[go: up one dir, main page]

TWI675842B - 一種艾日布林中間體的製備方法 - Google Patents

一種艾日布林中間體的製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI675842B
TWI675842B TW104119937A TW104119937A TWI675842B TW I675842 B TWI675842 B TW I675842B TW 104119937 A TW104119937 A TW 104119937A TW 104119937 A TW104119937 A TW 104119937A TW I675842 B TWI675842 B TW I675842B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound represented
compound
reaction
preparing
Prior art date
Application number
TW104119937A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201602125A (zh
Inventor
富堯 張
Fuyao Zhang
雷生輝
Shenghui LEI
張歆寧
Xinning ZHANG
管忠俊
Zhongjun GUAN
Original Assignee
大陸商江蘇盛迪醫藥有限公司
Jiangsu Suncadia Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇盛迪醫藥有限公司, Jiangsu Suncadia Pharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical 大陸商江蘇盛迪醫藥有限公司
Publication of TW201602125A publication Critical patent/TW201602125A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI675842B publication Critical patent/TWI675842B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/18—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C07C31/20—Dihydroxylic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及一種艾日布林中間體的製備方法。具體而言，本發明涉及一種如式IV所示的化合物，其中，R1為羥基保護基，較佳為(C1-10烷基或芳基)3矽基，更佳為TBDPS；R2為羥基保護基，較佳為苄基或(C1-10烷基或芳基)3矽基，更佳為苄基或TBS。本發明還特別涉及一種如式IV所示的化合物的製備方法，該方法具有反應條件溫和，操作簡便，合成成本低廉等優點，適於大規模生產。

Description

一種艾日布林中間體的製備方法
本發明涉及一種艾日布林中間體的製備方法。
艾日布林(如式I所示)是一種從海洋生物海綿Halichondria okadai中提取的大環內酯類化合物halichondrin B的衍生物，是一種微管蛋白抑制劑。2010年11月15日，FDA批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用於治療至少接受過兩種化療方案的轉移性乳腺癌患者，其作用機理可能是藉由直接與微管蛋白結合抑制有絲分裂，藉由抑制微管生長，抑制癌細胞生長而發揮治療作用。作為具有全新作用機制的微管蛋白聚合抑制劑，甲磺酸艾日布林為局部晚期乳腺癌或轉移性乳腺癌患者提高生存率和生活品質提供了新的治療手段。
Figure TWI675842B_D0001
艾日布林分子結構中含19個手性碳原子，其全合成路線和合成工藝相當複雜，特別是全合成過程中每個手性中心的立體選擇性控制工作極具挑戰性。
Figure TWI675842B_D0002
如式II所示的手性化合物是合成艾日布林的關鍵中間體，化合物II的合成已引起化學家的高度興趣和重視，例如，美國哈佛大學Kishi教授領導的課題組報導了以NHK反應為關鍵技術的合成方法(Org.Lett.2002,4,4435；Org.Lett.2009,11,4520；J.Am.Chem.Soc.2009,131,15636)，然而NHK反應需要用到高毒性物質二氯化鉻，而且NHK反應對水和氧氣極其敏感，需要在極其嚴格的無水無氧條件下進行，並且反應的重複性較差，從而導致該方法難以實現放大生產。美國科羅拉多大學Philips教授課題組報導了以Noyori不對稱氫化和重氮酮類化合物的重排為關鍵步驟的合成方法(Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,2346)，該方法雖然合成過程比較簡潔，但是需要用到有爆炸危險的重氮甲烷和昂貴的手性貴金屬催化劑，難以放大合成。最近，加拿大Alphora研究公司公開了以糖類天然 化合物為手性源合成式II化合物的方法，然而該合成路線比較冗長和複雜，難以在放大生產中得到應用。綜上所述，在上述公開報導的式II化合物的合成方法不僅反應條件苛刻，合成成本較高，操作繁瑣，而且存在安全隱患，不適於大規模生產。
針對現有如式II所示的艾日布林中間體的合成方法中存在的缺點，本發明利用易得的手性氯代醛為原料，藉由反應條件溫和的羥醛(Aldol)反應和分子內環化反應取代現有的反應條件苛刻的NHK反應或具有安全隱患的重氮化合物重排反應，從而提供了一種反應條件溫和，操作簡便，合成成本低廉，適於大規模生產的用於合成如式II所示的艾日布林中間體的製備方法。
