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TWI672301B - 作為ＢＥＴ蛋白抑制劑之１Ｈ-吡咯并［２，３-ｃ］吡啶-７（６Ｈ）-酮及吡唑并［３，４-ｃ］吡啶-７（６Ｈ）-酮 - Google Patents

作為ＢＥＴ蛋白抑制劑之１Ｈ-吡咯并［２，３-ｃ］吡啶-７（６Ｈ）-酮及吡唑并［３，４-ｃ］吡啶-７（６Ｈ）-酮 Download PDF

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TWI672301B
TWI672301B TW104112916A TW104112916A TWI672301B TW I672301 B TWI672301 B TW I672301B TW 104112916 A TW104112916 A TW 104112916A TW 104112916 A TW104112916 A TW 104112916A TW I672301 B TWI672301 B TW I672301B
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pyrrolo
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TW104112916A
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TW201625607A (zh
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安德魯Ｐ 康堡
Andrew P. Combs
湯瑪士Ｐ 馬德斯奎
Thomas P. Maduskuie
尼可 法拉哈皮遜
Nikoo Falahatpisheh
Original Assignee
美商英塞特公司
Incyte Corporation
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Publication date
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Application filed by 美商英塞特公司, Incyte Corporation filed Critical 美商英塞特公司
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Abstract

本發明係關於經取代之吡咯并吡啶酮及經取代之吡唑并吡啶酮，其為諸如BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t之BET蛋白的抑制劑且適用於治療諸如癌症之疾病。

Description

作為BET蛋白抑制劑之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮及吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
本發明係關於經取代之吡咯并吡啶酮及經取代之吡唑并吡啶酮，其為諸如BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t之BET蛋白的抑制劑且適用於治療諸如癌症之疾病。
真核生物體之基因組在細胞核內高度組織化。藉由包繞組蛋白核心將DNA封裝於染色質中以形成核小體。藉由聚集及摺疊進一步壓實此等核小體以形成高度濃縮之染色質結構。可能存在多種不同的濃縮狀態，且此結構之緊密性在細胞週期過程中變化，在細胞分裂過程中最緊湊。染色質結構在藉由調控通向DNA之蛋白質通路來調控基因轉錄方面起重要作用。藉由主要在組蛋白H3及H4中延伸越過核心核小體結構之尾部內對組蛋白進行一系列轉譯後修飾來控制染色質結構。此等可逆修飾包括乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化及SUMO化。此等表觀基因標記(epigenetic mark)係由修飾組蛋白尾部內之特定殘基，從而形成表觀基因密碼的特定酶來進行書寫及擦除。其他核蛋白結合此等標記且藉由調控染色質結構及基因轉錄來實現由此資訊規定之輸出。愈來愈多之證據將基因變化與導致諸如神經退化性病症、代謝疾病、炎症及癌症之疾病中之異常組蛋白標記的編碼基因之表觀基因調節因子及調控因子相關聯。
組蛋白乙醯化典型地與基因轉錄之活化相關，因為該修飾削弱DNA與組蛋白之間的相互作用，從而允許轉錄機制在更大程度上通向DNA。特定蛋白質結合組蛋白內之乙醯化離胺酸殘基以「閱讀」表觀基因密碼。稱為溴結構域(bromodomain)之高度保守蛋白模組結合組蛋白及其他蛋白質上之乙醯化 離胺酸殘基。人類基因組中存在多於60種含溴結構域之蛋白質。
含BET(溴結構域及額外末端)家族溴結構域之蛋白質包括4種蛋白質(BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t)，該等蛋白質共有含有能夠結合組蛋白及其他蛋白質之乙醯化離胺酸殘基之串聯N末端溴結構域的保守結構組織。BRD2、BRD3及BRD4得以普遍表達，而BRDt局限於生殖細胞。BRD蛋白在調控基因轉錄及控制細胞生長方面起必要但不重疊之作用。BET蛋白質與調控許多基因轉錄態樣之大蛋白質複合物相關，包括介體、PAFc及超級伸長複合物。已顯示BRD2及BRD4蛋白在有絲分裂期間保持與染色體複合，且需要該等蛋白質促進起始細胞週期之重要基因(包括週期素D及c-Myc)轉錄(Mochizuki J Biol.Chem.2008 283：9040-9048)。BRD4對於將蛋白轉譯伸長因子B複合物募集至誘導基因之啟動子從而使RNA聚合酶II磷酸化且刺激增產性基因轉錄及伸長而言為必需的(Jang等人，Mol.Cell 2005 19：523-534)。在一些情況下，BRD4之激酶活性可直接使RNA聚合酶II磷酸化及活化(Devaiah等人，PNAS 2012 109：6927-6932)。缺乏BRD4之細胞顯示細胞週期進展受損。據報導，BRD2及BRD3與組蛋白以及積極轉錄基因相關並且可參與促進轉錄伸長(Leroy等人，Mol.Cell.2008 30：51-60)。除乙醯化組蛋白以外，BET蛋白已顯示選擇性結合乙醯化轉錄因子，包括NF-kB及GATA1之RelA亞單位，從而直接調控此等蛋白質之轉錄活性以控制參與發炎及造血分化之基因的表現(Huang等人，Mol.Cell.Biol.200929：1375-1387；Lamonica Proc.Nat.Acad.Sci.2011 108：E159-168)。
在上皮瘤形成之高度惡性形式中發現涉及NUT(睪丸中之核蛋白)與BRD3或BRD4之反覆移位形成新穎融合致癌基因BRD-NUT(French等人，Cancer Research 2003 63：304-307；French等人，Journal of Clinical Oncology 2004 22：4135-4139)。選擇性減少此致癌基因可復原正常細胞分化且逆轉致瘤表型(Filippakopoulos等人，Nature 2010 468：1068-1073)。BRD2、BRD3及BRD4之基因剔除已顯示會損害多種血液學及實體腫瘤細胞之生長及活力(Zuber等人，Nature 2011 478：524-528；Delmore等人，Cell 2011 146：904-917)。除在癌症中之作用以外，BET蛋白亦調控對細菌攻擊之發炎性反應，且BRD2亞等位基因小鼠模型顯示顯著較低水準之發炎性細胞因子及防止肥胖誘導之糖尿病(Wang等人，Biochem J.2009 425：71-83；Belkina等人，J.Immunol 2013)。另外，一些病毒 利用此等BET蛋白將其基因組繫栓於宿主細胞染色質作為病毒複製過程之一部分，或使用BET蛋白促進病毒基因轉錄及阻遏(You等人，Cell 2004 117：349-60；Zhu等人，Cell Reports 2012 2：807-816)。
因此，需要調節BET家族蛋白質(包括BRD2、BRD3及BRD4)之活性的化合物，該等化合物可用於治療BET蛋白相關疾病，諸如癌症。本發明化合物有助於滿足此需要。
本發明尤其係關於一種BET蛋白抑制劑，其中該抑制劑為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等變數定義於本文中。
本發明進一步係關於一種醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步係關於一種治療與BET蛋白相關之疾病或病狀之方法，其包括向需要此種治療之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明尤其係關於一種BET蛋白抑制劑，其中該抑制劑為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為C=O或CR8R9；Y為O、S或NR10；Z為CH或N；R1及R2各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-10環烷基或4至10員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代；R3為H或視情況經1、2或3個獨立地選自以下各項之取代基取代的C1-6烷基：鹵基、Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；R4為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、 C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3；R5為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RB之取代基取代；R6為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CN或OH；R7為H或C1-4烷基；R8及R9各自獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R10為H或C1-4烷基；各RA獨立地選自Cy1、鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；各RB獨立地選自Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；各Cy獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，各基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RC之取代基取代；各RC獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、 C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；各Cy1獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，各基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RD之取代基取代；各RD獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；各Cy2獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，各基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RE之取代基取代；各RE獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、 NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代；鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；各Ra1、Rb1、Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc1及Rd1與其所連接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地 選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc2及Rd2與其所連接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5； 各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3獨立地選自H及C1-4烷基；各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc4及Rd4與其所連接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基； 或任何Rc5及Rd5與其所連接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且各Re1、Re2、Re3、Re4及Re5獨立地選自H、C1-4烷基及CN。
在一些實施例中，X為C=O。
在一些實施例中，X為CR8R9。
在一些實施例中，Y為O。
在一些實施例中，Y為NR10。
在一些實施例中，Z為CH。
在一些實施例中，Z為N。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地選自H、C1-6烷基及Cy1，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代的C3-10環烷基。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其中該C6-10芳基視情況經1或2個鹵基取代，且其中該C1-3烷基視情況經OH取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基、哌喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基及2-羥基乙基。
在一些實施例中，R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，R1及R2中一者為H且另一者不為H。
在一些實施例中，R1及R2各自為C1-6烷基。
在一些實施例中，R1及R2各自為甲基。
在一些實施例中，R3為H或視情況經1、2或3個獨立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2及C(=O)ORa2之取代基取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，R3為H、甲基、乙基或丙基，其中該甲基視情況經環丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。
在一些實施例中，R3為甲基。
在一些實施例中，R4為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CN或OH。
在一些實施例中，R4為H。
在一些實施例中，R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。
在一些實施例中，R5為S(O)2Rb4。
在一些實施例中，R6為H。
在一些實施例中，R7為C1-4烷基。
在一些實施例中，R7為甲基。
在一些實施例中，R8及R9各自為H。
在一些實施例中，R10為H。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IIa：
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，Z為CH。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，Z為N。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R1及R2各自獨立地選自H、C1-6烷基及Cy1，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代的C3-6環烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R1及R2各自獨立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其中該C6-10芳基視情況經1或2個鹵基取代，且其中該C1-3烷基視情況經OH取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，且R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基、哌喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基及2-羥基乙基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R1及R2中一者為H且另一者不為H。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R1及R2各自為C1-6烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R1及R2各自為甲基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R3為H或視情況經1、2或3個獨立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2及C(=O)ORa2之取代基取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R3為H、甲 基、乙基或丙基，其中該甲基視情況經環丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R3為甲基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R3為乙基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R5為S(O)2Rb4。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R5為S(O)2CH3。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R5為S(O)2CH2CH3。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R5為-C(=O)NH2。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R5為-CH2OCH3。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIa，R7為甲基。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IIb：
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，Z為CH。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，Z為N。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R1及R2各自獨立地選自H、C1-6烷基及Cy1，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代的C3-10環烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R1及R2各自獨立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其中該C6-10芳基視情況經1或2個鹵基取代，且其中該C1-3烷基視情況經OH取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R1及R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基、哌喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基及2-羥基乙基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R1及R2中一者為H且另一者不為H。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R1及R2各自為C1-6烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R1及R2各自為甲基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R3為H或C1-6烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R3為H或甲基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R5為H或S(O)2Rb4。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R5為H或-SO2CH3。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R5為H或-SO2CH2CH3。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R7為甲基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIb，R10為H。
在一些實施例中，本發明之化合物具有式IIIa或IIIb：
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R1及R2各自獨立地選自H、C1-6烷基及Cy1，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代的C3-10環烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R1及R2各自獨立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其中該C6-10芳基視情況經1或2個鹵基取代，且其中該C1-3烷基視 情況經OH取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R1及R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基、哌喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基及2-羥基乙基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R1及R2中一者為H且另一者不為H。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R1及R2各自為C1-6烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R1及R2各自為甲基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R3為H或視情況經1、2或3個獨立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2及C(=O)ORa2之取代基取代之C1-6烷基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R3為H、甲基、乙基或丙基，其中該甲基視情況經環丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIb，R3為甲基。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、- C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R5為S(O)2Rb4。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R5為S(O)2CH3。
在一些實施例中，其中本發明之化合物具有式IIIa或IIIb，R5為S(O)2CH2CH3。
應瞭解，個別實施例之內容中出於明確性目的而描述之某些本發明特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反，單一實施例之內容中出於簡便目的而描述之各種本發明特徵亦可以任何適合之子組合形式單獨提供。
如本文中所使用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。如本文中所使用，術語「經取代」意謂氫原子被移除並且由取代基置換。應理解，指定原子上之取代受價態限制。
貫穿定義部分，術語「Ci-j」指示包括端點之範圍，其中i及j為整數且指示碳數目。實例包括C1-4、C1-6及其類似物。
術語「z員」(其中z為整數)典型地描述成環原子數為z之部分中的成環原子數。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
術語「碳」係指一或多個碳原子。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷基」係指可為直鏈或支鏈且具有i至j個碳之飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子或1至4個碳原子或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基之化學基團。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷氧 基」係指具有式-O-烷基之基團，其中該烷基具有i至j個碳。在一些實施例中，烷氧基之烷基具有1至3個碳原子。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之「Ci-j烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有i至j個碳之不飽和烴基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之「Ci-j炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有i至j個碳之不飽和烴基。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷基胺基」係指具有式-NH(烷基)之基團，其中該烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實例烷基胺基包括但不限於甲基胺基、乙基胺基及丙基胺基。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「二Ci-j烷基胺基」係指具有式-N(烷基)2之基團，其中該兩個烷基各自獨立地具有i至j個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。在一些實施例中，該二烷基胺基為-N(C1-4烷基)2，諸如二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基或N-甲基-N-丙基胺基。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷硫基」係指具有式-S-烷基之基團，其中該烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，烷硫基為C1-4烷硫基，諸如甲硫基或乙硫基。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指具有式-NH2之基團。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如具有2個或更多個稠合環)芳烴，諸如但不限於苯基、1-萘基、2-萘基及其類似基團。在一些實施例中，芳基為C6-10芳基。在一些實施例 中，芳基為萘環或苯基環。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j環烷基」係指具有i至j個成環碳原子之非芳族環烴部分，其可視情況含有一或多個伸烯基(-C=C-)作為環結構之一部分。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)環系統。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共用鍵)之芳環的部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷及其類似物之苯并衍生物。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化以形成羰基鍵聯。在一些實施例中，環烷基為C3-10環烷基、C3-7環烷基、C3-6環烷基或C5-6環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基及其類似基團。其他例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。其他例示性環烷基包括環丙基。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j鹵烷氧基」係指具有i至j個碳原子之具有式-O-鹵烷基之基團。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。在一些實施例中，鹵烷氧基為C1-4鹵烷氧基。實例鹵烷氧基為OCF3。另一實例鹵烷氧基為OCHF2。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合之術語「鹵基」係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基取代基為F。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j鹵烷基」係指具有1個鹵素原子至2s+1個可能相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實施例中，鹵烷基為三氟甲基。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合之術語「雜芳基」係指單環或多環(例如具有2個或更多個稠合環)芳族雜環部分，其包含碳原子及一或多個選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1、2或3個雜原子環成 員。在一些實施例中，雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有1個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為5至10員或5至6員。在一些實施例中，雜芳基為5員。在一些實施例中，雜芳基為6員。
當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。實例雜芳基包括但不限於吡啶、嘧啶、吡嗪、嗒嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、三唑、四唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤、三嗪及其類似基團。
