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TWI398249B - 神經治療用唑類化合物 - Google Patents

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TWI398249B
TWI398249B TW095114655A TW95114655A TWI398249B TW I398249 B TWI398249 B TW I398249B TW 095114655 A TW095114655 A TW 095114655A TW 95114655 A TW95114655 A TW 95114655A TW I398249 B TWI398249 B TW I398249B
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金春吉
姜榮仙
李翰柱
李炫錫
具本澈
李恩豪
任大中
申惟珍
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愛思開生物製藥股份有限公司
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Description

神經治療用唑類化合物
本發明係提供含有胺甲醯基之神經治療用唑類化合物，其係有用於作為抗痙攣劑。
許多報告已揭示芳基烷基唑類化合物係有效地作為抗痙攣劑、抗微生物劑及降血糖劑。一種結構上獨特的抗癲癇藥種類為(芳烷基)咪唑類。
J.Med.Chem.,24,67(1981)及J.Med.Chem.,24,727(1981)揭示萘咪酮(Nafimidone)(2－(1H－咪唑－1－基)－1－(2－萘基)乙酮)及登齊醇(denzimol)(α－(4－(2－苯基乙基)苯基)－1H－咪唑－1－乙醇)為兩種獨立地發現的此族群之代表，且其保護小鼠及大鼠對抗最大的電擊所引發或伸戊基四唑(pentylenetetrazole)所引發的僵直性發作(tonic seizure)，但卻不會拮抗由伸戊基四唑、番木鱉鹼(strychnine)、比洵靈鹼(bicuculline)或防己鹼(picrotoxin)所引發的陣攣性發作(clonic seizure)。這顯示登齊醇及萘咪酮擁有類似於苯妥英(phenytoin)或卡巴氮呯(carbamazepine)但卻不同於巴比妥酸鹽(barbiturates)或丙戊酸(valproic acid)的活性分佈。再者，該兩種製劑皆表現出可接受之治療率及保護指數。雖然尚未報導經嚴密控制的臨床試驗之正式報告，但初步的訊息指出此等藥物係有效於癲癇症患者。結構－活性相關性之研究顯示此類族群的抗痙攣特性除了與咪唑環及親脂性芳基部分能促進血腦屏障的穿透有關之外，亦與伸烷基架橋中的小氧官能基(如羰基、伸乙基二氧基、甲氧基、醯氧基及羥基取代基)之存在有關。
J.Med.Chem.,24,67(1981)揭示下列結構通式(I)及(II)所示之抗痙攣劑1－(萘基烷基)－1H－咪唑衍生物：
式中，A為O、－OCH2 CH2 O－、－OCH2 CH2 CH2 O－、－OCH(CH3 )CH2 CH2 O－、－OCH2 C(CH3 )2 CH2 O－、(OCH3 )2 、－SCH2 CH2 S－、－SCH2 CH2 CH2 S－、(SCH3 )2 、(SC2 H5 )2 、(S－n －C3 H7 )2 、(S－i －C3 H7 )2 、(S－i －C4 H9 )2 、(SC6 H5 )2 、(SCH2 C6 H5 )2 或(H)2 ；烷基鏈於萘環之1或2－位置經取代；R為H、6－Cl、6－Br、6－CH3 、6－C2 H5 、6,7－(CH3 )2 、6－OCH3 、1－CH3 、7－CH3 、7－C3 H5 、4－CH(CH3 )2 或6,7－(OCH3 )2 ；及n為0至2之整數；
式中，X為OH、OCH3 、OC3 H5 、O－n －C4 H9 、OC6 H5 、p －OC6 H4 Cl、o －OC6 H4 CH3 、OCOC2 H5 、OCOC6 H5 、SCH3 、SOCH3 或SO2 CH3 ；烷基鏈於萘環之1式2－位置徑取代；R為H、6－Cl、6－Br、6－CH3 、6－C2 H5 、6,7－(CH3 )2 、6－OCH3 、1－CH3 、7－CH3 、7－C3 H5 、4－CH(CH3 )2 或6,7－(OCH3 )2 ；及n為1至2之整數。
J.Med.Chem.,24,727(1981)揭示下列結構通式(III)及(IV)所示之N－(苯甲醯基烷基)咪唑及N－(ω－苯基－ω－羥基烷基)咪唑之抗痙攣活性：
式中，R為3,4－(HO)2 、4－HO、4－NO2 、4－NH2 、4－CH3 CONH、4－CH3 SO2 NH、4－C6 H5 O、4－(t－C4 H9 )、4－(s－C4 H9 )、4－(c－C6 H1 1 )、2－C6 H5 、3－C6 H5 或4－C6 H5 CH2 CH2 ；及X為CH2 、CHCH3 、CH3 CCH3 、CH2 CH2 或CH(CH3 )CH2 ；
式中，R為3,4－(HO)2 、4－HO、4－NO2 、4－NH2 、4－CH3 CONH、4－CH3 SO2 NH、4－C6 H5 O、4－(t－C4 H9 )、4－(s－C4 H9 )、4－(c－C6 H1 1 )、2－C6 H5 、3－C6 H5 或4－C6 H5 CH2 CH2 ；及X為CH2 、CHCH3 、CH3 CCH3 、CH2 CH2 或CH(CH3 )CH2 。
J.Med.Chem.,29,1577(1986)揭示下列結構通式(V)及(VI)所示之抗痙攣劑(芳烷基)咪唑之結構－活性關係：
式中，Ar為苯并[b]噻吩－2－基、苯并[b]噻吩－3－基、苯并呋喃－2－基、菲－2－基、9,10－二氫菲－2－基、9,10－二氫菲－3－基、萘－2－基或萘－3－基；及X為O或(H,OH)；
式中，X為O、(H,OH)、(H,OCOPh)、(CH3 ,OH)、－SCH2 CH2 S－、－OCH2 CH2 O－、－OCH2 CH2 CH2 O－、－OCH(CH3 )CH2 O－、－OCH2 C(CH3 )2 CH2 O－或(H,H)；烷基鏈於茀基環之1、2或4－位置經取代；R1 為H、9－CH3 、7－CH3 、7－C2 H5 或7－OCH3 、7－(CH3 )2 CH、或7－Br；R2 為H或9－CH3 ；R3 為H、α－CH3 或α－C2 H5 ；R4 為H、2－CH3 、2－C2 H5 、4－CH3 或4－C6 H5 ；及n為1至3之整數。
此系列咪唑抗痙攣劑具高度選擇性；雖然許多化合物顯現出強力的抗電擊活性，但對於伸苯基四唑所引發的陣攣性發作或在運動失調(ataxia)之水平篩選測試中則觀察到低活性或無活性。所有測試的此系列之活性化合物以及登齊醇(denzimol)與萘咪酮(Nafimidone)於小鼠中皆增進六巴比妥鹽(hexobarbital)誘發之睡眠時間，其或許係由於咪唑媒介之細胞色素(cytochrome)P－450的抑制作用。
Eur.J.Med.Chem.,28,749(1993)揭示1－(4－甲基苯基)－2－(1H－咪唑－1－基)乙醇之抗痙攣活性。
Eur.J.Med.Chem.,36,421(2001)揭示具下列結構通式(VII)之某些1－(2－萘基)－2－(咪唑－1－基)乙酮肟及肟醚衍生物及其醫藥上可接受之鹽類所擁有抗痙攣及抗微生物活性二者：
式中，R係選自氫、甲基、乙基、丙基、烯丙基、環己基、苯甲基、4－氯苯甲基、及2,4－二氯苯甲基所組成之群組。
美國專利案第3,415,840號揭示具下列結構通式(VIII)之吡唑－1－乙醇衍生物及其無毒性酸加成鹽類所擁有作為降血糖劑及抗痙攣劑之有益的醫藥效果：
式中，R代表由氫及甲基所組成之群組中之一者，R1代表由苯基及苯氧基甲基所組成之群組中之一者，而R2則代表由氫及苯基所組成之群組中之一者。
針對含有胺甲醯基之唑類化合物於治療中樞神經系統(CNS)疾患之應用已得到積極的研究及發展成果並持續進行，該中樞神經系統疾患諸如焦慮、憂鬱、痙攣、癲癇、偏頭痛、雙極性疾患(bipolar disorder)、藥物濫用、煙癮、注意力不足過動症(ADHD)、肥胖、睡眠疾患、神經病變性疼痛、知能障礙、中風、神經退化及肌肉痙攣。
本發明係關於具式(IX)之含有胺甲醯基之唑類化合物及其醫藥上可接受之鹽類：
式中，G係選自向日葵基(piperonyl)、氫茚基、萘基、苯基及苯氧基甲基所組成之群組之環，該環可經一個或多個相同或相異的取代基取代，該取代基係選自氫、含1至8個碳原子之低級烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基(thioalkoxy)、羥基、全氟烷基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基或含1至8個碳原子之苯氧基烷基所組成之群組，其中苯氧基、苯氧基烷基及苯基烷氧基之苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之低級烷基單-或二--取代之胺基、醯胺基、磺醯胺基(sulfonamido)、硝基、羧 基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；m為0至6之整數；Y係選自氫、鹵素、及含1至8個碳原子之低級烷基所組成之群組；n為0至6之整數；A為下列結構式(X-1)或(X-2)所示之唑類基團：
式中，A1係選自氮原子及CH所組成之群組；Q係選自下列所組成之群組：氫、全氟烷基、鹵素、胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代之烷基胺基、醯胺基、直鏈或分支鏈之含1至8個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳烷基、N-嗎啉基、N-六氫吡啶基、N-吡咯啶基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、苯甲硫基、噻吩基、胺基烷基、羥基烷基、苯乙烯基、羧基、吡啶基、未經取代之苯基及經一個或多個相同或相異的取代基取代之苯基，該取代基係選自下列所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之低級烷基、芳烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、苯氧基、胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代之胺基、硝基、羥基、硫烷氧基、呋喃基、磺醯胺基及全氟烷基；R1 及R2 係獨立地選自氫、C(=O)NH2 、含1至8個碳原子之低級烷基、未經取代或經取代之苯基、及未經取代 或經取代之含1至8個碳原子之苯基烷基所組成之群組，或R1 及R2 與其所附接之氮原子共同形成咪唑、六氫吡或苯基六氫吡環或下列結構式(XI)所示之環狀胺環：
式中，A2 係選自氮原子及碳原子所組成之群組；E及U可為獨立地選自氫、羥基及O-胺甲醯基所組成之群組，或者共同形成側氧基；W係選自向日葵基、氫茚基、萘基、四唑基、三唑基、吡啶基及苯基所組成的環，該環可經一個或多個相同或相異的取代基取代，該取代基係選自下列所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之低級烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、羥基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；j為0至4之整數；以及t為0至4，較佳為0至2之整數。
於一項具體例中，該含有胺甲醯基之化合物具有下列結構式(XVII)：
式中，X1 係選自下列所組成之群組：含1至8個碳原子之低級烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、或含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之低級烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；X2 及X3 可彼此相同或相異，且係獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之低級烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、或含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之低級烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；m為0至6之整數；Y係選自氫及含1至8個碳原子之低級烷基所組成之群組； n為0至6之整數；A為下列結構式(X-1)或(X-2)所示之唑類基團：
式中，A1 係選自氮原子及CH所組成之群組；Q如上述；以及R1 及R2 如上所述。
於另一項具體例中，該含有胺甲醯基之唑類化合物具有下列結構式(XVIII)：
式中，X4 及X6 係獨立地選自下列基團所組成之群組：含1至8個碳原子之低級烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、或含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；X5 及X7 可彼此相同或相異，且係獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之低級烷基、鹵 素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、或含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；m為0至6之整數；l為1至6之整數；A為下列結構式(X-1)或(X-2)所示之唑類基團：
式中，A1 係選自氮原子及CH所組成之群組；以及Q、R1 及R2 如上所述。
於另一項具體例中，該含有胺甲醯基之唑類化合物具有下列結構式(XIX)：
式中，X8 及X9 係獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之低級烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、或含1至8個碳 原子之苯氧基烷基，其中苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；m為0至6之整數；Y係選自氫及含1至8個碳原子之低級烷基所組成之群組；n為0至6之整數；以及A、R1 及R2 如上所述。
於另一項具體例中，該含有胺甲醯基之唑類化合物具有下列結構式(XX)：
式中，Ph為苯基、向日葵基、氫茚基或萘基，其可經一個或多個相同或相異的取代基取代，該取代基係選自下列基團所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之低級烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、或含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、羥基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；l為1至6之整數；以及A、R1 及R2 如上所述。
於另一項具體例中，該含有胺甲醯基之化合物及其醫藥上可利用之鹽類具有結構式(XXI)：
式中，E、U、W、A2 、A、G、j及t如上所述，以及l為1至4之整數。
本發明化合物包括所有光學及立體異構物，該等異構物包括消旋混合物以及實質上純的鏡像異構物(例如R－鏡像異構物及S－鏡像異構物)。關於純鏡像異構物，此等結構通式(IX)所示的含有胺甲醯基之化合物及其醫藥上可接受之鹽類之鏡像異構物的光學純度較佳為高於60%e e ，更佳為高於95%e e ，且最佳為高於98%e e 。術語“ee”意指鏡像異構物過量(enantiomeric excess)。舉例而言，特定化合物以鏡像異構物的混合物存在時，該化合物的某一種鏡像異構物相對於另一種鏡像異構物而言存在較多的量。鏡像異構性富含形式可包括特定化合物的鏡像異構物混合物，其中該化合物的單一鏡像異構物濃度相對於該化合物的另一種鏡像異構物係高於50%，更典型地係高於60%、70%、80%或90%或更高(例如，>95%、>97%、>99%、>99.5%)。
此等式(IX)所示之化合物係作用為抗痙攣劑。該等藥劑有用於治療中樞神經系統疾病，詳言之，如焦慮、憂鬱、痙攣、癲癇、偏頭痛、雙極性疾患、藥物濫用、煙癮、ADHD、肥胖、睡眠疾患、神經病變性疼痛、知能障礙、中風、神經退化及中樞作用之肌肉痙攣。
依據本發明，通式(IX)所示之化合物及其醫藥上可接受之鹽類可藉由下列步驟予以製備，該步驟係起始自下列結構通式(XII)所示之消旋性或鏡像異構物富含性醇類化合物：
式中，G、m、Y、n及A如上所述。
以下將詳述用於製備結構通式(XII)所示之醇類化合物之兩種方法。
方法I
使具有下列結構通式(XIII)的環氧化物：
式中，G、m及Y如上述；與式(XIV)之唑類反應：
式中，A1 及Q如上述；用以合成下列結構通式(XII)所示之消旋性或鏡像異構物富含性醇類化合物：
式中，G、Y、A、m及n如上述。
應注意的是，通式(IX)所示產物之立體化學係取決於結構通式(XIII)所示之起始材料以及結構通式(XII)所示之中間物；結構通式(XIII)所示且具有(R )－組態的起始材料僅產生結構通式(XII)所示且具有(R )－組態的醇類化合物，而結構通式(XIII)所示且具有(S )－組態的起始材料僅產生結構通式(XII)所示且具有(S )－組態的中間物。於製備結構通式(IX)所示之含有胺甲醯基之唑類化合物的過程(反應圖1及2)中，結構通式(XII)所示且具有(R )－組態的醇類化合物僅產生結構通式(IX)所示且具有(R )－組態的產物，而結構通式(XII)所示且具有(S )－組態的醇類中間物僅產生結構通式(IX)所示且具有(S )－組態的產物。
方法I中所述的反應條件將詳述如下。將具有結構通式(XIII)的消旋性或鏡像異構物富含性環氧化物衍生物緩慢地添加至含有具有結構通式(XIV)之唑類衍生物(0.5至10當量)及鹼的溶液中，該鹼例如氫化鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋰(0至100當量)、吡啶、二乙基胺、二異丙基乙基胺及三乙基胺，其係溶於有機溶劑中，該有機溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、DMSO、乙腈、DMF、NMP、丙酮、二氯甲烷、氯仿、MIBK、DME、乙酸乙酯、THF、1,4－二烷、苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及環己烷(0至10000當量)。將反應溫熱至40至189℃持續0.1至240小時，然後冷卻至25℃。將諸如乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、庚烷、環己烷及己烷的有機溶劑添加至此混合物中，並以鹽水洗滌有機層。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。此殘質係由兩種部位異構物(region－isomer)所組成，其中一者為唑－1－基化合物(後文中稱為“1N－唑類”)及另一者為唑－2－基化合物(後文中稱為“2N－唑類”)所組成。藉由管柱層析使其分離，於己烷中以升高比例的乙酸乙酯洗提。
方法II
使具有下列結構通式(XV)的烷基鹵化物：
式中，G、Y及m如上述；n為0至6之整數；以及X為鹵素，如Cl、Br及I；與具有結構通式(XIV)的唑類反應，然後以硼氫化鈉處理，以合成結構通式(XII)所示之醇類化合物。
方法II中所述的反應條件將詳述如下。將具有結構通式(XV)的烷基鹵化物衍生物緩慢地添加至含有具有結構通式(XIV)之唑類衍生物(0.5至10當量)及鹼的溶液中，該鹼例如氫化鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋰(0至100當量)、吡啶、二乙基胺、二異丙基乙基胺及三乙基胺，其係溶於有機溶劑中，該有機溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、DMSO、乙腈、DMF、NMP、丙酮、二氯甲烷、氯仿、MIBK、DME、乙酸乙酯、THF、1,4－二烷、苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及環己烷(0至10000當量)。將反應溫熱至40至189℃持續0.1至240小時，然後冷卻至25℃。將諸如乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、庚烷、環己烷及己烷的有機溶劑添加至此混合物中，並以鹽水洗滌有機層。將粗產物溶於甲醇(1至10000當量)中，然後將硼氫化鈉(1至100當量)緩慢地添加至此溶液中。於室溫攪拌0.1至24小時後，於真空下濃縮該反應混合物。將諸如乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、庚烷、環己烷及己烷的有機溶劑添加至此混合物中，並以鹽水洗滌有機層。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。此殘質係由1N－唑類及2N－唑類所組成。藉由管柱層析使其分離，於己烷中以升高比例的乙酸乙酯洗提。
有數種途徑用以將胺甲醯基引入至醇類化合物中，諸如1,1’－羰基二咪唑－胺、氰酸鈉－酸、胺甲醯基氯、氯胺磺醯基異氰酸酯－水、碳酸二琥珀醯亞胺酯－胺、二氯化羰－胺、(三－二氯化羰)－胺、氯甲酸酯－胺、三氯乙醯基氯－胺、三氯乙醯基異氰酸酯、三甲基矽烷基異氰酸酯、1－氯羰基苯并三唑－胺等。用來製備結構通式(IX)所示之含有胺甲醯基之唑類化合物的某些途徑係概述於下列反應圖1及反應圖2。
式中，G、Y、A、R1 、R2 、m及n如上所述。
結構通式(IX)所示之含有胺甲醯基之唑類化合物係藉由將結構通式(XII)所示之醇類化合物與1,1’－羰基二咪唑反應，然後再與結構通式(XVI)所示之胺鹼反應而予以製備：R1 R2 NH (XVI)
式中，R1 及R2 如上所述。
反應圖I中所述的反應條件將詳述如下。為了轉換具有結構通式(XII)的消旋性或鏡像異構物富含性醇類化合物成為具有結構通式(IX)的消旋性或鏡像異構物富含性之含有胺甲醯基之唑類化合物，該具有結構通式(XII)的醇類化合物之濃度約為0.005至0.1莫耳，與介於約1.0至3.5當量範圍的1,1’－羰基二咪唑。此反應較佳係於－10至66℃的溫度下進行。所得中間物無須純化，於－10至30℃的溫度下以1至1,000當量的結構通式(XVI)所示之胺鹼處理，而得結構通式(IX)所示之化合物。於此胺甲醯化反應中，可使用諸如乙醚及四氫呋喃的醚類溶劑、諸如二氯甲烷及氯仿的鹵化烴溶劑、或其混合物。
式中，G、Y、A、R1 、R2 、m及n如上所述。
反應圖II中所述的反應條件將詳述如下。為了轉換結構通式(XII)所示之消旋性或鏡像異構物富含性醇類化合物成為結構通式(IX)所示之消旋性或鏡像異構物富含性之含有胺甲醯基之唑類化合物，該結構通式(XII)所示之醇類化合物之濃度約為0.005至0.1莫耳，與介於約0.5至4.0當量範圍的氰酸鈉及介於約0.5至4.0當量範圍的酸。此反應較佳係於－10至66℃的溫度下進行，而得結構通式(IX)所示之化合物。於此胺甲醯化反應中，可使用諸如乙醚及四氫呋喃的醚類溶劑、諸如二氯甲烷及氯仿的鹵化烴溶劑、或其混合物。
於具有式IX之化合物的較佳具體例中，係包括具下式的化合物或其醫藥上可接受之鹽類：
式中，Y如上述；A3 、A4 及A5 係獨立地選自CH或N所組成之群組，且A3 、A4 及A5 中至少一者為CH；以及其餘的A3 、A4 及A5 中至少一者為N；R6 及R7 係選自氫、鹵素、全氟烷基、含1至8個碳原子之烷基、硫烷氧基、及烷氧基所組成之群組；R3 及R4 為烷基、氫、，或R3 及R4 與其所附接之氮原子共同形成咪唑或苯基六氫吡環；以及y為0至4之整數，較佳為0至2；具下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽類：
