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TWI883107B - 用於復發型多發性硬化症的治療性酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

用於復發型多發性硬化症的治療性酪胺酸激酶抑制劑 Download PDF

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TWI883107B
TWI883107B TW110101887A TW110101887A TWI883107B TW I883107 B TWI883107 B TW I883107B TW 110101887 A TW110101887 A TW 110101887A TW 110101887 A TW110101887 A TW 110101887A TW I883107 B TWI883107 B TW I883107B
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pyridin
phenoxyphenyl
imidazo
acryloylpiperidin
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TW110101887A
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TW202140002A (zh
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趙美亨
提摩西 透納
艾力克 瓦爾斯特倫
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美商普林斯匹亞生物製藥公司
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Abstract

本文係關於治療性酪胺酸激酶抑制劑，尤其是布魯頓酪胺酸激酶(「BTK」)抑制劑用於治療患有復發型多發性硬化症之對象的領域。

Description

用於復發型多發性硬化症的治療性酪胺酸激酶抑制劑
本申請書係聲請2020年1月20日申請的美國臨時申請案號62/963,238，2020年2月5日申請的美國臨時申請案號62/970,502及2020年4月20日申請的美國臨時申請案號63/013,895之優先權，其各自內容係以引用的方式就所有目的併入本文中。
本文係關於治療性酪胺酸激酶抑制劑，尤其是布魯頓酪胺酸激酶(「BTK」)抑制劑用於治療復發型多發性硬化症(RMS)之領域。
多發性硬化症(MS)為一種影響全世界超過1百萬人的神經性疾病。其為造成青年和中年人神經失能最常見的因素且對於患者和其家庭具有重要的身體、心理、社會和財務影響。MS涉及一其中身體免疫系統的異常反應係針對中樞神經系統(CNS)之免疫媒介的過程。在病程中，硬化，亦即病灶或瘢痕出現在神經細胞的髓鞘中，破壞電子訊號的傳遞。硬化隨時間累積並造成MS病患所經歷的衰弱徵候。MS病患一般會經歷其各自可能為輕度、中度或嚴重的四個臨床病程之一：臨床單一症候群、復發緩解、續發性進展和原發性進展。大約85%的MS病患具有反覆發作型的疾病，其中病患係經歷神經功能急性惡化情節之明確定義的復發(亦稱為爆發或惡化)，接著無疾病進展的部分或完全恢復期(緩解)。在本文的範圍內，「復發型多發性硬化症」、「復發型MS」或「RMS」可包括臨床單一徵候群(「CIS」)、復發緩解硬化症(「RRMS」)和復發續發性進展多發性硬化症(「R-SPMS」)。參見，例如Lublin et al., Defining the clinical course of multiple sclerosis; the 2013 revisions,Neurology 2014;83:278‐286。
免疫調節藥物為MS治療的主流。最近的臨床研究已驗證以B淋巴細胞為目標的試劑，尤其是B細胞耗竭劑如奧美珠單抗(ocrelizumab)(抗-CD20)之效用(Hauser et al.,N Engl J Med. 2017;376(3):221-34)。瞄準B細胞代表著悖離以調節T細胞活性展現治療利益之動物模型的主流教條並定位B細胞作為目前MS藥物開發的核心(Lehmann-Horn K et al.,Int J Mol Sci. 2017;18(10):2048)。駐留在CNS的免疫細胞之重要性亦已熟知且在MS發病機制亦需考量此項(Hemmer B et al,Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(4):201-11)。
儘管這些新近的推進，但對於以CNS的神經發炎為目標，以停止患有復發型多發性硬化症(RMS)和該疾病進展型(原發性進展型多發性硬化症(「PPMS」)和非復發型續發性進展多發性硬化症(「NR-SPMS」))患者長期失能和神經退化之目的的治療，仍有明顯未滿足的需求(Stys PK et al,Nat Rev Neurosci. 2012;13(7):507-14)。即使最新近的高效改善疾病病程治療主要係奉行僅具有中度或暫時停止神經發炎和神經退化過程能力的週邊後天免疫力以及停止疾病進展，還有在新近的進展型MS的研究中同樣也驗證了(Montalban X et al,N Engl J Med . 2017;376(3):209-20; Kappos L et al,Lancet 2018;391(10127):1263-73)。
儘管已核准的改善病程進展的治療在防止急性復發上為有效的，但在現有的調節後天免疫之細胞分子之外，有越來越多的證據，由骨髓細胞株(骨髓衍生的單核細胞/巨噬細胞和CNS-駐留微膠細胞)所媒介的先天性免疫引起了許多持續的MS神經退化態樣(Hemmer B et al.,Lancet Neurol. 2015;14(4):406-19; Rahmanzadeh R et al.,Rev Neurosci . 2018 Jun 8)。針對先天性免疫的免疫調節具有削弱「鬱積性發炎」和其他目前已核准治療仍未解決的疾病進展表現之潛力。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)路徑在B淋巴細胞和骨髓細胞(包括CNS微膠細胞)的訊號傳導至關重要。各自這些細胞類型牽涉多發性硬化症(MS)的發病機制。再者，因為BTK訊號傳遞對於B細胞成熟成為分泌抗體血漿細胞至關重要，因此BTK抑制可調節細胞免疫和體液免疫二者。因此，抑制BTK訊號傳遞之抑制劑代表瞄準二種免疫系統態樣之雙重機制。
因此，相較於目前可取得的治療，抑制BTK的化合物能抑制造成神經發炎的抗原引發性B細胞活化及調節連接腦中和脊髓中神經發炎的適應不良微膠細胞二者，可以較大利益有效的用於治療RMS。
因此，提供下列具體實例。在某些具體實例中，係提供一治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供一降低新釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供一降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供一降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供在一患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象中降低復發率的方法，該方法係包括對該對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。
在另外的具體實例中，BTK抑制劑的劑量為大約5 mg至約60 mg。在另外的具體實例中，劑量為5 mg。在另外的具體實例中，劑量為15 mg。在另外的具體實例中，劑量為30 mg。在另外的具體實例中，劑量為60 mg。在某些具體實例中，治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法係包括對有此需要的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，其中投予BTK抑制劑，如MRI所測，係抑制新的活動性腦病灶形成。在另外的具體實例中，投予該BTK抑制劑化合物係作為單一治療。在某些具體實例中，RMS係選自臨床單一症候群(clinically isolated syndrome，CIS)、復發緩解多發性硬化症(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)和復發續發性進展多發性硬化症(relapsing secondary progressive multiple sclerosis，R-SPMS)。在另外的具體實例中，該對象為人類。
在某些具體實例中，劑量為每天一次。在某些具體實例中，該劑量係於進食下每天投予一次。在某些具體實例中，係於進食下每天投予一次15 mg的劑量。在某些具體實例中，係於進食下每天投予一次30 mg的劑量。在某些具體實例中，係於進食下每天投予一次60 mg的劑量。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑係降低腦細胞中RGS1表現。在某些具體實例中，腦細胞係包括微膠細胞。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑，如MRI所測，係降低新釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數。在某些具體實例中，新的Gd-增強的T1增強訊號病灶數係等於或少於1。在某些具體實例中，新的Gd-增強的T1增強訊號病灶數目為零。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後，無新的Gd-增強的T1增強訊號病灶形成。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後，形成1個或極少的新Gd-增強T1增強訊號病灶。
在某些具體實例中，係提供一降低新釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。
在某些具體實例中，係提供一降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。
在某些具體實例中，係提供一降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。
在某些具體實例中，係提供在一患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象中降低復發率的方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑，如MRI所測，係降低新的或擴大的T2病灶數。在某些具體實例中，該新的或擴大的T2病灶數目係等於或少於2。在某些具體實例中，該新的或擴大的T2病灶數係等於或少於1。在某些具體實例中，該新的或擴大的T2病灶數目為零。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後，形成等於或少於2個新的或擴大的T2病灶數。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後，形成等於或少於1個新的或擴大的T2病灶數。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後，無新的或擴大的T2病灶形成。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑，在12週的BTK抑制劑治療後，降低了Gd-增強的T1增強訊號病灶總數。
在某些具體實例中，劑量為60 mg，且在12週的BTK抑制劑治療後形成1或0個新Gd-增強的T1增強訊號病灶。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後形成0個新Gd-增強的T1增強訊號病灶。在某些具體實例中，新的或擴大的T2病灶數目係等於或少於2。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑，在12週的BTK抑制劑治療後降低了Gd-增強的T1增強訊號病灶之總數。
在一具體實例中，係提供一治療復發型多發性硬化症(RMS)的方法，該方法係包括對有此需要的對象投予60 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中在12週的BTK給藥後無新的Gd-增強的T1增強訊號病灶形成。
在某些具體實例中，係提供包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以用於治療有需要對象的復發型多發性硬化症(RMS)之方法中。在某些具體實例中，係提供包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，以用於降低患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象其新的或擴大的T2病灶數之方法中。在某些具體實例中，係提供包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，以用於降低患有復發型多發性硬化症(RMS)的對象其釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法中。在某些具體實例中，係提供包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，以用於降低患有多發性硬化症(MS)的對象其復發率之方法中。
現在將詳細參照特定具體實例，其實例係伴隨圖式加以說明。在本文提供說明性具體實例的同時，應了解並不希望本發明受限於該等具體實例。相反的，希望本發明係涵蓋可能包括在如所附的申請專利範圍定義之本文中的所有備擇物、修改和同等物。
文中所用的章節標題僅作為組織目的且不應理解為係在任何方面限制所欲的主題。如果以引用的方式所併入之任何文獻與本說明書中所定義的任何術語相牴觸時，係以本說明書為主。在本教導文結合各種具體實例說明的同時，不希望本教導文被侷限於此等具體實例。相反的，熟習本項技術者應能了解，本教導文係涵蓋各種備擇物、修改和同等物。   I.定義
除非另有陳述，否則本說明書和申請專利範圍中所使用的下列術語係就本文之目的加以定義並具有下列意義：
如文中所用，「BTK抑制劑」、「BTK抑制劑化合物」和「該化合物」係指具有下列結構之(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮：， 該化合物亦稱為4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基]-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮，其係具有下列結構：, 及/或其醫藥上可接受鹽。
「醫藥上可接受載劑」或「醫藥上可接受賦形劑」係指可用於製備醫藥組成物之載劑或賦形劑，其通常在生物上為安全、無毒及並非不合需求的，且係包括獸醫用途上以及人類醫藥用途上可接受的載劑和賦形劑。「醫藥上可接受載劑/賦形劑」如本說明書和申請專利範圍中所用係包括一種或一種以上的此等賦形劑。
「治療」疾病包括： (1)   防止疾病，例如在可能暴露於或易罹患此疾病但尚未經歷或展現此疾病徵候之哺乳動物中不會發展出造成此疾病的臨床徵候； (2)   抑制疾病，例如阻止或降低發生此疾病或其臨床徵候；或 (3)   減輕疾病，例如造成疾病或其臨床徵候消退。
「視需要」係指後續描述的事件或環境可能但不需要發生，且此敘述係包括其中該事件或狀況發生之情況及其中不發生的情況。
「治療上有效量」係指該BTK抑制劑化合物的量，當投予一哺乳動物供治療一疾病時足以使此疾病的治療產生效用。「治療上有效量」將依照化合物、疾病和其嚴重度以及所治療的哺乳動物之年齡、體重等而變。
在詳細描述本教導文之前，應了解本文不限於特定的組成物或方法步驟，因為其可能改變。
應注意，如本說明書和所附的申請專利範圍中所用，除非內文中明確指出，否則單數型「一」和「此」係包括複數參照物。因此，例如，提到「一接合物」係包括多數個接合物及提到「一細胞」係包括多數個細胞及諸如此類。
數字範圍係包括定義範圍的數字。考量有效數字和與測量有關的誤差，測量和可測量值請理解為概約的。同樣的，使用「包括」、「包含」、「含有」和「涵蓋」不希望受限。應了解前述的一般說明和詳細說明僅為示例性和說明性且並非限制本教導文。
除非在上述說明中特別註明，否則本說明書中具體實例陳述「包括」各種組份亦涵蓋「由所述的組份組成」或「基本上由所述的組份組成」；而本說明書中具體實例陳述「基本上由各種組份組成」亦涵蓋「包括」或「由所述的組份組成」或「包括」所述的組份(該可互換性並不適用於申請專利範圍中所使用的術語)。
術語「其組合」如文中所用係指此術語前面所列出的術語之任何和所有的排列和組合。例如，「A、B、C或其組合」希望係包括至少其中一項：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若順序在特定的內容中為重要的，亦可為BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。繼續此實例，明確包含的為含有重複一或多個項目之組合，例如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB依此類推。熟習技術者應了解，除非內文中為顯而易見的，否則典型地對於術語的數目或術語的任何組合並無限制。
除非內文中另有要求，否則「或」係以包含在內的意義來使用，亦即等同於「及/或」。II. 投予的 BTK 抑制劑化合物
在某些具體實例中，係投予BTK抑制劑化合物(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，供有此需要的對象來治療復發型多發性硬化症(RMS)。在某些具體實例中，該BTK抑制劑化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之醫藥上可接受鹽。在某些具體實例中，係投予治療上有效量的BTK抑制劑化合物。在某些具體實例中，係投予5至60 mg劑量的BTK抑制劑化合物。
可根據，例如美國專利第9,688,676 B2號中所述的方法和流程製備BTK抑制劑化合物，尤其是第62行第8列至第 65行第32列，及第67行 第28列至第69行的內容，該內容係以引用的方式併入本文中。
給予下列(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮化合物之製備使熟習本項技術者能製備BTK抑制劑化合物。該合成路徑不應視為限制本文之範圍，而僅僅是作為說明或其代表。
示例的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之合成：.
於100 mL圓底燒瓶中置入(R)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(150 mg, 0.37 mmol, 1.00當量)、DCM-CH3 OH (6 mL)、TEA (113 mg, 1.12 mmol, 3.00當量)。接著於0ºC攪拌下在5 min內逐滴加入丙-2-烯醯氯(40.1 mg, 0.44 mmol, 1.20當量)。將生成的溶液於0o C攪拌2h。於真空下濃縮該生成的混合物。將殘餘物以二氯甲烷/甲醇(30：1)施用於矽膠管柱。於下列條件下藉由製備式-HPLC純化粗產物(100 mg)(管柱XBridge Prep C18 OBD管柱，5µm，19*150 mm；移動相含0.05%TFA水和ACN(25.0% CAN至高45.0%於8 min內)。得到54.5 mg的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮產物為白色固體。LC-MS m/z：465.2 (M+1)。III. 治療方法
文中係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括投予一有此需要的對象一治療上有效量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑化合物及/或其醫藥上可接受鹽。在某些具體實例中該治療上有效量為約5至約60 mg。在某些具體實例中，該對象為哺乳動物。在某些具體實例中，該哺乳動物為人類。在某些具體實例中，該對象在治療前係具有一或多個RMS之徵候且該治療係降低或消除該一或多個徵候。在某些具體實例中，該對象係患有神經病變疼痛、骨骼肌疼痛或RMS所造成的痙攣。
在某些具體實例中，一患有RMS的對象在過去1年內係具有至少一次有記載的復發，及/或在過去2年內係具有二次以上有記載的復發，及/或在過去6個月內和在篩選前經NMR掃描係具有一個以上的活動性Gd-增強腦病灶。
在某些具體實例中，係投予5至10 mg、10至15 mg、15至20 mg、20至25 mg、25至30 mg、30至35 mg、35至40 mg、40至45 mg、45至50 mg、50至55 mg或55至60 mg的劑量。在某些具體實例中，該劑量為5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg或60 mg。在某些具體實例中，該劑量為5 mg。在某些具體實例中，該劑量為15 mg。在某些具體實例中，該劑量為30 mg。在某些具體實例中，該劑量為60 mg。
在某些具體實例中，係每天給劑。每日劑量可以單一劑量或分成多個部分來遞送。例如，在某些具體實例中，係每天給劑一次(例如，大約每24小時)。在某些具體實例中，係每天給劑二次。在某些具體實例中，該劑量係分成二個部分每天投予二次(例如，大約每12小時)。在某些具體實例中，該劑量係分成三個部分每天投予三次(例如，大約每8小時)。在某些具體實例中，該劑量係分成四個部分每天投予四次(例如，大約每6小時)。
在某些具體實例中，係以口服給劑。在某些具體實例中，係以錠劑的形式給劑。在某些具體實例中，係以藥片、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適合的組成物形式給劑。
在某些具體實例中，投予該對象BTK抑制劑化合物歷時約4、8、12、16或20週的時間。在某些具體實例中，係投予該對象BTK抑制劑化合物歷時約12週的時間。在某些具體實例中，係每天給劑一次。
在某些具體實例中，係在進食下給劑。在某些具體實例中，係在進食下每天給劑一次。在某些具體實例中，係在進食下投予5 mg、15 mg、30 mg或60 mg的劑量。在某些具體實例中，係在進食下每天一次投予5 mg、15 mg、30 mg或60 mg的劑量。在某些具體實例中，係在進食下每天一次投予60 mg的劑量。在某些具體實例中，係以口服溶液或錠劑來給劑。在某些具體實例中，係以口服溶液或錠劑在進食下給劑。在某些具體實例中，係以口服溶液或錠劑每天給劑一次。在某些具體實例中，係以口服溶液或錠劑在進食下每天給劑一次。在某些具體實例中，係以口服溶液或錠劑投予60 mg的劑量。在某些具體實例中，係以口服溶液或錠劑在進食下投予60 mg的劑量。在某些具體實例中，係以口服溶液或錠劑每天投予60 mg的劑量。在某些具體實例中，係以口服溶液或錠劑在進食下每天一次投予60 mg的劑量。
RGS1(G蛋白訊號傳遞1調節子)係作為G蛋白訊號傳遞路徑之負調節子且牽涉各種發炎性疾病。RGS1經鑑定為MS危險因子且亦發現富含於微膠細胞中(International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Science 365：6460 (2019))。如下文實例3中所詳述的，RNA定序顯示小鼠微膠細胞中的BTK-依賴的轉錄標籤，及RGS1經鑑定在此BTK-依賴的微膠細胞標籤中為其中一個上調的基因。在實例3的活體外和活體內研究中進一步顯示BTK抑制作用使得被IgG活化的小鼠微膠細胞標籤正常化，包括下調RGS1。因此，在某些具體實例中，投予BTK抑制劑降低了腦細胞中的RGS1表現。腦細胞可能包括微膠細胞。在某些具體實例中，係於活體外和活體內測量腦細胞中的RGS1表現量。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑降低了新的活動性病灶。在某些具體實例中，投予BTK抑制劑降低了新的活動性釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶。在某些具體實例中，投予BTK抑制劑降低了新的或擴大的T2病灶。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑，如MRI所測，降低了新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶。在某些具體實例中，新的Gd-增強的T1增強訊號病灶之數目係少於1。在某些具體實例中，新的Gd-增強的T1增強訊號病灶數係等於或少於0.77、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後無新的Gd-增強的T1增強訊號病灶形成。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑，如MRI所測，降低了新的或擴大的T2病灶數目。在某些具體實例中，新的或擴大的T2病灶數目係等於或少於2。在某些具體實例中，新的或擴大的T2病灶數係等於或少於1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6. 0.5、0.4、0.3、0.2或0.1。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後無新的或擴大的T2病灶形成。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑在12週的BTK抑制劑治療後，降低了Gd-增強的T1增強訊號病灶總數。
在某些具體實例中，劑量為60 mg，且在12週的BTK抑制劑治療後形成1或0個新的Gd-增強的T1增強訊號病灶。在某些具體實例中，在12週的BTK抑制劑治療後形成0個新的Gd-增強的T1增強訊號病灶。在某些具體實例中，新的或擴大的T2病灶數係等於或少於2。在某些具體實例中，新的或擴大的T2病灶數係等於或少於2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6. 0.5、0.4、0.3、0.2或0.1。
在某些具體實例中，投予BTK抑制劑，在12週的BTK抑制劑治療後降低了Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數。
在一具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)的方法，該方法係包括對有此需要的對象投予60 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，其中在12週的BTK抑制劑給藥後，無新的Gd-增強的T1增強訊號病灶形成。
在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。
在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予5 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予15 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予30 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予60 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予一5 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予15 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予30 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予60 mg之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。
在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供一降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供一降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供一降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予一患有復發型多發性硬化症(RMS)，需要降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之對象。
在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象5 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象15 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物 係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象30 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數目之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象5 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象15 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象30 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予患有復發型多發性硬化症(RMS)，需要降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數之對象。
在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供一降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供一降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予一患有復發型多發性硬化症(RMS)，需要降低新的或擴大的T2病灶數之對象。
在某些具體實例中，係提供一降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予5 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予15 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予30 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予5 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予15 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予30 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低新的或擴大的T2病灶數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予患有復發型多發性硬化症(RMS)，需要降低新的或擴大的T2病灶數之對象。
在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予一患有復發型多發性硬化症(RMS)，需要降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之對象。
在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予5 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予15 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予30 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予5 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予15 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予30 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之方法，該方法係包括對患有復發型多發性硬化症(RMS)之對象投予60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予患有復發型多發性硬化症(RMS)，需要降低釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數之對象。
在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予患有多發性硬化症，需要降低復發率之對象。
在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予5 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供一降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予15 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予30 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係投予至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予患有多發性硬化症，需要降低復發率之對象。
在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予5 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予15 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予30 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在某些具體實例中，係提供降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法，該方法係包括對該對象投予60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中該BTK抑制劑化合物係每天給藥一次歷時至少約12週的時間。在上述提供方法之某些具體實例中，該BTK抑制劑係投予患有多發性硬化症，需要降低復發率之對象。
在某些具體實例中，係提供包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，以用於治療有此需要對象之復發型多發性硬化症(RMS)的方法中。在某些具體實例中，係提供包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，以用於降低患有復發型多發性硬化症(RMS)對象其新的或擴大的T2病灶數的方法中。在某些具體實例中，係提供包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，以用於降低患有復發型多發性硬化症(RMS)對象其釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶總數的方法中。在某些具體實例中，係提供包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之BTK抑制劑，以用於降低患有多發性硬化症(MS)對象之復發率的方法中。
在某些具體實例中，該BTK抑制劑化合物係以單一療法給藥。在某些具體實例中，該方法係包括投予該BTK抑制劑化合物及至少一另外的治療劑。該另外的治療劑可與BTK抑制劑化合物同時或先後給藥。
給藥頻率可由熟習本項技術者，例如主治醫師，以所欲治療的症狀、所欲治療病患之年齡、所欲治療症狀之嚴重度、所欲治療對象之整體健康狀況及諸如此類為基準來決定。在某些具體實例中，BTK抑制劑化合物係以用於治療RMS之治療上有效量來給藥。該治療上有效量典型地係依照所欲治療對象之體重、其身體或健康狀況、所欲治療症狀的廣泛性或所欲治療對象的年齡、醫藥調配方法及/或給藥方法 (例如，給藥時間和給藥路徑)而定。
在某些具體實例中，係提供治療復發型多發性硬化症(RMS)之方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約5至約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑及/或其醫藥上可接受鹽。在某些具體實例中，投予該抑制劑降低了新的活動性腦病灶數。在某些具體實例中，該病灶為Gd-增強的T1-增強訊號病灶。在某些具體實例中，該病灶數係藉由磁振造影(MRI)來偵測。
在某些具體實例中，係提供一治療RMS的方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約5至10 mg，10至15 mg，15至20 mg，20至25 mg，25至30 mg，30至35 mg，35至40 mg，40至45 mg，45至50 mg，50至55 mg或55至60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑及/或其醫藥上可接受鹽。在某些具體實例中，係提供治療RMS的方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約5 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑及/或其醫藥上可接受鹽。在某些具體實例中，係提供治療RMS的方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約15 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑及/或其醫藥上可接受鹽。在某些具體實例中，係提供治療RMS的方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約30 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑及/或其醫藥上可接受鹽。在某些具體實例中，係提供治療RMS的方法，該方法係包括對有此需要的對象投予約60 mg劑量之包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑及/或其醫藥上可接受鹽。
調配物的選擇係依照各種因素而定，例如藥物給藥模式(例如，就口服給藥，錠劑、藥片或膠囊形式的調配物為較佳)及藥物的生物可利用性。最近，依據藉由增加表面積，亦即降低粒子大小能增加生物可利用性之原則為基礎，已開發出特別可用於顯現低劣生物可利用性之藥物的醫藥調配物。例如，美國專利第4,107,288號描述了具有粒子大小範圍從10至1,000 nm之醫藥調配物，其中該活性物質係承載在一交聯的大分子基質上。美國專利第5,145,684號描述了一醫藥調配物之製造，其中該藥物係在表面修飾劑的存在下粉末化至奈粒子(400 nm之平均粒大小)，及然後分散於液體媒劑中，得到展現顯著高生物可利用性之醫藥調配物。在胃pH分解之藥物的生物可利用性可藉由以十二指腸中釋放藥物的調配物投予該藥物來增加。
組成物一般係由BTK抑制劑化合物及/或其醫藥上可接受鹽與一醫藥上可接受賦形劑，例如幫助該BTK抑制劑化合物及/或其醫藥上可接受鹽加工處理成為可醫藥上使用之製備物的結著劑、界面活性劑、稀釋劑、緩衝劑、抗黏附劑、助流劑、親水或疏水性聚合物、阻燃劑、安定劑、崩解劑或超級崩解劑、消泡劑、填充劑、風味劑、色劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑、塑化劑或甜味劑或其混合物組合所組成。只要適合及為本項技術所了解，可使用任何熟知的技術或賦形劑，參見，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Ed., (Pharmaceutical Press, 2005)；Liberman, H. A., Lachman, L., and Schwartz, J.B.  Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 1-2 Taylor & Francis 1990；及R.I.  Mahato, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Second Ed. (Taylor & Francis, 2012).
在特定的具體實例中，調配物可包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，例如酸類，如乙酸、硼酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、磷酸和鹽酸；鹼類，如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三-羥甲基胺基甲烷；以及緩衝劑，如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨及諸如此類。此等用作為鹼的緩衝劑可能具有鈉以外的其他相反離子，例如鉀、鎂、鈣、銨或其他相反離子。此等酸、鹼和緩衝劑係以維持組成物pH在一可接受範圍內所需之量納入。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種使組成物的滲透壓達到可接受範圍所需之量的鹽類。此等鹽類包括該等具有鈉、鉀或銨陽離子及氯化物、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫代硫酸鹽或硫酸氫鹽陽離子之鹽類；適合的鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、硫酸氫鈉和硫酸銨。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種消泡劑用以降低可能造成水性分散液凝結，成膜中起泡或通常影響加工之加工期間的起泡。示例的消泡劑包括矽乳化劑或山梨醇酐倍半油酸酯。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種抗氧化劑，例如非硫醇抗氧化劑，例如二丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸或其衍生物，以及生育酚或其衍生物。在特定的具體實例中，抗氧化劑係在需要時增進化學安定性。亦可加入其他的試劑，例如檸檬酸或檸檬酸鹽或EDTA用以延緩氧化。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種防腐劑用以抑制微生物活性。適合的防腐劑含汞物質，例如硝酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；穩定性二氧化氯；和四級銨化合物，例如苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、溴化十六烷基三甲銨和氯化十六烷基吡錠。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種結著劑。結著劑係賦予黏附性質並包括，例如海藻酸及其鹽類；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel® )、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel® )、乙基纖維素(例如Ethocel® )，以及微晶纖維物(例如Avicel® )；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多糖酸；澎潤土；明膠；聚乙烯吡咯酮/乙酸乙烯酯共聚物；交鏈聚維酮；聚維酮；澱粉；預明膠化澱粉；黃蓍膠、糊精、糖，例如蔗糖(例如Dipac® )、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab® )和乳糖；天然或合成膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠、甘地膠芒麻膠、聚乙烯吡咯酮(例如Polyvidone® CL、 Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum®、聚乙二醇、聚環氧乙烷、蠟、海藻酸鈉及諸如此類。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種分散劑及/或黏度調節劑。分散劑及/或黏度調節劑包括通過液體媒劑控制藥物之擴散和均質度或造粒的方法或混拌方法。在某些具體實例中，這些試劑亦促進包膜或溶蝕基質之效能。示例的擴散促進劑/分散劑包括，例如親水性聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯酮 (PVP；商品名Plasdone® )及碳水化合物為基底的分散劑，例如，舉例而言羥丙基纖維素(例如，HPC、H--PC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如，HPMC K100、RPMC K4M、HPMC K15M、and HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基-甲基纖維素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纖維素、聚環氧乙烷、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics F68® 、F88® 和F10® 8，為環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙明(poloxamine)(例如，Tetronic 908® ，亦稱為Poloxamine 908® ，為衍生自環氧丙烷和環氧乙烷逐步加成至乙二胺的四功能嵌段共聚物(BASF Corporation, Parsippany, N.J.))、聚乙烯吡咯酮 K12、聚乙烯吡咯酮K17、聚乙烯吡咯酮K25或聚乙烯吡咯酮K30、聚乙烯吡咯酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇，例如該聚乙二醇可具有約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至5400的分子量，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、膠例如黃蓍膠和阿拉伯膠、關華豆膠、三仙膠，包括山仙膠、糖類、纖維素，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧山梨醇酐單月桂酸酯、聚維酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、幾丁聚醣及其混合物。塑化劑，例如纖維素或三乙基纖維素亦可用做為分散劑。特別可用於脂質體分散液和自乳化分散液中的分散劑有二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、來自蛋類之天然磷脂醯膽鹼、膽固醇和肉荳蔻酸異丙酯。一般而言，在填充粉末的明膠膠囊調配中係使用約10至約70%的結著劑量。錠劑調配物中結著劑的用量係依照是否直接壓製、濕式造粒、輾壓或使用其他賦形劑，例如其本身可做為適度結著劑之填充劑。熟習本項技術的調製者可決定用於調配物的結著劑之量，但錠劑調配物中至高90%及更典型地至高70%的結著劑用量為常見的。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種有關在遞送前用於稀釋感興趣化合物之化學化合物的稀釋劑。稀釋劑亦可用於安定化合物，因為稀釋劑可提供一更安定的環境。在本項技術中係利用溶於緩衝溶液中的鹽類(其亦可提供pH控制和維持)作為稀釋劑，其包括但不限於磷酸鹽緩衝食鹽水溶液。在特定的具體實例中，稀釋劑係增加組成物的量，用以幫助壓製或製造足夠的量供作為膠囊填充之均勻混拌物。此等化合物包括，例如乳糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纖維素例如Avicel® ；磷酸氫鈣、磷酸氫二水合物；磷酸鈣；無水乳糖、噴霧乾燥乳糖；預明膠化澱粉、可壓縮糖，例如Di-Pac® (Amstar)；羥丙基-甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、蔗糖為基底的稀釋劑、糖粉；硫酸二氫鈣單水合物、硫酸鈣二水合物；乳酸鈣三水合物、葡萄糖結合劑；水解穀類固體、直鏈澱粉；纖維素粉、碳酸鈣；甘油、高嶺土；甘露醇、氯化鈉；肌醇、澎潤土及諸如此類。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種崩解劑，其係包括當與胃腸液接觸時，溶解和分散劑型二者。崩解劑係幫助破壞或崩解物質。