5員雜芳基為具有5個成環原子之雜芳基，其中一或多個成環原子獨立地選自N、O及S。在一些實施例中，5員雜芳基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，5員雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，5員雜芳基具有1個雜原子環成員。實例成環成員包括CH、N、NH、O及S。實例5員環雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
6員雜芳基為具有6個成環原子之雜芳基，其中一或多個成環原子為N。在一些實施例中，6員雜芳基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，6員雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，6員雜芳基具有1個雜原子環成員。實例成環成員包括CH及N。實例6員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及嗒嗪基。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合之術語「雜環烷基」係指非芳族雜環系統，其可視情況含有一或多個不飽和度作為環結構之一部分，且其包含碳原子及至少一個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1、2、3或4個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1、2或3個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基具有1個雜原子環成員。當雜環烷基在環中含有多於一個雜原子時，雜原子可相同或不同。實例成環成員包括CH、CH2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)及S(O)2。雜環烷基可包括單環或多環 (例如具有2、3或4個稠合環)環系統，包括螺環系統。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳環稠合(亦即，具有共用鍵)之芳環的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃及其類似物。雜環烷基環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、亞磺醯基或磺醯基(或其他氧化鍵聯)或氮原子可四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為5至10員、4至10員、4至7員、4員、5員、6員或7員。雜環烷基之實例包括1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉及哌喃。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體異構中心)。除非另外指出，否則意指所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可呈光學活性或外消旋形式分離。關於由光學非活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。許多烯烴幾何異構物、C=N雙鍵及其類似物亦可存在於本文中所描述之化合物中，且本發明中涵蓋所有此種穩定異構物。描述本發明化合物之順式及反式幾何異構物，且其可分離為異構物混合物或個別異構形式。
當本發明化合物含有手性中心時，該等化合物可為任何可能之立體異構物。在具有單一手性中心之化合物中，手性中心之立體化學性質可為(R)或(S)。在具有兩個手性中心之化合物中，該等手性中心之立體化學性質可各自獨立地為(R)或(S)，因此該等手性中心之配置可為(R)及(R)、(R)及(S)、(S)及(R)或(S)及(S)。在具有三個手性中心之化合物中，該三個手性中心各自之立體化學性質可各自獨立地為(R)或(S)，因此該等手性中心之配置可為(R)、(R)及(R)；(R)、(R)及(S)；(R)、(S)及(R)；(R)、(S)及(S)；(S)、(R)及(R)；(S)、(R)及(S)；(S)、(S)及(R)；或(S)、(S)及(S)。
可藉由此項技術中已知的許多方法中的任一種來進行化合物外消旋混合物之拆分。實例方法包括使用手性拆分酸進行部分再結晶，該手性拆分酸為光學活性成鹽有機酸。適用於部分再結晶法之拆分劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於部分結晶法之其他拆分劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構純形式(例如，S及R形式或非立體異 構純形式)、2-苯基乙醇胺、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合之溶離溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由用相鄰雙鍵交換單鍵並且伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗化學式及總電荷之異構質子化狀態。實例質子轉移互變異構物包括酮-烯醇配對、醯胺-亞胺酸配對、內醯胺-內醯亞胺配對、醯胺-亞胺酸配對、烯胺-亞胺配對，及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可藉由適當取代而處於平衡狀態或在空間上鎖定成一種形式。
本發明化合物亦可包括中間物或最終化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。
如本文中所使用之術語「化合物」意欲包括所描繪之結構的所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另外規定，否則本文中以名稱或結構確定為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)，或可經分離。
在一些實施例中，本發明化合物或其鹽為實質上經分離的。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組成物。實質性分離可包括含有以重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%本發明化合物或其鹽的組成物。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。
本文中使用片語「醫藥學上可接受之」係指化合物、材料、組成物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內適合於與人類及動物之組織接觸使用而 無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱。
如本文中所使用之表述「環境溫度」及「室溫」在此項技術中應能理解且一般係指約為進行反應之室內之溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文中所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如母體化合物之由無毒無機酸或有機酸形成的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此種鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)之非水性介質較佳。適合之鹽的清單見於以下文獻中：Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company,Easton,1985)，第1418頁；Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19；及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。
本文中可使用以下縮寫：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(大氣壓)；Boc(第三丁氧基羰基)；BOP((苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽)；br(寬)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(計算)；d(雙重峰)；dd(雙重雙重峰)；DBU(1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(N,N'-疊氮二甲酸二異丙酯)；DIEA(N,N-二異丙基乙胺)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DIBAL(二異丁基氫化鋁)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；FCC(急驟管柱層析法)；g(公克)；h(小時)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽)；HCl(鹽酸)；HPLC(高效液相層析法)；Hz(赫茲)；J(偶合常數)；LCMS(液相層析-質譜法)；LDA(二異丙基醯胺鋰)；m(多重峰)；M(莫耳)；mCPBA(3-氯過氧基苯甲酸)；MS(質譜法)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫 克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；N(正)；nM(奈莫耳)；NMP(N-甲基吡咯啶酮)；NMR(核磁共振光譜)；OTf(三氟甲烷磺酸鹽)；Ph(苯基)；pM(皮莫耳)；RP-HPLC(逆相高效液相層析法)；s(單重峰)；t(三重峰或第三)；TBS(第三丁基二甲基矽基)；tert(第三)；tt(三重三重峰)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微莫耳)；wt%(重量百分比)。
合成
可使用已知有機合成技術來製備且可根據許多可能合成路徑中之任一種來合成本發明化合物，包括其鹽。
用於製備本發明化合物之反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑在進行反應之溫度下，例如可在該溶劑之凝固溫度至該溶劑之沸騰溫度範圍內之溫度下可實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。指定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，熟練技術人員可選擇適用於特定反應步驟之溶劑。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及脫保護。對保護及脫保護之需要以及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學作用可見於例如P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley & Sons,Inc.,New York(2006)中，該文獻係以全文引用之方式併入本文中。
可如流程I中所示來製備本發明化合物。可在標準鈴木條件下或在標準斯蒂爾條件下(例如在存在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)的情況下)或在標準根岸條件下(例如在存在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑的情況下)使中間物(i)(其中X1為鹵基)與(ii)(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬，諸如Sn(Bu)4或Zn)偶合，得到經保護之衍生物(iii)。可在標準條件((例如用於脫除甲苯磺醯基保護之NaOH及用於脫除SEM保護之TFA)下移除保護基(例如P為甲苯磺醯基或SEM)，得到本發明化合物。
或者，(i)之X1鹵基可轉化成適當經取代之金屬(iv)(例如M為 B(OH)2、Sn(Bu)4或Zn)，且隨後在標準鈴木條件下或在標準斯蒂爾條件下(例如在存在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼)的情況下)或在標準根岸條件下(例如在存在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑的情況下)與雜環鹵化物(v)(X1為鹵基)偶合，得到經保護之衍生物(iii)，該經保護之衍生物可脫除保護以產生本發明化合物。
可如流程II中所示來製備本發明化合物。可用諸如N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺、Br2或N-碘丁二醯亞胺之適合試劑將硝基苯酚(i)鹵化，得到鹵化物，其中X1=Cl、Br或I，且隨後在標準條件(例如Fe或Zn)下還原硝基可得到胺基中間物(ii)。使用標準烷基化條件用X2C(=O)C(R1R2)-Br(iii)(其中X2為C1-4烷氧基，諸如乙氧基)對(ii)進行烷基化可得到醚，可使該醚原地或在加熱後環化，獲得二環衍生物(iv)。或者，在標準醯化條件下用BrC=OCR1R2-Br(iii)對胺(ii)進行醯化可得到醯胺，可使該醯胺原地或在加熱後環化，獲得二環衍生物(iv)。在視情況進行N-烷基化步驟以引入R3之後，可使化合物(iv)與中間物(v)(其中M為硼酸、硼酸酯或適當經取代之金屬，諸如Sn(Bu)4或Zn)在如上文所提及之標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下偶合，得到經保護之衍生物(vi)。或者，可在形成衍生物(vi)之後經由烷基化引入R3。舉例而言，可藉由與R3-X1(其中X1=鹵基(Br、Cl或I))及鹼(諸如三乙胺、NaH或Na2CO3)反應對吡啶酮(vi)進行 烷基化，且隨後在標準條件(例如用於脫除甲苯磺醯基保護之NaOH及用於脫除SEM保護之TFA)下脫除保護，獲得本發明化合物(vii)。
視情況，用諸如硼烷之還原劑還原(iv)之羰基，隨後用R3-X1及鹼進行烷基化可得到本發明化合物(ix)。可使此等化合物與(v)在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下偶合，得到經保護之衍生物，隨後在標準條件下脫除保護基，獲得本發明化合物(viii)。
可如流程III中所示來形成本發明化合物。可用諸如N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺或Br2或N-碘丁二醯亞胺之適合試劑對硝基化合物(i)進行鹵化，得到鹵化物，其中X1=Cl、Br或I。硝基鹵化物(ii)與諸如RO2CCR1R2-Y1(其中R為C1-4烷基且Y1為OH或NR10)之酯(iii)反應可得到硝基中間物衍生物，在標準條件(例如Fe或Zn)下還原硝基後可得到相應胺，隨後可原地或在加熱後進行環化，得到二環衍生物(iv)。可使化合物(iv)與中間物(v)(其中M為硼酸、硼酸酯或適當經取代之金屬，諸如Sn(Bu)4或Zn)在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下偶合，得到經保護之衍生物(vi)。可藉由與R3-X1(其中X1=Br、Cl或I)及諸如三乙胺、NaH或Na2CO3之鹼反應對吡啶酮(vi)進行烷基化。隨後可在標準條件下脫除保護基，得到本發明化合物(vii)。
視情況，可首先用R3-X1對化合物(iv)進行烷基化，隨後在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下與(v)偶合，得到經保護之衍生物(vi)。隨後可在標準條件下脫除保護基，得到本發明化合物(vii)。用諸如甲硼烷之還原劑還原(vii)之羰基可得到本發明化合物(viii)。
可如流程IV中所示製備用於製造本發明化合物之中間物。可用Rb4X1(其中X1=Br、Cl或I)及鹼(諸如三乙胺、NaH或Na2CO3)對硫代苯酚(i)進行烷基化，得到硫醚，可用諸如mCPBA或H2O2或二氧環丙烷之適合試劑將其氧化，得到亞碸，可用諸如mCPBA或H2O2或二氧環丙烷之氧化劑進一步氧化，得到碸(ii)。可在標準條件(例如HNO3，有或無Fe或H2SO4催化劑)下對碸(ii)進行硝化，得到硝基苯酚(iii)。可使用流程II中所描述之方法由中間物(iii)合成本發明化合物。
可如流程V中所示來製備本發明化合物。可用適合試劑(例如LiBH4或甲硼烷)還原氰基苯酚(i)，得到胺(ii)，可在標準條件下對其進行醯化、 芳基化或烷基化。或者，可用諸如DIBAL之還原劑將氰基苯酚(i)還原成醛(v)，且隨後在標準條件(例如，NaCNBH4、HNRR，其中各R獨立地為例如C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或其經取代之衍生物及其類似物)下還原胺化，得到胺基衍生物(iii)。亦可在標準條件(例如，具有式R-MgX1(X1=鹵基)之格氏試劑)下對醛(v)進行烷基化，得到醇(vi)，可將其轉化成諸如甲磺酸酯之離去基，且用胺HNRR置換，得到衍生物(iii)。另外，可使氰基苯酚(i)水解成其羧酸(iv)，且隨後使用標準醯胺偶合劑(例如，HBTU、HATU或EDC)與胺HNRR偶合，得到醯胺(vii)。可使用流程II中所描述之方法由此等硝基苯酚衍生物(i-vii)合成本發明化合物。
可如流程VI中所示來製備本發明化合物。可使鹵化物衍生物(i)與M-R5(其中M為硼酸、硼酸酯或適當經取代之金屬，諸如Sn(Bu)4或Zn-R5)在標準鈴木條件或標準斯蒂爾條件下偶合，得到衍生物(ii)。M-R5亦可為含胺之雜環(其中M為H且連接於雜環R5之胺氮)，藉由與鹼一起或在布赫瓦爾德/哈特維希條件下(例如在存在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑及鹼(例如醇鹽鹼)的情況下)加熱與鹵化物(i)偶合，得到衍生物(ii)。可使用流程II中所描述之方法 由中間物(ii)合成本發明化合物。
可如流程VII中所示製造用於製備本發明化合物之中間物。可使吡啶基衍生物(i)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反應，得到烯烴(ii)。在標準條件(例如Fe或Zn)下還原硝基得到胺基化合物，可使其原地或在加熱後環化，獲得二環衍生物(iii)。可在標準條件(例如甲苯磺醯氯或SEM-Cl)下用適合保護基P保護(iii)之胺基，其中舉例而言，P為甲苯磺醯基或SEM，得到經保護之雜環(iv)。醚之酸水解及在標準條件下用R7-X1(其中X1=鹵基)及鹼(諸如三乙胺、NaH或Na2CO3)對醯胺進行烷基化可獲得吡啶酮(v)。在標準條件下將(v)之溴化物轉化成金屬(例如M為B(OR)2、SnR3、Zn)可得到中間物(vi)。可使用流程I-III中所描述之方法由(vi)合成本發明化合物。(亦參見WO 2013/097601，第92頁)。
可如流程VIII中所示製造用於製備本發明化合物之中間物。可 在標準條件下用R7-X1(其中X1=Br、Cl或I)及鹼(諸如三乙胺、NaH或Na2CO3)對吡啶基衍生物(i)進行烷基化，得到吡啶酮(ii)。在標準條件(例如Fe或Zn)下還原(ii)之硝基可得到胺基化合物，其在與亞硝酸戊酯反應後可原地或在加熱後環化，獲得二環衍生物(iv)。可在標準條件(例如甲苯磺醯氯或SEM-Cl)下用適合保護基保護雜環胺(iv)，得到經保護之雜環(v)。在標準條件下將(v)之溴化物轉化成金屬M(例如M為B(OR)2、SnR3、Zn)可得到中間物(vi)。可使用流程I-III中所描述之方法由中間物(vi)合成本發明化合物。(亦參見WO 2013/097601，第92頁)。
對於特定化合物之合成，可對上述通用方案進行修改。舉例而言，可對產物或中間物進行改質以引入特定官能基。或者，可藉由熟習此項技術者已知的方法在總合成之任何步驟修飾取代基，例如，如以下文獻所描述：Larock,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(Wiley,1999)；及Katritzky等人(編)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations(Pergamon Press 1996)。
本文中未描述其合成之起始材料、試劑及中間物係購自市面，為文獻中已知的，或可藉由熟習此項技術者已知的方法製備。
熟習此項技術者應瞭解，所描述之方法並非可合成本發明化合物之唯一手段，且許多合成有機反應可用於合成本發明化合物。熟習此項技術者知曉如何選擇及實現適當合成途徑。可藉由參考文獻來確定起始材料、中間物及產物之適合合成方法，包括諸如以下之參考文獻來源：Advances in Heterocyclic Chemistry，第1-107卷(Elsevier,1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry第1-49卷(Journal of Heterocyclic Chemistry,1964-2012)；Carreira等人(編)，Science of Synthesis，第1-48卷(2001-2010)及知識更新KU2010/1-4、2011/1-4、2012/1-2(Thieme,2001-2012)；Katritzky等人(編)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations,(Pergamon Press,1996)；Katritzky等人(編),Comprehensive Organic Functional Group Transformations II(Elsevier，第2版，2004)；Katritzky等人(編)，Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,1984)；Katritzky等人，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,(Pergamon Press,1996)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Trost等人(編)，Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press,1991)。
使用方法
本發明化合物為BET蛋白抑制劑，且因而適用於治療與BET蛋白活性相關之疾病及病症。對於本文中所描述之用途，可使用任何本發明化合物，包括其任何實施例。
本發明化合物可抑制BET蛋白BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t中之一或多種。在一些實施例中，相對於另一種BET蛋白，本發明化合物選擇性地抑制一或多種BET蛋白。「選擇性」意謂與諸如另一BET蛋白之參考相比，該化合物分別以較大親和力或效能結合或抑制BET蛋白。舉例而言，相對於BRD3、BRD4及BRD-t，該化合物可對BRD2具有選擇性；相對於BRD2、BRD4及BRD-t，對BRD3具有選擇性；相對於BRD2、BRD3及BRD-t，對BRD4具有選擇性；或相對於BRD2、BRD3及BRD4，對BRD-t具有選擇性。在一些實施例中，該等化合物抑制兩種或更多種BET蛋白或所有BET蛋白。一般而言，選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。
本發明化合物因此適用於治療BET蛋白介導之病症。術語「BET介導」係指諸如BRD2、BRD3、BRD4及/或BRD-t之BET蛋白中之一或多種或其突變體起作用或疾病或病狀與一或多種BET蛋白之表現或活性相關的任何疾病或病狀。因此本發明化合物可用於治療已知諸如BRD2、BRD3、BRD4 及/或BRD-t之BET蛋白或其突變體起作用之疾病及病狀或減輕其嚴重程度。
可使用本發明化合物治療之疾病及病狀包括但不限於癌症及其他增殖性病症、自體免疫性疾病、慢性發炎性疾病、急性發炎性疾病、敗血症及病毒感染。該等疾病可藉由向需要治療之個體(例如患者)投與治療有效量或劑量之本發明化合物或其任何實施例或其醫藥組成物加以治療。本揭示案亦提供本發明化合物或其任何實施例或其醫藥組成物，其係用於治療BET介導之疾病或病症。亦提供本發明化合物或其任何實施例或其醫藥組成物之用途，其係用於製造用以治療BET介導之疾病或病症的藥劑。
可用本發明化合物治療之疾病包括癌症。癌症可包括但不限於腎上腺癌、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜伊紅性白血病、急性類紅血球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性巨核母細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺瘤樣牙原性腫瘤、腺鱗癌、脂肪組織贅瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、腺泡狀軟部分肉瘤、釉母細胞纖維瘤、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型畸胎樣杆狀腫瘤、B細胞慢性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納氏腫瘤、布朗氏腫瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、牙骨質瘤、脊髓肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、腎透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、德高斯氏病、促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、無性細胞瘤、胚胎癌、內分泌腺贅瘤、內胚層竇腫瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、食道癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節細胞瘤、胃腸癌、生殖細胞腫瘤、妊娠期絨毛膜癌、巨細胞纖維母細胞瘤、骨巨細胞腫瘤、神經膠質腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦膠質瘤病、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒導細胞腫瘤、兩性胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮瘤、血液學惡性病、肝母細胞 瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性小痣、致命性中線癌、白血病、萊氏細胞腫瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周圍神經鞘腫瘤、惡性蠑螈腫瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、胸部髓性癌、骨髓甲狀腺癌、髓母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、默克細胞癌、間皮瘤、轉移性尿路上皮癌、混合型苗勒腫瘤、黏質腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織贅瘤、蕈樣真菌病、黏液樣脂肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、纖維神經瘤、神經瘤、結節性黑素瘤、眼癌、寡突星形細胞瘤、寡枝神經膠質細胞瘤、嗜酸性腺瘤、視神經鞘腦膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特腫瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤、松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、多胚瘤、前體T淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假黏液瘤、腎細胞癌、腎髓性癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、裏氏轉型、直腸癌、肉瘤、施萬瘤病、精原細胞瘤、塞氏細胞腫瘤、性索腺基質腫瘤、印戒細胞癌、皮膚癌、小藍圓細胞腫瘤、小細胞癌、軟組織肉瘤、體制素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、塞劄瑞氏病、小腸癌、鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細胞瘤、甲狀腺癌、移行性細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌、視路神經膠質瘤、外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯托姆氏巨球蛋白血症、沃辛氏腫瘤及威爾姆斯瘤(Wilms' tumor)。在一些實施例中，癌症可為腺癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、乳癌、腦癌、癌瘤、脊髓肉瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、膽囊癌、胃癌、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、眼 癌、視神經腫瘤、口腔癌、卵巢癌、垂體腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腎細胞癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、脊髓腫瘤、小腸癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、甲狀腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、陰道癌或威爾姆斯瘤。
在一些實施例中，癌症為血液學癌症。
在一些實施例中，癌症為多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
可使用本發明化合物治療之疾病亦包括MYC依賴性癌症，其中該癌症與myc RNA表現或MYC蛋白表現中之至少一者相關。可藉由測定癌組織或細胞中之myc RNA表現或MYC蛋白表現來確定患者以便進行此種治療。
可用本發明化合物治療之疾病亦包括非癌性增殖性病症。可治療之增殖性病症之實例包括但不限於良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦及脊髓腫瘤、眼瞼及眼眶腫瘤、肉芽瘤、脂瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體瘤、泌乳素瘤、假性腦瘤、皮脂溢性角化症、胃息肉、甲狀腺節結、胰臟膀胱贅瘤、血管瘤、聲帶節結、息肉及囊腫、卡斯特曼病、慢性藏毛病、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、膿性肉芽腫及青少年息肉症候群。
