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KR20170030534A - 에리불린 중간체의 제조 방법 - Google Patents

에리불린 중간체의 제조 방법 Download PDF

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KR20170030534A
KR20170030534A KR1020177001590A KR20177001590A KR20170030534A KR 20170030534 A KR20170030534 A KR 20170030534A KR 1020177001590 A KR1020177001590 A KR 1020177001590A KR 20177001590 A KR20177001590 A KR 20177001590A KR 20170030534 A KR20170030534 A KR 20170030534A
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KR
South Korea
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formula
compound
group
hydroxyl protecting
preparation
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020177001590A
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English (en)
Inventor
후야오 장
쉥후이 레이
씬닝 장
쫑준 구앙
Original Assignee
유니트리스 바이오파마 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 에리불린 중간체의 제조 방법에 관한 것이며, 특히 본 발명은 하기 화학식 IV에 의해 나타내는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IV]
Figure pct00029

상기 식에서,
R1은 하이드록실 보호기, 바람직하게는 (C1-10 알킬기 또는 아릴기)3실릴기, 보다 바람직하게는 TBDPS이고; R2는 하이드록실 보호기, 바람직하게는 벤질기 또는 (C1-10 알킬기 또는 아릴기)3실릴기, 보다 바람직하게는 벤질기 또는 TBS이다.
본 발명은 또한 특히 상기 화학식 IV에 의해 나타내는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 보통의 반응 조건, 간단하고 편리한 공정, 및 저렴한 합성 비용의 이점을 가지며 대량 생산에 적합하다.