崩解劑的實例包括澱粉，例如天然澱粉，例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉、預明膠化澱粉，例如National 1551或甘醇酸澱粉鈉如Promogel® 或Explotab® ，纖維素例如木材產品、甲基晶體纖維素，例如Avicel® 、Avicel® PH101、Avicel® PH 102、Avicel® PH105、Elceme® P100、Emcocel® 、Vivacel® 和Solka-Floc® 、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素(croscarmellose)或交聯纖維素，例如交聯羧甲基-纖維素鈉(Ac-Di-Sol® )、交聯羧甲基纖維素或交聯交聯羧甲纖維素，交聯澱粉，例如甘醇酸澱粉鈉、交聯聚合物，例如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯酮，海藻酸鹽，例如海藻酸或海藻酸鹽，例如海藻酸鈉，黏土，例如Veegum® HV (矽酸鎂鋁)，膠例如瓊脂、刺槐豆膠、卡拉膠(Karaya)、果膠或黃蓍膠、甘醇酸澱粉鈉、澎潤土、天然海棉、界面活性劑、樹脂例如陽離子交換樹脂、柑橘渣、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉組合及諸如此類。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種溶蝕促進劑。溶蝕促進劑包括在胃腸液中控制溶蝕特定物質之物質。溶蝕促進劑一般已為本項技術之一般技術者所知。示例的溶蝕促進劑包括，例如親水性聚合物、電解質、蛋白、胜肽和胺基酸。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種填充劑，其係包括例如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、明膠化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚已二醇及其類似物。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種調味劑及/或甜味劑，例如阿拉伯膠糖漿、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame K)、阿利甜(alitame)、大茴香、蘋果、阿斯巴甜(aspartame)、香蕉、巴伐利亞奶油莓果、黑醋栗、奶油糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油巧克力、肉桂、口香糖、柑橘、柑橘汽水、柑橘奶油、棉花糖、可可、可樂、酷櫻桃(cool cherry)、酷柑橘(cool citrus)、賽克拉美(cyclamate)、右旋糖、尤加利、丁香酚、果糖、水果飲品、薑、甘草酸(glycyrrhizinate)、甘草糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽酮糖醇(isomalt)、檸檬、萊姆、檸檬奶油、甘草酸單銨、麥芽酚、甘露醇、楓糖、棉花糖、薄荷腦、薄荷奶油、混合莓果、新橙皮苷二氫查耳酮(neohesperidine DC)、紐甜(neotame)、橙皮、桃子、椒薄荷、椒薄荷奶油、粉、小紅莓、麥根、萊姆酒、糖精、黃樟油精、山梨醇、綠薄荷、綠薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊糖、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、甘露醇、踝蛋白(talin)、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油(Swiss cream)、塔格糖(tagatose)、橘子、索馬甜(thaumatin)、水果丁糖(tutti frutti)、香草、核桃、西瓜、野莓、冬青、木糖醇或這些調味成份的任何組合，例如大茴香-薄荷腦、櫻桃-大茴香、肉桂-柳橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-萊姆、薄荷腦-尤加利、柳橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種潤滑劑和助流劑，其為防止、降低或抑制物質黏附或摩擦之化合物。示例的潤滑劑包括，例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂醯延胡索酸鈉(sodium stearyl lumerate)，烴，例如礦物油，或氫化植物油，例如氫化大豆油、高脂肪酸及其鹼金屬和鹼土金屬鹽類，例如鋁、鈣、鎂、鋅，硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如PEG4000)或甲氧基聚乙二醇，例如Carbowax® ，油酸鈉、苯甲酸鈉、甘油二十二烷酸酯、聚乙二醇、月桂基流酸鎂或月桂基流酸鈉、膠體氧化矽，例如Syloid® 、Cab-O-Sil® ，澱粉，例如玉米澱粉、矽油，界面活性劑及諸如此類。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種塑化劑，其為用於軟化腸衣或延遲釋放膜衣使其較不易碎之化合物。適合的塑化劑包括，例如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800，硬脂酸、丙二醇、油酸、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、三乙基纖維素和三乙酸甘油酯。在某些具體實例中，塑化劑亦可作為分散劑或濕潤劑。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種安定劑，其係包括例如三乙酸甘油酯、三乙基檸檬酸酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉(sodium doccusate)、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯酮、N-羥乙基吡咯酮、聚乙烯吡咯酮、羥丙基甲基 纖維素、羥丙基環糊精，例如Captisol® 、乙醇、正丁、異丙醇、膽固醇、膽鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、transcutol、丙二醇和異山梨醇二甲醚及諸如此類之化合物。在一具體實例中，該安定劑為維生素E TPGS 及/或Captisol® 或β-羥丙基環糊精。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種懸浮劑，其係包括例如聚乙烯吡咯酮，例如聚乙烯吡咯酮K112、聚乙烯吡咯酮K17、聚乙烯吡咯酮K25或聚乙烯吡咯酮K30、乙烯吡咯酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇，例如該聚乙二醇可具有約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至約5400之分子量，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉，膠例如黃耆膠和阿拉伯膠、關華豆膠、三仙膠，包括三仙膠、糖類，纖維素，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙氧基山梨醇酐單油酸酯、聚維酮及諸如此類之化合物。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種界面活性劑，其係包括例如月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉Tween 20、60或80、三乙酸甘油酯、維生素E TPGS、山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚乙氧基山梨醇酐單月桂酸酯、聚山梨醇酯、膽鹽、甘油基單硬脂酸酯、環氧乙烷和環氧丙烷之共聚物，例如Pluronic® (BASF)及諸如此類之化合物。一些其他的界面活性劑係包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40。在某些具體實例中，可包括界面活性劑用以增進物理安定性或用於其他目的。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種增黏劑，其係包括，例如甲基纖維素、三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇海藻酸酯、阿拉伯膠、幾丁聚醣及其組合物。
在特定的具體實例中，調配物亦可包括一或多種濕潤劑，其係包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三乙酸甘油酯、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽及諸如此類之化合物。
文中所揭示的醫藥製備物可藉由將一或多種固體賦形劑，例如載劑、結著劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、塑化劑、安定劑、滲透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或一或多種其與一或多種文中所述的化合物組合混合來獲得，視需要將所生成的混合物研磨，若需要並在添加適合的賦形劑後，將顆粒混合物加工，得到錠劑。
文中所揭示的醫藥製備物亦包括明膠製成之膠囊，以及明膠和塑化劑，例如甘油或山梨醇製成之軟式封閉膠囊。膠囊亦可由聚合物例如羥丙基甲基纖維素(hypromellose)製成。膠囊可含有活性成份混合填充劑例如乳糖，結著劑例如澱粉，及/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂，以及視需要安定劑之混合物。在軟式膠囊中，活性化合物可溶解活懸浮於液體中，例如油脂、液態石蠟、脂質、增溶劑或液態聚乙二醇。此外，可加入安定劑。所有用於口服給藥的調配物應為適合此給藥之劑型。
這些調配物可藉由習用的藥理學技術來製造。習用的藥理學技術包括，例如一下列方法或其組合：(1)乾混，(2)直接壓製，(3)研磨，(4)乾式或非水性造粒，(5)濕式造粒，(6)融合，或(7)擠壓。參見，例如Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed. (1986)。其他的方法包括，例如噴霧乾燥、鍋包衣、熔化造粒、造粒、流化床噴霧乾燥或包衣[例如沃斯特包衣(wurster coating)]、正切包衣、上方噴霧、製錠、擠壓、擠壓/滾圓，及諸如此類。
應了解，用於文中所述的固體劑型中的賦形劑間有大量的重疊。因此，上述所列的添加物僅僅作為示例且並非限制可包括在文中所述的固體劑型中之賦形劑類型。此賦形劑的類型和量可由熟習本項技術者根據所述的特定性質，輕易決定。
在某些具體實例中，文中所述的固體劑型可為包覆腸衣口服劑型，亦即文中所述的醫藥組成物之口服劑型，利用腸衣使化合物在胃腸道的腸中釋放。「腸衣」藥物及/或錠劑係指包覆上在胃中保持完整但一旦到達腸中(在一具體實例中為小腸)則溶解和釋放該藥物之物質的藥物及/或錠劑。如文中所用「腸衣」為一物質，例如一聚合物物質或包住作為劑型或顆粒之治療活性劑核心的物質。典型地，實質的量或所有腸衣物質係在治療活性劑從劑型釋放之前溶解，以便於在小腸及/或大腸中達到延遲溶解治療活性劑核心或顆粒。腸衣係論述於，例如Loyd, V. Allen, Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Twenty-first Ed., (Pharmaceutical Press, 2005；及P.J. Tarcha, Polymers for Controlled Drug Delivery, Chapter 3, CRC Press, 1991中。於醫藥組成物上塗覆腸衣之方法已為本項技術所熟知，並包括例如美國專利公開案第2006/0045822號。
包覆腸溶膜衣之劑型可為含有BTK抑制劑化合物及/或其醫藥上可接受鹽及/或其他賦形劑的顆粒、粉末、丸團、小珠或粒子之壓製或模造或擠壓錠劑(包衣或未包衣)，其中該顆粒、粉末、丸團、小珠或粒子本身為包膜或未包膜的，其限制條件為至少該錠劑或BTK抑制劑化合物為包膜的。腸衣口服劑型亦可為含有BTK抑制劑化合物及/或其醫藥上可接受鹽及/或其他賦形劑的丸團、小珠或顆粒之膠囊(包膜或未包膜)，其中該丸團、小珠或顆粒本身為包膜或未包膜的，但限制條件為至少其中一樣為包膜的。一些原本用作為腸溶膜衣之膜衣的實例有蜂蠟和甘油單硬脂酸酯；蜂蠟、蟲膠和纖維素；及鯨蠟醇、乳香和蟲膠以及蟲膠和硬脂酸(美國專利第2,809,918號)；聚乙烯乙酸酯和乙基纖維素(美國專利第3,835,221號)。更新近，所用的膜衣為聚甲基丙烯酸酯之中性共聚物(Eudragit L30D)(F. W. Goodhart et al,Pharm. Tech ., p. 64-71, April, 1984)；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯之共聚物(Eudragit S)，或含有硬脂酸金屬鹽之聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物(Mehta等人美國專利第4,728,512號和第4,794,001號)，纖維素乙酸琥珀酸酯及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
任何展現pH依賴性的溶解樣貌之陰離子聚合物可在文中所述的方法和組成物中用作為腸溶膜衣，達成遞送至腸中。在一具體實例中，遞送可至小腸中。在另外的具體實例中，遞送可至十二指腸中。在某些具體實例中，文中所述的聚合物為陰離子羧基聚合物。在其他的具體實例中，聚合物和其相容的混合物，及某些其屬性，包括(但不限於)：
蟲膠： 亦稱為純化蟲膠，其為得自昆蟲之樹脂狀分泌物的精製產品。此膜衣係溶於pH＞7的媒劑中；
丙烯酸聚合物： 丙烯酸聚合物的效能(主要為其在生物流體中的溶解度)依照取代的程度和類型，可能不同。適合的丙烯酸聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸銨共聚物。可取得的Eudragit L、S和RS系列(由Rohm Pharma製造及已知為Evonik® )為溶解於有機溶劑，水性分散液或乾粉劑。Eudragit L、S和RS系列不溶於胃腸道但可穿透且主要係用作結腸靶向。Eudragit L、L-30D和S系列不溶於胃但溶於腸中且可經選擇和調配於大於5.5或低於5或大於7的pH值下溶解；
纖維素衍生物： 適合的纖維素衍生物之實例有：乙基纖維素；部分的纖維素之乙酸酯與鄰苯二甲酸酐的反應混合物。依照取代的程度和類型，效能可能不同。纖維素乙酸苯甲酸酯(CAP)在pH＞6溶解。水三聯(Aquateric)(FMC)為水性基底系統且為具有粒子＜1 µm之噴霧乾燥CAP擬乳膠(pseudolatex)。水三聯(Aquateric)中的其他組份可包括伯洛沙姆(pluronic)、Tweens和乙醯基單甘油酯。其他的適合纖維素衍生物包括；纖維素乙酸偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat, Methocel)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCS)；和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS例如，AQOAT (Shin Etsu))。依照取代的程度和類型，可能不同。例如HPMCP，例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級為適合的。依照取代的程度和類型，可能不同。例如適合等級的羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯包括，但不限於AS-LG(LF)，其係於pH 5時溶解，AS-MG(MF)係於pH 5.5時溶解，及AS-HG(HF)係於較高的pH溶解。這些聚合物係以顆粒或細粉提供，供用於水性分散液；
聚乙烯乙酸 鄰苯二甲酸酯 (PVAP) ： PVAP溶於pH＞5，且對水蒸氣和胃液的穿透力極低。上述聚合物之詳細說明及其pH-依賴的溶解度可參見Professor Karl Thoma和Karoline Bechtold於http：//pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin-capsules.pdf上，標題「Enteric coated hard gelatin capsules」之文獻。在某些具體實例中，膜衣可能且通常真正含有塑化劑及可能地其他膜衣賦形劑，例如本項技術中熟知的色劑、滑石及/或硬脂酸鎂。適合的塑化劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三乙酸甘油酯、乙醯檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和鄰苯二甲酸二丁酯。特言之，陰離子羧基丙烯酸聚合物通常含有10-25%重量比的塑化劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯。應用習知的包膜技術例如流體床或沃斯特包膜機或噴霧或鍋包衣來塗覆膜衣。膜衣的厚度必須足以確保口服劑型維持完整，直到到達腸道中所欲的局部遞送處。
除了塑化劑外可於膜衣中加入色劑、界面活性劑、抗黏附劑、消泡劑、潤滑劑(例如巴西棕櫚蠟或PEG)及其他的添加劑，用以增加溶解或分散膜衣物質，並提高膜衣效能及該包衣產品。
為了加速腸溶膜衣溶解，可塗覆一半厚度的雙層腸溶膜衣聚合物(例如，Eudragit L30 D-55)，且內層腸衣在10%檸檬酸的存在下可具有至高pH 6.0的緩衝劑，接著最後的標準Eudragit L 30 D-55層。相較於塗覆以無緩衝作為單一層之類似的塗膜系統，塗覆二層腸溶膜衣，各一半厚度的典型腸溶膜衣，Liu和Basit能加速腸衣溶解(Liu, F. and Basit, A. Journal of Controlled Release. 147 (2010) 242-245.)。
腸溶膜衣的完整性可，例如藉由藥物在微顆粒中的降解來測量。包覆腸溶膜衣的劑型或藥丸可如USP中所述以溶解試驗先在胃液中及分開地於腸液中檢測，測定其功能。
含有揭示化合物之包覆腸溶膜衣的錠劑和膠囊調配物可藉由本項技術中熟知的方法來製造。例如，含有文中所揭示化合物的錠劑可以含有Eudragit® 、鄰苯二甲酸二乙酯、異丙醇、滑石和水的膜溶膜衣溶液使用側面通氣包衣鍋(Freund Hi-Coater)來包覆腸溶膜衣。
或者，可如下製備可併入錠劑中或併入膠囊中之包括包覆腸溶膜衣藥丸的多單位劑型。
核心物質： 用於個別腸溶膜衣層覆藥丸之核心物質可根據不同原理建構。以層覆活性劑的核心粒子(亦即，BTK抑制劑化合物及/或其醫藥上可接受鹽)，視需要混合鹼性物質或緩衝劑，可用作為核心物質供進一步加工。層覆上活性劑之核心粒子可為包括單獨或混合的不同氧化物、纖維素、有機聚合物和其他物質之不溶於水的核心粒子，或包括單獨或混合的不同無機鹽類、糖、糖丸(non-pareils)和其他物質之水溶性核心粒子。再者，該等核心粒子可包括晶體、團塊、壓縮物等形式之活性劑。核心粒子的大小就本文並非必要，但可在大約0.1至2 mm間變化。層覆上活性劑的核心粒子係藉由粉末或溶液/懸浮液層覆使用例如造粒或噴霧包膜層覆設備來製造。
在核心粒子層覆之前，活性劑可與另外的組份混合。此等組份可為單獨或混合的結著劑、界面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加劑或其他及/或醫藥上可接受成份。結著劑為例如聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基-纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯酮(PVP)或糖、澱粉或其他具有黏性之醫藥上可接受物質。適合的界面活性劑可參見醫藥上可接受非離子或離子界面活性劑之群，例如，舉例而言月桂基硫酸鈉。
或者，視需要與適合組成份混合的活性劑可調配成核心物質。該核心物質可藉由擠壓/滾圓、球狀化或壓製利用習用的加工設備來製造。經調配的核心物質之大小大約係介於0.1至4 mm之間，及例如介於0.1至2 mm之間。製造的核心物質可進步層覆上包括活性劑之另外的成份及/或用於進一步加工。
活性劑係與醫藥成份混合以得到較佳的處理和加工性質及最終製備物中適合的活性劑濃度。可使用醫藥成份，例如填充劑、結著劑、潤滑劑、崩解劑、界面活性劑和其他醫藥上可接受添加劑。
或者，前述核心物質可藉由使用噴霧乾燥或噴霧冷凝技術來製備。
腸溶膜衣層： 在個別藥丸形式之核心物質上塗覆腸溶膜衣層之前，該藥丸可視需要覆蓋一或多層包括醫藥賦形劑，視需要包括鹼性化合物例如pH-緩衝化合物之分離層。這些分離層，係分開核心物質與外層腸溶膜衣。這些保護活性劑之核心物質的分離層應為水溶性或在水中快速崩解。
可藉由包膜或分層製程以適合的設備，例如包衣鍋、包膜造粒劑或流化床裝置使用水及/或有機溶劑進行包膜程序，視需要於核心物質上塗覆分離層。或者，可藉由使用粉末包膜技術於核心物質上塗覆分離層。用於分離層的物質為醫藥上可接受化合物，例如，舉例而言，單獨或混合的糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙醯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、腸衣聚合物之水溶性鹽類和其他。亦可在分離層中包括添加劑，例如塑化劑、色劑、顏料、填充劑、防黏劑和抗靜電劑，例如，舉例而言，硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑。
當核心物質塗覆視需要的分離層時，其可建構各種厚度。分離層的最大厚度通常僅受限於加工條件。這些分離層可作為擴散屏障及作為pH-緩衝區。視需要塗覆的分離層就本文之具體實例並非必需的。然而，分離層可提升活性物質的化學安定性及/或新的多單位錠劑劑型之物理性質。
或者，分離層可藉由塗覆在核心物質上的腸溶膜衣聚合物和核心物質上的鹼性反應化合物間的反應，原位形成。因此，所形成的分離層係包括位於形成鹽的位置上在腸溶膜衣聚合物和鹼性反應化合物間形成的水溶性鹽。
藉由使用適合的包衣技術可將一或多層膜衣塗覆在核心物質上或覆蓋分離層的核心物質上。腸溶膜衣層物質可分散或溶於水或適合的有機溶劑中。可分開或組合使用下列一或多種的腸衣層聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其他適合的腸溶膜衣聚合物之溶液或分散液。
腸溶膜衣層含有醫藥上可接受塑化劑用以得到所欲的機械性質，例如腸溶膜衣層之彈性和硬度。此等塑化劑有，例如，但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他塑化劑。
塑化劑的量係就有關選擇的腸溶膜衣層聚合物、選擇的塑化劑和該聚合物的塗覆量，針對各腸衣層配方進行最佳化，以此方式調整機械性，亦即腸衣層的柔軟性和硬度，例如以維氏硬度(Vickers hardness)為例，使得一所欲的錠劑在丸粒壓製成錠劑期間，該覆蓋腸衣層的丸粒之抗酸性不會顯著降低。塑化劑的量通常為腸溶膜衣層聚合物的5%重量比以上，例如15至50%及另外20-50%。添加劑，例如分散劑、色劑、顏料聚合物，例如聚(乙基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)、防黏劑和消泡劑一可包括在腸溶膜衣層內。可加入其他的化合物用以增加膜厚度及降低酸性胃酸擴散至易感染酸的物質中。塗覆的腸衣之最大厚度通常僅受限於加工條件和所欲的溶解樣貌。
外套層 (Over-Coating Layer) ： 覆蓋上腸衣層的丸粒可視需要進一步覆蓋一或多層的外套層。此物套層應為水溶性或快速崩解於水中。外套層可藉由塗膜或層覆程序以適合的設備例如包衣鍋、塗膜造粒機或流化床裝置，使用水及/或用於塗膜或層覆處理之有機溶劑，塗覆於層覆腸溶膜衣層的丸粒上。用於外套層的物質係由醫藥上可接受的化合物中選出，例如單獨或混合的糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他。添加劑，例如塑化劑、色劑、顏料、填充劑、防黏劑和抗靜電劑，例如硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石和其他添加劑亦可包括在外套層中。外套層可防止層覆腸溶膜衣之丸粒可能的凝結，再者其可保護腸溶膜衣層在壓製處理期間免於碎裂並增進成錠處理。塗覆的外套層之最大厚度通常僅受限於加工條件和所欲的溶解樣貌。外套層亦可用作為錠劑之膜溶膜衣層。
軟式明膠膠囊之腸溶膜衣可含有乳化劑、油、微乳液、自乳化系統、脂質、三甘油酯、聚乙二醇、界面活性劑、其他增溶劑及諸如此類和其組合，用於溶化活性劑。軟式明膠膠囊之柔軟性係藉由殘餘水和塑化劑維持。再者，就明膠膠囊，明膠可溶於水因此噴霧必須以相當低的相對濕度比率來進行，例如可以流化床或沃斯特法來進行。此外，乾燥應在不會移除殘餘水或塑化劑而造成膠囊外殼碎裂下進行。就軟式明膠膠囊的腸溶膜衣最佳化之市售混拌物，例如Instamodel EPD(腸溶膜衣聚合物分散液)可得自Ideal Cures, Pvt. Ltd. (Mumbai, India)。就一實驗室規模，腸衣膠囊可藉：a)於一燒瓶中旋轉膠囊或將膠囊浸入以最低可能溫度緩和加熱含有塑化劑的腸衣物質或b)用一試驗室規模的噴霧劑/流化床及然後乾燥來製備。
對於水性活性劑，將藥物併入乳化液的水相中可能為特別有益的。此「油包水」乳液係提供適合該藥物的生物物理環境並可提供一油-水介面，其可保護藥物免於可能降解藥物之pH或酵素的有害效應。另外，此油包水調配物可提供一脂質層，其可有利地與身體細胞中的脂質相互作用，且可增加調配物分溶進入細胞膜。此分溶可增加此調配中藥物吸附入血液循環且因此可增加藥物的生物可利用性。
在某些具體實例中，油包水乳液係含有一由媒劑或長鏈羧酸或其酯類或醇類、界面活性劑所組成的油相，及一主要含有水和活性劑之水相。
媒劑和長鏈羧酸為該等範圍從C8 至C22 具有至高三個不飽和鍵(以及支鏈)之媒劑和長鏈羧酸。飽和直鏈酸類之實例有正十二烷酸、正十四烷酸、正十六烷酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、二十八酸和蜜蠟酸。不飽和單烯烴直鏈單羧酸亦為有用。這些酸的實例有油酸、鱈油酸和芥酸。不飽和(多烯烴)直鏈單羧酸亦為有用。這些酸的實例有亞麻油酸、蓖麻油酸、次亞麻油酸、花生四烯酸和蘿炔酸。有用的支鏈酸類包括，例如，二乙醯酒石酸酯。不飽和烯烴鏈亦可經羥基化或乙氧基化用以防止氧化或改變表面性質。
長鏈羧酸酯的實例包括，但不限於該等來自下列之群：單硬脂酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯之混合物；單亞麻油酸甘油酯；單油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯之混合物，單油酸甘油酯和單亞麻油酸甘油酯之混合物；單次亞麻油酸甘油酯；單鱈油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞麻油酸甘油酯、單次亞麻油酸甘油酯和單鱈油酸甘油酯之混合物；乙醯甘油酯，例如蒸餾的乙醯單甘油酯；丙二醇單酯、蒸餾的單甘油酯、硬脂醯乳醯乳酸鈉和二氧化矽之混合物；d-α 生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；單-和二-甘油酯之混合物，例如Atmul；硬脂醯乳醯乳酸鈣；乙氧基單-和二-甘油酯；乳酸單-和二-甘油酯；甘油和丙二醇之乳醯羧酸酯；長鏈羧酸之乳酸酯；長鏈羧酸之多甘油酯、長鏈羧酸之單-和二-丙二醇酯；硬脂醯乳醯乳酸鈉；單硬脂酸山梨酸酐酯；單油酸山梨酸酐酯；長鏈羧酸之山梨醇酐酯；琥珀酸單甘油酯；硬脂醯基檸檬酸單甘油酯；硬脂醯庚酸酯；鯨蠟酯；硬脂醯辛酸酯；C8 -C30 膽固醇/羊毛甾醇酯；及蔗糖長鏈羧酸酯。自乳化長鏈羧酸酯之實例包括該等來自下列群的酯類：硬脂酸酯、棕櫚酸酯、蓖麻油酸酯、油酸酯、山崳酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、辛酸酯和己酸酯。在某些具體實例中，油相可包括2或更多的長鏈羧酸或其酯類或醇類之組合。在某些具體實例中，可使用中鏈界面活性劑且該油相可包括辛酸/癸酸三甘油酯和辛酸的C8 /C10 單-/二-甘油酯、辛酸甘油酯或丙二醇單辛酸酯或其混合物。
可使用的醇類舉例而言有上述作為例示的羧酸之羥基形式以及硬脂醇。
界面活性劑為可累積在親水性/疏水性(水/油)表面並在界面降低表面張力之長鏈分子。因此，其可使乳液安定。在某些具體實例中，界面活性劑可包括：Tween® (聚氧化乙烯山梨醇酯)家族的界面活性劑，Span® (山梨醇酐長鏈羧酸酯)家族的界面活性劑，Pluronic® (環氧乙烷或環氧丙烷嵌段共聚物)家族的界面活性劑，Labrasol® 、Labrafil® 和Labrafac® (各聚乙二醇甘油酯)家族的界面活性劑，油酸、硬脂酸、月桂酸和其他長鏈羧酸之山梨醇酐酯、泊洛沙姆(聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物或Pluronic® )，其他山梨醇酐或蔗糖長鏈羧酸酯，單和二甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯之PEG衍生物及其混合物，或二或更多上述之混合物。在某些具體實例中界面活性劑相可包括聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(Tween 80® )和山梨醇酐單油酸酯(Span 80® )。
水相可視需要包括懸浮在水中和緩衝液中的活性劑。
在某些具體實例中，此等乳液為粗乳液、微乳液和液體晶體乳液。在其他的具體實例中，此等乳液可視需要包括滲透增強劑。在其他的具體實例中，可使用噴霧乾燥懸浮液或含有微粒子或奈粒子之微膠化微乳液、粗乳液或液體晶體。
在某些具體實例中，文中所述的固體劑型為無腸溶膜衣時間延緩釋放的劑型。術語「無腸溶膜衣時間延緩釋放」如文中所用係指遞送使得釋放藥物可在腸道中某些一般可預測的位置進行，比在無延遲釋放選項下進行更長遠。在某些具體實例中延遲釋放的方法為在一段設定的時間後，變得可穿透、溶解、破裂及/或不再完整之膜衣。在時間延遲釋放劑型中的膜衣可具有一固定時間溶蝕，之後釋放藥物(適合的膜衣包括聚合物膜衣，例如HPMC、PEO及諸如此類)，或具有一由超級崩解劑或滲透劑或水引誘劑所組成之核心，例如鹽、親水性聚合物，典型地聚環氧乙烷或烷基纖維素，鹽類例如氯化鈉、氯化鎂、乙酸鈉、檸檬酸鈉，糖例如葡萄糖、乳糖或蔗糖或諸如此類，其係經由半透膜及水，或產氣劑例如檸檬酸和碳酸氫鈉於有或無酸，例如檸檬酸或任何前述酸類併入劑型中。此半透膜，大多為藥物及滲透劑不可穿透的，為水可穿透，其係以近乎固定的速率穿透進入劑型中，用以增加壓力並在一段所欲的延遲時間內膨脹壓超過一特定閥值後碎裂。通過此藥物膜之滲透力應低於水的1/10且在一具體實例中係低於1/100水滲透力。或者，膜可藉由浸出一水性可浸出物一段所欲的延遲時間變成能滲透。
滲透劑型已描述於Theeuwes美國專利第3,760,984和滲透破裂記性係描述於Bake美國專利第3,952,741號中。此滲透破裂劑型可提供一單脈衝釋放或使用不同時序之不同裝置則為多脈衝。滲透破裂的時序可藉由選擇聚合物和圍繞在含有藥物和滲透劑或引誘劑之核心之半滲透膜的厚度或面積來控制。因為劑型中的壓力隨著加入的滲透水增加，所以膜擴大直到破裂點，及然後藥物釋放。或者，可藉由膜中具有較薄、較弱區域，或藉由加入弱化物質於塗覆膜的區域，在膜中製造特定的破裂區域。某些可用作為半滲透膜、具有高度水滲透性的較佳聚合物為纖維素乙酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、纖維素硝酸酯、交聯聚乙烯醇、聚氨酯、尼龍6、尼龍6.6和芳香系尼龍(nylon)。纖維素乙酸酯為特佳的聚合物。
在另外的具體實例中，在腸衣至少部分溶解後才開始延遲其釋放時間的延遲膜衣係由與水接觸才開始隨時間逐漸溶蝕之親水性、可溶蝕聚合物所組成。此等聚合物之實例係包括纖維素聚合物及其衍生物，包括(但不限於)羥烷基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；多糖類及其衍生物；聚環氧乙烷，例如聚環氧乙烷或聚乙二醇，尤其是高分子量聚乙二醇；幾丁聚醣；聚(乙烯醇)；三仙膠；馬來酸酐共聚物；聚(乙烯吡咯酮)；澱粉及以澱粉為基底的聚合物；麥芽糊晶；聚(2-乙基-2-㗁唑啉)；聚(乙二胺)；聚氨酯；水凝膠；交聯聚丙烯酸；及任何前述之組合或混合物。
某些適合形成可溶蝕膜衣之較佳的可溶蝕親水性聚合物為聚(環氧乙烷)、羥丙基甲基纖維素及聚(環氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素的組合物。聚(環氧乙烷)在文中使用係指未經取代的環氧乙烷直鏈聚合物。聚(環氧乙烷)聚合物的分子量範圍可從約105 道爾頓至約107 道爾頓。聚(環氧乙烷)聚合物之較佳的分子量範圍係從約2x105 至2x106 道爾頓且在市面上可從Dow Chemical公司(Midland, Mich.)購得，稱為SENTRYR POLYOX™水溶性樹脂，NF(National Formulary)等級。當使用較高分子量的聚(環氧乙烷)聚合物的分子量範圍時，亦可包括促進此膜衣溶蝕或崩解的其他親水試劑，例如鹽類或糖類，如葡萄糖、蔗糖或乳醣。
時間延遲劑型可為機械性藥片，例如Enterion® 膠囊或pH敏感性膠囊，可在一預編程的時間之後或當其接收到一可傳送的訊號時或是一但離開胃後，釋放該藥物。
調配物中本文化合物之量可在熟習本項技術者所用的全範圍內變化。典型地，以重量百分比為基準，此調配物將含有從約0.01至99.99重量%的BTK抑制劑化合物(以總調配物為基準)，其餘的為一或多種的適合醫藥賦形劑。在一具體實例中，化合物係以約1至80重量%之量存在。
就釐清和理解之目的，前述揭露已藉由圖式說明和實例稍微詳細地描述。因此，應了解上述說明書希望為說明性的且並非限制性。本文的範圍因此不應僅就有關上述說明來判定，而應參考後續所附的申請專利範圍以及該等申請專利範圍應享有之全部均等範圍來判定。實例
提供下列實例用以說明特定揭示的具體實例且不應理解為在任何方面限制本文之範圍。在下列所揭示的實例中，如上所定義的BTK抑制劑亦可相互交互稱為「該化合物」或「該藥物」。實例 1- 復發型多發性硬化症中 BTK 抑制劑之找尋劑量研究 實例 1.1- 導論和概論
此2b第期研究之目的係用於定義一安全、最佳劑量的BTK抑制劑。BTK抑制劑的建議作用機制，如MRI所測，為抑制MS中新的活動性腦病灶形成且因此預計在MS病患中以進一步的試驗驗證臨床效用。此研究係藉由測量與發炎有關的釓(Gd)-增強的T1-增強訊號病灶數目之變化，評估劑量反應。已建立此放射線照相結果作為MS樞紐試驗中臨床效用之高可靠性預測生物標記並已驗證為第3期登錄研究中臨床效用(降低ARR)之預測生物標記(Sormani et al, Ann Neurol. 2009；65(3)：268-75；Sormani et al,  Neurology, 2010；75(4)：302-9))。以4劑量層級和一短期安慰劑為基準，以2-步驟統計法，評估病灶抑制之劑量反應。藉由評估MRI所測量之抑制新的活動性腦病灶形成，評估BTK抑制劑相對於安慰劑的效用。此研究亦找出BTK抑制劑在患有RMS之受試者中的安全性和耐受之特性。
本研究係利用許多的次要結果測量致力於收集BTK抑制劑在神經發炎上潛在利益之額外資料。
預期以探索性評估，例如分析血清中NfL量和先進造影法，開始建立BTK抑制劑活性對神經發炎和神經退化之證據，以及對於髓鞘再生和組織保存之潛在效用。圖1係顯示整體研究設計圖而表1係顯示活動時程(SOA)。   表1：活動時程(Schedule of Activities ，SOA)
時期 篩選 基線 / 開始 IMP 介入期 追蹤期 非時程 內返診 提前 結束 治療 a
週數 ( 就篩選後 所有的返診， ±3 天的窗期為 允許的 ) W-4 至 D-1b D1 W2 W4 W6 W8 W12 W16 追蹤返診 (W18 至 W20)a,c UNSCH  
知情同意 X                  
當地醫療院所診察 X X X X X X X X X X X
納入/排除標準 X                    
醫療史/手術史 X                    
先前/併發病史 X X   X   X X X X X X
隨機分配   X                  
研究治療給藥
BTK抑制劑/安慰劑 (分發和清算)   X l   X l   X l X l 清算記錄 l      
治療依從性日誌m   X   X   X X X      
安全性
身體檢查d X Xe   X   X X X X X X
身高 X                    
體重 X X   X   X X X X 若需要 X
B型、C型肝炎， 其他感染性疾病 (若當地有要求)之 血清學檢查 X                    
生命徵象 X Xe   Xe   X X X X X X
12-導程ECG X Xe   Xe   X X X X 若需要 X
體溫 X Xe   Xe   X X X X X X
血液學，生化學f X Xe Xg Xe Xg X X X X 若需要 X
凝血f X                 若需要  
尿液分析f X Xe   Xe   X X X X 若需要 X
TB/QuantiFERON-TB Gold® 事件或同等試驗 X                    
β-HCG試驗(若適用)h X Xe   Xe   X X X   若需要  
血清FSH X                    
自殺評估(C-SSRS) X Xe   X   X X X X 若需要 X
不良事件收集 X X   X   X X X X X X
效用
EDSS X Xe,i         X     若懷疑 MS復發 X
MRIj X     Xe   X X X     X
藥物動力學 (PK)
BTK抑制劑藥物 動力學血漿樣本 (如所示的時間 ±0.5小時， 進行採樣)   X( 給劑後 1小時)l   X( 給劑後 小時1 和 3小時)l   X (給劑 後1±0.5 小時)l X (給劑後小時1和3小時)l X (給劑後1小時)l     X (給劑後 1小時)
藥物基因學
DNA樣本   Xk                  
藥效動力學 / 生物標記
存檔的血液樣本 X                    
探索性生物標記： PBMC 樣本收集(淋巴細胞 表型, BTK佔有度)， (受試者亞群)   X(給劑前和 給劑後 1±0.5小時)         X(給劑前和給劑後1±0.5小時) X(給劑前和給劑後1±0.5小時)   若懷疑 MS復發 X
探索性生物標記 血漿樣本 (NfL、CHI3L1、 Ig量)   X(給劑前和 給劑後 1±0.5小時)         X(給劑前和給劑後1±0.5小時) X(給劑前和給劑後1±0.5小時)     X
縮寫：β-HCG：β人類絨毛膜激性腺素；BTK：布魯頓酪胺酸激酶；C-SSRS：哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；CHI3L1：幾丁質酶3-類蛋白1；D：天；DME：藥物代謝酵素；DNA：去氧核醣核酸；ECG：心電圖；EDSS：擴展失能狀況量表；FSH：濾泡刺激素；Ig：免疫球蛋白；MRI：核磁共振；NfL：神經元絲輕鏈；PBMC：週邊血液單核細胞；TB：結核病；W：週a 提前結束治療後2至4週，受試者應返回進行追蹤返診。b 篩選活動可在介入前4週開始至介入前1天的任何時間進行。c 僅未入選LTS研究的受試者應進行第18週至第20週追蹤返診。d 在篩選時進行完整的身體檢查；之後簡要的身體檢查為足夠的。若有任何的新發現產生，依照研究者的判斷為需要的，則需延伸該簡要的身體檢查。e 在治療之前進行採樣或檢測。f 實驗室檢驗之詳細列表，請參照實例1.16。若檢驗係在第-4週至第-1天期間進行的，則研究前檢驗為可接受的。g 僅血液學h 在篩選時檢測血清β-HCG；之後尿液β-HCG就足夠，除非檢測出懷孕或尿液檢測無定論需要使用血清檢測來確認。i 在第1天之前的3天框架內可進行基線EDSS。j MRI可在±5天的窗期內進行。應在盡可能接近第1天方便時進行篩選MRI。k 受試者同意藥物基因學採樣。l 於所在地返診日，在返診前受試者不應服用IMP但應攜帶其藥袋返診，以便可記錄給藥時間用以安排PK採樣時間。m 治療依從性日誌係分散4-週的時間，收集及在後續返診時確認。治療遵從性係在日記資料之輔助下提出報告。
治療目標和療效指標係如表2所示。表 2 ：目標及療效指標
目標 療效指標
主要
測定BTK抑制劑降低新的活動性腦病灶數目之劑量反應關係 在12週的BTK抑制劑治療結束後以腦部MRI偵測新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶
次要
以造影測量評估BTK抑制劑對疾病活動性的效用 在12週的BTK抑制劑治療結束後新的或擴大的T2病灶數 在12週的BTK抑制劑治療結束後Gd-增強的T1-增強訊號病灶數
評估BTK抑制劑的安全性和耐受性   在研究期間實驗室試驗、心電圖(ECG)或生命徵象中的不良事件(AE)，嚴重不良事件 (SAE)，可能的臨床上顯著異常
第三 / 探索性
評估BTK抑制劑對疾病活動性的效用，以臨床和造影測量評估 隨時間變化之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數 與基線相比隨時間變化的T2病灶體積變化 從基線至12週的BTK抑制劑治療結束及隨時間而變之腦體積變化，包括區域變化 從基線至12週的BTK抑制劑治療結束及隨時間而變之T1-減弱訊號病灶數之變化 從基線至12週的BTK抑制劑治療結束及隨時間而變之髓鞘完整性和其他MRI病灶特徵之變化，如磁量轉移率和敏感性加權造影所測 在12週的BTK抑制劑治療結束時及在研究結束時不具有新的MRI疾病活動性病灶之受試者的比例 在12週的BTK抑制劑治療期間復發的次數(ARR) 在12週的BTK抑制劑治療結束時無復發的受試者比例 與基線相比隨時間而變的EDSS變化
探討與疾病病理生理學相關的基因和血漿為基礎的生化生物標記 神經元絲輕(NfL)鏈量 幾丁質酶3-類蛋白1濃度 與PK/PD、效用和安全性療效指標之藥物代謝酵素基因變體相關性
評估BTK抑制劑的PK和PD   BTK抑制劑的藥物動力學 研究期間內BTK佔有率變化 在12週的BTK抑制劑治療期間內淋巴細胞表型亞群變化 研究期間內免疫球蛋白量變化
測量的適當性
腦中發炎活動性之磁振造影(MRI)標記係以如大多數的RMS臨床試驗之方式收集。使用新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數作為主要療效指標，用於評估BTK抑制劑的效用。因為MS造成血腦屏障漏洞，因此Gd造影劑堆積在腦組織中係與MS病患的發炎活動性有關。已建立此放射線照相結果作為MS之樞紐研究中臨床效用之高可靠性預測生物標記。使用集中審查來鑑定之前的MRI未出現新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶。亦使用Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數作為次要療效指標，用來偵測任何對先前存在的發炎病灶之效用。亦以集中審查評估新的和擴大的T2病灶數(一種RMS中發炎活動性和腦組織破壞的標記)，用以收集與BTK抑制劑之效用有關的另外數據。亦評估T2病兆之總體積(MS負荷)和T1-減弱訊號病灶數(黑洞)作為與效用有關的支持性數據。
磁振造影(MRI)測量包括腦容量的變化，其被視為CNS退化的標記，但亦與RMS病患中的發炎事件相關。數種MS藥物係以其減緩腦萎縮的能力為人所知，其係以找尋可能的訊號來評估。
臨床復發為RMS主要的臨床表現。復發相關的療效指標(ARR，無復發受試者之比例)廣泛地用作為臨床試驗的療效指標。雖然此試驗的持續時間短無法期待發生復發的給劑組間的顯著差異且在PPMS中復發被認為不常發生，但由於其臨床的重要性及希望收集額外的功效數據而進行評估。
此EDSS在臨床試驗及例行設定中被廣泛用於測量神經失能(Kurtzke JF, Neurology. 1983；33(11)：1444-52)。在此研究期間內預計並無大的變化，但係用作為功效之支持性數據。實例 1.2– 研究設計
整體設計：一 2b期、隨機雙盲、安慰劑對照、交叉的劑量範圍研究，用以研究MRI效用和12週BTK抑制劑給藥的的安全性。經診斷患有RMS者可以登記，只要其符合所有的納入標準且無排除標準。
交叉之前使用互動語音/網路回覆系統(IVRS/IWRS)，所有的受試者係集中分配成8臂中的其中之一(2個群組之各4個劑量組相同比例，開始BTK抑制劑(第1群組)或安慰劑(第2群組)期。 •         在各群組內，受試者通常係以遮盲方式，隨機平均分配於4個BTK抑制劑劑量，每日一次5、15、30或60 mg的其中之一。 •         第1群組：受試者係接受其中一種BTK抑制劑劑量先歷時12週，然後轉換至安慰劑歷時4週。 •         第2群組：受試者係先接受安慰劑歷時4週，然後轉換至其中一種BTK抑制劑劑量歷時12週。
在完成雙盲治療期後，受試者可選擇進入長期安全性(LTS)追蹤研究，用以評估BTK抑制劑的安全性和耐受性。
受試者人數： 大約160位經篩選至隨機分配大約120位受試者(以25%篩選失敗率為基礎)而進行研究介入有大約105位可評估的受試者(以大約15%中輟率為基礎，提供BTK抑制劑的各劑量組至少26位受試者)完成12週的BTK抑制劑治療。來自第2群組的受試者(n=60)，在轉換至BTK抑制劑之前係接受4週的安慰劑，提供可用於估算劑量反應曲線和與安慰劑相比較之資料。此方法係以在安慰劑下於12週期間理論上固定比率之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶的假設為基礎。此方法將研究受試者的安慰劑暴露減至最低。處理安慰劑數據和分析以及另外的詳情包括樣本大小的決定之簡要說明，係提供於實例1.14中。
介入組和持續時間： 在12-週的BTK抑制劑治療之後或之前(分別為第1和第2群組)導入4-週的安慰劑。受試者係以等比例隨機分配至各8組中(各2個群組中的4個劑量組)。研究介入的概述請參見表5。
基本原理： 本研究就劑量和給藥順序為遮盲的。其係聚焦在找出劑量但亦考量將受試者對安慰劑的暴露降至最小之需求。因此，劑量範圍係使用4種劑量來評估：每日一次5、15、30和60 mg。此外，為了最小化對安慰劑的暴露同時維持遮盲研究者和受試者，係將各受試者分派於發生在研究的最前面或最後面4週期間的4週安慰劑期。在12週的BTK抑制劑治療之後或之前(分別為第1和第2群組)導入4-週的安慰劑期。將受試者隨機分配成8臂中的其中之一(各2個群組等比例4個劑量組。安慰劑的給藥時間限制為4週用以最小化安慰劑暴露；交叉的設計使得所有的受試者能以BTK抑制劑治療。此交叉設計對給藥介入為遮盲的並在研究開始時允許更客觀的安全事件及效用療效指標之評估。12週的BTK抑制劑治療持續時間應能偵測其對抑制新的Gd-增強的T1病灶形成的效應。在一RMS病患之依伏替尼(evobrutinib)研究的最新近通訊中確認了12週已可觀察到有意義降低此等病灶(Merck Press release - Merck KGaA, Darmstadt, Germany, Announces Positive Phase IIB Results for Evobrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis. 7 Mar 2018.)。
劑量療法： 本研究選擇的劑量範圍係由數種評估來反映。首先，在臨床前動物(小鼠、大鼠和狗)中意欲用來轉譯BTK抑制劑之BTK佔有率的異速生長模型預測出人類介於1至100 mg每日一次之最佳劑量範圍。第二，在人類週邊血液單核細胞(PBMC)之第1期的BTK佔有率的多遞增劑量測量，顯示每日一劑7.5 mg的BTK抑制劑受體漸趨近飽和，其中較高劑量更快接近飽和。最後，絕對CD19+ B-細胞計數之測量顯示相對於基線高達80%的劑量依賴增加(在第4天觀察到最大值)。從文獻中預測BTK-引發的循環中B細胞增加，因為BTK抑制改變細胞表面黏附分子表現，導致從淋巴結退出(Burger JA et al., Nat Rev Cancer. 2018；18(3)：148-67)。就此效應之劑量反應關係在每日一次約30 mg時為最大。考量所有這些因素，設定介於5至60 mg每日一次的劑量範圍用來提供捕捉RMS中BTK抑制劑之最適劑量的最佳機會。
研究結束定義： 若受試者已完成所有的研究期包括最後返診，則該受試者係視為已完成本研究。研究結束係定義為本研究的最後一位受試者完成最後返診的日期。實例 1.3– 研究族群 實例 1.3A– 納入標準
僅在適用所有下列如表3中所示的標準時，參加者才可被納入本研究。表 3– 納入標準
項目 標準
年齡 I 01.   受試者必須為18至55歲，簽署知情同意書當時包括在內。
受試者類型和疾病特性 I 02.   受試者必須根據2017修訂版的麥當勞診斷標準經診斷出患有RMS(Thompson AJ et al., Lancet Neurol. 2018；17(2)：162-73)。 I 03.   受試者必須在前一年內具有至少1次有登載的復發或在前2年內具有至少≥2次有登載的復發或在過去的6個月內及在篩選前以MRI掃描有≥1個活動性Gd-增強的腦病灶。 I 04.   從納入開始到最後研究給劑後至高2個月，女性受試者必須使用雙重避孕法，包括一高效避孕法，除非已絕育至少3個月或為停經後。停經係定義為閉經≥12個月具有血清濾泡刺激素(FSH)量＞30 UI/L。 I 05.   男性受試者，其伴侶為具有生育能力者(包括哺乳婦女)，在性交期間，必須接受使用根據下列運算法則之雙重避孕法：從納入開始至最後給劑後至高3個月，(避孕套)加上(宮內節育器或激素類避孕藥)。 I 06.   其伴侶懷孕的男性受試者，從納入開始至最後給劑後至高3個月，在性交期間必須使用避孕套。 I 07.   男性受試者，從納入開始至最後給劑後至高3個月，必須同意不捐贈精子。
體重  性別   不適用   I 08.   男性或女性
知情同意   I 09.   受試者在承諾任何的研究相關程序之前，必須交付書面的知情同意書。
 
