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TW202446375A - 用於治療高蛋白尿慢性腎病的齊泊騰坦和達格列淨之組合 - Google Patents

用於治療高蛋白尿慢性腎病的齊泊騰坦和達格列淨之組合 Download PDF

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TW202446375A
TW202446375A TW113104917A TW113104917A TW202446375A TW 202446375 A TW202446375 A TW 202446375A TW 113104917 A TW113104917 A TW 113104917A TW 113104917 A TW113104917 A TW 113104917A TW 202446375 A TW202446375 A TW 202446375A
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dapagliflozin
zipotentam
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Prior art date
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TW113104917A
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菲利浦 安柏瑞
彼德 葛斯利
安 克利斯汀娜 梅希爾
麥可 桑納克
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

揭露了藉由使用齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合來治療患者的高蛋白尿慢性腎病和/或至少一種與其相關的疾病、障礙或病症之方法。

Description

用於治療高蛋白尿慢性腎病的齊泊騰坦和達格列淨之組合
本揭露關於內皮素受體拮抗劑（ERA）齊泊騰坦（zibotentan）和鈉依賴性葡萄糖協同運輸蛋白2（SGLT2）抑制劑達格列淨（dapagliflozin）的固定劑量組合，用於在治療高蛋白尿慢性腎病中使用。
慢性腎病（CKD）係一種與腎功能逐漸喪失相關的內皮素相關疾病。在某些情況下，CKD可能與高血壓或糖尿病相關聯（糖尿病腎病，DKD）。CKD可以藉由測量血液中的估計腎小球濾過率（eGFR）以及測量尿液中的白蛋白和/或蛋白質水平來診斷。CKD的嚴重程度由患者的eGFR水平決定，該水平與特定的疾病階段相對應，範圍從第1階段（eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m 2；正常）至第5階段（eGFR ＜ 15 mL/min/1.73 m 2；腎衰竭）。在診斷CKD時，白蛋白尿也可被歸類為疾病進展的指標。尿白蛋白比肌酸比率（UACR）＜ 30 mg/g被歸類為正常，UACR在30-300 mg/g之間被歸類為中度升高，UACR ＞ 300 mg/g被歸類為嚴重升高。CKD無法治癒，也沒有辦法逆轉，目前的治療重點係減緩腎損傷的進展和控制症狀。
奧爾波特綜合症係一種由 COL4A3/4/5突變引起的遺傳性腎病，並且是遺傳性CKD的第二常見原因。奧爾波特綜合症有多種表現形式，範圍從血尿、蛋白尿到終末期腎病。奧爾波特綜合症無法治癒，目前的治療方法包括投與腎素-血管張力素-醛固酮系統抑制劑（RAASi）。
抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎係一種自體免疫性疾病，其引起血管炎並影響腎功能。ANCA血管炎藉由腎小球炎症（腎小球腎炎）影響腎功能，導致疤痕和/或永久性腎損傷，最終可導致終末期腎病。雖然ANCA血管炎可以藉由靶向炎症來治療，但治療且是控制炎症（誘導療法），然後維持疾病緩解（維持療法）。目前ANCA血管炎的治療需要使用免疫抑制劑，這會增加個體感染的風險。
IgA腎病（IgAN），也稱為伯傑氏病（Berger’s Disease），係一種由IgA抗體在腎沈積引起的自體免疫性疾病。隨著IgA抗體在腎的小血管中積累，腎小球會發炎和受損。腎炎症和損傷會降低腎功能並導致慢性腎病。IgAN的進展可能緩慢，並且患有高血壓、尿液中含有大量蛋白質和/或BUN或肌酐水平升高的個體更有可能進展。目前IgAN的治療旨在緩解症狀並延緩疾病進展為慢性腎功能衰竭，並且包括ACE抑制劑、皮質類固醇和其他免疫抑制劑以及降膽固醇藥物。
內皮素-1（ET-1）係一種高效的全身血管收縮劑，係受內皮素A和B受體（ET A 和ET B ）調節的腎病進展的驅動因素。在CKD中，ET-1水平隨著UACR和腎功能損傷的嚴重程度而增加（Grenda等人, Nephrol Dial Transplant.[腎臟病透析與移植] 2007; 22(12): 3487-3494; Kohan Am J Kidney Dis.[美國腎臟疾病雜誌] 1997; 29(1): 2-26）。ET-1積累的病理效應，包括蛋白尿、血管收縮和炎症，被認為主要由ET A 受體驅動（Goddard等人, Circulation.[循壞] 2004; 109(9): 1186-1193）。ET A 受體拮抗劑已被證明具有腎保護作用，但具有包括水腫（腫脹）在內的副作用。在糖尿病腎病（DKD）中，使用ET A 受體拮抗劑進行短期治療已證明尿白蛋白肌酐比（UACR）下降30%（Heerspink等人, Diabetes Obes Metab.[糖尿病肥胖與代謝] 2018; 20(8): 1829-1835; Heerspink等人, Lancet[柳葉刀] 2019; 393(10184): 1937-1947）。然而，由於體液瀦留和因心臟衰竭住院的問題，ET A 受體拮抗劑的臨床開發受到限制（Heerspink等人, Lancet[柳葉刀] 2019; 393(10184): 1937-1947）。
齊泊騰坦係一種開發用於治療前列腺癌的ET A 受體拮抗劑，但由於第3期的功效不足以及與安慰劑相比外周水腫的發生率增加17%而於2011年放棄。齊泊騰坦，也稱為ZD4054，連同其化學合成的細節一起描述於WO 1996040681中，並且該等教導藉由引用併入本文。齊泊騰坦對內皮素A受體的特異性抑制已被Morris等人, British Journal of Cancer [英國癌症雜誌] (2005), 92, 2148-2152報告。齊泊騰坦（N-(3-甲氧基-5-甲基吡𠯤-2-基)-2-[4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺醯胺）具有式I的化學結構：
鈉依賴性葡萄糖運輸蛋白2（SGLT-2）抑制劑可導致滲透性利尿並阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，並降低血糖濃度。除了該良好表徵的作用模式之外，SGLT-2抑制劑還降低血壓、降低血管僵硬度、改善內皮功能，並且具有類似於內皮素受體拮抗劑的抗炎和抗纖維化特性（H. J. Heerspink等人, Circulation[循環] (2016), 134(10): 752-772）。與ET A 受體拮抗劑一樣，SGLT2抑制劑已被證明能有效減緩DKD的進展（Stephens等人, Diabetes Obes Metab.[糖尿病肥胖與代謝] 2020; 22補編1:32-45）。與SGLT-2抑制劑的藥理作用相關聯的副作用係容量消耗/血管內容量收縮，可能導致脫水、血容量過低、直立性低血壓或低血壓。因此，SGLT-2抑制劑通常誘導血容比（Hot，一種血液濃度的標誌物）的增加和增加的血液黏度（其係外周血管疾病背景下血管損傷的推定原因）。
達格列淨係一種有效的、高選擇性的、口服活性的人腎SGLT2抑制劑，已被批准用於改善2型糖尿病成人的血糖控制（作為飲食和運動的輔助手段）。達格列淨及其化學合成的細節已揭露於WO 2003099836中，並且該等教導藉由引用併入本文。
達格列淨，IUPAC名稱為(1S)-1,5-酐-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-D-葡萄糖醇，具有式II的化學結構：
雖然存在針對CKD患者的批准療法，但對於以高水平白蛋白尿和/或蛋白尿為特徵的高白蛋白尿CKD患者，尚無批准的療法。值得注意的是，治療更嚴重階段的CKD所需的ET A 受體拮抗劑的增加劑量由於包括水腫和充血性心臟衰竭風險在內的副作用而不能很好地耐受。SGLT2抑制劑雖然在許多情況下可有效治療CKD，但仍會給許多患者留下殘餘風險，如持續蛋白尿所證明的那樣。例如，CREDENCE試驗的事後分析表明，雖然卡格列淨（一種SGLT2抑制劑，用於治療2型糖尿病合併CKD患者的腎事件）能夠在短期內降低UACR水平，但未能將大量患者的UACR水平降低至300 mg/g以下，並且該等患者因殘餘蛋白尿而出現腎事件和重大心血管不良事件（Oshima等人, J Am Soc Nephrol.[美國腎病學會雜誌] (2020); 31(12): 2925-2936）。
因此，仍然需要用於治療患有高蛋白尿CKD、ANCA血管炎、奧爾波特綜合症和IgAN的患者的改進的化合物、組成物和方法。本揭露解決了那些未滿足的需求。
本揭露提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於治療需要治療的人患者的CKD，其中該治療包括以有效治療該患者的CKD的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的CKD患者。
本揭露還提供了治療需要治療的人患者的高蛋白尿CKD之方法，該方法包括以有效治療該患者的CKD的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於治療有需要的人患者的高蛋白尿CKD的藥物中之用途，其中該治療包括以有效治療該人患者的CKD的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於治療需要治療的人患者中與IgA腎病（IgAN）相關的高蛋白尿CKD，其中該治療包括以有效治療該患者的IgAN的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了治療患有與IgA腎病（IgAN）相關的高蛋白尿CKD的人患者之方法，該方法包括以有效治療該患者的IgAN的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於治療有需要的人患者中與IgA腎病（IgAN）相關的高蛋白尿CKD的藥物中之用途，其中該治療包括以有效治療該患者的IgAN的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於治療需要治療的患有生檢證實的IgAN的人患者的IgA腎病（IgAN），其中該治療包括以有效治療該患者的IgAN量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了治療患有生檢證實的IgA腎病（IgAN）的人患者之方法，該方法包括以有效治療該患者的IgAN的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於治療有需要的患有生檢證實IgAN的人患者的IgA腎病（IgAN）的藥物中之用途，其中該治療包括以有效治療該人患者的IgAN的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於減少需要治療的患有生檢證實的IgA腎病的人患者的蛋白尿，其中該治療包括以有效減少該患者的蛋白尿的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了一種減少患有生檢證實的IgA腎病的人患者的蛋白尿之方法，該方法包括以有效減少該患者的蛋白尿的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的患有生檢證實的IgA腎病的人患者的蛋白尿的藥物中之用途，其中該治療包括以有效減少該患者蛋白尿的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低需要治療的患有生檢證實的IgA腎病的人患者的腎功能衰退率，其中該治療包括以有效降低該患者的腎功能衰退率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了一種降低患有生檢證實的IgA腎病的人患者的腎功能衰退率之方法，該方法包括以有效降低該患者的腎功能衰退率的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的患有生檢證實的IgA腎病的人患者的腎功能衰退率的藥物中之用途，其中該治療包括以有效降低該患者的腎功能衰退率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於治療需要治療的人患者中與局灶節段性腎小球硬化症（FSGS）相關的高蛋白尿CKD，其中該治療包括以有效治療該患者的FSGS的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了治療患有與局灶節段性腎小球硬化症（FSGS）相關的高蛋白尿CKD的人患者之方法，該方法包括以有效治療該患者的FSGS的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於治療有需要的人患者中與FSGS相關的高蛋白尿CKD的藥物中之用途，其中該治療包括以有效治療該患者的FSGS的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的高蛋白尿CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於減緩有需要的人患者的腎功能衰退，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減緩該人患者的腎功能衰退的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種減緩有需要的人患者的腎功能衰退之方法，該方法包括以有效減緩該患者的腎功能衰退的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製造用於減緩有需要的人患者的腎功能衰退的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減緩該患者的腎功能衰退的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於減少人患者的蛋白尿，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的蛋白尿的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種減少有需要的人患者的蛋白尿之方法，該方法包括以有效減少該患者的蛋白尿的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的人患者的蛋白尿的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的蛋白尿的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於減少有需要的人患者的白蛋白尿，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的白蛋白尿的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種減少有需要的人患者的白蛋白尿之方法，該方法包括以有效減少該患者的白蛋白尿的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的人患者的白蛋白尿的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的白蛋白尿的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者中eGFR下降30%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效降低患者eGFR下降30%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的eGFR下降30%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率之方法，該方法包括以有效降低該患者的eGFR下降30%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者中eGFR下降30%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率的藥物中之用途，其中以有效降低該人患者的患者eGFR下降30%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的eGFR下降40%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率，其中以有效降低患者eGFR下降40%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的eGFR下降40%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率之方法，該方法包括以有效降低該患者的eGFR下降40%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者係滿足本文所述標準的CKD患者。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者中eGFR下降40%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率的藥物中之用途，其中以有效降低該患者的eGFR下降40%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者中eGFR下降57%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效降低患者eGFR下降57%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的eGFR下降57%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率之方法，該方法包括以有效降低該患者的eGFR下降57%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者中eGFR下降57%、達到終末期腎病（ESKD）或腎性死亡的複合終點的發生率的藥物中之用途，其中以有效降低該患者的eGFR下降57%、達到ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於預防有需要的人患者因心臟衰竭（hHF）而住院，其中以有效預防hHF的量給該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種預防有需要的人患者因心臟衰竭（hHF）住院之方法，該方法包括以有效預防hHF的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於預防有需要的人患者因心臟衰竭（hHF）住院的藥物中之用途，其中以有效預防hHF的量給該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者因心臟衰竭（hHF）住院的風險，其中以有效降低該患者的hHF風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者因心臟衰竭（hHF）住院的風險之方法，該包括以有效降低該患者的hHF風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者因心臟衰竭（hHF）住院的風險的藥物中之用途，其中以有效降低該患者的hHF風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的體液瀦留增加的風險，其中以有效降低該患者的體液瀦留增加的風險的量給該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的體液瀦留增加的風險之方法，該包括以有效降低該患者的體液瀦留增加的風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的體液瀦留增加的風險的藥物中之用途，其中以有效降低該患者的體液瀦留增加的風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於預防有需要的人患者的體液瀦留的增加，其中以有效預防該患者的體液瀦留增加的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種預防有需要的人患者的體液瀦留增加之方法，該方法包括以有效預防該患者的體液瀦留增加的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於預防有需要的人患者的體液瀦留增加的藥物中之用途，其中以有效預防該患者的體液瀦留增加的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平升高的風險，其中以有效降低該患者的BNP水平升高的風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了降低有需要的人患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平升高的風險之方法，該方法包括以有效降低該患者的BNP水平升高的風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平升高的風險的藥物中之用途，其中以有效降低該患者的BNP水平升高的風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於預防有需要的人患者的腦鈉尿肽（BNP）水平升高，其中以有效預防該患者的BNP水平升高的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種預防有需要的人患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平升高之方法，該方法包括以有效預防該患者的BNP水平升高的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於預防有需要的人患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平升高的藥物中之用途，其中以有效預防該患者的BNP水平升高的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的體重增加的風險，其中以有效降低該患者的體重增加的風險的量給該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的體重增加的風險之方法，該包括以有效降低該患者的體重增加的風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的體重增加的風險的藥物中之用途，其中以有效降低該患者的體重增加的風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於預防有需要的人患者的體重增加，其中以有效預防該患者的體重增加的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種預防有需要的人患者的體重增加之方法，該方法包括以有效預防該患者的體重增加的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於預防有需要的人患者的體重增加的藥物中之用途，其中以有效預防該患者的體重增加的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的總體內水分增加的風險，其中以有效降低該患者的總體內水分增加的風險的量給該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的總體內水分增加的風險之方法，該包括以有效降低該患者的總體內水分增加的風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的總體內水分增加的風險的藥物中之用途，其中以有效降低該患者的總體內水分增加的風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於預防有需要的人患者的總體內水分增加，其中以有效預防該患者的總體內水分增加的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種預防有需要的人患者的總體內水分增加之方法，該方法包括以有效預防該患者的總體內水分增加的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於預防有需要的人患者的總體內水分增加的藥物中之用途，其中以有效預防該患者的總體內水分增加的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於減少有需要的人患者的膽固醇，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的膽固醇的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種減少有需要的人患者的膽固醇之方法，該方法包括以有效減少該患者的膽固醇的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的人患者的膽固醇的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