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ES2980578T3 - Agonistas muscarínicos - Google Patents

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ES2980578T3
ES2980578T3 ES20213929T ES20213929T ES2980578T3 ES 2980578 T3 ES2980578 T3 ES 2980578T3 ES 20213929 T ES20213929 T ES 20213929T ES 20213929 T ES20213929 T ES 20213929T ES 2980578 T3 ES2980578 T3 ES 2980578T3
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ES
Spain
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carboxylate
mmol
ethyl
piperidin
azaspiro
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Active
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ES20213929T
Other languages
English (en)
Inventor
Giles Albert Brown
Miles Stuart Congreve
Mark Pickworth
Benjamin Gerald Tehan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nxera Pharma UK Ltd
Original Assignee
Nxera Pharma UK Ltd
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Abstract

Esta invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor muscarínico M1 y/o del receptor M4 y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor muscarínico M1/M4. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los usos terapéuticos de los compuestos. Los compuestos incluyen aquellos según la fórmula (1a): o una sal de los mismos, en donde p, q, r, s, Q, R<3> y R<4> son como se definen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas muscarínicos
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor Mi y/o receptor M<4>muscarínico y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor M<1>/M<4>muscarínico. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los usos terapéuticos de los compuestos.
Antecedentes de la invención
Los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Se han clonado cinco subtipos de mAChR, Mi a M<5>. El mAChR Mi se expresa predominantemente postsinápticamente en la corteza, hipocampo, cuerpo estriado y tálamo; Los mAChR M<2>se encuentran predominantemente en el tronco del encéfalo y el tálamo, aunque también en la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado, donde residen en las terminales sinápticas colinérgicas (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol). Sin embargo, los mAChR M<2>también se expresan periféricamente sobre el tejido cardíaco (donde median en la inervación vagal del corazón) y en el músculo liso y las glándulas exocrinas. Los mAChR M<3>se expresan a un nivel relativamente bajo en el SNC, pero se expresan ampliamente en el músculo liso y los tejidos glandulares, tales como las glándulas sudoríparas y salivales (Langmead et al., 2008 Br J Pharmacol).
Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente el mAChR Mi, cumple una función crítica en la mediación del procesamiento cognitivo superior. Las enfermedades asociadas con deterioros cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, van acompañadas de la pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal (Whitehouse et al., 1982 Science). En la esquizofrenia, que también tiene deterioro cognitivo como un componente importante del cuadro clínico, la densidad de mAChR se reduce en la corteza prefrontal, hipocampo y putamen caudado de sujetos esquizofrénicos (Dean et al., 2002 Mol Psychiatry). Adicionalmente, en modelos animales, el bloqueo o daño de las rutas colinérgicas centrales da como resultado déficits cognitivos profundos y se ha mostrado que los antagonistas de mAChR no selectivos inducen efectos psicotomiméticos en pacientes psiquiátricos. La terapia de reemplazo colinérgico se ha basado en gran medida en el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa para prevenir la degradación de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han mostrado eficacia frente al deterioro cognitivo sintomático en la clínica, pero dan lugar a eventos adversos que limitan la dosis como resultado de la estimulación de los mAChR M<2>y M<3>periféricos, que incluyen motilidad gastrointestinal alterada, bradicardia, náuseas y vómitos (http://www.drugs.com/pro/donepezil.html; http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html).
Se han dirigido esfuerzos de descubrimiento adicionales a la identificación de agonistas directos de mAChR Mi con el objetivo de inducir mejoras selectivas en la función cognitiva con un perfil de efectos adversos favorable. Dichos esfuerzos dieron como resultado la identificación de un rango de agonistas, ejemplificados por compuestos tales como xanomelina, AF267B, sabcomelina, milamelina y cevimelina. Se ha mostrado que muchos de estos compuestos son muy eficaces en modelos preclínicos de cognición tanto en roedores como en primates no humanos. La milamelina ha mostrado eficacia frente a los déficits inducidos por escopolamina en la memoria de trabajo y espacial en roedores; la sabcomelina mostró eficacia en una tarea de discriminación visual de objetos en titíes y la xanomelina revertió los déficits inducidos por antagonistas de mAChR en el rendimiento cognitivo en un paradigma de evitación pasiva.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es el trastorno neurodegenerativo más común (26.6 millones de personas en todo el mundo en 2006) que afecta a los ancianos, lo que da como resultado una profunda pérdida de memoria y disfunción cognitiva. La etiología de la enfermedad es compleja, pero se caracteriza por dos patologías cerebrales características: agregados de placas amiloides, compuestas en gran parte por péptido amiloide-p (Ap), y ovillos neurofibrilares, formados por proteínas tau hiperfosforiladas. Se considera que la acumulación de Ap es la característica central en la progresión de la AD y, como tal, muchas terapias putativas para el tratamiento de la AD se dirigen actualmente a la inhibición de la producción de Ap. Ap se deriva de la división proteolítica de la proteína precursora de amiloide unida a la membrana (APP). La APP se procesa por dos rutas, no amiloidogénica y amiloidogénica. La división de APP por la Y-secretasa es común a ambas rutas, pero en la primera, la APP se divide por una a-secretasa para producir APPa soluble. Sin embargo, en la ruta amiloidogénica, la p-secretasa divide la APP para producir APPp soluble y también Ap. Los estudios in vitro han mostrado que los agonistas de mAChR pueden promover el procesamiento de APP hacia la ruta soluble no amiloidogénica. Los estudios in vivo mostraron que el agonista de mAChR, AF267B, alteró la patología similar a enfermedad en el ratón transgénico 3xTgAD, un modelo de los diferentes componentes de la enfermedad de Alzheimer (Caccamo et al., 2006 Neuron). Se ha mostrado que el agonista de mAChR cevimelina produce una reducción pequeña, pero significativa, de los niveles de Ap del líquido cefalorraquídeo en pacientes con Alzheimer, demostrando de esta manera una potencial eficacia modificadora de la enfermedad (Nitsch et al., 2000 Neurol). Los estudios preclínicos han sugerido que los agonistas de mAChR muestran un perfil de tipo antipsicótico atípico en un rango de paradigmas preclínicos. El agonista de mAChR, xanomelina, revierte una serie de comportamientos mediados por dopamina, que incluyen la locomoción inducida por anfetamina en ratas, la escalada inducida por apomorfina en ratones, el giro impulsado por agonista de dopamina en ratas lesionadas con 6-OH-DA unilaterales y el malestar motriz inducido por anfetaminas en monos (sin sensibilidad a EPS). También se ha mostrado que inhibe la descarga de células de dopamina A10, pero no A9, y la evitación condicionada e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, pero no en el cuerpo estriado en ratas. Todos estos datos sugieren un perfil de tipo antipsicótico atípico (Mirza et al., 1999 CNS Drug Rev). Los receptores muscarínicos también se han implicado en la neurobiología de la adicción. Los efectos reforzantes de la cocaína y otras sustancias adictivas están mediados por el sistema de dopamina mesolímbico, donde los estudios neuroquímicos y conductuales han mostrado que los subtipos de receptores muscarínicos colinérgicos desempeñan funciones importantes en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica. Por ejemplo, los ratones M(4) (-/-) demostraron un comportamiento impulsado por recompensa significativamente mejorado como resultado de la exposición a la cocaína (Schmidt et al Psychopharmacology (2011) Aug; 216 (3): 367-78). Adicionalmente, se ha demostrado que la xanomelina bloquea los efectos de la cocaína en estos modelos. Los receptores muscarínicos también están implicados en el control del movimiento y potencialmente representan tratamientos novedosos para trastornos del movimiento tales como enfermedad de Parkinson, ADHD, enfermedad de Huntingdon, síndrome de Tourette y otros síndromes asociados con la disfunción dopaminérgica como factor patogénico subyacente que conduce a enfermedad. La xanomelina, sabcomelina, milamelina y cevimelina han progresado todas a diversas etapas de desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o esquizofrenia. Los estudios clínicos de fase II con xanomelina demostraron su eficacia frente a varios dominios de síntomas cognitivos, que incluyen trastornos de comportamiento y alucinaciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer (Bodick et al., 1997 Arch Neurol). Este compuesto también se evaluó en un pequeño estudio de Fase II de esquizofrénicos y dio una reducción significativa de los síntomas positivos y negativos en comparación con el control con placebo (Shekhar et al., 2008 Am J Psych). Sin embargo, en todos los estudios clínicos, la xanomelina y otros agonistas de mAChR relacionados han mostrado un margen de seguridad inaceptable con respecto a los eventos adversos colinérgicos, que incluyen náuseas, dolor gastrointestinal, diarrea, diaforesis (sudoración excesiva), hipersalivación (salivación excesiva), síncope y bradicardia. Los receptores muscarínicos están implicados en el dolor central y periférico. El dolor se puede dividir en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo cumple una importante función protectora para mantener al organismo a salvo de los estímulos que pueden producir daño de tejido; sin embargo, se requiere el manejo del dolor posquirúrgico. El dolor inflamatorio puede ocurrir por muchas razones que incluyen daño de tejido, respuesta autoinmunitaria e invasión de patógenos y se desencadena por la acción de mediadores inflamatorios tales como neuropéptidos y prostaglandinas que dan como resultado inflamación y dolor neuronal. El dolor neuropático se asocia con sensaciones dolorosas anormales ante estímulos no dolorosos. El dolor neuropático se asocia con una serie de enfermedades/traumas diferentes, tales como lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, diabetes (neuropatía diabética), infección viral (tales como VIH o herpes). También es común en el cáncer como resultado de la enfermedad o como efecto secundario de la quimioterapia. Se ha mostrado que la activación de los receptores muscarínicos es analgésica en varios estados de dolor a través de la activación de los receptores en la médula espinal y los centros de dolor superiores del cerebro. Se ha mostrado que aumentar los niveles endógenos de acetilcolina a través de los inhibidores de acetilcolinesterasa, dirige la activación de receptores muscarínicos con agonistas o moduladores alostéricos que tienen actividad analgésica. Por el contrario, el bloqueo de los receptores muscarínicos con antagonistas o el uso ratones transgénicos aumenta la sensibilidad al dolor. La evidencia de la función del receptor M<1>en el dolor es revisada por D.F. Fiorino y M. Garcia-Guzman, 2012.
Más recientemente, se ha identificado un pequeño número de compuestos que muestran una selectividad mejorada para el subtipo mAChR M<1>sobre los subtipos mAChR expresados periféricamente (Bridges et al., 2008 Bioorg Med Chem Lett; Johnson et al., 2010 Bioorg Med Chem Lett; Budzik et al., 2010 ACS Med Chem Lett). A pesar de los niveles aumentados de selectividad frente al subtipo mAChR M<3>, algunos de estos compuestos retienen una actividad agonista significativa tanto en este subtipo como en el subtipo mAChR M<2>. En este documento describimos una serie de compuestos que inesperadamente muestran altos niveles de selectividad para el mAChR M<1>y/o M<4>sobre los subtipos de receptores M<2>y M<3>. Los documentos WO2014/045031 y WO2013/072705 divulgan compuestos que son agonistas del receptor muscarínico M<1>.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad como agonistas del receptor muscarínico M<1>y/o M<4>. Más particularmente, la invención proporciona compuestos que exhiben selectividad para el receptor M<1>y/o el receptor M<4>en relación con los subtipos de receptores M<2>y M<3>.
La invención se define por las reivindicaciones.
Un primer aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula (1):
o una sal del mismo, en la que
q es 1;
r es 1 o 2;
s es 0 o 1, donde el total de r y s es 1 o 2;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo no aromático C<1-6>que se sustituye opcionalmente con uno a seis átomos de flúor;
y en donde el resto:
se selecciona de los grupos A a KKK
�
En una
En una realización, R<4>es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C<1-3>alicíclico.
En una realización, R<4>es hidrógeno o un grupo alquilo C<1-3>o un grupo alquinilo C<2>-<3>.
En una realización, R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, etinilo y 1-propinilo.
En una realización, R4 se selecciona de hidrógeno y metilo.
En una realización, R4 es metilo.
En una realización, r es 1.
En una realización, s es 0.
En una realización, r es 1 y s es 1.
En una realización, r es 1 y s es 0.
En una realización, el compuesto es como se define en uno cualquiera de los Ejemplos 1-1 a 2-22, 2-24 a 2-30, 2-32 a 2-46 y 2-48 a 3-3.
En una realización, el compuesto se selecciona de:
2-(4-{[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
2-(4-{[ciclopropil(propanoil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
2-(4-{1-[acetil(ciclopropil)amino]etil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
2-(4-{1-[ciclopropil(propanoil)amino]etil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
2-(4-{acetil[(1-metoxiciclobutil)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
2-(4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
2-(4-{2-[acetil(etil)amino]propan-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
2-[4-(1-feniletoxi)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; y
2-[4-(bencilsulfanil)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo;
y sales de los mismos.
En una realización, el compuesto es:
2-(4-{[ciclopropil(propanoil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto es:
2-(4-{1-[acetil(ciclopropil)amino]etil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo. En una realización, el compuesto es:
2-(4-{1-[ciclopropil(propanoil)amino]etil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto es:
2-(4-{acetil[(1-metoxiciclobutil)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto es:
2-(4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo. En una realización, el compuesto es:
2-(4-{2-[acetil(etil)amino]propan-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo. En una realización, el compuesto es:
2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto tiene un peso molecular de menos de 550.
En una realización, el compuesto tiene un peso molecular de menos de 500.
En una realización, el compuesto tiene un peso molecular de, o de menos de, 450.
En una realización, el compuesto está en forma de una sal.
En una realización, la sal es una sal de adición de ácido.
En una realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Un segundo aspecto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto.
Un tercer aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto o una sal de acuerdo con el segundo aspecto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, una sal de acuerdo con el segundo aspecto, o una composición de acuerdo con el tercer aspecto para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o trastorno psicótico o para el tratamiento o disminución de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, o para el tratamiento de adición, o para el tratamiento de trastornos del movimiento.
En una realización, el tratamiento es tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy o esquizofrenia.
Definiciones
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnósticoin vivoen esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.