Description

에리불린 중간체의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING ERIBULIN INTERMEDIATE}
본 발명은 에리불린 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
에리불린(화학식 I의 화합물)은 튜불린 억제제이다. 상기는 해양 해면 할리콘드리아 오카다이(Halichondria okadai)로부터 추출된 마크로라이드인 할리콘드리아 B의 유도체이다. 2010년 11월 15일자로 미국 식품 의약품 안전청(FDA)은 적어도 2회 화학요법 섭생을 받은 전이성 유방암 환자의 치료에 에리불린 메실레이트(할라벤) 주사를 승인하였다. 에리불린 메실레이트의 작용 기전은, 튜불린에 직접 결합하고 이어서 미세소관의 성장을 차단하여 암세포의 성장을 방지함에 의한 유사분열의 억제를 통해 매개될 수 있다. 새로운 작용 기전을 갖는 튜불린 중합의 억제제로서, 에리불린 메실레이트는 국소적으로 진행된 유방암 또는 전이 유방암을 갖는 환자들에게 새로운 치료학적 선택권을 제공하여 그들의 생존율 및 삶의 질을 개선시킨다.
[화학식 I]
Figure pct00001
19개의 키랄 탄소 원자로 인해, 에리불린의 완전 합성 경로 및 제조 공정이 매우 복잡하며, 특히 완전 합성의 공정 동안 각 키랄 중심의 입체선택적인 조절은 매우 도전적이다.
[화학식 II]
Figure pct00002
화학식 II의 키랄 화합물은 에리불린 합성에 핵심 중간체이다. 그의 합성은 화학자들에게 큰 흥미와 주목을 끌었다, 예를 들어 미국 하버드 대학의 키시이(Kishi) 교수의 연구 그룹은 핵심 전략으로서 NHK 반응을 사용하는 합성 방법을 보고하였다(Org. Lett . 2002, 4, 4435; Org . Lett . 2009, 11, 4520；J. Am . Chem . Soc . 2009, 131, 15636). 그러나, 상기 방법은 산업적인 생산으로 확장하기 어려운데, 그 이유는 상기 NHK 반응이 매우 독성인 크로뮴(II) 클로라이드의 사용을 필요로 하고, 물 및 산소에 대한 그의 고도의 민감성으로 인해 대단히 엄격한 무수 및 무-산소 반응 조건을 필요로 하며, 불량한 반복성을 갖기 때문이다. 미국 콜로라도 대학의 필립스(Philips) 교수의 연구 그룹은 핵심 단계로서 노요리(Noyori) 비대칭 수소화 및 다이아조케톤의 재배열을 채용하는 또 다른 합성 방법을 보고하였다(Angew . Chem . Intl . Ed. 2009, 48, 2346). 상기 방법은 비교적 간단하지만, 폭발성 다이아조메탄 및 값비싼 키랄 귀금속 촉매의 사용으로 인해 생산을 확대시키기 어렵다. 최근에, 캐나다의 알포라 리써치 인코포레이티드(Alphora Research Inc.)는 키랄 공급원으로서 천연 당을 사용하는 화학식 II 화합물의 제조 방법을 개시하였다. 그러나, 상기 합성 경로는 장황하게 길고 복잡하며, 산업적인 생산에 적용하기 어렵다. 요컨대, 화학식 II 화합물에 대해 상기 보고된 합성 방법들은 가혹한 반응 조건을 가지며, 비용이 들고, 복잡하며, 위험하고, 따라서 산업적인 생산에 적합하지 않다.
본 발명은 에리불린 중간체의 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
화학식 II의 에리불린 중간체의 현행 합성 방법의 결함을 해결하기 위해서, 본 발명은 쉽게 입수할 수 있는 키랄 염소화된 알데하이드로부터 출발하고, 가혹한 반응 조건 및 다이아조케톤의 위험한 재배열을 갖는 현행 NHK 반응 대신에 온화한 알돌 반응 및 분자내 환화를 적용한다. 따라서 본 발명은 온화한 반응 조건을 갖고, 과정이 간단하며, 저렴하고 산업적인 생산에 적합한 화학식 II의 에리불린 중간체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 II의 에리불린 중간체의 신규의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00003
상기에서,
R1 및 R2는 하이드록실 보호기이고, R1은 바람직하게는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 TBDPS이고; R2는 바람직하게는 벤질 또는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 벤질이다.
구체적으로, 상기 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
1) 화학식 VIII의 화합물을 알돌 반응을 통해 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고; 여기에서 상기 반응을 바람직하게는 염기(예를 들어 리튬 다이아이소프로필아미드)의 존재하에서 수행한다;
2) 화학식 VI의 화합물을 키랄성-유도된 환원 반응을 통해 화학식 VII의 화합물로부터 수득하고; 여기에서 상기 환원제는 바람직하게는 알킬알루미늄 하이드라이드이다;
3) 화학식 V의 화합물을 분자내 환화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물로부터 수득하고; 여기에서 상기 분자내 환화를 바람직하게는 은(II) 옥사이드 및 은 트라이플루오로메탄설포네이트의 존재하에서 수행한다.
4) 화학식 V의 화합물의 하이드록실기를 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고; 여기에서 예를 들어 상기 산화제는 바람직하게는 데스-마틴 시약 및 스베른 시약 중에서 선택된다;
5) 화학식 IV의 화합물의 하이드록실 보호기 중 하나를 선택적으로 제거하여 화학식 III의 화합물을 수득한다;
6) 화학식 II의 화합물을 비티히 반응을 통해 화학식 III의 화합물로부터 수득하고; 여기에서 상기 반응을 바람직하게는 염기성 조건하에서 수행하고 상기 반응 시약은 바람직하게는 메틸트라이페닐포스포늄 할라이드이다.
상기에서 화학식 VIII의 화합물을 참고문헌[Angew . Chem . Intl . Ed. 2009, 48, 5121]에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 TBS이다.
특히 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 IIa 화합물에 대한 합성 경로를 제공한다:
Figure pct00004
구체적으로, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
1) 화학식 VIIIa의 키랄 염소화된 알데하이드를 리튬 다이아이소프로필아미드의 존재하에서 알돌 반응을 통해 화학식 IXa의 화합물과 반응시켜 화학식 VIIa의 화합물을 수득하고;
2) 화학식 VIa의 화합물을 다이아이소부틸 알루미늄 하이드라이드와의 키랄성-유도된 환원 반응을 통해 화학식 VIIa의 화합물로부터 수득하고;
