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TW202114670A - 一種ezh2抑制劑與cdk4/6抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途 - Google Patents

一種ezh2抑制劑與cdk4/6抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途 Download PDF

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TW202114670A
TW202114670A TW109133917A TW109133917A TW202114670A TW 202114670 A TW202114670 A TW 202114670A TW 109133917 A TW109133917 A TW 109133917A TW 109133917 A TW109133917 A TW 109133917A TW 202114670 A TW202114670 A TW 202114670A
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TW
Taiwan
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cancer
tumor
inhibitor
cdk4
day
Prior art date
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TW109133917A
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English (en)
Inventor
張嵐
廖成
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大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明關於一種EZH2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途。具體而言，本發明有關的EZH2抑制劑選自式(I)所示化合物或其可藥用鹽，有關的CDK4/6抑制劑選自式(II)所示化合物或其可藥用鹽。與單藥相比，EZH2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯合進一步增強了抗腫瘤效果。

Description

一種EZH2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途
本申請主張申請日為2019年9月30日的中國專利申請CN201910939509.5的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於一種EZH2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途，屬藥學領域。
乳癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有130萬新發病例。在我國，乳癌發病率占全身各種惡性腫瘤發病率的7%-10%，約占所有女性腫瘤的18%，目前國內患者人數已超過50萬，其發病率增長迅速，在一些大城市已經位列女性腫瘤發病譜首位，並且近50%患者出現治療後復發和轉移。近年來，隨著腫瘤分子生物學研究的日趨深入，分子標靶治療在乳癌治療中越來越受到廣泛應用並取得了較為顯著的療效，已成為繼手術、放射治療和化療三大傳統模式之後一種全新的治療模式，也是當前乳癌治療領域研究的熱點。
EZH2基因編碼的組蛋白甲基轉移酶是多梳蛋白抑制性複合體2 (PRC2)的催化組分。與正常組織相比，EZH2水平在癌組織異常升高，而在癌症晚期或不良預後中，EZH2的表現水平最高。在一些癌症類型中，EZH2表現過剩與EZH2基因的擴增同時發生。大量si/shRNA實驗研究發現在腫瘤細胞系中減少EZH2表現，可抑制腫瘤細胞的增殖，遷移和侵襲或血管生成，並導致細胞凋亡。
目前已有進入臨床開發階段的EZH2抑制劑，以下簡要列舉，衛材開發的Tazemetostat (EPZ-6438)用於治療非何杰金氏B細胞淋巴瘤，目前處於臨床II期階段，Constellation公司開發的CPI-1205用於治療B細胞淋巴瘤，目前處於臨床I期階段，葛蘭素史克公司開發的GSK-2816126用於治療彌漫型大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤，目前處於臨床I期階段。
WO2017084494A中提供了一種EZH2抑制劑，結構如下所示：
Figure 02_image001
。
細胞週期蛋白依賴性激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)是一類絲胺酸/蘇胺酸激酶，通過與相應的細胞週期蛋白(Cyclin)形成二聚體，進而磷酸化下游蛋白分子，從而推動細胞週期各時相的有序行進，實現細胞生長和增殖。目前，國外已有多種CDK4/6選擇性抑制劑在臨床試驗階段或已獲批上市，其中包括輝瑞公司的Palbociclib、諾華公司的Ribociclib及禮來公司的Abemaciclib等。
