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TWI856977B - 胺基甲酸酯化合物及包括該化合物之組合於預防、緩解或治療急性壓力症或創傷後壓力症之用途 - Google Patents

胺基甲酸酯化合物及包括該化合物之組合於預防、緩解或治療急性壓力症或創傷後壓力症之用途 Download PDF

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TWI856977B
TWI856977B TW108134034A TW108134034A TWI856977B TW I856977 B TWI856977 B TW I856977B TW 108134034 A TW108134034 A TW 108134034A TW 108134034 A TW108134034 A TW 108134034A TW I856977 B TWI856977 B TW I856977B
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孟哲永
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南韓商愛思開生物製藥股份有限公司
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Abstract

本發明關於下述式1的胺基甲酸酯化合物之目的在於預防、緩解或治療急性壓力症或創傷後壓力症之用途，藉由投藥包含該胺基甲酸酯化合物的醫藥組成物：
Figure 108134034-A0202-11-0001-2
其中，
R1、R2、A1及A2如本文中定義。

Description

胺基甲酸酯化合物及包括該化合物之組合於預防、緩解或治療急性壓力症或創傷後壓力症之用途
本發明關於下述式1的胺基甲酸酯化合物之目的在於預防、緩和或治療急性壓力症或創傷後壓力症的用途，藉由投藥包含該胺基甲酸酯化合物的醫藥組成物：
Figure 108134034-A0202-12-0001-5
其中，
R1、R2、A1及A2如本文中定義。
「急性壓力症」係定義於精神疾患診斷與統計手冊 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第四版，文本修訂，由美國心理醫學學會出版，Washington,D.C.,2000(“DSM-IV-TR”)的心理狀況。DSM-IV-TR定義「急性壓力症」特徵化為暴露於極度創傷壓力源後一個月內所產生的症狀。DSM-IV-TR列出用於診斷及分類急性壓力症的公認準則。
「創傷後壓力症(PTSD)」係定義於DSM-IV-TR的心理狀況。DSM-IV-TR定義「創傷後壓力症」特徵化為持續再度經歷極端創傷事件。DSM-IV-TR列出用於診斷及分類創傷後壓力症的公認準則。極端創傷事件係引起為極端壓力的精神創傷的事件，如身體虐待、暴力、戰爭、威脅生命的嚴重事故和天然災害。多數的該等創傷發生於突然，對於經歷該等創傷的人們引起嚴重的痛苦且降低他們應付壓力的能力。一般而言，其發生於族群的5至10%，且女性的盛行率高達約男性的二倍。
創傷後壓力症的症狀包括精神創傷或情況(創傷事件)的全部或部分健忘症、即使創傷事件已經過去而藉由當時的侵入式記憶仍瞬間再度經歷創傷事件、避免與創傷事件有關的刺激-例如，與創傷事件有關的活動或場所、與創傷事件有關的夢魘、應激性、極度興奮(具有潛在危險的威脅敏感性的增強狀態)、過度警覺、憤怒、注意力不集中及情緒低落(Nature Reviews Disease Primers volume 1,Article number：15057(2015))。
對於創傷後壓力症可提供藥物療法及非藥物療法。目前只有二種醫藥受到FDA核准用於創傷後壓力症的治療-舍曲林(sertraline)及帕羅西汀(paroxetine)，其等為具有做為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRT)的 作用機制的抗憂鬱劑。包括該等醫藥之抗憂鬱劑係作為創傷後壓力症的第一線療法。然而，並非罹患PTSD的所有患者皆回應於SSRI以及SSRI的用途亦因如失眠症等副作用而受到限制。除了該等醫藥，許多醫藥於係於仿單標示外使用於創傷後壓力症的療法。具有去甲腎上腺素調節機制的普萘洛爾(Propranolol)及普拉辛(prazosin)，分別顯示部分功效於減輕焦慮引起的身體症狀及緩和夢魘。顯示藥效於再燃模式而作用於腦邊緣系統的抗癲癇藥物，已經使用於藉由降低對於壓力源的誇張回應而用以緩和焦慮、恐懼及創傷後壓力症的症狀。此外，如非典型抗精神劑之各種醫藥，亦處方於各症狀(Journal of Psychiatric Research 36(2002)355-367,Curr Psychiatry Rep.2007 Aug；9(4)：291-300)。
同時，作為非藥物處置，如認知行為療法(CBT)或延長暴露療法(PET)之行為心理療法也使用於治療創傷後壓力症(Front Behav Neurosci.2018；12：258)。