實例 1.3B – 排除標準
若適用任何下列如表4中所示的標準，則將參加者從本研究排除。表 4 – 排除標準
項目 標準
醫療狀況   E 01. 受試者根據2017修訂版的麥當勞診斷標準經診斷出患有PPMS或具有非復發型SPMS(Thompson AJ et al, . Lancet Neurol. 2018；17(2)：162-73；Lublin FD et al., Neurology. 2014；83(3)：278-86)。 E 02. 受試者具有可能對參與本研究不良影響之情況或狀況，其包括，但不限於： -             由於先前存在的健康狀況，如其治療的神經學專家測定預期壽命短 -             如研究者所判斷，醫療狀況或並存疾病使其無法評估主要療效指標或可能對參與本研究有不良影響 -             需要合併治療，其可能使主要評估產生偏差 -             對MRI有禁忌，亦即存有心節律器、高風險區之金屬植入物(亦即人工心臟瓣膜、動脈瘤/血管夾)，在高風險區存有金屬物質(例如彈片)，已知對任何顯影劑過敏的病史，或可能阻礙完成所有協議排定的MRI之幽閉恐懼病史 -             禁忌使用MRI Gd對比強化製備物 E 03. 受試者具有並存的醫療或臨床症狀之病史或目前具有並存的醫療或臨床症狀，其可能對參與本研究有不良影響，包括但不限於： -             T-淋巴細胞或T-淋巴細胞-受體接種、移植(包括實體器官、幹細胞和骨髓移植及/或抗排斥治療之病史 -             漸進性多病灶腦白質病(PML)之診斷病史或在基線MRI發現暗示性PML之證據 -             因為試驗醫藥產品(IMP)具有降低免疫能力的可能，因此排除具有人類免疫缺乏病毒病史的人 -             活動性或潛伏性結核病的病史(除非受試者已完成完整的抗結核療程或經專家登載該受試者已經妥善治療並可開始用免疫抑制劑治療)；在研究開始之前及在研究期間若臨床上顯示則應依地區健康衛生當局建議進行結核病篩選檢測。血液檢測(例如，QuantiFERON®-TB Gold試驗)為較佳的；若無法取可血液檢測或血液檢測結果無法確定，則允許皮膚檢測(例如，結核菌素皮膚試驗) -             由研究者判斷，任何可能對參與本研究或IMP給藥有不良影響之其他的活動性感染 -             在第一次篩選診察前的10年內有惡性腫瘤病史，但有效治療的子宮頸原位癌或妥善治療的非轉移性鱗狀細胞或基底細胞皮膚癌除外。 -             在第一次篩選診察前的1年內，酒精或藥物成癮的病史 -             在第一次篩選診察前的2年內，任何精神疾病、行為症狀或憂鬱症需要住院之病史 -             出現任何正常範圍以外的篩選實驗室或ECG數值，其就研究者的判斷認為是臨床上顯著的 -             出現如肝膽疾病下所定義的肝損傷或篩選的丙胺酸胺基移轉酶(ALT)＞正常上限(ULN)的3x E 04. 在篩選時，受試者的B型肝炎表面抗原及/或B型肝炎核心抗體為陽性及/或C型肝炎抗體為陽性。 E 05. 受試者具有任何下列事項： -             在第一次篩選診察前的任何時間有出血性病症或已知的血小板功能障礙 -             在篩選診察時血小板計數＜150000/μL E 06. 在篩選診察時受試者具有低於正常值下限(LLN)之淋巴細胞計數。 E 07. 在第一次篩選診察前的2個月內受試者已接受任何的活體(衰減的)疫苗(包括但不限於水痘帶狀疱疹、口服小兒麻痺疫苗和鼻流感)。
先前/ 併用治療 E 08. 在任何的基線評估前的特定時間框內，受試者已接受過任何下列醫療/治療(就β干擾素或醋酸格拉替雷默(glatiramer acetate)治療無需洗脫期)：
  E 09.      
醫療 若在要求的洗脫期內使用則排除
全身性皮質類固醇、促腎上腺皮質素 在篩選MRI掃描前1個月
二甲基延胡索酸酯 隨機分配前1個月
靜脈內(IV)免疫球蛋白、芬戈莫德(fingolimod)、那他珠單抗(natalizumab)(在隨機分配前已中斷那他珠單抗6個月的受試者應評估排除PML) 隨機分配前2個月
特立氟胺(Teriflunomide)   隨機分配前2年，或在隨機分配前若受試者經歷加速消除過程且已有登載特立氟胺血漿量低於0.02 mg/L則為隨機分配前1個月
B細胞消除治療，例如奧美珠單抗(ocrelizumab)和利妥昔單抗(rituximab)   隨機分配前6個月或直到B細胞計數回到正常量，以時間較久者為準
輕度至中度免疫抑制/化療醫藥例如硫唑嘌呤(azathioprine)和氨甲蝶呤(methotrexate) 隨機分配前6個月
高免疫抑制/化療醫藥：米托蒽醌(mitoxantrone)高達120 mg/m2體表面積，環磷醯胺，克拉屈濱(cladribine) 隨機分配前2年  
阿侖單抗(Alemtuzumab) 隨機分配前4年
  類淋巴放射線照射、骨髓移植、米托蒽醌(治療後有心臟毒性的證據或累積的終身劑量＞120 mg/m2)，具有非常長效之其他強力免疫抑制治療 任何時間  
     