可用本發明化合物治療之疾病及病狀亦包括慢性自體免疫性及發炎性病狀。可治療之自體免疫性及發炎性病狀之實例包括急性、超急性或慢性移植器官排斥、急性痛風、急性發炎性反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)、阿狄森氏病、無γ球蛋白血症、過敏性鼻炎、過敏反應、脫髮、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、闌尾炎、動脈粥樣硬化、氣喘、骨關節炎、青少年關節炎、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎、異位性皮炎、自體免疫性脫髮、自體免疫性溶血性及血小板減少性狀態、自體免疫性垂體機能減退、自體免疫性多腺性疾病、白塞氏病、大皰性皮膚病、膽囊炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、退化性關節疾病、抑鬱、皮炎、皮肌炎、濕疹、腸炎、腦炎、胃炎、腎小球腎炎、巨細胞性動脈炎、古德帕斯徹氏症候群、格林-巴利症候群、齒齦炎、格雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、肝炎、垂體炎、發炎性腸病(克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、發炎性盆腔病、過敏性腸症候群、川崎氏病、LPS誘導之內毒素性休克、腦膜炎、多 發性硬化、心肌炎、重症肌無力、蕈樣真菌病、肌炎、腎炎、骨髓炎、胰腺炎、帕金森氏病、心包炎、惡性貧血、肺炎、原發性膽汁性硬化性膽管炎、多發性結節性動脈炎、牛皮癬、視網膜炎、鞏膜炎、硬皮瘤、硬皮病、竇炎、休格倫氏病、敗血症、敗血性休克、曬斑、全身性紅斑狼瘡、組織移植排斥、甲狀腺炎、I型糖尿病、高安氏動脈炎、尿道炎、葡萄膜炎、血管炎、血管炎(包括巨細胞性動脈炎)、涉及器官之血管炎(諸如腎小球腎炎)、白斑病、瓦爾登斯托姆氏巨球蛋白血症及韋格納肉芽腫。
可用本發明化合物治療之疾病及病狀亦包括涉及對細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素感染之發炎性反應的疾病及病狀，諸如敗血症、敗血症症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身性發炎性反應症候群(SIRS)、多器官官能障礙症候群、中毒性休克症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)、急性腎衰竭、暴發型肝炎、燒傷、急性胰炎、手術後症候群、結節病、赫克斯海默反應、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、瘧疾、與諸如流感、帶狀皰疹、單純性皰疹及冠狀病毒之病毒感染相關之SIRS。
可用本發明化合物治療之其他疾病包括病毒感染。可治療之病毒感染之實例包括艾司坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、人類乳頭狀瘤病毒、腺病毒、痘病毒及其他基於游離體之DNA病毒。該等化合物因此可用於治療諸如單純性皰疹感染及再活化、唇皰疹、帶狀皰疹感染及再活化、水痘、帶狀皰疹、人類乳頭狀瘤病毒、子宮頸瘤形成、腺病毒感染之疾病及病狀，包括急性呼吸道疾病及痘病毒感染，諸如牛痘及天花及非洲豬瘟病毒。在一個特定實施例中，指示本發明化合物用於治療皮膚或子宮頸上皮之人類乳頭狀瘤病毒感染。
可用本發明化合物治療之疾病及病狀亦包括與局部缺血-再灌注損傷相關之病狀。此種病狀之實例包括但不限於諸如心肌梗死、腦血管局部缺血(中風)、急性冠狀動脈症候群、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈旁路移植、心肺旁路程序及肺、腎、肝、胃腸或周圍肢栓塞之病狀。
本發明化合物亦適用於經由調節APO-A1來治療脂類代謝病症，諸如高膽固醇血症、動脈粥樣硬化及阿茲海默氏病。
本發明化合物亦適用於治療纖維化病狀，諸如特發性肺纖維 化、腎纖維化、手術後狹窄、瘢痕瘤形成、硬皮病及心臟纖維化。
本發明化合物亦可用於治療眼科適應症，諸如乾眼症。
本發明化合物亦可用於治療心臟病，諸如心臟衰竭。
如本文中所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示之部分在一起。舉例而言，使BET蛋白與本發明化合物「接觸」包括向具有BET蛋白之個體或患者(諸如人類)投與本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入含有含BET蛋白之細胞製劑或純化製劑的樣品中。
如本文中所使用，術語「個體」或「患者」可互換使用，其係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文中所使用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。
如本文中所使用，術語「治療」或「處理」係指抑制疾病；例如在正經歷或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中抑制疾病、病狀或病症(亦即，阻止該病理學及/或症狀學進一步發展)或改善疾病；例如在正經歷或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中改善疾病、病狀或病症(亦即，逆轉該病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。
如本文中所使用，術語「預防」係指預防疾病；例如在可能易感染疾病、病狀或病症但尚未經歷或呈現該疾病之病理學或症狀學的個體中預防疾病、病狀或病症。
組合療法
本發明化合物可用於組合治療，其中本發明化合物係連同諸如投與一或多種其他治療劑之其他治療一起投與。其他治療劑典型地為正常情況下用於治療欲治療之特定病狀的彼等治療劑。其他治療劑可包括例如用於治療BET蛋白相關疾病、病症或病狀之化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑，以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK及JAK激酶抑制劑。可同時或依序向患者投與一或多種其他醫藥劑。在一些實施方案中，本發明化合物可與靶向表觀基因調節因子之治療劑組合使用。表觀基因調節因子之實例包括組蛋白離胺酸甲 基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯基酶、組蛋白乙醯基酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯基酶抑制劑包括例如伏立諾他(vorinostat)。
為了治療癌症及其他增殖性疾病，本發明化合物可與化學治療劑或其他抗增殖劑組合使用。本發明化合物亦可與諸如手術或放射療法(例如γ輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近程放射療法及系統性放射性同位素)之醫學療法組合使用。適合之化學治療劑之實例包括以下各項中之任一項：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈用白消安、口服白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達替肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西斯坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺 (lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、光輝黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
為了治療癌症及其他增殖性疾病，本發明化合物可與魯索替尼組合使用。
為了治療自體免疫性或發炎性病狀，本發明化合物可與諸如曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松、氟輕鬆、可體松、潑尼松龍或福榮(flumetholone)之皮質類固醇組合投與
為了治療自體免疫性或發炎性病狀，本發明化合物可與諸如醋酸氟輕鬆(Retisert®)、利美索龍(AL-2178、Vexol、Alcon)或環孢黴素(Restasis®)之免疫抑制劑組合投與。
為了治療自體免疫性或發炎性病狀，本發明化合物可與選自以下各項之一或多種其他藥劑組合投與：DehydrexTM(Holles Labs)、Civamide(Opko)、透明質酸鈉(Vismed，Lantibio/TRB Chemedia)、環孢黴素(ST-603， Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維美林(cevilemine)、強力黴素(ALTY-0501，Alacrity)、米諾環素、iDestrinTM(NP50301，Nascent Pharmaceuticals)、環孢黴素A(Nova22007，Novagali)、氧四環素(耐久黴素，MOLI1901，Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基胺基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜環戊烷-2-胺甲醯基，Can-Fite Biopharma)、伏環孢素(voclosporin)(LX212或LX214，Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成消退素類似物，Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、瑞格列酮(rivoglitazone)(DE011．Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、Lacritin(Senju)、瑞巴匹特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(University of Pennsylvania及Temple University)、毛果芸香鹼、他克莫司、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981，Novartis)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗、地誇磷索四鈉(diquafosol tetrasodium)(INS365，Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、脫氫表雄甾酮、阿那白滯素(anakinra)、依法利珠單抗(efalizumab)、黴酚酸鈉(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)(Embrel®)、羥氯奎、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙利度胺。
在一些實施例中，本發明化合物可與選自以下各項之一或多種藥劑組合投與：抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、消炎劑(包括類固醇消炎劑及非類固醇消炎劑)及抗過敏劑。適合之藥劑的實例包括胺基糖苷，諸如阿米卡星(amikacin)、健他黴素(gentamycin)、托普黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、奈替黴素(netilmycin)及卡那黴素(kanamycin)；氟喹諾酮，諸如賽普沙辛、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、洛美沙星、左氧氟沙星及依諾沙星；萘啶；磺醯胺；多黏菌素；氯黴素；新黴素；巴龍黴素；甲磺酸黏菌素；桿菌肽；萬古黴素；四環素；利福平及其衍生物(「利福平」)；環絲胺酸；β-內醯胺；頭孢菌素；兩性黴素；氟康唑；氟胞嘧啶；納他黴素；黴康唑；酮康唑；皮質類固醇；雙氯芬酸；氟比洛芬；酮咯酸；舒洛芬；色甘酸；洛度沙胺；左卡巴司丁；萘唑啉；安他唑啉；非尼拉敏；或氮雜內酯類抗生素。
亦可與所提供之化合物組合的一或多種藥劑之其他實例包括：針對阿茲海默氏病之治療諸如多奈哌齊(donepezil)及利伐斯替明(rivastigmine)；針對帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽、培高利特、三己芬迪及金剛烷胺；用於治療多發性硬化(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex®及Rebif®)、醋酸格拉替雷及米托蒽醌；針對氣喘之治療，諸如舒喘甯及孟魯司特；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如再普樂(zyprexa)、利司培酮(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌丁苯：消炎劑，諸如皮質類固醇，諸如地塞米松或潑尼松、TNF阻斷劑、IL-1 RA、咪唑硫嘌呤、環磷醯胺及磺胺塞拉金；免疫調節劑，包括免疫抑制劑，諸如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、咪唑硫嘌呤及磺胺塞拉金；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑或抗帕金森病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑或斯他汀；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑或生長因子；或用於治療免疫缺乏病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在一些實施例中，本發明化合物係與JAK激酶抑制劑(例如魯索替尼、托法替尼、巴瑞克替尼、CYT387、GLPG0634、來他替尼、帕克利替尼、TG101348或JAK1選擇性抑制劑)、Pim激酶抑制劑(包括PIM1、PIM2及PIM3中之一或多者之抑制劑)、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性抑制劑及廣譜PI3K抑制劑)、MEK抑制劑、週期素依賴性激酶抑制劑、b-RAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米)、HDAC抑制劑(例如帕比司他、伏立諾他)、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松、美法侖或免疫調節劑(例如來那度胺、泊馬度胺)組合投與。
調配物、劑型及投藥
當用作醫藥時，本發明化合物可呈醫藥組成物形式投與。此等組成物可用醫藥技術中眾所周知的方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部治療或全身治療及欲治療之區域而定。
投藥可為局部(包括經皮、經表皮、經眼及經黏膜，包括經鼻內、經陰道及經直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；經氣管內或經鼻內)、經口或非經腸。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內(例如鞘內)或心室內投藥。非經腸投藥可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部施用之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水溶液、粉劑或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需的或合乎需要的。
本發明亦包括含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合的醫藥組成物。在一些實施例中，該組成物適合於局部投藥。在製造本發明之組成物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或囊封於例如呈膠囊、香囊、紙張或其他容器形式之載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因而，該等組成物可呈錠劑、丸劑、粉劑、糖丸、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或處於液體介質中)、例如含多達10重量%活性化合物之軟膏、軟膠囊及硬膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑形式。
在製備調配物時，可研磨活性化合物以提供適當粒度，隨後與其他成分組合。若活性化合物實質上不可溶，則其可研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨以便在調配物中提供實質上均勻分佈來調節粒度，例如約40目。
本發明化合物可使用諸如濕磨之已知研磨程序進行研磨，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之精細分散(奈米微粒)製劑可藉由此項技術中已知的方法來製備，例如，參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑； 防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可調配本發明之組成物以便在藉由使用此項技術中已知的程序投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
該組成物可經調配而呈單位劑量形式，各劑量含有約5至約1,000mg(1g)，更通常含有約100mg至約500mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算能產生所要治療效果且與適合之醫藥賦形劑締合之預定量之活性材料。
活性化合物在較寬劑量範圍內可為有效的且一般以醫藥學上有效之量投與。然而應理解，實際上投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形(包括欲治療之病狀、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素)來確定。
為了製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合，以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當提及此等預調配組成物為均質時，活性成分典型地均勻分散於整個組成物中，使得該組成物可容易地再分成同樣有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。隨後將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000mg本發明活性成分的上述類型的單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以提供能獲得延長作用時間優勢之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈處於前者上之封套形式。該兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用於在胃中抵抗崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於該等腸衣層或包衣層，該等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素之材料的混合物。可併入本發明之化合物及組成物以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水或油懸浮液及含諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之可食用油以及酏劑及類似醫藥媒劑之調味乳液。
用於吸入或吹入之組成物包括處於醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉末。液體或固體組成物可含有如 上文所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組成物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身效應。組成物可利用惰性氣體進行霧化。霧化之溶液可由霧化裝置直接呼吸，或霧化裝置可連接於面罩幕或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組成物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之一或多種疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。凝膠可使用適當地與諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合之異丙醇及水來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5重量%本發明化合物。局部調配物可適當地封裝於管中，例如，100g，其視情況關聯有關於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組成物之量將視投與何物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而定。在治療性應用中，可投與已罹患疾病之患者的組成物的量足以治癒或至少部分阻遏該疾病及其併發症之症狀。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及由護理醫師視諸如疾病嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素而作出之判斷而定。
投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。水溶液可經封裝以供依原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑可在投藥前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康狀況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量 範圍為每日約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可由得自於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
本發明之組成物可進一步包括一或多種其他醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例列於上文中。
經標記之化合物及分析方法
本發明之另一態樣係關於不僅適用於成像技術而且適用於活體外及活體內檢定的經標記之本發明化合物(經放射標記、螢光標記等)，其係用於對組織樣品(包括人類)中之BET蛋白進行定位及定量，及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別BET蛋白。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之BET蛋白檢定。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。經「同位素」或「放射標記」之化合物為本發明化合物，其中一或多個原子由原子質量或質量數與自然界中典型地發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代。可併入本發明化合物中之適合放射性核種包括但不限於3H(亦寫作T，即氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明之經放射性標記之化合物中的放射性核種將視該經放射性標記之化合物的特定應用而定。舉例而言，對於活體外BET蛋白標記及競爭檢定，併入3H、14C、82Br、125I、131I或35S之化合物一般將為最適用的。
對於放射成像應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將為最適用的。
應理解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」為已併入至少一個放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由以下各項組成之群：3H、14C、125I、35S及82Br。在一些實施例中，該化合物併入1、2或3個氘原子。
本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入本發明化合物中 之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為熟知的，且熟習此項技術者將容易地辨別適用於本發明化合物之方法。
本發明之經標記化合物可用於篩選檢定以鑑別/評估化合物。舉例而言，新合成或鑑別之經標記化合物(亦即，測試化合物)可藉由追蹤標記從而監測其在與BET蛋白接觸時之濃度變化來評估其結合BET蛋白的能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知可結合BET蛋白之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合BET蛋白的能力與其結合親和力直接相關。相反，在一些其他篩選檢定中，標準化合物經標記而測試化合物未經標記。
因此，監測經標記之標準化合物之濃度以便評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因而確定測試化合物之相對結合親和力。
將利用特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地辨別多個非重要參數，該等參數可變化或修改以產生基本上相同的結果。發現實例之化合物為一或多種如下文該之BET蛋白之抑制劑。
實例
以下提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量定向分餾系統上對所製備之一些化合物進行製備型LC-MS純化。在文獻中已詳細描述用於操作此等系統之基本設備設定、方案及控制軟體。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。典型地在以下條件下對所分離之化合物進行分析型液相層析質譜法(LCMS)以進行純度分析：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters SunfireTM C18 5μm，2.1×50mm；緩衝液：移動相A：0.025% TFA/水及移動相B：乙腈；梯度2%至80% B，3分鐘，流速2.0mL/min。
亦如實例中所指示，藉由利用MS偵測器之逆相高效液相層析法(RP-HPLC)或急驟層析法(矽膠)在製備規模下分離所製備之一些化合物。典型製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH=2純化：Waters SunfireTM C18 5μm，19×100mm管柱，用如下移動相溶離：移動相A：0.1% TFA(三氟乙酸)/水及移動相B：乙腈；流速為30mL/min，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法優化方案對各化合物之分離梯度進行優化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。典型地，與30×100mm管柱一起使用之流速為60mL/min。
pH=10純化：Waters XBridge C18 5μm，19×100mm管柱，用如下移動相溶離：移動相A：0.15% NH4OH/水及移動相B：乙腈；流速為30mL/min，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法優化方案對各化合物之分離梯度進行優化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。典型地，與30×100mm管柱一起使用之流速為60mL/min。
實例1. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 8-溴-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將2-胺基-6-溴苯酚(0.10g，0.53mmol)(Frinton，目錄號FR-2404)及α-溴-苯乙酸甲酯(0.084mL，0.53mmol)(Aldrich，目錄號365270)與N-甲 基吡咯啶酮(2.0mL)及1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.080mL，0.53mmol)組合於密封管中。在微波中將混合物加熱至140℃後維持5分鐘。隨後冷卻反應混合物，溶解於乙酸乙酯中，且用1N HCl、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到深色油。在矽膠上藉由FCC純化產物，以己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之8-溴-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.1g，60%)。對於C14H11BrNO2，LCMS計算值：(M+H)+：m/z=304.0,306.0；實驗值：303.8,305.8。
步驟2. 8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將8-溴-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.02g，0.06mmol)與6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.028g，0.066mmol)(WO2013097601，第92頁)合併於1,4-二噁烷(1.5mL)與含碳酸鉀(0.018g，0.13mmol)之水(0.50mL)的混合物中。利用氮氣對反應物進行脫氣，且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(0.005g，0.006mmol)。在密封管中將反應物加熱至100℃後維持2小時。將混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈深色油狀之8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.025g，83%)。對於C29H24N3O5S，LCMS計算值：(M+H)+：m/z=526.1；實驗值：526.1。
步驟3. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶解於乙醇(3.0mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1.0mL)之混合物中，且在油浴中加熱至80℃後維持1h。隨 後將混合物冷卻至室溫且用三氟乙酸(TFA)酸化。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題產物(25mg)。對於C22H18N3O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=372.1；實驗值：372.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.98(s,1H),11.03(s,1H),7.28(ddd,J=8.5,6.4,3.9Hz,5H),7.17(t,J=2.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.05-6.89(m,3H),6.02-5.95(m,1H),5.73(s,1H),3.47(s,3H)。
實例2至4.