WO2014183520公開了一種化學名為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，結構式如式(II)所示CDK4/6抑制劑，具有顯著的CDK4/6的抑制活性和高度選擇性。
Figure 02_image006
(II)， PCT申請WO2016124067A公開了上述式(II)所示化合物的羥乙基磺酸鹽及其製備方法。
Xuejiao Song, et al (scientific reports 2016)公開一種小分子EZH2抑制劑ZLD1039性抑制可選擇性阻斷H3K27甲基化，並在乳癌中產生抗腫瘤的效果。
CN109937041A公開一種EZH2抑制劑與BTK激酶抑制劑聯合用於製備治療癌症的藥物中的用途，其中該組合任選包含第三組分，所述第三組分可以是CDK4/6抑制劑。未見有關於CDK4/6抑制劑與EZH2抑制劑聯合的機理或者相關實驗的報導。
本發明提供一種EZH2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途。
某些實施方案中，本發明中所述的EZH2抑制劑可選自CPI-0209、CPI-1205、GSK126、valemetostat、tazemetostat、PF-06821497、DS-3201 GSK-2816126、3-deazaneplanocin A、HKMT-I-005、KM-301中的至少一種。
某些實施方案中，本發明中所述EZH2抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
Figure 02_image001
。
本發明中式(I)所示化合物可藥用鹽可以是鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、麩胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、杏仁酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽等。
在某些實施方案中，所述EZH2的給藥劑量選自1-1600 mg，例如：10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、480 mg、490 mg、500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、590 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg，給藥頻率為一日兩次或一日一次。
在某些實施方案中，所述EZH2的給藥劑量選自1-800 mg，給藥頻率為一日兩次或一日一次。
在某些實施方案中，所述EZH2的給藥劑量選自50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg，給藥頻率為一日兩次或一日一次。
在某些實施方案中，所述EZH2的給藥劑量選自50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg，給藥頻率為一日兩次。
在某些實施方案中，所述EZH2的給藥劑量選自150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg，給藥頻率為一日兩次或一日一次。
在某些實施方案中，所述EZH2的給藥劑量選自150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg，給藥頻率為一日兩次。
可選的實施方案中，本發明中所述CDK4/6抑制劑選自abemaciclib、ribociclib、palbociclib、alvocidib、trilaciclib、voruciclib、AT-7519、G1T-38、FLX-925、INOC-005、G1T28-1、BPI-1178、gossypin、G1T30-1、GZ-38-1、P-276-00、staurosporine、R-547、PAN-1215、PD-0183812、AG-024322、NSC-625987、CGP-82996、PD-171851中的至少一種。
可選的實施方案中，本發明中所述CDK4/6抑制劑為式(II)所示化合物或其可藥用鹽，
Figure 02_image009
。
本發明中，式(II)所示化合物的可藥用鹽選自鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、麩胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、杏仁酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑為式(II)所示化合物羥乙基磺酸鹽。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量選自1-500 mg，較佳為25-200 mg，更佳為100-175 mg，給藥頻率為一日一次或一日兩次；具體的CDK4/6抑制劑的給藥劑量可以是25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量選自25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg，給藥頻率為一日一次或一日兩次。
可選的實施方案中，所述CDK4/6抑制劑的給藥劑量選自75 mg、100 mg、125 mg或150 mg，給藥頻率為一日一次。
