78 (s)。 實例 72 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-((S)-2-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3-( 異戊氧基 )-3- 側氧基丙基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 71(30 mg，0.03 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 1035.1 [M+1]，t R= 1.26 min，1035.1 [M+1]，t R= 1.28 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.86 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 7.21 - 7.03 (m, 4H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.82 (q, J= 4.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.56 (td, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 3H), 4.15 (td, J= 6.7, 1.7 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J= 12.9, 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J= 10.9, 5.7, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J= 27.5, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.93 (dt, J= 14.0, 8.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.65 (dt, J= 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.50 (dq, J= 7.7, 5.3, 4.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.13 (m, 18H), 0.97 - 0.83 (m, 11H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.64 (s)。 實例 73 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸環辛酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環辛酯(150 mg，0.26 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環辛酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸環辛酯製備。L-丙胺酸環辛酯遵循中間物H1之通用步驟由環辛醇製備。LCMS：MS m/z= 685.7 [M+1]，t R= 1.04 min，685.7 [M+1]，t R= 1.06 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 8.5, 6.8, 2.9 Hz, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.79 (dd, J= 5.4, 4.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (td, J= 5.7, 4.4 Hz, 1H), 3.85 (tdd, J= 14.5, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.44 (m, 15H), 1.34 - 1.23 (m, 13H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.90 (s), 2.50 (s)。 中間物 S4 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 - 苯氧基 - 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 3,3- 二甲基戊酯
此中間物遵循實例13之步驟由((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯(150 mg，0.29 mmol)製備。((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯製備。L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯遵循中間物H1之通用步驟由3,3-二甲基戊-1-醇製備。LCMS：MS m/z= 617.6 [M+1]，t R= 0.90 min，617.6 [M+1]，t R= 0.92 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.32 (q, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.81 (dd, J= 5.3, 4.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 3H), 4.20 (dt, J= 19.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (dddd, J= 18.6, 9.3, 7.1, 2.4 Hz, 1H), 1.49 (q, J= 7.9 Hz, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 5H), 0.92 - 0.77 (m, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.71 (s)。 實例 74 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5- (4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(3,3- 二甲基戊氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]- 苯氧基 - 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 中間物 S4(36 mg，0.23 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 757.8 [M+1]，t R= 1.16 min，757.8 [M+1]，t R= 1.17 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J= 16.4, 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.91 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.30 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J= 5.8 Hz, 0.5H), 5.58 (ddd, J= 6.5, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 4.63 (dtd, J= 11.5, 3.7, 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.84 (ddd, J= 26.5, 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 1.51 (dt, J= 10.3, 7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 17H), 0.85 (dd, J= 16.4, 6.4 Hz, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.65 (s), 3.50 (s)。 實例 75 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 - 苯氧基 - 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 (3- 甲氧基 -3- 甲基 - 丁酯 )
此化合物遵循實例13之步驟由((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯(150 mg，0.29 mmol)製備。((全氟苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯製備。L-丙胺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯遵循中間物H1之通用步驟由3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇製備。LCMS：MS m/z= 619.6 [M+1]，t R= 0.77 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.33 (dt, J= 9.1, 7.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (dd, J= 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 4H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.17 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 1.79 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.27 (ddd, J= 20.6, 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.69 (s)。 實例 76 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5 -(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(3- 甲氧基 -3- 甲基 - 丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]- 苯氧基 - 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 75(29 mg，0.05 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 759.8 [M+1]，t R= 1.03 min，759.8 [M+1]，t R= 1.05 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dq, J= 14.1, 7.3, 6.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 6.20 (d, J= 5.8 Hz, 0.5H), 5.58 (td, J= 5.9, 3.7 Hz, 0.5H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.18 (d, J= 5.5 Hz, 3H), 2.66 (dddd, J= 20.4, 15.0, 7.5, 5.1 Hz, 2H), 1.79 (dt, J= 10.6, 7.3 Hz, 2H), 1.44 - 0.98 (m, 20H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.54 (s)。 實例 77 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5- (4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-2-( 環辛氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 73(32 mg，0.20 mmol)製備。 化合物 77之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 77a(LCMS：MS m/z= 825.9 [M+1]，t R= 1.27 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.27 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.87 (q, J= 5.2, 4.7 Hz, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.43 (qdd, J= 7.9, 5.7, 2.6 Hz, 2H), 3.76 (dq, J= 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J= 21.2, 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.84 - 1.46 (m, 14H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.09 (m, 23H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.77 (s)。
第二溶離異構體 化合物 77b
LCMS：MS m/z= 825.9 [M+1]，t R= 1.28 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.16 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J= 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 3.8, 1.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 3.84 (dq, J= 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.67 (dp, J= 23.2, 7.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.79 - 1.47 (m, 14H), 1.42 (s, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 17H), 1.20 (d, J= 7.0 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.73 (s)。 實例 78 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-3,4- 二乙醯氧基 -5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例14之步驟由 中間物 S2(12 mg，0.12 mmol)製備。 化合物 78之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 78a ： LCMS：MS m/z= 737.7 [M+1]，t R= 1.02 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100% 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (tt, J= 7.4, 5.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.32 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J= 11.5, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.46 (dt, J= 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.15 (d, J= 11.9 Hz, 6H), 1.42 (dt, J= 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (dd, J= 7.2, 1.3 Hz, 3H), 0.82 (td, J= 7.5, 2.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.98 (s)。
第二溶離異構體 化合物 78b：LCMS：MS m/z= 737.7 [M+1]，t R= 1.04 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (dd, J= 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.20 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.47 (qdd, J= 11.5, 5.9, 3.6 Hz, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 2.15 (d, J= 9.1 Hz, 6H), 1.47 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 7H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.94 (s)。 實例 79 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二 ( 丙醯氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 2- 乙基丁酯
此化合物遵循實例14之步驟由 中間物 S2(12 mg，0.09 mmol)製備。 化合物 79之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 79a(LCMS：MS m/z= 765.8 [M+1]，t R= 1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.88 (q, J= 4.7 Hz, 2H), 6.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 4.0, 2.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 3.96 (dd, J= 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 2.54 - 2.31 (m, 4H), 1.42 (dt, J= 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 9H), 0.83 (td, J= 7.4, 2.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.00 (s)。
第二溶離異構體 化合物 79b ： LCMS：MS m/z= 765.8 [M+1]，t R= 1.13 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.21 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J= 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 3H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 1.47 (dt, J= 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 7H), 1.18 (dt, J= 12.8, 7.5 Hz, 6H), 0.87 (t, J= 7.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.93 (s)。 實例 80 ： (2S)-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(2R,3R,4R,5R)-3,4- 二乙醯氧基 -5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 ] 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 65(12 mg，0.12 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 753.8 [M+1]，t R= 1.12 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.19 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.54 (dd, J= 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.82 (p, J= 7.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 4.2, 1.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.16 (d, J= 14.0 Hz, 6H), 2.07 - 1.92 (m, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.72 (s)。 實例 81 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二 ( 丙醯氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 65(25 mg，0.37 mmol)製備。 化合物 81之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 81a ：LCMS：MS m/z= 781.8 [M+1]，t R= 1.17 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.09 (dd, J= 8.8, 1.3 Hz, 2H), 6.91 (q, J= 4.6 Hz, 2H), 6.29 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.77 (p, J= 7.3 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J= 5.7, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.75 (ddd, J= 10.5, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 2.52 - 2.35 (m, 6H), 2.07 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.33 - 1.13 (m, 18H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.70 (s)。
第二溶離異構體 化合物 81b ：LCMS：MS m/z= 781.8 [M+1]，t R= 1.18 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.19 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.83 (p, J= 7.4 Hz, 2H), 4.62 (dd, J= 4.0, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (dddd, J= 21.4, 11.5, 6.0, 3.7 Hz, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 2.54 - 2.35 (m, 6H), 2.08 - 1.92 (m, 6H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 11H), 1.18 (dt, J= 18.7, 7.6 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.69 (s)。 中間物 S5 ： (( 萘 -1- 基氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
如中間物E2中所說明合成 中間物 S5，不同之處在於使用1-萘酚代替4-三級丁基-苯酚。LCMS：MS m/z= 556.1 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.87 (dp, J = 32.4, 7.3 Hz, 1H), 4.32 - 3.90 (m, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 氯仿-d) δ -1.14。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -153.60 (ddt, J = 38.4, 22.7, 4.8 Hz, 2F), -159.84 (dtd, J = 47.2, 21.8, 3.6 Hz, 1F), -162.53 (dtd, J = 26.8, 22.5, 4.5 Hz, 2F)。 實例 82 ： (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4- (4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基 -6,6a- 二氫 -3aH- 呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -6- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例13之步驟由((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.3]庚-2-基酯( 中間物 S5) (240 mg，0.43 mmol)製備。((萘-1-基氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.3]庚-2-基酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸螺[3.3]庚-2-基酯製備。L-丙胺酸螺[3.3]庚-2-基酯遵循中間物H1之通用步驟由螺[3.3]庚-2-醇及萘-1-醇製備。 化合物 82之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 82a ：LCMS：MS m/z= 703.7 [M+1]，t R= 0.92 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J= 8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.48 (ddd, J= 11.0, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J= 15.0, 9.5, 4.4 Hz, 2H), 4.20 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.00 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 6H), 1.21 (dd, J= 7.2, 1.3 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.03 (s)。
第二溶離異構體 化合物 82b ：LCMS：MS m/z= 703.7 [M+1]，t R= 0.94 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.14 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dt, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 4.48 (ddd, J= 11.0, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (ddt, J= 21.1, 10.5, 5.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.92 (dq, J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.00 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 6H), 1.25 (dd, J= 7.2, 1.1 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 4.07 (s)。 實例 83 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-3,4- 二乙醯氧基 -5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例14之步驟由 化合物 82(13 mg，0.12 mmol)製備。 化合物 83之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合 物 83a ：LCMS：MS m/z= 747.7 [M+1]，t R= 1.04 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.90 (dd, J= 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.54 (ddd, J= 7.8, 5.6, 1.6 Hz, 2H), 7.46 (dt, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.15 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 6H), 1.14 (dd, J= 7.1, 1.3 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.92 (s)。
第二溶離異構體 化合物 83b ：LCMS：MS m/z= 747.7 [M+1]，t R= 1.05 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100% 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (q, J= 4.7 Hz, 2H), 6.21 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.37 (ddd, J= 8.9, 7.1, 3.9 Hz, 2H), 2.16 (d, J= 9.8 Hz, 5H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 6H), 1.24 (dd, J= 7.2, 1.1 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.96 (s)。 實例 84 ： (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基 - 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸 [4-( 三氟甲基 ) 環己酯 ]
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己酯(205 mg，0.33 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己酯製備。L-丙胺酸(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己酯遵循中間物H1之通用步驟由(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己-1-醇製備。 化合物 84之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 84a ：LCMS：MS m/z= 725.7 [M+1]，t R= 0.97 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 8.7, 1.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 4H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 2.52 (ddd, J= 10.0, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 1.23 (dd, J= 7.1, 1.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.82 (s)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -75.45 (d, J= 8.4 Hz)。
第二溶離異構體 化合物 84b ：LCMS：MS m/z= 725.7 [M+1]，t R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.82 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.17 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 9.6, 7.1 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 25.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 7.5 Hz, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.80 (s)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -75.46 (d, J= 8.5 Hz)。 實例 85 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5- (4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-1- 甲基 -2- 側氧基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 環己氧基 ] 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 化合物 84(11 mg，0.07 mmol)製備。 化合物 85之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 85a ：LCMS：MS m/z= 865.8 [M+1]，t R= 1.20 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.42 (tt, J= 6.3, 3.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.66 (dp, J= 25.9, 7.0 Hz, 2H), 2.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.32 - 1.23 (m, 15H), 1.19 (dd, J= 7.0, 2.2 Hz, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.68 (s)。19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -75.46 (d, J = 8.3 Hz)。
第二溶離異構體 化合物 85b ：LCMS：MS m/z= 865.8 [M+1]，t R= 1.21 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.14 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 4.41 (dt, J= 6.6, 3.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.67 (dp, J= 27.5, 7.0 Hz, 2H), 2.18 - 1.92 (m, 5H), 1.47 - 1.18 (m, 29H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.61 (s)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -75.46 (d, J= 8.4 Hz)。 實例 86 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-1- 甲基 -2- 側氧基 -2- 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 - 乙基 ] 胺基 ]-(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 化合物 82(13 mg，0.08 mmol)製備。 化合物 86之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 86a ：LCMS：MS m/z= 803.8 [M+1]，t R= 1.17 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 6.0, 3.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.66 (q, J= 7.3 Hz, 3H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.81 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 2.64 (dq, J= 23.3, 7.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.99 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 5H), 1.29 - 1.11 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.93 (s)。
第二溶離異構體 化合物 86b ：LCMS：MS m/z= 803.8 [M+1]，t R= 1.19 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 6.18 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 5.8, 3.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.66 (dp, J= 19.5, 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 8H), 1.33 - 1.15 (m, 14H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.91 (s)。 實例 87 ： (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二 ( 丙醯氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ] 甲氧基 -(1- 萘氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