以下表1中闡述實例2至實例4之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例5. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1. 溴(吡啶-2-基)乙酸甲酯
將過氧苯甲醯(80mg，0.3mmol)一次性添加至2-吡啶基乙酸甲酯(500mg，3mmol)(Aldrich，目錄號M78305)及N-溴丁二醯亞胺(600mg，3mmol)於四氯化碳(5mL)中之溶液中。將反應物加熱至100℃後持續1h，冷卻至室溫且過濾以移除固體。蒸發溶劑，得到呈暗黃色半固體狀之溴(吡啶-2-基)乙酸甲酯。對於C8H9BrNO2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=229.9,231.9；實驗值=229.9,231.8。
步驟2. 8-溴-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在微波中在140℃下將2-胺基-6-溴苯酚(100mg，0.5mmol)、溴(吡啶-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.5mmol)及1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(80μL，0.5mmol)於N-甲基吡咯啶酮(3mL)中之混合物加熱10min。使反應物冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈粗產物形式之8-溴-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.15g，90%)。對於C13H10BrN2O2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=304.9306.9；實驗值=305.0,307.0。
步驟3. 8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
將8-溴-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(15mg，0.049mmol)及6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(25mg，0.059mmol)溶解於1,4-二噁烷 (2mL)與含碳酸鉀(10mg，0.07mmol)之水(0.8mL)的混合物中。利用氮氣對反應物進行脫氣，且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(5mg，0.006mmol)。在100℃下將反應物加熱4h，使之冷卻，且分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮。在C-18管柱上利用製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色固體狀之8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.015g，58%)。對於C28H23N4O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=527.1；實驗值527.1。
步驟4. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽
將8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.015g，0.028mmol)溶解於乙醇(2mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL)之混合物中，且在80℃下攪拌2h。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化反應混合物而不進行處理，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色固體狀之標題產物(0.004g，30%)。對於C21H17N4O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=373.1；實驗值=373.0。
實例6. 2-環丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 溴(環丙基)乙酸乙酯
在室溫下將亞硫醯氯(0.46mL，6.3mmol)逐滴添加至環丙基乙酸(0.5g，5mmol)(Oakwood，目錄號003710)於1,2-二氯乙烷(5.2mL)中之溶液 中。將反應物加熱至回流後維持2h，隨後使之冷卻至室溫，此時相繼添加N-溴丁二醯亞胺(1.12g，6.27mmol)及溴化氫(2μL，0.04mmol)(48%水溶液)。將所得混合物加熱至回流後維持2天。隨後將反應混合物冷卻至室溫，添加乙醇(4mL)，且在室溫下將反應物再攪拌2h。隨後濃縮反應混合物，得到粗產物。將粗產物溶解於四氯化碳中，且通過短凝膠管柱並且濃縮，得到呈油狀之溴(環丙基)乙酸乙酯(0.70g，70%)。
步驟2. 2-環丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例5類似之方法，但使用溴(環丙基)乙酸乙酯，製得標題化合物且在C-18管柱上藉由製備型HPLC加以純化，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之2-環丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.007g，40%)。對於C19H18N3O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=336.1；實驗值=336.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.68(s,1H),10.36(s,1H),6.92(d,J=3.5Hz,2H),6.66(d,J=4.6Hz,2H),6.55(q,J=4.7,4.1Hz,1H),5.83(t,J=2.3Hz,1H),3.72(d,J=8.3Hz,1H),3.20(s,3H),0.82(ddt,J=13.0,8.2,4.3Hz,1H),0.21(t,J=9.2Hz,1H),0.14 - -0.05(m,3H)。
實例7. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 四氫-2H-哌喃-4-基乙酸甲酯
將四氫-2H-哌喃-4-基乙酸(500mg，3mmol)(Combi Blocks，目錄號AM-1005)及硫酸(20μL，0.4mmol)於甲醇(10μL)中之混合物加熱至回流後維持12h。隨後冷卻混合物並濃縮以移除甲醇。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3洗滌，乾燥並濃縮，以得到呈粗產物形式之四氫-2H-哌喃- 4-基乙酸甲酯(510mg，100%)。
步驟2. 溴(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯
在-78℃下將正丁基鋰之己烷溶液1.6M(2mL，3mmol)逐滴添加至N,N-二異丙基乙胺(0.6mL，3mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌30min，且隨後添加至四氫-2H-哌喃-4-基乙酸甲酯(500mg，3mmol)於四氫呋喃(5mL)中之冷溶液中。將混合物攪拌1h，隨後添加三甲基氯矽烷(0.4mL，3mmol)。使所得混合物升溫至室溫後維持1h，冷卻至-78℃，且添加N-溴丁二醯亞胺(0.6g，3mmol)。使反應物升溫至室溫且再攪拌2h。使懸浮液通過矽膠墊進行過濾，且用乙醚洗滌固體。濃縮有機溶液，得到呈油狀之粗製溴(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯(0.30g，40%)。
步驟3. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例5類似之方法，但使用溴(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸甲酯，製備呈白色非晶固體狀之標題化合物(0.008g，40%)。對於C21H22N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=380.1；實驗值=380.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.00(s,1H),10.73(s,1H),7.25(d,J=3.9Hz,2H),7.03-6.97(m,2H),6.88(dd,J=6.6,2.7Hz,1H),6.21-6.11(m,1H),4.45(d,J=4.7Hz,1H),3.73(t,J=10.8Hz,2H),3.54(s,3H),3.24-3.12(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.46-1.26(m,4H)。
實例8. 2-乙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 2-乙基-4-甲基8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將實例4之2-乙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg，0.04mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，添加處於礦物油中之氫化鈉(2mg，0.08mmol)，並且將混合物攪拌10min。添加甲基碘(4μL，0.06mmol)且將混合物再攪拌30min。隨後使反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈玻璃狀之粗製2-乙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg，100%)。對於C26H26N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=492.1；實驗值=491.9。
步驟2. 2-乙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將粗製2-乙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg，0.04mmol)溶解於乙醇(2mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL)之混合物中，且在80℃下將反應混合物加熱1h。隨後在C-18管柱上以製備型LC-MS純化反應混合物而不進行處理，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色固體狀之2-乙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(6mg，40%)。對於C19H20N3O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=338.1；實驗值=338.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(s,1H),7.24(d,J=5.3Hz,2H),7.19-7.03(m,3H),6.14(s,1H),4.54(dd,J=8.0,4.2Hz,1H),3.53(s,3H),3.31(s,3H),1.81(dd,J=11.5,7.2Hz,1H),1.65(dt,J=14.4,7.6Hz,1H),0.76(t,J=7.3Hz,3H)。
實例9. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在密封管中將2-胺基-6-溴-4-甲氧基苯酚(0.1g，0.4mmol)(Aldrich，目錄號653705)及2-溴-3-甲基丁酸乙酯(0.11mL，0.69mmol)(Alpha，目錄號B22525)與1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL，0.92mmol)合併於N-甲基吡咯啶酮(1.0mL)中。在微波中將反應混合物加熱至140℃後維持15分鐘。隨後冷卻反應混合物且分配在乙酸乙酯與1N HCl之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到深色油。在矽膠上藉由FCC純化產物，以己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.03g，30%)。對於C12H15BrNO3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=300.1,302.1；實驗值=300.0,302.0。
步驟2. 2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.03g，0.1mmol)與6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.043g，0.10mmol)合併於1,4-二噁烷(2.5mL)及含碳酸鉀(0.031g，0.22mmol)之水(0.84mL)中。利用氮氣對反應物進行脫氣，且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(0.009g，0.01mmol)。在密封管中將反應物加熱至100℃後維持2小時。 隨後將混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈深色油狀之2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.03g，60%)。對於C27H28N3O6S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=522.1；實驗值=522.1。
步驟3. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.03g，0.06mmol)溶解於乙醇(5.1mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1.7mL)之混合物中，且在油浴中加熱至80℃後維持1h。隨後將混合物冷卻至室溫且用TFA酸化。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化粗產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(0.02g，50%)。對於C20H22N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=368.1；實驗值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(s,1H),10.61(s,1H),7.35-7.20(m,2H),6.57(d,J=2.9Hz,1H),6.45(d,J=2.9Hz,1H),6.20(d,J=2.1Hz,1H),4.30(d,J=4.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.53(s,3H),2.28-2.09(m,1H),0.80(dd,J=11.7,6.8Hz,6H)。
實例9A. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物1)
實例9B. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物2)
使用以下手性分離條件，藉由製備型手性管柱層析法分離實例9之鏡像異構物：管柱：Chiralpak IA C-2 5μm，21，2×250mm；移動相：30% EtOH/己烷；梯度條件：等度，14mL/min；負載量：1.0mg，900μL；運作時 間：17min；峰時間：11.0及14.4min。
實例9A，峰1，呈固體殘餘物形式(11.0min)。對於C20H22N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=368.1；實驗值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(s,1H),10.61(s,1H),7.35-7.20(m,2H),6.57(d,J=2.9Hz,1H),6.45(d,J=2.9Hz,1H),6.20(d,J=2.1Hz,1H),4.30(d,J=4.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.53(s,3H),2.28-2.09(m,1H),0.80(dd,J=11.7,6.8Hz,6H)。
實例9B，峰2，呈固體殘餘物形式(14.4)。對於C20H22N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=368.1；實驗值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(s,1H),10.61(s,1H),7.35-7.20(m,2H),6.57(d,J=2.9Hz,1H),6.45(d,J=2.9Hz,1H),6.20(d,J=2.1Hz,1H),4.30(d,J=4.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.53(s,3H),2.28-2.09(m,1H),0.80(dd,J=11.7,6.8Hz,6H)。
實例10. 2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
根據與用於合成實例8之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例10之化合物。LCMS實驗值(M+H)+：382.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.02(s,1H),7.27(d,J=4.5Hz,2H),6.71(d,J=2.7Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.19(bs,1H),4.32(d,J=4.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.53(s,3H),3.31(s,3H),2.22-2.10(m,1H),0.77(dd,J=15.1,6.8Hz,6H)。
實例11. [2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸
步驟1. (8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸第三丁酯
在室溫及氮氣下將實例10之8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.15g，0.50mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL，26mmol)中。添加處於礦物油中之氫化鈉(0.024g，0.60mmol)且將反應物攪拌15分鐘。隨後添加溴乙酸1,1-二甲基乙酯(0.11mL，0.75mmol)，並且在室溫下將所得混合物攪拌1h。隨後用水將反應混合物淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈半固體狀之粗產物。在矽膠上藉由FCC純化粗產物，以己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈玻璃狀之(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸第三丁酯(0.15g，95%)。對於C18H25BrNO5，LCMS計算值(M+H)+：m/z=414.1,416.1；實驗值=358.1,360.1(M+H-第三丁基)。
步驟2. (2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸第三丁酯
將(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸第三丁酯(0.030g，0.072mmol)與6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.031g，0.072mmol)合併於1,4-二噁烷(1.8mL)及含碳酸鉀(0.022g，0.16mmol)之水(0.61mL)中。利用氮氣對混合物進行脫氣，且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(0.006g，0.008mmol)。在密封管中將反應混合物加熱至100℃後維持1h。隨後將反應混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈深色油狀之(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸第三丁酯(0.04g，85%)。對於C33H38N3O8S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=636.2；實驗值=636.2。
步驟3. [2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸
將(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸第三丁酯(0.04g，0.06mmol)溶解於乙醇(3.7mL)及1.0M氫氧化鈉水溶液(1.2mL)中。在油浴中將混合物加熱至80℃後維持1h，使之冷卻至室溫，且用TFA酸化。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題產物(0.02g，65%)。對於C22H24N3O6，LCMS計算值(M+H)+：m/z=426.1；實驗值=426.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.02(s,1H),12.03(s,1H),7.37-7.21(m,2H),6.66(d,J=2.7Hz,1H),6.58(d,J=2.7Hz,1H),6.20(bs,1H),4.64(s,2H),4.34(d,J=5.2Hz, 1H),3.74(s,3H),3.54(s,3H),2.13(dd,J=12.3,6.5Hz,1H),0.81(d,J=6.9Hz,3H),0.74(d,J=6.7Hz,3H)。
實例12. 2-[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-甲基乙醯胺
步驟1. 2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸
在室溫下將實例11之2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸第三丁酯(0.190g，0.459mmol)溶解於二氯甲烷(3.0mL)及三氟乙酸(1.0mL)中後維持2h。在真空中濃縮反應混合物，得到呈油狀之粗製2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(0.163g，100%)。對於C14H17BrNO5，LCMS計算值(M+H)+：m/z=358.1,360.1；實驗值=358.0,360.0。
步驟2. 2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙醯胺
將2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(0.05g，0.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，且添加2.0M甲胺之甲醇溶液(0.35mL，0.70mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑- 1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(0.064g，0.17mmol)(Oakwood，目錄號023926)。在室溫下將反應混合物攪拌2h，且隨後分配在乙酸乙酯與水之間。用1N HCl、鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈油狀之粗製2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙醯胺(0.05g，100%)。對於C15H20BrN2O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=371.1,373.1；實驗值=371.0,373.0。
步驟3. 2-(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙醯胺
將2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙醯胺(0.027g，0.072mmol)與6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.031g，0.072mmol)合併於1,4-二噁烷(1.8mL)及含碳酸鉀(0.022g，0.16mmol)之水(0.61mL)中。利用氮氣對混合物進行脫氣，且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(0.006g，0.008mmol)。隨後在密封管中將反應混合物加熱至100℃後維持1h，冷卻至室溫，且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈深色油狀之粗製2-(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙醯胺(0.035g，83%)。對於C30H33N4O7S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=593.1；實驗值=593.2。
步驟4. 2-[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-甲基乙醯胺
將2-(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側 氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙醯胺(0.035g，0.059mmol)溶解於乙醇(3.7mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1.2mL)之混合物中，並且在油浴中加熱至80℃後維持1h。隨後將混合物冷卻至室溫且用TFA酸化。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(0.015g，47%)。對於C23H27N4O5，LCMS計算值(M+H)+：m/z=439.1；實驗值=439.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.03(s,1H),8.09(d,J=4.7Hz,1H),7.27(d,J=2.6Hz,2H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.44(d,J=2.7Hz,1H),6.23-6.14(m,1H),4.58-4.38(m,2H),4.35(d,J=5.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.54(s,3H),2.63(d,J=4.5Hz,3H),2.16(dd,J=11.9,6.9Hz,1H),0.81(d,J=6.9Hz,3H),0.75(d,J=6.7Hz,3H)。
實例13至16.
