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TW202412781A - 用於髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（ｍｏｇａｄ）的治療性酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents

用於髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（ｍｏｇａｄ）的治療性酪胺酸激酶抑制劑 Download PDF

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TW202412781A
TW202412781A TW112117659A TW112117659A TW202412781A TW 202412781 A TW202412781 A TW 202412781A TW 112117659 A TW112117659 A TW 112117659A TW 112117659 A TW112117659 A TW 112117659A TW 202412781 A TW202412781 A TW 202412781A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
patient
btk inhibitor
mogad
level
phenoxyphenyl
Prior art date
Application number
TW112117659A
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English (en)
Inventor
提莫西 圖納
艾力克 瓦爾斯特倫
Original Assignee
美商健臻公司
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Application filed by 美商健臻公司 filed Critical 美商健臻公司
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Abstract

本公開文本涉及用於治療患有髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody disease，MOGAD）的受試者的治療性酪胺酸激酶抑制劑、特別是布魯頓酪胺酸激酶（「Bruton tyrosine kinase，BTK」）抑制劑的領域。

Description

用於髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的治療性酪胺酸激酶抑制劑
[0001]本公開文本涉及用於治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody Disease，MOGAD）的治療性酪胺酸激酶抑制劑、特別是布魯頓酪胺酸激酶（「Bruton tyrosine kinase，BTK」）抑制劑的領域。
[0002]髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白（MOG）是一種僅在中樞神經系統（CNS）中的寡樹突膠質細胞中表現的高度保守的蛋白質。MOG位於中樞神經系統中的髓鞘表面（Fan等人，Mult Scler Relat Disord. 2018, 20, 144-152；Kezuka等人 Jpn J Ophthalmol. 2018, 62, 101-108）。MOG存在多個具有相同細胞外免疫球蛋白（Ig）結構域但具有不同剪接的細胞內C末端的亞型。C末端胺基酸的差異是區分MOG的α或β亞型的基礎。雖然MOG的功能尚不完全清楚，但MOG在MOGAD中是免疫系統的標靶（dos Passos等人，Front. Neurol. 2018, 9, 217）。在過去的二十年中，MOG-IgG抗體（MOG-IgG）在不同的後天性脫髓鞘症候群（ADS）中得到了廣泛的研究。高度特異性的基於細胞的測定的開發和使用使得能夠描述各種臨床疾病表現，範圍為從某些ADS（例如主要在兒童中的急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）或主要在成人中的視神經炎）到伴癲癇發作的腦炎病例。這種與MOG-IgG相關的廣泛的臨床表型已發展成為一種新的與多發性硬化症（MS）和泛視神經脊髓炎（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）不同的炎性CNS疾病實體。 [0003]MOG抗體疾病（MOGAD）是最近表徵的優先引起視神經炎症的神經炎性病症，但也可以引起脊髓和腦中的炎症。如果在中樞神經系統炎症重複發作的患者的血液中發現MOG抗體，則可以確認診斷（Weber等人，Ther Adv Neurol Disord. 2018, 11, 1-15）。MOGAD患者先前可能已經由於MOGAD引起的炎症的模式（包括腦、脊髓和視神經損傷）而被診斷患有泛視神經脊髓炎（NMOSD）、橫貫性脊髓炎（TM）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、視神經炎（ON）或多發性硬化症（MS）。具有持續陽性抗體的患者有復發事件的風險。MOGAD患者對稱為水通道蛋白4（AQP-4）的NMO抗體檢測不呈陽性。MOGAD和AQP-4陽性NMOSD被認為具有不同的免疫學機制。此外，MOGAD患者患有其他自身免疫性障礙（如類風濕性關節炎、橋本甲狀腺炎等）的可能性似乎比AQP-4陽性NMOSD患者小。 [0004]目前，美國和歐盟每年大約4,000名確診患者，但據信在美國/歐盟MOGAD診斷不足約10%，即，MOGAD估計在每年約40,000名患者中普遍存在。 [0005]MOGAD呈現的症狀包括色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓（paralysis）/輕截癱（paraparesis）、以及膀胱/腸道控制能力喪失。這種病症帶來許多未滿足的需求，包括MOGAD患者經常被誤診且難以治療；目前尚無針對MOGAD的專門批准或正在開發的治療，因此，當前的護理治療標準是靜脈內投予如甲基強體松龍的免疫抑制劑或口服強體松龍。因此，對用於MOGAD的有效療法的需求尚未得到滿足。 [0006]布魯頓酪胺酸激酶（BTK）途徑對B淋巴細胞和包括CNS小膠質細胞的髓樣細胞中的訊號傳導至關重要。這些細胞類型中的每一種都與多發性硬化症（MS）的病理生理學有關。此外，由於BTK訊號傳導對於B細胞成熟為分泌抗體的漿細胞至關重要，因此抑制BTK可以調節細胞和體液免疫。因此，既能夠抑制抗原誘導的負責神經炎症的B細胞啟動並且又能夠調節與腦和脊髓中的神經炎症相關的適應不良小膠質細胞的抑制BTK的化合物可用於治療MOGAD，並且與現有可用療法的缺乏相比，具有優越的益處。BTK抑制劑可以透過兩種不同的機制改變MOGAD疾病進展：1) 調節B細胞介導的自身炎症過程，以及2) 抑制Fc受體介導的小膠質細胞炎性脫髓鞘。 [0007]已在正在進行的托萊布替尼（tolebrutinib）3期試驗中鑒定藥物誘導的肝損傷。報告的事件發生在開始投予托萊布替尼後的2至3個月之間，並且在停用托萊布替尼後肝酶的升高似乎是可逆的。因此，需要減輕肝損傷的風險並為MOGAD患者提供安全治療。
[0008]本公開文本涉及治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受的鹽。 [0009]本公開文本還涉及降低患有MOGAD的受試者的MOGAD復發頻率的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受的鹽。 [0010]本公開文本進一步涉及降低患有MOGAD的受試者的MOG抗體力價的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受的鹽。 [0011]在一些實施例中，所述受試者在治療前具有至少一種MOGAD症狀。 [0012]   在一些實施例中，所述至少一種MOGAD症狀選自色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失。 [0013]在一些實施例中，所述治療減少或消除至少一種MOGAD症狀。 [0014]在一些實施例中，所述受試者約1年無復發。 [0015]在一些實施例中，所述受試者在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發。 [0016]在一些實施例中，向復發的所述受試者投予皮質類固醇。 [0017]在一些實施例中，所述皮質類固醇是甲基強體松（methylprednisone）。 [0018]在一些實施例中，投予約5 mg至約60 mg劑量的所述BTK抑制劑。 [0019]在一些實施例中，所述劑量是5 mg。 [0020]在一些實施例中，所述劑量是15 mg。 [0021]在一些實施例中，所述劑量是30 mg。 [0022]在一些實施例中，所述劑量是60 mg。 [0023]在一些實施例中，所述劑量是每天一次。 [0024]在一些實施例中，將所述劑量每天與食物一起投予一次。 [0025]在一些實施例中，所述劑量是60 mg並且每天與食物一起投予一次。 [0026]在一些實施例中，將所述BTK抑制劑化合物作為單一療法投予。 [0027]在一些實施例中，MOGAD選自後天性脫髓鞘症候群（ADS）。 [0028]在一些實施例中，所述ADS是急性播散性腦脊髓炎（ADEM）。 [0029]在一些實施例中，所述受試者是人類。 [0030]在一些實施例中，所述受試者是年齡在12至55歲範圍內的人類受試者。 [0031]本公開文本還涉及一種BTK抑制劑，包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，所述BTK抑制劑用於在治療有需要的受試者的MOGAD的方法中使用。 [0032]本公開文本進一步涉及一種BTK抑制劑，包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，所述BTK抑制劑用於在降低有需要的患有MOGAD的受試者的MOGAD復發頻率的方法中使用。 [0033]本公開文本進一步涉及一種BTK抑制劑，包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，所述BTK抑制劑用於在降低或消除有需要的患有MOGAD的受試者的MOG抗體力價的方法中使用。 [0034]本公開文本還涉及治療MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  在患者的血液或血清中進行鐵檢測組套測試； (b)  檢測在正常範圍內的所述鐵檢測組套測試的水平；以及 (c)  向所述患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中所述鐵檢測組套測試測量患者血液或血清中的鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平和總鐵結合能力（TIBC）水平中的任何一個或多個，並且其中所述鐵檢測組套測試的正常範圍包括以下中的一個或多個：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) 鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L，(iii) 男性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 50%或女性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 40%，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。 [0035]本公開文本還涉及治療MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  檢測患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平；以及 (b)  向所述患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中男性患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 50%，並且女性患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 40%。 [0036]本公開文本還涉及治療MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  檢測患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平；以及 (b)  向所述患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中所述患者的血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L。 [0037]本公開文本還涉及治療MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  在患者中進行肝功能測試； (b)  檢測所述患者中合適的肝功能；以及 (c)  向所述患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中所述肝功能測試測量患者血液中的天門冬胺酸轉胺酶（aspartate transaminase，AST）、丙胺酸轉胺酶（alanine transaminase，ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白的水平中的一個或多個，並且其中具有合適肝功能的所述患者具有ALT ≤ 1.5 x 正常值上限（upper limit of normal，ULN）、AST水平 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除了由非肝相關障礙引起或由穩定的慢性肝障礙解釋之外）和總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN（除了由於吉伯特症候群或非肝相關障礙之外）中的一個或多個。 [0038]本公開文本還涉及治療MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； (b)  測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； (c)  檢測到 ＞ 8 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； (d)  停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 (e)  監測所述患者的ALT水平；以及 (f)   當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [0039]本公開文本還涉及治療MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； (b)  測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； (c)  檢測到在至少兩週的時間段內 ＞ 5 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； (d)  停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 (e)  監測所述患者的ALT水平；以及 (f)   當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [0040]本公開文本還涉及治療MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  向有需要的患者投予治療有效量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑； (b)  測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； (c)  檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； (d)  測量患者的總膽紅素和國際標準化比率（international normalized ratio，INR）中的一個或多個； (e)  檢測到總膽紅素 ＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一個或多個； (f)   停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 (g)  監測所述患者的ALT水平；以及 (h)  當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [0041]本公開文本還涉及治療MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； (b)  測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； (c)  檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； (d)  如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹和嗜酸性顆粒球增多 ＞ 5%中的一個或多個，則停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 (e)  監測所述患者的ALT水平；以及 (f)   當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [0042]在一些實施例中，至少每個月測定步驟 (b) 中的ALT水平。 [0043]在一些實施例中，至少每週監測步驟 (d) 中的ALT水平。 [0044]在一些實施例中，每2至3天監測步驟 (d) 中的ALT水平。 [0045]本公開文本還涉及治療有需要的患者的MOGAD的方法，所述方法包括向所述患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，其中所述患者未接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。 [0046]本公開文本還涉及治療有需要的患者的MOGAD的方法，所述方法包括以下步驟： (a)  建議所述患者在治療期間限制飲酒量；以及 (b)  向所述患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中所述患者是女性，並且建議將飲酒量限制在14克/天或更少，或者所述患者是男性，並且建議將飲酒量限制在28克/天或更少。
[0057]現在將詳細參考某些實施例，其實例在附圖中說明。雖然本公開文本提供了說明性的實施例，但是應該理解，它們並不旨在將本發明限制於那些實施例。相反，本發明旨在覆蓋可以包括在由所附申請專利範圍定義的本公開文本內的所有替代方案、修改和等同物。 [0058]本文使用的章節標題只是出於組織的目的，而不應被解釋為以任何方式限制所希望的主題。在通過引用併入的任何文獻與本說明書中定義的任何術語矛盾的情況下，以本說明書為准。雖然結合各實施例描述了本傳授內容，但是並不旨在本傳授內容限於此類實施例。相反，如本領域具有通常知識者將理解的，本傳授內容涵蓋各種替代方案、修改和等同物。 I. 定義 [0059]除非另外說明，否則在說明書和申請專利範圍中使用的以下術語是出於本公開文本的目的而定義並且具有以下含義。 [0060]如本文所用，「BTK抑制劑」、「BTK抑制劑化合物」和「化合物」是指具有以下結構的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮： ， 其也被稱為「托萊布替尼（tolebrutinib）」，以及具有以下結構的4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-[(3R)-1-(丙-2-烯醯)哌啶-3-基]-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮： ， 或其醫藥上可接受的鹽。 [0061]「醫藥上可接受的載劑」或「醫藥上可接受的賦形劑」意指可用於製備通常是安全、無毒並且既不是生物學上也不是其他方面所不希望的藥物組成物的載劑或賦形劑，並且包括對於獸用以及人類藥物用途可接受的載劑或賦形劑。如在說明書和申請專利範圍中使用的「醫藥上可接受的載劑/賦形劑」包括一種和多於一種這樣的賦形劑。 [0062]疾病的「治療（treating或treatment）」包括： (1)  抑制疾病，例如阻止或減少疾病或其臨床症狀的發展；或者 (2)  緩解疾病，例如引起疾病或其臨床症狀的消退。 [0063]「視情況的」或「視情況地」意指隨後描述的事件或情形可以發生但不一定發生，並且所述描述包括事件或情形發生的情況和它沒有發生的情況。 [0064]「治療有效量」意指當投予於哺乳動物以治療疾病時足以實現對疾病的這種治療的BTK抑制劑化合物的量。所述「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重程度和待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。 [0065]「MOGAD復發」定義為新的神經系統症狀急性或亞急性發作，或先前神經系統症狀的惡化，並在神經系統檢查中發生客觀變化。 [0066]「擴展殘疾狀態量表（EDSS）得分」是一種量化多發性硬化症殘疾並監測殘疾水平隨時間變化的方法。EDSS量表的範圍為從0到10，以0.5單位增量，其表示更高殘疾水平。EDSS步驟1.0至4.5是指能夠在沒有任何輔助工具的情況下行走的患有MS的人，並且基於對八個功能系統（FS）的損傷的量度：錐體-肌無力或肢體運動困難；小腦-共濟失調、失去平衡、失去協調性或震顫；腦幹-言語問題、吞咽問題和眼球震顫；感覺-麻木或感覺喪失；腸和膀胱功能；視覺功能-視力問題；腦功能-思維和記憶問題。EDSS步驟5.0至9.5定義為行走損傷。參見，例如圖7。關於這個得分的資訊可以在Kurtzke等人 Neurology 1983, 33, 1444-1452中找到。 [0067]「血清水通道蛋白4抗體力價陰性」意指在受試者的血清中對水通道蛋白4受體抗體的測試為陰性的受試者，其用於診斷和評價視神經脊髓炎、急性脊髓炎、脊髓損傷、自身免疫性腦炎或泛視神經脊髓炎（NMO）。「水通道蛋白4受體抗體」是可促進上述疾病的鑒別診斷的視神經脊髓炎的高度特異性血清標記物。如果患者血清中的水通道蛋白4受體抗體檢測呈陽性，則該患者患有NMO而不是MOGAD。 [0068]在詳細描述本傳授內容之前，應理解本公開文本不限於具體的組成物或方法步驟，因為這些可以變化。 [0069]應當注意，除非上下文另外清楚地指明，否則如在本說明書和所附申請專利範圍中使用的，單數形式「一個/一種（a）」、「一個/一種（an）」和「所述」包括複數指示物。因此，例如，提及「一種接合物」包括多種接合物，並且提及「一個細胞」包括多個細胞，等等。 [0070]數值範圍包括限定範圍的數字。考慮到有效數字和與測量相關的誤差，應將測量值和可測量值理解為近似值。另外，使用「包含（comprise、comprises、comprising）」、「含有（contain、contains、containing）」、「包括（include、includes和including）」並非旨在是限制性的。應理解，前面的發明內容和具體實施方式都僅是示例性和解釋性的，並不是對本傳授內容的限制。 [0071]除非在上述說明書中特別指出，否則本說明書中列舉「包含」各種組分的實施例也被設想為「由所列舉的組分組成」或「基本上由所列舉的組分組成」；本說明書中列舉「由各種組分組成」的實施例也被設想為「包含所列舉的組分」或「基本上由所列舉的組分組成」；並且本說明書中列舉「基本上由各種組分組成」的實施例也被設想為「由所列舉的組分組成」或「包含所列舉的組分」（這種可互換性不適用於在申請專利範圍中使用這些術語）。 [0072]如本文所用的術語「或其組合（or a combination thereof和or combinations thereof）」是指所述術語之前列出的術語的任何和所有排列和組合。例如，「A、B、C或其組合」旨在包括以下中的至少一項：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，並且如果順序在特定上下文中是重要的，則還有BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。繼續此例子，明確包括的是含有一項（item或term）或多項的重複的組合，如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。熟練技術人員應理解，除非另外從上下文中顯而易見，否則典型地對任何組合中的項（item或term）的數量沒有限制。 [0073]除非上下文另有要求，否則「或」以包含的含義（即等同於「或」）使用。 [0074]「停止（ceasing）」或「停止（cessation）」在關於投予BTK抑制劑化合物使用時意指暫時地或永久地不再向患者投予BTK抑制劑化合物。 [0075]關於評估患者的ALT水平的「監測」意指在至少兩個時間點內檢查和/或檢測患者的ALT水平；在一些實施例中，在一段時間內；在一些實施例中，每個月；在一些實施例中，至少每個月；在一些實施例中，每週；在一些實施例中，至少每週；在一些實施例中，每5天；在一些實施例中，每3天；在一些實施例中，每2至3天；在一些實施例中，每2天；在一些實施例中，每天。 II. 投予的 BTK 抑制劑化合物 [0076]在一些實施例中，投予BTK抑制劑化合物(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，以用於治療有需要的受試者的髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）。在一些實施例中，BTK抑制劑化合物是(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，投予治療有效量的BTK抑制劑化合物。在一些實施例中，投予5至60 mg劑量的BTK抑制劑化合物。在一些實施例中，投予60 mg劑量的BTK抑制劑化合物。在一些實施例中，每天一次投予60 mg劑量的BTK抑制劑化合物。 [0077]在一些實施例中，提供了治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，所述BTK抑制劑用於在治療有需要的受試者的MOGAD的方法中使用。 [0078]在一些實施例中，提供了治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，所述BTK抑制劑用於在降低有需要的患有MOGAD的受試者的MOGAD復發頻率的方法中使用。 [0079]在一些實施例中，提供了治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，所述BTK抑制劑用於在降低有需要的患有MOGAD的受試者的MOG抗體力價中使用。 [0080]可以根據例如美國專利號9,688,676 B2，特別是第62欄第8行至第65欄第32行和第67欄第28行至第69欄的內容中所述的方法和方案製備BTK抑制劑化合物，將所述專利通過引用併入本文。 [0081]提供(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的化合物的以下製備，以使本領域具有通常知識者能夠製備BTK抑制劑化合物。合成途徑不應被視為限制本公開文本的範圍，而僅僅是說明性的和代表性的。 [0082](R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的示例性合成： 。 向100 mL圓底燒瓶中放置(R)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（150 mg，0.37 mmol，1.00當量）、DCM-CH 3OH（6 mL）、TEA（113 mg，1.12 mmol，3.00當量）。隨後逐滴添加丙-2-烯醯氯（40.1 mg，0.44 mmol，1.20當量），並在0ºC下攪拌5 min。將所得溶液在0ºC下攪拌2 h。將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物施加到具有二氯甲烷/甲醇（30 : 1）的矽膠柱上。將粗產物（100 mg）通過製備型HPLC用以下條件（柱，XBridge Prep C 18OBD柱，5 µm，19*150 mm；移動相，水（含0.05% TFA）和ACN（在8 min內25.0% ACN一直到45.0%）純化。獲得呈白色固體的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的54.5 mg產物。LC-MS m/z: 465.2 (M+1)。 III. 治療方法 [0083]本文提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑化合物，所述BTK抑制劑化合物包含(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受的鹽。 [0084]在一些實施例中，受試者在治療前或期間具有至少一種MOGAD症狀。在一些實施例中，所述至少一種MOGAD症狀選自色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失。在一些實施例中，治療減少或消除所述至少一種症狀。在一些實施例中，至少一種症狀的減少或消除發生在每天治療1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週後，或6個月、1年、1.5年或2年後。 [0085]在一些實施例中，受試者約1年無復發。在一些實施例中，受試者在篩選時在過去12個月內已有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發。在一些實施例中，向復發的所述受試者投予皮質類固醇。在一些實施例中，所述皮質類固醇是甲基強體松。 [0086]在一些實施例中，在約一年的治療後，擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）的增加速率降低。在一些實施例中，在約一年的治療後，EDSS得分與基線相同或自基線降低。在一些實施例中，受試者在治療前的EDSS得分大於7.0。在一些實施例中，受試者具有根據基於細胞的測定的陰性血清水通道蛋白4抗體力價。在一些實施例中，受試者具有至少兩次確認的MOGAD發作的病史。 [0087]在一些實施例中，治療有效量是約5至約60 mg。在一些實施例中，劑量是5 mg。在一些實施例中，劑量是15 mg。在一些實施例中，劑量是30 mg。在一些實施例中，劑量是60 mg。 [0088]在一些實施例中，所述劑量是每天一次。在一些實施例中，將所述劑量每天與食物一起投予一次。在一些實施例中，所述劑量是60 mg並且每天與食物一起投予一次。在一些實施例中，將所述BTK抑制劑化合物作為單一療法投予。 [0089]在一些實施例中，MOGAD選自後天性脫髓鞘症候群（ADS）。在一些實施例中，所述ADS是急性播散性腦脊髓炎（ADEM）。 [0090]在一些實施例中，受試者是哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物是人類。在一些實施例中，所述受試者是年齡在12至55歲範圍內的人類受試者。 [0091]本文還提供了降低患有MOGAD的受試者的MOGAD復發頻率的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受的鹽。 [0092]在一些實施例中，所述受試者在治療前具有至少一種MOGAD症狀。在一些實施例中，所述至少一種MOGAD症狀選自色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失。在一些實施例中，所述受試者在治療前具有至少一種MOGAD症狀，其中所述治療減輕或消除所述一種或多種症狀。 [0093]在一些實施例中，所述受試者約1年無復發。在一些實施例中，所述受試者在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發。在一些實施例中，所述受試者復發並且被投予皮質類固醇。在一些實施例中，所述皮質類固醇是甲基強體松。 [0094]在一些實施例中，在約一年的治療後，擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）的增加速率降低。在一些實施例中，在約一年的治療後，EDSS得分與基線相同或自基線降低。在一些實施例中，受試者在治療前的EDSS得分大於7.0。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分持平而不再增加。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至9.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至9.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至8.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至8.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至7.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至7.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至6.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至6.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至5.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至5.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至4.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至4.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至3.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至3.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至2.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至2.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至1.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至1.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至0.5以下。在一些實施例中，受試者具有根據基於細胞的測定的陰性血清水通道蛋白4抗體力價。在一些實施例中，受試者具有至少兩次確認的MOG抗體疾病發作的病史。