此化合物遵循實例14之步驟由 化合物 82(13 mg，0.10 mmol)製備。 化合物 87之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
第一溶離異構體 化合物 87a ：LCMS：MS m/z= 775.8 [M+1]，t R= 1.11 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J= 7.6, 5.5, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (q, J= 4.7 Hz, 2H), 6.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J= 5.9, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 1.99 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.85 (ddd, J= 25.8, 13.6, 7.4 Hz, 6H), 1.33 - 1.10 (m, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.93 (s)。
第二溶離異構體 化合物 87b ：LCMS：MS m/z= 775.8 [M+1]，t R= 1.13 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 2H), 6.22 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (dd, J= 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.80 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.90 (dt, J= 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 6H), 2.03 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.26 - 1.12 (m, 8H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.94 (s)。 實例 88 ： (2R)-2- 胺基 -3- 甲基 - 丁酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -2-[[[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ]- 苯氧基 - 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-4- 丙醯氧基 - 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
在室溫下向烘乾的2打蘭小瓶中添加((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯(根據WO2016069825製備)，接著添加DMF (0.1M)、1.2當量L-纈胺酸、1.1當量DIC及2當量二異丙基乙胺。攪拌混合物1小時，且添加2.0當量丙酸酐。再攪拌混合物15分鐘。混合物藉由逆相製備型HPLC純化。
LCMS：MS m/z= 758.8 [M+1]，t R= 1.00 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 8.7, 7.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 6.86 (q, J= 4.7 Hz, 2H), 6.24 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.65 (dd, J= 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.07 (dd, J= 10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.40 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 2.47 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.16 (td, J= 7.0, 5.3 Hz, 1H), 1.49 (dq, J= 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 7H), 1.15 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.02 (dd, J= 15.8, 6.9 Hz, 5H), 0.89 (t, J= 7.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.55 (s)。 實例 89 ： (2S)-2-[[[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-4- 氰基 -2,2- 二甲基 -6,6a- 二氫 -3aH- 呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -6- 基 ] 甲氧基 -(4- 三級丁基苯氧基 ) 磷醯基 ] 胺基 ] 丙酸四氫哌喃 -4- 基酯
此化合物遵循實例13之步驟由((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(100 mg，0.18 mmol)製備。((4-(三級丁基)苯氧基)(全氟苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯遵循中間物H2之步驟由L-丙胺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯製備。L-丙胺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯遵循中間物H1之通用步驟由四氫-2H-哌喃-4-醇製備。LCMS：MS m/z= 699.7 [M+1]，t R= 0.82 min，699.7 [M+1]，t R= 0.84 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.81 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 4H), 4.18 (td, J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.51 (dddd, J= 14.6, 11.9, 9.2, 3.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.61 (ddp, J= 12.9, 8.6, 4.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.82 (s)。 實例 90 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(4- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-1- 甲基 -2- 側氧基 -2- 四氫哌喃 -4- 基氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 化合物 89(12 mg，0.08 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 799.8 [M+1]，t R= 1.08 min，799.8 [M+1]，t R= 1.10 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.89 (ddd, J= 15.7, 10.3, 4.7 Hz, 2H), 6.28 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.57 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (tdd, J= 11.7, 8.0, 4.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.53 (dq, J= 8.6, 2.8 Hz, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (dtq, J= 13.3, 8.9, 5.1, 4.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 11H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.67 (s)。 實例 91 ： 2- 甲基丙酸 [(2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2-[[(3- 三級丁基苯氧基 )-[[(1S)-2-(2- 乙基丁氧基 )-1- 甲基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基 ] 磷醯基 ] 氧基甲基 ]-5- 氰基 -4-(2- 甲基丙醯基氧基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 ]
此化合物遵循實例14之步驟由 實例 68(10 mg，0.02 mmol)製備。LCMS：MS m/z= 799.9 [M+1]，t R= 1.23 min，799.9 [M+1]，t R= 1.25 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (q, J= 4.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 24.7, 5.9 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J= 9.3, 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J= 16.6, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 4.10 - 3.80 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.55 - 1.15 (m, 29H), 0.93 - 0.83 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.75 (s), 3.56 (s)。 實例 92 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-(N- 嗎啉基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
如實例212中所說明合成實例92，使用4-(N-嗎啉基)苯酚代替吡啶-2-醇。產物以異構體混合物之形式獲得。LCMS：MS m/z= 688.3 [M+1]，異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 3H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 5H), 3.06 (q, J = 5.3 Hz, 4H), 1.48 (ddt, J = 15.9, 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 8H), 0.88 (td, J = 7.5, 4.6 Hz, 6H)；31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.11。 中間物 K6 ： ( 三級丁氧基羰基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯
向3,3-二甲基環丁醇(1.00 g，9.98 mmol)、Boc-L-丙胺酸(3.04 g，15.0 mmol)及DMAP (2.44 g，20.0 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物中添加EDCI (3.10 g，20.0 mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌3小時，用水淬滅，且真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用鹽水洗滌，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠層析(0至20% EtOAc/DCM)純化，得到 K6。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 5.60 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.08 (dd, J= 8.5, 6.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 2.6 Hz, 6H)。 中間物 K7 ： L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯鹽酸鹽
在室溫下向 K6(2.40 g，8.84 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中緩慢添加含4M HCl之二㗁烷(12 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，真空濃縮，與DCM共蒸發若干次，且高真空乾燥15小時，得到 K7。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.79 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.25 (m, 2H), 195 (ddd, J= 19.5, 12.5, 7.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。 中間物 K8 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯
在-78℃下向POCl 3(0.790 mL，8.48 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中一次性添加tBuPhOH (1.27 g，8.48 mmol)。接著逐滴添加TEA (1.18 mL，8.48 mmol)。將反應混合物置於冰浴下且攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78℃，且一次性添加 K7(1.76 g，8.48 mmol)。接著經5分鐘添加TEA (2.36 mL，16.96 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，且接著將其置於冰浴下。將五氟苯酚(1.56 g，8.48 mmol)添加至反應混合物中，且接著經2分鐘添加TEA (1.18 mL，8.48 mmol)。將反應混合物暴露於室溫且攪拌20分鐘，用DCM稀釋，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之 K8(2.70 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.27 - 7.02 (m, 2H), 4.97 (dt, J= 10.9, 7.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.54 (m, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.38 (ddd, J= 7.1, 2.0, 1.0 Hz, 4H), 1.33 (d, J= 0.9 Hz, 9H), 1.15 (d, J= 1.3 Hz, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 乙腈-d3) δ -155.28 - -155.69 (m), -162.73 (m), -165.29 (m)。 31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ -0.29, -0.42。LCMS：MS m/z= 549.85 [M+1]；t R= 2.10 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。 中間物 K9 ： ((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-6- 氰基 -2,2- 二甲基四氫呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯
向(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(1.60 g，4.83 mmol)於DCM中之溶液中添加含K8 (2.74 g，4.98 mmol)及MgCl 2(0.460 g，4.83 mmol)之ACN (5 mL)，且在50℃下攪拌15分鐘，且接著添加DIPEA (2.10 mL，12.10 mmol)。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-20% MeOH/DCM)純化，得到K9。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.94 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1.6H), 6.89 (d, J= 4.6 Hz, 0.4H), 6.82 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1.6H), 4.89 - 4.83 (m, 0.4H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1.6H), 4.15 - 4.04 (m, 1.4H), 3.89 - 3.73 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.71 (s, 1.8H), 1.70 (s, 1.2H), 1.41 (s, 1.8H), 1.37 (s, 1.2H), 1.32 - 1.20 (m, 12H), 1.14 (s, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 2.96, 2.85。LCMS：MS m/z= 697.22 [M+1]；t R= 1.90, 1.93 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。 實例 93 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基環丁酯
將 中間物 K9(1.3 g，1.87 mmol)溶解於ACN (10 mL)中，且在室溫下添加濃HCl (2 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)稀釋。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(0-30% MeOH/DCM)純化，得到 實例 93。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.95 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 4H), 3.86 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.22 (dd, J= 7.1, 1.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 3.14。LCMS：MS m/z= 657.15 [M+1]；t R= 1.68 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。HPLC：t R= 5.60 min；HPLC系統：1290 Infinity II；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A，100 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 實例 94 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(3,3- 二甲基環丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向 實例 93(50 mg，0.0761 mmol)及異丁酸酐(0.0631 mL，0.381 mmol)之溶液中添加DMAP (1.38 mg，0.0114 mmol)。20分鐘後，反應混合物藉由製備型HPLC (0至100% ACN保持5分鐘，接著100% ACN保持8分鐘)純化，得到 實例 94。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.95 (s, 0.6H), 7.93 (s, 0.4H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.15 (d, J= 6.0 Hz, 0.4H), 6.09 (d, J= 5.9 Hz, 0.6H), 5.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.94 - 3.68 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 12H), 1.23 (m, 6H), 1.17 (m, 6H), 1.13 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 3.16, 2.95。LCMS：MS m/z= 797.41 [M+1]；t R= 2.11 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。HPLC：t R= 7.23 min (42%)，7.28 min (58%)；HPLC系統：1290 Infinity II；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A，100 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 實例 95 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(3,3- 二甲基環丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向 實例 93(50 mg，0.0761 mmol)及丙酸酐(0.0486 mL，0.381 mmol)之溶液中添加DMAP (1.41 mg，0.0114 mmol)。20分鐘後，反應混合物藉由製備型HPLC (0至100% ACN/水保持5分鐘，100% ACN保持8分鐘)純化，得到 實例 95。異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.94 (s, 0.6H), 7.93 (s, 0.4H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.17 (d, J= 6.1 Hz, 0.4H), 6.11 (d, J= 6.0 Hz, 0.6H), 5.53 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (dd, J= 11.6, 9.9 Hz, 0.6H), 4.12 (dd, J= 11.9, 10.1 Hz, 0.4H), 3.92 - 3.80 (m, 0.6H), 3.79 - 3.69 (m, 0.4H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 12H), 1.21 - 1.09 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 3.16, 2.95。LCMS：MS m/z= 769.29 [M+1]；t R= 2.01 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。HPLC：t R= 6.81 min (40%)，6.86 min (60%)；HPLC系統：1290 Infinity II；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A，100 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 實例 96 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(3,3- 二甲基環丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向 實例 93(50 mg，0.0761 mmol)及乙酸酐(0.0360 mL，0.381 mmol)之溶液中添加DMAP (1.41 mg，0.0114 mmol)。20分鐘後，反應混合物藉由製備型HPLC (0至100% ACN/水保持5分鐘，100% ACN保持8分鐘)純化，得到 實例 96。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.94 (s, 0.6H), 7.93 (s, 0.4H), 7.33 (m 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.16 (d, J= 6.1 Hz, 0.4H), 6.10 (d, J= 6.0 Hz, 0.6H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 4.92 (dt, J= 13.3, 7.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 2.14 (m, 3H), 2.12 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 10.8H), 1.19 - 1.08 (m, 7.2H)。 31P NMR (162 MHz, 乙腈-d3) δ 3.18, 2.95。LCMS：MS m/z= 741.27 [M+1]；t R= 1.90 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A，50 × 3.0 mm；溶劑：乙腈+0.1%甲酸，水+0.1%甲酸；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。HPLC：t R= 6.37 min (40%)，6.42 min (60%)；HPLC系統：1290 Infinity II；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A，100 × 4.6 mm；溶劑：乙腈+0.1% TFA，水+0.1% TFA；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。
實例 96之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 96a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 741.2 [M+1]，t R= 1.09 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 14.7, 5.7, 3.5 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 8H), 1.81 (dt, J = 13.6, 7.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.20 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 4.1 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.67。
峰 2 實例 96b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 629.2 [M+1]，t R= 1.11 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.19 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 6.0, 4.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.62 (dd, J= 3.8, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J= 15.6, 6.1, 3.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 8H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 1.13 (d, J= 4.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.72。 中間物 R1 ： L- 丙胺酸螺 [3.4] 辛 -2- 基酯鹽酸鹽
在0℃下在氬氣下向酸(825 mg，4.4 mmol)及醇(500 mg，4 mmol)於50 ml無水二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加正甲基嗎啉(1200 mg，12 mmol)、DMAP (100 mg，0.08 mmol)及三丙基膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中) (3030 mg，4.8 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水洗滌，用10%檸檬酸溶液洗滌2次，用飽和NaHCO 3溶液洗滌2次，且用鹽水洗滌一次。經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(達至高達30%乙酸乙酯/己烷)純化。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.00 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 12.0, 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.97 (dddd, J = 14.7, 12.4, 6.2, 2.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS：MS m/z= 298.2 [M+1]。 將酯溶解於4N HCl/二㗁烷中，且在室溫下攪拌2小時。蒸餾出溶劑，且用醚處理殘餘物，過濾沈澱，用醚洗滌，且真空乾燥，得到 中間物 R1。MS m/z= 198.2 [M+1]。 中間物 R2 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(4- 硝基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.4] 辛 -2- 基酯
向二氯磷酸4-硝基苯酯(1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加胺鹽酸鹽(1當量)，將反應混合物冷卻至0℃。向經冷卻之溶液中添加TEA (1當量)，且在0℃下攪拌1小時。在0℃下向反應混合物中添加苯酚，隨後添加TEA (1當量)，且在0至室溫下攪拌2小時。用醚稀釋反應混合物，且藉由過濾移除固體。濃縮濾液，且產物藉由急驟矽膠管柱層析，使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(達至高達30%乙酸乙酯/己烷)分離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.27 - 8.19 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.14 (ddt, J = 8.7, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 4.96 (pd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.27 (ddq, J = 10.6, 4.9, 1.8 Hz, 2H), 1.91 (ddt, J = 9.4, 7.3, 4.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 8H), 1.41 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 0.8 Hz, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 2.89；LCMS：MS m/z= 531.2 [M+1]。 中間物 R3 ： ((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-6- 氰基 -2,2- 二甲基四氫呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.4] 辛 -2- 基酯
中間物R3係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物R2 (290 mg，0.55 mmol)代替中間物A1。 中間物 R3在管柱層析之後用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離而分離。LCMS：MS m/z= 723.4 [M+1]。 實例 97 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.4] 辛 -2- 基酯
向((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.4]辛-2-基酯(300 mg，0.42 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(0.400 mL，4.2 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析純化，得到呈非對映異構體之1:1混合物形式的標題化合物。物質藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化，以分離個別異構體。
第一溶離物 實例 97a： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.26 (m, 3H), 4.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.94 (ddd, J = 12.2, 8.9, 5.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.85；LCMS：MS m/z= 683.3 [M+1]。
第二溶離物 實例 97b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.29 (ddd, J = 10.4, 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 1.91 (ddd, J = 12.1, 7.1, 4.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 8H), 1.37 - 1.25 (m, 12H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.80；LCMS：MS m/z= 683.3 [M+1]。 實例 98 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.4] 辛 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.4]辛-2-基酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加乙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。物質藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物 實例 98a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 4.42 (qdd, J = 11.6, 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.78 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 1.92 (ddt, J = 10.5, 6.2, 3.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 8H), 1.31 (s, 9H), 1.19 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.72；LCMS：MS m/z= 767.4 [M+1]。
第二溶離物 實例 98b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.62 - 5.47 (m, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.62 (qd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 3H), 3.86 (dq, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.15 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.67 - 1.47 (m, 8H), 1.36 - 1.24 (m, 12H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.68；LCMS：MS m/z= 767.4 [M+1]。 實例 99 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.4] 辛 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.4]辛-2-基酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加丙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。混合物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物 實例 99a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.65 (qd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (qdd, J = 11.5, 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.92 (tt, J = 10.9, 3.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 9H), 1.31 (s, 10H), 1.25 - 1.10 (m, 10H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.73；LCMS：MS m/z= 795.4 [M+1]。
