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TWI723037B - 毒蕈鹼促效劑 - Google Patents

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TWI723037B
TWI723037B TW105124670A TW105124670A TWI723037B TW I723037 B TWI723037 B TW I723037B TW 105124670 A TW105124670 A TW 105124670A TW 105124670 A TW105124670 A TW 105124670A TW I723037 B TWI723037 B TW I723037B
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吉里斯 艾柏特 布朗
麥里斯 史都爾特 康葛為
馬克 皮克沃圖
班傑明 吉拉德 特漢
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英商海普泰爾思治療公司
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Abstract

本發明係關於為毒蕈鹼M1受體及/或M4受體之促效劑且適用於治療毒蕈鹼M1/M4受體介導之疾病的化合物。亦提供含有該等化合物之醫藥組合物及該等化合物之治療用途。化合物包括根據式(1a)之彼等化合物
Figure 105124670-A0202-11-0001-2
或其鹽，其中p、q、r、s、Q、R3及R4係如本文所定義。

Description

毒蕈鹼促效劑
本發明係關於為毒蕈鹼M1受體及/或M4受體之促效劑且適用於治療毒蕈鹼M1/M4受體介導之疾病的化合物。亦提供含有該等化合物之醫藥組合物及該等化合物之治療用途。
毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)為G蛋白偶合受體超家族之成員，該等受體介導神經傳導物乙醯膽鹼在中樞神經系統及周圍神經系統兩者中之作用。已選殖五種mAChR亞型，M1至M5。M1 mAChR主要在皮質、海馬、紋狀體及丘腦中突觸後表現；M2 mAChR主要位於腦幹及丘腦中，但亦位於皮質、海馬及紋狀體中，其中它們駐留於膽鹼能突觸末端上(Langmead等人，2008 Br J Pharmacol)。然而，M2 mAChR亦周圍表現於心臟組織(其中它們介導心臟之迷走神經支配)及平滑肌及外分泌腺中。M3 mAChR以相對較低水準表現於CNS中，但廣泛表現於平滑肌及腺組織如汗腺及唾液腺中(Langmead等人，2008 Br J Pharmacol)。
中樞神經系統中之毒蕈鹼受體，尤其M1 mAChR在介導高級認知加工方面起關鍵作用。與認知損害相關之疾病諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)伴有基底前腦中之膽鹼能神經元之損失(Whitehouse等人，1982 Science)。在精神分裂症中，其亦具有認知損害作為臨床景象之重要組成部分，mAChR密度在精神分裂症受試者之前額葉皮質、海馬及尾殼核中有所降低(Dean等人，2002 Mol Psychiatry)。此外，在動物模型中，中樞膽鹼能途徑的阻斷或損傷導致極大認知缺陷且非選擇性mAChR拮抗劑已被證實誘導精神病患者中之擬精神病作用。膽鹼能替代療法在很大程度上一直基於使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑來阻止內源性乙醯膽鹼之分解。此等化合物已在臨床上顯示針對有症狀之認知衰退之功效，但導致由周圍M2及 M3 mAChR之刺激引起之劑量限制性不良事件，包括受干擾之胃腸運動、心動過緩、噁心及嘔吐(http：//www.drugs.com/pro/donepezil.html；http：//www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。
進一步發現努力已將鑑別直接M1 mAChR促效劑作為目標，目的在於誘導認知功能中之選擇性改良與有利不良作用概況。此類努力達成了一系列促效劑之鑑別，由化合物諸如呫諾美林、AF267B、沙可美林、米拉美林及西維美林所例示。許多此等化合物已被證實為在齧齒動物及/或非人類靈長類動物二者中之認知臨床前模型中高度有效。米拉美林已顯示在嚙齒動物中針對工作及空間記憶中之莨菪鹼誘導之缺陷的功效；沙可美林展示在狨猴中在視覺物件辨別任務中之功效，且呫諾美林在被動回避範式中逆轉認知性能中之mAChR拮抗劑誘導之缺陷。
阿茲海默氏病(AD)係影響老年人之最常見神經退化性病症(在2006年在世界範圍內2660萬人)，從而導致極大記憶損失及認知功能障礙。該疾病之病因學為複雜的，但其特徵在於兩種標志腦病理學：主要由澱粉樣蛋白β肽(Aβ)組成之澱粉樣蛋白斑塊的聚集體及由過度磷酸化tau蛋白形成之神經原纖維纏結。Aβ之積聚據認為係AD進展中之中心特徵，且如此用於治療AD之許多推定療法當前靶向Aβ產生之抑制。Aβ源自膜結合澱粉樣前體蛋白(APP)之蛋白水解裂解。APP經由兩種途徑(非澱粉源及澱粉源)進行加工。由γ分泌酶裂解APP對於兩種途徑係常見的，但在前者中APP由α分泌酶裂解以產生可溶性APPα。然而，在澱粉源途徑中，APP由β分泌酶裂解以產生可溶性APPβ及Aβ。活體外研究已表明，mAChR促效劑能夠促進APP朝向可溶性、非澱粉源途徑之加工。活體內研究表明，mAChR促效劑AF267B改變3xTgAD基因轉殖小鼠(阿茲海默氏病之不同組分之模型)中之疾病樣病理(Caccamo等人，2006 Neuron)。mAChR促效劑西維美林已被證實在阿茲海默氏患者中給予Aβ之腦脊髓液水準之較小但顯著降低，從而證明潛在疾病緩解功效(Nitsch等人，2000 Neurol)。
臨床前研究已表明，mAChR促效劑在一系列臨床前範式中展示非典型抗精神病樣概況。mAChR促效劑呫諾美林逆轉眾多種多巴胺介導之行為，包括大鼠中安非他命誘導之運動、小鼠中阿樸嗎啡誘導之攀爬、 單側6-OH-DA損傷大鼠中多巴胺促效劑驅動之轉向及猴中安非他命誘導之運動不安(無EPS傾向性)。它亦已被證實抑制A10而非A9，多巴胺細胞放電及條件性回避在大鼠中誘導前額皮質及伏隔核(而非紋狀體)中之c-fos表現。此等資料皆暗示非典型抗精神病樣概況(Mirza等人，1999 CNS Drug Rev)。毒蕈鹼受體亦一直牽涉於成癮之神經生物學中。可卡因及其他成癮物質之增強作用由中腦邊緣多巴胺系統介導，其中行為及神經化學研究已表明，膽鹼能毒蕈鹼受體亞型在多巴胺能神經傳遞之調控中發揮重要作用。例如，M(4)(-/-)小鼠顯示出由於暴露於可卡因所致之顯著增強之獎勵驅動的行為(Schmidt等人Psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。此外，呫諾美林已被證明阻斷可卡因在此等模型中之作用。
毒蕈鹼受體亦參與控制運動且潛在代表用於運動障礙(諸如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、ADHD、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、妥瑞氏症候群(tourette’s syndrome)及與多巴胺功能障礙相關之其他症候群，如潛在致病因子驅動疾病)之新穎治療。
呫諾美林、沙可美林、米拉美林及西維美林皆進展至用於治療阿茲海默氏病及/或精神分裂症之治療之不同臨床發展階段。呫諾美林之II期臨床研究證明其針對各種認知症狀領域之功效，包括與阿茲海默氏病相關之行為障礙及幻覺(Bodick等人，1997 Arch Neurol)。該化合物亦在精神分裂症之小型II期研究中進行評定且當與安慰劑對照相比時得到陽性症狀及陰性症狀之顯著降低(Shekhar等人，2008 Am J Psych)。然而，在所有臨床研究中，呫諾美林及其他相關mAChR促效劑展示關於膽鹼能不良事件之不可接受之安全界限，包括噁心、胃腸疼痛、腹瀉、發汗(過度出汗)、流涎過多(過度流涎)、暈厥及心動過緩。
毒蕈鹼受體參與中樞及周圍疼痛。疼痛可分為三種不同類型：急性、炎性及神經性。急性疼痛提供保持機體安全免受可能產生組織損傷之刺激的重要保護功能；然而需要術後疼痛管理。炎性疼痛可出於許多原因而發生，包括組織損傷、自體免疫反應及病原體侵襲，且由炎性介體諸如導致神經元炎症及疼痛的神經肽及前列腺素之作用而觸發。神經性疼痛與針對非疼痛刺激之異常疼痛感覺相關聯。神經性疼痛與多種不同疾 病/創傷相關聯，諸如脊髓損傷、多發性硬化症、糖尿病(糖尿病性神經病)、病毒感染(諸如HIV或皰疹)。其亦在癌症中普遍，由於該疾病或化學治療之副作用。毒蕈鹼受體之活化已被證實經由在脊髓及腦中之高級疼痛中心中活化受體而在多種疼痛狀態內為鎮痛的。經由乙醯膽鹼酯酶抑制劑提高乙醯膽鹼之內源性水準，用促效劑或異位調節劑直接活化毒蕈鹼受體具已被證實具有止痛活性。相比之下，用拮抗劑或使用敲除小鼠阻斷毒蕈鹼受體增加疼痛敏感性。M1受體在疼痛中之作用之證據由D.F.Fiorino及M.Garcia-Guzman,2012綜述。
最近，已鑒定了少量化合物，其展示相對於周圍表現之mAChR亞型，對M1 mAChR亞型之改良的選擇性(Bridges等人，2008 Bioorg Med Chem Lett；Johnson等人，2010 Bioorg Med Chem Lett；Budzik等人，2010 ACS Med Chem Lett)。儘管對比M3 mAChR亞型選擇性水準增加，但此等化合物中之一些保留在此種亞型及M2 mAChR亞型處之顯著促效劑活性。在本文描述了相對於M2及M3受體亞型，出人意料地展示對M1及/或M4 mAChR之高選擇性水準的一系列化合物。
本發明提供具有活性之化合物，諸如毒蕈鹼M1及/或M4受體促效劑。更特定言之，本發明提供相對於M2及M3受體亞型顯示對M1受體及/或M4受體之選擇性的化合物。
因此，在一個實施例(實施例1.1)中，本發明提供一種式(1)或式(1a)之化合物：
Figure 105124670-A0202-12-0004-115
或其鹽，其中p為1或2；q為0、1或2； r為1或2；s為0或1，其中r與s之總數為1或2；Q為CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7、SR7；R1係選自氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R2係選自氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R3係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一個、兩個或三個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R4為氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R5係選自羥基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；R6係選自羥基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；且R7係選自氫、C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或C1-4烴基-W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環； 且虛綫指示視情況存在之第二碳-碳鍵，其條件為當第二碳-碳鍵存在時，則R3不存在。
Figure 105124670-A0202-12-0006-6
或其鹽，其中q為0、1或2；r為1或2；s為0或1，其中r與s之總數為1或2；Q為CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7、SR7；R1係選自氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R2係選自氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R3係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一個、兩個或三個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R4為氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R5係選自羥基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環； R6係選自羥基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；且R7係選自氫、C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；且虛綫指示視情況存在之第二碳-碳鍵，其條件為當第二碳-碳鍵存在時，則R3不存在。
式(1)或式(1a)之特定化合物為如以下列出之實施例1.2至1.50中所定義。
1.2 根據實施例1.1之化合物，其中Q為NR5R6。
1.3 根據實施例1.1之化合物，其中Q為CR1R2NR5R6。
1.4 根據實施例1.1至1.3之化合物，其中R1係選自氫或C1-3烷基。
1.5 根據實施例1.4之化合物，其中R1係選自氫、甲基或乙基。
1.6 根據實施例1.1至1.5之化合物，其中R2係選自氫或C1-3烷基。
1.7 根據實施例1.6之化合物，其中R2係選自氫、甲基或乙基。
1.8 根據實施例1.6之化合物，其中R1為H且R2係選自氫或甲基。
1.9 根據實施例1.1至1.8中任一項之化合物，其中R5係選自C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、 1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環。
1.10 根據實施例1.1至1.8中任一項之化合物，其中R5係選自C1-4烷基，其視情況經一至四個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員芳族環。
1.11 根據實施例1.1至1.8中任一項之化合物，其中R5係選自C1-4烷基，其視情況經一至四個氟原子取代；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員芳族環。
1.12 根據實施例1.1至1.8中任一項之化合物，其中R5係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、丁基或環丁基。
1.13 根據實施例1.1至1.8中任一項之化合物，其中R5為基團W或CH2W，其中W為視情況經取代之苯基、吡啶基或異噁唑環。
1.14 根據實施例1.1至1.13中任一項之化合物，其中R6係選自COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換。
1.15 根據實施例1.1至1.13中任一項之化合物，其中R6係選自甲基、乙基、三氟乙基、羥基乙基或甲氧基乙基。
1.16 根據實施例1.1至1.13中任一項之化合物，其中R6係選自COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7，其中R7係選自H、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
1.17 根據實施例1.1至1.16中任一項之化合物，其中虛綫表示第二碳-碳鍵且R3不存在。
1.18 根據實施例1.1至1.16中任一項之化合物，其中R3存在且視情況存在之第二碳-碳鍵不存在。
1.19 根據實施例1.18之化合物，其中R3係選自氫；氟；氰 基；羥基；胺基；及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換。
1.20 根據實施例1.19之化合物，其中R3係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C1-4烷基，其視情況經一至四個氟原子取代。
1.21 根據實施例1.20之化合物，其中R3係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基各自視情況經一至四個氟原子取代。
1.22 根據實施例1.21之化合物，其中R3係選自氫；氟；羥基及甲氧基。
1.23 根據實施例1.22之化合物，其中R3為氫。
1.24 根據實施例1.1至1.23中任一項之化合物，其中R4為氫或無環C1-6烴基。
1.25 根據實施例1.24之化合物，其中R4為氫或無環C1-3烴基。
1.26 根據實施例1.25之化合物，其中R4為氫或C1-3烷基或C2-3炔基。
1.27 根據實施例1.26之化合物，其中R4係選自氫、甲基、乙基、乙炔基及1-丙炔基。
1.28 根據實施例1.27之化合物，其中R4係選自氫及甲基。
1.29 根據實施例1.28之化合物，其中R4為甲基。
1.30 根據以上實施例中任一項之化合物，其中當存在時R7係選自氫、C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W或C1-4烴基-W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；
1.31 根據實施例1.30之化合物，其中R7為視情況經一或多個氟原子取代之非芳族C1-4烴基。
1.32 根據實施例1.30之化合物，其中R7為C1-4烷基。
1.33 根據實施例1.1至1.32中任一項之化合物，其中q為0。
1.34 根據實施例1.1至1.32中任一項之化合物，其中q為1。
1.35 根據實施例1.1至1.32中任一項之化合物，其中q為2。
1.36 根據實施例1.1至1.35中任一項之化合物，其中r為1。
1.37 根據實施例1.1至1.35中任一項之化合物，其中s為0。
1.38 根據實施例1.1至1.36中任一項之化合物，其中r為1且s為1。
1.39 根據實施例1.1至1.37中任一項之化合物，其中r為1且s為0。
1.40 根據實施例1.1至1.39中任一項之化合物，其中p為1。
1.41 根據實施例1.1至1.39中任一項之化合物，其中p為2。
1.42 根據實施例1.1至1.41中任一項之化合物，其中該部分：
Figure 105124670-A0202-12-0010-7
係選自以下基團A至KKK：
Figure 105124670-A0202-12-0011-8
Figure 105124670-A0202-12-0012-9
Figure 105124670-A0202-12-0013-10
Figure 105124670-A0202-12-0014-11
Figure 105124670-A0202-12-0015-12
1.43 根據具有式(2)或式(2a)之化合物：
Figure 105124670-A0202-12-0015-13
Figure 105124670-A0202-12-0015-14
其中p、q、r、s、R4 R5及R6為如在實施例1.1至1.39中任一項中所定義。
1.44 根據具有式(3)或式(3a)之化合物：
Figure 105124670-A0202-12-0016-17
Figure 105124670-A0202-12-0016-16
其中R1為H或甲基且p、q、r、s、R4 R5及R6為如在實施例1.1至1.41中任一項中所定義。
1.45 根據具有式(4)之化合物：
Figure 105124670-A0202-12-0016-18
Figure 105124670-A0202-12-0016-19
其中q為1或2且p、R4 R5及R6為如在實施例1.1至1.32中任一項中所定義。
1.46 根據實施例1.1之化合物，其為如在實例1-1至4-1中任一項中所定義。
1.47 根據實施例1.1至1.46中任一項之化合物，其具有小於550之分子量。
1.48 根據實施例1.47之化合物，其具有小於500之分子量。
1.49 根據實施例1.48之化合物，其具有小於450之分子量。
1.50 根據實施例1.1至1.49中任一項之化合物，其呈鹽形式。
1.51 根據實施例1.50之化合物，其中該鹽為酸加成鹽。
1.52 根據實施例1.50或實施例1.51之化合物，其中該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
定義
在本申請案中，除非另外指示，否則以下定義將適用。
關於式(1)或式(1a)之化合物之用途，術語「治療」用於描述任何形式之介入，其中將化合物投與患有考慮中之疾病或病症或處於患有該疾病或病症之風險或潛在處於患有該疾病或病症之風險的受試者。因此，術語「治療」涵蓋預防性(防治性)治療及其中正展示該疾病或病症之可量測或可偵測症狀之治療。
如本文所用之術語「有效治療量」(例如，關於疾病或病狀之治療方法)係指化合物之有效於產生所要治療作用之量。例如，若該病狀為疼痛，則該有效治療量為足以提供所要疼痛減輕程度之量。所要疼痛減輕程度可為例如疼痛之去除或疼痛嚴重程度之降低。
如「C1-10非芳族烴基」或「無環C1-5非芳族烴基」中之術語「非芳族烴基」”係指由碳及氫原子組成且不含芳族環之基團。烴基可為完全飽和或可含有一或多個碳-碳雙鍵或碳-碳參鍵，或雙鍵及參鍵之混合物。烴基可為直鏈或分支基團或可由環狀基團組成或含有環狀基團。因此術語 非芳族烴包括烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基等。
除非另外指示，否則術語「烷基」、「烯基」、「炔基」、「環烷基」、芳基、雜芳基及「環烯基」以其習知意義使用(例如如在IUPAC Gold Book中所定義)。
如「C1-4飽和烴基」中之術語「飽和烴基」係指不含碳-碳雙鍵或參鍵之烴基。飽和烴基因此可為烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基或烷基環烷基烷基。C1-4飽和烴基之實例包括C1-4烷基、環丙基、環丁基及環丙基甲基。
其中當允許指定數目之碳原子時，如本文所用之術語「環烷基」包括單環環烷基諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，及雙環及三環基團。雙環環烷基包括橋環系統諸如二環庚烷、二環辛烷及金剛烷。
在以上R1、R2、R3及R4之定義中，當陳述時，該非芳族烴基之一或兩個但並非所有碳原子可視情況由選自O、N及S及(在R1及R4之情況下)其氧化形式之雜原子置換。應瞭解，當碳原子經雜原子置換時，相較於碳該等雜原子之較低化合價意謂與將會鍵結於已經置換之碳原子相比，較少原子將鍵結於該等雜原子。因此，例如，由氧(化合價為2)置換CH2基團中之碳原子(化合價為4)將意謂所得分子將含有少兩個氫原子，且由氮(化合價為3)置換CH2基團中之碳原子(化合價為4)將意謂所得分子將含有少一個氫原子。
用於碳原子之雜原子置換之實例包括用氧或硫置換-CH2-CH2-CH2-鏈中之碳原子以得到醚-CH2-O-CH2-或硫醚-CH2-S-CH2-，用氮置換基團CH2-C≡C-H中之碳原子以得到腈(氰基)基團CH2-C≡N，用C=O置換基團-CH2-CH2-CH2-中之碳原子以得到酮-CH2-C(O)-CH2-，用S=O或SO2置換基團-CH2-CH2-CH2-中之碳原子以得到亞碸-CH2-S(O)-CH2-或碸-CH2-S(O)2-CH2-，用C(O)NH置換-CH2-CH2-CH2-鏈中之碳原子以得到醯胺-CH2-CH2-C(O)-NH-，用氮置換-CH2-CH2-CH2-鏈中之碳原子以得到胺-CH2-NH-CH2-，及用C(O)O置換-CH2-CH2-CH2-鏈中之碳原子以得到酯(或 羧酸)-CH2-CH2-C(O)-O-。在每種此種置換中，烴基之至少一個碳原子必須保留。
鹽
很多式(1)或式(1a)之化合物可以鹽形式、例如酸加成鹽或者在某些情況下有機鹼和無機鹼之鹽形式存在，諸如羧酸鹽、磺酸鹽以及磷酸鹽。所有此類鹽處於本發明之範疇內，且提及式(1)或式(1a)之化合物包括如在實施例1.50至1.52中所定義之化合物的鹽形式。
該等鹽典型地為酸加成鹽。
