TWI745289B - 一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種週期素依賴性蛋白激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法。具體而言，本發明涉及一種週期素依賴性蛋白激酶(CDK4&6)抑制劑的II型結晶及製備方法。具體地，本發明涉及6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(式(I)化合物)的II型結晶及其製備方法，所述結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末衍射圖譜。本發明所得到式(I)化合物的II型結晶具備良好的化學穩定性和晶型穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。
Description
本發明涉及6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮及其II晶型。根據本發明的方法製備獲得的式(I)化合物可用於乳腺癌的治療。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具有發病率高，頗具侵襲性，但病程進展緩慢，中國人口協會2010年2月1日在北京發佈了《中國乳腺疾病調查報告》，報告顯示，我國城市地區乳腺癌的死亡率增長了38.91%，乳腺癌已經成為對婦女健康威脅最大的疾病，目前在研發和上市的乳腺癌藥物至少有156種，其中68%為靶向治療藥物，大量研究發現腫瘤與細胞週期反常相關，腫瘤細胞中有絲分裂信號蛋白的大量突變和抗有絲分裂信號蛋白缺陷導致增殖紊亂；同時大部分腫瘤都存在基因組不穩定性(GIN)和染色體組不穩定性(CIN)，這三種基本的細胞週期缺陷都
直接或間接由CDKs的失控引起。週期素依賴性蛋白激酶(CDK，Cyclin Dependent Kinase)抑制劑日益成為熱門靶標。
目前開發的一代及二代CDK抑制劑很多，最受關注的二代藥物包括Pfizer公司和Onyx公司共同開發的CDK4&6抑制劑PD-0332991，其藉由抑制CDK4&6的活性，抑制Rb的磷酸化，使E2F-Rb複合物留滯在胞漿中，阻斷細胞週期的啟動。臨床試驗結果(NCT00721409)顯示，來曲唑單藥治療的患者的無進展存活期(Progression-free survival,PFS)為7.5月，而來曲唑和PD-0332991藥物聯用治療的患者其無進展存活期則延長至26.1月，這一顯著優勢獲得了廣泛關注，2013年初FDA在審核了這種藥物的中期結果後認為這可能是一種突破性的抗癌藥物。
WO2014183520公開了與PD-0332991結構相似的CDK4&6抑制劑，具有顯著的CDK4&6的抑制活性和高度選擇性，其中包括如下化合物：
但WO2014183520未深入研究該化合物的結晶形式。本領域技術人員公知，藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則
的晶型結構，往往具有其他缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述化合物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定性的新晶型。
本發明提供了6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(如式(I)所示)的新的結晶形式。
式(I)所示化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現式(I)所示化合物在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為II型結晶。本申請中的II型結晶的DSC圖譜顯示在294.42℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示，使用Cu-Ka輻射，以2 θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在5.84(15.12)，6.16(14.35)，10.75(8.22)，12.56(7.04)，12.96(6.82)，16.25(5.45)，17.24(5.14)，18.97(4.67)，20.22(4.39)，21.74(4.08)，22.99(3.87)，和25.85(3.44)有特徵峰。
本發明還提供了製備6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-
酮的II型結晶的方法，所述方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入適量的溶劑中，加入酸，溶解至澄清後加入鹼，析晶，該溶劑選自碳原子數小於等於3的醇類、酮類、腈類的任意一種或它們與水的混合溶劑；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
在較佳的實施方案中所述酸為無機酸，較佳為鹽酸；該鹼為無機鹼，較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
在較佳的實施方案中步驟1)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或甲醇/水、乙醇/水、丙酮/水、乙腈/水、異丙醇/水；較佳為乙醇。
再結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑加熱溶解後慢慢冷卻析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。需特別說明的是，所濾取的結晶體通常在減壓下，在30至100℃左右，較佳在40至60℃的加熱條件下進行真空乾燥，就能達到去除再結晶溶劑的效果。
藉由差示掃描熱分析(DSC)、X-衍射圖譜測定，對得到的式(I)所示化合物結晶體進行了晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)所示化合物II型結晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶
可以較好地作為醫藥活性成分使用。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的II型結晶在光照、高溫、高濕的條件下穩定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩定性良好，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物II型結晶的X-射線粉末衍射圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物II型結晶的DSC圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用的測試儀器
1、DSC譜
儀器型號：MettlerToledo DSC 1 Staree System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-350℃
2、X-射線衍射譜
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-K α射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2 θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40KV，電流：40mA