第二溶離物 實例 99b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (qd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 4.39 (qdd, J = 11.5, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 3.86 (dq, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.35 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.94 (dddd, J = 12.3, 6.1, 4.5, 1.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 8H), 1.36 - 1.25 (m, 12H), 1.18 (dt, J = 18.9, 7.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.70；LCMS：MS m/z= 795.4 [M+1]。 實例 100 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.4] 辛 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸螺[3.4]辛-2-基酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。混合物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物 實例 100a： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 3.79 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dp, J = 22.8, 7.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 8H), 1.33 - 1.11 (m, 24H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.73；LCMS：MS m/z= 823.4 [M+1]。
第二溶離物 實例 100b： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 8.9, 7.8, 1.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (ddt, J = 24.3, 14.0, 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 8H), 1.33 - 1.23 (m, 18H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.73；LCMS：MS m/z= 823.4 [M+1]。 中間物 R4 ： L- 丙胺酸環丙基甲酯鹽酸鹽
在0℃下在氬氣下向酸(825 mg，4.4 mmol)及醇(500 mg，4 mmol)於50 ml無水二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加正甲基嗎啉(1200 mg，12 mmol)、DMAP (100 mg，0.08 mmol)及三丙基膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中) (3030 mg，4.8 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水洗滌，用10%檸檬酸溶液洗滌2次，用飽和NaHCO 3溶液洗滌2次，且用鹽水洗滌一次。經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析，使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(達至高達30%乙酸乙酯/己烷)純化。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.00 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 12.0, 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.97 (dddd, J = 14.7, 12.4, 6.2, 2.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS：MS m/z= 298.2 [M+1]。
將酯溶解於4N HCl/二㗁烷中，且在室溫下攪拌2小時。蒸餾出溶劑，且用醚處理殘餘物，過濾沈澱，用醚洗滌，且真空乾燥，得到 中間物 R1。MS m/z= 198.2 [M+1]。 中間物 R5 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(4- 硝基苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丙基甲酯
向二氯磷酸4-硝基苯酯(1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加胺鹽酸鹽(1當量)，將反應混合物冷卻至0℃。向經冷卻之溶液中添加TEA (1當量)，且在0℃下攪拌1小時。在0℃下向反應混合物中添加苯酚，隨後添加TEA (1當量)，且在0至室溫下攪拌2小時。用醚稀釋反應混合物，且藉由過濾移除固體。濃縮濾液，且產物藉由急驟矽膠管柱層析，使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑(達至高達30%乙酸乙酯/己烷)分離。LCMS：MS m/z= 477.2[M+1]。 中間物 R6 ： ((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-6- 氰基 -2,2- 二甲基四氫呋喃并 [3,4-d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丙基甲酯
中間物 R6係以與中間物A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物R5 (180 mg，0.4 mmol)代替中間物A1。 中間物 R6在管柱層析之後用乙酸乙酯/己烷(0-100%)溶離而分離。LCMS：MS m/z= 669.3 [M+1]。 實例 101 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環丙基甲酯
向((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙基甲酯(200 mg，0.3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.2 mmol)，且在室溫下攪拌2小時。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析純化，得到呈非對映異構體之1:1混合物形式的標題化合物。少量化合物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)進一步純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物 實例 101a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.25 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 13H), 1.20 - 1.03 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 6.1, 4.5 Hz, 2H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.91；LCMS：MS m/z= 629.20 [M+1]。
第二溶離物 實例 101b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 4H), 1.30 (s, 12H), 1.19 - 0.99 (m, 1H), 0.60 - 0.47 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 5.7, 4.4 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.81；LCMS：MS m/z= 629.20 [M+1]。 實例 102 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環丙基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙基甲酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加乙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈單一異構體之產物。
第一溶離物 實例 102a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 5.7, 2.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.00 - 3.71 (m, 4H), 2.15 (d, J = 11.4 Hz, 7H), 1.30 (s, 11H), 1.20 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 1H), 0.58 - 0.45 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.73；LCMS：MS m/z= 713.30 [M+1]。
第二溶離物 實例 102b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 7.08 (td, J = 9.4, 8.8, 1.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 36.7, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 6.1, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.40 (ddtd, J = 17.5, 11.5, 6.1, 3.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.75 (m, 3H), 2.15 (d, J = 14.2 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 1.10 (ddd, J = 7.8, 4.4, 3.0 Hz, 1H), 0.53 (dtd, J = 6.8, 5.5, 3.4 Hz, 2H), 0.26 (ddd, J = 6.1, 5.0, 2.7 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.70；LCMS：MS m/z= 713.30 [M+1]。 實例 103 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環丙基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙基甲酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加丙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物 實例 103a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.62 (qd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (dddd, J = 17.4, 11.5, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.76 (m, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 1.34 - 1.26 (m, 12H), 1.18 (dt, J = 18.3, 7.5 Hz, 6H), 1.12 - 1.06 (m, 0H), 0.57 - 0.50 (m, 2H), 0.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.75；LCMS：MS m/z= 755.20 [M+1]。
第二溶離物 實例 103b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 4.1 Hz, 1H), 4.62 (qd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (dddd, J = 17.4, 11.5, 6.1, 3.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.76 (m, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 1.34 - 1.26 (m, 12H), 1.18 (dt, J = 18.3, 7.5 Hz, 6H), 1.12 - 1.06 (m, 0H), 0.57 - 0.50 (m, 2H), 0.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.68；LCMS：MS m/z= 755.20 [M+1]。 實例 104 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環丙基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丙基甲酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈單獨異構體之產物。
第一溶離物 實例 104a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.43 (qdd, J = 11.5, 5.6, 3.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.73 (m, 4H), 2.65 (dp, J = 21.1, 7.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.29 - 1.17 (m, 19H), 1.10 (ddd, J = 7.7, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.26 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.68；LCMS：MS m/z= 769.3 [M+1]。
第二溶離物 實例 104b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (td, J = 9.2, 1.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 46.0, 6.0 Hz, 1H), 5.56 (dt, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.62 (dqd, J = 7.5, 3.9, 2.1 Hz, 1H), 4.40 (qdd, J = 11.4, 6.0, 3.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.79 (m, 3H), 2.82 - 2.53 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 19H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 7H), 1.10 (td, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 0.63 - 0.46 (m, 2H), 0.38 - 0.19 (m, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.67；LCMS：MS m/z= 769.3 [M+1]。 實例 105 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-((3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯( 中間物 S4) (15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加異丁酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物 實例 105a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.43 (qdd, J = 11.5, 5.6, 3.5 Hz, 2H), 4.01 - 3.73 (m, 4H), 2.65 (dp, J = 21.1, 7.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.29 - 1.17 (m, 19H), 1.10 (ddd, J = 7.7, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.26 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.66；LCMS：MS m/z= 729.30 [M+1]。
第二溶離物 實例 105b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 2H), 4.12 (qt, J = 10.8, 7.5 Hz, 2H), 3.87 (dq, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 5H), 1.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.09 (m, 13H), 0.93 - 0.78 (m, 10H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.53；LCMS：MS m/z= 729.30 [M+1]。 實例 106 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-((3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸3,3-二甲基戊酯( 中間物 S4) (15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加乙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈個別異構體之產物。
第一溶離物 實例 106a ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H),  7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 1H), 4.65 (qd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (dq, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 6H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.19 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.64；LCMS：MS m/z= 701.30 [M+1]。
第二溶離物 實例 106b ： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 6.86 (s, 2H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 5.9, 4.3 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (qdd, J = 11.5, 6.0, 3.9 Hz, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (dq, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 6H), 1.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 6H), 0.88 (s, 6H), 0.87 - 0.80 (m, 4H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 3.54；LCMS：MS m/z= 701.30 [M+1]。 實例 107 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
在室溫下向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯(15 mg，0.022 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.7 mg，0.022 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加丙酸酐(7 mg，0.044 mmol)。30分鐘後，用幾滴水淬滅反應混合物。粗殘餘物藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)純化，得到呈異構體混合物形式之產物。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.32 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 6.23 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 9H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 3.76 - 3.48 (m)。LCMS：MS m/z= 685.7, 685.7 [M+1]，t R= 0.97, 0.98 min。 實例 108 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例108係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物： 1H NMR ( (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 0.5H), 3.81 - 3.72 (m, 0.5H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 1.34 - 1.12 (m, 21H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.86 - 3.58 (m)。LCMS：MS m/z = 715.8, 715.8 [M+1]，tR = 1.04, 1.05 min。 實例 109 ：雙 (3- 甲基丁酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1- 環丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例109係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用3-甲基丁酸酐代替丙酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.37 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 2.36 - 1.97 (m, 10H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.31 - 1.27 (m, 1.5H), 1.21 - 1.17 (m, 1.5H), 1.05 - 0.99 (m, 6H), 0.97 - 0.92 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.74 - 3.45 (m)。LCMS：MS m/z = 741.8, 741.8 [M+1]，tR = 1.11, 1.12 min。 實例 110 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例110係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.11 - 3.78 (m, 3H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 15H), 1.23 - 1.13 (m, 7H), 0.93 - 0.86 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.55 (m)。LCMS：MS m/z = 771.7, 771.7 [M+1]，tR = 1.18, 1.20 min。 中間物 D1a ： ( 三級丁氧基羰基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯鹽酸鹽
在氬氣氛圍下在0℃下向(三級丁氧基羰基)-L-丙胺酸(2.54 g，24.0 mmol)及2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇(2.24 g，22 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加NMM (7.19 mL，65.4 mmol)。10分鐘後，添加DMAP (53 mg，0.44 mmol)及T3P (15.6 mL，26 mmol，50%於EtOAc中)。使反應物升溫至室溫，且攪拌2小時。用水(30 mL)、10%檸檬酸水溶液(2 × 30 mL)、飽和NaHCO 3水溶液、接著用鹽水洗滌反應物。將有機物裝載至40 g矽膠上，且用二氯甲烷:乙酸乙酯之3:1混合物洗滌。將殘餘物溶解於THF:濃HCl之4:1混合物中。30分鐘後，濃縮反應物，得到中間物D1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (s, 3H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 6H)。 中間物 D2 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
在-78℃下在氬氣氛圍下，向氧氯化磷(V) (5.00 g，32.6 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加4-三級丁基苯酚(4.90 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(5.68 mL，32.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至0℃。15分鐘後，將反應物冷卻至-78℃。添加 D1a(6.84 g，32.6 mmol)。經5分鐘緩慢添加 N, N-二異丙基乙胺(11.4 mL，65.2 mmol)。30分鐘後，添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(6.0 g，32.6 mmol)。經5分鐘添加 N, N-二異丙基乙胺(5.68 mL，32.6 mmol)。15分鐘後，使反應物升溫至室溫。30分鐘後，反應物用乙酸(5 mL)酸化。反應物用水(50 mL)洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物 D2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 9H), 1.09 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -153.99 - -154.53 (m, 2F), -160.66 - -161.08 (m, 1F), -163.49 - -163.83 (m, 2F)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 0.85 - 0.45 (m)。LCMS：MS m/z = 554.7 [M+1]，tR = 1.21 min。 實例 111 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
在0℃下在氬氣氛圍下，向D2 (0.366 g，0.664 mmol)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(根據WO2017049060製備，0.200 g，0.604 mmol)及氯化鎂(0.058 g，0.604 mmol)於乙腈(6 mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.263 mL，1.51 mmol)。10分鐘後，將反應物加熱至50℃。2小時後，將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到中間物D3 (LCMS：MS m/z= 701.8及701.8 [M+1]，t R= 1.01及1.03 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6μ C18 100A，50 mm × 2.1 mm；溶劑：乙腈+0.1%乙酸，水+0.1%乙酸；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min)。將中間物D3溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且添加濃鹽酸(11.7 M，0.400 mL，4.66 mmol)。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各層，且有機物用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由HPLC層析(0-100%乙腈/水)純化，得到標題化合物。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 12H), 1.19 - 1.15 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.59 (m)。LCMS：MS m/z = 661.9, 661.9 [M+1]，tR = 0.87, 0.88 min。 中間物 D4 ： L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯鹽酸鹽
中間物D4係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇代替2-甲基,2-甲氧基-丙醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (s, 3H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.65 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 中間物 D5 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
中間物D5係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D4代替中間物D1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 1.32 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 9H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 2.72 - -4.57 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -154.10 - -154.35 (m, 2F), -160.70 - -161.09 (m, 1F), -163.50 - -163.90 (m, 2F)。LCMS：MS m/z = 584.4 [M+1]，tR = 1.19 min。 實例 112 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙酯
化合物112係以與化合物111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D5代替中間物D2。中間物D6：((((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯。LCMS：MS m/z = 731.4.8, 731.4 [M+1]，tR = 0.98, 1.00 min。 化合物 112 ：立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.47 - 4.15 (m, 5H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 8H), 1.33 - 1.22 (m, 12H), 1.20 - 1.15 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.97 - 3.59 (m)。LCMS：MS m/z = 691.8, 691.8 [M+1]，tR = 0.85, 0.86 min。 中間物 D7 ： L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯鹽酸鹽
中間物D7係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用2,2-二甲基丁醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 3H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.29 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.81 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 中間物 D8 ： (( 全氟苯氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯
將中間物D7 (18.3 g，59.93 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中，且接著在0℃下依序添加二氯磷酸苯酯(9.81 mL，65.92 mmol)及三乙胺(18.28 mL，131.84 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃，且接著依序添加五氟苯酚(11.03 g，59.93 mmol)及三乙胺(10.80 mL，78.05 mmol)，並且接著使所得混合物升溫至室溫。3小時後，將反應混合物冷卻至0℃且濾出固體，用飽和氯化銨水溶液(100 mL)、水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液。有機物經硫酸鈉乾燥且經由3 cm矽膠層過濾，用1:1之乙酸乙酯及二氯甲烷混合物(100 mL)洗滌矽膠層。減壓濃縮合併之有機物。產物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物 中間物 D8。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 0.83 (s, 6H), 0.76 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 0.65 - 0.34 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -154.02 - -154.46 (m, 2F), -160.59 - -160.88 (m, 1F), -163.39 - -163.85 (m, 2F)。LCMS：MS m/z = 496.6 [M+1]，tR = 1.22 min。 中間物 D9 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯
中間物D9係以與化合物130類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D8代替中間物D2。中間物D9：LCMS：MS m/z = 643.4, 643.4 [M+1]，tR = 1.00, 1.02 min。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 5H), 0.91 - 0.78 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.90 - 3.57 (m)。LCMS：MS m/z = 603.9, 603.9 [M+1]，tR = 0.85, 0.87 min。 實例 113 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
化合物113係以與化合物107類似之方式製得，不同之處在於使用化合物15代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 0.5H), 3.82 - 3.72 (m, 0.5H), 3.68 - 3.63 (m, 3H), 2.54 - 2.39 (m, 4H), 1.35-1.10 (m, 18H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.78 - 3.56 (m)。LCMS：MS m/z = 701.8, 701.8 [M+1]，tR = 1.02, 1.03 min。 實例 114 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2,2- 二甲基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例114係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用 中間物 D9代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替丙酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 0.5H), 6.83 (d, J = 4.7 Hz, 0.5H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 17H), 0.89 - 0.80 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.79 - 3.38 (m)。LCMS：MS m/z = 743.7, 743.7 [M+1]，tR = 1.12 min。 實例 115 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2-(2- 乙氧基乙氧基 ) 乙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例115係以與實例112類似之方式製得，不同之處在於使用實例131代替實例132。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 0.5H), 3.82 - 3.73 (m, 0.5H), 3.71 - 3.47 (m, 8H), 2.78 - 2.53 (m, 2H), 1.33 - 1.14 (m, 27H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.76 - 3.46 (m)。LCMS：MS m/z = 831.8 [M+1]，tR = 1.12 min。 實例 116 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例116係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例111代替中間物D9。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.14 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.22 - 3.20 (m, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 18H), 1.21 - 1.16 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.79 - 3.48 (m)。LCMS：MS m/z = 801.8 [M+1]，tR = 1.13 min。 實例 117 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-( 環丁基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例117係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯代替中間物D9。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 4.7 Hz, 0.5H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 0.5H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 5.8 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.10 - 1.71 (m, 4H), 1.34 - 1.14 (m, 18H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.82 - 3.40 (m)。LCMS：MS m/z = 727.8, 727.8 [M+1]，tR = 1.08, 1.10 min。 中間物 D10 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丁酯