的膽固醇的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於減少有需要的人患者的血紅蛋白A1c（HbA1c），其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的HbA1c的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種減少有需要的人患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）之方法，該方法包括以有效減少該患者的HbA1c的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的人患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的HbA1c的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的膽固醇升高的風險，其中以有效降低膽固醇升高的風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的膽固醇升高的風險之方法，該方法包括以有效降低該患者的膽固醇升高的風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的膽固醇升高的風險的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效降低該患者的膽固醇升高的風險的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）升高的風險，其中以有效降低HbA1c升高的風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）升高的風險之方法，該方法包括以有效降低該患者的HbA1c升高的風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的人患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）升高的風險的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的HbA1c升高的風險的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的血壓，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效降低該患者的血壓的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的血壓之方法，該方法包括以有效降低該患者的血壓的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的血壓的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效降低該患者的血壓的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的血壓升高的風險，其中以有效降低血壓升高的風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的血壓升高的風險之方法，該方法包括以有效降低該患者的血壓升高的風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的人患者的血壓升高的風險的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少該患者的血壓升高的風險的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的發生率，其中以有效降低ANCA血管炎的發生率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的發生率之方法，該方法包括以有效降低ANCA血管炎的發生率的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的發生率的藥物中之用途，其中以有效降低ANCA血管炎的發生率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於減少有需要的人患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的復發，其中以有效減少ANCA血管炎的復發的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種減少有需要的人患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的復發之方法，該方法包括以有效減少ANCA血管炎的復發的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的人患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的復發的藥物中之用途，其中以有效減少ANCA血管炎的復發的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於減少有需要的人患者的奧爾波特綜合症的進展，其中以有效減少奧爾波特綜合症的進展的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種減少有需要的人患者的奧爾波特綜合症的進展之方法，該方法包括以有效減少奧爾波特綜合症的進展的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於減少有需要的人患者的奧爾波特綜合症的進展的藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效減少奧爾波特綜合症的進展的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於治療有需要的人患者的奧爾波特綜合症，其中以有效治療奧爾波特綜合症的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種治療有需要的人患者的奧爾波特綜合症之方法，該方法包括以有效治療奧爾波特綜合症的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於治療有需要的人患者的奧爾波特綜合症藥物中之用途，其中將齊泊騰坦和達格列淨以有效治療奧爾波特綜合症的量投與給該人患者。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）標誌物的水平，其中以有效降低與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）標誌物的水平的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了降低有需要的人患者的與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）標誌物的水平之方法，該方法包括以有效降低與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）標誌物的水平的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）標誌物的水平的藥物中之用途，其中以有效降低與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）標誌物的水平的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的中風發生率，其中以有效降低中風發生率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的中風發生率之方法，該方法包括以有效降低中風發生率的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的中風發生率的藥物中之用途，其中以有效降低中風發生率的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於降低有需要的人患者的中風風險，其中以有效降低中風風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了一種降低有需要的人患者的中風風險之方法，該方法包括以有效降低中風風險的量向該人患者單獨、順序或同時投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
本揭露還提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於降低有需要的人患者的中風風險的藥物中之用途，其中以有效降低中風風險的量向該人患者投與齊泊騰坦和達格列淨。在一些實施方式中，人患者滿足本文所述之標準。
在實施方式中，患者對於鈉-葡萄糖協同運輸蛋白-2（SGLT2）抑制劑係初治的。
在實施方式中，患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的估計腎小球濾過率（eGFR）。
在實施方式中，患者具有1-1.3 g/g的UPCR。在實施方式中，患者具有700-900 mg/g的UACR。
在實施方式中，患者具有1-1.3 g/g的UPCR和700-900 mg/g的UACR。
在一些實施方式中，患者患有生檢證實的IgA腎病。
在實施方式中，每天一次向患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
在實施方式中，齊泊騰坦以0.25 mg至1.5 mg的劑量投與。在實施方式中，齊泊騰坦以0.25 mg的劑量投與。在實施方式中，齊泊騰坦以0.5 mg的劑量投與。在實施方式中，齊泊騰坦以0.75 mg的劑量投與。在實施方式中，齊泊騰坦以1.0 mg的劑量投與。在實施方式中，齊泊騰坦以1.25 mg的劑量投與。在實施方式中，齊泊騰坦以1.5 mg的劑量投與。
在實施方式中，達格列淨以2.5 mg至10 mg的劑量投與。在實施方式中，達格列淨以2.5 mg的劑量投與。在實施方式中，達格列淨以5.0mg的劑量投與。在實施方式中，達格列淨以10.0 mg的劑量投與。
在實施方式中，齊泊騰坦以0.75 mg的劑量投與並且達格列淨以10 mg的劑量投與。在實施方式中，齊泊騰坦以0.5 mg的劑量投與並且達格列淨以10 mg的劑量投與。在實施方式中，齊泊騰坦以0.25 mg的劑量投與並且達格列淨以10 mg的劑量投與。
在一些實施方式中，其中患者的eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2，齊泊騰坦以0.75 mg的劑量投與並且達格列淨以10 mg的劑量投與。在一些實施方式中，其中患者的eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2，齊泊騰坦以0.25 mg的劑量投與並且達格列淨以10 mg的劑量投與。在一些實施方式中，其中患者的eGFR變為 ＜ 45 mL/min/1.73 m 2，調整齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，使得齊泊騰坦以0.25 mg的劑量投與並且達格列淨以10 mg的劑量投與。在一些實施方式中，其中患者的eGFR變為 ≥ 45 mL/min/1.73 m 2，調整齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，使得齊泊騰坦以0.75 mg的劑量投與並且達格列淨以10 mg的劑量投與。
在實施方式中，本文揭露的任何實施方式之方法或用途將患者的UACR降低至低於300 mg/g。在實施方式中，本文揭露的任何實施方式之方法或用途將患者的UPCR降低至低於1 g/g。在實施方式中，本文揭露的任何實施方式之方法或用途將患者的UACR降低至低於300 mg/g並且將患者的UPCR降低至低於1 g/g。
在實施方式中，本文揭露的任何實施方式之方法或用途導致患者實現部分緩解或緩解。
在實施方式中，相對於其中患者接受單獨達格列淨的給藥方案，本文揭露的任何實施方式之方法或用途降低了患者中風和/或急性冠脈綜合症的發生率。
在任何上述實施方式中，由所提供之方法和用途產生的結果可以是相對於如下人患者，該人患者接受至少一種單獨的SGLT2-抑制劑（例如，達格列淨、恩格列淨（empagliflozin）、卡格列淨（canagliflozin）等）或其與至少一種標準CKD護理劑的組合。在這樣的方面，標準CKD護理劑可以是ACE抑制劑（例如，卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）和賴諾普利（lisinopril））和/或血管張力素II受體阻斷劑（ARB）（纈沙坦（valsartan）、洛沙坦（losartan）和厄貝沙坦（irbesartan））。在一些實施方式中，結果係相對於單獨的達格列淨。在一些實施方式中，結果係相對於達格列淨與至少一種標準CKD護理劑的組合。
在任何上述實施方式中，由所提供之方法和用途產生的結果可以是相對於基線時的患者。在一些實施方式中，與接受單獨達格列淨或其與至少一種標準CKD護理的組合的患者相比，該等方法和其用途可以是相對於基線時患者。
如本文所用，術語「約」和「大約」在用於修飾數值或數值範圍時，指示高於該數值或範圍10%和低於該數值或範圍10%的偏差仍在所敘述的值或範圍的預期含義內。在一些實施方式中，「約」係指 ± 10%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 9%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 8%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 7%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 6%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 5%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 4%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 3%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 2%。在一些實施方式中，「約」係指 ± 1%。應當理解，無論在什麼情況下在本文中用語言「約」或「大約」數值或範圍描述方面時，還提供了提及特定數值或範圍（沒有「約」）的其他類似方面。還應當理解，無論本文中在沒有使用語言「約」或「大約」的情況下參考數值或範圍描述各方面，還提供了參考「約」或「大約」具體數值或範圍的其他類似方面。
術語「治療（treating）」或「治療（treatment）」或「治療（to treat）」係指治癒、減緩已診斷的病理性疾病、障礙或病症，減輕已診斷的病理性疾病、障礙或病症的症狀，和/或停止已診斷的病理性疾病、障礙或病症的進展的治療性措施。治療無需引起該病症完全治癒；該術語涵蓋對所治病症的部分抑制或減輕。
相關領域的普通技術人員可以容易地確定本揭露內容的化合物在治療和/或預防慢性腎病（CKD）和/或與之相關的疾病、障礙和/或病症中的有效性。相關領域的普通技術人員也可以容易地確定和調整適當的給藥方案（例如，調整每劑量的化合物的量和/或劑量的數量和給藥頻率）。診斷方法中的一種或任意組合，包括身體檢查、臨床症狀的評估和監測，以及本文所述之分析測試和方法的執行，可用於監測患者的健康狀況。
有效量或治療有效量係指本揭露內容的至少一種化合物或包含至少一種此類化合物的藥物組成物，當作為單劑量或一系列劑量的一部分投與給患者時，有效地產生至少一種療效的量。最佳劑量通常可以使用實驗模型和/或臨床試驗確定。本文所述之每種治療劑的臨床前和臨床研究的設計和實施（包括為了預防益處而投與時）均在相關領域普通技術人員的技術範圍內。治療劑的最佳劑量可取決於患者的體質、體重和/或血容量。通常可以使用適合於所治療或預防的疾病、障礙和/或病症的測定法來監測患者的治療有效性，該等測定法係熟悉該項技術者所熟悉的並且在本文中進行了描述。可以藉由測定生物流體例如血液、血液級分（例如，血清）和/或尿液和/或來自患者的另一生物樣本中的化合物（或化合物的代謝物）的水平來監測投與給患者的化合物的水平。在治療方案的過程中，可以使用本領域中實踐的用於檢測化合物或其代謝物的任何方法來測量化合物的水平。
本文所述之化合物的劑量可取決於患者的病症，即疾病的階段、由疾病引起的症狀的嚴重程度、總體健康狀況，以及年齡、性別和體重，和醫學領域的普通技術人員顯而易見的其他因素。類似地，可以根據醫學領域的普通技術人員所瞭解的參數來確定用於治療疾病、障礙和/或病症的治療劑的劑量。
如本文所使用的，術語「受試者」和「患者」可互換使用以指接受醫學治療的一方。在一些方面，受試者係人。
如本文所用，術語「白蛋白尿」係指尿液中存在白蛋白，這係慢性腎病的標誌物。當尿白蛋白比肌酸比率（UACR）高於30 mg/g時，就會出現白蛋白尿。
如本文所用，術語「蛋白尿」係指尿液中存在蛋白質，這係慢性腎病的標誌物。當蛋白尿比肌酸比率（UPCR）高於150 mg/g時，就會出現蛋白尿。在一些實施方式中，當UPCR高於200 mg/g時出現蛋白尿。
如本文所用，慢性腎病（CKD）的「嚴重程度」係指如改善全球腎臟病預後組織（KIDGO）指南所定義的CKD的階段或等級。第1階段係正常或高eGFR（eGFR ＞ 90 mL/min/1.73 m 2）。第2階段係輕度CKD（eGFR = 60-89 mL/min/1.73 m 2）。第3A階段係中度CKD（eGFR = 45-59 mL/min/1.73 m 2）。第3B階段係中度CKD（eGFR = 30-44 mL/min/1.73 m 2）。第4階段係嚴重CKD（eGFR = 15-29 mL/min/1.73 m 2）。第5階段係終末期CKD（eGFR ＜ 15 mL/min/1.73 m 2）。
如本文所用，術語「終末期腎病（ESKD）」係指 (i) 具有持續的eGFR ＜ 15 mL/min/1.73 m 2，(ii) 接受慢性透析治療，或 (iii) 接受腎移植。在一些實施方式中，「持續」係指相隔3個月的第二次eGFR測試確認了類似的eGFR測量。
如本文所用，術語「膽固醇」係指 (i) 低密度脂蛋白（LDL）膽固醇，(ii) 高密度脂蛋白（HDL）膽固醇，或兩者。
如本文所用，短語「對於SGLT2抑制劑不是初治的」係指以下患者，其 (i) 先前接受過SGLT2抑制劑療法；和/或 (ii) 目前正在接受SGLT2抑制劑療法。
如本文所用，術語「投與（administer、administering、administration）」等係指可以用於使得能夠遞送藥物（例如，如本文所述之齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥，和達格列淨或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、混合溶劑化物、複合物或前驅藥）之方法。可以與本文所述之藥劑和方法一起使用的投與技術可參見例如Goodman和Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics[治療學的藥理學基礎], 現行版本, Pergamon [培格曼出版公司]；和Remington's, Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學], 現行版, Mack Publishing Co. [麥克出版公司], Easton, Pa [賓夕法尼亞州伊斯頓]中。在一些方面，口服投與齊泊騰坦和達格列淨。
術語「藥物配製物」和「藥物組成物」係指如下製劑，該製劑的形式使得一種或多種活性成分的生物活性係有效的，並且其不含對將投與該配製物的受試者具有不可接受的毒性的另外的組分。此類配製物可以是無菌的。
「藥學上可接受的載劑」係指在本領域中通常用於與治療劑一起使用且一起構成用於投與給受試者的「藥物組成物」的無毒的固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料、配製助劑或載劑。藥學上可接受的載劑在所採用的劑量和濃度下對接受者係無毒的，適合於所採用的配製物，並且與配製物的其他成分相容。
「無菌」配製物係潔淨的（aseptic）或基本上不含活的微生物及其孢子。
如本文所用，術語「前驅藥」係指例如可以例如在生理條件下或藉由溶劑分解而轉化為齊泊騰坦或達格列淨的酯和碳酸酯。因此，術語前驅藥包括藥學上可接受的齊泊騰坦或達格列淨的代謝前驅體。術語前驅藥還包括當向患者投與此類前驅藥時在體內釋放齊泊騰坦或達格列淨的共價結合的載劑。前驅藥的非限制性實例包括酯和碳酸酯。
各種形式的前驅藥係在本領域已知的。針對於此類前驅藥衍生物的實例，參見：(1) Design of Prodrugs [前驅藥設計], 由H. Bundgaard編輯, (Elsevier [愛思唯爾出版社], 1985) 和Methods in Enzymology [酶學方法], 第42卷, 第309-396頁, 由K. Widder等人編輯 (Academic Press [學術出版社], 1985)；(2) A Textbook of Drug Design and Development [藥物設計和開發教科書], 由Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編輯, 第5章「Design and Application of Pro-drugs [前驅藥的設計和應用]」, H. Bundgaard 第113-191頁 (1991)；(3) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews [高級藥物遞送評論], 8, 1-38 (1992)；(4) H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences [藥學科學雜誌], 77, 285 (1988)；和 (5) N. Kakeya等人, Chem Pharm Bull [化學與藥學通報], 32, 692 (1984)。
應當理解，無論在什麼情況下在本文中用語言「包含」描述方面時，還提供了關於「由……組成」和/或「基本上由……組成」描述的其他類似方面。在本揭露中，「包含（comprises、comprising）」、「含有（containing）」和「具有（having）」等可以意指「包括（includes、including）」等；「基本上由……組成（consisting essentially of或consists essentially）」係開放性的，允許超出所敘述的存在，只要所敘述的本文所述之基本或新穎特徵不被超過敘述的存在改變，但是排除先前技術方面。
除非明確說明或從上下文顯而易見，否則如本文所用，術語「或」被理解為包括性。
一方面，本文的揭露內容提供了治療人患者的高蛋白尿慢性腎病（CKD）之方法，該方法包括向有需要的患者投與齊泊騰坦和達格列淨。
一方面，本文的揭露內容提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，用於治療人患者的高蛋白尿慢性腎病（CKD）。
一方面，本文的揭露內容提供了齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在製備用於治療人患者的高蛋白尿慢性腎病（CKD）的藥物中之用途，其中投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
在實施方式中，慢性腎病（CKD）係如改善全球腎臟病預後組織（KIDGO）指南所定義的第1至第4階段CKD。在實施方式中，CKD係第2-3階段的CKD。在實施方式中，CKD係第3-4階段的CKD。在實施方式中，CKD係第2-4階段的CKD。在實施方式中，CKD係第4階段的CKD。在實施方式中，CKD係第3階段的CKD。在實施方式中，CKD係第3A或3B階段的CKD。在實施方式中，CKD係第2階段的CKD。
在實施方式中，患者係患有2型糖尿病的CKD人患者。在實施方式中，患者係沒有2型糖尿病的CKD人患者。
在實施方式中，患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的估計腎小球濾過率（eGFR）。在一些實施方式中，患者具有20-29 mL/min/1.73 m 2的eGFR。在一些實施方式中，患者具有30-44 mL/min/1.73 m 2的eGFR。在一些實施方式中，患者具有45-59 mL/min/1.73 m 2的eGFR。在一些實施方式中，患者具有60-89 mL/min/1.73 m 2的eGFR。
在實施方式中，患者具有大於2.0 g/g的尿蛋白比肌酸比率（UPCR）。在實施方式中，患者具有大於1.0 g/g的UPCR。在實施方式中，患者具有1.0-2.0 g/g的UPCR。在實施方式中，患者具有1.0-1.5 g/g的UPCR。在實施方式中，患者具有1.0-1.3 g/g的UPCR。
在實施方式中，患者具有大於1.5 g/g的尿白蛋白比肌酸比率（UACR）。在實施方式中，患者具有大於700 mg/g的UACR。在實施方式中，患者具有700 mg/g至1.5 g/g的UACR。在實施方式中，患者具有700 mg/g-1.0 g/g的UACR。在實施方式中，患者具有700-900 mg/g的UACR。
在實施方式中，患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和大於700 mg/g的UACR。在實施方式中，患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和大於1.0 g/g的UPCR。在實施方式中，患者具有大於700 mg/g的UACR和大於1.0 g/g的UPCR。在實施方式中，患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR、大於700 mg/g的UACR和大於1.0 g/g的UPCR。