本發明之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成，諸如在Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(編輯)，Camille G.Wermuth(編輯)，ISBN：3-90639-026-8,Hardcover,388頁，2002年8月中描述之方法。一般而言，此等鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與水中或有機溶劑中或二者之混合物中之適當鹼或酸反應來製備；通常使用非水性介質，諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
可用多種酸(無機及有機)形成酸加成鹽(如實施例1.120中所定義)。屬於實施例1.120範疇內之酸加成鹽之實例包括用選自由以下組成之群之酸形成的一元鹽或二元鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、黏液酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、麩胺酸(例如，L-麩胺酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫鹵酸(例如氫溴酸、鹽酸、氫碘酸)、羥乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、十一碳烯酸及戊酸，以及醯化胺 基酸及陽離子交換樹脂。
在式(1)或式(1a)之化合物含有胺官能基之情況下，此等可例如藉由根據熟習此項技術者熟知之方法與烷化劑反應來形成四級銨鹽。此類四級銨化合物分別處於式(1)或式(1a)之範圍內。
本發明之化合物可根據形成鹽之酸的pKa而作為一元鹽或二元鹽存在。
本發明之化合物的鹽形式典型地為醫藥學上可接受之鹽，且醫藥學上可接受之鹽的實例在Berge等人，1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts," J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19頁中進行討論。然而，醫藥學上不可接受之鹽亦可作為中間物形式製備，然後可將其轉化為醫藥學上可接受之鹽。可能例如在本發明化合物之純化或分離中有用的此類非醫藥學上可接受之鹽形式亦形成本發明之部分。
立體異構體
立體異構體為具有相同分子式及鍵結原子序列但僅在其原子在空間中之三維取向方面不同之異構分子。此等立體異構體可為例如幾何異構體或光學異構體。
幾何異構體
在幾何異構體情況下，異構係由於圍繞雙鍵之原子或基團之不同取向，如在圍繞碳-碳雙鍵之順式及反式(Z及E)異構中，或圍繞醯胺鍵之順式及反式異構體，或圍繞碳氮雙鍵(例如，肟中)之順式及反式異構，或圍繞其中存在限制性旋轉之鍵之旋轉異構，或圍繞環諸如環烷烴環之順式及反式異構。
因此，在另一個實施例(實施例1.121)中，本發明提供一種根據實施例1.1至1.52中任一項之化合物之幾何異構體。
光學異構體
除非上下文另外要求，否則在该式之化合物含有一或多個對掌性中心且可以兩種或兩種以上光學異構體之形式存在的情況下，提及該等化合物包括其所有光學異構形式(例如，鏡像異構體、差向異構體及非鏡像異構體)，作為單個光學異構體或者混合物(例如，外消旋混合物)或者兩 種或兩種以上光學異構體。
因此，在另一個實施例(實施例1.132)中，本發明提供一種根據實施例1.1至1.121中任一項之化合物，其含有對掌性中心。
光學異構體可藉由其光學活性進行表徵且鑑別(亦即，作為+及-異構體或者d及l異構體)或者它們可根據其絕對立體化學使用由Cahn、Ingold及Prelog開發之「R及S」命名法進行表徵，參見Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，John Wiley & Sons,New York,1992，第109-114頁，且亦參見Cahn,Ingold & Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415。光學異構體可藉由多種技術進行分離，該等技術包括對掌性層析(在對掌性載體體上之層析)，且此類技術為熟習此項技術者所熟知。作為對掌性層析之替代方案，光學異構體可藉由與對掌性酸諸如(+)-酒石酸、(-)-焦麩胺酸、(-)-二-甲苯醯基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸及(-)-樟腦磺酸形成非鏡像異構鹽來分離，從而藉由優先結晶法分離非鏡像異構體且然後將該等鹽解離以得到游離鹼之個別鏡像異構體。
在本發明之化合物作為兩種或兩種以上光學異構體形式存在之情況下，一對鏡像異構體中之一種鏡像異構體可表現出優於其他鏡像異構體之優點，例如就生物活性而言。因此，在某些情況下，可能希望僅一對鏡像異構體之一或者僅多種非鏡像異構體之一用作治療劑。
因此，在另一實施例(實施例1.133)中，本發明提供含有根據實施例1.132之具有一或多個對掌性中心之化合物的組合物，其中至少55%(例如，至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)之實施例1.108的化合物作為單一光學異構體(例如，鏡像異構體或非鏡像異構體)存在。
在一個常見實施例(實施例1.134)中，99%或更多(例如，基本上所有)之總量的實施例1.132之化合物(或用於使用之化合物)作為單一光學異構體存在。
例如，在一個實施例(實施例1.135)中，該化合物作為單一鏡像異構體存在。
在另一實施例(實施例1.136)中，該化合物作為單一非鏡像 異構體存在。
本發明亦提供光學異構體之混合物，其可為外消旋或非外消旋。因此，本發明提供：
1.137 根據實施例1.132之化合物，其呈光學異構體之外消旋混合物形式。
1.138 根據實施例1.132之化合物，其呈光學異構體之非外消旋混合物形式。
同位素
如在實施例1.1至1.138中任一項所定義之本發明化合物可含有一或多個同位素取代，且提及特定元素將該元素之所有同位素包括在其範圍內。例如，提及氫包括將1H、2H(D)及3H(T)包括在其範圍內。類似地，提及碳及氧分別包括將12C、13C及14C及16O及18O包括在其範圍內。
以類似方式，除非上下文另外指示，否則提及特定官能基亦將同位素變型包括在其範圍內。例如，提及烷基(諸如乙基)亦涵蓋其中該基團中之一或多個氫原子呈氘或氚同位素形式之變型，例如，如在其中全部五個氫原子均呈氘同位素形式之乙基中(全氘化乙基)。
同位素可為放射性或非放射性。在本發明之一個實施例(實施例1.142)中，實施例1.1至1.140中任一項之化合物不含放射性同位素。此類化合物對於治療性使用而言為優選。然而，在另一個實施例(實施例1.143)中，實施例1.1至1.140中任一項之化合物可含有一或多個放射性同位素。含有此類放射性同位素之化合物可適用於診斷背景為。
溶劑合物
如在實施例1.1至1.143中任一項所定義之式(1)或式(1a)之化合物可形成溶劑合物。優選溶劑合物為藉由將非毒性醫藥學上可接受之溶劑(下文稱為溶劑化溶劑)分子併入本發明化合物之固態結構(例如晶體結構)中形成之溶劑合物。此類溶劑之實例包括水、醇(諸如乙醇、異丙醇及丁醇)及二甲基亞碸。可藉由將本發明化合物與溶劑或含有溶劑化溶劑之溶劑混合物重結晶來製備溶劑合物。在任何給定情況下是否已形成溶劑合物可藉由使用熟知及標準技術使化合物之晶體經受分析來確定，該等技術諸如 熱重分析(TGE)、差示掃描量熱法(DSC)及X-射綫結晶法。溶劑合物可為化學計量或非化學計量之溶劑合物。特別優選之溶劑合物為水合物，且水合物之實例包括半水合物、一水合物及二水合物。
因此，在另外實施例1.153及1.154中，本發明提供：
1.153 根據實施例1.1至1.143中任一項之化合物，其呈溶劑合物形式。
1.154 根據實施例1.153之化合物，其中該溶劑合物為水合物。
對於溶劑合物及用於製備且表徵該等溶劑合物之方法的更詳細論述，參見Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，West Lafayette,IN,USA的SSCl,Inc出版，1999,ISBN 0-967-06710-3。
或者，本發明化合物可為無水的，而非作為水合物存在。因此，在另一實施例(實施例1.155)中，本發明提供一種在實施例1.1至1.143中任一項所定義之呈無水形式(例如無水結晶形式)之化合物。
結晶及非晶形式
實施例1.1至1.155中任一項之化合物可以結晶或非結晶(例如，非晶)狀態存在。化合物是否以結晶狀態存在可經由諸如X-射綫粉末衍射(XRPD)之標準技術容易地確定。可使用多種技術表徵晶體及其晶體結構，該等技術包括單晶X射綫晶體照相術、X射綫粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)及紅外光譜法，例如傅裏葉轉換紅外光譜法(FTIR)。在不同濕度條件下晶體之行為可經由重力蒸汽吸附研究且亦可經由XRPD進行分析。化合物之晶體結構之測定可經由可根據習知方法進行之X-射綫晶體照相術來執行，該等習知方法諸如本文描述及在Fundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti和M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))中描述之彼等方法。此技術涉及單晶之X-射綫衍射之分析及解釋。在非晶固體中，不存在晶體形式中正常存在之三維結構，且在非晶形式中分子相對於彼此之位置基本上為隨機的，參見例如Hancock等人J.Pharm.Sci.(1997),86, 1)。因此，在另外實施例中，本發明提供：
1.160 根據實施例1.1至1.155中任一項之化合物，其呈結晶形式。
1.161 根據實施例1.1至1.155中任一項之化合物，其為： (a)50%至100%結晶，且更特定言之至少50%結晶，或至少60%結晶，或至少70%結晶，或至少80%結晶，或至少90%結晶，或至少95%結晶，或至少98%結晶，或至少99%結晶，或至少99.5%結晶，或至少99.9%結晶，例如100%結晶。
1.162 根據實施例1.1至1.155中任一項之化合物，其呈非晶形式。
前藥
如實施例1.1至1.162中任一項所定義之式(1)或式(1a)化合物可以前藥形式呈現。所謂“前藥”意謂例如在體內轉化為分別如實施例1.1至1.162中任一項所定義之生物活性的式(1)或式(1a)化合物之任何化合物。
例如，一些前藥為活性化合物之酯(例如，生理上可接受之代謝上不穩定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(=O)OR)裂解，以產生活性藥物。此類酯可藉由例如母體化合物中存在之任何羥基在適當時與保護之前母體化合物中存在之任何其他反應性基團之酯化，接著根據需要脫保護而形成。
此外，一些前藥酶被酶促活化以產生活性化合物，或在進一步化學反應之後產生活性化合物之化合物(例如，如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可為糖衍生物或其他糖苷結合物，或者可為胺基酸酯衍生物。
因此，在另一實施例(實施例1.170)中，本發明提供一種如實施例1.1至1.170中任一項所定義之化合物的前藥，其中該化合物含有在生理條件下可轉化以形成羥基或胺基之官能基。
複合物和籠合物
實施例1.1至1.170之式(1)或式(1a)亦涵蓋實施例1.1至1.170之化合物的複合物(例如，包括與諸如環糊精之化合物的複合物或籠合物，或與金屬之複合物)。
因此，在另一實施例(實施例1.180)中，本發明提供一種根據實施例1.1至1.170中任一項之呈複合物或籠合物形式之化合物。
生物活性及治療用途
本發明之化合物具有作為毒蕈鹼M1及/或M4受體促效劑之活性。可使用在以下實例A中描述之磷酸-ERK1/2分析來測定該等化合物之毒蕈鹼活性。
本發明化合物之顯著優點在於它們相對於M2及M3受體亞型對M1及/或M4受體為高度選擇性的。本發明化合物不為M2及M3受體亞型之促效劑。例如，在實例A中描述之功能分析中本發明化合物典型地針對M1受體具有至少6(優選至少6.5)之pEC50值及大於80(優選大於95)之Emax值，而在實例A之功能分析中當針對M2及M3亞型測試時它們可具有小於5之pEC50值及小於20%之Emax值。
因此，在實施例2.1至2.9中，本發明提供：
2.1 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其用於醫學中。
2.2 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其用作毒蕈鹼M1及/或M4受體促效劑。
2.3 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其為在本文實例A之分析或與其基本上類似之分析中針對M1受體具有6.0至8.0範圍內之pEC50及至少90之Emax的毒蕈鹼M1受體促效劑。
2.4 根據實施例2.3之化合物，其為具有在6.5至7.5範圍內之pEC50之毒蕈鹼M1受體促效劑。
2.5 根據實施例2.3或實施例2.4之化合物，其針對M1受體具有至少95之Emax。
2.6 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其為在本文實例A之分析或與其基本上類似之分析中針對M4受體具有6.0至8.5範圍內之pEC50及至少90之Emax的毒蕈鹼M4受體促效劑。
2.7 根據實施例2.6之化合物，其為具有在6.5至8.5範圍內之pEC50之毒蕈鹼M4受體促效劑。
2.8 根據實施例2.6或實施例2.7之化合物，其針對M4受體具有至少95之Emax。
2.9 根據實施例2.3至2.8中任一項之化合物，其為相較於毒蕈鹼M2及M3受體對M1及/或M4受體選擇性的。
2.10 根據實施例2.9之化合物，其為相較於毒蕈鹼M2及M3受體對M1受體選擇性的。
2.11 根據實施例2.9之化合物，其為相較於毒蕈鹼M2及M3受體對M4受體選擇性的。
2.12 根據實施例2.3至2.5中任一項之化合物，其為相較於毒蕈鹼M2、M3及M4受體對M1受體選擇性的。
2.13 根據實施例2.6至2.8中任一項之化合物，其為相較於毒蕈鹼M1、M2及M3受體對M4受體選擇性的。
2.14 根據實施例2.3至2.8中任一項之化合物，其為相較於毒蕈鹼M2及M3受體對M1及M4受體選擇性的。
2.15 根據實施例2.3至2.14中任一項之化合物，其具有針對毒蕈鹼M2及M3受體亞型小於5之pEC50及小於50之Emax。
2.16 根據實施例2.15之化合物，其具有針對毒蕈鹼M2及M3受體亞型小於4.5之pEC50及/或小於30之Emax。
2.17 根據實施例1.1至1.180及實施例2.3至2.16中任一項之化合物，其用於治療由毒蕈鹼M1受體介導之疾病或病狀。
憑藉其毒蕈鹼M1及/或M4受體促效劑活性，本發明之化合物可用於治療阿茲海默氏病、精神分裂症及其他精神性病症、認知障礙及由毒蕈鹼M1及/或M4受體介導之其他疾病，且亦可用於治療各種類型之疼痛。
因此，在實施例2.18至2.34中，本發明提供：
2.18 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其用於治療認知障礙或精神性病症。
2.19 用於根據實施例2.18使用之化合物，其中該認知障礙或精神性病症包括以下各項或由以下各項引起或與選自以下各項之病狀相 關：認知損害、輕度認知損害、額顳癡呆、血管性癡呆、路易氏體癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、弗裏德賴希共濟失調(Friederich’s ataxia)、唐氏症候群(Down’s syndrome)、亨丁頓氏舞蹈病(Huntington’s chorea)、運動機能亢進、躁狂、妥瑞氏症候群、阿茲海默氏病、進行性核上性麻痹、包括注意力、定位力、學習障礙、記憶(亦即記憶障礙、健忘症、遺忘病症、短暫性完全遺忘症候群及年齡相關性記憶損害)及語言功能之認知功能損害；由於中風所致之認知損害、亨廷頓氏病、匹克病(Pick disease)、愛滋病相關性癡呆或其他癡呆狀態諸如多發梗塞性癡呆、酒精中毒性癡呆、甲狀腺功能減退相關性癡呆及與其他退行性病症(諸如小腦萎縮及肌萎縮性側索硬化)相關之癡呆；可造成認知減退之其他急性或亞急性病狀諸如譫妄或抑鬱(假性癡呆狀態)、創傷、頭部創傷、年齡相關性認知減退、中風、神經退化、藥物誘導之狀態、神經毒劑、年齡相關性認知損害、孤獨症相關性認知損害、唐氏症候群、與精神病相關之認知缺陷及電驚厥治療後相關之認知障礙；由於藥物濫用或藥物戒斷(包括菸鹼、大麻、安非他命、可卡因)所致之認知障礙、注意力不足過動症(ADHD)及運動障礙性病症諸如帕金森氏病、抗精神病藥誘導之帕金森氏病及遲發性運動障礙、精神分裂症、精神分裂症樣疾病、精神病性抑鬱症、躁狂、急性躁狂、偏執、致幻及妄想病症、人格障礙、強迫症、分裂性障礙、妄想症、由於惡性腫瘤所致之精神病、代謝病症、內分泌疾病或發作性嗜睡病、由於藥物濫用或藥物戒斷所致之精神病、雙極性病症、癲癇及分裂情感性病症。
2.20 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其用於治療阿茲海默氏病。
2.21 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其用於治療精神分裂症。
2.22 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其用於治療阿茲海默氏病及/或路易氏體癡呆。
2.23 一種治療受試者(例如哺乳動物患者，諸如人類，例如需要此種治療之人類)中之認知障礙之方法，該方法包括投與治療有效劑量之根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物。
2.24 根據實施例2.20之方法，其中該認知障礙包括如實施例2.19中所定義之病狀、由該病狀引起或與該病狀相關。
2.25 根據實施例2.24之方法，其中該認知障礙由阿茲海默氏病引起或與阿茲海默氏病相關。
2.26 根據實施例2.24之方法，其中該認知障礙為精神分裂症。
2.27 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療認知障礙之藥劑。
2.28 根據實施例2.27之用途，其中該認知障礙包括如實施例2.11中所定義之病狀、由該病狀引起或與該病狀相關。
2.29 根據實施例2.28之用途，其中該認知障礙由阿茲海默氏病引起或與阿茲海默氏病相關。
2.30 根據實施例2.28之用途，其中該認知障礙為精神分裂症。
2.31 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其用於治療以下各項或減輕以下各項之嚴重程度：急性、慢性、神經性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身性神經痛、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭部或頸部疼痛、嚴重或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術後疼痛或癌症疼痛。
2.32 一種治療以下各項或減輕以下各項之嚴重程度的方法：急性、慢性、神經性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身性神經痛、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭部或頸部疼痛、嚴重或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術後疼痛或癌症疼痛，該方法包括投與治療有效劑量之根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物。
2.33 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物，其用於治療周圍病症，諸如降低青光眼中之眼內壓及治療乾眼症及口乾，包括修格 連氏症候群(Sjogren’s Syndrome)。
2.34 一種治療周圍病症諸如降低青光眼中之眼內壓及治療乾眼症及口乾(包括修格連氏症候群)的方法，該方法包括投與治療有效劑量之根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物。
2.35 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療以下各項或減輕以下各項之嚴重程度：急性、慢性、神經性或炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身性神經痛、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭部或頸部疼痛、嚴重或頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術後疼痛或癌症疼痛；或用於治療周圍病症諸如降低青光眼中之眼內壓及治療乾眼症及口乾(包括修格連氏症候群)的藥劑。
2.36 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物的用途，其用於治療成癮。
2.37 根據實施例1.1至1.180中任一項之化合物的用途，其用於治療運動障礙，諸如帕金森氏病、ADHD、亨廷頓氏病、妥瑞氏症候群及與多巴胺功能障礙相關之其他症候群，如潛在致病因子驅動疾病。
用於製備式(1)及式(1a)之化合物的方法
式(1)及式(1a)之化合物可根據熟習此項技術者所熟知之及如本文所描述之合成方法進行製備。
因此，在另一實施例(實施例3.1)中，本發明提供一種用於製備如實施例1.1至1.180中任一項所定義之化合物的方法，該方法包括：(A)使式(10)之化合物
Figure 105124670-A0202-12-0029-116
與式(11)或(11a)之化合物：
Figure 105124670-A0202-12-0030-21
在還原胺化條件下反應；其中p、q、r、s、R3、R4及Q為如在實施例1.1至1.180中任一項中所定義；或(B)使式(12)或(12a)之化合物：
Figure 105124670-A0202-12-0030-27
或
Figure 105124670-A0202-12-0030-29
與式 Cl-C(=O)-CH2-R4之化合物在鹼存在下反應；或(C)使式(10)之化合物
Figure 105124670-A0202-12-0030-117
與式(13)或(13a)之化合物：
Figure 105124670-A0202-12-0030-23
在親核取代條件下反應；其中p、q、r、s、R3、R4及Q為如在實施例1.1至1.180中任一項中所定義；且視情況：(D)將式(1)或式(1a)之一種化合物分別轉化為式(1)或式(1a)之另一化合物。
在方法變型(A)中，使哌啶雜環(10)與經取代之酮(11)或(11a)在還原胺化條件下反應。該還原胺化反應典型地在環境溫度下使用硼氫化物還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)在溶劑(諸如二氯甲烷或含乙酸之二氯乙烷)中進行。
在方法變型(C)中，使哌啶雜環(10)與磺酸酯(13或13a，R=甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)在親核取代反應中反應，該反應典型地在溫和加熱(例如至約40℃至約70℃之溫度)在純、無溶劑情況下抑或在適合溶 劑諸如四氫呋喃、乙腈或二甲基乙醯胺中進行。
可分別通過以下流程1及流程1a中所示之一系列反應來製備式(12)及(12a)之中間化合物。
Figure 105124670-A0202-12-0031-30
在反應流程1或流程1a中，使哌啶雜環(10)分別與經Boc保護之螺酮(14)或(14a)在還原胺化條件下反應。該還原胺化反應典型地在溫和加熱(例如至約40℃至約70℃之溫度)在氰基硼氫化鈉與氯化鋅之組合或三乙醯氧基硼氫化鈉與異丙氧基鈦之組合存在下在溶劑諸如二氯甲烷或含乙酸之二氯乙烷中進行以得到中間物哌啶化合物(15)或(15a)，其隨後經由用酸(例如二氯甲烷中之三氟乙酸)處理移除Boc基團而脫保護以分別得到化合物(12)或(12a)。