本發明提供了一條合成式(II)所示的艾日布林中間體的新方法，
Figure TWI675842B_D0003
 其中，R1和R2為羥基保護基；R1較佳為(C1-10烷基或芳基)3 矽基，更佳為TBDPS；R2較佳為苄基或(C1-10烷基或芳基)3矽基，進一步較佳為苄基。
具體來說，該合成方法包括以下步驟：1)如式VIII所示的化合物與如式IX所示的化合物經過Aldol反應得到如式VII所示的化合物；該反應較佳在鹼(例如，二異丙基胺基鋰)的作用下發生；2)式VII化合物經由手性誘導還原反應得到如式VI所示的化合物；該還原劑較佳為烷基氫化鋁；3)式VI化合物分子內環化反應得到如式V所示的化合物；該分子內環化較佳在氧化銀和三氟甲磺酸銀的作用下發生；4)式V化合物羥基經氧化得到如式IV所示的化合物；該氧化劑較佳可選自例如Dess-Martin試劑、Swern試劑；5)式IV化合物的其中一個保護的羥基選擇性脫除保護基後得到如式III所示的化合物；6)式III化合物經由Wittig反應得到如式II所示的化合物；該反應較佳在鹼性條件下進行，反應試劑較佳為鹵代甲基三苯基膦。
其中，化合物VIII可根據文獻(Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121)製備得到。
本發明一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為苄基。
本發明另一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為TBS。
在一個特別較佳的實施方案中，本發明提供如式IIa所示化合物的合成路線如下：
Figure TWI675842B_D0004
具體地說，該方法包括下列步驟：1)如式VIIIa所示的手性氯代醛與如式IXa所示的化合物在二異丙基胺基鋰的作用下發生Aldol反應得到如式VIIa所示的化合物；2)式VIIa化合物經由二異丁基氫化鋁的手性誘導還原反應得到如式VIa所示的化合物；3)式VIa化合物在氧化銀和三氟甲磺酸銀的作用下發生分子內環化反應得到如式Va所示的化合物；4)式Va化合物的未保護的羥基經Dess-Martin試劑氧化為酮得到如式IVa所示的化合物；5)式IVa化合物的其中一個保護的羥基選擇性脫除保 護基後得到如式IIIa所示的化合物；6)式IIIa化合物在鹼性條件下與溴化甲基三苯基膦發生Wittig反應得到如式IIa所示的化合物。
其中手性氯代醛化合物VIIIa根據文獻(Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121)製備得到。
本發明還提供一種如式VII所示的化合物，
Figure TWI675842B_D0005
其中，R1和R2為羥基保護基，R1較佳為(C1-10烷基或芳基)3矽基，更較佳為TBDPS；R2較佳為苄基或(C1-10烷基或芳基)3矽基，進一步較佳為苄基。
本發明一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為苄基。
本發明另一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為TBS。
本發明進一步提供一種如式VII所示的化合物的製備方法，化合物VII藉由如式VIII所示的化合物與如式IX所示的化合物經由Aldol反應後製得；該反應較佳在鹼(例如，二異丙基胺基鋰)的作用下發生。
Figure TWI675842B_D0006
其中，R1和R2如式VII化合物中定義。
本發明還提供一種如式VI所示的化合物，
Figure TWI675842B_D0007
其中，R1和R2為羥基保護基，R1較佳為(C1-10烷基或芳基)3矽基，更較佳為TBDPS；R2較佳為苄基或(C1-10烷基或芳基)3矽基，進一步較佳為苄基。
在一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為苄基。
本發明另一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為TBS。
本發明進一步提供一種如式VI所示的化合物的製備方法，化合物VI藉由如式VII所示的化合物經由手性誘導還原反應後製得，該還原劑較佳烷基氫化鋁；
Figure TWI675842B_D0008
其中，R1和R2如式VI化合物中定義。
本發明還提供一種如式V所示的化合物，
Figure TWI675842B_D0009
其中，R1和R2為羥基保護基，R1較佳為(C1-10烷基或芳基)3矽基，更佳為TBDPS；R2較佳為苄基或(C1-10烷基或芳基)3矽基，進一步較佳為苄基。
在一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為苄基。
本發明另一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為TBS。
本發明進一步提供一種如式V所示的化合物的製備方法，化合物V藉由如式VI所示的化合物經由分子內環化反應後製得，該分子內環化較佳在氧化銀和三氟甲磺酸銀的作用下發生；
Figure TWI675842B_D0010
其中，R1和R2如式V化合物中定義。
本發明還提供一種如式IV所示的化合物，
Figure TWI675842B_D0011
其中，R1和R2為羥基保護基，R1較佳為(C1-10烷基或芳基)3矽基，更佳為TBDPS；R2較佳為苄基或(C1-10烷基或芳基)3矽基，進一步較佳為苄基。