在實施方式中，患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和700-900 mg/g的UACR。在實施方式中，患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和1.0-1.3 g/g的UPCR。在實施方式中，患者具有700-900 mg/g的UACR和1.0-1.3 g/g的UPCR。在實施方式中，患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR、700-900 mg/g的UACR和1.0-1.3 g/g的UPCR。
在實施方式中，患者具有奧爾波特綜合症。在實施方式中，患者具有高蛋白尿（UACR ＞ 700 mg/g）和奧爾波特綜合症。在實施方式中，患者患有抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎。在實施方式中，患者具有高蛋白尿（UACR ＞ 700 mg/g）和ANCA血管炎。
在一些實施方式中，患者具有IgA腎病（IgAN）。在一些實施方式中，患者具有高蛋白尿（UACR ＞ 700 mg/g和/或UPCR ＞ 1.0 g/g）和IgAN。在一些實施方式中，患者具有eGFR ＞ 30 mL/min/1.73 m2、高蛋白尿（UACR ＞ 700 mg/g和/或UPCR ＞ 1.0 g/g）和IgAN。在一些實施方式中，患者的IgAN診斷係生檢證實的。在一些實施方式中，具有IgAN的患者處於疾病快速進展的風險中。
在實施方式中，患者對於鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2（SGLT2）抑制劑係初治的。在其中患者對SGLT2抑制劑係初治的一些實施方式中，患者在接受齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合之前接受達格列淨（磨合）。在其中患者對SGLT2抑制劑係初治的一些實施方式中，患者在接受齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合之前接受達格列淨的4週磨合。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的。
在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑係初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和大於700 mg/g的UACR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑係初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和大於1.0 g/g的UPCR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑係初治的，並且具有大於700 mg/g的UACR和大於1.0 g/g的UPCR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑係初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR、大於700 mg/g的UACR和大於1.0 g/g的UPCR。
在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑係初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和700-900 mg/g的UACR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑係初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和1.0-1.3 g/g的UPCR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑係初治的，並且具有700-900 mg/g的UACR和1.0-1.3 g/g的UPCR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑係初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR、700-900 mg/g的UACR和1.0-1.3 g/g的UPCR。
在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和大於700 mg/g的UACR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和大於1.0 g/g的UPCR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的，並且具有大於700 mg/g的UACR和大於1.0 g/g的UPCR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR、大於700 mg/g的UACR和大於1.0 g/g的UPCR。
在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和700-900 mg/g的UACR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR和1.0-1.3 g/g的UPCR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的，並且具有700-900 mg/g的UACR和1.0-1.3 g/g的UPCR。在實施方式中，患者對SGLT2抑制劑不是初治的，並且具有20-90 mL/min/1.73 m 2的eGFR、700-900 mg/g的UACR和1.0-1.3 g/g的UPCR。
在實施方式中，向本文所述之患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合。
在實施方式中，齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。
在實施方式中，投與的齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽的總日劑量係0.25-1.5 mg。在實施方式中，齊泊騰坦的總日劑量係0.25 mg。在實施方式中，齊泊騰坦的總日劑量係0.5 mg。在實施方式中，齊泊騰坦的總日劑量係0.75 mg。在實施方式中，齊泊騰坦的總日劑量係1.0 mg。在實施方式中，齊泊騰坦的總日劑量係1.25 mg。在實施方式中，齊泊騰坦的總日劑量係1.5 mg。
在實施方式中，齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽係片劑形式。在實施方式中，齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物的形式投與。在一些實施方式中，組成物包含一種或多種藥物稀釋劑、一種或多種藥物崩解劑、或者一種或多種藥物潤滑劑。
在實施方式中，達格列淨或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。
在實施方式中，達格列淨呈藥學上可接受的溶劑化物、混合溶劑化物或複合物的形式。在本文提供的一些方面，達格列淨為非結晶固體的形式。在本文提供的一些方面，達格列淨為結晶固體的形式。在本文提供的一些方面，達格列淨為 (S)-丙二醇（(S)-PG）溶劑化物的形式，其具有以下結構：
在本文提供的方面，達格列淨口服投與於患者。在本文提供的方面，達格列淨以片劑形式投與於患者。
在實施方式中，投與的達格列淨或其藥學上可接受的鹽的總日劑量係2.5-10 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係2.5 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係3.0 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係4.0 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係5.0 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係6.0 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係7.0 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係7.5 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係8.0 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係9.0 mg。在實施方式中，達格列淨的總日劑量係10.0 mg。
在實施方式中，齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽以與達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合每日投與一次。
在實施方式中，投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，其包含0.25-1.5 mg的齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽的總日劑量和2.5-10.0 mg的達格列淨或其藥學上可接受的鹽的總日劑量。在實施方式中，投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，其包含0.25 mg的齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽的總日劑量和10.0 mg的達格列淨或其藥學上可接受的鹽的總日劑量。在實施方式中，投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，其包含0.5 mg的齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽的總日劑量和10.0 mg的達格列淨或其藥學上可接受的鹽的總日劑量。在實施方式中，投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合，其包含0.75 mg的齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽的總日劑量和10.0 mg的達格列淨或其藥學上可接受的鹽的總日劑量。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致CKD的部分緩解或緩解。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致蛋白尿的部分緩解或緩解。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致白蛋白尿的部分緩解或緩解。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致eGFR下降的部分緩解或緩解。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合不會導致患者因心臟衰竭（hHF）住院。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合降低患者的hHF風險。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合不會導致患者的體液瀦留增加。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合降低患者的體液瀦留增加的風險。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合不會導致患者的腦鈉尿肽（BNP）水平升高。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合降低患者的BNP水平升高的風險。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合不會導致患者的總體內水分增加。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合降低患者的總體內水分增加的風險。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合不會導致患者的體重增加。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合降低患者的體重增加的風險。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的血壓降低。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合降低患者的血壓升高的風險。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的膽固醇降低。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合降低患者的膽固醇升高的風險。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）降低。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合降低患者的HbA1c升高的風險。
在實施方式中，向患有ANCA血管炎並且有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的ANCA血管炎的發生率降低。在實施方式中，向患有ANCA血管炎並且需要其的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的ANCA血管炎的復發減少。
在實施方式中，向患有奧爾波特綜合症並且需要其的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的奧爾波特綜合症的進展減少。在實施方式中，向患有奧爾波特綜合症並有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）標誌物的減少。在實施方式中，向患有奧爾波特綜合症並且有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合治療患者的奧爾波特綜合症。
在實施方式中，向患有生檢證實的IgAN並且有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的蛋白尿減少。在實施方式中，向患有生檢證實的處於疾病快速進展風險的IgAN並且由需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的與IgAN相關的腎功能衰退的進展減少。在實施方式中，向患有生檢證實的IgAN並且有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合治療患者的IgAN。
在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的中風發生率降低。在實施方式中，向有需要的患者投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合導致患者的中風風險降低。
在一些實施方式中，本文所述之以及藉由投與如前述實施方式中所述之齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合所提供的疾病的改善、發生率的降低、風險的降低和其他有益效果可以代表相對於不存在療法時的改善、相對於安慰劑治療的改善、相對於單獨使用達格列淨治療的改善和/或相對於使用針對CKD和/或與高蛋白尿慢性腎病相關的疾病、障礙或病症的其他標準治療的改善。
在實施方式中，同時投與齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽和達格列淨或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合。在實施方式中，齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽在投與達格列淨或其藥學上可接受的鹽之前投與。在實施方式中，齊泊騰坦或其藥學上可接受的鹽在投與達格列淨或其藥學上可接受的鹽之後投與。
如醫學領域的普通技術人員所確定的，可以以適於待治疾病、障礙和/或病症的任何方式投與藥物組成物。適當的劑量以及合適的投與持續時間和頻率將由如本文所討論的此類因素決定，包括患者的病症、患者疾病的類型和嚴重程度、活性成分的特定形式以及投與方法。一般而言，適當的劑量（或有效劑量）和治療方案提供足以提供治療和/或防治益處（例如，改善的臨床結局，諸如更經常的完全或部分緩解，或更長的無病生存期和/或總生存期，或症狀嚴重程度的減輕或如以上詳細描述的其他益處）的量的如本文所述之組成物。
藥物組成物可以採用常規的固體或液體媒介物、稀釋劑和適於所需投與模式的藥物添加劑來配製。藥物組成物可以藉由多種途徑投與，包括例如以片劑、膠囊、粒劑、粉劑等形式口服，以注射製劑形式腸胃外投與，鼻內、直腸投與，以及以貼劑形式經皮投與。
上述劑型還可以包括藥學上可接受的載劑（即無毒、惰性的固體、半固體或液體填料、稀釋劑、任何類型的包封材料或配製助劑）、賦形劑、潤滑劑、緩衝劑、抗細菌劑、填充劑（諸如甘露醇）、佐劑等。
可以用作藥學上可接受的載劑的材料的一些實例係糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可油和栓劑蠟類；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；和磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒的相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；著色劑；釋放劑；包衣劑；甜味劑；調味劑；和香味劑；防腐劑；和抗氧化劑。
合適的水性和非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、它們合適的混合物、植物油（諸如橄欖油）和可注射的有機酯類（諸如油酸乙酯）。可以例如藉由使用諸如卵磷脂等包衣，藉由在分散液的情況下維持所需粒度以及藉由使用表面活性劑來維持適當的流動性。
佐劑的實例包括防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑和香味劑。防止微生物的作用可以藉由各種抗細菌劑以及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、三氯三級丁醇、苯酚、山梨酸等來確保。可能還希望包括等滲劑例如糖、氯化鈉等。可藉由使用延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠來實現可注射藥物形式的延長吸收。懸浮劑包括例如乙氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁（aluminum metahydroxide）、膨潤土（bentonite）、瓊脂、黃茋膠及其混合物。
在本揭露之方法中採用的各種藥物組成物可視需要包括一種或多種填料或賦形劑，其量在約0重量%至約90重量%的範圍內，並且在一些實施方式中在約1重量%至約80重量%的範圍內。合適的填料或賦形劑的實例包括但不限於乳糖、糖、玉米澱粉、改性玉米澱粉、甘露醇、山梨醇、無機鹽（諸如碳酸鈣）和纖維素衍生物（諸如木纖維素和微晶纖維素）。
除填料以外或代替填料，可以存在一種或多種黏合劑，其量在約0%至約35%的範圍內。在一些實施方式中，黏合劑存在的量為組成物重量的約0.5%至約30%。合適的黏合劑的實例包括聚乙烯吡咯啶酮（分子量範圍為約5000至約80,000，並且在一些實施方式中為約40,000）、乳糖、澱粉（諸如玉米澱粉、改性玉米澱粉）、糖、阿拉伯樹膠等，以及細粉形式的蠟黏合劑（小於500微米）（諸如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨腦、聚乙烯和微晶蠟）。
在一些實施方式中，藥物組成物為片劑形式，其中片劑包括一種或多種壓片潤滑劑，其量在組成物重量的約0.2%至約8%的範圍內。在一些實施方式中，一個或多個壓片潤滑劑的量在組成物重量的約0.5%至約2%的範圍內。合適的壓片潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟等。可以視需要存在其他成分，包括例如防腐劑、穩定劑、著色劑、抗黏附劑和二氧化矽流動調節劑或助流劑，諸如Syloid牌二氧化矽。
在一些實施方式中，藥物組成物為片劑形式，其中片劑包括包衣層，該包衣層可占片劑組成物重量的約0%至約15%。包衣層可以包含任何常規的包衣製劑，該包衣製劑可以包括例如一種或多種成膜劑或黏合劑和/或一種或多種增塑劑。合適的成膜劑或黏合劑的實例包括但不限於親水性聚合物（諸如羥丙基甲基纖維素）、疏水性聚合物（諸如甲基丙烯酸酯）、中性聚合物、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木材樹脂的甘油酯等。合適的增塑劑的實例包括但不限於檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸丁酯、蓖麻油等。核心片劑和包衣製劑都可以含有鋁色澱以提供顏色。
在一些實施方式中，藥物組成物為片劑形式，其中成膜劑從含有一種或多種溶劑的溶劑系統施用於片劑，該等溶劑包括水、醇（諸如甲醇，乙醇和異丙醇）、酮（諸如丙酮和乙基甲基酮）、氯代烴類（諸如二氯甲烷、二氯乙烷和1,1,1-三氯乙烷）。
在一些實施方式中，藥物組成物為片劑形式，其中顏色與成膜劑、增塑劑和溶劑組成物一起施加。
在一些實施方式中，可以藉由包括以下步驟之方法獲得片劑形式的用於本揭露方法中的藥物組成物： a) 將非活性成分與該至少一種式 (I) 的化合物混合； b) 配製顆粒； c) 乾燥和/或篩選顆粒； d) 混合顆粒；和 e) 將(d) 中獲得的共混物壓製成片劑。
在一些實施方式中，該方法的步驟a) 採用衝擊共混或研磨和/或分級設備。在一些實施方式中，該方法的步驟b) 中的顆粒藉由乾法製粒、濕法製粒或直接壓縮配製。在一些實施方式中，藉由乾法製粒來配製顆粒。在一些實施方式中，將該方法的步驟d) 中的顆粒與壓片助劑或潤滑劑和填料共混。
在一些實施方式中，可以藉由包括以下步驟之方法獲得膠囊形式的藥物組成物： a) 使用共混和研磨方法的組合將非活性成分與該至少一種式 (I) 的化合物混合； b) 配製顆粒； c) 乾燥和/或篩選顆粒；和 d) 將顆粒裝入膠囊中。
在一些實施方式中，該方法的步驟a) 採用衝擊研磨或共混和/或分級設備。在一些實施方式中，該方法的步驟b) 中的顆粒藉由乾法製粒、濕法製粒或直接壓縮配製。在一些實施方式中，藉由乾法製粒來配製顆粒。
在一些實施方式中，藥物組成物還可以含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。預防微生物的作用可藉由加入各種抗細菌劑和抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。可能還希望包括等滲劑諸如糖、氯化鈉等。藉由加入延緩吸收的試劑諸如單硬脂酸鋁和明膠，可延長注射藥物劑型的吸收。
在一些實施方式中，希望的是減慢皮下或肌內注射藥物的吸收。在一些實施方式中，這藉由使用水溶性低的晶體或非晶體物質的液體懸浮液實現。然後，藥物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小以及晶型。在一些實施方式中，藉由將藥物溶解或懸浮在油媒介物中來實現延遲吸收。
在一些實施方式中，藥物組成物為可注射的貯庫（depot）形式。在一些實施方式中，可注射的貯庫形式包括在生物可降解的聚合物（諸如聚丙交酯-聚乙交酯）中的藥物的微膠囊基質。根據藥物與聚合物的比率以及所採用的特定聚合物的性質，可以控制藥物釋放速率。適於本文使用的其他可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。在一些實施方式中，貯庫型可注射製劑藉由將藥物包陷入與人體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
在一些實施方式中，該藥物組成物係可注射製劑，其中該可注射製劑可以藉由例如以下方式滅菌：通過細菌截留過濾器過濾，或者藉由摻入無菌固體組成物形式的滅菌劑，該等組成物可以在使用前溶於或分散於無菌水或其他無菌注射介質中。
在一些實施方式中，藥物組成物係適於口服投與的固體劑型。用於口服投與的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在一些實施方式中，選自具有式 (I) 的化合物及其前驅藥的該至少一種化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載劑（諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）和/或以下物質混合：a) 填料或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；b) 黏合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯膠；c) 濕潤劑，諸如甘油；d) 崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；e) 溶液延遲劑，諸如石蠟；f) 吸收加速劑，諸如季銨化合物；g) 潤濕劑，諸如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h) 吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土，和/或i) 潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在一些實施方式中，該劑型還可包含緩衝劑。