3) 화학식 Va의 화합물을 은(II) 옥사이드 및 은 트라이플루오로메탄설포네이트의 존재하에서 분자내 환화 반응을 통해 화학식 VIa의 화합물로부터 수득하고;
4) 화학식 Va의 화합물의 보호되지 않은 하이드록실기를 데스-마틴 시약에 의해 케토기로 산화시키고 화학식 IVa의 화합물을 수득하고;
5) 화학식 IVa의 화합물의 하이드록실 보호기 중 하나를 선택적으로 제거하여 화학식 IIIa의 화합물을 수득하고;
6) 화학식 IIa의 화합물을 염기성 조건하에서 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드와의 비티히 반응을 통해 화학식 IIIa의 화합물로부터 수득한다.
상기에서 상기 화학식 VIIIa의 키랄 염소화된 알데하이드를 참고문헌[Angew . Chem. Intl . Ed. 2009, 48, 5121]에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII의 화합물을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00005
상기에서,
R1 및 R2는 하이드록실 보호기이고, R1은 바람직하게는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 TBDPS이고; R2는 바람직하게는 벤질 또는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 벤질이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 TBS이다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기에서 화학식 VIII의 화합물을 알돌 반응을 통해 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 상기 반응을 바람직하게는 염기(예를 들어 리튬 다이아이소프로필아미드)의 존재하에서 수행한다:
Figure pct00006
상기에서,
R1 및 R2는 화학식 VII의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1 및 R2는 하이드록실 보호기이고, R1은 바람직하게는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 TBDPS이고; R2는 바람직하게는 벤질 또는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 벤질이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 TBS이다.
본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기에서 화학식 VI의 화합물을 키랄성-유도된 환원 반응을 통해 화학식 VII의 화합물로부터 제조하며, 환원제는 바람직하게는 알킬알루미늄 하이드라이드이다:
Figure pct00008
상기에서,
R1 및 R2는 화학식 VI의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00009
상기 식에서,
R1 및 R2는 하이드록실 보호기이고, R1은 바람직하게는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 TBDPS이고; R2는 바람직하게는 벤질 또는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 벤질이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 TBS이다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기에서 화학식 V의 화합물을 분자내 환화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물로부터 제조하며, 상기 분자내 환화를 바람직하게는 은(II) 옥사이드 및 은 트라이플루오로메탄설포네이트의 존재하에서 수행한다:
Figure pct00010
상기에서,
R1 및 R2는 화학식 V의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00011
상기 식에서,
R1 및 R2는 하이드록실 보호기이고, R1은 바람직하게는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 TBDPS이고; R2는 바람직하게는 벤질 또는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 벤질이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 TBS이다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 여기에서 화학식 V의 화합물의 하이드록실기를 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하고, 예를 들어 산화제는 바람직하게는 데스-마틴 시약 및 스베른 시약 중에서 선택된다:
Figure pct00012
상기에서,
R1 및 R2는 화학식 IV의 화합물에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 IV의 화합물을 비교적 더 짧은 경로를 통해 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 상기 경로는 하기의 구체적인 단계들을 포함한다:
1) 화학식 V의 화합물을 분자내 환화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물로부터 수득하고; 여기에서 상기 분자내 환화를 바람직하게는 은(II) 옥사이드 및 은 트라이플루오로메탄설포네이트의 존재하에서 수행한다;
2) 화학식 V의 화합물의 하이드록실기를 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고; 여기에서 예를 들어 상기 산화제는 바람직하게는 데스-마틴 시약 및 스베른 시약 중에서 선택된다;
3) 화학식 IV의 화합물의 하이드록실 보호기를 제거하고 이어서 비티히 반응을 통해 화학식 II의 화합물을 수득하고, 여기에서 상기 반응은 바람직하게는 염기성 조건하에 있으며, 상기 반응 시약은 바람직하게는 메틸트라이페닐포스포늄 할라이드이다:
Figure pct00013
상기에서,
R1 및 R2는 하이드록실 보호기이고, R1은 바람직하게는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 TBDPS이고; R2는 바람직하게는 벤질 또는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 벤질이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 벤질이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 하이드록실 보호기 R1은 TBDPS이고, 상기 하이드록실 보호기 R2는 TBS이다.