  E 10. 受試者正在接受如表12所列的強力CYP3A或CYP2C8肝酵素之誘發劑或抑制劑。 E 11. 受試者正接受抗凝血劑/抗血小板劑治療，包括： -             乙醯柳酸(阿斯匹靈) -             抗血小板藥物(例如，氯吡格雷(clopidogrel)) -             華法林(Warfarin)(維生素K拮抗劑) -             肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶) -             達比加群(Dabigatran)(直接凝血酶抑制劑) -             阿哌沙班(Apixaban)、依度沙班(edoxaban)、利伐沙班(rivaroxaban)(直接的Xa因子抑制劑) 注意：在研究藥物投與之前，所有上述藥物需停用至少5個半衰期，但阿斯匹靈除外，其在研究前需要停用至少8天。
先前/ 同時的臨床研究經驗   E 12.  受試者先前已參加過任何BTK抑制劑的臨床試驗。 E 13.  在第一次篩選診察前，在3個月或5個半衰期內，以時間較久者為準，受試者已服用其他研究藥物
診斷評估 E 14.  在第一次篩選診察前，受試者具有EDSS得分＞5.5。 E 15.  在隨機分配前30天內，受試者具有一次復發。
其他排除標準 E 16.  受試者因為監管或法律命令被收容於一機構中，為囚犯或依法遭受收容。 E 17.  依靠贊助者或研究員供養的受試者(連結國際醫藥法規協和會(ICH)優良臨床試驗(GCP)條例E6之1.61節)。 E 18.  受試者對於任何的研究介入或其組份敏感或有藥物或其他過敏，其就研究者的觀點禁忌參與本研究。 E 19.  受試者為懷孕或哺乳婦女。 E 20.  在第一次篩選診察的4週內，受試者具有任何下列事項： -              發燒(≥38°C) -              持續的慢性或活動性復發感染，需要以抗生素、抗病毒劑或抗黴菌劑治療 E 21.  在第一次篩選診察前的6個月內，受試者具有試圖自殺的登載病史，在研究期間出現哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)上4或5項之自殺念頭，或就研究者的判斷，該受試者處於企圖自殺的風險。 E 22.  在第一次篩選診察前的4週內，受試者具有重大手術，其可能影響受試者的安全或影響免疫反應(如研究者之判斷)或在研究期間計劃任何的非急需手術。 E 23.  根據研究者的判斷，受試者具有重大其他併發疾病之病史或出現重大其他併發疾病，例如，但不限於心血管(包括根據紐約心臟協會[NYHA]分類第III或IV期心臟衰竭)，或腎臟、神經、內分泌、胃腸、肝、代謝、肺或淋巴疾病，其可能對參加本研究有不良影響。 E 24.  受試者不合作或具有任何可能使受試者不遵從研究程序之狀況。
實例 1.4 – 研究介入
研究介入係定義為根據研究協議打算投予研究受試者之任何研究性介入、市售產品、安慰劑或醫療設施。實例 1.4 – 投予的研究介入 (study intervention)
本研究介入係包括IMP和非研究用藥品(NIMP)。為了保持遮盲，受試者係以受藥不明的方式每天一次接受4錠的BTK抑制劑及/或安慰劑。介入的詳情係提供於表5中。表 5– 投予的研究介入之概述
研究介入名稱 BTK抑制劑 相配的安慰劑
劑量調配物 膜衣錠 膜衣錠
單位劑量 強度/劑量 至高每天4錠，達到5、15、30和60 mg劑量 N/A
給藥路徑 口服 口服
給劑說明 至高每天4錠，達到5、15、30和60 mg劑量 至高每天4錠，維持雙盲
NIMP ： 使用放射學、訊號強化、靜脈內(IV)顯影劑，進行T1對比強化MRI系列。使用當地核准的顯影劑。實例 1.4A1– 最小化偏差之方法：隨機分配及遮盲
在轉換前，使用IVRS/IWRS，所有的受試者係集中分配成8臂中的其中之一(2個群組各自4個劑量組相同比例，開始BTK抑制劑(第1群組)或安慰劑(第2群組)期。在本研究中受試者不能隨機分配超過一次。在研究開始前，於各處提供IVRS的電話號碼和招集指示及/或IWRS的登錄資訊和指示。研究介入係在概述於活動時程表(表1)之研究返診時分配。歸還的研究介入不應再分配給受試者。
破盲 (IVRS/IWRS) ： IVRS/IWRS係與破盲指令編定程序。若緊急時，研究者係全權負責決定是否必要解盲受試者治療的分派。受試者的安全必須為做此一決定的首要考量。若研究者決定必須解盲，則研究者應在解盲受試者的治療分派前，盡一切努力聯絡贊助者，除非可能延遲該受試者的緊急治療。若受試者的治療分派解盲了，則必須在破盲後24小時內通知贊助者。破盲的日期和理由必須記錄在原始資料文件中及案例報告表，視情況而定。
本研究係遮盲劑量和BTK抑制劑-安慰劑給藥順序。不同劑量的BTK抑制劑錠劑和安慰劑為相同的。由於道德上的考量，安慰劑持續時間係限制在4週，此舉能在研究期開始時更客觀評估安全性事件，及加入臨床療效評估的客觀性。
研究者無法取得MRI數據，除非有傳達任何非-MS-相關的發現，用以評估受試者的安全。各研究處的放射線服務係負責將任何MRI上的非-MS發現定期向研究者提出報告。
使用獨立數據監查委員會(IDMC)定期地監查本研究的安全性。由一解盲獨立統計員提供解盲數據供IDMC審查。研究團隊成員、研究者和研究受試者無法取得解盲數據。實例 1.4B– 併用治療
受試者在招募時接受的或在研究期間接受的任何藥品和疫苗(包括非處方或處方藥、維生素及/或草藥補充品)係與使用理由、投予日期(包括開始和結束日期)以及給劑資訊(包括劑量和頻率)一起記錄。
就於招募前4週期間接受的所有先前醫療，以及所有先前MS治療和被認為在評估MS或併發疾病為臨床上重要的治療，收集相同資料。高劑量的糖皮質類固醇之MS復發的標準治療為允許的。此類治療係依循當地規則。
除了排除表4中的藥物外，在整個研究中禁止下列醫療： -              其他的MS疾病改善治療 -              乙醯柳酸(阿斯匹靈) -              抗血小板藥物(例如克洛平格(clopidogrel)) -              抗凝血劑，包括：華法林、肝素，包括低分子量肝素(抗凝血酶)、達比加群、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班(rivaroxaban)。
就乙醯胺酚(Paracetamol)/乙醯胺酚(acetaminophen)，在研究期間的任何時間，≤3克/天的劑量為允許的。若就現存的醫療狀況或新的事件臨床上需要治療，在研究期間可給予短期(至高5天)的建議劑量之NSAID(乙醯柳酸以外)。研究者於CRF中記錄NSAID的使用(及任何其他併用醫藥)。
活體外實驗和電腦模擬(in silico )模型已驗證降胃酸劑可能降低BTK抑制劑的血漿暴露。應避免使用質子幫浦抑制劑(例如，奧美拉唑(omeprazole))。使用制酸劑(例如，碳酸鈣)應與BTK抑制劑給劑錯開，制酸劑給藥應在BTK抑制劑給劑之前2小時以上或2小時之後進行。使用H2-受體拮抗劑(例如，雷尼替汀(ranitidine))亦應與BTK抑制劑給劑錯開，H2-受體拮抗劑應在BTK抑制劑給劑之前10小時以上或2小時之後進行。可能經由降低胃酸影響BTK抑制劑之血漿暴露的實例藥物列表請參見表13。
以臨床前的藥物代謝研究為基礎，BTK抑制劑為CYP3A和CYP2C8同功酶之基質，且因此，若與其他引發或抑制CYP3A及/或CYP2C8代謝的藥物共同給藥可能改變BTK抑制劑的血漿暴露。此項到目前尚未在人類中研究過，且因此盡可能應避免強力抑制或引發CYP3A或CYP2C8的藥物。不能使用的藥物列表請參見表12。實例 1.4C– 劑量調整
在本研究中並未預想降低劑量。受試者、研究者和贊助者團隊皆不知分發的劑量。若由於AE而實際上有需要，則可能必須打斷或永久中斷治療(實例1.4E和1.8)。實例 1.4D– 研究結束的介入
對完成本研究第16週返診的受試者提供一隔開、開放的LTS研究。在完成雙盲治療期後，受試者皆已招募入DRI研究且所有後續的受試者係給予進入一LTS追蹤研究的選項，用以評估BTK抑制劑的安全性和耐受性。實例 1.4E- 中斷研究介入和受試者中斷 / 退出
同意退出治療應與(另外)同意退出追蹤返診和同意退出之不參加者接觸(例如，醫療記錄查詢)追蹤做區分。各研究處應登載任何同意退出的案例。實例 1.4E1- 中斷研究介入
確定中斷 ：只要可能應持續IMP。若停止IMP，應確定該停止是否為暫時性；確定中斷應為最後手段。任何IMP中斷係完整登載在eCRF中。在任何情況下，受試者應留在本研究中越久越好。確定的介入中斷為研究者不會讓受試者在研究期間的任何時間再暴露於IMP，或基於任何理由受試者不再暴露於IMP之確定決定有關的任何介入中斷。當受試者符合10.6節所述的任一條件，或研究者相信基於受試者的最佳利益時，因肝功能異常而中斷研究介入應由研究者考量。若在納入後於ECG中鑑定出臨床上顯著發現(包括，但不限於使用弗里德里西亞公式(Fridericia’s formula)[QTcF]校正的QT間距中與基線相比的變化)，則研究者或合格的指定人員決定該受試者是否可以繼續本研究或需要就受試者管理做任何改變。心臟專科醫師所做的ECG狀況審查需要列入作為因ECG變化而決定明確中斷研究介入的考量。登載在收集時間所列印的ECG審查。任何新的臨床上相關發現係提報為一AE。
就在介入中斷時(治療結束的返診)所收集的資料和追蹤及任何需要完成的進一步評估，請參見SoA(表1)。在該有關的受試者做出決定確定中斷介入前，任何異常的實驗室數值或ECG參數請在24小時後立即再檢查進行確認。若永久中斷介入，則進行結束治療的返診。
根據此協定中所指定的研究程序追蹤受試者直到研究完成，或如本協定所指定，任何所追蹤的AE恢復或穩定，以時間後到者為準。若可能，及在確定中斷介入後，使用正常計畫進行IMP的最後治療日，包括PK樣本，評估受試者。詳情係提供於SoA(表1)中。當認為確定時，由研究者於eCRF的適當頁面，記錄所有確定中斷介入的案例。
因為疑似AE及/或實驗室數據異常及/或ECG異常，可被研究者視為暫時的中斷介入。就所有暫時的介入中斷，應由研究者將中斷期間記錄在eCRF的適當頁面。由研究者決定的暫時介入中斷相當於有＞1個劑量未投予受試者。
一旦研究者根據其最佳醫療判斷認為有關事件的發生不太可能是IMP之責任且若仍然符合選擇的研究標準，則於緊密和適當的臨床及/或試驗室監測下進行再啟動IMP介入(參照表3)。實例 1.4E2- 受試者中斷 / 退出
受試者可能依其本身要求在任何時間退出，或可能因安全性、行為、遵從性或給藥理由，在研究者的自由裁量權下在任何時間退出。 -      若受試者退出同意未來的資訊揭露，則贊助者可保留並持續使用任何同意退出之前所收集的數據 -      若受試者退出，其可能要求銷毀任何所採集的樣本且不檢測，則研究者必須於所在地研究紀錄上登載此項 -      就需要完成的研究中斷時所收集之數據資料和追蹤及進行任何進一步的評估請參見SoA(表1)。 -      若受試者不再希望服用IMP，仍鼓勵其留在本研究中。
研究者應與受試者討論關鍵的返診。應強調所有研究數據價值等同對本研究的公眾健康價值之重要性。
應明確詢問退出研究介入的受試者有關的可能AE對其決定之影響，且必須登載任何引發的AE資訊。
研究者應將所有研究退出記錄在eCRF的適當螢幕及受試者的醫療紀錄上。在醫療紀錄中，應登載退出的最後日期和理由。
此外，受試者可退出但同意參加本研究。介入的同意退出應與追蹤返診的同意退出和不參加者聯絡追蹤，亦即醫療紀錄檢視之同意退出區分。各研究處應登載任何同意退出的案例。
退出本研究的受試者不能在本研究中再隨機分配(治療)。其受試者和套組數字不能再使用。實例 1.4E3- 失訪 (Lost to Follow Up)
若受試者一再地無法返回進行排定的返診且研究處無法與其聯絡，則該受試者係被視為失訪。
若受試者無法返回診間進行要求的研究診察，則採取下列行動： -      研究處必須試圖聯絡受試者並盡早再排定錯過的返診及勸告受試者維持指定的返診時程的重要性並確定受試者是否希望及/或應持續本研究。 -      在受試者真正失訪之前，研究者或指定人必須進一切努力恢復與受試者聯繫(可能的話，3通電話，且若需要，一封寄到受試者最後已知的通訊地址的確認信函或當地同等的方法)。這些聯絡的嚐試應登載在該受試者的醫療紀錄上。 -      持續無法聯絡的受試者，則視為已退出研究。實例 1.5 – 研究評估和程序
研究程序和訂定時間係彙整於SoA(表1)中。不允許協定豁免或解除。可利用作為可能的受試者例行臨床管理之部分(例如血球計數)所進行的程序並在簽署知情同意書(ICF)之前取得可用於篩選或基線目的，其限制條件為只要符合協定所指定的標準之程序並在SoA(表1)所定義的時間框架內進行。若提前中斷研究介入，則進行結束治療的返診。受試者在提前結束治療的診察後2至4週返回。實例 1.6– 效用評估 實例 1.6A- 磁振造影評估
進行有或無Gd顯影之頭顱(腦)MRI。基本的MRI係在所有的研究處對所有的受試者進行並由無和有Gd的T2-和T1-權重順序所組成。由於特定的IV Gd顯影劑沉積在腦中相關的潛在安全性風險，這些試劑應依照當地建議/規範來使用(Fischer JS et al. “The Multiple Sclerosis Functional Composite Measure (MSFC): an integrated approach to MS clinical outcome assessment,” National MS Society Clinical Outcomes Assessment Task Force.Mult Scler. 1999；5(4)：244-50)。
在每次的返診時依據SoA(表1)，將病灶數與先前MRI掃描的病灶數相比較，評估新的T1 Gd-增強的增強訊號以及新的和擴大的T2病灶。除非另有指出，否則係使用基線腦MRI作為評估所有MRI-衍生的指標評估點之參照。基線MRI為在隨機分配診察前最後進行的MRI。由集中審查腦MRI掃描，確保標準化指標評估點的評估。對所有的MRI-衍生的指標評估進行遮盲的集中審查。磁振造影審查員對於治療分派和其他受試者的數據資料並不知情。若研究者懷疑有脊椎MS病灶，則可能需要脊椎MRI。於當地評估脊椎MRI並提報於eCRF中。脊椎MRI不用進行集中審查。
探索性效用評估的磁振造影係使用區域或整個腦容積評估，另外的T1和T2造影分析，以及例如磁轉移比率和敏感性加權成像系列。實例 1.6B- 多發性硬化症復發
疑似多發性硬化復發之非時程內的評估返診： 受試者被囑咐向研究者立即提報新的神經徵候和再發生先前徵候或先前徵候惡化。收集任何提報的徵候。若受試者提報一可能與復發相符的徵候，則盡早安排一與研究者的非時程內的評估返診(盡可能在徵候發生的7天內)。研究者評估所提報的情節是否與MS復發的定義相符(參見實例1.6B)。若與MS復發的定義相符或有任何質疑且無法排除復發，則應進行一EDSS評估。非時程內的返診活動係詳述於SoA(表1)中，若是由MS以外的病理所致，則需要調整，且需要額外的檢查或實驗室檢驗供安全性追蹤和最佳的治療選擇。
多發性硬化症復發： 就本研究的目的，MS復發係定義為神經學檢查上真實改變的急性、新的神經徵候或先前的神經徵候惡化： •              歸因於MS •              持續≥24小時，及 •              在正常體溫時出現(亦即，無感染、過度運動或過高的周圍溫度)
注意：徵候或徵象的惡化或在發生，可能合理地歸因於由於藥物在先前脫髓鞘路徑中暫時性的傳導障礙(例如注射干擾素β後數小時鮮少發生)，核心體溫升高(烏托夫現象(Uhthoff phenomenon))，或全身性細胞激素釋放(例如阿侖單抗給藥時發生)不能視為復發。實例 1.6C- 擴展失能狀況量表評估
研究者係如SoA(表1)中所示進行EDSS(Kurtzke JF, Neurology. 1983；33(11)：1444-52)。
研究者在標準神經檢查的背景下評量功能系統並將這些評比依照EDSS報告指南與受試者的活動性、步態和使用的輔具資訊一起提報。在各7個功能區(視覺、腦幹、錐體[運動]、小腦[協調]、感覺、大腦和腸/膀胱)進行 標準的神經學徵候之EDSS評估。亦對移動進行評分作為部分的評估。可視需要做疲勞的評估，但不能作為EDSS的得分。實例 1.7– 安全性評估
所有安全性評估的時間點係提供於SoA(表1)中。AE和SAE的定義請參見實例1.8B。就此協定的目的，MS復發(實例1.6B)免提報為AE，除非符合SAE的標準。將非嚴重的MS復發收集於特別的eCRF頁面並分析作為一效用指標。在MS復發評估後，(實例1.6B)，結論不符合MS復發標準的事件提報為AE。實例 1.7A– 身體檢查
完整的身體檢查包括，最低限度，一般外型、頭和頸、腹部、淋巴結、皮膚(出血徵象，包括瘀傷、瘀點紅斑)、心血管、呼吸、胃腸、肌肉骨骼和神經系統的評估。亦測量和紀錄身高和體重。簡要的身體檢查包括，最低限度，皮膚、肺、心血管系統和腹部(肝和脾)的評估。研究者應特別注意與先前嚴重疾病有關的臨床徵狀。任何新的發現或先前發現的惡化應提報為一新的AE。SoA(表1)提供了身體檢查的時程。實例 1.7B – 生命徵象
評估溫度、脈搏率、呼吸率和血壓。整個研究就溫度測量應使用相同的方法。以一全自動裝置評估坐姿和仰臥時的血壓和脈搏測量值。就相同的受試者在整個研究中應使用相同姿勢的測量值。僅在無法使用全自動裝置時才使用手動技術。在血壓測量前應避免咖啡因飲料。血壓和脈搏測量應在受試者以安靜坐姿無分心下(例如，電視、手機)，至少休息5分鐘再進行。生命徵象(在試驗室檢測的血液採集前進行)係由1脈搏、3血壓測量(以至少1分鐘間隔記錄3個連續血壓讀數)和呼吸率所組成。記錄3個血壓讀數的平均。實例 1.7C– 心電圖
如SOA(表1)所述使用自動計算心率和測量PR、QRS、QT及QTc間隔的ECG機器得到單一的十二導程ECG。需要至少一個較長的心率監測記錄作為各ECG檢測的部分。ECG係由心臟專科醫師審查用以確認異常和臨床評估。QTc退出標準和任何可能需要的另外QTc讀數請參照實例1.4E。實例 1.7D– 臨床安全性實驗室評估
所進行的臨床實驗室檢測列表以及時間和頻率之SoA(表1)請參見實例1.16。研究者將會審查實驗室報告，登載該審查並將任何研究期間發生的臨床上有關的變化記錄在eCRF的AE章節中。臨床上顯著的異常實驗室發現為與原發疾病無關的發現，除非由研究者判斷比預期的受試者症狀更嚴重。在參與本研究期間或在研究介入最後給劑後4週內，應再重複所有具有視為臨床上顯著異常的實驗室檢測，直到回到正常值或基線或由研究者或醫療監測者判定不再認為是臨床上顯著的。若由研究者合理判斷在一段時間內此等數值無法回到正常/基線，則需鑑定病因學並通知贊助者。如實例1.16中所定義，依照實驗室手冊和SoA(表1)來進行所有協定要求的實驗室評估。若來自在機構當地實驗室進行的非協定所指定之試驗室評估之實驗室數值需要改變受試者管理或被研究者認為是臨床上顯著的(例如，SAE或AE或劑量調整)，則將結果記錄在eCRF。實例 1.7E– 自殺風險監測
BTK抑制劑被認為具CNS-活性，且因此進行例行的自殺風險監測。使用哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)和詳盡的抱怨臨床評估進行自殺風險評估。任何臨床重要的觀察和事件提報為AE。C-SSRS為整個研究中用於評估受試者之終生自殺行為和追蹤自殺事件的工具。結構性面談激起自殺念頭的記憶，包括具有實際/潛在致命之念頭的強烈性、行為和意圖。此量表係由研究者或合格的指定者於SoA(表1)中所指的時間點來給予。實例 1.8– 不良事件和嚴重不良事件 實例 1.8A– 特殊的不良事件
AESI為一特定於贊助商產品或計劃之科學和醫療有關的AE(嚴重或非嚴重)，需要由研究員持續監測並立即通知贊助者。此等事件可能需要進一步調查以便於找出其特性及了解這些事件。在研究期間可藉由協定變更加入、修改或移除特殊的不良事件。 -      急性超敏反應/過敏性反應 -      進入研究的女性受試者懷孕以及進入IMP/NIMP研究之男性受試者的女性伴侶懷孕； o    進入臨床研究的女性受試者懷孕或進入臨床研究之男性受試者的女性伴侶懷孕。僅在滿足其中一項嚴重標準時，才有作為SAE的資格(參見實例1.8B)。在女性受試者懷孕的事件中，應中斷IMP。強制追蹤女性受試者懷孕以及男性受試者的女性伴侶懷孕，直到確定結果(參見實例1.17) -      IMP/NIMP之有症狀(嚴重或非嚴重)過量給劑：IMP/NIMP之過量給劑(意外或故意)為因研究者懷疑或由受試者主動通報的事件(並非以全身性藥片計數為準)並定義為在預計的治療期間內至少二倍預計劑量，根據試驗藥物調整。請注意，無症狀過量給劑提報為一標準AE。 -      ALT增加：任何ALT增加 ＞3 x ULN。其他特定項目的 AESI
ECG的QTc觀察≥500 ms或由心臟專科醫師確認之臨床上顯著的心律不整(例如，心房顫動和心房撲動)，包括嚴重感染，尤其是任何機會性感染；重大出血事件，包括在重要區域或器官的有症狀出血，例如CNS或眼內出血造成一SAE；血小板減少症血小板計數＜100 x 109 /L。
AE係由受試者提報(或，若適當，由照顧者、代理人或受試者的合法授權代表)。
研究者或合格的指定者負責偵測、登載及記錄符合AE或SAE定義之事件並持續追蹤嚴重的、被視為與研究介入或研究程序相關的，或造成受試者中斷研究介入之AE(參見實例1.4E)。
AE或SAE的定義請參見實例1.8B。實例 1.8B– 不良事件：記錄、評估、追蹤和提報之定義和程序
不良事件 (AE) ：一AE為發生在受試者或臨床研究受試者的任何不欲的醫療，暫時與使用研究介入有關，無論是否被認為與研究介入有關。AE因此可為暫時與使用研究介入有關，任何不利的和非故意的徵象(包括異常的試驗室數值)、徵候或疾病(新的或惡化)。
符合 AE 定義的事件 ： -          任何異常的實驗室檢測結果(例如，血液學、臨床化學或尿液分析)或其他安全性評估(例如，ECG、心臟掃描、生命徵象測量)，包括與基線相比更惡化，在研究者的醫療和科學判斷下認為是臨床上顯著的(亦即，與原發疾病的進程不相關)。 -          慢性或間歇性先前存在的症狀惡化，包括症狀的頻率及/或強烈度增加。 -          在研究介入給藥後偵測或診斷出新的症狀，即使可能在本研究開始之前已存在。 -          疑似藥物-藥物交互作用的徵象、徵候或臨床後遺症。 -          疑似研究介入或併用藥物過量給劑的徵象、徵候或臨床後遺症。
本身缺乏效用或無預期的藥理學作用係提報為一AE或SAE，但放入效用評估中。
未符合 AE 定義的事件 ： -          與原發疾病有關的任何臨床上顯著異常的實驗室資料或其他異常的安全性評估，除非由研究者判斷受試者症狀比預期的更嚴重 -          研究的疾病/病症或，或所研究疾病/病症之預期的進展、徵象或症候，除非受試者症狀比預期的更嚴重。 -          醫療或手術過程(例如，內視鏡或闌尾切除術)：使該過程成為AE的症狀 -          其中未發生不欲的醫療情事之狀況(社交及/或方便住院). -          -研究開始時存在或偵測到之先前存在疾病或症狀的預期日常波動無惡化。
若一事件依照上述定義並非為一AE，則其亦不可能為一SAE，即使符合嚴重症狀(例如，因本研究之疾病的徵象/徵候住院，由於疾病進展而死亡)。
嚴重不良事件 (SAE) ：一 SAE為在任何劑量時的任何不欲的醫療情事： a)      導致死亡； b)      威脅生命(術語「威脅生命」係指其中在事件/反應的時間下受試者處於死亡風險的事件/反應；其並非指假設性若更嚴重的話可能造成死亡)； c)      需要住院或造成原本住院時間延長(一般而言，住院意味著該受試者被留在(通常涉及至少停留一夜)醫院或急診室觀察及/或治療，其在醫師室或門診可能不適當。住院期間發生的併發症為AE。若一併發症延長了住院時間或滿足任何嚴重標準，則該事件為一嚴重事件。當質疑是否要或必要「住院」時，則此AE應視為嚴重的。選擇性治療與基線相比未惡化的先前症狀之住院不能視為AE)； d)      造成持續的失能/無能(術語失能係指一個人進行正常生活功能的能力被實質破壞。此定義並不希望包括醫療重要性相當小的經驗，例如可能干擾或阻礙日常生活功能，但不構成實質上破壞的簡單頭痛、噁心、嘔吐、腹瀉、流感和意外創傷(例如，腳踝扭傷))； e)      先天性異常/先天缺陷； f)       其他的狀況，例如可能無立即的生命威脅或造成死亡或住院的重要醫療事件，但可能危害受試者或可能需要醫療或手術介入用以防止列於上述定義中的其中一項結果。這些事件通常應為被視為嚴重的。此等事件的實例包括侵襲性或惡性癌症、急診室的加護治療或家中支氣管痙攣、血液惡質病或不會導致住院的抽搐，或發生藥物依賴或藥物成癮。
AE 及 / 或 SAE 之記錄和追蹤
AE和SAE記錄：當AE/SAE發生時，需審查所有與事件有關的文件登載(例如，醫院病程記錄、實驗室報告和診斷報告)並在eCRF中記錄所有相關的AE/SAE資訊。研究者將受試者醫療記錄副本取代AE/SAE eCRF頁面寄給贊助者代表為不可行的。可能需要提交醫療記錄作為額外的SAE和AESI報告之資料。在這種情況下其係經匿名化代替受試者的姓名並簽署上本研究的受試者編號。可能有贊助者要求特定案例的醫療記錄副本之情況。在此情況下，所有的受試者身分標識，受試者編號除外，在提交給自助者之前係於醫療記錄副本上刪除。研究者試圖以徵象、徵候及/或臨床資料為基礎，建立此事件之診斷。只要有可能，將此診斷(非個別的徵象/症候)登載為AE/SAE。
程度評估：評估研究期間提報AE/SAE之程度並分派歸屬於下列其中一項： -          輕度：受試者容易耐受，造成最小程度的不適且不會干擾日常活動之事件。 -          中度：造成充分的不適並干擾正常的日常活動之事件。 -          重度：阻礙正常的日常活動之事件。評定為嚴重的AE不應與SAE混淆。重度為一用來評比事件強度的項目； AE和SAE二者皆可以重度來評定。
當一事件符合至少一項SAE定義中所述的預定義結果時，而非評比為重度時，則其係定義為「嚴重的」。
因果關係評估：研究者有義務評估研究介入和各個AE/SAE發生之間的關係。「合理的可能性」的關係係傳達有事實、證據及/或論據建議一因果關係，而非不能排除關係。研究者使用臨床判斷來決定此關係。應考量及調查不明確的原因，例如原發疾病、併用治療和其他風險因子，以及暫時的事件與研究介入投予的關係。研究者亦就市售產品，以其評估查閱研究者手冊(IB)及/或產品資訊。
就各AE/SAE，研究者將其已審查的AE/SAE和已提供的因果關係評估登載在醫療記錄。可能會有其中SAE發生，而研究者僅具有極少的資訊結論於初始報告中提報給贊助者之情況。然而，在初始傳送SAE資料給贊助者之前，研究者始終評估每個事件的因果關係是非常重要的。研究者可能依據追蹤資訊改變其因果關係的觀點並寄發一份具有更新因果關係評估的SAE追蹤報告。因果關係評定為在決定監管報告要求時所使用的其中一項標準。