El término “tratamiento”, en relación con los usos de los compuestos de la fórmula (1), se utiliza para describir cualquier forma de intervención en la que se administra un compuesto a un sujeto que padece de o en riesgo de padecer, o potencialmente en riesgo de padecer la enfermedad o trastorno en cuestión. Por tanto, el término “tratamiento” cubre tanto el tratamiento preventivo (profiláctico) como el tratamiento en el que se muestran síntomas medibles o detectables de la enfermedad o trastorno. El término “cantidad terapéutica eficaz” como se utiliza en este documento (por ejemplo en relación con métodos de tratamiento de una enfermedad o afección) se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, si la afección es dolor, entonces la cantidad terapéutica eficaz es una cantidad suficiente para proporcionar el nivel deseado de alivio del dolor. El nivel deseado de alivio del dolor puede ser, por ejemplo, la eliminación completa del dolor o una reducción de la gravedad del dolor.
El término “grupo hidrocarburo no aromático” como en “grupo hidrocarburo no aromático C<1-10>” o “grupo hidrocarburo no aromático C<1-5>acíclico” se refiere a un grupo que consiste en átomos de carbono e hidrógeno y que no contiene anillos aromáticos. El grupo hidrocarburo puede estar completamente saturado o puede contener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono, o mezclas de dobles y triples enlaces. El grupo hidrocarburo puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada o puede consistir en o contener un grupo cíclico. Por tanto, el término hidrocarburo no aromático incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, etc.
Los términos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo”, “cicloalquilo” arilo, heteroarilo y “cicloalquenilo” se utilizan en su sentido convencional (por ejemplo, como se define en el Libro de Oro de IUPAC) a menos que se indique lo contrario.
El término “grupo hidrocarburo saturado” como en “grupo hidrocarburo saturado C<1-4>” se refiere a un grupo hidrocarburo que no contiene dobles enlaces o triples enlaces carbono-carbono. Por tanto, el grupo hidrocarburo saturado puede ser un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo alquilcicloalquilo o un grupo alquilcicloalquilalquilo. Ejemplos de grupos hidrocarburos saturados C<1-4>incluyen grupos alquilo C<1-4>, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo.
El término “cicloalquilo” como se utiliza en este documento, donde el número especificado de átomos de carbono lo permite, incluye tanto grupos cicloalquilo monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y grupos bicíclicos y tricíclicos. Los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos con puentes tales como bicicloheptano, biciclooctano y adamantano.
En las definiciones de R1, R2, R3 y R4 anteriores, cuando se indique, uno o dos, pero no todos, los átomos de carbono del grupo de hidrocarburo no aromático se pueden opcionalmente reemplazar por un heteroátomo seleccionado de O, N y S y (en el caso de R1 y R4) formas oxidadas de los mismos. Se apreciará que cuando un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo, las valencias más bajas de los heteroátomos en comparación con el carbono significan que se unirán menos átomos a los heteroátomos de los que se hubieran unido al átomo de carbono que se ha reemplazado. De esta manera, por ejemplo, el reemplazo de un átomo de carbono (valencia de cuatro) en un grupo CH<2>por oxígeno (valencia de dos) significará que el reemplazo resultante contendrá dos átomos de hidrógeno menos y el reemplazo de un átomo de carbono (valencia de cuatro) en un grupo CH<2>por nitrógeno (valencia de tres) significará que la molécula resultante contendrá un átomo de hidrógeno menos.
Ejemplos de reemplazos de heteroátomos para átomos de carbono incluyen el reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH<2>-CH<2>-CH<2>- con oxígeno o azufre para dar un éter -CH<2>-O-CH<2>- o tioéter -CH<2>-S-CH<2>-, reemplazo de un átomo de carbono en un grupo CH<2>-CECH con nitrógeno para dar un grupo nitrilo (ciano) CH<2>-CEN, reemplazo de un átomo de carbono en un grupo -CH<2>-CH<2>-CH<2>- con C=O para dar una cetona -CH<2>-C(O)-CH<2>-, reemplazo de un átomo de carbono en un grupo -CH<2>-CH<2>-CH<2>- con S=O o SO<2>para dar un sulfóxido -CH<2>-S(O)-CH<2>- o sulfona -CH<2>S(O)<2>-CH<2>-, reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH<2>-CH<2>-CH<2>con C(O)NH para dar una amida -CH<2>CH<2>-C(O)-NH-, reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH<2>-CH<2>-CH<2>- con nitrógeno para dar una amina -CH<2>-NH-CH<2>-, y reemplazo de un átomo de carbono en una cadena -CH<2>-CH<2>-CH<2>- con C(O)O para dar un éster (o ácido carboxílico) -CH<2>-CH<2>-C(O)-O-. En cada uno de dichos reemplazos, debe permanecer al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarburo.
Sales
Muchos compuestos de la fórmula (1) pueden existir en la forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácido o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas dichas sales están dentro del alcance de esta divulgación, y las referencias a compuestos de la fórmula (1) incluyen las formas de sal de los compuestos.
Las sales son normalmente sales de adición de ácido.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto 2002. Generalmente, estas sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con la base o el ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se utilizan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Se pueden formar sales de adición de ácido con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido que caen en la Realización 1.120 incluyen mono o di-sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos acético, 2,2dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4acetamidobenzoico, butanoico, (+) alcanfórico, canfor-sulfónico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), aoxoglutárico, glicólico, hipúrico, hidrohálico (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico), ácidos isetiónico, láctico (por ejemplo (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalen-2-sulfónico, naftalen-1,5-disulfónico, 1- hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, Lpiroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiocianico, p-toluenosulfónico, undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Cuando los compuestos la de fórmula (1) contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, mediante reacción con un agente alquilante de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (1).
Los compuestos de la invención pueden existir como mono o di-sales dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las formas de sal de los compuestos de la invención son normalmente sales farmacéuticamente aceptables, y se discuten ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se pueden preparar como formas intermedias que luego se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
Estereoisómeros
Los estereoisómeros son moléculas isoméricas que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de átomos unidos pero que difieren sólo en las orientaciones tridimensionales de sus átomos en el espacio. Los estereoisómeros pueden ser, por ejemplo, isómeros geométricos o isómeros ópticos.
Isómeros geométricos
Con isómeros geométricos, la isomería se debe a las diferentes orientaciones de un átomo o grupo alrededor de un doble enlace, como en la isomería cis y trans (Z y E) alrededor de un doble enlace carbono-carbono, o isómeros cis y trans alrededor de un enlace amida, o isomeríasynyantialrededor de un doble enlace carbono-nitrógeno (por ejemplo, en una oxima), o isomería rotacional alrededor de un enlace donde hay rotación restringida, o isomería cis y trans alrededor de un anillo tal como un anillo cicloalcano.
Los isómeros geométricos de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen por la invención. Isómeros ópticos
Cuando los compuestos de la fórmula contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos incluyen todas las formas ópticas isoméricas de los mismos (por ejemplo, enantiómeros, epímeros y diastereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) o dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera lo contrario.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento contiene un centro quiral.
Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (es decir, como isómeros y -, o isómeros d y l) o se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta utilizando la nomenclatura “R y S” desarrollada por Cahn, Ingold and Prelog, véase Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109-114, y también véase Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415. Los isómeros ópticos se pueden separar mediante una serie de técnicas que incluyen cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral) y dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar al formar sales diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como el ácido (+)-tartárico, el ácido (-)-piroglutámico, el ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico y (-)-canforsulfónico, al separar los diastereoisómeros por cristalización preferencial y luego disociar las sales para dar el enantiómero individual de la base libre.
Cuando los compuestos de la invención existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede exhibir ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por tanto, en determinadas circunstancias, puede ser deseable utilizar como agente terapéutico sólo uno de un par de enantiómeros, o sólo uno de una pluralidad de diastereoisómeros.
También se describen en el presente documento composiciones que contienen un compuesto descrito en el presente documento que tiene uno o más centros quirales, en los que al menos el 55 % (por ejemplo, al menos el 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %) del compuesto está presente como un único isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diastereoisómero).
En una realización general, el 99 % o más (por ejemplo, sustancialmente toda) de la cantidad total del compuesto (o compuesto para uso) está presente como un único isómero óptico.
Por ejemplo, en una realización, el compuesto está presente como un enantiómero único.
En otra realización, el compuesto está presente como un diastereoisómero único.
La divulgación también proporciona mezclas de isómeros ópticos, que pueden ser racémicos o no racémicos.
En una realización, la mezcla está en forma de una mezcla racémica de isómeros ópticos.
En otra realización, la mezcla está en forma de una mezcla no racémica de isómeros ópticos.
Isótopos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O.
De manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo, tal como un grupo etilo, también cubre variaciones en las que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo está en forma de isótopo de deuterio o tritio, por ejemplo, como en un grupo etilo en el que los cinco átomos de hidrógeno están en forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo).
Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización de la divulgación, los compuestos descritos en el presente documento no contienen isótopos radiactivos. Dichos compuestos se prefieren para uso terapéutico. En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen dichos radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Solvatos
Los compuestos de la fórmula (1) como se describe en el presente documento pueden formar solvatos. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporación en la estructura en estado sólido (por ejemplo, estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un solvente no tóxico farmacéuticamente aceptable (denominado más adelante solvente solvatante). Ejemplos de dichos solventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar al recristalizar los compuestos de la invención con un solvente o mezcla de solventes que contienen el solvente solvatante. Si se ha formado o no un solvato en un caso dado, se puede determinar al someter cristales del compuesto a análisis utilizando técnicas conocidas y estándar tales como análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y cristalografía de rayos X. Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Los solvatos particularmente preferidos son hidratos, y ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.
En una realización, el compuesto está en forma de solvato.
En otra realización, el solvato es un hidrato.
Para una discusión más detallada de los solvatos y los métodos utilizados para producirlos y caracterizarlos, véase Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda Edición, publicado por SSC<i>, Inc de West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3. Alternativamente, en lugar de existir como un hidrato, el compuesto de la invención puede ser anhidro. Por tanto, en otra realización (Realización 1.155), la divulgación proporciona un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.1 a 1.143 en forma anhidra (por ejemplo, forma cristalina anhidra).
Formas cristalinas y amorfas
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en un estado cristalino o no cristalino (por ejemplo, amorfo). Si o no un compuesto existe o no en estado cristalino se puede determinar fácilmente mediante técnicas estándar tales como la difracción de rayos X en polvo (XRPD). Los cristales y sus estructuras cristalinas se pueden caracterizar utilizando una serie de técnicas que incluyen cristalografía de rayos X de cristal único, difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y espectroscopia de infrarrojos, por ejemplo, espectroscopia de infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR). El comportamiento de los cristales bajo condiciones de humedad variable se puede analizar mediante estudios gravimétricos de sorción de vapor y también mediante XRPD. La determinación de la estructura cristalina de un compuesto se puede realizar mediante cristalografía de rayos X que se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos convencionales tales como aquellos descritos en este documento y como se describe en Fundamentals of Crystallography, C. Giacovazzo, H.L. Monaco, D. Viterbo, F. Scordari, G. Gilli, G. Zanotti y M. Catti, (International Union of Crystallography/Oxford University Press, 1992 ISBN 0 19-855578-4 (p/b), 0-19-85579-2 (h/b)). Esta técnica implica el análisis e interpretación de la difracción de rayos X de cristales únicos. En un sólido amorfo, la estructura tridimensional que normalmente existe en forma cristalina no existe y las posiciones de las moléculas relativas entre sí en la forma amorfa son esencialmente aleatorias, véase por ejemplo Hancock et al. J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1).
En una realización, el compuesto es desde 50% hasta 100% cristalino, y más particularmente es al menos 50% cristalino, o al menos 60 % cristalino, o al menos 70 % cristalino, o al menos 80 % cristalino, o al menos 90 % cristalino, o al menos 95 % cristalino, o al menos 98 % cristalino, o al menos 99 % cristalino, o al menos 99.5 % cristalino, o al menos 99.9 % cristalino, por ejemplo 100 % cristalino.
En una realización, el compuesto está en forma amorfa.
Profármacos (no forman parte de la invención)
Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierta in vivo en un compuesto biológicamente activo de la fórmula (1) como se describe en el presente documento.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se divide para producir el fármaco activo. Dichos ésteres se pueden formar mediante esterificación, por ejemplo, de cualquier grupo hidroxilo presente en el compuesto original con, cuando sea apropiado, protección previa de cualesquier otros grupos reactivos presentes en el compuesto original, seguido de desprotección si es necesario.
También, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, tras una reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPt , LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen un grupo funcional que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas para formar un grupo hidroxilo o grupo amino.
Complejos y clatratos
También se describen en el presente documento complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos descritos en el presente documento.
De acuerdo con lo anterior, en otra realización, un compuesto descrito en el presente documento está en forma de un complejo o clatrato.
Actividad biológica y usos terapéuticos
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como agonistas del receptor muscarínico M<1>y/o M<4>. La actividad muscarínica de los compuestos se puede determinar utilizando el ensayo Phospho-ERK1/2 descrito en el Ejemplo A a continuación.
Una ventaja significativa de los compuestos de la invención es que son altamente selectivos para el receptor M<1>y/o M<4>en relación con los subtipos de receptor M<2>y M<3>.
Los compuestos de la invención no son agonistas de los subtipos de receptores M<2>y M<3>. Por ejemplo, mientras que los compuestos de la invención normalmente tienen valores de pEC<50>de al menos 6 (preferiblemente al menos 6.5) y valores de Emáx mayores de 80 (preferiblemente mayores de 95) contra el receptor M<1>en el ensayo funcional descrito en el Ejemplo A, pueden tienen valores de pEC<50>de menos de 5 y valores de Emáx de menos de 20 % cuando se prueban contra los subtipos M<2>y M<3>en el ensayo funcional del Ejemplo A.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en medicina.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso como un agonista del receptor M<1>y/o M<4>muscarínico.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista del receptor M<1>muscarínico que tiene un pEC<50>en el intervalo de 6,0 a 8,0 y un Emáx de al menos 90 contra el receptor M<1>en el ensayo del Ejemplo A del presente documento o en un ensayo sustancialmente similar a éste.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista del receptor M<1>muscarínico que tiene un pEC<50>en el intervalo de 6,5 a 7,5.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene un Emáx de al menos 95 contra el receptor M<1>.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista del receptor M<4>muscarínico que tiene un pEC<50>en el intervalo de 6,0 a 8,5 y un Emáx de al menos 90 contra el receptor M<4>en el ensayo del Ejemplo A del presente documento o en un ensayo sustancialmente similar a éste.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es un agonista del receptor M<4>muscarínico que tiene un pEC<50>en el intervalo de 6.5 a 8.5.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene un Emáx de al menos 95 contra el receptor M<4>.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para el receptor M<1>y/o M<4>en comparación con los receptores M<2>y M<3>muscarínicos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para el receptor M<1>en comparación con los receptores M<2>y M<3>muscarínicos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para el receptor M<4>en comparación con los receptores M<2>y M<3>muscarínicos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para el receptor M<1>en comparación con los receptores M<2>, M<3>y M<4>muscarínicos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para el receptor M<4>en comparación con los receptores M<1>, M<2>y M<3>muscarínicos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es selectivo para el receptor M<1>y M<4>en comparación con los receptores M<2>y M<3>muscarínicos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene un pEC<50>de menos de 5 y un Emáx de menos de 50 contra los subtipos de receptores M<2>y M<3>muscarínicos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento tiene un pEC<50>de menos de 4.5 y/o un Emáx de menos de 30 contra los subtipos de receptores M<2>y M<3>muscarínicos.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor M<1>muscarínico.