中間物D10係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用(2S)-2-胺基丙酸異丁酯鹽酸鹽代替中間物D1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 12H), 0.93 - 0.79 (m, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -153.98 - -154.44 (m, 2F), -160.71 - -161.09 (m, 1F), -163.46 - -163.83 (m, 2F)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 1.11 - 0.33 (m)。LCMS：MS m/z = 524.3 [M+1]，tR = 1.08, 1.23 min。 實例 118 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸異丁酯
實例118 (磷異構體之1:1混合物)係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D10代替中間物D2。中間物D11：LCMS：MS m/z = 671.3, 671.3 [M+1]，tR = 1.06, 1.09 min。化合物118：立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 12H), 0.94 - 0.89 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 - 3.73 (m)。LCMS：MS m/z = 631.9, 631.9 [M+1]，tR = 0.92, 0.94 min。 中間物 D12 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 苯基丙胺酸己酯
中間物D12係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用L-苯基丙胺酸己酯鹽酸鹽代替中間物D1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 5H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.09 - 2.79 (m, 2H), 1.51 - 1.01 (m, 17H), 0.89 - 0.77 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 0.83 - 0.02 (m)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -153.86 - -154.36 (m, 2F), -160.58 - -161.08 (m, 1F), -163.24 - -163.94 (m, 2F)。LCMS：MS m/z = 628.2 [M+1]，tR = 1.40 min。 實例 119 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 苯基丙胺酸己酯
實例119係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D12代替中間物D2。中間物D13：LCMS：MS m/z = 775.2, 775.2 [M+1]，tR = 1.22, 1.24 min。 實例 119；立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.29 - 7.14 (m, 7H), 7.01 - 6.91 (m, 4H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 6H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 15H), 0.92 - 0.83 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.61 (m, 0.5P), 3.46 - 3.26 (m, 0.5P)。LCMS：MS m/z = 735.8, 735.8 [M+1]，tR = 1.10, 1.11 min。 中間物 D14 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸己酯
中間物D14係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用L-丙胺酸己酯鹽酸鹽代替中間物D1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 18H), 0.89 - 0.78 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -154.05 - -154.46 (m, 2F), -160.63 - -161.18 (m, 1F), -163.37 - -163.90 (m, 2F)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 0.79 - 0.40 (m)。LCMS：MS m/z = 552.2 [M+1]，tR = 1.36 min。 實例 120 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸己酯
實例120係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D14代替中間物D2。中間物D15：LCMS：MS m/z = 699.3, 699.3 [M+1]，tR = 1.14, 1.17 min。 化合物 120 ：立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 18H), 0.92 - 0.86 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.00 - 3.73 (m)。LCMS：MS m/z = 659.8, 659.8 [M+1]，tR = 1.01, 1.03 min。 中間物 D16 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯
中間物D16係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用L-丙胺酸2,2-二甲基丁酯鹽酸鹽代替中間物D1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 1.34 - 1.31 (m, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 11H), 0.84 - 0.81 (m, 6H), 0.77 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -153.96 - -154.42 (m, 2F), -160.68 - -161.08 (m, 1F), -163.52 - -163.90 (m, 2F)。LCMS：MS m/z = 552.3 [M+1]，tR = 1.34。 實例 121 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2,2- 二甲基丁酯
實例121係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D16代替中間物D2。中間物D17：LCMS：MS m/z = 699.3, 699.3 [M+1]，tR = 1.13, 1.15 min。化合物121，立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 14H), 0.91 - 0.80 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.99 - 3.71 (m)。LCMS：MS m/z = 659.8, 659.8 [M+1]，tR = 0.99, 1.00 min。 實例 122 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 異丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例122係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例118代替中間物D9。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 24H), 0.95 - 0.90 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.56 (m)。LCMS：MS m/z = 771.8, 771.8 [M+1]，tR = 1.18, 1.20 min。 實例 123 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 己氧基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例123係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例119代替中間物D9。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.29 - 7.17 (m, 6H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.82 (m, 4H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.13 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.49 - 5.45 (m, 0.5H), 5.45 - 5.41 (m, 0.5H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 5H), 3.08 - 3.01 (m, 0.5H), 3.00 - 2.93 (m, 0.5H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 27H), 0.93 - 0.85 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.84 - 3.46 (m, 0.5P), 3.39 - 2.94 (m, 0.5P)。LCMS：MS m/z = 875.5 [M+1]，tR = 1.32 min。 實例 124 ： ((((2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 雙 (( 乙氧基羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸乙酯
向((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯(20 mg，0.03 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (9 µL，0.06 mmol)及DMAP (0.5 mg，0.005 mmol)。5分鐘後，添加呈於THF (0.5 mL)中之溶液形式的氯甲酸乙酯(0.07 mL，0.07 mmol)。30分鐘後，將反應物用水(0.5 mL)淬滅且濃縮。產物藉由HPLC層析(5-99% ACN/水)純化，得到實例124。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.11 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.04 (m, 6H), 3.94 - 3.83 (m, 0.5H), 3.82 - 3.73 (m, 0.5H), 1.40 - 1.17 (m, 21H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.88 - 3.61 (m)。LCMS：MS m/z = 747.8, 747.8 [M+1]，tR = 1.04, 1.05 min。 實例 125 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 己氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例125係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例120代替中間物D9。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 0.5H), 3.84 - 3.75 (m, 0.5H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.14 (m, 30H), 0.94 - 0.86 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.82 - 3.57 (m)。LCMS：MS m/z = 799.6, 799.6 [M+1]，tR = 1.26, 1.27 min。 實例 126 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2,2- 二甲基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例126係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例121代替中間物D9。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 26H), 0.91 - 0.81 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.82 - 3.58 (m)。LCMS：MS m/z = 799.8, 799.8 [M+1]，tR = 1.25, 1.26 min。 實例 127 ： ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 雙 (( 乙氧基羰基 ) 氧基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
實例127係以與實例124類似之方式製得，不同之處在於使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-(三級丁基)苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸乙酯。個別異構體： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 4H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.26 (m, 13H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.73 - 3.36 (m)。LCMS：MS m/z = 747.7 [M+1]，tR = 1.06 min。 中間物 D18 ： (( 萘 -1- 基氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
中間物D18係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用萘-1-醇代替中間物4-三級丁基苯酚。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 - 8.08 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 4.19 - 3.84 (m, 3H), 3.07 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.11 - 1.06 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -153.84 - -154.48 (m, 2F), -160.47 - -160.91 (m, 1F), -163.31 - -163.75 (m, 2F)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 1.25 - 0.97 (m, 0.5P), 0.83 - 0.55 (m, 0.5P)。 實例 128 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基 -2- 甲基丙酯
實例128係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D18代替中間物D2。中間物D19：LCMS：MS m/z = 695.3 [M+1]，tR = 1.24 min。實例128，立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 4.60 (s, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.33 - 1.30 (m, 1.5H), 1.29 - 1.25 (m, 1.5H), 1.16 - 1.12 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.20 - 4.05 (m)。LCMS：MS m/z = 694.8, 694.8 [M+1]，tR = 0.92, 0.94 min。 中間物 D20 ： (( 全氟苯氧基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物D20係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用5,6,7,8-四氫萘-2-醇代替中間物4-三級丁基苯酚，且使用L-丙胺酸2-乙基丁酯鹽酸鹽代替D1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 4.86 - 4.73 (m, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 7H), 1.68 - 1.58 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4) δ -152.85 - -153.56 (m, 2F), -159.72 - -160.49 (m, 1F), -162.40 - -163.07 (m, 2F)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d4) δ 1.25 - 0.84 (m)。 實例 129 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
實例129係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D20代替中間物D2。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 5H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 7H), 0.92 - 0.83 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 - 3.64 (m)。LCMS：MS m/z = 696.8, 696.8 [M+1]，tR = 1.12, 1.14 min。 實例 130 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例130係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例111代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.64 - 5.49 (m, 1H), 4.70 - 4.53 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.37 - 1.07 (m, 24H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.80 - 3.49 (m)。LCMS：MS m/z = 772.8, 772.8 [M+1]，tR = 1.07, 1.09 min。 實例 131 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例131係以與實例130類似之方式製得，不同之處在於使用乙酸酐代替丙酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.51 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.21 - 3.20 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 12H), 1.20 - 1.14 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.57 (m)。LCMS：MS m/z = 800.8 [M+1]，tR = 1.13 min。 實例 132 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例132係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例129代替中間物D9。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.84 (m, 1H), 6.98 - 6.79 (m, 5H), 6.25 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 0.5H), 4.62 - 4.58 (m, 0.5H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 0.5H), 3.86 - 3.77 (m, 0.5H), 2.75 - 2.56 (m, 6H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 6H), 1.29 - 1.15 (m, 13H), 0.93 - 0.85 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.77 - 3.49 (m)。LCMS：MS m/z = 796.80, 796.8 [M+1]，tR = 1.24, 1.25 min。 實例 133 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例133係以與實例114類似之方式製得，不同之處在於使用實例128代替中間物D9。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 7.80 (s, 0.5H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.30 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.63 - 5.56 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.08 - 3.84 (m, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.33 - 1.11 (m, 21H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.11 - 3.89 (m, 0.5P), 3.87 - 3.67 (m, 0.5P)。 實例 134 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-( 環丁基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例134係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90-7.83 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.32 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.22 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 3H), 1.23 - 1.11 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.90 - 3.73 (m)。 中間物 D22 ： (( 全氟苯氧基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -2- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物D22係以與中間物D20類似之方式製得，不同之處在於使用5,6,7,8-四氫萘-1-醇代替5,6,7,8-四氫萘-2-醇。 實例 135 及實例 136 ： ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
實例135及136係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D22代替中間物D2。中間物D23：LCMS：MS m/z = 698.3, 698.3，tR = 1.12, 1.14 min。
個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
實例135，第一溶離峰：1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.59 (m)。LCMS：MS m/z = 657.2，tR = 0.96 min。
實例136，第二溶離峰：1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 3H), 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 7H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.77 - 3.55 (m)。LCMS：MS m/z = 657.2，tR = 0.98 min。 實例 137 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 異丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例137係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例118代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 2.18 - 2.16 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 10.5H), 1.23 - 1.19 (m, 1.5H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.85 - 3.58 (m)。LCMS：MS m/z = 715.2, 715.2 [M+1]，tR = 1.04, 1.06 min。 實例 138 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 異丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例138係以與實例137類似之方式製得，不同之處在於使用丙酸酐代替乙酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.34 - 1.11 (m, 18H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.58 (m)。LCMS：MS m/z = 743.2, 743.2 [M+1]，tR = 1.12, 1.13 min。 實例 139 ：雙 (3- 甲基丁酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 異丁氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例139係以與實例137類似之方式製得，不同之處在於使用3-甲基丁酸酐代替乙酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.36 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.25 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 4H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 10.5H), 1.24 - 1.20 (m, 1.5H), 1.05 - 1.00 (m, 6H), 0.97 - 0.89 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.79 - 3.54 (m)。LCMS：MS m/z = 799.4, 799.4 [M+1]，tR = 1.14, 1.16 min。 中間物 D24 ： ((4-( 環己氧基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物D24係以與中間物D20類似之方式製得，不同之處在於使用4-(環己氧基)苯酚代替5,6,7,8-四氫萘-2-醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.22 (m, 14H), 0.88 - 0.78 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -154.09 - -154.51 (m, 2F), -160.59 - -161.06 (m, 1F), -163.44 - -163.95 (m, 2F)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ 1.17 - 0.78 (m)。LCMS：MS m/z = 594.2 [M+1]，tR = 1.37 min。 實例 140 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 環己氧基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
實例140係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D24代替中間物D2。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 4.09 - 3.82 (m, 3H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.22 (m, 13H), 0.96 - 0.84 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.23 - 3.99 (m)。LCMS：MS m/z = 701.3, 701.3 [M+1]，tR = 1.03, 1.05 min。 中間物 D26 ： L- 丙胺酸 2- 甲氧基乙酯鹽酸鹽
實例D26係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用2-甲氧基乙醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 3H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.41 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。 中間物 D27 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基乙酯
中間物D27係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D26代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 526.1 [M+1]，tR = 1.16 min。 實例 141 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基乙酯
實例141係以與實例130類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D27代替中間物D2。中間物D28：LCMS：MS m/z = 673.2, 673.2 [M+1]，tR = 0.94, 0.97 min。化合物141，立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.83-4.58 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.00 - 3.79 (m, 0.5P), 3.78 - 3.64 (m, 0.5P)。LCMS：MS m/z = 633.2, 633.2 [M+1]，tR = 0.81, 0.82 min。 中間物 D29 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環己酯
中間物D29係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物L-丙胺酸環己酯鹽酸鹽代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 550.2 [M+1]，tR = 1.33 min。 實例 142 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環己酯