AE 和 SAE 之追蹤： 當醫學上顯示或監測小組代表要求解釋盡可能完整的AE或SAE之性質及/或因果關係時，研究者有義務進行或安排進行補充測量及/或評估。此項應包括額外的實驗室檢測或研究、組織病理學檢查或諮詢其他健康照護專家。新的或更新的資訊係記錄在原始完整的eCRF中。若受試者在參與期間或在公認的追蹤期期間死亡，則研究者係提供贊助者代表一包括組織病理學的任何死後報告副本。新的或更新的資訊係記錄在原始完整的eCRF中。研究者在接到資料的24小時內，將任何更新的SAE數據資料提交給贊助者。
SAE 報告： 經由電子數據收集工具將SAE提報給贊助者。SAE提報給贊助者的主要機制為電子數據收集工具。若超過24小時無法取得電子系統，則於研究處使用書面SAE資料收集工具(參見本文)。研究處應在可取得電子系統時盡快將SAE數據資料鍵入。在一特定處所完成本研究後，應讓電子數據收集工具離線以防止新的數據資料進入或改變現有的數據資料。若一研究處在電子數據收集工具離線後收到研究受試者新的SAE報告或收到更新的先前提報之SAE數據資料，則該研究處可將此資料以書面SAE形式提報(參見實例1.8C)或以電話提報給贊助者。
經由個案報告表 (CRF) 將 SAE 提報給贊助者： 傳真傳送SAE報告CRF為將此資料傳送給贊助商的較佳方法。在極少數的情況或在缺乏傳真設備時，以電話通知及以隔夜電郵或快遞寄送SAE數據收集工具的副本為可接受的。最初的電話通知不能取代研究者必須在指定的提報時間框架內完成和簽署SAE CRF。實例 1.8C- 收集 AE 和 SAE 資料的時間和頻率
所有的AE(包括SAE)係在SOA(表1)所述的時間點從簽署ICF直到EOT收集。如實例1.8B所示，在24小時內記錄所有的SAE和AESI並提報給贊助者或指定者。研究者將更新的SAE數據資料在其可取得的24小時內提交給贊助者。在研究參與的結論後，研究者並無義務主動找尋AE或SAE。然而，若研究者得知任何SAE，包括死亡，在受試者退出研究後的任何時間，及研究者認為該事件合理地與研究介入或參與研究相關，則研究者須盡速通知贊助者。記錄、評估和評定AE與SAE的因果關係以及完成和傳送SAE報告之程序係提供於實例1.8B中。實例 1.8D– 偵測 AE 和 SAE 的方法
在偵測AE及/或SAE時須小心不要導入偏差。受試者的開放式和非引導式口頭詢問為較佳查詢AE事件的方法。實例 1.8E- 追蹤 AE 和 SAE
最初的AE/SAE報告後，研究者需要在後續的返診/聯絡時主動追蹤各個受試者。在預先指定的研究結束日期，追蹤所有的SAE和非嚴重AESI(如實例1.8B中所定義)直到解決、穩定，該事件另有解釋，或該受試者失訪(如實例1.4E3中所定義)。實例 1.8F- 懷孕
在研究介入開始後及直到本研究的最後返診，收集所有女性受試者和男性受試者的女性伴侶懷孕的詳情。若有提報懷孕，則研究者在得知懷孕的24小時內通知贊助者而該等程序係概述於實例1.17中。異常懷孕結果(例如，主動墮胎、胎兒死亡、死胎、先天性異常、子宮外孕)係視為SAE。實例 1.8G- 心血管和死亡事件
在本研究中心房顫動，心房撲動，QTc時測值≥500 ms，或其他臨床上顯著的心律不整為AESI且進行速報給贊助者。依標準的安全性報告和安全性監督施行(包括IDMC之資料審查)，提報所有的心血管事件。進行集中ECG審查以確保ECG評估的一致性。依標準的SAE報告規則提報死亡事件，用以釐清死亡原因及提報致死事件為SAE之診斷。實例 1.8H- 多發性硬化症復發報告
由實例1.6B中描述的評估所測定多發性硬化症復發，如同所有的效用指標，免除提報為AE，除非符合SAE的定義。MS復發的住院，若例行性在研究處進行(例如，高劑量IV甲基普賴鬆 (methylprednisolone))，就本研究並未視為嚴重標準。根據一般的安全性報告規則，其他未符合MS復發定義的神經徵候之惡化係提報為AE。實例 1.8I– 磁振造影之安全性事件報告
磁振造影掃描需要於當地就任何非MS病理做審查。若有此等事件發現，則提供MRI報告給研究者作為適當的安全性報告。當可取得時，作為此MRI發現之原因的病理診斷或該發現本身係提報為AE直到診斷明確。MRI上的多發性硬化症發現不需要提報，除非該等發現實際為異常的且因而為不同的安全性事件。實例 1.9– 過量給劑之治療
贊助者不推薦特定的過量給劑治療。在過量給劑的事件中，研究者應： -      立即聯絡醫療監察人。 -      密切監控該受試者之任何AE/SAE及實驗室檢測異常直到不再全身性偵測到研究介入及活動性結束(至少9天)。 -      若可能從最後劑量的研究介入日期的1天內得到血漿樣本進行PK分析，或若醫療監察人要求則在之後(視個案情況而定來決定)。 -      將超過劑量的數量以及過量給劑的持續時間登載在eCRF中。
有關劑量中斷或調整係由研究者以受試者的臨床評估為基準諮詢醫療監察人做決定。實例 1.10– 藥物動力學 實例 1.10A- 採樣時間
就二群組的所有受試者，在第1、4、8、12和16週期間的返診時於給劑後1小時(±0.5小時)收集BTK抑制劑PK分析的樣本。就二群組的所有受試者，在第4和12週期間的返診時於給劑後3小時(±0.5小時)收集另外的PK樣本。將PK採樣前最新近的餐食資料標註在eCRF中。實例 1.10B- 藥物動力學處理程序
就各PK樣本係收集總計2 mL的血液。每個受試者PK之血液總量和本研究中所採集的總樣本數係如表6所示。表 6- 每個受試者之血液容量和總樣本數
受試者的藥物動力學樣本數 每個受試者用於藥物動力學的血液容量 本研究用於藥物動力學的總樣本數
7 7x2 mL=14 mL 7x120個樣本=840個樣本
實例 1.10C- 生物分析法
以一已驗證的LC/MS法分析BTK抑制劑。實例 1.10D-PK 參數
使用敘述統計學提報IMP攝取後於選擇時間的BTK抑制劑濃度。使用群族PK法估算另外的PK參數，例如Cmax 、tmax 和穩態時的AUC。實例 1.11- 藥物動力學 實例 1.11A– 取樣時間
將收集用於PBMC的靜脈血液樣本，用於測量基線時及第12和16週期間返診時BTK抑制劑給劑之給劑後1小時(±0.5小時)的淋巴細胞亞群分析BTK佔有率(作為生物標記次研究的部分)。實例 1.11B– 用於藥效動力學參數的生物分析法
從全血製備週邊血液單核細胞，用於測定BTK佔有率。使用描述統計製作在所選時間點的BTK佔有百分比報告。實例 1.12- 藥物基因學
從同意參加本研究之基因分析部分的受試者收集6 mL血液樣本進行DNA分離。不希望參加基因研究的受試者仍可參與本研究。收集樣本用來調查藥物代謝酵素及/或藥物轉運子之等位基因變體作為與BTK抑制劑之PK和PD變異性有關的內在因子(實例1.18)。
在DNA萃取失敗的情況下，可向受試者要求一替代的基因血液樣本。實例 1.13- 生物標記
如SoA(表1)所述，從本研究的所有受試者收集血漿和血清樣本用於生物標記研究的。將所有受試者的樣本進行神經元絲輕鏈和幾丁質酶3-類蛋白1蛋白及免疫球蛋白量檢測，用以評估其與觀察到的臨床反應之關聯性。就其能將樣本快速送至中央實驗室進行處理的能力所選擇的地點之所有受試者，亦收集用於PBMC分離的血液樣本。使用週邊血液單核細胞樣本進行BTK受體佔有率評估(實例1.11B)，研究期間內選擇的淋巴細胞亞群分析，以及其他可能的生物標記。就所有這些樣本大約抽取50 mL的血液。實例 1.14– 統計考量 實例 1.14A- 統計假設
本研究的主要目標為12週的BTK抑制劑治療結束後，以主要療效指標(腦部MRI所偵測之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶)為基準，評估劑量反應關係。就主要療效指標，虛無假設為一平的、無劑量反應曲線而對立假設則為具有劑量反應訊號。實例 1.14B– 樣本大小決定
本研究具有120位受試者平均隨機分配至2個群組的4個BTK抑制劑劑量其中之一(第1和第2群組各60位受試者)。第1和第2群組代表不同的治療順序，且受試者係以遮盲的方式各自交叉服用BTK抑制劑或安慰劑。
第2群組的60位受試者係以4週安慰劑開始進入試驗，其係以在安慰劑治療的12週期間，固定的每月平均新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數之假設為基礎，用作為主要療效指標分析的安慰劑數據。假設15%的受試者在12週的BTK抑制劑結束時無主要療效指標，使用2步驟MCP-Mod以6個預定義劑量反應曲線(2個Emax 模型，1個二次模型，1個線性模型和1個指數模型)，105位受試者(每種BTK抑制劑劑量26位)具有至少83%之85%最大降低的偵測力。此計算係假設離差參數2，在第2群組中4週安慰劑和12週BTK抑制劑之間的測量值範圍從-0.9至0.9的受試者間相關性，及安慰劑在第4週新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶平均數目≥1。此檢力係使用Comprehensive R Archive Network(CRAN)之包裝劑量找尋(package Dose Finding)(Bornkamp B, Pinheiro J, Bretz F. Package ‘DoseFinding’, January 4, 2018)，使用6個考量劑量反應模型之候選曲線，在負二項回歸框架內來計算。實例 1.14C- 分析群族
就分析之目的，下列群組係如表7中所示加以定義：表 7- 分析群族
群族 說明
納入 所有的受試者簽署知情同意書
隨機分配研究介入 所有的受試者隨機分配研究介入
修改版治療意向(mITT) 主要效用群族為該mITT群族，其係定義為所有隨機分配的受試者皆暴露於研究介入。根據隨機分配時程表所分派的治療組，不考慮接受的治療，進行效用分析。
安全性 所有的受試者隨機分配研究介入並服用至少1個劑量的研究介入。根據受試者實際接受的介入，分析受試者。
實例 1.14D- 統計分析
效用分析
主要分析： 以建模技術之2步驟多重比較法(MCP-Mod)於修改的治療意向(mITT)群族中評估BTK抑制劑與主要療效指標(12-週的BTK抑制劑治療結束時腦部MRI所偵測之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數)的劑量反應關係之主要目標。此方法的第一步驟係檢測控制第1型錯誤之方法中的效用訊號(與平的、無劑量反應曲線之虛無假設相比較)。就說明劑量反應形狀的不確定性，考量6個候選模型來涵蓋各式各樣和可能的劑量反應樣貌：2個Emax 模型(ED50 = 10 mg，ED50 = 30 mg)，線性模型，二次模型、邏輯模型和指數模型。第二步驟為劑量反應曲線的劑量估算，其限制條件為在第一步驟中建立效用訊號。
使用帶有基線Gd-增強的T1-增強訊號病灶數、治療和群組(第1群組或第2群組)之共變項的負二項回歸模型，評估各4個劑量組在12-週的BTK抑制劑治療結束及4週安慰劑結束時之平均新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數。在假若受試者於12週期間接受安慰劑，Gd-增強的T1-增強訊號病灶形成率為固定之假設下，利用第2群組之4-週的隨機分配後安慰劑數據(亦即第2群組的第4週數據)作為分析中第12週時的安慰劑數據。第2群組的受試者貢獻安慰劑數據(第4週)以及4個BTK抑制劑劑量的數據(第16週)。因此，為了說明第2群組中4-週安慰劑期和後續12-週BTK抑制劑治療期測量值之間的可能相關性，係使用廣義估計方程式(GEE)法來擬合負二項回歸模型，經由SAS PROC GENMOD中重複的敘述來說明受試者間的相關性。將負的平均病灶數之對數變換代入MCP-Mod法。在主要療效指標12週的BTK抑制劑治療結束時，將平的劑量反應曲線(亦即無劑量反應關係)之虛無假設共同對各6個候選劑量反應模型以控制族系誤差率(family wise error rate)在2-側α = 0.05的對比試驗進行評估。若步驟1產生顯著的結果，則使用廣義的赤池訊息量準則(generalized Akaike information criterion)(AIC)從6個預定義候選模型中選定最佳的擬合模型。
主要分析係以第1和第2群組就各BTK抑制劑劑量的合併數據為基準(亦即，就第1群組為第12週而第2群組為第16週之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數之數據)。若需要，第1和第2群組之數據亦可分開探討。
次要指標的分析： 就12週BTK抑制劑治療結束時Gd-增強的T1-增強訊號病灶數之次要療效指標，係使用類似的負二項回歸模型和MCP-Mod法。因為就Gd-增強的T1-增強訊號病灶數，在安慰劑下12週期間固定的病灶形成率之假設為合理的，因此在說明病患內的相關性時，係使用主要療效指標所利用的相同方法，藉由使用第2群組第4週的數據做為第12週安慰劑的數據。提供各4個BTK抑制劑劑量在該段時間內的描述性概括統計。
就新的或擴大的T2病灶數，係提供各4個BTK抑制劑劑量隨時間變化(4、8、12和16週)的描述性概括統計。再者，若由第2群組第4週數據推斷第12週安慰劑數據為實際上合理時，則探索類似的MCP-Mod法。
主要效用分析係以mITT群族為基礎。就與基線相比的變化所評估的療效指標，基線值係定義為在研究介入的第1劑開始前，在隨機分配診察時(第1天)或之前所收集的最後測量值。
將第1和第2群組的數據組合用於主要分析(亦即第1群組第12週和第2群組之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶的數據)。就各群組，若適當，彙整隨時間變化的描述統計(第4、8、12和16週)。第1群組的彙總包括在12週的BTK抑制劑治療後之4週安慰劑期的描述統計。另外的效用分析係描述於SAP中。表 8– 效用分析
療效指標 統計分析方法
主要 在12週的BTK抑制劑治療結束時如腦部MRI所測，新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數   就mITT群族，係以2步驟MCP-Mod法評估劑量反應關係。此方法的第一步驟係檢測控制第1型錯誤之方法中的效用訊號(與平的、無劑量反應曲線之虛無假設相比)。就說明劑量反應形狀的不確定性，考量6個候選模型來涵蓋各式各樣和可能的劑量反應樣貌：2個Emax 模型(ED50 = 10 mg，ED50 = 30 mg)，線性膜性，二次模型、邏輯模型和指數模型。第二步驟為劑量反應曲線的估算，其限制條件為在第一步驟中建立效用訊號。 使用帶有基線Gd-增強的T1-增強訊號病灶數、治療和群組(第1群組或第2群組)之共變項的負二項回歸模型，評估各4個劑量組在12週的BTK抑制劑治療結束及4週安慰劑結束時之平均新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數。在假如受試者於12週期間接受安慰劑，Gd-增強的T1-增強訊號病灶形成率為固定的假設下，利用第2群組之4-週的隨機分配後安慰劑數據(亦即第2群組的第4週數據)作為分析中第12週時的安慰劑數據。第2群組的受試者貢獻安慰劑數據(第4週)以及5個BTK抑制劑劑量的數據(第16週)。因此，為了說明第2群組中4-週安慰劑期和後續12-週BTK抑制劑治療期測量值之間的可能相關性，係使用GEE法來擬合負二項回歸模型，經由SAS PROC GENMOD中重複的敘述來說明受試者間的相關性。將負的平均病灶數之對數變換代入MCP-Mod法。在主要療效指標12週的BTK抑制劑治療結束時，結合平的劑量反應曲線(亦即無劑量反應關係)之虛無假設，對各6個候選劑量反應模型以控制族系誤差率在2-側α = 0.05的對比試驗進行評估。若步驟1產生顯著的結果，則使用廣義的AIC從6個預定義候選模型中選定最佳擬合模型。然後從最後選擇的模型估算用於第3期計畫的劑量。 將第1和第2群組的數據組合進行主要分析(亦即，就第1群組為第12週而第2群組為第16週之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數之數據)。各群組的數據可分開探討。 亦提供各4個BTK抑制劑劑量隨時間變化之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數(亦即，就第1群組/第2群組為第4週/第8週，第8週/第12週，及第12週/第16週)的描述性統計。
次要 12週的BTK抑制劑治療結束時，新的或擴大的T2病灶數 12週的BTK抑制劑治療結束時，Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數   就12週的BTK抑制劑治療結束時Gd-增強的T1-增強訊號病灶數之次要療效指標，係使用類似的負二項模型和MCP-Mod法。就Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數，在說明受試者間相關性時，當假設12週期間安慰劑下固定的病灶形成率為合理時，則使用主要療效評估所用的相同方法，藉由使用第2群組第4週的數據做為第12週安慰劑。亦提供4個劑量之隨時間變化的描述統計。 就新的或擴大的T2-病灶數之次要療效指標，亦提供各4個劑量之隨時間變化(第4、8、12和16週)的描述性概括統計。再者，若由第2群組第4週數據推斷第12週安慰劑數據為實際上合理時，則探索類似的MCP-Mod法。
探索性 列於表2之探索性效用指標係在無推論試驗或與安慰劑比較下描述性概括。請注意，就這些療效指標，12週的安慰劑治療期間，假設Gd-增強的T1-增強訊號病灶形成率為固定的，可能並不適當。因此，在不缺乏12週的安慰劑數據下，就各BTK抑制劑的劑量，係提供各劑量隨時間變化的概括統計。各探索性療效指標之分析的簡要說明係提供於SAP中。
安全性分析
於安全性群族上進行所有的安全性分析。所有安全性概括為描述性的。並無在安全數據上進行統計顯著性試驗。安全性療效指標係如表9中所述。
基線值一般係定義為第一次給予隨機分配的研究介入之前，最後可取得的數值。隨機分配後(其中第2群組的受試者係接受安慰劑)，前面4週的安全性數據係以BTK抑制劑和安慰劑彙整。分開彙整第1群組4-週安慰劑期間的安全性數據(亦即4週)並顯示BTK抑制劑劑量組和全部數據。就BTK抑制劑治療安全性數據，係提供劑量組、BTK抑制劑的時間及全部之彙整。
就安全性變數，定義下列觀察期並用於AE分類，測定經治療的PCSA值，以及最後經治療的實驗室和生命徵象參數之數值。治療前的時期係定義為簽署ICF至第一次給予隨機分配研究介入的時間。就定義「治療中出現」之目的，治療進行期係定義為從第一次給予隨機分配研究介入直到最後研究返診的時間。治療期進一步係定義為： -          「1至4週期間」係定義為從第一次給予隨機分配研究治療至給予第4週的研究治療之時間。就第1群組，為BTK抑制劑治療4週而就第2群組為安慰劑治療4週。 -          「BTK抑制劑治療期」就第1群組，係定義為第1至12週，就第2群組為第 4至16週。注意：就第1群組的受試者，1至4週期間亦包括在12週的BTK抑制劑治療期之中。 -          「安慰劑/BTK抑制劑給劑期之後」就第1群組係定義為第12至16週。其為12週的BTK抑制劑治療之後的4週安慰劑治療。
AE分析係聚焦在治療中出現的不良事件(TEAE)。治療前AE係定義為在治療前發生、惡化或變嚴重之AE。治療中出現的AE(TEAE)係定義為在治療期間發生、惡化或變嚴重之AE。
下列定義係適用於實驗室參數、ECG和生命徵象結果： -          可能的臨床上顯著異常(PCSA)值係定義為由研究者根據預定義的標準/閥值以文獻回顧為基準認為是醫療上重要的異常值且係由贊助者就臨床實驗室檢測和生命徵象所定義。 -          可能的臨床上顯著異常標準決定，受試者在治療期間具有至少1次PCSA，包括非時程內的或重複的評估。所有此等受試者的人數為治療中PCSA百分比的分子。表 9- 安全性分析
療效指標 統計分析方法
不良事件
AE TEAE SAE 導致IMP或研究中斷之AE 導致死亡之AE AESI •       不良事件發生率表係以字母順序分篩的系統器官分類(以國際上議定的順序分篩)，高階組語，高階術語和較佳的術語呈現，及以下列治療期呈現經歷AE之受試者的人數和百分比(%)：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之第1至4週，BTK抑制劑劑量其係以BTK抑制劑劑量組，以及安慰劑/BTK抑制劑給劑之後的時期。在表中一治療期中同一位受試者發生多次相同的事件僅以1次計算。計算百分比的分母為就治療期各BTK抑制劑劑量組或安慰劑內安全性群族中受試者的人數(N)。 •       TEAE的發生率係以嚴重度等級/強烈性，以及與IMP的關係，以治療期來彙整：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之第1至4週，BTK抑制劑時期係以BTK抑制劑劑量組以及安慰劑/BTK抑制劑後的時期。 •       以治療期彙整死亡和嚴重TEAE並以受試者的人數和百分比表示：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之第1至4週，BTK抑制劑量期係以BTK抑制劑劑量組，以及安慰劑/BTK抑制劑劑量後的時期。 •       下列為因死亡所產生之彙總：就安全性群族以接受的治療彙整因下列項目和理由死亡的受試者人數(%) o   就安全性群族以接受的治療彙整因下列項目和理由死亡的受試者人數(%) •     研究中死亡：在隨機分配之後到研究結束發生的任何原因之死亡：例如，最後協定規劃的返診日期，若受試者完成了如協定中所定義的整個研究期。 •     治療中死亡：在治療中AE期期間發生的任何原因之死亡 •     研究後死亡：研究結束後發生的任何原因之死亡，若有的話，例如最後協定規劃的返診日期之後，若受試者完成了如協定中所定義的整個研究期 •     非隨機分配之受試者死亡 •        治療中出現的AE導致治療中斷係以治療期彙整並以受試者的人數和百分比表示：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之「第1-4週」期間，「活性劑」期間係以BTK抑制劑劑量組，以及安慰劑-「活性劑」後的時期。 •        各AESI的受試者人數(%)係以治療期彙整：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之第1至4週，BTK抑制劑劑量期係以BTK抑制劑劑量組，以及安慰劑/BTK抑制劑後的時期。
生命徵象、 ECG 和實驗室數據 •        生命徵象和ECG數據係以治療期彙整：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之第1至4週，BTK抑制劑時期係以BTK抑制劑劑量組，以及安慰劑/BTK抑制劑後的時期，在排定返診時以描述統計之基線和與基線相比的變化。以治療期區分之具有至少1次PCSA的受試者人數和百分比：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之第1至4週，BTK抑制劑時期係以BTK抑制劑劑量組，以及安慰劑/BTK抑制劑後的時期，就各生命徵象和ECG變數彙整。 •        臨床實驗室檢測結果係以下列治療期來彙整：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之第1至4週期間，BTK抑制劑時期係以BTK抑制劑劑量組，以及安慰劑/BTK抑制劑之後的時期係以排定返診時使用敘述統計之基線值和與基線值相比的變化。 •        在治療期間具有至少1次PCSA發生率的受試者人數和百分比係以下列治療彙整：各BTK抑制劑劑量組或安慰劑之第1至4週期間，BTK抑制劑時期係以BTK抑制劑劑量組，以及安慰劑/BTK抑制劑之後的時期。若需要，提供顯示與基線相比的變化之變動表。 •        提供以標記指出超出範圍數值之可能的臨床上顯著異常值。
個別的PK濃度係以返診描述性彙整。另外的PK參數係如實例1.10D所述，以及群族PK和PD分析係呈現於分開的文件中。實例 1.15- 期中分析
若由於招募比預期的更慢而實際需要時，當至少44位受試者已完成16週的研究時(12週的BTK抑制劑治療和4週的安慰劑)，可進行一期中分析。若試驗招募快速則不進行期中分析，因為期中分析可能太接近有價值之最終分析的時間(亦即，少於3至4個月)。期中分析的目的應是探索效用訊號和優化第3期研究規畫。操作文件係預先指定進行期中分析的條件(例如，招募率)以及在SAP定案前決定是否進行期中分析。若進行期中分析，則係探討相較於安慰劑(使用第2群組4-週隨機分配後安慰劑劑數據)之新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數(僅在60 mg組或60和30 mg組合組中進行)，以及可能的劑量反應曲線。期中分析應由未遮盲獨立的統計員來進行。因為本研究不會基於此可能的探索性期中分析因效用聲明而提早停止，所以若進行期中分析，在最終分析時不會做α調整。假如欲進行期中分析，則SAP係更詳盡地描述所規劃的1個期中分析
使用IDMC監控本研究的安全性。實例 1.16- 臨床時實驗室檢測
臨床實驗室檢測的詳情係提供於表10中。如研究者決定為必要的或當地法規要求，則在研究期間的任何時間進行額外的檢測。表 10- 協定要求的安全性實驗室評估
實驗室評估   參數
血液學 血小板數 紅血球細胞(RBC)數 血紅素 血球比容 RBC 指標： MCV MCH 網狀紅血球% 白血球細胞 (WBC) 分類計數 ： 嗜中性白血球 淋巴細胞 單核細胞 嗜酸性白血球 嗜鹼性白血球
凝血 PT/INR aPTT  
臨床化學a 血液尿素氮(BUN) 鉀 天門冬胺酸轉胺酶(AST)/血清麩胺酸草乙酸轉胺酶(SGOT) 總膽紅素和直接膽紅素
  肌酸酐 鈉 丙胺酸轉胺酶(ALT)/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶(SGPT) 總蛋白
  脂解酶 澱粉酶 肌酸磷酸激酶 總膽紅素和直接膽紅素
      總蛋白   白蛋白
  葡萄糖 (非禁食) 鈣 鹼性磷酸酶 血清FSH   血清人類絨毛膜促性腺激素(hCG)懷孕檢測  
例行的尿液分析 •           比重 •           pH、葡萄糖、蛋白質、血液、酮、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸鹽、量油計之白血球酯酶、尿液藥物篩檢 •           顯微鏡檢查(血液或蛋白)
其他檢測 •           B型肝炎表面抗原(HBAg)，及C型肝炎病毒抗體，若當地要求的話，其他感染性疾病
其他篩檢 •           尿液人類絨毛膜促性腺激素(hCG)懷孕檢測(對於具生育能力的婦女為必要的) b •           血清學(HIV抗體，或其他檢測)]若當地要求TB/QuantiFERON-TB Gold®檢測或同等檢查
a 所有ALT≥3×正常值上限(ULN)和膽紅素≥2×ULN(＞35%直接膽紅素)或ALT≥3×ULN及國際標準化比率(INR)＞1.5，若測量的INR可能顯示嚴重的肝損傷(可能海氏法則(Hy’s Law))，提報為SAE。b 除非當地法規僅要求血清檢測或IRB/IEC，或尿液檢測沒有結論，否則，篩檢除外，當地的尿液檢測為本協定的標準。
 