En virtud de su actividad agonista del receptor M<1>y/o M<4>muscarínico, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos cognitivos y otras enfermedades mediadas por el receptor M<1>y/o M<4>muscarínico, y también se pueden utilizar en el tratamiento de varios tipos de dolor.
En una realización, el trastorno cognitivo o trastorno psicótico comprende, surge de o se asocia con una afección seleccionada de deterioro cognitivo, Deterioro Cognitivo Leve, demencia frontotemporal, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil, demencia senil, ataxia de Friederich, síndrome de Down, corea de Huntington, hipercinesia, manía, síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, parálisis supranuclear progresiva, deterioro de las funciones cognitivas que incluyen atención, orientación, trastornos del aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de amnesia global transitoria y deterioro de la memoria asociado con la edad) y función del lenguaje; deterioro cognitivo como resultado de apoplejía, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el sida u otros estados de demencia tales como demencia por infarto múltiple, demencia alcohólica, demencia relacionada con hipotiroidismo y demencia asociada con otros trastornos degenerativos tales como atrofia cerebelosa y esclerosis lateral amiotrópica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden provocar deterioro cognitivo, tal como delirio o depresión (estados de pseudodemencia), trauma, traumatismo craneal, deterioro cognitivo relacionado con la edad, apoplejía, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con el autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento post-electroconvulsivo; trastornos cognitivos debidos al abuso de drogas o abstinencia de drogas, incluidos nicotina, cannabis, anfetamina, cocaína, Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (ADHD) y trastornos discinéticos tales como enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, esquizofrenia, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoicos, alucinógenos y delirantes, trastornos de la personalidad, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos esquizotípicos, trastornos delirantes, psicosis debida a malignidad, trastorno metabólico, enfermedad endocrina o narcolepsia, psicosis debida al abuso de drogas o abstinencia de drogas, trastornos bipolares, epilepsia y trastorno esquizoafectivo.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento de esquizofrenia.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o demencia con cuerpos de Lewy.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento de un trastorno cognitivo en un sujeto (p. ej., un paciente mamífero tal como un ser humano, p. ej. un ser humano que necesita dicho tratamiento), comprendiendo el método la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
En una realización, el trastorno cognitivo comprende, surge de, o está asociado con, una afección como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En una realización, el trastorno cognitivo surge de, o está asociado con, la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, el trastorno cognitivo es esquizofrenia.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto descrito en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognitivo.
En una realización, el trastorno cognitivo comprende, surge de, o está asociado con, una afección como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En una realización, el trastorno cognitivo surge de, o está asociado con, la enfermedad de Alzheimer.
En una realización, el trastorno cognitivo es esquizofrenia.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefalea histamínica, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intercurrente, dolor posquirúrgico, o dolor por cáncer.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento o disminución de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefalea histamínica, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intercurrente, dolor posquirúrgico, o dolor por cáncer, cuyo método comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el prseente documento.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento de trastornos periféricos tales como reducción de presión intraocular en Glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca, que incluye el síndrome de Sjogren.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento de trastornos periféricos tales como reducción de presión intraocular en Glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca, que incluye el síndrome de Sjogren, cuyo método comprende la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto descrito en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o disminución de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefalea histamínica, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intercurrente, dolor posquirúrgico, o dolor por cáncer o para el tratamiento de trastornos periféricos tales como reducción de presión intraocular en Glaucoma y tratamiento de ojos secos y boca seca, que incluye el síndrome de Sjogren.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento de la adicción.
En una realización, un compuesto descrito en el presente documento es para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento tal como enfermedad de Parkinson, ADHD, enfermedad de Huntingdon, síndrome de Tourette y otros síndromes asociados con la disfunción dopaminérgica como factor patogénico subyacente que conduce a una enfermedad.
Métodos para la preparación de compuestos de la fórmula (1)
Los compuestos de la fórmula (1) se pueden preparar de acuerdo con métodos sintéticos bien conocidos por el experto y como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un proceso para la preparación de un compuesto como se describe en el presente documento, comprendiendo el proceso comprende:
(A) la reacción de un compuesto de la fórmula (10)
con un compuesto de la fórmula (11):
bajo condiciones de aminación reductora; en la que q, r, s, R3, R4 y Q son como se ha definido anteriormente en el presente documento; o
(B) la reacción de un compuesto de la fórmula (12):
con un compuesto de la fórmula Cl-C(=O)-CH<2>-R4, en presencia de una base; o
(C) la reacción de un compuesto de la fórmula (10)
bajo condiciones de sustitución nucleofílica; en la que q, r, s, R3, R4 y Q son como se ha definido anteriormente en el presente documento; y opcionalmente:
(D) la conversión de un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1), respectivamente. En la variante del proceso (A), el heterociclo de piperidina (10) se hace reaccionar con la cetona sustituida (11) bajo condiciones de aminación reductora. La reacción de aminación reductora normalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente utilizando un agente reductor de borohidruro tal como triacetoxi-borohidruro de sodio en un solvente tal como diclorometano o dicloroetano que contiene ácido acético.
En la variante del proceso (C), el heterociclo de piperidina (10) se hace reaccionar con el éster sulfónico (13, R = metilo, trifluorometilo o 4-metilfenilo) en una reacción de sustitución nucleofílica que normalmente se lleva a cabo con calentamiento suave (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70° C) ya sea puro, sin solvente, o en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilacetamida.
Los compuestos intermedios de la fórmula (12) se pueden preparar mediante las series de reacciones mostradas en el Esquema 1 respectivamente a continuación.
Esquema 1
En el Esquema de reacción 1, el heterociclo de piperidina (10) se hace reaccionar con la espirocetona protegida por Boc (14) respectivamente bajo condiciones de aminación reductora. La reacción de aminación reductora normalmente se lleva a cabo con calentamiento suave (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C) en presencia de ya sea cianoborohidruro de sodio en combinación con cloruro de zinc o triacetoxiborohidruro de sodio en combinación con isopropóxido de titanio en un solvente tal como diclorometano o dicloroetano que contiene ácido acético para dar un compuesto de piperidina intermedio (15) que luego se desprotege por la eliminación del grupo Boc mediante tratamiento con ácido (por ejemplo ácido trifluoroacético en diclorometano) para dar el compuesto (12) respectivamente.
Los compuestos de la fórmula (12) también se pueden preparar mediante la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 2 respectivamente a continuación.
En el Esquema 2, la espirocetona protegida por Boc (14) se reduce al alcohol (16) utilizando borohidruro de sodio en metanol. El alcohol (16) luego se activa como el éster sulfónico (17, R = metilo, trifluorometilo o 4-metilfenilo) utilizando el cloruro de sulfonilo correspondiente en diclorometano en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. El éster sulfónico (17) se hace reaccionar con el heterociclo de piperidina (10) en una reacción de sustitución nucleofílica que normalmente se lleva a cabo con calentamiento suave (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70° C) ya sea puro, sin solvente, o en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilacetamida para dar el compuesto (15) que luego se desprotege por la eliminación del grupo Boc mediante tratamiento con ácido (por ejemplo ácido trifluoroacético en diclorometano) para dar el compuesto (12).
Una vez formado, un compuesto de la fórmula (1), o un derivado protegido del mismo, se puede convertir en otro compuesto de la fórmula (1) respectivamente mediante métodos bien conocidos por el experto. Ejemplos de procedimientos sintéticos para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional se establecen en textos estándar como Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses (véase referencias arriba) o Fiesers 'Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2). Ejemplos de estas transformaciones incluyen la formación de enlaces amida, formación de urea, formación de carbamato, reacciones de alquilación, reacción de N-arilación y reacciones de acoplamiento de enlaces C-C.
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en una ubicación no deseada sobre la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T Greene and P Wuts; 3a edición; John Wiley and Sons, 1999).
Los compuestos preparados mediante los métodos anteriores se pueden aislar y purificar mediante cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y los ejemplos de dichos métodos incluyen recristalización y técnicas cromatográficas tales como cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía flash) y HPLC.
Formulaciones farmacéuticas
Aunque es posible que el compuesto activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación).
De acuerdo con lo anterior, también se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula (1) como se describe en el presente documento junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición es una composición de comprimido.
En otra realización, la composición es una composición en cápsula.
El excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre, por ejemplo, portadores (por ejemplo, un portador sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes (por ejemplo, diluyentes sólidos tales como rellenos o agentes espesantes; y diluyentes líquidos tales como solventes y cosolventes), agentes de granulación, aglutinantes, coadyuvantes de flujo, agentes de recubrimiento, agentes de control de liberación (por ejemplo, polímeros o ceras retardantes o retardadores de liberación), agentes aglutinantes, disgregantes, agentes tamponantes, lubricantes, conservantes, agentes antifúngicos y antibacterianos antioxidantes, agentes tamponantes, agentes de ajuste de tonicidad, agentes espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, pigmentos, plastificantes, agentes enmascaradores del sabor, estabilizadores o cualquier otro excipiente utilizado convencionalmente en composiciones farmacéuticas.
El término “farmacéuticamente aceptable”, como se utiliza en el presente documento, significa compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada excipiente también debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (1) o fórmula (1a) se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE.UU.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para la administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica.
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos (recubiertos o sin recubrir), cápsulas (de cubierta dura o blanda), comprimidos oblongos, píldoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches tales como parches bucales.
Las composiciones de comprimidos pueden contener una dosificación unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o portador inerte, tal como azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o un derivado de la misma tal como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener dichos ingredientes estándar como agentes aglutinantes y granulantes tales como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polímeros entrecruzados hinchables tales como carboximetilcelulosa entrecruzada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes tamponantes ( por ejemplo, tampones de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no es necesario discutirlos en detalle en el presente documento.
Los comprimidos se pueden diseñar para liberar el fármaco al entrar en contacto con los fluidos del estómago (comprimidos de liberación inmediata) o para liberarlos de forma controlada (comprimidos de liberación controlada) durante un período de tiempo prolongado o con una región específica del tracto GI.
Las composiciones farmacéuticas comprenden normalmente desde aproximadamente 1 % (p/p) hasta aproximadamente 95 %, preferiblemente % (p/p) de ingrediente activo y desde 99 % (p/p) hasta 5 % (p/p) de un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, cómo se definió anteriormente) o combinación de dichos excipientes. Preferiblemente, las composiciones comprenden desde aproximadamente 20 % (p/p) hasta aproximadamente 90 % (p/p) de ingrediente activo y desde 80 % (p/p) hasta 10 % de un excipiente farmacéutico o combinación de excipientes. Las composiciones farmacéuticas comprenden desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 95 %, preferiblemente desde aproximadamente 20 % hasta aproximadamente 90 % de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, frascos, supositorios, jeringas precargadas, grageas, polvos, comprimidos o cápsulas.
Los comprimidos y cápsulas pueden contener, por ejemplo, 0-20 % de desintegrantes, 0-5 % de lubricantes, 0-5 % de coadyuvantes de flujo y/o 0-99 % (p/p) de rellenos/o agentes espesantes (dependiendo de la dosis de fármaco). También pueden contener 0-10% (p/p) de aglutinantes poliméricos, 0-5% (p/p) de antioxidantes, 0-5% (p/p) de pigmentos. Además los comprimidos de liberación lenta contendrían normalmente 0-99 % (p/p) de polímeros que controlan la liberación (por ejemplo, retardadores) (dependiendo de la dosis). Las capas de película del comprimido o cápsula contienen normalmente 0-10 % (p/p) de polímeros, 0-3 % (p/p) de pigmentos y/o 0-2 % (p/p) de plastificantes.
Las formulaciones parenterales contienen normalmente 0-20 % (p/p) de tampones, 0-50 % (p/p) de cosolventes y/o 0 99 % (p/p) de Agua para Inyección (WFI) (dependiendo de la dosis y si se seca por congelación). Las formulaciones para depósitos intramusculares también pueden contener 0-99 % (p/p) de aceites.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar a un paciente en “paquetes para pacientes” que contienen un ciclo completo de tratamiento en un solo paquete, normalmente un paquete blíster.
Los compuestos de la fórmula (1) generalmente se presentarán en forma de dosificación unitaria y, como tales, contendrán normalmente suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica.
Por ejemplo, una formulación puede contener desde 1 nanogramo hasta 2 gramos de ingrediente activo, por ejemplo desde 1 nanogramo hasta 2 miligramos de ingrediente activo. Dentro de estos rangos, subrangos particulares de compuesto son de 0.1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (más usualmente desde 10 miligramos hasta 1 gramo, por ejemplo 50 miligramos a 500 miligramos), o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo 0.1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo). Para composiciones orales, una forma de dosificación unitaria puede contener desde 1 miligramo hasta 2 gramos, más normalmente 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo 50 miligramos a 1 gramo, por ejemplo 100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.
El compuesto activo se administrará a un paciente en necesidad del mismo (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado (cantidad eficaz). Las cantidades precisas de compuesto administradas pueden ser determinadas por un médico supervisor de acuerdo con procedimientos estándar.
Ejemplos
La divulgación se ilustrará ahora, pero no se limitará, por referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes ejemplos.
Ejemplos 1-1 A 3-3
Se han preparado los compuestos de los Ejemplos 1-1 a 3-3 mostrados en la Tabla 1 a continuación. Sus propiedades de RMN y LCMS y los métodos utilizados para prepararlos se establecen en la Tabla 3.