在一些實施例中，將BTK抑制劑化合物作為單一療法投予。 [0095]在一些實施例中，MOGAD選自後天性脫髓鞘症候群（ADS）。在一些實施例中，所述ADS是急性播散性腦脊髓炎（ADEM）。 [0096]在一些實施例中，治療有效量是約5至約60 mg。在一些實施例中，受試者是哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物是人類。在一些實施例中，所述受試者是年齡在12至55歲範圍內的人類受試者。 [0097]本文仍進一步提供了降低或消除患有MOGAD的受試者的MOG抗體力價的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受的鹽。 [0098]在一些實施例中，所述受試者在治療前具有至少一種MOGAD症狀。在一些實施例中，所述至少一種MOGAD症狀選自色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失。在一些實施例中，受試者在治療前具有至少一種MOGAD症狀，其中所述治療減輕或消除所述一種或多種症狀。 [0099]在一些實施例中，受試者約1年無復發。在一些實施例中，所述受試者在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發。在一些實施例中，受試者復發並且被投予皮質類固醇。在一些實施例中，所述皮質類固醇是甲基強體松。 [00100]在一些實施例中，在約一年的治療後，擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）的增加速率降低。在一些實施例中，在約一年的治療後，EDSS得分與基線相同或自基線降低。在一些實施例中，受試者在治療前的EDSS得分大於7.0。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分持平而不再增加。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至9.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至9.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至8.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至8.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至7.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至7.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至6.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至6.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至5.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至5.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至4.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至4.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至3.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至3.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至2.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至2.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至1.5以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至1.0以下。在一些實施例中，受試者在治療後的EDSS得分降低至0.5以下。在一些實施例中，受試者具有根據基於細胞的測定的陰性血清水通道蛋白4抗體力價。在一些實施例中，受試者具有至少兩次確認的MOG抗體疾病發作的病史。在一些實施例中，將BTK抑制劑化合物作為單一療法投予。 [00101]在一些實施例中，MOGAD選自後天性脫髓鞘症候群（ADS）。在一些實施例中，所述ADS是急性播散性腦脊髓炎（ADEM）。 [00102]在一些實施例中，治療有效量是約5至約60 mg。在一些實施例中，受試者是哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物是人類。在一些實施例中，所述受試者是年齡在12至55歲範圍內的人類受試者。在一些實施例中，受試者是人類患者。在一些實施例中，所述受試者是年齡在12至55歲範圍內的人類患者。 [00103]在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低在治療前具有一種或多種MOGAD症狀的受試者的MOGAD復發頻率。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑以降低MOGAD復發頻率，並且所述治療減少或消除一種或多種症狀。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低遭受MOGAD引起的色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失的受試者的MOGAD復發頻率。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低約1年無復發的受試者的MOGAD復發頻率。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發的受試者的MOGAD復發頻率。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低被投予皮質類固醇的受試者的MOGAD復發頻率。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低被投予甲基強體松的受試者的MOGAD復發頻率。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低MOGAD復發頻率，其中在約一年的治療後，擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）的增加速率降低。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低MOGAD復發頻率，其中在約一年的治療後，EDSS得分與基線相同或自基線降低。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低MOGAD復發頻率，其中在約一年的治療後，治療前EDSS得分大於7.0的受試者的擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）的增加速率降低。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低MOGAD復發頻率，其中在約一年的治療後，治療前EDSS得分大於7.0的受試者的EDSS得分與基線相同或自基線降低。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低根據基於細胞的測定具有陰性血清水通道蛋白4抗體力價的受試者的MOGAD復發頻率。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低具有至少兩次確認的MOG抗體疾病發作的病史的受試者的MOGAD復發頻率。 [00104]在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低MOG抗體力價。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除在治療前具有一種或多種MOGAD症狀的受試者的MOG抗體力價。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除MOG抗體力價並且所述治療減少或消除一種或多種症狀。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除遭受MOGAD引起的色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失的受試者的MOG抗體力價。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除約1年無復發的受試者的MOG抗體力價。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發的受試者的MOG抗體力價。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除被投予皮質類固醇的受試者的MOG抗體力價。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除被投予甲基強體松的受試者的MOG抗體力價。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除MOG抗體力價，其中在約一年的治療後，擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）的增加速率降低。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除MOG抗體力價，其中在約一年的治療後，EDSS得分與基線相同或自基線降低。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除MOG抗體力價，其中在約一年的治療後，治療前EDSS得分大於7.0的受試者的擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）的增加速率降低。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除MOG抗體力價，其中在約一年的治療後，治療前EDSS得分大於7.0的受試者的EDSS得分與基線相同或自基線降低。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除根據基於細胞的測定具有陰性血清水通道蛋白4抗體力價的受試者的MOG抗體力價。在一些實施例中，投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，以降低或消除具有至少兩次確認的MOG抗體疾病發作的病史的受試者的MOG抗體力價。 [00105]在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD的哺乳動物受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向在治療前患有MOGAD並且具有一種或多種MOGAD症狀的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且遭受MOGAD引起的色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向在治療前患有MOGAD並且EDSS得分大於7.0的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且根據基於細胞的測定具有陰性血清水通道蛋白4抗體力價的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且具有至少兩次確認的MOG抗體疾病發作的病史的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。 [00106]在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且約1年無復發的受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且約1年無復發的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向在治療前患有MOGAD並且約1年無復發以及具有一種或多種MOGAD症狀的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且約1年無復發以及遭受MOGAD引起的色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向在治療前患有MOGAD並且約1年無復發以及EDSS得分大於7.0的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且約1年無復發以及根據基於細胞的測定具有陰性血清水通道蛋白4抗體力價的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且約1年無復發以及具有至少兩次確認的MOG抗體疾病發作的病史的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。 [00107]在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發的受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向在治療前患有MOGAD並且在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發以及具有一種或多種MOGAD症狀的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發以及遭受MOGAD引起的色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓/輕截癱、以及膀胱/腸道控制能力喪失的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向在治療前患有MOGAD並且在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發以及EDSS得分大於7.0的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發以及根據基於細胞的測定具有陰性血清水通道蛋白4抗體力價的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑向患有MOGAD並且在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發以及具有至少兩次確認的MOG抗體疾病發作的病史的年齡在12至55範圍內的人類受試者投予。 [00108]在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑作為單一療法投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑以60 mg的劑量作為單一療法投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑每天一次以60 mg的劑量作為單一療法投予。在一些實施例中，將包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑每天一次以60 mg的劑量作為單一療法與食物一起投予。 [00109]在一些實施例中，投予約5-10 mg、10-15 mg、15-20 mg、20-25 mg、25-30 mg、30-35 mg、35-40 mg、40-45 mg、45-50 mg、50-55 mg或55-60 mg的劑量。在一些實施例中，劑量是5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg或60 mg。在一些實施例中，劑量是5 mg。在一些實施例中，劑量是15 mg。在一些實施例中，劑量是30 mg。在一些實施例中，劑量是60 mg。 [00110]在一些實施例中，每天投予該劑量。每天劑量可以作為單個劑量遞送或分成多個部分。例如，在一些實施例中，每天一次（例如，約每24小時）投予劑量。在一些實施例中，通過將劑量細分成待每天兩次（例如，約每12小時）投予的兩部分來每天兩次投予劑量。在一些實施例中，將劑量細分成待每天三次（例如，約每8小時）投予的三部分。在一些實施例中，將劑量細分成待每天四次（例如，約每6小時）投予的四部分。 [00111]在一些實施例中，口服投予劑量。在一些實施例中，以片劑的形式投予劑量。在一些實施例中，將劑量以丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當的組成物的形式投予。 [00112]在一些實施例中，向受試者投予BTK抑制劑化合物持續約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月的時間段，或終生。在一些實施例中，向受試者投予BTK抑制劑化合物持續約12個月的時間段。在一些實施例中，所述劑量是每天一次。在一個實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予60 mg包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。 [00113]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中將所述BTK抑制劑化合物投予至少約12個月的時間段。在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中每天一次投予所述BTK抑制劑化合物持續至少約12個月。在一些實施例中，提供了用於髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括向有需要的受試者每天投予約5至約60 mg劑量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予約5至約60 mg劑量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑，其中將所述BTK抑制劑化合物每天投予持續至少約12個月的時間段。 [00114]在一些實施例中，將所述BTK抑制劑化合物作為單一療法投予。在一些實施例中，所述方法包括投予BTK抑制劑化合物和至少一種另外的治療劑。另外的治療劑可以與BTK抑制劑化合物並行或依序投予。 [00115]投予頻率的確定可以由本領域具有通常知識者（如主治醫生）根據對被治療的病症、被治療的受試者的年齡、被治療的病症的嚴重程度、被治療的受試者的一般健康狀況等的考慮來進行。在一些實施例中，以治療RMS的治療有效量投予BTK抑制劑化合物。治療有效量典型地取決於被治療的受試者的體重、他或她的身體或健康狀況、待治療的病症的廣泛性或被治療的受試者的年齡、藥物配製方法或投予方法（例如，投予時間和投予途徑）。 [00116]在一些實施例中，提供了治療MOGAD的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予約5-10 mg、10-15 mg、15-20 mg、20-25 mg、25-30 mg、30-35 mg、35-40 mg、40-45 mg、45-50 mg、50-55 mg或55-60 mg劑量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮或其醫藥上可接受的鹽。 IV. 減輕肝損傷風險的治療方法 [00117]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：使用患者的血液或血清進行鐵檢測組套測試，並且如果患者具有合適的鐵檢測組套，則向患者投予治療上可接受量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮。在一些實施例中，鐵檢測組套測試測量患者血液或血清中的鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平和總鐵結合能力（TIBC）水平中的任何一個或多個。在一些實施例中，合適的鐵檢測組套包括以下中的一個或多個：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) 鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L，(iii) 男性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 50%或女性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 40%，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。 [00118]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：在患者的血液或血清中進行鐵檢測組套測試，檢測在正常範圍內的鐵檢測組套測試的水平以及向患者投予治療上可接受量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，鐵檢測組套測試測量患者血液或血清中的鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平和總鐵結合能力（TIBC）水平中的任何一個或多個。在一些實施例中，鐵檢測組套測試的正常範圍包括以下中的一個或多個：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) 鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L，(iii) 男性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 50%或女性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 40%，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。 [00119]在一些實施例中，本公開文本提供了包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑，所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：在患者的血液或血清中進行鐵檢測組套測試，檢測在正常範圍內的鐵檢測組套測試的水平以及向患者投予治療上可接受量的化合物。在一些實施例中，鐵檢測組套測試測量患者血液或血清中的鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平和總鐵結合能力（TIBC）水平中的任何一個或多個。在一些實施例中，鐵檢測組套測試的正常範圍包括以下中的一個或多個：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) 鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L，(iii) 男性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 50%或女性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 40%，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。 [00120]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：測定患者的血液或血清中的轉鐵蛋白飽和度水平，並且如果轉鐵蛋白飽和度水平是合適的，則向患者投予治療有效量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，男性患者的血液或血清中的合適的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 50%。在一些實施例中，女性患者的血液或血清中的合適的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 40%。 [00121]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：檢測患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平，以及向患者投予治療有效量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，男性患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 50%。在一些實施例中，女性患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 40%。 [00122]在一些實施例中，本公開文本提供了包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑，所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：檢測患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平，以及向患者投予治療有效量的化合物。在一些實施例中，男性患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 50%。在一些實施例中，女性患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 40%。 [00123]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：測定患者的血液或血清中的鐵蛋白水平，以及如果鐵蛋白水平是合適的，則向患者投予治療上可接受量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，患者血液或血清中的合適的鐵蛋白水平是 ≤ 500 μg/L。 [00124]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：檢測患者的血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平，以及向患者投予治療上可接受量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，患者血液或血清中的在正常範圍內的鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L。 [00125]在一些實施例中，本公開文本提供了包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑，所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：檢測患者的血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平，以及向患者投予治療上可接受量的化合物。在一些實施例中，患者血液或血清中的在正常範圍內的鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L。 [00126]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，並且如果患者有合適的肝功能，則向患者投予治療上可接受量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，肝功能測試測量患者血液中的天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白的水平中的一個或多個。在一些實施例中，具有合適肝功能的患者具有ALT水平 ≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）、AST水平 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除了由非肝相關障礙引起或由穩定的慢性肝障礙解釋之外）和總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN（除了由於吉伯特症候群或非肝相關障礙之外）中的一個或多個。 [00127]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，檢測合適的肝功能，以及向患者投予治療上可接受量的包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮的BTK抑制劑。在一些實施例中，肝功能測試測量患者血液中的天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白的水平中的一個或多個。在一些實施例中，具有合適肝功能的患者具有ALT水平 ≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）、AST水平 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除了由非肝相關障礙引起或由穩定的慢性肝障礙解釋之外）和總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN（除了由於吉伯特症候群或非肝相關障礙之外）中的一個或多個。 [00128]在一些實施例中，本公開文本提供了包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）的BTK抑制劑，所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：在患者中進行肝功能測試，檢測合適的肝功能，以及向患者投予治療上可接受量的化合物。在一些實施例中，肝功能測試測量患者血液中的天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白的水平中的一個或多個。在一些實施例中，具有合適肝功能的患者具有ALT水平 ≤ 1.5 x 正常值上限（ULN）、AST水平 ≤ 1.5 x ULN和鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除了由非肝相關障礙引起或由穩定的慢性肝障礙解釋之外）和總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN（除了由於吉伯特症候群或非肝相關障礙之外）中的一個或多個。 [00129]在一些實施例中，至少約每6個月、至少約每5個月、至少約每4個月、至少約每3個月、至少約每2個月或至少約每個月進行肝功能測試。在一些實施例中，至少約每12週、至少約每11週、至少約每10週、至少約每9週、至少約每8週、至少約每7週、至少約每6週、至少約每5週、至少約每4週、至少約每3週、至少約每2週或至少約每週進行肝功能測試。 [00130]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟： a)    向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； b)   測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； c)    檢測到 ＞ 8 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； d)   停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 e)    監測所述患者的ALT水平；以及 f)    當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [00131]在一些實施例中，本公開文本提供了一種BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物），所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)    向有需要的患者投予治療有效量的化合物； b)   測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； c)    檢測到 ＞ 8 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； d)   停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 e)    監測所述患者的ALT水平；以及 f)    當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [00132]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟： a)    向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； b)   測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； c)    檢測到在至少兩週的時間段內 ＞ 5 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； d)   停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 e)    監測所述患者的ALT水平；以及 f)    當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [00133]在一些實施例中，本公開文本提供了一種BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物），所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)    向有需要的患者投予治療有效量的化合物； b)   測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； c)    檢測到在至少兩週的時間段內 ＞ 5 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； d)   停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 e)    監測所述患者的ALT水平；以及 f)    當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [00134]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟： a)    向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； b)   測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； c)    檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； d)   測量患者的總膽紅素和國際標準化比率（INR）中的一個或多個； e)    檢測到總膽紅素 ＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一個或多個； f)    停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 g)   監測所述患者的ALT水平；以及 h)   當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [00135]在一些實施例中，本公開文本提供了一種BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物），所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)    向有需要的患者投予治療有效量的化合物； b)   測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； c)    檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； d)   測量患者的總膽紅素和國際標準化比率（INR）中的一個或多個； e)    檢測到總膽紅素 ＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一個或多個； f)    停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 g)   監測所述患者的ALT水平；以及 h)   當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [00136]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟： a)    向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； b)   測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； c)    檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； d)   如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹和嗜酸性顆粒球增多 ＞ 5%中的一個或多個，則停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 e)    監測所述患者的ALT水平；以及 f)    當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [00137]在一些實施例中，本公開文本提供了一種BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物），所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟： a)    向有需要的患者投予治療有效量的化合物； b)   測量所述患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； c)    檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； d)   如果所述患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹和嗜酸性顆粒球增多 ＞ 5%中的一個或多個，則停止向所述患者投予所述化合物；以及視情況地 e)    監測所述患者的ALT水平；以及 f)    當確定所述患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向所述患者投予治療有效量的所述化合物。 [00138]在一些實施例中，至少約每6個月、至少約每5個月、至少約每4個月、至少約每3個月、至少約每2個月或至少約每個月測量患者的ALT水平。在一些實施例中，至少約每12週、至少約每11週、至少約每10週、至少約每9週、至少約每8週、至少約每7週、至少約每6週、至少約每5週、至少約每4週、至少約每3週、至少約每2週或至少約每週測量患者的ALT水平。 [00139]在一些實施例中，在停止投予化合物後，約每2至3天、約每3天、約每2天或約每天監測患者的ALT水平。 [00140]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括向患者投予治療上可接受量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，其中所述患者未接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。在一些實施例中，強效CYP3A誘導劑選自立汎黴素、卡巴氮、苯巴比妥、聖約翰草提取物、阿伐麥布（avasimibe）、魯瑪卡托（lumacaftor）、利福噴丁（rifapentine）、利福布汀（rifabutin）和苯妥英。在一些實施例中，中度CYP3A誘導劑選自司馬西特（semagacestat）、阿那匹韋（asunaprevir）、貝拉布韋（beclabuvir）、達卡他韋（daclatasvir）、塞諾胺酯（cenobamate）、萘夫西林（nafcillin）、雷西納德（lesinurad）、莫達非尼（modafinil）、波生坦（bosentan）、特洛司他乙酯（telotristat ethyl）、硫利達井（thioridazine）、惡拉戈利（elagolix）和利福布汀。在一些實施例中，強效CYP2C8抑制劑選自吉非貝齊（Gemfibrozil）和克隆皮得格（Clopidogrel）。 [00141]在一些實施例中，本公開文本提供了一種BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物），所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括向患者投予治療上可接受量的化合物，其中患者未接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。在一些實施例中，強效CYP3A誘導劑選自立汎黴素、卡巴氮、苯巴比妥、聖約翰草提取物、阿伐麥布（avasimibe）、魯瑪卡托、利福噴丁、利福布汀和苯妥英。在一些實施例中，中度CYP3A誘導劑選自司馬西特、阿那匹韋、貝拉布韋、達卡他韋、塞諾胺酯、萘夫西林、雷西納德、莫達非尼、波生坦、特洛司他乙酯、硫利達井、惡拉戈利和利福布汀。在一些實施例中，強效CYP2C8抑制劑選自吉非貝齊和克隆皮得格。 [00142]在一些實施例中，提供了治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法，所述方法包括以下步驟：建議患者在治療期間限制飲酒量，以及向患者投予治療上可接受量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮。在一些實施例中，患者是女性，並且建議將飲酒量限制為每天1杯或更少。在一些實施例中，1杯為大約14克酒精（例如，350 mL啤酒、140 mL葡萄酒或40 mL烈酒）。在一些實施例中，患者是男性，並且建議將飲酒量限制為每天2杯或更少。在一些實施例中，2杯為大約28克酒精。 [00143]在一些實施例中，本公開文本提供了一種BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物），所述BTK抑制劑用於在治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（MOGAD）的方法中使用，所述方法包括以下步驟：建議患者在治療期間限制飲酒量，以及向患者投予治療上可接受量的BTK抑制劑，BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮。在一些實施例中，患者是女性，並且建議將飲酒量限制為每天1杯或更少。在一些實施例中，1杯為大約14克酒精（例如，350 mL啤酒、140 mL葡萄酒或40 mL烈酒）。在一些實施例中，患者是男性，並且建議將飲酒量限制為每天2杯或更少。在一些實施例中，2杯為大約28克酒精。 [00144]調配物的選擇取決於各種因素，如藥物投予方式（例如，對於口服投予，優選片劑、丸劑或膠囊形式的調配物）和藥物物質的生物利用度。最近，基於生物利用度可以透過增加表面積（即，減小粒徑）來增加的原理，已經開發了特別用於顯示出較差生物利用度的藥物的藥物調配物。例如，美國專利號4,107,288描述了藥物調配物，其顆粒的尺寸在10至1,000 nm範圍內，其中活性材料負載在大分子的交聯基質上。美國專利號5,145,684描述了藥物調配物的生產，其中在表面改性劑的存在下，將藥物物質粉碎成奈米顆粒（平均粒徑為400 nm），然後分散在液體介質中，以得到表現出非常高生物利用度的藥物調配物。在胃pH值下分解的藥物的生物利用度可以透過以十二指腸內釋放藥物的調配物投予此類藥物來增加。 [00145]所述組成物通常由BTK抑制劑化合物和/或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接受的賦形劑（如黏合劑、表面活性劑、稀釋劑、緩衝劑、抗黏附劑、助流劑、親水性或疏水性聚合物、阻滯劑、穩定劑（stabilizing agent或stabilizer）、崩解劑或超級崩解劑、抗氧化劑、消泡劑、填充劑、調味劑、著色劑、潤滑劑、吸附劑、防腐劑、增塑劑或甜味劑或其混合物）的組合組成，所述賦形劑有助於將BTK抑制劑化合物和/或其醫藥上可接受的鹽加工成可以製藥使用的製劑。任何熟知的技術和賦形劑都可以在如本領域中合適和理解的情況下使用，參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第二十一版（Pharmaceutical Press，2005）；Liberman, H. A.、Lachman, L.和Schwartz, J.B.編, Pharmaceutical Dosage Forms, 第1-2卷 Taylor和Francis 1990；以及R.I.  Mahato，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第二版（Taylor和Francis，2012）。 [00146]在某些實施例中，所述調配物可以包括一種或多種pH調節劑或緩衝劑，例如酸，如乙酸、硼酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、磷酸和鹽酸；鹼，如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基胺基甲烷；以及緩衝液，如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨等。用作鹼的此類緩衝液可以具有除了鈉之外的其他反離子，例如鉀、鎂、鈣、銨或其他反離子。以使組成物的pH維持在可接受範圍內所需的量包括此類酸、鹼和緩衝液。 [00147]在某些實施例中，所述調配物還可以以使組成物的克分子滲透壓重量濃度在可接受範圍內所需的量包括一種或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子和氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。 [00148]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種消泡劑，以減少加工過程中可能導致含水分散體凝結、成品膜中出現氣泡或通常損害加工的起泡沫。示例性消泡劑包括矽乳劑或脫水山梨醇倍半油酸酯。 [00149]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種抗氧化劑，如非硫醇抗氧化劑，例如丁羥甲苯（BHT）、抗壞血酸鈉、抗壞血酸或其衍生物和生育酚或其衍生物。在某些實施例中，抗氧化劑在需要時增強化學穩定性。也可以添加其他試劑如檸檬酸或檸檬酸鹽或EDTA來減緩氧化。 [00150]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種防腐劑以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括含汞物質，如硼酸苯汞（merfen）和硫柳汞；穩定的二氧化氯；以及季銨化合物，如苯紮氯銨、十六烷基三甲基溴化銨和氯化十六烷基吡啶。 [00151]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種黏合劑。黏合劑賦予黏性，並且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、甲基纖維素（例如，Methocel®）、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如，Klucel®）、乙基纖維素（例如，Ethocel®）和微晶纖維素（例如，Avicel®）；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多糖酸；膨潤土；明膠；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯聚維酮；聚維酮；澱粉；預糊化澱粉；黃蓍膠；糊精；糖，如蔗糖（例如，Dipac®）、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇（例如，Xylitab®）和乳糖；天然或合成樹膠，如阿拉伯膠、黃蓍膠、isapol樹皮的樹膠黏液；聚乙烯吡咯啶酮（例如，Polyvidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10）；落葉松阿拉伯半乳聚糖；Veegum®；聚乙二醇；聚環氧乙烷；蠟；海藻酸鈉等。 [00152]在某些實施例中，所述調配物還可以包含分散劑或黏度調節劑。分散劑或黏度調節劑包括燙過液體介質或造粒方法或共混方法控制藥物的擴散和均勻性的材料。在一些實施例中，這些試劑也有助於包衣或溶蝕基質的有效性。示例性擴散促進劑/分散劑包括例如親水性聚合物、電解質、Tween®60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮（PVP；商業上稱為Plasdone®）、以及基於碳水化合物的分散劑（例如像羥丙基纖維素（例如，HPC、H--PC-SL和HPC-L）、羥丙基甲基纖維素（例如，HPMC K100、RPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M）、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯（HPMCAS）、非結晶纖維素、聚環氧乙烷、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇（PVA）、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物（S630）、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物（也稱為泰洛沙泊）、泊洛沙姆（例如，Pluronic F68®、F88®和F10®8，其是環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物）、和泊洛沙胺（例如，Tetronic 908®，也稱為Poloxamine 908®，其是由環氧丙烷和環氧乙烷到乙二胺的順序加成得到的四官能嵌段共聚物（BASF Corporation，新澤西州帕西帕尼））、聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物（S-630）、聚乙二醇（例如，聚乙二醇可以具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至5400的分子量）、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、樹膠（例如，黃蓍膠和阿拉伯樹膠）、瓜爾膠、黃原膠（xanthan）（包括黃原膠（xanthan gum））、糖、纖維素（例如像，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉）、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇（PVA）、海藻酸鹽、殼聚糖及其組合。增塑劑如纖維素或三乙基纖維素也可以用作分散劑。特別可用於脂質體分散體和自乳化分散體的分散劑是二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯膽鹼、來自蛋的天然磷脂醯甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯。通常，在粉末填充的明膠膠囊調配物中使用約10%至約70%的黏合劑水平。無論是直接壓片、濕法造粒、輥壓還是使用其他賦形劑（如填充劑，其本身可以作為適度的黏合劑），片劑調配物中的黏合劑使用水平各不相同。本領域熟練的配方師可以確定調配物的黏合劑水平，但是片劑調配物中高達90%、更典型地高達70%的黏合劑使用水平是常見的。 [00153]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種稀釋劑，所述稀釋劑是指用於在遞送之前稀釋目標化合物的化學化合物。稀釋劑也可以用於穩定化合物，因為稀釋劑可以提供更穩定的環境。溶解於緩衝溶液中的鹽（其也可以提供pH控制或維持）在本領域中用作稀釋劑，包括但不限於磷酸鹽緩衝鹽溶液。在某些實施例中，稀釋劑增加組成物的體積以有助於壓縮或產生足夠的均勻共混物體積用於膠囊填充。此類化合物包括例如乳糖；澱粉；甘露醇；山梨醇；右旋糖；微晶纖維素，如Avicel®；磷酸氫鈣；二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣；磷酸鈣；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉；可壓縮糖，如Di-Pac®（Amstar）；羥丙基甲基纖維素；乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯；基於蔗糖的稀釋劑；糖果糖；一水合硫酸二氫鈣；二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣；葡萄糖結合劑；穀物水解固形物；直鏈澱粉；粉狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；高嶺土；甘露醇；氯化鈉；肌醇；膨潤土等。 [00154]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種崩解劑，所述崩解劑包括劑型與胃腸液接觸時的溶解和分散兩者。崩解劑（disintegration agent或disintegrant）有助於物質的分解或崩解。崩解劑的例子包括澱粉，例如天然澱粉（如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉）、預糊化澱粉（如National 1551）或澱粉羥乙酸鈉（如Promogel®或Explotab®）；纖維素，如木製品、甲基結晶纖維素（例如，Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH 102、Avicel® PH105、Elceme® P100、Emcocel®、Vivacel®和Solka-Floc®）、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素或交聯纖維素（如交聯羧甲基纖維素鈉（Ac-Di-Sol®）、交聯羧甲基纖維素或交聯的交聯羧甲基纖維素）；交聯澱粉（如澱粉羥乙酸鈉）；交聯聚合物，如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，如海藻酸或海藻酸的鹽如海藻酸鈉；黏土，如Veegum® HV（矽酸鎂鋁）；樹膠，如瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、刺梧桐膠、果膠或黃蓍膠；澱粉羥乙酸鈉；膨潤土；天然海綿；表面活性劑；樹脂，如陽離子交換樹脂；柑橘渣；十二烷基硫酸鈉；十二烷基硫酸鈉與澱粉的組合等。 [00155]在某些實施例中，所述調配物還可以包括溶蝕促進劑。溶蝕促進劑包括控制胃腸液中特定材料的溶蝕的材料。溶蝕促進劑通常是本領域普通具有通常知識者已知的。示例性溶蝕促進劑包括例如親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽和胺基酸。 [00156]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種填充劑，所述填充劑包括諸如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇等化合物。 [00157]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種調味劑或甜味劑，例如阿拉伯膠糖漿、乙醯磺胺酸鉀（acesulfame K）、阿力甜、茴香、蘋果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亞奶油漿果、黑醋栗、奶油糖果、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘賓治、柑橘奶油、棉花糖（cotton candy）、可可、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、甜蜜素、甜蜜素、右旋糖、桉樹、丁香酚、果糖、果汁賓治、姜、甘草酸鹽、甘草（glycyrrhiza/licorice）糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽酮糖醇、檸檬、萊姆、檸檬奶油、甘草酸單銨、麥芽酚、甘露醇、楓樹、棉花糖（marshmallow）、薄荷醇、薄荷奶油（mint cream）、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、薄荷（peppermint）、薄荷奶油（peppermint cream）、粉末、覆盆子、沙士、蘭姆酒、糖精、黃樟素、山梨醇、留蘭香、留蘭香奶油、草莓、草莓奶油、甜葉菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀（acesulfame potassium）、甘露醇、踝蛋白（talin）、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、索馬甜（thaumatin）、水果錦囊（tutti frutti）、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青、木糖醇或這些調味成分的任何組合，例如茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷（mint）、蜂蜜-檸檬、檸檬-萊姆、檸檬-薄荷（mint）、薄荷醇-桉樹、橙-奶油、香草-薄荷（mint）及其混合物。 [00158]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種潤滑劑和助流劑，所述潤滑劑和助流劑是防止、減少或抑制材料黏附或摩擦的化合物。示例性潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂富馬酸鈉、烴（如礦物油）、或氫化植物油（如氫化大豆油）、高級脂肪酸及其鹼金屬和鹼土金屬鹽（如鋁、鈣、鎂、鋅）、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇（例如，PEG4000）或甲氧基聚乙二醇（如Carbowax®）、油酸鈉、苯甲酸鈉、山崳酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化矽（如Syloid®、Cab-O-Sil®）、澱粉（如玉米澱粉）、矽油、表面活性劑等。 [00159]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種增塑劑，所述增塑劑是用於軟化腸溶或延遲釋放包衣以使其不易碎的化合物。合適的增塑劑包括例如聚乙二醇（如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800）、硬脂酸、丙二醇、油酸、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、三乙基纖維素和三醋精。在一些實施例中，增塑劑也可以起分散劑或濕潤劑的作用。 [00160]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種增溶劑，所述增溶劑包括諸如三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精（例如Captisol®）、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇和異山梨醇二甲醚等化合物。在一個實施例中，增溶劑是維生素E TPGS或Captisol®或β-羥丙基環糊精。 [00161]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種助懸劑，所述助懸劑包括諸如聚乙烯吡咯啶酮（例如，聚乙烯吡咯啶酮K112、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30）、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物（S630）、聚乙二醇（例如，聚乙二醇可以具有約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400的分子量）、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥甲基纖維素硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、樹膠（例如，黃蓍膠和阿拉伯樹膠）、瓜爾膠、黃原膠（xanthan）（包括黃原膠（xanthan gum））、糖、纖維素（例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素）、聚山梨醇酯80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨醇單油酸酯、聚維酮等化合物。 [00162]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種表面活性劑，所述表面活性劑包括化合物，如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 20、60或80、三醋精、維生素E TPGS、脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物（例如，Pluronic®（BASF））。一些其他表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油（例如，聚氧乙烯（60）氫化蓖麻油）以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚（例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40）。在一些實施例中，可以包括表面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。 [00163]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種黏度增強劑，所述黏度增強劑包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。 [00164]在某些實施例中，所述調配物還可以包括一種或多種濕潤劑，所述濕潤劑包括諸如油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽等化合物。 [00165]本文公開的藥物製劑可以通過以下方式來獲得：將一種或多種固體賦形劑（如載劑、黏合劑、填充劑、助懸劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一種或多種組合）與一種或多種本文所述的化合物混合，視情況地研磨所得混合物，並且在添加合適的賦形劑（如果需要）後加工顆粒劑混合物以獲得片劑。 [00166]本文公開的藥物製劑還包括由明膠製成的膠囊以及由明膠和增塑劑（如甘油或山梨醇）製成的軟密封膠囊。膠囊也可以由聚合物（如羥丙甲纖維素）製成。膠囊可以含有活性成分與填充劑（如乳糖）、黏合劑（如澱粉）或潤滑劑（如滑石或硬脂酸鎂）以及視情況的穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在合適的液體（如脂肪油、液體石蠟、脂質、增溶劑或液體聚乙二醇）中。此外，可以添加穩定劑。用於口服投予的所有調配物的劑量均應當適用於這種投予。 [00167]這些調配物可以透過常規藥理學技術製造。常規藥理學技術包括例如以下方法中的一種或組合：(1) 乾混，(2) 直接壓片，(3) 碾磨，(4) 乾法或非水造粒，(5) 濕法造粒，(6) 熔融，或 (7) 擠出。參見例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版 (1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、鍋包衣、熔融造粒、造粒、流化床噴霧乾燥或包衣（例如，wurster包衣）、切向包衣、頂部噴霧、製片、擠出、擠出/滾圓等。 [00168]應當理解，在本文所述的固體劑型中使用的賦形劑之間有相當大的重疊。因此，以上列出的添加劑應當被認為僅僅是示例性的而非限制性的可以包括在本文所述的固體劑型中的賦形劑類型。這種賦形劑的類型和量可以由本領域具有通常知識者根據所希望的具體特性容易地確定。 [00169]在一些實施例中，本文所述的固體劑型是腸溶包衣口服劑型，即作為如本文所述的藥物組成物的口服劑型，其利用腸溶包衣來實現化合物在胃腸道的腸中的釋放。「腸溶包衣」藥物或片劑是指用在胃中保持完整但一旦到達腸（在一個實施例中為小腸）就溶解並釋放藥物的物質包衣的藥物或片劑。如本文所用，「腸溶包衣」是作為劑型或作為顆粒包裹治療活性劑核心的材料，如一種或多種聚合物材料。典型地，在治療活性劑從劑型中釋放之前，大量或全部腸溶包衣材料被溶解，從而實現治療活性劑核心或顆粒在小腸或大腸中的延遲溶解。討論了腸溶包衣，例如Loyd, V. Allen, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第二十一版, Pharmaceutical Press, 2005；和P.J. Tarcha, Polymers for Controlled Drug Delivery, 第3章, CRC Press, 1991。用於將腸溶包衣應用於藥物組成物的方法是本領域熟知的，並且包括例如美國專利公開號2006/0045822。 [00170]腸溶包衣劑型可以是壓縮或模制或擠出的片劑（包衣或未包衣），其含有BTK抑制劑化合物或其醫藥上可接受的鹽或其他賦形劑的顆粒劑、粉末、小丸、珠或顆粒，其本身是包衣或未包衣的，前提是至少片劑或BTK抑制劑化合物是包衣的。腸溶包衣口服劑型也可以是膠囊（包衣或未包衣），其含有BTK抑制劑化合物或其醫藥上可接受的鹽或其他賦形劑的小丸、珠或顆粒劑，其本身是包衣或未包衣的，前提是它們中的至少一種是包衣的。最初用作腸溶包衣的包衣的一些例子是蜂蠟和單硬脂酸甘油酯；蜂蠟、蟲膠和纖維素；和鯨蠟醇、乳香和蟲膠以及蟲膠和硬脂酸（美國專利號2,809,918）；聚乙酸乙烯酯和乙基纖維素（美國專利號3,835,221）。最近，所使用的包衣是聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物（Eudragit L30D）。（F. W. Goodhart等人，Pharm. Tech., 第64-71頁, 1984年4月）；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物（Eudragit S），或含有金屬硬脂酸鹽的聚甲基丙烯酸酯的中性共聚物（Mehta等人的美國專利號4,728,512和4,794,001）；乙酸纖維素琥珀酸酯和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯。 [00171]在本文所述的方法和組成物中，表現出pH依賴性溶解度曲線的任何陰離子聚合物均可以用作腸溶包衣，以實現向腸的遞送。在一個實施例中，遞送可以是到小腸。在另一個實施例中，遞送可以是到十二指腸。在一些實施例中，本文所述的聚合物是陰離子羧酸聚合物。在其他實施例中，聚合物及其相容混合物以及它們的一些特性包括但不限於以下。 [00172]蟲膠：也稱為純化紫膠，它是從昆蟲的樹脂分泌物獲得的精製產品。這種包衣在pH ＞ 7的介質中溶解。 [00173]丙烯酸聚合物：丙烯酸聚合物的性能（主要是它們在生物流體中的溶解度）可以根據取代的程度和類型而變化。合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列L、S和RS（由Rohm Pharma製造，並且稱為Evonik®）可溶解在有機溶劑、含水分散體或乾粉中。Eudragit系列RL、NE和RS在胃腸道中不溶，但是可滲透，並且主要用於結腸靶向。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶且在腸中溶解，並且可以被選擇和配製成在大於5.5或低至大於5或高至大於7的pH值下溶解。 [00174]纖維素衍生物：合適的纖維素衍生物的例子是：乙基纖維素；纖維素的偏乙酸酯與鄰苯二甲酸酐的反應混合物。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯（CAP）在pH ＞ 6時溶解。Aquateric（FMC）是水基系統，並且是噴霧乾燥的CAP假膠乳，其顆粒＜ 1 µm。Aquateric中的其他組分可以包括pluronic、Tween和乙醯化單甘油酯。其他合適的纖維素衍生物包括：乙酸纖維素偏苯三酸酯（Eastman）；甲基纖維素（Pharmacoat、Methocel）；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）；羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCS）；和乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS，例如AQOAT（Shin Etsu））。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。例如，HPMCP如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級是合適的。所述性能可以根據取代的程度和類型而變化。例如，合適等級的乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯包括但不限於在pH 5下溶解的AS-LG（LF）、在pH 5.5下溶解的AS-MG（MF）和在更高pH下溶解的AS-HG（HF）。