亦可分別通過以下流程2及流程2a中所示之一系列反應來 製備式(12)及(12a)之化合物。
Figure 105124670-A0202-12-0032-31
在流程2或流程2a中，使用甲醇中之硼氫化鈉分別使經Boc保護之螺環(14)或(14a)還原為醇(16)或(16a)。隨後在三級胺諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下使用於二氯甲烷中之相應磺醯氯將醇(16)或(16a)活化為磺酸酯(分別17或17a，R=甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。使磺酸酯(17)或(17a)與哌啶雜環(10)在親核取代反應中反應，該反應典型地在溫和加熱(例如至約40℃至約70℃之溫度)在純、無溶劑情況下抑或在適合溶劑諸如四氫呋喃、乙腈或二甲基乙醯胺中進行以分別得到化合物(15)或(15a)，隨後使該化合物經由用酸(例如二氯甲烷中之三氟乙酸)處理移除Boc基團而脫保護以分別得到化合物(12)或(12a)。
一旦形成，可經由熟習此項技術者熟知之方法分別將式(1)或式(1a)之一種化合物或其受保護之衍生物轉化為式(1)或式(1a)之另一化合物。用於將一個官能基轉化為另一個官能基之合成程序之實例在標準教科 書諸如Advanced Organic Chemistry及Organic Syntheses(參見上文參考文獻)或Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷，John Wiley,由Mary Fieser編輯(ISBN：0-471-58283-2)中列出。此等轉化之實例包括醯胺鍵形成、脲形成、胺基甲酸酯形成、烷基化反應、N-芳基化反應及C-C鍵偶合反應。
在以上所述之很多反應中，可能需要保護一或多個基團，以防止在分子之不合需要之位置上發生反應。保護基之實例及保護官能基及脫保護官能基之方法可見於Protective Groups in Oganic Synthesis(T.Greene及P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons,1999)。
經由前述方法製備之化合物可經由熟習此項技術者熟知之多種方法中之任一種進行分離及純化且此類方法之實例包括重結晶及層析技術，諸如柱層析(例如急驟層析)及HPLC。
醫藥調配物
雖然有可能單獨投與活性化合物為，但優選將其提供為醫藥組合物(例如調配物)。
因此，在本發明之另一實施例(實施例4.1)中，提供一種包含如在實施例1.1至1.180中任一項中所定義之式(1)或式(1a)之至少一種化合物連同至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一個實施例(實施例4.2)中，該組合物為錠劑組合物。
在另一實施例(實施例4.3)中，該組合物為膠囊組合物。
醫藥學上可接受之賦形劑可選自例如：載劑(例如，固體、液體或半固體載劑)、佐劑、稀釋劑(例如固體稀釋劑諸如填充劑或增積劑；及液體稀釋劑諸如溶劑及共溶劑)、成粒劑、黏合劑、流動助劑、包衣劑、釋放控制劑(例如釋放延緩或延遲聚合物或蠟)、結合劑、崩解劑、緩衝劑、潤滑劑、防腐劑、抗真菌劑及抗菌劑、抗氧化劑、緩衝劑、張力調節劑、增稠劑、調味劑、甜味劑、色素、增塑劑、掩味劑、穩定劑或習知用於醫藥組合物中之任何其他賦形劑。
如本文所用之術語“醫藥學上可接受”意謂在合理醫學判斷範圍內適用於與受試者(例如，人類受試者)之組織相接觸使用而無過量毒 性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症、與合理利益/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。各賦形劑亦必須在與調配物之其他成分相容之意義上為“可接受的”。
含有式(1)或式(1a)化合物之醫藥組合物可根據已知技術進行調配，參見例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
醫藥組合物可呈適用於口服、腸胃外、局部、鼻內、支氣管內、舌下、眼、耳、直腸、陰道內或經皮投與之任何形式。
適於口服投與之醫藥劑型包括錠劑(包衣或未包衣)、膠囊(硬殼或軟殼)、囊片(caplet)、丸劑、糖錠、糖漿、溶液、粉劑、顆粒劑、酏劑及混懸劑、舌下錠劑、糯米紙或貼劑如口腔貼劑。
錠劑組合物可含有單位劑量之活性化合物連同惰性稀釋劑或載劑諸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；及/或非糖衍生之稀釋劑，諸如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣，或纖維素或其衍生物諸如微晶纖維素(MCC)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素及澱粉諸如玉米澱粉。錠劑亦可含有此類標準成分如黏合劑及成粒劑諸如聚乙烯吡咯啶酮、崩解劑(例如，可溶脹之交聯聚合物，諸如交聯之羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如，硬脂酸鹽)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如，BHT)、緩衝劑(例如，磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液)及泡騰劑諸如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。此類賦形劑為熟知的且在此不需要詳細討論。
錠劑可設計為在與胃液接觸時釋放藥物(即釋錠劑)或者持續長時間段或在胃腸道之特定區域內以受控之方式釋放藥物(控釋錠劑)。
醫藥組合物典型地包含約1%(w/w)至約95%(w/w)、優選%(w/w)之活性成分及99%(w/w)至5%(w/w)之醫藥學上可接受之賦形劑(例如，如上文所定義)或此類賦形劑之組合。優選地，該等組合物包含約20%(w/w)至約90%(w/w)活性成分及80%(w/w)至10%之醫藥學上可接受之賦形劑或賦形劑之組合。醫藥組合物包含約1%至約95%，優選約20%至約90%之活性成分。根據本發明之醫藥組合物可呈，例如，單位劑型，諸如呈安瓿、小瓶、栓劑、預充注射器、糖衣錠、粉劑、錠劑或膠囊之形式。
錠劑及膠囊可含有例如0%-20%崩解劑、0%-5%潤滑劑、0%-5%流動助劑及/或0%-99%(w/w)填充劑/或增積劑(取決於藥物劑量)。它們亦可含有0%-10%(w/w)聚合物黏合劑、0%-5%(w/w)抗氧化劑、0%-5%(w/w)色素。緩釋錠劑此外將典型地含有0%-99%(w/w)釋放控制(例如延遲)聚合物(取決於劑量)。該錠劑或膠囊之薄膜包衣典型地含有0%-10%(w/w)聚合物、0%-3%(w/w)色素及/或0%-2%(w/w)增塑劑。
胃腸外調配物典型地含有0%-20%(w/w)緩衝劑、0%-50%(w/w)共溶劑及/或0%-99%(w/w)注射用水(WFI)(取決於劑量及是否冷凍乾燥)。用於肌肉內緩釋之調配物亦可含有0%-99%(w/w)油。
該等醫藥調配物可在單個包裝(通常泡罩包裝)內以含有整個治療過程之“患者包”形式提供給患者。
式(1)或式(1a)之化合物通常將以單位劑型呈現且因此典型地將含有足夠化合物以提供所需生物學活性水準。例如，調配物可含有1奈克至2克之活性成分，例如1奈克至2毫克之活性成分。在此等範圍內，化合物之具體子範圍為0.1毫克至2克之活性成分(更通常10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克之活性成分)。
對於口服組合物，單位劑型可含有1毫克至2克，更典型地為10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克之活性化合物。
活性化合物將以足以達成所要治療作用之量(有效量)投與至有需要之患者(例如人類或動物患者)。所投與之化合物之精確量可由主治醫師根據標準程序來確定。
實例
本發明現在將通過參考以下實例中所描述之特定實施例進行闡述，但不限於該等實施例。
實例1-1至3-3
已製備了在以下表1中所示之實例1-1至3-3之化合物。該等化合物之NMR及LCMS特性及用於製備它們之方法在表3中列出。
Figure 105124670-A0202-12-0036-32
Figure 105124670-A0202-12-0037-33
Figure 105124670-A0202-12-0038-34
通用程序
在不包括製備途徑時，相關中間物為可商購的。商業試劑未進行進一步純化即使用。室溫(rt)係指大約20℃-27℃。在Bruker或Jeol儀器上在400MHz下記錄1H NMR光譜。化學位移值以百萬分率(ppm)表示，即(δ：)-值。以下縮寫用於NMR信號之多重性：s=單峰，br=寬峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，quint=五重峰，td=三組雙重峰，tt=三組三重峰，qd=五組雙重峰，ddd=雙兩組雙重峰，ddt=雙兩組三重峰，m=多重峰。偶合常數作為以Hz量測之J值列出。對NMR及質譜結果進行校正以將背景峰考慮在內。層析係指使用60-120目矽膠進行且在氮壓力(急驟層析)條件下執行之管柱層析。用於監測反應之TLC係指使用指定流動相及矽膠F254(Merck)作為固定相之TLC運作。在Biotage Initiator或CEM Discover微波反應器中進行微波介導之反應。
LCMS實驗典型地使用如在以下條件下針對每種化合物指定之電噴霧條件進行：
LCMS方法C
儀器：具有二極體陣列偵測器之Agilent 1260 Infinity LC、 具有API-ES源之Agilent 6120B單相四級MS；管柱：Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0×30mm；梯度[時間(分鐘)/溶劑A(%)中之B]：方法：0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5；溶劑：溶劑A=2.5L H2O+2.5mL之(於H2O中之28% NH3)；溶劑B=2.5L MeCN+129mL H2O+2.7mL之(於H2O中之28% NH3)；注射體積0.5μL；UV偵測190至400nM；管柱溫度40℃；流速1.5mL/分鐘。
LCMS方法D及E
儀器：具有G1315A DAD、Micromass ZQ之HP 1100；柱：Waters X-Bridge C-18，2.5微米，2.1×20mm或Phenomenex Gemini-NX C-18，3微米，2.0×30mm；梯度[時間(分鐘)/溶劑於C中之D(%)]：方法D：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95或方法E：0.00/2、0.10/2、8.40/95、10.00/95；溶劑：溶劑C=2.5L H2O+2.5mL於H2O溶液中之28%氨；溶劑D=2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL於H2O溶液中之28%氨)；注射體積1μL；UV偵測230至400nM；質量偵測130至800AMU(+ve及-ve電噴霧)；管柱溫度45℃；流速1.5mL/分鐘。
LCMS方法F
儀器：Waters Acquity H Class，光電二極體陣列，SQ偵測器；管柱：BEH C18，1.7微米，2.1×50mm；梯度[時間(分鐘)/溶劑於A中之B(%)]：0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.50/100、3.30/100 4.00/5；溶劑：溶劑A=於H2O中之5mM乙酸銨及0.1%甲酸；溶劑B=於MeCN中之0.1%甲酸；注射體積2μL；UV偵測200至400nM；質量偵測100至1200AMU(+ve電噴霧)；管柱在環境溫度下；流速0.5mL/分鐘。
LCMS方法H
儀器：Waters 2695，光電二極體陣列，ZQ-2000偵測器；管柱：X-Bridge C18，5微米，150×4.6mm；梯度[時間(分鐘)/溶劑於A中之B(%)]：0.00/100、7.00/50、9.00/0、11.00/0、11.01/100、12.00/100；溶劑：溶劑A=於H2O中之0.1%氨；溶劑B=於MeCN中之0.1%氨；注射體積10μL；UV偵測200至400nM；質量偵測60至1000AMU(+ve電噴霧)；管柱在環境溫度下；流速1.0mL/分鐘。
LCMS方法I
儀器：Waters 2695，光電二極體陣列，ZQ-2000偵測器；管柱：X-Bridge C18，3.5微米，150×4.6mm；梯度[時間(分鐘)/溶劑於A中之B(%)]：0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95；溶劑：溶劑A=於H2O中之0.1%氨；溶劑B=於MeCN中之0.1%氨；注射體積10μL；UV偵測200至400nM；質量偵測60至1000AMU(+ve電噴霧)；管柱在環境溫度下；流速1.0mL/分鐘。
LCMS方法K
儀器：Waters 2695，光電二極體陣列，ZQ-2000偵測器；管柱：X-Bridge C18，3.5微米，50×4.6mm；梯度[時間(分鐘)/溶劑於A中之B(%)]：0.01/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100；溶劑：溶劑A=於H2O中之0.1%氨；溶劑B=於MeCN中之0.1%氨；注射體積10μL；UV偵測200至400nM；質量偵測60至1000AMU(+ve電噴霧)；管柱在環境溫度下；流速1.0mL/分鐘。
在實驗部分中之LCMS資料以以下格式給出：質量離子，滯留時間，UV活性。
縮寫
AcOH=乙酸
CDI=1,1'-羰基二咪唑
d=天
DAST=三氟化二乙胺基硫
DCE=二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
DIPEA=二異丙基乙胺
DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯
DMF=二甲基甲醯胺
DMP=戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷
DMSO=二甲亞碸
ES=電噴霧電離
EtOAc=乙酸乙酯
h=小時
HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽
HPLC=高效液相層析
LC=液相層析
LiAlH4/LAH=氫化鋰鋁
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
min-=分鐘
MS=質譜法
Et3N=三乙胺
NMR=核磁共振
rt=室溫
sat.=飽和的
sol.=溶液
STAB=三乙醯氧基硼氫化鈉
THF=四氫呋喃
TLC=薄層層析
前綴n-、s-、i-、t-及tert-具有其通常意義：正、二級、異及三級。
使用軟體套件ACD/ChemSketch 12版命名最終化合物。中間物及試劑使用軟體套件ACD/ChemSketch 12版進行命名抑或使用如在供應商目錄等中典型找到之其常見名稱提及。
用於中間物之通用合成程序
途徑1
用於製備中間物4，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯之程序
Figure 105124670-A0202-12-0042-35
將中間物3，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(3.37g，15mmol)逐份添加至氯化氫(4M二噁烷溶液，50mL，200mmol)。注意：起泡。在24小時之後，在真空中濃縮反應且將殘餘固體溶解於Et3N(4.18mL，30mmol)與DCM(66mL)之混合物中。在溶解完成之後，將溶液立即冷卻至0℃，隨後逐滴添加中間物5，氯甲酸乙酯(1.57mL，16mmol)。在18小時之後，將混合物傾入DCM(100mL)及NaHCO3(水溶液)(100mL)中且用DCM(2×100mL)萃取。收集有機層，用鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，隨後將在蒸發之後之殘餘物經由管柱層析(正相，[Biotage SNAP濾筒KP-sil 100g，40-63μm，60Å，50mL/分鐘，梯度於DCM中之0%至4% MeOH])進行純化以得到呈油狀之中間物4，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(2.47g，83%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑2
用於製備胺之典型程序，如由中間物2，N-乙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0042-36
向MeOH(40mL)中之中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g，15.1mmol)添加中間物44，乙胺(12.6mL，25.1mmol，2M於THF中)、Et3N(4.2mL，30.3mmol)及ZnCl2(0.1g，0.7mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌7小時。逐份添加NaBH3CN(1.2g，19.6mmol)且在25 ℃下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(250mL)與EtOAc(200mL)之間。用EtOAc(2×200mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於己烷中10%至30% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之中間物43，4-(乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g，88%)。
中間物43之資料在表2中。
向DCM(10mL)中之中間物43，4-(乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.20g，0.9mmol)逐滴添加三乙胺(0.15mL，1.1mmol)且在0℃下攪拌該混合物30分鐘。在0℃下逐滴添加乙醯氯(0.09g，1.1mmol)且在真空中移除溶劑之前在25℃下攪拌所得反應混合物8小時。將殘餘物分配於H2O(120mL)與EtOAc(100mL)之間且用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層。將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於DCM中0.5%至1.0% MeOH)進行純化以得到呈液體之4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.15g，63%)。
LCMS(方法I)：m/z 271[M+H]+(ES+)，在3.79分鐘下，UV活性。
向1,4-二噁烷(5mL)中之4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.20g，0.7mmol)逐滴添加於1,4-二噁烷(5mL)中之4.0M HCl且在25℃下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×5mL)濕磨純化殘餘物以得到呈固體之中間物2，N-乙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.15g，100%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑3
用於製備胺之典型程序，如由中間物8，N-環丙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0043-37
將中間物7，環丙胺(1.2g，21.5mmol)、中間物6，4-側氧 基哌啶-1-甲酸苄酯(5.0g，21.5mmol)及氯化鋅(0.15g，1.1mmol)溶解於MeOH(15mL)中且在N2下加熱至50℃-60℃持續3小時。隨後將混合物冷卻至0℃-10℃，之後逐份添加NaCNBH3(1.8g，27.9mmol)且在室溫下進一步攪拌2小時。將反應混合物分配於H2O(15mL)與EtOAc(25mL)之間且用EtOAc(2×25mL)進一步萃取水層。將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)且在真空中移除溶劑以得到呈膠狀之4-(環丙基胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(4.0g，68%)。
LCMS(方法F)：m/z 275[M+H]+(ES+)，在1.60分鐘下，UV活性
向冷卻至0℃-5℃之DCM(10mL)中之4-(環丙基胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(2.5g，9.1mmol)逐滴添加Et3N(1.8g，18.2mmol)及乙醯氯(0.9g，11.9mmol)且在25℃下攪拌該反應混合物16小時。將反應混合物分配於H2O(15mL)與DCM(25mL)之間且用DCM(2×25mL)進一步萃取水層。將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)且在真空中移除溶劑以得到呈膠狀之4-[乙醯基(環丙基)胺基]哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，70%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(方法I)：m/z 317[M+H]+(ES+)，在4.17分鐘下，UV活性
在室溫下向MeOH(15mL)中之4-[乙醯基(環丙基)胺基]哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g，6.3mmol)添加10% Pd/C(0.2g)，且在室溫下在大氣H2氣體(10kg壓力)下攪拌反應混合物16小時。隨後經由矽藻土過濾反應混合物且在真空中從濾液中移除溶劑以得到呈膠狀之中間物8，N-環丙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺(1.0g，86%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
標題化合物之資料在表2中。
途徑4
用於製備經側基酯取代之胺的典型程序，如由中間物13，[環丙基(哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0045-38
向MeOH(40mL)中之中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，25.1mmol)添加中間物7，環丙胺(1.4g，25.1mmol)、Et3N(10.0mL，75.3mmol)及ZnCl2(0.3g，2.5mmol)。在60℃下攪拌反應混合物7小時，隨後逐份添加NaBH3CN(4.8g，75.3mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(250mL)與EtOAc(200mL)之間。用EtOAc(2×200mL)進一步萃取水層，將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於己烷中10%至30% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之中間物11，4-(環丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.3g，88%)。
中間物11之資料在表2中。