상기 단계들 중 일부 중간체를 상업적으로 입수할 수 있는 경우, 상기 화학식 II의 화합물을 보다 짧은 경로를 통해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 V 또는 IV의 중간체를 구입할 수 있고, 이어서 화학식 II의 화합물을 상기 방법에 따라 상기 중간체로부터 제조할 수 있다.
더욱 또한, 본 발명은 또한 화학식 II 또는 IIa의 화합물을 본 발명의 앞서 언급된 방법들에 따라 제조하고, 이어서 상기 화학식 II 또는 IIa의 화합물로부터 공지된 방법에 따라 에리불린을 제조함을 포함하는, 에리불린의 제조 방법을 제공한다. 상기 공지된 방법을 하기의 문헌들에서 조회할 수 있다: Org . Lett . 2002, 4, 4435; Org . Lett. 2009, 11, 4520；J. Am . Chem . Soc. 2009, 131, 15636；Angew . Chem . Intl . Ed . 2009, 48, 2346；Synlett. 2013, 24, 323; Synlett. 2013, 24, 327; Synlett. 2013, 24, 333.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어들은 하기의 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 선형 및 분지쇄를 포함한 포화된 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 전형적인 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 상기 알킬기는 치환되거나 비치환될 수도 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 임의의 이용 가능한 결합 점에서 치환될 수 있고, 바람직하게 상기 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
본 발명에 사용되는 하이드록실 보호기는 본 발명의 분야에 공지된 적합한 하이드록실 보호기이다. 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"，5Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts]에 기재된 하이드록실 보호기를 참조하시오. 예를 들어, 상기 하이드록실 보호기는 바람직하게는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 예를 들어 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 3급-부틸다이메틸실릴, 3급-부틸다이페닐실릴 등일 수 있다. 상기 하이드록실 보호기는 또한 C1-10 알킬 또는 치환된 알킬기, 예를 들어 메틸, 3급-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 2-테트라하이드로피라닐(THP) 등일 수 있다. 상기 하이드록실 보호기는 또한 (C1-10 알킬 또는 아릴)아실기, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 벤조일 등일 수 있다. 상기 하이드록실 보호기는 또한 (C1-6 알킬 또는 C6-10 아릴)설포닐기 또는 (C1-6 알콕실 또는 C6-10 아릴옥시)카보닐기일 수 있다.
"아릴"은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원의 모든-탄소 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 축합된 고리(축합된 고리 시스템은 상기 시스템 중의 각 고리가 상기 시스템 중의 또 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유함을 의미한다), 바람직하게는 6- 내지 10-원, 보다 바람직하게는 페닐기 및 나프틸기, 가장 바람직하게는 페닐기를 지칭한다. 상기 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 및 헤테로사이클로알킬티오로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
약어의 목록:
Figure pct00014
하기 표에서 실시예에 개시된 화합물들의 구조식
Figure pct00015
바람직한 실시태양
본 발명을 당해 분야의 숙련가들이 보다 이해가 빠른 방식으로 이해하도록 하기의 특정한 실시태양들을 참조하여 상세히 개시한다. 상기 특정한 실시태양들은 단지 본 발명의 기술적 해법을 예시하기 위해 사용되는 것이며, 본 발명의 범위를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로 사용되지 않는다.
실시예 1. 화학식 VIIa 화합물의 제조
화학식 IXa의 화합물(13.1 g, 문헌[Tetrahedron Lett . 2001, 42, 9233]에 따라 제조됨)을 테트라하이드로퓨란(240 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, 이어서 테트라하이드로퓨란(46 ㎖, 1.0 M) 중의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 화학식 VIIIa의 화합물(6.5 g, 문헌[Angew . Chem . Intl . Ed . 2009, 48, 5121]에 따라 제조됨)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후에, 상기를 포화된 염화 암모늄 수용액(56 ㎖)으로 급냉시키고 이어서 200 ㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 VIIa의 화합물(14.2 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.46-7.32 (m, 11 H), 4.51 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 3.97-3.86 (m, 3 H), 3.73-3.67 (m, 2 H), 3.55-3.49 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H).
실시예 2. 화학식 VIa 화합물의 제조