式中，R3 、R4 、R6 、R7 、Y、y、A3 、A4 及A5 如上所述；以及 p為0至1之整數；以及具下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽類：
式中，R8 及R9 與其所附接的氮原子共同形成具下式之取代基：
式中，E、U、A2 、A3 、A4 及A5 如上所述；k及v為0至1之整數；Z為苯基、苯氧基、烷基或苯基烷基氧基，其係經取代，其中該取代基的苯基部分基團係未經取代或經一個至三個選自鹵素、烷基、全氟烷基或烷氧基所組成之群組之取代基取代；Y為氫、鹵素或烷基；y為0至1之整數；R6 及R7 係選自氫、鹵素、全氟烷基、硫烷氧基、烷氧基及烷基所組成之群組。
另一群具有式IX化合物之活性的較佳化合物為：
式中，A1 如上所述；R8 及R9 為氫、鹵素、低級烷氧基、低級烷基、羥基、三氟甲基、胺基、單或二低級烷基胺基、硝基，或R8 與R9 於相鄰碳原子上進行取代且R10 為氫時，R8 與R9 可共同形成環低級烷基、苯基或雜環低級烷基環；R10 為低級烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、氫、環低級烷基、鹵素、羥基、低級烷基、硝基、三氟甲基、單或低級二烷基胺基、或胺基；R11 為氫、低級烷基、苯基、或苯基低級烷基，其中該苯基可未經取代或經低級烷基、羥基、低級烷氧基或鹵基單或二取代；R12 為氫或低級烷基，或R12 及R11 與其所附接的氮原子共同形成4至6員雜芳香族環，該雜芳香族環含有至多3個額外的雜氮原子；R14 為氫、胺基羰基、或低級烷基；R13 為氫、低級烷基、胺基、單或二低級烷基胺基、雜芳香族、胺基羰基、或苯基，其中該苯基可未經取代或經低級烷基、羥基、低級烷氧基、或鹵基單或二取代；以及o及p為0至1之整數。
式中，為4至6員雜環烷基環，包含至多1個額外的雜氮原子；A1 如上所述；R8 、R9 、R1 0 、R1 3 及R1 4 如上所述；o、z及p為0至1之整數；R1 6 為苯基、苯基羰基、含有1至4個氮雜原子之五員或六員雜芳香族環，其中該苯基及雜芳香族環可未經取代或經羥基、羥基低級烷基、低級烷氧基、鹵素、苯基、或三氟甲基單或二取代。
式中，A1 如上所述；R1 1 、R1 2 及R1 3 如上所述；以及R'1 5 及R'1 6 與其所附接之碳原子共同形成環烷基或苯基環時，其可未經取代或經鹵基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代。
式IX－A、IX－B、IX－C、IX－D、IX－E及IX－F之化合物組成式IX化合物的較佳具體例。式IX－A、IX－B、IX－C、IX－D、IX－E及IX－F之化合物之尤佳具體例為彼等其中該含氮環為四唑或三唑環之化合物。三唑類為彼等其中A1 、A3 、A4 及A5 中之一者為氮且其餘為CH之化合物。式IX－A、IX－B、IX－C、IX－D、IX－E及IX－F之化合物之四唑類為彼等其中A1 、A3 、A4 及A5 中之二者為氮且其餘為CH之化合物。一般而言，式IX－A、IX－B及IX－C之化合物之三唑類與四唑類為彼等其中R6 及R7 係選自氫、鹵素、全氟烷基、烷基及烷氧基所組成之群組之化合物。式IX化合物中的R1 及R2 為經取代之苯基或經取代之苯基烷基，該苯基部分可於一個或多個位置，較佳為一個至三個位置處經胺基、經單－或二－取代之烷基胺基、醯胺基、烷基、烷氧基及硝基取代。
式IX、IX－A、IX－B、IX－C、IX－D、IX－E及IX－F之化合物包括所有此等化合物之形式，包括其立體異構物、幾何異構物及光學異構物形式。式IX、IX－A、IX－B、IX－C、IX－D、IX－E及IX－F之化合物可以消旋物存在，亦可以其立體異構物、幾何異構物及光學異構物形式存在。依據本發明之較佳具體例，式IX、IX－A、IX－B、IX－C、IX－D、IX－E及IX－F之化合物係以實質上不含其另一種異構物形式之純異構物形式存在。“實質上不含”意指特定異構物係以其純異構物形式(例如某一種純鏡像異構物)含有至少95重量%且另一種異構物形式(例如其另一種鏡像異構物)至多為5重量%的方式存在。
本說明書中所單獨或組合使用之術語“烷基”意指單價直鏈或分支鏈的含1至8個碳原子之飽和烴烷基，較佳為含1至6個碳原子之低級烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。
術語“烷氧基”意指由含1至8個碳原子，較佳為1至6個碳原子的烷基所形成之直鏈或分支鏈烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基等。
術語“芳基”意指單價單環狀或雙環狀的未經取代之芳香族烴環，例如苯基或萘基，以苯基較佳。
術語“全氟－低級烷基”意指低級烷基中所有的氫皆經氟取代或置換之任何低級烷基。其中較佳的全氟－低級烷基為三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等，以三氟甲基尤佳。
術語“環烷基”意指環狀低級烷基取代基，其係指單價且未經取代之3－至6－員飽和碳環狀烴環。其中較佳的環烷基取代基為環丙基、環丁基、環己基等。
術語“雜環烷基”係指4至6員單環狀飽和環，其包含3至4個碳原子及1至3個雜氮或氧原子。
術語“雜芳香族環”係指單價的4至6員單環狀雜芳香族環，其包含4至5個碳原子及1至4個雜氮。
術語“醫藥上可接受之鹽類”係指保有式IX、IX－A、IX－B、IX－C、IX－D、IX－E及IX－F化合物之生物功效與特性且由適當的無毒性有機或無機酸、或有機或無機鹼所形成之習知酸加成鹽或鹼加成鹽。例示性酸加成鹽包括彼等衍生自無機酸者，該無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝酸；以及彼等衍生自有機酸者，該有機酸例如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸等。例示性鹼加成鹽包括彼等衍生自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物者，例如四甲基銨氫氧化物。使醫藥化合物(例如藥物)成為鹽類的化學改質係醫藥化學家所熟知的技術，用以獲得化合物增進的物理及化學安定性、吸溼性、流動性及溶解度。請參見例如H.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版，1995)，第196及1456至1457頁。
結構通式(IX)所示之消旋性及鏡像異構物富含性之含有胺甲醯基之唑類化合物的代表性實例係選自下列所組成之群組：
使用結構通式(IX)所示之本發明化合物治療中樞神經系統之疾病，尤其是治療焦慮、憂鬱、痙攣、癲癇、偏頭痛、雙極性疾患、藥物濫用、煙癮、ADHD、肥胖、睡眠疾患、神經病變性疼痛、知能障礙、中風及肌肉痙攣時，較佳係口服投予該化合物。用於口服投予時，式(IX)化合物較佳係與醫藥載劑結合。載劑相對於式(IX)化合物之比例未受嚴格限制，以達到對需要此等治療之主體的中樞神經系統期望的功效，該比例可依據該組成物是否欲填充至膠囊或形成錠劑而有相當程度的變化。於打錠時，通常宜使用至少與醫藥活性成分一樣多的醫藥載劑。可使用各種醫藥載劑或其混合物。適當的載劑包括例如：乳糖、磷酸氫鈣及玉米澱粉之混合物。可進一步添加其他醫藥上可接受之成分，包括諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。
式(IX)化合物可利用習知惰性醫藥佐劑材料調配成適用於口服或非經腸式投予之劑型。該等劑型包括錠劑、懸浮液、溶液等。此外，本發明化合物可以硬膠囊或軟膠囊形式投予。可用於將式(IX)化合物調配成口服或非經腸式劑形之適當惰性佐劑材料之實例對於熟悉此技藝之人士而言係顯然已知的。此等佐劑材料包括例如：水、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、樹膠、聚伸烷二醇等。再者，若有需要，可結合防腐劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、用於改變滲透壓之鹽類、緩衝劑等至該等調配物中。
具有結構通式(IX)之消旋性或鏡像異構物富含性之化合物及其醫藥上可利用之鹽類的治療用途已藉由下列測試而建立起來。
明－暗箱測試法
使用明－暗箱(Light－Dark Box，LDB)測試(一種無條件衝突測試)研究數種藥物(例如二氮平(Diazepam)、丁螺環酮(Buspirone)等)的抗焦慮活性(Allikmets等人,1996；Belzung及Griebel,2001；Cutler及Aitken,1991；Leyre等人,2004)。於本研究中，結構通式(IX)所示之含有胺甲醯基之唑類化合物的抗焦慮活性係於小鼠中以LDB測試來進行研究。
於測試30分鐘前以化合物處理動物。明－暗箱係由尺寸為45cm×27cm×27cm(長×寬×高)的樹脂玻璃(plexiglas)裝置所構成，並區分成兩個隔間，一者為完全不透明(由黑色樹脂玻璃所製成的暗隔間：全長18 cm之裝置)，而第二個隔間則以在該隔間頂部的100 W燈泡進行照光。隔板上的小孔(7×7cm)使明亮隔間與黑暗隔間之間能自由流通。
首先將動物置於照光的隔間，於初次進入暗箱後在LDB中檢驗及測試5分鐘該動物逃脫至黑暗中的潛伏期。將潛伏期超過2分鐘的動物由測試中排除。計算在明亮隔間中的總時間。動物的移動係由不清楚實驗條件的熟練觀察者利用TV－CCD相機來進行檢驗。將四隻腳皆在新的箱子中的小鼠視為已進行箱子的更換。
在明亮箱中具有越高的持續時間%的化合物為越強力的抗焦慮劑。
最大電擊誘發的強直性發作測試法
“最大電擊(MES)”測試為已建立用於對抗強直性－陣攣性發作的抗痙攣劑的醫藥篩選方法。於抗痙攣劑的MES測試中進行的程序如下。將待測化合物溶於30% PEG400並以腹腔注射及口服方式投予動物。於指定的數小時之後，利用IITC Life Science機型11A電震器(Shocker)經由角膜電極將最大電擊(50 mA,60 Hz,0.2 sec)施加至動物。抗痙攣活性係顯示於對MES誘發之後肢強直性伸展的保護作用。中間功效劑量(ED50)濃度係於各組中以至少8隻小鼠利用三種不同劑量濃度予以測定。具有越小的ED50值及越高的保護率之化合物為越強力的抗痙攣劑。
伸戊基四唑誘發的陣攣性發作測試法
亦進行用於抗痙攣及抗焦慮活性的“伸戊基四唑(PTZ)”測試。能拮抗皮下PTZ誘發的陣攣性發作的化合物已知能降低發作閾值，因此常用於預防失神性發作(absence seizure)。
於PTZ測試中進行的程序如下。將待測化合物溶於30% PEG400並以腹腔注射及口服方式投予動物。於指定的數小時之後，對各動物進行皮下注射100 mg/kg的PTZ(CD97劑量)，並持續觀察達30分鐘是否有超過5秒的陣攣性發作。中間功效劑量(ED50)濃度係於各組中以至少8隻小鼠利用三種不同劑量濃度予以測定。具有越小的ED50值及越高的保護率之化合物為越強力的抗痙攣劑及抗焦慮劑。
強迫游泳測試法
亦進行抗憂鬱活性之“強迫游泳測試(FST)”。於抗憂鬱劑之FST測試中進行的程序如下。將待測化合物溶於30% PEG400並以腹腔注射及口服方式投予動物。30分鐘後，測量6分鐘的實驗中，後4分鐘期間其靜止不動的時間。具有越高的下降值%之化合物為越強力的抗痙攣劑及抗憂鬱劑。
GABA－A受體(TBPS位置)結合分析法
依照G.Maksay及M.Simonyi,Eur.J.Pharmacol.1985,117(2),275以及Gee,K.W.等人,J.Pharm.Exp.Ther.1988,246,803而加以改良的方法，測試本發明化合物對TBPS(雙環硫磷酸第三丁酯)位置的專一性結合，該位置為GABA－A受體的異位調節劑(allosteric modulator)之位置。
此結合分析係於經洗滌之大鼠腦部的粗膜均質物中利用[35S]TBPS作為放射性配位體而進行。膜的製備係依據下述程序進行。將體重230 g之Sprague－Dawley(SD)大鼠以斷頭法犧牲，迅速地移除其全腦並去除其小腦。將經解剖的腦於10倍體積(重量/體積)的冰冷0.32 M蔗糖及50 mM Tris－檸檬酸鹽緩衝液(pH 7.4)利用玻璃均質器進行均質化30秒。將該均質物於4℃下以2,000×g離心5分鐘。並將上清液於4℃下以50,000×g再離心20分鐘。倒掉上清液，並將所得沉積物再懸浮於10倍體積(重量/體積)的冰冷50 mM Tris－檸檬酸鹽緩衝液(pH 7.4)。然後將該懸浮的沉積物於4℃下以50,000×g離心20分鐘。將所得沉積物再次懸浮於32倍體積(重量/體積)含有0.05%之Triton X－100的冰冷50 mM Tris－檸檬酸鹽緩衝液(pH 7.4)，然後利用水浴槽於37℃培養60分鐘。將經培養的懸浮液於4℃下以50,000×g離心20分鐘。將殘餘沈積物再懸浮及離心之步驟以相同方式重複兩次，並將最終沉積物再懸浮於10倍體積(重量/體積)的冰冷50 mM Tris－檸檬酸鹽緩衝液(pH 7.4)，使其能以2 ml等份量分配至微量離心管中，該製備物係立即使用或於使用前在－80℃下保存不超過1個月。
進行TBPS位置結合分析時，於2nM之[35S]TBPS之存在下，將50 μl測試化合物添加至100 μg膜蛋白中，該膜蛋白懸浮於0.15 ml之含有200 mM NaCl(pH 7.4)之50 mM Tris－檸檬酸鹽緩衝液。於25℃下培養該混合物1.5小時，然後迅速地以Whatman GF/C玻璃纖維過濾器予以過濾，隨後以4.5 ml冰冷培養緩衝液潤洗兩次。將該過濾器置於計數瓶及4 ml閃爍液中。於Beckman閃爍計數器中計算該計數瓶。非專一性結合係與100 μM防己鹼(picrotoxin)進行比較而測定。
TBPS位置結合分析之IC50值係利用Graphpad PRISM v.3.00來計算。具有越小的ED50值及越高的抑制性%之化合物為越強力的GABA異位調節劑。
多巴胺(Dopamine)轉運分析法(多巴胺回收之測定)
亦進行多巴胺回收抑制性之“多巴胺轉運(DAT)”分析。為了測試多巴胺回收抑制性，依照Zhaoping Liu等人,Neuropharmacology,2001,41,464而加以改良之方法分析本發明化合物。
以重組質體DAT－pCDNA3感染經培養的CHO細胞，該質體可編碼多巴胺轉運子。篩選出數個次無性繁殖系(subclone)並分析[3H]多巴胺之回收。挑選出具有最高回收率之無性繁殖系命名為D8，以用於化合物之多巴胺轉運分析。
將D8細胞利用含有10% FCS之RMPI1640培養於48孔盤中，以進行多巴胺轉運分析。將每孔中的D8細胞(每孔生長至60,000個細胞)以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)潤洗一次，並於室溫下在100 μl漢克平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution，HBSS)中預培養10分鐘。然後將該緩衝液置換成50 μl含有測試化合物之HBSS及350 μl含有反應成分([3H]多巴胺、抗壞血酸及巴吉林(pargyline))之HBSS。[3H]多巴胺、抗壞血酸及巴吉林之最終濃度分別為151 nM、100 μM及100 μM。將細胞於室溫培養20分鐘，並藉由吸出緩衝液且以1 ml冷PBS洗滌三次來終止反應。然後將細胞溶於2N NaOH中，並藉由液體閃光計數來定量[3H]多巴胺之回收而測定各等份試樣。具有越高的抑制性%之化合物為越強力的多巴胺回收抑制劑。
本發明具有結構通式(IX)之化合物及醫藥上可利用之鹽類所得之測試結果係列於表I。
如前文所述，本發明結構通式(IX)所示的消旋性或鏡像異構物富含性之含有胺甲醯基之唑類化合物及其醫藥上可利用之鹽類，經觀察發現其在LDB測試、MES測試、PTZ測試及TBPS分析中具有抗焦慮及抗痙攣活性。顯現出GABA－相關活性之化合物可應用於睡眠疾患或肌肉痙攣之治療。此外，本發明結構通式(IX)所示的消旋性或鏡像異構物富含性之含有胺甲醯基之唑類化合物及其醫藥上可利用之鹽類，經觀察發現其亦具有抗憂鬱活性及對多巴胺回收抑制性之親和性。亦可發展作用為多巴胺回收抑制劑之該化合物來治療ADHD、肥胖或藥物濫用或煙癮。具有抗痙攣及/或抗癲癇活性之化合物亦可用於治療雙極性疾患、預防偏頭痛、及治療神經病變性疼痛、與該等疾患之其他徵兆。因此，本發明結構通式(IX)所示的消旋性或鏡像異構物富含性之含有胺甲醯基之唑類化合物及其醫藥上可利用之鹽類可用於治療中樞神經系統之疾患，尤其是焦慮、憂鬱、痙攣、癲癇、偏頭痛、雙極性疾患、藥物濫用、煙癮、ADHD、肥胖、睡眠疾患、神經病變性疼痛、知能障礙、中風、神經退化及肌肉痙攣。
以上述劑型之任一者存在之具有結構通式(IX)之化合物及其醫藥上可利用之鹽類的含量係可變動的。以具有結構通式(IX)之化合物及其醫藥上可利用之鹽類的活性量全身性治療CNS疾病時，不論投予途徑為何，以單一或分開劑量形式，其劑量係典型地約為0.02 mg至約250 mg/kg/天(於典型的體重為50 kg之人體中為0.001至12.5g/天)。更佳的劑量範圍約為0.15mg/kg/天至約250mg/kg/天。當然，依據確切的化合物及個體疾病確切的特性而定，主治醫生可開立超過此範圍之處方。
下列實施例係用以說明本發明。除非另行指明，否則所有份量皆以重量計，且所有溫度皆以攝氏度計。再者，除非另行說明，否則NMR光譜係於200MHz所得。
依據下列所列舉說明之實施例，可對本發明獲得更多瞭解，惟該等實施例並非意圖限制本發明。
具有結構通式(IX)的含有胺甲醯基之唑類化合物之製備：實施例1胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 於含有2－溴－2’－氯苯乙酮(2 mmol)及碳酸鈉(4 mmol)之甲苯溶液(100 ml)中，添加1H －1,2,3－三唑(4 mmol)。回流該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將粗產物溶於甲醇(50 ml)中，並於0℃下緩慢地添加硼氫化鈉(8 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為2N －1,2,3－三唑。於室溫攪拌1小時後，在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌4小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2)純化殘質，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ7.62(s,1H),7.21－7.38(m,4H),6.55(m,1H),5.09(br,2H),4.8(m,2H)
實施例2胺甲酸1－(4－甲氧基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－4’甲氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－甲氧基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.65(s,2H),7.35(d,2H),6.92(d,2H),6.15(m,1H),5.75－6.1(br,2H),4.7(m,2H),3.81(s,3H)
實施例3胺甲酸1－苯基－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－苯基－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ7.62(s,1H),7.37(br,5H),6.21(m,1H),4.98(br,2H),4.8(m,2H)
實施例4胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－3’－氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.67(s,2H),7.6－7.2(m,4H),6.25(m,1H),6.15(br,2H),4.81(m,2H)
實施例5胺甲酸1－(4－硝基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－4’－硝基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－硝基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ8.15(s,2H),7.5(m,4H),6.19(m,3H),4.6－4.95(m,2H)
實施例6胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－4’－氟苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.66(s,2H),7.2－7.5(m,4H),6.3(m,1H),5.8－6.6(br,2H),4.7(m,2H)
實施例7胺甲酸1－間－甲苯基－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－3’－甲基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－間－甲苯基－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.67(s,2H),7.1－7.35(m,4H),6.2(m,1H),5.7－6.3(br,2H),4.7(m,2H)
實施例8胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－3’,4’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.67(s,2H),7.57(m,2H),7.36(m,1H),6.19(m,1H),5.9－6.3(br,2H),4.8－4.9(m,2H)
實施例9胺甲酸2－[1,2,3]三唑－2－基－1－(3－三氟甲基－苯基)－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－3’－(三氟甲基)苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－[1,2,3]三唑－2－基－1－(3－三氟甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.67(m,6H),6.30(m,1H),5.9－6.4(br,2H),4.87(m,2H)
實施例10胺甲酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－2’,4’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.68(s,2H),7.5(m,3H),6.50(m,1H),5.9－6.4(br,2H),4.8(m,2H)
實施例11胺甲酸2－[1,2,3]三唑－2－基－1－(4－三氟甲基－苯基)－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－4’－(三氟甲基)苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－[1,2,3]三唑－2－基－1－(4－三氟甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.72(m,6H),6.29(m,1H),5.8－6.8(br,2H),4.8(m,2H)
實施例12胺甲酸2－[1,2,3]三唑－2－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－2’－(三氟甲基)苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－[1,2,3]三唑－2－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.7(m,6H),6.64(m,1H),5.7－6.4(br,2H),4.75(m,2H)
