TWI706951B - 一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的羥乙基磺酸鹽、其結晶形式及製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的羥乙基磺酸鹽、其結晶形式及製備方法。具體地，本發明涉及6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽(式(I)化合物)，其I型結晶及其製備方法。本發明所得到式(I)化合物的I型結晶具備良好的化學穩定性和晶型穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。
Description
本發明涉及一種週期素依賴性蛋白激酶(CDK4&6)抑制劑的羥乙基磺酸鹽、其I型結晶及製備方法。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高，頗具侵襲性，但病程進展緩慢，中國人口協會2010年2月1日在北京發佈了《中國乳腺疾病調查報告》，報告顯示，我國城市地區乳腺癌的死亡率增長了38.91%，乳腺癌已經成為對婦女健康威脅最大的疾病，目前在研和上市的乳腺癌藥物至少有156種，其中68%為靶向治療藥物，大量研究發現腫瘤與細胞週期反常相關，腫瘤細胞中有絲分裂信號蛋白的大量突變和抗有絲分裂信號蛋白缺陷導致增殖紊亂；同時大部分腫瘤都存在基因組不穩定性(GIN)和染色體組不穩定性(CIN)，這三種基本的細胞週期缺陷都直接或間接由CDKs的失控引起。週期素依賴性蛋白激酶(CDK，Cyclin Dependent Kinase)抑制劑日益成為熱門靶標。
目前開發的一代二代CDK抑制劑很多，最受關注的二代藥物包括Pfizer公司和Onyx公司共同開發的CDK4&6抑制劑PD-0332991，其藉由抑制CDK4&6的活性，抑制Rb的磷酸化，使E2F-Rb複合物留滯在胞漿中，阻斷細胞週期的啟動。臨床試驗結果(NCT00721409)顯示，來曲唑單藥治療的患者的無進展存活期(Progression-free survival,PFS)為7.5月，而來曲唑和PD-0332991藥物併用治療的患者其無進展存活期則延長至26.1月，這一顯著優勢獲得了廣泛關注，2013年初FDA在審核了這種藥物的中期結果後認為這可能是一種突破性的抗癌藥物。
WO2014183520公開了與PD-0332991結構相似的CDK4&6抑制劑，具有顯著的CDK4&6的抑制活性和高度選擇性，其中包括如下化合物：
但該化合物溶解性差，無法直接藥用，需要尋找能夠提高其溶解度和生物利用度的可藥用形式。
另一方面，本領域技術人員公知，藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其他缺陷，比如產
物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述化合物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定性的新晶型。
本發明提供了6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽(如式(I)所示))。
式(I)所示化合物可由4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯和羥乙基磺酸反應得到。
式(I)所示化合物溶解度較6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮有較大提高，其在水中的溶解度達到8.33mg/mL。本發明另一方面提供了式(I)所示化合物的I晶型。
式(I)所示化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現式(I)所示化合物在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I型結晶。本申請中的I型結
晶的DSC圖譜顯示在324℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在4.17(21.17)，8.26(10.69)，9.04(9.77)，10.78(8.20)，12.38(7.14)，14.01(6.32)，18.50(4.79)，18.89(4.70)，20.69(4.29)，21.58(4.11)，23.87(3.73)和28.15(3.17)有特徵峰。
本發明還提供了製備6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽的I型結晶的方法。該方法包括如下步驟：1)將4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯和羥乙基磺酸，或者任意晶型或無定型的式(I)所示化合物溶解於析晶溶劑中析晶；或加入反溶劑後析晶；該析晶溶劑選自水、有機溶劑或水和有機溶劑的混合溶劑，該有機溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類、酮類、腈類的任意一種或幾種；或它們中的一種或幾種與碳原子小於等於3的鹵代烴的混合溶劑；該反溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類、酮類、腈類的任意一種或幾種；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
本發明較佳的實施方案中，步驟1)中所述的析晶溶劑為甲醇/水、乙醇/水、異丙醇/水、丙酮/水、乙腈/水，其中最佳的有機溶劑為乙醇/水，二者比例沒有特別限制，在
本發明較佳的實施方案中，二者體積比為3：1。本發明較佳的實施方案中，步驟1)中所述的反溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈，其中最佳的反溶劑為乙醇。
本發明還提供了一種化合物，4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，該化合物可用於製備本發明所需要得到的式(I)所示化合物及其I型結晶。
結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑中加熱溶解後加入反溶劑冷卻析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。需特別說明的是，所濾取的結晶體通常在減壓下，在30~100℃左右，優選40~60℃的加熱條件下進行真空乾燥，就能達到去除結晶溶劑的效果。