這些聚合物作為顆粒劑或作為含水分散體的細粉提供。 [00175]聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯（PVAP）：PVAP在pH ＞ 5時溶解，並且它對水蒸氣和胃液的滲透性差得多。關於上述聚合物及其pH依賴性溶解度的詳細描述可見於Karl Thoma和Karoline Bechtold教授的標題為「腸溶包衣的硬明膠膠囊（Enteric coated hard gelatin capsules）」的文章，網址為 http://pop.www.capsugel.com/media/library/enteric-coated-hard-gelatin-capsules.pdf。在一些實施例中，包衣可以並且通常確實含有增塑劑和可能的其他包衣賦形劑，如本領域熟知的著色劑、滑石或硬脂酸鎂。合適的增塑劑包括檸檬酸三乙酯（Citroflex 2）、三醋精（三乙酸甘油酯）、乙醯檸檬酸三乙酯（Citroflec A2）、Carbowax 400（聚乙二醇400）、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和鄰苯二甲酸二丁酯。具體地，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常含有按重量計10%至25%的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋精。採用常規的包衣技術（如流化床或Wurster包衣機、或者噴霧包衣或鍋包衣）來施加包衣。包衣厚度必須足以確保口服劑型保持完整，直至到達腸道中所希望的局部遞送部位。 [00176]除了增塑劑之外，著色劑、表面活性劑、防黏劑、消泡劑、潤滑劑（例如，巴西棕櫚蠟或PEG）和其他添加劑可以添加到包衣中，以溶解或分散包衣材料，並且改善包衣性能和包衣產品。 [00177]為了加速腸溶包衣的溶解，可以應用腸溶聚合物的半厚雙層包衣（例如，Eudragit L30 D-55），並且在10%檸檬酸的存在下，內腸溶包衣可以具有高達pH 6.0的緩衝液，隨後是最後一層標準Eudragit L 30 D-55。Liu和Basit應用兩層腸溶包衣（每層的厚度為典型腸溶包衣的一半），與所應用的作為單層的無緩衝的類似包衣系統相比，能夠加速腸溶包衣的溶解（Liu, F.和Basit, A. Journal of Controlled Release. 147 (2010) 242-245）。 [00178]腸溶包衣的完整性可以透過例如微丸內藥物的降解來測量。如USP中所述，可以首先在胃液中並且分別在腸液中在溶解測試中對腸溶包衣劑型或小丸進行測試，以確定其功能。 [00179]含有所公開化合物的腸溶包衣片劑和膠囊調配物可以透過本領域熟知的方法製成。例如，含有本文公開的化合物的片劑可以使用側通氣包衣鍋（Freund Hi-Coater）用含有Eudragit®、二乙基鄰苯二甲酸酯、異丙醇、滑石和水的包衣溶液進行腸溶包衣。 [00180]可替代地，包含可以摻入片劑或膠囊中的腸溶包衣小丸的多單位劑型可以如下製備。 [00181]核心材料：單獨腸溶包衣分層小丸的核心材料可以根據不同的原理構成。視情況地與鹼性物質或緩衝液混合的用活性劑（即，BTK抑制劑化合物或其醫藥上可接受的鹽）分層的種子可以用作進一步加工的核心材料。待用活性劑分層的種子可以是單獨或以混合物形式包含不同氧化物、纖維素、有機聚合物和其他材料的水不溶性種子，或者是單獨或以混合物形式包含不同無機鹽、糖、蔗糖小丸（non-pareil）和其他材料的水溶性種子。此外，種子可包含呈晶體、團聚物、壓塊等形式的活性劑。種子的尺寸對於本公開文本不是必需的，但是尺寸的範圍可以在大約0.1至2 mm。使用例如造粒或噴塗分層設備通過粉末或溶液/懸浮液分層產生用活性劑分層的種子。 [00182]在將種子分層之前，可以將活性劑與其他組分混合。此類組分可以是單獨或呈混合物形式的黏合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加劑或其他或醫藥上可接受的成分。黏合劑是例如聚合物如羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮（PVP），或糖，澱粉或具有內聚特性的其他醫藥上可接受的物質。合適的表面活性劑可見於以下群組：醫藥上可接受的非離子或離子表面活性劑，例如像十二烷基硫酸鈉。 [00183]可替代地，可以將視情況地與合適成分混合的活性劑配製成核心材料。所述核心材料可以利用常規加工設備通過擠出/滾圓、成球或壓縮來生產。配製的核心材料的尺寸大約為0.1至4 mm，並且例如，0.1至2 mm。所製造的核心材料可進一步用包含活性劑的另外成分分層或用於進一步加工。 [00184]將活性劑與藥物成分混合，以獲得優選的處理和加工特性以及最終製劑中活性劑的合適濃度。可以使用如填充劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、表面活性劑和其他醫藥上可接受的添加劑等藥物成分。 [00185]可替代地，前述核心材料可以透過使用噴霧乾燥或噴霧凝結技術來製備。 [00186]一個或多個腸溶包衣層：在將所述一個或多個腸溶包衣層以單個小丸的形式施加到核心材料上之前，可以視情況地用一個或多個包含藥物賦形劑的分離層覆蓋小丸，所述藥物賦形劑視情況地包括鹼性化合物，如pH緩衝化合物。這個/這些分離層將核心材料與作為一個或多個腸溶包衣層的外層分離。保護活性劑核心材料的這個/這些分離層應當是水溶性的或在水中快速崩解的。 [00187]可以在合適的設備（如包衣鍋、包衣造粒機）中或在使用水或有機溶劑用於包衣過程的流化床儀器中，視情況地通過包衣或分層程序將一個或多個分離層施加到核心材料。作為替代方案，可以透過使用粉末包衣技術，將所述一個或多個分離層施加到核心材料。用於分離層的材料是單獨或以混合物形式使用的醫藥上可接受的化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、腸溶包衣聚合物的水溶性鹽等。添加劑（如增塑劑、著色劑、顏料、填充劑、抗黏著劑和抗靜電劑，例如像硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑）也可以包括在所述一個或多個分離層中。 [00188]當視情況的分離層被施加到核心材料時，它可以構成可變的厚度。所述一個或多個分離層的最大厚度通常僅受加工條件的限制。分離層可以用作擴散屏障，並且可以用作pH緩衝區。視情況施加的所述一個或多個分離層對於本公開文本的實施例不是必要的。然而，所述一個或多個分離層可以改善活性物質的化學穩定性或新穎多單位片劑劑型的物理特性。 [00189]可替代地，分離層可以通過施加在核心材料上的腸溶包衣聚合物層與核心材料中的鹼性反應化合物之間的反應原位形成。因此，所形成的分離層包含在所述一種或多種腸溶包衣層聚合物與處於形成鹽的位置中的鹼性反應化合物之間形成的水溶性鹽。 [00190]透過使用合適的包衣技術，將一個或多個腸溶包衣層施加到核心材料上或覆蓋有一個或多個分離層的核心材料上。腸溶包衣層材料可以分散或溶解在水中或合適的有機溶劑中。作為腸溶包衣層聚合物，可以單獨或組合使用以下的一種或多種，例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或者一種或多種其他合適的腸溶包衣聚合物的溶液或分散體。 [00191]腸溶包衣層含有醫藥上可接受的增塑劑，以獲得所希望的機械特性，如腸溶包衣層的柔韌性和硬度。此類增塑劑是例如但不限於三醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鯨蠟醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其他增塑劑。 [00192]關於所選擇的一種或多種腸溶包衣層聚合物、所選擇的一種或多種增塑劑和所述一種或多種聚合物的施加量，針對每種腸溶包衣層配方優化增塑劑的量，以這樣的方式調節機械特性，即所述一個或多個腸溶包衣層的柔韌性和硬度，例如以維氏硬度為例，使得如果需要片劑，則在將小丸壓縮成片劑的過程中，覆蓋有一個或多個腸溶包衣層的小丸的耐酸性不會顯著降低。按所述一種或多種腸溶包衣層聚合物的重量計，增塑劑的量通常高於5%，如15%-50%，並且進一步如20%-50%。添加劑（如分散劑、著色劑、顏料聚合物例如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗黏著劑和消泡劑）也可以包括在所述一個或多個腸溶包衣層中。可以添加其他化合物來增加膜厚度並減少酸性胃液向酸敏感材料中的擴散。所施加的腸溶包衣的最大厚度通常僅受加工條件和所希望的溶解曲線的限制。 [00193]外包衣層：覆蓋有一個或多個腸溶包衣層的小丸可以視情況地進一步覆蓋有一個或多個外包衣層。所述一個或多個外包衣層應當是水溶性的或在水中快速崩解的。可以在合適的設備（如包衣鍋、包衣造粒機）中或在使用水或有機溶劑用於包衣或分層過程的流化床儀器中，透過包衣或分層程序將所述一個或多個外包衣層施加到腸溶包衣分層小丸。用於外包衣層的材料選自單獨或以混合物形式使用的醫藥上可接受的化合物，如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。添加劑（如增塑劑、著色劑、顏料、填充劑、抗黏著劑和抗靜電劑，例如像硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石和其他添加劑）也可以包括在所述一個或多個外包衣層中。外包衣層可以進一步防止腸溶包衣分層小丸的潛在結塊，它還可以保護腸溶包衣層在壓製過程期間不破裂，並且增強製片過程。所施加的一個或多個外包衣層的最大厚度通常僅受加工條件和所希望的溶解曲線的限制。外包衣層也可以用作片劑膜包衣層。 [00194]軟明膠膠囊的腸溶包衣可以含有乳劑、油、微乳劑、自乳化體系、脂質、甘油三酯、聚乙二醇、表面活性劑、其他增溶劑等及其組合，以溶解活性劑。軟明膠膠囊的柔韌性由殘留的水和增塑劑維持。此外，對於明膠膠囊，明膠可以溶解在水中，使得噴霧必須以具有相對較低相對濕度的速率完成，如可以在流化床或Wurster中完成。此外，乾燥應當在不去除殘留水或增塑劑從而導致膠囊殼破裂的情況下完成。針對軟明膠膠囊腸溶包衣進行優化的可商購獲得的共混物，如Instamodel EPD（腸溶聚合物分散體），可購自Ideal Cures, Pvt. Ltd.（印度孟買）。在實驗室規模上，可以透過以下方式製備腸溶包衣膠囊：a) 在最低可能溫度下在溫和加熱的腸溶包衣材料和增塑劑的燒瓶中旋轉膠囊或將膠囊浸入溫和加熱的腸溶包衣材料和增塑劑的溶液中，或在b) 實驗室規模的噴霧器/流化床中，然後乾燥。 [00195]對於含水活性劑，可能尤其希望將藥物摻入乳劑的水相中。這種「油包水」乳劑為藥物提供了合適的生物物理環境，並且可以提供油-水介面，其可以保護藥物免受可能降解藥物的pH或酶的不利影響。另外，此類油包水調配物可以提供脂質層，其可以有利地與身體細胞中的脂質相互作用，並且可以增加調配物在細胞膜上的分配。這種分配可以增加此類調配物中的藥物在循環中的吸收，因此可以增加藥物的生物利用度。 [00196]在一些實施例中，油包水乳劑含有由中鏈或長鏈羧酸或其酯或醇、表面活性劑（surfactant或surface-active agent）構成的油相，以及主要含有水和活性劑的水相。 [00197]中鏈和長鏈羧酸是範圍為C8至C22的那些羧酸，具有多達三個不飽和鍵（也有支化）。飽和直鏈酸的例子是正十二烷酸、正十四烷酸、正十六烷酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、褐煤酸和蜂花酸。不飽和單烯直鏈一元羧酸也是有用的。這些羧酸的例子是油酸、鱈油酸和芥酸。不飽和（多烯）直鏈一元羧酸也是有用的。這些羧酸的例子是亞麻油酸、蓖麻油酸、亞麻酸、花生四烯酸和蘿炔酸。有用的支鏈酸包括例如二乙醯酒石酸。不飽和烯鏈也可以被羥基化或乙氧基化，以防止氧化或改變表面特性。 [00198]長鏈羧酸酯的例子包括但不限於來自以下群組的那些長鏈羧酸酯：單硬脂酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯；單硬脂酸甘油酯和單棕櫚酸甘油酯的混合物；單亞油酸甘油酯；單油酸甘油酯；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯和單亞油酸甘油酯的混合物；單亞麻油酸甘油酯；單鱈油酸甘油酯（glyceryl monogadoleate）；單棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單亞麻油酸甘油酯和單鱈油酸甘油酯的混合物；乙醯化甘油酯，如蒸餾的乙醯化單甘油酯；丙二醇單酯、蒸餾的單甘油酯、硬脂醯乳醯乳酸鈉（sodium steroyl lactylate）和二氧化矽的混合物；d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；單甘油酯和二甘油酯的混合物，如Atmul；硬脂醯乳醯乳酸鈣；乙氧基化單甘油酯和二甘油酯；乳酸單甘油酯和二甘油酯；甘油和丙二醇的乳醯乳酸羧酸酯；長鏈羧酸的乳醯乳酸酯；長鏈羧酸的聚甘油酯；長鏈羧酸的丙二醇單酯和二酯；硬脂醯乳醯乳酸鈉（sodium stearoyl lactylate）；脫水山梨醇單硬脂酸酯；脫水山梨醇單油酸酯；長鏈羧酸的其他脫水山梨醇酯；琥珀醯化單甘油酯；檸檬酸硬脂醯單甘油酯；硬脂醯庚酸酯；蠟的鯨臘酯；硬脂醯辛酸酯；C8-C30膽固醇/羊毛甾醇酯；以及蔗糖長鏈羧酸酯。自乳化長鏈羧酸酯的例子包括來自以下群組的那些自乳化長鏈羧酸酯：硬脂酸酯、棕櫚酸酯、蓖麻油酸酯（ricinoleate）、油酸酯、山崳酸酯、蓖麻油酸酯（ricinolenate）、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、辛酸酯和己酸酯。在一些實施例中，油相可以包含2種或更多種長鏈羧酸或其酯或醇的組合。在一些實施例中，可以使用中鏈表面活性劑，並且油相可以包含辛酸/癸酸甘油三酯和辛酸的C8/C10單甘油酯/雙甘油酯的混合物、辛酸甘油酯或丙二醇單辛酸酯或其混合物。 [00199]可以使用的醇以上述例示的羧酸的羥基形式以及硬脂醇為例。 [00200]表面活性劑（surface active agent或surfactant）是長鏈分子，其可以在親水/疏水（水/油）介面處積累，並且降低介面處的表面張力。因此，它們可以穩定乳劑。在一些實施例中，表面活性劑可以包括：Tween®（聚氧乙烯山梨酸酯）家族的表面活性劑、Span®（脫水山梨醇長鏈羧酸酯）家族的表面活性劑、Pluronic®（環氧乙烷或環氧丙烷嵌段共聚物）家族的表面活性劑、Labrasol®、Labrafil®和Labrafac®（各自為聚乙二醇化甘油酯）家族的表面活性劑、油酸、硬脂酸、月桂酸或其他長鏈羧酸的脫水山梨醇酯、泊洛沙姆（聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物或Pluronic®）、其他脫水山梨醇或蔗糖長鏈羧酸酯、單甘油酯和二甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯的PEG衍生物及其混合物或上述兩種或更多種的混合物。在一些實施例中，表面活性劑相可以包含聚氧乙烯（20）脫水山梨醇單油酸酯（Tween 80®）和脫水山梨醇單油酸酯（Span 80®）的混合物。 [00201]水相可以視情況地包含懸浮在水中的活性劑和緩沖劑。 [00202]在一些實施例中，此類乳劑是粗乳劑、微乳劑和液晶乳劑。在其他實施例中，這種乳劑可以視情況地包含滲透增強劑。在其他實施例中，可以使用噴霧乾燥的分散體或微粒或奈米顆粒，其含有包封的微乳劑、粗乳劑或液晶。 [00203]在一些實施例中，本文所述的固體劑型是非腸溶延時釋放劑型。如本文所用的術語「非腸溶延時釋放」是指這樣的遞送，其使得藥物的釋放可以在腸道中某個通常可預測的位置處完成，所述位置比在沒有延遲釋放改變的情況下將完成的位置更遠。在一些實施例中，用於延遲釋放的方法是在經設計的持續時間後變得可滲透、溶解、破裂或不再完整的包衣。延時釋放劑型中的包衣可以具有固定的溶蝕時間，此後藥物被釋放（合適的包衣包括聚合物包衣，如HPMC、PEO等），或具有由一種或多種超級崩解劑或者一種或多種滲透劑或水引誘劑（如鹽、親水性聚合物（典型地為聚環氧乙烷或烷基纖維素）、鹽（如氯化鈉、氯化鎂、乙酸鈉、檸檬酸鈉）、糖（如葡萄糖、乳糖或蔗糖）等構成的核心，所述水引誘劑透過半透膜或氣體發生劑（如檸檬酸和碳酸氫鈉），在有或沒有酸（如檸檬酸或摻入劑型中的任何前述酸）的情況下，將水抽出。半透膜雖然對藥物和滲透劑大多不可滲透，但對水是可滲透的，水以接近恆定的速率滲透進入劑型以增加壓力，並且在溶脹壓力超過某一閾值一段所希望的延遲時間後破裂。藥物通過此膜的滲透性應當小於水的1/10，並且在一個實施例中，小於水滲透性的1/100。可替代地，透過在所希望的延遲時間內浸出可萃取的水溶液，膜可以變成多孔的。 [00204]滲透劑型已經描述於Theeuwes的美國專利號3,760,984中，並且滲透爆裂劑型描述於Baker的美國專利號3,952,741中。如果採用具有不同定時的不同裝置，則這種滲透爆裂劑型可以提供單個釋放脈衝或多個脈衝。滲透爆裂的時機可以透過選擇聚合物和含有藥物和滲透劑或引誘劑兩者的核心周圍的半透膜的厚度或面積來控制。隨著劑型中的壓力隨著另外的滲透水而增加，膜伸長直至其斷裂點，然後藥物被釋放。可替代地，透過在膜中具有更薄、更弱的區域，或者透過向包衣膜的區域添加更弱的材料，可以在膜中產生特定的破裂區域。可以用作半透膜的具有高水滲透性的一些優選聚合物是乙酸纖維素、乙酸纖維素丁酸酯、硝酸纖維素、交聯聚乙烯醇、聚胺酯、尼龍6、尼龍6.6和芳族尼龍。乙酸纖維素是特別優選的聚合物。 [00205]在另一個實施例中，在腸溶包衣至少部分溶解後開始延遲釋放藥物的延時包衣由親水性的可溶蝕的聚合物構成，所述聚合物在與水接觸時隨著時間的推移開始逐漸溶蝕。此類聚合物的例子包括纖維素聚合物及其衍生物，包括但不限於羥烷基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素；多糖及其衍生物；聚環氧烷，如聚環氧乙烷或聚乙二醇，特別是高分子量聚乙二醇；殼聚糖；聚(乙烯醇)；黃原膠；馬來酸酐共聚物；聚(乙烯基吡咯啶酮)；澱粉和基於澱粉的聚合物；麥芽糊精；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；聚(乙烯亞胺)；聚胺酯；水凝膠；交聯聚丙烯酸；以及任何前述物質的組合或共混物。 [00206]適用於形成可溶蝕包衣的一些優選的可溶蝕親水性聚合物是聚(環氧乙烷)、羥丙基甲基纖維素以及聚(環氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素的組合。聚(環氧乙烷)在本文中用於指未取代的環氧乙烷的線性聚合物。聚(環氧乙烷)聚合物的分子量可以在約105道爾頓至約107道爾頓的範圍內。聚(環氧乙烷)聚合物的優選分子量範圍為約2x105至2x106道爾頓，並且可從Dow Chemical Company（密西根州米德蘭市）商購獲得，稱為SENTRYR POLYOX™水溶性樹脂，NF（國家藥典）級。當使用較高分子量的聚環氧乙烷時，也包括促進這種包衣溶蝕或崩解的其他親水劑，如鹽或糖（如葡萄糖、蔗糖或乳糖）。 [00207]延時劑型可以是機械丸劑（如Enterion®膠囊或pH敏感膠囊），其可以在預先程式設計的時間後或當其接收到可以傳輸的訊號時或一旦它離開胃時釋放藥物。 [00208]本公開文本的化合物在調配物中的量可以在本領域具有通常知識者採用的完整範圍內變化。典型地，基於總調配物的重量百分比（wt %），所述調配物將含有約0.01-99.99 wt %的BTK抑制劑化合物，餘量為一種或多種合適的藥物賦形劑。在一個實施例中，所述化合物以約1-80 wt %的水平存在。 [00209]為了清楚和理解的目的，已經通過說明和示例的方式對前述公開文本進行了一些詳細的描述。因此，應當理解，以上描述旨在是說明性的而非限制性的。因此，本公開文本的範圍不應參考以上描述來確定，而是應參考以下所附申請專利範圍以及這些申請專利範圍所述的等同物的全部範圍來確定。 實例 [00210]提供以下實例以說明某些公開的實施例，並且不應被解釋為以任何方式限制本公開文本的範圍。在以下討論的實例中，如上文定義的BTK抑制劑也可互換地稱為「化合物」或「藥物」。 實例 1-BTK 抑制劑托萊布替尼的 MOG 抗體疾病（ MOGAD ）研究 實例 1.1- 簡介和研究基本原理 [00211]托萊布替尼是布魯頓酪胺酸激酶（BTK）的腦滲透性抑制劑。正在開發此化合物以用於治療MOG抗體疾病（MOGAD）。本研究旨在收集此化合物在活躍的復發性MOGAG群體中的功效和安全性的證據。 [00212]MOGAD是一種復發性、免疫介導的中樞神經系統疾病，其導致視力喪失、無力、感覺喪失、腸/膀胱功能障礙和認知功能障礙（Narayan等人， Mult Scler Relat Disord 2018, 25, 66-72）。在CNS自身免疫性疾病的譜系上，MOG抗體疾病與多發性硬化症（MS）重疊。在病理上，抗MOG顯現出與MS相似，具有脫髓鞘和巨噬細胞浸潤以及完整的軸突和有限的體液沉積物（Hoftberger等人，Acta Neuropathol 2020, 139, 875-892）。在臨床上，MOGAD的發作顯示出對視神經的傾向（發作的66%），並且與MS不同，沒有已知的MOG疾病進展過程。也就是說，如果可以預防復發，則該疾病可以有效緩解。 [00213]研究設計的圖形方案如圖1A所示。下表1描述了研究過程期間的活動時間表。下表2描述了整個研究的目標和終點。 表 1 ： 活動時間表（ SOA ）
程序 篩選 （在第 1 天之前長達 28 天） 干預期 （每 90 天） 復發評價 隨訪復發訪視 隨訪訪視 治療提前結束
D1 M3 M6 M9 M12 事件觸發 復發發作後4週 M13 N/A
虛擬訪視 1 2 3 4 5 6 根據需要 根據需要 （如果沒有擴展） N/A
知情同意 X
入選和排除標準 X X
人口統計學 X
身高和體重（由最後一次醫療訪視中的參與者告知或在當地測量） X
EDSS（遠程測量） X X X X X X X X X X
ECG和生命徵象（在當地完成/測量） X X X X X X
醫學和神經學史 X X X X
MOG Ab力價 X X X
MRI（腦、視神經或脊髓） X X
篩選和D1實驗室* X X
安全性監測實驗室** X X X （如果需要） X （如果需要） X X
尿液妊娠測試（在家完成）*** X X X X X X
C-SSRS X X X X X X
AE/SAE審查 X X X X X X X
生物標記物**** X X
OCT（RNFL和GCIPL厚度），如果在當地可獲得 X X
縮寫：AE：不良事件；AST：天門冬胺酸轉胺酶；ALT：丙胺酸轉胺酶；C-SSRS：哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；D：天；ECG：心電圖；EDSS：擴展殘疾狀態量表；GCIPL：神經節細胞-內網層；HIV：人類免疫缺陷病毒；Ig：免疫球蛋白；IMP：臨床試驗用藥物；INR：國際標準化比率；M：月（28天）；MRI：磁共振成像；MOG：髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白；OCT：光學相干斷層掃描；RNFL：視網膜神經纖維層；SAE：嚴重不良事件。參與者應在提前結束治療後2至4週返回進行隨訪訪視。 *篩選和D1實驗室：妊娠測試（血清）、全血細胞分類計數、凝血（僅在篩選時）、代謝特徵（血尿素氮[BUN]、肌酐、葡萄糖[非禁食]、鉀、鈉、氯、碳酸氫鈉、鈣、肝功能測試[AST、ALT、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白；肌酸磷酸激酶]、脂肪酶（僅在篩選時）。IgG和IgM水平（僅在D1和M12）、血液測試（例如，QuantiFERON® TB Gold test）優選用於結核病（僅在篩選時）、B型/C型肝炎血清學（僅在篩選時）、HIV血清學（如果當地允許，僅在篩選時）、尿分析（僅在篩選時，M3和M12）；促卵泡激素（FSH）（如果需要，僅在女性參與者中，在篩選時確認絕經後狀態）；血清抗水通道蛋白4抗體（僅在篩選時）。 **安全性監測實驗室：全血細胞分類計數、肝功能測試和代謝特徵。尿分析（M3和M12）。可以在研究過程中任何時間要求進行PI或當地法規確定為必要的任何類型的妊娠測試。 ***尿液妊娠測試：在家中完成-從M3到M12（每季度）和安全性F/U訪視-允許通過電話與現場溝通在家中進行的妊娠測試的結果。 ****生物標記物（血液/血清）：神經絲輕鏈、膠質纖維酸性蛋白水平、τ蛋白、S100B和B/T細胞圖譜分析（可能在未來的分析中）。對於在試驗過程中已復發的參與者是可選的。 [00214]治療的目標和終點如表2所示。 表 2- 目標和終點
目標 終點
主要
評估托萊布替尼的功效 無復發參與者的比例
預防參與者復發 第一次復發的時間
MOG抗體疾病
次要
評估托萊布替尼在患有MOG抗體疾病的參與者中的安全性和耐受性 在研究期內的不良事件（AE），嚴重AE，導致永久性研究干預中斷的AE，特別關注的AE，以及實驗室測試、安全量表、ECG和生命徵象中的潛在臨床顯著異常
確定托萊布替尼對MOG抗體力價的影響 在用托萊布替尼治療1年後MOG抗體力價水平自基線的變化
定量托萊布替尼對神經系統障礙累積的影響 在用托萊布替尼治療1年後擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）自基線的變化
第三 / 探索性 / 其他
探索托萊布替尼對恢復和髓鞘再生的影響 在無復發的患者中使用托萊布替尼治療1年後，包括OCT（RNFL和GCIP厚度）、MRI（腦、視神經和脊髓中T2病變的尺寸和數量）和血清（GFAP、S100B、τ蛋白、神經絲輕鏈）的CNS損傷的量度自基線的變化。
測量的適當性 [00215]MOG抗體疾病似乎在由復發驅動的逐步進展中累積障礙，此障礙偶爾會導致神經系統功能的持續喪失（Jurynczyk等人，Brain 2017, 140, 3128-3138）。因此，降低復發頻率是臨床上相關的結果，並且是任何潛在的疾病緩解療法的目標。 [00216]單相患者從不復發。這些單相患者可能不是研究的一部分（因為入選標準需要至少2次發作）。大約一半的患者將經歷第二次發作和/或另外的復發。參見例如Akaishi等人，J Neurol 2021；Kornberg等人，Neurology, 2021。降低復發頻率是目標；患者的遺留殘疾在發作後惡化。治療目標是投予療法以預防和/或降低患者發生另外發作的可能性。有關更多資訊，參見Alessandro Dinoto等人 「Serum and Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder and Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Associated Disease」 Frontiers in Neurology, 2022年3月, 第13卷, 第866824條。 [00217]持續多於6個月的MOG抗體力價與復發性表型的較高風險有關，該表型可能存在於幾乎88%的MOG抗體疾病患者中（Lopez-Chiriboga等人，JAMA Neurol 2018. 75, 1355-1363）。也有初步證據表明，高MOG抗體力價可能與更具侵襲性的疾病有關（Tea等人，Acta Neuropathol Commun 2019, 7, 145）。因此，降低或消除MOG抗體力價可能是用潛在的疾病緩解療法治療的積極結果。 [00218]使用經轉染的MOG表現細胞，透過細胞外活細胞染色免疫螢光技術分析MOG抗體的存在。透過流式細胞術測定系列稀釋液的螢光強度訊號來評估抗體力價。 [00219]正在觀察MOG抗體力價的降低。此生物標記物是否可以可靠地用於監測疾病狀態尚待確定。如果抗體力價降低或消除（從陽性轉化為陰性）-則這將構成MOG力價的降低。用技術術語來說，如果在用托萊布替尼治療1年後MOG抗體力價水平形成負斜率，則這將構成MOG抗體力價的降低。同樣，用技術術語來說，MOG抗體力價的消除是指在用托萊布替尼治療1年後，來自流式細胞術的螢光強度訊號顯示與未轉染的陰性對照細胞相同的水平。 [00220]神經系統障礙累積的測量是中樞神經系統脫髓鞘疾病的重要臨床終點。EDSS廣泛用於在臨床試驗和常規環境中測量神經系統障礙。鑒於此項初步研究的持續時間較短，在開始用托萊布替尼治療後1年，作為次要終點測量擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）自基線的變化。 [00221]除上述評估外，此項研究還將分析MRI和OCT檢查結果以及血清/血液生物標記物測量結果，以作為探索性支援性功效資料。 實例 1.2- 研究設計 實例 1.2A- 總體設計 [00222]這是一項2期、開放標籤、單組、單中心試驗，旨在評估1年托萊布替尼治療對患有MOG抗體疾病的參與者的功效和安全性。將基於研究入選和排除標準篩選參與者，以評估參與者的資格。篩選後，將招募符合條件的參與者以接受60 mg的托萊布替尼口服每天劑量。主要終點將是在招募後1年無復發的參與者的比例。 [00223]將完全遠端開展研究，無需親自訪問現場。招募後，將每3個月進行一次虛擬訪視，評估受限的神經系統功能、MOG抗體力價和安全性量度。除常規的虛擬評價之外，根據臨床表現和相關神經系統徵象和症狀，如果參與者報告與MOG抗體疾病復發一致的新的神經系統症狀，則復發評價將被觸發並且包括視神經或脊髓或腦的MRI。符合復發標準的參與者將接受參與者當地醫生的復發治療（根據當地護理標準），並在復發症狀出現後4週進行遠端隨訪復發訪視；然後建議停用研究藥物。即使停用研究藥物，也將鼓勵參與者繼續參加試驗。 實例 1.2B- 參與者數量 [00224]將篩選大約30名參與者，以得到25名招募的參與者來接受研究干預。 實例 1.2C- 干預組和持續時間 [00225]將在4週內篩選所有參與者，以審查同意書，斷絕背景免疫療法，並確認是否符合試驗資格。參與者將在4週的篩選期間每天使用20 mg的強體松，同時斷絕背景免疫療法。然後，在1年治療期開始時，每週將強體松每天減少5 mg，每天並行使用60 mg的托萊布替尼。在1年的試驗期間，除了作為確認復發的治療，不允許另外的強體松或背景免疫療法。 實例 1.2D- 基本原理 [00226]這是一項2期研究，已選擇開放標籤設計，以避免參與者不必要地暴露於安慰劑，並初步探索托萊布替尼在未得到充分治療的群體中的功效和安全性。此研究將選擇診斷為MOGAD的年齡在12至55歲範圍內的男性和女性參與者。年齡範圍限制為 ≤ 55歲的參與者，以減少年齡較高個體中普遍存在的混雜神經系統病症（例如，脊柱退行性病理、血管障礙、其他神經變性過程）。將透過PK外推建模的結果得知用於年齡在12至17歲範圍內的參與者的劑量。治療期的預期持續時間為12個月，並且對所有個體參與者都是固定的。在參與者提前停止研究干預的情況下，將鼓勵參與者留在研究中並遵守所有研究訪視，直到M12訪視。鑒於平均每年1次發作的復發率，因此12個月是評價托萊布替尼預防發作的功效的足夠時間段。 實例 1.2E- 劑量方案 [00227]與食物一起服用60 mg劑量的BTK抑制劑的選擇基於托萊布替尼在患有復發性多發性硬化症的參與者中的2b期劑量發現試驗的結果（DRI15928）。參見例如Reich, D.S.等人，Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2021. 20(9): 第729-738頁。 [00228]對PK資料和進藥狀態對托萊布替尼暴露的影響的分析顯示出積極的食物影響，AUC0-24增加大約2倍。此外，治療反應與對托萊布替尼的暴露之間的相關性表明，較高的暴露與治療12週後新的釓增強T1高強度病變的低數量有關。綜合考慮，這些資料支援將托萊布替尼與食物一起服用的建議。 [00229]投予的托萊布替尼的劑量與TEAE的數量之間沒有相關性。在托萊布替尼治療組中的參與者中觀察到的最常見事件（優選術語）是頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。觀察到的AESI和PCSA的數量低。總體而言，本試驗未發現新的風險。 實例 1.2F- 研究結束定義 [00230]如果參與者已完成研究的所有階段（包括M12），則認為參與者已完成研究。如果在試驗過程中復發的參與者停用研究藥物並完成治療訪視的提前結束，則將被視為完成者。當大約25名參與者完成M12訪視時，此項研究將結束。鑒於計畫招募期大約為12個月並且每個參與者的研究持續時間大約為12個月，因此估計研究持續時間大約為24個月。 實例 1.3- 研究群體 實例 1.3A- 入選標準 [00231]僅當以下如表3所示的所有標準均符合時，參與者才有資格入選研究。 表 3- 入選標準
類別 標準
年齡 I 01. 在簽署知情同意時，參與者必須年滿12至55歲（包括端值）。
參與者的類型和疾病特徵 I 02. 參與者必須根據MOG腦脊髓炎：國際診斷和抗體測試建議（Jarius等人 J Neuroinflammation 2018, 15, 134）當前診斷患有MOG抗體疾病。 I 03. 參與者在篩選時的EDSS得分必須 ＜ 7.0。 I 04. 參與者必須具有陰性血清水通道蛋白4抗體（基於細胞的測定是唯一接受的方法）。 I 05. 參與者必須有至少2次確認的MOG抗體疾病發作的病史。 I 06. 參與者必須在篩選時已在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發。
體重 性別 I 07. 不適用。 I 08. 男性或女性。 避孕藥的使用應符合當地關於參與臨床研究人員避孕方法的規定。 a)     男性參與者         • 不適用。 b)     女性參與者         •       如果女性參與者沒有懷孕或哺乳並且符合以下條件中的至少一項，則該女性參與者有資格參加：         -       不是具有生育潛力的婦女（WOCBP）；或         -       是WOCBP，並同意在干預期間（至少直到最後劑量的研究干預之後）使用可接受的避孕方法。         •       WOCBP必須在首劑研究干預之前在篩選時高度敏感性妊娠測試為陰性（當地法規要求的尿液或血清）（實例1.8A）。         •       如果尿液測試無法被確認為陰性（例如，結果不明確），則需要進行血清妊娠試驗。在這樣的情形中，如果血清妊娠結果為陽性，則參與者必須被排除。         •       研究干預期間和之後的妊娠測試要求在活動時間表（SoA）中；實例1.1。         •       如果當地法規允許，研究人員負責審查病史、月經史和最近的性行為，以降低包括具有早期不可檢測的妊娠的女性的風險。
知情同意 I 09. 能夠提供經簽署的知情同意，包括遵守知情同意書（ICF）中列出的要求和限制。合法未成年人參與者的特定ICF還必須由參與者的合法授權代表簽署。
實例 1.3B- 排除標準 [00232]如果適用任何以下如表4所示的標準，則參與者被排除在本研究之外。 表 4- 排除標準
類別 標準