實例142係以與實例130類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D29代替中間物D2。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (s, 0.67H), 7.88 (s, 0.33H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1.33H), 7.08 - 7.03 (m, 0.67H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.22 (m, 17H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 - 3.74 (m)。LCMS：MS m/z = 657.2, 657.2 [M+1]，tR = 0.96, 0.98 min。 實例 143 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例143係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.84 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 3H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.53 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 4H), 1.23 - 1.19 (m, 3H), 0.91 - 0.83 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.75 - 3.51 (m)。LCMS：MS m/z = 771.3 [M+1]，tR = 1.10 min。 實例 144 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例144係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 3H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 4H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 1.28 - 1.17 (m, 15H), 0.91 - 0.85 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.72 - 3.49 (m)。LCMS：MS m/z = 797.3 [M+1]，tR = 1.23 min。 實例 145 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((((S)-1-( 環丁基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例145係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用 ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁基甲酯代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 0.33H), 7.86 (s, 0.67H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.95 - 6.90 (m, 1.33H), 6.88 - 6.84 (m, 0.67H), 6.30 (d, J = 6.0 Hz, 0.67H), 6.21 (d, J = 5.9 Hz, 0.33H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 6H), 2.08 - 1.68 (m, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 2H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.78 - 3.40 (m)。 實例 146 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((R)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例146係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例135代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.1 0 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 6H), 1.76 - 1.69 (m, 4H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 7H), 1.29 - 1.23 (m, 6H), 1.21 - 1.16 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.61 - 3.41 (m)。LCMS：MS m/z = 797.3 [M+1]，tR = 1.25 min。 實例 147 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((R)-(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )((5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例147係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例136代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 3H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.50 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 7H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.64 - 3.41 (m)。LCMS：MS m/z = 741.2 [M+1]，tR = 1.10 min。 實例 148 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環己氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例148係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例142代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.67H), 7.86 (s, 0.33H), 7.37 - 7.32 (m, 0.67H), 7.31 - 7.26 (m, 1.33H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 0.33H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 0.66H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 0.67H), 3.82 - 3.73 (m, 0.33H), 2.19 - 2.11 (m, 6H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.18 (m, 17H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.88 - 3.56 (m)。LCMS：MS m/z = 741.2, 741.2 [M+1]，tR = 1.09, 1.10 min。 實例 149 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環己氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例149係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例142代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 0.66H), 7.31 - 7.26 (m, 1.33H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5.9 Hz, 0.33H), 6.17 (d, J = 5.9 Hz, 0.66H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 4.79 - 4.56 (m, 2H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 0.66H), 3.83 - 3.74 (m, 0.33H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.13 (m, 30H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.87 - 3.63 (m)。LCMS：MS m/z = 797.3, 797.3 [M+1]，tR = 1.22, 1.24 min。 實例 150 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基乙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例150係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例141代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 0.5H), 3.87 - 3.79 (m, 0.5H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.80 - 3.47 (m)。LCMS：MS m/z = 717.2 [M+1]，tR = 0.94 min。 實例 151 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 甲氧基乙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例151係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例141代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 - 7.87 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.53 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 0.5H), 3.87 - 3.78 (m, 0.5H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 24H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.82 - 3.50 (m)。LCMS：MS m/z = 773.2, 773.2 [M+1]，tR = 1.09, 1.10 min。 實例 152 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((4-( 環己氧基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例152係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例140代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 4H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 6H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.17 (m, 13H), 0.93 - 0.85 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.11 - 3.86 (m)。LCMS：MS m/z = 785.2, 785.3 [M+1]，tR = 1.14, 1.16 min。 實例 153 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((4-( 環己氧基 ) 苯氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例153係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例140代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 3H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.53 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.29 (m, 12H), 1.29 - 1.15 (m, 13H), 0.93 - 0.84 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.09 - 3.81 (m)。LCMS：MS m/z = 841.3, 841.3 [M+1]，tR = 1.27, 1.29 min。 中間物 D31 ： L- 丙胺酸 3,3- 二甲基戊酯鹽酸鹽
實例D31係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用3,3-二甲基戊醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 - 8.50 (m, 3H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 1.53 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.24 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 0.87 (s, 6H), 0.81 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 中間物 D32 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基戊酯
中間物D32係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D31代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 566.1 [M+1]，tR = 1.38 min。 實例 154 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 3,3- 二甲基戊酯
實例154係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D33代替中間物D2。
中間物D33：LCMS：MS m/z = 713.3, 713.3 [M+1]，tR = 1.16, 1.18 min。
化合物154，立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 14H), 0.91 - 0.77 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.96 - 3.68 (m)。LCMS：MS m/z = 673.2, 673.2 [M+1]，tR = 1.02, 1.06 min。 中間物 D34 ： L- 丙胺酸 2- 甲氧基丙酯鹽酸鹽
中間物D34係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用2-甲氧基丙醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (s, 3H), 4.11 - 3.90 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 3H)。 中間物 D35 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基丙酯
中間物D35係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D34代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 540.1 [M+1]，tR = 1.19 min。 實例 155 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 甲氧基丙酯
實例155係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D35代替中間物D2。
中間物D36：LCMS：MS m/z = 687.2, 687.2 [M+1]，tR = 0.98, 1.00 min。
化合物176，立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 12H), 1.16 - 1.09 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.01 - 3.61 (m)。LCMS：MS m/z = 647.2, 647.2 [M+1]，tR = 0.84, 0.86 min。 中間物 D37 ： L- 丙胺酸環己基甲酯鹽酸鹽
中間物D37係以與中間物D1類似之方式製得，不同之處在於使用環己基甲醇代替2-甲基,2-甲氧基-1-丙醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (s, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.28 - 1.10 (m, 5H), 1.01 - 0.89 (m, 2H)。 中間物 D38 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環己基甲酯
中間物D38係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D37代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 564.1 [M+1]，tR = 1.36 min。 實例 156 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環己基甲酯
實例156係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D38代替中間物D2。中間物D39：LCMS：MS m/z = 711.3, 711.3 [M+1]，tR = 1.14, 1.17 min。化合物177，立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 3H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 3H), 1.80 - 1.52 (m, 6H), 1.38 - 1.14 (m, 15H), 1.05 - 0.86 (m, 2H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.04 - 3.57 (m)。LCMS：MS m/z = 671.3, 671.3 [M+1]，tR = 1.01, 1.04 min。 實例 157 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例157係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例17代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.53 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 0.5H), 3.81 - 3.72 (m, 0.5H), 2.19 - 2.16 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 15H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.85 - 3.60 (m)。LCMS：MS m/z = 687.2, 687.2 [M+1]，tR = 0.96, 0.98 min。 實例 158 ：雙 (3- 甲基丁酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1- 乙氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例158係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例17代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.36 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60-5.56 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 0.5H), 3.82 - 3.73 (m, 0.5H), 2.36 - 2.26 (m, 4H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 15H), 1.05 - 1.00 (m, 6H), 0.98 - 0.92 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.45 (m)。LCMS：MS m/z = 771.3 [M+1]，tR = 1.19 min。 實例 159 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-((3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例159係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例154代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 14H), 0.91 - 0.80 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.87 - 3.53 (m)。LCMS：MS m/z = 757.3, 757.3 [M+1]，tR = 1.14, 1.18 min。 實例 160 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-((3,3- 二甲基戊基 ) 氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例160係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例154代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 26H), 0.91 - 0.79 (m, 9H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.84 - 3.50 (m)。LCMS：MS m/z = 813.4, 813.4 [M+1]，tR = 1.27, 1.28 min。 實例 161 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((2S)-1-(2- 甲氧基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例161係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例155代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.30 - 6.26 (m, 0.5H), 6.20 - 6.16 (m, 0.5H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 3H), 2.19 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 10.5H), 1.25 - 1.19 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.77 - 3.45 (m)。LCMS：MS m/z = 731.2, 731.2 [M+1]，tR = 0.96, 0.99 min。 實例 162 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((2S)-1-(2- 甲氧基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例162係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例155代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 0.5H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.29 - 6.27 (m, 0.5H), 6.17 - 6.15 (m, 0.5H), 5.59-5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 24H), 1.16 - 1.11 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.84 - 3.41 (m)。LCMS：MS m/z = 787.3, 787.3 [M+1]，tR = 1.11, 1.13 min。 實例 163 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環己基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例163係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例156代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 6H), 1.78 - 1.54 (m, 6H), 1.37 - 1.12 (m, 15H), 1.04 - 0.89 (m, 2H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.94 - 3.46 (m)。LCMS：MS m/z = 755.3, 755.2 [M+1]，tR = 1.13, 1.14 min。 實例 164 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-1-( 環己基甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例164係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例156代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 6.16 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.34 - 1.15 (m, 27H), 1.05 - 0.89 (m, 2H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.81 - 3.51 (m)。LCMS：MS m/z = 811.3, 811.3 [M+1]，tR = 1.26, 1.27 min。 中間物 D40 ： (3S)-3-(((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 ) 丁酸環丁酯
中間物D40係以與中間物D2類似之方式製得，不同之處在於使用(S)-3-胺基丁酸環丁酯代替中間物D1。LCMS：MS m/z = 536.1 [M+1]，tR = 1.26 min。 實例 165 ： (3S)-3-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 ) 磷醯基 ) 胺基 ) 丁酸環丁酯
實例165係以與實例111類似之方式製得，不同之處在於使用中間物D40代替中間物D2。中間物D41：LCMS：MS m/z = 683.2, 683.2 [M+1]，tR = 1.04, 1.07 min。化合物165，立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 0.5H), 4.15 - 4.11 (m, 0.5H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.48 - 2.23 (m, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 4.5H), 1.28 (s, 4.5H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.58 - 4.22 (m)。LCMS：MS m/z = 643.2, 643.2 [M+1]，tR = 0.90, 0.93 min。 實例 166 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-4- 環丁氧基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例166係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例165代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用乙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.60 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 0.5H), 5.52 (dd, J = 6.0, 4.3 Hz, 0.5H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 2.49 - 2.23 (m, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 6H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 9H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.40 - 4.14 (m)。LCMS：MS m/z = 727.2 [M+1]，tR = 1.04 min。 實例 167 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-((((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((S)-4- 環丁氧基 -4- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例167係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用實例165代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯，且使用2-甲基丙酸酐代替3-甲基丁酸酐。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.27 (d, J = 6.0 Hz, 0.5H), 6.18 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 5.62 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 0.5H), 5.52 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 0.5H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.50 - 2.23 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.38 - 1.03 (m, 24H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.36 - 4.12 (m)。LCMS：MS m/z = 783.3 [M+1]，tR = 1.18 min。 實例 168 ：雙 (3- 甲基丁酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例168係以與實例109類似之方式製得，不同之處在於使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-甲氧基-2-甲基丙酯(實例24)代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.37 - 2.02 (m, 6H), 1.35 - 1.31 (m, 3H), 1.19 - 1.16 (m, 6H), 1.05 - 1.01 (m, 6H), 0.97 - 0.93 (m, 6H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.58 - 3.28 (m)。LCMS：MS m/z = 773.8 [M+1]，tR = 1.08 min。 實例 169 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-2- 氰基 -5-((((S)-(((S)-1-(2- 甲氧基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例169係以與實例107類似之方式製得，不同之處在於使用((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-甲氧基-2-甲基丙酯(實例24)代替((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環丁酯。立體異構體混合物： 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 0.5H), 7.87 (s, 0.5H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 3H), 2.54 - 2.32 (m, 4H), 1.35 - 1.29 (m, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 12H)。31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.70 - 3.32 (m)。LCMS：MS m/z = 717.8 [M+1]，tR = 0.94 min。 中間物 T34 ： (((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物 T34係以與中間物 A1類似之方式製得，不同之處在於使用4-(三級丁基)萘-1-醇(653 mg，3.26 mmol)代替4-三級丁基苯酚。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.06 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 3H), 7.38 (td, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 1.59 - 1.23 (m, 17H), 0.95 - 0.81 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -153.54 (tt, J = 18.6, 3.7 Hz), -159.77 (d, J = 3.8 Hz), -162.18 - -162.78 (m)。 實例 170 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
中間物 T35係以與中間物 A2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T34(1.4 g，2.33 mmol)代替中間物 A1。LCMS：MS m/z= 749.2及749.2 [M+1]，t R= 1.20 min及1.22 min。
實例 170係以與 實例 13類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T35(600 mg，0.801 mmol)代替中間物 A2。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 709.2及709.2 [M+1]，t R= 1.07 min及1.08 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 3H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 3H), 1.46 - 1.23 (m, 17H), 0.82 (td, J = 7.4, 2.0 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.20。
實例 170之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 170a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 709.4 [M+1]，t R= 1.07 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 10.9, 5.9 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 3H), 1.47 - 1.22 (m, 17H), 0.83 (tt, J = 7.5, 2.8 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.20。
峰 2 實例 170b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 709.2 [M+1]，t R= 1.08 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 13.4, 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 3H), 1.47 - 1.21 (m, 17H), 0.84 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.05。 實例 171 ：二乙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-(((((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例 171係以與 實例 33類似之方式製得，不同之處在於使用 實例 170(86 mg，0.121 mmol)代替 31。
實例 171之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 171a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 793.2 [M+1]，t R= 1.18 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 3H), 2.15 (d, J = 12.0 Hz, 6H), 1.44 - 1.20 (m, 17H), 0.81 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.09。
峰 2 實例 171b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 793.2 [M+1]，t R= 1.19 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 15.4, 8.6, 1.5 Hz, 2H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 5.9, 4.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.47 (ddd, J = 11.3, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 3H), 2.13 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 1.43 - 1.24 (m, 17H), 0.84 (qd, J = 7.5, 1.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.99。 實例 172 ：二丙酸 (2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-(((((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例 172(43 mg，43%)係以與 實例 32類似之方式製得，不同之處在於使用 實例 170(86 mg，0.121 mmol)代替 31。
實例 172之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 172a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 821.4 [M+1]，t R= 1.25 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 4.1, 2.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 4H), 1.43 - 1.12 (m, 23H), 0.81 (td, J = 7.4, 2.0 Hz, 7H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.09。
峰 2 實例 172b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 821.3 [M+1]，t R= 1.26 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 5.8, 4.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.47 (ddd, J = 10.8, 5.7, 2.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 3H), 2.53 - 2.33 (m, 4H), 1.58 - 0.98 (m, 23H), 0.97 - 0.58 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.98。 實例 173 雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-(((((4-( 三級丁基 ) 萘 -1- 基 ) 氧基 )(((S)-1-(2- 乙基丁氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氰基四氫呋喃 -3,4- 二酯