在一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為苄基。
本發明另一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為TBS。
本發明進一步提供一種如式IV所示的化合物的製備方法，化合物IV藉由如式V所示的化合物經由羥基氧化反應後製得，該氧化劑較佳可選自例如 Dess-Martin試劑、Swern試劑；
Figure TWI675842B_D0012
其中，R1和R2如式IV化合物中定義。
可以使用式VI所示化合物經較短路線製備式II所示化合物，具體步驟如下：1)如式VI所示的化合物經分子內環化反應得到式V所示化合物；該分子內環化較佳在氧化銀和三氟甲磺酸銀的作用下發生；2)式V化合物經由羥基的氧化反應得到如式IV所示的化合物；該氧化劑可選自例如，Dess-Martin試劑、Swern試劑；3)式IV化合物經羥基脫保護後經由Wittig反應得到式II所示化合物，該反應較佳在鹼性條件下進行，反應試劑較佳為鹵代甲基三苯基膦；
Figure TWI675842B_D0013
其中，R1和R2為羥基保護基，R1較佳為(C1-10烷基或芳基)3矽基，更佳為TBDPS；R2較佳為苄基或(C1-10烷基或芳基)3矽基，進一步較佳為苄基。
在一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為苄基。
本發明另一個較佳的實施方案中，羥基保護基R1為TBDPS，羥基保護基R2為TBS。
如果可以購得，也可使用上述反應步驟中的部分產物依更短路線製得式II所示化合物；例如可藉由購買前述式V、式IV所示的中間體，而後依照上述方法中提供的步驟製得式II所示的化合物。
另一方面，本發明還提供了一種製備艾日布林的方法，該方法先依照本發明前述提供的方法製得式II或式IIa所示的化合物，而後依照已知的方法經式II或式IIa所示的化合物製得艾日布林，該方法可參照文獻：Org.Lett.2002,4,4435；Org.Lett.2009,11,4520；J.Am.Chem.Soc.2009,131,15636；Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,2346；Synlett.2013,24,323；Synlett.2013,24,327；Synlett.2013,24,333。
本發明所使用的術語，除有相反的表述外，具有如下的含義：“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，較佳包括1至6個碳原子。非限制性實施例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2- 三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基。
本發明的羥基保護基是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，第三丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳為苯基和萘基，最佳為苯基。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代 基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基。雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
縮寫表：
下表為實施例中所涉及的化合物的結構式
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得所屬技術領域具有通常知識者更全面地理解本發明， 具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
實施例1：製備化合物VIIa
將化合物IXa(13.1g，根據文獻Tetrahedron Lett.2001,42,9233製得)溶於四氫呋喃(240mL)中，降溫至-10℃後，滴加LDA四氫呋喃溶液(46mL，1.0M)，在-10℃下反應2小時後，加入化合物VIIIa(6.5g，根據文獻Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121製得)，在-10℃下反應2小時後，加飽和氯化銨水溶液(56mL)淬滅反應，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物VIIa(14.2g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.67-7.62(m,4 H),7.46-7.32(m,11 H),4.50(s,2 H),4.12-4.07(m,1 H),3.94-3.88(m,1 H),3.67(t,J=6.0Hz,2 H),3.54-3.48(m,2 H),3.28(d,J=5.0Hz,0.6 H),2.83-2.68(m,2 H),2.58(t,J=7.4Hz,2 H),2.08-1.69(m,7 H),1.05(s,9 H)。
實施例2：製備化合物VIa
將化合物VIIa(12.2g)溶於四氫呋喃(330mL)中，降溫至-30℃後，滴加DIBAL-H己烷溶液(66mL，1.0M)，在-30℃下反應5小時後，加入8mL甲醇和160mL飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅反應，加入300mL乙酸乙酯，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得 到化合物VIa(9.6g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.68-7.64(m,4 H),7.46-7.32(m,11 H),4.51(s,2H),4.10-4.07(m,1 H),3.97-3.86(m,3 H),3.73-3.67(m,2 H),3.55-3.49(m,2 H),1.05(s,9 H)。