可選的實施方案中，所述EZH2抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，所述CDK4/6抑制劑為式(II)所示化合物或其可藥用鹽。
可選的實施方案中，所述EZH2抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，所述CDK4/6抑制劑為式(II)所示化合物羥乙基磺酸鹽。
本發明中所述腫瘤選自乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纖維瘤、腺樣囊性癌、髓母細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、食管癌、頭頸癌、尿道癌、肝細胞癌、神經內分泌瘤、成膠質細胞瘤、膽管癌、睾丸瘤、神經母細胞瘤、脂肪肉瘤、腦瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、甲狀腺腫瘤、淋巴瘤、白血病、橫紋肌樣瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸部腫瘤、精原細胞瘤、骨髓瘤、絨毛膜上皮癌、真性紅血球增多症、多發性骨髓瘤，所述的白血病可選自急性骨隨性白血病、慢性骨隨性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球白血病等；所述的淋巴瘤較佳為非何杰金氏淋巴瘤、彌漫型大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤等；所述的頭頸腫瘤包括上顎癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等。
可選的實施方案中，本發明提供的用途中所述腫瘤為乳癌。
可選的實施方案中，本發明中提供的用途，任選進一步包含其他抗腫瘤劑，當本發明提供的用途含有其他抗腫瘤劑時，所述的抗腫瘤劑不為BTK激酶抑制劑。
本發明所述的聯用的途徑包括但不限於經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，所述胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
本發明提供一種治療腫瘤的方法，包括給予患者治療有效量的上述EZH2抑制劑和CDK4/6抑制劑。
本發明另一方面提供一種用於治療腫瘤的EZH2抑制劑，所述EZH2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯合使用。
本發明另一方面提供一種用於治療腫瘤的CDK4/6抑制劑，所述CDK4/6抑制劑與EZH2抑制劑聯用。
可選的實施方案中，本發明提供的治療腫瘤的方法，所述患者為人類。
本發明提供一種藥物組合物，包括上述EZH2抑制劑和CDK4/6抑制劑以及一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
本發明中所述的「聯合」是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的EZH2抑制劑和CDK4/6抑制劑，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。所述的時間期限可以是一個給藥週期內，例如4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內。可以同時或不分先後順序給予EZH2抑制劑和CDK4/6抑制劑。這種期限包括這樣的治療，其中通過相同給藥途徑或不同給藥途徑給予EZH2抑制劑和CDK4/6抑制劑。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
[實施例1、評價CDK4/6抑制劑(式(II)所示化合物羥乙基磺酸鹽)及EZH2抑制劑(式(I)所示化合物)在xxT47D人乳癌細胞皮下異種移植腫瘤BALB/c裸小鼠模型上的體內藥效學] 1、實驗材料 1)實驗動物 種屬：小鼠；品系：BALB/c裸小鼠；週齡及體重：6-8週齡，體重18-22克；性別：雌性；數量：32隻(不包括分組剩餘鼠)；供應商：北京維通利華實驗動物技術有限公司。
2)實驗藥物 CDK4/6抑制劑：式(II)所示化合物羥乙基磺酸鹽(藥物A)； EZH2抑制劑：式(I)所示化合物(藥物B)。
2、實驗方法及步驟 1)xxT47D乳癌模型的建立 xxT47D腫瘤細胞通過親代T47D腫瘤細胞構建的異種移植瘤體外分離建立細胞系，同樣的過程進行2次而建立完成。xxT47D腫瘤細胞體外貼壁培養，培養條件為RPMI 1640培養基中加10%胎牛血清，100 U/ml青黴素和100 μg/ml鏈黴素，在37℃ 5% CO2 培養。一週兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理繼代。當細胞飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數，接種。
2)腫瘤細胞接種 將雌激素片(0.18 mg/片)皮下接種於每隻小鼠的左後背，三天後，將0.2 mL (10×106細胞+Matrigel，體積比為1：1) xxT47D細胞皮下接種於每隻小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到185 mm3 時按照實驗設計(表1)開始分組給藥。
表1. 實驗動物分組及給藥方案
組別 N1 化合物治療 劑量(mg/kg) 給藥體積數(µl/g)2 給藥途徑 給藥頻率