以下表2中闡述實例13至實例16之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例17. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
步驟1. 3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲腈
在室溫下將溴(500mg，3mmol)添加至4-羥基-3-硝基苯甲腈(500mg，3mmol)(Aldrich，目錄號344575)、氯化鐵(100mg，0.9mmol)及乙酸(20mL)之混合物中。將反應混合物加熱至50℃後維持2h，使之冷卻至室溫且添加水(100mL)。緩慢形成沈澱物，收集，用水洗滌並且乾燥，獲得呈黃色固體狀之3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲腈(0.50g，70%)。對於C7H4BrN2O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=242.9,244.9；實驗值=242.9,244.9。
步驟2. 3-胺基-5-溴-4-羥基苯甲腈
將鐵屑(300mg，5mmol)添加至3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲腈(400mg，2mmol)於乙酸(20mL)中之混合物中。隨後用氮氣對混合物進行脫氣且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物以移除乙酸，且使殘餘物分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到呈深色固體狀之粗製3-胺基-5-溴-4-羥基苯甲腈(250mg，70%)。 對於C7H6BrN2O，LCMS計算值(M+H)+：m/z=212.9,214.9；實驗值=212.9,214.9。
步驟3. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用3-胺基-5-溴-4-羥基苯甲腈，製備標題化合物並且在C-18管柱上藉由製備型HPLC加以純化，以經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(0.007g，40%)。對於C20H19N4O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=363.1；實驗值=363.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),11.01(s,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.27(t,J=2.7Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),6.24-6.13(m,1H),4.62(d,J=3.8Hz,1H),3.53(s,3H),2.29-2.16(m,1H),0.78(dd,J=6.8,3.9Hz,6H)。
實例18. 2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
步驟1. 8-溴-2-異丙基-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
將處於礦物油中之氫化鈉(2mg，0.07mmol)添加至實例17之8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(20mg，0.07mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌5分鐘，添加甲基碘(5.1μL，0.081mmol)，並且將反應混合物再攪拌1h。隨後使反應物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈玻璃狀之粗製8-溴-2-異丙基-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(0.020g，100%)。對於C13H14BrN2O2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=309.1, 311.1；實驗值=308.9,310.7。
步驟2. 2-異丙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
將8-溴-2-異丙基-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(16mg，0.051mmol)及6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(26mg，0.061mmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)與含碳酸鉀(10mg，0.08mmol)之水(0.9mL)中，且用氮氣對混合物進行脫氣。添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(5mg，0.006mmol)，並且在100℃下將混合物加熱4h。隨後使反應混合物冷卻且分配在水與乙酸乙酯之間。用MgSO4乾燥所合併之有機層並且濃縮，得到呈玻璃狀之粗製2-異丙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(0.027g，100%)。對於C28H27N4O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=531.1；實驗值=531.2。
步驟3. 2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈
將2-異丙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(0.027g，0.051mmol)溶解於乙醇(2mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL)之混合物中。隨後在80℃下將混合物加熱1h。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化反應混合物而不進行處理，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之標題化合物(0.005g，26%)。對於C21H21N4O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=377.1；實驗值=377.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),7.65(d,J=1.9Hz,1H),7.56(d,1H),7.34(s,1H),7.30-7.25(m,1H),6.21-6.14(m,1H),4.62(d,J=4.2Hz,1H),3.54(s,3H),3.34(s,3H),2.27-2.18(m,1H), 0.75(d,J=6.8Hz,6H)。
實例19. 2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺
將實例18之2-異丙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈溶解於乙醇(2mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL)之混合物中。隨後在80℃下將混合物加熱4h。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化反應混合物而不進行處理，用經TFA緩衝達pH2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之標題化合物(0.007g，20%)。對於C21H23N4O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=395.1；實驗值=395.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.04(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.27(t,J=2.5Hz,1H),6.15(t,J=2.1Hz,1H),4.51(d,J=4.3Hz,1H),3.55(s,3H),3.36(s,3H),2.21(dd,J=11.4,6.7Hz,1H),0.77(dd,J=6.6Hz,6H)。
實例20. 2-異丙基-N-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺
步驟1. 8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸
在100℃下將8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(得自實例18，30mg，0.1mmol)於濃鹽酸(1mL，30mmol)中之溶液加熱10h。冷卻反應混合物且在真空中濃縮，隨後分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽 水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈固體殘餘物狀之粗製8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸(30mg，100%)。對於C12H13BrNO4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=314.0,316.0；實驗值=313.9,315.9。
步驟2. 8-溴-2-異丙基-N-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺
將N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(54mg，0.14mmol)及N,N-二異丙基乙胺(30μL，0.2mmol)添加至8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸(30mg，0.1mmol)於DMF(2mL)中之溶液中。添加處於乙醇中之甲胺(3M，48μL，0.14mmol)且在室溫下將反應物攪拌1h。隨後使反應混合物分配在1N HCl與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈玻璃狀之粗製8-溴-2-異丙基-N-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺(30mg，90%)。對於C13H16BrN2O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=327.1,329.1；實驗值=327.0,329.0。
步驟3. 2-異丙基-N-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟2之8-溴-2-異丙基-N-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺，製備標題化合物並且在C-18管柱上藉由製備型HPLC加以純化，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之2-異丙基-N-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺(5mg，30%)。對於C21H23N4O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=395.1；實驗值=395.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.03(s,1H),10.84(s,1H),8.38-8.28(m,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.27-7.23(m,1H),6.18(s,1H),4.49(d,J=4.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.73(d,J=4.4Hz,3H),2.27-2.14(m,1H),0.79(dd,J=6.9,2.0Hz,6H)。
實例21. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-硝基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
根據與用於合成實例9之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例21之化合物。LCMS實驗值(M+H)+：383.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.11(s,1H),11.11(s,1H),7.90(d,J=2.8Hz,1H),7.73(d,J=2.8Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),6.23(s,1H),4.70(d,J=3.6Hz,1H),3.55(s,3H),2.30-2.19(m,1H),0.80(d,J=6.8Hz,6H)。
實例22. 4-(2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
步驟1. 8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪
在室溫下將處於甲苯(400μL，0.7mmol)中之2.0M硼烷-二甲硫醚複合物(Aldrich，目錄號194824)逐滴添加至實例9之8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(100mg，0.4mmol)之混合物中，且隨後在60℃下將混合物加熱隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，且在60℃下再加熱30min。隨後將混合物冷卻至室溫並濃縮，以產生粗產物。在矽膠上藉由FCC純化粗產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈透明油狀之8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(70mg，70%)。對於C12H17BrNO2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=286.1,288.1；實驗值=286.0,288.0。
步驟2. 4-(2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用與實例8中之條件類似的方法，但使用得自步驟1之8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪，製備標題化合物並且在C-18管柱上藉由製備型HPLC加以純化，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之4-(2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(5mg，30%)。對於C21H26N3O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=368.1；實驗值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90(s,1H),7.21(t,J=2.7Hz,1H),7.16(s,1H),6.24(d,J=2.8Hz,1H),6.18(d,J=2.8Hz,1H),6.12(d,J=2.1Hz,1H),3.75-3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.51(s,3H),3.30(d,J=9.5Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.85(s,3H),1.68-1.57(m,1H),0.82(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.7Hz,3H)。
實例23至24.
以下表3中闡述實例23至實例24之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例24A. 6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物1)
實例24B. 6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4- 基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物2)
使用以下條件，藉由製備型手性HPLC分離實例24之鏡像異構物：管柱：Phenomenex Lux Cellulose C-4，5μm，21.2×25mm；移動相：30%乙醇/己烷；梯度：18mL/min；負載量：2mg，1800μL；運作時間：28min；峰滯留時間：20.9及24.0分鐘。
實例24A，峰1(20.9min)，呈固體殘餘物形式。對於C23H20N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=402.1；實驗值：402.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.93(s,1H),10.90(s,1H),7.28-7.17(m,4H),7.13(t,J=2.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.49(d,J=2.9Hz,1H),6.46(d,J=2.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.61(s,1H),3.65(s,3H),3.42(s,3H)。
實例24B，峰2(24.0min)，呈固體殘餘物形式。對於C23H20N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=402.1；實驗值：402.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.93(s,1H),10.90(s,1H),7.28-7.17(m,4H),7.13(t,J=2.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.49(d,J=2.9Hz,1H),6.46(d,J=2.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.61(s,1H),3.65(s,3H),3.42(s,3H)。
實例25. 2-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 溴(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯
將(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(100mg，0.5mmol)(Acros Organics，目錄號30478)及N-溴丁二醯亞胺(90mg，0.5mmol)於四氯化碳(0.7mL)中之溶液加熱至100℃後維持1h。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈淡黃色半固體狀之粗製溴(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(120mg，90%)。
步驟2. 2-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟1之溴(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯，製備標題化合物且在C-18管柱上藉由製備型HPLC加以純化，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之2-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(4mg，20%)。對於C23H18ClFN3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=454.1；實驗值=454.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.94(s,1H),11.00(s,1H),7.52-7.40(m,2H),7.36-7.13(m,2H),7.11(s,1H),6.55(s,1H),6.13(s,1H),5.87(s,1H),3.74(s,3H),3.46(s,3H)。
實例26. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡唑 并[3,4-c]吡啶-7-酮(0.081g，0.20mmol)(WO2013097601)，製備呈油狀之標題化合物。對於C25H35N4O5Si，LCMS計算值(M+H)+：m/z=499.2；實驗值=499.2。
步驟2. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶解於二氯甲烷與TFA之混合物(2：1)中，且在室溫下攪拌3h。在真空中濃縮反應混合物，得到油性殘餘物。將此殘餘物溶解於乙醇(3mL)及氫氧化銨(1mL)中，且在室溫下將混合物攪拌隔夜。隨後在真空中濃縮混合物，得到玻璃狀殘餘物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(25mg，42%)。對於C19H21N4O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=369.1；實驗值=369.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.64(s,1H),7.80(s,1H),7.36(s,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),6.48(d,J=2.6Hz,1H),4.39(d,J=3.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.56(s,3H),2.28-2.11(m,1H),0.76(dd,J=6.6,3.4Hz,6H)。
實例27. 6-甲氧基-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
根據與用於合成實例9之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例27之化合物，得到白色非晶固體(15mg，25%)。LCMS實驗值(M+H)+：354.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.03(s,1H),10.59(s,1H),7.26(t,J=2.7Hz,1H),7.19(s,1H),6.56(d,J=2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.9Hz,1H),6.22-6.12(m,1H),3.70(s,3H),3.54(s,3H),1.30(s,6H)。
實例28. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)- 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯酚
將4-溴-2-硝基苯酚(1.0g，4.6mmol)(Aldrich，目錄號309877)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.0g，5.0mmol)(Acros Organics，目錄號38296)合併於1,4-二噁烷(20mL)及含氟化銫(1.5g，10mmol)之水(10mL)中。用氮氣對混合物進行脫氣，添加催化劑4-(二第三丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯鈀(2：1)(0.1g，0.2mmol)，並且在密封管中將混合物加熱至100℃後維持1h。隨後使混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，產生深色油。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈黃色固體狀之4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯酚(0.20g，20%)。對於C10H10N3O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=220.1；實驗值=220.1。
步驟2. 2-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苯酚
將4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯酚(0.10g，0.46mmol)溶解於乙酸(3.9mL)中，且添加含氯化鐵(0.01g，0.09mmol)之水(0.56mL)。在室溫下攪拌反應混合物，隨後添加含溴(0.073g，0.46mmol)之乙酸(2mL)。在室溫下將所得混合物再攪拌2h，隨後用水稀釋以產生漿液。過濾此漿液且用水洗滌固體並且乾燥。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之2-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苯酚(0.12g，85%)。對於C10H9BrN3O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=298.1,300.1；實驗值=297.9,299.9。 步驟3. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟2之2-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苯酚，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(18mg，30%)。對於C23H24N5O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=418.2；實驗值=418.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.00(s,1H),10.71(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.29(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),6.97(d,J=1.9Hz,1H),6.19(s,1H),4.38(d,J=4.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.55(s,3H),2.29-2.11(m,1H),0.87-0.73(m,6H)。
實例29. 6-甲氧基-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
根據與用於合成實例9及實例26之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例29之化合物，得到呈非晶白色固體狀之標題化合物(22mg，37%)。LCMS實驗值(M+H)+：355.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.62(s,1H),7.80(s,1H),7.29(s,1H),6.60(d,J=2.9Hz,1H),6.49(d,J=2.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.56(s,3H),1.30(s,6H)。
實例30. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
步驟1. 1-(2-溴-6-硝基苯氧基)環丙烷甲酸甲酯
將處於礦物油中之氫化鈉(22mg，0.94mmol)添加至1-羥基環丙烷甲酸甲酯(40mg，0.4mmol)(Acros Organics，目錄號30211)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中。在10min之後，添加15-冠-5(5μL，0.02mmol)及1-溴-2-氟-3-硝基苯(100mg，0.4mmol)(Ark Pharma，目錄號AK-35754)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，隨後用甲醇(1mL)淬滅且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗產物。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之1-(2-溴-6-硝基苯氧基)環丙烷甲酸甲酯(50mg，40%)。對於C11H11BrNO5，LCMS計算值(M+H)+：m/z=316.1,318.1；實驗值=315.9,318.0。
步驟2. 8-溴螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
將鐵粉(40mg，0.8mmol)添加至1-(2-溴-6-硝基苯氧基)環丙烷甲酸甲酯(50mg，0.2mmol)於乙酸(20mL)中之混合物中，用氮氣進行脫氣。在60℃下將反應混合物加熱2h，且隨後濃縮以移除乙酸。使所得殘餘物分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到8-溴螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮(40mg，100%)。對於C10H9BrNO2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=254.1,256.1；實驗值=253.9,256.0。
步驟3. 8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}螺[1,4-苯并噁嗪-.2,1'-環丙]-3(4H)-酮
將8-溴螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮(13mg，0.050mmol)及6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(26mg，0.060mmol)溶解於1-丁醇(4mL)與含氟化銫(26mg，0.17mmol)之水(1mL)的混合物中。隨後用氮氣對反應混合物進行脫氣，且添加4-(二第三丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯鈀(2：1)(20mg，0.02mmol)。將所得混合物加熱至100℃後維持3h。隨後使此混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗產物。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮(20mg，63%)。對於C25H22N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=476.1；實驗值=476.1。
步驟4. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
將8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮溶解於乙醇(4mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(2mL)之混合物中，且在80℃下將所得混合物加熱1h。隨後濃縮反應混合物且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(7mg，40%)。對於C18H16N3O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=322.1；實驗值=322.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.02(s,1H),10.82(s,1H),7.25(t,J=2.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.07-6.95(m,2H),6.91(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),6.09(t,J=2.2Hz,1H),3.51(s,3H),1.25-1.14(m,2H),1.09-0.99(m,2H)。
實例31. 2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
根據與用於合成實例1之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例31之化合物，得到呈非晶白色固體狀之標題化合物(15mg，25%)。LCMS實驗值(M+H)+：324.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.02(s,1H),10.66(s,1H),7.26(t,J=2.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.00(s,1H),6.99(d,J=2.1Hz,1H),6.88(dd,J=5.7,3.6Hz,1H),6.13(s,1H),3.54(s,3H),1.33(s,6H)。
實例32. 3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮
步驟1. 2-[(2-溴-6-硝基苯基)胺基]-2-甲基丙酸甲酯
將碳酸氫鈉(70mg，0.83mmol)添加至1-溴-2-氟-3-硝基苯(100mg，0.4mmol)及2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(90mg，0.6mmol)(Aldrich，目錄號A8754)於N-甲基吡咯啶酮(1mL)中之溶液中，且將所得溶液加熱至100℃隔夜。隨後使反應混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗殘餘物。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之2-[(2-溴-6-硝基苯基)胺基]-2-甲基丙酸甲酯(50mg，30%)。對於C11H14BrN2O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=317.1,319.1；實驗值=317.0,319.0。
步驟2. 3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮
使用與實例30中之條件類似的方法，但使用得自步驟1之2-[(2-溴-6-硝基苯基)胺基]-2-甲基丙酸甲酯，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(4mg，20%)。對於C18H19N4O2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=323.1；實驗值=323.1。
實例33至34.