實施例13胺甲酸1－(2－氯－苯基)－3－[1,2,3]三唑－2－基－丙酯 依照實施例1所述之程序，利用甲磺酸3－(2－氯－苯基)－3－羥基－丙酯代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，無須進行羰基還原而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－3－[1,2,3]三唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.87(d,2H),8－7(m,4H),6.27(br,2H),6.00(m,1H),4.64(m,2H),2.4(m,2H)
實施例14胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－丙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－1－(3－氯－苯基)－丙－1－酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.09(s,1H),7.68(s,1H),7.3(m,4H),5.9－6.6(br,2H),6.07(m,1H),5.2(m,1H),1.57(d,3H)
實施例15甲基－胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－丙酯 依照實施例14所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6)δ 8.06(s,1H),7.65(s,1H),7.3(m,4H),6.5(br,1H),6.05(m,1H),5.2(m,1H),2.66(m,3H),1.54(d,3H)
實施例16胺甲酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－2’,5’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6)δ 7.69(s,2H),7.46(m,3H),6.35(m,1H),5.9－6.58(br,2H),4.84(m,2H)
實施例17胺甲酸1－(2,6－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－2’,6’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,6－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6)δ 7.68(s,2H),7.37－7.6(m,3H),6.9(m,1H),5.8－6.25(br,2H),4.96(m,2H)
實施例18胺甲酸1－(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－4’－氯－3’－(三氟甲基)苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6)δ 7.9－7.6(m,5H),6.26(m,1H),6.2(br,2H),4.88(m,2H)
實施例19胺甲酸1－(2,4－二甲基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用2－溴－2’,4’－二甲基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,4－二甲基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.93(s,1H),7.63(s,1H),7.46(d,1H),7.1(m,2H),5.35(br,2H),5.0(m,1H),4.55(m,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)
實施例20 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例1所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6)δ 7.9(s,2H),7.48(m,3H),7.36(s,1H),7.22(d,2H),7.02(s,1H),4.07(d,2H),3.15(t,2H),2.68(d,2H),1.76(m,4H),1.33(m,4H)
實施例21胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯 於含有2－溴－2’－氯苯乙酮(2 mmol)及碳酸鈉(4 mmol)之甲苯溶液(100 ml)中，添加1H－1,2,3－三唑(4 mmol)。回流該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將粗產物溶於甲醇(50 ml)中，並於0℃下緩慢地添加硼氫化鈉(8 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為1N－1,2,3－三唑。於室溫攪拌1小時後，在旋轉蒸發器上濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌4小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。
除了管柱層析法之移動相之比例外，1N－唑類之製備程序與實施例1中之2N－唑類相同。在層析條件中，1N－唑類比2N－唑類更具極性，且1N－唑類係藉由在洗提2N－唑類之後以含有提高比例的乙酸乙酯之己烷洗提而分離出，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3)δ7.57(s,1H),7.53(s,1H),7.05－7.35(m,4H),6.20(m,1H),5.64(br,2H),4.66(m,2H)
實施例22胺甲酸1－(2,6－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯 依照實施例21所述之程序，利用2－溴－2’,6’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,6－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.05(s,1H),7.69(s,1H),7.40－7.89(m,3H),6.97(m,1H),5.82－6.64(br,2H),5.58－5.52(m,2H)
實施例23胺甲酸1－(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯 依照實施例21所述之程序，利用2－溴－4’－氯－3’－(三氟甲基)苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.99(d,1H),7.81(s,1H),7.68－7.65(m,3H),6.20(m,3H),4.93(dd,2H)
實施例24胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 於含有2－溴－2’－氯苯乙酮(2 mmol)及碳酸鈉(4 mmol)之甲苯溶液(100 ml)中，添加1H －四唑(4 mmol)。回流該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將粗產物溶於甲醇(50 ml)中，並於0℃下緩慢地添加硼氫化鈉(8 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為2N －四唑。於室溫攪拌1小時後，在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌4小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2)純化殘質，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.71(s,1H),7.32－7.51(m,4H),6.56(m,1H),6.18(br,2H),5.09(m,2H)
實施例25胺甲酸1－(4－甲氧基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’甲氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－甲氧基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.45(s,1H),7.30(d,2H),6.90(d,2H),6.18(m,1H),4.18－5.19(m,4H),3.83(s,3H)
實施例26胺甲酸1－苯基－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－苯基－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.55(s,1H),7.41(s,5H),6.15(m,1H),4.9－5.1(m,2H),4.7－4.95(br,2H)
實施例27胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.73(s,1H),7.47(m,4H),6.3(m,1H),5.8－6.3(br,2H),5.13(m,2H)
實施例28胺甲酸2－四唑－2－基－1－對－甲苯基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－甲基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－2－基－1－對－甲苯基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.54(s,1H),7.15－7.4(m,4H),6.19(m,1H),4.95()m,2H),4.6－5.2(br,2H),2.38(s,3H)
實施例29胺甲酸1－(4－硝基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－硝基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－硝基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.77(s,1H),8.3(m,2H),7.75(m,2H),6.4(m,1H),6.0－6.6(br,2H),5.23(m,2H)
實施例30胺甲酸1－(4－氟－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－氟苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－氟－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.72(s,1H),7.51(m,2H),7.22(m,2H),6.35(m,1H),5.8－6.4(br,2H),5.13(m,2H)
實施例31胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－3’－氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.47(s,1H),7.12－7.38(m,4H),6.15(m,1H),5.2－5.4(br,2H),4.9(m,2H)實施例32胺甲酸2－四唑－2－基－1－間－甲苯基－乙酯依照實施例24所述之程序，利用2－溴－3’－甲基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－2－基－1－間－甲苯基－乙酯。1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.50(s,1H),7.16－7.29(m,4H),6.18(m,1H),4.8－5.2(br,2H),4.90(m,2H)實施例33胺甲酸2－四唑－2－基－1－鄰－甲苯基－乙酯依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’－甲基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－2－基－1－鄰－甲苯基－乙酯。1 H－NMR(CDCl3 )δ8.55(s,1H),7.25－7.43(m,4H),7.05(br,2H),6.66(m,1H),5.25(m,2H)
實施例34胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－3’,4’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.78(s,1H),7.38－7.68(m,3H),6.25(m,1H),5.89－6.62(br,2H),5.18(m,2H)
實施例35胺甲酸2－四唑－2－基－1－(3－三氟甲基－苯基)－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－3’－(三氟甲基)苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－2－基－1－(3－三氟甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.78(s,1H),7.58－7.80(m,4H),6.38(m,1H),5.78－6.52(br,2H),5.20(m,2H)
實施例36胺甲酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’,4’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.5(m,3H),6.53(m,1H),5.9－6.5(br,2H),5.12(m,2H)
實施例37胺甲酸2－四唑－2－基－1－(4－三氟甲基－苯基)－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－(三氟甲基)苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－2－基－1－(4－三氟甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.69(s,1H),7.20－7.49(m,4H),6.36(m,1H),5.90－6.5(br,2H),4.95(m,2H)
實施例38胺甲酸1－苯基－3－四唑－2－基－丙酯 依照實施例24所述之程序，利用3－氯苯丙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－苯基－3－四唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.73(s,1H),7.44－7.31(m,5H),6.66(br,2H),5.75(q,1H),4.80(m,2H),2.55(m,2H)
實施例39胺甲酸1－(4－羥基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－羥基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－羥基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.04(s,1H),7.28(m,2H),6.87(m,2h),5.92(m,1H),5.65－6.25(br,2H),4.74(m,2H),3.05(br,1H)
實施例40胺甲酸1－(2－氯－苯基)－3－四唑－2－基－丙酯 依照實施例24所述之程序，利用甲磺酸3－(2－氯－苯基)－3－羥基－丙酯代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，無須進行羰基還原而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－3－四唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.56－7.30(m,4H),6.20(br,2H),6.00(m,1H),4.93(m,2H),2.55(m,2H)
實施例41胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－1－(3－氯－苯基)－丙－1－酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.4(m,4H),6.08(m,1H),5.6－6.2(br,2H),5.5(m,1H),1.52(d,3H)
實施例42甲基－胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.73(s,1H),7.45(m,4H),6.2(m,1H),5.8－6.1(br,1H),5.5(m,1H),2.58(d,3H),1.52(d,3H)
實施例43胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－1－(4－氯－苯基)－丙－1－酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.75(s,1H),7.45(m,4H),6.10(d,1H),6.08(br,2H),5.52(m,1H),1.51(d,3H)
實施例44甲基－胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯 依照實施例43所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.76(s,1H),7.8－7(m,4H),6.35(br,1H),6.12(d,1H),5.51(m,1H),2.58(d,3H),1.50(d,3H)
實施例45胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－1－(3,4－二氯－苯基)－丙－1－酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.75(s,1H),7.8－7.2(m,3H),6.12(d,1H),6.1(br,2H),5.57(m,1H),1.57(d,3H)
實施例46甲基－胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯 依照實施例45所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.8－7.2(m,3H),6.35(br,1H),6.12(d,1H),5.55(m,1H),2.60(d,3H),1.55(d,3H)
實施例47胺甲酸1－(3,4－二甲氧基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－3’,4’－二甲氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3,4－二甲氧基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.04(s,1H),7.35－8.15(m,3H),6.7(m,1H),6.2(br,2H),4.92(m,2H),1.35(m,6H)
實施例48胺甲酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’,5’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.25－7.63(m,3H),6.53(m,1H),5.8－6.57(br,2H),5.15(m,2H)
實施例49胺甲酸1－(4－苯氧基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－苯氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－苯氧基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.73(s,1H),7.49(m,4H),6.95－7.25(m,5H),6.26(m,1H),5.8－6.39(br,2H),5.12(m,2H)
實施例50胺甲酸1－(2,6－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’,6’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,6－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.99(s,2H),7.2－7.7(m,3H),6.95(m,1H),5.8－6.4(br,2H),4.86(m,2H)
實施例51胺甲酸1－萘－2－基－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’－萘乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－萘－2－基－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.75(s,1H),7.91－7.98(m,4H),7.52－7.65(m,3H),6.47(q,1H),6.19(br,2H),5.21(m,2H).
實施例52胺甲酸2－四唑－2－基－1－(2,3,4－三甲氧基－苯基)－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’,3’,4’－三甲氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－2－基－1－(2,3,4－三甲氧基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.70(s,1H),7.03(d,1H),6.83(d,1H),6.41(m,1H),6.00(br,2H),5.07(m,2H),3.99(s,3H),3.87(s,3H),3.84(s,3H)
實施例53胺甲酸2－四唑－2－基－1－(3,4,5－三甲氧基－苯基)－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－3’,4’,5’－三甲氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－2－基－1－(3,4,5－三甲氧基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.73(s,1H),6.79(s,2H),6.21(m,1H),6.07(br,2H),5.03(m,2H),3.85(s,6H),3.74(s,3H)
實施例54胺甲酸1－苯并[1,3]二氧雜環戊烯－5－基－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用1－苯并[1,3]二氧雜環戊烯－5－基－2－溴－乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－苯并[1,3]二氧雜環戊烯－5－基－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.72(s,1H),6.99－6.86(m,3H),6.18(m,1H),6.12(br,2H),6.04(s,2H),5.09(m,2H)