相似類型的固體組成物也可用作軟填充和硬填充的明膠膠囊中的填料，該等明膠膠囊使用這樣的賦形劑如乳糖（lactose）或奶糖（milk sugar）以及高分子量聚乙二醇等。
在一些實施方式中，片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑可以用包衣和外殼製備，諸如腸包衣和藥學配製領域熟知的其他包衣。它們可以視需要含有遮光劑並且還可以是這樣的組成物，以便它們僅僅或者優先在腸道的某一部分視需要以一種延遲方式釋放一種或多種活性成分。可以使用的包埋組成物的實例包括聚合物質和蠟。
在一些實施方式中，如果合適，選自具有式 (I) 的化合物和/或具有式 (II) 的化合物和/或其前驅藥的該至少一種化合物可以是具有一種或多種以上提及的賦形劑的微囊化形式。
在一些實施方式中，藥物組成物可以是適於口服投與的液體劑型，包括藥學上可接受的乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。在一些實施方式中，該液體劑型可以含有本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑以及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類（具體地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油以及芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
以下實例提供了本揭露內容的說明性實施方式。熟悉該項技術者將認識到可以在不改變本揭露內容的精神或範圍的情況下進行多種修改和變型。此類修改和變型涵蓋在本揭露內容的範圍內。所提供的實例絕不限制本揭露內容。 實例 實例1
達格列淨和齊泊騰坦的固定劑量組合的臨床試驗正在進行中，包括一項隨機、雙盲、平行組、主動對照研究，以評估達格列淨和齊泊騰坦的固定劑量組合與達格列淨單一療法相比在患有CKD和高蛋白尿的患者中的功效。 研究設計
圖1說明了研究時間線。大約1500名 ≥ 18歲且有CKD記錄（eGFR ≥ 20- ＜ 90 mL/min/1.73 m 2，UACR ≥ 700- ＜ 900 mg/g或UPCR ≥ 1.0- ＜ 1.3 g/g且對於SGLT2抑制劑係初治的）的符合表1（納入標準）和表2（排除標準）中規定的資格標準的患者將按1 : 1比例被隨機化至齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合或達格列淨單一療法，如表3所示。患者招募為期約18個月，然後是24個月的治療期和1個月的安全跟蹤期，總研究時間約為43個月，平均跟蹤期為約33個月。將收集所有變數以驗證納入標準和其他人口統計數據，例如種族/民族、血清肌酸和身高。至少30%的患者患有2型糖尿病，30%的非2型糖尿病患者將在研究組之間隨機化。 [ 表 1] . 納入標準
納入標準 基本原理
簽署知情同意書時男性和女性年滿18歲。 安全性
eGFR 20- ＜ 90 mL/min/1.73 m 2。 eGFR的下限被設定為其中患者可能進展但在ESKD事件發生之前仍有時間eGFR下降的限制。CKD的上限根據獲益/風險設定
UACR ＞ 700-900 1mg/g或UPCR ≥ 1-1.3 1g/g。 1對SGLT2抑制劑治療係初治的患者 高UACR和UPCR係腎病更快進展的預測因子。由於開始治療後預期減少約30%，因此SGLT2初治型受試者的值較高
在任何研究特定程序之前提供已簽署的知情同意。 GCP要求
接受穩定12週的RAS抑制劑療法（ACEi或ARB）劑量。對於無法耐受RAS抑制劑療法的受試者，對此要求可例外。 背景治療係標準護理，並且應該穩定以避免混淆
[ 表 2] . 排除標準
排除標準 基本原理
入組時患有紐約心臟協會（NYHA）III級或IV級充血性心臟衰竭。 安全性
微小變化病（MCD）或快速進展性GN（RPGN）。 預計不會表現出功效
篩選前3個月內因不穩定心臟病（包括HF）住院的參與者。 安全性
參與者患有T1DM。 安全性
隨機就診（就診2）時ECG顯示QT間期延長（QTcF ＞ 470 ms）、已知先天性長QT綜合症或與其他藥物相關的QT延長病史。 安全性
任何危及生命的心律不整（持續性或陣發性）病史。 安全性
Child Pugh C或更嚴重或不穩定的肝病，例如出血、腹水惡化或腦病。 安全性和潛在的PK效應
血壓收縮壓高於150 mmHg或舒張壓高於95 mmHg。 BP處理係SoC，應該首先實施
血壓收縮壓低於90 mmHg或舒張壓低於60 mmHg。 使用齊泊騰坦治療時存在低血壓風險
血壓收縮壓低於90 mmHg或舒張壓低於60 mmHg。 使用齊泊騰坦治療時存在低血壓風險
篩選前進行心臟手術或非選擇性經皮冠狀動脈介入治療（PCI/TAVI）或開胸冠狀動脈旁路移植術[CABG]或瓣膜修復/置換（3個月內）或計畫在隨機化後進行任何該等手術。 安全性
實體器官移植的病史。 數據解讀
研究者測量的血紅蛋白低於9 g/dL，或在過去3個月內因貧血而輸血。 需要輸血的風險。如果輸血，則有影響實驗室值的風險
根據研究者的判斷，有以下的病史或現在具有以下：對SGLT2i（例如達格列淨、卡格列淨、恩格列淨或其他SGLT2抑制劑）或內皮素受體拮抗劑（例如安貝生坦、阿曲生坦、波生坦或其他）過敏/超敏反應。 安全性
腎和CV疾病領域以外的任何病症，根據研究者的臨床判斷，預期壽命少於2年，過去5年內患有惡性腫瘤。該標準的例外情況包括非黑色素瘤皮膚癌和經過治癒的宮頸原位癌。 避免混雜因素
參與者因心臟病住院，例如MI、不穩定型心絞痛、中風、短暫性腦缺血發作（TIA）、頸動脈手術或頸動脈血管成形術，或在篩選前的最後3個月內因COVID-19感染而住院。 安全性、混雜因素
嚴重肝功能損害，天冬胺酸轉胺酶[AST]或丙胺酸轉胺酶[ALT] ＞ 3x 正常上限[ULN]；或篩選時總膽紅素 ＞ 2x ULN。患有已知捷倍耳氏症候群的參與者膽紅素的單獨升高並不是排除的原因。 安全性解讀
已知的血液傳播疾病（例如埃博拉病毒、拉沙熱病毒、A型、B型、C型、D型和E型肝炎病毒，以及人免疫缺陷病毒（HIV）1型和2型）。 根據IATA規則運輸血液樣本
據研究人員的見解，患者無法理解和/或依從IP、手術和/或跟蹤，或者據研究人員的見解可能致使患者無法完成研究的任何情況。 安全性，解讀
先前隨機化進入本研究。 安全性，解讀
有生育潛力的女性（（WOCBP；即未進行化學或手術絕育或未絕經的女性），從簽署知情同意書之時起在整個研究期間及其後1個月，其不願意使用至少2種節育方法的充分避孕措施，其中至少一種必須是一種高效的節育方法 1加上她們的男性伴侶在性交時使用安全套（例如帶有激素避孕或植入物或某些宮內節育器的安全套）），或者入組或隨機化時妊娠測試呈陽性或末次月經日期與未妊娠不一致的女性。 （如果係以下情況則婦女被認為已絕經並且沒有生育潛力：女性已經經歷了12個月的自然（自發）閉經且具有適當的臨床特徵（例如，年齡適當）或6個月的自發閉經且血清FSH水平 ＞ 40 mIU/mL [僅限美國：FSH水平 ＞ 40 mIU/mL且雌二醇 ＜ 20 pg/mL]或已接受手術治療，如雙側輸卵管結紮、雙側卵巢切除術/卵巢切除術或子宮切除術。） [1]在口服避孕藥DDI研究完成之前，如果沒有證明顯著的相互作用，口服避孕藥可能會在隨後的方案修訂中成為可接受的節育方法。 包括WOCBP以實現包容性和多樣性，同時最大限度地降低胎兒風險
懷孕、哺乳的女性或打算懷孕的女性。 已知致畸性（齊泊騰坦）。母乳的未知風險。
未進行絕育手術、禁欲或與具有生育潛力的女性性伴侶結合的男性參與者在研究持續期間（從他們簽署同意書之時起）以及最後一個劑量的研究產品後的3個月內沒有使用高效的避孕方法來防止懷孕。男性研究參與者不得在同一時間段內捐贈或儲存精子。 未知精子/精液是否具有潛在致畸作用（安全性）
過去3個月內參與投與研究產品的另一項臨床研究 安全性，混雜的
研究者評估的具有臨床意義、不穩定或不受控制的醫療狀況 安全性
狼瘡性腎炎、ANCA血管炎、微小變化病、ANCA血管炎、ADPKD（多囊腎病）、奧爾波特綜合症、接受RRT或先前腎移植的患者 安全性數據或與治療的潛在相互作用的解讀
腎病症候群（如果全部3種都存在則排除）： •  蛋白尿大於3-3.5 g/24小時或現場UPCR ＞ 300-350 mg/mmol •  血清白蛋白 ＜ 25 g/l 外周水腫的臨床證據 可能需要免疫抑制或具有複雜AE譜，因此難以解讀安全性
接受全身免疫抑制的患者（允許吸入、鼻腔或皮膚類固醇） 安全性數據解讀
篩選前5年內已知的藥物或酒精濫用史（就診1）。 解讀，安全性
[ 表 3] . 實例 1 的研究組
組 測試物品 劑量 頻率和持續時間 樣本數量
1 達格列淨 10 mg QD，直到研究完成 750
2 齊泊騰坦 達格列淨 0.75 mg 10 mg QD，直到研究完成 750
患者將投與每日一次達格列淨（10 mg）單一療法，或每日一次齊泊騰坦（0.75 mg）和達格列淨（10 mg）的固定劑量組合。尚未使用穩定劑量SGLT2抑制劑的患者將接受4週的磨合期，在此期間，他們將在治療期開始前每天接受一次10 mg的SGLT2抑制劑。對應於隨機化前篩選、隨機化和研究的第14天（± 3）、90天（± 10）、180天（± 10）、270天（± 10）、360天（± 10）、480（± 10）、600（± 10）和720（± 7）在網站就診時在參與者中評估終點和目標。 目標和終點
主要終點將衡量齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與達格列淨單一療法對eGFR、UPCR和UACR的影響。表4總結了終點和目標，包括次要終點和目標。 [ 表 4] . 主要、次要、探索性和安全性終點和目標
目標/終點 描述
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在減緩腎功能衰退方面是否優於達格列淨單一療法 eGFR斜率
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在減少蛋白尿方面是否優於達格列淨單一療法 UPCR相比於基線的變化
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在減少白蛋白尿方面是否優於達格列淨單一療法 UACR相比於基線的變化
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在降低eGFR持續下降30%或ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率方面是否優於達格列淨單一療法 首次出現eGFR持續下降30%或ESKD或腎性死亡的複合終點的任何組成部分的時間
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在降低eGFR持續下降40%或ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率方面是否優於達格列淨單一療法 首次出現eGFR持續下降40%或ESKD或腎性死亡的複合終點的任何組成部分的時間
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在降低eGFR持續下降57%或ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率方面是否優於達格列淨單一療法 首次出現eGFR持續下降57%或ESKD或腎性死亡的複合終點的任何組成部分的時間
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在增加腎病範圍蛋白尿患者實現部分緩解或緩解的比例方面是否優於達格列淨單一療法 研究結束時達到緩解和部分緩解的患者比例
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在增加達到 ＜ 300 mg/g UACR的患者比例方面是否優於達格列淨單一療法 研究結束時UACR ＜ 300 mg/g的患者比例
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與達格列淨單一療法相比對EQ-5D問卷（附錄A中提供）的影響 研究結束時EQ-5D總體總結得分相比於基線的變化
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在降低中風和急性冠脈綜合症的發生率方面是否優於達格列淨單一療法 首次出現該等結果的時間
表徵齊泊騰坦和達格列淨的血漿暴露 每個治療組和研究就診的血漿濃度
評估齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合治療與單獨使用達格列淨相比的安全性和耐受性 所有不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE） 由於不良事件（DAE）停止研究產品（IP） 臨床化學/血液學參數的變化 特別關注的AE（心臟衰竭和體液瀦留） ECG 生命癥象
附錄A（EQ-5D-5L問卷） 健康問卷 在每個標題下，請勾選最能描述您今天的健康狀況的一個方框 移動性我行走沒問題                                            q 我行走略有問題                                        q 我行走有中度問題                                    q 我行走有嚴重問題                                    q 我無法行走                                                q 自理我自己洗漱或穿衣都沒問題                     q 我自己洗漱或穿衣略有問題                     q 我自己洗漱或穿衣有中度問題                 q 我自己洗漱或穿衣有嚴重問題                 q 我無法自己洗漱或穿衣服                         q 日常活動 （例如工作、學習、做家務、 家庭或休閒活動）我進行日常活動都沒問題                         q 我進行日常活動略有問題                         q 我進行日常活動有中度問題                     q 我進行日常活動有嚴重問題                     q 我無法進行日常活動                                q 疼痛 / 不適我沒有疼痛或不適                                    q 我有輕微的疼痛或不適                            q 我有中度疼痛或不適                                q 我有嚴重的疼痛或不適                            q 我感到極度疼痛或不適                            q 焦慮 / 抑鬱我不焦慮或抑鬱                                        q 我略有焦慮或抑鬱                                    q 我有中度焦慮或抑鬱                                q 我嚴重焦慮或抑鬱                                    q 我非常焦慮或抑鬱                                    q •     我們想知道今天您的健康狀況係好還是壞。 •     該量表數值從0到100。 •     100意指您可以想像到的最佳健康狀況。 0意指您可以想像到的最差健康狀況。 •     在量表上標記X以指出您今天的健康狀況。 •     現在，請在下面的方框中寫下您在量表上標記的數字。 您今天的健康狀況 = 美國（英語） ©2009 EuroQol 集團 EQ-5D™ 係 EuroQol 集團的商標實例2
達格列淨和齊泊騰坦的固定劑量組合的臨床試驗正在進行中，包括一項隨機、雙盲、平行組、主動對照研究，以評估達格列淨和齊泊騰坦的固定劑量組合（FDC）與達格列淨單一療法相比在患有CKD和高蛋白尿的患者中的功效（參見實例1）。實例2提供了修改的方案，包括固定劑量組合中齊泊騰坦的劑量滴定。 研究設計
圖2說明了研究時間線。大約1500名符合資格標準的患者（分別參見表5A和5B中的納入和排除標準）將按1 : 1的比例隨機化到兩個治療組之一： •   齊泊騰坦/達格列淨，呈FDC形式，每日口服投與一次。 •   達格列淨10 mg，每日口服投與一次（活性比較劑）。 [ 表 5A] . 研究納入標準。
納入標準
年齡
≥18歲。
參與者類型和疾病特徵/實驗室參數
CKD的診斷定義為： 1. eGFR ≥ 20且 ＜ 90 mL/min/1.73 m 2，由中心實驗室在篩選就診1時使用CKD-EPI公式得出（Inker等人2021）。 以及 2. UACR ＞ 700 mg/g（＞ 79 mg/mmol）或UPCR ＞ 1000 mg/g（＞ 113 mg/mmoL）。該值必須來自以下值之一： 1. 篩選就診1前4個月內獲得的當地實驗室值，參與者必須處於正常健康狀態，未對RAASi（ACEi或ARB）、MRA或SGLT2i療法進行任何修改。注意：如果當地使用PER進行定量，則針對納入可使用蛋白質排泄率（PER）≥ 1000 mg/天（而不是UPCR）。 2. 在篩選就診1時獲得的中心實驗室值。
生殖
女性參與者在篩選時血清妊娠測試結果必須呈陰性
女性參與者必須是： 1.不具備生育潛力：藉由滿足以下標準之一在篩選時得到確認： (i) 絕經後定義為停止所有外源性激素治療後閉經至少12個月或更長時間，並且卵泡刺激素（FSH）水平處於絕經後範圍內。如果沒有12個月閉經，單次FSH測量不足以定義絕經後標準。如果處於圍絕經期或經期不規律且FSH水平不同，則應考慮女性具有生育潛力。 (ii)       藉由子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包括輸卵管結紮術）進行的不可逆手術絕育的記錄。 或 2.有生育潛力的女性（WOCBP）在第一劑量的研究干預前至少3個月使用至少一種高效節育方法 1（定義為如果持續正確使用，實現每年失敗率低於1%之方法）。此外，在整個研究過程中，直到最後一個劑量的研究干預後至少1個月，WOCBP必須使用至少2種節育方法的充分避孕措施；2種節育方法必須包括 (1) 高效節育方法加上 (2) 男性伴侶在性交時使用安全套。
其他納入標準
接受RAASi療法（ACEi或ARB），並且對於患者最大耐受標記日劑量，已穩定至少4週。注意：如果根據納入標準使用當地實驗室，則自獲得當地實驗室值時起，RAASi療法（ACEi或ARB）、MRA或SGLT2i抑制劑必須穩定至少4週。對於無法耐受RAASi療法的參與者，對此要求可例外。
1高效的節育方法包括： •   完全禁欲，前提係這係參與者通常的生活方式（定義為在與研究治療相關的整個風險期間避免異性性交）。請注意，定期禁欲（例如，日曆、排卵、症狀體溫、排卵後方法）、聲明在研究干預暴露期間禁欲、以及戒斷不是可接受的避孕方法。 •   輸精管結紮伴侶、Implanon®、雙側輸卵管阻塞、宮內節育器/左炔諾孕酮宮內節育系統、Depo-Provera™注射劑、含有炔雌醇和左炔諾孕酮的口服避孕藥、Evra Patch ™、Xulane ™或NuvaRing ®。 [ 表 5B] . 研究排除標準。
排除標準
醫療狀況
入組時患有NYHA III級或IV級充血性HF的參與者。
參與者患有T1DM。
任何危及生命的室性心律不整（持續性或陣發性）病史。
血壓收縮壓高於160 mmHg。
血壓收縮壓低於90 mmHg或舒張壓低於60 mmHg。
參與者在篩選前的最後3個月內因心臟病（心臟衰竭、心肌梗死、心絞痛、腦血管意外）或心臟手術（頸動脈手術/成形術、CABG/PCI/TAVI或瓣膜置換術）或因COVID-19住院。
實體器官移植或骨髓移植的病史。
根據研究者的判斷，有以下的病史或現在具有以下：對SGLT2i療法（例如達格列淨、卡格列淨、恩格列淨或其他SGLT2抑制劑）或內皮素受體拮抗劑（例如安貝生坦、阿曲生坦、波生坦或其他）過敏/超敏反應。
根據研究者的臨床判斷，預期壽命少於2年的任何病症，過去5年內的惡性腫瘤。該標準的例外情況包括非黑色素瘤皮膚癌和經過治癒的宮頸原位癌。
經研究者判斷存在嚴重肝病或嚴重肝功能損害且AST或ALT ＞ 3 × ULN；或篩選時總膽紅素 ＞ 2 × ULN。患有已知捷倍耳氏症候群的參與者膽紅素的單獨升高並不是排除的原因。
已知的血液傳播疾病，如以下中指定：附錄C（類別A和B）。
研究者評估的具有臨床意義、不穩定或不受控制的醫療狀況。
接受腎替代療法或先前腎移植的參與者。
篩選前12個月內已知的藥物或酒精濫用史（就診1）。
先前/伴隨療法
接受強或中度CYP3A4誘導劑治療的參與者。
參與者接受全身免疫抑制療法，定義為潑尼松10 mg/天（或同等劑量）或更少的穩定維持療法除外；硫唑嘌呤（aziothioprine）100 mg/天或更少；在就診1前至少3個月內MMF 1000 mg/天或更少。吸入、鼻腔或皮膚類固醇也是允許的。
參與者用或期望用托伐普坦、任何其他ERA或布地奈德（用於治療IBD或IgAN）治療。
先前/並行臨床研究經驗
參與另一項在過去3個月內實施的研究干預的臨床研究。
其他排除情況
介入研究的計畫和/或執行（適用於阿斯利康公司（AstraZeneca）人員和/或研究網站的人員）。
研究者認為參與者無法理解和/或遵守研究醫學產品（IMP）、程序和/或跟蹤，或者研究者認為可能導致參與者無法完成研究的任何狀況。
本研究中先前已隨機化。
懷孕、哺乳的女性或打算懷孕的女性。
不願意採取適當避孕措施或研究者認為不能理解和/或依從研究程序的女性。
在整個研究過程中，直到最後一個劑量的研究干預後至少1個月，具有生育潛力的婦女（WOCBP）將使用至少2種節育方法的充分避孕措施；2種節育方法將包括 (1) 高效節育方法（參見納入標準4的定義和高效避孕方法列表）加上 (2) 男性伴侶在性交時使用安全套。將進行妊娠測試和避孕依從性檢查。
當參與者同意參加臨床研究但隨後未進行隨機化時，就會出現篩選失敗。需要一組最少的篩選失敗資訊，以確保篩選失敗參與者的透明報告，以滿足報告試驗綜合標準（CONSORT）發佈要求並響應監管機構的詢問。最少資訊包括人口統計、篩選失敗詳細資訊、資格標準和任何嚴重不良事件（SAE）。
不符合參與本研究標準的個體（篩選失敗）可能會進行一次全面重新篩選。重新篩選的參與者將重新簽署知情同意書，並被分配與初次篩選相同的參與者編號。
如果篩選期間參與者的以下檢查值超出正常範圍，則根據其病史，將進行2次重新測試，無需重新篩選：血壓、eGFR、針對ACR、ALT、AST和膽紅素的現場尿液。
在初次篩選就診（就診1）時尚未用SGLT2i的研究參與者將接受為期28天的磨合干預，每日一次投與SGLT2i。所有參與者，包括在初次篩選就診（就診1）時用穩定劑量的SGLT2i的參與者，將在隨機化前一天（第-1天）服用其最後一個劑量的規定的SGLT2i，並將根據就診2（第1天）的隨機治療組分配切換到研究干預。齊泊騰坦/達格列淨的固定劑量組合或達格列淨單一療法的劑量根據初次篩選就診（就診1）時的eGFR狀態確定，如下文和圖3所示： •   eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2：按1 : 1隨機化至齊泊騰坦/達格列淨0.25 mg/10 mg FDC QD或達格列淨10 mg QD（活性比較劑） •   eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2：按1 : 1隨機化至齊泊騰坦/達格列淨0.75 mg/10 mg FDC QD或達格列淨10 mg QD（活性比較劑）
將利用上限來確保患有或不患有2型糖尿病（T2D）以及篩選時按eGFR狀態（eGFR ＜ 或 ≥ 45 mL/min/1.73 m 2）的參與者的充分代表性。
為了確保治療盲法，齊泊騰坦/達格列淨0.25 mg/10 mg FDC、齊泊騰坦/達格列淨0.75 mg/10 mg FDC和達格列淨10 mg片劑外觀相同（與齊泊騰坦/達格列淨FDC匹配且無法區分）。參與者、網站工作人員和申辦方都將對研究干預不知情。表6提供了有關研究干預的資訊。 [ 表 6] . 研究干預。
組名稱 齊泊騰坦 / 達格列淨 a, b 達格列淨
干預名稱 齊泊騰坦/達格列淨0.25 mg/10 mg 齊泊騰坦/達格列淨0.75 mg/10 mg 達格列淨10 mg
類型 藥物 藥物 藥物
劑量配製物 薄膜包衣片劑 薄膜包衣片劑 薄膜包衣片劑（配套齊泊騰坦/達格列淨片劑）
一個或多個單位劑量強度 0.25 mg/10 mg 0.75 mg/10 mg 10 mg
一個或多個劑量水平 1片齊泊騰坦/達格列淨0.25 mg/10 mg FDC QD 1片齊泊騰坦/達格列淨0.75 mg/10 mg FDC QD 1片達格列淨10 mg QD
投與途徑 口服 口服 口服
用途 實驗 實驗 活性比較劑
IMP或NIMP IMP IMP IMP
來源 齊泊騰坦/達格列淨和達格列淨治療藥物將藉由阿斯利康公司（AstraZeneca）集中供應
包裝和加標籤 齊泊騰坦/達格列淨和達格列淨治療將在配套的瓶中提供。每個瓶都將根據國家監管要求貼上標籤。
a齊泊騰坦/達格列淨劑量將基於篩選時的eGFR狀態（就診1）：如果eGFR ＜ 45 mL/min/1.73 m 2，則為0.25 mg/10 mg FDC和如果eGFR ≥ 45 mL/min/1.73 m 2，則為0.75 mg/10 mg FDC。 b如本文所述進行劑量調整。 FDC = 固定劑量組合；IMP = 研究醫學產品；NIMP = 非研究醫學產品；QD = 每天一次。