實施例1
取(1.0g，2.24mmol)式(I)所示化合物(按WO2014183520提供的方法製備)加入到250ml錐形瓶中，加入40ml乙醇，室溫下攪拌，然後滴入稀鹽酸(219mg，6.01mmol)(溶於4ml水)，加熱至60℃，溶解至澄清，滴入氫氧化鈉溶液(576mg，14.40mmol)(溶於40ml水)中，降溫至室溫攪拌過夜。乾燥得固體0.88g，收率為88.0%。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖見第1圖。該結晶在約5.84(15.12)，6.16(14.35)，10.75(8.22)，12.56(7.04)，12.96(6.82)，16.25(5.45)，17.24(5.14)，18.97(4.67)，20.22(4.39)，21.74(4.08)，22.99(3.87)，和25.85(3.44)有特徵峰。DSC譜圖見第2圖，有尖銳熔融吸熱峰294.42℃，將此晶型定義為II晶型。
實施例2
取(1.0g，2.24mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到250ml錐形瓶中，加入40ml甲醇，室溫下攪拌，然後滴入稀鹽酸(219mg，6.01mmol)(溶於4ml水)，加熱至60℃，溶解至澄清，滴入氫氧化鈉溶液(576g，14.40mmol)(溶於40ml水)中，降溫至室溫攪拌過夜。乾燥得固體0.86g，收率為86.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為II晶型。
實施例3
取(1.0g，2.24mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到250ml錐形瓶中，加入40ml異丙醇，室溫下攪拌，
然後滴入稀鹽酸(219mg，6.01mmol)(溶於4ml水)，加熱至60℃，溶解至澄清，滴入氫氧化鈉溶液(576mg，14.40mmol)(溶於40ml水)中，降溫至室溫攪拌過夜。乾燥得固體0.90g，收率為90.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為II晶型。
實施例4
取(1.0g，2.24mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到250ml錐形瓶中，加入40ml丙酮，室溫下攪拌，然後滴入稀鹽酸(219mg，6.01mmol)(溶於4ml水)，加熱至60℃，溶解至澄清，滴入氫氧化鈉溶液(576mg，14.40mmol)(溶於40ml水)中，降溫至室溫攪拌過夜。乾燥得固體0.86g，收率為86.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為II晶型。
實施例5
取(1.0g，2.24mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到250ml錐形瓶中，加入40ml乙腈，室溫下攪拌，然後滴入稀鹽酸(219mg，6.01mmol)(溶於4ml水)，加熱至60℃，溶解至澄清，滴入氫氧化鈉溶液(576mg，14.40mmol)(溶於40ml水)中，降溫至室溫攪拌過夜。乾燥得固體0.60g，收率為60.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為II晶型。
實施例6
取(1.0g，2.24mmol)式(I)所示化合物(按實施例1製備)加入到250ml錐形瓶中，加入40ml四氫呋喃，室溫下攪拌，
然後滴入稀鹽酸(219mg，6.01mmol)(溶於4ml水)，加熱至60℃，溶解至澄清，滴入氫氧化鈉溶液(576mg，14.40mmol)(溶於40ml水)中，降溫至室溫攪拌過夜。乾燥得固體0.76g，收率為76.0%。其X-衍射和DSC圖譜經研究比對，確定產物為II晶型。
實施例7
將實施例1所得的II型結晶產物樣品分別敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH 75%，RH90%)條件下樣品的穩定性。考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度見表1。
穩定性考察結果表明式(I)所示化合物II型結晶樣品在敞口放置的條件下，經光照、高溫和高濕條件下的穩定性良好。
實施例8
將按實施例1方法製得的式(I)所示化合物II型結晶進行研磨、加熱及壓片處理，研究結果表明晶型穩定，詳細的實驗資料參見下表2。
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。
Claims (9)
- 一種式(I)所示化合物的II型結晶，其特徵在於：使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度和晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖譜，該結晶具有如第1圖所示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在約5.84(15.12)，6.16(14.35)，10.75(8.22)，12.56(7.04)，12.96(6.82)，16.25(5.45)，17.24(5.14)，18.97(4.67)，20.22(4.39)，21.74(4.08)，22.99(3.87)，和25.85(3.44)有特徵峰，
- 一種製備申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的II型結晶的方法，該方法包括下述步驟：1)將任意晶型或無定型的式(I)所示化合物加入適量的溶劑中，加入酸，溶解至澄清後加入鹼，析晶，該溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或甲醇/水、乙醇/水、丙酮/水、異丙醇/水；2)過濾結晶並洗滌，乾燥。
- 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該酸為無機酸。
- 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該酸為鹽酸。
- 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中該鹼為無機鹼。
- 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中該鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
- 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中於步驟1)中的溶劑為乙醇。
- 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的II型結晶以及藥學上可接受的載體。
- 一種申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的II型結晶或申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療乳腺癌的藥物。
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