화학식 VIIa의 화합물(12.2 g)을 테트라하이드로퓨란(330 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고, 이어서 헥산(66 ㎖, 1.0 M 용액) 중의 DIBAL-H 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -30 ℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 상기를 메탄올 8 ㎖ 및 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 수용액 160 ㎖로 급냉시키고 이어서 에틸 아세테이트 300 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 VIa의 화합물(9.6 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.46-7.32 (m, 11 H), 4.51 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 3.97-3.86 (m, 3 H), 3.73-3.67 (m, 2 H), 3.55-3.49 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H).
실시예 3. 화학식 Va 화합물의 제조
화학식 VIa의 화합물(8.0 g)을 테트라하이드로퓨란(300 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 은(II) 옥사이드(3.2 g) 및 은 트라이플루오로메탄설포네이트(3.5 g)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 ℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 상기를 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액으로 급냉시키고 이어서 에틸 아세테이트 200 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 Va의 화합물(6.9 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.42-7.32 (m, 11 H), 4.51 (s, 1.6 H), 4.50 (s, 0.4 H), 4.25-4.15 (m, 1.6 H), 4.05-3.92 (m, 0.8 H), 3.79-3.74 (td, J = 2.9, 6.9 Hz, 1 H), 3.70-3.65(m, 2 H), 3.56-3.47 (m, 2 H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
실시예 4. 화학식 IVa 화합물의 제조
화학식 Va의 화합물(11.5 g)을 다이클로로메탄(100 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 나트륨 바이카보네이트(7.2 g) 및 데스-마틴 퍼요오디난(10.9 g)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 상기를 포화된 염수로 급냉시키고 이어서 메틸 3급-부틸 에테르 500 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 IVa의 화합물(11.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.42-7.32 (m, 11 H), 4.49 (s, 1.6 H), 4.33-4.25 (m, 1 H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.53 (dd, J = 6.9, 18.2 Hz, 1 H), 2.22-2.14 (m, 1 H), 1.79-1.57 (m, 9 H), 1.04 (s, 9H).
실시예 5. 화학식 IIIa 화합물의 제조
화학식 IVa의 화합물(4.0 g)을 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 Pd/C(0.4 g, 10 중량%)를 가하고, 50 ℃에서 12시간 동안 1.5 atm 수소하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 상기 여액을 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 IIIa의 화합물(2.8 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.45-7.35 (m, 6 H), 4.38-4.30 (m, 0.33 h), 4.19-4.09 (m, 1 H), 3.95-3.91 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 0.33 H), 3.88-3.80 (m, 1.3 H), 3.73-3.62 (m, 4 H).
실시예 6. 화학식 IIa 화합물의 제조
메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(4.7 g)를 테트라하이드로퓨란(100 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 -50 ℃로 냉각시키고, 이어서 테트라하이드로퓨란(13 ㎖, 1.0 M) 중의 칼륨 3급-부톡사이드 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 중의 화학식 IIIa의 화합물(4.0 g)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃에서 추가로 4시간 동안 교반한 후에, 상기를 염화 암모늄 포화 수용액 50 ㎖ 및 포화된 염수 50 ㎖로 급냉시키고 이어서 에틸 아세테이트 200 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 IIa의 화합물(3.7 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.66-7.64 (m 4 H), 7.44-7.35 (m, 6 H), 4.99 (dd, J = 2.0, 4.4, 1 H), 4.85 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1 H), 4.41-4.36 (m, 1 H), 4.07-4.00 (m, 1 H), 3.72-3.60 (m, 4 H), 2.69-2.63 (m, 1 H), 2.56-2.53 (m, 1 H), 2.29-2.23 (m, 1 H), 1.77-1.51 (m, 8 H), 1.04 (s, 9 H).
실시예 7. 화학식 VIIb 화합물의 제조