實施例55胺甲酸1－(4－二甲基胺基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－(二甲基胺基)苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－二甲基胺基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.86(s,1H),6.78－7.34(m,4H),6.12(m,1H),5.7－6.25(br,2H),5.02(m,2H),1.35(s,6H)
實施例56胺甲酸2－四唑－2－基－1－(2,4,6－三甲基－苯基)－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’,4’,6’－三甲基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－2－基－1－(2,4,6－三甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.79(s,1H),7.56(s,2H),6.25(m,1H),5.66－6.39(br,2H),5.04(m,2H),1.36(s,9H)
實施例57胺甲酸1－(4－第三丁基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－第三丁基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－第三丁基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.07(s,1H),7.44(m,4H),6.25(m,1H),5.75－6.2(br,2H),4.96(m,2H),1.33(s,9H)
實施例58胺甲酸1－氫茚－5－基－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－1－氫茚－5－基－乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－氫茚－5－基－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.72(s,1H),7.31－7.22(m,3H),6.21(t,1H),6.01(br,2H),5.06(m,2H),2.17－1.75(m,6H)
實施例59胺甲酸1－(3,4－二氟－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－3’,4’－二氟苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3,4－二氟－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.78(s,1H),7.46(m,3H),5.50－6.34(br,3H),5.13(m,2H)
實施例60胺甲酸1－(2－氟－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’－氟苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2－氟－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.44(m,4H),5.60－5.81(m,1H),5.13(br,2H),4.97(m,2H)
實施例61 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ7.86(s,1H),7.08－7.34(m,9H),4.1(m,2H),2.97(m,2H),2.6(m,2H),1.77(m,4H),1.267(m,4H)
實施例62 4－苯基－六氫吡 －1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用4－苯基－六氫吡代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯基－六氫吡－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.77(s,1H),7.54－6.82(m,9H),6.63(t,1H),5.19(d,2H),3.73－2.89(d,8H)
實施例63 4－(4－氟－苯甲醯基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用4－(4－氟－苯甲醯基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(4－氟－苯甲醯基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.75(s,1H),8.18－7.30(m,8H),6.61(t,1H),5.19(d,2H),4.29(m,1H),4.03(m,2H),3.68(m,1H)2.01－1.18(m,5H)
實施例64 1－苯甲基－4－[1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙氧基羰基]－六氫吡 －1－正離子 依照實施例24所述之程序，利用4－苯甲基－六氫吡代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。將此化合物溶於二氯甲烷，並添加HCl氣體，而得1－苯甲基－4－[1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙氧基羰基]－六氫吡－1－正離子。
1 H－NMR(CDCl3 )δ8.50(s,1H),7.6－7.2(m,9H),6.58(m,1H),5.087(d,2H),2.47(m,4H),1.73(m,6H)
實施例65 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－苯基－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例26所述之程序，利用4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－苯基－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.47－7.20(m,12H),6.26(m,1H),5.14(m,2H,4.07(m,1H),2.55(m,2H),1.70(m,3H),1.10(m,3H)
實施例66胺甲酸1－(2,4－二氟－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－2’,4’－二氟苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,4－二氟－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.13(s,1H),7.5(s,1H),7.05(m,2H),5.6－6.2(br,2H),5.45(m,1H),4.82(m,2H)
實施例67[2－(3,4－二羥基－苯基)－乙基]－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的2－(3,4－二羥基－苯基)－乙基胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得[2－(3,4－二羥基－苯基)－乙基]－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.76(s,1H),7.50－6.60(m,7H),6.50(t,1H),5.09(d,2H),3.23(m,2H),2.60(t,2H)
實施例68 4－(4－甲氧基－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(4－甲氧基－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(4－甲氧基－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.96(s,1H),7.41(m,1H),7.17(m,3H),7.08(m,1H),6.92(m,3H),4.08(d,2H),3.82(s,3H),3.08(t,2H),2.57(d,2H),1.75(m,4H),1.37(m,4H)
實施例69 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.91(s,1H),7.51(m,3H),7.36(s,1H),7.25(m,2H),7.02(s,1H),4.05(d,2H),3.09(t,2H),2.65(d,2H),1.75(m,4H),1.35(m,4H)
實施例70 4－吡啶－4－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－吡啶－4－基甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－吡啶－4－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.50(d,2H),7.91(s,1H),7.26(m,6H),4.05(d,2H),3.09(t,2H),2.66(d,2H),1.75(m,4H),1.36(m,4H)
實施例71 4－(4－氟－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(4－氟－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(4－氟－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.91(s,1H),7.37(s,1H),7.28(m,6H),7.02(s,1H),4.06(d,2H),3.06(t,2H),2.62(d,2H),1.75(m,4H),1.35(m,4H)
實施例72 3－(4－氟－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的3－(4－氟－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－(4－氟－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.88(s,1H),6.99－7.32(m,8H),3.95(d,2H),3.06(t,1H),2.95(t,1H),2.61(d,2H),1.75(m,2H),1.31(m,6H)
實施例73 4－(4－氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(4－氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(4－氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.92(s,1H),7.31(m,6H),7.04(s,2H),4.05(d,2H),3.06(t,2H),2.61(d,2H),1.75(m,4H),1.33(m,4H)
實施例74 3－(4－氯－苯基)－吡咯啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的3－(4－氯－苯基)－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－(4－氯－苯基)－吡咯啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.09(s,1H),7.56(s,1H),7.42(m,6H),7.01(s,1H),4.05(t,1H),3.84(d,2H),3.68(m,6H),2.4(m,1H)
實施例75 3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的3－苯乙基－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.06(s,1H),7.51(s,1H),7.24(m,7H),7.01(s,1H),3.86(t,1H),3.68(d,2H),2.71(t,2H),2.25(m,3H),1.82(m,6H)
實施例76 4－[1,2,3]三唑－2－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－[1,2,3]三唑－2－基甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－[1,2,3]三唑－2－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.92(s,1H),7.71(s,2H),7.37(s,2H),7.03(s,2H),4.42(d,2H),4.05(d,2H),3.15(t,2H),1.75(m,4H),1.33(m,4H)
實施例77 3－四唑－2－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的3－四唑－2－基甲基－六氫啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－四唑－2－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.78(s,1H),7.91(s,1H),7.35(s,2H),7.01(s,2H),4.79(d,2H),3.97(d,2H),3.15(m,2H),1.82(m,2H),1.4(m,6H)
實施例78 3－[1,2,3]三唑－2－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的3－[1,2,3]三唑－2－基甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－[1,2,3]三唑－2－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.89(s,1H),7.70(s,2H),7.30(s,2H),7.0(s,2H),4.45(d,2H),3.9(d,2H),3.15(m,2H),1.85(m,2H),1.3(m,6H)
實施例79 4－苯甲醯基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－苯甲醯基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲醯基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.1(m,2H),7.95(s,1H),7.63(m,3H),7.42(s,2H),7.0(s,2H),4.11(d,2H),3.85(m,1H),3.38(t,2H),2.09(m,2H),2.06(m,2H),1.83(m,4H)
實施例80 4－(4－氯－苯甲醯基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(4－氯－苯甲醯基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(4－氯－苯甲醯基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.11(m,2H),7.95(s,1H),7.59(m,2H),7.41(s,2H),7.03(s,2H),4.11(d,l,2H),3.85(m,1H),3.38(t,2H),2.09(m,2H),2.07(m,2H),1.83(m,4H)
實施例81 4－(4－甲氧基－苯甲醯基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(4－甲氧基－苯甲醯基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(4－甲氧基－苯甲醯基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.06(m,2H),7.95(s,1H),7.41(m,2H),7.05(d,4H),4.15(d,2H),3.92(s,3H),3.87(m,1H),3.35(t,2H),203(m,2H),1.98(m,2H),1.81(m,4H)
實施例82 4－[1,2,3]三唑－1－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－[1,2,3]三唑－1－基甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－[1,2,3]三唑－1－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.0(s,2H),7.96(s,1H),7.71(s,2H),7.39(s,1H),7.05(s,1H),4.05(d,2H),3.89(m,1H),3.15(t,2H),2.23(m,2H),1.99(m,2H),1.86(m,4H)
實施例83 4－四唑－2－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－四唑－2－基甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－四唑－2－基甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.97(s,1H),7.7(s,1H),7.42(s,2H),7.09(s,2H),4.96(d,2H),4.15(d,2H),3.18(t,2H),2.17(m,2H),2.14(m,2H),1.97(m,4H)
實施例84 4－[1,2,3]三唑－2－基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－[1,2,3]三唑－2－基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－[1,2,3]三唑－2－基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.99(s,1H),7.73(s,2H),7.45(s,2H),7.05(s,2H),4.15(d,2H),3.17(t,2H),2.14(m,4H),2.04(m,4H)
實施例85 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例48所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.9(s,1H),7.47(d,2H),7.37(s,1H),7.23(d,2H),7.02(s,1H),4.05(d,2H),3.05(t,2H),2.65(d,2H),1.75(m,4H),1.35(m,4H)
實施例86 4－(5－苯基－四唑－2－基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(5－苯基－四唑－2－基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(5－苯基－四唑－2－基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.18(m,2H),8.1(s,1H),7.57(m,6H),7.07(s,1H),5.3(m,1H),4.25(d,2H),3.56(t,1H),2.45(m,6H),1.31(m,2H)
實施例87 4－[1,2,3]三唑－1－基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－[1,2,3]三唑－1－基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－[1,2,3]三唑－1－基－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.71(s,1H),7.45(s,2H),7.05(s,2H),4.98(m,1H),4.25(d,2H),3.4(t,1H),2.25(m,6H),1.31(m,2H)
實施例88 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例36所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.9(s,1H),7.49(d,2H),7.35(s,1H),7.25d,2H),7.01(s,1H),4.06(d,2H),3.10(t,2H),2.65(d,2H),1.75(m,4H),1.35(m,4H)
實施例89 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例34所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.9(s,1H),7.49(d,2H),7.36(s,1H),7.26(d,2H),7.02(s,1H),4.10(d,2H),3.1(t,2H),2.65(d,2H),1.77(m,4H),1.35(m,4H)
實施例90 3－(4－氯－苯甲基)－吡咯啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的3－(4－氯－苯甲基)－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－(4－氯－苯甲基)－吡咯啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.0(s,1H),7.50(s,1H),7.34(m,6H),6.99(s,1H),3.42(t,1H),2.84(d,2H),2.61(m,3H),2.09(m,6H)
實施例91 4－(3,5－雙－三氟甲基－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(3,5－雙－三氟甲基－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,5－雙－三氟甲基－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.95(s,1H),7.90(m,4H),7.37(s,2H),7.02(s,1H),4.1(d,2H),3.1(t,2H),2.91(d,2H),1.77(m,4H),1.48(m,4H)
實施例92 4－(5－甲基－四唑－2－基甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的4－(5－甲基－四唑－2－基甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(5－甲基－四唑－2－基甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.9(s,1H),7.37(s,2H),7.01(s,2H),4.6(d,2H),4.08(d,2H),3.14(t,2H),2.48(s,3H),1.73(m,4H),1.52(m,4H)
實施例93 3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例48所述之程序，利用過量的3－苯乙基－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.05(s,1H),7.52(s,1H),7.28(m,6H),7.00(s,1H),3.8(t,1H),3.34(d,2H),2.72(t,2H),2.15(m,3H),1.70(m,6H)
實施例94 3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例36所述之程序，利用過量的3－苯乙基－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.05(s,1H),7.51(s,1H),7.28(m,6H),7.01(s,1H),3.75(t,1H),3.34(d,2H),2.74(t,2H),2.20(m,3H),1.75(m,6H)
實施例95 3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯依照實施例34所述之程序，利用過量的3－苯乙基－吡 咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.05(s,1H),7.51(s,1H),7.27(m,6H),7.00(s,1H),3.76(t,1H),3.35(d,2H),2.72(t,2H),2.20(m,3H),1.75(m,6H)
實施例96 3－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用過量的3－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.05(s,1H),7.51(s,2H),7.17(m,2H),7.00(s,2H),6.86(m,2H),3.78(s,3H),3.67(d,2H),3.32(t,1H),2.65(t,2H),2.36(m,3H),1.71(m,6H)
實施例97 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－苯基－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例26所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－苯基－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.9(s,1H),7.48(m,4H),7.36(s,1H),7.24(m,2H),7.01(s,1H),4.07(d,2H),3.15(t,2H),2.66(d,2H),2.08(m,2H),1.77(m,2H),1.38(m,4H)
實施例98胺甲酸1－(4－苯甲氧基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例24所述之程序，利用2－溴－4’－苯甲氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－苯甲氧基－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.7(s,1H),7.46(m,7H),7.05(m,2H),6.23(m,1H),5.85－6.4(br,2H),5.16(s,2H),5.08(m,2H)
實施例99胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 於含有2－溴－2’－氯苯乙酮(2 mmol)及碳酸鈉(4 mmol)之甲苯溶液(100 ml)中，添加1H －四唑(4 mmol)。回流該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將粗產物溶於甲醇(50 ml)中，並於0℃下緩慢地添加硼氫化鈉(8 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為1N －四唑。於室溫攪拌1小時後，在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌4小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。
除了管柱層析法之移動相之比例外，1N－唑類之製備程序與實施例中之2N－唑類相同。在層析條件中，1N－唑類比2N－唑類更具極性，且1N－唑類係藉由在洗提2N－唑類之後以含有提高比例的乙酸乙酯之己烷洗提而分離出，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.13(s,1H),7.3－7.54(m,4H),6.41(m,1H),5.9－6.8(br,2H),5.01(m,2H)
實施例100胺甲酸1－苯基－3－四唑－1－基－丙酯 依照實施例99所述之程序，利用3－氯苯丙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－苯基－3－四唑－1－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.13(s,1H),7.38－7.32(m,5H),6.08(br,2H),5.71(m,1H),4.63(m,2H),2.53(m,2H)
實施例101胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－四唑－1－基－丙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－1－(3－氯－苯基)－丙－1－酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3－氯－苯基)－2－四唑－1－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.1(s,1H),7.1－7.4(m,4H),5.95－6.5(br,2H),6.0(m,1H),5.3(m,1H),1.65(d,3H)
實施例102胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－1－基－丙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－1－(4－氯－苯基)－丙－1－酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－1－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.20(d,1H),7.6－7(m,4H),6.4(br,2H),6.05(m,1H),5.35(m,1H),1.66(m,3H)
實施例103甲基－胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－1－基－丙酯 依照實施例102所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸1－(4－氯－苯基)－2－四唑－1－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.17(d,1H),7.6－7(m,4H),6.72(br,1H),6.07(m,1H),5.34(m,1H),2.67(m,3H),1.65(m,3H)
實施例104胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－丙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－1－(3,4－二氯－苯基)－丙－1－酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－丙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.12(d,1H),7.7－7.1(m,3H),6.354(br,2H),6.03(m,1H),5.38(m,1H),1.7(m,3H)
實施例105胺甲酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－2’,5’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,5－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.17(s,1H),7.25－7.63(m,3H),6.37(m,1H),5.8－6.7(br,2H),5.03(m,2H)
實施例106胺甲酸1－(4－苯氧基－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－4’－苯氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－苯氧基－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.09(s,1H),7.42(m,4H),6.90－7.22(m,5H),6.14(m,1H),5.92－6.45(br,2H),4.97(m,2H)
實施例107胺甲酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－2’,4’－二氯苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ 9.16(s,1H),7.60(d,1H),7.39(dd,1H),7.26(m,1H),6.36(m,3H),5.02(m,2H)
實施例108胺甲酸1－萘－2－基－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－2’－萘乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－萘－2－基－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.10(s,1H),7.88－7.98(m,4H),7.53－7.58(m,3H),6.31(t,1H),6.28(br,2H),5.09(d,2H)
實施例109 胺甲酸2－四唑－1－基－1－(2,3,4－三甲氧基－苯基)－乙酯依照實施例99所述之程序，利用2－溴－2’,3’,4’－三甲氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－1－基－1－(2,3,4－三甲氧基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.04(s,1H),6.87(d,1H),6.75(d,1H),6.25(t,1H),6.20(br,2H),4.90(d,2H),4.00(s,3H),3.85(s,3H),3.84(s,3H)
實施例110胺甲酸1－苯并[1,3]二氧雜環戊烯－5－基－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用1－苯并[1,3]二氧雜環戊烯－5－基－2－溴－乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－苯并[1,3]二氧雜環戊烯－5－基－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.06(s,1H),6.85－6.91(m,3H),6.17(br,2H),6.03(s,2H),6.02(m,1H),4.94(m,2H)
實施例111胺甲酸2－四唑－1－基－1－(2,4,6－三甲基－苯基)－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－2’,4’,6’－三甲基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸2－四唑－1－基－1－(2,4,6－三甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.14(s,1H),7.59(s,2H),6.18(m1 1H),5.65－6.40(br,2H),5.10(m,2H),1.35(s,9H)
實施例112胺甲酸1－(4－第三丁基－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－4’－第三丁基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－第三丁基－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.46(m,4H),6.11(m,1H),5.80－6.2(br,2H),5.10(m,2H),1.34(s,9H)
實施例113胺甲酸1－氫茚－5－基－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－1－氫茚－5－基－乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－氫茚－5－基－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.05(s,1H),7.25－7.16(m,3H),6.08(m,3H),4.95(m,2H),2.1－2.03(m,6H)
實施例114胺甲酸1－苯基－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－苯基－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.04(s,1H),7.44(m,3H),6.07(m,1H),5.57－6.45br,2H),5.03(m,2H)
實施例115胺甲酸1－(3,4－二氟－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－3’,4’－二氟苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(3,4－二氟－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.04(s,1H),7.44(m,3H),5.57－6.45br,3H),5.03(m,2H)
實施例116胺甲酸1－(2－氟－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－2’－氟苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2－氟－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.14(s,1H),7.29(m,4H),5.6-6.17(br,2H),5.32(m,1H),4.84(m,2H)
實施例117 4－苯基－六氫吡 －1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用過量的4－苯基－六氫吡代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯基－六氫吡－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.24(s,1H),7.85－7.38(m,9H),6.54(t,1H),5.10(d,2H),4.28－3.55(d,8H)
實施例118 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－苯基－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例114所述之程序，利用過量的4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸1－苯基－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.06(s,1H),7.45－7.20(m,12H),6.19(t,1H),5.01(d,2H),4.05(m,1H),2.55(m,2H),1.75(m,3H),1.10(m,3H)
實施例119胺甲酸1－(2,4－二氟－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－2’,4’－二氟苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(2,4－二氟－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.12(s,1H),7.55(m,1H),7.05(m,2H),5.85(br,2H),5.41(m,1H),4.8(m,2H)
實施例120[2－(3,4－二羥基－苯基)－乙基]－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用過量的2－(3,4－二羥基－苯基)－乙基胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得[2－(3,4－二羥基－苯基)－乙基]－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.14(s,1H),7.50－6.56(m,7H),5.53(t,1H),5.07(d,2H),3.25(m,2H),2.57(m 2H)
實施例121胺甲酸1－(4－苯甲氧基－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用2－溴－4’－苯甲氧基苯乙酮代替2－溴－2’－氯苯乙酮作為反應物，而得胺甲酸1－(4－苯甲氧基－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.05(s,1H),7.42(m,7H),7.04(m,2H),6.09(m,1H),5.9－6.3(br,2H),5.15(s,2H),5.04(m,2H)
實施例122 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例99所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ7.92(s,1H),7.48(m,3H),7.37(s,1H),7.25(d,2H),7.03(s,1H),4.07(d,2H),3.08(t,2H),2.67(d,2H),1.75(m,4H),1.34(m,4H)
實施例123胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－甲基－四唑－2－基)－乙酯 於含有2－溴－2’－氯苯乙酮(2 mmol)及碳酸鈉(4 mmol)之甲苯溶液(100 ml)中，添加5－甲基－1H －四唑(4 mmol)。回流該反應7小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將粗產物溶於甲醇(50 ml)中，並於0℃下緩慢地添加硼氫化鈉(2.4 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為2N －5－甲基－四唑。於室溫攪拌2小時後，在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物0.5小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌4小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2)純化殘質，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－甲基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.37－7.61(m,4H),6.58(m,1H),6.15(br,2H),4.97(m,2H),2.47(s,3H)
實施例124胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯 依照實施例123所述之程序，利用5－苯基－1H －四唑代替5－甲基－1H －四唑作為反應物，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.0－8.4(m,2H),7.2－7.8(m,7H),6.67(t,1H),6.2(br,2H),5.14(d,2H)
實施例125甲基－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯 依照實施例124所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.1－8.25(m,2H),7.3－7.7(m,7H),6.7(t,1H),6.55(br,1H),5.12(d,2H),2.65(d,3H)
實施例126胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[5－(2,3－二氯－苯基)－四唑－2－基]－乙酯 依照實施例123所述之程序，利用5－(2,3－二氯苯基)－1H －四唑代替5－甲基－1H －四唑作為反應物，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[5－(2,3－二氯－苯基)－四唑－2－基]－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.38－7.85(m,7H),6.63(t,1H),6.24(br,2H),5.21(d,2H)
實施例127甲基－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[5－(2,3－二氯－苯基)－四唑－2－基]－乙酯 依照實施例126所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[5－(2,3－二氯－苯基)－四唑－2－基]－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.35－7.85(m,7H),6.68(t,1H),6.57(d,1H),5.20(d,2H),2.68(d,3H)
實施例128胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－吡啶－2－基－四唑－2－基)－乙酯 依照實施例123所述之程序，利用5－吡啶－2－基－1H －四唑代替5－甲基－1H －四唑作為反應物，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－吡啶－2－基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.28(s,1H),8.75(m,1H),8.43(d,1H),7.62－7.40(m 5H),6.64(m,1H),6.25(br,2H),5.18(d,2H)
實施例129乙基－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－吡啶－2－基－四唑－2－基)－乙酯 依照實施例128所述之程序，利用過量的乙胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得乙基－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－吡啶－2－基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.28(s,1H),8.75(dd,1H),8.41(m,1H),7.62－7.40(m,5H),6.66(t,1H),6.58(br,1H),5.17(d,2H),2.07(m,3H)
實施例130胺甲酸2－(5－胺基－四唑－2－基)－1－(2－氯－苯基)－乙酯 依照實施例123所述之程序，利用5－胺基－1H －四唑代替5－甲基－1H －四唑作為反應物，而得胺甲酸2－(5－胺基－四唑－2－基)－1－(2－氯－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.20－7.76(m,4H),6.5(m,1H),6.12(br,2H),5.46(br,2H),4.75(m,2H)
實施例131胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－甲基－四唑－1－基)－乙酯 於含有2－溴－2’－氯苯乙酮(2 mmol)及碳酸鈉(4 mmol)之甲苯溶液(100 ml)中，添加5－甲基－1H －四唑(4 mmol)。回流該反應7小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將粗產物溶於甲醇(50 ml)中，並於0℃下緩慢地添加硼氫化鈉(2.4 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為1N －5－甲基－四唑。於室溫攪拌2小時後，在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羧基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物0.5小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌4小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。
除了管柱層析法之移動相之比例外，1N－唑類之製備程序與實施例中之2N－唑類相同。在層析條件中，1N－唑類比2N－唑類更具極性，且1N－唑類係藉由在洗提2N－唑類之後以含有提高比例的乙酸乙酯之己烷洗提而分離出，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－(5－甲基－四唑－1－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.35－7.59(m,4H),6.44(m,1H),5.99－6.4(br,2H),4.82(m,2H),2.537(s,3H)
實施例132胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[5－(2,3－二氯－苯基)－四唑－1－基]－乙酯 依照實施例131所述之程序，利用5－(2,3－二氯苯基)－1H －四唑代替5－甲基－1H －四唑作為反應物，而得胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[5－(2,3－二氯－苯基)－四唑－1－基]－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.37－7.95(m,7H),6.26(t,1H),6.20(br,2H),4.79(d,2H)
實施例133甲基－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[5－(2,3－二氯－苯基)－四唑－1－基]－乙酯 依照實施例132所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸1－(2－氯－苯基)－2－[5－(2,3－二氯－苯基)－四唑－1－基]－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.36－7.94(m,7H),6.47(br,1H),6.29(t,1H),4.79(d,2H),2.65(d,3H)
實施例134胺甲酸(R)－(＋)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 於含有1H －四唑(2.4 mmol)及碳酸鋰(4.8 mmol)之DMF溶液(100 ml)中，緩慢地添加(R)－2－氯苯乙烯氧化物(2 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之鏡像異構性(R)－組態之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為2N －四唑。於120℃攪拌該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌5小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2)純化殘質，並由二氯甲烷及乙醚(1：1)再結晶，而得胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
光學純度係高於98% ee。光學純度係藉由HPLC(Chiracel OD－H管柱，移動相＝乙腈＋含有0.1%三氟乙酸的水)予以測定。
[α] D ＝＋16.0。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.38－7.54(m,4H),6.59(m,1H),6.16(br,2H),5.09(m,2H)
實施例135胺甲酸(S)－(－)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(S)－2－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.39－7.52(m,4H),6.57(m,1H),6.18(br,2H),5.11(m,2H)
實施例136胺甲酸(S)－1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(S)－4－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ8.54(s,1H),7.29－7.41(m,4H),6.21(m,1H),6.04(br,2H),4.87(m,2H)
實施例137胺甲酸(R)－1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(R)－4－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－1－(4－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ8.54(s,1H),7.29－7.4l(m,4H),6.21(m,1H),6.04(br,2H),4.87(m,2H)
實施例138甲基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.75(s,1H),7.2－7.8(m,4H),6.65(dd,1H),6.5(br,1H),5.1(m,2H),2.65(d,3H)
實施例139乙基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用過量的乙胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得乙基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ8.57(s,1H),8.15－8.47(m,4H),5.12(m,1H),3.40(m,2H),3.0－3.2(br,1H),1.22(t,3H),1.09(t,2H)
實施例140苯基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用過量的苯胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得苯基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ7.17－8.53(m,10H),6.55(m,1H),6.42－6.86(br,1H),5.12(m,2H)
實施例141環丙基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用過量的環丙胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得環丙基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.75(s,1H),7.45－8.24(m,4H),6.51(m,1H),6.20－6.65(br,1h),4.85(m,2H),1.6－1.84(m,5H)
實施例142胺甲酸(R)－2－四唑－2－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(R)－2－三氟苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－2－四唑－2－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.72(s,1H),7.10－7.83(m,4H),6.67(m,1H),6.05－6.87(br,2h),4.86(m,2H)
實施例143胺甲酸(S)－2－四唑－2－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(S)－2－三氟苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－2－四唑－2－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.10－7.85(m,4H),6.58(m,1H),6.15－6.80(br,2h),4.87(m,2H)
實施例144胺甲酸(R)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(R)－3,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.73(s,1H),7.8－7.2(m,3H),6.25(m,1H),6.2(br,2H),5.18(m,2H)
實施例145胺甲酸(S)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(S)－3,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.73(s,2H),7.8－7.2(m,3H),6.26(m,1H),6.23(br,2H),5.17(m,2H)
實施例146胺甲酸(R)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(R)－2,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.47－7.63(m,3H),6.53(m,1H),6.24(br,2H),5.13(m,2H)
實施例147胺甲酸(S)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用(S)－2,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.74(s,1H),7.58－7.42(m,3H),6.53(t,1H),6.27(br,2H),5.13(m,2H)
實施例148胺甲酸2－苯基－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用2－苯甲基－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－苯基－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ8.52(s,1H),7.34－7.27(m,5H),5.42(m,1H),4.81(m,2H),4.74(m,2H),2.98(m,2H)
實施例149胺甲酸2－(2,4－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用2－(2,4－二氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(2,4－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.76(s,1H),7.38(m,3H),5.03(m,2H),4.89(m,1H),4.71－5.01(br,2H),4.31(m,2H)
實施例150胺甲酸2－(3,4－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用2－(3,4－二氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(3,4－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.75(s,1H),7.53－7.02(m,3H),6.07(br,2H),5.56(t,1H),5.15(d,2H),4.35(m,2H)
實施例151胺甲酸2－(4－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用2－(4－氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(4－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.76(s,1H),7.50(m,1H),7.27(m,1H),7.04(m,1H),6.07(br,2H),5.56(t,1H),5.15(d,2H),4.35(m,2H)
實施例152胺甲酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用2－(2－氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.76(s,1H),7.47－6.98(m,4H),6.07(br,2H),5.60(t,1H),5.20(d,2H),4.39(m,2H)
實施例153 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例152所述之程序，利用4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.77(s,1H),7.48－6.99(m,11H),5.30(t,1H),5.25(d,2H),4.44(d,2H),3.95(m,1H),2.54(m,3H),1.66(m,3H),1.04(m,2H)
實施例154 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用過量的4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.91(s,1H),7.28(m,7h),7.03(s,2H),4.0(d,2H),3.12(t,2H),2.6(d,2H),1.74(m,4H),1.33(m,4H)
實施例155 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯 依照實施例135所述之程序，利用過量的4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.90(s,1H),6.95－7.5(m,7h),7.02(s,2H),4.05(d,2H),3.08(t,2H),2.63(d,2H),1.75(m,4H),1.35(m,4H)
實施例156 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸2－(4－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例151所述之程序，利用過量的4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸2－(4－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.92(s,1H),7.37(s,1H),7.28(m,7H),7.03(s,1H),4.05(d,2H),3.08(t,2H),2.59(d,2H),2.06(m,2H),1.75(m,4H),1.35(m,4H)
實施例157胺甲酸2－(2,5－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例134所述之程序，利用2－(2,5－二氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(2,5－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.76(s,1H),7.49(d,1H),7.29(s,1H),7.05(d,1H),6.08(br,2H),5.62(m,1H),5.21(d,2H),4.46(m,2H)
實施例158 3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸2－(2,5－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例157所述之程序，利用過量的3－苯乙基－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸2－(2,5－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.06(s,1H),7.52(s,1H),7.29(m,6H),7.02(s,1H),3.82(m,1H),3.37(d,2H),2.99(d,2H),2.71(t,2H),2.2(m,3H),1.77(m,6H)
實施例159 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例152所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.9(s,1H),7－47(m,3H),7.36(s,1H),7.22(m,2H),7.02(s,1H),4.05(d,2H),3.1(t,2H),2.65(d,2H),2.05(m,2H),1.76(m,4H),1.3(m,4H)
實施例160 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸2－(2,4－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例149所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸2－(2,4－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.91(s,1H),7.50(m,2H),7.36(s,1H),7.23(m,2H),7.02(s,1H),4.05(d,2H),3.08(t,2H),2.66(d,2H),2.08(m,2H),1.76(m,4H),1.37(m,4H)
實施例161 4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸2－(3,4－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例150所述之程序，利用過量的4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－(3,4－二氯－苯甲基)－六氫吡啶－1－羧酸2－(3,4－二氯－苯氧基)－1－四唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.91(s,1H),7.47(m,2H),7.35(s,1H),7.23(m,2H),7.02(s,1H),4.08(d,2H),3.10(t,2H),2.65(d,2H),1.99(m,2H),1.75(m,4H),1.3(m,4H)
實施例162胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 於含有1H －四唑(2.4 mmol)及碳酸鋰(4.8 mmol)之DMF溶液(100 ml)中，緩慢地添加(R)－2－氯苯乙烯氧化物(2 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之鏡像異構性(R)－組態之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為1N －四唑。於120℃攪拌該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌5小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。
除了管柱層析法之移動相之比例外，1N－唑類之製備程序與實施例中之2N－唑類相同。在層析條件中，1N－唑類比2N－唑類更具極性，且1N－唑類係藉由在洗提2N－唑類之後以含有提高比例的乙酸乙酯之己烷洗提而分離出，而得胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.14(s,1H),7.31－7.59(m,4H),6.42(m,1H),6.0－6.75(br,2H),5.03(m,2H)
實施例163胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例162所述之程序，利用(S)－2－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ8.75(s,1H),7.10－7.4(m,4H),6.35(m,1H),5.67(br,2H),4.83(m,2H)
實施例164胺甲酸(S)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例162所述之程序，利用(S)－3,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.16(s,1H),7.59(m,2H),7.35(dd,1H),6.39(br,2H),6.17(t,1H),5.05(d,2H)
實施例165胺甲酸2－苯基－1－四唑－1－基甲基－乙酯 依照實施例162所述之程序，利用2－苯甲基－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－苯基－1－四唑－1－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ8.62(s,1H),7.39－7.27(m,5H),5.29(m,1H),4.78(br,2H),4.60(m,2H),2.90(m,2H)
實施例166胺甲酸(S)－1－(2,6－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯 依照實施例162所述之程序，利用(S)－2,6－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(2,6－二氯－苯基)－2－四唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ8.8(s,1H),7.4－7.2(m,3H),6.72(m,1H),5.29－4.87(m,2H),5.08(br,2H)
實施例167胺甲酸2－(4－氯－苯氧基)－1－四唑－1－基甲基－乙酯 依照實施例162所述之程序，利用2－(4－氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(4－氯－苯氧基)－1－四唑－1－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.17(s,1H),7.32(m,2H),7.04(m,2H),6.18(br,2H),5.44(t,1H),5.00(d,2H),4.22(d,2H)
實施例168胺甲酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－1－基甲基－乙酯 依照實施例162所述之程序，利用2－(2－氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－1－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.20(s,1H),7.47－6.98(m,4H),6.19(br,2H),5.50(t,1H),5.05(d,2H),4.30(m,2H)
實施例169 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－1－基甲基－乙酯 依照實施例168所述之程序，利用過量的4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸2－(2－氯－苯氧基)－1－四唑－1－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 9.26(s,1H),7.36－7.01(m,11H),5.52(t,1H),5.05(d,2H),4.41(m,2H),3.14－1.22(m,9.H)
實施例170 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸2－(4－氯－苯氧基)－1－四唑－1－基甲基－乙酯 依照實施例167所述之程序，利用過量的4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸2－(4－氯－苯氧基)－1－四唑－1－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.02(s,1H),7.45(s,1H),7.29(m,7H),7.01(s,1H),4.05(d,2H),3.07(t,2H),2.63(d,2H),2.07(m,2H),1.75(m,4H),1.34(m,4H)
實施例171胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 於含有1H －1,2,3－三唑(2.4 mmol)及碳酸鋰(4.8 mmol)之DMF溶液(100 ml)中，緩慢地添加(R)－2－氯苯乙烯氧化物(2 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之鏡像異構性(R)－組態之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為2N －1,2,3－三唑。於120℃攪拌該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌5小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2)純化殘質，並由二氯甲烷及乙醚(1：1)再結晶，而得胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.69(s,2H),7.6－7.2(m,4H),6.59(dd,1H),6.11(br,2H),4.78(d,2H)
實施例172胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用(S)－2－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.71(s,2H),7.7－7.1(m,4H),6.60(dd,1H),6.14(br,2H),4.79(d,2H)
實施例173胺甲酸(S)－1－(4－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用(S)－4－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(4－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.68(s,2H),7.41(m,4H),6.23(m,1H),6.15(br,2H),4.82(m,2H)
實施例174胺甲酸(R)－1－(4－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用(R)－4－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－1－(4－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.67(s,2H),7.41(m,4H),6.22(m,1H),6.09(br,2H),4.80(m,2H)
實施例175胺甲酸(S)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用(S)－3,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.67(s,2H),7.7－7.2(m,3H),6.19(m,1H),6.16(br,2H),4.84(m,2H)
實施例176胺甲酸(R)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用(R)－3,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8－7(m,5H),6.18(m,1H),6.16(br,2H),4.84(m,2H)
實施例177胺甲酸(S)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用(S)－2,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.68(s,2H),7.60－7.44(m,3H),6.51(t,1H),6.18(s,2H),4.79(d,2H)
實施例178胺甲酸(R)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用(R)－2,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.68(s,2H),7.55－7.4(m,3H),6.51(dd,1H),6.12(br,2H),4.81(d,2H)
實施例179 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例172所述之程序，利用過量的4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.91(s,2H),7.3(m,7h),7.03(s,2H),4.05(d,2H),3.08(t,2H),2.63(d,2H),1.74(m,4H),1.35(m,4H)
實施例180 4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用過量的4－苯甲基－六氫吡啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得4－苯甲基－六氫吡啶－1－羧酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－2－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.98(s,2H),7.2－7.55(m,7h),7.08(s,2H),4.05(d,2H),3.02(t,2H),2.59(d,2H),1.70(m,4H),1.29(m,4H)
實施例181胺甲酸2－(4－氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用2－(4－氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(4－氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.70(s,2H),7.3(d,2h),7.0(d,2H),5.7－6.3(br,2H),5.5(t,1H),4.83(d,2H),4.22(m,2H)
實施例182胺甲酸2－(2－氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用2－(2－氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(2－氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.71(s,2H),7.25(m,4H),6.0(br,2H),5.56(m,1H),4.9(d,2H),4.3(m,2H)
實施例183 3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸2－(2－氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例182所述之程序，利用過量的3－苯乙基－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸2－(2－氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.06(s,2H),7.51(s,1H),7.25(m,7H),7.01(s,1H),3.75(m,1H),3.34(d,2H),3.01(d,2H),2.7(t,2H),2.15(m,3H),1.82(m,6H)
實施例184胺甲酸2－(2,4－二氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用2－(2,4－二氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(2,4－二氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.71(s,2H),7.5(s,1H),7.36(d,1H),7.19(d,1H),6.01(br,2H),5.55(m,1H),4.88(d,2H),4.32(m,2H)
實施例185 3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸2－(2,4－二氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例184所述之程序，利用過量的3－苯乙基－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸2－(2,4－二氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.05(s,2H),7.51(s,1H),7.28(m,6H),7.01(s,1H),3.77(m,1H),3.35(d,2H),3.03(d,2H),2.73(t,2H),2.15(m,3H),1.79(m,6H)
實施例186胺甲酸2－(3,4－二氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例171所述之程序，利用2－(3,4－二氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(3,4－二氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.71(s,2H),7.50(s,1H),7.34(d,1H),7.19(d,1H),6.03(br,2H),5.56(m,1H),4.89(m,2H),4.35(m,2H)
實施例187 3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸2－(3,4－二氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯 依照實施例186所述之程序，利用過量的3－苯乙基－吡咯啶代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得3－苯乙基－吡咯啶－1－羧酸2－(3,4－二氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－2－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.06(s,2H),7.52(s,1H),7.28(m,6H),7.01(s,1H),3.80(m,1H),3.35(d,2H),3.02(d,2H),2.7(t,2H),2.16(m,3H),1.78(m,6H)
實施例188胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯 於含有1H －1,2,3－三唑(2.4 mmol)及碳酸鋰(4.8 mmol)之DMF溶液(100 ml)中，緩慢地添加(R)－2－氯苯乙烯氧化物(2 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之鏡像異構性(R)－組態之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為1N －1,2,3－三唑。於120℃攪拌該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌5小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。
除了管柱層析法之移動相之比例外，1N－唑類之製備程序與實施例中之2N－唑類相同。在層析條件中，1N－唑類比2N－唑類更具極性，且1N－唑類係藉由在洗提2N－唑類之後以含有提高比例的乙酸乙酯之己烷洗提而分離出，而得胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ7.61(s,1H),7.61(s,1H),7.20－7.38(m,4H),6.35(m,1H),5.38(br,2H),4.75(m,2H)
實施例189胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯 依照實施例188所述之程序，利用(S)－2－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ7.53(s,1H),7.48(s,1H),6.92－7.37(m,4H),6.17(m,1H),5.72(br,2H),4.65(m,2H)
實施例190胺甲酸(R)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯 依照實施例188所述之程序，利用(R)－3,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－1－(3,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.98(s,1H),7.67(s,1H),7.8－7.1(m,3H),6.34(br,2H),6.12(m,1H),4.90(d,2H)
實施例191胺甲酸(R)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯 依照實施例188所述之程序，利用(R)－2,4－二氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(R)－1－(2,4－二氯－苯基)－2－[1,2,3]三唑－1－基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.78(s,1H),7.46(m,3H),5.98(m,1H),5.50－6.34(br,2H),5.13(m,2H)
實施例192胺甲酸2－(4－氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－1－基甲基－乙酯 依照實施例188所述之程序，利用2－(4－氯－苯氧基甲基)－氧雜環丙烷代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸2－(4－氯－苯氧基)－1－[1,2,3]三唑－1－基甲基－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.0(s,1H),7.70(s,1H),7.34(d,2h),7.0(d,2H),5.9－6.4(br,2H),5.41(t,1H),4.86(d,2H),4.16(m,2H)
實施例193胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯 於含有5－苯基－1H －四唑(2.4 mmol)及碳酸鋰(4.8 mmol)之DMF溶液(100 ml)中，緩慢地添加(R)－2－氯苯乙烯氧化物(2 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之鏡像異構性(R)－組態之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為2N －5－苯基－四唑。於120℃攪拌該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌5小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2)純化殘質，並由二氯甲烷及乙醚(1：1)再結晶，而得胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.1－8.3(m,2H),7.2－7.8(m,7H),6.67(t,1H),6.25(br,2H),5.14(d,2H)
實施例194胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯 依照實施例193所述之程序，利用(S)－2－氯苯乙烯氧化物代替(R)－2－氯苯乙烯氧化物作為反應物，而得胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.11(dd,2H),7.57－7.40(m,7H),6.65(t,1H),6.24(br,2H),5.13(d,2H)
實施例195甲基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯 依照實施例193所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸(R)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.05－8.25(m,2H),7.3－7.7(m,7H),6.7(t,1H),6.55(br,1H),5.13(d,2H),2.64(d,3H)
實施例196甲基－胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯 依照實施例194所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，而得甲基－胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－2－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 8.14(m,2H),7.59－7.39(m,7H),6.67(t,1H),6.54(br,1H),5.14(m,2H),2.64(d,3H)
實施例197胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－1－基)－乙酯 於含有5－苯基－1H －四唑(2.4 mmol)及碳酸鋰(4.8 mmol)之DMF溶液(100 ml)中，緩慢地添加(S)－2－氯苯乙烯氧化物(2 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之鏡像異構性(S)－組態之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為1N －5－苯基－四唑。於120℃攪拌該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並添加1,1’－羰基二咪唑(8 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後添加過量的氫氧化銨(50 ml)。於室溫攪拌5小時後，單離有機層並以鹽水洗滌。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。
除了管柱層析法之移動相之比例外，1N－唑類之製備程序與實施例中之2N－唑類相同。在層析條件中，1N－唑類比2N－唑類更具極性，且1N－唑類係藉由在洗提2N－唑類之後以含有提高比例的乙酸乙酯之己烷洗提而分離出，而得胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－1－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.75－7.60(m,4H),7.36(s,3H),7.44(m,1H),6.18(br,2H),4.96(t,2H)
實施例198甲基－胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－1－基)－乙酯 依照實施例197所述之程序，利用過量的甲胺代替過量的氫氧化銨作為反應物，得而甲基－胺甲酸(S)－1－(2－氯－苯基)－2－(5－苯基－四唑－1－基)－乙酯。
1 H－NMR(丙酮－d6 )δ 7.75－7.60(m,4H),7.34(m,3H),6.45(m,1H),6.38(br 1H),4.97(m,2H),2.63(d,3H)
實施例199脲甲酸O －1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基乙酯 於含有1H －四唑(2.4mmol)及碳酸鋰(4.8mmol)之DMF溶液(100 ml)中，緩慢地添加2－氯苯乙烯氧化物(2 mmol)，而得到結構通式(XII)所示之醇類化合物，其中G為2－氯苯基、m為0、Y為氫、n為0及A為2N －四唑。於120℃攪拌該反應4小時，然後冷卻至25℃。然後在旋轉蒸發器濃縮此溶液，並以乙酸乙酯稀釋。以鹽水洗滌此混合物。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。將此醇類化合物溶於二氯甲烷(50 ml)並於0℃緩慢地添加甲磺酸(20 mmol)及氰酸鈉(20 mmol)。於室溫攪拌5小時後，添加鹽水以終止反應。將所得有機層脫水並於真空下濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：己烷＝1：2)純化殘質，而得脲甲酸O －1－(2－氯－苯基)－2－四唑－2－基乙酯。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ8.75(s,1H),8.11(s,1H),748(m,3H),6.67(m,1H),5.59－6.55(br,2H),5.46(m,2H).