以下表4中闡述實例33至實例34之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例35. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 溴(環戊基)乙酸乙酯
在室溫下將亞硫醯氯(0.35mL，4.8mmol)逐滴添加至環戊烷乙酸(0.5g，4mmol)(Alfa Aesar，目錄號A15696)於1,2-二氯乙烷(20mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至回流後維持2h，隨後冷卻至室溫，此時相繼添加N-溴丁二醯亞胺(850mg，4.8mmol)及溴化氫(5μL，0.09mmol)(48%水溶液)。隨後將此混合物加熱至回流後維持2天。隨後將混合物冷卻至室溫，添加乙醇(5mL，80mmol)，且在室溫下將所得混合物再攪拌2h。隨後濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。使此殘餘物懸浮於四氯化碳中，通過短矽膠墊並且濃縮，得到呈油狀之粗製溴(環戊基)乙酸乙酯(0.8g，90%)。對於C9H16BrO2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=235.1；實驗值=235.1。
步驟2. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟1之溴(環戊基)乙酸乙酯，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(8mg，40%)。對於C22H24N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=394.1；實驗值=394.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.99(s,1H),10.56(s,1H),7.27(s,2H),6.58(d,J=2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.9Hz,1H),6.20(s,1H),4.36(d,J=6.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.63-1.18(m,8H)。
實例35A. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物1)
實例35B. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物2)
使用以下條件，藉由手性管柱HPLC分離實例35之化合物之鏡像異構物：管柱：Phenomenex Lux Cellulose C-4，5μm，21.2×250mm；移動相：60%乙醇/己烷；梯度：18mL/min，等度；負載量：1mg，900μL；運作 時間：11min；滯留時間：7.7及8.7分鐘。
實例35A，峰1(7.7min)。對於C22H24N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=394.1；實驗值=394.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.99(s,1H),10.56(s,1H),7.27(s,2H),6.58(d,J=2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.9Hz,1H),6.20(s,1H),4.36(d,J=6.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.63-1.18(m,8H)。
實例35B，峰2(8.7min)。對於C22H24N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=394.1；實驗值=394.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.99(s,1H),10.56(s,1H),7.27(s,2H),6.58(d,J=2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.9Hz,1H),6.20(s,1H),4.36(d,J=6.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.63-1.18(m,8H)。
實例36. 6-(羥基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 8-溴-6-(羥基甲基)-2-異丙基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將氯甲酸異丁酯(50μL，0.38mmol)逐滴添加至8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸(得自實例20，100mg，0.3mmol)於四氫呋喃(10mL)及三乙胺(53μL，0.38mmol)中之冷卻至0℃之溶液中。在0℃下將所得混合物攪拌2h，隨後添加至四氫硼酸鈉(40mg，1mmol)於水(4mL)中之溶液中。使此混合物升溫至室溫且再攪拌18h。隨後使用1N HCl對混合物進行酸化，且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗產物。在矽膠上藉由FCC純化產物，以己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之8-溴-6-(羥基甲基)-2-異丙基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(80mg，80%)。對於C12H15BrNO3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=300.1, 302.1；實驗值=300.0,302.1。
步驟2. 6-(羥基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用步驟1之8-溴-6-(羥基甲基)-2-異丙基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(50mg，70%)。對於C20H22N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=368.1；實驗值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.02(s,1H),10.69(s,1H),7.32-7.22(m,2H),6.95(d,J=1.9Hz,1H),6.84(d,J=1.8Hz,1H),6.24-6.15(m,1H),4.45(d,J=4.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.53(s,3H),2.29-2.11(m,1H),0.89-0.72(m,6H)。
實例37. 2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 8-溴-2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
用對甲苯磺酸單水合物(10mg，0.07mmol)處理實例36之8-溴-6-(羥基甲基)-2-異丙基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg，0.07mmol)於甲醇(2mL，50mmol)中之溶液，且在90℃下在微波中將所得混合物加熱40min。使此混合物冷卻至室溫，濃縮且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈透明油狀之8-溴-2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg，100%)。對於C13H17BrNO3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=314.1,316.1；實驗值=314.0,316.1。
步驟2. 2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟1之8-溴-2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經TFA緩衝達pH 2之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(6mg，30%)。對於C21H24N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=382.1；實驗值=382.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.99(s,1H),10.69(s,1H),7.30-7.23(m,2H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.84(d,J=1.9Hz,1H),6.18(t,J=2.3Hz,1H),4.39(d,J=4.2Hz,1H),4.34(s,2H),3.54(s,3H),3.28(s,3H),2.25-2.17(m,1H),0.82(dd,J=15.5,6.8Hz,6H)。
實例38. 6-(胺基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. [(8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
向8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(得自實例17，100mg，0.3mmol)於甲醇(5mL)中之冰冷溶液中添加二碳酸二第三丁酯(100mg，0.7mmol)及六水合氯化鎳(8mg，0.03mmol)，隨後逐份添加四氫硼酸鈉(90mg，2mmol)。在0℃下將所得黑色溶液攪拌30min，隨後升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後添加N 1 -(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(10mg，0.1mmol)，並且將混合物濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中且依序用10%檸檬酸及飽和碳酸氫鈉洗滌。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗產物。在矽膠上藉由FCC純化產物，以己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之[(8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，70%)。對於C17H23BrN2O4，LCMS計算值 (M+H)+：m/z=399.1,401.1；實驗值=399.1,401.0。
步驟2. 6-(胺基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟1之[(8-溴-2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(5mg，50%)。對於C20H23N4O3，LCMS計算值(M+H)+：m/z=367.1；實驗值=367.2。
實例39. N-{[2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基]甲基}乙磺醯胺
步驟1. 6-(胺基甲基)-2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽
在室溫下將實例38之[(2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.2mmol)溶解於4M氯化氫之二噁烷溶液(5mL)中，並且將混合物攪拌2h。隨後濃縮反應物，得到呈白色鹽狀之粗製6-(胺基甲基)-2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽(100mg，100%)。對於C27H29N4O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=521.1；實驗值=521.2。
步驟2. N-[(2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫- 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]乙磺醯胺
在0℃下將乙磺醯氯(4.1mg，0.032mmol)添加至6-(胺基甲基)-2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽(16mg，0.029mmol)於二氯甲烷(1.0mL)及三乙胺(8μL，0.06mmol)中之溶液中，且在0℃下將混合物攪拌30min。使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。隨後用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈半固體狀之粗製N-[(2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]乙磺醯胺(15mg，85%)。對於C29H33N4O7S2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=613.1；實驗值=613.2。
步驟3. N-{[2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基]甲基}乙磺醯胺
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟2之N-[(2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]乙磺醯胺，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(6mg，40%)。對於C22H27N4O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=459.1.1；實驗值=459.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.03(s,1H),10.74(s,1H),7.57(t,J=6.2Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.25(s,1H),7.01(d,J=1.9Hz,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.23(d,J=2.5Hz,1H),4.37(d,J=4.3Hz,1H),4.06(d,J=6.2Hz,2H),3.54(s,3H),2.94(q,J=7.3Hz,2H),2.29-2.12(m,1H),1.16(t,J=7.4Hz,3H),0.81(dd,J=14.0,6.8Hz,6H)。
實例40至41.
以下表5中闡述實例40至實例41之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例42. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
根據與用於合成實例35及實例26之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例42之化合物，得到呈非晶白色固體狀之標題化合物(50mg，50%)。LCMS實驗值(M+H)+=395.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.61(s,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),6.59(d,J=2.9Hz,1H),6.49(d,1H),4.44(d,J=5.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),2.39-2.23(m,1H),1.59-1.19(m,8H)。
實例42A. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物1)
實例42B. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物2)
步驟1. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例42中之條件類似的方法，製備呈一對鏡像異構物形式之中間產物2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。使用以下條件，藉由手性管柱HPLC分離鏡像異構物：管柱：Phenomenex Lux Cellulose C-4，5μm，21.2×250mm；移動相：60%乙醇/己烷；梯度：18mL/min，等度；負載量：1mg，900μL；運作時間：7min；滯留時間：2.9及5.0分鐘。
中間物峰1(2.9分鐘)。對於C27H37N4O5Si，LCMS計算值(M+H)+：m/z=525.1；實驗值=525.2。
中間物峰2(5.0分鐘)。對於C27H37N4O5Si，LCMS計算值(M+H)+：m/z=525.1；實驗值=525.2。
步驟2. 2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例42中之條件類似的方法，但使用步驟1之經純化鏡像異構物，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物。
實例42A. 峰1。對於C21H23N4O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=395.1；實驗值=395.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.61(s,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),6.59(d,J=2.9Hz,1H),6.49(d,1H),4.44(d,J=5.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),2.39-2.23(m,1H),1.59-1.19(m,8H)。
實例42B. 峰2。對於C21H23N4O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=395.1；實驗值=395.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 10.61(s,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),6.59(d,J=2.9Hz,1H),6.49(d,1H),4.44(d,J=5.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),2.39-2.23(m,1H),1.59-1.19(m,8H)。
實例43. 6-(2-呋喃基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
根據與用於合成實例28之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例43之化合物，得到呈非晶白色固體狀之標題化合物(15mg，25%)。LCMS實驗值(M+H)+=404.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.22(s,1H),10.76(s,1H),7.74(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31(d,J=20.1Hz,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.85(s,2H),6.77(s,1H),4.38(d,J=5.4Hz,1H),3.59(s,3H),2.24-2.10(m,1H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H)。
實例44. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 2-[2-羥基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將鄰苯二甲酸酐(1.7g，12mmol)添加至2-胺基-4-(甲基磺醯基)苯酚(2.0g，11mmol)(TCI，目錄號A2198)於乙酸(40.0mL)中之溶液中，並且將所得混合物加熱至120℃後維持18h。隨後將反應物冷卻至室溫並且傾倒於水(150mL)上，其在水上緩慢形成沈澱物。收集固體並且乾燥，得到呈褐色結晶固體狀之2-[2-羥基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.0g，80%)。對於C15H12NO5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=318.1；實驗值=318.0。
步驟2. 2-[3-溴-2-羥基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在室溫下將含溴(0.52mL，10mmol)之乙酸(2mL)緩慢添加至2-[2-羥基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.2g，10.mmol)於乙酸(160mL)中之溶液及氯化鐵(0.3g，2mmol)於水(32mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌2h，且隨後用水稀釋，產生漿液。濾出固體，用水洗滌並且乾燥，得到呈灰白色粉末狀之2-[3-溴-2-羥基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.1g，78%)。對於C15H11BrNO5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=396.1,398.1；實驗值=396.0,398.0。
步驟3. 2-胺基-6-溴-4-(甲基磺醯基)苯酚
在室溫下將肼(0.48mL，15mmol)添加至2-[3-溴-2-羥基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.0g，7.6mmol)於乙醇(150mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌15分鐘，形成漿液。隨後將混合物加熱至100℃後維持18h，冷卻至室溫，過濾並且在真空中濃縮母液，產生半固體殘餘物。使此殘餘物懸浮於乙酸乙酯中，過濾並濃縮，得到呈黏性油狀之2-胺基-6-溴-4-(甲基磺醯基)苯酚(1.8g，90%)。對於C7H9BrNO3S，LCMS計算值(M+H)+：m/z= 266.1,268.1；實驗值=265.9,267.9。
步驟4. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟1之2-胺基-6-溴-4-(甲基磺醯基)苯酚，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(55mg，68%)。對於C20H22N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=416.1；實驗值=416.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),11.03(s,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.38(s,2H),7.29(t,J=2.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.62(d,J=3.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.20(s,3H),2.32-2.18(m,1H),0.80(d,J=6.7Hz,6H)。
實例44A. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
實例44B. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用以下條件，藉由製備型手性管柱層析法分離實例44之化合物之鏡像異構物：管柱：phenomenex Lux Cellulose C-4，5μm，21.2×250mm；移動相：80% EtOH/己烷；梯度條件：等度，18mL/min；負載量：1.5mg，900μL；運作時間：17min；峰滯留時間：11.6及14.8min。
實例44A. 峰1(11.6min)，呈固體殘餘物形式。對於C20H22N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=416.1；實驗值=416.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),11.03(s,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.38(s,2H),7.29(t,J=2.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.62(d,J=3.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.20(s,3H),2.32-2.18(m,1H),0.80(d,J=6.7Hz,6H)。
實例44B. 峰2(14.8min)，呈固體殘餘物形式。對於C20H22N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=416.1；實驗值=416.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),11.03(s,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.38(s,2H),7.29(t,J=2.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.62(d,J=3.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.20(s,3H),2.32-2.18(m,1H),0.80(d,J=6.7Hz,6H)。
實例45至47.
以下表6中闡述實例45至實例47之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例47A. 2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
實例47B. 2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用以下條件，藉由製備型手性管柱層析法分離實例47之化合物之鏡像異構物：管柱：Chiralpak IA，5μm，21.2×250mm；移動相：80% EtOH/己烷；梯度條件：等度，8mL/min；負載量：16.0mg，900μL；運作時間：70min；峰滯留時間：27.3及51.3min。
實例47A，峰1(27.3min)。對於C21H24N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=430.1；實驗值=430.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),6.15(d,J=2.8Hz,1H),4.59(d,J=4.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),2.25-2.13(m,1H),0.73(dd,J=6.7,4.8Hz,6H)。
實例47B，峰2(51.3min)。對於C21H24N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=430.1；實驗值=430.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),6.15(d,J=2.8Hz,1H),4.59(d,J=4.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),2.25-2.13(m,1H),0.73(dd,J=6.7,4.8Hz,6H)。
實例48至49.