醫學狀況 E 01.        參與者有感染史或可能有感染風險：         •       T淋巴細胞或T淋巴細胞受體疫苗接種、移植（包括實體器官、幹細胞和骨髓移植）或抗排斥療法的病史。         •       參與者在首次治療訪視前2個月內接受了任何活（減毒）疫苗（包括但不限於水痘帶狀皰疹、口服脊髓灰質炎和鼻流感）。         •       參與者在篩選訪視時的淋巴細胞計數低於正常值下限（LLN）。         •       進行性多部腦白質病（PML）診斷的病史或在篩選MRI上表明PML的檢查結果的證據。         •       有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史。         •       有活性或潛伏性結核病（TB）病史；結核病測試應在篩選時進行，並且如果有臨床指示，應在研究期間再次進行結核病測試，並可能基於TB感染的臨床判斷、臨界結果或臨床疑似而重複進行。                 注：如果需要，研究人員可以諮詢感染性疾病專家，例如，測試結果不清楚或疑似假陽性測試結果。如果感染性疾病專家認為測試結果為假陽性並且不具有臨床相關性，並確認參與者可以參加試驗，研究人員必須將此記錄在來源資料中，並且然後可以將參與者隨機分組。         •       根據研究人員的判斷，可能會對本研究的參與或IMP投予產生不利影響的持續性慢性或活性或復發性系統感染。         •       在篩選訪視後4週內發燒（≥ 38ºC；但是，如果由於短暫和輕度的耳、鼻、喉病毒感染所致，則可基於研究人員的判斷包括參與者）。         •       有發展或復發肝炎風險的參與者：篩選B型和C型肝炎的血清學標記物的結果指示急性或慢性感染。有關更多詳細資訊，參見研究手冊。 E 02.        精神障礙或藥物濫用的存在證明如下：         •       在篩選訪視前2年內需要住院的任何精神疾病、行為病症或抑鬱症的病史。         •       根據哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）基線/篩選版本，在篩選訪視前6個月內4類或5類自殺未遂或自殺意念的記錄，或如果研究人員判斷參與者有嘗試自殺的風險。         •       在篩選訪視前1年內有酒精或藥物濫用史。 E 03.        研究人員認為篩選訪視期間獲得的以下檢查結果在本試驗的上下文中具有臨床顯著性：         •       任何超出正常限值的篩選實驗室值。         •       異常ECG。 E 04.        任何可能易使參與者出血過多的病症：         •       在篩選訪視前的任何時間的出血障礙或已知的血小板功能障礙。         •       在篩選訪視時的血小板計數 ＜ 150 000/μL。         •       參與者已在篩選訪視前4週內進行了可能會影響參與者的安全（由研究人員判斷）的大手術，或在研究期間計畫進行任何選擇性大手術。         •       根據研究人員的判斷，在篩查前6個月內有重大出血事件史，如但不限於腦部或胃腸道出血。 E 05.        可能對參與研究產生不利影響或使主要功效終點不可評價的病症：         •       由於其治療神經科醫生確定的先前存在的一種或多種健康病症，期望壽命較短。         •       根據研究人員的判斷，其他重大伴隨疾患的病史或存在其他重大伴隨疾患，如但不限於將對參與本研究產生不利的影響的心血管（包括根據紐約心臟協會[NYHA]分類的III或IV期心力衰竭）、或腎臟（即進行透析）、神經系統、內分泌、胃腸道、肝（即潛在的肝膽疾病）、代謝、肺或淋巴疾病。         •       在篩選訪視前5年內任何惡性腫瘤（有效治療的子宮頸原位癌或充分治療的皮膚非轉移性鱗狀或基底細胞癌除外）也將排除在外。
先前 / 伴隨療法 E 06.        可能會使主要評價產生偏差的伴隨治療的要求，如在任何隨機分組評估之前的指定時間範圍內的以下任何藥物/治療： E 07.        使用硫唑嘌呤、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）、甲胺蝶呤和其他免疫抑制藥物的參與者將在4週的篩選期內每天使用20 mg強體松，同時停用這些背景療法。然後，在1年治療期開始時，每週將強體松每天減少5 mg，每天並行使用60 mg的托萊布替尼。在1年的試驗期間，除了作為確認復發的治療，不允許另外的強體松或背景免疫療法。 E 08.        參與者正在接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。 E 09.        參與者正在接受抗凝劑/抗血小板療法，包括：         •       乙醯水楊酸（阿司匹林）＞ 81 mg/天，         •       抗血小板藥物（例如，克隆皮得格），         •       殺鼠靈（維生素K拮抗劑），         •       肝素，包括低分子量肝素（抗凝血酶劑），         •       達比加群（Dabigatran）（直接凝血酶抑制劑），         •       阿哌沙班（Apixaban）、依度沙班（edoxaban）、利伐沙班（rivaroxaban）（直接因子Xa抑制劑）。 注：除阿司匹林外，上述所有藥物必須在研究藥物投予前停用至少5個半衰期，阿司匹林必須在至少8天前停用。如果這在臨床上不合適，則參與者不能入選。這些清除期僅適用於研究人員認為臨床上適合停用所列藥物或最近使用了這些藥物的情況（如臨床上建議將抗凝劑短期治療用於某些血栓事件），並且因此，在隨機分組之前，需要遵循這些清除期。 如果參與者患有需要持續使用這些藥物的慢性潛在醫學病症（中風、冠狀動脈或頸動脈疾病，心臟瓣膜疾病等），則參與者不能入選研究。 E 10.        參與者對任何研究干預或其組分或者藥物有敏感性，或有根據研究人員的見解禁忌參與研究的其他過敏性反應。
先前 / 並行臨床研究經歷 E 11.        參與者之前暴露於任何包括托萊布替尼的BTK抑制劑。 E 12.        參與者在篩選訪視前3個月或5個半衰期（以較長者為准）內服用了其他研究藥物。
診斷評估 E 13.        參與者有MRI禁忌證，即起搏器的存在、高風險區域的金屬移植物（即人工心臟瓣膜、動脈瘤/血管夾）、高風險區域的金屬材料（例如，彈片）的存在、將阻止完成所有方案預定的MRI的對任何造影劑的已知過敏史或幽閉恐懼症的病史。 注：有Gd禁忌症的人可以參加研究，但在MRI掃描期間不能接受Gd造影染料。
其他排除 E 14.        由於法規或法律命令而被安置在機構中的個體；被合法送到機構的囚犯或參與者。 E 15.        無論什麼原因，包括醫學或臨床條件，據研究人員判斷不適合參與的參與者，或者可能有不依從研究程序的風險的參與者。 E 16.        參與者是臨床研究地點的雇員或者研究進行中直接涉及的其他個體，或者這樣的個體的直系親屬（結合ICH-GCP條例E6的1.61章節）。 E 17.        在研究實施/過程期間可能引起倫理問題的任何特定情況。 E 18.        對研究干預或其組分或藥物的敏感性，或者根據研究人員的見解禁忌參與研究的其他過敏性反應。 注：如果認為實驗室測試值異常是暫時的，則可以在篩選時進行一次性複測
實例 1.3C- 生活方式注意事項 [00233] 膳食和飲食限制：托萊布替尼（IMP）應與正餐一起服用。在可能的情況下，與IMP一起服用的膳食（例如，早餐、午餐或晚餐）應在整個研究過程中保持一致。將在每次訪視時收集與IMP一起服用的典型膳食。在需要更改進餐時間以投予IMP的情況下，應在2劑量之間保持至少12小時的間隔。 實例 1.4- 一種或多種研究干預和伴隨療法 [00234]研究干預被定義為旨在根據研究方案向研究參與者投予的任何一種或多種研究干預、一種或多種銷售產品、安慰劑或一種或多種醫療設備。 實例 1.4A- 投予的一種或多種研究干預和伴隨療法 [00235]此研究干預包括IMP和非臨床試驗用藥物（NIMP）。為保持設盲，參與者每天一次以設盲方式接受4片BTK抑制劑或安慰劑。干預的詳細資訊提供在表5中。 表 5- 投予的研究干預概述
干預標記 托萊布替尼
干預名稱 托萊布替尼60 mg
類型 藥物
劑量調配物 薄膜包衣片劑
單位劑量強度（多個） 60 mg
劑量水平（多個） 每天一次
投予途徑 口服
用途 實驗
IMP 或 NIMP IMP
包裝和加標籤 研究干預將以錢夾式泡罩包裝提供。每個包裝將根據國家要求的需要加標籤。
當前名稱 托萊布替尼
*IMP：臨床試驗用藥物；NIMP：非臨床試驗用藥物 [00236]非臨床試驗用藥物的詳細資訊提供在表6中。 表 6- 非臨床試驗用藥物概述
MRI 造影增強製劑（僅在疑似復發的情況下） •       投予途徑（多種）：靜脈內。 •       劑量方案：根據各自標記。
強體松 •       投予途徑（多種）：口服。 •       劑量方案：在篩選期間每天20 mg強體松持續4週，然後在治療期開始時每週減少5 mg持續另外的4週。
復發治療建議： 選項#1 •       調配物：甲基強體松1000 mg。 •       投予途徑（多種）：靜脈內。 •       劑量方案：在確認炎性MOG抗體疾病復發後，每天連續3-7天服用甲基強體松。         o      在完成以每天80 mg開始的靜脈內療法後，口服強體松逐漸減量持續8週，每天劑量每週減少10 mg。 選項#2 •       調配物：10%人純化免疫球蛋白2 g/kg理想體重。 •       投予途徑（多種）：靜脈內。 •       劑量方案：在確認炎性MOG抗體疾病復發後，每天最多5次輸注0.4 g/kg。         o      無要求或推薦的強體松逐漸減量。
實例 1.4B- 最小化偏差的措施：隨機分組和設盲 [00237]這是一項開放標籤研究；將通過以下步驟減小潛在的偏差：將使用客觀量度來確定復發的主要結局。復發是臨床上定義的，但也需要解釋臨床症狀的MRI確認發作。 實例 1.4C- 劑量改變 [00238]本研究未預見到劑量改變。如果由於AE認為必要，可能需要中斷或永久停止治療。 實例 1.4D- 研究結束後持續獲得干預 [00239]如果當地法規規定，可以考慮試驗後獲取。 實例 1.4E- 伴隨療法 [00240]參與者在入組時正在接受或在研究期間接受的任何用藥或疫苗（包括非處方或處方藥物、維生素或草藥補充劑）必須與以下一起加以記錄：使用原因、投予日期（包括開始日期和終止日期）；劑量資訊（包括劑量和頻率）。 [00241]在干預期間不應投予活（減毒）疫苗。 [00242]當參與者在接受研究治療時，在隨機分組後不允許實例1.3B排除標準中提到的MOG抗體疾病的療法。允許短期（3至7天）使用糖皮質激素（例如，用於復發治療或急性疾患）和局部糖皮質激素（例如，外用、鼻、眼、耳、關節內）。 [00243]如果對伴隨治療或先前療法有任何疑問，應聯繫醫學監查員。 [00244]在開始研究干預之前7天（或14天，如果所述藥物是潛在的酶誘導劑）或5個半衰期（以較長者為准）內，參與者戒絕服用處方或非處方藥物（包括維生素和飲食或草藥補充劑），直至完成隨訪訪視，除非研究人員和申辦者認為用藥不會干擾研究。 [00245]如果臨床上可行，治療MOG抗體疾病症狀（例如，行走障礙、痙攣、失禁、疼痛）的藥物應在篩查前和治療期的持續時間內保持穩定劑量。 [00246]不允許與IMP伴隨服用 抗凝劑 / 抗血小板療法，包括：乙醯水楊酸（阿司匹林）＞ 81 mg/天；抗血小板藥物（例如，克隆皮得格）；殺鼠靈（維生素K拮抗劑）；包括低分子量肝素的肝素（抗凝血酶劑）；達比加群（直接凝血酶抑制劑）；阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班（直接因子Xa抑制劑）。 [00247]允許在研究期間的任何時間使用 ≤ 3克/天的劑量的 對乙醯胺基酚 / 對乙醯胺基酚。在研究過程中，如果對於治療現有的醫學病症或新事件在臨床上必要，可以給予短期療程（最多5天）的非類固醇抗炎藥物（NSAID）（乙醯水楊酸除外），優選選擇性環氧合酶-2抑制劑如最低有效劑量的NSAID。研究人員必須在eCRF中記錄NSAID（以及任何其他結合給藥）的使用。 [00248] CYP 抑制劑 / 誘導劑：在整個研究過程中不允許使用CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。 實例 1.5- 停止研究干預和參與者停止 / 退出 實例 1.5A- 停止研究干預 實例 1.5A1- 永久停止 [00249]應盡可能繼續研究干預。永久干預停止是指與研究人員或參與者在任何時候作出的不讓參與者再次暴露於研究干預的最終決定相關的任何治療停止。在極少數情況下，參與者可能有必要永久停止研究干預。如果永久停止研究干預，則應要求參與者留在研究中進行評價，直到隨訪訪視為止。對於這組參與者（停用IMP或改用另一種免疫調節/免疫抑制藥物的參與者），在治療訪視提前結束後將不收集生物標記物樣本。這對於繼續評價安全性非常重要。參見SoA（實例1.1），瞭解在停止研究干預時要收集的資料。在研究干預永久停止的情況下，應根據當地臨床實踐和治療研究人員的最佳判斷治療參與者的MOGAD。 [00250]以下可能是研究人員停止對參與者的研究治療的正當理由： •      危及參與者安全的不良事件，或者如果研究人員或參與者希望或認為有必要停止研究干預。 •      如果根據實驗室異常隨訪指南符合IMP停用標準（實例1.8A）。 •      研究人員認為參與者不再獲得治療/臨床益處。 •      應參與者的要求，即撤回治療同意書。 •      如果女性參與者在研究期間懷孕或希望懷孕。 •      任何嚴重的機會性感染（例如，PML（實例1.8C）、HIV）。 •      持續需要長期使用禁止的伴隨藥物。 [00251]當參與者滿足演算法中概述的條件（實例1.8C）之一時或如果研究人員認為符合參與者的最大利益，研究人員應考慮停止對肝功能異常的研究干預。 [00252]將在24小時後立即重新檢查以確認任何臨床上顯著的異常實驗室值或ECG參數，然後決定最終停止用於相關參與者的IMP。 [00253]如果在招募後ECG中發現有臨床上顯著的結果（包括但不限於使用Fridericia公式校正的QT間期[QTcF]自基線的變化），研究人員或合格的指定人員將確定參與者是否可以繼續參與研究，以及是否需要改變參與者管理。由於ECG改變，可以考慮由心臟病學家審查ECG檢查結果，以決定最終停止研究干預。必須記錄對收集時列印的ECG的審查。任何新的臨床相關結果都應報告為AE。參見SoA（實例1.1），瞭解在干預停止和隨訪時要收集的資料，以及需要完成的任何進一步評價。 [00254]對永久干預停止後參與者的處理：將按照本方案規定的研究程序隨訪參與者： •      直至安排的研究完成日期，或 •      直至本方案中規定的要隨訪的任何AE的恢復或穩定，以最後者為准。 [00255]應根據當地臨床實踐和治療研究人員的最佳判斷治療參與者的MOG抗體疾病。 [00256]如果可能，並且在最終停用研究藥物後，將使用計畫的用於提前結束訪視的程序評估參與者。 [00257]如果可能，將要求參與者繼續參與研究，按照SoA（實例1.1）參加所有安排的訪問直到研究結束。如果參與者在決定永久結束治療後不同意全部訪視時間安排，則可以與參與者達成減少的訪視時間安排。應盡一切努力盡可能頻繁地收集終點資訊和生命狀態。 [00258]對於在治療訪視提前結束後不同意留在研究中的最終停用IMP的參與者，如果治療訪視提前結束是在最後一劑研究藥物後少於3週，應進行另外的訪視，並進行通常為隨訪訪視計畫的評估。 [00259]應使用通常為治療訪視提前結束計畫的程序在患者的研究結束日期之前儘快評估決定提前和永久停止參與研究的用非研究藥物治療的患者。如果最後一次研究訪視是在最後一劑開放標籤IMP後少於3週，在進行類似於提前結束治療訪視的訪視後不同意留在研究中的提前和永久停用研究藥物的參與者應進行另外的訪視，並進行通常為隨訪訪視計畫的評估。 [00260]當被認為是確認時，所有最終的研究藥物停用的情況必須由治療研究人員記錄在eCRF的適當頁面。 實例 1.5A2- 肝化學停止標準 [00261]當參與者滿足在實例1.8C中概述的條件之一時或在不符合方案規定的停止規則的異常肝化學的存在下，如果研究人員認為符合參與者的最佳利益，則研究人員要求停止用於異常肝測試的研究干預。 實例 1.5A3-QTc 停止標準 [00262]如果在招募後發現有臨床上顯著的結果（包括但不限於使用Fridericia公式校正的QT間期[QTcF]自基線的變化），研究人員或合格的指定人員（例如，當地醫師）將確定參與者是否可以繼續參與研究，以及是否需要改變參與者管理。必須記錄對收集時列印的ECG的審查。任何新的臨床相關結果都應報告為AE。 實例 1.5A4- 暫時停止 [00263]由於疑似AE或由政府機構宣佈的區域或國家緊急情況導致臨床試驗中斷的臨時干預停止：治療研究人員可以考慮用於由政府機構宣佈的區域或國家緊急情況的應急措施。對於所有臨時干預停止，研究人員應在eCRF的適當頁面中記錄持續時間。 [00264]如果在研究期間需要手術，則根據手術類型和出血風險，考慮在手術前後至少3至7天保留IMP的效益-風險。 [00265]以下將導致暫時停止治療： •      血球減少：根據實例1.8C，將賽諾菲演算法用於嗜中性顆粒球減少症和血小板減少症。 •      血清肌酐、肌酸磷酸激酶（CPK）和肝酶增加：根據實例1.8C遵循對應的賽諾菲演算法。 •      心律失常（心房顫動）：任何3級事件（指示的症狀性緊急干預；裝置[例如，起搏器]；消融；新發）。 •      基於C-SSRS的自殺風險：如果參與者在自殺意念部分的專案4或5上得分為「是」，或在自殺行為部分的任何專案上得分為「是」。 [00266]如果需要，研究人員或參與者可以因任何其他原因考慮暫時停止治療，包括由政府機構宣佈的區域或國家緊急情況（例如COVID-19或其他疾患）或如果需要禁止的伴隨藥物而導致的臨床試驗中斷而引起的任何安全問題。當認為安全和適當時，治療可以稍後繼續。 實例 1.5A5- 再刺激 [00267]一旦研究人員將根據其最佳醫學判斷認為一種或多種IMP在相關事件發生中的責任是不可能的、沒有安全性問題並且沒有滿足永久治療停止的標準，IMP的重新啟用將在密切和適當的臨床和/或實驗室監測下進行。 實例 1.5A6- 在滿足肝停止標準後研究干預重新開始或再刺激 [00268]在本研究的任何參與者在滿足肝化學停止標準後均不允許重新開始或再刺激研究干預。 實例 1.6- 研究評估和程序 [00269]在SoA（實例1.1）中總結了研究程序及其時間。不允許方案棄權或豁免。 [00270]遵守包括SoA（實例1.1）中規定要求在內的研究設計要求對於研究進行是必要的並且是研究進行要求的。 [00271]必須完成並審查所有篩選評價，以確認潛在參與者符合所有資格標準。研究人員將保存一份篩選日誌，以記錄所有被篩選的參與者的詳細資訊，並確認是否符合資格或記錄篩選失敗的原因（如適用）。 [00272]作為參與者常規臨床管理（例如，血細胞計數）的一部分進行的並且在簽署ICF之前獲得的程序可以用於篩選或基線目的，前提是該程序符合方案規定的標準並且在SoA（實例1.1）中定義的時間範圍內進行。此類評估應記錄在CRF中的指定欄位上。 [00273]知情同意書中將提供包括用於所有實驗室評估的體積的血液樣品詳細資訊。出於安全原因或樣品的技術問題的考慮，可能會重複或不定期取樣。 實例 1.6A- 功效評估 [00274]所有功效評估計畫的時間點提供於SoA（實例1.1）中。 [00275]將由研究團隊對關鍵功效評估（例如，EDSS）評分。 [00276]研究人員將負責復發的確認。在這些情況下，需要在急性發作期間的MRI檢查結果和當地神經科醫生評估。 [00277]將由研究人員分析用於功效分析（復發評價和隨訪復發訪視）的MRI掃描。 [00278]基本MRI掃描將在局部進行並且將由以下序列組成：在投予Gd造影劑（如果沒有禁忌症）之前和之後的T2和T1加權序列。 實例 1.6A1-MOG 抗體疾病復發的定義 [00279]出於本研究的目的，MOG抗體疾病復發被定義為新的神經系統症狀單相、急性或亞急性發作，或先前神經系統症狀的惡化，並在神經系統檢查中發生客觀變化。症狀必須： •      可歸因於MOG抗體疾病， •      持續 ≥ 24小時，有無恢復， •      出現在正常體溫（即，沒有感染、過度運動、或過高的環境溫度）下， •      之前有 ≥ 30天的臨床穩定性（包括以前沒有復發），並且 •      歸因於腦或脊髓或視神經的一種或多種新的或增強的MRI病變。 注：可以合理地歸因於由核心體溫升高而導致的先前脫髓鞘途徑的傳導短暫受損的患有MOG抗體疾病的參與者的症狀和徵象的惡化或復發將不被視為復發。 [00280]研究人員將基於以下定義確認MOG抗體疾病復發： •      確認的MOG抗體疾病復發的是伴隨著由當地神經科醫生進行的EDSS評分的臨床相關變化的復發，即EDSS得分增加至少0.5分，2個功能得分增加1分，或1個功能得分增加2分，不包括與先前可用評定（復發期間未發生的最後EDSS評定）相比涉及腸/膀胱和腦功能得分的變化。 •      必須儘快進行MRI（腦或脊髓或視神經），以支持復發的確認。 實例 1.6A2- 復發評價和隨訪復發訪視 [00281]必須指示參與者立即向研究人員報告新的神經系統症狀以及先前症狀的復發或惡化。任何報告的症狀都將被收集。如果參與者報告可能與復發一致的症狀，則必須儘快安排與研究人員的復發評價訪視（盡可能在症狀發作後7天內）。由研究人員評估和報告MOG抗體疾病復發。復發的管理將由治療神經科醫生根據當地的護理標準在當地完成。治療復發的建議詳見表6，並且不是強制性的。 [00282]在研究期間診斷MOG抗體疾病復發：當地神經科醫生將評估報告的發作是否與復發的定義一致，包括MRI檢查結果。如果與MOG抗體疾病復發的定義一致或如果有任何疑問並且不能排除復發的可能性，則將由當地神經科醫生進行標準的神經系統檢查（用於EDSS評分），並與研究人員討論該情況。如果未對參與者進行EDSS評估，則將其記錄並說明原因。在研究人員進行復發評價訪視之前，當地神經科醫生應盡可能地進行EDSS評定，並且至少要求MRI。 [00283]所有MOG抗體疾病復發必須在復發eCRF頁面上報告。除非研究人員認為MOG抗體疾病復發異常嚴重或醫學上出乎意料，或與SAE的定義相匹配，否則不應將其報告為AE。 [00284]如果沒有疑似併發疾病，則安全性實驗室測試對於此復發評價訪視是可選的。如果診斷出任何併發疾病，將根據安全性報告規則將其報告為AE。 [00285]將在每次研究訪視時向參與者主動詢問可能的復發症狀。如果疑似復發，則適用上述決策和報告規則。 [00286]在根據SoA（實例1.1）確認復發後4週，研究人員將進行隨訪復發訪視。 實例 1.6B- 安全性評估 [00287]所有安全性評估計畫的時間點提供於SoA（實例1.1）中。 實例 1.6B1- 心電圖 [00288]將使用自動計算心率並測量PR、QRS、QT和QTcF間期的ECG機器如SoA（實例1.1）中概述的那樣獲得12導聯ECG。如果ECG機器不能自動計算QTcF，則可以使用列線圖或自動網站計算器（例如， https://reference.medscape.com/calculator/48/ecg-corrected-qt）手動計算。 [00289]將在當地獲得ECG和30秒心率圖。 實例 1.6B2- 生命徵象 [00290]將評估體溫、心率和血壓。 [00291]將使用完全自動化的設備評估仰臥或坐姿的參與者的血壓和心率測量。只有在沒有自動設備的情況下，才會使用手動技術。 [00292]在測量血壓和心率之前，參與者應在不會分心（例如，電視、手機）的安靜環境中休息至少5分鐘。 [00293]心率和血壓測量將在採集血液用於實驗室測試前進行，包括1次心率和3次血壓測量（將間隔至少1分鐘記錄3次連續的血壓讀數）。 實例 1.6B3- 臨床安全性實驗室評估 [00294]有關要進行的臨床實驗室測試的列表，參見實例1.8A。根據SoA（實例1.1），B型和C型肝炎的血清學測試將在篩選期間進行；如果當地要求，則應在篩選期間進行其他感染性疾病的測試。 [00295]如果發生緊急安全事件，研究人員可以徵求當地的緊急實驗室資料，以便做出適當的治療決定。所有徵求的臨床相關的當地緊急實驗室資料都將記錄在eCRF中。 [00296]研究人員必須審查實驗室報告，記錄本審查，並在eCRF的AE部分記錄研究期間發生的任何臨床相關變化。實驗室報告必須與原始檔案一起歸檔。臨床上顯著的異常實驗室檢查結果是與潛在疾病無關的結果，除非研究人員認為參與者的病症比預期的更嚴重。 [00297]在參與研究期間或最後一劑研究干預後28天內，應重複進行所有具有被認為臨床上顯著異常的值的實驗室測試，直到這些值恢復至正常或基線，或研究人員認為臨床上不再顯著。 [00298]如果在研究人員判斷合理的時間內，異常的實驗室測試值未恢復至正常或基線，則應鑒定病因並通知申辦者。 [00299]如實例1.8A中定義的所有方案要求的實驗室評估必須按照SoA進行。如果實例1.8C中的實驗室評估指示停用IMP，除非另有說明，否則應考慮暫時停用。 [00300]如果在機構的當地實驗室進行的非方案規定的實驗室評估的實驗室值在參與者管理中需要改變或研究人員認為臨床上顯著（例如，SAE或AE或劑量修改），則必須將結果記錄在eCRF中。 實例 1.6C- 不良事件（ AE ）、嚴重不良事件（ SAE ）和其他安全性報告 實例 1.6C1-MOG 疾病復發報告 [00301]除非符合SAE的定義或者異常嚴重或在醫學上超預期，否則根據實例1.5A1中所述的評價確定的MOG疾病復發將免於被報告為AE。如果按常規在現場完成（例如，高劑量IV甲基強體松龍），則復發的住院治療將不被視為本研究的嚴重性標準。 [00302]MOG疾病復發的資料將收集在eCRF上，並作為功效分析的一部分進行分析。根據一般安全性報告規則，其他不符合MS復發定義的神經系統症狀的惡化將報告為AE。 實例 1.6C2- 磁共振成像的安全性檢查結果的報告 [00303]需要在當地審查磁共振成像掃描以瞭解是否有任何病理。如果有臨床相關檢查結果，則需要向研究人員提供相關資訊以進行適當的安全性報告，並確保適當管理參與者的經鑒定的安全性結果。如果有的話，對作為此類MRI檢查結果的原因的病理或檢查結果本身的診斷將被報告為AE，指導診斷明確。 實例 1.6C3- 特別關注的不良事件 [00304]特別關注的AE（AESI）是申辦者的產品或程序所特有的科學和醫學相關的AE（嚴重的或不嚴重的），所述AE需要研究人員的持續監測和與申辦者的及時通知。此類事件可能需要進一步調查才能表徵和理解它們。在研究期間，可以透過方案修改添加、修改或刪除特別關注的不良事件。 [00305]參加研究的女性參與者的妊娠以及參加IMP/NIMP研究的男性參與者的女性伴侶的妊娠。 •      只有當它滿足嚴重性標準（參見實例1.8B）中的一個時，它才將被定為SAE。 •      如果女性參與者懷孕，則應停用IMP。 •      在確定結果之前，必須隨訪女性參與者或男性參與者的女性伴侶的妊娠。 [00306]IMP症狀性過量（嚴重或非嚴重）。 •      IMP過量（意外或有意）是研究人員懷疑或參與者自發通知的事件（不基於系統的藥丸計數），並且定義為在預期治療間隔內的預期劑量的至少兩倍（例如，在12小時間隔內 ＞ 2片IMP）。 [00307]丙胺酸轉胺酶（ALT）增加 ＞ 3 × ULN。 •      ALT增加 ＞ 3 × ULN，透過在72小時內再測試或在72小時內沒有再測試確認。 [00308]項目特定的一種或多種AESI是： •      心房顫動或心房撲動的ECG觀察 •      嚴重感染（美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準[NCI CTCAE]規定的3級或以上），其可能符合或可能不符合嚴重性標準（例如，3級機會性感染）。 •      中度或重度出血事件（NCI CTCAE 2級或以上），包括但不限於關鍵區域或器官（如CNS）中的症狀性出血或眼內出血。 •      血小板減少症，血小板計數＜ 75,000/mm 3（有關管理流程圖，參見實例1.8C）。 [00309]AE或SAE的定義可以在實例1.8B中找到。 [00310]不良事件將由參與者（或者在適當時由照料者、替代者或參與者的合法授權代表）報告。 [00311]研究人員和任何合格的指定人員負責檢測、記載和記錄符合AE或SAE定義的事件，並持續負責跟蹤嚴重的、被認為與研究干預或研究程序相關的或引起參與者停止研究干預的AE。 實例 1.6D- 生物標記物 [00312]將根據SoA（實例1.1）規定從此研究的所有參與者中收集用於生物標記物研究的血液樣品。已在試驗過程中復發的參與者可以選擇從那時起收集血液樣品用於生物標記物。 [00313]收集用於生物標記物研究的血漿和血清樣品也是此項研究的一部分。 [00314]將測試樣品，以評價生物標記物及其與觀察到的對托萊布替尼的臨床反應的關聯。 [00315]此外，將儲存樣品，並且可以分析被認為在MOG抗體疾病中起作用的生物標記物變體，該變體包括但不限於血清分析物，以評價其與觀察到的對托萊布替尼的臨床反應的關聯（根據當地法規）。 [00316]在最後一名參與者的最後一次研究訪視後，可以將樣品在研究人員選擇的設施中儲存最多2年（或根據當地法規），以便進一步分析對托萊布替尼的生物標記物反應。 實例 1.7- 統計注意事項 實例 1.7A- 樣本量確定 [00317]大約25名參與者將被招募參加研究干預。這是一項試點、單組、探索性研究，幾乎沒有MOG抗體疾病患者的現有資料以基於其進行樣本量計算。臨床上，估計MOG抗體疾病患者平均每年復發一次。如果假設60%的患者在1年內至少有一次復發（即40%無復發），則25名患者提供80%的能力來檢測零假設與替代假設之間的差異，H0 : π = 0.4和H1 : π ≥ 0.66，其中π表示在1年治療期結束時無復發患者的比例；基於具有名義5%單邊顯著性水平的精確二項分佈檢驗。如果在本研究中招募和治療的25例患者中至少有14例在1年內無復發，則將拒絕托萊布替尼不能有效預防MOG抗體疾病復發的零假設。 實例 1.7B- 用於分析的群體 [00318]以下用於分析的群體的定義如表7所示。 表 7- 用於分析的群體
群體 描述
篩選的 簽署ICF的所有參與者。
暴露的 所有接受至少1劑研究干預的篩選的參與者。
招募的 無論是否接受干預，所有已分配到干預的來自篩選的群體的參與者。
遵循方案（PP） 所有完成1年托萊布替尼治療或經歷復發的招募和治療的參與者。因復發以外的原因提前停止研究治療的參與者將被排除在外。這將是用於功效的主要群體。
安全性 所有接受至少1劑研究干預的招募的參與者。這將是用於安全性的群體，並且還作為用於功效的次要群體。
[00319]在被招募之前暴露於研究干預或未被招募的參與者將不被視為招募的，並且也不包括在任何分析群體中。將單獨報告這些參與者的安全性經歷。 [00320]對於任何被多次招募的參與者，僅在任何分析群體中使用與第一次招募相關的資料。將單獨報告與以後任何招募相關的安全性經歷。 實例 1.7C- 統計分析 [00321]統計分析計畫（SAP）將包括對本章中描述的統計分析的更技術性和更詳細的描述。本章是對包括主要和關鍵次要終點在內的最重要終點的計畫統計分析的總結。鑒於這是一項單組功效試驗，大多數資料將以描述性統計資料表示。 實例 1.7C1- 一般注意事項 [00322]基線值定義為第一劑IMP前的最後可用值。對於已招募但未治療的參與者，基線值定義為招募前的最後可用值。基線EDSS將計算為篩選和第1天評估值的平均值。 [00323]觀察期將分為3段： •      治療前時期定義為從簽署ICF到第一次IMP投予的時期。 •      治療緊急（TE）期定義為從第一次IMP投予到最後一次IMP投予 + 10天的時期。 •      治療後時期定義為從治療緊急時期結束到對參與者的最後一次研究評估的時期。 實例 1.7C2- 一個或多個主要終點 [00324]將提供PP群體中1年無復發的參與者比例的點估計和確切的95%信賴區間。觀察到的成功率將有助於決定是否繼續開發治療MOG抗體疾病的托萊布替尼。 [00325]將計算招募後的復發時間，並提供累積發病率的卡普蘭-麥爾（KM）圖，以描繪PP群體中隨時間復發的發生過程。將使用KM估值計算3、6、9和12個月復發的參與者比例。完成治療而不復發的參與者將在治療日期結束時接受檢查。 [00326]在以下情況下，將提供對包括因復發以外的原因提前停止研究治療的參與者的敏感性分析： •      所有這些參與者在提前治療停止的日期接受檢查。 •      在提前停用托萊布替尼後10天內經歷復發的參與者（如果有）被列為有事件，並且其他參與者在提前治療停止的日期 + 10天接受檢查。 [00327]儘管先前的治療是可變的，但是將探索接受託萊布替尼的參與者的復發時間與在開始對MOG抗體疾病進行首次治療後的一年中同一組參與者的復發時間的比較。此外，還將研究接受託萊布替尼的參與者的復發時間與對MOG抗體疾病的首次治療開始後的一年中傾向得分匹配的外部對照組的復發時間的比較。將提供粗KM曲線和估值。將探索各種統計方法，以提供對托萊布替尼與「其他治療」相比降低復發概率的估值。詳細資訊將在SAP中提供。 實例 1.7C3- 一個或多個次要終點 [00328]將在無復發的PP群體中的次要功效終點總結托萊布替尼治療1年後EDSS和MOG抗體力價自基線的變化。 實例 1.7C4- 一個或多個第三 / 探索性終點 [00329]任何第三/探索性終點的詳細資訊將包括在SAP中。 實例 1.7C5- 安全性分析 [00330]將對安全性群體進行所有安全性分析。 實例 1.7C6- 不良事件 [00331] 不良事件的 一般常見規則：將根據事件數量提供AE總結。如果數量很少，將提供事件列表。 [00332]將按以下3類分析AE： •      治療前AE：在治療前期間發展、惡化或變得嚴重的AE。 •      TEAE：在治療緊急期間發展、惡化或變得嚴重的AE。 •      治療後AE：在治療後期間發展、惡化或變得嚴重的AE。 [00333]將列出任何死亡的資訊。 [00334] 所有不良事件的分析：將提供所有類型TEAE的不良事件發生率表：所有TEAE、所有治療緊急AESI（用PT或預先規定的分組定義）、所有治療緊急SAE和所有導致永久治療停止的TEAE。 [00335]AE總結將與經歷至少一個事件的參與者數量（%）一起生成。 [00336]還將分析死亡人數。 實例 1.7C7- 實驗室變數、生命徵象和心電圖（ ECG ） [00337] 定量分析：對於實驗室變數、生命徵象和ECG變數，將為治療期間的每個計畫的訪視提供結果和自基線的變化的描述性統計資料。將使用MOG抗體力價和其他實驗室變數的集中測量以及生命徵象和ECG變數的局部測量來進行這些分析。 [00338] 實驗室、 ECG 和生命徵象異常的分析：將總結潛在臨床上顯著的實驗室、ECG和生命徵象異常。 實例 1.7C8- 其他安全性 [00339]將提供針對自殺意念或自殺行為的C-SSRS分類的參與者的總結。 實例 1.7C9- 其他分析 [00340]將在SAP中進行描述將包括在研究報告中的生物標記物探索性分析。 實例 1.7C10- 中期分析 [00341]此研究不計畫進行中期分析。 實例 1.8- 支援記錄和操作注意事項 實例 1.8A- 臨床實驗室測試 [00342]當可行時，將由中心實驗室進行下表8中詳述的測試。僅當中心實驗室結果無法及時用於研究干預投予和/或反應評價時，才需要當地實驗室結果。此外，如果將當地實驗室結果用於做出研究干預決定或反應評價，則必須將結果輸入eCRF中。 [00343]表3和表4詳述了對參與者入選或排除的針對方案的要求。 [00344]可以在研究期間的任何時間進行研究人員確定必要或當地法規要求的另外的測試。可以進行研究人員確定必要或當地法規要求的另外的血清或尿液妊娠測試，以確定在受試者參與研究期間的任何時間妊娠的不存在。 表 8- 方案要求的實驗室評估
實驗室評估 參數
血液學 血小板計數 RBC指數： WBC分類計數：
RBC計數 MCV 嗜中性顆粒球
血紅蛋白 MCH 淋巴細胞
血細胞比容 網狀紅血球% 單核細胞
嗜酸性顆粒球
嗜鹼性顆粒球
臨床化學 a BUN 鈉 AST
肌酐 鈣 ALT
葡萄糖 總膽紅素和直接膽紅素 鹼性磷酸酶
鉀 總蛋白 白蛋白
氯化物 肌酸磷酸激酶
碳酸氫鹽 脂肪酶
常規尿分析 •       比重 •       透過檢測試紙分析pH、葡萄糖、蛋白質、血液、酮、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸、白血球酯酶 •       顯微鏡檢查（如果血液或蛋白質異常和檢查感染跡象）
其他篩選測試 •       血清抗水通道蛋白4抗體 •       血清抗MOG抗體（篩選和M12，如果在試驗過程中沒有復發） •       FSH（如果需要，僅在女性參與者中以確認絕經後狀態） •       高敏感血清或尿液β-hCG妊娠測試（根據有生育潛力的婦女的需要） b •       凝血：PT/INR、aPTT •       B型肝炎病毒（HBs Ag、抗HBc IGM和總免疫球蛋白、抗HBs）和C型肝炎病毒（抗HCV）的血清學測試；如果這些結果不確定（例如，抗HBs陰性和抗HBc陽性或抗HC IgG陽性），應分別進行HBV-DNA或HCV-RNA測試以確認。HIV和其他感染性疾病（如果當地要求）。 •       結核病測試：優選血液測試（例如，QuantiFERON ®TB Gold測試）；如果無法進行血液測試，則允許進行具有輔助測試的皮膚測試（例如，結核菌素皮膚測試）。如果可用，也可以進行T-SPOT。 c