參與者將從第1天到治療結束（EoT）就診期間接受盲法研究干預。共同治療結束日期（CTED）定義為研究中最後一名參與者隨機化日期後2年，將用於確定EoT就診的時間。所有參與者的EoT就診最好在CTED後14天內進行，最多不超過28天。在EoT就診時，參與者將停止盲法研究干預，並開始開放標籤的達格列淨10 mg單一療法，直到安全性跟蹤就診（最後一次研究就診）。
如果提前終止盲法研究干預，參與者將繼續參與研究並接受開放標籤達格列淨10 mg單一療法，除非研究者認為參與者無法耐受達格列淨。EoT就診將是該等參與者的最後一次研究就診。
所有參與者都將接受研究跟蹤，直至最後一名參與者被隨機化後24個月。參與者招募期為18個月，因此研究長度約為43個月，平均跟蹤期約為33個月。
參與者將在治療的前3個月（第1、14、30和90天）進行4次就診，此後第一年每3個月進行一次就診（直到第360天），此後每4個月進行一次。就診11後一週（第720天）需要進行一次額外就診。CTED確定後，EoT就診將安排在CTED後28天內進行。EoT就診後一個月將進行安全性跟蹤。
表7A、7B和7C概述了研究活動的時間表，包括SGLT2i初治型參與者的篩選和隨機化（表7A）、接受SGLT2i治療的參與者的篩選和隨機化（表7B）以及治療中、研究干預停止和安全性跟蹤（表7C）。 [ 表 7A] . 活動的時間表：對 SGLT2 抑制劑初治型參與者的篩選和隨機化。
程序 篩選 a 隨機化
就診 1 1.1 2
天 - 34 (± 5) b -3 (±1) 1
月 - 1 -1 0
知情同意 X
招募在IRT/RTSM中 X
人口統計學 X
納入和排除標準 X
醫療/手術史（包括物質使用[和早發CV疾病家族史]） X
血清妊娠測試 c X
尿液妊娠測試和避孕依從性檢查（僅限WOCBP） d 、 e X
FSH測試 e X
IRT/RTSM中的隨機化 X
身高 X
生命癥象（BP、脈搏和體重） X X
全面身體檢查 X
有針對性的身體檢查 f X
NYHA功能分類 X
12導聯ECG X
伴隨用藥 X X
血清學（HIV I和II、B型肝炎表面抗原、C型肝炎病毒抗體、中心實驗室） X
UACR和UPCR的隨機現場尿液：U-白蛋白、U-蛋白和U-肌酐（中心實驗室） a X X X
臨床化學和血液學（中心實驗室） a 、 g X X
針對肌酐的另外血液樣本（eGFR計算） X
AE，包括SAE、DAE、導致死亡的SAE、AESI X（僅SAE） X（僅SAE） X
EQ-5D-5L（包括EQ-VAS） X
SPFQ X
在診所的研究干預攝入 X
分配研究干預 X
用於未來生物標誌物研究的視需要樣本（血漿、血清和尿液） h X
基因組學倡議視需要、探索性基因組學、轉錄組學和多組學樣本 i X
注意：PRO調查問卷應在任何其他研究程序或討論（在知情同意後）之前完成，包括藥物治療，以避免參與者對問題的回答產生偏差。 a不符合參與本研究標準的個體（篩選失敗）可能會進行一次全面重新篩選。重新篩選的參與者應該重新簽署知情同意書，並被分配與初次篩選相同的參與者編號。如果篩選期間參與者的以下檢查值超出正常範圍，則根據其病史，將進行多達兩次重新測試，無需重新篩選：血壓、eGFR、針對UACR和UPCR、ALT、AST和膽紅素的現場尿液。 b就診1的10天窗口（-34 [± 5]天）係為了在28天磨合之前留出中心實驗室結果的周轉時間。尚未用穩定劑量的SGLT2i的參與者將進入SGLT2i從第-28天到第-1天的28天磨合期。磨合期，SGLT2i將作為輔助藥物提供。 c所有女性在入組時/在第一劑量的研究干預之前都需要進行陰性妊娠測試（血清）。 d從隨機化到最後一個劑量後1個月，所有WOCBP都需要每月進行妊娠測試（尿液）和避孕依從性檢查。如果呈陽性，則應停止治療，並在懷疑避孕失敗或懷疑妊娠時採取後續程序。公司可能會考慮選擇由醫療保健專業人員在家進行妊娠測試，幾個月內不安排就診。 e沒有生育潛力的女性應藉由滿足以下標準之一在篩選時得到確認：(a) 絕經後定義為停止所有外源性激素治療後閉經至少12個月或更長時間，並且FSH水平處於絕經後範圍內。如果沒有12個月閉經，單次FSH測量不足以定義絕經後標準。如果處於圍絕經期或經期不規律且FSH水平不同，則應考慮女性具有生育潛力；或 (b) 藉由子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包括輸卵管結紮術）進行的不可逆手術絕育的記錄。 f包括體液瀦留的體征。 g測試包括：B-血紅蛋白、B-白血球分類計數（絕對計數）、B-血小板計數、B-HbA1c、B-血容比、B-白血球計數、B-BNP、B-紅血球計數、S-碳酸氫鹽、S-氯化物、S-GGT、S-葡萄糖、S-白蛋白、S-ALP、S-ALT、S-AST、總S-膽紅素、S-BUN、總S-鈣、S-肌酸激酶、S-肌酐（包括eGFR評估）、S-鎂、S-磷、S-鉀、S-鈉。 h用於未來潛在生物標誌物研究的血漿、血清和尿液樣本係視需要的。 i基因組學倡議研究的參與係視需要的，並須經參與者單獨同意。 AE = 不良事件；AESI = 特別關注的不良事件；ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸轉胺酶AST = 天冬胺酸轉胺酶；B = 血液；BNP = B型利鈉肽；BP = 血壓；CV = 心血管；DAE = 導致研究醫學產品停止的不良事件；eGFR = 估計腎小球濾過率；ECG = 心電圖；EQ-5D-5L = 歐洲生活品質5維5級問卷；EQ-VAS = VAS = 歐洲生活品質視覺模擬量表；FSH = 卵泡刺激素；GGT = γ-麩胺醯轉移酶；HbA1c = 糖化血紅蛋白；HIV = 人免疫缺陷病毒；IRT = 互動式響應技術；NYHA=紐約心臟協會；PRO = 患者報告的結果；PTDV = 過早停止治療就診；Q4M = 每4個月；RTSM = 隨機化和試驗供應管理；S = 血清；SAE = 嚴重不良事件；S-BUN = S-血尿素氮；SGLT2i = 鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑；SPFQ = 研究參與者回饋問卷；UACR = 尿白蛋白比肌酐比率；UPCR = 尿蛋白比肌酐比率；WOCBP = 有生育潛力的女性。 [ 表 7B] . 活動的時間表：接受 SGLT2 抑制劑治療的參與者的篩選和隨機化。
程序 篩選 a 、 b 隨機化
就診 1 2
天 - 10 (± 5) 1
月 -1 0
知情同意 X
招募在IRT/RTSM中 X
人口統計學 X
納入和排除標準 X
醫療/手術史（包括物質使用[和早發CV疾病家族史]） X
血清妊娠測試 c X
尿液妊娠測試和避孕依從性檢查（僅限WOCBP） d 、 e X
FSH測試 e X
IRT/RTSM中的隨機化 X
身高 X
生命癥象（BP、脈搏和體重） X X
全面身體檢查 X
有針對性的身體檢查 f X
NYHA功能分類 X
12導聯ECG X
伴隨用藥 X X
血清學（HIV I和II、B型肝炎表面抗原、C型肝炎病毒抗體、中心實驗室） X
UACR和UPCR的隨機現場尿液：U-白蛋白、U-蛋白和U-肌酐（中心實驗室） X X
臨床化學和血液學（中心實驗室） g X X
AE，包括SAE、DAE、導致死亡的SAE、AESI X（僅SAE） X
EQ-5D-5L（包括EQ-VAS） X
SPFQ X
在診所的研究干預攝入 X
分配研究干預 X
用於未來生物標誌物研究的視需要樣本（血漿、血清和尿液） h X
基因組學倡議視需要、探索性基因組學、轉錄組學和多組學樣本 i X
注意：PRO調查問卷應在任何其他研究程序或討論（在知情同意後）之前完成，包括藥物治療，以避免參與者對問題的回答產生偏差。 a不符合參與本研究標準的個體（篩選失敗）可能會進行一次全面重新篩選。重新篩選的參與者應該重新簽署知情同意書，並被分配與初次篩選相同的參與者編號。如果篩選期間參與者的以下檢查值超出正常範圍，則根據其病史，將進行多達兩次重新測試，無需重新篩選：血壓、eGFR、針對UACR和UPCR、ALT、AST和膽紅素的現場尿液。 b參與者已經在用穩定劑量的SGLT2i。 c所有女性在入組時/在第一劑量的研究干預之前都需要進行陰性妊娠測試（血清）。 d從隨機化到最後一個劑量後1個月，所有WOCBP都需要每月進行妊娠測試（尿液）和避孕依從性檢查。如果呈陽性，則應停止治療，並在懷疑避孕失敗或懷疑妊娠時採取後續程序。公司可能會考慮選擇由醫療保健專業人員在家進行妊娠測試，幾個月內不安排就診。 e沒有生育潛力的女性應藉由滿足以下標準之一在篩選時得到確認：(a) 絕經後定義為停止所有外源性激素治療後閉經至少12個月或更長時間，並且FSH水平處於絕經後範圍內。如果沒有12個月閉經，單次FSH測量不足以定義絕經後標準。如果處於圍絕經期或經期不規律且FSH水平不同，則應考慮女性具有生育潛力；或 (b) 藉由子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包括輸卵管結紮術）進行的不可逆手術絕育的記錄。 f包括體液瀦留的體征。 g測試包括：B-血紅蛋白、B-白血球分類計數（絕對計數）、B-血小板計數、B-HbA1c、B-血容比、B-白血球計數、B-BNP、B-紅血球計數、S-碳酸氫鹽、S-氯化物、S-GGT、S-葡萄糖、S-白蛋白、S-ALP、S-ALT、S-AST、總S-膽紅素、S-BUN、總S-鈣、S-肌酸激酶、S-肌酐（包括eGFR評估）、S-鎂、S-磷、S-鉀、S-鈉。 h用於未來潛在生物標誌物研究的血漿、血清和尿液樣本係視需要的。 i基因組學倡議研究的參與係視需要的，並須經參與者單獨同意。 AE = 不良事件；AESI = 特別關注的不良事件；ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸轉胺酶AST = 天冬胺酸轉胺酶；B = 血液；BNP = B型利鈉肽；BP = 血壓；CV = 心血管；DAE = 導致研究醫學產品停止的不良事件；eGFR = 估計腎小球濾過率；ECG = 心電圖；EQ-5D-5L = 歐洲生活品質5維5級問卷；EQ-VAS = VAS = 歐洲生活品質視覺模擬量表；FSH = 卵泡刺激素；GGT = γ-麩胺醯轉移酶；HbA1c = 糖化血紅蛋白；HIV = 人免疫缺陷病毒；IRT = 互動式響應技術；NYHA=紐約心臟協會；PRO = 患者報告的結果；PTDV = 過早停止治療就診；Q4M = 每4個月；RTSM = 隨機化和試驗供應管理；S = 血清；SAE = 嚴重不良事件；S-BUN = S-血尿素氮；SGLT2i = 鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑；SPFQ = 研究參與者回饋問卷；UACR = 尿白蛋白比肌酐比率；UPCR = 尿蛋白比肌酐比率；WOCBP = 有生育潛力的女性。 [ 表 7C] . 活動的時間表：治療中、研究干預停止和安全性跟蹤。
程序 干預期 PTDV EoT a 安全性跟蹤
就診 3 4 b 5 6 7 8 9 、 10 、 11 等 11.1
天 14 （ ± 3 ） 30 （ ± 3 ） 90 （ ± 10 ） 180 （ ± 10 ） 270 （ ± 10 ） 360 （ ± 10 ） 480 （ ± 10 ）、 600 （ ± 10 ）、 720 （ ± 7 ），然後 Q4M （ ± 7 天） 就診 11 後 7 （ ± 3 ）天 最後一個劑量後 28 天內 CTED a 後 28 天內 EoT 就診後 30 （ ± 3 ）天
月 0.5 1 3 6 9 12 16 、 20 、 24 等
尿液妊娠測試和避孕依從性檢查（僅限WOCBP） c 、 d X（每月） X X X
生命癥象（BP、脈搏和體重） X X X X X X X X X
全面身體檢查 X X
有針對性的身體檢查 e X X X X X X X X
12導聯ECG X X X（每年） X X
伴隨用藥 X X X X X X X X X
UACR和UPCR的隨機現場尿液：U-白蛋白、U-蛋白和U-肌酐（中心實驗室） X X X X X X X X X
臨床化學和血液學（中心實驗室） f X X X X X X X X X
針對肌酐的另外血液樣本（eGFR計算） X g
PK採樣（給藥前） h X X X（僅限就診9）
AE，包括SAE、DAE、導致死亡的SAE、AESI X X X X X X X X X X X
EQ-5D-5L（包括EQ-VAS） X X X（僅限就診11） X X
SPFQ X（僅限就診11） X X
分配研究干預 X X X X X X
問責（研究干預順應性提醒，收集未使用的研究干預） X X X X X X X X
在診所的研究干預攝入 i X X X（僅限就診9）
用於未來生物標誌物研究的視需要樣本（血漿、血清和尿液） j X X（僅限就診11）
注意：PRO調查問卷應在任何其他研究程序或討論（在知情同意後）之前完成，包括藥物治療，以避免參與者對問題的回答產生偏差。 aCTED定義為研究中最後一名參與者隨機化日期後2年，並且將用於確定何時安排EoT就診。所有參與者（包括提前停止盲法研究干預的參與者）最好在CTED後14天且不超過28天內進行EoT就診。在EoT就診時，仍在接受盲法治療的參與者將停止盲法研究干預，並開始使用達格列淨10 mg QD的開放標籤單一療法，直至安全性跟蹤。對於提前停止研究干預但根據SoA仍留在研究中的參與者，EoT就診將是最後一次研究就診。 b就診4：打電話評估體液瀦留和相關狀況。 c從隨機化到最後一個劑量後1個月，所有WOCBP都需要每月進行妊娠測試（尿液）和避孕依從性檢查。如果呈陽性，則應停止治療，並在懷疑避孕失敗或懷疑妊娠時採取後續程序。公司可能會考慮選擇由醫療保健專業人員在家進行妊娠測試，幾個月內不安排就診。 d沒有生育潛力的女性應藉由滿足以下標準之一在篩選時得到確認：(a) 絕經後定義為停止所有外源激素治療後閉經至少12個月或更長時間，並且在沒有閉經12個月的情況下FSH水平處於絕經後範圍內，單次FSH測量不足以定義絕經後標準。如果處於圍絕經期或經期不規律且FSH水平不同，則應考慮女性具有生育潛力；或 (b) 藉由子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包括輸卵管結紮術）進行的不可逆手術絕育的記錄。 e包括體液瀦留和心臟衰竭的跡象。 f測試包括：B-血紅蛋白、B-白血球分類計數（絕對計數）、B-血小板計數、B-HbA1c、B-血容比、B-白血球計數、B-BNP、B-紅血球計數、S-碳酸氫鹽、S-氯化物、S-GGT、S-葡萄糖、S-白蛋白、S-ALP、S-ALT、S-AST、總S-膽紅素、S-BUN、總S-鈣、S-肌酸激酶、S-肌酐（包括eGFR評估）、S-鎂、S-磷、S-鉀、S-鈉。 g就診11平均eGFR值將根據就診11和就診11.1的eGFR值計算。 hPK樣本將在就診3、6和9時在給藥前收集。 i在就診3、6和9之外，研究干預將在家中進行。 j用於未來潛在生物標誌物研究的血漿、血清和尿液樣本係視需要的。 AE = 不良事件；AESI = 特別關注的不良事件；ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸轉胺酶AST = 天冬胺酸轉胺酶；B = 血液；BNP = B型利鈉肽；BP = 血壓；CV = 心血管；DAE = 導致研究醫學產品停止的不良事件；eGFR = 估計腎小球濾過率；EoT = 治療結束；ECG = 心電圖；EQ-5D-5L = 歐洲生活品質5維5級問卷；EQ-VAS = 歐洲生活品質視覺模擬量表；FSH = 卵泡刺激素；GGT = γ-麩胺醯轉移酶；HbA1c = 糖化血紅蛋白；HIV = 人免疫缺陷病毒；NYHA = 紐約心臟協會；PK = 藥物動力學；PRO = 患者報告的結果；PTDV = 過早停止治療就診；Q4M = 每4個月；QD = 每天一次；S = 血清；SAE = 嚴重不良事件；S-BUN = S-血尿素氮；SGLT2i = 鈉-葡萄糖協同運輸蛋白2抑制劑；SPFQ = 研究參與者回饋問卷；UACR = 尿白蛋白比肌酐比率；UPCR = 尿蛋白比肌酐比率；WOCBP = 有生育潛力的女性。 研究順應性
參與者將在指定的就診日在診所接受治療，在所有其他情況下在家中接受治療。當參與者在網站接受給藥時，他們將在醫療監督下直接接受研究者或指定人員的一個或多個研究干預。診所投與劑量的日期和時間（如果適用）將記錄在原始檔案中，並記錄在電子病例報告表（eCRF）中。研究干預的劑量和研究參與者的身份將在給藥時由研究網站工作人員確認，而不是投與研究干預的人。當參與者在家中自行投與一個或多個研究干預時，將在每次就診時評估對研究干預的順應性。
順應性將藉由直接詢問、網站就診期間退回的藥片計數進行評估，並記錄在原始檔案和eCRF中。與規定劑量方案的一個或多個偏差將記錄在eCRF中。
將保存給每位參與者分配並由其投與的齊泊騰坦/達格列淨0.25 mg/10 mg和齊泊騰坦/達格列淨0.75 mg/10 mg FDC以及達格列淨10 mg片劑的數量記錄，並與研究干預和順應性記錄進行核對。干預開始和停止日期，包括干預延遲和/或劑量減少的日期也將記錄在eCRF中。 劑量調整
請在諮詢醫學監察員後，出於包括以下的原因（維持雙盲），隨機接受高劑量FDC（齊泊騰坦/達格列淨0.75 mg/10 mg）或匹配的達格列淨單一療法的參與者可能會下調至低劑量FDC（齊泊騰坦/達格列淨0.25 mg/10 mg）或進行假劑量下調（如果用達格列淨單一療法）： •   經評估，體液瀦留體征和/或症狀與研究醫學產品（IMP）有關，且干預措施無法解決。 •   調整伴隨的抗高血壓藥物後，症狀性低血壓並未得到消退。
此外，任何被隨機化以接受高劑量FDC（齊泊騰坦/達格列淨0.75 mg/10mg）或匹配的達格列淨單一療法且eGFR下降至 ＜ 30 mL/min/1.73 m 2（由中心實驗室在預定或非預定的研究就診中確認）的參與者將下調至低劑量FDC（齊泊騰坦/達格列淨0.25 mg/10 mg），或者進行假劑量下調（如果用達格列淨單一療法），無論症狀如何（維持雙盲）。
由於已知該等情況發生在CKD和高蛋白尿患者中，因此應使用臨床判斷來確定其是否與病史或不良事件（AE）有關。
對於低劑量FDC（齊泊騰坦/達格列淨0.25 mg/10 mg）或匹配的達格列淨單一療法的參與者，不會進行劑量調整。然而，當臨床需要時，可以保留一個或多個IMP劑量（適用於高劑量水平和低劑量水平）。如果由於任何原因錯過或延遲給藥，則應根據原始時間表（即相對於第一劑量的IMP的計畫時間點）投與後續劑量。 過量
在健康志願者中進行的單劑量測試中，達格列淨劑量高達500 mg/天，在健康志願者和2型糖尿病患者中進行14天的重複劑量測試中，達格列淨的耐受性高達100 mg/天。如果懷疑過量，將酌情進行生命功能監測和治療。
目前尚無關於人過量服用齊泊騰坦的資訊。就本研究而言，過量被定義為研究干預的使用劑量超過方案中規定的劑量。
如果發生過量，研究者/主治醫生將： •   如果可能的話，與研究臨床負責人協商，評估參與者以確定是否應中斷研究干預或是否應減少劑量。 •   密切監測參與者是否有任何AE/SAE和實驗室異常。 伴隨用藥
參與者（篩選失敗除外）在入組時或在研究期間接受的任何藥物或疫苗（包括非處方藥或處方藥、娛樂性藥物、維生素和/或草藥補充劑）將與以下一起記錄： •   使用理由。 •   投與日期，包括開始和結束日期。 •   劑量資訊包括劑量、頻率和途徑。
由於ET-1在維持血壓方面具有潛在作用，因此ET阻斷後可能會出現低血壓。儘管患者的血壓僅出現輕微下降，但高血壓患者可能會出現更顯著的變化，尤其是那些接受ACE抑制劑、鈣拮抗劑或α阻滯劑等降血壓療法的患者。如果出現症狀性低血壓，受試者將保持仰臥位直至症狀消失。如果觀察到持續性低血壓，將考慮調整伴隨用藥以控制血壓。對於研究者認為嚴重的病例，將考慮靜脈補液。
使用可導致T2DM患者低血糖的藥物（包括胰島素或磺醯脲類（SU））的參與者可能需要將胰島素減少10%至20%（總日劑量），將SU減少25%至50%。此外，對於接受胰島素和/或SU且隨機化時基線HbA1c ≤ 7%的參與者，將考慮進行更頻繁的血糖監測。
從同意時且在研究期間禁止使用下列藥物和補充劑。在隨機化時服用任何該等藥物的參與者將不會被納入研究： •   強或中度CYP3A4誘導劑 •   環孢素或他克莫司。 •   篩選前6個月內接受細胞毒性療法、免疫抑制療法或其他原發性或繼發性腎病免疫療法，穩定維持療法除外（參見排除標準）。 •   托伐普坦、任何其他ERA或布地奈德（用於治療IBD或IgAN）。
此外，任何SGLT2i的最後一次給藥日將是隨機化就診的前一天，因為自隨機化所有參與者都將接受SGLT2i達格列淨作為IMP的一部分。
如果參與者的健康狀況需要救援療法，則參與者將接受治療，並由研究者決定退出研究干預投與。救援療法將記錄在eCRF中。
糖尿病參與者在開始盲法研究干預時可能需要調整他們的其他降糖治療（由於達格列淨治療的潛力）以避免低血糖。
利尿劑療法的活化和/或滴定將用於評估有新的或惡化的體液超負荷體征/症狀的參與者。 研究停止
參與者可能有必要永久停止（最終停止）研究干預。在以下情況下，個體參與者可能會停止研究干預： •   參與者決定。在不影響進一步治療情況下，參與者可以隨時停止治療。 •   研究者或申辦方認為需要停止進一步給藥的AE。 •   嚴重不依從臨床研究方案（CSP）。 •   由研究者和/或申辦方判斷的安全原因，其中繼續治療可能會使參與者面臨過度風險。
在以下情況下，個體參與者將會停止研究干預： •   如果參與者在研究過程中懷孕，應立即停止研究干預，並通知申辦方代表。 •   糖尿病性酮酸中毒（DKA）：據報導，使用達格列淨時出現DKA，包括血糖正常的DKA。如果懷疑DKA，將考慮暫時中斷研究治療。參與者將立即接受評估。如果確認DKA，研究干預將永久停止。如果未確認DKA，將考慮重新開始研究干預。 •   症狀性低血壓（定義為收縮壓 ＜ 90 mmHg或舒張壓 ＜ 60 mmHg且有症狀），且未確定可逆原因，並且調整伴隨用藥也無法消退症狀。 •   因HF住院。 •   終末期腎病。 •   全身免疫抑制劑量的增加超過納入時允許的劑量。
值得注意的是，停止研究干預與退出研究不同。如果研究干預永久停止，參與者將完成提前停止治療就診，繼續研究就診，並根據活動時間表完成進一步評估。
酮症酸中毒的誘發因素包括胰臟障礙（例如1型糖尿病、胰臟炎或胰臟手術史）導致的β細胞功能儲備低、胰島素劑量減少、熱量攝入減少或由感染、疾病或手術和酒精濫用導致的胰島素需求增加。該等參與者將謹慎使用達格列淨。
接受達格列淨治療且出現與酮症酸中毒一致的體征和症狀（包括噁心、嘔吐、腹痛、不適和呼吸短促）的參與者，即使血糖水平低於14 mmol/L（250 mg/dL），也將接受酮症酸中毒評估。如果懷疑酮症酸中毒，將考慮停止或暫時中斷研究治療，並應及時對參與者進行評估。
妊娠期間暴露於ERA（包括齊泊騰坦）與嚴重的胚胎-胎兒傷害有關。內皮素受體拮抗劑已被證明在妊娠早期的器官形成期間服用時會引起動物致畸作用。當在主要胚胎器官形成期間投與給妊娠兔時，齊泊騰坦在1 mg/kg/天及以上的劑量水平下會引起致畸作用，這與ERA一致。由於已確定的致畸作用，未採取可靠避孕方法的孕婦或WOCBP將不會接受齊泊騰坦。
由於後代中腎盂和腎小管擴張的發生率和/或嚴重程度增加，達格列淨不會在妊娠中期和晚期使用。當檢測到妊娠時，將停止達格列淨。然而，由於齊泊騰坦在妊娠早期具有致畸性，因此對於組合將遵循針對齊泊騰坦的更嚴格指導。
如果在WOCBP用任何劑量的齊泊騰坦期間發生妊娠，即使係短期，胚胎-胎兒傷害的風險極高。妊娠期間暴露的任何胎兒都可能受到影響。
治療期間每月並在研究干預停止治療後一個月需要進行妊娠測試。所有WOCBP參與者必須在開始治療前、治療期間以及研究干預停止治療後1個月內採取適當的避孕措施（參見納入標準）。
研究人員將對WOCBP參與者進行有關胚胎-胎兒毒性和意外妊娠風險的教育和諮詢。研究人員將根據活動時間表每月評估WOCBP參與者在研究期間依從所需避孕方法的情況。
如果在沒有正確使用充分避孕措施的情況下發生性行為，必須立即通知研究者，並且研究干預將被中斷。如果在過去5天內發生可疑避孕失敗，參與者將被告知是否可以使用緊急避孕藥（藥丸或宮內節育器）。緊急避孕方法將由參與者所在地區的相關當局批准。疑似避孕失敗後至少4週後，如果獲得高度可靠的血清妊娠測試（S-hCG）陰性、參與者正確使用充分的妊娠預防措施並且研究者認為恢復治療係適當的，則將恢復研究治療。
如果根據早期妊娠的體征或症狀（例如月經推遲、噁心、疲倦、喜怒無常或乳房疼痛）懷疑妊娠，參與者將通知研究者並進行計畫外的妊娠測試。參與者將立即接受評估，藉由高度可靠的血清測試（S-hCG）確認陰性結果，並且研究干預將被中斷，直到可靠地排除妊娠。
如果尿液測試呈陽性，研究干預將被中斷，並立即藉由高度可靠的血清測試（S-hCG）確認妊娠。
如果確認妊娠，研究干預將停止，研究者將遵循緊急揭盲程序並立即通知申辦方代表。將提供診斷測試以確定妊娠持續時間並揭示任何可檢測到的胎兒異常情況。將為參與者提供諮詢，考慮與參與者的基本醫療狀況相關的風險、所接受治療的致畸性、無意的胚胎-胎兒暴露的可能持續時間以及併發症的風險。將保證參與者得到醫療跟蹤。參與者將可以選擇結束參與或繼續參與研究以進行安全性監測。將跟蹤並報告妊娠情況。
研究者可以停止參與者的研究，如下所述： •   出於安全性、行為、順應性或監管原因，研究者可酌情隨時停止參與者的研究。 •   停止研究時，如果參與者尚未停止研究干預。
參與者可以自願退出研究，如下所述： •   參與者可以根據參與者自己的要求以任何理由（或無需提供任何理由）隨時退出研究。 •   研究者將告知希望退出研究的參與者修改後的後續選項（例如，電話聯繫、與親屬或主治醫生聯繫、或病歷中的資訊）。 •   如果參與者撤回對揭露未來資訊的同意，申辦方將保留並繼續使用在撤回同意之前收集的任何數據。 •   如果參與者退出研究，將確認他/她是否仍然同意按照原來的同意使用現有樣本。如果他/她要求撤回樣本使用同意書，則將按照知情同意書和當地法規的規定銷毀所有已採集但未經測試的樣本。研究者將在網站研究記錄中記錄使用現有樣本的決定，並通知相應的網站監督員，然後由網站監督員通知全球研究團隊。
如果參與者多次未能返回按計劃就診並且無法由研究網站取得聯繫，則認為參與者失訪。
如果參與者未能返回研究網站進行必要的研究就診，將採取以下措施： •   該網站將嘗試聯繫參與者並儘快重新安排錯過的就診時。參與者將被告知維持指定就診時間表的重要性。此時確定參與者是否願意或希望或繼續研究。 •   在參與者被視為失訪之前，研究者或指定人員將盡一切努力重新與參與者取得聯繫（如果可能，至少3次電話、短信、電子郵件，如有必要，還可以向參與者的最後已知郵寄位址發送一封經認證的信函，或當地等效方法）。該等接觸嘗試將記錄在參與者的醫療記錄中。 •   網站人員或獨立第三方將嘗試在法律和道德界限內收集所有隨機化的參與者（包括那些未接受研究干預的參與者）的生命狀態。將搜索公共資源以獲取生命狀態資訊。如果生命狀態被確定為死亡，這將被記錄下來，並且參與者不會被視為失訪。申辦方人員不會參與任何收集生命狀態資訊的嘗試。 目標和終點