實例 173係以與 實例 14類似之方式製得，不同之處在於使用 實例 170(86 mg，0.121 mmol)代替 A3。立體異構體混合物：LCMS：MS m/z= 849.8及849.8 [M+1]，t R= 1.30 min及1.32 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 16.2, 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 57.3, 5.9 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 29.7, 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.39 (m, 3H), 4.08 - 3.87 (m, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 1.50 - 1.01 (m, 29H), 0.92 - 0.70 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.01。
實例 173之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 173a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 849.5 [M+1]，t R= 1.30 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 3H), 2.64 (dq, J = 21.1, 7.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.15 (m, 29H), 0.81 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.07。
峰 2 實例 173b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 849.3 [M+1]，t R= 1.32 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 5.9, 3.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 6.0, 3.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 3H), 2.64 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.07 (m, 27H), 0.92 - 0.69 (m, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.96。 中間物 T36 ： L- 丙胺酸環辛酯鹽酸鹽
中間物 T36係以與 T3類似之方式製得，不同之處在於使用環辛醇(2.0 g，15.6 mmol)代替外消旋-(1r,3s)-3-丁基環丁-1-醇(順式)。 中間物 T37 ： ((4- 氯苯氧基 )( 全氟苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環辛酯
在-78℃下向1-氯-4-二氯磷醯基-苯(1.7 g，7.41 mmol)於二氯甲烷(19 mL)中之溶液中添加 T36(1.75 g，7.41 mmol)，接著經5分鐘時間逐滴添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(2當量，2.6 mL)。使反應物升溫至0℃後保持1小時。接著添加2,3,4,5,6-五氟苯酚(456 mg，3.14 mmol)，隨後逐滴添加1當量(1.3 mL) N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺。30分鐘後，使反應物升溫至0℃，隨後升溫至室溫。反應混合物用乙酸(1.5 mL)酸化且用水洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-20-40-80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到 T37(3.0 g，62%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.36 - 6.97 (m, 4H), 5.06 - 4.83 (m, 1H), 4.24 - 4.01 (m, 1H), 1.88 - 1.25 (m, 17H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -153.29 - -154.02 (m), -159.72 (td, J = 21.9, 3.7 Hz), -162.06 - -163.08 (m)。 實例 174 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )(4- 氯苯氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸環辛酯
中間物 T38係以與中間物 T2類似之方式製得，不同之處在於使用中間物 T37(2.0 g，3.60 mmol)代替中間物 T1。LCMS：MS m/z= 703.2及703.2 [M+1]，t R= 1.10 min及1.12 min。
實例 174係以與 實例 31類似之方式製得，不同之處在於使用 T38(2.5 g，3.56 mmol)代替 T2。
實例 174之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 實例 174a(較快溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 663.2 [M+1]，t R= 0.95 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 4H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.40 (m, 14H), 1.25 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.76。
峰 2 實例 174b(較慢溶離異構體)資料：LCMS：MS m/z= 663.1 [M+1]，t R= 0.96 min； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.47 - 4.28 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.40 (m, 14H), 1.29 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.84。 實例 175 ： ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4- 胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 吡啶 -2- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
藉由用含吡啶-2-醇及碳酸銫之乙腈處理((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(4-硝基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯來合成實例175。如實例105中所說明，以(雙(4-硝基苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁酯開始製備起始物質。
化合物 175之個別異構體係藉由製備型HPLC (Gemini 5 μm NX-C18 110A LC管柱100×30 mm，95%至0%水/乙腈梯度)分離。
峰 1 ：實例 175a ，LCMS：MS m/z= 644.3 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (ddtt, J = 7.2, 5.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 20.6, 6.5 Hz, 1H), 5.08 (ddd, J = 11.0, 6.6, 3.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 2H), 4.01 (ddt, J = 19.4, 8.6, 5.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 1.43 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 7H), 0.95 - 0.81 (m, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 2.96。
峰 2 ：實例 175b ，LCMS：MS m/z= 644.3 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2, 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 22.1, 6.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.60 (dtd, J = 21.4, 4.4, 3.9, 1.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 7.0, 4.3, 2.8 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 10.7, 5.7, 4.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 1.72 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.42 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 8H), 0.88 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.23 (dd, J = 16.8, 8.9 Hz)。 實例 176 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5-(3-(((( 苯甲氧基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 亞胺基 -3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5- 氰基 -3,4- 二羥基四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
實例176如中間物M1中所說明合成，不同之處在於以 化合物 82b開始。個別異構體：LCMS：MS m/z= 863.2 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (tt, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.77 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.5, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 6.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dq, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.37 (ddt, J = 12.1, 7.3, 2.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 4H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.18 (d, J = 8.8 Hz), -0.40 (td, J = 12.9, 6.7 Hz)。 實例 177 ： ((((2R,3S,4R,5R)-5- 氰基 -3,4- 二羥基 -5-(4- 亞胺基 -3-(( 膦醯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 )( 萘 -1- 基氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸螺 [3.3] 庚 -2- 基酯
實例177如實例28中所說明合成，不同之處在於以 化合物 176開始。個別異構體：LCMS：MS m/z= 773.1 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.77 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.4, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 6.3, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dq, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 2.37 (ddt, J = 12.1, 7.5, 2.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 4.17, 1.05 (t, J = 11.4 Hz)。 實例 178 ：雙 (2- 甲基丙酸 )(2R,3R,4R,5R)-2- 氰基 -2-(4- 亞胺基 -3-(( 膦醯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 )-5-(((( 萘 -1- 基氧基 )(((S)-1- 側氧基 -1-( 螺 [3.3] 庚 -2- 基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫呋喃 -3,4- 二酯
遵循實例176及177中所說明之步驟，以實例86a開始合成實例178。個別異構體：LCMS：MS m/z= 913.2 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.53 (m, 3H), 4.78 - 4.63 (m, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 3.91 (dq, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dp, J = 24.0, 7.0 Hz, 2H), 2.32 (ddt, J = 12.1, 7.8, 2.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 9H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H)； 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.55 (q, J = 6.5 Hz), 1.04 (t, J = 11.0 Hz)。 實例 179 ： ((4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )(((2R,3S,4R,5R)-5- 氰基 -3,4- 二羥基 -5-(4- 亞胺基 -3-(( 膦醯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三 𠯤 -7- 基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 ) 磷醯基 )-L- 丙胺酸 2- 乙基丁酯
遵循實例176及177中所說明之步驟，以 實例 13b開始合成實例179。個別異構體：LCMS：MS m/z= 769.2 [M+1]， 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 5.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.30 (ddd, J = 12.1, 5.8, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 10.6, 0.8 Hz, 0H), 1.52 (td, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 7H), 1.32 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 3.95 (q, J = 6.5 Hz), 0.93 (t, J = 11.5 Hz)。 實例 180. RSV 抗病毒分析
HEp-2細胞株係購自ATCC (Manassas，VA目錄號CCL-23)，且維持於達爾伯克最低必需培養基(Dulbecco's Minimum Essential Medium；DMEM) + GlutaMAX TM(Gibco，Carlsbad，CA目錄號10569-010) (補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS) (Hyclone，Logan，UT，目錄號SH30396.03)、100單位/mL青黴素及100單位/mL鏈黴素(Gibco，Carlsbad，CA目錄號15140-122))中。細胞每週傳代2至3次以維持亞匯合密度，且在5至20代時用於實驗。呼吸道融合性病毒(RSV)病毒株A2直接聚集病毒(2-8 ×10 7TCID 50/ml)係購自ViraPur (San Diego，CA)。在HEp-2細胞中藉由以下方式測定針對RSV之抗病毒效能。
將HEp-2細胞懸浮於DMEM + GlutaMAX (補充有10% FBS及1%青黴素/鏈黴素)中，且接種至96孔板中(每孔3 × 10 3個)。在37℃ + 5% CO 2下培育4小時後，使用HP D300e數位分配器將化合物之三倍連續稀釋液添加至各孔中。接著用在DMEM + GlutaMAX中稀釋的RSV A2病毒以MOI=4感染細胞，且在37℃及5% CO 2下培育該等細胞4天。各孔中之最終體積為200 µL。包括未感染及未處理之孔作為100%細胞生存力之對照。在培育之後，自各孔移除100 µL培養物上清液，且替換為100 µL CellTiter-Glo試劑(Promega，Madison，WI，目錄號G7573)。接著將板搖盪2分鐘，隨後在25℃下培育10分鐘。接著藉由使用Envision板讀取器量測發光信號來評定病毒誘導之細胞病變效應。將值相對於未感染及感染之DMSO對照(分別為0%及100%感染)正規化，且使用XLfit4使用非線性回歸分析擬合資料。隨後以使RSV誘導之細胞病變效應降低50%的濃度之形式來測定各化合物之EC 50值。例示性化合物之值(nM)展示於以下表1及表2中。 實例 181. SARS-CoV-2 抗病毒分析
將50 μl補充有2% FBS之無酚紅DMEM培養基中之1.2×10 4個A549-hACE2細胞接種於白色不透明96孔板(Corning，目錄號3916)之各孔中。次日，在DMSO中製備化合物之2倍連續稀釋液。將化合物在2% FBS培養基中進一步稀釋100倍。移除細胞培養液，且與50 μl稀釋之化合物溶液及50 μl SARS-CoV2-Nano病毒(MOI 0.025)一起培育。在感染後48小時，向各孔中添加50 μL Nano螢光素酶受質(Promega，目錄號N1150)。使用Synergy™ Neo2多模式微板讀取器(BioTek)來量測螢光素酶信號。藉由將化合物處理組之螢光素酶信號相對於DMSO處理組之螢光素酶信號標準化(以百分比表示)來計算相對螢光素酶信號。在軟體GraphPad Prism 8中繪製相對螢光素酶信號(Y軸)與化合物濃度之log10值(X軸)。使用非線性回歸模型(四參數)計算EC 50(減少50%螢光素酶信號之化合物濃度)。例示性化合物之值(nM)展示於以下表1及表2中。 實例 182. CC 50 分析
在HEp-2細胞中藉由以下方式測定化合物之細胞病理學。將HEp-2細胞懸浮於DMEM + GlutaMAX (補充有10% FBS及1%青黴素/鏈黴素)中，且接種至96孔板中(每孔3 × 10 3個)。在37℃ + 5% CO 2下培育4小時後，使用HP D300e數位分配器將化合物之三倍連續稀釋液添加至各孔中。接著在37℃及5% CO 2下培育細胞4天。各孔中之最終體積為200 µL。包括未經處理之孔作為100%細胞生存力之對照，同時包括用5 μM嘌呤黴素處理之化合物作為0%生存力之對照。在培育之後，自各孔移除100 µL培養物上清液，且替換為100 µL CellTiter-Glo試劑(Promega，Madison，WI，目錄號G7573)。接著將板搖盪2分鐘，隨後在25℃下培育10分鐘。接著藉由使用Envision板讀取器量測發光信號來評定化合物誘導之細胞病變效應。將值相對於未經處理之DMSO對照及經嘌呤黴素處理之對照(分別為100%及0%生存力)正規化，且使用XLfit4使用非線性回歸分析擬合資料。隨後以使細胞生存力降低50%的濃度之形式來測定各化合物之CC 50值。結果(nM)呈現在下方表1及表2中。 實例 183 ： Hep-2 RSV2 384 孔分析 (EC50-HEP2-384)
HEp-2細胞株係購自ATCC (Manassas，VA，目錄號CCL-23)，且維持於補充有10%胎牛血清(FBS) (Hyclone，Logan，UT，目錄號SH30071-03)及1X 青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Corning，New York，NY，目錄號30-009-CI)之達爾伯克最低必需培養基(DMEM) (Corning，New York，NY，目錄號15-018CM)中。細胞每週傳代2次以維持亞匯合密度，且在5至20代時用於實驗。呼吸道融合性病毒(RSV)病毒株A2直接聚集病毒(≥ 1×10 7TCID 50/ml)係購自Microbiologics (Saint Cloud，MN)。在HEp-2細胞中藉由以下方式測定針對RSV之抗病毒效能。
在384孔聚丙烯板(Greiner，Monroe，NC，目錄號784201)中以10倍連續稀釋濃度(1:3)製備化合物，每板包括8種化合物，每組重複4次。隨後使用Biomek FX移液站將連續稀釋之化合物轉移至Echo qualified 384孔聚丙烯微板2.0 (Labcyte，San Jose，CA，目錄號PP-0200-BC)。使用Labcyte Echo Acoustic轉移儀器將每孔100 nL化合物點樣至384孔組織培養板(Greiner，Monroe，NC，目錄號781091)中。
將HEp-2細胞以50,000個細胞/毫升(每孔20 μL中1,000個細胞)懸浮於DMEM (補充有10% FBS及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸)中，且接著用在DMEM (補充有10% FBS及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸)中稀釋之RSV A2病毒以MOI=4感染該等細胞。在添加病毒之後，立即使用Biotek MultiFlo分配器將RSV感染之Hep-2細胞懸浮液以20 μL/孔添加至各384孔化合物板中。將分析板在37℃及5% CO 2下培育4天。培育結束後，遵循CTG套組方案製備CellTiter-Glo試劑(Promega，Madison，WI，目錄號G7573)。將分析板及試劑平衡至室溫後保持30分鐘。在移液3次之情況下藉由Biomek FX以16 μL/孔將CellTiter Glo試劑添加至各板中，且混合以誘導細胞溶解。該等板以1,000 rpm短暫離心1分鐘。藉由使用Envision板讀取器量測發光信號來評定病毒誘導之細胞病變效應。EV0984用作陽性對照，且DMSO用作陰性對照。將值相對於陽性及陰性對照(分別為0%及100%感染)正規化，且藉由Gilead之劑量反應工具使用非線性回歸分析擬合資料。隨後以使RSV誘導之細胞病變效應降低50%的濃度之形式來測定各化合物之EC 50值。 實例 184 ： Hep-2 RSV-Luc5 384 孔分析 (EC50_RSVFLUC_Hep2-384)
HEp-2細胞株係購自ATCC (Manassas，VA目錄號CCL-23)，且維持於補充有10%胎牛血清(FBS) (Hyclone，Logan，UT，目錄號SH30071-03)及1X 青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸(Corning，New York，NY，目錄號30-009-CI)之達爾伯克最低必需培養基(DMEM) (Corning，New York，NY，目錄號15-018CM)中。細胞每週傳代2次以維持亞匯合密度，且在5至20代時用於實驗。與螢光素酶重組之呼吸道融合性病毒(RSV-Luc5)直接聚集病毒(≥ 1×10 7TCID 50/ml)係購自Microbiologics (Saint Cloud，MN)。在HEp-2細胞中藉由以下方式測定病毒複製。
在384孔聚丙烯板(Greiner，Monroe，NC，目錄號784201)中以10倍連續稀釋濃度(1:3)製備化合物，每板包括8種化合物，每組重複4次。
將HEp-2細胞懸浮於DMEM (補充有10% FBS及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸)中，且使用Biotek MultiFlo分配器將每孔60 μL的4,000個細胞接種至384孔板(Greiner，Monroe，NC，目錄號781080)中。在37℃及5% CO 2下培育隔夜之後，使用Biomek FX移液站將0.4 μL化合物之三倍連續稀釋液添加至各孔中。將RSV-Luc5病毒以MOI=0.5稀釋於DMEM (補充有10% FBS及1X青黴素-鏈黴素-L-麩醯胺酸)中。使用Biotek MultiFlo分配器將病毒懸浮液以20 μL/孔添加至各384孔化合物板中。將分析板在37℃及5% CO 2下培育3天。培育結束後，製備One-Glo試劑(Promega，Madison，WI，目錄號E6120)。將分析板及試劑平衡至室溫後保持30分鐘。自分析板移除50 μL/孔之培養基，且藉由Biomek FX將40 μL/孔之One-Glo試劑添加至各板中。將板在室溫下靜置15分鐘。接著藉由使用Envision板讀取器量測發光信號來評定病毒複製。瑞德西韋用作陽性對照，且DMSO用作陰性對照。將值相對於陽性及陰性對照(分別為0%及100%複製)正規化，且藉由Gilead之劑量反應工具使用非線性回歸分析擬合資料。隨後以使病毒複製降低50%的濃度之形式來測定各化合物之EC 50值。 實例 185 ： NHBE RSV-Fluc 96 孔分析 (EC50 RSVFluc NHBE 96) 細胞培養
正常人類支氣管上皮(NHBE)細胞(供體32027)係購自Lonza (Walkersville，MD目錄號CC-2540)，且在37℃及5% CO 2下在BulletKit中維持於含有所有所提供補充劑之支氣管上皮細胞生長培養基(BEGM) (Lonza，Walkersville，MD，目錄號CC-3170)中。NHBE細胞每週傳代2至3次以維持亞匯合密度，且在2至4代時用於實驗。 病毒
表現螢火蟲螢光素酶蛋白之重組呼吸道融合性病毒(RSV-Fluc)係由ViraTree (RTP，NC，#R145)購買，且由Virapur (San Diego，CA)繁殖。 抗病毒分析
將NHBE細胞(5.0 × 10 3個細胞/孔)接種於含有培養基之白壁/透明底96孔板(Corning)中直至100 µL之最終體積，且在37℃及5% CO 2下培育24小時。第二天，使用HP D300e數位分配器將溶解於DMSO中的化合物之三倍連續稀釋液(以0.23 nM開始且以500 nM結束)添加至各孔中，相對於所有孔(＞0.1%最終體積)中之最高DMSO濃度進行正規化。接著針對200 µL培養基/孔之最終體積，用經BEGM培養基稀釋之RSV-Fluc以0.1 MOI感染細胞。包括未感染及未處理之孔作為對照。在37℃及5% CO 2下與化合物及病毒一起培育三天之後，自各孔移除100 µL培養物上清液且替換為100 µL ONE-Glo螢光素酶試劑(Promega，Madison，WI，目錄號E6110)。藉由在室溫下搖盪10分鐘平緩地混合該等板，且使用Envision板讀取器(PerkinElmer)來量測發光信號。將值相對於未感染及感染之DMSO對照(分別為0%及100%感染)正規化。使用XLfit4使用非線性回歸分析擬合資料。接著以使螢火蟲螢光素酶信號降低50%的濃度之形式測定化合物EC 50值。基於至少兩個獨立實驗複本產生經編制資料，各實驗複本含有各濃度之技術重複。 表 1 ：例示性化合物之抗病毒活性
實例編號 EC 50-RSV-HEP-2-96 (nM) SARS-CoV-2 EC 50(nM) RSV CC 50(nM) EC50 RSV HEP2 384 (nM) EC50 RSVFluc-Hep2 384 (nM)
1 121.7 - 5486      
2 84.4 - 8408      
3 44.119 113.2 5823    18.3
4 93.9    5583      
5 109 - 9542      
6 192.6 - 26391      
7 77.9 241.4 12558      
8 156.5    ＞40000      
9 227.8    ＞50000      
10 52.93    10336      
11 67.2 76.8 12825      
12 165.7 - 30885      
13 34.5 88.9 3797 58.8 20.1
13a          91.2 52.1
13b          33.4 26.7
14 29 - 2730      
15 184.8 - 22931      
16 9.3 83.8 2838      
17 164 - 20789      
18 7.7494    2615 83.4   
18a          65.4   
18b          75.0   
19 687.3 - 26513      
20 444.1 - 5178      
21 19.8 122.7 3110 58.8 29.4
21a          92.0   
21b          34.7   
22 ＞4715 - ＞50000      
23 75.9 - 5643      
24 1474.6 - ＞50000      
25 11.1 121.7 4778      
26a 1156.4 - ＞45000      
26b 603.4 - 2404      
27 958.2 - 5855      
28 31 - 7451    21.5
29 10.7 65.1 2652 62.2 36.9
30 7.3 - 2313 39.7 27.1
表 2 ：其他例示性化合物之抗病毒活性
化合物 EC 50-RSV-HEP-2-96 (nM) SARS-CoV-2 EC 50(nM) RSV CC 50(nM)
14.9 110 6077
143.9 - 48533
363.9 - ＞96000
295.9 - ＞70000
75.1 - 34179
表3：其他例示性化合物在HEP-2細胞中之抗病毒活性
實例 EC 50RSV HEP2 96 (nM) EC 50RSV HEP2 384 (nM) EC 50RSVFluc-Hep2 384 (nM)
實例31    53.23   
實例31a    29.24   
實例31b    41.06   
實例32a    25.39   
實例32b    30.00   
實例33a    22.72   
實例33b    27.16   
實例34    1498.40   
實例35    185.18   
實例36    101.75   
實例37    187.42   
實例38    137.92   
實例39    1602.40   
實例40    226.18   
實例41    141.84   
實例42a    68.30   
實例42b    68.83   
實例43    62.83   
實例44    56.02 18.32
實例44a       21.67
實例44b       22.90
實例45    31.09 19.02
實例45a    60.37 22.72
實例45b    23.88 6.87
實例46    52.33 19.26
實例46a       30.22
實例46b       30.03
實例47a    41.64   
實例47b    68.26   
實例48a    34.05   
實例48b    55.43   
實例50a 21.28      
實例50b 8.52      
實例51a 66.07      
實例51b 86.80      
實例52a 20.46      
實例52b 25.44      
實例53a 38.11      
實例53b 21.23      
實例54a 13.05      
實例54b 20.92      
中間物P7a-1 224.36      
中間物P7a-2 65.09      
實例55a 7.09      
實例55b 7.44      
中間物P8a 20.28      
實例56a 35.52      
實例56b 74.73      
實例57    186.29   
實例58    71.54   
實例59 25.29      
實例60 64.05      
實例61 36.73 72.41   
實例62 70.63      
實例63a 104.24      
實例63b 98.56      
實例64 57.88      
實例65 335.73      
實例66 61.87      
中間物S1 93.30      
實例67 17.98      
實例68a 60.81      
實例68b 34.44      
中間物S2 84.85      
中間物S3-a 28.25      
中間物S3-b 18.78 67.95   
實例69a 22.08      
實例69b 36.86      
實例70 48.98      
實例71 1788.50      
實例72 555.65      
實例73 551.89      
中間物S4 14.91      
實例74 131.39      
實例75 288.64      
實例76 29.21      
實例77a 194.33      
實例77b 197.56      
實例78a 65.24      
實例78b 20.97 75.64 33.80
實例79a 61.24      
實例79b 21.65    45.61
實例80 16.89      
實例81a 16.12    37.66
實例81b 20.63      
實例82a 62.81 168.45 61.83
實例82b 16.53 41.36 16.22
實例83a 21.85    32.76
實例83b 7.32 27.88 20.40
實例84a 184.95      
實例84b 186.15      
實例85a 62.73      
實例85b 80.54      
實例86a 21.60    88.16
實例86b 20.92    28.30
實例87a 31.12      
實例87b 8.30 44.85   
實例88 21.38      
實例89 387.62      
實例90 20.37 123.67   
實例91 194.20      
實例92    2490.50   
實例93    67.59   
實例94    84.55   
實例95    61.75   
實例96    39.87 30.25
實例96a    26.54 21.18
實例96b    27.94 22.47
實例97a    102.96   
實例97b    105.82   
實例98a    62.12   
實例98b    52.20   
實例99a    81.73   
實例99b    66.90   
實例100a    110.76   
實例100b    95.47   
實例101a    41.10   
實例101b    79.23   
實例102a    31.98 8.68
實例102b    42.97 25.96
實例103a         
實例103b    42.02   
實例104a    39.04   
實例104b    57.81 22.79
實例105a    54.62   
實例105b    60.67   
實例106a    46.82   
實例106b    34.20   
實例107 20.07      
實例108 27.73      
實例109 43.48      
實例110 57.61      
實例111 846.22      
實例112 560.08      
中間物D9 65.39      
實例113 22.06      
實例114 61.02      
實例115 62.59      
實例116 11.25      
實例117 11.01      
實例118 23.52      
實例119 559.43      
實例120 73.88      
實例121 23.50      
實例122 16.43      
實例123 63.68      
實例124 67.14      
實例125 21.14      
實例126 17.04 116.35   
實例127 34.12      
實例128    524.78   
實例129    361.82   
實例130    52.81   
實例131    56.20   
實例132    125.62   
實例133    33.65   
實例134    93.82   
實例135    1260.10   
實例136    376.58   
實例137    31.48 22.11
實例138    36.62   
實例139    194.21   
實例140    301.61   
實例141    305.03   
實例142    73.51   
實例143    737.36   
實例144    780.17   
實例145    34.97   
實例146    459.06   
實例147    334.36   
實例148    59.30   
實例149    99.37   
實例150    78.23   
實例151    55.58   
實例152    210.69   
實例153    270.37   
實例154    104.95   
實例155    682.67   
實例156    195.34   
實例157    79.55   
實例158    272.19   
實例159    79.33   
實例160    218.62   
實例161    112.97   
實例162    72.45   
實例163    68.04   
實例164    107.27   
實例165    5000.00   
實例166    5000.00   
實例167    5000.00   
實例168 110.64      
實例169 62.88      
實例170       1009.60
實例170a       1418.70
實例170b       843.40
實例171a       712.47
實例171b       537.13
實例172a       749.62
實例172b       610.07
實例173       797.51
實例173a       821.80
實例173b       765.36
實例174a       7.09
實例174b       62.84
實例175a    5000.00   
實例175b    5000.00   
實例176       153.25
實例177       16.98
實例178       84.98
實例179       16.78
表4：例示性化合物在SARS CoV-2細胞及NHBE細胞中之抗病毒活性
實例 EC50 SARS CoV2 (nM) EC 50RSVFluc NHBE 96 (nM)
實例1 338.29 6.56
實例2 102.24 4.53
實例3 129.32 5.55
實例7 372.22
實例11 208.03
實例12 139.22
實例13 319.48 2.92
實例13a 180.72 5.92
實例13b 174.26 6.86
實例14 186.22 3.72
實例15 776.55
實例16 199.03
實例17 850.40
實例18 209.94 6.69
實例18a 312.41 22.23
實例18b 332.42 15.07
實例21 234.15 5.36
實例21a 125.10 37.37
實例21b 190.67 33.11
實例25 349.95
實例28 1616.90 35.05
實例29 123.24 3.93
實例30 201.89 4.49
實例31 249.62   
實例31a 92.29 6.33
實例32a 157.14 16.73
實例32b 59.70 10.70