實例 1.17- 避孕指南和收集懷孕資訊
具生育能力的婦女(WOCBP)：除非永久不育，否則婦女在初潮後及直到停經後為止，係視為有生育力的。
下列項目中的婦女不視為WOCBP： 1)      初經前期 2)      具有下列其中1項的停經前女性：有登載的子宮切除、有登載的雙邊輸卵管切除，有登載的雙邊卵巢切除。 3)      停經後女性 -          停經後的狀態係定義為無替代的醫療因素下12個月無月經。在停經後範圍內高量的FSH可用於確認無使用荷爾蒙避孕或荷爾蒙替代治療(HRT)之婦女的停經後狀態。然而，缺乏閉經12個月，單一的FSH測量並不夠。 -          進行HRT及停經狀態有疑問的女性需要使用其中一種非雌激素荷爾蒙高效避孕法，若其在研究期間希望持續HRT的話。否則在納入研究之前其必須中斷 HRT以確認停經後狀態。
避孕指南 •          男性受試者 o  若從納入到最後劑量的研究介入後高達3個月，具有生育能力之女性伴侶的男性受試者同意下列其中一項，則有資格參加： §  通常禁斷陰莖-陰道性交且較佳終生(以長期及持續為基礎的禁欲)並同意禁欲 §  當與目前未懷孕、有生育能力的婦女具有陰莖-陰道性交時，同意使用避孕套加上伴侶使用如表11所示每年失敗率＜1%的避孕法 o    此外，男性受試者在研究期間及在最後劑量的研究介入之後6個月必須避免捐贈精子 o   具有懷孕或哺乳伴侶的男性受試者必須同意維持禁斷陰莖-陰道性交或在每次陰莖進入期間使用避孕套至最後給劑後3個月。 •          女性受試者 o   因為尚未進行BTK抑制劑之決定性的生殖毒性研究，因此研究者在本臨床試驗的WOCBP暴露期間直接採取適當的預防措施。若其同意從納入到最後研究給劑後高達2個月，使用雙重避孕法，包括持續和正確地如表9中所述的高效避孕法，則具生育能力的女性受試者有資格參加。此外，WOCBP在研究期間及在最後劑量的研究介入之後2個月必須避免捐贈卵子。表 11. 高效避孕法
依使用者而定的高效避孕法 當持續和正確使用時，每年失敗率＜1% i)        與抑制排卵有關的組合(含雌激素和孕激素)荷爾蒙避孕：口服、陰道內或經皮的 ii)      與抑制排卵有關的單獨孕激素荷爾蒙避孕：口服或注射 注意：當持續或正確使用時典型的使用失敗率可能不同。就參與臨床研究的受試者，使用上應符合當地有關使用避孕法的規定。
與使用者無關的高效法： 與抑制排卵有關的單獨可植入孕激素荷爾蒙避孕：宮內節育器(IUD)、子宮內荷爾蒙釋放系統(IUS)，或雙邊輸卵管阻塞
輸精管切除的伴侶：輸精管切除伴侶為一高效避孕法，其限制條件為此伴侶為WOCBP的唯一男性性伴侶，以及經確認無精子。若不是的話，則使用另外的高效避孕法。
性交禁欲：僅在整個與研究介入有關的風險期間避免異性性交的定義下，性交禁欲被視為是一高效法。性交禁欲的可靠性係就研究期間及較佳的和通常為受試者終身而言來評估。
懷孕檢測 ：僅在確認月經期和高敏感血清懷孕檢測陰性之後，才會納入WOCBP。在介入期間和最後劑量的研究介入後1個月以及如當地要求，則進行另外的懷孕檢測。當月經沒來或除此之外懷疑懷孕時，則進行懷孕檢測
收集懷孕資訊：
男性受試者的伴侶懷孕 -研究者力盡力於男性受試者在本研究中時收集任何男性受試者的女性伴侶懷孕之資訊。此項僅適用於接受BTK抑制劑的男性受試者。在從懷孕的女性伴侶直接得到必要的簽屬過之知情同意書後，研究者在適當的表格上記錄懷孕資料並在得知該伴侶懷孕的24小時內將該訊息提交給贊助者。亦追蹤該女性伴侶最終的懷孕結果。將母親和小孩的狀況資訊轉發給贊助者。一般而言，追蹤不會超過預產期後的6至8週。提報任何懷孕終止，無論胎兒的狀況(有或無異常現象)或處置適應症。
女性受試者懷孕 -研究者於女性受試者在本研究中時收集任何懷孕的的女性受試者之懷孕資訊。將懷孕資料記錄在適當的表格上並在得知受試者懷孕的24小時內提交給贊助者。追蹤該受試者最終的懷孕結果。研究者收集追蹤受試者和新生兒的資料並將該資料轉發給贊助者。一般而言，追蹤不需要超過預產期之後的6至8週。提報任何懷孕終止，無論胎兒的狀況(有或無異常現象)或處置適應症。任何懷孕併發症或選擇性終止懷孕係提報為AE或SAE。自發性墮胎一向視為SAE並提報為SAE。任何與SAE有關的研究後懷孕，研究者合理考量與研究介入有關，則提報給贊助者。在研究者無義務主動尋查之前受試者的此項資料的同時，研究者可能經由自動提報而得知SAE。任何在參與本研究時懷孕的女性受試者則中斷研究介入並退出本研究。實例 1.18- 基因學
使用 / 分析 DNA
基因變異可能影響受試者對研究介入的反應，容易罹患疾病，以及疾病的嚴重度和進程。各種對研究介入的反應可能由於影響藥物吸收、分布、代謝及排泄的基因決定子；藥物作用機制；疾病病因學；及/或所治療疾病的分子亞型。因此，在當地法規和IRB/IEC允許下，從同意的受試者收集血液樣本供DNA分析。
使用DNA樣本進行有關本研究介入或MS或相關疾病的研究。其亦可用來開發試驗/分析包括與研究介入和適應症有關的診斷試驗。基因研究可能包括一或多個候選基因的分析或整個基因體基因標記的分析(若需要)。分析DNA樣本用以調查藥物代謝酵素之等位基因變體及/或藥物轉運子作為與BTK抑制劑之PK或PD變異性有關的內在因子。若假設另外的分析可能幫助進一步了解臨床數據，則可進行另外的分析。可分析樣本作為涉及BTK抑制劑反應的基因因子之多重研究評估的部分或了解研究疾病或相關症狀之此類研究介入。實例 1.19- 禁用的示例藥物列表
在研究期間由於與P450-媒介的代謝相互作用(其為強力的CYP3A或CYP2C8肝酵素之誘發劑或抑制劑)，可能改變BTK抑制劑動力學，所以不應服用下列藥物(依華盛頓大學藥物交互作用數據資料庫程序列表(www.druginteractioninfo.org)。請注意，所提供的列表並不詳盡且對於意欲併用藥物的產品資訊應諮詢過。表 12- 可能改變 BTK 抑制劑代謝的示例藥物列表
強力 CYP3A 抑制劑 Viekira Pak 茚地那韋(Indinavir)/RIT 替拉那韋(Tipranavir)/RIT 利托那韋(Ritonavir) Cobicistat (GS-9350) 酮康唑(Ketoconazole) 茚地那韋(Indinavir) 醋竹桃黴素(Troleandomycin) 特拉匹韋(Telaprevir) 達諾普雷韋(Danoprevir)/RIT 埃替格韋(Elvitegravir)/RIT 沙奎那韋(Saquinavir)/RIT 洛匹那韋(Lopinavir)/RIT 伊曲康唑(Itraconazole) 伏立康唑(Voriconazole) 米貝拉地爾(Mibefradil) LCL161 克拉黴素(Clarithromycin) 泊沙康唑(Posaconazole) 泰利黴素(Telithromycin) 考尼伐坦(Conivaptan) 奈法唑酮(Nefazodone) 奈非那韋(Nelfinavir) 沙奎那韋(Saquinavir) 瑞博西利(Ribociclib) 艾德拉尼(Idelalisib) 巴色匹韋(Boceprevir) 注意：VIEKIRA PAK = 150/100 mg帕利普韋(paritaprevir)/利托那韋(ritonavir)+ 25 mg奧貝他韋(ombitasvir)+ 800 mg達塞布韋(dasabuvir)歷時28天
強力 CYP3A 誘發劑 利福平(Rifampin) 米托坦(Mitotane) 阿瓦西米貝(Avasimibe) 利福噴丁(Rifapentine) 阿帕鲁胺(Apalutamide) 苯妥英(Phenytoin)   卡馬西平(Carbamazepine) 恩雜魯胺(Enzalutamide) 聖約翰草萃取物(St John's Wort extract) 鲁玛卡托(Lumacaftor) 利福布汀(Rifabutin) 苯巴比妥(Phenobarbital)  
強力CYP2C8 抑制劑： 吉非羅齊(Gemfibrozil) 氯吡格雷(Clopidogrel) 萊莫維韋(Letermovir) 特立氟胺D(Teriflunomide D) 地拉羅司(eferasirox)
表 13- 可能經由降低胃酸影響 BTK 抑制劑血漿暴露之示例藥物列表
質子幫浦抑制劑 埃索美拉唑(Esomeprazole) 蘭索拉唑(Lansoprazole) 奧美拉唑(Omeprazole) 泮托拉唑(Pantoprazole) 雷貝拉唑(Rabeprazole)
H2- 受體拮抗劑 西咪替丁(Cimetidine) 法莫替丁(Famotidine) 尼扎替丁(Nizatidine) 雷尼替丁(Ranitidine
其他試劑 制酸劑，例如氫氧化鋁/碳酸鋁 氫氧化鈣/碳酸鈣 次水楊酸鉍 緩衝藥物，例如地達諾新(didanosine)
表 14– 縮寫
AE 不良事件
AESI 特殊關注不良事件
AIC 赤池訊息量準則
ALT 丙胺酸胺基移轉酶
ARR 每年復發率
BTK 布魯頓酪胺酸激酶
CNS 中樞神經系統
CSF 腦脊液
C-SSRS 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表
DNA 去氧核醣核酸
DTP 關稅
ECG 心電圖
eCRF 電子病歷報告表
EDSS 擴展失能狀況量表
FSH 濾泡刺激素
GCP 良好藥品臨床試驗規範
Gd 釓
GEE 廣義估計方程式
HRT 荷爾蒙替代療法
ICF 知情同意書
ICH 國際醫藥法規協和會
IDMC 獨立的資料監測委員會
IEC 獨立倫理委員會
IMP 試驗用藥
IRB 機構審查委員會
IV 靜脈內
IVRS 互動語音回覆系統
IWRS 互動式網絡回覆系統
LLN 正常值下限
LTS 長期安全性
MCP-Mod 建模技術之多重比較法
mITT 修改的治療意向
MRI 磁振造影
MS 多發性硬化症
NfL 神經元絲輕鏈
NIMP 非研究用藥品
NOAEL 未觀察到不良效應的量
PBMC 週邊血液單核球細胞
PCSA 可能的臨床上顯著異常
PD 藥效動力學
PK 藥物動力學
PML 漸進性多病灶腦白質病
PPMS 原發進展性多發性硬化症
QTcF 使用弗里德里西亞公式校正的QT間距
RMS 復發型多發性硬化症
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計畫
SPMS 續發進展多發性硬化症
TEAE 治療中出現的不良事件
ULN 正常值上限
實例 2 ：復發型多發性硬化症中找尋 BTK 抑制劑劑量和安全性研究結果
吾等於文中提供了如實例1中所述的找尋劑量和安全性研究之結果。測定了BTK抑制劑降低新的活動性腦病灶數，包括新的釓(Gd)-增強的T1-增強訊號病灶數之劑量反應關係。亦以造影測量評估，測量新的或擴大的T2病灶數及Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數，評估BTK抑制劑對疾病活動性之效用。亦評估BTK抑制劑劑量反應的安全性和耐受性。
如實例1中所述，本研究為一在歐洲和北美具有總計40個活動地點的多中心研究。所有的受試者在交叉前使用互動式語音/網路回覆系統集中分配至8臂中的其中之一(2個群組之各自的4個劑量組以相同比例，開始BTK抑制劑(第1群組)或安慰劑(第2群組)期。
在各群組內，受試者係以遮盲的方式隨機平均分配至4個BTK抑制劑劑量(每天一次5、15、30或60 mg)的其中之一。
第1群組：受試者在前面12週接受其中1個BTK抑制劑劑量，然後交叉進行4週安慰劑。
第2群組：受試者在前面4週接受安慰劑，然後交叉進行12週的其中一個BTK抑制劑劑量。
所有的腦部掃描係在一獨立的中央設施由1或多位對治療不知情的評定遮盲放射線醫師來審查和解釋，藉此避免偏差並確保標準化的療效指標評估。
診斷和納入標準 ：年齡18至55歲的受試者，根據2017修訂版的麥當勞診斷標準經診斷患有 RMS且在前1年內具有至少1次登載的復發在前2年內OR≥2登載的復發，在篩選前6個月內MRI掃瞄OR≥1活動性Gd-增強的腦病灶。
主要和次要關鍵療效指標
效用： •      主要：在12週的BTK抑制劑治療結束後如腦部MRI所偵測，新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數。
次要： •      12週的BTK抑制劑治療結束時新的或擴大的T2病灶數； •      12週的BTK抑制劑治療結束時Gd-增強的T1-增強訊號病灶數
安全性： •      不良事件(AE)，嚴重不良事件(SAE)，實驗室檢測之可能的臨床上顯著異常，心電圖(ECG)，或研究期期間生命徵象
統計方法：
主要療效指標之分析：
主要分析係以彙總的第1和第2群組之各BTK抑制劑劑量的數據為基礎(亦即，第1群組為新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數之第12週的數據而第2群組為第16週的數據)。
以建模技術之2步驟多重比較法(MCP-Mod)於修改的治療意向(mITT)群族中評估BTK抑制劑與主要療效指標(12-週的BTK抑制劑治療結束時腦部MRI所偵測的新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數目)的劑量反應關係之主要目標。此方法的第一步驟係檢測控制第1型錯誤之方法中的效用訊號(與平的、無劑量反應曲線之虛無假設相比較)。就說明劑量反應形狀的不確定性，考量6個候選模型來涵蓋各式各樣和可能的劑量反應樣貌：2個Emax 模型(ED50 = 10 mg，ED50 = 30 mg)，線性膜性，二次模型、邏輯模型和指數模型。因為在第一步驟中建立了效用訊號，所以第二步驟為估算劑量反應曲線。
在MCP-Mod步驟1中，使用具有共變項的負二項回歸模型，就基線Gd-增強的T1-增強訊號病灶活動性(有/無)及治療，評估各4個劑量組在12週的BTK抑制劑治療結束及4週安慰劑結束時之平均新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數。若受試者在MRI評估日之前的30天內接受全身性皮質類固醇，則將該MRI評估從分析中排除。在假若受試者於12週期間接受安慰劑，Gd-增強的T1-增強訊號病灶形成率為固定之假設下，利用第2群組之4週的隨機分配後安慰劑數據(亦即第2群組的第4週數據)作為分析中第12週時的安慰劑數據。第2群組的受試者貢獻安慰劑數據(第4週)以及4個BTK抑制劑劑量的數據(第16週)。第1群組的4週安慰劑完成數據並未納入本分析中。因此，為了說明第2群組中4週安慰劑期和後續12週BTK抑制劑治療期測量值之間的可能相關性，係使用廣義估計方程式(GEE)法來擬合負二項回歸模型，藉由使用SAS PROC GENMOD中「重複的」敘述來說明受試者內的相關性。將負的平均病灶數之對數變換代入MCP-Mod法。在主要療效指標12週的BTK抑制劑治療結束時，將平的劑量反應曲線(亦即無劑量反應關係)之虛無假設共同對各6個候選劑量反應模型使用控制族系誤差率(family wise error rate)在雙邊α為0.05之對比試驗來進行評估。提供全部6個候選模型的檢驗統計量和調整的p值。
在MCP-Mod步驟2中，係擬合步驟1中調整p值＜0.05的所有候選模型。提供廣義的赤池訊息量準則(AIC)和模型參數。選擇具有最小廣義AIC者作為最佳擬合模型。然後從最終選擇的模型估算用於第3期計畫的劑量。
另外，就各4個BTK抑制劑劑量組以上述的負二項回歸模型為基礎，提供相對於安慰劑組的相對降低之平均Gd-增強的T1‑增強訊號病灶數和對應的95%信賴區間(CI)。
亦提供各4個BTK抑制劑劑量隨時間變化之實測的新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶數(亦即，就第1群組/第2群組為第4週/第8週，第8週/第12週，及第12週/第16週)和安慰劑組(第2群組第4週)的描述性統計。
次要療效指標分析：
就各次要療效指標，係使用類似的負二項回歸模型和MCP-Mod法。因為在安慰劑治療下假設固定的病灶形成率為合理的，因此在說明受試者間的相關性時係使用與用於主要療效指標的相同方法，亦即使用第2群組中第4週的數據做為第12週的安慰劑數據。提供各4個BTK抑制劑劑量組之隨時間變化的描述性概括統計。
所有的安全性彙整為描述性且係於安全性群族上進行。隨機分配後的前面4週之安全性數據(第2群組的受試者接受安慰劑時)係以BTK抑制劑和安慰劑治療彙整。BTK抑制劑治療期期間(從第1次BTK抑制劑給藥)的安全性數據係以BTK抑制劑劑量組和整體來彙整。
群族特性 ：
隨機分配130位病患。
基線時受試者的人口統計和特性一般在8個治療臂之間為平衡良好的(2個群組之各自的4個治療臂)。受試者的中位數年齡為36.3歲(範圍：19至55歲)。大多數的受試者為女性(91位；70.0%)。請注意130位受試者中有119位(91.5%)為白人。
全部130位受試者經診斷皆患有RMS(128位具有復發性RMS而2位患有續發進行性MS)，其中平均EDSS得分為2.50，從初次診斷罹病的中位數時間為3.5年，及初次MS徵候出現的中位數時間為4.9年。127位(97.7%)受試者在篩選前1年內具有至少1次復發，及61位(46.9%)受試者具有在篩選前1年內1次復發所定義的高活動性疾病(HAD)以及篩選前6個月內所作的MRI中≥1個Gd-增強的病灶，或在基線時9個或更多個T2病灶，或篩選前1年內復發2次或更多次)。
130位病患中有129位完成治療期。1位受試者在第12週後因拒絕遵守避孕要求而永久中斷治療。
表15係提供病患處置的詳情。表16A-16B係彙整病患的人口統計和基線特性。表17係顯示各組之暴露持續時間的詳情而表18係顯示各組之劑量的暴露詳情。
效用結果 ：
主要療效指標： 本研究滿足其主要目標，驗證了BTK抑制劑之劑量反應關係，如在12週治療後由腦部MRI所偵測之新的活動性Gd-增強的T1‑增強訊號腦病灶數降低所證實。
表19係提供12週的治療後對比安慰劑新的Gd-增強的T1‑增強訊號腦病灶的相對降量之彙整，亦如圖2A中所示。表20顯示12週的治療後新的Gd-增強的T1‑增強訊號腦病灶之MCP-Mod。如上文統計方法章節中所述，進行MCP-Mod評估。
圖2B係顯示MCP-Mod步驟2用於評估新的Gd-增強的T1‑增強訊號腦病灶之預估的劑量反應曲線。為了說明第2群組導入期(run-in period)和治療期測量值之間的可能相關性，係使用一廣義估計方程式法(GEE)來擬合說明受試者內相關性之模型。從負二項回歸模型估算BTK抑制劑治療在第12週和安慰劑在第4週的平均病灶數，並說明第2群組中4週安慰劑期和後續12週BTK抑制劑治療期測量值之間的可能相關性。若受試者在MRI評估日前的30天內接受全身性皮質類固醇，則將此MRI評估從該分析中排除。
如圖2A和表19中所示，在治療後12週觀察到的平均(SD)新的Gd-增強的T1‑增強訊號病灶數在安慰劑組中為1.03(2.50)，在BTK抑制劑5 mg組中為1.39(3.20)，在BTK抑制劑15 mg組中為0.77(1.48)，在BTK抑制劑30 mg組中為0.76(3.31)，及在BTK抑制劑60 mg組中為0.13(0.43)。從針對基線Gd-增強的T1‑增強訊號病灶活動性做調整的負二項回歸模型，相較於安慰劑，在12週相對的病灶降低量在60 mg劑量組中為統計上顯著的(85.02%；95% CI [28.02%, 96.88%]；名義上p-值=0.0178)，但在較低劑量組中則否。請注意，在BTK抑制劑60 mg劑量組中以可評估的MRI數據有90.30%的受試者(31位中有28位)在12週的治療結束時沒有新的Gd-增強的T1‑增強訊號病灶。選擇指數模型作為最佳擬合劑量反應曲線並如圖2B中所示。
主要的次要療效指標： 表21係提供12週的治療後對比安慰劑新的或擴大的T2病灶數的相對降量之彙整，亦如圖3A中所示。表22係顯示12週的治療後新的或擴大的T2病灶數之MCP-Mod，亦如圖3B中所示。如上文統計方法章節中所述，進行MCP-Mod評估。表23係提供12週的治療後對比安慰劑的總T2 Gd-增強的T1-增強訊號病灶數之相對降低量的彙整。表24係顯示12週的治療後Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數的MCP-Mod。12週的治療後就第1群組的BTK抑制劑治療係代表第12週，就第2群組之BTK抑制劑治療為第16週，就第2群組安慰劑為第4週。若受試者在MRI評估日前的30天內接受全身性皮質類固醇，則將此MRI評估從該分析中排除。MCP-Mod 1無顯著性。
如表21和圖3A中所示，就次要療效指標-在12週的BTK抑制劑治療結束時，新的和擴大的T2病灶數，在安慰劑中觀察到的平均(SD)為2.12 (5.16)，在BTK抑制劑5 mg組中為1.90 (3.97)，在BTK抑制劑15組中為1.32 (1.83)，在BTK抑制劑30 mg組中為1.30 (4.90)，在BTK抑制劑60 mg 組中為0.23 (0.62)。相對於安慰劑組，在新的和擴大的T2病灶數經調整的相對降低量上60 mg劑量組，不同於其他劑量組，顯示統計上顯著的(89.34%；95% CI：[68.39%, 96.41%]；名義上p-值=0.0001)。在BTK抑制劑60 mg劑量組中以可評估的MRI數據有87.1%的受試者(31位中有27位)在12週的治療結束時沒有新的和擴大的T2病灶。選擇線性模型作為最佳擬合劑量反應曲線並如中圖3B所示。
如表23中所示，就次要療效指數-在12週的BTK抑制劑治療之Gd-增強的T1-增強訊號病灶數，在安慰劑組中觀察到的平均(SD)為1.36 (3.52)，在BTK抑制劑5 mg組中為1.77 (4.10)，在BTK抑制劑15 mg組中為0.87 (1.59)，在BTK抑制劑30 mg組中為1.18 (4.87)，以及在BTK抑制劑60 mg組中為0.29 (0.86)。在任何受試的BTK抑制劑劑量中相對於安慰劑並未觀察到統計上顯著的相對病灶數降低量。然而，相較於安慰劑組(74.6%，59位中有44位)，在12週的治療結束時，觀察到BTK抑制劑60 mg組以可評估的MRI數據具有較高百分比之無Gd-增強的T1-增強訊號病灶(87.1%，31位中有27位)。
安全性結果 ：BTK抑制劑在12週的治療期間為耐受良好的。表25A係提供1-4週期間治療中不良事件的概述。表25B係提供4-週期間不良事件的概述。表25C係提供12-週期間不良事件的概述。表26係提供BTK抑制劑治療期中治療中出現的不良事件之概述。表27係提供BTK抑制劑治療期中嚴重的治療中出現的不良事件之概述。表28係提供1-4週期間治療中出現的特殊關注不良事件之概述。表29係提供BTK抑制劑治療期中治療中出現的特殊關注不良事件之概述。表30係提供在12週治療期間所有劑量中有2個以上的病患發生不良事件的概述。
如表17中所示，就5、15、30和60 mg的BTK抑制劑組，BTK抑制劑暴露的平均持續時間為82.1、81.5、83.6和82.1天，而安慰劑組在前16週期間為28.0天。BTK抑制劑整個給劑組的平均暴露時間為82天。
在研究中無提報死亡。在第1群組1位以60 mg BTK抑制劑治療受試者中提報1件治療中出現的SAE。該事件，發生在32歲MS復發的女性受試者中，係在開始以BTK抑制劑治療後大約8週發生。該受試者具有說話困難及喝飲品時會流口水。在住院紀錄中並無提報吞嚥困難。該受試者在經歷此徵候後2天住院，排除中風可能。該事件由研究者評判為嚴重事件。確認MS復發，持續治療不中斷，且該受試者完成本研究並成功進入長期延伸研究。
除了一件在60 mg BTK抑制劑組中提報的嚴重TEAE(上述嚴重MS復發的SAE)之外，所有提報的TEAE為輕度或中度。
無TEAE導致永久性治療中斷。在安慰劑組和5、15、30和60 mg組中在第1至4週中經歷TEAE的受試者比例分別為34.8%、31.3%、18.8%、12.5%和31.3%。在治療期期間TEAE之受試者比例在4個BTK抑制劑組中為相似的(在5、15、30和60 mg BTK抑制劑組中分別為57.6%、53.1%、54.5%和50.0%)。
在第1至4週中(安慰劑對照)主要SOC最常提報的TEAE(總共＞3件)為頭痛(安慰劑組中4例，BTK抑制劑5 mg組中3例，BTK抑制劑15 mg組中2例，BTK抑制劑60 mg組中1例)，上呼吸道感染(各治療療組，包括安慰劑，1例)，噁心(安慰劑組中1例，BTK抑制劑5 mg組中2例，及BTK抑制劑30 mg組中1例)。
如表30中所示，在12-週BTK抑制劑治療期中主要SOC最常提報的TEAE為：頭痛(BTK抑制劑5 mg組中1例，BTK抑制劑15 mg組中3例，BTK抑制劑30 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中4例)，上呼吸道感染(BTK抑制劑5 mg組中2例，BTK抑制劑15 mg組中2例，BTK抑制劑30 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中1例)，鼻咽炎(BTK抑制劑5 mg組中1例，BTK抑制劑30 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中3例)，背痛(BTK抑制劑5 mg組中1例，BTK抑制劑15 mg組中1例，及BTK抑制劑30 mg組中2例)，外週性水腫(BTK抑制劑5 mg組中2例，及BTK抑制劑60 mg組中2例)，腸胃炎(BTK抑制劑5 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中2例)，呼吸道感染(BTK抑制劑15 mg組中1例，BTK抑制劑30 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中1例)，肌肉痙攣(BTK抑制劑30 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中2例)，咽喉痛(BTK抑制劑5 mg組中1例，BTK抑制劑30 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中1例)，脫髮(BTK抑制劑5 mg組中1例，BTK抑制劑15 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中1例)，丙胺酸胺基移轉酶增加(BTK抑制劑5 mg組中1例，BTK抑制劑30 mg組中1例，及BTK抑制劑60 mg組中1例)和意外的給劑過量(BTK抑制劑60 mg組中3例)。3位經歷脫髮的受試者具有可能應能說明該事件的醫療病史。
如表29中所示，在本研究中提報二件AESI(丙胺酸胺基移轉酶增加＞3 x ULN)，1件在30 mg BTK抑制劑治療期期間及1件在60 mg BTK抑制劑治療期期間。在該2例中，肝酵素升高為過渡性的，未中斷IMP，肝酵素回到正常值，且該受試者完成本研究。接受60 mg的受試者以及提報併發搔癢之事件由研究者評定為輕度而另一件無併發症係判定為中度。1位受試者(60 mg組)在篩選和隨機分配時具有ALT量高於ULN(34 U/L)(分別為48和50 U/L)且在第4週返診時達到＞3xULN量(107 U/L)。在第12週ALT量逐漸下降，達到正常量(28 U/L)。另1位受試者(30 mg組)在第8週返診時具有ALT量＞3xULN(105 U/L)，且在4天內回到正常量(32 U/L)。2位受試者皆為女性。
與生命徵象有關的PCSA(收縮壓，體重)，實驗室(血紅素≤115 g/L[男性]；≤95 g/L[女性]，血球比容 ≤0.37 v/v[男性]；≤0.32 v/v[女性]，ALT ＞3 x ULN，膽紅素＞1.5 x ULN )及ECG(例如，心跳率＜50下/min，心跳率＞90下/min，心跳率＞100下/min，PR ＞200 msec，QRS ＞110 msec，QTc Bazett ＞450 msec，QTc Fridericia ＞450 msec)提報於多重治療組中，無劑量關係。
結論
本研究滿足其主要目標，驗證了BTK抑制劑之劑量-反應關係，如在12週治療後由腦部MRI所偵測之新的活動性Gd-增強的T1‑增強訊號腦病灶數降低所證實，其中相較於安慰劑，BTK抑制劑60 mg組具有統計上顯著差異；相較於安慰劑，其他BTK抑制劑治療組的差異並非統計上顯著的。一致地，亦由12週的60 mg BTK抑制劑治療後腦部MRI所偵測之新的和擴大的T2病灶數下降驗證了對疾病活動性的效用，但就5、15和30 mgBTK抑制劑劑量則無此效用。然而，無論哪一個受試劑量，數據並未顯示12週的BTK抑制劑治療後Gd-增強的T1‑增強訊號病灶總數在統計上顯著的降低。
投予的BTK抑制劑劑量與TEAE數量之間並無直接相關性。在BTK抑制劑治療臂的受試者中觀察到最常見的事件(優先項)為頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。在多劑量組中觀察到低數量的AESI和PCSA。在本試驗中確認並無新風險。
這些發現顯示，在此劑量範圍內的BTK抑制劑治療於復發型MS病患中就低劑量MRI病灶為耐受良好且有效的。表 15– 病患處置
n (%) 安慰劑/BTKi 5 (N=17) 安慰劑/BTKi 15 (N=16) 安慰劑/BTKi 30 (N=17) 安慰劑/BTKi 60 (N=16) BTKi 5/ 安慰劑 (N=16) BTKi 15/ 安慰劑 (N=16) BTKi 30/ 安慰劑 (N=16) BTKi 60/ 安慰劑 (N=16)
治療但未隨機 分配/招入 0 0 0 0 0 0 0 0
                 