實施例3：製備化合物Va
將化合物VIa(8.0g)溶於四氫呋喃(300mL)中，降溫至0℃後，加入氧化銀(3.2g)和三氟甲磺酸銀(3.5g)，在20℃下反應18小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物Va(6.9g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.68-7.64(m,4 H),7.42-7.32(m,11 H),4.51(s,1.6 H),4.50(s,0.4 H),4.25-4.15(m,1.6 H),4.05-3.92(m,0.8 H),3.79-3.74(td,J=2.9,6.9Hz,1 H),3.70-3.65(m,2 H),3.56-3.47(m,2 H),2.09-1.99(m,2H),1.04(s,9H)。
實施例4：製備化合物IVa
將化合物Va(11.5g)溶於二氯甲烷(100mL)中，降溫至0℃後，加入碳酸氫鈉(7.2g)和Dess-Martin氧化劑(10.9g)，在20℃下反應1小時後，加入飽和食鹽水溶液淬滅反應，加入500mL甲基第三丁基醚，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物IVa(11.1g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.68-7.64(m,4 H),7.42-7.32(m,11 H),4.49(s,1.6 H),4.33-4.25(m,1 H),3.69(t,J=5.7Hz,2 H),3.48(t,J=6.1Hz,2 H),2.53(dd,J=6.9,18.2Hz,1 H),2.22-2.14(m,1 H),1.79-1.57(m,9 H),1.04(s,9H)。
實施例5：製備化合物IIIa
將化合物IVa(4.0g)溶於四氫呋喃(100mL)中，加入鈀碳(0.4g,10wt%)，在1.5atm氫氣和50℃下反應12h，反應液過濾，濃縮後經管柱層析純化得到化合物IIIa(2.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ=7.68-7.64(m,4 H),7.45-7.35(m,6 H),4.38-4.30(m,0.33 h),4.19-4.09(m,1 H),3.95-3.91(dd,J=4.4,8.9Hz,0.33 H),3.88-3.80(m,1.3 H),3.73-3.62(m,4 H)。
實施例6：製備化合物IIa
將溴化甲基三苯基膦(4.7g)溶於四氫呋喃(100mL)中，降溫至-50℃後，滴加第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(13mL,1.0M)，在-10℃下反應1小時後，滴加化合物IIIa(4.0g)的四氫呋喃(50mL)溶液，在-10℃下反應4小時，加入50mL飽和氯化銨水溶液和50mL飽和食鹽水淬滅反應，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物IIa(3.7g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.66-7.64(m 4 H),7.44-7.35(m,6 H),4.99(dd,J=2.0,4.4,1 H),4.85(dd,J=2.4,4.4Hz, 1 H),4.41-4.36(m,1 H),4.07-4.00(m,1 H),3.72-3.60(m,4 H),2.69-2.63(m,1 H),2.56-2.53(m,1 H),2.29-2.23(m,1 H),1.77-1.51(m,8 H),1.04(s,9 H)。
實施例7：製備化合物VIIb
將化合物IXa(13.1g，根據文獻Tetrahedron Lett.2001,42,9233製得)溶於四氫呋喃(240mL)中，降溫至-10℃後，滴加LDA四氫呋喃溶液(46mL，1.0M)，在-10℃下反應2小時後，加入化合物VIIIb(7.2g，根據文獻Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121製得)，在-10℃下反應2小時後，加飽和氯化銨溶液(56mL)淬滅反應，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物VIIb(14.6g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.67-7.63(m,4 H),7.45-7.36(m,6 H),4.15-4.08(m,1 H),3.95-3.91(m,1 H),3.71-3.63(m,4 H),3.30(d,J=5.0Hz,1 H),2.85-2.70(m,2 H),2.59(t,J=7.3Hz,2 H),2.07-1.97(m,1 H),1.89-1.78(m,3 H),1.74-1.57(m,2 H),1.05(s,9 H),0.90(s,9 H),0.06(s,6 H)。
實施例8：製備化合物VIb