表8概述了研究目標和終點。 [ 表 8] . 目標和終點。
目標 終點
主要
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在減緩腎功能衰退方面是否優於單獨達格列淨。 eGFR從基線到第24個月的變化。
次要
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在減少蛋白尿方面是否優於單獨達格列淨。 UPCR相比於基線的變化。
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在減少白蛋白尿方面是否優於單獨達格列淨。 UACR相比於基線的變化。
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在降低eGFR持續下降40%或ESKD或腎性死亡的腎複合終點的發生率方面是否優於單獨達格列淨。 首次出現eGFR持續下降40%或ESKD或腎性死亡的腎複合終點的任何組成部分的時間。
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在降低收縮壓方面是否優於單獨達格列淨。 收縮壓相比於基線的變化。
確定齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合在減少蛋白尿方面是否優於單獨達格列淨，如藉由實現UPCR ＜ 1g和相比於基線減少 ＞ 30%的參與者比例來衡量。 實現UPCR ＜ 1 g且相比於基線降低＞ 30%的參與者比例。
安全性
評估齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合治療與單獨使用達格列淨相比的安全性和耐受性。 AE、SAE、導致死亡的SAE、DAE。 臨床實驗室 生命癥象，包括血壓、脈搏率和體重。 ECG。 AESI：心臟衰竭、體液瀦留和肝毒性
探索性
如藉由總eGFR斜率和長期eGFR斜率測量，探索齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與單獨達格列淨相比在減緩腎功能衰退方面的效果。 總eGFR斜率 長期eGFR斜率
探索齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與單獨達格列淨相比對CKD從第3階段進展到第4階段的效果。 CKD第3階段（eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m 2）的參與者在第24個月進入CKD第4階段（eGFR ＜ 30 mL/min/1.73 m 2）的比例。
探索齊泊騰坦和達格列的淨固定劑量組合與單獨達格列淨相比在降低eGFR持續下降50%或ESKD或腎性死亡的腎複合終點的發生率方面的效果。 首次出現eGFR持續下降50%或ESKD或腎性死亡的腎複合終點的任何組成部分的時間。
探索齊泊騰坦和達格列的淨固定劑量組合與單獨達格列淨相比在降低eGFR持續下降57%或ESKD或腎性死亡的腎複合終點的發生率方面的效果。 首次出現eGFR持續下降57%或ESKD或腎性死亡的腎複合終點的任何組成部分的時間。
探索齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與單獨達格列淨相比在增加實現UACR ＜ 300mg/g或降低至少50%的腎病範圍蛋白尿患者比例方面的效果。 第24個月實現UACR ＜ 300 mg/g或降低至少50%的參與者比例。
探索齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與單獨達格列淨相比在增加實現 ＜ 300mg/g UACR的參與者比例方面的效果。 第24個月時UACR ＜ 300 mg/g g/g的參與者比例。
探索齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與單獨達格列淨相比對EQ-5D-5L（包括EQ-VAS）評估的健康狀況的影響，以支持衛生經濟分析和衛生技術評估。 在第24個月（含）之前的每次隨機化後就診中，藉由EQ-5D-5L（包括EQ-VAS）測量的健康狀況相比於基線的變化。
探索齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與單獨達格列淨相比在降低CV死亡或MI或中風的CV複合終點的發生率方面的效果。 首次出現CV死亡或MI或中風的CV複合終點的任何以下組成部分的時間。
探索齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合與單獨達格列淨相比在降低中風或急性冠脈綜合症的複合終點的發生率方面的效果。 首次出現中風或急性冠脈綜合症的複合終點的任何組成部分的時間。
表徵齊泊騰坦和達格列淨的血漿暴露。 每個治療組和研究就診的血漿濃度。
AE = 不良事件；AESI = 特別關注的不良事件；CV = 心血管；DAE = 導致IMP停止的AE；ECG = 心電圖；eGFR = 估計腎小球濾過率；ECG = 心電圖；EQ-5D-5L = 歐洲生活品質5維5級問卷；EQ-VAS = VAS = 歐洲生活品質視覺模擬量表；ESKD = 終末期腎病；IMP = 研究醫學產品；MI = 心肌梗塞；SAE = 嚴重不良事件；UACR = 尿白蛋白比肌酐比率；UPCR = 尿蛋白比肌酐比率。
當詢問參與者的有關他/她的整體健康狀況時將藉由實驗室數據（有關實驗室評估和時間安排，請參閱活動時間表（表7A-7C）），或藉由標準醫療實踐收到的資訊來確定潛在的終點事件。將鼓勵研究者以較低的門檻提交可能代表終點的任何潛在/可能的事件。
以下潛在終點事件將記錄在eCRF中並提交中心裁決： •   死亡 •   心臟衰竭（特別關注的不良事件（AESI））
對於每個潛在的終點事件，研究者或代表將在eCRF中記錄終點具體資訊。如果該事件需要裁決，則將收集相關原始檔案。原始檔案和相關的eCRF數據將發送至中心裁決。
有關終點報告的詳細說明將提供給研究網站。臨床事件裁決（CEA）委員會將不擁有任何治理權力，並且對隨機化組不知情。有關潛在終點事件評估的其他詳細資訊將在CEA章程中描述。潛在的終點事件也將報告為AE/SAE。
主要變數：eGFR
根據當前的建議，eGFR的計算中將省略種族。（Delgado等人, 2022, Inker等人2021）。在這項研究中，eGFR的下限（eGFR ≥ 20 ml/min）被設定為極限，此處參與者可能會進展，但在ESKD事件發生之前仍有時間eGFR下降。CKD的上限（eGFR ＜ 90 ml/min）根據獲益/風險設定。參與者的eGFR將根據2021 CKD-EPI等式計算，基於 僅sCr濃度（Inker等人2021）： eGFR1 = 142 × min(S cr/κ,1) − 0.241 ( 如果係女性 )/-0.302 ( 如果係男性 )× max(S cr/κ,1) − 1.200× 0.994 年齡× 1.012 [如果係女性] 其中： SCr = 血清肌酐（mg/dL） κ = 0.7，針對女性；和0.9，針對男性 min = Scr/κ或1中的最小值 max = Scr/κ或1中的最大值
用於測定血清肌酐和計算估計eGFR的血液樣本將在活動時間表（表7A-7C）中描述的時間點收集並集中分析。
次要變數：UACR
UACR係評估腎功能的關鍵標誌物。UACR係2種測量物質（尿白蛋白和肌酐）之間的比率，其可估計24小時尿白蛋白排泄。UACR計算如下： UACR（mg/g）= 尿白蛋白（mg/dL）/尿肌酐（g/dL）
用於測定白蛋白和肌酐水平以及計算UACR的尿液樣本將在活動時間表（表7A-7C）中描述的時間點收集並集中分析。該等樣本還將用於確定探索性尿液參數。
次要變數：UPCR
UPCR係評估腎功能的關鍵標誌物。UPCR係2種測量物質（尿蛋白和肌酐）之間的比率，其可估計24小時尿蛋白排泄。UPCR計算如下： UPCR（mg/g）= 藉由測定測量的尿蛋白（mg/dL）/尿肌酐（g/dL）
用於測定蛋白和肌酐水平以及計算UPCR的尿液樣本將在活動時間表（表7A-7C）中描述的時間點收集並集中分析。
次要變數：腎複合終點
該研究的第二個目標係確定呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨在縮短首次出現40%持續下降或ESKD或腎性死亡的腎複合終點的任何組成部分的時間方面是否優於單獨達格列淨。
與eGFR下降相關的終點。
在以下情況下，與eGFR下降相關的實驗室值將觸發網站採取行動： •   如果當地實驗室值在研究程序之外獲得，並表明eGFR值與基線相比下降 ≥ 40%或低於10 mL/min/1.73 m 2。 o   參與者將儘快來到研究網站，藉由中心實驗室測試確認當地實驗室值。 或 •   研究就診期間收集的中心實驗室值表明eGFR值與基線相比下降 ≥ 40%，或低於10 mL/min/1.73 m 2。
如果eGFR ＜ 10 mL/min/1.73 m 2或eGFR與基線相比下降 ≥ 40%，中心實驗室將通知網站。重新採樣將在首次採樣後至少4週、最好不遲於6週的計畫外就診中進行。當中心實驗室值 ＜ 10 mL/min/1.73 m 2或eGFR與基線相比下降≥ 40%時，將在eCRF中記錄為潛在終點。
中心實驗室將僅根據sCr濃度，使用CKD-EPI等式計算eGFR（Inker等人2021）。
透析和腎移植
如果參與者開始透析和/或進行腎移植，這將記錄在eCRF中。ESKD定義為： •   持續eGFR ＜ 10 mL/min/1.73 m 2或， •   長期透析治療（透析持續超過28天）或， •   接受腎移植
腎性死亡
CEA委員會成員將根據CEA章程中描述的定義對所有死亡進行裁決和分類。腎性死亡定義為未進行透析時因ESKD導致的死亡。研究者將在eCRF中記錄腎性死亡的分類。
探索性變數：患者報告的結果（EuroQol五維五級問卷）
患者報告結果（PRO）係總括性術語，係指參與者直接報告的所有結果和症狀。PRO已成為監管和報銷機構評估臨床試驗治療效果時的重要終點。在研究中使用了以下PRO：EQ-5D-5L（參見實例1中的附錄A）。參與者將被要求在活動時間表（表7A-7C）中指定的就診中完成EQ-5D-5L。
EQ-5D-5L係一份自我報告式問卷，用於得出健康狀況的標準化度量，也稱為效用評分。EQ-5D-5L效用評分受報銷機構廣泛接受，並將用於支持衛生經濟學評價。
PRO將以電子方式進行使用。隨機參與者將使用手持電子設備（ePRO）在網站完成PRO評估。每個網站都會將ePRO的管理職責分配給特定人員，並在可能的情況下指派一名後備人員來彌補該人員缺席的情況。所有評估將按如下完成： •   參與者不會接受親戚、朋友或網站人員的幫助來回答或闡明PRO調查問卷，以避免偏倚。如果參與者使用視覺輔助工具（例如眼鏡或隱形眼鏡）進行閱讀，但手頭沒有該等輔助工具，則該參與者將可以免於在該就診中填寫PRO調查問卷。 •   在一次特定就診中進行任何其他研究程序之前。 •   在研究者面前並被其目視。 •   PRO調查問卷將由參與者私下完成。 •   指定的網站人員將向參與者解釋ePRO評估的價值和相關性，並告知該等問題係為了直接從參與者那裡瞭解他/她的感受。指定的網站人員也會強調該資訊係保密的。 •   指定的網站人員將按照提供的說明向參與者展示如何使用ePRO設備。 •   指定的網站人員會提醒參與者，答案沒有對錯之分，並且會給參與者足夠的時間來完成PRO問卷。 •   如果參與者無法閱讀調查問卷（例如失明或文盲），則參與者將免於填寫PRO調查問卷，但仍可參與研究。 安全性
安全性和耐受性將根據AE、SAE、DAE、導致死亡的SAE、AESI（HF、體液瀦留和肝毒性）、臨床實驗室、生命癥象和ECG進行評估。
活動時間表（表7A-7C）中提供了所有安全性評估的計畫時間點。
身體檢查
全面的身體檢查將包括以下方面的評估：一般外貿、呼吸、心血管、腹部、皮膚、頭和頸（包括耳、眼、鼻、喉）、淋巴結、甲狀腺、肌肉骨骼（包括脊柱和四肢）、神經系統和容量狀態。有針對性的身體檢查將重點關注容量狀態，包括體液瀦留和心臟衰竭的體征和症狀。身體檢查以及身高評估將在活動時間表（表7A-7C）中指定的時間點進行。
生命癥象
將在活動時間表（表7A-7C）中指定的時間點進行生命癥象檢查。
脈搏和血壓（BP）
每個時間點將測量脈搏和BP 3次，所有測量結果將記錄在eCRF中。在進行任何血液採樣之前，將在參與者在沒有干擾（例如電視、手機）的安靜環境中坐下並休息至少5分鐘後，使用適合參與者手臂尺寸的標準化校準袖帶進行測量。較佳的是，每次就診時都使用同一個手臂。
體重
參與者的體重將在穿著輕便衣服和不穿鞋的情況下測量。如果參與者有假肢，則在所有體重測量期間將始終佩戴或不佩戴假肢。
心電圖
參與者仰臥休息至少5分鐘後，將在活動時間表（表7A-7C）中概述的就診時記錄12導聯ECG（標準ECG，紙速為25至50 mm/秒，覆蓋至少6個連續心跳）。
臨床安全性實驗室測試
用於臨床化學、血液學和尿液分析測定的血液和尿液樣本將在活動時間表（表7A-7C）中指定的就診時採集。
如果根據研究人員的判斷有臨床指征，則收集額外的安全性樣本。將日期、收集時間和結果（值、單位和參考範圍）記錄在適當的eCRF上。
臨床化學、血液學和尿液化學將在中心實驗室進行。中心實驗室樣本收集日期將記錄在eCRF中。
其他安全性實驗室測試包括妊娠評估（篩選時的血清或其他時間點的血清或尿液）、B型和C型肝炎血清學以及HIV抗體測試。在就診2（隨機化）時，在首次攝入研究干預之前尿液妊娠測試將為陰性。
所有樣本將由經過充分培訓的網站人員採集並按照指示進行處理。研究期間將提供最新的參考範圍，實驗室結果將與實驗室標準正常範圍進行比較並報告回網站。
發送到中心實驗室的樣本將按照指示進行收集、標記、儲存和運輸。
研究者將對實驗室結果的臨床相關異常進行評估。實驗室結果將在研究網站簽名、注明日期並保留作為實驗室變數的來源數據。表8列出了實驗室安全性變數。 [ 表 8] . 實驗室安全性變數。
血液學 / 凝血（全血） 臨床化學（血清或血漿）
B-紅血球（RBC）計數 S-白蛋白
B-血容比 S-丙胺酸轉胺酶（ALT）
B-血紅蛋白（Hb） S-鹼性磷酸酶（ALP）
B-白血球分類計數（絕對計數） S-天冬胺酸轉胺酶（AST）
B-白血球計數 S-碳酸氫鹽
B-血小板計數 S-膽紅素，總
S-血尿素氮（BUN）
尿液化學 S-鈣，總
U-蛋白（包括UPCR） S-氯
U-白蛋白（包括UACR） S-γ-麩胺醯轉移酶（GGT）
U-肌酐 S-葡萄糖
S-肌酸（包括eGFR評估）
S-肌酸激酶
S-鎂
S-磷
S-鉀
S-鈉
B型利尿鈉肽（BNP）
B-血紅蛋白A1c（HbA1c）
注意：如果參與者顯示AST或ALT ≥ 3 × ULN且TBL ≥ 2 × ULN，請參閱附錄E，瞭解更多說明。
不良事件（AE）
參與者（或在適當情況下，護理人員、代理人或參與者的合法授權代表）將通知研究者或指定人員與AE和SAE相關的症狀。然後，研究者將對其進行評估，如果認為係AE或SAE，則研究者將進行報告。
研究者和任何指定人員負責檢測、記載和記錄符合AE或SAE定義的事件（見表9） [ 表 9] . 收集和報告的 AE 和 SAE 變數。
收集的不良事件變數 收集的重大不良事件變數
AE（原樣呈現） AE符合SAE標準的日期
AE開始和停止的日期 研究者意識到SAE的日期
最大強度 AE描述
AE是否嚴重 AE很嚴重，因為
研究者針對一個或多個IMP的因果關係評級（是或否） 住院日期
針對一個或多個IMP採取的行動 出院日期
AE導致參與者退出研究（是或否） 可能的死亡原因
結果 死亡日期
進行屍檢
與一個或多個研究程序相關的因果關係評估
與其他用藥的因果關係評估
特別關注的不良事件（AESI）
根據之前進行的腫瘤學臨床研究中發現的齊泊騰坦的潛在風險（HF和體液瀦留），研究期間將針對以下分類為AESI的安全性事件進行額外的監測和數據收集。儘管肝毒性已被強調為與其他一些ERA相關的風險，但迄今為止尚未在齊泊騰坦中觀察到肝毒性： •   HF的新診斷或現有HF病情惡化：任何提示HF的在治療中出現的症狀應由研究者進行適當評估，以確保及時、適當地管理參與者的病情。 •   體液瀦留或體液瀦留惡化的其他體征（例如體液瀦留、體液超負荷、血容量過多、任何部位水腫、腹水、積液等）。 •   肝毒性，包括可能的藥物相關肝障礙（例如，肝衰竭、非傳染性肝炎、DILI、其他肝相關體征和症狀等）。
不良事件將從整個治療期間並且包括安全性跟蹤期的隨機化中收集。嚴重不良事件將從簽署知情同意書（ICF）之時起記錄。
如果研究者發現接受治療的受試者在臨床研究結束後發生了與研究醫學產品存在可疑因果關係的SAE，研究者將立即向申辦方報告該SAE，不得無故拖延。
參與者在研究中最後一次AE評估時未消退的任何AE將由研究者根據醫學指示進行跟蹤，但不會在eCRF中進一步記錄。如果認為有必要，申辦方保留要求在研究結束時具有持續一個或多個AE/一個或多個SAE的任何參與者提供更多資訊的權利。
研究者將評估IMP與每個AE之間的因果關係，並對「您是否認為該事件有可能是由IMP引起的？」這個問題回答「是」或「否」。
對於SAE，還將評估其他藥物和研究程序的因果關係。請注意，對於可能與任何研究程序相關的SAE，因果關係暗示為「是」。
與基線相比，方案規定的實驗室值、生命癥象和ECG參數的惡化僅在符合以下任一條件時報告為AE： •   滿足任何SAE標準。 •   係IMP停止的原因。 •   根據研究者的判斷具有臨床相關性嗎（可能包括但不限於考慮是否需要干預或非計畫就診或對IMP採取其他行動，例如劑量調整或藥物中斷）。
如果實驗室值/生命癥象的惡化與臨床體征和症狀相關，則該體征或症狀將被報告為AE，並且相關的實驗室結果/生命癥象將被視為額外資訊。只要有可能，報告研究者將使用臨床術語，而不是實驗室術語（例如，貧血相比於低血紅蛋白值）。在沒有臨床體征或症狀的情況下，非規定參數的臨床相關惡化將報告為一個或多個AE。
與基線評估相比，身體檢查時任何新的或加重的臨床相關異常醫學發現將被報告為AE。
參與者自發報告的或針對研究網站工作人員的開放問題報告的所有體征或症狀：「自上次就診/上次詢問以來，您是否有任何健康問題？」或藉由觀察發現的問題將被收集並記錄在eCRF中。
收集AE時，優先記錄診斷（如果可能）而不是記錄體征和症狀清單。然而，如果診斷已知並且存在通常不屬於診斷的其他體征或症狀，則診斷和每個體征或症狀將單獨記錄。
如果參與者顯示肝生化指標升高，則可能需要進一步評估，並且出現天冬胺酸轉胺酶/轉胺酶（AST）或丙胺酸轉胺酶（ALT）≥ 3 ×正常上限（ULN）以及總膽紅素（TBL）≥ 2 × ULN可能需要報告為SAE。 無論是否被認為與IMP存在因果關係，所有SAE都會被報告。所有SAE將記錄在eCRF中。如果研究期間發生任何SAE，研究者或其他網站人員將在一天內通知適當的申辦方代表，即在他或她意識到後立即但不遲於24小時。
指定的申辦方代表將與研究者合作，確保在首次收到致命和危及生命事件後的1個日曆日內，以及在首次收到所有其他SAE後的5個日曆日內，向申辦方患者安全性數據登錄網站提供所有必要的資訊。
對於致命或危及生命的AE，如果缺少重要或相關資訊，將立即採取積極的後續行動。研究人員或其他網站人員將在一個日曆日內（即在他或她意識到後立即但不遲於24小時）通知申辦方代表有關先前報告的SAE的任何後續資訊。
一旦研究者或其他網站人員表明電子數據捕獲（EDC）系統中存在嚴重AE，就會向指定的申辦方代表發送自動電子郵件警報。
如果EDC系統不可用，則研究者或其他研究網站工作人員將藉由可靠方法向適當的申辦方代表報告SAE。
當EDC暫時無法接取時，申辦方研究代表應確認研究者/網站工作人員在恢復接取時將SAE輸入申辦方EDC中。 樣本收集
將在給藥前收集血液樣本以測量活動時間表（表7A-7C）中指定的齊泊騰坦和達格列淨的血漿濃度。
如果研究者和申辦方之間有必要並同意，例如出於緊急安全原因，可以在研究期間的其他時間點收集樣本；該等樣本可能不屬於藥物動力學（PK）分析集和報告的一部分。在研究期間，可以根據新的可用數據改變採樣時間（例如，以獲得更接近峰值或穀基質濃度時間的數據），以確保適當的監測。
血漿樣本將用於分析齊泊騰坦和達格列淨的PK。為分析齊泊騰坦和達格列淨血漿濃度而收集的樣本也可用於評估與研究期間或之後出現的問題相關的安全性或功效方面。
除非同意將來進行分析，否則PK樣本將在生物分析報告定稿後或生物分析報告草稿發佈後6個月（以較早者為准）進行處理。
可以對匿名、合併或單個PK樣本進行額外分析，以進一步評估和驗證分析方法。此類分析的任何結果都可以與臨床研究報告（CSR）分開報告。
用於測定血漿中齊泊騰坦和達格列淨濃度的樣本將由申辦方或代表申辦方運營的生物分析測試網站使用經過適當驗證的生物分析方法進行測定。齊泊騰坦和達格列淨的血漿濃度將分別測量。
在研究揭盲之前，不會向研究網站或盲性人員報告將揭盲研究的藥物濃度資訊。所發生的樣本再現性分析（如果有）將與測試樣本的生物分析一起進行。評估（如果進行）結果將在單獨的生物分析報告中報告。 研究程序
就診1（篩選；所有參與者）和就診1.1（僅限SGLT2i初治型磨合參與者）
入組時，在提供簽署的知情同意書後，將按照SGLT2i初治型參與者（表7A）和接受SGLT2i治療的參與者（表7B）的活動時間表所述進行篩選評估和程序。在研究者審查納入和排除標準（包括實驗室評估和血清妊娠測試陰性確認）後，將繼續進行進一步的程序。
SGLT2i初治型且符合所有納入/排除標準（包括血清妊娠測試陰性）的參與者將進入SGLT2i療法的28天磨合期。磨合期間的特定SGLT2i將由研究者選擇，並將作為由研究者開具處方或者從當地採購的輔助藥物提供，並且將按照針對CKD指示的劑量提供。28天的磨合期將開始，以便最後一個劑量的SGLT2i的使用發生在就診2的前一天（即第-1天）。在磨合期期間，參與者將在就診2讀段前3天返回診所進行就診1.1，以進行實驗室評估。該等實驗室評估將用於基線測量，不需要進一步確定是否納入研究。
接受SGLT2i治療且符合所有納入和排除標準（包括血清妊娠測試陰性）的參與者將繼續進行就診2，無需磨合或就診1.1評估。他們的SGLT2i的最後一個劑量發生在就診2的前一天（即第-1天）。
就診2（隨機化）
參與者將在就診2的前一天（即第-1天）停止任何先前的SGLT2i療法。所有評估和程序將按照活動時間表進行（表7A針對SGLT2i初治型並且表7B針對SGLT2i治療的參與者）。研究者將審查就診1時獲得的eGFR值，以確定劑量分配。研究干預將藉由互動式響應技術（IRT）/隨機化和試驗供應管理（RTSM）分配給參與者，並指導參與者按照方案不間斷地使用研究干預，在完成就診2的評估和程序後，在診所使用第一劑量。
每月尿液妊娠測試和避孕依從性檢查（僅限WOCBP）
有生育潛力的女性參與者將每月進行尿液妊娠測試和避孕依從性檢查，如活動時間表中所述，從隨機化到最後一個劑量後1個月。尿液妊娠測試的結果將與參與者一起審查，並對避孕要求的依從情況進行全面審查。如果懷疑避孕失敗，或者懷疑或確認尿液妊娠，將遵循本文所述之程序來確定參與者是否繼續研究或退出研究。
過早停止治療就診
如果研究干預永久停止，參與者將完成提前治療停止就診（PTDV），根據活動時間表（表7C）繼續研究就診和評估。PTDV就診將在最後一個劑量後28天內進行，之後下一次就診將根據活動時間表、基於研究干預停止前的最後一次就診進行。參與者將繼續研究並接受開放標籤達格列淨10 mg單一療法，直到EoT就診，除非研究者認為參與者無法耐受達格列淨。達格列淨10 mg單一療法將作為輔助藥物，由研究者開具處方或在當地採購。
治療結束就診
EoT就診將在達到CTED後進行。CTED定義為研究中最後一名參與者隨機化日期後2年，並且將用於確定應安排EoT就診的時間。所有參與者的EoT就診最好在宣佈CTED後14天內，最多不超過28天內進行。在EoT就診時，將按照活動時間表（表7C）中所述進行所有評估和程序。參與者將停止盲法研究干預，並開始開放標籤的達格列淨10 mg單一療法，直到安全性跟蹤就診（最後一次研究就診）。開放標籤達格列淨10 mg單一療法將作為輔助藥物，由研究者開具處方或在當地採購。
對於提前停止研究干預但根據活動時間表仍留在研究中的參與者，EoT就診將是最後一次研究就診。最終研究就診後，參與者將根據研究者的判斷，按照標準護理恢復正常治療。如果研究者或參與者的主治醫生認為有臨床指征，這包括使用SGLT2i（包括達格列淨）進行治療。
安全性跟蹤就診
安全性跟蹤就診將在EoT就診後30天進行。在安全性跟蹤就診時，將按照活動時間表（表7C）中所述進行所有評估和程序。這將是研究參與者的最後一次研究就診（如上所述提前停止的情況除外）。在最終研究就診後，參與者將根據研究者的判斷返回到他們的正常治療。如果研究者或參與者的主治醫生認為有臨床指征，這包括使用SGLT2i（包括達格列淨）進行治療。 統計學考量
所有參與研究分析的人員都將保持盲，直到數據庫鎖定和方案違規行為被識別和記錄。獨立的數據監測委員會（DMC）將在研究進行期間定期監測數據（非盲）。DMC的職責將在DMC章程中詳細說明。
假設治療組之間eGFR相對於基線的變化的真實差異為2.0 mL/min/1.73 m 2，假設使用5%的雙側α水平時標準差為15.5，則1500名參與者將提供90%的統計功效。 初步分析：
第24個月時eGFR相對於基線的變化的主要功效變數將藉由由以下屬性定義的被估量進行評估：
群體：患有CKD和高蛋白尿、患有或不患有T2DM且符合納入和排除標準定義的資格標準的患者。
治療：齊泊騰坦/達格列淨FDC QD或達格列淨（活性比較劑）QD。
併發事件： •   過早停止研究治療、改變IMP劑量以及改變伴隨用藥：治療政策策略，藉由包含所有可用數據來實施。 •   RRT或腎性死亡：複合策略，每當RRT或腎性死亡發生在較早的時間點時，藉由定義第24個月就診的eGFR = 0來實施。 •   非腎性死亡：假設策略，藉由處理缺失數據的框架來實施。
群體水平的總結：第24個月時治療組之間從基線到治療後平均變化的差異。
主要終點的主要估計量係藉由重複測量混合模型（MMRM）獲得的。eGFR從基線到第24個月就診的變化係因變數；所有中間就診都將包含在MMRM分析中。基線定義為隨機化時或隨機化前2次eGFR測量的平均值。該模型包括作為連續變數的基線eGFR，以及作為固定效應因子的分層因子、治療組、就診和按就診的治療相互作用。
透析開始後的測量將不包括在分析中。缺失的基線後eGFR評估在基於可能性的參數估計中隱式處理，假設缺失數據的受試者的值與具有相同治療分配和協變數值（即隨機缺失）的觀察數據的受試者的值相似。