將中間物11，4-(環丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.25mmol)溶解於DMF(10mL)中且添加K2CO3(517mg，3.75mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌3小時，隨後在20℃下逐滴添加中間物12，溴乙酸甲酯(229mg，1.50mmol)。在60℃下攪拌所得反應混合物8小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(150mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於DCM中0.5%至1.0% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之4-[環丙基(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(310mg，80%)。
LCMS(方法I)：m/z 313[M+H]+(ES+)，在4.85分鐘下，UV活性。
將4-[環丙基(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.96mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中且逐滴添加於1,4-二噁烷(3mL)中之4M HCl。在25℃下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×5mL)濕磨純化殘餘物以得到呈固體之中間物13，[環丙基(哌啶-4-基)胺基]乙酸甲酯鹽酸鹽(210mg，85%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑5
用於製備經芳基甲基取代之胺的典型程序，如由中間物15，N-環丙基-N-(1,2-噁唑-3-基甲基)哌啶-4-胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0046-39
將中間物11，4-(環丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.83mmol)溶解於乙醇(10mL)中且添加碳酸氫鈉(200mg，2.38mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在室溫下逐滴添加中間物14，3-(氯甲基)-1,2-噁唑(97mg，0.83mmol)。在60℃下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(120mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於DCM中0.5%至1.0% MeOH)進行純化以得到呈液體之4-[環丙基(1,2-噁唑-3-基甲基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，58%)。
LCMS(方法I)：m/z 322[M+H]+(ES+)，在4.92分鐘下，UV活性。
將4-[環丙基(1,2-噁唑-3-基甲基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.46mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中且逐滴添加於1,4-二噁烷(5mL)中之4M HCl。在25℃下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×5mL)濕磨純化殘餘物以得到呈固體之中間物15，N-環丙基-N-(1,2-噁唑-3-基甲基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(120mg，100%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑6
用於製備經兩個烷基取代之胺的典型程序，如由中間物18，N-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0047-40
向作為MeOH(10mL)中之溶液之中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.5mmol)添加中間物19，2,2,2-三氟乙胺(273mg，2.8mmol)、三乙胺(1.0mL，7.5mmol)及ZnCl2(34mg，0.3mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌7小時。隨後逐份添加NaBH3CN(475mg，7.5mmol)且在25℃下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(150mL)與EtOAc(120mL)之間。用EtOAc(2×120mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於DCM中0.5%至1.0% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之中間物97，4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(350mg，49%)。
中間物97之資料在表2中。
向作為MeOH(10mL)中之溶液之中間物97，4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.1mmol)添加中間物20，乙醛(69mg，1.6mmol)、三乙胺(0.4mL，3.2mmol)及ZnCl2(14mg，0.1mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌7小時。使混合物冷卻至室溫，之後逐份添加NaBH3CN(201mg，3.2mmol)。在25℃下攪拌混合物17小時，隨後在真空中移除溶劑。將殘餘物分配於H2O(150mL)與EtOAc(120mL)之間且用EtOAc(2×120mL)進一步萃取水層。將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於DCM中0.5%至3% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之4-[乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(280mg，85%)。
LCMS(方法I)：m/z 311[M+H]+(ES+)，在5.65分鐘下，UV活性。
向1,4-二噁烷(5mL)中之4-[乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(220mg，0.7mmol)添加於1,4-二噁烷(5mL)中之4.0M HCl且在25℃下攪拌所得混合物16小時。在真空中移除溶劑且藉由用乙醚(3×5mL)濕磨純化殘餘物以得到呈固體之中間物18，N-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(164mg，94%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑7
用於製備胺之典型程序，如由中間物21，N-環丙基-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0048-41
向中間物11，4-(環丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.50g，2.1mmol)於乙腈(10mL)中之溶液添加Cs2CO3(2.03g，6.2mmol)及CuI(20mg)且在70℃下攪拌該反應混合物1小時。隨後在25℃下逐滴添加中間物22，1-溴-2-甲氧基乙烷(0.43g，3.1mmol)，且在75℃下攪拌該混合物70小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(150mL)與EtOAc(120mL)之間。用EtOAc(2×120mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於DCM中0.5% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之4-[環丙基(2-甲氧基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.27g，44%)。
LCMS(方法I)：m/z 299[M+H]+(ES+)，在4.81分鐘下，UV活性。
向4-[環丙基(2-甲氧基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.27g，0.9mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液逐滴添加於1,4-二噁烷(5mL)中 之4.0M HCl且在25℃下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且藉由用乙醚(3×5mL)濕磨純化殘餘物以得到呈固體之中間物21，N-環丙基-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(0.17g，81%)。標題化合物之資料在表2中。
途徑8
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物35，N-環丙基-N-(哌啶-4-基甲基)乙醯胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0049-42
在室溫下向作為DCM(10mL)中之溶液之中間物34，4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(427mg，2.0mmol)及中間物7，環丙胺(114mg，2.0mmol)添加AcOH(0.23mL，4.0mmol)。攪拌混合物3小時，隨後添加STAB(1.06g，5.0mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅反應混合物。添加固體Na2CO3以確保水層為鹼性，隨後用DCM(4×20mL)萃取反應混合物。將有機層合併，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中移除溶劑以得到粗4-[(環丙基胺基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定100%)，其不經進一步純化直接使用。
LCMS(方法C)：m/z 255(M+H)+(ES+)，在1.38分鐘下，UV活性。
向4-[(環丙基胺基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定2.0mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加Et3N(1.12mL，8.0mmol)、HATU(914mg，2.4mmol)及AcOH(0.23mL，4.0mmol)且攪拌反應混合物隔夜。用添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅混合物且用DCM(4×20mL)萃取。將有機層合併，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中移除溶劑以得到粗4-{[乙醯基(環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定100%)，其不經進一步純化直接使用。
LCMS(方法C)：m/z 319(M+Na)+(ES+)，在1.26分鐘下，UV活性。
向4-{[乙醯基(環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定2.0mmol)於DCM(10mL)中之懸浮液添加於1,4-二噁烷(2.5mL，10.0mmol)中之4.0M HCl且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中移除溶劑以得到呈固體之中間物35，N-環丙基-N-(哌啶-4-基甲基)乙醯胺鹽酸鹽(假定2.0mmol)，其不經進一步純化即使用。
標題化合物之資料在表2中。
途徑9
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物36，N-環丙基-N-(哌啶-4-基甲基)丙醯胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0050-43
在室溫下向中間物34，4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.43g，2.0mmol)及中間物7，環丙胺(0.11g，2.0mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加AcOH(0.23mL，4.0mmol)，且攪拌所得混合物3小時。添加STAB(1.06g，5.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅反應混合物，隨後添加固體Na2CO3以確保水層為鹼性。用DCM(4×20mL)萃取混合物，且將經合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中移除溶劑以得到粗4-[(環丙基胺基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定100%)，其不經進一步純化直接使用。
LCMS(方法C)：m/z 255(M+H)+(ES+)，在1.38分鐘下，UV活性。
向4-[(環丙基胺基)甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定2.0mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加Et3N(1.12mL，8.0mmol)及中間物29，丙醯氯(0.26mL，3.0mmol)且攪拌反應混合物隔夜。用添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅混合物且用DCM(4×20mL)萃取。將有機層合併，乾 燥(MgSO4)，過濾且在真空中移除溶劑以得到粗4-{[環丙基(丙醯基)胺基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定100%)，其不經進一步純化直接使用。
LCMS(方法C)：m/z333(M+Na)+(ES+)，在1.39分鐘下，UV活性。
向4-{[環丙基(丙醯基)胺基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(假定2.0mmol)於DCM(10mL)中之懸浮液添加於1,4-二噁烷(2.5mL，10.0mmol)中之4.0MHCl且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中移除溶劑以得到呈固體之中間物36，N-環丙基-N-(哌啶-4-基甲基)丙醯胺鹽酸鹽(假定100%)，其不經進一步純化即使用。
標題化合物之資料在表2中。
途徑10
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物42，N-乙基-N-(哌啶-4-基)甲醯胺之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0051-44
在室溫下將中間物52，4-(乙基胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.91mmol)及對甲苯磺酸(10mg，0.06mmol)溶解於原甲酸三乙酯(3.3mL，19.84mmol)中，且在80℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物用0.1N HCl(30mL)淬滅且用DCM中之10% MeOH(2×30mL)萃取。將有機層合併，用飽和NaHCO3水溶液(30mL)洗滌，且乾燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑以得到呈膠狀之粗4-[乙基(甲醯基)胺基]哌啶-1-甲酸苄酯(400mg，100%)，其不經進一步純化即使用。
LCMS(方法F)：m/z 291[M+H]+(ES+)，在1.86分鐘下，UV活性。
將4-[乙基(甲醯基)胺基]哌啶-1-甲酸苄酯(180mg，0.62mmol)溶解於MeOH(15mL)中，且在室溫下在氮氛圍下添加10% Pd/C(50%水分)(100mg，0.09mmol)。將該系統用氮氣吹掃，且置於氫氣下且在室溫下攪拌16小時。經由過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液以得到呈膠狀 之粗中間物42，N-乙基-N-哌啶-4-基甲醯胺(100mg，100%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑11
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物53，N-乙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺三氟乙酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0052-45
向MeOH(40mL)中之中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g，15.1mmol)添加中間物44，乙胺(2M於THF中，12.6mL，25.1mmol)、Et3N(4.2mL，30.3mmol)及ZnCl2(0.1g，0.7mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌7小時。逐份添加NaBH3CN(1.2g，19.6mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(250mL)與EtOAc(200mL)之間且用EtOAc(2×200mL)進一步萃取水層。將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)，在真空中移除溶劑且將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於己烷中10%至30% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之中間物43，4-(乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.0g，88%)。
中間物43之資料在表2中。
向DCM(10mL)中之中間物43，4-(乙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.20g，0.9mmol)逐滴添加三乙胺(0.15mL，1.1mmol)且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。隨後在0℃下逐滴添加乙醯氯(0.09g，1.1mmol)且在室溫下攪拌所得反應混合物8小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(120mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將粗殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於DCM中0.5%至1.0% MeOH)進行 純化以得到呈液體之4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.15g，63%)。
LCMS(方法I)：m/z 271[M+H]+(ES+)，在3.79分鐘下，UV活性。
在0℃下向DCM(15mL)中之4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(450mg，1.66mmol)逐滴添加三氟乙酸(1.3mL，16.66mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×5mL)濕磨純化殘餘物以得到呈膠狀之中間物53，N-乙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺三氟乙酸鹽(450mg，100%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑12
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物76，N-甲氧基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺三氟乙酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0053-46
向MeOH(25mL)中之中間物75，O-甲基羥胺(0.5g，6.0mmol)添加乙酸鈉(0.51g，6.2mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。添加中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，5.0mmol)、AcOH(0.5g，8.8mmol)及NaBH3CN(0.3g，5.0mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物24小時，隨後分配於H2O(30mL)與EtOAc(50mL)之間。用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌有機相。乾燥(Na2SO4)有機相，在真空中移除溶劑且將殘餘物經由管柱層析(正相二氧化矽，EtOAc及己烷)進行純化以得到呈固體之4-(甲氧基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，90%)。
LCMS(方法F)：m/z 231[M+H]+(ES)+，在2.07分鐘下，UV活性。
在0℃下向4-(甲氧基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.52mmol)於DCM(3ml)中之攪拌溶液添加Ac2O(79mg，0.78mmol)及Et3N(0.1mL，0.78mmol)。將反應混合物加熱至50℃-60℃持續3小時，隨後分配於H2O(5mL)與DCM(10mL)之間。用DCM(2×10mL)進一步萃取水層，將經合併之有機相用飽和NaHCO3水溶液(30mL)及飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌，隨後乾燥(Na2SO4)且在真空中移除溶劑以得到粗4-[乙醯基(甲氧基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(110mg，77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(方法F)：m/z 273[M+H]+(ES)+，在2.02分鐘下，UV活性。
在0℃下向4-[乙醯基(甲氧基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(110mg，0.40mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液逐滴添加TFA(2mL)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。在真空中移除溶劑且經由與甲苯共沸(x 3)乾燥殘餘物以得到呈膠狀之中間物76，N-甲氧基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺三氟乙酸鹽(120mg，100%)，其不經進一步純化即使用。