화학식 IXa의 화합물(13.1 g, 문헌[Tetrahedron Lett . 2001, 42, 9233]에 따라 제조됨)을 테트라하이드로퓨란(240 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, 이어서 테트라하이드로퓨란(46 ㎖, 1.0 M) 중의 LDA 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 화학식 VIIIb의 화합물(7.2 g, 문헌[Angew . Chem . Intl . Ed . 2009, 48, 5121]에 따라 제조됨)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후에, 상기를 염화 암모늄 포화 용액(56 ㎖)으로 급냉시키고 이어서 에틸 아세테이트 200 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 VIIb의 화합물(14.6 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67-7.63 (m, 4 H), 7.45-7.36 (m, 6 H), 4.15-4.08 (m, 1 H), 3.95-3.91 (m, 1 H), 3.71-3.63 (m, 4 H), 3.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.85-2.70 (m, 2 H), 2.59 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.07-1.97 (m, 1 H), 1.89-1.78 (m, 3 H), 1.74-1.57 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 0.90 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H).
실시예 8. 화학식 VIb 화합물의 제조
화학식 VIIb의 화합물(12.7 g)을 테트라하이드로퓨란(330 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고, 이어서 헥산(66 ㎖, 1.0 M 용액) 중의 DIBAL-H 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -30 ℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 상기를 메탄올 8 ㎖ 및 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 수용액 160 ㎖로 급냉시키고 이어서 에틸 아세테이트 300 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 VIb의 화합물(9.9 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.46 (m, 4 H), 7.44-7.38 (m, 6 H), 3.97-3.90 (m, 3 H), 3.72-3.66 (m, 4 H), 2.08-1.93 (m, 1 H), 1.87-1.50 (m, 9 H), 1.07 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H).
실시예 9. 화학식 Vb 화합물의 제조
화학식 VIb의 화합물(8.5 g)을 테트라하이드로퓨란(300 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 은(II) 옥사이드(3.2 g) 및 은 트라이플루오로메탄설포네이트(3.5 g)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 ℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 상기를 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액으로 급냉시키고 이어서 에틸 아세테이트 200 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 Vb의 화합물(7.2 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.70-7.44 (m, 4 H), 7.41-7.35 (m, 6 H), 4.26-4.22 (m, 1 H), 4.21-4.18 (m, 1 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 4 H), 2.27 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 1.74-1.50 (m, 10 H), 1.05 (s, 9H), 0.91 (s, 9 H), 0,08 (s, 6 H).
실시예 10. 화학식 IVb 화합물의 제조
화학식 Vb의 화합물(11.9 g)을 다이클로로메탄(100 ㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 나트륨 바이카보네이트(7.2 g) 및 데스-마틴 퍼요오디난(10.9 g)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 상기를 포화된 염수로 급냉시키고 이어서 메틸 3급-부틸 에테르 500 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 IVb의 화합물(11.3 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.67-7.65 (m, 4 H), 7.45-7.36 (m, 6 H), 4.32-4.29 (m, 1 H), 3.93-3.90 (m, 1 H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.54 (dd, J = 6.4, 17.6 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 7.2, 18.0 Hz, 1 H), 1.80-1.55 (m, 8 H), 1.05 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H).
실시예 11. 화학식 IIIa 화합물의 제조
화학식 IVb의 화합물(4.6 g)을 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 이어서 피리디늄 4-톨루엔설포네이트(0.6 g)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 ℃에서 22시간 동안 교반한 후에, 상기를 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액으로 급냉시키고, 이어서 에틸 아세테이트 200 ㎖로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화학식 IIIa의 화합물(3.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz，CDCl3)：δ = 7.68-7.64 (m, 4 H), 7.45-7.35 (m, 6 H), 4.38-4.30 (m, 0.33 h), 4.19-4.09 (m, 1 H), 3.95-3.91 (dd, J = 4.4, 8.9 Hz, 0.33 H), 3.88-3.80 (m, 1.3 H), 3.73-3.62 (m, 4 H).
본 발명을 그의 특정한 실시태양들을 근거로 기재하였으므로, 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 일부 변형 및 균등한 변화도 또한 본 발명의 범위내에 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00016