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Procedimientos generales
Cuando no se incluyen rutas preparativas, el intermedio relevante está disponible comercialmente. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. La temperatura ambiente (TA) se refiere a aproximadamente 20-27 °C. Los espectros de RMN 1H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker o Jeol. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón (ppm), es decir valores (6: ). Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de RMN: s = singlete, br = amplio, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quint = quinteto, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, qd = cuarteto de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, ddt = doblete de doblete de tripletes, m = multiplete. Las constantes de acoplamiento se enumeran como valores J, medidos en Hz. Los resultados de la RMN y la espectroscopia de masas se corrigieron para tener en cuenta los picos de fondo. La cromatografía se refiere a la cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de malla 60-120 y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía flash). La TLC para monitorizar reacciones se refiere a la ejecución de TLC utilizando la fase móvil especificada y gel de sílice F254 (Merck) como fase estacionaria. Las reacciones mediadas por microondas se realizaron en reactores de microondas Biotage Initiator o CEM Discover.
Los experimentos de LCMS se llevaron a cabo normalmente utilizando condiciones de electropulverización como se especifica para cada compuesto en las siguientes condiciones:
Método LCMS C
Instrumentos: Agilent 1260 Infinity LC con Detector de Matriz de Diodos, Agilent 6120B Single Quadrupole MS con Fuente APIES; Columna: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrómetros, 2.0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/solvente B en A(%)]: Método: 0.00/5, 2.00/95, 2.50/95, 2.60/5, 3.00/5; Solventes: solvente A= 2.5 L de H<2>O 2.5 ml de (NH<3>al 28 % en H<2>O); solvente B = 2.5 L de MeCN 129 ml de H<2>O 2.7 ml de (NH<3>al 28 % en H<2>O); Volumen de inyección 0.5 |jl; detección UV 190 a 400 nM; temperatura de columna 40 °C; Índice de fluidez 1.5 ml/min.
Métodos LCMS D y E
Instrumentos: HP 1100 con G1315A DAD, Micromass ZQ; Columna: Waters X-Bridge C-18, 2.5 micrómetros, 2.1 x 20 mm o Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 micrómetros, 2.0 x 30 mm; Gradiente [tiempo (min)/solvente D en C (%)]: Método D: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95 o Método E: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 10.00/95; Solventes: solvente C = 2.5 L de H<2>O 2.5 ml de amoniaco al 28 % en solución de H<2>O; solvente D = 2.5 L de MeCN 135 ml de H<2>O 2.5 ml de amoniaco al 28 % en solución de H<2>O); Volumen de inyección 1 jl; detección UV 230 a 400 nM; Detección de masa 130 a 800 AMU (electropulverización ve y -ve); temperatura de columna 45 °C; Índice de fluidez 1.5 ml/min.
Método LCMS F
Instrumentos: Clase H Waters Acquity, Matriz de Fotodiodos, Detector SQ; Columna: BEH C18, 1.7 micrómetros, 2.1 x 50 mm; Gradiente [tiempo (min)/solvente B en A (%)]: 0.00/5, 0.40/5, 0.8/35, 1.20/55, 2.50/100, 3.30/100 4.00/5; Solventes: solvente A = acetato de amonio 5 mM y ácido fórmico al 0.1 % en H<2>O; solvente B = ácido fórmico al 0.1 % en MeCN; Volumen de inyección 2 jl; detección UV 200 a 400 nM; Detección de masa 100 a 1200 AMU (electropulverización ve); columna a temperatura ambiente; Índice de fluidez 0.5 ml/min.
Método LCMS H
Instrumentos: Waters 2695, Matriz de Fotodiodos, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 5 micrómetros, 150 x 4.6 mm; Gradiente [tiempo (min)/solvente B en A (%)]: 0.00/100, 7.00/50, 9.00/0, 11.00/0, 11.01/100, 12.00/100; Solventes: solvente A = amoniaco al 0.1 % en H<2>O; solvente B = amoniaco al 0.1 % en MeCN; Volumen de inyección 10 jl; detección UV 200 a 400 nM; Detección de masa 60 a 1000 AMU (electropulverización ve); columna a temperatura ambiente; Índice de fluidez 1.0 ml/min.
Método LCMS I
Instrumentos: Waters 2695, Matriz de Fotodiodos, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 3.5 micrómetros, 150 x 4.6 mm; Gradiente [tiempo (min)/solvente B en A (%)]: 0.00/5, 5.00/90, 5.80/95, 10/95; Solventes: solvente A = amoniaco al 0.1 % en H<2>O; solvente B = amoniaco al 0.1 % en MeCN; Volumen de inyección 10 jl; detección UV 200 a 400 nM; Detección de masa 60 a 1000 AMU (electropulverización v); columna a temperatura ambiente; Índice de fluidez 1.0 ml/min.
Método LCMS K
Instrumentos: Waters 2695, Matriz de Fotodiodos, Detector ZQ-2000; Columna: X-Bridge C18, 3.5 micrómetros, 50 x 4.6 mm; Gradiente [tiempo (min)/solvente B in A (%)]: 0.01/0, 0.20/0, 5.00/90, 5.80/95, 7.20/95, 7.21/100, 10.00/100; Solventes: solvente A = amoniaco al 0.1 % en H<2>O; solvente B = amoniaco al 0.1 % en MeCN; Volumen de inyección 10 jl; detección UV 200 a 400 nM; Detección de masa 60 a 1000 AMU (electropulverización ve); columna a temperatura ambiente; Índice de fluidez 1.0 ml/min.
Los datos de LCMS en la sección experimental se dan en el formato: ión de masa, tiempo de retención, actividad UV.
Abreviaturas
AcOH = ácido acético
CDI = 1,1'-carbonildiimidazol
D = día(s)
DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre
DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilamina
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
DMF = dimetilformamida
DMP = periodinano de Dess-Martin
DMSO = dimetilsulfóxido
ES = ionización por electropulverización
EtOAc = acetato de etilo
h = hora(s)
HATU = 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]piridinio
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
LC = cromatografía líquida
LiAlH4/LAH = hidruro de litio y aluminio
MeCN = acetonitrilo
MeOH = metanol
Min = minuto(s)
MS = espectrometría de masas
Et3N = trietilamina
RMN = resonancia magnética nuclear
TA = temperatura ambiente
sat. = saturado
sol. = solución
STAB = triacetoxiborohidruro de sodio
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía en capa fina
Los prefijos n-, s-, i-, t- y tere- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso y terciario.
Los compuestos finales se nombran utilizando el paquete de software ACD/ChemSketch Versión 12. Los intermedios y reactivos se nombran utilizando el paquete de software ACD/ChemSketch Versión 12 o se mencionan utilizando su nombre común como se encuentra normalmente en los catálogos de proveedores, etc. Procedimientos sintéticos generales para los intermedios
Ruta 1
Procedimiento para la preparación del Intermedio 4, 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
Se agregó en forma de porciones el Intermedio 3, 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butilo (3.37 g, 15 mmol) a cloruro de hidrógeno (solución de dioxano al 4 M, 50 ml, 200 mmol). Precaución: efervescencia. Después de 24 h, la reacción se concentró en vacío y el sólido residual se disolvió en una mezcla de Et<3>N (4.18 ml, 30 mmol) y DCM (66 ml). Al finalizar la disolución, la solución se enfrió inmediatamente a 0 °C, luego Intermedio 5, se agregó en forma de gotas carbonocloridato de etilo (1.57 ml, 16 mmol). Después de 18 h, la mezcla se vertió en DCM (100 ml) y NaHCO<3>(ac.) (100 ml) y se extrajo con DCM (2 X 100 ml). Las capas orgánicas se recolectaron, se lavaron con solución salina (20 ml), se secaron sobre MgSO<4>, luego se purificó el residuo después de la evaporación mediante cromatografía de columna (fase normal, [Cartucho Biotage SNAP KP-sil 100 g, 40-63 pm, 60 A, 50 ml por min, gradiente MeOH al 0 % a 4 % en DCM]) para dar el Intermedio 4, 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo como un aceite (2.47 g, 83 %). Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 2
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 2,
Al Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3.0 g, 15.1 mmol)en MeOH (40 ml) se agregó el Intermedio 44, etanamina (12.6 ml, 25.1 mmol, 2 M en THF), Et<3>N (4.2 ml, 30.3 mmol) y ZnCh (0.1 g, 0.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 7 h. Se agregó en forma de porciones NaBH<3>CN (1.2 g, 19.6 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (250 ml) y EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 200 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, EtOAc al 10 a 30% en hexano) para dar el Intermedio 43, 4-(etilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3.0 g, 88 %) como una goma.
Los datos para el Intermedio 43 están en la Tabla 2.
Al Intermedio 43, 4-(etilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.20 g, 0.9 mmol) en DCM (10 ml) se agregó trietilamina (0.15 ml, 1.1 mmol) en forma de gotas y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se agregó en forma de gotas cloruro de acetilo (0.09 g, 1.1 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 8 h antes de la eliminación de los solventes en vacío. El residuo se sometió a partición entre H<2>O (120 ml) y EtOAc (100 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna(alúmina activada básica normal, MeOH al 0.5 a 1.0 % en DCM) para dar 4-[acetil(etil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.15 30 g, 63 %) como un líquido.
LCMS (Método I): m/z 271 [M+H]+ (ES+), a 3.79 min, activo para UV.
A 4-[acetil(etil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.20 g, 0.7 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (5 ml) en forma de gotas y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo (3 x 5 ml) para dar el Intermedio 2, sal de clorhidrato de N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida (0.15 g, 100 %) como un sólido.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2. Ruta 3
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 8, N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)acetamida
Se disolvieron el Intermedio 7, ciclopropanamina (1.2 g, 21.5 mmol), el Intermedio 6, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (5.0 g, 21.5 mmol), y cloruro de zinc (0.15 g, 1.1 mmol) en MeOH (15 ml) y se calentaron a 50- 60 °C durante 3 h bajo N<2>. La mezcla luego se enfrío a 0-10 °C antes de adición en forma de porción de NaCNBH<3>(1.8 g, 27.9 mmol) y agitación adicional a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (15 ml) y EtOAc (25 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para producir 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato de bencilo (4.0 g, 68 %) como una goma.
LCMS (Método F): m/z 275 [M+H]+ (ES+), a 1.60 min, activo para UV A4-(cidopropilamino)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2.5 g, 9.1 mmol) en DCM (10 ml) enfriado a 0-5 °C se agregó Et<3>N (1.8 g, 18.2 mmol) y cloruro de acetilo (0.9 g, 11.9 mmol) en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (15 ml) y DCM (25 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para producir 4-[acetil(ciclopropil)amino]piperidina-1-carboxilato de bencilo (2.0 g, 70 %) como una goma, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (Método I): m/z 317 [m H]+ (ES+), a 4.17 min, activo para UV
A 4-[acetil(ciclopropil)amino]piperidina-1-carboxilato de bencilo (2.0 g, 6.3 mmol) en MeOH (15 ml) se agregó Pd/C al % (0.2 g) a TA y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de gas H<2>(10 kg de presión) durante 16 h a TA. La mezcla de reacción luego se filtró a través de Celita y el solvente se eliminó del filtrado en vacío para producir el Intermedio 8, N-ciclopropil-N-(piperidin-4-il)acetamida (1.0 g, 86%) como una goma, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 4
Procedimiento típico para la preparación de aminas sustituidas con un éster colgante, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 13, clorhidrato de [ciclopropil(piperidin-4-il)amino]acetato de metilo
Al Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5.0 g, 25.1 mmol)en MeOH (40 ml) se agregó el Intermedio
7, ciclopropanamina (1.4 g, 25.1 mmol), Et<3>N (10.0 ml, 75.3 mmol) y ZnCh (0.3 g, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 7 h, luego se agregó en forma de porciones NaBH<3>CN (4.8 g, 75.3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (250 ml) y EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 200 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, EtOAc al 10 % a 30 % en hexano) para dar el Intermedio 40 11, 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5.3 g, 88 %) como una goma.
Los datos para el Intermedio 11 están en la Tabla 2.
Se disolvió el Intermedio 11, 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1.25 mmol) en DMF (10 ml) y se agregó K<2>CO<3>(517 mg, 3.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 h, luego se agregó en forma de gotas el Intermedio 12, bromoacetato de metilo (229 mg, 1.50 mmol) a 20 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60 °C durante 8 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (150 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y los solventes se eliminaron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, MeOH al 0.5 % a 1.0 % en DCM) para dar 4-[ciclopropil(2-metoxi-2-oxoetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (310 mg, 80 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z 313 [M+H]+ (ES+), a 4.85 min, activo para UV
Se disolvió 4-[ciclopropil(2-metoxi-2-oxoetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0.96 mmol) en 1,4dioxano (5 ml) y se agregó en forma de gotas HCl 4 M en 1,4-dioxano (3 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo (3 x 5 ml) para dar el Intermedio 13, sal de clorhidrato de [ciclopropil(piperidin-4-il)amino]acetato de metilo (210 mg, 85 %) 10 como un sólido.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 5
Procedimiento típico para la preparación de aminas sustituidas con un grupo arilmetilo, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 15, clorhidrato de N-ciclopropil-N-(1,2-oxazol-3-ilmetil)piperidin-4-amina
Se disolvió el Intermedio 11, 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.83 mmol) en etanol (10 ml) y se agregó bicarbonato de sodio (200 mg, 2.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se agregó en forma de gotas el Intermedio 14, 3-(clorometil)-1,2-oxazol (97 mg, 0.83 mmol) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (120 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), y los solventes se eliminaron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, MeOH al 0.5% a 1.0% en DCM) para dar 4[ciclopropil(1,2-oxazol-3-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 58 %) como un líquido. LCMS (Método I): m/z 322 [M+H]+ (ES+), a 4.92 min, activo para UV
Se disolvió 4-[ciclopropil(1,2-oxazol-3-ilmetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.46 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) se agregó en forma de gotas. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo (3 x 5 ml) para dar el Intermedio 15, sal de clorhidrato de N-ciclopropil-N-(1,2-oxazol-3-ilmetil)piperidin-4-amina (120 mg, 100 %) como un sólido.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 640
Procedimiento típico para la preparación de aminas sustituidas con dos grupos alquilo, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 18, clorhidrato de N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina
Int 8
Intermedio S7
Al Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2.5 mmol) como una solución en MeOH (10 ml) se agregó el Intermedio 19, 2,2,2-trifluoroetanamina (273 mg, 2.8 mmol), trietilamina (1.0 ml, 7.5 mmol) y ZnCh (34 mg, 0.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 7 h. Luego se agregó en forma de porciones NaBHaCN (475 mg, 7.5 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (150 ml) y EtOAc (120 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 120 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, MeOH al 0.5 % a 1.0 % en DCM) para dar el Intermedio 97, 4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 49%) como una goma.
Los datos para el Intermedio 97 están en la Tabla 2.
Al Intermedio 97, 4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1.1 mmol) como una solución en MeOH (10 ml) se agregó el Intermedio 20, acetaldehído (69 mg, 1.6 mmol), trietilamina (0.4 ml, 3.2 mmol) y ZnCl<2>(14 mg, 0.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 7 h. La mezcla se dejó enfriar a TAantes de la adición de NaBHaCN (201 mg, 3.2 mmol) en forma de porciones. La mezcla se agitó a 25 °C durante 17 h, luego el solvente se eliminó en vacío. El residuo se sometió a partición entre H<2>O (150 ml) y EtOAc (120 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 120 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, a
MeOH al 0.5 % a 3 % en DCM) para dar 4-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 85 %) como una goma.
LCMS (Método I): m/z 311 [M+H]+ (ES+), a 5.65 min, activo para UV A 4-[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0.7 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (5 ml) en forma de gotas y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se purificó mediante trituración con éter (3 x 5 ml) para dar el Intermedio 18, sal de clorhidrato de N-etil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina (164 mg, 94 %) como un sólido. Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 7
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 21, 30 clorhidrato de N-ciclopropil- N-(2-metoxietil)piperidin-4-amina
A una solución del Intermedio 11, 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.50 g, 2.1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agregó Cs<2>CO<3>(2.03 g, 6.2 mmol) y CuI (20 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. Luego se agregó en forma de gotas el Intermedio 22, 1-bromo-2-metoxietano (0.43 g, 3.1 mmol) a 25 °C y la mezcla se agitó a 75 °C durante 70 h. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (150 ml) y EtOAc (120 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 120 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, MeOH al 0.5 % en<d>C<m>) para dar 4-[ciclopropil(2-metoxietil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.27 g, 44% ) como una goma. LCMS (Método I): m/z 299 [M+H]+ (ES+), a 4.81 min, activo para UV
A una solución de 4-[ciclopropil(2-metoxietil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.27 g, 0.9 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (5 ml) en forma de gotas y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó al triturar con éter (3 x 5 ml) para dar el Intermedio 21, sal de clorhidrato de N-ciclopropil-N-(2-metoxietil)piperidin-4-amina (0.17 g, 81 %) como un sólido. Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2. Ruta 8
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 35, clorhidrato de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida
Al Intermedio 34, 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (427 mg, 2.0 mmol) y al Intermedio 7, ciclopropanamina
(114 mg, 2.0 mmol) como una solución en DCM (10 ml) a TAse agregó AcOH (0.23 ml, 4.0 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h luego se agregó STAB (1.06 g, 5.0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con la adición de NaHCO<3>ac. sat. (20 ml). Se agregó Na<2>CO<3>sólido para asegurar que la capa acuosa fuera básica, luego la mezcla de reacción se extrajo con DCM (4 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y los solventes se eliminaron en vacío para dar 4-[(ciclopropilamino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo crudo (se asume el 100 %) que se utilizó directamente sin purificación adicional. 10 LCMS (Método C): m/z 255 (M+H)+ (ES+), a 1.38 min, activo para UV.
A una solución de 4-[(ciclopropilamino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (se asume 2.0 mmol) en DCM (10 ml) se agregó Et<3>N (1.12 ml, 8.0 mmol), HA<t>U (914 mg, 2.4 mmol) y AcOH (0.23 ml, 4.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se apagó con la adición de NaHCO<3>ac. sat. (20 ml) y se extrajo con DCM (4 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y los solventes se eliminaron en vacío para dar 4-{[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo crudo (se asume el 100%) que se utilizó directamente sin purificación adicional.
LCMS (Método C): m/z 319 (M+Na)+ (ES+), a 1.26 min, activo para UV. A una suspensión de 4-{[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (se asume 2.0 mmol) en DCM (10 ml) se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (2.5 ml, 10.0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Los solventes se eliminaron en vacío para dar el Intermedio 35, sal de clorhidrato de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (se asume 2.0 mmol) como un sólido que se utilizó sin purificación adicional. Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 9
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 36, 30 clorhidrato de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)propanamida
A una solución del Intermedio 34, 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.43 g, 2.0 mmol) y del Intermedio 7, ciclopropanamina (0.11 g, 2.0 mmol) en DCM (10 ml) a TAse agregó AcOH (0.23 ml, 4.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. Se agregó STAB (1.06 g, 5.0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con la adición de NaHCO<3>ac. sat. (20 ml), luego se agregó Na<2>CO<3>sólido para asegurar que la capa acuosa fuera básica. La mezcla se extrajo con DCM (4 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y los solventes se eliminaron en vacío para dar 4-[(ciclopropilamino)metil] piperidina-1-carboxilato de terc-butilo crudo (se asume el 100 %) que se utilizó directamente sin purificación adicional. LCMS (Método C): m/z 255 (M+H)+ (ES+), a 1.38 min, activo para UV.
A una solución de 4-[(ciclopropilamino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (se asume 2.0 mmol) en DCM (10 ml), se agregaron Et<3>N (1.12 ml, 8.0 mmol) y el Intermedio 29, cloruro de propanoílo (0.26 ml, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se apagó con la adición de NaHCO<3>ac. sat. (20 ml) y se extrajo con DCM (4 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y los solventes se eliminaron en vacío para dar 4-{[ciclopropil(propanoil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato crudo de terc-butilo (se asume el 100 %) que se utilizó directamente sin purificación adicional.
LCMS (Método C): m/z 333 (M+Na)+ (ES+), a 1.39 min, activo para UV.
A una suspensión de 4-{[ciclopropil(propanoil)amino]metil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (se asume 2.0 mmol) en DCM (10 ml), se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (2.5 ml, 10.0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Los solventes se eliminaron en vacío para dar el Intermedio 36, sal de clorhidrato de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)propanamida, (se asume el 100 %) como un sólido que se utilizó sin purificación adicional.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2. Ruta 10
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 42, N
Se disolvieron el Intermedio 52, 4-(etilamino)piperidina-1-carboxilato de bencilo (500 mg, 1.91 mmol) y ácido ptoluenosulfónico (10 mg, 0.06 mmol) en ortoformiato de trietilo (3.3 ml, 19.84 mmol) a TA y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con HCl 0.1 N (30 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO<3>acuoso sat. (30 ml) y se secaron (Na<2>SO<4>). El solvente se eliminó en vacío para dar 4-[etil(formil)amino]piperidina-1-carboxilato de bencilo crudo (400 mg, 100 %) como una goma, que se utilizó sin purificación adicional.<l>CM<s>(Método F): m/z 291 [M+H]+ (ES+), a 1.86 min, activo para UV. Se disolvió 4-[etil(formil)amino]piperidina-1-carboxilato de bencilo (180 mg, 0.62 mmol) en MeOH (15 ml) y Pd/C al 10 % (50 % de humedad) (100 mg, 0.09 mmol) se agregó a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. El sistema se purgó de nitrógeno y se colocó bajo gas de hidrógeno y se agitó a TA durante 16 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró en vacío para dar el Intermedio 42 crudo, N-etil-N-piperidin-4-ilformamida (100 mg, 100 %) como una goma.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 11 Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 53, trifluoroacetato de N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida
Al Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3.0 g, 15.1 mmol)en MeOH (40 ml) se agregó el Intermedio 44, etanamina (2 M en THF, 12.6 ml, 25.1 mmol), EtsN (4.2 ml, 30.3 mmol) y ZnCh (0.1 g, 0.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 7 h. Se agregó en forma de porciones NaBHsCN (1.2 g, 19.6 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 17 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (250 ml) y EtOAc (200 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), el solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, EtOAc al 10 a 30 % en hexano) para dar el Intermedio 43, 4-(etilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3.0 g, 88 %) como una goma.
Los datos para el Intermedio 43 está en la Tabla 2.
Al Intermedio 43, 4-(etilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.20 g, 0.9 mmol) en DCM (10 ml) se agregó trietilamina (0.15 ml, 1.1 mmol) en forma de gotas y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego se agregó en forma de gotas cloruro de acetilo (0.09 g, 1.1 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 8 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (120 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada básica normal, MeOH al 0.5 a 1.0 % en DCM) para dar 4-[acetil(etil)amino]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (0.15 g, 63 %) como un líquido. LCMS (Método I): m/z 271 [M+H]+ (ES+), a 3.79 min, activo para UV.
A 4-[acetil(etil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 1.66 mmol) en DCM (15 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1.3 ml, 16.66 mmol) en forma de gotas a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 16 h. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo (3 x 5 ml) para dar el Intermedio 53, sal de trifluoroacetato de N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida (450 mg, 100 %) como una goma.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 12 Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 76, trifluoroacetato de N-metoxi-N-(piperidin-4-il)acetamida
Al Intermedio 75, O-metilhidroxilamina (0.5 g, 6.0 mmol) en MeOH (25 ml) se agregó acetato de sodio (0.51 g, 6.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Se agregaron el Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.0 g, 5.0 mmol), AcOH (0.5 g, 8.8 mmol) y NaBHaCN (0.3 g, 5.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 24 h, luego se sometió a partición entre H<2>O (30 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO<3>ac. sat. (20 ml) y NaCl ac. sat. (20 ml). La fase orgánica se secó (Na<2>SO<4>), el solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (sílice en fase normal, EtOAc y hexanos) para dar 4-(metoxiamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 90 %) como un sólido. LCMS (Método F): m/z 231 [M+H]+ (ES)+, a 2.07 min, activo para UV.
A una solución agitada de 4-(metoxiamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.52 mmol) en DCE (3 ml) se agregó Ac<2>O (79 mg, 0.78 mmol) y Et<3>N (0.1 ml, 0.78 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 50-60 °C durante 3 h, luego se sometió a partición entre H<2>O (5 ml) y DCM (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>ac. sat. (30 ml) y NaCl ac. sat. (30 ml), luego se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar 4-[acetil(metoxi)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo crudo (110 mg, 77 %) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (Método F): m/z 273 [M+H]+ (ES)+, a 2.02 min, activo para UV
A una solución agitada de 4-[acetil(metoxi)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0.40 mmol) en DCM (5 ml) se agregó TFA (2 ml) en forma de gotas a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se secó mediante coevaporación de tolueno (x 3) para dar el Intermedio 76, sal de trifluoroacetato de N-metoxi- N-(piperidin-4-il)acetamida (120 mg, 100 %) como una goma que se utilizó sin purificación adicional.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 13
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 89, clorhidrato de 1-(1,3- oxazol-5-il)metanamina
Se disolvieron el Intermedio 83, ácido [(terc-butoxicarbonil)amino]acético (5.00 g, 28.5 mmol), DIPEA (14.75 g, 104 mmol) y el Intermedio 84, clorhidrato de N-metoximetanamina (5.60 g, 57.0 mmol) en DCM (100 ml) y DMF (100 ml) y se agregó el Intermedio 85, clorhidrato de EDC (6.56 g, 34.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0 °C durante 1 h, luego se agregaron en forma de porciones Intermedio<8 6>, HOBt (4.63 g, 34.0 mmol) y DMAP (100 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (250 ml) y DCM (100 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, metanol al 0 a 3 % en DCM) para dar {2[metoxi(metil)amino]- 2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (4.50 g, 72 %) como un sólido. LCMS (Método F): m/z 219 (M+H)+ (ES+), a 1.77 min, activo para UV.
Se disolvió {2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (4.50 g, 20.6 mmol), en THF(50.0 ml) y se agregó el Intermedio 87, hidruro de litio y aluminio (1.0 M en THF, 20.6 ml, 20.6 mmol) a -30 °C en forma de gotas. La mezcla se agitó durante<2 0>min a -30 °C, luego se agregó en forma de porciones exceso de sulfato de sodio decahidratado. La mezcla se agitó durante 30 min, luego se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentró en vacío para dar (2-oxoetil)carbamato de terc-butilo crudo (390 mg, 85 %) como una goma que se utilizó sin purificación adicional.
RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6)<8>: 1.39 - 1.40 (m, 12 H), 2.46 -2.47 (m, 3 H), 2.89 -2.95 (m, 1 H), 3.05 -3.12 (m, 1 H), 4.11 -4.19 (m, 1 H). Se mezclaron (2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (3.00 g, 18.8 mmol), el Intermedio<8 8>, isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (5.52 g, 28.2 mmol) y K<2>CO<3>(7.78 g, 56.4 mmol) en metanol (50 ml) y se agitaron a 0 °C durante 70 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (30 ml) y EtOAc (20 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, MeOH al 0 35 a 3 % en DCM) para dar (1,3- oxazol-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo (900 mg, 24 %) como una goma. LCMS (Método F): m/z 199 (M+H)+ (ES+), a 1.72 min, activo para UV.
Se disolvió (1,3-oxazol-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo (900 mg, 0.45 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se agregó HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó mediante coevaporación de éter de dietilo (5 ml) para dar el Intermedio 89, sal de clorhidrato de 1-(1,3-oxazol-5-il)metanamina (400 mg, 90 %) como una goma que se utilizó sin purificación adicional.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2. Ruta 14
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 98, clorhidrato de piperidin-4-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de metilo
Se disolvió el Intermedio 97, 4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1.06 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agregó K<2>CO<3>(450 mg, 3.19 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h luego se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas el Intermedio 40, carbonocloridato de metilo (0.12 ml, 1.59 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante<8>h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (120 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada neutra normal, en EtOAc al 10 % a 15 % en hexano) para dar 10 4-[(metoxicarbonil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 92 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z 284 (M+H-56)+ (ES+), a 5.01 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[(metoxicarbonil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (330 mg, 0.97 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se agregó en forma de gotas HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 8 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se trituró con éter de dietilo (3 x 3 ml) para dar el Intermedio 98, sal de clorhidrato de piperidin-4-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de metilo (210 mg, 90 %) como un sólido que se utilizó sin purificación adicional.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 15
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 99, clorhidrato de piperidin-4-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de 2-metoxietilo
Se disolvió el Intermedio 97, 4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.0 g, 3.50 mmol) en
DMF (15 ml), se agregaron Cs<2>CO<3>(3.46 g, 10.6 mmol) y CuI (336 mg, 1.77 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 5 h luego se enfrió a 25 °C. Se agregó el Intermedio 22, 1-bromo-2-metoxietano (986 mg, 7.09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 7 días. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (180 ml) y EtOAc (120 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 120 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada neutra normal, en EtOAc al 8 % en hexano) para dar 4-{[(2-metoxietoxi)carbonil](2,2,2-trifluoroetil)amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 21 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z 329 (M+H-56)+ (ES+), a 4.90 min, activo para UV.
Se disolvió 4-{[(2-metoxietoxi)carbonil](2,2,2-trifluoroetil)amino}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 0.71 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se agregó en forma de gotas HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 8 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo (3 x 3 ml) para dar el Intermedio 99, sal de clorhidrato de piperidin-4-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de 2-metoxietilo (170 mg, 96 %) como un sólido.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 16
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 109, clorhidrato de N-ciclopropil- N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina
Se disolvió el Intermedio 11, 4-(cidopropilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.83 mmol) en THF (10 ml), se agregaron Intermedio 107, N-metil-2-pirrolidinona (0.6 ml) y trietilamina (0.5 ml, 3.30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó el Intermedio 108, trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (385 mg, 1.66 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 70 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (120 ml) y EtOAc (100 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina activada neutra normal, MeOH al 0.5 % en CH<2>Ch) para dar 4-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 82 %) como una goma.
LCMS (Método I): m/z 267 (M+H-56)+ (ES+), a 5.90 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.62 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (5 ml) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción resultante se 20 agitó a 25 °C durante 16 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo (3 x 5 ml) para dar el Intermedio 109, sal de clorhidrato de N-ciclopropil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina (160 mg, 100 %) como un sólido.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 17
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 111, trifluoroacetato de 2-[ciclopropil( piperidin-4-il)amino]etanol
In te rm e o 11
Se agregaron el Intermedio 11, 4-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.833 mmol) y carbonato de cesio (0.812 g, 2.5 mmol) a MeCN (10 ml) y se agitó a 25 °C durante 15 min. Se agregó el Intermedio 110, 2- bromoetanol (134 mg, 1.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua (30 ml) y metanol al 10% en CH<2>Ch (30 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con metanol al 10 % en CH<2>Ch (2 x 30 ml). Las capas orgánicas luego se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron para dar 4-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (180 mg, 76 %) como una goma que se utilizó sin purificación adicional. 40 LCMS (Método F): m/z 285 (M+H)+ (ES+), a 1.46 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (365 mg, 1.29 mmol) en CH<2>Ch (10 ml), se agregó ácido trifluoroacético (1.1 ml, 12.9 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo (3 x 10 ml) para dar el Intermedio 111, sal de trifluoroacetato de 2-[ciclopropil(piperidin-4-il)amino]etanol (380 mg, 100%) como una goma. Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 18
Procedimiento típico para la preparación de aminas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 112, 4-(cidobutilamino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
112
Se disolvió el Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2.51 mmol) en metanol (10 ml), se agregaron Intermedio 9, ciclobutanamina (178 mg, 2.51 mmol), trietilamina (1.0 ml, 7.53 mmol) y ZnCh (34 mg, 0.25 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. Se agregó en forma de porciones NaBHaCN (475 mg, 7.53 mmol), la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 12 h y luego los solventes se eliminaron en vacío. El residuo se sometió a partición entre H<2>O (150 ml) y EtOAc (120 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 120 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna(alúmina activada básica normal, en EtOAc al 10 % a 30 % en hexano) para dar el Intermedio 112, 4-(ciclobutilamino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (560 mg, 88 %) como una goma.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 19
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 119, trifluoroacetato de N-(2-metoxietil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina
F ^ F
9
Se disolvió el Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.0 g, 5.02 mmol), en metanol (15 ml) y se trató con el Intermedio 118, 2-metoxietilamina (490 mg, 6.53 mmol), trietilamina (2.1 ml, 15.1 mmol) y ZnCh (68 mg, 0.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 7 h, luego se agregó en forma de porciones NaBHaCN (949 mg, 15.1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (150 ml) y EtOAc (120 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 120 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>), y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Alúmina activada básica normal, EtOAc al 40 % a 50 % en hexano) para dar 4-[(2-metoxietil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (480 mg, 37 %) como un líquido. LCMS (Método I): m/z 203 (M+H-56)+ (ES+), a 3.60 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[(2-metoxietil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1.16 mmol) en THF (10 ml) y se trató con N-metil-2-pirrolidinona (344 mg, 3.48 mmol) y trietilamina (0.7 ml, 4.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h, luego se agregó en forma de gotas el Intermedio 108, trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (297 mg, 1.28 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 16 h. Los solventes se eliminaron en vacío y la mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (120 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>). El solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Alúmina activada neutra normal, en EtOAc al 10 % a 20 % en hexano) para dar 4-[(2-metoxietil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 46 %) como una goma.
LCMS (Método I): m/z 341 (M+H)+ (ES+), a 5.31 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[(2-metoxietil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.44 mmol) en DCM (3 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (0.8 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 8 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo
(3 x 2 ml) para dar el Intermedio 119, sal de trifluoroacetato de N-(2-metoxietil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina (105 mg, 67 %) como una goma.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2. Ruta 20
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 120, trifluoroacetato de N-etil-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina
Interme o Intermedio T íf
Se disolvió el Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (546 mg, 4.10 mmol) en metanol (20 ml). Se agregaron al Intermedio 106, oxetan-3-amina (300 mg, 4.10 mmol), trietilamina (1.7 ml, 12.3 mmol) y ZnCh (56 mg, 0.41 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 8 h. Luego se agregó en forma de porciones NaBHaCN (776 mg, 1.23 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (120 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>). El solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó al triturar con pentano y decantar los solventes para dar 4-(oxetan-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (680 mg, 97% ) como una goma. LCMS (Método I): m/z 257 (M+H)+ (ES+), a 2.92 min, activo para UV.
Se disolvió 4-(oxetan-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.78 mmol) en metanol (10 ml) y se agregaron el Intermedio 20, acetaldehído (103 mg, 2.34 mmol), trietilamina (0.3 ml, 2.34 mmol) y ZnCh (11 mg, 0.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 7 h, luego se agregó en forma de porciones NaBHaCN (148 mg, 2.34 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (100 ml) y EtOAc (80 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 80 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>). El solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Alúmina activada básica normal, MeOH al 0.5 % a 3 % en DCM) para dar 4-[etil(oxetan-3-il)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 81 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z 285 (M+H)+ (ES+), a 3.84 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[etil(oxetan-3-il)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0.63 mmol) en DCM (8 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a °C durante 6 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se purificó al triturar con éter de dietilo (3 x 1 ml) para dar el Intermedio 120, sal de trifluoroacetato de N-etil-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina (110 mg, 95 %) como una goma.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2. Ruta 21
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 128, trifluoroacetato de N-etil-N-metoxipiperidin-4-amina
A una solución agitada del Intermedio 75, O-metilhidroxilamina (0.5 g, 6.0 mmol) en MeOH (25 ml) se agregó NaOAc (0.51 g, 6.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante cinco minutos. Se agregaron el Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 5.0 mmol), AcOH (0.5 g, 8.8 mmol) y NaCNBH<3>(0.3 g, 5.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre EtOAc y agua, y luego se separó la fase de EtOAc y se lavó con NaHCO<3>ac y solución salina. La fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>y se concentró en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice de Fase Normal y EtOAc y hexanos como solventes eluyentes) para dar 4-(metoxiamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 90 %) como un sólido. LCMS (Método F): m/z 231 (M+H)+ (ES+), a 2.07 min, activo para UV.
A una solución agitada de 4-(metoxiamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1.30 mmol) en DMF (5 ml) se agregó K<2>CO<3>(540 mg, 3.91 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Luego se agregó el Intermedio 127, yodoetano (305 mg, 1.96 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a T<a>, se diluyó con agua fría (10 ml) y el compuesto se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina luego se secaron con Na<2>SO<4>. El solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal y EtOAc y hexanos como solventes eluyentes) para dar 4[etil(metoxi)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 47 %). 20 LCMS (Método F): m/z 259 (M+H)+ (ES+), a 2.02 min, activo para UV.
A una solución agitada de 4-[etil(metoxi)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0.62 mmol) en DCM (8 ml) se agregó TFA(3 ml) en forma de gotas a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente luego se evaporó en vacío y el residuo se secó mediante coevaporación de tolueno (x 3) para dar el Intermedio 128, sal de trifluoroacetato de N-etil-N-metoxipiperidin-4-amina (150 mg, 63 %) como una goma.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 2230
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 130, clorhidrato de 2-[fenil(piperidin-4-il)amino]etanol
In te rm e d io 130
Se disolvieron el Intermedio 1, 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3.00 g, 15.0 mmol), el Intermedio 77, anilina (1.40 g, 15.0 mmol), trietilamina (6.35 ml, 45.0 mmol) y cloruro de zinc (0.75 ml, 0.75 mmol) en metanol (25.0 ml) bajo nitrógeno y se agitó a 50-60 °C durante 16 h. Se agregó en forma de porciones NaCNBH<3>(2.84 g, 45.0 mmol) a 0-10 °C y la mezcla resultante se agitó a 50-60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (150 ml) y EtOAc (50 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron(Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, metanol al 0 a 3 % en d Cm ) para dar 4-(fenilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.30 g, 31 %) como un sólido.
LCMS (Método F): m/z 277 (M+H)+ (ES+), a 2.33 min, activo para UV.
Se disolvieron 4-(fenilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 1.26 mmol) y el Intermedio 129, bromoacetato de etilo (274 mg, 1.64 mmol) en DIPEA (3.0 ml) y se agitaron durante 16 h a 90 °C. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (30 ml) y EtOAc (20 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, 0 a 22 % EtOAc en hexanos) para dar 4-[(2-etoxi-2-oxoetil)(fenil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (390 mg, 85 %) como una goma.
LCMS (Método F): m/z 363 (M+H)+ (ES+), a 2.72 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[(2-etoxi-2-oxoetil)(fenil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0.96 mmol) en THF (10.0 ml) y se trató con solución de borohidruro de litio en THF (3.0 M, 1.30 ml, 3.86 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se sometió a partición entre solución de NH<4>Cl ac. fría (30 ml) y EtOAc (15 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc(2 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, 0 a 35% EtOAc en hexanos) para dar 4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 87 %) como una goma.
LCMS (Método F): m/z 321 (M+H)+ (ES+), a 1.94 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (265 mg, 0.82 mmol) en HCl 4 M en 1,4-dioxano (5.0 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se trituró con éter de dietilo (3 x 10 ml) para dar el Intermedio 130, sal de clorhidrato de 2-[fenil(piperidin-4-il)amino]etanol (200 mg, 94 %) como un sólido.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 23 Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 138, trifluoroacetato de N-etil-N-[1-(piperidin-4-il)propil]acetamida
Se cargaron el Intermedio 137, 4-propanoilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 1.86 mmol), el Intermedio 44, etanamina (solución 2.0 M en THF, 2.33 ml, 4.66 mmol), Et<3>N (0.780 ml, 5.60 mmol), ZnCh (0.2 ml) y MeOH (10 ml) en un frasco. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h luego la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó NaCNBH<3>(351 mg, 5.60 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna combi-flash (Fase normal, gel de sílice neutro, malla 60-120, MeOH al 0 a 1 % en DCM) para dar 4-[1-(etilamino)propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (440 mg, 87 %) como una goma. LCMS (Método F): m/z 271 (M+H)+ (ES+), a 5.34 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[1-(etilamino)propil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (435 mg, 1.61 mmol) en DCM (10 ml) y se agregó en forma de gotas trietilamina (0.67 ml, 4.83 mmol) a 0 - 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 - 5 °C durante 10 min luego se agregó en forma de gotas cloruro de acetilo (0.17 ml, 2.41 mmol) a 0 - 5 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 8 h, luego los solventes se eliminaron en vacío. El residuo se sometió a partición entre H<2>O (50 ml) y DCM (50 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y los solventes se eliminaron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Alúmina activada básica normal, a MeOH al 0.5% a 1.0% en DCM) para dar 4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (415 mg, 63 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z 313 (M+H)+ (ES+), a 4.53 min, activo para UV.
Se disolvió 4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (415 mg, 1.33 mmol) en DCM (5.0 ml) a 0 °C y se agregó TFA (2.5 ml) a la solución a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción luego se concentró y se secó mediante coevaporación de éter de dietilo (3 x 5 ml) para dar el Intermedio 138, sal de trifluoroacetato de N-etil-N-[1-(piperidin-4-il)propil]acetamida (250 mg, 80 %) como una goma.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 24
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 140, 10 clorhidrato de N-etil-N-[2-(piperidin-4-il)propan-2-il]acetamida
Se disolvieron el Intermedio 139, 4-(2-aminopropan-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1.24 mmol), el Intermedio 20, acetaldehído (163 mg, 3.71 mmol), trietilamina (0.52 ml, 3.71 mmol) y cloruro de zinc (0.06 ml, 0.06 mmol) en metanol (10 ml) bajo nitrógeno y se agitó durante 16 h a 50-60 °C. Después de 16 h, se agregó en forma de porciones NaCNBH (233 mg, 3.74 mmol) a 0-10 °C y la mezcla resultante se agitó durante 6 h a 50-60 °C. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (40 ml) y EtOAc (25 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, MeOH al 0 a 4 % en DCM) para dar 4-[2-(etilamino)propan-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 54%) como una goma. LCMS (Método F): m/z 271 (M+H)+ (ES+), a 1.71 min, activo para UV.
Se disolvieron 4-[2-(etilamino)propan-2-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (0.27 ml, 19.9 mmol) en DCM seco (5.0 ml) bajo nitrógeno. Se agregó cloruro de acetilo (78.0 mg, 0.99 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se sometió a partición entre solución de NaHCO<3>ac. sat. (20 ml) y EtOAc (15 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, EtOAc al 0 a 65 % en hexanos) 30 para dar 4-{2-[acetil(etil)amino]propan-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 77%) como una goma. LCMS (Método<i>): m/z 257 (M+H-56)+ (ES+), a 4.75 min, activo para UV.
Se disolvieron 4-{2-[acetil(etil)amino]propan-2-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 0.51 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) en 1,4-dioxano (5 ml) bajo nitrógeno y se agitaron juntos durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en tolueno y luego se trituró con éter de dietilo (2 x 5 ml) y se concentraron en vacío para dar el Intermedio 140, sal de clorhidrato de N-etil-N-[2-(piperidin-4-il)propan-2-il]acetamida (110 mg, 95 %) como un sólido.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 25
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 144, trifluoroacetato de 4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidina
Se disolvieron el Intermedio 141, 4-(1 -hidroxietil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2.0 g, 8.73 mmol) y Et<3>N (3.64 ml, 26.3 mmol) en diclorometano (20.0 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas el Intermedio 142, cloruro de metanosulfonilo (0.82 ml, 10.4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron en vacío para dar 4-{1-[(metilsulfonil)oxi]etil}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo crudo (2.0 g, 75 %) como un aceite. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (Método I): m/z 252 (M+H-56)+ (ES+), a 4.51 min, activo para UV.
Se disolvió el Intermedio 143, 1H-pirazol (887 mg, 13.03 mmol) en DMF (15.0 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó suspensión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (281 mg, 7.0 mmol) y la mezcla se dejó agitar a 0 °C durante 1 h. Después de finalización de 1 h, se agregó en forma de gotas 4-{1-[(metilsulfonil)oxi]etil}piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (2.0 g, 6.51 mmol) en DMF (1.0 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Fase normal, gel de sílice neutro, malla 60-120, EtOAc al 0 a 30 % en hexano) para dar 4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (430 mg, 24 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z<2 8 0>(<m>+H)+ (ES+), a 4.51 min, activo para UV.
Se disolvió 4-[1 -(1H-pirazol-1-il)etil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (430 mg, 1.54 mmol) en diclorometano (8.0 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó TFA (4.0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción luego se concentró en vacío para dar el Intermedio 144 crudo, sal de trifluoroacetato de 4-[1(1H-pirazol-1-il)etil]piperidina (450 mg, 100 %) como una goma, que se utilizó sin purificación adicional.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 26 Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 147, clorhidrato de 4-(1-feniletoxi)piperidina
Se disolvió el Intermedio 145, 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (543 mg, 2.69 mmol) en DMF (10 ml), se agregó en forma de porciones suspensión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (183 mg, 4.58 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de 1 h, el Intermedio 146, (1-bromoetil)benceno (500 mg, 2.69 mmol) se agregó en forma de gotas y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a °C. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (50 ml) y EtOAc (25 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, EtOAc al 0 a 15 % en hexanos) para dar 4-(1-feniletoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (161 mg, 20 %) como una goma.
LCMS (Método F): m/z 306 (M+H)+ (ES+), a 2.79 min, activo para UV.
Se disolvió 4-(1-feniletoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 5.27 mmol) en HCl 4 M en 1,4- dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con éter de dietilo (3 x 10 ml) para dar el Intermedio 147, sal de clorhidrato de 4-(1 -feniletoxi)piperidina (100 mg, 89 %) como un sólido. Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 27
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas, como se ejemplifica por la preparación del Intermedio 150, clorhidrato de 4-(bencilsulfanil)piperidina
Se disolvió el Intermedio 149, fenilmetanotiol (9.6 ml, 81.8 mmol) en DMF (80 ml), se agregó en forma de porciones suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (3.27 g, 81.8 mmol) bajo nitrógeno a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de 30 min, se agregó en forma de gotas el Intermedio 148, 4-bromopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5.4 g, 20.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a partición entre H<2>O (150 ml) y EtOAc (50 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (Sílice en Fase Normal, EtOAc al 0 a 12 % en hexanos) para dar 4-(bencilsulfanil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.59 g, 25 %) como una goma.
LCMS (Método F): m/z 252 (M+H-56)+ (ES+), a 2.73 min, activo para UV. Se disolvió 4-(bencilsulfanil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1.00 g, 3.25 mmol) en HCl 4 M en 1,4- dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con éter de dietilo (3 x 10 ml) para dar el Intermedio 150, sal de clorhidrato de 4-(bencilsulfanil)piperidina (750 mg, 95 %) como una goma. Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Ruta 28
Procedimiento para la preparación del Intermedio 152, 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metilo
Se disolvió el Intermedio 151,6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.533 mmol) en DCM
(2.0 ml) a 0 °C y se agregó TFA (1.0 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, luego se concentró en vacío. El residuo se secó mediante coevaporación de éter de dietilo (3 x 10 ml) para dar sal de trifluoroacetato de 2-azaespiro[3.4]octan-6-ona (120 mg, 100 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z 125 (M+H)+ (ES+), a 0.60 min, activo para UV.
Se disolvió sal de trifluoroacetato de 2-azaespiro[3.4]octan-6-ona (60 mg, 0.251 mmol) en DCM (5 ml) y se agregó trietilamina (0.2 ml, 1.25 mmol) a 0 °C. Se agregó el Intermedio 40, carbonocloridato de metilo (94.4 mg, 0.37 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (25 ml) y EtOAc (25 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el Intermedio 152, 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metilo (30 mg, 34%) como un aceite.
Los datos para el compuesto del título están en la Tabla 2.
Procedimientos sintéticos generales para los Ejemplos Ruta a
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas a través de aminación reductora, como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 2-2, 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
Se disolvieron el Intermedio 2, clorhidrato de N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida (150 mg, 0.9 mmol), el Intermedio 4, 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (170 mg, 0.9 mmol), Et<3>N (0.24 ml, 1.9 mmol) y ZnCh<( 6>mg) en MeOH (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante<8>h. La mezcla luego se enfrío a 0 °C y se agregó en forma de porciones NaBH<3>CN (72 mg, 1.2 mmol), después de lo cual la mezcla se agitó a 25 °C durante 17 h. El solvente se eliminó en vacío, y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (100 ml) y EtOAc (80 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 80 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa [fase inversa (X-BRIDGE C-18, 150 X 19 mm, 5 |jm, 15 ml por min, gradiente 25 % a 100 % (durante 20 min), 100 % (durante 3 min), luego 30 % (durante 2 min), NH<3>al 0.1 % en MeCN/agua] para dar el Isómero 1 del Ejemplo 2-2, 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1 -il}-<6>-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (30 mg, 9 %) como una goma y el Isómero<2>del Ejemplo<2>-<2>,<2>-{4[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (25 mg, 7 %) como una goma. Los datos para el Isómero del Ejemplo 2-2 están en la Tabla 3.
Ruta b
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas a través de triacetoxiborohidruro de sodio aminación reductora como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 2-12, 2-(4-{[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
Se disolvieron el Intermedio 4, 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (99 mg, 0.5 mmol) y el Intermedio 35, clorhidrato de N-ciclopropil-N-(piperidin-4-ilmetil)acetamida (116 mg, 0.5 mmol) en DCM (10 ml) a TAy se agregó Et<3>N (0.35 ml, 2.5 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min antes de la adición de AcOH (0.29 ml, 5.0 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h, luego STAB (265 mg, 1.3 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con la adición de NaHCO<3>ac. sat. (20 ml), y Na<2>CO<3>sólido se agregó para asegurar que la capa acuosa fuera básica. La mezcla resultante se extrajo con DCM (4 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO<4>), se filtraron y los solventes se eliminaron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (fase normal, [Cartucho Biotage SNAP KP-sil 10 g, 40-63 jm , 60 A, 20 ml por min, gradiente MeOH al 0% a 10% en DCM]) para dar una mezcla inseparable de diasterioisómeros. Esta mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX 5 jm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluyendo con MeCN al 30 a 60 %/Solvente B durante 14.4 min a 30 ml/min [donde el solvente B es 0.2 % de (NH<3>al 28 %/H<2>O) en H<2>O] y recolectando las fracciones a 205 nm) para dar el Isómero 1 del Ejemplo 2-12 1,2-(4{[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (42 mg, 22 %) como un sólido y el Isómero 2 del Ejemplo 2-12 2-(4-{[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (36 mg, 19 %) como un sólido.
Los datos para el Isómero 2 del Ejemplo 2-12 están en la Tabla 3.
Ruta c
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas a través del uso de una cetona protegida como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo de referencia 2-23, 2-(4-{acetil[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
Ejemplo 2-23
Se disolvió el Intermedio 57, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (1.0 g, 6.99 mmol) en metanol (20 ml) y se agregaron el Intermedio 4, 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (1.38 g, 6.99 mmol), trietilamina (2.9 ml, 20.9 mmol) y ZnCh (95 mg, 0.70 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 8 h. Se agregó en forma de porciones NaBHaCN (1.32 g, 20.9 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h. Los solventes se eliminaron en vacío, y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (120 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó al triturar con pentano y decantar los solventes para dar 2-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (1.80 g, 79 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z 325 (M+H)+ (<e>S+), a 3.54 y 3.69 min, activo para UV. Se disolvió 2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (1.80 g, 5.55 mmol) en etanol (20 ml) y se agregó HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 18 h y luego se basificó con solución de bicarbonato de sodio sat. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (100 ml) y EtOAc (80 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 80 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>). El solvente se eliminó en vacío y el residuo se trituró con pentano para dar 2-(4-oxopiperidin-1 -il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (1.20 g, 77 %) como una goma.
LCMS (Método I): m/z 281 (M+H)+ (ES+), a 3.30 y 3.41 min, activo para UV.
Se disolvieron el Intermedio 58, 1-(3-metiloxetan-3-il)metanamina (72 mg, 0.72 mmol), 2-(4-oxopiperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (200 mg, 0.71 mmol), trietilamina (0.4 ml, 2.85 mmol) y ZnCh (9 mg, 0.07 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 8 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó en forma de porciones N aB^C N (134 mg, 2.14 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h. Los solventes se eliminaron en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (80 ml) y EtOAc (60 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó al triturar con pentano (3 x 1 ml) para dar 2-(4-{[(3- metiloxetan-3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (210 mg, 81 %) como una goma. LCMS (Método I): m/z 366 (M+H)+ (ES+), a 3.63 y 3.81 min, activo para UV.
Se disolvió 2-(4-{[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (200 mg, 0.55 mmol) en<d>C<m>(10 ml), se agregó trietilamina (0.2 ml, 1.64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Se agregó en forma de porciones cloruro de acetilo (0.06 ml, 0.82 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. Los solventes se eliminaron en vacío, el residuo se sometió a partición entre H<2>O (80 ml) y EtOAc (60 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), el solvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa [fase inversa 45 (X-BRId Ge C18, 250 X 19 mm, 5 pm, 15 ml por min, gradiente 5 % a 30 % (durante 36 min), 30 % (durante 9 min), 100 % (durante 5 min), luego 5 % (durante 5 min), fase móvil (A) bicarbonato de amonio 5 mM amoniaco al 0.1 % en agua y (B) acetonitrilo al 100 %] para dar el Isómero 1 del Ejemplo de referencia 2-23, 2-(4-{acetil[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (47 mg, 21 %) como un líquido y el Isómero 2 del Ejemplo de referencia 2-23, 2-(4-{acetil[(3-metiloxetan-3-il)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (45 mg, 20 %) como un líquido.
Los datos para el Isómero 2 del Ejemplo 2-23 están en la Tabla 3.
Ruta d
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas a través de desplazamiento nucleofílico sobre un carbamato de 4-nitrofenilo como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 2-38, 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de (1,1 -2H<2>)-etilo
Se mezclaron el Intermedio 114, N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida (1.70 g, 10 mmol) y el Intermedio 3, 2-oxo-<6>-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butilo (2.25 g, 10 mmol) en DMF (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron AcOH (0.86 ml, 15 mmol) y STAB (4.24 g, 20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante<6>d. La mezcla se concentró para eliminar DMF y el residuo se trató con tolueno y se concentró para eliminar el AcOH. El residuo se disolvió en MeOH y se concentró sobre sílice flash (15 ml). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (fase normal, [Cartucho Biotage SNAP KP-sil 100 g, 40-63 pm, 60 A, 40 ml por min, gradiente Solvente A al 0 % a 10 % en d Cm sobre 15 CV, donde el Solvente A es 10 % de {7 M NH<3>en MeOH} en MeOH]) para dar 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butilo como una goma (2.92 g, 77 %).
LCMS (Método D): m/z 380 (M+H)+ (ES+), a 2.11 min, activo para UV.
Se disolvió 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de terc-butilo (2.80 g, 7.38 mmol) en una mezcla de DCM (50 ml) y TFA (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a TA durante 3.5 h. La mezcla se diluyó con tolueno y se concentró. El residuo oleoso se diluyó con tolueno y se concentró para proporcionar sal de trifluoroacetato de N-[1-(6-azaespiro[3.4]oct-2-il)piperidin-4-il]-N-etilacetamida como una goma (5.73 g, se asume el<10 0>%).
LCMS (Método D): m/z 280 (M+H)+ (ES+), a 1.67 y 1.79 min, activo para UV débil. Se disolvió sal de trifluoroacetato de N-[1-(6-azaespiro[3.4]oct-2-il)piperidin-4-il]-N-etilacetamida (5.73 g, se asume 7.38 mmol) en DCM (140 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron Et<3>N (5.1 ml, 36.6 mmol) y el Intermedio 115, carbonocloridato de 4-nitrofenilo (1.78 g, 8.83 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Se agregaron más de Et<3>N (2 ml, 14.3 mmol) y el Intermedio 115, carbonocloridato de 4-nitrofenilo (0.74 g, 3.67 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante unos 3 d adicionales. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice flash (15 ml) y el polvo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (fase normal, [Cartucho Biotage SNAP KP-sil 100 g, 40-63 pm, 60 A, 40 ml por min, gradiente Solvente A al 0 % a 5 % en DCM para 10 CV, donde el Solvente A es 10 % de { NH<3>7 M en MeOH} en MeOH]) para dar un aceite que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna (fase normal, [Cartucho Biotage S<n>AP KP-sil 100 g, 40-63 pm, 60 A, 40 ml por min, EtOAc al 5 % isocrático en DCM sobre 5 CV luego Solvente A al 5 % isocrático en DCM sobre 5 CV, donde el Solvente A es 10 % de { NH<3>7 M en MeOH} en MeOH]) para dar un aceite (6.85 g). El aceite se disolvió en DCM, se lavó con H<2>O (x 2), se secó al pasar a través de un cartucho separador de fase y se concentró para dar 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de 4-nitrofenilo como una espuma (2.41 g, 73 %). Lc Ms (Método C): m/z 445 (M+H)+ (ES+), a 1.32 min, activo para UV. Se disolvió el Intermedio 116, (<1>,<1>-2H2)-etanol (0.42 ml, 7.19 mmol) en THF (18 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con suspensión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (0.29 g, 7.25 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h, luego se agregó 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de 4-nitrofenilo (0.800 g, 1.80 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 d. La mezcla de reacción se concentró para eliminar THF luego el residuo se diluyó con H<2>O y se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un cartucho separador de fase y se concentraron sobre sílice flash (10 ml). El polvo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (fase normal, [Cartucho Biotage SNAP KP-sil 50 g, 40-63 pm, 60 A, 40 ml por min, EtOAc al 20 % isocrático en DCM sobre 5 CV, gradiente EtOAc al 20 % en DCM a Solvente A al 10 % en d Cm sobre 1 CV, Solvente A al 10 % isocrático en DCM sobre 10 CV, donde el Solvente A es 10 % de {NH<3>7 M en MeOH} en MeOH]) para dar una mezcla inseparable de diasterioisómeros (0.359 g, 56 %). Esta mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (columna Phenomenex Gemini-NX 5 pm C18 110A Axia, 100 x 30 mm, eluyendo con MeCN al 20 a 50 % /Solvente B durante 14.4 min a 30 ml/min [donde el solvente B es 0.2 % de (28 % NH<3>/H<2>O) en H<2>O] y recolectando las fracciones a 205 nm) para dar el Isómero 1 del Ejemplo 2-38, 2-{4[acetil(etil)amino]piperidin-1- il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de (<1>,<1>-2H2)-etilo (140 mg,<2 2>%) como una goma y el Isómero<2>del Ejemplo 2- 38, 2-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de (<1>,<1>-2H2)etilo (129 mg, 20 %) como una goma.
Los datos para el Isómero del Ejemplo 2-38 están en la Tabla 3.
Ruta e
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas donde una mezcla de más de dos isómeros se separa al utilizar cromatografía de fase inversa seguida por cromatografía quiral como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 2 63, 2-(4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
Se cargaron el Intermedio 138, trifluoroacetato de N-etil-N-[1-(piperidin-4-il)propil]acetamida (250 mg, 1.18 mmol), el Intermedio 4, 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (232 mg, 1.18 mmol), Et<3>N (0.821 ml, 5.89 mmol), ZnCl<2>(0.3 ml) y MeOH (5 ml) en un frasco. La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 4 h luego se enfrió a 0 °C. Se agregó NaCNBH<3>(222 mg, 3.53 mmol) a 0 °C y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se sometió a partición entre H<2>O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante HPLC preparativa
[fase inversa HPLC (X-BRIDGE, 250 X 19 mm, 5 pm, 15 ml por min, gradiente 48 % (durante 60 min), 100 % (durante 2 min) luego 48% (durante 3 min), (A) bicarbonato de amonio 10 mM en agua NH<3>al 0.1 % en agua, (B) 50:50 (MeCN:MeOH)] para dar dos isómeros - isómero 1 y isómero 2. Los dos isómeros se tomaron a su vez y se purificaron adicionalmente mediante HPLC preparativa quiral [C<h>IRALCEL OX-H 250 x 4.6 mm, 5 pm {DEA al 0.3 % en IPA:MeOH (50:50)} para dar el Isómero<1>a del Ejemplo 2-63, 2-{4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-<6>-carboxilato de etilo (13 mg, 3% ) como una goma, Isómero 1b del Ejemplo 2-63, 2-{4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (10 mg, 2% ) como una goma, Isómero 2a del Ejemplo 2-63, 2-{4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidin-1-il}-6- azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (11 mg, 2 %) como una goma e Isómero 2b del Ejemplo 2-63, 2-{4-[(2-hidroxietil)(fenil)amino]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (10 mg, 2 %) como una goma.
Los datos para el Isómero 2b del Ejemplo 2-63 están en la Tabla 3. Ruta f
Procedimiento típico para la preparación de piperidinas donde se separa una mezcla de más de dos isómeros al utilizar cromatografía de fase inversa seguida por cromatografía quiral como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 265, 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo
<In te rm e d io>Ejem plo 2-65
In te rm e d io 144
Se disolvieron el Intermedio 144, sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidina (430 mg, 2.40 mmol) y
Et<3>N (1.6 ml, 12.0 mmol) en metanol (10 ml). Se agregaron el Intermedio 4, 2-oxo-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (473 mg, 2.40 mmol) y ZnCh (0.12 ml, 0.12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó NaCNBH<3>(452 mg, 7.21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa [X-BRIDGE C18 (250 x mm) 5 pm, 12 ml por min, gradiente 30 % a 100 % (durante 120 min) luego 100 % (5 min) [bicarbonato de amonio al 5 mM en agua/ MeCN:MeOH (50:50)] para dar dos isómeros - isómero 1 y isómero 2.
Se purificó adicionalmente el Isómero 1 mediante SFC Quiral [Chiral CEL OX-H (250 x 4.6 mm) 5 pm, cosolvente: 15% de DEA al 0.3% en IPA:MeOH (50 : 50) para dar Isómero 1a del Ejemplo 2-65, 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (17 mg, 28 %) y el Isómero<1>b del Ejemplo 2-65, 2-{4-[1-(1H-pirazol1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (25 mg, 42 %).
Los datos para el Isómero 1a del Ejemplo 2-65 están en la Tabla 3.
Se purificó adicionalmente el Isómero 2 mediante SFC Quiral [Chiral PAK ADH (250 x 4.6 mm) 5 pm, cosolvente: 35 % de DEA al 0.3% en MeOH para dar el Isómero 2a del Ejemplo 2-65, 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (19 mg, 32%) e Isómero 2b del Ejemplo 2-65, 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo (21 mg, 35 %).
Los datos para el Isómero 2a del Ejemplo 2-65 están en la Tabla 3.
Ruta g Procedimiento típico para la preparación de piperidinas que contienen el sistema de anillo 2-azaespiro[3.4]octano donde se separa una mezcla de dos enantiómeros al utilizar al utilizar cromatografía de fase inversa seguida por cromatografía quiral como se ejemplifica por la preparación del Ejemplo 3-2, 6-{4-[acet¡l(et¡l)am¡no]piper¡d¡n-1-¡l}-2azaesp¡ro[3.4]octano-2-carbox¡lato de metilo
Se disolvieron el Intermedio 2, clorhidrato de N-etil-N-(piperidin-4-il)acetamida (150 mg, 0.818 mmol), el Intermedio 152, 6-oxo-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metilo (139 mg, 0.818 mmol), trietilamina (0.342 ml, 2.45 mmol) y ZnCl<2>(solución 1.0 M en éter de dietilo, 0.2 ml, 0.2 mmol) en MeOH (100 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 8 h.
30 La mezcla luego se enfrió por debajo de 0-5 °C y se agregó en forma de porciones NaBHaCN (154 mg, 2.45 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 17 h, luego los solventes se eliminaron en vacío. El residuo se sometió a partición entre H<2>O (100 ml) y EtOAc (100 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa [fase inversa (PHENYL HEXYL, 250 X 19 mm, 5 pm, 14 ml por min, gradiente 35 % (durante 9 min), 100 % (durante 2 min), luego 35 % (durante 2 min), A: amoniaco al 0.1 % en agua, B: 100 % MeCN] para dar 6-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metilo (65 mg, 22 %) como una goma. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm, 5 pm, cosolvente dietilamina al 0.3 % en MeOH) para dar el Isómero 1 del Ejemplo 3-2, 6-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-
2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metilo (27 mg, 9 %) como una goma y el Isómero 2 del Ejemplo 3-2, 6-{4-[acetil(etil)amino]piperidin-1-il}-2-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metilo (31 mg, 11 %) como una goma. Los datos para el Isómero 2 del Ejemplo 3-2 están en la Tabla 3.
Tabla 2
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____________ ___________ continuación
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ACTIVIDAD BIOLÓGICA
EJEMPLO A
Ensayos de fosfo-ERK1/2
Se realizaron ensayos funcionales utilizando el ensayo Alphascreen Surefire phospho-ERK1/2 (Crouch & Osmond, Comb. Chem. High Throughput Screen, 2008). La fosforilación de ERK1/2 es una consecuencia posterior de la activación del receptor acoplado a proteínas Gq/11 y Gi/o, lo que lo hace muy adecuado para la evaluación de los receptores M<1>, M<3>(Gq/11 acoplado) y M<2>, M<4>(Gi/o acoplado), en lugar de utilizar diferentes formatos de ensayo para diferentes subtipos de receptores. Las células CHO que expresan de manera estable el receptor M<1>, M<2>, M<3>o M<4>muscarínico humano se sembraron (25 K/pozo) sobre placas de cultivo de tejidos de 96 pozos en MEM-alfa FBS dializado al 10 %. Una vez adheridas, las células se privaron de suero durante la noche. La estimulación con agonista se realizó mediante la adición de 5 pl de agonista a las células durante 5 min (37 °C). Se eliminó el medio y se agregaron 50 pl de tampón de lisis. Después de 15 min, se transfirió una muestra de 4 pl a una placa de 384 pozos y se agregaron 7 pl de mezcla de detección. Las placas se incubaron durante 2 h con agitación suave en la oscuridad y luego se leyeron sobre un lector de placas PHERAstar. Las cifras de pEC<50>y Emáx se calcularon a partir de los datos resultantes para cada subtipo de receptor.
Los resultados se establecen en la Tabla 4 a continuación.
Para cada ejemplo que contiene el sistema de anillo de 6-azaespiro[3.4]octano existen dos diastereómeros que se han separado, a menos que se indique lo contrario, y asignado (Isómero 1, Isómero 2) en base a su tiempo de retención de LCMS analítico. En la mayoría de los ejemplos, el isómero 1 no está activo. Cuando existen otros isómeros (quirales), estos a veces se han separado y asignado (Isómero 1a, Isómero 1b) en base a su tiempo de retención de separación quiral.
Para cada ejemplo que contiene el sistema de anillo de 2-azaespiro [3.4] octano existen dos enantiómeros que han sido separados, a menos que se indique lo contrario, y asignados (Isómero 1, Isómero 2) en base a su tiempo de retención de separación quiral.
Los datos analíticos para los isómeros activos se presentan en la Tabla 3. Los datos para varios compuestos débilmente activos se incluyen en la Tabla 4 para resaltar la preferencia de la estereoquímica absoluta.
continuación
continuación
continuación
EJEMPLO B
Efecto de un nuevo compuesto de prueba y xanomelina sobre la hiperactividad inducida por d-anfetamina en ratas
El objetivo del estudio es examinar el efecto de un compuesto de prueba novedoso sobre la hiperactividad inducida por d-anfetamina en ratas. La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial compleja que no se puede representar completamente mediante un solo procedimiento experimental. El comportamiento de tipo antipsicótico se evaluó en ratas mediante la inhibición de la hiperactividad (o hiperlocomoción) provocada por la d-anfetamina. Este procedimiento es sensible a los antagonistas del receptor de dopamina clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera adecuado para comparar agonistas muscarínicos que influyen en la señalización dopaminérgica. Como control positivo se empleó una dosis de xanomelina previamente observada para reducir significativamente la hiperactividad inducida por d-anfetamina. El análisis estadístico normalmente involucró un análisis de covarianza de tres vías o regresión robusta con tratamiento, día y estante como factores y actividad durante los 30 minutos previos al tratamiento como covariable, seguido de pruebas de comparación múltiple apropiadas. Un valor de AP de <0.05 se consideró estadísticamente significativo y se marcó de acuerdo con lo anterior en todas las cifras posteriores.
Los datos para el Isómero 2 del Ejemplo 2-1 se muestran en la Figura 1.
EJEMPLO C FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
(i) Formulación de comprimidos
Se prepara una composición de comprimido que contiene un compuesto de la fórmula (1) o fórmula (1a) al mezclar 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y al comprimir para formar un comprimido de manera conocida.
(ii) Formulación en cápsulas
Se prepara una formulación en cápsula al mezclar 100 mg de un compuesto de la fórmula (1) con 100 mg de lactosa y opcionalmente 1 % en peso de estearato de magnesio y al cargar la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas estándar.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (1):
    o una sal del mismo, en donde: q es 1; r es 1 o 2; s es 0 o 1, donde el total de r y s es 1 o 2; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o un grupo hidrocarburo C<1-6>no aromático que está opcionalmente sustituido con uno a seis átomos de flúor; y en donde el resto:
    se selecciona de los grupos A a KKK:
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: r es 1; y s es 1.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde: R4 se selecciona de hidrógeno y metilo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: 2-(4-{[acetil(ciclopropil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(4-{[ciclopropil(propanoil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(4-{1-[acetil(ciclopropil)amino]etil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(4-{1-[ciclopropil(propanoil)amino]etil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(4-{acetil[(1-metoxiciclobutil)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-(4-{2-[acetil(etil)amino]propan-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-[4-(1-feniletoxi)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; 2-[4-(bencilsulfanil)piperidin-1-il]-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo; y sales de los mismos.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 2-(4-{[ciclopropil(propanoil)amino]metil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 2-(4-{1-[acetil(ciclopropil)amino]etil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 2-(4-{1-[ciclopropil(propanoil)amino]etil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 2-(4-{acetil[(1-metoxiciclobutil)metil]amino}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 2-(4-{1-[acetil(etil)amino]propil}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 2-(4-{2-[acetil(etil)amino]propan-2-il}piperidin-1-il)-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es: 2-{4-[1-(1H-pirazol-1-il)etil]piperidin-1-il}-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
  12. 12. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de acuerdo con la reivindicación 12; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; una sal de acuerdo con la reivindicación 12; o una composición de acuerdo con la reivindicación 13; para su uso en el tratamiento de un trastorno cognitivo o trastorno psicótico o para el tratamiento o disminución de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, o para el tratamiento de adicción, o para el tratamiento de trastornos del movimiento.
  15. 15. Un compuesto, sal o composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el tratamiento es tratamiento de enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy o esquizofrenia.
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