將化合物VIIb(12.7g)溶於四氫呋喃(330mL)中，降溫至-30℃後，滴加DIBAL-H己烷溶液(66mL，1.0M)，在-30℃下反應5小時後，加入8mL甲醇和160mL飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅反應，加入300mL乙酸乙酯，分出有機 相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物VIb(9.9g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.46(m,4 H),7.44-7.38(m,6 H),3.97-3.90(m,3 H),3.72-3.66(m,4 H),2.08-1.93(m,1 H),1.87-1.50(m,9 H),1.07(s,9 H),0.91(s,9 H),0.08(s,6 H)。
實施例9：製備化合物Vb
將化合物VIb(8.5g)溶於四氫呋喃(300mL)中，降溫至0℃後，加入氧化銀(3.2g)和三氟甲磺酸銀(3.5g)，在20℃下反應18小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物Vb(7.2g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.70-7.44(m,4 H),7.41-7.35(m,6 H),4.26-4.22(m,1 H),4.21-4.18(m,1 H),3.80-3.77(m,1 H),3.71-3.65(m,4 H),2.27(d,J=4.8Hz,1 H),2.09(dd,J=6.0,13.2Hz,1H),1.74-1.50(m,10 H),1.05(s,9H),0.91(s,9 H),0,08(s,6 H)。
實施例10：製備化合物IVb
將化合物Vb(11.9g)溶於二氯甲烷(100mL)中，降溫至0℃後，加入碳酸氫鈉(7.2g)和Dess-Martin氧化劑(10.9g)，在20℃下反應1小時後，加入飽和食鹽水溶液淬滅反應，加入500mL甲基第三丁基醚，分出有機相，有機相用無水 硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物IVb(11.3g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.67-7.65(m,4 H),7.45-7.36(m,6 H),4.32-4.29(m,1 H),3.93-3.90(m,1 H),3.71(t,J=5.6Hz,2 H),3.63(t,J=6.0Hz,2 H),2.54(dd,J=6.4,17.6Hz,1H),2.19(dd,J=7.2,18.0Hz,1 H),1.80-1.55(m,8 H),1.05(s,9 H),0.88(s,9 H),0.04(s,6 H)。
實施例11：製備化合物IIIa
將化合物IVb(4.6g)溶於甲醇(100mL)中，加入對甲苯磺酸吡啶鹽(0.6g)，在20℃下反應22小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，加入200mL乙酸乙酯，分出有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經管柱層析純化得到化合物IIIa(3.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ=7.68-7.64(m,4 H),7.45-7.35(m,6 H),4.38-4.30(m,0.33 h),4.19-4.09(m,1 H),3.95-3.91(dd,J=4.4,8.9Hz,0.33 H),3.88-3.80(m,1.3 H),3.73-3.62(m,4 H)。
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於所屬技術領域具有通常知識者是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。

Claims (12)

  1. 一種如式IV所示的化合物，其中，R1為羥基保護基；R2為羥基保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R1為(C1-10烷基或芳基)3矽基，R2為苄基或(C1-10烷基或芳基)3矽基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其中R1為第三丁基二苯基矽基(TBDPS)，R2為苄基或第三丁基二甲基矽基(TBS)。
  4. 一種如式IV所示的化合物的製備方法，其特徵在於藉由如式V所示的化合物經過羥基的氧化反應製得化合物IV，其中，R1和R2如申請專利範圍第1項中定義。
  5. 一種如式V所示的化合物，其中，R1和R2如申請專利範圍第1項中定義。
  6. 一種如式V所示的化合物的製備方法，其特徵在於，藉由如式VI所示的化合物經過分子內環化反應後製得，其中，R1和R2如申請專利範圍第1項中定義。
  7. 一種如式II所示的化合物的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：1)式IV化合物經羥基脫保護得到式III所示化合物；2)式III化合物經過威悌(Wittig)反應得到式II所示化合物；其中，R1和R2如申請專利範圍第1項中定義。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的如式II所示的化合物的製備方法，其中還包括式V化合物經過羥基的氧化反應得到如式IV所示的化合物的步驟，其中，R1和R2如申請專利範圍第1項中定義。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的如式II所示的化合物的製備方法，其中還進一步包括藉由如式VI所示的化合物經過分子內環化反應後製得式V所示化合物的步驟，其中，R1和R2如申請專利範圍第1項中定義。