標題化合物之資料在表2中。
途徑13
用於製備胺之典型程序，如由中間物89，1-(1,3-噁唑-5-基)甲胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0054-47
將中間物83，[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸(5.00g，28.5mmol)、DIPEA(14.75g，104mmol)及中間物84，N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(5.60 g，57.0mmol)溶解於DCM(100mL)及DMF(100mL)中，且添加中間物85，EDC鹽酸鹽(6.56g，34.0mmol)。在0℃下在氮下攪拌反應混合物1小時，隨後逐份添加中間物86，HOBt(4.63g，34.0mmol)及DMAP(100mg)且在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物分配於H2O(250mL)與DCM(100mL)之間，且用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正相二氧化矽，於DCM中0%至3%甲醇)進行純化以得到呈固體之{2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯(4.50g，72%)。
LCMS(方法F)：m/z 219(M+H)+(ES+)，在1.77分鐘下，UV活性。
將{2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯(4.50g，20.6mmol)溶解於THF(50.0mL)中，且在-30℃下逐滴添加中間物87，氫化鋰鋁(1.0M於THF中，20.6mL，20.6mmol)。在-30℃下攪拌混合物20分鐘，隨後逐份添加過量十水合硫酸鈉。攪拌混合物30分鐘，隨後經由矽藻土墊過濾，且在真空中濃縮濾液以得到呈膠狀之粗(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(390mg，85%)，其不經進一步純化即使用。
1 H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：1.39-1.40(m,12 H),2.46-2.47(m,3 H),2.89-2.95(m,1 H),3.05-3.12(m,1 H),4.11-4.19(m,1 H)。
將(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(3.00g，18.8mmol)、中間物88，對甲苯磺醯基甲基異腈(5.52g，28.2mmol)及K2CO3(7.78g，56.4mmol)在甲醇(50mL)中混合且在0℃下攪拌70小時。將反應混合物分配於H2O(30mL)與EtOAc(20mL)之間，且用EtOAc(2×2,0mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物經由管柱層析(正相二氧化矽，於DCM中0%至3% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之(1,3-噁唑-5-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(900mg，24%)。
LCMS(方法F)：m/z 199(M+H)+(ES+)，在1.72分鐘下，UV活性。
將(1,3-噁唑-5-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(900mg，0.45mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)中，且添加於1,4-二噁烷(10mL)中之4M HCl且在室溫下攪拌所得混合物3小時。濃縮反應混合物，且經由與二乙醚(5mL)共蒸發乾燥殘餘物以得到呈膠狀之中間物89，1-(1,3-噁唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(400mg，90%)，其不經進一步純化即使用。
標題化合物之資料在表2中。
途徑14
用於製備胺之典型程序，如由中間物98，哌啶-4-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0056-48
將中間物97，4-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.06mmol)溶解於乙腈(10mL)中且添加K2CO3(450mg，3.19mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時，隨後冷卻至0℃。逐滴添加中間物40，氯甲酸甲酯(0.12mL，1.59mmol)，且在25℃下攪拌所得反應混合物8小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(120mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物經由管柱層析(正中性活化氧化鋁，於己烷中10%至15% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-[(甲氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(330mg，92%)。
LCMS(方法I)：m/z 284(M+H-56)+(ES+)，在5.01分鐘下，UV活性。
將4-[(甲氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(330mg，0.97mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中，逐滴添加於1,4-二噁烷(10mL)中之4.0M HCl且在25℃下攪拌所得混合物8小時。在真空中移除溶劑且用二乙醚(3×3mL)濕磨殘餘物以得到呈固體之中間物98，哌啶-4-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽(210mg，90%)，其不經進一步純化即使用。
標題化合物之資料在表2中。
途徑15
用於製備胺之典型程序，如由中間物99，哌啶-4-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0057-118
將中間物97，4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，3.50mmol)溶解於DMF(15mL)中，添加Cs2CO3(3.46g，10.6mmol)及CuI(336mg，1.77mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物5小時，隨後冷卻至25℃。添加中間物22，1-溴-2-甲氧基乙烷(986mg，7.09mmol)，且在90℃下攪拌反應混合物7天。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(180mL)與EtOAc(120mL)之間。用EtOAc(3×120mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物經由管柱層析(正中性活化氧化鋁，於己烷中8% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(280mg，21%)。
LCMS(方法I)：m/z 329(M+H-56)+(ES+)，在4.90分鐘下，UV活性。
將4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(240mg，0.71mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中，逐滴添加於1,4-二噁烷(10mL)中之4.0M HCl且在25℃下攪拌所得反應混合物8小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×3mL)濕磨純化殘餘物以得到呈固體之中間物99，哌啶-4-基(2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯鹽酸鹽(170mg，96%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑16
用於製備胺之典型程序，如由中間物109，N-環丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0058-51
將中間物11，4-(環丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.83mmol)溶解於THF(10mL)中，添加中間物107，N-甲基-2-吡咯啶酮(0.6mL)及三乙胺(0.5mL，3.30mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物1小時，隨後冷卻至室溫。添加中間物108，三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(385mg，1.66mmol)且在80℃下攪拌所得反應混合物70小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(120mL)與EtOAc(100mL)之間且用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，且將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於CH2Cl2中0.5% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之4-[環丙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(220mg，82%)。
LCMS(方法I)：m/z 267(M+H-56)+(ES+)，在5.90分鐘下，UV活性。
將4-[環丙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.62mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中，逐滴添加於1,4-二噁烷(5mL)中之4.0M HCl且在25℃下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×5mL)濕磨純化殘餘物以得到呈固體之中間物109，N-環丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(160mg，100%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑17
用於製備胺之典型程序，如由中間物111，2-[環丙基(哌啶-4-基)胺基]乙醇三氟乙酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0059-52
將中間物11，4-(環丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.833mmol)及碳酸銫(0.812g，2.5mmol)添加至MeCN(10mL)且在25℃下攪拌15分鐘。添加中間物110，2-溴乙醇(134mg，1.08mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於水(30mL)與於CH2Cl2中之10%甲醇(30mL)之間，且用於CH2Cl2中之10%甲醇(2×30mL)進一步萃取水層。隨後合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮以得到呈膠狀之4-[環丙基(2-羥基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，76%)，其不經進一步純化即使用。
LCMS(方法F)：m/z 285(M+H)+(ES+)，在1.46分鐘下，UV活性。
將4-[環丙基(2-羥基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(365mg，1.29mmol)溶解於CH2Cl2(10mL)中，添加三氟乙酸(1.1mL，12.9mmol)且在25℃下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×10mL)濕磨純化殘餘物以得到呈膠狀之中間物111，2-[環丙基(哌啶-4-基)胺基]乙醇三氟乙酸鹽(380mg，100%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑18
用於製備胺之典型程序，如由中間物112，4-(環丁基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0059-53
將中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.51 mmol)溶解於甲醇(10mL)中，在室溫下添加中間物9，環丁胺(178mg，2.51mmol)、三乙胺(1.0mL，7.53mmol)及ZnCl2(34mg，0.25mmol)且將反應混合物在60℃下攪拌4小時。逐份添加NaBH3CN(475mg，7.53mmol)，在25℃下攪拌所得反應混合物12小時，且隨後在真空中移除溶劑。將殘餘物分配於H2O(150mL)與EtOAc(120mL)之間且用EtOAc(2×120mL)進一步萃取水層。將有機層合併，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於己烷中10%至30% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之中間物112，4-(環丁基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(560mg，88%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑19
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物119，N-(2-甲氧基乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺三氟乙酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0060-54
將中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，5.02mmol)溶解於甲醇(15mL)中，且用中間物118，2-甲氧基乙胺(490mg，6.53mmol)、三乙胺(2.1mL，15.1mmol)及ZnCl2(68mg，0.50mmol)處理。在65℃下攪拌反應混合物7小時，隨後逐份添加NaBH3CN(949mg，15.1mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(150mL)與EtOAc(120mL)之間。用EtOAc(2×120mL)萃取水層，且將有機層合併，乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於己烷中40%至50% EtOAc)進行純化以得到呈液體之4-[(2-甲氧基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(480mg，37%)。
LCMS(方法I)：m/z 203(M+H-56)+(ES+)，在3.60分鐘下， UV活性。
將4-[(2-甲氧基乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.16mmol)溶解於THF(10mL)中且用N-甲基-2-吡咯啶酮(344mg，3.48mmol)及三乙胺(0.7mL，4.65mmol)處理。將反應混合物在70℃下攪拌1小時，隨後在25℃下逐滴添加中間物108，三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(297mg，1.28mmol)。在70℃下攪拌所得反應混合物16小時。在真空中移除溶劑且將反應混合物分配於H2O(120mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，且將殘餘物經由管柱層析(正中性活化氧化鋁，於己烷中10%至20% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-[(2-甲氧基乙基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，46%)。
LCMS(方法I)：m/z 341(M+H)+(ES+)，在5.31分鐘下，UV活性。
將4-[(2-甲氧基乙基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.44mmol)溶解於DCM(3mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(0.8mL)且在25℃下攪拌所得反應混合物8小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×2mL)濕磨純化殘餘物以得到呈膠狀之中間物119，N-(2-甲氧基乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺三氟乙酸鹽(105mg，67%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑20
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物120，N-乙基-N-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-胺三氟乙酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0061-55
將中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(546mg，4.10mmol)溶解於甲醇(20mL)中。添加中間物106，氧雜環丁-3-胺(300mg，4.10 mmol)、三乙胺(1.7mL，12.3mmol)及ZnCl2(56mg，0.41mmol)且隨後在65℃下攪拌反應混合物8小時。隨後逐份添加NaBH3CN(776mg，1.23mmol)且在25℃下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分配於H2O(120mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑且藉由用戊烷濕磨純化殘餘物且傾析出溶劑以得到呈膠狀之4-(氧雜環丁-3-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(680mg，97%)。
LCMS(方法I)：m/z 257(M+H)+(ES+)，在2.92分鐘下，UV活性。
將4-(氧雜環丁-3-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.78mmol)溶解於甲醇(10mL)中且添加中間物20，乙醛(103mg，2.34mmol)、三乙胺(0.3mL，2.34mmol)及ZnCl2(11mg，0.08mmol)。在50℃下攪拌反應混合物7小時，隨後逐份添加NaBH3CN(148mg，2.34mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(100mL)與EtOAc(80mL)之間。用EtOAc(2×80mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑，且將殘餘物經由管柱層析(正中性活化氧化鋁，於DCM中0.5%至3%MeOH)進行純化以得到呈膠狀之4-[乙基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，81%)。
LCMS(方法I)：m/z 285(M+H)+(ES+)，在3.84分鐘下，UV活性。
將4-[乙基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，0.63mmol)溶解於DCM(8mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加三氟乙酸(2mL)且在25℃下攪拌所得反應混合物6小時。在真空中移除溶劑且藉由用二乙醚(3×1mL)濕磨純化殘餘物以得到呈膠狀之中間物120，N-乙基-N-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-胺三氟乙酸鹽(110mg，95%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑21
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物128，N-乙基-N-甲氧基哌啶-4- 胺三氟乙酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0063-56
向中間物75，O-甲基羥胺(0.5g，6.0mmol)於MeOH(25mL)中之攪拌溶液添加NaOAc(0.51g，6.2mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物持續5分鐘。添加中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，5.0mmol)、AcOH(0.5g，8.8mmol)及NaCNBH3(0.3g，5.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間，且分離EtOAc相，且用NaHCO3水溶液及鹽水溶液洗滌。用Na2SO4乾燥有機相，且在真空中濃縮以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽及EtOAc及己烷作為溶離溶劑)進行純化以得到呈固體之4-(甲氧基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，90%)。
LCMS(方法F)：m/z 231(M+H)+(ES+)，在2.07分鐘下，UV活性。
向4-(甲氧基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.30mmol)於DMF(5ml)中之攪拌溶液添加K2CO3(540mg，3.91mmol)且在80℃下攪拌該混合物1小時。隨後添加中間物127，碘乙烷(305mg，1.96mmol)，且在80℃下攪拌該混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用冷水(10ml)稀釋且用EtOAc(20ml)萃取化合物。用EtOAc(2×20mL)進一步萃取水層，且用鹽水溶液洗滌經合併之有機層，隨後用Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽及EtOAc及己烷作為溶離溶劑)進行純化以得到4-[乙基(甲氧基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160mg，47%)。