以下表7中闡述實例48至實例49之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例50. 6-(1-羥基乙基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在室溫下將6-乙醯基-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(得自實例49，0.050g，0.13mmol)溶解於甲醇(5.0mL)中，且添加四氫硼酸鈉(0.010g，0.26mmol)。將反應混合物攪拌1h且在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物而不進行處理，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之標題化合物(25mg，50%)。對於C21H24N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=382.1；實驗值：382.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.96(s,1H),10.61(s,1H),7.25-7.13(m,2H),6.93(dd,J=5.3,1.9Hz,1H),6.82(dd,J=5.8,1.9Hz,1H),6.14(s,1H),5.09(d,J=3.9Hz,1H),4.68-4.52(m,1H),4.30(d,J=3.7Hz,1H),3.49(s,3H),2.23-2.05(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,3H),0.76(dd,J=12.5,6.8Hz,6H)。
實例51. 6-(乙基磺醯基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 4-(乙硫基)苯酚
將4-巰基苯酚(0.5g，4mmol)(Aldrich，目錄號559938-5)溶解於丙酮(10.0mL)中，且添加碳酸鉀(0.684g，4.95mmol)及碘乙烷(0.396mL，4.95mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h，用乙酸乙酯稀釋，並且過濾。在真空中濃縮有機層，產生黃色油。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈透明梯度油狀之4-(乙硫基)苯酚，其在靜置後結晶(0.5g，80%)。
步驟2. 4-(乙基磺醯基)苯酚
在室溫下將過硫酸氫鉀(0.99g，6.5mmol)(Aldrich，目錄號22803-6)逐份添加至4-(乙硫基)苯酚(0.50g，3.2mmol)於乙醇(10.0mL)及水(10.0mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌18h，隨後分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮，得到呈半固體狀之4-(乙基磺醯基)苯酚(0.58g，96%)。對於C8H11O3S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=187.0；實驗值：187.0。
步驟3. 4-(乙基磺醯基)-2-硝基苯酚
在室溫下將硝酸(0.1mL，3mmol)添加至4-(乙基磺醯基)苯酚(0.5g，3mmol)於乙酸(9mL)中之混合物中。將混合物加熱至80℃後維持3h，隨後冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗產物。使產物自乙醚中結晶，得到呈淺黃色固體狀之4-(乙基磺醯基)-2-硝基苯酚(0.59g，100%)。對於C8H10NO5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=232.1；實驗值：232.0。
步驟4. 2-溴-4-(乙基磺醯基)-6-硝基苯酚
在室溫下將含溴(0.41g，2.6mmol)之乙酸(5mL)添加至4-(乙基磺醯基)-2-硝基苯酚(0.6g，2mmol)於乙酸(20mL)中之溶液及氯化鐵(0.08g，0.5mmol)於水(0.3mL)中之溶液中，並且將所得混合物攪拌4h。隨後用水(70mL)稀釋此混合物，形成漿液。收集固體，用水洗滌，並且乾燥，得到呈灰白色粉末狀之2-溴-4-(乙基磺醯基)-6-硝基苯酚(0.72g，80%)。對於C8H9BrNO5，LCMS計算值(M+H)+：m/z=310.0,312.0；實驗值：310.0,311.9。
步驟5. 2-胺基-6-溴-4-(乙基磺醯基)苯酚
將2-溴-4-(乙基磺醯基)-6-硝基苯酚(0.20g，0.64mmol)溶解於乙醇(7.0mL，120mmol)中，用氮氣進行脫氣，且添加雷氏鎳(75mg)。在氫氣氛圍下將反應混合物攪拌2h。傾析混合物除去固體且在真空中濃縮，得到呈玻璃狀之2-胺基-6-溴-4-(乙基磺醯基)苯酚(0.11g，47%)。對於C8H11BrNO3S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=280.1,282.1；實驗值：280.0,282.0。
步驟6. 6-(乙基磺醯基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例44中之條件類似的方法，但使用得自步驟5之2-胺基-6-溴-4-(乙基磺醯基)苯酚，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(25mg，20%)。對於C21H24N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=430.1；實驗值430.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.05(s,1H),10.95(bs,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,J=10.2,2.4Hz,2H),6.14(d,J=2.7Hz,1H),4.57(d,J=3.8Hz,1H),3.50(s,3H),3.21(q,2H),2.28-2.12(m,1H),1.07(t,J=7.3Hz,3H),0.76(d,J=6.7Hz,6H)。
實例52-56.
以下表8中闡述實例52至實例56之化合物及用於製備其之實驗程 序。
實例57. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
步驟1. 1-溴-2-氟-5-(甲基磺醯基)-3-硝基苯
將溴(1g，9mmol)逐滴添加至1-氟-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯(2g，9mmol)(Oakwood，目錄號009288)於硫酸(10mL)中之溶液中，隨後逐滴添加硝酸(0.42mL，10.mmol)。將所得混合物加熱至80℃後維持5h，隨後冷卻並傾倒於冰上。用二氯甲烷萃取水層，且用飽和Na2S2O3、鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗物質。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈玻璃狀之1-溴-2-氟-5-(甲基磺醯基)-3-硝基苯(0.80g，30%)。對於C7H6BrNO4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=298.1,300.1；實驗值277.9,299.7。
步驟2. 1-[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯氧基]環丙烷甲酸甲酯
將處於礦物油中之氫化鈉(45mg，1.9mmol)添加至1-羥基環丙烷甲酸甲酯(40mg，0.3mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中。在10min之後，添加15-冠-5(10μL，0.05mmol)及1-溴-2-氟-5-(甲基磺醯基)-3-硝基苯(100mg，0.3mmol)。在室溫下將此混合物攪拌隔夜，且隨後用MeOH(1mL)淬滅。使所得混合物分配在乙酸乙酯與水之間，且用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗物質。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈玻璃狀之1-[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯氧基]環丙烷甲酸甲酯(45mg，30%)。對於C12H13BrNO7S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=394.1,396.1；實驗值393.7,395.8。
步驟3. 8-溴-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
將鐵屑(20mg，0.4mmol)添加至1-[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯氧基]環丙烷甲酸甲酯(40mg，0.1mmol)於乙酸(3mL)中之溶液中。在60℃下將反應物加熱3h，用乙酸乙酯稀釋，過濾並且濃縮。隨後將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和NaHCO3洗滌。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈粗物質形式之8-溴-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮。對於C11H11BrNO4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=332.0,334.0；實驗值331.8,333.8。
步驟4. 8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
使用與實例44中之條件類似的方法，但使用得自步驟3之8-溴-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(10mg，30%)。對於C19H18N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=400.1；實驗值=400.0。
實例58. 3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮
步驟1. 2-{[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯基]胺基}-2-甲基丙酸甲酯
在100℃下將得自實例57之1-溴-2-氟-5-(甲基磺醯基)-3-硝基苯(70mg，0.2mmol)、2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(50mg，0.3mmol)(Sigma Aldrich，目錄號A8754)及碳酸氫鈉(40mg，0.5mmol)於N-甲基吡咯啶酮(4mL)中之混合物加熱隔夜。隨後使混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。 用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗物質。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈玻璃狀之2-{[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯基]胺基}-2-甲基丙酸甲酯(60mg，60%)。對於C12H16BrN2O6S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=395.1,397.1；實驗值=395.0,397.0。
步驟2. 3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮
使用與實例57中之條件類似的方法，但使用得自步驟1之2-{[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯基]胺基}-2-甲基丙酸甲酯，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(12mg，30%)。對於C19H21N4O4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=401.1；實驗值=401.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),10.58(s,1H),7.31-7.24(m,3H),7.21(s,1H),6.02(s,1H),5.68(s,1H),3.55(s,3H),3.11(s,3H),1.24(s,6H)。
實例59至62.
以下表9中闡述實例59至實例62之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例63. 4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
步驟1. 1-溴-2-氟-5-(甲基磺醯基)-3-硝基苯
將硝酸(0.42mL，10mmol)逐滴添加至1-氟-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯(2g，9mmol)於硫酸(10mL)及溴(1g，9mmol)中之溶液中，並且將反應物加熱至80℃後維持5小時。使反應物冷卻至室溫且傾倒於冰上。用二氯甲烷萃取水層。用飽和Na2S2O3、鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，獲得呈白色固體狀之1-溴-2-氟-5-(甲基磺醯基)-3-硝基苯(0.80g，30%)。
步驟2. 1-[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯氧基]環丙烷甲酸甲酯
在0℃下將處於礦物油中之氫化鈉(110mg，4.7mmol)添加至1-羥基環丙烷甲酸甲酯(100mg，0.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中。在5min之後，添加1-溴-2-氟-5-(甲基磺醯基)-3-硝基苯(250mg，0.84mmol)且在0℃下將反應物攪拌1h。用MeOH(3mL)淬滅反應物且分配在水與乙酸乙 酯之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈黃色油狀之1-[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯氧基]環丙烷甲酸甲酯(0.10g，67%)。對於C12H13BrNO7S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=394.0 396.0；實驗值：394.0,395.9。
步驟3. 8-溴-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
將鐵粉(500mg，8mmol)添加至1-[2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯氧基]環丙烷甲酸甲酯(700mg，2mmol)於乙酸(40mL)中之溶液中，用氮氣進行脫氣。在60℃下將反應物加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮。使殘餘物分配在乙酸乙酯與飽和NaHCO3之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈固體狀之粗物質(0.50g，90%)。對於C11H11BrNO4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=331.9,333.9；實驗值：331.9,333.8。
步驟4. 8-溴-4-甲基-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
在0℃下將處於礦物油中之氫化鈉(30.mg，1.3mmol)添加至8-溴-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮(280mg，0.84mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之混合物中。將反應物攪拌20min且添加甲基碘(63μL，1.0mmol)並且在室溫下攪拌30min。用甲醇淬滅反應物且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈半固體狀之8-溴-4-甲基-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮(0.286g，96%)。對於C12H13BrNO4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=346.1及348.1；實驗值：346.1,348.1。
步驟5. 4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡 咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
將8-溴-4-甲基-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮(260mg，0.75mmol)及6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(390mg，0.90mmol)溶解於1,4-二噁烷(40mL)與含氟化銫(300mg，2mmol)之水(10mL)中，且用氮氣對反應物進行脫氣。添加催化劑4-(二第三丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯鈀(2：1)(200mg，0.2mmol)，用氮氣進行脫氣並且將反應物加熱至100℃後維持2小時。使反應物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層且經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗物質。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈固體殘餘物狀之4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮(0.27g，63%)。對於C27H26N3O7S2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=568.1；實驗值：568.1。
步驟6. 4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮
將1.0M氫氧化鈉水溶液(2mL，2mmol)添加至4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮於乙醇(6mL)中之溶液中。在80℃下將反應物攪拌2h，隨後使之冷卻至室溫。在C-19管柱上藉由製備型HPLC純化產物而不進行處理，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之標題化合物(0.12g，39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=2.1Hz,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.14(d,J=2.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.42(s,3H),3.29(s,3H),1.32-1.25(m,2H),1.16-1.10(m,2H)。對於C20H20N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=414.1；實驗值：414.1。
實例64. 8'-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6'-(甲基磺醯基)-1',4'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,2'-喹喏啉]-3'-酮
根據與用於合成實例58之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例64之化合物，得到呈白色非晶固體狀之標題化合物(5mg，10%)。LCMS實驗值(M+H)+=441.2。
實例65至66.
以下表10中闡述實例65至實例66之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例67. 2-異丙基-N,N-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺醯胺
步驟1. 4-羥基-N,N-二甲基3-硝基苯磺醯胺
在室溫下將2.0M二甲胺之THF溶液(0.2mL，0.4mmol)添加至4-羥基-3-硝基苯磺醯氯(100mg，0.4mmol)(Matrix，目錄號084425)及4-N,N-二甲基胺基吡啶(50mg，0.4mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌隔夜，隨後分配在乙酸乙酯與1N HCl之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈固體狀之粗製4-羥基-N,N-二甲基-3-硝基苯磺醯胺(90mg，90%)。對於C8H11N2O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=247.1；實驗值=247.0。
步驟2. 3-溴-4-羥基-N,N-二甲基-5-硝基苯磺醯胺
在室溫下將溴(10μL，0.2mmol)添加至4-羥基-N,N-二甲基-3-硝基苯磺醯胺(50mg，0.2mmol)於乙酸(2mL)中之溶液及氯化鐵(7mg，0.04mmol)於水(0.5mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜，隨後分配在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈玻璃狀之粗製3-溴-4-羥基-N,N-二甲基-5-硝基苯磺醯胺(60mg，80%)。對於C8H10BrN2O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=325.1,327.1；實驗值=324.9,326.9。
步驟3. 3-胺基-5-溴-4-羥基-N,N-二甲基苯磺醯胺
在巴氏振盪瓶中，將雷氏鎳(25mg)添加至3-溴-4-羥基-N,N-二甲基-5-硝基苯磺醯胺(50mg，0.2mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中。用氮氣對混合物進行脫氣且裝入30psi氫氣。將混合物振盪2h，過濾並且濃縮，得到呈黃色油狀之粗製3-胺基-5-溴-4-羥基-N,N-二甲基苯磺醯胺(40mg，90%)。對於C8H12BrN2O3S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=295.1,297.1；實驗值=295.0,297.0。
步驟4. 2-異丙基-N,N-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺醯胺
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟3之3-胺基-5-溴-4-羥基-N,N-二甲基苯磺醯胺，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之標題化合物(4mg，40%)。對於C21H25N4O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=445.1；實驗值=445.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.1(s,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.22(m,1H),7.11(m,1H),6.16(d,J=2.7Hz,1H),4.4(d,1H),3.54(s,3H),2.62(s,3H),2.48(s,3H),2.3-2.2(m,1H),0.80(dd,6H)。
實例75. 2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 4-(甲硫基)苯酚
將4-驗基苯酚(0.5g，4mmol)(Aldrich，目錄號559938-5)溶解於丙酮(10.0mL)中，隨後添加碳酸鉀(0.684g，4.95mmol)及碘甲烷(0.396mL，4.95mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h，用乙酸乙酯稀釋，並且過濾。在真空中濃縮有機層，產生黃色油。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈透明油狀之4-(甲硫基)苯酚，其在靜置後結晶(0.55g， 80%)。
步驟2. 4-(甲基磺醯基)苯酚
在室溫下將過硫酸氫鉀(0.99g，6.5mmol)(Aldrich，目錄號22803-6)逐份添加至4-(甲硫基)苯酚(0.50g，3.2mmol)於乙醇(10.0mL)及水(10.0mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌18h，隨後分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮，得到呈半固體狀之4-(甲基磺醯基)苯酚(0.60g，96%)。對於C7H9O3S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=173.0；實驗值：173.0。
步驟3. 4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯酚
在室溫下將硝酸(0.1mL，3mmol)添加至4-(甲基磺醯基)苯酚(0.5g，3mmol)於乙酸(9mL)中之混合物中。將混合物加熱至80℃後維持3h，隨後冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，產生粗產物。使產物自乙醚中結晶，得到呈淺黃色固體狀之4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯酚(0.59g，100%)。對於C7H8NO5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=218.1；實驗值：218.0。
步驟4. 2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯酚
在室溫下將含溴(0.41g，2.6mmol)之乙酸(5mL)添加至4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯酚(0.63g，2mmol)於乙酸(20mL)中之溶液及氯化鐵(0.08g，0.5mmol)於水(0.3mL)中之溶液中，並且將所得混合物攪拌4h。隨後用水(70mL)稀釋此混合物，形成漿液。收集固體，用水洗滌，並且乾燥，得到呈灰白色粉末狀之2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯酚(0.75g，80%)。對於C7H7BrNO5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=295.9,297.9；實驗值：296.0,298.0。
步驟5. 2-胺基-6-溴-4-(甲基磺醯基)苯酚
將2-溴-4-(甲基磺醯基)-6-硝基苯酚(0.20g，0.64mmol)溶解於乙醇(7.0mL，120mmol)中，用氮氣進行脫氣，且隨後添加雷氏鎳(75mg)。在氫氣氛圍下將反應混合物攪拌2h。傾析混合物除去固體且在真空中濃縮，得到呈玻璃狀之2-胺基-6-溴-4-(甲基磺醯基)苯酚(0.19g，95%)。對於C7H9BrNO3S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=266.1,268.1；實驗值：266.0,268.0。
步驟6. 8-溴-2,2-二甲基-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在室溫下將2-溴-2-甲基-丙醯溴(0.41mL，3.4mmol)(Aldrich，目錄號252271)緩慢添加至2-胺基-6-溴-4-(甲基磺醯基)苯酚(0.75g，2.8mmol)於乙腈(49.7mL)中之溶液及碳酸鉀(1.6g，11mmol)於水(16mL)中之溶液中。將反應物攪拌1h並且在油浴中加熱至80℃以進行環化。將反應物加熱18h且使之冷卻至室溫。使反應物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到深色油。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈固體狀之8-溴-2,2-二甲基-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.84g，89%)。對於C11H13BrNO4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=334.1,336.1；實驗值：334.0,336.0。
步驟7. 8-溴-2,2,4-三甲基-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在室溫下，在氮氣下將氫化鈉(0.12g，2.9mmol)添加至8-溴-2,2-二甲基-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.82g，2.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(23.4mL)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘且添加甲基碘(0.30mL，4.9mmol)。在攪拌1h之後，使反應物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到呈固體殘餘物狀之8-溴-2,2,4-三甲基- 6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.83g，97%)。對於C12H15BrNO4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=348.1,350.1；實驗值：348.0,350.0。
步驟8. 2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
使用與實例9中之條件類似的方法，但使用得自步驟7之8-溴-2,2,4-三甲基-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，製備粗產物。在C-18管柱上藉由製備型HPLC純化產物，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈灰白色非晶固體狀之標題化合物(25mg，30%)。對於C20H22N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=416.1；實驗值416.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),7.30(d,J=2.7Hz,2H),6.15(d,J=2.1Hz,1H),3.56(s,3H),3.40(s,3H),3.28(s,3H),1.38(s,6H)。
實例76. 6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
步驟1. 8-溴-6-(乙基磺醯基)-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將碳酸鉀(200mg，1mmol)添加至得自實例51步驟5之2-胺基-6-溴-4-(乙基磺醯基)苯酚(180mg，0.64mmol)於乙腈(2mL)及2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(520mg，2.7mmol)中之溶液中。將反應物加熱至80℃後維持3小時。過濾反應物，濃縮並且在矽膠上藉由FCC加以純化，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，得到呈白色固體狀之8-溴-6-(乙基磺醯基)-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(124mg，54%)。對於C12H15BrNO4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=348.1,350.1；實驗值：347.8,349.9。
步驟2. 8-溴-6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在0℃下將處於礦物油中之氫化鈉(19mg，0.78mmol)添加至8-溴-6-(乙基磺醯基)-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(180mg，0.52mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物中。將反應物攪拌20min且添加甲基碘(39μL，0.62mmol)並且在室溫下攪拌30min。用MeOH淬滅反應物且分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈泡沫狀物形式之粗製8-溴-6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(280mg，96%)。對於C13H17BrNO4S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=362.0,364.0；實驗值：362.0,364.0。
步驟3. 6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將8-溴-6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(200mg,0.6mmol)及6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(280mg，0.66mmol)溶解於1,4-二噁烷(30mL)與含氟化銫(200mg，2mmol)之水(10mL)中，且用氮氣進行脫氣。添加催化劑4-(二第三丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯鈀(2：1)(100mg，0.2mmol)，用N2進行脫氣，並且將反應物加熱至100℃後維持2h。使反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水、鹽水洗滌，並且經MgSO4乾燥，隨後過濾並濃縮，得到粗物質。在矽膠上藉由FCC純化產物，用己烷：乙酸乙酯梯度溶離，獲得呈玻璃狀之6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(200mg，60%)。對於C28H30N3O7S2，LCMS計算值(M+H)+：m/z=584.1；實驗值：584.2。
步驟4. 6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
將1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL，1mmol)添加至所獲得之6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮於乙醇(4mL)中之溶液中。在80℃下將反應物攪拌2h，使之冷卻至室溫且在C-18管柱上藉由製備型HPLC加以純化而不進行處理，用經緩衝達pH 10之水：乙腈梯度溶離，得到呈白色非晶固體狀之標題化合物(110mg，50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.12(s,1H),7.58(d,J=1.9Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.30(d,J=2.6Hz,2H),6.13(d,J=2.1Hz,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),3.34(q,J=7.4Hz,2H),1.38(s,6H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。對於C21H24N3O5S，LCMS計算值(M+H)+：m/z=430.1；實驗值：430.1。
實例68至83.