隨機分配且未治療 0 0 0 0 0 0 0 0
                 
隨機分配且治療 17 (100) 16 (100) 17 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
                 
依協定完成治療期 17 (100) 16 (100) 17 (100) 15 (93.8) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
未完成治療期 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
                 
提前結束治療的主要原因                
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
缺乏效用 0 0 0 0 0 0 0 0
進行性疾病 0 0 0 0 0 0 0 0
對協定依從性差 0 0 0 0 0 0 0 0
受試者退出 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
                 
受試者退出治療的理由                
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
研究程序 0 0 0 1 (6.3) 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
                 
完成研究期 17 (100) 16 (100) 17 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100) 16 (100)
未完成研究期 0 0 0 0 0 0 0 0
                 
研究中斷主要原因                
不良事件 0 0 0 0 0 0 0 0
對協定的依從性差 0 0 0 0 0 0 0 0
贊助者終止研究 0 0 0 0 0 0 0 0
其他 0 0 0 0 0 0 0 0
n：該項目的受試者人數，N：隨機分配的受試者人數，BTKi：BTK抑制劑
注意：百分比係使用隨機分配的受試者人數作為分母所計算。
 
表 16A– 人口統計和基線特性
人口統計和基線時受試者特性-隨機分配群族  
    安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32) 全部 (N=130)
  年齡(歲)            
  人數 66 33 32 33 32 130
  平均(SD) 36.3(9.8) 36.0(9.8) 35.9(9.3) 39.1(10.2) 37.1(8.8) 37.1(9.5)
  中位數 35.5 34.0 36.5 42.0 36.5 36.0
  Q1 ；Q3 28.0;45.0 28.0;44.0 28.5;43.0 30.0;48.0 31.0;43.0 29.0;45.0
  最小；最大 19 ；55 22 ；54 19 ；54 23 ；54 20 ；55 19 ；55
               
  性別[n (%)]            
  人數 66 33 32 33 32 130
  男性 20 (30.3) 8 (24.2) 11 (34.4) 12 (36.4) 8 (25.0) 39 (30.0)
  女性 46 (69.7) 25 (75.8) 21 (65.6) 21 (63.6) 24 (75.0) 91 (70.0)
               
  人種[n (%)]            
  人數 66 33 32 33 32 130
  白人 61 (92.4) 32 (97.0) 29 (90.6) 29 (87.9) 29 (90.6) 119 (91.5)
  黑人或非洲裔美國人 2 (3.0) 1 (3.0) 1 (3.1) 2 (6.1) 2 (6.3) 6 (4.6)
  亞洲人 1 (1.5) 0 0 0 1 (3.1) 1 (0.8)
  多重 1 (1.5) 0 1 (3.1) 0 0 1 (0.8)
  未提報 1 (1.5) 0 1 (3.1) 2 (6.1) 0 3 (2.3)
               
  種族[n (%)]            
  人數 66 33 32 33 32 130
  西班牙裔或拉丁裔 1 (1.5) 0 2 (6.3) 1 (3.0) 1 (3.1) 4 (3.1)
  非西班牙裔或拉丁裔 62 (93.9) 32 (97.0) 29 (90.6) 31 (93.9) 29 (90.6) 121 (93.1)
  未知 1 (1.5) 1 (3.0) 0 0 1 (3.1) 2 (1.5)
  未提報 2 (3.0) 0 1 (3.1) 1 (3.0) 1 (3.1) 3 (2.3)
               
  基線BMI (kg/m2)            
  人數 66 33 32 33 32 130
  平均 (SD) 26.1 (6.2) 26.5 (6.3) 24.4 (5.7) 25.6 (5.2) 26.1 (4.9) 25.6 (5.5)
  中位數             24.3 24.3 22.9 26.6 24.3 24.3
  Q1；Q3 22.2;28.6 22.5;29.4 20.9;26.4 22.2;28.4 22.3;30.1 22.1;28.4
  最小；最大 13 ；46 18 ；46 18 ；42 13 ；41 19 ；36 13 ；46
               
  BMI：身體質量指數，n：該項目的受試者人數，N：隨機分配的受試者人數，
  安慰劑：第2群組4週安慰劑期，BTKi：BTK抑制劑
表 16B– 病患基線特性
BTKi
全部病患 (N=130) 安慰劑a (N=66) 5 mg (N=33) 15 mg (N=32) 30 mg (N=33) 60 mg (n=32)
年齡，歲 37.1 (9.5) 36.3 (9.8) 36.0 (9.8) 35.9 (9.3) 39.1 (10.2) 37.1 (8.8)
女性，n (%) 91 (70%) 46 (70%) 25 (76%) 21 (66%) 21 (64%) 24 (75%)
RRMS, n (%) 128 (99%) 65 (99%) 33 (100%) 32 (100%) 32 (97%) 31 (97%)
從開始復發以來的時間，年 7.8 (7.4) 7.7 (7.4) 7.7 (7.8) 8.0 (7.6) 8.1 (7.8) 7.3 (6.7)
前一年復發 1.2 (0.6) 1.2 (0.5) 1.2 (0.5) 1.3 (0.6) 1.3 (0.6) 1.2 (0.4)
前2年復發 1.7 (0.9) 1.7 (0.7) 1.7 (0.8) 1.5 (0.8) 1.8 (1.1) 1.6 (0.9)
EDSS得分，中位數 (第25–第75個 百分值) 2.5 (1.5–3.5) 2.5 (1.5–3.5) 2.5 (2.0–3.0) 2.0 (1.5–3.0) 2.5 (1.5–3.5) 2.5 (1.5–3.8)
高活動性疾病， n (%) 61 (47%) 29 (44%) 12 (36%) 19 (59%) 16 (49%) 14 (44%)
Gd-增強的病灶數 1.8 (4.7) 2.2 (5.9) 2.3 (5.9) 0.7 (1.8) 1.9 (4.9) 2.1 (4.9)
具有基線Gd-增強 的病灶之病患， n(%) 44 (35%)b 25 (38%) 11(34%)c 7 (23%)d 11(34%)c 15 (47%)
EDSS=擴展失能狀況量表；Gd=釓；RRMS=復發-緩解多發性硬化症。高活動性疾病係定義為在篩選前1年內復發1次及在篩選期6個月內進行的MRI上≥1個Gd-增強的病灶或基線時≥9個T2病灶，或篩選前1年內復發≥2次。數值為平均值(SD)，但標註的地方除外；a 僅包括第2群組安慰劑臂，其係於第4週開始BTKi治療；b N=127；c N=32；d N=31。表 17– 暴露的持續時間：安全性群族 暴露於研究藥品的程度 - 安全性群族
  安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32) 全部 (N=130)
研究治療的持續時間(天)            
人數 66 33 32 33 32 131
平均(SD) 28.0 (1.8) 82.1 (5.5) 81.5 (10.1) 83.6 (1.5) 82.1 (7.0) 82.3 (6.7)
中位數 28.0 83.0 84.0 84.0 84.0 84.0
最小；最大 18 ; 32 54 ; 91 29 ; 89 78 ; 86 51 ; 89 29 ; 91
按類別的研究治療之持續時間[n (%)]            
人數 66 33 33 33 32 131
錯過服藥的持續時間 0 0 0 0 0 0
1至28天[第4週] 48 (72.7) 0 0 0 0 0
29至56天[第8週] 18 (27.3) 1 (3.0) 1 (3.0) 0 1 (3.1) 3 (2.3)
57至84天[第12週] 0 31 (93.9) 24 (72.7) 26 (78.8) 23 (71.9) 104(79.4)  
85至112天[第16週] ＞112天 0 1 (3.0) 8 (24.2) 7 (21.2) 8 (25.0) 24 (18.3)
按類別的研究治療之累積時間[n (%)] 0 0 0 0 0 0
人數 66 33 33 33 32 131
＞=1天 66 (100.0) 33 (100.0) 33 (100.0) 33 (100.0) 32 (100.0) 131 (100.0)
＞=29天 18 (27.3) 33 (100.0) 33 (100.0) 33 (100.0) 32 (100.0) 131 (100.0)
＞=57天 0 32 (97.0) 32 (97.0) 33 (100.0) 31 (96.9) 128 (97.7)
＞=85天 0 1 (3.0) 8 (24.2) 7 (21.2) 8 (25.0) 24 (18.3)
＞=112天 0 0 0 0 0 0
             
BMI：身體質量指數，n：該項目的受試者人數，N：隨機分配的受試者人數，安慰劑：第2群組4-週安慰劑期，BTKi：BTK抑制劑 IMP暴露的持續時間係定義為最後給劑日-第一次給劑日+1天，無論是否有計畫之外的間歇性中斷表 18– 暴露的持續時間：安全性群族
  BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32)
總累積基量(mg)        
人數 33 33 33 32
平均(SD) 410.3 (27.5) 1222.7 (151.5) 2507.3 (43.8) 4929.4 (415.2)
中位數 415.0 1260.0 2520.0 5040.0
最小；最大 270 ; 455 435 ; 1335 2340 ; 2580 3060 ; 5340
         
平均每日劑量(mg/天)        
人數 33 33 33 32
平均(SD) 5.0 (0.0) 15.0 (0.0) 30.0 (0.0) 60.0 (0.2)
中位數 5.0 15.0 30.0 60.0
最小；最大 5 ; 5 15 ; 15 30 ; 30 60 ; 61  
表 19– 描述性概括和對比安慰劑之 12 週治療後新的 Gd- 增強的 T1- 增強訊號病灶之相對降低量
效用參數( 單位) 安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32)
至少1次MRI掃描的 病患** 66 33 32 33 32
12週的BTK抑制劑 治療後          
病灶數[n (%)] 59 31 31 33 31
0 44 (74.6) 22 (71.0) 21 (67.7) 27 (81.8) 28 (90.3)
1 4 (6.8) 2 (6.5) 5 (16.1) 4 (12.1) 2 (6.5)
2 3 (5.1) 8 3 (9.7) 1 (3.2) 1 (3.0) 1 (3.2)
＞=3 (13.6) 4 (12.9) 4 (12.9) 1 (3.0) 0
           
人數 59 31 31 33 31
平均(SD) 1.03 (2.50) 1.39 (3.20) 0.77 (1.48) 0.76 (3.31) 0.13 (0.43)
中位數 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00; 1.00 0.00; 1.00 0.00; 1.00 0.00; 0.00 0.00; 0.00
最小；最大 0.0 ; 14.0 0.0 ; 12.0 0.0 ; 5.0 0.0 ; 19.0 0.0 ; 2.0
           
對比安慰劑相對的病灶降低量(%) (95%CI)          
未調整 NA -34.16 (-214.64, 42.79) 25.85 (-87.05, 70.60) 26.73 (-128.23, 76.48) 87.52 (57.48, 96.34)
經調整# NA -56.16 (-193.99, 17.05) -62.80 (-356.24, 41.91) 13.49 (-126.05, 66.89) 85.02 (28.02, 96.88)  
名義上p值***   0.1673 0.3540 0.7674 0.0178
BTKi：每日BTK抑制劑mg *12週的BTK抑制劑治療後就第1群組BTK抑制劑治療係代表第12週，就第2群組BTK治療為第16週，就第2群組安慰劑為第4週。 **若受試者在MRI評估日之前的30天內接受全身性皮質類固醇，則將該MRI評估從分析中排除。 #就基線Gd增強的T1增強訊號病灶活動性調整負二項式模型(有/無) ****p值無多重調整表 20–12 週治療後之新的 Gd- 增強的 T1 增強訊號病灶之 MCP-Mod
  線性 二次 (Quadratic) 邏輯 Emax ED50=10mg & ED50=30mg 指數
試驗統計 1.4874 0.4096 1.6095 0.2 & 0.7064 2.4654
調整的p值 0.2632 0.9223 0.2112 0.9891 & 0.7437 0.0315
AIC標準 . . . . 8.517
模型參數         e0 = 0.7116 e1 = 0.0001 δ = 6
BTKi：每日BTK抑制劑mg *12週的BTK抑制劑治療後就第1群組BTK抑制劑治療係代表第12週，就第2群組BTK治療為第16週，就第2群組安慰劑為第4週。 注意1：若受試者在MRI評估日之前的30天內接受全身性皮質類固醇，則將該MRI評估從分析中排除。 注意2：選擇具有最小AIC的指數模型。表 21- 描述性概括和對比安慰劑之 12 週治療後新的或擴大的 T2- 病灶數之相對降低量
效用參數( 單位) 安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32)
至少1次MRI掃描的 病患** 66 33 32 33 32
12週的BTK抑制劑 治療後          
病灶數[n (%)] 59 31 31 33 31
0 39 (66.1) 19 (61.3) 15 (48.4) 24 (72.7) 27 (87.1)
1 5 (15.2) 3 (9.7) 7 (22.6) 5 (8.5) 1 (3.2)
2 3 (5.1) 4 (12.9) 3 (9.7) 1 (3.0) 3 (9.7)
＞=3 12 (20.3) 5 (16.1) 6 (19.4) 3 (9.1) 0
           
人數 59 31 31 33 31
平均(SD) 2.12 (5.16) 1.90 (3.97) 1.32 (1.83) 1.30 (4.90) 0.23 (0.62)
中位數 0.00 0.00 1.00 0.00 0.00
Q1；Q3 0.00 ; 2.00    0.00 ; 2.00 0.00 ; 2.00 0.00 ; 1.00 0.00 ; 0.00
最小；最大 0.0 ; 30.0    0.0 ; 14.0 0.0 ; 6.0 0.0 ; 28.0 0.0 ; 2.0
           
對比安慰劑相對的 病灶降低量(%) (95%CI)          
未調整 NA 10.17 (-86.49, 56.73) 37.07 (-38.08, 71.32) 38.50 (-56.61, 75.85) 89.34 (68.39, 96.41)
經調整# NA 10.17 (-86.49, 56.73) 37.07 (-38.08, 71.32) 38.50 (-56.61, 75.85) 89.34 (68.39, 96.41)
名義上p值***   0.7736  0.2480 0.3081 0.0001
BTKi：每日BTK抑制劑mg *12週的BTK抑制劑治療後就第1群組BTK抑制劑治療係代表第12週，就第2群組BTK治療為第16週，就第2群組安慰劑為第4週。 **若受試者在MRI評估日之前的30天內接受全身性皮質類固醇，則將該MRI評估從分析中排除。 #就基線T2-病灶數活動性調整負二項式模型(有/無) ***p值無多重調整表 22-12 週治療後之新的和擴大的 T2 病灶之 MCP-Mod
  線性 二次 邏輯 Emax ED50=10mg & ED50=30mg 指數
試驗統計 4.3227 3.3452 4.1482 3.3509 & 3.7829 4.335
           
調整的p值 ＜0.0001 0.0017 ＜0.0001 0.002 & 0.0006 ＜0.0001
AIC標準 5.7243 6.4205 8.3756 9.6229 6.3585
模型參數 e0= -0.6878 δ= 0.0296 e0= -0.6112 b1= 0.0099 b2=0.0004 e0= -0.979 eMax= 9.7148 ed50=90 δ=27.6733 e0=-0.7087 ed50 = 90  eMax=3.7664 e0=-0.6211 e1=0.4753 δ=35.5224
BTKi：每日BTK抑制劑mg *12週的BTK抑制劑治療後就第1群組BTK抑制劑治療係代表第12週，就第2群組BTK治療為第16週，就第2群組安慰劑為第4週。 注意1：若受試者在MRI評估日之前的30天內接受全身性皮質類固醇，則將該MRI評估從分析中排除。 注意2：選擇具有最小AIC的線性模型。表 23- 描述性概括和對比安慰劑之 12 週治療後 Gd- 增強的 T1- 增強訊號病灶總數之相對降低量 *
 