分析將重點關注對不可逆疾病進展的治療效果。為此，將利用從基線（隨機化之前獲得的最後2個值的平均值）到第24個月和後續就診獲得的2個值的平均值的變化的估計值。將呈現每個治療組的最小二乘均值估計值（95%置信區間）以及治療組之間的差異（95%置信區間）以及p值。 次要分析
將使用與主要終點描述類似之方法來分析UACR、UPCR和收縮壓相對於基線的變化的次要終點。
評估40%持續下降或ESKD或腎性死亡的腎複合終點的次要終點將使用具有針對治療的因子的cox比例危險模型根據事件發生時間進行分析，按隨機化因子進行分層，並針對作為連續變數的基線時eGFR進行調整。 安全性分析
安全性和耐受性將根據AE、生命癥象、臨床實驗室變數和ECG進行評估。此外，還將對以下AESI進行額外評估：HF；體液瀦留；肝毒性。
安全性數據分析的目的是評估總體安全性目標，在研究治療不會提前停止的情況下進行評估。兩種分析方法被認為係互補的，可以評估所有安全性終點的假設情況： •   治療中；在假設過早停止治療後的審查係無資訊時係無偏的。 •   研究中；在假設事件的風險與持續治療無關時係無偏的。請注意，這種方法也可以描述為藉由治療政策方法處理過早停止治療。
因此，一般安全性目標將藉由以下屬性定義的被估量進行評估：
群體：患有CKD和高蛋白尿、患有或不患有T2DM且符合納入和排除標準定義的資格標準的患者。
治療：齊泊騰坦/達格列淨FDC QD或達格列淨（活性比較劑）QD。
併發事件（ICE）： •   過早停止研究治療：除非另有說明，所有分析都將使用2種互補方法提供： o   假設這種ICE不會發生，使用治療中分析期藉由在過早停止研究治療加28天後排除/審查數據來實施。 o   藉由忽略此ICE的治療政策，使用研究中分析期藉由包括所有可用數據來實施。 •   開始或改變伴隨用藥，包括救援用藥：該等ICE將被忽略，即使用治療政策方法進行處理。 •   死亡：該ICE將以假設的方式進行處理，就好像它不發生一樣，藉由審查死亡時事件數據的時間並且不在死後輸入任何數據來實現。
用於各自分析的群體水平總結和估計量：
事件（例如AE、實驗室異常）在預定義時間點之前發生的概率。治療組之間在該等方面的差異以及HR（在整個關注期）。對於重複測量（例如，在多個時間點進行的實驗室評估），各個時間點的分佈測量。
該被估量要求盡可能對隨機參與者（包括在針對安全性的分析集中）進行跟蹤，無論研究干預的順應性和對研究方案的依從情況（針對計畫的治療期和安全性跟蹤）。
分析：將使用完整定義的分析期（分別為研究中和治療中），基於具有針對治療組的因子的Cox比例危險回歸模型來估計比較治療組的危險比。各個治療組中關注事件的時間累積分佈函數（CDF）將由Kaplan-Meier估計量估計。關注的事件在預定義時間點之前發生的概率將由Kaplan-Meier估計量在一個或多個時間點進行估計，該一個或多個時間點將根據參與者的跟蹤程度確定（在統計分析計畫中在臨床數據鎖定（CDL）之前由治療組在定義的分析期（分別為研究中和治療中）更新），並且將在選定時間點之一（選定的先前CDL）估計治療組差異。
治療組之間的比較將與其相關的95%置信區間一起呈現。由於所有安全性分析皆為描述性的，因此不會提供p值，並且提供置信區間作為估計精度的說明。
在研究中分析期從隨機化就診之日開始，到最後一次臨床事件評估之日結束，除非參與者在跟蹤期間死亡，則以死亡日期作為該期間的結束日期。如果參與者撤回繼續研究的同意，則研究中分析期最遲於此日期結束。
治療中分析期從隨機化就診之日開始，並於最後一個劑量的IMP日期或研究中分析期結束（以最早者為准）後28天結束。 實例3
齊泊騰坦和達格列淨的組合的安全性和功效已在eGFR ≥ 20 mL/min/1.73 m 2且UACR ≥ 150 mg/g且 ≤ 5000 mg/g的慢性腎病患者中進行了評估。評估了齊泊騰坦和達格列淨的兩種組合，其中齊泊騰坦以0.25 mg或1.5 mg的劑量投與，並且達格列淨以10 mg的劑量投與。齊泊騰坦和達格列淨的組合在12週內每天投與一次。
圖4描繪了在基線UACR ＞ 700 mg/g的參與者中，接受達格列淨（10 mg；短虛線）、齊泊騰坦和達格列淨的低劑量組合（分別為0.25 mg/10 mg；實線）和齊泊騰坦和達格列淨的高劑量組合（分別為1.5 mg/10 mg；長虛線）的研究參與者與基線相比的體液相關事件變化。接受齊泊騰坦和達格列淨的低劑量組合（0.25 mg/10 mg）的39名受試者中，只有4名出現體液相關事件，相對事件率為15.9%。液體相關事件的數量和事件率與接受投與單獨達格列淨的參與者（8/80事件和相對事件率為17.0%）相當且沒有顯著差異。接受高劑量齊泊騰坦和達格列淨（1.5 mg/10 mg）的研究參與者表現出體液相關事件的相對事件率增加（47.0%），其中18/75名參與者表現出事件，相對於接受單獨達格列淨（10 mg）的參與者顯著增加。該等結果表明，齊泊騰坦和達格列淨的組合至少在多達1.5 mg/10 mg（齊泊騰坦/達格列淨）劑量下是安全的。
圖5描繪了研究參與者在12週期間相對於基線水平的UACR變化，該等研究參與者的UACR ＞ 700 mg/g並接受達格列淨（10 mg；帶圓圈符號的綠線）、齊泊騰坦和達格列淨的低劑量組合（分別為0.25 mg/10 mg；帶有三角形符號的藍線）以及齊泊騰坦和達格列淨的高劑量組合（分別為1.5 mg/10 mg；帶有方形符號的紅線）。在12週期間，接受單獨達格列淨的參與者的UACR平均百分比變化相對於基線適度下降，百分比變化穩定在較基線下降約20%的水平。接受低劑量（0.25 mg 齊泊騰坦和10 mg達格列淨）和高劑量（1.5 mg 齊泊騰坦和10 mg達格列淨）組合的參與者表現UACR水平相對於基線顯著下降，在12週結束時，低劑量和高劑量治療組表現UACR水平變化，相對於基線水平下降了約45%。該等結果表明，齊泊騰坦和達格列淨組合的兩種測試劑量均能有效降低高蛋白尿（UACR ＞ 700 mg/g）個體的UACR。
圖6描繪了UACR ＜ 700 mg/g的研究參與者以及UACR ＞ 700 mg/g的研究參與者在12週投與期間和投與後2週跟蹤期間收縮壓相對於基線水平的變化。在12週期間，接受達格列淨 + 安慰劑（短虛線；達格列淨10 mg和安慰劑（PBO））的參與者表現出收縮壓適度下降—下降了3.4%（90% CI：-5.8，-1.0）—這在整個研究過程中是一致的。投與最終計畫劑量後，接受達格列淨 + 安慰劑的參與者的收縮壓恢復到第14週時測量的基線水平。與基線相比，接受任一劑量的達格列淨和齊泊騰坦組合的參與者表現出更顯著的血壓降低。接受較低劑量齊泊騰坦和達格列淨組合（長虛線；0.25 mg齊泊騰坦和10 mg達格列淨）的參與者表現出收縮壓較基線平均降低7.1%（90% CI：-10，-4.1），並且接受較高劑量齊泊騰坦和達格列淨組合（實線；1.5 mg 齊泊騰坦和10 mg達格列淨）的參與者表現出收縮壓較基線平均降低11.0%（90% CI：-13.5，-8.4）。在最終計畫劑量投與後兩週，接受齊泊騰坦和達格列淨組合的參與者的平均收縮壓水平進一步保持在基線水平以下。表10A和表10B進一步詳述了本研究關於收縮壓測量的結果。 [ 表 10A] . 收縮壓測量參數。
治療組 評估的參與者數量（n）
第0週 第1週 第3週 第6週 第9週 第12週 第14週
齊泊騰坦/達格列淨（0.25/10 mg） 91 84 83 75 68 65 74
齊泊騰坦/達格列淨（1.5/10 mg） 179 154 143 133 124 108 141
達格列淨 + 安慰劑（10 mg） 177 155 155 152 146 137 152
[ 表 10B] . 齊泊騰坦和達格列淨組合對收縮壓的影響。
治療組 平均變化（90% CI） 相比於達格列淨單一療法的平均變化差異（90% CI）
齊泊騰坦/達格列淨（0.25/10 mg） -7.1（-10.0，-4.1） -3.6（-6.8，-0.5）
齊泊騰坦/達格列淨（1.5/10 mg） -11.0（-13.5，-8.4） -7.6（-10.3，-4.9）
達格列淨 + 安慰劑（10 mg） -3.4（-5.8，-1.0） -
圖7A和7B分別描繪了在12週投與期間UACR ＞ 700 mg/g的研究參與者的收縮壓和舒張壓相對於基線水平的變化。在12週期間，接受達格列淨 + 安慰劑（短虛線；達格列淨10 mg和安慰劑）的研究參與者表現出收縮壓和舒張壓適度下降，在12週結束時相對於基線收縮壓平均下降略高於4%，舒張壓平均下降約2%。相對於接受達格列淨 + 安慰劑的患者，接受較低劑量齊泊騰坦和達格列淨組合（長虛線；0.25 mg 齊泊騰坦和10 mg達格列淨）的患者表現出收縮壓和舒張壓較基線的更顯著下降。第12週研究結束時，在接受低劑量的齊泊騰坦和達格列淨組合的組中，記錄到收縮壓較基線平均下降約8%，記錄到舒張壓較基線平均下降約6%。對於更高劑量的齊泊騰坦和達格列淨組合（實線；1.25 mg齊泊騰坦和10 mg達格列淨），記錄到收縮壓較基線平均下降超過12%，記錄到舒張壓平均下降約6%。相對於達格列淨 + 安慰劑組，較低劑量和較高劑量的齊泊騰坦和達格列淨組合的舒張壓的平均降低具有統計學顯著性（分別為p = 0.052和p = 0.024）。相對於接受達格列淨 + 安慰劑的組，較高劑量的齊泊騰坦和達格列淨組合的收縮壓的平均降低也具有統計學顯著性（p ＜ 0.001）。關於UACR ＞ 700 mg/g的患者的收縮壓和舒張壓的這項研究的結果分別進一步詳述於表11A和11B中。 [ 表 11A] . 齊泊騰坦和達格列淨組合對 UACR ＞ 700 mg/g 的參與者的收縮壓的影響。
就診 n 相對於基線的平均變化（90% CI） 相比於達格列淨（10 mg）的平均差異（90% CI）
齊泊騰坦/達格列淨（0.25/10 mg） 齊泊騰坦/達格列淨（1.25/10 mg） 達格列淨 + 安慰劑（10 mg）
基線平均值（SD） 144.8（17.60） 139.8（16.05） 140.7（15.68）
第1週 36 -11.1（-15.1，-7.0） -5.4（-9.9，-0.8） 63 -8.5（-11.9，-5.1） -2.8（-6.6，0.9） 70 -5.7（-9.0，-2.4）
第3週 35 -11.9（-16.2，-7.6） -5.8（-10.7，-0.9） 62 -8.0（-11.6，-4.5） -2.0（-6.0，2.1） 71 -6.1（-9.5，-2.7）
第6週 35 -10.0（-14.1，-5.9） -3.5（-8.1，1.1） 56 -10.1（-13.6，-6.6） -3.6（-7.6，0.3） 68 -6.5（-9.8，-3.1）
第9週 31 -5.3（-9.6，-0.9） -2.3（-7.3，2.6） 54 -11.3（-14.9，-7.7） -8.4（-12.5，-4.2） 65 -2.9（-6.4，0.5）
第12週 30 -8.1（-11.9，-4.2） -3.4（-7.8，0.9）* 46 -12.6（-16.0，-9.2） -8.0（-11.7，-4.2）** 58 -4.6（-7.8，-1.5）
*p = 0.192，**p ＜ 0.001 [ 表 11B] . 齊泊騰坦和達格列淨組合對 UACR ＞ 700 mg/g 的參與者的舒張壓的影響。
就診 n 相對於基線的平均變化（90% CI） 相比於達格列淨（10 mg）的平均差異（90% CI）
齊泊騰坦/達格列淨（0.25/10 mg） n = 39 齊泊騰坦/達格列淨（1.25/10 mg） n = 75 達格列淨 + 安慰劑（10 mg） n = 80
基線平均值（SD） 84.4（9.21） 81.2（9.72） 81.4（10.24）
第1週 36 -3.9（-6.2，-1.5） -1.0（-3.6，1.6） 63 -5.5（-7.4，-3.5） -2.6（-4.7，-0.4） 70 -2.9（-4.8，-0.9）
第3週 35 -3.8（-6.7，-1.0） -1.4（-4.6，1.8） 62 -5.4（-7.7，-3.1） -2.9（-5.6，-0.3） 71 -2.4（-4.6，-0.2）
第6週 35 -4.5（-7.0，-2.0） =1.8（-4.6，1.1） 56 -7.4（-9.6，-5.3） -4.7（-7.1，-2.3） 68 -2.7（-4.8，-0.7）
第9週 31 -2.7（-5.3，-0.1） -0.6（-3.6，2.3） 54 -7.0（-9.1，-4.8） -4.9（-7.4，-2.5） 65 -2.0（-4.1，0.0）
第12週 30 -5.9（-8.6，-3.2） -3.7（-6.7，-0.6）* 46 -5.9（-8.2，-3.6） -3.7（-6.3，-1.0）** 58 -2.2（-4.4，-0.1）
*p = 0.052，**p = 0.024 實例4
齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的臨床試驗正在進行中，包括一項國際、多中心、隨機、雙盲、主動對照、平行組研究，以評估齊泊騰坦和達格列淨的FDC與單獨達格列淨（即達格列淨單一療法）相比在患有IgAN的研究參與者中的功效。 研究設計
圖8提供了該研究的概述。大約500名參與者將以1 : 1的比例隨機化到兩個治療組之一：齊泊騰坦（劑量如下所述）和達格列淨（10 mg），每日一次；達格列淨（10 mg），每日一次。對於接受齊泊騰坦和達格列淨的FDC的參與者，齊泊騰坦的劑量將根據第一次篩選就診時的eGFR狀態確定：eGFR ＜ 45 mL/min/1.72 m 2的參與者投與劑量為0.25 mg的齊泊騰坦；eGFR ≥ 45 mL/min/1.72 m 2的參與者投與劑量為0.75 mg的齊泊騰坦。eGFR ＜ 45 mL/min/1.72 m 2和 ≥ 45 mL/min/1.72 m 2的研究參與者將按1 : 1比例被分層進入FDC（齊泊騰坦和達格列淨）和達格列淨單一療法治療組。研究參與者將從第1天到第36個月接受盲法研究干預。在第36個月就診時，參與者將開始開放標籤達格列淨療法（10 mg）。在第一次篩選就診時尚未用SGLT2i的參與者將在研究開始前接受為期28天的SGLT2i磨合干預，每天一次。
研究目標分為兩個階段：第1階段（9個月）和第2階段（36個月），詳情見表12。 [ 表 12] . 研究目標。
目標 被估量/終點
第1階段（9個月）
主要
確定呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨是否在降低蛋白尿方面優於單獨達格列淨 9個月時相比於達格列淨的UPCR變化
探索性
確定呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨是否在減少蛋白尿方面優於單獨達格列淨，如藉由實現相比於基線UPCR ＜ 1000 mg/g減少的參與者比例來衡量 實現 UPCR ＜ 1000 mg/g的參與者比例
確定呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨是否在減少蛋白尿方面優於單獨達格列淨，如藉由實現相比於基線UPCR ＜ 300 mg/g減少的參與者比例來衡量 實現 UPCR ＜ 300 mg/g的參與者比例
研究齊泊騰坦和達格列淨血漿暴露（PK） 齊泊騰坦和達格列淨的給藥前血漿濃度
安全性：評估 呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨治療 與單獨達格列淨相比的安全性和耐受性。 安全性：•     AE、SAE、導致死亡的SAE、DAE •     臨床實驗室/生命癥象 •     AESI：心臟衰竭、體液瀦留和肝事件來評估肝毒性
第2階段（36個月）
次要
確定呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨是否在減緩腎功能衰退方面優於單獨達格列淨 36個月時eGFR相比於基線的變化
確定呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨是否在 降低eGFR持續下降40%或ESKD的腎複合終點的發生率方面優於單獨達格列淨 首次出現eGFR持續下降40%或ESKD的腎複合終點的任何組成部分的時間
確定呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨是否在降低收縮BP方面優於單獨達格列淨。 跨從第15天到第36個月的就診，收縮BP從基線到每個參與者的平均水平的變化
探索性
使用救援免疫調節性藥物（包括類固醇）治療的百分比
PK（探索性）：研究齊泊騰坦和達格列淨血漿暴露 齊泊騰坦和達格列淨的給藥前血漿濃度
安全性：評估呈FDC的齊泊騰坦和達格列淨治療 與單獨達格列淨相比的安全性和耐受性。 安全性：•     AE、SAE、導致死亡的SAE、DAE。 •     臨床實驗室/生命癥象 •     AESI：心臟衰竭、體液瀦留和肝事件來評估肝毒性
該研究的關鍵納入和排除標準如下表13所示。 [ 表 13] . 研究納入和排除標準。
納入標準
生檢證明的IgAN（任何時間）
eGFR ≥ 30mL/min/1.73 m 2
根據篩選值，UPCR ≥ 1 g/g或UACR ≥ 700 mg/g* *如果以下標準適用，則可以使用當地實驗室值：它必須在篩選就診1前4個月內獲得，並且參與者必須處於正常健康狀態，未對RAASi（ACEi或ARB）、MRA或SGLT2i療法進行任何修改。注意：如果當地使用PER進行定量，則針對納入可使用PER ≥ 1 g/天（而不是UPCR）。
接受RAASi療法（ACEi或ARB），並且對於患者最大耐受日劑量，已穩定至少4週
排除標準
V1時NYHA III或IV
V1之前6個月內hHF
I型糖尿病
經研究者判斷存在嚴重肝病或AST或ALT ＞ 3 × ULN，或TBL ＞ 2 × ULN
參與者接受腎病全身免疫抑制療法，定義為潑尼松10 mg/天（或同等劑量）或更少的穩定維持療法除外；硫唑嘌呤100 mg/天或更少；嗎替麥考酚酯1000 mg/天（或同等量）；吸入、鼻腔或皮膚類固醇也是允許的
參與者用或期望用任何其他ERA或布地奈德（用於治療IBD或IgAN）治療。
參與者用強或中度CYP3A4誘導劑治療或用強CYP3A4抑制劑治療
研究中的研究參與者篩選和隨機化將根據表14A和14B中列出的活動時間表進行。研究期間的評估將根據表15中列出的活動時間表進行。 [ 表 14A] . 對 SGLT2i 初治型參與者的篩選和隨機化。
程序 篩選 a 隨機化
就診 1 1.1 2
天 - 34 (± 5) b -3 (±1) 1
月 - 1 -1 0
知情同意 X
針對WOCBP的知情同意附錄 X
招募在IRT/RTSM中 X
人口統計學 X
納入和排除標準 X
醫療/手術史（包括物質使用[和早發CV疾病家族史]） X
血清妊娠測試 c X
尿液妊娠測試和避孕依從性檢查（僅限WOCBP） d 、 e X
FSH測試（中心實驗室） e X
IRT/RTSM中的隨機化 X
身高 X
生命癥象（BP、脈搏和體重） X X
全面身體檢查 X
有針對性的身體檢查 f X
NYHA功能分類 X
12導聯ECG X
伴隨用藥 X X
血清學（HIV I和II、B型肝炎表面抗原、C型肝炎病毒抗體、中心實驗室） X
UACR和UPCR的隨機現場尿液：U-白蛋白、U-蛋白和U-肌酐（中心實驗室） a X X X j
臨床化學和血液學（中心實驗室） a 、 g X X
針對肌酐的另外血液樣本（eGFR計算） X
AE，包括SAE、DAE、AESI X（僅SAE） X（僅SAE） X
EQ-5D-5L（包括EQ-VAS） h X
SPFQ（視需要） h X
在診所的研究干預攝入 X
分配研究干預 X
用於未來生物標誌物研究的視需要樣本（血漿、血清和尿液） i X
基因組學倡議視需要，探索性基因樣本 i X
a不符合參與本研究標準的個體（篩選失敗）可能會進行一次全面重新篩選。重新篩選的參與者應該重新簽署知情同意書，並被分配與初次篩選相同的參與者編號。如果篩選期間參與者的以下檢查值超出正常範圍，則根據其病史，將進行多達2次重新測試，無需重新篩選：BP、eGFR、針對UACR和UPCR、ALT、AST和膽紅素的現場尿液。 b就診1的10天窗口（-34 [± 5]天）係為了在28天磨合之前留出中心實驗室結果的周轉時間。尚未用穩定劑量的SGLT2i的參與者將進入SGLT2i從第-28天到第-1天的28天磨合期。磨合期，SGLT2i將作為輔助藥物提供。 c所有女性在入組時/在第一劑量的研究干預之前都需要進行陰性妊娠測試（血清）。 d在就診2時，尿液妊娠測試結果必須為陰性，然後參與者才能被隨機化。從隨機化到最後一個劑量後1個月，所有WOCBP都需要每月進行妊娠測試（尿液）和避孕依從性檢查。如果呈陽性，則應停止治療，並在懷疑避孕失敗或懷疑妊娠時採取後續程序。可能會考慮選擇由醫療保健專業人員在家進行妊娠測試，幾個月內不安排就診。 e沒有生育潛力的女性應藉由滿足以下標準之一在篩選時得到確認：(a) 絕經後定義為停止所有外源激素治療後閉經至少12個月或更長時間，並且FSH水平處於絕經後範圍內（注：絕經後範圍必須根據所使用的特定FSH測定進行檢查）。如果沒有12個月閉經，單次FSH測量不足以定義絕經後標準。如果處於圍絕經期或經期不規律且FSH水平不同，則應考慮女性具有生育潛力；或 (b) 藉由子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包括輸卵管結紮術）進行的不可逆手術絕育的記錄。 f包括體液瀦留和心臟衰竭的跡象。 g測試包括：B-紅血球計數，B-血容比；B-血紅蛋白、B-白血球分類計數（絕對計數）、B-白血球計數、B-血小板計數、B-BNP、B-HbA1c、S-白蛋白、S-ALT、S-ALP、S-AST、S-碳酸氫鹽、總S-膽紅素、S-BUN、總S-鈣、S-氯化物、S-GGT、S-葡萄糖、S-肌酐（包括eGFR評估）、S-胱抑素C、S-肌酸激酶、S-鎂、S-磷、S-鉀、S-鈉。 hPRO調查問卷應在任何其他研究程序或討論（在知情同意後）之前完成，包括藥物治療，以避免參與者對問題的回答產生偏差。 i基因組學倡議研究的參與係視需要的，並須經參與者單獨同意。 j在基線時，將收集針對UPCR和UACR的2個樣本。一個將在家中收集，一個在網站收集。 [ 表 14B] . 接受 SGLT2i 治療的參與者的篩選和隨機化。
程序 篩選 a 、 b 隨機化
就診 1 2
天 - 10 (± 5) 1
月 -1 0
知情同意 X
針對WOCBP的知情同意附錄 X c
招募在IRT/RTSM中 X
人口統計學 X
納入和排除標準 X
醫療/手術史（包括物質使用[和早發CV疾病家族史]） X
血清妊娠測試 d X
尿液妊娠測試和避孕依從性檢查（僅限WOCBP） e 、 f X
FSH測試（中心實驗室） f X
IRT/RTSM中的隨機化 X
身高 X
生命癥象（BP、脈搏和體重） X X
全面身體檢查 X
有針對性的身體檢查 g X
NYHA功能分類 X
12導聯ECG X
伴隨用藥 X X
血清學（HIV I和II、B型肝炎表面抗原、C型肝炎病毒抗體、中心實驗室） X
UACR和UPCR的隨機現場尿液：U-白蛋白、U-蛋白和U-肌酐（中心實驗室） X X k
臨床化學和血液學（中心實驗室） h X X
AE，包括SAE、DAE、AESI X（僅SAE） X
EQ-5D-5L（包括EQ-VAS） i X
SPFQ（視需要） i X
在診所的研究干預攝入 X
分配研究干預 X
用於未來生物標誌物研究的視需要樣本（血漿、血清和尿液） X
基因組學倡議視需要，探索性基因樣本 j X
a不符合參與本研究標準的個體（篩選失敗）可能會進行一次全面重新篩選。重新篩選的參與者應該重新簽署知情同意書，並被分配與初次篩選相同的參與者編號。如果篩選期間參與者的以下檢查值超出正常範圍，則根據其病史，將進行多達2次重新測試，無需重新篩選：BP、eGFR、針對UACR和UPCR、ALT、AST和膽紅素的現場尿液。 b參與者已經在用穩定劑量的SGLT2i。 c最遲在隨機化前一旦確認參與者具有生育潛力後簽署。 d所有女性在入組時/在第一劑量的研究干預之前都需要進行陰性妊娠測試（血清）。 e在就診2時，尿液妊娠測試結果必須為陰性，然後參與者才能被隨機化。從隨機化到最後一個劑量後1個月，所有WOCBP都需要每月進行妊娠測試（尿液）和避孕依從性檢查。如果呈陽性，則應停止治療，並在懷疑避孕失敗或懷疑妊娠時採取後續程序。可能會考慮選擇由醫療保健專業人員在家進行妊娠測試，幾個月內不安排就診。 f沒有生育潛力的女性應藉由滿足以下標準之一在篩選時得到確認：(a) 絕經後定義為停止所有外源激素治療後閉經至少12個月或更長時間，並且FSH水平處於絕經後範圍內（注：絕經後範圍必須根據所使用的特定FSH測定進行檢查）。如果沒有12個月閉經，單次FSH測量不足以定義絕經後標準。如果處於圍絕經期或經期不規律且FSH水平不同，則應考慮女性具有生育潛力；或 (b) 藉由子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包括輸卵管結紮術）進行的不可逆手術絕育的記錄。 g包括體液瀦留和心臟衰竭的跡象。 h測試包括：B-紅血球計數，B-血容比；B-血紅蛋白、B-白血球分類計數（絕對計數）、B-白血球計數、B-血小板計數、B-BNP、B-HbA1c、S-白蛋白、S-ALT、S-ALP、S-AST、S-碳酸氫鹽、總S-膽紅素、S-BUN、總S-鈣、S-氯化物、S-GGT、S-葡萄糖、S-肌酐（包括eGFR評估）、S-胱抑素C、S-肌酸激酶、S-鎂、S-磷、S-鉀、S-鈉。 iPRO調查問卷應在任何其他研究程序或討論（在知情同意後）之前完成，包括藥物治療，以避免參與者對問題的回答產生偏差。 j基因組學倡議研究的參與係視需要的，並須經參與者單獨同意。 k在基線時，將收集針對UACR和UACR的2個樣本。一個將在家中收集，一個在網站收集。 [ 表 15] . 活動的時間表。
干預期 治療停止後就診 安全性就診
就診 3 4 b 5 6 7 8 9 、 10 、 11 、 12 ， 13 、 14 14.1
天 15 （ ± 3 ） 30 （ ± 3 ） 90 （ ± 7 ） 180 （ ± 7 ） 270 （ ± 7 ） 360 （ ± 7 ） 480 （ ± 10 ）、 600 （ ± 10 ）、 720 （ ± 7 ），然後 Q4M （ ± 7 天） 就診 11 後 7 （ ± 3 ）天 最後一個劑量後 28 天內 V14.1 或 PTDV 後 30 （ ± 3 ）天
月 0.5 1 3 6 9 12 16 、 20 、 24 、 28 ， 32 、 36 36+1 週
尿液妊娠測試和避孕依從性檢查（僅限WOCBP） c 、 d X（每月） X X
生命癥象（BP、脈搏和體重） X X X X X X m X X X
全面身體檢查 X
有針對性的身體檢查 e X X X X X X m X
12導聯ECG X X X（每年） m X
伴隨用藥 X X X X X X m X X X
UACR和UPCR的隨機現場尿液：U-白蛋白、U-蛋白和U-肌酐（中心實驗室） X X X X l X X m X X X
臨床化學和血液學（中心實驗室） f X X X X X X m X X X
PK採樣（給藥前） h X X X X（僅限就診12）
AE，包括SAE、DAE、AESI X X X X X X X X X X
EQ-5D-5L（包括EQ-VAS） i X X X X
SPFQ（視需要） i X X j
分配研究干預 X X X X X X X a
問責（研究干預順應性提醒，收集未使用的研究干預） X X X X X X m X X
在診所的研究干預攝入 k X X X（僅限就診12）
用於未來生物標誌物研究的視需要樣本（血漿、血清和尿液） X X
a在就診14.1時，仍在接受盲法治療的參與者將停止盲法研究干預，並開始以作為輔助藥物提供的達格列淨10 mg QD的開放標籤單一療法，直至安全性跟蹤。對於提前停止研究干預但根據SoA仍留在研究中的參與者，就診14.1將是最後一次研究就診。 b就診4：打電話評估體液瀦留和相關狀況。 c從隨機化到最後一個劑量後1個月，所有WOCBP都需要每月進行妊娠測試（尿液）和避孕依從性檢查。如果呈陽性，則應停止治療，並在懷疑避孕失敗或懷疑妊娠時採取後續程序。公司可能會考慮選擇由醫療保健專業人員在家進行妊娠測試，幾個月內不安排就診。 d沒有生育潛力的女性應藉由滿足以下標準之一在篩選時得到確認：(a) 絕經後定義為停止所有外源激素治療後閉經至少12個月或更長時間，並且FSH水平處於絕經後範圍內（在沒有閉經12個月的情況下，單次FSH測量不足以定義絕經後標準。如果處於圍絕經期或經期不規律且FSH水平不同，則應考慮女性具有生育潛力）；或 (b) 藉由子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術（但不包括輸卵管結紮術）進行的不可逆手術絕育的記錄。 e包括體液瀦留和心臟衰竭的跡象。 f測試包括：B-紅血球計數，B-血容比、B-血紅蛋白、B-白血球分類計數（絕對計數）、B-白血球計數、B-血小板計數、B-BNP、B-HbA1c、S-白蛋白、S-ALT、S-ALP、S-AST、S-碳酸氫鹽、總S-膽紅素、S-BUN、總S-鈣、S-氯化物、S-GGT、S-葡萄糖、S-肌酐（包括eGFR評估）、S-胱抑素C、S-肌酸激酶、S-鎂、S-磷、S-鉀、S-鈉。 g就診14平均eGFR值將根據就診14和就診14.1的eGFR值計算。 hPK樣本將在就診3、5、6和12時在給藥前收集。對於永久停止研究干預的參與者，如果自最後一次給藥後已過去7天以上，則不應採集PK樣本。 iPRO調查問卷應在任何其他研究程序或討論（在知情同意後）之前完成，包括藥物治療，以避免參與者對問題的回答產生偏差。 j如果可能，僅當參與者提前退出研究時，才應在PTDV時完成SPFQ的其餘（之前未完成的）部分。 k在就診3、5、6和12之外，研究干預將在家中進行。 l在就診6（6個月）時，將分配一根收集尿液的管子，以便收集用於就診7（9個月）時的UACR和UACR的2個樣本。一個將在家中收集，一個在網站收集。在篩選、隨機化和9個月除外的就診中，僅在網站收集一個尿液樣本。 m除了就診14
無
[ 圖 1]說明了實例1中闡述的研究時間線和研究組。
[ 圖 2]說明了實例2中闡述的研究時間線和研究組。
[ 圖 3]說明了實例2中闡述的劑量滴定分組。
[ 圖 4]顯示的Kaplan-Meier曲線說明兩種不同劑量的齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法經12週對液體事件之影響。
[ 圖 5]說明了兩種不同劑量的齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法經12週對UACR相比於基線水平的變化之影響。
[ 圖 6]說明了兩種不同劑量的齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法經12週對收縮壓相比於基線水平的變化之影響。
[ 圖 7A和 7B]描繪了兩種不同劑量的齊泊騰坦和達格列淨的組合以及達格列淨單一療法在UACR ＞ 700 mg/g的患者中經12週對收縮壓和舒張壓相比於基線的變化之影響。
[ 圖 8]描繪了實例4中闡述的研究時間線和研究組。
無

Claims (84)

  1. 一種治療具有以下的人患者的慢性腎病之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以有效治療該患者的慢性腎病的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  2. 一種減緩具有以下的人患者的腎功能衰退之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效減緩該患者的腎功能衰退的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  3. 一種減少具有以下的人患者的蛋白尿之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效減少該患者的蛋白尿的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  4. 一種減少具有以下的人患者的白蛋白尿之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效減少該患者的白蛋白尿的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  5. 一種降低具有以下的人患者的eGFR持續下降30%或ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的該複合終點的發生率的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  6. 一種降低具有以下的人患者的eGFR持續下降40%或ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的該複合終點的發生率的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  7. 一種降低具有以下的人患者的eGFR持續下降57%或ESKD或腎性死亡的複合終點的發生率之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 g/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的該複合終點的發生率的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  8. 一種降低具有以下的人患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的發生率之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的ANCA血管炎的發生率的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  9. 一種減少具有以下的人患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的復發之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效減少該患者的ANCA血管炎的復發的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  10. 一種治療具有以下的人患者的奧爾波特綜合症之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以有效治療該患者的奧爾波特綜合症的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  11. 一種減少具有以下的人患者的奧爾波特綜合症的進展之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效減少該患者的奧爾波特綜合症的進展的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  12. 一種降低具有以下的人患者的與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）水平之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）水平的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  13. 一種降低具有以下的人患者的因心臟衰竭住院的發生率之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的因心臟衰竭住院的發生率的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  14. 一種降低具有以下的人患者的因心臟衰竭住院的風險之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的因心臟衰竭住院的風險的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  15. 一種降低具有以下的人患者的血壓之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的血壓的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  16. 一種降低尿白蛋白比肌酸比率（UACR）低於700 mg/g的人患者的血壓之方法，該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的血壓的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  17. 一種降低具有以下的人患者的血壓升高的風險之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的血壓升高的風險的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  18. 一種預防具有以下的人患者的體液瀦留增加之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效預防該患者的體液瀦留增加的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  19. 一種降低具有以下的人患者的體液瀦留增加的風險之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的體液瀦留增加的風險的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  20. 一種預防具有以下的人患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平升高之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效預防該患者的BNP水平升高的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  21. 一種降低具有以下的人患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平升高的風險之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的BNP水平升高的風險的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  22. 一種預防具有以下的人患者的總體內水分增加之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效預防該患者的總體內水分增加的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  23. 一種降低具有以下的人患者的總體內水分增加的風險之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效預防該患者的總體內水分增加的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  24. 一種預防具有以下的人患者的體重增加之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效預防該患者的體重增加的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  25. 一種降低具有以下的人患者的體重增加的風險之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效預防該患者的體重增加的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  26. 一種治療患有經生檢證實的IgAN的人患者的IgA腎病（IgAN）之方法，該患者具有： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以有效治療該患者的IgAN的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  27. 一種減少患有經生檢證實的IgA腎病的人患者的蛋白尿之方法，該患者具有： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以有效減少該患者的蛋白尿的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  28. 一種降低患有經生檢證實的IgA腎病的人患者的腎功能衰退率之方法，該患者具有： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以有效降低該患者的腎功能衰退率的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  29. 一種減少具有以下的人患者的膽固醇之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效減少該患者的膽固醇的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  30. 一種降低具有以下的人患者的膽固醇升高的風險之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的膽固醇升高的風險的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  31. 一種減少具有以下的人患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效減少該患者的HbA1c的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  32. 一種降低具有以下的人患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）升高的風險之方法： a)     尿蛋白比肌酸比率（UPCR）大於1 g/g，或 b)    尿白蛋白比肌酸比率（UACR）大於700 mg/g， 該方法包括以相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案有效降低該患者的HbA1c升高的風險的量向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  33. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者對於鈉-葡萄糖協同運輸蛋白-2（SGLT2）抑制劑係初治的。
  34. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者具有20-90 mL/min/1.73 m 2的估計腎小球濾過率（eGFR）。
  35. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者具有1-1.3 g/g的UPCR。
  36. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者具有700-900 mg/g的UACR。
  37. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者具有1-1.3 g/g的UPCR和700-900 mg/g的UACR。
  38. 如前述請求項中任一項所述之方法，其包括每天一次向該患者投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合。
  39. 如前述請求項中任一項所述之方法，其包括以0.25 mg至1.5 mg的劑量投與齊泊騰坦。
  40. 如前述請求項中任一項所述之方法，其包括以0.25 mg的劑量投與齊泊騰坦。
  41. 如請求項1-39中任一項所述之方法，其包括以0.5 mg的劑量投與齊泊騰坦。
  42. 如請求項1-39中任一項所述之方法，其包括以0.75 mg的劑量投與齊泊騰坦。
  43. 如請求項1-39中任一項所述之方法，其包括以1.0 mg的劑量投與齊泊騰坦。
  44. 如請求項1-39中任一項所述之方法，其包括以1.25 mg的劑量投與齊泊騰坦。
  45. 如請求項1-39中任一項所述之方法，其包括以1.5 mg的劑量投與齊泊騰坦。
  46. 如前述請求項中任一項所述之方法，其包括以2.5 mg至10 mg的劑量投與達格列淨。
  47. 如前述請求項中任一項所述之方法，其包括以2.5 mg的劑量投與達格列淨。
  48. 如請求項1-46中任一項所述之方法，其包括以5.0 mg的劑量投與達格列淨。
  49. 如請求項1-46中任一項所述之方法，其包括以10.0 mg的劑量投與達格列淨。
  50. 如請求項1-38中任一項所述之方法，其包括投與0.75 mg劑量的齊泊騰坦和10 mg劑量的達格列淨。
  51. 如請求項1-38中任一項所述之方法，其包括投與0.5 mg劑量的齊泊騰坦和10 mg劑量的達格列淨。
  52. 如請求項1-38中任一項所述之方法，其包括投與0.25 mg劑量的齊泊騰坦和10 mg劑量的達格列淨。
  53. 如請求項1-38中任一項所述之方法，其包括當該患者具有 ＜ 45 mL/min/1.73 m 2的eGFR時，投與0.25 mg劑量的齊泊騰坦和10 mg劑量的達格列淨，以及當該患者具有 ≥ 45 mL/min/1.73 m 2的eGFR時，投與0.75 mg劑量的齊泊騰坦和10 mg劑量的達格列淨。
  54. 如請求項53所述之方法，其中當該患者的eGFR變化至 ＜ 45 mL/min/1.73 m 2時，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合從0.75 mg齊泊騰坦和10 mg達格列淨調整為0.25 mg齊泊騰坦和10 mg達格列淨。
  55. 如請求項53所述之方法，其中當該患者的eGFR變化至 ≥ 45 mL/min/1.73 m 2時，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合從0.25 mg齊泊騰坦和10 mg達格列淨調整為0.75 mg齊泊騰坦和10 mg達格列淨。
  56. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與將該患者的UACR降低至300 mg/g以下。
  57. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與將該患者的UPCR降低至1 g/g以下。
  58. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與將該患者的UACR降低至300 mg/g以下並且將該患者的UPCR降低至1 g/g以下。
  59. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者實現部分緩解或緩解。
  60. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的中風和/或急性冠脈綜合症的發生率。
  61. 如請求項1-7和9-60中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的發生率。
  62. 如請求項1-8和9-61中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與減少該患者的抗中性粒細胞胞質自體抗體（ANCA）血管炎的復發。
  63. 如請求項1-9和11-62中任一項所述之方法，其中齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與治療該患者的奧爾波特綜合症。
  64. 如請求項1-10和12-63中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與減少該患者的奧爾波特綜合症的進展。
  65. 如請求項1-11和13-64中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的與奧爾波特綜合症相關的腎炎症（腎炎）水平。
  66. 如請求項1-12和14-65中任一項所述之方法，其中齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與不會導致該患者因心臟衰竭住院。
  67. 如請求項1-13和15-66中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的因心臟衰竭住院的風險。
  68. 如請求項1-14和17-67中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的血壓。
  69. 如請求項1-14和17-68中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的血壓，並且其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，在停止投與齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合後，該患者的血壓保持降低至少兩週。
  70. 如請求項1-16和18-69中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的血壓升高的風險。
  71. 如請求項1-17和19-70中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與不會增加該患者的體液瀦留。
  72. 如請求項1-18和20-71中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的體液瀦留增加的風險。
  73. 如請求項1-19和21-72中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與不會升高該患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平。
  74. 如請求項1-20和22-73中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的腦利尿鈉肽（BNP）水平升高的風險。
  75. 如請求項1-21和23-74中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與不會增加該患者的總體內水分。
  76. 如請求項1-22和24-75中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的總體內水分增加的風險。
  77. 如請求項1-23和25-76中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與不會增加該患者的體重。
  78. 如請求項1-24和26-77中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的體重增加的風險。
  79. 如請求項1-26和28-78中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與減少該患者的蛋白尿。
  80. 如請求項1-27和29-79中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的腎功能衰退率。
  81. 如請求項1-28和30-80中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與減少該患者的膽固醇。
  82. 如請求項1-29和31-81中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的膽固醇升高的風險。
  83. 如請求項1-30和32-82中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與減少該患者的HbA1c。
  84. 如請求項1-31和33-83中任一項所述之方法，其中相對於該患者接受單獨達格列淨的給藥方案，齊泊騰坦和達格列淨的固定劑量組合的投與降低該患者的HbA1c升高的風險。
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