1 8 Vehicle A +Vehicle B -- 10 p.o. QD3+BID3
2 8 藥物A 25 10 p.o. QD×4W
3 8 藥物B 100 10 p.o. BID×4W
4 8 藥物A 25 10 p.o. QD×4W
藥物B 100 10 p.o. BID×4W
註：1. N：每組小鼠數目；2. 給藥容積：根據小鼠體重10 µl/g。如果體重下降超過15%，給藥方案應做出相應調整；QD：每天一次；BID：每天兩次，8小時間隔。
3)受試藥物配置 表2. 受試物配製方法
化合物 包裝或起始 濃度 配製方法 濃度(mg/ml) 儲存條件
Vehicle A -- 稱取480 mg的檸檬酸固體，用50 mL 0.5% CMC-Na溶液溶解至澄清透明溶液，用5 M NaOH溶液調節pH至5.0，該溶液稱之為VA，在VA中加入250 μL的Tween-80，攪拌混勻 -- 4℃
Vehicle B -- 稱取0.5 g CMC-Na溶解於60℃再蒸餾水中至完全溶解，後吸取1 ml Tween-80加入99 ml 0.5% CMC-Na配製1% Tween-80-CMC-Na溶液 -- 4℃
藥物A 500 mg/vial 稱取藥物A 36 mg，在研缽中研細，先加72 μL 100% Tween-80和少量VA溶液，研磨成流動性較好的液體轉移至燒杯中，加入VA溶液至最終體積為14.4 mL 2.5 4℃
藥物B 6000 mg/vial 稱288 mg藥物B，加入28.8 mL Vehicle B溶液，充分渦旋震盪超聲成10 mg/ml藥物B混懸液 10.0 4℃
。
4)實驗觀察、數據收集及統計分析 本實驗方案的擬定及任何修改均通過了蘇州藥明康德新藥開發有限公司實驗動物管理與使用委員會(IACUC)的評估核准。實驗動物的使用及福利遵照國際實驗動物評估和認可委員會(AAALAC)的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量(僅目測)，體重變化(每週測量兩次體重)，外觀體徵或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週兩次用游標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V=0.5a ×b 2 ，a 和b 分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI (%)或相對腫瘤增殖率T/C (%)評價。相對腫瘤增殖率T/C (%)=TTV /CTV ×100%(TTV ：治療組平均TV；CTV ：陰性對照組平均TV)。
TGI (%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI (%)的計算：TGI (%)=[(1-(某處理組給藥結束時平均腫瘤體積-該處理組開始給藥時平均腫瘤體積))/(溶劑對照組治療結束時平均腫瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均腫瘤體積)]×100%。
在實驗結束後將檢測腫瘤重量，並計算Tweight /Cweight 百分比，Tweight 和Cweight 分別表示給藥組和溶媒對照組的瘤重。
統計分析，包括每個組的每個時間點的腫瘤體積的平均值和標準誤(SEM)。治療組在試驗結束時給藥後第27天表現出最好的治療效果，因此基於此數據進行統計學分析評估組間差異。兩組間比較用T-test進行分析。用SPSS 17.0進行所有數據分析。p＜0.05認為有顯著性差異。
3、實驗結果 1)死亡率、發病率及體重變化情況 實驗動物的體重作為間接測定藥物毒性的參考指標。在此模型中所有給藥組均未顯示有顯著性體重下降(圖1)。無發病現象。受試物治療對xxT47D腫瘤小鼠的體重影響如圖1和圖2所示。
2)腫瘤體積 給予xxT47D腫瘤小鼠受試物治療後各組腫瘤體積變化如表3所示，各組腫瘤的生長曲線如圖3所示。
表3. 各組不同時間點的腫瘤體積
組別 腫瘤體積(mm3 )a
第1組 第2組 第3組 第4組
0b 185±8 185±7 185±9 185±9
4 230±5 163±7 160±5 169±13
7 274±9 191±7 173±6 147±8
11 301±18 223±11 186±12 135±9
14 407±45 274±25 240±19 123±6
18 495±68 300±24 290±21 123±8
21 565±83 322±31 357±33 145±9
25 617±104 344±34 418±41 159±10
27 714±140 344±40 461±50 157±12
註：a. 平均值±SEM；b. 給藥後天數。
3)抗腫瘤藥效評價指標 表4. 藥物A和藥物B對xxT47D異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價(基於給藥後第27天腫瘤體積計算得出)
治療 腫瘤體積(mm3 )a 第27天 T/Cb (%) TGIb (%) p valuec p value VS第2組 p value VS第3組
第1組 714±140 -- -- --    
第2組 344±40 48 70 0.024    
第3組 461±50 65 48 0.112    
第4組 157±12 22 105 0.005 0.002 ＜0.001