ALT：丙胺酸轉胺酶；抗HBc；針對B型肝炎核心抗原的抗體；抗HBs：B型肝炎表面抗體；aPTT：活化部分凝血活酶時間；AST：天門冬胺酸轉胺酶；BUN：血尿素氮；β-hCG：人絨毛膜促性腺激素；FSH：促卵泡激素；IEC：獨立倫理委員會；INR：國際標準化比率；HBsAg：B型肝炎表面抗原；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺陷病毒；Ig：免疫球蛋白；IRB：機構審查委員會；MCH：平均血球血紅素量；MCV：紅血球平均容量；PT：凝血酶原時間；RBC：紅血球；SGOT：血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶；SGPT：血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶；TB：結核病；ULN：正常值上限；WBC：白血球 a在觀察ALT ＞ 3 × ULN後肝化學停止標準和所需的行動以及隨訪評估的細節在實例1.8C中提供。如果測量INR，可能提示嚴重肝損傷並且必須報告為SAE的ALT ＞ 3 × ULN和膽紅素 ≥ 2 × ULN（＞ 35%直接膽紅素）或ALT ＞ 3 × ULN和國際標準化比率（INR）＞ 1.5的臨床實驗室檢查結果。 b除非當地法規或IRB/IEC要求血清測試，否則妊娠的局部尿液測試將是本方案的標準（除篩選訪視外，當要求血清妊娠測試時）。 c進一步的細節提供在表4的 E 01中
[00345]生物標記物（血液/血清）：神經絲輕鏈、膠質纖維酸性蛋白水平、τ蛋白、S100B和B/T細胞圖譜分析（可能在未來的分析中）。對於在試驗過程中已復發的參與者是可選的。 [00346]研究人員必須記錄對每個實驗室安全報告的審查。 實例 1.8B-AE 和 SAE ：記錄、評價、隨訪和報告的定義和程序 實例 1.8B1-AE 的定義 實例 1.8B1a-AE 定義 [00347]AE是患者或臨床研究參與者的任何不利的醫療事件，在時間上與研究干預的使用相關，不論是否被認為與研究干預相關。 [00348]注：AE因此可能是在時間上與研究干預的使用相關的任何不利的且非計畫的徵象（包括異常實驗室發現）、症狀或疾病（新的或惡化的）。 實例 1.8B1b- 符合 AE 定義的事件 [00349]根據研究人員的醫學和科學判斷被認為臨床上顯著（即，與潛在疾病的進展無關）的任何異常的實驗室測試結果（血液學、臨床化學或尿分析）或其他安全性評估（例如，ECG、放射學掃描、生命徵象測量），包括自基線惡化的結果或評估，例如： •      導致IMP停用或劑量改變，或 •      符合嚴重性標準，或 •      定義為AESI。 [00350]慢性或間歇性先前存在的病症的惡化，包括病症的頻率或強度增加。 [00351]即使在研究開始之前可能已經存在，但在研究干預投予後檢測或診斷出新的病症。 [00352]疑似藥物相互作用的徵象、症狀或臨床後遺症。 [00353]疑似研究干預或並行藥物過量的徵象、症狀或臨床後遺症。 [00354]「缺乏功效」或「預期藥理作用失敗」本身不會被報告為AE或SAE。這些情況將表現在功效評估中。但是，如果符合AE或SAE的定義，由缺乏功效而導致的徵象、症狀或臨床後遺症則將被報告為AE或SAE。 實例 1.8B1c- 不符合 AE 定義的事件 [00355]任何臨床上顯著的異常實驗室檢查結果或與潛在疾病有關的其他異常安全性評估，除非研究人員認為參與者的病症比預期的更嚴重。 [00356]正在研究的疾病/障礙或正在研究的疾病/障礙的預期進展、徵象或症狀，除非參與者的病症比預期的更嚴重。 [00357]醫學或手術（例如，內鏡檢查、闌尾切除術）：導致手術的病症是AE。 [00358]沒有發生不良醫學事件的情況（社會性或便利性住院）。 [00359]在研究開始時存在或檢測到的未惡化的一種或多種先前存在的疾病或一種或多種病症的預期的日常波動。 實例 1.8B2-SAE 的定義 [00360]SAE定義為在任何劑量下導致以下情況的任何不良事件。 [00361]導致死亡。 [00362]危及生命：「嚴重」定義中的術語「危及生命」是指參與者在事件發生時有死亡風險的事件。如果更嚴重的話，該術語不是指假設可能已引起死亡的事件。 [00363]要求病人住院或延長現有住院時間：一般而言，住院表示參與者已在醫院或急診室接受觀察或治療（通常涉及至少過夜），而這在醫生辦公室或門診環境中是不合適的。住院期間發生的併發症是AE。如果併發症延長住院時間或符合任何其他嚴重標準，則事件是嚴重的。當對「住院」是否發生或是否必要有疑問時，AE應被視為嚴重。對未自基線惡化的先前存在的病症進行選擇性治療的住院不被視為AE。 [00364]導致持續性或顯著的殘疾/無能。 •      術語殘疾意指一個人進行正常生活功能的能力受到嚴重破壞。 •      此定義不旨在包括具有相對較小的醫學顯著性的經歷，例如可能會干擾或阻止日常生活功能但不會構成嚴重破壞的簡單的頭痛、噁心、嘔吐、腹瀉、流感和意外創傷（例如，腳踝扭傷）。 [00365]先天性異常/出生缺陷。 [00366]其他情況。 •      應該由研究人員根據醫學或科學判斷來決定SAE報告在其他情況下是否合適時，例如可能危及參與者或可能需要醫學或手術干預以防止上述定義中列出的其他結果之一的顯著醫學事件。這些事件通常應該被認為是嚴重的。 •      注：以下醫學上重要事件列表旨在作為確定哪種病症必須被視為醫學上重要事件的指南。此列表並非詳盡無遺。 •      在急診室或家中強化治療： -     過敏性支氣管痙攣。 -     血液惡質（即顆粒球缺乏症、再生不能性貧血、骨髓發育不全、骨髓化生不良、全血球減少等）。 -     驚厥（癲癇、癲癇症、癲癇發作、失神等）。 •      藥物依賴或藥物濫用的發展。 •      ALT ＞ 3 × ULN +總膽紅素 ＞ 2 × ULN或無症狀ALT增加 ＞ 10 × ULN。 •      自殺企圖或任何暗示自殺的事件。 •      暈厥、意識喪失（除了記錄為因為血液採樣之外）。 •      大皰性皮疹。 •      在研究期間診斷出的或在研究期間加重的癌症。 實例 1.8B3-AE 和 / 或 SAE 的評估和隨訪 實例 1.8B3a- 嚴重程度評估 [00367]研究人員將使用2017年11月27日上發佈的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（NCI CTCAE）第5.0版評估每個AE和SAE的嚴重程度。應該首先在NCI CTCAE中查閱MedDRA術語的列表，以查詢特定AE的嚴重程度等級描述。對於NCI CTCAE中未列出的AE，將要求研究人員使用一般指南評估AE的嚴重程度： •      1級：輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷觀察；不指示進行干預。 •      2級：中度；指示進行最小的、局部的或非入侵性干預；限制與年齡相適應的工具性ADL*。 •      3級：重度或醫學上顯著的但不會立即危及生命；指示住院治療或延長住院治療；致殘；限制自理ADL**。 •      4級：危及生命的後果；指示緊急干預。 •      與AE相關的5級死亡。 注：日常生活活動（ADL） *工具性ADL是指準備飯菜、購買雜貨或衣服、使用電話、管理金錢等。 **自理ADL是指洗澡、穿衣和脫衣、自我進食、上廁所、服藥和未臥床不起。 實例 1.8B3b- 因果關係評估 [00368]研究人員有義務評估研究干預與每個AE/SAE發生之間的關係。 [00369]關係的「合理可能性」表明存在事實、證據或論據來提示因果關係，而不是不能排除關係。 [00370]研究人員將使用臨床判斷來確定這種關係。 [00371]將考慮和研究其他原因，例如一種或多種潛在疾病、伴隨治療和其他危險因素，以及事件與研究干預投予的時間關係。 [00372]研究人員還將在其評估中查閱用於銷售產品的研究人員手冊（IB）或產品資訊。 [00373]對於每個AE/SAE，研究人員必須在醫學筆記中記錄其已審查AE/SAE並已提供因果關係評估。 [00374]研究人員可以根據隨訪資訊改變其對因果關係的看法，並將SAE隨訪報告與更新的因果關係評估一起發送。 [00375]因果關係評估是當確定監管報告要求時使用的標準之一。 實例 1.8B3c-AE 和 SAE 的隨訪 [00376]研究人員有義務執行或安排進行醫學指示的補充測量或評估，以盡可能全面地闡明AE或SAE的性質或因果關係。這可能包括另外的實驗室測試或研究、組織病理學檢查或與其他醫護人員的諮詢。 實例 1.8C- 肝和其他安全性：建議行動和隨訪評估 [00377]以下表10和圖2、圖3、圖4A、圖5和圖6中描述的這些行動僅用於ALT增加和血小板減少症事件。對於描述的所有其他安全性事件，根據研究人員的醫學判斷建議這些。 [00378]只有滿足用於報告實例1.8B中的不良事件的一般指南（圖3）中列出的至少1項標準，血小板減少症才被記錄為AE。 [00379]只有滿足用於報告實例1.8B中的不良事件的一般指南中列出的至少1項標準，嗜中性顆粒球減少症才被記錄為AE。 [00380]圖4A中的縮寫：ALT：丙胺酸轉胺酶；AST：天門冬胺酸轉胺酶；CMV：巨細胞病毒；CPK：肌酸磷酸激酶；CRF：病例報告表；EBV：EB病毒；HAV：A型肝炎病毒；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；IgM：免疫球蛋白M；IMP：臨床試驗用藥物；INR：國際標準化比率；LFT：肝功能測試；LKM：肝-腎微粒體抗體；PT：凝血酶原時間；ULN：正常值上限。 [00381]注：在圖4A中，「基線」是指在基線訪視時採樣的ALT：或者如果基線值不可用，則是指在基線訪視之前採樣的最新ALT。該演算法不適用於篩選期間ALT增加的例子。 [00382]在圖4A中，如果基線值 ＞ ULN，則歸一化定義為 ≤ ULN或基線值。 [00383]只有滿足用於報告實例1.8B中的不良事件的一般指南（圖5）中列出的至少1項標準，血清肌酐的增加才被記錄為AE。 [00384]只有滿足用於報告實例1.8B中的不良事件的一般指南中的至少1項標準，CPK的增加才被記錄為AE。 [00385]如果參與者的臨床表現或MRI特徵提示PML，則建議以下診斷和行動演算法（圖6）。 [00386]圖6中的縮寫：CSF：腦脊液；Gd：釓；IMP：臨床試驗用藥物；JCV：JC病毒；MRI：磁共振成像；PCR：聚合酶鏈式反應；PML：進行性多部腦白質病。 [00387]表9中提出了疑似PML的臨床表現或MRI病變特徵。 表 9- 提示 PML 的臨床和 MRI 特徵
臨床病史 無力、感覺缺陷、認知或行為異常、步態功能障礙、言語/語言困難、或任何其他皮質功能障礙、視交叉後視缺陷或癲癇發作的跡象的亞急性發作
腦MRI ≥ 1個T2/FLAIR高強度和T1低訊號病變，累及皮質下和近皮質白質，保留皮質，無占位效應，有持續進展；新病變無增強（即使大時）或邊緣微弱增強
[00388]如果基於成像結果疑似PML，則當地放射科醫生將直接告知研究人員，並且不要求對MRI進行集中檢查。研究人員將獲得另外的血漿、尿液和CSF樣品用於JC病毒（JCV）分析。將在收到樣品後分析，並且將把結果直接提供給研究現場和申辦者。進一步的管理將推遲到治療研究人員。然而，接下來的步驟將包括停止研究治療。研究人員將根據診斷檢查和治療計畫自行決定進行另外的成像。 [00389]在具有提示PML的臨床和MRI特徵的患者的CSF中檢測JCV DNA可確定PML的診斷。 [00390]如果在CSF中未檢測到JCV DNA，並且如果PML的臨床疑似率仍然很高，則應進行另一次腰椎穿刺。 [00391]如果診斷仍然不確定，並且PML的疑似率仍然很高，則可以考慮進行腦活檢以確定最終的診斷。 [00392]應按照實例1.8B中的定義和程序將提示PML的臨床或MRI特徵記錄為AE/AESI/SAE。
表 10 對於在任何確認病例中已確認 ALT 升高的病例的行動，遵循下面列出的指示：
•       告知現場監查員，監查員將把資訊轉發給研究管理人員。
•       專門 調查在過去72小時內有或沒有伴隨意識喪失、頭暈和/或低血壓和/或心律失常發作的乏力；排除肌肉損傷
•       進行以下測試：         o      LFT：AST、ALT、鹼性磷酸酶、總膽紅素和結合膽紅素、以及凝血酶原時間/INR；         o      CPK、血清肌酐、全血細胞計數；         o      抗HAV IgM、抗HBc IgM、（HBV-DNA，如果臨床上指示）、抗HCV和HCV RNA、抗CMV IgM和抗HEV IgM抗體；         o      根據臨床情況，檢查最近EBV、皰疹病毒和弓形蟲的感染；         o      考慮鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度；         o      考慮肝膽超音波檢查（或其他成像檢查，如果需要）；
•       考慮自身抗體：抗核、抗DNA、抗平滑肌、抗LKM、抗粒線體； •       如果臨床上指示， 考慮針對吉伯特病的DNA測試； •       考慮諮詢肝臟病專家； •       如果INR ＞ 2（或PT ＜ 50%）和/或中樞神經系統紊亂提示肝性腦病，則 考慮患者住院；
•       在永久性停用 IMP 後 監測 LFT ：        -       盡可能密切監測（每48小時至每週），直到ALT呈下降趨勢，然後每2週監測一次，直到1.5 x ULN，並且然後在每次計畫的訪視時監測；
•       再刺激在ALT/AST降低到2 x ULN以下並且沒有臨床禁忌證時，只有在與申辦者的醫學監查員討論後，才能考慮重新啟用研究藥物。如果同意重新啟用研究藥物，建議在第一個月每週評估一次ALT/AST，並且然後在第二個月和第三個月每月評估一次。ALT/AST值高於3 x ULN的新升高的出現將導致研究藥物的永久停用。
•       冷凍血清樣品（ 5 ml x 2 ）
實例 1.8D-MOG 抗體疾病的診斷標準 [00393]MOG抗體疾病的最終診斷必須滿足以下所有標準（Jarius等人，J Neuroinflammation 2018, 15, 134）： •      單相或復發性急性ON、脊髓炎、腦幹腦炎或腦炎，或這些症候群的任何組合。 •      與CNS脫髓鞘相容的MRI或電生理（孤立性ON患者的視覺誘發電位）檢查結果。 •      透過使用全長人MOG作為標靶抗原的基於細胞的測定檢測到的MOG-IgG的血清陽性。 實例 1.8E- 縮寫ADL：               日常生活活動 AE：                  不良事件 AESI：              特別關注的不良事件 ALT：                丙胺酸轉胺酶 aPTT：              活化部分凝血活酶時間 ARF：               急性腎衰竭 ARR：               年化復發率 BTK：               布魯頓酪胺酸激酶 CDP：                確認殘疾進展 CK-MB：           肌酸激酶（心臟） CK-MM：          肌酸激酶（骨骼肌） CNS：               中樞神經系統 CPK：                肌酸磷酸激酶 CRF：                病例報告表 CSF：                腦脊液 CSR：                臨床研究報告 C-SSRS：          哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 CYP：               細胞色素P450 DMC：              資料監測委員會 DMT：              疾病修飾療法 DNA：              去氧核糖核酸 DTP：                直接面向患者 ECG：               心電圖、心電圖描記術 eCRF：              電子病例報告表 EDSS：             擴展殘疾狀態量表 EDTA：             乙二胺四乙酸 eGFR：              估計腎小球濾過率 EOS：                研究結束 EOT：               治療結束 FSH：                促卵泡激素 GCIPL：            神經節細胞-內網層 GCP：               良好臨床規範 Gd：                  釓 HIV：                人類免疫缺陷病毒 HR：                  危險比 HRT：               激素替代療法 IB：                   研究人員手冊 ICF：                 知情同意書 ICH：                國際協調理事會 IEC：                 獨立倫理委員會 Ig：                    免疫球蛋白 IL：                   介白素 IMP：                臨床試驗用藥物 INR：                國際標準化比率 IRB：                 機構審查委員會 ITT：                 意向治療 IUD：                子宮內避孕器 IUS：                 子宮內激素釋放系統 IV：                   靜脈內 IVIg：               靜脈注射免疫球蛋白 JCV：                JC病毒 KM：                 卡普蘭-麥爾 LFT：                肝功能測試 LLN：               正常值下限 MedDRA：        監管活動醫學詞典 MOG：              髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白 MRI：                磁共振成像 MS：                 多發性硬化症 NCI CTCAE：   美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 NfL：                神經絲輕鏈 NIMP：             非臨床試驗用藥物 NMO：              視神經脊髓炎 NSAID：           非類固醇抗炎藥物 NYHA：            紐約心臟協會 OCT：               光學電腦斷層掃描 ON：                 視神經炎 PD：                  藥效學 PK：                  藥動學（多種） PML：               進行性多部腦白質病 PP：                   遵循方案 PT：                  凝血酶原時間 QTcF：              使用Fridericia公式校正的QT間期 RMS：               復發性多發性硬化症 RNFL：             視網膜神經纖維層 SAE：                嚴重不良事件 SAP：                統計分析計畫 SoA：                活動時間表 SUSAR：          疑似非預期嚴重不良反應 TB：                  結核病 TEAE：             治療期間出現的不良事件 US：                  美國 WOCBP：         有生育潛力的婦女 實例 2-BTK 抑制劑托萊布替尼的 MOG 抗體疾病（ MOGAD ）研究 實例 2.1- 簡介和研究基本原理 [00394]托萊布替尼是布魯頓酪胺酸激酶（BTK）的腦滲透性抑制劑。正在開發此化合物以用於治療MOG抗體疾病（MOGAD）。本研究旨在收集此化合物在活躍的復發性MOGAG群體中的功效和安全性的證據。 [00395]MOGAD是一種復發性、免疫介導的中樞神經系統疾病，其導致視力喪失、無力、感覺喪失、腸/膀胱功能障礙和認知功能障礙（Narayan等人，Mult Scler Relat Disord 2018, 25, 66-72）。在CNS自身免疫性疾病的譜系上，MOG抗體疾病與多發性硬化症（MS）重疊。在病理上，抗MOG顯現出與MS相似，具有脫髓鞘和巨噬細胞浸潤以及完整的軸突和有限的體液沉積物（Hoftberger等人，Acta Neuropathol 2020, 139, 875-892）。在臨床上，MOGAD的發作顯示出對視神經的傾向（發作的66%），並且與MS不同，沒有已知的MOG疾病進展過程。也就是說，如果可以預防復發，則該疾病可以有效緩解。 [00396]研究設計的圖形方案如圖1B所示。下表11描述了研究過程期間的活動時間表。下表12描述了整個研究的目標和終點。 表 11 ：活動時間表（ SOA ）
程序 篩選 （ D1 前 ＜ 28 天） 核心研究干預期 （每 90 天） 8 復發評價 隨訪復發訪視 治療擴展訪視 治療結束 （ EOT ） 隨訪訪視（ EOS ）
D1 M1、 M1.5、 M2、 M2.5 M3 M4、 M5 M6 M9 M12 事件觸發 復發發作後4週 第18個月或EOT（如果 ＜ 18個月） 普遍結束 9或提前停止 EOT後4-6週
虛擬訪視 X X X X X X X X X X X
知情同意 X
入選和排除標準 X X
人口統計學 X
身高和體重（患者報告） X
遠端視頻EDSS X X X X X X X X X X X
ECG和生命徵象（在當地測量） 1 X X X X X X X X X X
醫學和神經學史 X X X X
既往/伴隨藥物 X X X X X X X X X X X X X
MOG Ab力價、IgG和IgM水平 X X X X X X
MRI 2 X X X X
篩選 3：妊娠測試（血清）、FSH、凝血、結核病血液測試、B型肝炎/C型肝炎血清學、HIV血清學；血清抗水通道蛋白4 Ab；鐵檢測組套（血清）：鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TIBC；在研究期間重複（如果需要） X
全血細胞分類計數和代謝特徵 4 X X X X X X X （如果需要） X （如果需要） X X
肝功能測試 x X X X X X X X X X （如果需要） X （如果需要） X X X
尿分析 X X X X （如果需要） X （如果需要） X X
尿液妊娠測試（在家完成） 5 X X X X X X X
C-SSRS X X X X X X X X X
AE/SAE審查 6 X X X X X X X X X X X X X
生物標記物 7 X X X X X
IMP：分佈/協調 X X X X X X
EOT = 治療結束；EOS = 研究結束；FSH = 促卵泡激素；TIBC = 總鐵結合能力 1血壓袖帶和可以測量心率的遠端ECG設備將被送至每個研究參與者。將在所有遠端訪視時測量這些參數。此外，將要求參與者每個月測量血壓、心率並記錄ECG，並每個月向研究協調員報告結果。如果這些測量中有任何異常，研究人員可建議患者前往當地醫院進行本人醫學評價。 2在基線處腦、視神經和脊髓的MRI。MRI用於復發確認和隨訪，以基於臨床表現和相關的神經系統徵象和症狀包括相關區域；如果需要確認復發，也可以根據當地實踐進行光學相干斷層掃描（OCT）。 3結核病（TB）血液測試是首選的（例如，QuantiFERON ®TB Gold測試）；根據TB感染的臨床判斷、臨界結果或臨床疑似重複進行TB測試；HIV血清學（如果當地限制措施允許）；FSH：如果需要，僅在女性參與者中以在篩選時確認絕經後狀態；僅在篩選訪視時測試脂肪酶、鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白和計算出的轉鐵蛋白飽和度。 4全血細胞分類計數、絕對淋巴細胞計數（CD19計數）、代謝特徵（血尿素氮[BUN]、肌酐、葡萄糖[非禁食]、鉀、鈉、氯、碳酸氫鹽、鈣） X肝功能測試：[天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白；肌酸磷酸激酶。 5尿液妊娠測試：（在家）在虛擬訪視時將結果報告給研究人員。可以在研究過程中任何時間要求進行PI或當地法規確定為必要的任何類型的妊娠測試。 6研究人員可以在任何時間進行未計畫的訪視（例如，用於評價不良事件）。可以基於根據研究人員的最佳判斷並按照研究方案評價參與者的需要完成評估。 7生物標記物（血液/血清）：神經絲輕鏈、神經膠質細胞原纖維酸性蛋白水平、τ蛋白、補體啟動標記物檢測組套（用於經典和替代途徑）和B/T/NK細胞譜系（可能在未來的分析中）。對於在試驗過程中已復發的參與者，研究結束（EOS）生物標記物樣品是可選的。 8所有臨床評估都可以接受± 14天的訪視視窗 9普遍結束：參與者可以在第12個月之後繼續治療，直到最後一個參與者到達第12個月（或完成主要終點的資料收集）。 [00397]治療的目標和終點如表12所示。 表 12- 目標和終點
目標 終點
主要
評估托萊布替尼的功效 預防參與者復發 MOG抗體疾病 12個月時無復發參與者的比例
次要
評估托萊布替尼在患有MOG抗體疾病的參與者中的安全性和耐受性 評估托萊布替尼預防患有MOG抗體疾病的參與者復發的功效 研究期間的不良事件（AE）、嚴重AE、導致永久性研究干預中斷的AE、特別關注的AE、以及實驗室測試中的潛在臨床顯著異常 首次復發時間，3個月、6個月、9個月無復發比例
探索性
評估托萊布替尼對疾病活動的MRI量度的影響 確定托萊布替尼對MOG抗體力價的影響 評估托萊布替尼對殘疾進展的影響 探索托萊布替尼對CNS損傷的標記物的影響 探索托萊布替尼預防復發的潛力 探索托萊布替尼的其他藥效學（PD）效應 治療1年後T2病變負荷（數量和體積）和Gd增強病變數量的變化 治療1年後MOG抗體力價水平自基線的變化 治療1年後擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）自基線的變化 在無復發的患者中使用托萊布替尼治療1年後，包括血清（GFAP、τ蛋白、神經絲輕鏈）的CNS損傷的量度自基線的變化 探索托萊布替尼治療一年內復發時間與相同參與者開始初始MOGAD治療後一年內復發時間的比較；或與傾向得分匹配的外部對照組的比較 探索托萊布替尼治療的總持續時間內的復發時間和年化復發率，包括擴展期的資料 治療1年後全血中CD19計數的變化 治療1年後血清免疫球蛋白水平的變化
測量的適當性 [00398]MOG抗體疾病患者似乎在由復發驅動的逐步進展中累積障礙，此障礙偶爾會導致神經系統功能的持續喪失（Jurynczyk等人，Brain 2017, 140, 3128-3138）。因此，預防復發是臨床上相關的結果，並且是任何潛在的疾病緩解療法的目標。 [00399]神經系統障礙累積的測量是中樞神經系統脫髓鞘疾病的重要臨床終點。EDSS廣泛用於在臨床試驗和常規環境中測量神經系統障礙。在此項研究中，將透過經由遠端視頻進行的有限的神經系統檢查評估EDSS（Bove等人，Mult Scler 2019, 25, 1526-1534）。鑒於此項初步研究的參與者數量和持續時間，將作為探索性終點測量托萊布替尼治療一年後EDSS自基線的變化。 [00400]隨著時間的推移，MOG抗體水平在單相病程中可能是短暫的，持續性與復發性病程或恢復不良或最有可能復發的患者相關（Reindl和Waters Nat Rev Neurol. 2019, 15, 89-102）。持續多於6個月的MOG Ab抗體力價與復發性表型的較高風險有關，該表型可能存在於幾乎88%的MOGAD患者中（Lopez-Chiriboga等人，JAMA Neurol 2018, 75, 1355-1363）。也有初步證據表明，高MOG抗體力價可能與更具侵襲性的疾病有關（Tea等人，Acta Neuropathol Commun. 2019, 7, 145）。因此，降低或消除MOG抗體力價可能是用潛在的疾病緩解療法治療的積極結果。 [00401]腦、視神經和脊髓的MRI成像在MOGAD診斷以及對伴有腦或脊髓大的T2病變的嚴重發作的復發管理中起著重要作用。在MOG抗體疾病中，與其他脫髓鞘病症（例如MS和NMO）相比，病變更可能完全消退（Sechi等人，Neurology 2021, 97, e1097-e1109）。視神經炎是MOG抗體疾病最常見的臨床表現，並且因此光學相干斷層掃描（OCT）可用於確認急性發作和評估視神經損傷（Chen等人，Mult Scler Relat Disorder. 2022, 58, 103525）。 [00402]BDI-II是一種廣泛使用的測量青少年和成人抑鬱症的嚴重程度的21項自陳量表（Beck和Steer 1993 Beck Anxiety Inventory Manual. 德克薩斯州聖安東尼奧：Psychological Corporation）。BDI-II可以口頭管理並且適合在虛擬訪視環境中使用。 [00403]除上述評估外，此項研究還將分析血清/血液生物標記物測量結果，以作為探索性支援性功效資料。 實例 2.2- 研究設計 實例 2.2A- 總體設計 [00404]這是一項2期、開放標籤、單組、單中心試驗，旨在評估1年每天60 mg托萊布替尼治療對患有MOG抗體疾病的參與者的功效和安全性。在篩選期間，參與者將停止任何正在進行的免疫抑制治療，並在此清除期持續4週每天接受強體松治療。篩選後，將招募符合條件的參與者以接受60 mg的托萊布替尼口服每天劑量，並在研究的前四週完成類固醇逐漸減量。主要終點將是正接受治療並且在招募後1年無復發的參與者的比例。參與者可以與研究人員協商在招募1年後選擇繼續進行研究治療，並且留在研究中，直到最後一次用於初步分析的資料收集。當最後一個參與者完成一年的治療後，對於所有參與者的普遍的研究結束（EOS）才會發生。因此，治療的總持續時間將基於招募時間而因個體而異，治療最長的可能持續時間為24個月（例如，對於第一個招募的受試者）。 [00405]將完全遠端開展研究，無需親自訪問現場。所有參與者將每3個月參加一次虛擬訪視，虛擬訪視包括透過遠端視頻進行的有限的神經系統檢查（Bove等人，Mult Scler 2019, 25, 1526-1534），復發和不良事件監測。參與者將在家中獲得樣品試劑盒，並訪問遠端中心實驗室服務，以收集用於MOG抗體力價和其他實驗室監測的樣品。除常規的虛擬訪視之外，根據臨床表現和相關神經系統徵象和症狀，如果參與者報告與MOG抗體疾病復發一致的新的神經系統症狀，則復發評價將被觸發並且包括視神經和/或脊髓和/或腦的MRI。如果需要確認復發，也可以進行光學相干斷層掃描（OCT）。 [00406]符合復發標準的參與者將接受參與者當地醫生的復發治療（根據當地護理標準），並在復發症狀出現後4週進行遠端隨訪復發訪視。基於個體症狀和評估的進一步疾病活性的風險，研究人員和參與者可以選擇讓參與者繼續使用托萊布替尼，直到研究結束。 [00407]研究人員應在來源文件中記錄與參與者的討論和復發治療的決定。如果決定停用研究藥物，則參與者將在最後一劑研究藥物後的4-8週內完成研究訪視。 實例 2.2B- 參與者數量 [00408]將篩選大約30名參與者，以實現招募的25名參與者。 實例 2.2C- 干預組和持續時間 [00409]將在4週內篩選所有參與者，以審查同意書，並確認是否符合試驗資格。參與者必須完成任何背景免疫療法的清除，並且由於清除的持續時間取決於每種治療的半衰期，因此該時間段可能需要在4週篩選期（參見表14排除標準E07）之前開始。參與者將在4週的篩選期間每天接受20 mg的強體松，同時完成任何背景免疫療法的清除。然後，在治療期開始時，透過每週減少5 mg劑量將強體松每週每天逐漸減量5 mg，直到完全停止，每天並行使用60 mg托萊布替尼。 [00410]在1年的試驗期間，除了作為確認復發的治療，不允許另外的強體松或免疫療法。 實例 2.2D- 基本原理 [00411]此項開放標籤、單組2期研究的目的是評估每天60 mg托萊布替尼在MOGAD患者群體中的功效和安全性。功效評價將主要側重於評估在治療一年內仍處於緩解狀態的患者的比例。將透過與急性症狀對應的腦或脊髓MRI病變的客觀證據來確認復發。此項研究將初步評價化合物在MOGAD群體中的潛在功效的證據。 實例 2.2E- 劑量方案 [00412]與食物一起服用60 mg托萊布替尼的選擇基於托萊布替尼在患有復發性多發性硬化症的成人參與者中的2b期劑量發現試驗的結果（DRI15928）。 [00413]對PK資料和進藥狀態對托萊布替尼暴露的影響的分析顯示出積極的食物影響，AUC0-24增加大約2倍。此外，治療反應與對托萊布替尼的暴露之間的相關性表明，較高的暴露與治療12週後新的釓增強T1高強度病變的低數量有關。綜合考慮，這些資料支援將托萊布替尼與食物一起服用的建議。 [00414]投予的托萊布替尼的劑量與TEAE的數量之間沒有相關性。在托萊布替尼治療組中的參與者中觀察到的最常見事件（優選術語）是頭痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。觀察到的AESI和PCSA的數量低。總體而言，本試驗未發現新的風險。 實例 2.2F- 研究結束定義 [00415]參與者通過完成研究的所有階段（包括第12個月訪視）而被認為已完成研究。但是，如果在試驗過程中復發並停止研究治療的參與者參加提前結束治療訪視，則將被視為已完成研究。 [00416]對於所有參與者，在最後一次用於主要終點的資料收集之後，這項研究將普遍結束。當最後一個沒有復發的參與者完成第12個月的訪視時，進行用於主要終點的最後一次資料收集。計畫招募期大約為12個月，核心研究治療期為一年，並且在最後一次給藥後4-8週隨訪訪視，估計研究的總持續時間大約為28-32個月。 [00417]個體的研究持續時間會因復發的發生和招募時間而不同。對於沒有復發的個體參與者，治療的最短和最長持續時間分別為12個月和24個月，以及最後一次給藥後4-8週的隨訪訪視。 實例 2.3- 研究群體 實例 2.3A- 入選標準 [00418]僅當以下如表13所示的所有標準均符合時，參與者才有資格入選研究。 表 13- 入選標準
類別 標準
年齡 I 01. 在簽署知情同意書，參與者必須年滿18至55歲（包括端值）。
參與者的類型和疾病特徵 I 02. 參與者必須根據MOG腦脊髓炎：國際診斷和抗體測試建議（Jarius等人，J Neuroinflammation 2018, 15, 134）當前診斷患有MOG抗體疾病。 I 03. 參與者在篩選時的EDSS得分必須 ＜ 7.0。 I 04. 參與者必須具有陰性血清水通道蛋白4抗體（基於細胞的測定是唯一接受的方法）。 I 05. 參與者必須有至少2次確認的MOG抗體疾病發作（復發）的病史。 I 06. 參與者必須在篩選時已在過去12個月內有至少一次確認的MOG抗體疾病復發或在過去24個月內有2次確認的復發。
體重 性別 I 07. 兒科參與者在研究開始時必須有40 kg或更高的體重。 I 08. 男性或女性。 避孕藥的使用應符合當地關於參與臨床研究人員避孕方法的規定。 c)     男性參與者         •       不適用。 d)     女性參與者         •       如果女性參與者沒有懷孕或哺乳並且符合以下條件中的至少一項，則該女性參與者有資格參加：         -       不是具有生育潛力的婦女（WOCBP）；或         -       是WOCBP，並同意在干預期間（至少直到最後劑量的研究干預之後）使用可接受的避孕方法。         •       WOCBP必須在首劑研究干預之前在篩選時高度敏感性妊娠測試為陰性（當地法規要求的尿液或血清）（實例1.8A）。         •       如果尿液測試無法被確認為陰性（例如，結果不明確），則需要進行血清妊娠試驗。在這樣的情形中，如果血清妊娠結果為陽性，則參與者必須被排除。         •       研究干預期間和之後的妊娠測試要求在活動時間表（SoA；實例1.1）中。         •       如果當地法規允許，研究人員負責審查病史、月經史和最近的性行為，以降低包括具有早期不可檢測的妊娠的女性的風險。