  10. 一種如式II所示的化合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟，1)如式VIII所示的化合物與如式IX所示的化合物經由羥醛反應得到如式VII所示的化合物；2)式VII化合物經過手性誘導還原反應得到如式VI所示的化合物；3)式VI化合物經分子內環化反應得到如式V所示的化合物；4)式V化合物經過羥基的氧化反應得到如式IV所示的化合物；5)式IV化合物脫除羥基保護基後得到如式III所示的化合物；6)式III化合物經過威悌反應得到如式II所示的化合物；其中，R1和R2如申請專利範圍第1項中定義。
  11. 一種如式IIa所示的化合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟，1)如式VIIIa所示的化合物與如式IXa所示的化合物經由羥醛反應得到如式VIIa所示的化合物；2)式VIIa化合物經過手性誘導還原反應得到如式VIa所示的化合物；3)式VIa化合物經分子內環化反應得到如式Va所示的化合物；4)式Va化合物經過羥基的氧化反應得到如式IVa所示的化合物；5)式IVa化合物脫除羥基保護基後得到如式IIIa所示的化合物；6)式IIIa化合物經過威悌反應得到如式IIa所示的化合物。
  12. 一種艾日布林的製備方法，其特徵在於包括如申請專利範圍第7至10項中任意一項所述的製備如式II所示的化合物或如申請專利範圍第11項所述的製備如式IIa所示化合物的步驟，和經式II或式IIa所示化合物製備艾日布林的步驟。
TW104119937A 2014-07-10 2015-06-22 一種艾日布林中間體的製備方法 TWI675842B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??201410327592.8 2014-07-10
CN201410327592.8A CN105330686A (zh) 2014-07-10 2014-07-10 一种艾日布林中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201602125A TW201602125A (zh) 2016-01-16
TWI675842B true TWI675842B (zh) 2019-11-01

Family

ID=55063562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104119937A TWI675842B (zh) 2014-07-10 2015-06-22 一種艾日布林中間體的製備方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20170158705A1 (zh)
EP (1) EP3168222A1 (zh)
JP (1) JP2017525664A (zh)
KR (1) KR20170030534A (zh)
CN (3) CN105330686A (zh)
AU (1) AU2015286064A1 (zh)
CA (1) CA2953003A1 (zh)
MX (1) MX2016016730A (zh)
RU (1) RU2017102471A (zh)
TW (1) TWI675842B (zh)
WO (1) WO2016004805A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6920699B2 (ja) * 2017-01-02 2021-08-18 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド エリブリンメシル酸塩の製造中間体及びその製造方法
KR101991710B1 (ko) * 2017-12-14 2019-06-21 연성정밀화학(주) 에리불린 메실산염의 제조 중간체 및 그의 제조방법
CN115043700A (zh) * 2017-04-11 2022-09-13 上海时莱生物技术有限公司 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法
CN110835353B (zh) * 2018-08-15 2022-08-19 上海茂晟康慧科技有限公司 一种艾日布林中间体er804698的合成方法
CN110922423B (zh) * 2019-10-16 2020-10-20 杭州励德生物科技有限公司 一种艾日布林中间体的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104024237B (zh) * 2011-12-16 2016-02-24 阿方拉研究股份有限公司 用于制备3-((2s,5s)-4-亚甲基-5-(3-氧代丙基)四氢呋喃-2-基)丙醇衍生物的方法及其有用的中间体

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Choi et al, Organic Letters, 2002, 4(25), p4435-4438
Clark et al, Journal of Organic Chemistry, 2008, 73(3), p1040-1055