LCMS(方法F)：m/z 259(M+H)+(ES+)，在2.02分鐘下，UV活性。
在0℃下向4-[乙基(甲氧基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160mg，0.62mmol)於DCM(8mL)中之攪拌溶液逐滴添加TFA(3mL)且在室溫 下攪拌所得混合物3小時。隨後在真空中蒸發溶劑且藉由與甲苯(x 3)共蒸發乾燥殘餘物以得到呈膠狀之中間物128，N-乙基-N-甲氧基哌啶-4-胺三氟乙酸鹽(150mg，63%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑22
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物130，2-[苯基(哌啶-4-基)胺基]乙醇鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0064-57
在氮氣下將中間物1，4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.00g，15.0mmol)、中間物77，苯胺(1.40g，15.0mmol)、三乙胺(6.35mL，45.0mmol)及氯化鋅(0.75mL，0.75mmol)溶解於甲醇(25.0mL)中且在50℃-60℃下攪拌16小時。在0℃-10℃下逐份添加NaCNBH3(2.84g，45.0mmol)且在50℃-60℃下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物分配於H2O(150mL)與EtOAc(50mL)之間，且用EtOAc(2×50mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽，於DCM中之0%至3%甲醇)進行純化以得到呈固體之4-(苯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.30g，31%)。
LCMS(方法F)：m/z 277(M+H)+(ES+)，在2.33分鐘下，UV活性。
將4-(苯基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(350mg，1.26mmol)及中間物129溴乙酸乙酯(274mg，1.64mmol)溶解於DIPEA(3.0mL)中且 在90℃下攪拌16分鐘。將反應混合物分配於H2O(30mL)與EtOAc(20mL)之間，且用EtOAc(2×20mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽，於己烷中之0%至22% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-[(2-乙氧基-2-側氧基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(390mg，85%)。
LCMS(方法F)：m/z 363(M+H)+(ES+)，在2.72分鐘下，UV活性。
將4-[(2-乙氧基-2-側氧基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(350mg，0.96mmol)溶解於THF(10.0mL)中且在0℃下用THF中之硼氫化鋰溶液(3.0M，1.30mL，3.86mmol)處理，且在室溫下攪拌48小時。將反應混合物分配於冷NH4Cl水溶液(30mL)與EtOAc(15mL)之間。用EtOAc(2×15mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽，於己烷中之0%至35% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-[(2-羥基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(270mg，87%)。
LCMS(方法F)：m/z 321(M+H)+(ES+)，在1.94分鐘下，UV活性。
在0℃下將4-[(2-羥基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(265mg，0.82mmol)溶解於1,4-二噁烷(5.0mL)中之4M HCl中且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物且隨後用二乙醚(3×10mL)濕磨以得到呈固體之中間物130，2-[苯基(哌啶-4-基)胺基]乙醇鹽酸鹽(200mg，94%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑23
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物138，N-乙基-N-[1-(哌啶-4-基)丙基]乙醯胺三氟乙酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0066-58
將中間物137，4-丙醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(450mg，1.86mmol)、中間物44，乙胺(於THF中之2.0M溶液，2.33mL，4.66mmol)、Et3N(0.780mL，5.60mmol)、ZnCl2(0.2mL)及MeOH(10mL)裝入小瓶中。在60℃下加熱反應混合物4小時，隨後將反應混合物冷卻至0℃且添加NaCNBH3(351mg，5.60mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物分配於H2O(100mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×50mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由combi-flash管柱層析(正相，中性矽膠，60-120目，於DCM中之0%至1% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之4-[1-(乙基胺基)丙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(440mg，87%)。
LCMS(方法F)：m/z 271(M+H)+(ES+)，在5.34分鐘下，UV活性。
將4-[1-(乙基胺基)丙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(435mg，1.61mmol)溶解於DCM(10mL)中且在0℃-5℃下逐滴添加三乙胺(0.67mL，4.83mmol)。將反應混合物在0℃-5℃下攪拌10分鐘，隨後在0℃-5℃下逐滴添加乙醯氯(0.17mL，2.41mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物8小時，隨後在真空中移除溶劑。將殘餘物分配於H2O(50mL)與DCM(50mL)之間且用DCM(2×30mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正鹼性活化氧化鋁，於DCM中0.5%至1.0% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之4-{1-[乙醯基(乙基)胺基]丙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(415mg，63%)。
LCMS(方法I)：m/z 313(M+H)+(ES+)，在4.53分鐘下， UV活性。
在0℃下將4-{1-[乙醯基(乙基)胺基]丙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(415mg，1.33mmol)溶解於DCM(5.0mL)中且在0℃下將TFA(2.5mL)添加至該溶液。使反應混合物在室溫下加熱且攪拌6小時。隨後濃縮反應混合物且藉由與二乙醚(3×5mL)共蒸發乾燥以得到呈膠狀之中間物138，N-乙基-N-[1-(哌啶-4-基)丙基]乙醯胺三氟乙酸鹽(250mg，80%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑24
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物140，N-乙基-N-[2-(哌啶-4-基)丙-2-基]乙醯胺鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0067-59
將中間物139，4-(2-胺基丙-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，1.24mmol)、中間物20，乙醛(163mg，3.71mmol)、三乙胺(0.52mL，3.71mmol)及氯化鋅(0.06mL，0.06mmol)在氮氣下溶解於甲醇(10mL)中且在50℃-60℃下攪拌16小時。在16小時之後，在0℃-10℃下逐份添加NaCNBH3(233mg，3.74mmol)且在50℃-60℃下攪拌所得混合物6小時。將反應混合物分配於H2O(40mL)與EtOAc(25mL)之間，且用EtOAc(2×25mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽，於DCM中之0%至4% MeOH)進行純化以得到呈膠狀之4-[2-(乙基胺基)丙-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，54%)。
LCMS(方法F)：m/z 271(M+H)+(ES+)，在1.71分鐘下，UV活性。
在氮氣下將4-[2-(乙基胺基)丙-2-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(180mg，0.66mmol)及三乙胺(0.27mL，19.9mmol)溶解於無水DCM(5.0mL)中。在0℃下添加乙醯氯(78.0mg，0.99mmol)且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。隨後將反應混合物分配於飽和NaHCO3水溶液(20mL)與EtOAc(15mL)之間且用EtOAc(2×25mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽，於己烷中之0%至65% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-{2-[乙醯基(乙基)胺基]丙-2-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(160mg，77%)。
LCMS(方法I)：m/z 257(M+H-56)+(ES+)，在4.75分鐘下，UV活性。
將4-{2-[乙醯基(乙基)胺基]丙-2-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(160mg，0.51mmol)及於1,4-二噁烷(5mL)中之4M HCl在氮氣下溶解於1,4-二噁烷(5mL)中且在室溫下一起攪拌3小時。將反應混合物傾入甲苯中且隨後用二乙醚(2×5mL)濕磨且在真空中濃縮以得到呈固體之中間物140，N-乙基-N-[2-(哌啶-4-基)丙-2-基]乙醯胺鹽酸鹽(110mg，95%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑25
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物144，4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶三氟乙酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0068-60
將中間物141，4-(1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，8.73mmol)及Et3N(3.64mL，26.3mmol)溶解於二氯甲烷(20.0mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加中間物142，甲烷磺醯氯(0.82mL，10.4mmol)，且在0℃ 下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物用水(100mL)稀釋且用DCM(2×30mL)萃取。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)且在真空中濃縮以得到呈油狀之粗4-{1-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，75%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(方法I)：m/z 252(M+H-56)+(ES+)，在4.51分鐘下，UV活性。
將中間物143，1H-吡唑(887mg，13.03mmol)溶解於DMF(15.0mL)且冷卻至0℃。添加於礦物油(281mg，7.0mmol)中之60%氫化鈉懸浮液且使混合物在0℃下攪拌1小時。在完成1小時之後，在0℃下逐滴添加於DMF(1.0mL)中之4-{1-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0g，6.51mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。將混合物用水(100mL)稀釋且用DCM(2×30mL)萃取。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中濃縮以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相，中性矽膠，60-120目，於己烷中之0%至30% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(430mg，24%)。
LCMS(方法I)：m/z 280(M+H)+(ES+)，在4.51分鐘下，UV活性。
將4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(430mg，1.54mmol)溶解於二氯甲烷(8.0mL)中且冷卻至0℃。添加TFA(4.0mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。隨後在真空中濃縮反應混合物以得到呈膠狀之粗中間物144，4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶三氟乙酸鹽(450mg，100%)，其不經進一步純化即使用。
標題化合物之資料在表2中。
途徑26
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物147，4-(1-苯基乙氧基)哌啶鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0070-62
將中間物145，4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(543mg，2.69mmol)溶解於DMF(10mL)中，在0℃下在氮氣下逐份添加礦物油(183mg，4.58mmol)中之60%氫化鈉懸浮液且將混合物在室溫下攪拌1小時。在1小時之後，逐滴添加中間物146，(1-溴乙基)苯(500mg，2.69mmol)，且在90℃下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物分配於H2O(50mL)與EtOAc(25mL)之間，且用EtOAc(2×25mL)進一步萃取水層。將有機層合併，乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽，於己烷中之0%至15% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(161mg，20%)。
LCMS(方法F)：m/z 306(M+H)+(ES+)，在2.79分鐘下，UV活性。
在0℃下將4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(160mg，5.27mmol)溶解於1,4-二噁烷(5mL)中之4M HCl中且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物且用二乙醚(3×10mL)濕磨殘餘物以得到呈固體之中間物147，4-(1-苯基乙氧基)哌啶鹽酸鹽(100mg，89%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑27
用於製備哌啶之典型程序，如由中間物150，4-(苄基磺醯基)哌啶鹽酸鹽之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0070-63
將中間物149，苯基甲硫醇(9.6mL,81.8mmol)溶解於DMF (80mL)中，在0℃下在氮氣下逐份添加礦物油(3.27g，81.8mmol)中之60%氫化鈉懸浮液且將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。在30分鐘之後，逐滴添加中間物148，4-溴哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.4g，20.4mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物分配於H2O(150mL)與EtOAc(50mL)之間，且用EtOAc(2×50mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，將該粗產物經由管柱層析(正相二氧化矽，於己烷中之0%至12% EtOAc)進行純化以得到呈膠狀之4-(苄基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.59g，25%)。
LCMS(方法F)：m/z 252(M+H-56)+(ES+)，在2.73分鐘下，UV活性。
在0℃下將4-(苄基磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，3.25mmol)溶解於1,4-二噁烷(10mL)中之4M HCl中且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物且用二乙醚(3×10mL)濕磨殘餘物以得到呈膠狀之中間物150，4-(苄基磺醯基)哌啶鹽酸鹽(750mg，95%)。
標題化合物之資料在表2中。
途徑28
用於製備中間物152，6-側氧基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯之程序
Figure 105124670-A0202-12-0071-64
在0℃下將中間物151，6-側氧基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(120mg，0.533mmol)溶解於DCM(2.0mL)中且添加TFA(1.0mL)。使反應混合物溫至室溫且攪拌2小時，隨後在真空中濃縮。經由與二乙醚(3×10mL)共蒸發乾燥殘餘物以得到呈膠狀之2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮三氟乙酸鹽(120mg，100%)。
LCMS(方法I)：m/z 125(M+H)+(ES+)，在0.60分鐘下，UV活性。
將2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮三氟乙酸鹽(60mg，0.251mmol)溶 解於DCM(5mL)中且在0℃下添加三乙胺(0.2mL，1.25mmol)。在0℃下添加中間物40，氯甲酸甲酯(94.4mg，0.37mmol)且使反應混合物溫至室溫且攪拌2小時。在真空中濃縮混合物且將殘餘物分配於H2O(25mL)與EtOAc(25mL)之間。用EtOAc(2×10mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑以得到呈油狀之中間物152，6-側氧基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯(30mg，34%)。
標題化合物之資料在表2中。
用於實例之通用合成程序
途徑a
用於經由還原胺化製備哌啶之典型程序，如由實例2-2，2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0072-65
將中間物2，N-乙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽(150mg，0.9mmol)、中間物4，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(170mg，0.9mmol)、Et3N(0.24mL，1.9mmol)及ZnCl2(6mg)溶解於MeOH(10mL)中且在60℃下攪拌反應混合物8小時。隨後將混合物冷卻至0℃且逐份添加NaBH3CN(72mg，1.2mmol)，在其之後在25℃下攪拌混合物17小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(100mL)與EtOAc(80mL)之間。用EtOAc(2×80mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機相乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。藉由製備型HPLC[逆相(X-BRIDGE C-18，150×19mm，5μm，15mL/分鐘，梯度25%至100%(歷經20分鐘)，100%(歷經3分鐘)，隨後30%(歷經2分鐘)，於MeCN/水中之0.1% NH3]純化殘餘物以得到呈膠狀之實例2-2異構體1，2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(30mg，9%)及呈膠狀之實例2-2異構體2，2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(25mg，7%)。
實例2-2異構體2之資料在表3中。
途徑b
用於經由三乙醯氧基硼氫化鈉還原胺化製備哌啶之典型程序，如由實例2-12，2-(4-{[乙醯基(環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0073-66
在室溫下將中間物4，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(99mg，0.5mmol)及中間物35，N-環丙基-N-(哌啶-4-基甲基)乙醯胺鹽酸鹽(116mg，0.5mmol)溶解於DCM(10mL)中且添加Et3N(0.35mL，2.5mmol)。在添加AcOH(0.29mL，5.0mmol)之前攪拌混合物30分鐘。攪拌混合物3小時，隨後添加STAB(265mg，1.3mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)淬滅反應混合物，且添加固體Na2CO3以確保水層為鹼性。用DCM(4×20mL)萃取所得混合物且將有機層合併、乾燥(MgSO4)、過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由管柱層析(正相，[Biotage SNAP濾筒KP-sil 10g，40-63μm，60Å，20mL/分鐘，梯度於DCM中之0%至10% MeOH])進行純化以得到非鏡像異構體之不可分離混合物。藉由製備型逆相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia管柱，100×30mm，用30%至60% MeCN/溶劑B歷經14.4分鐘以30mL/分鐘溶離[其中溶劑B為0.2%之於H2O中之(28% NH3/H2O)]且藉由在205nm下監測收集級分)來純化該混合物以得到呈固體之實例2-12異構體1，2-(4-{[乙醯基(環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(42mg，22%)及呈固體之實例2-12異構體2，2-(4-{[乙醯基(環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(36mg，19%)。
實例2-12異構體2之資料在表3中。
途徑c
用於經由使用受保護之酮製備哌啶之典型程序，如由實例2-23，2-(4-{乙醯基[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0074-119
將中間物57，1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.0g，6.99mmol)溶解於甲醇(20mL)中，且添加中間物4，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(1.38g，6.99mmol)、三乙胺(2.9mL，20.9mmol)及ZnCl2(95mg，0.70mmol)，且隨後在65℃下攪拌反應混合物8小時。逐份添加NaBH3CN(1.32g，20.9mmol)且在25℃下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分配於H2O(120mL)與EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×100mL)進一步萃取水層，且將有機層合併，乾燥(Na2SO4)且在真空中移除溶劑。藉由用戊烷濕磨純化殘餘物且傾析出溶劑以得到呈膠狀之2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(1.80g，79%)。
LCMS(方法I)：m/z 325(M+H)+(ES+)，在3.54及3.69分鐘下，UV活性。
將2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(1.80g，5.55mmol)溶解於乙醇(20mL)中且添加於1,4-二噁烷(30mL)中之4.0M HCl。在70℃下攪拌所得反應混合物18小時且隨後用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(100mL)與EtOAc(80mL)之間。用EtOAc(2×80mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)。在真空中移除溶劑且用戊烷濕磨殘餘物以得到呈膠狀之2-(4-側氧基哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(1.20g，77%)。
LCMS(方法I)：m/z 281(M+H)+(ES+)，在3.30及3.41分鐘下，UV活性。
將中間物58，1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(72mg，0.72mmol)、2-(4-側氧基哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(200mg，0.71 mmol)、三乙胺(0.4mL，2.85mmol)及ZnCl2(9mg，0.07mmol)溶解於MeOH(10mL)中且在65℃下攪拌反應混合物8小時。將混合物冷卻至0℃，且逐份添加NaBH3CN(134mg，2.14mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物17小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(80mL)與EtOAc(60mL)之間。用EtOAc(2×60mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑。將殘餘物藉由用戊烷濕磨(3×1mL)純化以得到呈膠狀之2-(4-{[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(210mg，81%)。
LCMS(方法I)：m/z 366(M+H)+(ES+)，在3.63及3.81分鐘下，UV活性。
將2-(4-{[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(200mg，0.55mmol)溶解於DCM(10mL)中，添加三乙胺(0.2mL，1.64mmol)且在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。逐份添加乙醯氯(0.06mL，0.82mmol)且在25℃下攪拌所得反應混合物2小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物分配於H2O(80mL)與EtOAc(60mL)之間且用EtOAc(2×60mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，在真空中移除溶劑，且藉由製備型HPLC[逆相(X-BRIDGE C18，250×19mm，5μm，15mL/分鐘，梯度5%至30%(歷經36分鐘)，30%(歷經9分鐘)，100%(歷經5min)，隨後5%(歷經5分鐘)，流動相(A)於水中之5mM碳酸氫銨+0.1%氨及(B)100%乙腈]純化殘餘物以得到呈液體之實例2-23異構體1，2-(4-{乙醯基[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(47mg，21%)及呈液體之實例2-23異構體2，2-(4-{乙醯基[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(45mg，20%)。
實例2-23異構體2之資料在表3中。
途徑d
用於經由在胺基甲酸4-硝基苯酯上親核取代製備哌啶之典型程序，如由實例2-38，(1,1- 2 H 2 )-2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0076-68
將中間物114，N-乙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺(1.70g，10mmol)及中間物3，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(2.25g，10mmol)在氮氣氛圍下在DMF(40mL)中混合。添加AcOH(0.86mL，15mmol)及STAB(4.24g，20mmol)且在室溫下攪拌所得混合物6天。濃縮混合物以移除DMF，且用甲苯處理殘餘物且濃縮以移除AcOH。將殘餘物溶解於MeOH中且濃縮到急驟二氧化矽(15mL)上。經由管柱層析(正相，[Biotage SNAP濾筒KP-sil 100g，40-63μm，60Å，40mL/分鐘，於DCM中之梯度0%至10%溶劑A，歷經15CV，其中溶劑A為10%之{7M NH3於MeOH中}於MeOH中])純化所得粉末以得到呈膠狀之2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(2.92g，77%)。
LCMS(方法D)：m/z 380(M+H)+(ES+)，在2.11分鐘下，UV活性。
在氮氣氛圍下將2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁酯(2.80g，7.38mmol)溶解於DCM(50mL)與TFA(50mL)之混合物中且在室溫下攪拌3.5小時。用甲苯稀釋混合物且濃縮。將油狀殘餘物用甲苯稀釋且濃縮以得到呈膠狀之N-[1-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-基]-N-乙基乙醯胺三氟乙酸鹽(5.73g，假定100%)。
LCMS(方法D)：m/z 280(M+H)+(ES+)，在1.67及1.79分鐘下，弱UV活性。
在氮氣氛圍下將N-[1-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)哌啶-4-基]-N-乙基乙醯胺三氟乙酸鹽(5.73g，假定7.38mmol)溶解於DCM(140mL)中。添加Et3N(5.1ml，36.6mmol)及中間物115，氯甲酸4-硝基苯酯(1.78g，8.83mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加更多Et3N(2ml，14.3mmol) 及中間物115，氯甲酸4-硝基苯酯(0.74g，3.67mmol)且在室溫下再攪拌混合物3天。將反應混合物濃縮到急驟二氧化矽(15mL)上且經由管柱層析(正相，[Biotage SNAP濾筒KP-sil 100g，40-63μm，60Å，40mL/分鐘，梯度於DCM中之0%至5%溶劑A歷經10CV，其中溶劑A為10%之{於MeOH中之7M NH3}於MeOH中])純化所得粉末以得到油狀物，將該油狀物經由管柱層析(正相，[Biotage SNAP濾筒KP-sil 100g，40-63μm，60Å，40mL/分鐘，等度溶離於DCM中之5% EtOAc歷經5CV，隨後等度溶離於DCM中之5%溶劑A歷經5CV，其中溶劑A為10%之{於MeOH中之7M NH3}於MeOH中])進一步純化以得到油狀物(6.85g)。將該油狀物溶解於DCM中，用H2O(x 2)洗滌，藉由穿過相分離器濾筒乾燥且濃縮以得到呈泡沫之2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸4-硝基苯酯(2.41g，73%)。
LCMS(方法C)：m/z 445(M+H)+(ES+)，在1.32分鐘下，UV活性。
在氮氣氛圍下將中間物116，(1,1-2H2)-乙醇(0.42mL，7.19mmol)溶解於THF(18mL)中且用礦物油中之60%氫化鈉懸浮液(0.29g，7.25mmol)處理。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後添加2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸4-硝基苯酯(0.800g，1.80mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4天。濃縮反應混合物以移除THF，隨後用H2O稀釋殘餘物且用EtOAc(x 2)萃取。使經合併之有機相穿過相分離器濾筒且濃縮到急驟二氧化矽(10mL)上。經由管柱層析(正相，[Biotage SNAP濾筒KP-sil 50g，40-63μm，60Å，40mL/分鐘，等度溶離於DCM中之20% EtOAc歷經5CV，梯度於DCM中之20% EtOAc至於DCM中之10%溶劑A歷經1CV，等度溶離於DCM中之10%溶劑A歷經10CV，其中溶劑A為10%之{於MeOH中之7M NH3}於MeOH中])純化所得粉末以得到非鏡像異構體之不可分離混合物(0.359g，56%)。藉由製備型逆相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18 110A Axia管柱，100×30mm，用20%至50% MeCN/溶劑B歷經14.4分鐘以30mL/分鐘溶離[其中溶劑B為0.2%之於H2O中之(28% NH3/H2O)]且藉由在205nm下監測收集級分)來純化混合物以得到呈 膠狀之實例2-38異構體1，(1,1-2H2)-2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(140mg，22%)及呈膠狀之實例2-38異構體2，(1,1-2H2)-2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(129mg，20%)。
實例2-38異構體2之資料在表3中。
途徑e
用於製備哌啶之典型程序，其中藉由使用逆相層析、接著對掌性層析分離多於兩種異構體之混合物，如由實例2-63，2-(4-{1-[乙醯基(乙基)胺基]丙基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0078-69
將中間物138，N-乙基-N-[1-(哌啶-4-基)丙基]乙醯胺三氟乙酸鹽(250mg，1.18mmol)、中間物4，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(232mg，1.18mmol)、Et3N(0.821mL，5.89mmol)及ZnCl2(0.3mL)及MeOH(5mL)裝入小瓶中。將所得混合物在60℃下加熱4小時，隨後冷卻至0℃。在0℃下添加NaCNBH3(222mg，3.53mmol)，且使混合物溫至室溫且攪拌16小時。在真空中濃縮混合物且將殘餘物分配於H2O(50mL)與EtOAc(50mL)之間。用EtOAc(2×50mL)進一步萃取水層，且將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)，且在真空中移除溶劑得到粗產物，將該粗產物經由製備型HPLC[逆相HPLC(X-BRIDGE，250×19mm，5μm，15mL/分鐘，梯度48%(歷經60分鐘)，100%(歷經2分鐘)，隨後48%(歷經3分鐘)，(A)於水中之10mM碳酸氫銨+於水中之0.1% NH3，(B)50：50(MeCN：MeOH)]進行純化以得到兩種異構體-異構體1及異構體2。
依次取得兩種異構體，且經由對掌性製備型HPLC[CHIRALCEL OX-H 250×4.6mm，5μm{0.3% DEA於IPA：MeOH(50：50)中}進一步純化以得到呈膠狀之實例2-63異構體1a，2-{4-[(2-羥基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(13mg，3%)，呈膠狀之實例2-63異構體1b，2-{4-[(2-羥基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4] 辛烷-6-甲酸乙酯(10mg，2%)，呈膠狀之實例2-63異構體2a，2-{4-[(2-羥基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(11mg，2%)及呈膠狀之實例2-63異構體2b，2-{4-[(2-羥基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(10mg，2%)。
實例2-63異構體2b之資料在表3中。
途徑f
用於製備哌啶之典型程序，其中藉由使用逆相層析、接著對掌性層析分離多於兩種異構體之混合物，如由實例2-65，2-{4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0079-70
將中間物144，4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶三氟乙酸鹽(430mg，2.40mmol)及Et3N(1.6mL，12.0mmol)溶解於甲醇(10mL)中。添加中間物4，2-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(473mg，2.40mmol)及ZnCl2(0.12mL，0.12mmol)且在70℃下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加NaCNBH3(452mg，7.21mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物，用水(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。將粗產物經由製備型HPLC[X-BRIDGE C18(250×19mm)5μm，12mL/分鐘，梯度30%至100%(歷經120分鐘)，隨後100%(5分鐘)[於水中5mM碳酸氫銨/MeCN：MeOH(50：50)]進行純化以得到兩種異構體-異構體1及異構體2。
將異構體1經由對掌性SFC[對掌性CEL OX-H(250×4.6mm)5μm，共溶劑：15%之0.3% DEA於IPA：MeOH(50：50)中進一步純化以得到實例2-65異構體1a，2-{4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(17mg，28%)及實例2-65異構體1b，2-{4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(25mg，42%)。
實例2-65異構體1a之資料在表3中。
將異構體2經由對掌性SFC[對掌性PAK ADH(250×4.6mm)5μm，共溶劑：35%之0.3% DEA於MeOH中進一步純化以得到實例2-65異構體2a，2-{4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(19mg，32%)及實例2-65異構體2b，2-{4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯(21mg，35%)。
實例2-65異構體2a之資料在表3中。
途徑g
用於製備含有2-氮雜螺[3.4]辛烷環系統之哌啶的典型程序，其中藉由使用逆相層析、接著對掌性層析分離兩種鏡像異構體之混合物，如由實例3-2，6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯之製備所例示
Figure 105124670-A0202-12-0080-71
將中間物2，N-乙基-N-(哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽(150mg，0.818mmol)、中間物152，6-側氧基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯(139mg，0.818mmol)、三乙胺(0.342mL，2.45mmol)及ZnCl2(於二乙醚中之1.0M溶液，0.2mL，0.2mmol)溶解於MeOH(100mL)中且在60℃下攪拌混合物8小時。隨後將混合物冷卻至0℃-5℃，且逐份添加NaBH3CN(154mg，2.45mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物17小時，隨後在真空中移除溶劑。將殘餘物分配於H2O(100mL)與EtOAc(100mL)之間且用EtOAc(2×50mL)進一步萃取水層。將經合併之有機層乾燥(Na2SO4)且在真空中移除溶劑。將殘餘物經由製備型HPLC[逆相(PHENYL HEXYL，250×19mm，5μm，14mL/分鐘，梯度35%(歷經9分鐘)，100%(歷經2分鐘)，隨後35%(歷經2分鐘)，A：0.1%氨於水中，B：100% MeCN]進行純化以得到呈膠狀之6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯(65mg，22%)。將此經由對掌性製備型HPLC(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm，5μm，共溶劑0.3%二乙胺於MeOH中)進一步純化以得到呈膠狀之實 例3-2異構體1，6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯(27mg，9%)及呈膠狀之實例3-2異構體2，6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯(31mg，11%)。
實例3-2異構體2之資料在表3中。
Figure 105124670-A0202-12-0081-72
Figure 105124670-A0202-12-0082-73
Figure 105124670-A0202-12-0083-74
Figure 105124670-A0202-12-0084-75
Figure 105124670-A0202-12-0085-76
Figure 105124670-A0202-12-0086-77
Figure 105124670-A0202-12-0087-78
Figure 105124670-A0202-12-0088-79
Figure 105124670-A0202-12-0089-80
Figure 105124670-A0202-12-0090-81
Figure 105124670-A0202-12-0091-82
Figure 105124670-A0202-12-0092-83
Figure 105124670-A0202-12-0093-84
Figure 105124670-A0202-12-0094-85
Figure 105124670-A0202-12-0095-86
Figure 105124670-A0202-12-0096-87
Figure 105124670-A0202-12-0097-88
Figure 105124670-A0202-12-0098-89
Figure 105124670-A0202-12-0099-90
Figure 105124670-A0202-12-0100-91
Figure 105124670-A0202-12-0101-92
Figure 105124670-A0202-12-0102-93
Figure 105124670-A0202-12-0103-94
Figure 105124670-A0202-12-0104-95
Figure 105124670-A0202-12-0105-96
Figure 105124670-A0202-12-0106-97
Figure 105124670-A0202-12-0107-98
Figure 105124670-A0202-12-0108-99
Figure 105124670-A0202-12-0109-100
Figure 105124670-A0202-12-0110-101
Figure 105124670-A0202-12-0111-102
Figure 105124670-A0202-12-0112-103
生物活性
實例A
磷酸-ERK1/2分析
使用Alphascreen Surefire磷酸-ERK1/2分析(Crouch & Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)進行功能分析。ERK1/2磷酸化為Gq/11及Gi/o蛋白偶合受體活化之下游結果，從而使得它高度適於評定M1、M3(Gq/11偶合之)及M2、M4受體(Gi/o偶合之)，而不是使用針對不同受體亞型之不同分析形式。將穩定表現人類毒蕈鹼M1、M2、M3或M4受體之CHO細胞(25K/孔)接種到MEM-α+10%透析FBS中之96-孔組織培養板上。一旦黏附，使細胞血清饑餓隔夜。經由添加5μL促效劑至細胞持續5分鐘(37℃)來進行促效劑刺激。移除培養基且添加50μL之溶解緩衝液。在15分鐘之後，將4μL樣品轉移至384-孔板且添加7μL之偵測混合物。在黑暗中在溫和攪拌下將板孵育2小時，且隨後在PHERAstar板閱讀器上閱讀。自針對每種受體亞型之所得資料計算pEC50及Emax數字。
結果列於以下表4中。
對於含有6-氮雜螺[3.4]辛烷環系統之每個實例，除非另外指明，否則存在已分離且基於其分析型LCMS滯留時間指定(異構體1，異構體2)之兩種非鏡像異構體。在大多數實例中，異構體1不具活性。在存在另外(對掌性)異構體之情況下，此等非鏡像異構體有時已分離，且基於其對掌性分離滯留時間指定(異構體1a，異構體1b)。
對於含有2-氮雜螺[3.4]辛烷環系統之每個實例，除非另外指明，否則存在已分離之兩種鏡像異構體，且基於其對掌性滯留時間指定(異構體1，異構體2)。
活性異構體之分析資料報告於表3中。若干弱活性化合物之資料包括於表4中以突出絕對立體化學之偏好性。
Figure 105124670-A0202-12-0113-104