知情同意 I 09. 能夠提供經簽署的知情同意，包括遵守知情同意書（ICF）中列出的要求和限制。合法未成年人參與者的特定ICF還必須由參與者的合法授權代表簽署。
實例 2.3B- 排除標準 [00419]如果適用任何以下如表14所示的標準，則參與者被排除在本研究之外： 表 14- 排除標準
類別 標準
醫學狀況 E 01.        參與者有感染史或可能有感染風險： •       T淋巴細胞或T淋巴細胞受體疫苗接種、移植（包括實體器官、幹細胞和骨髓移植）或抗排斥療法的病史。 •       參與者在首次治療訪視前2個月內接受了任何活（減毒）疫苗（包括但不限於水痘帶狀皰疹、口服脊髓灰質炎和鼻流感）。 •       參與者在篩選訪視時的淋巴細胞計數低於正常值下限（LLN）。 •       進行性多部腦白質病（PML）診斷的病史或在篩選MRI上表明PML的檢查結果的證據。 •       有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染史。 •       有活性或潛伏性結核病（TB）病史；結核病測試應在篩選時進行，並且如果有臨床指示，應在研究期間再次進行結核病測試，並可能基於TB感染的臨床判斷、臨界結果或臨床疑似而重複進行。         注：如果需要，研究人員可以諮詢感染性疾病專家，例如，測試結果不清楚或疑似假陽性測試結果。如果感染性疾病專家認為測試結果為假陽性並且不具有臨床相關性，並確認參與者可以參加試驗，研究人員必須將此記錄在來源資料中，並且然後可以將參與者隨機分組。 •       根據研究人員的判斷，可能會對本研究的參與或IMP投予產生不利影響的持續性慢性或活性或復發性系統感染。 •       在篩選訪視後4週內發燒（≥ 38°C；但是，如果由於短暫和輕度的耳、鼻、喉病毒感染所致，則可基於研究人員的判斷包括參與者）。 •       有發展或重新啟動肝炎風險的參與者，即在篩選時B型和C型肝炎的血清學標記物的結果指示急性或慢性感染。血清學測試將包括B型肝炎病毒表面抗原、抗B型肝炎核心抗原免疫球蛋白M（IgM）和總免疫球蛋白（Ig）、抗B型肝炎表面抗原Ig和抗C型肝炎病毒Ig；如果這些結果不確定（例如，抗B型肝炎表面抗原陰性和抗B型肝炎核心陽性或抗C型肝炎病毒免疫球蛋白G[IgG]陽性），應分別進行B型肝炎病毒DNA和/或C型肝炎病毒RNA測試，以確認。 E 02.        精神障礙或藥物濫用的存在證明如下： •       在篩選訪視前2年內需要住院的任何精神疾病、行為病症或抑鬱症的病史。 •       在篩選訪視前6個月內在基線/篩選版本中關於自殺想法的BDI-2問題上得分為1或更高或自殺未遂或自殺意念的記錄，或如果研究人員判斷參與者有嘗試自殺的風險。 •       在篩選訪視前1年內有活動性酒精使用障礙或有酒精或藥物濫用史。 •       男性當前每天酒精攝入量 ＞ 2杯和女性每天 ＞ 1杯（1杯 = 大約14克酒精 = 350 mL啤酒 = 140 mL葡萄酒 = 40 mL烈酒） E 03.        任何在篩選時確認的異常肝功能測試（例如，天門冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素、總蛋白） E 04.        研究人員認為篩選訪視期間獲得的以下檢查結果在本試驗的上下文中具有臨床顯著性： •       任何超出正常限值的篩選實驗室值。 •       異常ECG。 E 05.        任何可能易使參與者出血過多的病症： •       在篩選訪視前的任何時間的出血障礙或已知的血小板功能障礙。 •       在篩選訪視時的血小板計數＜ 150 000/μL。 •       參與者已在篩選訪視前4週內進行了可能會影響參與者的安全（由研究人員判斷）的大手術，或在研究期間計畫進行任何選擇性大手術。 •       根據研究人員的判斷，在篩查前6個月內有重大出血事件史，如但不限於腦部或胃腸道出血。 E 06.        可能對參與研究產生不利影響或使主要功效終點不可評價的病症： •       由於其治療神經科醫生確定的先前存在的一種或多種健康病症，期望壽命較短。 •       根據研究人員的判斷，其他重大伴隨疾患的病史或存在其他重大伴隨疾患，如但不限於將對參與本研究產生不利的影響的心血管（包括根據紐約心臟協會[NYHA]分類的III或IV期心力衰竭）、或腎臟（即進行透析）、神經系統、內分泌、胃腸道、肝（即潛在的肝膽疾病）、代謝、肺或淋巴疾病。 •       急性肝病、肝硬化、慢性肝病（除非被認為穩定持續 ＞ 6個月） •       確認的篩選ALT ＞ 1.5 x ULN或AST ＞ 1.5 x ULN或鹼性磷酸酶 ＞ 2 x ULN（除了由非肝相關障礙引起或由穩定的慢性肝障礙解釋之外）或總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN（除了由於吉伯特症候群或非肝相關障礙之外） •       在篩選時，升高的轉鐵蛋白飽和度（男性 ＞ 50%並且女性 ＞ 40%）和/或升高的鐵蛋白水平＞ 500 µg/L •       在篩選訪視前5年內任何惡性腫瘤（有效治療的子宮頸原位癌或充分治療的皮膚非轉移性鱗狀或基底細胞癌除外）。 •       根據研究人員的判斷，使主要功效終點不可評價或對參與研究產生不利影響的任何其他一種或多種醫學病症或一種或多種伴隨疾病。
先前 / 伴隨療法 E 07.        參與者在任何基線（第1天）評估之前的指定時間範圍內已接受或需要用以下任何藥物/治療的伴隨治療： E 09.        參與者正在接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。 E 10.        參與者正在接受抗凝劑/抗血小板療法，包括： •       乙醯水楊酸（阿司匹林）＞ 81 mg/天， •       抗血小板藥物（例如，克隆皮得格）， •       殺鼠靈（維生素K拮抗劑）， •       肝素，包括低分子量肝素（抗凝血酶劑）， •       達比加群（直接凝血酶抑制劑）， •       阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班（直接因子Xa抑制劑）。 注：除阿司匹林外，上述所有藥物必須在研究藥物投予前停用至少5個半衰期，阿司匹林必須在至少8天前停用。如果參與者患有需要持續使用這些藥物的慢性潛在醫學病症（中風、冠狀動脈或頸動脈疾病，心臟瓣膜疾病等），則參與者不能入選研究。 E 11.        參與者對任何研究干預或其組分或者藥物有敏感性，或有根據研究人員的見解禁忌參與研究的其他過敏性反應。
先前 / 並行臨床研究經歷 E 11.        參與者之前暴露於任何包括托萊布替尼的BTK抑制劑。 E 12.        參與者在篩選訪視前3個月或5個半衰期（以較長者為准）內服用了其他研究藥物。
診斷評估 E 13.        參與者有MRI禁忌證，即起搏器的存在、高風險區域的金屬移植物（即人工心臟瓣膜、動脈瘤/血管夾）、高風險區域的金屬材料（例如，彈片）的存在、將阻止完成所有方案預定的MRI的對任何造影劑的已知過敏史或幽閉恐懼症的病史。 注：有Gd禁忌症的人可以參加研究，但在MRI掃描期間不能接受Gd造影染料。
其他排除 E 14.        由於法規或法律命令而被安置在機構中的個體；被合法送到機構的囚犯或參與者。 E 15.        無論什麼原因，包括醫學或臨床條件，據研究人員判斷不適合參與的參與者，或者可能有不依從研究程序的風險的參與者。 E 16.        參與者是臨床研究地點的雇員或者研究進行中直接涉及的其他個體，或者這樣的個體的直系親屬（結合ICH-GCP條例E6的1.61章節）。 E 17.        在研究實施/過程期間可能引起倫理問題的任何特定情況。 E 18.        對研究干預或其組分或藥物的敏感性，或者根據研究人員的見解禁忌參與研究的其他過敏性反應。 注：如果認為實驗室測試值異常是暫時的，則可以在篩選時進行一次性複測 不允許對方案偏離募集和註冊標準的預期批准，也稱為方案棄權或豁免
實例 2.3C- 生活方式注意事項 [00420] 膳食和飲食限制：托萊布替尼（IMP）應與正餐一起服用。在可能的情況下，與IMP一起服用的膳食（例如，早餐、午餐或晚餐）應在整個研究過程中保持一致。將在每次訪視時收集與IMP一起服用的典型膳食。在需要更改進餐時間以投予IMP的情況下，應在2劑量之間保持至少12小時的間隔。 [00421] 咖啡因、酒精和菸草：在整個研究期間，應警告不要攝入大量酒精的參與者應謹慎使用IMP，定義為定期地女性參與者每天 ＞ 20克（2杯14克（1標準杯），男性參與者每天 ＞ 30克（3杯28克（2標準杯））；或偶爾每天 ＞ 40克（4杯）。 實例 2.4- 一種或多種研究干預和伴隨療法 [00422]研究干預被定義為旨在根據研究方案向研究參與者投予的任何一種或多種研究干預、一種或多種銷售產品、安慰劑或一種或多種醫療設備。 實例 2.4A- 投予的一種或多種研究干預和伴隨療法 [00423]此研究干預包括IMP和非臨床試驗用藥物（NIMP）。為保持設盲，參與者每天一次以設盲方式接受4片BTK抑制劑或安慰劑。干預的詳細資訊提供在表15中。 表 15- 投予的研究干預概述
干預標記 托萊布替尼
干預名稱 托萊布替尼60 mg
類型 藥物
劑量調配物 薄膜包衣片劑
單位劑量強度（多個） 60 mg
劑量水平（多個） 每天一次
投予途徑 口服
用途 實驗
IMP 或 NIMP IMP
包裝和加標籤 研究干預將以錢夾式泡罩包裝提供。每個包裝將根據國家要求的需要加標籤。
當前名稱 托萊布替尼
*IMP：臨床試驗用藥物；NIMP：非臨床試驗用藥物 [00424]非臨床試驗用藥物的詳細資訊提供在表16中。 表 16- 非臨床試驗用藥物概述
MRI 造影增強製劑（僅在疑似復發的情況下） •       投予途徑（多種）：靜脈內。 •       劑量方案：根據各自標記。
強體松 •       投予途徑（多種）：口服。 •       劑量方案：在篩選期間每天20 mg強體松持續4週，然後在治療期開始時每週減少5 mg持續另外的4週。
復發治療建議： 選項#1 •       調配物：甲基強體松1000 mg。 •       投予途徑（多種）：靜脈內。 •       劑量方案：在確認炎性MOG抗體疾病復發後，每天連續3-7天服用甲基強體松。         o      在完成以每天60 mg開始的靜脈內療法後，口服強體松逐漸減量持續8週，每天劑量每週減少10 mg。 選項#2 •       調配物：10%人類純化免疫球蛋白2 g/kg理想體重。 •       投予途徑（多種）：靜脈內。 •       劑量方案：在確認炎性MOG抗體疾病復發後，每天最多5次輸注0.4 g/kg。         o      無要求或推薦的強體松逐漸減量。
實例 2.4B- 最小化偏差的措施：隨機分組和設盲 [00425]這是一項開放標籤研究；將透過以下步驟減小潛在的偏差：將使用客觀量度來確定復發的主要結局。復發是臨床上定義的，但也需要解釋臨床症狀的MRI確認發作。 實例 2.4C- 劑量改變 [00426]本研究未預見到劑量改變。如果由於AE或復發認為必要，可能需要中斷或永久停止治療。 實例 2.4D- 研究結束後持續獲得干預 [00427]目前沒有計劃在研究結束後用托萊布替尼進行研究干預。 實例 2.4E- 伴隨療法 [00428]參與者在入組時正在接受或在研究期間接受的任何用藥或疫苗（包括非處方或處方藥物、維生素或草藥補充劑）必須與以下一起加以記錄：使用原因、投予日期（包括開始日期和終止日期）；劑量資訊（包括劑量和頻率）。 [00429]在干預期間不應投予活（減毒）疫苗。 [00430]在招募後或核心研究干預期間不允許排除標準E07中提到的MOG抗體疾病的療法。允許短期（3至7天）使用糖皮質激素（例如，用於急性疾患）和局部糖皮質激素（例如，外用、鼻、眼、耳、關節內）。在復發的情況下，可以考慮如表16中的復發治療建議中建議的急性治療。此外，參與者應與研究人員和治療神經科醫生協商來評估繼續研究治療的益處和風險。 [00431]在開始研究干預之前7天（或14天，如果所述藥物是潛在的酶誘導劑）或5個半衰期（以較長者為准）內，參與者戒絕服用處方或非處方藥物（包括維生素和飲食或草藥補充劑），直至完成隨訪訪視，除非研究人員和申辦者認為用藥不會干擾研究。 [00432]如果臨床上可行，治療MOG抗體疾病症狀（例如，行走障礙、痙攣、失禁、疼痛）的藥物應在篩查前和治療期的持續時間內保持穩定劑量。 [00433]不允許與IMP伴隨服用 抗凝劑 / 抗血小板療法，包括：乙醯水楊酸（阿司匹林）＞ 81 mg/天；抗血小板藥物（例如，克隆皮得格）；殺鼠靈（維生素K拮抗劑）；包括低分子量肝素的肝素（抗凝血酶劑）；達比加群（直接凝血酶抑制劑）；阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班（直接因子Xa抑制劑）。 [00434]允許在研究期間的任何時間使用≤ 3克/天的劑量的 對乙醯胺基酚 / 對乙醯胺基酚。在研究過程中，如果對於治療現有的醫學病症或新事件在臨床上必要，可以給予短期療程（最多5天）的非類固醇抗炎藥物（NSAID）（乙醯水楊酸除外），優選選擇性環氧合酶-2抑制劑如最低有效劑量的NSAID。研究人員必須在eCRF中記錄NSAID（以及任何其他結合給藥）的使用。 [00435] CYP 抑制劑 / 誘導劑：在整個研究過程中不允許使用CYP3A的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。 實例 2.5- 停止研究干預和參與者停止 / 退出 實例 2.5A- 停止研究干預 實例 2.5A1- 永久停止 [00436]除非可能出現MOG抗體疾病復發，否則應盡可能繼續進行研究干預。在復發的情況下，參與者應與研究人員和治療神經科醫生協商來評估繼續研究治療的益處和風險或者可以選擇改用另一種免疫調節/免疫抑制療法。永久干預停止是指與研究人員或參與者在任何時候作出的不讓參與者再次暴露於研究干預的最終決定相關的任何治療停止。 [00437]以下可能是研究人員停止對參與者的研究治療的正當理由： •      危及參與者安全的不良事件，或者如果研究人員和/或參與者希望或認為有必要停止研究干預。 •      如果根據實驗室異常隨訪指南符合IMP停用標準（實例2.8A）。 •      研究人員認為參與者不再獲得治療/臨床益處。 •      應參與者的要求，即撤回治療同意書。 •      如果女性參與者在研究期間懷孕或希望懷孕。 •      任何嚴重的機會性感染。 •      持續需要長期使用禁止的伴隨藥物。 [00438]當參與者滿足演算法中概述的條件（實例2.8C）之一時或如果研究人員認為符合參與者的最大利益，研究人員應考慮停止對肝功能異常的研究干預。 [00439]將在24小時後立即重新檢查以確認任何臨床上顯著的異常實驗室值或ECG參數，然後決定最終停止用於相關參與者的IMP。 [00440]如果在招募後ECG中發現有臨床上顯著的結果（包括但不限於使用Fridericia公式校正的QT間期[QTcF]自基線的變化），研究人員或合格的指定人員將確定參與者是否可以繼續參與研究，以及是否需要改變參與者管理。由於ECG改變，可以考慮由心臟病學家審查ECG檢查結果，以決定最終停止研究干預。必須記錄對收集時列印的ECG的審查。任何新的臨床相關結果都應報告為AE。參見SoA（實例2.1），瞭解在干預停止和隨訪時要收集的資料，以及需要完成的任何進一步評價。 [00441]如果永久停止研究干預，則應要求參與者完成提前結束治療訪視。參見SoA（實例2.1），瞭解在訪視和隨訪時要收集的資料，以及需要完成的任何進一步評價。當被認為是確認時，所有最終的研究藥物停用的情況必須記錄在eCRF的適當頁面。 實例 2.5A2- 暫時停止 [00442]由於疑似AE或由政府機構宣佈的區域或國家緊急情況導致臨床試驗中斷的暫時停止干預：治療研究人員可以考慮用於由政府機構宣佈的區域或國家緊急情況的應急措施。對於所有暫時停止干預，研究人員應在eCRF的適當頁面中記錄持續時間。 [00443]如果在研究期間需要手術，則根據手術類型和出血風險，考慮在手術前後至少3至7天保留IMP的效益-風險。 [00444]以下將導致暫時停止治療： •      血球減少：根據實例2.8C，將賽諾菲演算法用於嗜中性顆粒球減少症和血小板減少症。 •      血清肌酐、肌酸磷酸激酶（CPK）和肝酶增加：根據實例2.8C遵循對應的賽諾菲演算法。 •      心律失常（心房顫動）：任何3級事件（指示的症狀性緊急干預；裝置[例如，起搏器]；消融；新發）。 •      根據BDI的自殺風險：如果參與者得分為1或更高。 [00445]如果需要，研究人員或參與者可以因任何其他原因考慮暫時停止治療，包括由政府機構宣佈的區域或國家緊急情況（例如COVID-19或其他疾患）或如果需要禁止的伴隨藥物而導致的臨床試驗中斷而引起的任何安全問題。如果認為治療是安全和適當的，並且考慮到整個研究的剩餘時間，可以在之後恢復治療。 實例 2.5A3- 再刺激 [00446]一旦研究人員將根據其最佳醫學判斷認為一種或多種IMP在相關事件發生中的責任是不可能的、沒有安全性問題並且沒有滿足永久治療停止的標準，IMP的重新啟用將在密切和適當的臨床和/或實驗室監測下進行。 實例 2.6- 研究評估和程序 [00447]在SoA（實例2.1）中總結了研究程序及其時間。不允許方案棄權或豁免。 [00448]遵守包括SoA（實例2.1）中規定要求在內的研究設計要求對於研究進行是必要的並且是研究進行要求的。 [00449]必須完成並審查所有篩選評價，以確認潛在參與者符合所有資格標準。研究人員將保存一份篩選日誌，以記錄所有被篩選的參與者的詳細資訊，並確認是否符合資格或記錄篩選失敗的原因（如適用）。 [00450]作為參與者常規臨床管理（例如，血細胞計數）的一部分進行的並且在簽署ICF之前獲得的程序可以用於篩選或基線目的，前提是該程序符合方案規定的標準並且在SoA（實例2.1）中定義的時間範圍內進行。此類評估應記錄在CRF中的指定欄位上。 [00451]知情同意書中將提供包括用於所有實驗室評估的體積的血液樣品詳細資訊。出於安全原因或樣品的技術問題的考慮，可能會重複或不定期取樣。 實例 2.6A- 功效評估 [00452]所有功效評估計畫的時間點提供於SoA（實例2.1）中。 [00453]將由研究團隊對關鍵功效評估（例如，EDSS）評分。擴展殘疾狀態量表是一種定量殘疾並監測殘疾水平隨時間變化的方法（Kurtzke Neurology 1983, 33, 1444-1452）。擴展殘疾狀況量表廣泛用於臨床試驗和MS、NMO和MOGAD患者的評估中。EDSS量表的範圍為從0到10，以0.5單位增量，其表示更高殘疾水平。得分基於神經科醫生的檢查，並且對活動度（脊髓）和視力（視神經）的影響很大。將使用遠端電話視頻支援的檢查進行EDSS（Bove等人，Mult Scler 2019, 25, 1526-1534）。 [00454]研究人員將負責復發的確認。在這些情況下，需要在急性發作期間的MRI檢查結果和當地神經科醫生評估。將由研究人員分析用於復發確認和隨訪復發訪視的MRI掃描。 [00455]基本MRI掃描將在局部進行並且將由以下序列組成：在投予Gd造影劑（如果沒有禁忌症）之前和之後的T2和T1加權序列。MRI掃描在基線時應包括視神經和/或脊髓和腦，並且復發的MRI應根據臨床表現和相關的神經系統徵象和症狀包括相關區域。 [00456]如果需要，研究人員可以要求參與者接受光學相干斷層掃描（OCT）評估OCT，以驗證復發。 [00457]透過基於細胞的測定進行的MOG抗體測試包括陽性/陰性結果以及力價。力價報告為MOG抗體仍可檢測到的最高稀釋度。在Quest中的稀釋度包括1：10、1：20、1：40、1：80、1：160等。力價越高，血清中MOG抗體的量越大。 實例 2.6A1-MOG 抗體疾病復發的定義 [00458]出於本研究的目的，MOG抗體疾病復發被定義為新的神經系統症狀單相、急性或亞急性發作，或先前神經系統症狀的惡化，並在神經系統檢查中發生客觀變化。症狀必須： •      可歸因於MOG抗體疾病， •      持續 ≥ 24小時，有無恢復， •      出現在正常體溫（即，沒有感染、過度運動、或過高的環境溫度）下， •      之前有 ≥ 30天的臨床穩定性（包括以前沒有復發），並且 •      歸因於腦或脊髓和/或視神經的一種或多種新的或增強的MRI病變。 注：可以合理地歸因於由核心體溫升高而導致的先前脫髓鞘途徑的傳導短暫受損的患有MOG抗體疾病的參與者的症狀和徵象的惡化或復發將不被視為復發。 [00459]研究人員將基於以下定義確認MOG抗體疾病復發： •      確認的MOG抗體疾病復發的是伴隨著由當地神經科醫生進行的EDSS評分的臨床相關變化的復發，即EDSS得分增加至少0.5分，2個功能得分增加1分，或1個功能得分增加2分，不包括與先前可用評定（復發期間未發生的最後EDSS評定）相比涉及腸/膀胱和腦功能得分的變化。 •      必須儘快進行MRI（腦和/或脊髓和/或視神經），以支持復發的確認。 實例 2.6A2- 復發評價和隨訪復發訪視 [00460]必須指示參與者立即向研究人員報告新的神經系統症狀以及先前症狀的復發或惡化。此外，將在每次研究訪視時向參與者主動詢問可能的復發症狀。 [00461]如果疑似復發，則必須儘快安排與研究人員的復發評價訪視（盡可能在症狀發作後7天內）。由研究人員評估和確認MOG抗體疾病復發。復發的管理將由治療神經科醫生根據當地的護理標準在當地完成。治療復發的建議詳見表16，並且不是強制性的。 [00462]診斷研究期間的MOG抗體疾病復發：指示參與者立即通知研究小組任何新的視覺症狀、無力、麻木或腸/膀胱功能障礙。當參與者向研究團隊報告新的或惡化的神經系統症狀時，理想情況下在變化/新症狀開始後72小時內將觸發復發評估。此時，將遠端進行虛擬EDSS檢查。PI將通過受影響區域的MRI確定一系列徵象和症狀是否會促使復發評價。在這種臨床背景下，透過借助MRI的與徵象和症狀對應的新的T2或增強的病變確認試驗中復發（參見實例2.6A1）。 [00463]無論事件是否被判定為復發，如果當地醫師/神經科醫生堅持治療，PI不會干預使用類固醇或IVIG/PLEX的治療。PI負責復發的最終確定，但將由當地醫師/神經科醫生決定是否治療復發。 [00464]就本研究而言，MRI陰性或假復發的其他臨床線索不算作經裁定的復發。假復發將由當地醫師或神經科醫生作為常規臨床護理來管理。 [00465]所有確認的MOG抗體疾病復發必須在復發eCRF頁面上報告。除非研究人員認為MOG抗體疾病復發異常嚴重或醫學上出乎意料，或與SAE的定義相匹配，否則不應將其報告為AE。此SAE定義的例外是，在參與者住院接受復發的標準治療的情況下，一些地點通常接收需要投予靜脈藥物來治療復發的參與者住院。因此，將基於當地實踐來滿足「住院」SAE標準，並且不能反映事件的嚴重性。當復發導致因常規復發治療以外的任何原因住院時（如超過表16中描述的標準治療的治療過程或當住院時間延長時），MOG抗體疾病復發應被視為嚴重不良事件。 [00466]如果沒有疑似併發疾病，則安全性實驗室測試對於此復發評價訪視是可選的。如果診斷出任何併發疾病，將根據安全性報告規則將其報告為AE。 [00467]在根據SoA（實例2.1）確認復發後4週，研究人員將進行隨訪復發訪視。 實例 2.6B- 安全性評估 [00468]所有安全性評估計畫的時間點提供於SoA（實例2.1）中。 實例 2.6B1- 心電圖 [00469]將使用智慧手機支援的自動計算心率並測量PR、QRS、QT和QTcF間期的ECG家用設備如SoA（實例1.1）中概述的那樣獲得ECG。如果ECG設備不能自動計算QTcF，則可以使用列線圖或自動網站計算器（例如， https://reference.medscape.com/calculator/48/ecg-corrected-qt）手動計算。 實例 2.6B2- 生命徵象 [00470]參與者將使用智慧手機支援的家用設備在家中遠端評估體溫、心率和血壓。 [00471]將使用完全自動化的設備評估仰臥或坐姿的參與者的血壓和心率測量。只有在沒有自動設備的情況下，才會使用手動技術。 [00472]在測量血壓和心率之前，參與者應在不會分心（例如，電視、手機）的安靜環境中休息至少5分鐘。 [00473]心率和血壓測量將在採集血液用於實驗室測試前進行，包括1次心率和3次血壓測量（將間隔至少1分鐘記錄3次連續的血壓讀數）。 實例 2.6B3- 臨床安全性實驗室評估 [00474]有關要進行的臨床實驗室測試的列表，參見實例2.8A。根據SoA（實例2.1），將在篩選期間進行B型肝炎和C型肝炎的血清學測試。 [00475]如果發生緊急安全事件，研究人員可以徵求當地的緊急實驗室資料，以便做出適當的治療決定。所有徵求的臨床相關的當地緊急實驗室資料都將記錄在eCRF中。 [00476]研究人員必須審查實驗室報告，記錄本審查，並在eCRF的AE部分記錄研究期間發生的任何臨床相關變化。實驗室報告必須與原始檔案一起歸檔。臨床上顯著的異常實驗室檢查結果是與潛在疾病無關的結果，除非研究人員認為參與者的病症比預期的更嚴重。 [00477]在參與研究期間或最後一劑研究干預後28天內，應重複進行所有具有被認為臨床上顯著異常的值的實驗室測試，直到這些值恢復至正常或基線，或研究人員認為臨床上不再顯著。 [00478]如果在研究人員判斷合理的時間內，異常的實驗室測試值未恢復至正常或基線，則應鑒定病因並通知申辦者。 [00479]如實例2.8A中定義的所有方案要求的實驗室評估必須按照SoA進行。如果實例2.8C中的實驗室評估指示停用IMP，除非另有說明，否則應考慮臨時中斷。 [00480]如果在機構的當地實驗室進行的非方案規定的實驗室評估的實驗室值在參與者管理中需要改變或研究人員認為臨床上顯著（例如，SAE或AE或劑量修改），則必須將結果記錄在eCRF中。 實例 2.6C- 不良事件（ AE ）、嚴重不良事件（ SAE ）和其他安全性報告 實例 2.6C1-MOG 抗體疾病復發報告 [00481]除非符合SAE的定義或者異常嚴重或在醫學上超預期，否則根據2.6A1中所述的評價確定的MOG抗體疾病復發將免於被報告為AE。如果按常規在現場完成（例如，高劑量IV甲基強體松龍），則復發的住院治療將不被視為本研究的嚴重性標準。 [00482]MOG抗體疾病復發的資料將收集在eCRF上，並作為功效分析的一部分進行分析。根據一般安全性報告規則，其他不符合MOG抗體疾病復發定義的神經系統症狀的惡化將報告為AE。 實例 2.6C2- 磁共振成像的安全性檢查結果的報告 [00483]需要在當地審查磁共振成像掃描以瞭解是否有任何異常。如果有臨床相關檢查結果，則需要向研究人員提供相關資訊以進行適當的安全性報告，並且還確保適當管理參與者的經鑒定的安全性檢查結果。如果有的話，對作為此類MRI檢查結果的原因的病理或檢查結果本身的診斷將被報告為AE，指導診斷明確。 實例 2.6C3- 特別關注的不良事件 [00484]特別關注的AE（AESI）是申辦者的產品或程序所特有的科學和醫學相關的AE（嚴重的或不嚴重的），所述AE需要研究人員的持續監測和與申辦者的及時通知。此類事件可能需要進一步調查才能表徵和理解它們。在研究期間，可以通過方案修改添加、修改或刪除特別關注的不良事件。 [00485]參加研究的女性參與者的妊娠以及參加IMP/NIMP研究的男性參與者的女性伴侶的妊娠。 •      只有當它滿足嚴重性標準（參見實例2.8B）中的一個時，它才將被定為SAE。 •      如果女性參與者懷孕，則應停用IMP。 •      在確定結果之前，必須隨訪女性參與者或男性參與者的女性伴侶的妊娠。 [00486]IMP症狀性過量（嚴重或非嚴重）。 •      IMP過量（意外或有意）是研究人員懷疑或參與者自發通知的事件（不基於系統的藥丸計數），並且定義為在預期治療間隔內的預期劑量的至少兩倍（例如，在12小時間隔內 ＞ 2片IMP）。 [00487]丙胺酸轉胺酶（ALT）增加 ＞ 3 × ULN。 •      ALT增加 ＞ 3 × ULN，通過在72小時內再測試或在72小時內沒有再測試確認。 [00488]項目特定的一種或多種AESI是： •      心房顫動或心房撲動的ECG觀察 •      嚴重感染（美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準[NCI CTCAE]規定的3級或以上），其可能符合或可能不符合嚴重性標準（例如，3級機會性感染）。 •      中度或重度出血事件（NCI CTCAE 2級或以上），包括但不限於關鍵區域或器官（如CNS）中的症狀性出血或眼內出血。 •      血小板減少症，血小板計數＜ 75,000/mm 3（有關管理流程圖，參見實例2.8C）。 [00489]AE或SAE的定義可以在實例2.8B中找到。 [00490]不良事件將由參與者（或者在適當時由照料者、替代者或參與者的合法授權代表）報告。 [00491]研究人員和任何合格的指定人員負責檢測、記載和記錄符合AE或SAE定義的事件，並持續負責跟蹤嚴重的、被認為與研究干預或研究程序相關的或引起參與者停止研究干預的AE。 實例 2.6D- 生物標記物 [00492]將根據SoA（實例2.1）規定從此研究的所有參與者中收集用於生物標記物研究的血液樣品。已在試驗過程中復發的參與者可以選擇從那時起收集血液樣品用於生物標記物。 [00493]收集用於生物標記物研究的全血樣品也是此項研究的一部分。 [00494]將測試樣品，以評價生物標記物及其與觀察到的對托萊布替尼的臨床反應的關聯。 [00495]此外，將儲存樣品，並且可以分析被認為在MOG抗體疾病中起作用的生物標記物變體，該變體包括但不限於血清分析物，以評價其與觀察到的對托萊布替尼的臨床反應的關聯（根據當地法規）。 實例 2.7- 統計注意事項 實例 2.7A- 樣本量確定 [00496]這是一項探索性的單組研究。根據臨床經驗，估計MOG抗體疾病患者平均每年復發一次，這意味著在給定的一年中，預計約40%無復發。對於此項研究，大約25名參與者將被招募接受研究干預。觀察托萊布替尼治療1年後至少65%（n = 16）的參與者無復發將具有臨床意義。 實例 2.7B- 用於分析的群體 [00497]以下用於分析的群體的定義如表17所示。 表 17- 用於分析的群體
群體 描述
篩選的 簽署ICF的所有參與者。
暴露的 所有接受至少1劑研究干預的篩選的參與者。
招募的 無論是否接受干預，所有已分配到干預的來自篩選的群體的參與者。
遵循方案（PP） 所有完成1年托萊布替尼治療或經歷復發的招募和治療的參與者。因復發以外的原因提前停止研究治療的參與者將被排除在外。這將是用於功效的主要群體。
安全性 所有接受至少1劑研究干預的招募的參與者。這將是用於安全性的群體，並且還作為用於功效的次要群體。
[00498]在被招募之前暴露於研究干預或未被招募的參與者將不被視為招募的，並且也不包括在任何分析群體中。將單獨報告這些參與者的安全性經歷。 [00499]對於任何被多次招募的參與者，僅在任何分析群體中使用與第一次招募相關的資料。將單獨報告與以後任何招募相關的安全性經歷。 實例 2.7C- 統計分析 [00500]統計分析計畫（SAP）將包括對本章中描述的統計分析的更技術性和更詳細的描述。本章是對包括主要和關鍵次要終點在內的最重要終點的計畫統計分析的總結。鑒於這是一項單組功效試驗，大多數資料將以描述性統計資料表示。 實例 2.7C1- 一般注意事項 [00501]基線值定義為第一劑IMP前的最後可用值。對於已招募但未治療的參與者，基線值定義為招募前的最後可用值。基線EDSS將計算為篩選和第1天評估值的平均值。 [00502]觀察期將分為3段： •      治療前時期定義為從簽署ICF到第一次IMP投予的時期。 •      治療緊急（TE）期定義為從第一次IMP投予到最後一次IMP投予 + 10天的時期。 •      治療後時期定義為從治療緊急時期結束到對參與者的最後一次研究評估的時期。 實例 2.7C2- 一個或多個主要終點 [00503]將提供PP群體中1年無復發的參與者比例的點估計和確切的95%信賴區間，以作為主要終點評價。觀察到的成功率將有助於決定是否繼續開發治療MOG抗體疾病的托萊布替尼。 [00504]復發的另外分析將包括招募後復發時間的計算。將提供累積發病率的卡普蘭-麥爾（KM）圖，以描繪PP群體中隨時間復發的發生過程。將使用KM估值計算3、6、9和12個月復發的參與者比例。完成治療而不復發的參與者將在治療日期結束時接受檢查。 [00505]在以下情況下，將提供對包括因復發以外的原因提前停止研究治療的參與者的敏感性分析： •      所有這些參與者在提前治療停止的日期接受檢查。 •      在提前停用托萊布替尼後10天內經歷復發的參與者（如果有）被列為有事件，並且其他參與者在提前治療停止的日期 + 10天接受檢查。 [00506]儘管先前的治療是可變的，但是將探索接受託萊布替尼的參與者的復發時間與在開始對MOG抗體疾病進行首次治療後的一年中同一組參與者的復發時間的比較。此外，還將研究接受託萊布替尼的參與者的復發時間與對MOG抗體疾病的首次治療開始後的一年中傾向得分匹配的外部對照組的復發時間的比較。將提供粗KM曲線和估值。將探索各種統計方法，以提供對托萊布替尼與「其他治療」相比降低復發概率的估值。詳細資訊將在SAP中提供。 實例 2.7C3- 一個或多個次要終點 [00507]將在無復發的PP群體中的次要功效終點總結托萊布替尼治療1年後EDSS和MOG抗體力價自基線的變化。 實例 2.7C4- 一個或多個第三 / 探索性終點 [00508]任何第三/探索性終點的詳細資訊將包括在SAP中。 實例 2.7C5- 安全性分析 [00509]將對安全性群體進行所有安全性分析。 實例 2.7C6- 不良事件 [00510] 不良事件的 一般常見規則：將根據事件數量提供AE總結。如果數量很少，將提供事件列表。 [00511]將按以下3類分析AE： •      治療前AE：在治療前期間發展、惡化或變得嚴重的AE。 •      TEAE：在治療緊急期間發展、惡化或變得嚴重的AE。 •      治療後AE：在治療後期間發展、惡化或變得嚴重的AE。 [00512]將列出任何死亡的資訊。 [00513] 所有不良事件的分析：將提供所有類型TEAE的不良事件發生率表：所有TEAE、所有治療緊急AESI（用PT或預先規定的分組定義）、所有治療緊急SAE和所有導致永久治療停止的TEAE。 [00514]AE總結將與經歷至少一個事件的參與者數量（%）一起生成。 [00515]還將分析死亡人數。 實例 2.7C7- 實驗室變數、生命徵象和心電圖（ ECG ） [00516] 定量分析：對於實驗室變數、生命徵象和ECG變數，將為治療期間的每個計畫的訪視提供結果和自基線的變化的描述性統計資料。將使用MOG抗體力價和其他實驗室變數的集中測量以及生命徵象和ECG變數的局部測量來進行這些分析。 [00517] 實驗室、 ECG 和生命徵象異常的分析：將總結潛在臨床上顯著的實驗室、ECG和生命徵象異常。 實例 2.7C8- 其他分析 [00518]將在SAP中進行描述將包括在研究報告中的生物標記物探索性分析。 實例 2.7C9- 中期分析 [00519]此研究不計畫進行正式的中期分析。 實例 2.8- 支援記錄和操作注意事項 實例 2.8A- 臨床實驗室測試 [00520]當可行時，將由中心實驗室進行下表18中詳述的測試。僅當中心實驗室結果無法及時用於研究干預投予和/或反應評價時，才需要當地實驗室結果。此外，如果將當地實驗室結果用於做出研究干預決定或反應評價，則必須將結果輸入eCRF中。 [00521]方案中的表13和表14詳述了對參與者入選或排除的針對方案的要求。 [00522]可以在研究期間的任何時間進行研究人員確定必要或當地法規要求的另外的測試。可以進行研究人員確定必要或當地法規要求的另外的血清或尿液妊娠測試，以確定在受試者參與研究期間的任何時間妊娠的不存在。 表 18- 方案要求的實驗室評估
實驗室評估 參數
血液學 血小板計數 RBC指數： WBC分類計數：
RBC計數 MCV 嗜中性顆粒球
血紅蛋白 MCH 淋巴細胞
血細胞比容 網狀紅血球% 單核細胞
嗜酸性顆粒球
嗜鹼性顆粒球
臨床化學 a BUN 鈉 AST
肌酐 鈣 ALT