效用參數( 單位) 安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=33) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=32)
至少1次MRI掃描 的病患** 66 33 32 33 32
基線          
病灶數[n(%)] 66 32 31 32 32
0 41 (62.1) 21 (65.6) 24 (77.4) 21 (65.6) 17 (53.1)
1 12 (18.2) 4 (12.5) 3 (9.7) 4 (12.5) 6 (18.8)
2 2 (3.0) 1 (3.1) 1 (3.2) 2 (6.3) 1 (3.1)
＞=3 11 (16.7) 6 (18.8) 3 (9.7) 5 (15.6) 8 (25.0)
           
人數 66 32 31 32 32
平均(SD) 2.20 (5.86) 2.28 (5.93) 0.71 (1.83) 1.91 (4.91) 2.09 (4.89)
中位數 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1 ；Q3 0.00 ；1.00 0.00 ；1.00 0.00 ；0.00 0.00 ；1.00 0.00 ；2.50
最小；最大 0.0 ；30.0 0.0 ；30.0 0.0 ；8.0 0.0 ；25.0 0.0 ；25.0
           
12週的BTKi抑制劑 治療後          
病灶數[n(%)] 59 31 31 33 31
0 44 (74.6) 20 (64.5) 20 (64.5) 25 (75.8) 27 (87.1)
1 4 (6.8) 4 (12.9) 6 (19.4) 4 (12.1) 1 (3.2)
2 2 (3.4) 2 (6.5) 0 2 (6.1) 2 (6.5)
＞=3 9 (15.3) 5 (16.1) 5 (16.1) 2 (6.1) 1 (3.2)
           
人數 59 31 31 33 31
平均(SD) 1.36 (3.52) 1.77 (4.10) 0.87 (1.59) 1.18 (4.87) 0.29 (0.86)
中位數 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Q1 ；Q3 0.00 ；1.00 0.00 ；1.00 0.00 ；1.00 0.00 ；0.00 0.00 ；0.00
最小；最大 0.0 ；19.0 0.0 ；18.0 0.0 ；5.0 0.0 ；28.0 0.0 ；4.0
           
對比安慰劑之相對的 病灶降低量(%) (95% CI)          
未調整 NA -30.85 36.08 12.84 78.59
    (-236.38, 49.10) (-61.34, 74.68) (-152.99, 69.97) (30.82, 93.37)
           
經調整# NA -62.16 -47.38 2.90 65.05
    (-214.44, 16.38) (-312.91, 47.40) (-138.96, 60.54) (-96.21, 93.77)
名義上p值***   0.1525 0.4606 0.9490 0.2324
BTKi：每日BTK抑制劑mg *12週的BTK抑制劑治療後就第1群組BTK抑制劑治療係代表第12週，就第2群組BTK治療為第16週，就第2群組安慰劑為第4週。 注意1：若受試者在MRI評估日之前的30天內接受全身性皮質類固醇，則將該MRI評估從分析中排除。 #就基線Gd增強的T1增強訊號病灶活動性調整負二項式模型(有/無) ***p值無多重調整
 
表 24-12 週治療後之 Gd- 增強的 T1 增強訊號病灶總數之 MCP-Mod
  線性 二次 邏輯 Emax ED50=10mg & ED50=30mg 指數
試驗統計 0.5402 0.143 0.663 0.3512 & 0.0098 1.2898
調整的p值 0.8569 0.9964 0.7793 0.9499 & 1 0.3663
表 25A- 治療中出現的不良事件之概述 - 第 1 至 4 週
  安慰劑 (N=66) BTKi 5 (N=32) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=33) 全部 (N=130)
具有任何TEAE的受試者 19 (29.2) 8 (25.0) 14 (43.8) 14(42.4) 14 (42.4) 50 (38.5)
具有任何嚴重TEAE的受試者 0 0 0 0 0 0
具有任何治療中出現SAE的 受試者 0 0 0 0 0 0
具有任何TEAE導致死亡的受試者 0 0 0 0 0 0
具有任何TEAE導致研究致中斷的受試者 0 0 0 0 0 0
由於任何TEAE而治療中斷的受試者 0 0 0 0 0 0
具有任何治療相關的TEAE之受試者 5 (7.7) 4 (12.5) 1 (3.1) 4 (12.1) 3 (9.1) 12 (9.2)
TEAE：治療中出現的不良事件，SAE：嚴重的不良事件 n(%)=具有至少1件TEAE的受試者人數和百分比 注意：安慰劑為第2群組4-週安慰劑期表 25B- 不良事件之概述 - 第 1 至 4 週
全部劑量組 (N=130) 安慰劑 (N=66)(1) BTKi 5 mg (n=16) BTKi 15 mg (n=16) BTKi 30 mg (n=16) BTKi 60 mg (n=16)
任何AE(4週對比安慰劑|12週) 38 (29.2%) 23 (34.8%) 5 (31.3%) 3(18.9%) 2 (12.5%) 5(31.3%)
嚴重AE 0 0 0 0 0 0
導致死亡的AE 0 0 0 0 0 0
導致研究中斷的AE 0 0 0 0 0 0
任何導致研究治療中斷的AE 0 0 0 0 0 0
任何治療-相關的AE 10 (7.7%) 7 (10.6&) 2(12.5%) 0 0 1 (6.3%)
(1)僅包括第2群組安慰劑臂，其係在第4週開始BTKi治療
表 25C- 不良事件之概述 - 第 1 至 12 週
n (%)
全部劑量組 (N=130) BTKi 5 mg (n=33) BTKi 15 mg (n=32) BTKi 30 mg (n=33) BTKi 60 mg (n=32)
任何AE(4週對比安慰劑 12週) 70 (53.8) 19 (57.6) 17 (53.1) 18 (54.5) 16 (50.0)
嚴重AE 1 (0.8) 0 0 0 1 (3.1)
導致死亡的AE 0 0 0 0 0
導致研究中斷的AE 0 0 0 0 0
任何導致研究治療中斷的AE 0 0 0 0 0
任何治療-相關的AE 17 (13.1) 5 (15.2) 1 (3.1) 4 (12.1) 7 (21.9)
表 26- 治療中出現的不良事件之概述 -BTK 抑制劑治療期，安全性群族
  BTKi 5 (N=32) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=33) 全部 (N=130)
具有任何TEAE的受試者 16 (50.0) 18 (56.3) 17 (51.5) 18 (54.5) 69 (53.1)
具有任何嚴重TEAE的受試者 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
具有任何治療中出現SAE的受試者 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
具有任何TEAE導致死亡的受試者 0 0 0 0 0
具有任何TEAE導致研究致中斷的受試者 0 0 0 0 0
由於任何TEAE而治療中斷的受試者 0 0 0 0 0
具有任何治療相關的TEAE之受試者 6 (18.8) 3 (9.4) 4 (12.1) 2 (6.1) 15 (11.5)
TEAE：治療中出現的不良事件，SAE：嚴重的不良事件 n(%)=具有至少1件TEAE的受試者人數和百分比表 27– 嚴重的治療中出現之不良事件 -BTK 抑制劑治療期，安全性群族 在BTK抑制劑治療期中主要SOC和PT之具有治療中出現SAE的受試者人數(%)-安全性群族
主要系統器官分類 優先項 n(%) BTKi 5 (N=32) BTKi 15 (N=32) BTKi 30 (N=33) BTKi 60 (N=33) 全部 (N=130)
任何類別 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
神經系統病症 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
多發性硬化症復發 0 0 1 (3.0) 0 1 (0.8)
SAE：嚴重不良事件，SOC：系統器官分類，PT：優先項 MedDRA 22.1 n(%)=具有至少1件治療中出現的SAE的受試者人數和百分比 注意：表格係根據所有TEAE的彙總以SOC國際上認可順序和以下降頻率分類的PT來分類表 28– 特殊關注的治療中出現之不良事件 - 第 1 至 4 週
主要系統器官分類 優先項 n(%) 安慰劑 (N=66) BTK 抑制劑 5 (N=16) BTK 抑制劑 15 (N=16) BTK 抑制劑 30 (N=16) BTK 抑制劑 60 (N=16) All (N=130)
任何AESI 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (0.8)
研究調查 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (0.8)
丙胺酸胺基移轉酶增加 1 (1.5) 0 0 0 0 1 (0.8)
表 29– 特殊關注的治療中出現之不良事件 -BTK 抑制劑治療期，安全性群族
主要系統器官分類 優先項 n(%) BTK 抑制劑 5 (N=33) BTK 抑制劑 15 (N=32) BTK 抑制劑 30 (N=33) BTK 抑制劑 60 (N=32) All (N=130)
任何AESI 0 0 1 (3.0) 1 (3.1) 2 (1.5)
研究調查 0 0 1 (3.0) 1 (3.1) 2 (1.5)
丙胺酸胺基移轉酶增加 0 0 1 (3.0) 1 (3.1) 2 (1.5)
表 30- 在 12 週治療期間所有的劑量發生於 ＞2 位病患中的不良事件
所有劑量組 (N=130) BTKi 5 mg (n=33) BTKi 15 mg (n=32) BTKi 30 mg (n=33) BTKi 60 mg (n=32)
頭痛 9 (7%) 1 (3%) 3 (9%) 1 (3%) 4 (13%)
上呼吸道感染 6 (5%) 2 (6%) 2 (6%) 1 (3%) 1 (3%)
鼻咽炎 5 (4%) 1 (3%) 0 1 (3%) 3 (9%)
背痛 4 (3%) 1 (3%) 1 (3%) 2 (6%) 0
周邊水腫 4 (3%) 2 (6%) 0 0 2 (6%)
意外給劑過量 3 (2%) 0 0 0 3 (9%)
腸胃炎 3 (2%) 1 (3%) 0 0 2 (6%)
丙胺酸移轉酶 增加 3 (2%) 1 (3%) 0 1 (3%) 1 (3%)
呼吸道感染 3 (2%) 0 1 (3%) 1 (3%) 1 (3%)
肌肉痙攣 3 (2%) 0 0 1 (3%) 2 (6%)
咽喉痛 3 (2%) 1 (3%) 0 1 (3%) 1 (3%)
脫髮 3 (2%) 1 (3%) 1 (3%) 0 1 (3%)
實例 3
使用小鼠初代微膠細胞，研究BTK的角色。產生小鼠初代微膠細胞
收集產後小鼠腦部
從C57BL/6產後小鼠的腦部得到微膠細胞的初代培養物。將小鼠以CO2麻醉及隨後以滅菌過的剪刀斬首。收取腦部並移除腦膜。將腦放置在冰冷的完全DMEM/F12培養中並保持在冰上直到處理。
腦組織處理
將鼠腦從培養基藉由40 µm細胞過濾器過濾移出。將腦轉置於溫的(37ºC) 0.25%胰蛋白酶(trypsin)(2 mL/腦)並於37ºC旋轉下培養30分鐘。以等體積的完全DMEM/F12中止解離反應。將組織以300xg離心7分鐘。將組織團塊以完全DMEM/F12清洗3次，以300xg離心7分鐘。最終的清洗後，將組織團塊再懸浮於完全DMEM/F12中(~1 mL/腦)，研碎直到看不見大團塊，然後經由70 µm細胞過濾器過濾。將細胞分布於T150組織培養燒瓶(1支燒瓶/小鼠)，每支燒瓶含至高最終體積35 mL的完全DMEM/F12。將細胞於第5天開始以每3至4天更換一次完全培養基來餵養直到進行分離。。
微膠細胞分離
培養11至14天後，以PBS清洗細胞，及以5 mL 0.25%胰蛋白酶處理並於10 mL完全DMEM/F12中研碎。將單一細胞懸浮液經由70 µm細胞過濾器過濾，以200xg離心6分鐘，並以1x108個細胞/mL再懸浮於分離陪養基中。將至高4 mL的細胞轉置於14 mL聚苯乙烯FACS試管。於各樣本中加入50 µl/mL大鼠血清並將樣本培養5分鐘。藉由將等份量的混合液A和B混合，製備選擇性混合液(1 ml樣本混合25 µl的混合液A和25 µl混合液B)，並培養5分鐘。將以套組提供的EasySep (Stemcell technologies, Vancouver CA)選擇性混合液(每mL細胞50 µL)加到FACS試管，以移液吸管尖充分混合並培養5分鐘。將以套組提供的EasySep RapidSpheres渦旋30秒，每mL細胞加入80 µL，以移液吸管尖混合，並於室溫培養3分鐘。將分離培養基加至樣本中滿足所指的體積(就＜3 ml的樣本為5 ml – 就＞或=3 ml的樣本為10 ml)。將試管置於EasySep Magnet中歷時5分鐘。以一流體運動，當試管仍在磁極中的同時將未標定的細胞倒出至緩衝液中並保持倒置2-3秒。從磁極移出試管，並加入適量的分離培養基，另再放置5分鐘。進行磁性分離/清洗程序4分鐘用以移除所有未標定的細胞。最後的沖洗後，將標定的CD11b+微膠細胞再懸浮於無血清NbActiv1培養基中，計數及以所欲的濃度再懸浮。
活體外標記法
分離後，將微膠細胞以每孔1百萬個細胞植入12孔盤並靜息24小時。將微膠細胞以2.5 µM的BTK抑制劑預處理30分鐘，及在預處理後加入聚集/複合的IgG(50 µg/mL)用以刺激細胞群，並將細胞培養6h或24h。以200 µL Qiazol解離細胞並送出進行RNA分離和定序(Genewiz, South Plainfield NJ)。
依照標準RNAseq法在Omicsoft’s Array Studio平台內進行RNASeq庫數據之分析。一般而言，定序讀數為品質檢查並使用ENSEMBL.R89基因模型將樣本映射至小鼠mm10參照序列。收集表現的測量值(轉錄)為FPKM和計數。每組4x生物性複製(群)應用一低數過濾(low count filter)，其中僅保留在至少二次轉錄中具有轉錄數＞15的群組。將低數過濾應用於FPKM計數數據。此外，僅保留映射至編碼基因的轉錄。在應用這些過濾後，保留12,790 FPKM轉錄。將該FPKM數據分位數標準化(quantile normalized)至第75個百分位數。在log2轉換前，將數值加到所有的樣本。
就下列分別在6小時和24小時僅以IgG處理及以IgG和BTK抑制劑處理之間的比較進行T試驗。在所有的比較中，測定符合下列標準之轉錄的差異表現基因(DEG)：倍數變化＞1.2或＜-1.2 & p-值＜0.05 (fc1.2,p0.05)。
藉由辨識以活化狀態增加的DEG建立6h BTKi基因標記，其係在以BTK抑制劑處理後校正。藉由辨識以活化狀態增加的DEG建立24h BTKi基因標記，其係在以BTK抑制劑處理後校正，如圖4所示。
24h之RGS1 mRNA的FPKM比較係如圖5A所示。
活體內初次受試小鼠 (naïve mouse) 微膠細胞之處理
如上述從產後小鼠製備小鼠初代微膠細胞，並以2.5µM的BTKi抑制劑處理6和24小時。分離RNA並以定量即時PCR(Taqman, Thermo Fisher)分析。相較於對照組之6 h相對表現量係如圖5B所示(t‑試驗，*p＜0.05)。
活體內小鼠研究
每日以BTK抑制劑或媒劑(100% PEG200)之口服溶液治療初次受試C57Bl6小鼠歷時5天。於第5天最後給劑後1h將小鼠安樂死並灌注PBS，之後將腦分離出。使用Rneasy Lipid tissue RNA分離套組(Qiagen)從鼠腦分離RNA。使用即時PCR和Taqman探針定量RGS1(圖6；單邊ANOVA, **p＜0.01)。
人腦單細胞核 RNAseq 庫製備
病患樣本和處理
冷凍保存的死後腦檢體係得自UCLA腦銀行或克里夫蘭醫療中心快速屍檢計畫(Cleveland Clinic Rapid Autopsy Program)。組織檢體主要係由具有小部分周圍灰質之皮質下白質所組成。細胞核懸浮液係依照前述方法做修改從均質化的組織所製備。簡言之，將大約200至400 mg的組織置於冰上，以240 mM蔗糖、24 mM KCL、4.8 mM MgCl2、9.59 mM Tris (pH 8.0)、0.97 uM DTT、0.1% (v/v) Triton X-100、1x 蛋白酶抑制劑(Fisher, PI78429)、0.4單位/µL RNAseIn (Fisher, PR-N2511)和0.2 units/µL Superasin (Fisher, AM2694)溶於無核酸酶的水中所組成之細胞核分離緩衝液處理。先將樣本置於含有緩衝液之培養皿中並使用剃刀剁碎。然後將組織懸浮液使用玻璃的杜恩斯均質機均質並將均質液經由100微米細胞過濾器過濾。從均質液藉由1-2回合的清洗(Nuclei PURE store緩衝液，Sigma, S9183)和離心(4級，700 g歷時3分鐘)，製備粗細胞核懸浮液。然後將細胞核以核酸結合染劑(DAPI，1：500)標定，以細胞核分離緩衝液再清洗一次，並以離心形成團塊(4級，700g，2分鐘)。藉由將粗團塊再懸浮於細胞核分離緩衝液製備最終的細胞核懸浮液並使用BD Influx細胞分選儀將DAPI+者分選於收集緩衝液中(0.5% UltraPure BSA和1x Superasin溶於PBS中)。
單細胞核 RNAseq 庫製備
依製造商說明(10x Genomics)以v2 chemistry以Chromium Controller使用鉻單細胞3’庫套組(Chromium single Cell 3’ Library Kit)將分離的細胞核進行snRNA-seq。使用Nextseq500 (Illumina)將細胞核庫定序。
單細胞核 RNAseq 數據處理
使用Cell Ranger analysis pipeline (10x Genomics)進行樣本多路分解(demultiplexing)，條碼處理和單細胞計數。以說明外顯子和內含子二者之前-mRNA註解將RNAseq讀數映射到人類參照基因體。使用R/Bioconductor和Partek Single Cell Toolkit (Partek)進行後續的數據分析。就質性對照，依照細胞將具有高粒線體含量、高UMI和高基因數的細胞核移出。使用1,000,000的倍率將數據正常化。
結果
如圖4中所示，微膠細胞的基因表現標記被IgG活化改變，且此舉被BTK抑制作用正常化了。如圖4中所示，RGS1經辨識為此BTK-依賴的微膠細胞標記中下調的其中一個基因。RGS1(G蛋白訊號傳遞1之調節子)係作為一G蛋白訊號除傳遞路徑的負調節子且已牽涉各種發炎疾病。RGS1經辨識為一MS危險因子且亦發現富含在微膠細胞中(International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Science 365：6460 (2019))。
當將活體內僅以IgG治療及以IgG和BTK抑制劑治療後之小鼠微膠細胞中的mRNA表現相比較時，如圖5A中所示，經IgG治療的RGS1之mRNA表現上調並被BTK抑制劑阻斷。如圖5B中所示，當以BTK抑制劑處理初次受試小鼠的微膠細胞時，RGS1 mRNA量下降。
活體中BTK抑制劑亦降低了RGS1表現。當每天一次以BTK抑制劑治療初次受試小鼠歷時5天時，如圖6中所示，在各種劑量(0.6、6和24 mg/kg)觀察到RGS1 mRNA表現下降。這些結果指出，在活體外和活體內，BTK調節了構成性RGS1腦表現，其可能預示了BTK活性。
圖7A顯示，使用單細胞RNA seq數據集，從續發進展性MS (SPMS)微膠細胞辨識各種CNS細胞，包括微膠細胞(以空心圓表示)。當檢驗單細胞mRNA定序數據集之特定基因時，RGS1為SPMS微膠細胞中其中一種最下調的基因(表31和圖7B)。
表31
基因 比率 (SPMS vs. 對照組 ) ， log2 基因名稱
SPP1 3.14 分泌磷蛋白1
RGS1 2.59 G蛋白信號傳遞之調節子1
CX3CR1 -2.1 C-X3-C模體趨化激素受體1
P2RY12 -1.8 嘌呤受體P2Y12
RGS1上調顯示在這些微膠細胞中BTK可能為活化的，且RGS1亦可能具有與進展性MS微膠細胞表型相關聯的獨特功能。實例 4
研究食物與BTK抑制劑一起攝入之效應。進行實例1之臨床研究，並分析結果用以比較在禁食狀態下以BTK抑制劑治療的病患和進食狀態下治療的病患。如上文實例1.1中所述，從二組取得樣本並分析用以評估藥物動力學參數。
結果確認，當相較於禁食狀態下之給藥時，在進食狀態下投予BTK抑制劑實質上增加中位數AUC(曲線下面積)。具有較高AUC的病患(較高的BTK抑制劑暴露)產生非常少或無新的Gd-增強的T1-增強訊號病灶。
無
圖1係顯示一示例的整體治療設計。
圖2A係顯示在12週的BTK抑制劑治療後，或第2群組病患在4週安慰劑治療後，主要療效指標結果-新的Gd-增強的T1增強訊號病灶數(第1群組：第12週；第2群組：第16週)。就基線Gd-增強的T1增強訊號病灶活動性(有/無)使用負二項式模型調整病灶之相對降低數(RR)。CI：信賴區間。
圖2B係顯示在BTK抑制劑治療後，以多重比較法和模型化(MCP-Mod)為基準新的Gd-增強的T1增強訊號腦病灶之估算的劑量反應曲線。選擇最佳的擬合模型作為具有最小廣義AIC(赤池訊息量準則)之模型。
圖3A係顯示在12週的BTK抑制劑治療後或第2群組病患4週的安慰劑治療，次要療效指標結果-新的或擴大的T2病灶數(第1群組：第12週；第2群組：第16週)。就基線Gd-增強的T2增強訊號病灶活動性(有/無)使用負二項式模型調整病灶之相對降低數(RR)。CI：信賴區間。
圖3B係顯示在BTK抑制劑治療後，以MCP-Mod分析為基準新的或擴大的T2病灶數之估算的劑量反應曲線(次要療效指標)。
圖4係顯示在以IgG治療及以IgG和BTK抑制劑治療後，相較於對照組，小鼠微膠細胞中差異表現基因(DEG)之相對表現量。CTL=對照組；IgG=免疫球蛋白；RGS1 G蛋白訊號傳遞1的調節子。
圖5A至5B係顯示僅以IgG和以IgG與BTK抑制劑活體外治療小鼠微膠細胞後(圖5A)，以及以BTK抑制劑活體外治療初次受試小鼠的微膠細胞後(圖5B)，RGS1 mRNA量化測量值。CTL=對照組；IgG=免疫球蛋白；mRNA=信使核糖核酸。
圖6係顯示以各種劑量的BTK抑制劑(0.6、6和24 mg/kg)治療初次受試小鼠後，微膠細胞中的相對RGS1 mRNA表現。veh：媒劑(對照組)。
圖7A係顯示以單一細胞RNAseq資料集為基準的UMAP(均勻流形逼近及投影)作圖，其中辨識出各種CNS細胞，包括微膠細胞(以空心圓表示)(圖7A)。
圖7B係顯示在續發進展多發性硬化症(SPMS)病患和對照組中的相對RGS1量(圖7B)。

Claims (37)

  1. 一種(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮之用途，其用於製備在具有復發型多發性硬化症(RMS)之有此需要的對象中降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數的藥物。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物包含5 mg至60 mg之劑量的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮。
  3. 如請求項2之用途，其中該劑量為5 mg。
  4. 如請求項2之用途，其中該劑量為15 mg。
  5. 如請求項2之用途，其中該劑量為30 mg。
  6. 如請求項2之用途，其中該劑量為60 mg。
  7. 如請求項1之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以抑制新的活動性腦病灶形成，其係以MRI所測。
  8. 如請求項2之用途，其中該劑量為每日一次。
  9. 如請求項2之用途，其中該劑量係於進食下每天給藥一次。
  10. 如請求項1之用途，其中 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以降低腦細胞中RGS1表現。
  11. 如請求項1之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數，其係以MRI所測。
  12. 如請求項11之用途，其中該新的Gd-增強的T1增強訊號病灶數係少於1。
  13. 如請求項11之用途，其中在12週的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮治療後，無新的Gd-增強的T1增強訊號病灶形成。
  14. 如請求項1之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以降低新的或擴大的T2病灶數，其係以MRI所測。
  15. 如請求項14之用途，其中該新的或擴大的T2病灶數係等於或少於2。
  16. 如請求項1之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮在12週的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮治療後，係被投予以降低Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數。
  17. 如請求項2之用途，其中該劑量為60 mg，且其中在12週的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮治療後形成1或0個Gd-增強的T1增強訊號病灶。
  18. 如請求項2之用途，其中該劑量為60 mg，且其中在12週的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮治療後，該新的或擴大的T2病灶數係等於或少於2。
  19. 如請求項2之用途，其中該劑量為60 mg，且其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮在12週的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮治療後，係被投予以降低Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數。
  20. 如請求項1之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係以單一療法給藥。
  21. 如請求項1之用途，其中RMS係選自臨床單一症候群(CIS)、復發緩解多發性硬化症(RRMS)和復發續發性進展多發性硬化症(R-SPMS)。
  22. 如請求項6之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以抑制新的活動性腦病灶形成，其係以MRI所測。
  23. 如請求項6之用途，其中該劑量係每日一次。
  24. 如請求項6之用途，其中該劑量係於進食下每天給藥一次。
  25. 如請求項6之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以降低腦細胞中RGS1表現。
  26. 如請求項6之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數，其係以MRI所測。
  27. 如請求項6之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，在12週的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮治療後，係被投予以降低Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數。
  28. 如請求項6之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係以單一療法給藥。
  29. 如請求項6之用途，其中RMS係選自臨床單一症候群(CIS)、復發緩解多發性硬化症(RRMS)和復發續發性進展多發性硬化症(R-SPMS)。
  30. 如請求項6之用途，其中該劑量係每日一次。
  31. 如請求項30之用途，其中該劑量係於進食下每天給藥一次。
  32. 如請求項31之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以降低腦細胞中RGS1表現。
  33. 如請求項31之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係被投予以降低新的釓(Gd)-增強的T1增強訊號病灶數，其係以MRI所測。
  34. 如請求項33之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，在12週的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮治療後，係被投予以降低Gd-增強的T1-增強訊號病灶總數。
  35. 如請求項33之用途，其中在12週的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮治療後形成1或0個Gd-增強的T1增強訊號病灶。
  36. 如請求項31之用途，其中(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮係以單一療法給藥。
  37. 如請求項31之用途，其中RMS係選自臨床單一症候群(CIS)、復發緩解多發性硬化症(RRMS)和復發續發性進展多發性硬化症(R-SPMS)。
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