實例33a 133.75 9.06
實例33b 231.31 12.23
實例37 282.44   
實例42a 120.87 9.56
實例42b 51.32 8.00
實例43 167.81   
實例44 104.05 9.47
實例44a 101.81 9.13
實例44b 129.94 12.45
實例45 105.46 5.29
實例45a 72.76 7.29
實例45b 56.93 10.30
實例46 237.16 7.79
實例46a 249.41 5.59
實例46b 399.74 6.63
實例50a 38.79 27.48
實例50b 239.35 5.36
實例52a 64.53 20.76
實例53b 102.58   
實例54a 101.55   
實例54b 163.70   
中間物P7a-2 275.19   
實例55a 104.08 19.86
實例55b 108.34 6.12
實例59 159.54   
實例60 180.04   
實例66 207.48   
實例65 264.52 3.24
中間物S1 713.80   
實例67 27.17 8.72
中間物S2 207.08   
中間物S2-b 116.33 2.96
實例70 319.43   
中間物S3 112.93 5.51
實例78a 116.74   
實例78b 20.03 5.67
實例79a 125.88   
實例79b 27.84 6.33
實例80 310.17 16.46
實例81a 236.88 8.39
實例81b 226.69 14.79
實例82a 151.06   
實例82b 71.30 4.84
實例83a 49.04 6.98
實例83b 32.80 7.12
實例86a 109.37 7.93
實例86b 23.60 9.46
實例87a 60.19   
實例87b 16.34 7.36
實例93 123.38 4.43
實例94 369.64   
實例95 263.98   
實例96 95.88 5.48
實例96a 198.45 8.53
實例96b 276.15 25.13
實例98a 176.03   
實例101a 148.06   
實例102a 154.80 8.46
實例102b 86.01   
實例103b 363.22   
實例104a 233.59 10.84
實例104b 293.65   
實例105a 132.69   
實例106a 83.08   
實例106b 97.78 12.18
實例107 180.38   
實例108 82.92   
實例113 125.80   
實例116 55.97 24.98
實例117 191.52 22.06
實例118 328.77   
實例121 110.02   
實例122 167.41 8.73
實例126 77.42   
實例133 36.88 13.79
實例137 67.39 4.82
實例138 341.59   
實例145 101.43   
實例154 330.04   
實例156 363.01   
實例159 369.16   
實例163 377.72   
實例165 10000.00   
實例166 10000.00   
實例170a 959.84   
實例170b 923.18   
實例171a 930.87   
實例171b 415.35   
實例172b 871.30   
實例173a 10000.00   
實例175a 3364.10   
實例175b 10000.00   
實例177 410.27 15.96
實例178 1371.20 12.20
實例179 849.5 7.84
儘管出於清楚理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。另外，各參考文獻均以全文引用之方式個別地併入本文中，其併入程度如同各參考文獻個別地以引用的方式併入之程度一般。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

Claims (63)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 110122894-A0305-02-0368-1
     其中各R1及R2為H；R3A為H或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視情況經-OH或苯基取代；R3B為H或C1-C3烷基；且R4為(i)C1-C8烷基，(ii)-(CR8R9CR10R11O)mR12，(iii)C3-C10環烷基，(iv)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基，或(v)具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4員至6員雜環基或5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R4A基團取代；其中各R4A獨立地為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C3-C10環烷基、C6-C10芳基或具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基；其中該C3-C10環烷基、C6-C10芳基或4員至6員雜環基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷氧基； 鹼基為
    Figure 110122894-A0305-02-0369-4
    或
    Figure 110122894-A0305-02-0369-2
    ；Ar為C6-C10芳基或含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基；n為0、1、2或3；各R5獨立地為鹵基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基、-COOR5A、-SO2R5A、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環烷基，或含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的5員至6員雜芳基；其中該C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C6烷氧基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基視情況經一個或兩個R5B基團取代；或相鄰碳原子上之兩個R5基團連接形成C5-C6環烷基；各R5A獨立地為C1-C6烷基；各R5B獨立地為-OH、-OR5C、-COOR5C及-NHCOOR5D；其中R5C為C1-C6烷基，且R5D為視情況經苯基取代之C1-C3烷基；各R8、R9、R10、R11及R12獨立地為H或C1-C3烷基；且m為1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ia：
    Figure 110122894-A0305-02-0370-5
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ib：
    Figure 110122894-A0305-02-0370-6
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該鹼基為
    Figure 110122894-A0305-02-0370-7
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或2。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0371-12
    為含有一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子的5員至10員雜芳基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0371-13
    為C6-C10芳基；n為0、1或2；且各R5獨立地為鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基或-SO2R5A；或相鄰碳原子上之兩個R5基團連接形成C5-C6環烷基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0371-19
    係選自由以下組成之群：
    Figure 110122894-A0305-02-0371-15
    、
    Figure 110122894-A0305-02-0371-17
    、
    Figure 110122894-A0305-02-0371-9
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0371-20
    為C6-C10芳 基；n為0、1或2；且各R5獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R5基團連接形成C5-C6環烷基。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0372-21
    為C6-C10芳基；n為0、1或2；且各R5獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0372-22
    為苯基或萘基；n為0、1或2；且各R5獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；或相鄰碳原子上之兩個R5基團連接形成C5-C6環烷基。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0372-23
    為苯基或萘基；n為0、1或2；且各R5獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0372-25
    為苯基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 110122894-A0305-02-0372-24
    為1-萘基或2-萘基。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3A為視情況經-OH或苯基取代之C1-C6烷基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3A為甲基。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為H。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1、2或3。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-(CR8R9CR10R11O)mR12。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經一個或兩個R4A取代之C1-C8烷基。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經一個或兩個R4A取代之甲基。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4A為C3-C10環烷基或具有一個O之4員至6員雜環基。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4A為環丁基、氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由己基、甲基及乙基組成之群。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C3-C8環烷基。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為環丁基、環己基或環辛基。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為具有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為具有一個O之4員至6員雜環基。
  32. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氧雜環丁烷基或四氫哌喃基。
  33. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-(CR8R9CR10R11O)mR12；其中各R8、R9、R10、R11及R12獨立地為H或C1-C3烷基，且m為1、2、3、4或5。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-(CH2CH2O)mR12；其中R12為H或C1-C3烷基，且m為1、2、3、4或5。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2或3。
  36. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群：(i)甲基，(ii)乙基，(iii)正丙基，(iv)異丙基， (v)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-58
    ，(vi)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-27
    ，(vii)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-28
    ，(viii)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-29
    ，(ix)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-30
    ，(x)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-31
    ，(xi)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-32
    ，(xii)環丁基，(xiii)環己基，(xiv)環辛基，(xv)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-33
    ，(xvi)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-34
    ，(xvii)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-35
    ，(xviii)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-36
    ，(xix)
    Figure 110122894-A0305-02-0375-37
    ， (xx)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-39
    ，(xxi)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-40
    ， (xxii)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-41
    ，(xxiii)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-42
    ，(xxiv)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-43
    ，(xxv)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-44
    ，(xxvi)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-45
    ，(xxvii)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-46
    ，(xxviii)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-47
    ，(xxix)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-48
    ，(xxx)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-49
    ，(xxxi)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-50
    ，(xxxii)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-51
    ，(xxxiii)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-52
    ，及(xxxiv)
    Figure 110122894-A0305-02-0376-54
    。
  37. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R5獨立地為鹵基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、或C1-C6烷氧基。
  38. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R5獨立地為 C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
  39. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為t-Bu、異丙基、甲基或環丙基。
  40. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3A為H或C1-C6烷基；R3B為H或C1-C6烷基；R4為C3-C10環烷基；Ar為C6-C10芳基；n為0或1；且R5為C1-C6烷基。
  41. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3A為H或甲基；R3B為H或甲基；R4為C3-C8環烷基；Ar為C6-C10芳基；n為0或1；且R5為C1-C6烷基。
  42. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係
    Figure 110122894-A0305-02-0378-55
  43. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 110122894-A0305-02-0378-59
  44. 一種下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽
    Figure 110122894-A0305-02-0378-60
  45. 一種醫藥調配物，其包含醫藥學上有效量的如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  46. 如請求項45之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係用於皮下投與、靜脈內投與、經口投與或藉由吸入投與。
  47. 一種如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於在有需要之人類治療或預防病毒感染。
  48. 如請求項47之用途，其中該醫藥品進一步包含至少一種額外治療劑，或該醫藥品係用於與至少一種額外治療劑一起投與。
  49. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
  50. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為SARS-CoV-2感染。
  51. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為SARS病毒感染或MERS病毒感染。
  52. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為肺病毒科病毒感染。
  53. 如請求項52之用途，其中該肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染或人類間質肺炎病毒感染。
  54. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為小核糖核酸病毒科病毒感染。
  55. 如請求項54之用途，其中該小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
  56. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為黃病毒科病毒感染。
  57. 如請求項56之用途，其中該黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染(dengue virus infection)、黃熱病病毒感染、西尼羅病毒感染(West Nile virus infection)、蜱傳腦炎(tick borne encephalitis)、昆津日本腦炎(Kunjin Japanese encephalitis)、聖路易腦炎(St.Louis encephalitis)、莫雷谷腦炎(Murray valley encephalitis)、鄂木斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、牛病毒性腹瀉、茲卡病毒感染(zika virus infection)或HCV感染。
  58. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為絲狀病毒科病毒感染。
  59. 如請求項58之用途，其中該絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染(ebola virus infection)或馬堡病毒感染(Marburg virus infection)。
  60. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為正黏液病毒感染。
  61. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為流感病毒感染。
  62. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為副黏液病毒科病毒感染。
  63. 如請求項62之用途，其中該病毒感染為人類副流感病毒、立百病毒(nipah virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、麻疹或流行性腮腺炎感染。
TW110122894A 2020-06-24 2021-06-23 1'-氰基核苷類似物及其用途 TWI819321B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063043349P 2020-06-24 2020-06-24
US63/043,349 2020-06-24
US202163139648P 2021-01-20 2021-01-20
US63/139,648 2021-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202214264A TW202214264A (zh) 2022-04-16
TWI819321B true TWI819321B (zh) 2023-10-21

Family

ID=76959096

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110122894A TWI819321B (zh) 2020-06-24 2021-06-23 1'-氰基核苷類似物及其用途
TW112135375A TW202417008A (zh) 2020-06-24 2021-06-23 1'-氰基核苷類似物及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112135375A TW202417008A (zh) 2020-06-24 2021-06-23 1'-氰基核苷類似物及其用途

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11939347B2 (zh)
EP (1) EP4172160A2 (zh)
JP (1) JP2023531524A (zh)
KR (1) KR20230028486A (zh)
CN (1) CN115996928A (zh)
AU (2) AU2021296841B2 (zh)
BR (1) BR112022026321A2 (zh)
CA (1) CA3187821A1 (zh)
CL (1) CL2022003733A1 (zh)
CO (1) CO2022018715A2 (zh)
CR (1) CR20220675A (zh)
DO (1) DOP2022000293A (zh)
IL (1) IL299202A (zh)
MX (1) MX2022016405A (zh)
PE (1) PE20230618A1 (zh)
PH (1) PH12022553530A1 (zh)
TW (2) TWI819321B (zh)
WO (1) WO2021262826A2 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020518578A (ja) 2017-05-01 2020-06-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態
ES3000461T3 (en) 2017-07-11 2025-02-28 Gilead Sciences Inc Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
TWI890963B (zh) 2020-03-12 2025-07-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷之製備方法
TW202532084A (zh) 2020-05-29 2025-08-16 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
IL299202A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Gilead Sciences Inc 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
WO2022166581A1 (zh) * 2021-02-07 2022-08-11 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
CA3244278A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
AU2023261450A1 (en) * 2022-04-25 2024-11-14 Miracure Biotechnology Limited Nucleoside drug for treating or preventing coronavirus infection, and use thereof
EP4617278A1 (en) * 2022-12-09 2025-09-17 Shenzhen TargetRx, Inc. Nucleotide analog, and composition and use thereof
CN116284135B (zh) * 2023-05-04 2025-03-21 南京颐媛生物医学研究院有限公司 抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用
CN116332996B (zh) * 2023-05-04 2025-04-01 南京颐媛生物医学研究院有限公司 L-呋喃核糖型抗冠状病毒化合物及其制备方法和应用
CN116410228B (zh) * 2023-05-04 2025-10-31 南京颐媛生物医学研究院有限公司 一种抗冠状病毒核苷类化合物的制备方法及其应用
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007095269A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2011150288A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2012012776A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
US20120071434A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US20170071964A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-16 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
WO2019053696A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Alios Biopharma, Inc. SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
CN111265532A (zh) * 2020-01-21 2020-06-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用

Family Cites Families (233)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US4894376A (en) 1988-02-26 1990-01-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons
DE69115694T2 (de) 1990-06-13 1996-10-17 Arnold Newton Mass. Glazier Phosphorylierte prodrugs
DE10399025I2 (de) 1990-09-14 2007-11-08 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
ZA991572B (en) 1998-03-03 1999-09-03 Novo Nordisk As New salt forms of (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-methyl-N-((1R)-1-(N-methyl-N-((1R)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl)carbamoy L)-2-(2-naphthyl)ethyl)amide.
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
JP2002527519A (ja) 1998-10-16 2002-08-27 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのピラゾロトリアジン誘導体
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
WO2000056746A2 (en) 1999-03-24 2000-09-28 Exiqon A/S Improved synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides
MXPA01012444A (es) 1999-06-03 2002-07-30 Abbott Lab Sintesis de oligonucleotido con acidos de lewis como activadores.
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
WO2001019375A1 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting t-cell proliferation
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
HUP0301112A3 (en) 2000-02-18 2005-04-28 Shire Biochem Inc Laval Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN100490818C (zh) 2000-05-26 2009-05-27 诺瓦蒂斯有限公司 β-L-2′-脱氧核苷在制备用于治疗丁型肝炎病毒感染的药物中的用途
CZ301182B6 (cs) 2000-05-26 2009-12-02 Idenix (Cayman) Limited Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry
EP2682397B1 (en) 2000-07-21 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
KR101005299B1 (ko) 2000-10-18 2011-01-04 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE10145223A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
AU2003217863B9 (en) 2002-02-28 2009-10-29 Biota Scientific Management Pty Ltd Nucleotide mimics and their prodrugs
US20040138170A1 (en) 2002-03-06 2004-07-15 Montgomery John A. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210124D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003232071A1 (en) 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
AU2003233667A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof
ES2624353T3 (es) 2002-11-15 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-Metil nucleósidos en combinación con interferón y mutación de Flaviviridae
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
AU2004233898B2 (en) 2003-04-25 2010-12-23 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
EP2617709B8 (en) 2003-06-26 2022-12-21 Biotron Limited Guanidine derivatives as antiviral agents
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ATE478886T1 (de) 2003-07-25 2010-09-15 Idenix Pharmaceuticals Inc Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
CA2537114C (en) 2003-08-27 2012-10-02 Biota, Inc. Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
US20050129764A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Vergez Juan A. Osmotic device containing licofelone
JP2005187428A (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Univ Of Tokyo 抗ｍｇｌ抗体によるフィロウイルス治療薬
JP2005185235A (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Univ Of Tokyo ウイルス感染に対する感受性診断のための方法およびキット。
PL1730131T3 (pl) 2004-03-16 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Int Glukopiranozylo-podstawione pochodne benzenu, środki lecznicze zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich wytwarzania
JP5055564B2 (ja) 2004-06-15 2012-10-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのｃ−プリンヌクレオシド類似体
US7560434B2 (en) 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2006031725A2 (en) 2004-09-14 2006-03-23 Pharmasset, Inc. Preparation of 2'­fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006065335A2 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
KR20070100237A (ko) 2004-10-29 2007-10-10 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 치료용 푸로피리미딘 및 티에노피리미딘
EP1828216B1 (en) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EP1863500A2 (en) 2005-03-29 2007-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c therapies
US7405204B2 (en) 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
NZ610715A (en) 2005-06-24 2014-07-25 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
AP2870A (en) 2005-10-03 2014-03-31 Univ Health Network Odcase inhibitors for the treatment of malaria
WO2007056170A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
NO20055456L (no) 2005-11-17 2007-05-18 Fluens Synthesis As Kontinuerlig stromningsreaktor
KR101191682B1 (ko) 2005-12-01 2012-10-16 바실리어 파마슈티카 아게 에폭시부탄올 중간체의 제조 방법
MX2008007103A (es) 2005-12-02 2008-09-12 Bayer Healthcare Llc Derivados 4-amino-pirrolotriazina sustituidos, útiles para tratar trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis.