Figure 105124670-A0202-12-0114-105
Figure 105124670-A0202-12-0115-106
Figure 105124670-A0202-12-0116-107
Figure 105124670-A0202-12-0117-108
Figure 105124670-A0202-12-0118-109
實例B
新穎測試化合物及呫諾美林對大鼠中右旋安非他命誘導之過動症之作用
該研究之目的為檢查新穎測試化合物對大鼠中之右旋安非他命誘導之過動症的作用。精神分裂症為不能由單一實驗程序充分表示之複雜多因素疾病。在大鼠中經由由右旋安非他命引發之過動症(或運動過度)之抑制評定抗精神病樣行為。此程序為對臨床上相關之多巴胺受體拮抗劑敏感，且因此被認為適合用於比較影響多巴胺信號傳導之毒蕈鹼促效劑。先前觀察到顯著減少右旋安非他命誘導之過動症之劑量之呫諾美林用作陽性對照。統計分析典型地涉及在治療、天數及架作為因素及在治療之前30分鐘期間之活性作為協變量情況下協方差或穩健回歸之三向方差分析，接著適當多重比較測試。P值<0.05認為係統計上顯著的且相應地在所有隨後數字中標記。
實例2-1異構體2之資料在圖1中示出。
實例C
醫藥調配物
(i)錠劑調配物
藉由將50mg化合物與197mg作為稀釋劑之乳糖(BP)及3mg作為潤滑劑之硬脂酸鎂相混合且以已知方式壓製以形成錠劑來製備含有式(1)或式(1a)之化合物的錠劑組合物。
(ii)膠囊調配物
藉由將100mg式(1)或式(1a)之化合物與100mg乳糖及視情況1重量%之硬脂酸鎂混合且將所得混合物填充至標準不透明硬明膠膠囊中來製備膠囊調配物。
等效物
前述實例出於說明本發明之目的而呈現，且不應解釋為對本發明之範疇進行任何限制。將易於顯而易見的是，可對以上描述及實例中說明之本發明之具體實施例做出許多修改及改變，而不脫離本發明之原理。所有此類修改及改變意圖由本申請案所涵蓋。
Figure 105124670-A0202-11-0002-113

Claims (47)

  1. 一種式(1a)化合物或其鹽，
    Figure 105124670-A0305-02-0122-1
     其中p為1或2；q為0、1或2；r為1或2；s為0或1，其中r與s之總數為1或2；Q為CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7或SR7；R1係選自氫及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R2係選自氫及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R3係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一個、兩個或三個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R4為氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R5係選自羥基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；R6係選自羥基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；C1-6 非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；且R7係選自氫；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W或C1-4烴基-W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；且虛綫指示視情況存在之第二碳-碳鍵，其條件為當第二碳-碳鍵存在時，則R3不存在。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其具有式(1)：
    Figure 105124670-A0305-02-0123-2
     其中q為0、1或2；r為1或2；s為0或1，其中r與s之總數為1或2；Q為CR1R2NR5R6、NR5R6、OR7或SR7；R1係選自氫及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R2係選自氫及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R3係選自氫；氟；氰基；羥基；胺基；及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一個、兩個或三個而非全部碳原 子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R4為氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；R5係選自羥基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；R6係選自羥基；OR7；COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；R7係選自氫；C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換；及基團W或CH2W，其中W為含有選自O、N及S及其氧化形式之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員環；且虛綫指示視情況存在之第二碳-碳鍵，其條件為當第二碳-碳鍵存在時，則R3不存在。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Q為NR5R6。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Q為CR1R2NR5R6。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1係選自氫、甲基及乙基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2係選自氫、甲基及乙基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R5係選自C1-4烷基，其視情況經一至四個氟原子取代；及基團W或CH2W，其中W為含有 選自O、N及S之0、1、2或3個雜原子之視情況經取代的5或6員芳族環。
  8. 根據申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中R5係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、氟乙基、二氟乙基、丁基及環丁基。
  9. 根據申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中R5為基團W或CH2W，其中W為視情況經取代之苯基、吡啶基或異噁唑環。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R6係選自：COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7及C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物或其鹽，其中R6係選自甲基、乙基、三氟乙基、羥基乙基及甲氧基乙基。
  12. 根據申請專利範圍第10項之化合物或其鹽，其中R6係選自：COR7；COOR7；CH2COR7；CH2COOR7，其中R7係選自H、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基及三氟乙基。
  13. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該部分：
    Figure 105124670-A0305-02-0125-18
     係選自基團A至KKK：
    Figure 105124670-A0305-02-0125-4
    Figure 105124670-A0305-02-0126-5
    Figure 105124670-A0305-02-0127-6
    Figure 105124670-A0305-02-0128-7
    Figure 105124670-A0305-02-0129-8
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R3存在且該視情況存在之第二碳-碳鍵不存在。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物或其鹽，其中R3係選自氫；氟；羥基、甲氧基及氰基。
  16. 根據申請專利範圍第15項之化合物或其鹽，其中R3為氫。
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R4係選自氫及甲基。
  18. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其為：6-{4-[乙醯基(環丙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯；6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(丙-2-基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(環丙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[環丙基(三氟乙醯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[環丙基(丙醯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(環丁基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[環丙基(2-甲氧基乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[環丙基(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[環丙基(1,2-噁唑-3-基甲基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{[乙醯基(環丙基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{[環丙基(丙醯基)胺基]甲基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{1-[乙醯基(環丙基)胺基]乙基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{1-[環丙基(丙醯基)胺基]乙基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(環丁基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸甲酯；2-{4-[乙基(甲醯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸甲酯； 2-{4-[乙醯基(丙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(環丙基甲基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{乙醯基[(1-甲基環丁基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(1-甲基環丁基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{乙醯基[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(2,2-二氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(2-氟-2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(2,2-二氟丙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(3,3-二氟環丁基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(2-甲氧基-2-甲基丙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{乙醯基[(1-甲氧基環丁基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{乙醯基[(1-羥基環丁基)甲基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(甲氧基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(苯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙 酯；2-{4-[乙醯基(苄基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(1,3-噁唑-5-基甲基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙醯基(1,3-噁唑-2-基甲基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；(1,1-2H2)-2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙基(甲氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(乙氧基羰基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(甲氧基羰基)(丙-2-基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(甲氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基](2,2,2-三氟乙基)胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(二甲基胺甲醯基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙基(2-氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(2,2-二氟乙基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(甲氧基羰基)(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[環丙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[環丙基(2-羥基乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[環丁基(2-羥基乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙 酯；2-{4-[(2-羥基乙基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(2-甲氧基乙基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙基(氧雜環丁-3-基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[氧雜環丁-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(2-氰基乙基)(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{乙基[2-(甲基磺醯基)乙基]胺基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙基(甲氧基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(2-羥基乙基)(苯基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[苄基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[乙基(1,3-噁唑-5-基甲基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(2-氟乙基)(1,3-噁唑-5-基甲基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[(1,3-噁唑-5-基甲基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{1-[乙醯基(乙基)胺基]丙基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-(4-{2-[乙醯基(乙基)胺基]丙-2-基}哌啶-1-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-{4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；2-[4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯； 2-[4-(苄基磺醯基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯；6-{4-[乙醯基(環丙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯；6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯；6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯；或其鹽。
  19. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其為式(1)之化合物：
    Figure 105124670-A0305-02-0134-9
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1或2q為0、1或2；r為1或2；s為0或1，其中r與s之總數為1或2；其中該部分：
    Figure 105124670-A0305-02-0134-10
     係選自如下之基團A至KKK：
    Figure 105124670-A0305-02-0134-11
    Figure 105124670-A0305-02-0135-12
    Figure 105124670-A0305-02-0136-13
    Figure 105124670-A0305-02-0137-14
    Figure 105124670-A0305-02-0138-15
     R3係氫；及R4為氫或C1-6非芳族烴基，其視情況經一至六個氟原子取代，且其中該烴基之一或兩個而非全部碳原子可視情況由選自O、N及S及其氧化形式之雜原子置換。
  20. 根據申請專利範圍第19項之化合物或其鹽，其中該化合物由下式表示：
    Figure 105124670-A0305-02-0139-16
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1；r為1或2；s為0或1，其中r與s之總數為2；及R4為氫或甲基。
  21. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其中r為1且s為1。
  22. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其中r為2且s為0。
  23. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其中R4為甲基。
  24. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[乙醯基(丙-2-基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[乙醯基(2,2-二氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為(1,1-2H2)-2-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[(2-羥基乙基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[(2-甲氧基乙基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[乙基(甲氧基)胺基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為6-{4-[乙醯基(乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-{4-[1-(1H-吡唑-1-基)乙基]哌啶-1-基}-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 根據申請專利範圍第20項之化合物或其鹽，其為2-[4-(1-苯基乙氧基)哌啶-1-基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 根據申請專利範圍第1項至第37項中任一項之化合物或其鹽，其用於醫學中。
  39. 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項至第37項中任一項所定義之化合物或其鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  40. 根據申請專利範圍第1項至第37項中任一項之化合物或其鹽，其具有毒蕈鹼M1受體及/或M4受體促效劑活性。
  41. 根據申請專利範圍第1項至第37項中任一項之化合物或其鹽，其用於治療認知障礙或精神性病症，或用於治療急性、慢性、神經性或炎性疼痛或減輕其嚴重程度。
  42. 根據申請專利範圍第1項至第37項中任一項之化合物或其鹽，其用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、路易氏體癡呆(dementia with Lewy bodies)及其他認知障礙，或用於治療急性、慢性、神經性或炎性疼痛或減輕其嚴重程度，或用於治療成癮，或用於治療運動障礙。
  43. 根據申請專利範圍第1項至第37項中任一項之化合物或其鹽，其用於治療精神分裂症或其他精神性病症，或用於治療急性、慢性、神經性或炎性疼痛或減輕其嚴重程度，或用於治療成癮，或用於治療運動障礙。
  44. 一種根據申請專利範圍第1項至第37項中任一項之化合物或其鹽之用途，其係用於製造用以治療個體中之認知障礙或精神性病症之藥劑，其中該認知障礙或精神性病症係選自由以下組成之群：路易氏體癡呆、阿茲海默氏病及精神分裂症。
  45. 根據申請專利範圍第44項之用途，其中該認知障礙或精神性病症為阿茲海默氏病。
  46. 根據申請專利範圍第44項之用途，其中該認知障礙或精神性病症為精神分裂症。
  47. 根據申請專利範圍第44項之用途，其中該認知障礙或精神性病症為路易氏體癡呆。
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