註：a. 平均值±SEM；b. 腫瘤生長抑制由T/C (T/C (%)=T27 /V27 ×100%)和TGI (TGI (%)=[1-(T27 -T0 )/(V27 -V0 )]×100)計算；c. p值根據腫瘤體積計算。
表5. 各組腫瘤重量分析
治療 瘤重(g)a 第27天 T/Cb (%) p valuec p value VS第2組 p value VS第3組
第1組 0.747±0.168 -- --    
第2組 0.370±0.041 50 0.046    
第3組 0.513±0.056 69 0.205    
第4組 0.183±0.014 24 0.005 0.002 ＜0.001
註：a. 平均值±SEM；b. 腫瘤生長抑制由Tweight /Cweight =TWtreatment /TWvehicle 計算；c. p值根據瘤重計算。
開始給藥後27天，溶劑對照組腫瘤小鼠的平均腫瘤體積達到714 mm3 。受試物25 mg/kg藥物A以及其與100 mg/kg藥物B兩藥聯用組的平均腫瘤體積分別為344 mm3 和157 mm3 ，與溶劑對照組相比，均顯示出顯著的抑瘤作用(p值分別為0.024和0.005)，聯用組與藥物A和藥物B單藥組相比顯示出更強的抗腫瘤活性，並且差異顯著，p值分別為0.002和＜0.001。受試物100 mg/kg藥物B單藥平均腫瘤體積為461 mm3 ，與溶劑對照組相比未顯示出顯著的抑瘤作用(p值為0.112)。
腫瘤重量結果與腫瘤體積結果基本一致。
綜上所述，藥物A單藥在試驗方案劑量下在xxT47D人乳癌異種移植瘤模型上顯示出了顯著的抗腫瘤活性。與單藥相比，藥物A與藥物B聯合應用可進一步增強抗腫瘤效果。
無
圖1. 不同組別腫瘤小鼠的體重變化曲線。 圖2. 不同組別腫瘤小鼠相對體重變化曲線。 圖3. 腫瘤生長曲線。
Figure 109133917-A0101-11-0002-3

Claims (10)

  1. 一種EZH2抑制劑與CDK4/6抑制劑聯合在製備治療腫瘤藥物中的用途。
  2. 根據請求項1所述的用途，其中所述EZH2抑制劑選自CPI-0209、CPI-1205、GSK126、valemetostat、tazemetostat、PF-06821497、DS-3201 GSK-2816126、3-deazaneplanocin A、HKMT-I-005、KM-301或式(I)所示化合物或其可藥用鹽，較佳為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 03_image001
    。
  3. 根據請求項1所述的用途，其中所述CDK4/6抑制劑選自abemaciclib、ribociclib、palbociclib、alvocidib、trilaciclib、voruciclib、AT-7519、G1T-38、FLX-925、INOC-005、G1T28-1、BPI-1178、gossypin、G1T30-1、GZ-38-1、P-276-00、staurosporine、R-547、PAN-1215、PD-0183812、AG-024322、NSC-625987、CGP-82996、PD-171851或式(II)所示化合物或其可藥用鹽中的至少一種，較佳為式(II)所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 03_image003
    。
  4. 根據請求項3所述的用途，其中所述CDK4/6抑制劑為式(II)所示化合物的羥乙基磺酸鹽。
  5. 根據請求項1-4任一項所述的用途，其中所述腫瘤選自乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、骨肉瘤、硬纖維瘤、腺樣囊性癌、髓母細胞瘤、結腸直腸癌、甲狀腺癌、食管癌、頭頸癌、尿道癌、肝細胞癌、神經內分泌瘤、成膠質細胞瘤、膽管癌、睾丸瘤、神經母細胞瘤、脂肪肉瘤、腦瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、甲狀腺腫瘤、淋巴瘤、白血病、橫紋肌樣瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、骨癌、膀胱癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸部腫瘤、精原細胞瘤、骨髓瘤、絨毛膜上皮癌、真性紅血球增多症、多發性骨髓瘤中的至少一種，較佳為乳癌。
  6. 根據請求項5所述的用途，其中所述EZH2抑制劑的劑量選自1-1600 mg，給藥頻率為一日兩次或一日一次。
  7. 根據請求項6所述的用途，其中所述EZH2抑制劑的劑量選自150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或450 mg，給藥頻率為一日兩次。
  8. 根據請求項5所述的用途，其中所述CDK4/6抑制劑的劑量選自1-500 mg，給藥頻率為一日一次或一日兩次。
  9. 根據請求項8所述的用途，其中所述的CDK4/6抑制劑的劑量選自25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg或175 mg，給藥頻率為一日一次或一日兩次。
  10. 一種藥物組合物，其包含請求項1-9任一項所述的EZH2抑制劑與CDK4/6抑制劑以及一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
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