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
CA2632626C (en) 2005-12-09 2011-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Ester prodrugs of 2'-fluoro-2'-alkyl-2'-deoxycytidines and their use in the treatment of hcv infection
WO2007065289A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Basilea Pharmaceutica Ag 4-oxo-(iso)tretinoin for the topical treatment of severe dermatological disorders
WO2007097991A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Pharmasset, Inc. Methods and kits for dosing of antiviral agents
DE102006015378A1 (de) 2006-04-03 2007-10-04 Ludwig-Maximilians-Universität München Verfahren zur Synthese von Organoelementverbindungen
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
DE602007012881D1 (en) 2006-07-18 2011-04-14 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
AR063569A1 (es) 2006-11-06 2009-02-04 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzil- benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo medicamentos que contienen a compuestos de este tipo su uso u procedimiento para su fabricacion
CA2672613A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
SG177974A1 (en) 2007-01-12 2012-02-28 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
WO2008116064A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
DK2308514T3 (da) 2007-03-23 2013-09-02 To Bbb Holding B V Konjugater til målrettet lægemiddeltransport gennem blod-hjerne barrieren
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CA2685520A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
AU2008286240B2 (en) 2007-08-03 2013-05-23 Biotron Limited Hepatitis C antiviral compositions and methods
KR101502533B1 (ko) 2007-11-22 2015-03-13 에스케이케미칼주식회사 우수한 안정성을 갖는 택산 유도체 함유 주사제용동결건조 조성물 및 이의 제조방법
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
AR071395A1 (es) 2008-04-23 2010-06-16 Gilead Sciences Inc Analogos carba-nucleosidos 1'-sustituidos para tratamiento antiviral
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2010039548A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
NZ594370A (en) 2009-02-10 2014-01-31 Gilead Sciences Inc Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
EP2623104A1 (en) 2009-03-20 2013-08-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
ES2519568T3 (es) 2009-03-24 2014-11-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Sales farmacéuticas útiles de 7-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil]-3,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
NZ597528A (en) 2009-07-21 2014-08-29 Gilead Sciences Inc Inhibitors of flaviviridae viruses
ES2730805T3 (es) 2009-09-21 2019-11-12 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleósido sustituido por 2'-fluoro para el tratamiento antiviral
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HRP20130862T1 (hr) 2009-09-21 2013-10-25 Gilead Sciences, Inc. Procesi i intermedijeri za pripravu analoga 1'-cijanokarbanukleozida
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TWI555746B (zh) 2009-12-28 2016-11-01 財團法人生物技術開發中心 作為ｍＴＯＲ及ＰＩ３Ｋ抑制劑之新穎嘧啶化合物
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
TW201136945A (en) 2010-03-31 2011-11-01 Pharmasset Inc Purine nucleoside phosphoramidate
JP2013527145A (ja) 2010-03-31 2013-06-27 ギリード・ファーマセット・エルエルシー リン含有活性化剤の立体選択的合成
NZ606141A (en) 2010-07-19 2015-03-27 Gilead Sciences Inc Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
WO2012039791A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2627334B1 (en) 2010-10-15 2015-04-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions for use in the treatment of viral infections
US9012464B2 (en) 2010-11-25 2015-04-21 Ratiopharm Gmbh Salts and polymorphic forms of Afatinib
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
CN103476783A (zh) 2011-04-13 2013-12-25 吉里德科学公司 用于抗病毒治疗的1’-取代的嘧啶n-核苷类似物
KR20200040899A (ko) 2011-05-13 2020-04-20 조에티스 서비시즈 엘엘씨 헨드라 및 니파 바이러스 ｇ 당단백질 면역원성 조성물
WO2013039861A2 (en) 2011-09-12 2013-03-21 modeRNA Therapeutics Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2840242C (en) 2011-09-16 2019-03-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US20130143835A1 (en) 2011-12-05 2013-06-06 Medivir Ab HCV Polymerase Inhibitors
WO2013084165A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
BR112014029115A8 (pt) 2012-05-22 2018-04-03 Idenix Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou composição
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
KR20150054795A (ko) 2012-09-10 2015-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-아미노산 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
WO2014042433A2 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
EP3251674A3 (en) 2012-11-16 2018-02-21 BioCryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral azasugar-containing nucleosides
RU2015123641A (ru) 2012-11-19 2017-01-10 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-алкинилзамещенные производные нуклеозидов, предназначенные для лечения вирусных заболеваний
JP6284547B2 (ja) 2012-12-21 2018-02-28 アリオス バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体
WO2014116755A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Massachusetts Institute Of Technology Uses of dihydro bases
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
CN105705511A (zh) 2013-04-12 2016-06-22 艾其林医药公司 用于治疗hcv的氘化核苷前药
US9815864B2 (en) 2013-06-26 2017-11-14 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
LT3043865T (lt) 2013-09-11 2021-04-26 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Hepatito b viruso infekcijos gydymo būdai ir farmacinė kompozicija
EP3055319A4 (en) 2013-10-11 2018-01-10 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
SG11201605970QA (en) 2014-01-30 2016-08-30 Hoffmann La Roche Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP3114128B1 (en) 2014-03-07 2019-01-02 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2015166434A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form of baricitinib
WO2015173164A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9504701B2 (en) 2014-06-02 2016-11-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors
US9616076B2 (en) 2014-06-02 2017-04-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems Methods for treating viral infections using hydrogen sulfide donors
CN106573011A (zh) 2014-06-24 2017-04-19 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸和其类似物
US9603863B2 (en) 2014-06-24 2017-03-28 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
JP6506836B2 (ja) 2014-08-14 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
TWI767201B (zh) 2014-10-29 2022-06-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
EP3240537B1 (en) 2014-12-30 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP2018504891A (ja) 2014-12-31 2018-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ リアルタイムＰＣＲによる細胞溶解物からのＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ定量化のための新規ハイスループット法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
WO2016120186A1 (en) 2015-01-27 2016-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
EP3256471B1 (en) 2015-02-11 2018-12-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017165489A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Emory University Antiviral agents for treating zika and dengue virus infections
WO2017184668A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections
WO2018085307A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Wu Laurence I Prodrugs of clofarabine
EP3330276A1 (en) 2016-11-30 2018-06-06 Universität Bern Novel bicyclic nucleosides and oligomers prepared therefrom
CN108299532B (zh) * 2016-12-29 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 一种抗病毒核苷类似物前药及其组合物、用途
CA3052503A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Biotron Limited Methods of treating influenza
CA3056072C (en) 2017-03-14 2022-08-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
JP2020518578A (ja) 2017-05-01 2020-06-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド （Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの結晶形態
US11241491B2 (en) 2017-05-23 2022-02-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for dengue virus serotype 4 epitopes
ES3000461T3 (en) 2017-07-11 2025-02-28 Gilead Sciences Inc Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
US20190023745A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for zika virus vaccines
US11566050B2 (en) 2017-10-18 2023-01-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for norovirus vaccines and diagnostics
CN109748944B (zh) 2017-11-03 2021-12-10 中国科学院上海药物研究所 5’-脱氧-5’-异丙基取代氨基核苷类化合物、其制备方法和用途
CN108084192B (zh) 2017-12-28 2020-06-05 大连微凯化学有限公司 一种微通道反应器进行氰基水解反应的方法
JP7700096B2 (ja) 2019-07-27 2025-06-30 ブリー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド アデノシン誘導体及びそれを含む薬学的組成物
CN110330540A (zh) 2019-08-08 2019-10-15 木天(济南)生物科技有限公司 核苷盐及其制备方法
WO2021040356A1 (en) 2019-08-23 2021-03-04 Kainos Medicine, Inc. C-nucleosides, c-nucleotides and their analogs, equivalents and prodrugs thereof for ectonucleotidase inhibition
CN110724174B (zh) 2019-09-10 2021-02-05 广州六顺生物科技股份有限公司 吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用
JP7703518B2 (ja) 2019-09-11 2025-07-07 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 抗ウイルスプロドラッグ及びその製剤
WO2021102363A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for recombinant dengue viruses for vaccine and diagnostic development
CN110776512A (zh) 2019-11-28 2020-02-11 成都傲飞生物化学品有限责任公司 一种核苷类似物的制备方法
WO2021154530A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Vanderbilt University Human anti-dengue antibodies and methods of use therefor
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
CN113248508B (zh) 2020-02-13 2024-12-06 安徽诺全药业有限公司 N-保护的杂环类化合物、其制备方法及其用于制备c-核苷衍生物的方法
CN111205327B (zh) 2020-02-17 2022-05-31 南京法恩化学有限公司 一种瑞德西韦的制备方法
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN113292565B (zh) 2020-02-24 2023-01-31 浙江森科建设有限公司 核苷类化合物及其制备方法和应用
CN111205294B (zh) 2020-02-27 2021-10-01 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN111171078B (zh) 2020-02-27 2022-04-22 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种瑞德西韦的合成方法
CN111233929B (zh) * 2020-02-28 2023-02-28 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种核苷类似物的氘代物及其制备方法和用途
WO2021175296A1 (zh) 2020-03-04 2021-09-10 中国科学院上海药物研究所 瑞德西韦的中间体及其制备方法
CN113387954B (zh) 2020-03-11 2024-03-19 上海特化医药科技有限公司 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN111233869B (zh) 2020-03-12 2022-09-16 杭州新博思生物医药有限公司 用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
TWI890963B (zh) 2020-03-12 2025-07-21 美商基利科學股份有限公司 1'-氰基核苷之製備方法
WO2021188915A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for treatment of coronavirus infection
CN115697328A (zh) 2020-03-23 2023-02-03 约翰·M.H.·格雷格 抗病毒化合物及其给药方法
CN111548384B (zh) 2020-03-29 2021-04-27 常州安蒂卫生物科技有限公司 用于抗病毒治疗的被取代的n4-羟基胞苷衍生物及其前药
WO2021202907A2 (en) 2020-04-02 2021-10-07 The Regents Of The University Of Michigan Remdesivir and remdesivir analogs, solutions, and nanoparticle, liposomal, and microparticle compositions for treating viral infections
AU2021251689B2 (en) 2020-04-06 2024-06-13 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
CN112778310B (zh) 2020-04-20 2025-05-30 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
CN111440176B (zh) 2020-04-28 2022-04-26 江苏大学 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法
US20230173077A1 (en) 2020-04-30 2023-06-08 AJK Biopharmaceutical, LLC Fatty acyl and fatty ether conjugates of remdesivir and its active metabolites as antivirals
US20210353650A1 (en) 2020-05-18 2021-11-18 Cai Gu Huang Pharmaceutical formulation containing remdesivir and its active metabolites for dry powder inhalation
CN111961057A (zh) 2020-05-26 2020-11-20 李小冬 一种α构型核苷及其在治疗猫冠状病毒感染的应用
TW202532084A (zh) 2020-05-29 2025-08-16 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
US11377456B2 (en) 2020-06-11 2022-07-05 Apotex Inc. Crystalline form of Remdesivir
IL299202A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Gilead Sciences Inc 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022008642A1 (en) 2020-07-08 2022-01-13 Apeiron Biologics Ag Treatment of sars-cov-2 infection with a combination of targets
CA3185450A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Istvan Borza Remdesivir intermediates
PE20231983A1 (es) 2020-08-27 2023-12-12 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de infecciones virales
KR20230058107A (ko) 2020-08-28 2023-05-02 세이바 파마슈티컬스 인크. 항바이러스 화합물 제형
US11225508B1 (en) 2020-09-23 2022-01-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mouse-adapted SARS-CoV-2 viruses and methods of use thereof
US20230381293A1 (en) 2020-10-14 2023-11-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic Stabilized norovirus virus-like particles as vaccine immunogens
US20240018191A1 (en) 2020-10-27 2024-01-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Chimeric coronavirus s protein compositions and methods of use
WO2022098371A1 (en) 2020-11-09 2022-05-12 Yan Matthew Prodrugs of 1'-substituted carba-nucleoside analogues for antiviral treatment
CN114621229B (zh) 2020-12-11 2024-07-02 嘉兴金派特生物科技有限公司 治疗或预防猫传染性腹膜炎的化合物或组合物
CN113754665B (zh) 2020-12-30 2022-08-19 南方科技大学 一种核苷类化合物的制备方法
EP4267582A4 (en) 2020-12-30 2024-06-05 Southern University of Science and Technology METHODS AND MODIFIED NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTIONS
WO2022165386A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Virbis Llc Lnp and lmp delivery of antiviral nucleotide 5'-phosphates
WO2022174194A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Emory University 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2022197950A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for mature dengue viruses as vaccines and diagnostics
BR112023020798A2 (pt) 2021-04-09 2023-12-19 Univ Emory Método para tratar ou prevenir uma infecção, e, uso de um composto
US20240166680A1 (en) 2021-04-15 2024-05-23 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Nucleoside analog and use thereof
AU2022258969B2 (en) 2021-04-16 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
CN113185519A (zh) 2021-04-23 2021-07-30 苏州富德兆丰生化科技有限公司 一种核苷类化合物及其在治疗猫传染性腹膜炎中的应用
US20240262857A1 (en) 2021-05-27 2024-08-08 Emory University Novel universal anti-rna virus agents
CN113698405B (zh) 2021-06-03 2022-09-27 南方科技大学坪山生物医药研究院 一种核苷类化合物的晶型及其制备方法
EP4355755A4 (en) 2021-06-14 2025-05-07 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. ORALLY BIOAVAILABLE NUCLEOSIDE ANALOGUES
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
CA3244278A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Gilead Sciences Inc COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CN114437159B (zh) 2022-04-11 2022-06-28 佛山市晨康生物科技有限公司 一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用
EP4536223A1 (en) 2022-06-06 2025-04-16 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections including sars-cov-2
US20240051962A1 (en) 2022-06-29 2024-02-15 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
EP4547665A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
EP4583882A1 (en) 2022-09-09 2025-07-16 Gilead Sciences, Inc. Methods for treatment of viral infections
WO2024076951A2 (en) 2022-10-04 2024-04-11 The Scripps Research Institute Antiviral prodrugs and formulations thereof
CN120112279A (zh) 2022-10-27 2025-06-06 吉利德科学公司 药物制剂及其用途
EP4619003A1 (en) 2022-11-18 2025-09-24 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating poxvirus infections
TWI898554B (zh) 2023-04-28 2025-09-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007095269A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2011150288A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
WO2012012776A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
US20120071434A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-22 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US20170071964A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-16 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
WO2019053696A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Alios Biopharma, Inc. SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
CN111265532A (zh) * 2020-01-21 2020-06-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
網路文獻 5、TRAVIS K. WARREN ET AL, "Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys", NATURE, London, (20160302) vol. 531, no. 7594 *

Also Published As

Publication number Publication date
CR20220675A (es) 2023-02-15
KR20230028486A (ko) 2023-02-28
US20230040586A1 (en) 2023-02-09
EP4172160A2 (en) 2023-05-03
US20240287109A1 (en) 2024-08-29
MX2022016405A (es) 2023-01-30
CA3187821A1 (en) 2021-12-30
PH12022553530A1 (en) 2024-06-24
BR112022026321A2 (pt) 2023-01-17
TW202214264A (zh) 2022-04-16
WO2021262826A2 (en) 2021-12-30
DOP2022000293A (es) 2023-01-31
JP2023531524A (ja) 2023-07-24
WO2021262826A3 (en) 2022-02-17
PE20230618A1 (es) 2023-04-14
CO2022018715A2 (es) 2022-12-30
US12404289B2 (en) 2025-09-02
CN115996928A (zh) 2023-04-21
AU2021296841A1 (en) 2023-02-16
IL299202A (en) 2023-02-01
TW202417008A (zh) 2024-05-01
AU2025202745A1 (en) 2025-05-08
AU2021296841B2 (en) 2025-01-23
CL2022003733A1 (es) 2023-06-30
US11939347B2 (en) 2024-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI819321B (zh) 1'-氰基核苷類似物及其用途
TW202233204A (zh) 用於治療病毒感染之化合物及方法
JP7559223B2 (ja) リン脂質化合物及びその使用
TWI811812B (zh) 磷脂化合物及其用途
KR20240154646A (ko) 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
HK40088505A (zh) 1’-氰基核苷类似物及其用途
HK40096311B (zh) 磷脂化合物及其用途
HK40096311A (zh) 磷脂化合物及其用途
EA049672B1 (ru) Фосфолипидные соединения и варианты их применения