藉由差示掃描熱分析(DSC)、X-衍射圖譜測定，對得到的式(I)所示化合物結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)所示化合物I型結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的I型結晶在光照、高溫、高濕的條件下穩定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運
輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物I型結晶的X-射線粉末衍射圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物I型結晶的DSC圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-400℃
2、X-射線衍射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40KV，電流：40mA
實施例1：6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽的製備
步驟1：6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯的製備
氬氣保護下，將(10g，29.06mmol)2-胺基-6-(1-丁氧乙烯基)-8-環戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(按WO2014183520公開方法製備)、碳酸銫(14.22g，43.75mmol)、Pd2(dba)3(2.12g，2.31mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(2.69g，4.69mmol)和125.00g二氧六環投入三口反應瓶中，攪拌均勻後加熱至回流，緩慢滴加原料4-(6-氯吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(10.34g，35.00mmol，購自鹽城市瑞康醫藥化工有限公司)和二氧六環(65.62g，0.74mol)的混合液(滴加時間約5h)。滴畢繼續回流攪拌反應1~1.5h，TLC監控原料2-胺基-6-(1-丁氧乙烯基)-8-環戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮反應完全(展開劑：石油醚：乙酸乙酯=2：1，原料Rf=0.6，產物Rf=0.7)，終止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷17.19g×3洗滌。將濾液於65℃減壓濃縮乾。殘留物加入137.50g二氯甲烷溶解，加入56.25g純化水，分液，水相再用68.75g二氯甲烷萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾餅用23.44g二氯甲烷洗，濾液於45℃減壓濃縮至油狀液體。加入150g丙酮溶解，室溫攪拌約
2h，冰水浴攪拌約3h。過濾，濾餅用冷丙酮25g×4洗滌，室溫減壓乾燥8~10h，得固體約14.84g，收率：80~92%，HPLC檢測純度不低於90%。ESI/MS：[M+H]=601.43。
步驟2：4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯的製備
將6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯(14.84g，24.69mmol)和75g乙酸投入三口反應瓶中，通氬氣保護。加入10% Pd/C(5g)，氫氣置換三次，攪拌下於50~60℃常壓加氫反應30~32h。HPLC法監測中間態剩餘量(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯脫掉正丁基保護但雙鍵未被還原的中間體)<0.3%，終止反應。反應液冷卻至室溫，體系氬氣置換後過濾，濾餅用37.50g二氯甲烷洗滌。將濾液於65℃減壓濃縮至乾。殘留物氬氣保護用50g無水乙醇回流打漿0.5h，攪拌下自然冷卻至室溫，冰浴攪拌約4h。過濾，濾餅用冷無水乙醇12.50g×2洗滌。所得濕品加入二氯甲烷31.25g攪拌，過濾不溶物，濾液攪拌下緩慢加入異丙醇118.75g，冰浴攪拌約3h，過
濾後減壓乾燥8~10h得固體約8.75g，產率：60~72%，HPLC檢測純度不低於98%。ESI/MS：[M+H]=547.26。
步驟3：6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮羥乙基磺酸鹽的製備
將4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.75g，15.94mmol)和56.25g無水甲醇投入三口反應瓶中，攪拌均勻。將80%羥乙基磺酸(8.81g，55.94mmol)和水0.94g溶於13.75g無水甲醇中，滴加到上述溶液中，溶液變澄清。滴畢加熱回流攪拌反應3~3.5h，TLC檢測原料反應完全(石油醚：乙酸乙酯=1：1，原料Rf=0.3，產物Rf=0)，終止反應，趁熱過濾。濾液攪拌下滴加三乙胺(4.00g，39.38mmol)，滴畢繼續攪拌約1h，冰浴攪拌約3h。過濾，濾餅用冷無水甲醇7.19g×2洗滌，40℃減壓乾燥6~8h得固體約7.97g，收率：82~93%，HPLC檢測純度不低於98%。TOF-MS：[M+H]=447.2503(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮結合一個氫離子的離子峰)。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖見第1圖。該結晶在約4.17(21.17)，8.26(10.69)，9.04(9.77)，10.78(8.20)，12.38(7.14)，
14.01(6.32)，18.50(4.79)，18.89(4.70)，20.69(4.29)，21.58(4.11)，23.87(3.73)和28.15(3.17)處有特徵峰。DSC譜圖見第2圖，在324℃附近有熔融吸熱峰，將此晶型定義為I晶型。
實施例2