葡萄糖 總膽紅素和直接膽紅素 鹼性磷酸酶
鉀 總蛋白 白蛋白
氯化物 肌酸磷酸激酶
碳酸氫鹽 脂肪酶（僅篩選）
常規尿分析 •       比重 •       透過檢測試紙分析pH、葡萄糖、蛋白質、血液、酮、膽紅素、尿膽素原、亞硝酸、白血球酯酶 •       顯微鏡檢查（如果血液或蛋白質異常和檢查感染跡象）
其他篩選測試 •       血清抗水通道蛋白4抗體 •       血清抗MOG抗體（篩選和M12，如果在試驗過程中沒有復發） •       FSH（如果需要，僅在女性參與者中以確認絕經後狀態） •       高敏感血清或尿液β-hCG妊娠測試（根據有生育潛力的婦女的需要） b •       凝血：PT/INR、aPTT •       B型肝炎病毒（HBs Ag、抗HBc IGM和總免疫球蛋白、抗HBs）和C型肝炎病毒（抗HCV）的血清學測試；如果這些結果不確定（例如，抗HBs陰性和抗HBc陽性或抗HC IgG陽性），應分別進行HBV-DNA或HCV-RNA測試以確認。HIV和其他感染性疾病（如果當地要求）。 •       結核病測試：優選血液測試（例如，QuantiFERON ®TB Gold測試）；如果無法進行血液測試，則允許進行具有輔助測試的皮膚測試（例如，結核菌素皮膚測試）。如果可用，也可以進行T-SPOT。 c
ALT：丙胺酸轉胺酶；抗HBc；針對B型肝炎核心抗原的抗體；抗HBs：B型肝炎表面抗體；aPTT：活化部分凝血活酶時間；AST：天門冬胺酸轉胺酶；BUN：血尿素氮；β-hCG：人絨毛膜促性腺激素；FSH：促卵泡激素；IEC：獨立倫理委員會；INR：國際標準化比率；HBsAg：B型肝炎表面抗原；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺陷病毒；Ig：免疫球蛋白；IRB：機構審查委員會；MCH：平均血球血紅素量；MCV：紅血球平均容量；PT：凝血酶原時間；RBC：紅血球；SGOT：血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶；SGPT：血清麩胺酸-丙酮酸轉胺酶；TB：結核病；ULN：正常值上限；WBC：白血球 a在觀察ALT ＞ 3 × ULN後肝化學停止標準和所需的行動以及隨訪評估的細節在實例1.8C中提供。如果測量INR，可能提示嚴重肝損傷並且必須報告為SAE的ALT ＞ 3 × ULN和膽紅素 ≥ 2 × ULN（＞ 35%直接膽紅素）或ALT ＞ 3 × ULN和國際標準化比率（INR）＞ 1.5的臨床實驗室檢查結果。 b除非當地法規或IRB/IEC要求血清測試，否則妊娠的局部尿液測試將是本方案的標準（除篩選訪視外，當要求血清妊娠測試時）。 c進一步的細節提供在表14，E 01中。 [00523]生物標記物（血液/血清）：神經絲輕鏈和神經膠質細胞原纖維酸性蛋白水平。對於在試驗過程中已復發的參與者是可選的。 [00524]研究人員必須記錄對每個實驗室安全報告的審查。 實例 2.8B-AE 和 SAE ：記錄、評價、隨訪和報告的定義和程序 實例 2.8B1-AE 的定義 實例 2.8B1a-AE 定義 [00525]AE是患者或臨床研究參與者的任何不利的醫療事件，在時間上與研究干預的使用相關，不論是否被認為與研究干預相關。 [00526]注：AE因此可能是在時間上與研究干預的使用相關的任何不利的且非計畫的徵象（包括異常實驗室發現）、症狀或疾病（新的或惡化的）。 實例 2.8B1b- 符合 AE 定義的事件 [00527]根據研究人員的醫學和科學判斷被認為臨床上顯著（即，與潛在疾病的進展無關）的任何異常的實驗室測試結果（血液學、臨床化學或尿分析）或其他安全性評估（例如，ECG、放射學掃描、生命徵象測量），包括自基線惡化的結果或評估，例如： •      導致IMP停用或劑量改變，或 •      符合嚴重性標準，或 •      定義為AESI。 [00528]慢性或間歇性先前存在的病症的惡化，包括病症的頻率或強度增加。 [00529]即使在研究開始之前可能已經存在，但在研究干預投予後檢測或診斷出新的病症。 [00530]疑似藥物相互作用的徵象、症狀或臨床後遺症。 [00531]疑似研究干預或並行藥物過量的徵象、症狀或臨床後遺症。 [00532]「缺乏功效」或「預期藥理作用失敗」本身不會被報告為AE或SAE。這些情況將表現在功效評估中。但是，如果符合AE或SAE的定義，由缺乏功效而導致的徵象、症狀或臨床後遺症則將被報告為AE或SAE。 實例 2.8B1c- 不符合 AE 定義的事件 [00533]任何臨床上顯著的異常實驗室檢查結果或與潛在疾病有關的其他異常安全性評估，除非研究人員認為參與者的病症比預期的更嚴重。 [00534]正在研究的疾病/障礙或正在研究的疾病/障礙的預期進展、徵象或症狀，除非參與者的病症比預期的更嚴重。 [00535]醫學或手術（例如，內鏡檢查、闌尾切除術）：導致手術的病症是AE。 [00536]沒有發生不良醫學事件的情況（社會性或便利性住院）。 [00537]在研究開始時存在或檢測到的未惡化的一種或多種先前存在的疾病或一種或多種病症的預期的日常波動。 實例 2.8B2-SAE 的定義 [00538]SAE定義為在任何劑量下導致以下情況的任何不良事件。 [00539]導致死亡。 [00540]危及生命：「嚴重」定義中的術語「危及生命」是指參與者在事件發生時有死亡風險的事件。如果更嚴重的話，該術語不是指假設可能已引起死亡的事件。 [00541]要求病人住院或延長現有住院時間：一般而言，住院表示參與者已在醫院或急診室接受觀察或治療（通常涉及至少過夜），而這在醫生辦公室或門診環境中是不合適的。住院期間發生的併發症是AE。如果併發症延長住院時間或符合任何其他嚴重標準，則事件是嚴重的。當對「住院」是否發生或是否必要有疑問時，AE應被視為嚴重。對未自基線惡化的先前存在的病症進行選擇性治療的住院不被視為AE。 [00542]導致持續性或顯著的殘疾/無能。 •      術語殘疾意指一個人進行正常生活功能的能力受到嚴重破壞。 •      此定義不旨在包括具有相對較小的醫學顯著性的經歷，例如可能會干擾或阻止日常生活功能但不會構成嚴重破壞的簡單的頭痛、噁心、嘔吐、腹瀉、流感和意外創傷（例如，腳踝扭傷）。 [00543]先天性異常/出生缺陷。 [00544]其他情況： •      應該由研究人員根據醫學或科學判斷來決定SAE報告在其他情況下是否合適時，例如可能危及參與者或可能需要醫學或手術干預以防止上述定義中列出的其他結果之一的顯著醫學事件。這些事件通常應該被認為是嚴重的。 •      注：以下醫學上重要事件列表旨在作為確定哪種病症必須被視為醫學上重要事件的指南。此列表並非詳盡無遺。 •      在急診室或家中強化治療： -     過敏性支氣管痙攣。 -     血液惡質（即顆粒球缺乏症、再生不能性貧血、骨髓發育不全、骨髓化生不良、全血球減少等）。 -     驚厥（癲癇、癲癇症、癲癇發作、失神等）。 •      藥物依賴或藥物濫用的發展。 •      ALT ＞ 3 × ULN +總膽紅素＞ 2 × ULN或無症狀ALT增加＞ 10 × ULN。 •      自殺企圖或任何暗示自殺的事件。 •      暈厥、意識喪失（除了記錄為因為血液採樣之外）。 •      大皰性皮疹。 •      在研究期間診斷出的或在研究期間加重的癌症。 實例 2.8B3-AE 和 / 或 SAE 的評估和隨訪 實例 2.8B3a- 嚴重程度評估 [00545]研究人員將使用2017年11月27日上發佈的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（NCI CTCAE）第5.0版評估每個AE和SAE的嚴重程度。應該首先在NCI CTCAE中查閱MedDRA術語的列表，以查詢特定AE的嚴重程度等級描述。對於NCI CTCAE中未列出的AE，將要求研究人員使用一般指南評估AE的嚴重程度： •      1級：輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷觀察；不指示進行干預。 •      2級：中度；指示進行最小的、局部的或非入侵性干預；限制與年齡相適應的工具性ADL*。 •      3級：重度或醫學上顯著的但不會立即危及生命；指示住院治療或延長住院治療；致殘；限制自理ADL**。 •      4級：危及生命的後果；指示緊急干預。 •      與AE相關的5級死亡。 注：日常生活活動（ADL） *工具性ADL是指準備飯菜、購買雜貨或衣服、使用電話、管理金錢等。 **自理ADL是指洗澡、穿衣和脫衣、自我進食、上廁所、服藥和未臥床不起。 [00546]任何4級或5級事件都必須報告為SAE。當符合SAE定義中所述的至少1個預定義結果時，1至3級事件被定義為「嚴重」。 實例 2.8B3b- 因果關係評估 [00547]研究人員有義務評估研究干預與每個AE/SAE發生之間的關係。 [00548]關係的「合理可能性」表明存在事實、證據或論據來提示因果關係，而不是不能排除關係。 [00549]研究人員將使用臨床判斷來確定這種關係。 [00550]將考慮和研究其他原因，例如一種或多種潛在疾病、伴隨治療和其他危險因素，以及事件與研究干預投予的時間關係。 [00551]研究人員還將在其評估中查閱用於銷售產品的研究人員手冊（IB）或產品資訊。 [00552]對於每個AE/SAE，研究人員必須在醫學筆記中記錄其已審查AE/SAE並已提供因果關係評估。 [00553]研究人員可以根據隨訪資訊改變其對因果關係的看法，並將SAE隨訪報告與更新的因果關係評估一起發送。 [00554]因果關係評估是當確定監管報告要求時使用的標準之一。 實例 2.8B3c-AE 和 SAE 的隨訪 [00555]研究人員有義務執行或安排進行醫學指示的補充測量或評估，以盡可能全面地闡明AE或SAE的性質或因果關係。這可能包括另外的實驗室測試或研究、組織病理學檢查或與其他醫護人員的諮詢。 實例 2.8C- 肝和其他安全性：建議行動和隨訪評估 [00556]表19和圖2、圖3、圖4B、圖5和圖6中描述的這些行動僅用於ALT增加和血小板減少症事件。對於描述的所有其他安全性事件，根據研究人員的醫學判斷建議這些。 [00557]只有滿足用於報告實例2.8B中的不良事件的一般指南（圖3）中列出的至少1項標準，血小板減少症才被記錄為AE。圖3中的縮寫：aPTT，活化部分凝血活酶時間；EDTA，乙二胺四乙酸；INR，國際標準化比率；PK，一種或多種藥動學；PT，凝血酶原時間。 [00558]只有滿足用於報告實例2.8B中的不良事件的一般指南中列出的至少1項標準，嗜中性顆粒球減少症才被記錄為AE。 [00559]圖4B中的縮寫：ALT：丙胺酸轉胺酶；AST：天門冬胺酸轉胺酶；CMV：巨細胞病毒；CPK：肌酸磷酸激酶；CRF：病例報告表；EBV：艾司坦-巴爾病毒；HAV：A型肝炎病毒；HBV：B型肝炎病毒；HCV：C型肝炎病毒；IgM：免疫球蛋白M；IMP：臨床試驗用藥物；INR：國際標準化比率；LFT：肝功能測試；LKM：肝-腎微粒體抗體；PT：凝血酶原時間；ULN：正常值上限。 [00560]注：在圖4B中，「基線」是指在基線訪視時採樣的ALT：或者如果基線值不可用，則是指在基線訪視之前採樣的最新ALT。該演算法不適用於篩選期間ALT增加的例子。 [00561]在圖4B中，如果基線值＞ ULN，則歸一化定義為≤ ULN或基線值。 [00562]只有滿足用於報告實例1.8B中的不良事件的一般指南（圖5）中列出的至少1項標準，血清肌酐的增加才被記錄為AE。 [00563]圖5中的縮寫：ARF，急性腎衰竭；ULN，正常值上限；DIC，彌散性血管內凝血；CPK，肌酸磷酸激酶；ECG，心電圖；PK，一種或多種藥動學。 [00564]只有滿足用於報告實例2.8B中的不良事件的一般指南中的至少1項標準，CPK的增加才被記錄為AE。 [00565]如果參與者的臨床表現或MRI特徵提示PML，則建議以下診斷和行動演算法（圖6）。 [00566]圖6中的縮寫：CSF：腦脊液；Gd：釓；IMP：臨床試驗用藥物；JCV：JC病毒；MRI：磁共振成像；PCR：聚合酶鏈式反應；PML：進行性多部腦白質病。 [00567]圖8中的縮寫：CK-MB，肌酸激酶-MB；CK-MM，肌酸激酶-MM；ECG，心電圖；PK，一種或多種藥動學；ULN，正常值上限。 [00568]表19中提出了疑似PML的臨床表現或MRI病變特徵。 表 19- 提示 PML 的臨床和 MRI 特徵
臨床病史 無力、感覺缺陷、認知或行為異常、步態功能障礙、言語/語言困難、或任何其他皮質功能障礙、視交叉後視缺陷或癲癇發作的跡象的亞急性發作
腦MRI ≥ 1個T2/FLAIR高強度和T1低訊號病變，累及皮質下和近皮質白質，保留皮質，無占位效應，有持續進展；新病變無增強（即使大時）或邊緣微弱增強
[00569]如果基於成像結果疑似PML，則當地放射科醫生將直接告知研究人員。研究人員將獲得另外的血漿、尿液和CSF樣品用於JC病毒（JCV）分析。將在收到樣品後分析，並且將把結果直接提供給研究現場和申辦者。進一步的管理將推遲到治療研究人員。然而，接下來的步驟將包括停止研究治療。研究人員將根據診斷檢查和治療計畫自行決定進行另外的成像。 [00570]在具有提示PML的臨床和MRI特徵的患者的CSF中檢測JCV DNA可確定PML的診斷。 [00571]如果在CSF中未檢測到JCV DNA，並且如果PML的臨床疑似率仍然很高，則應進行另一次腰椎穿刺。 [00572]如果診斷仍然不確定，並且PML的疑似率仍然很高，則可以考慮進行腦活檢以確定最終的診斷。 [00573]應按照實例1.8B中的定義和程序將提示PML的臨床或MRI特徵記錄為AE/AESI/SAE。 表 20 對於已確認 ALT 升高的病例的行動
在任何確認的 ALT ＞ 5 x ULN 的病例中要求執行以下步驟（如臨床所指示，建議針對 ALT ＞ 3 x ULN 並且 ALT ＜ 5 x ULN ）：
•       告知現場監查員，監查員將把資訊轉發給研究管理人員。
•       專門 調查自從最後一次訪視特別是在過去72小時內有或沒有伴隨意識喪失、頭暈和/或低血壓和/或心律失常發作的乏力；排除肌肉損傷。
•       進行以下測試/措施：         o      LFT：AST、ALT、鹼性磷酸酶、總膽紅素和結合膽紅素、以及凝血酶原時間/INR（針對ALT ＞ 3 x ULN的強制性評估）；         o      CPK、血清肌酐、全血細胞計數；         o      抗HAV IgM、抗HBc IgM、（HBV-DNA，如果臨床上指示）、抗HCV和HCV RNA、抗CMV IgM和抗HEV IgM抗體；         o      鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度；         o      自身抗體：抗核、抗DNA、抗平滑肌、抗LKM、抗粒線體；         o      評價近期的EBV、皰疹病毒感染。根據臨床背景，考慮測試弓形蟲；         o      收集並冷凍血清樣品（5 mL × 2）；         o      按照中心實驗室手冊中的說明收集並儲存一個PK樣品；         o      考慮肝膽超音波檢查（或其他成像檢查，如果需要）；         o      如果臨床上指示，考慮針對吉伯特病的DNA測試；         o      考慮諮詢肝病專家（如果ALT ＞ 8 x ULN或與膽紅素升高相關，則強制）；                 -       與肝病專家討論潛在肝活檢的臨床適應症；         o      如果INR ＞ 2（或PT ＜ 50%）和/或中樞神經系統紊亂提示肝性腦病，則考慮患者住院
•       在停用 IMP 後 監測 LFT ：        o      密切監測（每2-3天），直到ALT呈下降趨勢，然後每週監測一次，直到＜ 1.5 x ULN，並且然後在每次計畫的訪視時監測；         o      這種頻繁的LFT監測可以透過中心或當地實驗室或透過家庭訪視（根據研究人員的評估和/或當地監管要求）完成。
•       再刺激：在ALT/AST降低至 ＜ 1.5 x ULN並且沒有臨床禁忌證時，只有在與申辦者的醫學監查員討論後，才能考慮重新啟用研究藥物。對於ALT ＞ 3 x ULN和膽紅素增加 ＞ 2 x ULN的參與者，不考慮再刺激。         -       如果同意重新啟用研究藥物，建議在治療期的前6個月按照方案評估時間表評估ALT/AST。         -       ALT/AST值＞ 3 x ULN的新升高的出現將導致研究藥物的永久停用。
實例 2.8D-MOG 抗體疾病的診斷標準 [00574]MOG抗體疾病的最終診斷必須滿足以下所有標準（Jarius等人，J Neuroinflammation 2018, 15, 134）： •      單相或復發性急性ON、脊髓炎、腦幹腦炎或腦炎，或這些症候群的任何組合。 •      與CNS脫髓鞘相容的MRI或電生理（孤立性ON患者的視覺誘發電位）檢查結果。 •      透過使用全長人MOG作為靶抗原的基於細胞的測定檢測到的MOG-IgG的血清陽性。 實例 1.8E- 縮寫Ab：                  抗體 ADL：               日常生活活動 AE：                  不良事件 AESI：              特別關注的不良事件 ALT：                丙胺酸轉胺酶 aPTT：              活化部分凝血活酶時間 ARF：               急性腎衰竭 ARR：               年化復發率 BTK：               布魯頓酪胺酸激酶 CDP：               確認殘疾進展 CK-MB：           肌酸激酶（心臟） CK-MM：          肌酸激酶（骨骼肌） CNS：               中樞神經系統 CPK：                肌酸磷酸激酶 CRF：                病例報告表 CSF：                腦脊液 CSR：                臨床研究報告 C-SSRS：          哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 CYP：               細胞色素P450 DMC：              資料監測委員會 DMT：              疾病修飾療法 DNA：              去氧核糖核酸 DTP：                直接面向患者 ECG：               心電圖、心電圖描記術 eCRF：              電子病例報告表 EDSS：             擴展殘疾狀態量表 eGFR：              估計腎小球濾過率 EOS：                研究結束 EOT：               治療結束 FSH：                促卵泡激素 GCIPL：            神經節細胞-內網層 GCP：               良好臨床規範 Gd：                  釓 HIV：                人類免疫缺陷病毒 HR：                  危險比 HRT：               激素替代療法 IB：                   研究人員手冊 ICF：                 知情同意書 ICH：                國際協調理事會 IEC：                 獨立倫理委員會 Ig：                    免疫球蛋白 IL：                   介白素 IMP：                臨床試驗用藥物 INR：                國際標準化比率 IRB：                 機構審查委員會 ITT：                 意向治療 IUD：                子宮內避孕器 IUS：                 子宮內激素釋放系統 IV：                   靜脈內 IVIG：               靜脈注射免疫球蛋白 JCV：                JC病毒 KM：                 卡普蘭-麥爾 LFT：                肝功能測試 LLN：               正常值下限 MedDRA：        監管活動醫學詞典 MOG：              髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白 MOGAD：        髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體相關疾病 MRI：                磁共振成像 MS：                 多發性硬化症 NCI CTCAE：   美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 NfL：                神經絲輕鏈 NIMP：             非臨床試驗用藥物 NMO：              視神經脊髓炎 NSAID：           非類固醇抗炎藥物 NYHA：            紐約心臟協會 OCT：               光學電腦斷層掃描 ON：                 視神經炎 PBPK：             基於生理學的藥動學 PD：                  藥效學 PK：                  藥動學（多種） PML：               進行性多部腦白質病 PP：                   遵循方案 PT：                   凝血酶原時間 QTcF：              使用Fridericia公式校正的QT間期 RMS：               復發性多發性硬化症 RNFL：             視網膜神經纖維層 SAE：                嚴重不良事件 SAP：                統計分析計畫 SoA：                活動時間表 SUSAR：          疑似非預期嚴重不良反應 TB：                  結核病 TEAE：             治療期間出現的不良事件 US：                  美國 WOCBP：         有生育潛力的婦女
無
[0047]圖1A提供了實例1的研究設計。 [0048]圖1B提供了實例2的研究設計。 [0049]圖2提供了在嗜中性顆粒球減少症事件中的建議行動和隨訪評估。 [0050]圖3提供了在血小板減少症事件中的建議行動和隨訪評估。 [0051]圖4A提供了對於實例1，在丙胺酸轉胺酶（ALT）增加演算法事件中的建議行動和隨訪評估。 [0052]圖4B提供了對於實例2，在丙胺酸轉胺酶（ALT）增加演算法事件中的建議行動和隨訪評估。 [0053]圖5提供了在血清肌酐增加事件中的建議行動和隨訪評估。 [0054]圖6提供了在懷疑進行性多部腦白質病（PML）時的建議行動和隨訪評估。 [0055]圖7提供了基於殘疾水平的擴展殘疾狀態量表得分（EDSS）的描述。 [0056]圖8提供了在非心臟起源且與高強度體力活動無關的CPK增加事件中的建議行動和隨訪評估。
無。

Claims (39)

  1. 一種治療髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白抗體疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody disease，MOGAD）的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮。
  2. 一種降低患有MOGAD的受試者的MOGAD復發頻率的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮。
  3. 一種降低患有MOGAD的受試者的MOG抗體力價的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的方法，其中該受試者在治療前具有至少一種MOGAD症狀。
  5. 如請求項4所述的方法，其中該至少一種MOGAD症狀選自色覺喪失、視力喪失或模糊、四肢癱瘓（paralysis）/輕截癱（paraparesis）、以及膀胱/腸道控制能力喪失。
  6. 如請求項5所述的方法，其中該治療減少或消除至少一種MOGAD症狀。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中該受試者約1年無復發。
  8. 如請求項1至6中任一項所述的方法，其中該受試者在篩選時在過去12個月內有至少一次確認的復發或在過去24個月內有2次確認的復發。
  9. 如請求項8所述的方法，其中向復發的該受試者投予皮質類固醇。
  10. 如請求項9所述的方法，其中該皮質類固醇是甲基強體松（methylprednisone）。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的方法，其中投予約5 mg至約60 mg劑量的該BTK抑制劑。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的方法，其中該劑量是5 mg。
  13. 如請求項1至11中任一項所述的方法，其中該劑量是15 mg。
  14. 如請求項1至11中任一項所述的方法，其中該劑量是30 mg。
  15. 如請求項1至11中任一項所述的方法，其中該劑量是60 mg。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的方法，其中該劑量是每天一次。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的方法，其中將該劑量每天與食物一起投予一次。
  18. 如請求項1至11和15至17中任一項所述的方法，其中該劑量是60 mg並且每天與食物一起投予一次。
  19. 如請求項1至8和11至18中任一項所述的方法，其中將該BTK抑制劑化合物作為單一療法投予。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的方法，其中MOGAD選自後天性脫髓鞘症候群（acquired demyelinating syndrome，ADS）。
  21. 如請求項20所述的方法，其中該ADS是急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的方法，其中該受試者是人類。
  23. 如請求項22所述的方法，其中該受試者是年齡在12至55歲範圍內的人類受試者。
  24. 一種BTK抑制劑，包括如請求項1和4至32中任一項的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，該BTK抑制劑用於在治療有需要的受試者的MOGAD的方法中。
  25. 一種BTK抑制劑，包括如請求項2和4至23中任一項的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，該BTK抑制劑用於在降低有需要的患有MOGAD的受試者的MOGAD復發頻率的方法中。
  26. 一種BTK抑制劑，包括如請求項3和4至23中任一項的(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，該BTK抑制劑用於在降低或消除有需要的患有MOGAD的受試者的MOG抗體力價的方法中。
  27. 一種治療MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (a) 在患者的血液或血清中進行鐵檢測組套測試； (b) 檢測在正常範圍內的該鐵檢測組套測試的水平；以及 (c) 向有需要的該患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中該鐵檢測組套測試測量該患者血液或血清中的鐵水平、鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度水平和總鐵結合能力（TIBC）水平中的任何一個或多個，並且其中該鐵檢測組套測試的正常範圍包括以下中的一個或多個：(i) 60至170 µg/dL的鐵水平，(ii) 鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L，(iii) 男性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 50%或女性患者的轉鐵蛋白飽和度水平 ≤ 40%，以及 (iv) 240至450 µg/dL的TIBC。
  28. 一種治療MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (a) 檢測患者血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平；以及 (b) 向該患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中男性患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 50%，並且女性患者的血液或血清中在正常範圍內的轉鐵蛋白飽和度水平是轉鐵蛋白飽和度 ≤ 40%。
  29. 一種治療MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (a) 檢測患者血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平；以及 (b) 向該患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中該患者的血液或血清中在正常範圍內的鐵蛋白水平 ≤ 500 μg/L。
  30. 一種治療MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (a) 在患者中進行肝功能測試； (b) 檢測該患者中合適的肝功能；以及 (c) 向該患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中該肝功能測試測量患者血液中的天門冬胺酸轉胺酶（aspartate transaminase，AST）、丙胺酸轉胺酶（alanine transaminase，ALT）、白蛋白、鹼性磷酸酶、總膽紅素和直接膽紅素以及總蛋白的水平中的一個或多個，並且 其中具有合適肝功能的該患者具有ALT ≤ 1.5 x 正常值上限（upper limit of normal，ULN）、AST水平 ≤ 1.5 x ULN、鹼性磷酸酶 ≤ 2 × ULN（除了由非肝相關障礙引起或由穩定的慢性肝障礙解釋之外）和總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN（除了由於吉伯特症候群或非肝相關障礙之外）中的一個或多個。
  31. 一種治療MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (a) 向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； (b) 測量該患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； (c) 檢測到 ＞ 8 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； (d) 停止向該患者投予該化合物；以及視情況地 (e) 監測該患者的ALT水平；以及 (f)  當確定該患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向該患者投予治療有效量的該化合物。
  32. 一種治療MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (a) 向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； (b) 測量該患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； (c) 檢測到在至少兩週的時間段內 ＞ 5 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； (d) 停止向該患者投予該化合物；以及視情況地 (e) 監測該患者的ALT水平；以及 (f)  當確定該患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向該患者投予治療有效量的該化合物。
  33. 一種治療MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (a) 向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； (b) 測量該患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； (c) 檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； (d) 測量患者的總膽紅素和國際標準化比率（international normalized ratio，INR）中的一個或多個； (e) 檢測到總膽紅素 ＞ 2 x ULN和INR ＞ 1.5中的一個或多個； (f)  停止向該患者投予該化合物；以及視情況地 (g) 監測該患者的ALT水平；以及 (h) 當確定該患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向該患者投予治療有效量的該化合物。
  34. 一種治療MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (b) 向有需要的患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮（化合物）； (c) 測量該患者的丙胺酸轉胺酶（ALT）的水平； (d) 檢測到 ＞ 3 x 正常值上限（ULN）的ALT水平； (e) 如果該患者經歷疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發燒、皮疹和嗜酸性顆粒球增多 ＞ 5%中的一個或多個，則停止向該患者投予該化合物；以及視情況地 (f)  監測該患者的ALT水平；以及 (g) 當確定該患者的ALT水平 ＜ 1.5 x ULN時，恢復向該患者投予治療有效量的該化合物。
  35. 如請求項31至34中任一項所述的方法，其中至少每個月測定步驟 (b) 中的ALT水平。
  36. 如請求項31至34中任一項所述的方法，其中至少每週監測步驟 (d) 中的ALT水平。
  37. 如請求項31至34中任一項所述的方法，其中每2至3天監測步驟 (d) 中的ALT水平。
  38. 一種治療有需要的患者的MOGAD的方法，該方法包括向該患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮，其中該患者未接受細胞色素P450 3A（CYP3A）的強效和中度誘導劑或CYP2C8肝酶的強效抑制劑。
  39. 一種治療有需要的患者的MOGAD的方法，該方法包括以下步驟： (a) 建議該患者在治療期間限制飲酒量；以及 (b) 向該患者投予治療有效量的BTK抑制劑，該BTK抑制劑包括(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮， 其中該患者是女性，並且建議將飲酒量限制在14克/天或更少，或者該患者是男性，並且建議將飲酒量限制在28克/天或更少。
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