    상기 식에서,
    R1은 하이드록실 보호기, 바람직하게는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 TBDPS이고; R2는 하이드록실 보호기, 바람직하게는 벤질 또는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴기, 보다 바람직하게는 벤질 또는 TBS이다.
  2. 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로, 화학식 V의 화합물의 하이드록실기를 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00017

    상기에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00018

    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 화학식 V의 화합물의 제조 방법으로, 화학식 V의 화합물을 분자내 환화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물로부터 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00019

    상기에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로,
    1) 화학식 IV의 화합물의 하이드록실 보호기를 제거하여 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    2) 화학식 II의 화합물을 비티히 반응을 통해 상기 화학식 III의 화합물로부터 수득하는
    단계들을 포함함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00020

    상기에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물의 하이드록실기를 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 또한 포함함을 특징으로 하는 화학식 II 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00021

    상기에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물을 분자내 환화 반응을 통해 화학식 VI의 화합물로부터 제조하는 단계를 또한 포함함을 특징으로 하는 화학식 II 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00022

    상기에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  8. 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00023

    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  9. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로, 화학식 VI의 화합물을 키랄성-유도된 환원 반응을 통해 화학식 VII의 화합물로부터 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00024

    상기에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00025

    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 화학식 VII의 화합물의 제조 방법으로, 화학식 VIII의 화합물을 알돌 반응을 통해 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00026

    상기에서, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  12. 화학식 II 화합물의 제조 방법으로, 하기의 단계들을 포함함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00027

    1) 화학식 VIII의 화합물을 알돌 반응을 통해 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고;
    2) 화학식 VI의 화합물을 키랄성-유도된 환원 반응을 통해 상기 화학식 VII의 화합물로부터 수득하고;
    3) 화학식 V의 화합물을 분자내 환화 반응을 통해 상기 화학식 VI의 화합물로부터 수득하고;
    4) 상기 화학식 V의 화합물의 하이드록실기를 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
    5) 상기 화학식 IV의 화합물의 하이드록실 보호기를 제거하여 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    6) 화학식 II의 화합물을 비티히 반응을 통해 상기 화학식 III의 화합물로부터 수득한다;
    여기에서 R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 화학식 IIa 화합물의 제조 방법으로, 하기의 단계들을 포함함을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00028

    1) 화학식 VIIIa의 화합물을 알돌 반응을 통해 화학식 IXa의 화합물과 반응시켜 화학식 VIIa의 화합물을 수득하고;
    2) 화학식 VIa의 화합물을 키랄성-유도된 환원 반응을 통해 상기 화학식 VIIa의 화합물로부터 수득하고;
    3) 화학식 Va의 화합물을 분자내 환화 반응을 통해 상기 화학식 VIa의 화합물로부터 수득하고;
    4) 상기 화학식 Va의 화합물의 하이드록실기를 산화시켜 화학식 IVa의 화합물을 수득하고;
    5) 상기 화학식 IVa의 화합물의 하이드록실 보호기를 제거하여 화학식 IIIa의 화합물을 수득하고;
    6) 화학식 IIa의 화합물을 비티히 반응을 통해 상기 화학식 IIIa의 화합물로부터 수득한다.
  14. 에리불린의 제조 방법으로, 제 5 항 내지 제 7 항 및 제 12 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하거나, 또는 제 13 항의 방법에 따라 화학식 IIa의 화합물을 제조하고 이어서 화학식 II 또는 IIa의 화합물로부터 에리불린을 제조하는 단계들을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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