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物加入到50ml單口瓶中，加入75%乙醇11mL，攪拌下加熱至回流溶清。趁熱過濾，濾液攪拌下緩慢加無水乙醇11mL，自然冷卻至室溫，攪拌析晶。過濾，洗滌，乾燥得固體860mg，收率82.1%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例3
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物於25ml單口瓶中，加入2.5ml水，加熱回流溶清，緩慢加入15ml乙醇，冷卻，攪拌析晶。次日，抽濾，乾燥得白色固體268mg，收率為53.6%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例4
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物於25ml單口瓶中，加入2.5ml水，加熱回流溶清，緩慢加入15ml異丙醇，冷卻，攪拌析晶。次日，抽濾，乾燥得白色固體201mg，收率為40.2%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例5
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物於25ml單口瓶
中，加入2.5ml水，加熱回流溶清，緩慢加入15ml丙酮，冷卻，攪拌析晶。次日，抽濾，乾燥得白色固體332mg，收率為66.4%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例6
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物於25ml單口瓶中，加入2.5ml水，加熱回流溶清，緩慢加入15ml乙腈，冷卻，攪拌析晶。次日，抽濾，乾燥得白色固體298mg，收率為59.6%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例7
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物於25ml單口瓶中，加入4ml的75%乙醇，加熱回流溶清，緩慢加入4ml乙醇，冷卻，攪拌析晶。次日，抽濾，乾燥得白色固體407mg，收率為81.4%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例8
取(1.0g，1.75mmol)式(I)所示化合物於25ml單口瓶中，加入4ml的75%乙醇，加熱回流溶清，緩慢加入4ml乙醇，冷卻，攪拌析晶。次日，抽濾，乾燥得白色固體418mg，收率為83.6%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例9
將實施例1所得的I型結晶產物樣品分別敞口平攤放
置，考察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明式(I)所示化合物I型結晶樣品在敞口放置的條件下，經光照、高溫和高濕條件下的穩定性良好。
實施例10
將按實施例1方法製得的式(I)所示化合物I型結晶進行研磨、加熱及壓片處理，研究結果表明晶型穩定，詳細的實驗資料參見下表2。
Claims (11)
- 一種式(I)所示化合物，
- 一種式(I)所示化合物的I型結晶，其特徵在於：使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，該結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約4.17，8.26，9.04，10.78，12.38，14.01，18.50，18.89，20.69，21.58，23.87和28.15有特徵峰，
- 一種製備如申請專利範圍第1項所述式(I)所示化合物的方法，包括將4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯和羥乙基磺酸反應的步驟。
- 一種製備如申請專利範圍第2項所述的式(I)所示化合物的I型結晶的方法，該方法包括下述步驟： 1)將4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯和羥乙基磺酸，或者任意晶型或無定型的式(I)所示化合物溶解於析晶溶劑中析晶，該析晶溶劑選自水、有機溶劑或水與有機溶劑的混合溶劑；該有機溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類、酮類、腈類的任意一種或幾種，或它們中的一種或幾種與碳原子小於等於3的鹵代烴的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
- 一種製備如申請專利範圍第2項所述的式(I)所示化合物的I型結晶的方法，該方法包括下述步驟：1)將4-(6-((6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯和羥乙基磺酸，或者任意晶型或無定型的式(I)所示化合物溶解於申請專利範圍第4項中所述的析晶溶劑中，加入反溶劑後析晶，該反溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類、酮類、腈類的任意一種或幾種；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
- 如申請專利範圍第4項所述的方法，該析晶溶劑為乙醇/水的混合溶劑。
- 如申請專利範圍第5項所述的方法，該析晶溶劑為乙醇/水的混合溶劑，反溶劑為乙醇。
- 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項所述 的式(I)所示化合物、或如申請專利範圍第2項所述的I型結晶以及藥學上可接受的載體。
- 一種式(I)所示化合物、或其I型結晶或如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療與週期素依賴性蛋白激酶(CDK4&6)有關的疾病的藥物，
- 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該疾病為腫瘤。
- 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該疾病為乳腺癌。
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