Claims (65)

  1. 一種唑類化合物，包含下式之化合物： 式中，G係選自向日葵基(piperonyl)、氫茚基、萘基、苯基及苯氧基甲基所組成之群組之環，該環可經一個或多個之相同或相異的取代基取代，該取代基係選自氫、含1至8個碳原子之烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、全氟烷基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基或含1至8個碳原子之苯氧基烷基所組成之群組，其中該苯氧基、苯氧基烷基及苯基烷氧基之苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代之胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；m為0至6之整數；Y係選自氫、鹵素、及含1至8個碳原子之烷基所組成之群組；n為0至6之整數；A為下列結構式(X-1)或(X-2)所示之唑類基團： 其中，A1 係選自氮原子及CH所組成之群組；Q係選自下列所組成之群組：氫、全氟烷基、鹵素、胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代之烷基胺基、醯胺基、直鏈或分支鏈之含1至8個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳烷基、N-嗎啉基、N-六氫吡啶基、N-吡咯啶基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、苯甲硫基、噻吩基、胺基烷基、羥基烷基、苯乙烯基、吡啶基、未經取代之苯基及經一個或多個之相同或相異的取代基取代之苯基，該取代基係選自下列所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之烷基、芳烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、苯氧基、胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代之胺基、硝基、羥基、硫烷氧基、呋喃基、磺醯胺基及全氟烷基；R1 及R2 係獨立地選自氫、C(=O)NH2 、含1至8個碳原子之烷基、苯基、及含1至8個碳原子之苯基烷基所組成之群組，或R1 及R2 與其所附接之氮原子共同形成咪唑、六氫吡或苯基六氫吡環或下列結構式(XI)所示之環狀胺環： 式中，A2 係選自氮原子及碳原子所組成之群組；E及U係獨立地選自氫、羥基及O-胺甲醯基所組成之群組，或者共同形成側氧基； W係選自向日葵基、氫茚基、萘基、四唑基、三唑基、吡啶基及苯基所組成的環，該環可經一個或多個之相同或相異的取代基取代，該取代基係選自下列所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中該苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、羥基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；j為0至4之整數；以及t為0至4之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項之唑類化合物，其中，該化合物為具下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽類： 式中，X1 係選自下列所組成之群組：含1至8個碳原子之烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中該苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部 分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；X2 及X3 可彼此相同或相異，且係獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中該苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；m為0至6之整數；Y係選自氫及含1至8個碳原子之烷基所組成之群組；n為0至6之整數；A為下列結構式(X-1)或(X-2)所示之唑類基團： 式中，A1 係選自氮原子及CH所組成之群組；Q如上述；以及R1 及R2 如上所述。
  3. 如申請專利範圍第1項之唑類化合物，其中，該化合物 具有下式： 式中，X4 及X6 係獨立地選自下列基團所組成之群組：含1至8個碳原子之烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中該苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的烷基胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；X5 及X7 可彼此相同或相異，且係獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中該苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的烷基胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；m為0至6之整數； l為1至6之整數；A為下列結構式(X-1)或(X-2)所示之唑類基團： 式中，A1 係選自氮原子及CH所組成之群組；以及Q、R1 及R2 如上所述。
  4. 如申請專利範圍第1項之唑類化合物，其中，該化合物具有下式： 式中，X8 及X9 係獨立地選自下列基團所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、羥基、苯氧基、苯基烷氧基、苯氧基烷基，其中該苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、及含1至8個碳原子之全氟烷基；m為0至6之整數；Y係選自氫及含1至8個碳原子之烷基所組成之群組；n為0至6之整數；以及 A、R1 及R2 如上所述。
  5. 如申請專利範圍第1項之唑類化合物，其中，該化合物具有下式： 式中，Ph為苯基、向日葵基、氫茚基或萘基，其可經一個或多個相同或相異的取代基取代，該取代基係選自下列基團所組成之群組：氫、含1至8個碳原子之烷基、鹵素、含1至8個碳原子之烷氧基、含1至8個碳原子之硫烷氧基、苯氧基、含1至8個碳原子之苯基烷氧基、含1至8個碳原子之苯氧基烷基，其中該苯氧基、苯基烷氧基及苯氧基烷基的苯基部分係未經取代或經下列基團取代：胺基、經含1至8個碳原子之烷基單-或二-取代的胺基、醯胺基、磺醯胺基、硝基、羧基、羥基、或含1至8個碳原子之全氟烷基；l為1至6之整數；以及A、R1 及R2 如上所述。
  6. 如申請專利範圍第1項之唑類化合物，其中，該化合物為具下式之化合物，或其醫藥上可利用之鹽類： 式中，E、U、W、A2 、A、G、j及t如上所述，以 及l為1至4之整數。
  7. 如申請專利範圍第1項之唑類化合物，其中，該化合物具有下式： 式中，Y如上述；A3 、A4 及A5 係獨立地選自CH或N所組成之群組，且A3 、A4 及A5 中至少一者為CH；以及其餘的A3 、A4 及A5 中至少一者為N；R6 及R7 係選自氫、鹵素、全氟烷基、含1至8個碳原子之烷基、烷氧基、硫烷氧基所組成之群組；R3 及R4 為含1至8個碳原子之烷基或氫、，或R3 及R4 與其所附接之氮原子共同形成咪唑或苯基六氫吡環；以及y為0至4之整數。
  8. 如申請專利範圍第7項之唑類化合物，其中，A3 、A4 及A5 中之一者為CH且其餘為N。
  9. 如申請專利範圍第8項之唑類化合物，其中，R6 及R7 獨立地為氫、鹵素或全氟烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸1-(2-氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  11. 如申請專利範圍第10項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(R)-(+)-1-(2-氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(S)-鏡像異構物，且該(R)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  12. 如申請專利範圍第10項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(S)-(-)-1-(2-氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(R)-鏡像異構物，且該(S)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  13. 如申請專利範圍第9項之唑類化合物，其中，該化合物為甲基-胺甲酸-1-(2-氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  14. 如申請專利範圍第13項之唑類化合物，其中，該化合物為甲基-胺甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(S)-鏡像異構物，且該(R)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  15. 如申請專利範圍第13項之唑類化合物，其中，該化合物為甲基-胺甲酸(S)-1-(2-氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(R)-鏡像異構物，且該(S)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  16. 如申請專利範圍第9項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸-1-(2,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  17. 如申請專利範圍第16項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(R)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，且 實質上不含其(S)-鏡像異構物，且該(R)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  18. 如申請專利範圍第16項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(R)-鏡像異構物，且該(S)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  19. 如申請專利範圍第9項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸1-(3,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  20. 如申請專利範圍第19項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(S)-鏡像異構物，且該(R)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  21. 如申請專利範圍第19項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(S)-1-(3,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(R)-鏡像異構物，且該(S)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  22. 如申請專利範圍第9項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸-1-(2,6-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  23. 如申請專利範圍第9項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸1-(3,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-丙酯。
  24. 如申請專利範圍第7項之唑類化合物，其中，A3 、A4 及A5 中之一者為N且其餘為CH。
  25. 如申請專利範圍第24項之唑類化合物，其中，R6 及R7 獨立地為氫、鹵素或全氟烷基。
  26. 如申請專利範圍第25項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸-1-(2-氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯。
  27. 如申請專利範圍第26項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(S)-鏡像異構物，且該(R)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  28. 如申請專利範圍第26項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(S)-1-(2-氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(R)-鏡像異構物，且該(S)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  29. 如申請專利範圍第25項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸-1-(2,4-二氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯。
  30. 如申請專利範圍第29項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(R)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(S)-鏡像異構物，且該(R)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  31. 如申請專利範圍第29項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(S)-1-(2,4-二氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(R)-鏡像異構物，且該(S)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  32. 如申請專利範圍第25項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸1-(3,4-二氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯。
  33. 如申請專利範圍第32項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(S)-鏡像異構物，且該(R)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  34. 如申請專利範圍第32項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸(S)-1-(3,4-二氯-苯基)-2-[1,2,3]-三唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(R)-鏡像異構物，且該(S)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  35. 如申請專利範圍第1項之唑類化合物，其中，該化合物具有下式： 式中，Y如上述；A3 、A4 及A5 係獨立地選自CH或N所組成之群組，且A3 、A4 及A5 中至少一者為CH；以及其餘的A3 、A4 及A5 中至少一者為N；R6 及R7 係選自氫、鹵素、全氟烷基、含1至8個碳原子之烷基、硫烷氧基所組成之群組；R3 及R4 為含1至8個碳原子之烷基或氫、， 或R3 及R4 與其所附接之氮原子共同形成咪唑或苯基六氫吡環；y為0至4之整數；以及p為0至1之整數。
  36. 如申請專利範圍第35項之唑類化合物，其中，R6 及R7 獨立地為氫、鹵素或全氟烷基。
  37. 如申請專利範圍第36項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸2-(3,4-二氯-苯氧基)-1-四唑-2-基甲基-乙酯。
  38. 如申請專利範圍第36項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸2-(2-氯-苯氧基)-1-四唑-2-基甲基-乙酯。
  39. 如申請專利範圍第35項之唑類化合物，其中，A3 、A4 及A5 中之一者為N且其餘為CH。
  40. 如申請專利範圍第39項之唑類化合物，其中，R6 及R7 獨立地為氫、鹵素或全氟烷基。
  41. 如申請專利範圍第40項之唑類化合物，其中，該化合物為胺甲酸2-(2,4-二氯-苯氧基)-1-[1,2,3]-三唑-2-基甲基-乙酯。
  42. 如申請專利範圍第1項之唑類化合物，其中，該化合物為具下式之化合物或其醫藥上可接受之鹽類： 式中，R8 及R9 與其所附接的氮原子共同形成具下式之取代基： 式中，E、U及A2 如上所述；k及v為0至1之整數；Z為苯基、苯氧基、含1至8個碳原子之烷基或苯基烷基氧基，其係經取代，其中該取代基的苯基部分係未經取代或經一個至三個選自鹵素、含1至8個碳原子之烷基、全氟烷基或烷氧基所組成之群組之取代基所取代；A3 、A4 及A5 係獨立地選自CH或N所組成之群組，且A3 、A4 及A5 中至少一者為CH；以及其餘的A3 、A4 及A5 中至少一者為N；Y為氫、鹵素或含1至8個碳原子之烷基；y為0至1之整數；R6 及R7 係選自氫、鹵素、全氟烷基、硫烷氧基、烷氧基及含1至8個碳原子之烷基所組成之群組。
  43. 如申請專利範圍第42項之唑類化合物，其中，A3 、A4 及A5 中之一者為CH且其餘為N。
  44. 如申請專利範圍第43項之唑類化合物，其中，R6 及R7 獨立地為氫、鹵素或全氟烷基。
  45. 如申請專利範圍第44項之唑類化合物，其中，該化合物為4-(3,4-二氯-苯甲基)-六氫吡啶-1-羧酸1-(2,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  46. 如申請專利範圍第44項之唑類化合物，其中，該化合物為4-(3,4-二氯-苯甲基)-六氫吡啶-1-羧酸1-(3,4-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  47. 如申請專利範圍第44項之唑類化合物，其中，該化合物為4-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基)-六氫吡啶-1-羧酸1-(2-氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  48. 如申請專利範圍第44項之唑類化合物，其中，該化合物為3-苯乙基-吡咯啶-1-羧酸1-(2,5-二氯-苯基)-2-四唑-2-基-乙酯。
  49. 如申請專利範圍第42項之唑類化合物，其中，A3 、A4 及A5 中之一者為N且其餘為CH。
  50. 如申請專利範圍第49項之唑類化合物，其中，R6 及R7 獨立地為氫、鹵素或全氟烷基。
  51. 如申請專利範圍第50項之唑類化合物，其中，該化合物為4-苯甲基-六氫吡啶-1-羧酸-1-(2-氯-苯基)-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酯。
  52. 如申請專利範圍第51項之唑類化合物，其中，該化合 物為4-苯甲基-六氫吡啶-1-羧酸(R)-1-(2-氯-苯基)-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(S)-鏡像異構物，且該(R)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  53. 如申請專利範圍第51項之唑類化合物，其中，該化合物為4-苯甲基-六氫吡啶-1-羧酸(S)-1-(2-氯-苯基)-2-[1,2,3]三唑-2-基-乙酯，且實質上不含其(R)-鏡像異構物，且該(S)-鏡像異構物存在達至少約95%之程度。
  54. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物具有下式： 式中，A1 如上所述；R8 及R9 為氫、鹵素、烷氧基、含1至8個碳原子之烷基、羥基、三氟甲基、胺基、單或二烷基胺基、硝基，或R8 與R9 於相鄰碳原子上進行取代且R10 為氫時，R8 與R9 可共同形成環低級烷基、苯基或雜環低級烷基環；R10 為烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、氫、環低級烷基、鹵素、羥基、含1至8個碳原子之烷基、硝基、三氟甲基、單或二烷基胺基、或胺基；R11 為氫、含1至8個碳原子之烷基、苯基、或苯基C1-8 烷基，其中該苯基可未經取代或經含1至8個碳原 子之烷基、羥基、烷氧基或鹵基之單或二取代；R12 為氫或含1至8個碳原子之烷基，或R12 及R11 與其所附接的氮原子共同形成4至6員雜芳香族環，該雜芳香族環含有至多3個額外的雜氮原子；R14 為氫、胺基羰基、或含1至8個碳原子之烷基；R13 為氫、含1至8個碳原子之烷基、胺基、單或二烷基胺基、雜芳香族、胺基羰基、或苯基，其中該苯基可未經取代或經含1至8個碳原子之烷基、羥基、烷氧基、或鹵基之單或二取代；以及o及p為0至1之整數。
  55. 如申請專利範圍第54項之化合物，其中，p為0且o為1。
  56. 如申請專利範圍第54項之化合物，其中，o為0且p為1。
  57. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物具有下式： 式中，為4至6員雜環烷基環，包含至多1 個額外的雜氮原子；A1 如上所述；R8 及R9 為氫、鹵素、烷氧基、含1至8個碳原子之烷基、羥基、三氟甲基、胺基、單或二烷基胺基、硝基，或R8 與R9 於相鄰碳原子上進行取代且R10 為氫時，R8 與R9 可共同形成環低級烷基、苯基或雜環低級烷基環；R10 為烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、氫、鹵素、羥基、含1至8個碳原子之烷基、硝基、三氟甲基、單或二烷基胺基、或胺基；R14 為氫、胺基羰基、或含1至8個碳原子之烷基；R13 為氫、含1至8個碳原子之烷基、胺基、單或二烷基胺基、雜芳香族、胺基羰基、或苯基，其中該苯基可未經取代或經含1至8個碳原子之烷基、羥基、烷氧基、或鹵基之單或二取代；以及o、z及p為0至1之整數；R16 為苯基、苯基羰基、含有1至4個氮雜原子之五員或六員雜芳香族環，其中該苯基及雜芳香族環可未經取代或經羥基、含1至8個碳原子之羥基烷基、烷氧基、鹵素、苯基、或三氟甲基之單或二取代。
  58. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中，o為0且p等於1。
  59. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中，p為0且o為0。
  60. 一種用於治療中樞神經系統疾患之醫藥組成物，該醫藥組成物包含：有效量之如申請專利範圍第1項所界定之結構通式(IX)之化合物，作為活性成分來治療中樞神經系統疾患；以及醫藥上可接受之載劑。
  61. 一種用於治療中樞神經系統疾患之醫藥組成物，該醫藥組成物包含：有效量之如申請專利範圍第2項所界定之結構通式(XVII)之化合物，作為活性成分來治療中樞神經系統疾患；以及醫藥上可接受之載劑。
  62. 一種用於治療中樞神經系統疾患之醫藥組成物，該醫藥組成物包含：有效量之如申請專利範圍第3項所界定之結構通式(XVIII)之化合物，作為活性成分來治療中樞神經系統疾患；以及醫藥上可接受之載劑。
  63. 一種用於治療中樞神經系統疾患之醫藥組成物，該醫藥組成物包含：有效量之如申請專利範圍第4項所界定之結構通式(XIX)之化合物，作為活性成分來治療中樞神經系統疾患；以及醫藥上可接受之載劑。
  64. 一種用於治療中樞神經系統疾患之醫藥組成物，該醫藥組成物包含：有效量之如申請專利範圍第5項所界定之結構通式(XX)之化合物，作為活性成分來治療中樞神經系統疾患；以及醫藥上可接受之載劑。
  65. 一種用於治療中樞神經系統疾患之醫藥組成物，該醫藥組成物包含：有效量之如申請專利範圍第6項所界定之結構通式(XXI)之化合物，作為活性成分來治療中樞神經系統疾患；以及醫藥上可接受之載劑。
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