以下表11中闡述實例68至實例83之化合物及用於製備其之實驗程序。
實例83A. 6-(1-羥基乙基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物1)
實例83B. 6-(1-羥基乙基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(鏡像異構物2)
使用以下條件，藉由製備型手性管柱層析法分離實例83之化合物之鏡像異構物：管柱：phenomenex Lux Cellulose C-2，5μm，21.2×250mm；移動相：60% EtOH/己烷，梯度條件：等度，18mL/min；負載量：9.0mg，900μL；運作時間：11min；峰滯留時間：6.4及8.5min。
實例83A，峰1(6.4min)，對於C21H24N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=382.1；實驗值：382.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.99(s,1H),7.22(t,J=2.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.04(s,2H),6.08(t,J=2.3Hz,1H),5.14(d,J=4.3Hz,1H),4.77-4.60(m,1H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),1.30(d,J=6.4Hz,3H),1.27(s,6H)。
實例83B，峰2(8.5min)，對於C21H24N3O4，LCMS計算值(M+H)+：m/z=382.1；實驗值：382.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.99(s,1H),7.22(t,J=2.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.04(s,2H),6.08(t,J=2.3Hz,1H),5.14 (d,J=4.3Hz,1H),4.77-4.60(m,1H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),1.30(d,J=6.4Hz,3H),1.27(s,6H)。
實例84. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
根據與用於合成實例44及實例26之化合物之程序類似的實驗程序來合成實例84之化合物，得到呈白色非晶固體狀之標題化合物(12mg，20%)。LCMS實驗值(M+H)+=417.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.06(s,1H),7.86(bs,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.44(bs,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),4.71(d,J=3.7Hz,1H),3.58(s,3H),3.22(s,3H),2.33-2.17(m,1H),0.78(d,J=6.7Hz,3H),0.72(d,J=6.9Hz,3H)。
分析資料
下文在表12中提供實例2至4、實例13至16、實例23至24、實例33至34、實例40至41、實例45至49、實例52至56、實例59至62、實例65至66及實例68至83之化合物的1H NMR資料(Varian Inova 500光譜儀、Mercury 400光譜儀或Varian(或Mercury)300光譜儀)及LCMS質譜資料(MS)。
實例A1：BRD4 AlphaScreen TM 分析
BRD4 AlphaScreen TM 分析
在白色384孔聚苯乙烯板中進行BRD4-BD1及BRD4-BD2檢定，最終體積為40μL(BD1)及60μL(BD2)。首先在DMSO中連續稀釋抑制劑且將抑制劑添加至板孔中，隨後添加其他反應組分。在該檢定中，DMSO之最終濃度為1.25%(BD1)及0.83%(BD2)。在室溫下，在含有50nM經生物素標記之四乙醯化組蛋白H4肽(H4Ac4)及濃度小於1nM之BRD4-BD1或BRD4-BD2蛋白的分析緩衝液(50mM Tris-HCl pH 7.5、0.01% Tween-20、0.01% BSA、5mM DTT)中進行該等檢定。在弱光下培育75min，隨後添加20μL檢定緩衝液，該檢定緩衝液補充有抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(PerkinElmer 6760002)及GSH受體珠粒(PerkinElmer-AL109C)，最終濃度為2-4μg/mL。在板密封之後，在室溫下在暗處將板培育75min，隨後在PHERAstar FS板讀數器(BMG Labtech)上讀數。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合對照活性百分比對抑制劑濃度對數的曲線來進行IC50測定。
實例之IC50資料提供於表13中，如藉由檢定A1所測定(欄符號：+係指100nM；++係指>100nM且1000nM；+++係指>1000nM且10,000nM)。
實例B1：KMS.12.BM細胞活力检定
KMS.12.BM細胞系(人類骨髓瘤)係購自JCRB(Osaka，Japan)， 且將其維持在含10% FBS培養基之RPMI中。為了藉由ATP定量來量測化合物之細胞毒性活性，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下，將KMS.12.BM細胞於RPMI培養基中以5000個細胞/孔/100μL塗鋪於96孔聚苯乙烯透明黑色組織培養板(Greiner-bio-one，VWR，NJ)中。在3天之後，在室溫下將100mL Cell Titer-GLO Luminescent(Promega，Madison，WI)細胞培養劑添加至各孔中後維持10分鐘以穩定發光信號。此舉基於對所存在之ATP進行定量來確定培養物中之活細胞數目，ATP會發出存在代謝活性細胞之信號。利用Top Count 384(Packard Bioscience，Perkin Elmer，Boston，MA)量測發光。確定相對於在無藥物下培養之細胞的化合物抑制，且IC50報導為50%細胞死亡所需之化合物濃度。實例之IC50資料提供於表14中，如藉由檢定B1所測定(欄符號：+係指1000nM；++係指>1000nM且10,000nM；NA指示資料無法獲得)。
實例C1：KMS.12.BM C-myc ELISA分析
KMS.12.BM細胞系(人類骨髓瘤)係購自JCRB(Osaka，Japan)，且將其維持在含10% FBS培養基之RPMI中。為了量測化合物之C-myc抑制活性，在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下，將KMS.12.BM細胞於RPMI培養基中以75000個細胞/孔/200μL塗鋪於96孔平底聚苯乙烯組織培養板(Corning，VWR，NJ)中。在2小時之後，使細胞形成球粒並且在蛋白酶抑制劑(Life Technologies，Grand Island，NY；及Sigma，St Louis，MO)存在下用細胞萃取緩衝液(BioSource，Carlsbad，CA)溶解。在C-myc市售ELISA(Life Technologies，Grand Island，NY)中測試澄清溶解物。確定相對於在無藥物下培養之細胞的化合物抑制，且IC50報導為50% C-myc抑制所需之化合物濃度。
除本文中所描述之修改以外，熟習此項技術者根據以上描述將顯而易知對本發明之各種修改。該等修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用之方式併入本文中。

Claims (87)

  1. 一種式I化合物：
    Figure TWI672301B_C0001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為C=O或CR8R9；Y為O或NR10；Z為CH或N；R1及R2各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-10環烷基或4至10員雜環烷基，各自視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代；R3為H或視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C1-6烷基：鹵基、Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；R4為H；R5為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RB之取代基取代；R6為H；R7為C1-4烷基；R8及R9各自為H；R10為H；各RA獨立地選自Cy1、鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；各RB獨立地選自Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；各Cy獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，各基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RC之取代基取代；各RC獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；各Cy1獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，各基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RD之取代基取代；各RD獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；各Cy2獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，各基團視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RE之取代基取代；各RE獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；各Ra1、Rb1、Rc1及Rd1獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc1及Rd1與其所連接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc2及Rd2與其所連接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra4、Rb4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6- 10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；或任何Rc4及Rd4與其所連接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5及S(O)2NRc5Rd5；各Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；或任何Rc5及Rd5與其所連接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4鹵烷基及C1-4鹵烷氧基；且各Re1、Re2、Re4及Re5獨立地選自H、C1-4烷基及CN；其中雜芳基之定義為單環或多環芳族雜環部分，其包含碳原子及1、2、3或4個選自氮、硫及氧之雜原子環成員，其中雜芳基環中之任何氮原子可視情況經氧化以形成N-氧化物；且其中雜環烷基之定義為單環或多環非芳族雜環系統，其可視情況含有一或多個不飽和度作為環結構之一部分，其包含碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員，其中雜環烷基環中之碳原子或雜原子可視情況經氧化以形成羰基、亞磺醯基或磺醯基，且其中任何氮原子可視情況經四級銨化。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C=O。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR8R9。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為NR10。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CH。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、C1-6烷基及Cy1，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代的C3-10環烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其中該C6-10芳基視情況經1或2個鹵基取代，且其中該C1-3烷基視情況經OH取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基、哌喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基及2-羥基乙基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2中一者為H且另一者不為H。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自為C1-6烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自為甲基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或視情況經1、2或3個獨立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2及C(=O)ORa2之取代基取代之C1-6烷基。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H、甲基、乙基或丙基，其中該甲基視情況經環丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RB之取代基取代。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為S(O)2Rb4。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為甲基。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式IIa：
    Figure TWI672301B_C0002
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CH。
  24. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N。
  25. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、C1-6烷基及Cy1，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代的C3-6環烷基。
  26. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其中該C6-10芳基視情況經1或2個鹵基取代，且其中該C1-3烷基視情況經OH取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基。
  27. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基、哌喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基及2-羥基乙基。
  28. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  29. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
  30. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2中一者為H且另一者不為H。
  31. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自為C1-6烷基。
  32. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自為甲基。
  33. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或視情況經1、2或3個獨立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2及C(=O)ORa2之取代基取代的C1-6烷基。
  34. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H、甲基、乙基或丙基，其中該甲基視情況經環丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。
  35. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
  36. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為乙基。
  37. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RB之取代基取代。
  38. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。
  39. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為S(O)2Rb4。
  40. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為S(O)2CH3。
  41. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為S(O)2CH2CH3。
  42. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-C(=O)NH2。
  43. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2OCH3。
  44. 如申請專利範圍第22項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為甲基。
  45. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式IIb：
    Figure TWI672301B_C0003
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CH。
  47. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N。
  48. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、C1-6烷基及Cy1，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代的C3-10環烷基。
  49. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其中該C6-10芳基視情況經1或2個鹵基取代，且其中該C1-3烷基視情況經OH取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基。
  50. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基、哌喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基及2-羥基乙基。
  51. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  52. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
  53. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2中一者為H且另一者不為H。
  54. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自為C1-6烷基。
  55. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自為甲基。
  56. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或C1-6烷基。
  57. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或甲基。
  58. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H或S(O)2Rb4。
  59. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H或-SO2CH3。
  60. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H或-SO2CH2CH3。
  61. 如申請專利範圍第45項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為甲基。
  62. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式IIIa或式IIIb：
    Figure TWI672301B_C0004
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  63. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、C1-6烷基及Cy1，其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RA之取代基取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自RA之取代基取代的C3-10環烷基。
  64. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其中該C6-10芳基視情況經1或2個鹵基取代，且其中該C1-3烷基視情況經OH取代；或R1及R2與其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基。
  65. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基、哌喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基及2-羥基乙基。
  66. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  67. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
  68. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2中一者為H且另一者不為H。
  69. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自為C1-6烷基。
  70. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2各自為甲基。
  71. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或視情況經1、2或3個獨立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2及C(=O)ORa2之取代基取代之C1-6烷基。
  72. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H、甲基、乙基或丙基，其中該甲基視情況經環丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。
  73. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
  74. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RB之取代基取代。
  75. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。
  76. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為S(O)2Rb4。
  77. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為S(O)2CH3。
  78. 如申請專利範圍第62項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為S(O)2CH2CH3。
  79. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-乙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽；2-環丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-乙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸；2-[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-甲基乙醯胺；2-[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙醯胺；2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2,4-二異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈；2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈；2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺；2-異丙基-N-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺；2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-硝基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；4-(2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-環丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-甲氧基-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-甲氧基-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮；2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮；2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基羰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-N,N-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺；2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(羥基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(胺基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；N-{[2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基]甲基}乙磺醯胺；N-{[2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基]甲基}乙醯胺；2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺；2-環戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(2-呋喃基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-(2-羥基乙基)-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-乙醯基-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(1-羥基乙基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(乙基磺醯基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-6-(異丙基磺醯基)-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；4-(環丙基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；4-乙基-2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(乙基磺醯基)-2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2-異丙基-6-(異丙基磺醯基)-4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮；3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮；8'-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6'-(甲基磺醯基)-1',4'-二氫-3'H-螺[環戊烷-1,2'-喹喏啉]-3'-酮；(3S)-3-異丙基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮；(3R)-3-異丙基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮；8'-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6'-(甲基磺醯基)-1',4'-二氫-3'H-螺[環丁烷-1,2'-喹喏啉]-3'-酮；4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮；8'-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6'-(甲基磺醯基)-1',4'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,2'-喹喏啉]-3'-酮；8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮；4-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙]-3(4H)-酮；2-異丙基-N,N-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺醯胺；2-異丙基-N-甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺醯胺；N,N,2,2,4-五甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺醯胺；N,N,2,2-四甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺醯胺；2-異丙基-N,N,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺醯胺；2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(哌啶-1-基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(哌啶-1-基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；N-異丙基-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺醯胺；2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(乙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(異丙基磺醯基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(乙基磺醯基)-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(異丙基磺醯基)-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-乙醯基-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(1-羥基乙基)-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-乙醯基-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-(1-羥基乙基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；及2-異丙基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  80. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
  81. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺醯基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。
  82. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第80項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  83. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第81項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  84. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第79項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  85. 一種於體外抑制BET蛋白之方法，其包括使如申請專利範圍第1項至第81項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該BET蛋白接觸。
  86. 一種如申請專利範圍第1項至第81項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用以製備治療癌症之藥物，其中該癌症為腦癌、神經母細胞瘤、癌瘤、白血病、肺癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、AML、DLBCL、前列腺癌或皮膚癌。
  87. 如申請專利範圍第86項之用途，其中該癌症為多發性骨髓瘤、AML或DLBCL。
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