如上述所討論，已使用各種藥物處置及非藥物處置以緩解創傷後壓力症的症狀。然而，選擇性血清素再吸收抑制劑被考慮為第一線處置但其對所有PTSD患者無效且因副作用而不耐受，該副作用包括失眠、性功能障礙、胃腸道症候群、頭暈及頭痛。所以，有需求於具有改良的藥效及安全性的新藥物。
本發明係意圖提供用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療的方法。
本發明也意圖提供下述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物，用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療的用途：
Figure 108134034-A0202-12-0004-6
其中，
R1、R2、A1及A2係如本文所定義。
本發明提供用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療的醫藥，包含治療有效量的下述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物：
Figure 108134034-A0202-12-0004-7
其中，
R1及R2各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵-C1-C8烷基、C1-C8硫基烷氧基以及C1-C8烷氧基所成群組；以及A1及A2之一者為CH，且另一者為N。
此外，本發明提供用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療的醫藥組成物，包含治療有效量的上述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物，以及進一步地一種或多種醫藥可接受之載劑。
此外，本發明提供於個體用於預防、緩解或治療急性壓力症或創傷後壓力症的方法，包含對該個體投藥治療有效量的上述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物。
此外，本發明提供上述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療的用途，或用於改良相關於該等疾病的症狀的改量的用途。
根據本發明之一具體例，上述式1中，R1及R2各自獨立地選自由氫、鹵素及C1-C8烷基所成群組。
本發明之一具體例中，該鹵C1-C8烷基為全氟烷基。
根據本發明之另一具體例該上述式1的胺基甲酸酯化合物為下述式2的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯：
Figure 108134034-A0202-12-0005-8
化合物合成技術領域中具有通常知識者可使用習知化合物或由其容易地製備的化合物，容易地製備上述式1及式2的胺基甲酸酯化合物。具體地，用於製備上述式1的化合物的方法係詳細地記載於國際專利公開號WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1及WO 2011/046380 A2，其揭露內容以參考方式併入本文。上述式1的化合物可藉由記載於上述文獻的任何方法化學合成，但該等方法僅為例示者，且必要時單元操作等的順序可選擇性地改變。因此，上述方法不意圖於限制本發明的範疇。
上述式1的胺基甲酸酯化合物可使用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療。
用於上述疾病的預防、緩解或治療的上述式1的胺基甲酸酯化合物的劑量典型地可根據疾病的嚴重度、個體的體重及代謝狀態予以變化。對於個別患者的「治療有效量」意指活性化合物的量足以達成上述藥物效果，亦即如上所述的治療效果。基於游離型及對人類的每日一次投藥，本發明化合物的治療有效量為50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg或100至200mg。治療有效量較佳為50至300mg，更佳為50至200mg。
本發明化合物可藉由使用於治療劑投藥的任何傳統方法予以投藥，如經口投藥、腸道外投藥、靜脈投藥、肌肉內投藥、皮下投藥或直腸投藥。
根據本發明之一具體例的藥劑或醫藥組成物可包含治療有效量的選自由本發明的胺基甲酸酯化合物、其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物所成群組的化合物。
上述式1的胺基甲酸酯化合物的醫藥可接受之鹽的實例獨立地包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸氫鹽、鈣乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、乙二酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙醯基砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明鹽(hydravamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、碳酸氫鹽、羥基萘甲酸鹽、碘酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽或半琥珀酸鹽、硫酸鹽或半硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或半酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、三乙基碘鹽、二苄乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、伸乙二胺鹽、葡甲胺鹽、普魯卡因鹽、鋁鹽、銨鹽、四甲基銨鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。
根據本發明之一具體例的藥劑或醫藥組成物可經口或腸道外地投藥。腸道外投藥可包括靜脈注射、皮下注射、肌肉內注射、腹腔注射、內皮投藥、局部投藥、鼻內投藥、陰道內投藥、肺內投藥、直腸投藥等。於經口投藥的情況，根據本發明之一具體例的醫藥組成物可配製為素錠(未被覆錠)或使活性劑被包覆或保護其免於胃部降解。此外，該組成物可藉由能將性物質轉運至目標細胞的任何裝置予以投藥。投藥途徑可根據遇治療的個體的一般狀況及年齡，處置狀況的本質及所選擇的活性成分予以變化。
根據本發明一具體例的藥劑或醫藥組成物的合適劑量可依據因子而變化，該等因子如配製方法、投藥方法、患者的年齡、體重及性別、病理狀況、膳食、投藥時間、投藥途徑、排出率及反應敏感性，以及熟悉所屬技術領域的醫師可容易地決定及處方劑量以有效於所期望的治療或預防。根據一具體例的醫藥組成物可以一或多個劑量投藥，例如每日一至四次。根據一具體例的醫藥組成物可含有式1化合物的量為50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg、或100至200mg，較佳地50至300mg，更佳地50至200mg，以游離型為基準。根據本發明一具體例的藥劑或醫藥組成物，可使用醫藥可接受之載劑及/或賦形劑，根據發明所屬技術領域者習知的方法容易地進行予以調配，藉此製備單位劑量型或被含有於多劑量容器中。上述調配物可為於油中或水性介質中的溶液，懸浮物或乳化物(經乳化溶液)、萃取物、粉末、顆粒、錠劑或膠囊，且可進一步包括分散劑或安定劑。此外，該醫藥組成物可以栓劑、噴劑、軟膏劑、霜劑、膠劑、吸入劑或皮膚貼劑的形式投藥醫藥組成物。醫藥組成物亦可製備為用於哺乳動物投藥，更佳地用於人類投藥。
醫藥可接受之載劑可為固體或液體，以及可為選自填料、抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、分散劑、吸附劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、滑劑、釋放調控劑、濕潤劑、懸浮劑及潤滑劑之一種或多種。此外，醫藥可接受之載劑可選自鹽水、無菌水、林格氏液、緩衝鹽水、右旋糖液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
一具體例中，合適的填料包括，但不限於，糖(例如，右旋 糖、蔗糖、麥芽糖及乳糖)、澱粉(例如，玉米澱粉)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇及木糖醇)、澱粉水解物(例如，糊精及麥芽糊精)、纖維素或纖維素衍生物(例如，微晶纖維素)或其混合物。
一具體例中，合適的黏合劑包括，但不限於，聚維酮(povidone)、共聚維酮(copovidone)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、膠、蔗糖、澱粉或其混合物。
一具體例中，合適的防腐劑包括，但不限於，苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、丁基化羥苯甲醚、丁基化羥甲苯、氯丁醇、沒食子酸鹽(酯)、羥基苯甲酸鹽(酯)、EDTA或其混合物。
一具體例中，合適的崩解劑包括，但不限於，接甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素、微晶纖維素或其混合物。
一具體例中，合適的甜味劑包括，但不限於，三氯蔗糖、糖精、糖精鈉、糖精鉀、糖精鈣、乙醯磺胺酸鉀或賽克拉美鈉(sodium cyclamate)、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖或其混合物。
一具體例中，合適的滑劑包括，但不限於，矽石、膠體二氧化矽、滑石等。
一具體例中，合適的潤滑劑包括，但不限於，長鏈脂肪酸及其鹽，如硬脂酸鎂及硬脂酸、滑石、甘油酯蠟或其混合物。
根據本發明之再一具體例，提供用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療的組合，包含(a)治療有效量的下述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物；以及(b)選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)：
Figure 108134034-A0202-12-0010-9
其中，
R1及R2各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵-C1-C8烷基、C1-C8硫基烷氧基以及C1-C8烷氧基所成群組；以及A1及A2之一者為CH，且另一者為N。
根據本發明之再一具體例，選擇性血清素再吸收抑制劑可為選自由氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)及其醫藥可接受之鹽所成群組之一者或多者，但不限於其等。
根據本發明之再一具體例，該組合中，成分(a)及成分(b)的重量比(a：b)可為1,000：1至1：1,000的範圍內。根據本發明之再一具體例，該組合中，100：1至1：100的範圍內。
根據本發明之再一具體例，組合可包含式1化合物的量為12.5至500mg，基於游離型。
根據本發明之再一具體例，選擇性血清素再吸收抑制劑可為氟西汀或其醫藥可接受之鹽。根據本發明之再一具體例，選擇性血清素再吸收抑制劑可為氟西汀鹽酸鹽。
根據本發明之再一具體例，組合可包含氟西汀的量為10至60mg，基於游離型。
根據本發明之再一具體例，提供用於創傷後壓力症的症狀的預防、緩解或治療的藥劑，包含治療有效量的下述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物：
Figure 108134034-A0202-12-0011-10
其中，
R1及R2各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵-C1-C8烷基、C1-C8硫基烷氧基以及C1-C8烷氧基所成群組；以及A1及A2之一者為CH，且另一者為N。
根據本發明之再一具體例，創傷後壓力的症狀為選自下述所成群組之一者或多者：創傷事件的全部或部分健忘症、再次經歷創傷事件的患者出現閃回或避免與創傷事件有關的刺激、夢魘、應激性、極度興奮、過度警惕、憤怒、注意力不集中及情緒低落。
如使用於本文，用語「預防」(prevent、preventing及prevention)意指減低或消除疾病的可能性。
如使用於本文，用語「緩解」(alleviate、alleviating及alleviation)意指改善疾病及/或其伴隨的症狀的全部或部分。
如使用於本文，用語「治療」(treat、treating及treatment)意指消除疾病及/或其伴隨的症狀的全部或部分。
如使用於本文，用語「個體」意指為治療、觀察或試驗的對 象的動物，較佳為哺乳動物(如靈長類(例如人類)、牛、羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠等)，最佳為人類。
如使用於本文，用語「治療有效量」意指活性化合物或醫藥調配物的量於系統、動物或人類中引出生物或醫學回應，包括遇治療的疾病或疾患的症狀的緩解，其中該量係由研究者、獸醫、醫師(醫事人員)或其他臨床人員所尋求。
如使用於本文，用語「組成物」涵蓋產品，其含有規定量的特定成分，以及由規定量的特定成分持接獲間接所產生的任何產品。
根據本發明的藥劑以組合可有效地預防、緩解及治療急性壓力症或創傷後壓力症。
第1圖顯示於創傷後壓力症不誘發的大鼠、創傷後壓力症藉由單一延長壓力(single-prolonged stress，SPS)誘發的大鼠以及創傷後壓力症藉由SPS誘發後投藥製備例所製備的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯(測試化合物)的大鼠(分別為左、中間及右)中，藉由進行強迫游泳測試的攀爬行為的比較。
第2圖顯示於創傷後壓力症不誘發的大鼠、創傷後壓力症藉由SPS誘發的大鼠以及創傷後壓力症藉由SPS誘發後投藥製備例所製備的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯(測試化合物)的大鼠(分別為左、中間及右)中，藉由進行強迫游泳測試的靜止不動時間的比較。
第3圖顯示於創傷後壓力症不誘發的大鼠、創傷後壓力症藉由SPS誘發的大鼠以及創傷後壓力症藉由SPS誘發後投藥製備例所製備的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯(測試化合物)的大鼠(分別為左、中間及右)中，藉由進行強迫游泳測試的游泳時間的比較。
第4圖顯示於創傷後壓力症不誘發的大鼠、創傷後壓力症藉由SPS誘發的大鼠以及創傷後壓力症藉由SPS誘發後投藥製備例所製備的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯(測試化合物)的大鼠的血液中腎上腺皮質素濃度的比較。
第5圖顯示小鼠中於靜止不動時間的協同功效，其中製備例所製備的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯(測試化合物)係與氟西汀鹽酸鹽一起投藥。
後文中，本發明將經由操作實例更詳細地說明。然而，下述操作實例僅意圖於闡明一或多個具體例且不意圖限制本發明的範疇。
製備例：胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯的合成
胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙基酯(後文指稱為「測試化合物」)係根據國際專利公開案號WO 2010/150946的製備例50所記載的方法製備。
實施例1：強迫游泳測試
試驗動物
使用成年雄性大鼠(Sprague-Dawley，200 to 230g)。試驗動物維持於12小時的光-及-暗循環(照光由7pm至7am)，溫度為22至25℃，相對濕度為40至60%，且自由攝取水及膳食。動物係隨機分為下述群：
- 十四(14)隻大鼠作為對照群，以劑量容積3ml/kg經口投藥作為媒劑的鹽水(群1)
- 十二(12)隻大鼠，其中經誘發創傷後壓力症，以及然後以劑量容積3ml/kg經口投藥作為媒劑的鹽水(群2)
- 十二(12)隻大鼠，其中經誘發創傷後壓力症，以及然後以劑量30mg/kg(3ml/kg)經口投藥測試化合物(群3)
創傷後壓力症的誘發
為了建立最佳的創傷後壓力症，動物模式藉由單一延長壓力(SPS)誘發。表現創傷後壓力症的動物係藉由暴露於各種條件(2小時的約束壓力，20分鐘的強迫游泳，15分鐘的休息，暴露於醚蒸氣)而建立。
創傷後壓力症係誘發於如上所述的群2及群3。在SPS壓力源之後，大鼠單獨安置於其籠且靜置不受干擾達七日以誘發創傷後壓力。所有試驗動物每日測量死亡及體重的變化以測定創傷後壓力症是否良好誘發。
投藥
由暴露於單一延長壓力當日後的15日，群2經口投藥作為媒劑的鹽水以及群3經口投藥30mg/kg(3ml/kg)的測試化合物。
同時，群1-其中不誘發創傷後壓力症-當於群2及群3開始投藥時係同時經口投藥鹽水。
強迫游泳測試
為了於大鼠的群1至群3進行強迫游泳測試，25℃的水於透明圓筒(20cm直徑×50cm高度)中填入30cm的高度。強迫游泳測試由二段組成。於第一日，大鼠係於填入水的圓筒中適應15分鐘。24小時後，大鼠放入圓筒中5分鐘且使用攝影機記錄及測量大鼠的逃脫行為。大鼠的行為係分成攀爬行為、靜止不動行為及游泳行為。攀爬行為測量往上攀爬的時間，靜止不動行為測量不脫逃的時間，以及游泳行為測量於圓筒中水平移動的時間。結果分別表示於第1圖至第3圖。
統計學
化合物的效果表示為平均±平均的標準偏差(SEM)，以及統計上的顯著係藉由當數據具有p<0.05的差異。統計學的分析係使用單向ANOVA於Prism 7.04進行。
由上述結果，藉由顯示藥效於緩解與創傷後壓力症相關的症狀，確認測試化合物可使用作為用於創傷後壓力症的預防、緩解或治療的藥劑。
實施例2：腎上腺皮質素變化
試驗動物
使用成年雄性大鼠(Sprague-Dawley，200 to 230g)。試驗動物維持於12小時的光-及-暗循環(照光由7pm至7am)，溫度為22至25℃，相對濕度為40至60%，且自由攝取水及膳食。動物係隨機分為下述群：
- 八(8)隻大鼠作為對照群，以劑量容3ml/k經口投藥作為媒劑的鹽水(群1)
- 七(7)隻大鼠，其中經誘發創傷後壓力症，以及然後以劑量容積3ml/kg經口投藥作為媒劑的鹽水(群2)
- 七(7)隻大鼠，其中經誘發創傷後壓力症，以及然後以劑量30mg/kg(3ml/kg)經口投藥測試化合物(群3)
創傷後壓力症的誘發
為了建立最佳的創傷後壓力症，動物模式藉由單一延長壓力(SPS)誘發。表現創傷後壓力症的動物係藉由暴露於各種條件(2小時的約束壓力，20分鐘的強迫游泳，15分鐘的休息，暴露於醚蒸氣)而建立。
創傷後壓力症係誘發於如上所述的群2及群3。在SPS壓力源之後，大鼠單獨安置於其籠且靜置不受干擾達七日以誘發創傷後壓力。所有試驗動物每日測量死亡及體重的變化以測定創傷後壓力症是否良好誘發。
投藥
由暴露於單一延長壓力當日後的15日，群2經口投藥作為媒劑的鹽水以及群3經口投藥30mg/kg(3ml/kg)的測試化合物。
同時，群1-其中不誘發創傷後壓力症-當於群2及群3開始投藥時係同時機口投藥鹽水。
血液中腎上腺皮質素的測量
在強迫游泳測試後的次日藉由斷頭處理快速地犧牲大鼠，以及經由腹主動脈迅速地收及血液。血液樣本於4,000g離心10分鐘，以及收及血清並儲存於-20℃。腎上腺皮質素濃度係使用Novus Biologicals Corticosterone套組藉由醛素-連結免疫分析(ELISA)測量。結果係藉由ELISA讀值儀(MultiRead 400)測量以計算腎上腺皮質素的濃度。
統計學
化合物的效果表示為平均±平均的標準偏差(SEM)，以及統計上的顯著係藉由當數據具有p<0.05的差異。統計學的分析係使用單向ANOVA於Prism 7.04進行。
如可見於第4圖，當測試化合物於劑量30mg/kg時，相較於其中作為媒劑的鹽水係經口投藥至創傷後壓力症-誘發大鼠的對照群，於血液中的腎上腺皮質素濃度有統計上顯著減低。因為具有創傷後壓力症的個體係處於增加血液腎上腺皮質素濃度的狀態，由測試化合物顯示效果於降低所增加的血液腎上腺皮質素濃度的觀點而言，確認測試化合物可使用作為用於創傷後壓力症的預防、緩解或治療的藥劑。
實施例3：藉由使用測試化合物及選擇性血清素再吸收抑制劑的組合的強迫游泳測試
試驗動物
使用成年小鼠(CD-1)。試驗動物維持於12小時的光-及-暗循環(照光由7pm至7am)，溫度為22至25℃，相對濕度為40至60%，且自由攝取水及膳食。動物係隨機分為下述群：
- 八(8)隻小鼠作為對照群，腹腔內注射投藥作為媒記得鹽水於劑量容積10ml/kg(群1)
- 八(8)小鼠作為試驗群，腹腔內注射投藥測試化合物於劑量5mg/kg(10ml/kg)(群2)
- 八(8)隻小鼠作為試驗群，腹腔內注射投藥氟西汀鹽酸鹽於劑量10mg/kg(10ml/kg)(群3)
- 八(8)隻小鼠作為試驗群，腹腔內注射投藥測試化合物於劑量5mg/kg(10ml/kg)以及氟西汀鹽酸鹽於劑量10mg/kg(10ml/kg)(群4)
強迫游泳測試
為了於群1至4的小鼠中實施強迫游泳測試，25℃的水於透明圓筒中填入20cm的高度。注射30分鐘後，小鼠於水中適應2分鐘，不移動的絕望行為的歷程係使用計時器測量4分鐘。結果表示於第5圖。
統計學
化合物的效果表示為平均±平均的標準偏差(SEM)，以及統計上的顯著係藉由當數據具有p<0.05的差異。統計學的分析係使用單向ANOVA於Prism 7.04進行。
由上述結果，測試化合物及選擇性血清素再吸收抑制劑(氟西汀)-其分別地為無效劑量-於強迫游泳測試中係為協同的。於其中，確認測試化合物及已被使用作為創傷後壓力症的第一線療法的選擇性血清素再吸收抑制劑的共投藥，可具有協同藥效。
Figure 108134034-A0202-11-0002-4

Claims (12)

  1. 一種下述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物於製備用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療的藥劑的用途：
    Figure 108134034-A0305-02-0021-1
     其中，R1及R2各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵-C1-C8烷基、C1-C8硫基烷氧基以及C1-C8烷氧基所成群組；以及A1及A2之一者為CH，且另一者為N。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，R1及R2各自獨立地選自由氫、鹵素及C1-C8烷基所成群組。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該式1的胺基甲酸酯為下述式2的胺基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
    Figure 108134034-A0305-02-0021-2
  4. 一種用於急性壓力症或創傷後壓力症的預防、緩解或治療的組合，包含： (a)治療有效量的下述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物；以及(b)選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，其係選自由氟西汀、舍曲林、帕羅西汀及其醫藥可接受之鹽所組成群組：
    Figure 108134034-A0305-02-0022-3
     其中，R1及R2各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵-C1-C8烷基、C1-C8硫基烷氧基以及C1-C8烷氧基所成群組；以及A1及A2之一者為CH，且另一者為N。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的組合，其中，該a：b的重量比為1,000：1至1：1,000。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的組合，其中，該a：b的重量比為100：1至1：100。
  7. 如申請專利範圍第4項所述的組合，其包含式1化合物的量為12.5mg至500mg，基於游離型。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的組合，其中，該選擇性血清素再吸收抑制劑為氟西汀或其醫藥可接受之鹽。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的組合，其中，該選擇性血清素再吸收抑制劑為氟西汀鹽酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的組合，其包含氟西汀的量為10至60mg，基於游離型。
  11. 一種下述式1的胺基甲酸酯化合物、或其醫藥可接受之鹽、其溶劑合物或其水合物於製備用於創傷後壓力症的症狀的預防、緩解或治療的藥劑的用途：
    Figure 108134034-A0305-02-0023-4
     其中，R1及R2各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C8烷基、鹵-C1-C8烷基、C1-C8硫基烷氧基以及C1-C8烷氧基所成群組；以及A1及A2之一者為CH，且另一者為N。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該創傷後壓力症的症狀係選自下述所成群組之一者或多者：創傷事件的全部或部分健忘症、再次經歷創傷事件的患者出現閃回或避免與創傷事件有關的刺激、夢魘、應激性、極度興奮、過度警惕、憤怒、注意力不集中及情緒低落。
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