Clark et al, Journal of Organic Chemistry, 2008, 73(3), p1040-1055 Kim et al, Journal of the American Chemical Society, 2009, 131, p15636-15641 Choi et al, Organic Letters, 2002, 4(25), p4435-4438 Liu et al, Organic Letters, 2009, 11(20), p4520-4523 *
Kim et al, Journal of the American Chemical Society, 2009, 131, p15636-15641
Liu et al, Organic Letters, 2009, 11(20), p4520-4523

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015286064A1 (en) 2017-02-09
JP2017525664A (ja) 2017-09-07
WO2016004805A1 (zh) 2016-01-14
CN106459104A (zh) 2017-02-22
RU2017102471A (ru) 2018-08-10
CN106459104B (zh) 2018-12-28
US20170158705A1 (en) 2017-06-08
CN108948066B (zh) 2020-09-11
MX2016016730A (es) 2017-04-25
CA2953003A1 (en) 2016-01-14
CN108948066A (zh) 2018-12-07
TW201602125A (zh) 2016-01-16
EP3168222A1 (en) 2017-05-17
CN105330686A (zh) 2016-02-17
KR20170030534A (ko) 2017-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI675842B (zh) 一種艾日布林中間體的製備方法
CN114787139B (zh) 用于制备mcl1抑制剂的方法和中间体
JPH07504664A (ja) ハリコンドリン類およびその関連化合物
JP2016528186A (ja) ハリコンドリンＢの大環状Ｃ１−ケト類似体の製造のための合成方法及び該方法に有用な中間体、例えば−ＳＯ２−（ｐ−トリル）基を含有する中間体
US11339179B2 (en) Preparation for natural product trabectedin
Tang et al. Novel reactions of a deltaline analog: an unusual skeletal rearrangement of E/F ring system
JP2018532718A (ja) ホスホルアミダート化合物及びその製造方法並びに結晶
TWI623521B (zh) 一種製備利馬前列素的中間體、其製備方法以及藉由其製備利馬前列素的方法
Benedeković et al. Divergent total synthesis of crassalactones B and C and evaluation of their antiproliferative activity
CN105026384A (zh) 合成儿茶素的新方法
Liao et al. Stereoselective synthesis of the C16–C25 fragment of alchivemycins A and B
CN117105996B (zh) 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法
Takahashi et al. Synthesis of Optically Active 9-Oxabicyclo [3.3. 1] nona-2, 6-diene as a Cycloocta-1, 5-diene Equivalent and the Corresponding Tetrol
TWI628185B (zh) 一種製備曲前列尼爾的中間體、其製備方法以及藉由其製備曲前列尼爾的方法
Raczko From furan to open-chain systems. Synthesis of C1–C9 fragment of tylonolide
Xu et al. Efficient synthesis of furoquinolinones using Hendrickson reagent-initiated cascade annulation
JPH0121146B2 (zh)
Aversa et al. Enantiopure arenesulfenic acids as intermediates in stereoselective synthesis
CN105801591B (zh) 一种五环吡咯类生物碱及其制备方法
CN105601639B (zh) 一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法
CN109608399A (zh) 一种螺环己二烯吡唑啉的合成方法
JP2015168625A (ja) ４’−ｏ−グルコシル−５−ｏ−メチルビサミノールの製造方法
CN104592253B (zh) 一种替西罗莫司的新合成方法
CN104557850B (zh) 一种海鞘碱-743中间体的制备方法
CN110684036B (zh) 一条制备甲磺酸艾日布林的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees