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TWI511968B - 經烷基胺基-取代之二氰基吡啶類及其胺基酸酯前藥 - Google Patents

經烷基胺基-取代之二氰基吡啶類及其胺基酸酯前藥 Download PDF

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TWI511968B
TWI511968B TW103133417A TW103133417A TWI511968B TW I511968 B TWI511968 B TW I511968B TW 103133417 A TW103133417 A TW 103133417A TW 103133417 A TW103133417 A TW 103133417A TW I511968 B TWI511968 B TW I511968B
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chlorophenyl
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Alexandros Vakalopoulos
Daniel Meibom
Barbara Albrecht-Kuepper
Katja Zimmermann
Joerg Keldenich
Hans-Georg Lerchen
Peter Nell
Frank Sussmeier
Ursula Krenz
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Bayer Ip Gmbh
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Publication date
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Application filed by Bayer Ip Gmbh filed Critical Bayer Ip Gmbh
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Description

經烷基胺基-取代之二氰基吡啶類及其胺基酸酯前藥
本申請案係有關一種新穎之經6-烷基胺基-取代之二氰基吡啶類、其胺基酸酯前藥、其製法、其於治療及/或預防疾病上之用途及其於製備供治療及/或預防疾病之醫藥上之用途，較佳係供治療及/或預防心血管病變。
腺苷(係一種嘌呤核苷酸)存在於所有細胞中，受到許多種生理與病理刺激時即釋放。腺苷係腺苷5'-單磷酸(AMP)與S-腺苷基高碳半胱胺酸在降解期間於細胞內形成之中間物，但可自細胞中釋放，此時藉由與專一性受體結合，即具有類似激素物質或神經遞質之作用。
在正常氧條件下，細胞外空間游離腺苷之濃度極低。然而，在絕血或缺氧狀態下，患部器官中細胞外腺苷濃度會大幅提高。因此，已知例如：腺苷會抑制血小板凝集，增加冠狀動脈之血液供應量。此外，其會影響血壓、心跳速率、神經遞質之釋放與淋巴細胞之分化。在脂肪細胞中，腺苷可抑制脂肪分解，因此降低血液中游離脂 肪酸與三酸甘油酯之濃度。
腺苷之此等作用目的在於提高患部器官之氧供應量及/或降低此等器官之新陳代謝，以調整器官之新陳代謝，供應血液給絕血或缺氧狀態下之器官。
腺苷之作用會受到專一性受體介導。目前已知有亞型A1、A2a、A2b與A3。根據本發明，"腺苷-受體-選擇性配位體"為選擇性結合一種或多種腺苷受體亞型之物質，因此可模擬腺苷之作用(腺苷促效劑)或阻斷其作用(腺苷拮抗劑)。
此等腺苷受體之作用在細胞內受信使者cAMP介導。若腺苷與A2a或A2b受體之結合性下降時，會經由與膜結合之腺苷酸環化酶之活化作用提高細胞內cAMP，而腺苷與A1或A3受體之結合作用即會因抑制腺苷酸環化酶而降低細胞內cAMP濃度。
在心血管系統中，活化腺苷受體之主要後果為：心跳減慢、經由A1受體抑制心肌收縮力及保護心臟免於絕血("預處理")，經由A2a與A2b受體放鬆血管及經由A2b受體抑制纖維母細胞與平滑肌細胞增生。
若作為A1促效劑(最好經由Gi 蛋白質偶聯)時，會觀察到細胞內cAMP濃度下降(最好在先使用毛喉素直接刺激腺苷酸環化酶之後)。因此，A2a與A2b促效劑(最好經由Gs 蛋白質偶聯)會提高且A2a與A2b拮抗劑會降低細胞之cAMP濃度。若作為A2受體時，先使用毛喉素直接刺激腺苷酸環化酶並未產生效益。
在人體中，由專一性A1促效劑活化A1受體會造成心跳速率隨頻率變化而降低，不會對血壓有任何影響。因此選擇性A1促效劑特別適合用於治療心絞痛與心房纖維顫動。
可特別以專一性A1促效劑活化此等A1受體，利用A1受體在心臟中保護心臟之作用，在心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、心臟衰竭、繞道手術、心導管檢查與器官移植時進行治療並保護器官。
腺苷或專一性A2b促效劑活化A2b受體時，經由放鬆血管，會降低血壓。血壓下降會伴隨心跳速率反射性提高。提高之心跳速率可利用專一性A1促效劑活化A1受體而下降。
選擇性A1/A2b促效劑對血管系統及心跳速率之組合作用因此會造成全身血壓下降，不會連帶提高心跳速率。具有此等藥理性質之雙重A1/A2b促效劑可用於例如：治療人類之高血壓。
在脂肪細胞中，活化A1與A2b受體會抑制脂肪分解。因此，A1與A1/A2b促效劑對脂質代謝之選擇性或組合作用可降低游離脂肪酸與三酸甘油酯。因此，對罹患代謝症候群與糖尿病患者，降低脂質將可降低胰島素抗性並改善症狀。
上述受體選擇性可利用該物質對已經過相應cDNA穩定轉染而表現所需受體亞型之細胞株之影響來決定[參見公開文獻M.E.Olah,H.Ren,J.Ostrowski,K.A.Jacobson,G.L.Stiles,"獨特之牛A1腺苷受體之選殖、表現與特徵分析。採用定點誘變法探討配位體結合位置(Cloning,expression,and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor.Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis)",J.Biol.Chem. 267(1992),p.10764-10770，其揭示內容已以引用方式完全併入本文中]。
該物質對此等細胞株之影響可採用生化法追蹤細胞內信使者cAMP來測定[參見公開文獻K.N.Klotz,J.Hessling,J.Hegler,C.Owman,B.Kull,B.B.Fredholm,M.J.Lohse,"人類腺苷受體亞型 之比較藥理學-於CHO細胞中穩定轉染之受體之特性分析(Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes-characterization of stably transfected receptors in CHO cells)",Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 357(1998),p．1-9，其揭示內容已以引用方式完全併入本文中]。
先前技藝中已知"腺苷-受體-專一性"配位體為基於天然腺苷之主要衍生物[S.-A.Poulsen與R.J.Quinn,"腺苷受體：未來藥物之新契機(Adenosine receptors：New opportunities for future drugs)",Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998),p.619-641]。然而，其中大多數先前技藝中已知之腺苷配位體之缺點在於其作用並非真正受體-專一性，其活性低於天然腺苷之活性，其在口服後僅具極弱活性或對神經系統(CNS)產生不要之副作用[A.K.Dhalla等人，Curr.Topics in Med.Chem.2003,3,369-385；E.Elzein,J.Zablocki,Exp.Opin.Invest.Drugs 2008 ,17(12),1901-1910]。因此其主要僅用於實驗目的。此類仍在臨床發展中之化合物迄今僅適用於經靜脈內施用。
前藥係可先在活體內進行一個或多個步驟之酵素分解及/或化學轉化後，再釋出真正活性成份之活性成份之衍生物。通常利用前藥殘基來改善母藥活性成份之性質[P.Ettmayer等人，J.Med.Chem. 47,2393(2004)]。為了達到最佳效應型態，必需準確配合個別活性成份、適應症、作用位置及投藥途徑來設計前藥殘基及所需之釋放機轉。有許多種醫藥呈比母藥活性成份具有改良之生體可用率之前藥投與，例如：藉由改善生理化學型態，明確言之溶解度、主動或被動吸收性質或組織專一性分佈來達成。有關前藥之許多參考文獻 中可述及之一項實例為：H.Bundgaard(編輯)，前藥設計學：各種官能基及化學部份基團之生物可逆性衍生物(Design of Prodrugs：Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities ),Elsevier Science Publishers B.V.,1985。有關基於羧酸酯之前藥衍生物與此等化合物之可能性質可參見例如：K.Beaumont等人之Curr.Drug Metab .4,461-485(2003)。亦已知用於治療眼睛疱疹感染之無環鳥苷(acyclovir)之二肽前藥(B.S.Anand等人，Curr.Eye Res. 26,No.3-4,151-163(2003))，其會與角膜上寡肽轉運子交互作用，提高無環鳥苷在眼睛內之生體可用率。
WO 01/25210、WO 02/070484、WO 02/070485、WO 03/053441、WO 2008/028590、WO 2009/100827、WO 2009/015776與WO 2009/112155揭示各種不同經取代之3,5-二氰基-6-胺基吡啶類作為治療心血管病變之腺苷受體配位體。WO 2009/015811與WO 2009/015812說明3,5-二氰基-6-胺基吡啶類之胺基酸酯前藥。
本發明之目的在於提供一種可作為腺苷A1受體之強效之選擇性促效劑或作為A1與A2b受體之選擇性雙重促效劑之新穎化合物，其具有相同或改善之生理化學及/或藥物動力學性質，亦具有有利之醫療及/或藥理活性型態，其本身即適合治療及/或預防疾病，特定言之，治療及/或預防心血管病變，亦可用於判別該新穎化合物之合適胺基酸酯前藥，其應於水、生理介質與有機溶劑中具有改善之溶解度及/或改善之口服生體可用率，同時可在投藥後，在患者體內控制活性成份之釋放。藉由改善靜脈內投藥可行性，可進一步開發此 活性成份之其他醫療領域。
本發明提供一種式(I)化合物 其中R1 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R2 代表(C1 -C6 )-烷基、(C2 -C4 )-烯基、(C2 -C4 )-炔基或(C3 -C7 )-環烷基，其中(C1 -C6 )-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C3 -C7 )-環烷基、(C3 -C7 )-環烷氧基、(C1 -C4 )-烷硫基與(C1 -C4 )-烷基磺醯基，及其中(C2 -C4 )-烯基與(C2 -C4 )-炔基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，及 其中(C3 -C7 )-環烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至7-員雜環，其可另包含一個選自由N、O與S所組成群中之雜原子，其中4至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、側氧基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，R3 代表氫或如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表(C2 -C6 )-烷二基，L2 代表(C2 -C6 )-烷二基， R4 代表氫或天然α-胺基酸或其同系物或異構物之側基，R5 代表氫或甲基，R6 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R7 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或R6 與R7 與其所附接之氮原子共同形成5-或6-員雜環，其中該5-或6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：(C1 -C4 )-烷基、胺基、羥基與(C1 -C4 )-烷氧基，或R7 與R4 及其所附接之原子共同形成吡咯啶或哌啶環，R8 代表氫或天然α-胺基酸或其同系物或異構物之側基，R9 代表氫或甲基，R10 代表氫或甲基，R11 代表氫或天然α-胺基酸或其同系物或異構物之側基，R12 代表氫或甲基，R13 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R14 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或R13 與R14 與其所附接之氮原子共同形成5-或6-員雜環，其中該5-或6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：(C1 -C4 )-烷基、胺基、羥基與(C1 -C4 )-烷氧基，或 R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶或哌啶環，R15 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R16 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或R15 與R16 與其所附接之氮原子共同形成5-或6-員雜環，其中該5-或6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：(C1 -C4 )-烷基、胺基、羥基與(C1 -C4 )-烷氧基，R17 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R18 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或R17 與R18 與其所附接之氮原子共同形成5-或6-員雜環，其中該5-或6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：(C1 -C4 )-烷基、胺基、羥基與(C1 -C4 )-烷氧基，R19 代表氫或甲基，及其N-氧化物、鹽類、溶合物、該N-氧化物之鹽類與該N-氧化物及其鹽類之溶合物。
根據本發明化合物為式(I)化合物與其N-氧化物、鹽類、溶合物、該N-氧化物之鹽類與該鹽類與N-氧化物之溶合物、下式(I)所涵括之化合物與其鹽類、溶合物及其鹽類之溶合物、及下式(I)所涵括且說明於下文具體實施例中之化合物與其鹽類、溶合物及其鹽類之溶合物，其中式(I)所涵括且下文所說明之化合尚未呈其鹽類、溶合物及其鹽類之溶合物。
根據本發明化合物可依其結構，呈立體異構型(對映異構物、非對映異構物)。因此本發明包括其對映異構物或非對映異構物與其各混合物。可依已知方式自此等對映異構物及/或非對映異構物混合物中單離出純立體異構性組成份。
若根據本發明化合物呈互變異構型時，本發明包括所有互變異構型。
較適於本發明目的之鹽類 為根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類。亦包括本身不適用於醫藥用途，但可用於例如：單離或純化根據本發明化合物之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸與苯甲酸之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類亦包括習知鹼之鹽類，如：較佳實例為鹼金屬鹽(例如：鈉與鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如：鈣與鎂鹽)與衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺(如，較佳實例為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺與N-甲基哌啶)之銨鹽。
本發明目的之溶合物 係指彼等可透過溶劑分子配位形成固態或液態錯合物之根據本發明化合物型式。水合物為與水產生配位之特定溶合物型式。為了本發明之目的，較佳溶合物為 水合物。
此外，本發明亦包括根據本發明化合物之前藥。“前藥”一詞所包括之化合物可能具有生物活性或沒有生物活性之部份，但可於體內轉化(例如：代謝或水解)成根據本發明化合物。
為了本發明目的，除非另有說明，否則取代基之定義如下：本發明內容中，烷基 係指具有1至6或1至4個碳原子之直鏈或分支之烷基。以具有1至4個碳原子之直鏈或分支之烷基較佳。可述及之較佳基團實例如下：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-乙基丙基、正戊基與正己基。
本發明內容中，烯基 係指具有2至4個碳原子與一個雙鍵之直鏈或分支之烯基。可述及之較佳基團實例如下：乙烯基、烯丙基、異丙烯基與正丁-2-烯-1-基。
本發明內容中，炔基 係指具有2至4個碳原子與一個參鍵之直鏈或分支之炔基。可述及之較佳基團實例如下：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基與正丁-3-炔-1-基。
本發明內容中，烷二基 係指具有2至6個碳原子之直鏈或分支之二價烷基。可述及之較佳基團實例如下：亞甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-2,3-二基或丁烷-3,4-二基。
本發明內容中，環烷基 係指具有3至7個或5或6個環碳 原子之單環飽和碳環。可述及之較佳基團實例如下：環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。
本發明內容中，烷氧基 係指具有1至6個或1至4個或2至4個碳原子之直鏈或分支之烷氧基。以具有1至4個或2至4個碳原子之直鏈或分支之烷氧基較佳。可述及之較佳基團實例如下：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基與正己氧基。
本發明內容中，環烷氧基 為利用氧原子附接之具有3至7個碳原子之單環飽和碳環。可述及之較佳基團實例如下：環丙基氧、環丁基氧、環戊基氧、環己基氧與環庚基氧。
本發明內容中，烷硫基 係指利用硫基附接之具有1至4個碳原子之直鏈或分支之烷基。可述及之較佳基團實例如下：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基與第三丁基硫基。
本發明內容中，烷基磺醯基 係指利用磺醯基附接之具有1至4個碳原子之直鏈或分支之烷基。可述及之較佳基團實例如下：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基與第三丁基磺醯基。
本發明內容中，雜環 係指利用環碳原子或若適當時，利用環氮原子附接之總共4至7個環原子之飽和雜環，其中包含1或2個選自由N、O與S所組成群中之雜原子。可述及下列較佳基團實例：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基與氮雜環庚烷基。以氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、 哌基、四氫哌喃基與嗎啉基較佳。特別佳為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基與嗎啉基。
R3 定義中之α-胺基酸之側基 包括天然α-胺基酸之側基及此等α-胺基酸之同系物與異構物之側基。此時之α-胺基酸可具有L與D組態或為L型與D型之混合物。可述及之側基實例為：甲基(丙胺酸)、丙烷-2-基(纈胺酸)、丙烷-1-基(正纈胺酸)、2-甲基丙烷-1-基(白胺酸)、1-甲基丙烷-1-基(異白胺酸)、丁烷-1-基(正白胺酸)、第三丁基(2-第三丁基甘胺酸)、苯基(2-苯基甘胺酸)、苯甲基(苯基丙胺酸)、對羥基苯甲基(酪胺酸)、吲哚-3-基甲基(色胺酸)、咪唑-4-基甲基(組胺酸)、羥基甲基(絲胺酸)、2-羥基乙基(高碳絲胺酸)、1-羥基乙基(蘇胺酸)、氫硫基甲基(半胱胺酸)、甲基硫甲基(S -甲基半胱胺酸)、2-氫硫基乙基(高碳半胱胺酸)、2-甲基硫乙基(甲硫胺酸)、胺甲醯基甲基(天冬醯胺)、2-胺甲醯基乙基(麩醯胺)、羧甲基(天冬胺酸)、2-羧乙基(麩胺酸)、4-胺基丁烷-1-基(離胺酸)、4-胺基-3-羥基丁烷-1-基(羥基離胺酸)、3-胺基丙烷-1-基(鳥胺酸)、2-胺基乙基(2,4-二胺基丁酸)、胺基甲基(2,3-二胺基丙酸)、3-胍基丙烷-1-基(精胺酸)、3-脲基丙烷-1-基(瓜胺酸)。R3 定義中較佳α-胺基酸側基為甲基(丙胺酸)、丙烷-2-基(纈胺酸)、2-甲基丙烷-1-基(白胺酸)、苯甲基(苯基丙胺酸)、咪唑-4-基甲基(組胺酸)、羥基甲基(絲胺酸)、1-羥基乙基(蘇胺酸)、4-胺基丁烷-1-基(離胺酸)、3-胺基丙烷-1-基(鳥胺酸)、2-胺基乙基(2,4-二胺基丁酸)、胺基甲基(2,3-二胺基丙酸)、3-胍基丙烷-1-基(精胺酸)。其分別以L組態較佳。
本發明內容中，側氧基 係指利用雙鍵附接碳原子之氧原 子。
當根據本發明化合物中之基團經取代時，該基團可為單取代或多取代，除非本文中另有說明。為了本發明目的，所有出現一次以上之基團之定義均分別獨立。較佳為經1、2或3個相同或相異取代基取代。極特別佳為經1或2個相同或相異取代基取代。
本發明內容中，較佳式(I)化合物為其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C6 )-烷基或(C3 -C6 )-環烷基，其中(C1 -C6 )-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基與(C1 -C3 )-烷氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由N、O與S所組成群中之雜原子，其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基、甲氧基與乙氧基，R3 代表氫或如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，L2 代表乙烷-1,2-二基或丙烷-1,3-二基，R4 代表氫、甲基、2-甲基丙烷-1-基、羥基甲基、1-羥基乙基、4-胺基丁烷-1-基或3-胺基丙烷-1-基，R5 代表氫，R6 代表氫或甲基，R7 代表氫或甲基，或R7 與R4 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R8 代表氫、甲基、丙烷-2-基、1-甲基丙烷-1-基、2-甲基丙烷-1-基或1-羥基乙基，R9 代表氫，R10 代表氫， R11 代表甲基、1-甲基丙烷-1-基、咪唑-4-基甲基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫或甲基，R14 代表氫或甲基，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫或甲基，R16 代表氫或甲基，R17 代表氫或甲基，R18 代表氫或甲基，R19 代表氫或甲基，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，特別佳式(I)化合物為其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基與環丁基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由N、O與S所組成群中之雜原子， 其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，R3 代表氫或如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，L2 代表乙烷-1,2-二基，R4 代表甲基或3-胺基丙烷-1-基，R5 代表氫，R6 代表氫，R7 代表氫，R8 代表甲基或2-甲基丙烷-1-基，R9 代表氫，R10 代表氫， R11 代表甲基、1-甲基丙烷-1-基、咪唑-4-基甲基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫，R16 代表氫，R17 代表氫，R18 代表氫，R19 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環，其中該氮雜環丁烷基與哌啶基環可經甲氧基取代基取代，R3 代表如下式基團 其中 # 代表與氧原子之附接點，L2 代表乙烷-1,2-二基，R4 代表氫、甲基、1-甲基丙烷-1-基、4-胺基丁烷-1-基或3-胍基丙烷-1-基，R5 代表氫，R6 代表氫，R7 代表氫，R17 代表氫，及R18 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環，其中該氮雜環丁烷基與哌啶基環可經甲氧基取代基取代，R3 代表如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表甲基或異丁基， R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表氫、甲基、1-甲基丙烷-1-基、咪唑-4-基甲基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基、咪唑-4-基甲基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫，R16 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環，其中該氮雜環丁烷基與哌啶基環可經甲氧基取代基取代，R3 代表如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點， L1 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表甲基或異丁基，R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表氫、甲基、1-甲基丙烷-1-基、4-胺基丁烷-1-基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫，R16 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成吡咯啶基環，R3 代表如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表甲基或異丁基， R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表氫、甲基、1-甲基丙烷-1-基、4-胺基丁烷-1-基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫，R16 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基與環丁基，R3 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表甲基、乙基或正丙基，其中甲基、乙基與正丙基可經1或2個分別獨立選自下 列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基與甲氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環，其中該氮雜環丁烷基與哌啶基環可經甲氧基取代基取代，R3 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基與環丁基，R3 代表如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表甲基或異丁基，R9 代表氫， R10 代表氫，R11 代表氫、甲基、1-甲基丙烷-1-基、4-胺基丁烷-1-基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫，R16 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環，其中該氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，及R3 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦特別佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成吡咯啶基環，R3 代表如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，R8 代表甲基，R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表甲基或1-甲基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳為式(I)中R3 代表氫之化合物，與其N-氧化物、鹽類、溶合物、該N-氧化物之鹽類及該N-氧化物與鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R3 代表氫或如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L2 代表乙烷-1,2-二基，R4 代表甲基或3-胺基丙烷-1-基， R5 代表氫，R6 代表氫，R7 代表氫，R17 代表氫，R18 代表氫，與其鹽類、溶合物及其鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R3 代表氫或如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L2 代表乙烷-1,2-二基或丙烷-1,3-二基，R4 代表氫、甲基、2-甲基丙烷-1-基、羥基甲基、1-羥基乙基、4-胺基丁烷-1-基或3-胺基丙烷-1-基，R5 代表氫，R6 代表氫或甲基，R7 代表氫或甲基，或R7 與R4 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R17 代表氫或甲基，R18 代表氫或甲基，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中 R3 代表氫或如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，L2 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表氫、甲基、丙烷-2-基、1-甲基丙烷-1-基、2-甲基丙烷-1-基或1-羥基乙基，R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表甲基、1-甲基丙烷-1-基、咪唑-4-基甲基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫或甲基，R14 代表氫或甲基，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫或甲基， R16 代表氫或甲基，R17 代表氫或甲基，R18 代表氫或甲基，R19 代表氫或甲基，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R3 代表氫或如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，L2 代表乙烷-1,2-二基或丙烷-1,3-二基，R8 代表甲基或2-甲基丙烷-1-基，R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表甲基、1-甲基丙烷-1-基、咪唑-4-基甲基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫， R13 代表氫，R14 代表氫，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫，R16 代表氫，R17 代表氫，R18 代表氫，R19 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R3 代表氫或如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，L2 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表甲基，R9 代表氫，R10 代表氫， R11 代表甲基、1-甲基丙烷-1-基、4-胺基丁烷-1-基或3-胺基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫，或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫，R16 代表氫，R17 代表氫，R18 代表氫，R19 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基與環丁基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由N、O與S所組成群中之雜原子，其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、 甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R1 代表乙基，R2 代表乙基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由N、O與S所組成群中之雜原子，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R3 代表如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，L1 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表甲基或異丁基，R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表氫、甲基、1-甲基丙烷-1-基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫， 或R14 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R15 代表氫，R16 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R3 代表如下式基團 其中# 代表與氧原子之附接點，R8 代表甲基，R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表甲基或1-甲基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13 代表氫，R14 代表氫，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環，其中該氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環可經1 或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，亦較佳之式(I)化合物為其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成吡咯啶基環，其中該吡咯啶基環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，及其鹽類、溶合物與該鹽類之溶合物。
本發明內容中，以下為特別佳化合物：2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(甲基胺基)吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫)-6-(乙基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫)-6-(二甲基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫)-6-[乙基(甲基)胺 基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫)-6-(二乙基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(異丙基胺基)吡啶-3,5-二甲腈2-氮雜環丁烷-1-基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(環丙基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(環丁基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(丙基胺基)吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(3-甲基丁基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈2-(氮雜環庚烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧 基)苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[(2,2-二氟乙基)(甲基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[甲基(丙基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[(2-乙氧基乙基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[(3R)-3-乙氧基吡咯啶-1-基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(3,3-二氟氮雜 環丁烷-1-基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[(2-氟乙基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[(2,2-二氟乙基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽 L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽L-離胺醯基-β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙三氟乙酸鹽L-鳥胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙三氟乙酸鹽 L-鳥胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙三氟乙酸鹽β-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽L-鳥胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙三氟乙酸鹽L-丙胺醯基-β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙三氟乙酸鹽β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽 β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽L-鳥胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙三氟乙酸鹽L-鳥胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙三氟乙酸鹽β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽L-脯胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽L-異白胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽 N-[(2S)-2,4-二胺基丁醯基]-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽L-組胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽L-精胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽3-胺基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙三氟乙酸鹽L-丙胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽β-丙胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽甘胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽，及其N-氧化物、鹽類、溶合物、該N-氧化物之鹽類及該N-氧化物與鹽類之溶合物。
本發明進一步提供一種製備根據本發明式(I)中R3 代表氫 之化合物之方法，其特徵在於由式(II)化合物 先於合適溶劑中，使用氯化銅(II)與亞硝酸異戊酯轉化成式(III)化合物 然後再於惰性溶劑中，若適當時，於合適鹼之存在下，與式(IV)化合物反應 其中R1 與R2 分別如上述定義，產生式(I-A)化合物 其中R1 與R2 分別如上述定義，然後排除任何存在之保護基，所產生之式(I)化合物若適當時，使用適當(i )溶劑及/或(ii )鹼類或酸類，轉化成其溶合物、鹽類及/或該鹽類之溶合物。
上述製法可由下列反應圖1舉例說明：
適合反應(III)+(IV)之溶劑為所有對反應條件呈惰性之有機溶劑。其包括酮類，如：丙酮與甲基乙基酮，無環及環狀醚類，如：乙醚、甲基第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃與二噁烷，酯類，如：乙酸乙酯或乙酸丁酯，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷與環己烷，氯化烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷與氯苯，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)、乙腈或吡啶。亦可使用上述溶劑之混合物。較佳為使用四氫呋喃與二甲基甲醯胺甲醯胺。
適合此反應之鹼類為常用之無機或有機鹼類。其中較佳為包括鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機胺類，如：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，與磷腈(phosphazene)鹼類("史瓦辛格鹼(Schwesinger bases)")，如，例如：P2-t-Bu或P4-t-Bu。較佳為使用碳酸銫、三乙基胺與二異丙基乙基胺。
反應(III)+(IV)通常在-78℃至+140℃之溫度範圍內進行，較佳為在-20℃至+100℃之溫度範圍內，若適當時，於微波爐中進行。該反應可於常壓、加壓或減壓下進行(例如：於0.5至5巴下)。通常，該反應在常壓下進行。
製程步驟(II)→(III)通常依每莫耳式(II-A)化合物使用2至12莫耳氯化銅(II)與2至12莫耳亞硝酸異戊酯之莫耳比例進 行。
適合此製程步驟之溶劑為所有對反應條件呈惰性之有機溶劑。其包括無環與環狀醚類，如：乙醚與四氫呋喃，酯類，如：乙酸乙酯或乙酸丁酯，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷與環己烷、氯化烴類，如：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷與氯苯，或其他溶劑，如：二甲基甲醯胺、乙腈或吡啶。亦可使用此等溶劑之混合物。較佳溶劑為乙腈與二甲基甲醯胺。
該反應通常在-78℃至+180℃之溫度範圍下進行，較佳在+20℃至+100℃之溫度範圍下，特定言之，在+20℃至+60℃下，若適當時，於微波爐中進行。該反應可在常壓、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴之範圍下)。通常，該反應在常壓下進行。
式(II)化合物可依WO 03/053441中實例6之說明製備。
式(IV)化合物可自商品取得或自文獻中已知或可依文獻中已知之方法製備。
本發明進一步提供一種製備根據本發明式(I)化合物之方法，其中R3 代表如下式基團 其中L1 、L2 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 與R19 分別如上述定義，其特徵在於[A]由式(I-A)化合物 其中R1 與R2 分別如上述定義，先於惰性溶劑中，於縮合劑之存在下，與式(V)或(VI)羧酸偶合 其中L2 、R4 與R5 分別如上述定義 及R6A 、R7A 、R17A 與R18A 分別如R6 、R7 、R17 與R18 說明之定義，或代表胺基保護基，如，例如：第三丁氧基羰基，產生式(VII)或(VIII)化合物 其中L2 、R1 、R2 、R4 、R5 、R6A 、R7A 、R17A 與R18A 分別如上述定義，然後脫除任何存在之保護基，產生式(I-B)或(I-C)化合物 其中L2 、R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、R7 、R17 與R18 分別如上述定義，或[B]先由式(I-A)化合物於惰性溶劑中，於縮合劑之存在下，與式(IX)、(X)、(XI)或(XII)羧酸偶合 其中L1 、L2 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 與R19 分別如上述定義及R13A 、R14A 、R15A 與R16A 分別如R13 、R14 、R15 與R16 說明之定義，或代表胺基保護基，如，例如：第三丁氧基羰基，產生式(XIII)、(XIV)、(XV)或(XVI)化合物 其中L1 、L2 、R1 、R2 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13A 、R14A 、R15A 、R16A 與R19 分別如上述定義， 然後脫除任何存在之保護基，產生式(I-D)、(I-E)、(I-F)或(I-G)化合物 其中L1 、L2 、R1 、R2 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 與R19 分別如上述定義，或[C]依標準方法排除式(VII-1)或(VIII-1)化合物中之胺基保護基 其中L2 、R1 、R2 、R4 、R5 、R7 與R17 分別如上述定義，及R6A 與R18A 代表胺基保護基，例如：第三丁氧基羰基，產生式(I-B-1)或(I-C-1)化合物 其中L2 、R1 、R2 、R4 、R5 、R7 與R17 分別如上述定義，其先於惰性溶劑中，於縮合劑之存在下，與式(XVII)或(XVIII)羧酸偶合 其中L1 、R11 與R12 分別如上述定義及R13A 、R14A 、R15A 與R16A 分別如R13 、R14 、R15 與R16 說明之定義，或代表胺基保護基，如，例如：第三丁氧基羰基，產生式(XIII)、(XIV)、(XV)或(XVI)化合物，然後再排除任何存在之保護基，產生(I-D)、(I-E)、(I-F)或(I-G)化合物，所得之式(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)與(I-G)化合物若適當時，使用適當之(i )溶劑及/或(ii )鹼類或酸類，轉化成其溶合物、鹽類及/或該鹽類之溶合物。
所進行之轉化法(I-A)→(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F) 或(I-G)可與受適當保護之類似二肽衍生物進行直接醯化反應(製法[B])或依序與個別(若適當時經適當保護)之胺基酸組份偶合(製法[C])。該偶合反應(形成酯或醯胺)分別依已知肽化學方法進行[參見例如：M.Bodanszky，肽合成法原理監(Principles of Peptide Synthesis) ,Springer-Verlag,Berlin,1993；H.-D.Jakubke與H.Jeschkeit,Aminosäuren,Peptide,Proteine [胺基酸、肽、蛋白質]，Verlag Chemie,Weinheim,1982]。
對偶合反應呈惰性之溶劑實例為醚類，如：乙醚、第三丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類，如：苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或石油餾份，鹵化烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，如：丙酮、乙酸乙酯、吡啶、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、N,N' -二甲基伸丙基脲(DMPU)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)或乙腈。同樣亦可使用上述溶劑之混合物。以二氯甲烷、二甲基甲醯胺或這兩種溶劑混合物較佳。
適合此等偶合反應之縮合劑實例為碳化二亞胺類，如：N,N' -二乙基-、N,N' -二丙基-、N,N' -二異丙基-、N,N' -二環己基碳化二亞胺(DCC)或N -(3-二甲基胺基異丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、碳醯氯衍生物，如：N,N' -羰基二咪唑(CDI)、1,2-噁唑啉鎓化合物，如：2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑啉鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基異噁唑啉鎓過氯酸鹽、醯胺基化合物，如：2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、或氯甲酸異丁酯、丙烷膦酸酐、氰基膦酸二乙酯、雙-(2-側氧基-3-噁唑啶基)磷醯 氯、苯并三唑-1-基氧參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H )-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O -(1H -6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)，若適當時，可再與其他輔劑組合，如：1-羥基苯并三唑(HOBt)或N -羥基琥珀醯亞胺(HOSu)，且可使用之鹼類為鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉或鉀，或有機胺鹼類，如：三乙基胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、N,N -二異丙基乙基胺或4-N,N -二甲基胺基吡啶。最好使用N -(3-二甲基胺基異丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)與4-N,N -二甲基胺基吡啶之組合來形成酯。最好使用N -(3-二甲基胺基異丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)與1-羥基苯并三唑(HOBt)或N -羥基琥珀醯亞胺(HOSu)及若適當時，使用鹼，如：N,N -二異丙基乙基胺之組合來形成醯胺。
該偶合法通常在0℃至+60℃之溫度範圍內進行，較佳為+10℃至+30℃。該反應可在常壓、加壓或減壓下進行(例如：0.5至5巴)。其通常在常壓下進行。
依上述製法製備時，式(I)化合物亦可直接呈鹽型產物製得。此等鹽類若適當時，可於惰性溶劑中經鹼或酸處理、經層析法或離子交換樹脂，轉化成各游離鹼或酸。若適當時，亦可利用離子交換層析法(例如：使用Amberlite® 樹脂)交換抗衡離子， 製備根據本發明化合物之其他鹽類。
上述反應順序中，可能存在於式(V)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XVII)與(XVIII)化合物或基團R4 、R6 、R7 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 及/或R18 之任何官能基(如，特定言之，胺基、胍基、羥基、氫硫基與羧基)，若合宜或需要時，亦可呈暫時保護型。此等保護基之引進及脫除可依習知之肽化學方法進行[參見例如：T.W.Greene與P.G.M.Wuts，有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis) ,Wiley,New York,1999；M.Bodanszky與A.Bodanszky，肽合成法之操作(The Practice of Peptide Synthesis) ,Springer-Verlag,Berlin,1984]。
較適用之胺基與脈保護基為第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲基氧羰基(Z)。較適用於羥基或羧基官能基之保護基為第三丁基或苯甲基。此等保護基之消除法係依習知方法進行，較佳係於惰性溶劑中，如：二噁烷、乙醚、二氯甲烷或乙酸中，與強酸反應，如：鹽酸、氫溴酸或三氟乙酸；若適當時，該消除法亦可在不使用其他惰性溶劑下進行。若以苯甲基與苯甲基氧羰基作為保護基時，其亦可在鈀觸媒之存在下進行氫解反應脫除。上述保護基之脫除法若適當時，可採用一鍋反應法或採用分開反應步驟進行。
為了產生指定化學計量之鹽與排除殘餘溶劑，根據本發明化合物可於室溫下，於有機溶劑中攪拌形成懸浮液。最好於室溫下，於異丙醇或乙醚中攪拌數天。特別佳為於室溫下，於異丙醇中攪拌7天。隨後濾出根據本發明化合物及乾燥。
式(V)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XVII)與(XVIII) 化合物可自商品取得或自文獻中已知，或可依文獻中習知方法製備。
式(VII)、(VII-1)、(VIII)、(VIII-1)、(XIII)、(XIV)、(XV)與(XVI)化合物為新穎化合物，因此亦形成本發明之主題，其中取代基如上述定義。
根據本發明化合物製法可由以下合成反應圖說明：
驚人地發現，根據本發明化合物具有令人意外之有用之醫 藥活性範圍，因此特別適用於預防及/或治療病變。
根據本發明化合物之醫藥活性可由其作為腺苷A1及/或A2b受體之強效且選擇性配位體之作用說明。此時，其可作為選擇性A1促效劑或作為選擇性雙重A1/A2b促效劑。根據本發明化合物具有有利之醫療及/或藥理活性型態。
本發明內容中，"腺苷A1及/或A2b受體之選擇性配位體"為腺苷受體配位體，其中在活性/選擇性試驗方法中(可參考第B-1節所說明之試驗)，首先可在A1及/或A2b腺苷受體亞型上觀察到顯著活性，其次於A2a與A3腺苷受體亞型上未觀察到活性或觀察到相當微弱活性(相差10倍或以上)。
依據其特定結構式，根據本發明化合物可作為完全或部份腺苷受體促效劑。本文中部份腺苷受體促效劑之定義為可在腺苷受體上啟動功能性反應之受體配位體，但其反應低於完全促效劑(如，例如：腺苷本身)之反應。因此，部份促效劑在活化受體方面之活性低於完全促效劑。
根據本發明式(I)中R3 不為氫之化合物及其鹽類代表適用為式(I)中R3 代表氫之活性成份化合物之前藥。首先，其在各種不同pH值下具有良好溶解度，其次，其在生理pH下，特定言之，於活體內，可有效轉化成式(I)中R3 代表氫之活性成份化合物。根據本發明前藥進一步於水性或其他生理上可耐受之介質中具有改善之溶解度，使其適合醫療用途，特定言之用於經靜脈內投藥。此外，其懸浮液口服後之生體可用率亦比式(I)中R3 代表氫之活性成份化合物改善。
式(I)化合物適合單獨或與一種或多種其他活性成份組合， 用於預防及/或治療各種不同病變，例如：心血管系統病變(心血管病變)，用於心臟損傷後保護心臟，及用於代謝病變與腎臟病變。
本發明內容中，心血管系統病變(或心血管病變)係指例如：下列病變：高血壓、周邊與心臟血管病變、冠狀動脈心臟疾病、冠狀動脈再狹窄(如，例如：周邊血管之汽球擴張術之後之再狹窄)、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、出現ST升高之急性冠狀動脈症候群、未出現ST升高之急性冠狀動脈症候群、穩定性與非穩定性心絞痛、心肌功能不全、普林茲梅塔(Princemetal)型心絞痛、持續性絕血功能障礙("休眠心肌")、暫時性絕血後功能障礙("昏迷心肌")、心臟衰竭、心跳過速、心房心跳過速、心律不整、心房與心室纖維顫動、持續性心房纖維顫動、永久性心房纖維顫動、具正常左心室功能之心房纖維顫動、左心室功能受損之心房纖維顫動、沃夫‧巴金森‧懷特症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、周邊血流紊亂、纖維蛋白原及低密度LDL濃度上升，與血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑1(PAI-1)之濃度升高，尤指冠狀動脈心臟疾病、急性冠狀動脈症候群、心絞痛、心臟衰竭、心肌梗塞與心房纖維顫動。
本發明內容中，心臟衰竭一詞包括心臟衰竭之急性與慢性徵兆，及更專一性或相關之疾病型態：急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全部心臟衰竭、絕血心肌病變、擴張型心肌病變、先天性心臟缺陷、心臟瓣膜缺陷、與心臟瓣膜缺陷相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈 瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、綜合心臟瓣膜缺陷、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟儲積病變，與舒張性與收縮性心臟衰竭及心臟衰竭惡化之急性期。
根據本發明化合物亦適用於減少梗塞影響之心肌面積，及用於預防二次梗塞。
根據本發明化合物亦適用於預防及/或治療血栓栓塞病變、絕血後之再灌流傷害、微血管與大血管損傷(脈管炎)、動脈與靜脈栓塞、水腫、絕血，如：心肌梗塞、中風與暫行性絕血發作、用於冠狀動脈繞道手術(CABG)、直接冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)、血栓溶解後之PTCA、急救PTCA、心臟移植與開心手術時保護心臟，及用於移植手術、繞道手術、導管檢查與其他手術時保護器官。
根據本發明化合物可使用之其他適應症範圍為例如：預防及/或治療泌尿生殖道病變，如，例如：應激性膀胱、勃起功能障礙與女性性功能障礙，而且亦可預防及/或治療發炎病變，如，例如：發炎性皮膚病(乾癬、痤瘡、濕疹、神經性皮炎、皮膚炎、角膜炎、傷疤形成、疣形成、凍瘡)、中樞神經系統病變與神經退化性病變(中風、阿茲海默氏症、巴金森氏症、癡呆症、癲癇症、抑鬱症、多發性硬化)、疼痛狀態、癌症(皮膚癌、脂肉瘤、胃腸道、肝、胰臟、肺、腎、子宮、攝護腺與生殖道癌瘤)，及與癌症療法相關之噁心與嘔吐。
其他適應症範圍為例如：預防及/或治療發炎與免疫病變 (克隆氏症、潰瘍性結腸炎、紅斑性狼瘡、類風濕關節炎)與呼吸病變，如，例如：慢性阻塞性肺病(慢性支氣管炎，COPD)、氣喘、肺氣腫、支氣管慢性擴張、囊腫性纖維變性(黏稠液病)與肺高血壓，特定言之肺動脈高血壓。
最後，根據本發明化合物亦適合預防及/或治療糖尿病(diabetes)，特定言之糖尿病(diabetes mellitus)、妊娠性糖尿病、胰島素依賴型糖尿病與非胰島素依賴型糖尿病、糖尿病後遺症，如，例如：視網膜病變、腎病變與神經病變、代謝病變(代謝症候群、高血糖、妊娠性糖尿病、高血胰島素、胰島素抗性、葡萄糖不耐症、肥胖症(肥胖多脂))，及動脈硬化症與血脂異常(高血膽固醇、高血三酸甘油酯、餐後血漿中三酸甘油酯濃度提高、血中α脂蛋白過低、合併血脂過高)，特定言之糖尿病、代謝症候群與血脂異常。
此外，根據本發明化合物亦可用於治療及/或預防甲狀腺病變(甲狀腺亢進)、胰臟病變(胰炎)、肝纖維變性、病毒疾病(HPV、HCMV、HIV)、惡病質、骨質疏鬆症、痛風、尿失禁及傷口癒合與血管新生作用。
本發明進一步提供一種以根據本發明化合物於治療及/或預防病變上之用途，特定言之如上述病變。
本發明進一步提供一種以根據本發明化合物於製備治療及/或預防病變(特定言之如上述病變)之醫藥上之用途。
本發明本發明進一步提供一種治療及/或預防病變(特定言之如上述病變)之方法，其係使用有效量之至少一種根據本發明化合物。
本發明進一步提供一種使用根據本發明化合物之方法，其係用於治療及/或預防冠狀動脈心臟疾病、急性冠狀動脈症候群、心絞痛、心臟衰竭、心肌梗塞與心房纖維顫動。
本發明進一步提供一種使用根據本發明化合物之方法，其係用於治療及/或預防糖尿病、代謝症候群與血脂異常。
根據本發明化合物可單獨使用，或若需要時，可組合其他活性化合物使用。本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種根據本發明化合物與一種或多種其他活性成份，特定言之用於治療及/或預防如上述病變。
適用於組合之活性成份之較佳實例為：調節脂質代謝之活性成份、抗糖尿病劑、降血壓劑、促進灌流及/或抗血栓劑、抗氧化劑、趨化素受體拮抗劑、p38-激酶抑制劑、NPY促效劑、食慾素促效劑、減食慾劑、PAF-AH抑制劑、消炎藥(COX抑制劑、LTB4 -受體拮抗劑)、止痛劑(例如：阿斯匹靈)、抗抑鬱劑與其他精神病藥物。
本發明特別有關一種組合，其包含至少一種根據本發明化合物與至少一種改變脂質代謝之活性成份、抗糖尿病、降血壓活性成份及/或具有抗血栓效應之藥劑。
根據本發明化台物最好與一種或多種下列藥物組合：●調節脂質代謝之活性成份組合，較佳實例為選自下列之群中：HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA還原酶表現之抑制劑、鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、LDL受體誘導劑、膽固醇吸收抑制劑、聚膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、MTP抑制劑、脂酶抑制劑、LpL活化劑、纖維酸衍生物(fibrates)、菸 鹼、CETP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、RXR調節劑、FXR調節劑、LXR調節劑、甲狀腺激素及/或甲狀腺擬似物、ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、Lp(a)拮抗劑、類大麻酚受體1拮抗劑、瘦素受體促效劑、鈴蟾素受體促效劑、組織胺受體促效劑與抗氧化劑/自由基清除劑；●於Rote Liste 2004/II第12章所述及之抗糖尿病劑，較佳實例為彼等選自下列群中：磺醯基脲類、雙胍類、格列奈類(meglitinide)衍生物、糖苷酶抑制劑、二肽基-肽酶IV之抑制劑(DPP-IV抑制劑)、噁二唑啶酮類、噻唑啶二酮類、GLP 1受體促效劑、胰高血糖激素拮抗劑、胰島素敏化劑、CCK 1受體促效劑、瘦素受體促效劑、涉及刺激糖新生作用及/或肝醣生成作用之肝臟酵素之抑制劑、葡萄糖吸收調節劑與鉀通道開放劑，如，例如：彼等揭示於WO 97/26265與WO 99/03861；●降血壓活性成份，較佳實例為彼等選自下列群中：鈣拮抗劑、血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、腎素抑制劑、β-受體阻斷劑、α-受體阻斷劑、醛固酮拮抗劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、ECE抑制劑、ACE/NEP抑制劑與血管肽酶抑制劑；及/或●抗血栓劑，較佳實例為彼等選自下列群中：血小板凝集抑制劑或抗凝血劑；●利尿劑；●血管加壓素受體拮抗劑；●有機硝酸鹽與NO供體； ●具有促心肌收縮活性化合物；●抑制環狀鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(cAMP)降解之化合物，如，例如：磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4及/或5之抑制劑，特定言之PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)與他達拉非(tadalafil)，及PDE 3抑制劑，如：米利酮(milrinone)；●利鈉肽類，如，例如："心房利鈉肽"(ANP，阿那立肽(anaritide))、"B-型利鈉肽"或"腦利鈉肽"(BNP，奈西利肽(nesiritide))、"C-型利鈉肽"(CNP)及尿舒張素；●前列環素受體(IP受體)之促效劑，如，例如：伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、西卡前列素(cicaprost)；●If (起博電流)通道抑制劑，如，例如：伊伐布雷定(ivabradine)；●鈣敏化劑，如，較佳實例為：左西孟旦(levosimendan)；●鉀補充劑；●不依賴NO，但依賴血色素之鳥苷酸環化酶刺激劑，如，特定言之說明於WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301與WO 03/095451之化合物；●不依賴NO與血色素之鳥苷酸環化酶活化劑，如，特定言之說明於WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462與WO 02/070510之化合物；●人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(HNE)之抑制劑，如，例如：西維來司(sivelestat)與DX-890(Reltran)；●抑制訊號傳遞鏈之化合物，如，例如：酪胺酸-激酶抑制劑， 特定言之蕾莎瓦(sorafenib)、抑麻替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)與抑樂替尼(erlotinib)；與/或●調節心臟能量代謝之化合物，如，例如：乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽、雷諾(ranolazine)與曲美他嗪(trimetazidine)。
咸了解，修飾脂質代謝之活性成份較佳係指選自下列群中之化合物：HMG-CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、MTP抑制劑、脂酶抑制劑、甲狀腺激素及/或甲狀腺擬似物、菸鹼受體促效劑、CETP抑制劑、PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑、PPAR-δ促效劑、聚膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、抗氧化劑/自由基清除劑，及類大麻酚受體1拮抗劑。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與選自斯達汀類抑制(statins)之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛瓦斯達汀(simvastatin)、普瓦斯達汀(pravastatin)、弗瓦斯達汀(fluvastatin)、艾瓦斯達汀(atorvastatin)、樂瓦斯達汀(rosuvastatin)或必瓦斯達汀(pitavastatin)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與鯊烯合成抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：BMS-188494或TAK-475。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與ACAT抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：阿伐麥布(avasimibe)、美利胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與MTP抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與脂酶抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：羅氏鮮(orlistat)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與甲狀腺激素及/或甲狀腺擬似物，如，較佳實例為：D-甲狀腺素或3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與菸鹼受體促效劑組合投藥，如，較佳實例為：菸鹼、脂倍坦(acipimox)、阿昔呋喃(acifran)或酒石酸菸醇(radecol)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與CETP抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：達塞曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、阿那曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與例如：選自噻唑啶二酮類之PPAR-γ促效劑組合投藥，如，較佳實例為：皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與PPAR-δ促效劑組合投藥，如，較佳實例為：GW-501516或BAY 68-5042。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與聚膽酸 吸附劑組合投藥，如，較佳實例為：消胆胺(cholestyramine)、膽利泊(colestipol)、膽利凡(colesolvam)、考来維他(CholestaGel)或考来替麥(colestimide)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：ASBT(=IBAT)抑制劑，如，例如：AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與抗氧化劑/自由基清除劑組合投藥，如，較佳實例為：丙丁酚(probucol)、AGI-1067、BO-653或AEOL-10150。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與類大麻酚受體1拮抗劑組合投藥，如，較佳實例為：利莫那班(rimonabant)或SR-147778。
咸了解，抗糖尿病劑較佳係指胰島素與胰島素衍生物，及具口服有效性之降血糖活性成份。此時，胰島素與胰島素衍生物同時包括源自動物、人類或生物技術之胰島素，及其混合物。具口服有效性之降血糖活性成份較佳包括磺醯基脲類、雙胍類、格列奈類(meglitinide)衍生物、糖苷酶抑制劑與PPAR-γ促效劑。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與胰島素組合投藥。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與磺醯基脲類組合投藥，如，較佳實例為：甲磺丁脲(tolbutamide)、乙磺己脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪 (glipizide)或格列齊特(gliclazide)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與雙胍類組合投藥，如，較佳實例為：二甲雙胍(metformin)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與格列奈類(meglitinide)衍生物組合投藥，如，較佳實例為：瑞格列奈(repaglinide)或那格列奈(nateglinide)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與糖苷酶抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與DPP-IV抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：西他列汀(sitagliptin)與維格列汀(vildagliptin)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與例如：選自噻唑啶二酮類之PPAR-γ促效劑組合投藥，如，較佳實例為：皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
咸了解，降血壓劑較佳係指選自下列之化合物：鈣拮抗劑、血管緊縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、β-受體阻斷劑、α-受體阻斷劑與利尿劑。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，如，較佳實例為：硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與血管緊縮素AII拮抗劑組合投藥，如，較佳實例為：氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、恩布沙坦 (embusartan)、奥美沙坦(olmesartan)或替米沙坦(telmisartan)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與ACE抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：依拉普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培吲普利(perindopril)或群多普利(trandopril)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與β-受體阻斷劑組合投藥，如，較佳實例為：普萘洛爾(propranolol)、壓平樂(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、烯丙洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與α-受體阻斷劑組合投藥，如，較佳實例為：呱唑嗪(prazosin)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與利尿劑組合投藥，如，較佳實例為：樂泄錠(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、苯氟噻(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、氯噻酮(chlorothalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉腙(metolazone)、喹乙唑酮(quinethazone)、醋唑磺胺(acetazolamide)、二氯苯磺胺(dichlorophenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇(isosorbide)、甘露醇、阿米洛利(amiloride)或氨苯蝶啶(triamteren)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與醛固酮或礦物皮質酮受體拮抗劑組合投藥，如，較佳實例為：螺內酯固醇(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與血管加壓素受體拮抗劑組合投藥，如，較佳實例為：考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利伐普坦(lixivaptan)或SR-121463。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與有機硝酸鹽或NO供體組合投藥，如，較佳實例為：硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝酸甘油、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomin)或SIN-1，或與吸入性NO組合投藥。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與促心肌收縮力之化合物組合投藥，如，較佳實例為：心臟糖苷類(地高辛(digoxin))、β-腎上腺素激導性與多巴胺激導性促效劑，如：異丙腎上腺素(isoproterenol)、腎上腺素、去甲基腎上腺素、多巴胺或多保他命(dobutamine)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與抗交感神經劑組合投藥，如：利血平(reserpine)、氯壓定(clonidine)或α-甲基多巴胺，或與鉀通道促效劑組合投藥，如：蔓迪(minoxidil)、二氮嗪(diazoxide)、雙肼酞嗪(dihydralazine)或肼屈嗪(hydralazine)，或與釋放氧化氮之物質組合投藥，如：硝酸甘油或硝普鈉(sodium nitroprusside)。
咸了解，抗血栓劑較佳係指選自血小板凝集抑制劑或抗凝血劑之群中之化合物。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與血小板凝集抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：阿斯匹靈、氯吡多(clopidogrel)、氯苄噻唑啶(ticlopidine)或双嘧達莫(dipyridamol)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與凝血酶抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：希美加曲(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，如，較佳實例為：替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與Xa因子抑制劑組合投藥，如，較佳實例為：利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、艾比希班(apixaban)、歐塔沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、 PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
本發明較佳具體實施例中，根據本發明化合物係與維生素K拮抗劑組合投藥，如，較佳實例為：香豆素。
本發明內容中，特別佳之組合係包含至少一種根據本發明化合物與另一種或多種選自下列各物所組成群中之其他活性成份：HMG-CoA還原酶抑制劑(statins)、利尿劑、β-受體阻斷劑、有機硝酸鹽與NO供體、ACE抑制劑、血管緊縮素AII拮抗劑、醛固酮與礦物皮質酮受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑、血小板凝集抑制劑與抗凝血劑，及其於治療及/或預防如上述病變上之用途。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種根據本發明化合物，通常共同使用一種或多種惰性無毒醫藥上合適之輔劑，及其供上述目的之用途。
根據本發明化合物可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其可依合適方式投藥，如，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜、經耳朵或呈植入物或人工支架投藥。
針對此等投藥途徑，根據本發明化合物可呈合適之投藥劑量投藥。
適合經口投藥之劑型為可依據先技藝操作且可快速釋放 或依修飾型式釋放根據本發明化合物之劑型，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之根據本發明化合物，如，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆腸溶性包衣或可依延緩方式溶解或不溶解，以控制根據本發明化合物釋放之包衣)、可於口中迅速溶解之膜錠/嚼錠或錠劑、膜衣錠/冷凍乾燥物、膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可避開生物吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內)，或經過生物吸收作用進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內)。適合非經腸式投藥之投藥劑型特別指呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射或輸液劑型。
其他合適投藥途徑為例如：適合吸入之醫藥(特別指粉劑吸入器、噴霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴液、經舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/嚼錠或膠囊、栓劑、投藥至耳朵或眼睛之製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。
以經口或非經腸式投藥較佳，特定言之經口與靜脈內投藥。
根據本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上可接受之輔劑混合進行。此等輔劑特別包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷 基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，如，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，如，例如：氧化鐵)與調味料及/或矯味劑。
通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.001至1mg/kg體重，較佳為約0.01至0.5mg/kg體重，以得到有效結果。若經口投藥時，其劑量為約0.01至100mg/kg，較佳為約0.01至20mg/kg，極特別佳為0.1至10mg/kg體重。
儘管如此，仍可能有必要偏離上述劑量，亦即依體重、投藥途徑、個人對活性成份之反應、製劑型態及投藥時間與間隔而定。因此，有時候可能低於上述最低劑量已足夠，但其他時候可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與相當大量時，宜在一天內分成許多小劑量投藥。
下列操作實例說明本發明。本發明並未受到此等實例限制。
除非另有說明，否則下列試驗與實例中之百分比係重量百分比；份量數指重量份數。溶劑比例、稀釋比例與液體/液體溶液之濃度分別以體積表示。
 A.實例 所採用之縮寫：
aq. 水溶液
Ex. 實例
c 濃度
d 雙峰(NMR)
dd 雙重雙峰(NMR)
DBU 1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
TLC 薄層層析法
DCI 直接化學電離化(MS)
DMFN,N -二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ee 對映異構性超量
EI 電撞擊電離化(MS)
ESI 電噴灑電離化(MS)
Et 乙基
m.p. 熔點
h 小時
HPLC 高壓高效液相層析法
cat. 觸媒量
conc. 濃縮
LC-MS 偶聯質譜儀之液相層析法
lit. (參考)文獻
Me 甲基
MeCN 乙腈
min 分鐘
MS 質譜
NMMN -甲基嗎啉
NMR 核磁共振光譜
q 肆峰(NMR)
rac. 消旋性
RP-HPLC 逆向HPLC
RT 室溫
Rt 滯留時間(HPLC)
s 單峰(NMR)
s br 寬單峰(NMR)
t 參峰(NMR)
t-Bu 第三丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
dil. 稀釋
HPLC、LC-MS與GC-MS方法：
方法1(LC-MS)：儀器：附HPLC Agilent系列1100之Micromass Quattro Micro MS；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm；移動相A：1L水+0.5ml濃度50%甲酸，移動相B：1L乙腈+0.5ml濃度50%甲酸；梯度：0.0min 100% A→3.0min 10% A→4.0min 10% A→4.01min 100% A(流速2.5ml/min)→5.00min 100% A；加熱爐：50℃；流速：2ml/min；UV檢測：210nm。
方法2(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm；移動相A：1L水+0.25ml濃度99%甲酸，移動相B：1L乙腈+0.25ml濃度99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；加熱爐：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法3(LC-MS)：MS儀器機型：Micromass Quattro LCZ；HPLC儀器機型：HP 1100系列；UV DAD；管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm x 3.00mm；移動相A：1L水+0.5ml濃度50%甲酸，移動相B：1L乙腈+0.5ml濃度50%甲酸；梯度：0.0min 90% A→2.5min 30% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；流速：0.0min 1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min。2ml/min；加熱爐：50℃；UV檢測：210nm。
方法4(LC-MS)：儀器：附加Waters UPLC Acquity之Micromass QuattroPremier；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm；移動相A：1L水+0.5ml濃度50%甲酸，移動相B：1L乙腈+0.5ml濃度50%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.1min 90% A→1.5 min 10% A→2.2min 10% A；流速：0.33ml/min；加熱爐：50℃；UV檢測：210nm。
方法5(LC-MS)：MS儀器機型：Micromass ZQ；HPLC儀器機型：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm；移動相A：1L水+0.5ml濃度50%甲酸，移動相B：1L乙腈+0.5ml濃度50%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.1min 90% A→3.0min 5% A→4.0min 5% A→4.01min 90% A；流速：2ml/min；加熱爐：50℃；UV檢測：210nm。
方法6(LC-MS)：MS儀器機型：Micromass ZQ；HPLC儀器機型：HP 1100系列；UV DAD；管柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm x 3.00mm；移動相A：1L水+0.5ml濃度50%甲酸，移動相B：1L乙腈+0.5ml濃度50%甲酸；梯度：0.0min 90% A→2.5min 30% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；加熱爐：50℃；UV檢測：210nm。
方法7(LC-MS)：MS儀器機型：Micromass ZQ；HPLC儀器機型：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm；移動相A：1L水+0.5ml濃度50%甲酸，移動相B：1L乙腈+0.5ml濃度50%甲酸；梯度：0.0min 90% A→2.5min 30% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；流速：0.0min 1 ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；加熱爐：50℃；UV檢測：210nm。
方法8(LC-MS)：MS儀器機型：Micromass ZQ；HPLC儀器機型：Waters Alliance 2795；管柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6mm；移動相A：1L水+0.5ml濃度50%甲酸；移動相B：1L乙腈+0.5ml濃度50%甲酸；梯度：0.0min 10% B→7.0min 95% B→9.0min 95% B；加熱爐：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→7.0min 2.0ml/min→9.0min 2.0ml/min；UV檢測：210nm
起始物與中間物： 實例1A
2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
其製法說明於WO 03/053441中實例6。
LC-MS(方法8)：Rt =5.69min；MS(ESIpos)：m/z=520[M+H]+ 。
實例2A
2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
先添加15.00g(28.84mmol)2-胺基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例1A]至200ml乙腈中，添加6.76g(57.69mmol)亞硝酸異戊酯與7.76g(57.69mmol)氯化銅(II)。混合物於70℃下攪拌6h。冷卻至RT後，添加750ml 1N鹽酸，攪拌混合物30min。以乙酸乙酯萃取水相3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水。排除溶劑後，粗產物經矽膠管柱層析法純化(移動相：甲苯/乙酸乙酯4：1)。產生10.8g(理論值之69%，純度90%)所需目標化合物。若適當時，產物可進一步與乙醚磨製純化。
LC-MS(方法2)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+ 。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.95(d,2H),7.75(s,1H),7.61(d,2H),7.57(d,2H),7.18(d,2H),4.77(s,2H),4.10(t,2H),3.75(t,2H)。
實例3A
N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加32.73mg(0.094mmol)N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸至1.5ml DMF中。添加19.8mg(0.103mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、17.4mg(0.129mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物與55.5mg(0.429mmol)N,N-二異丙基乙基胺，然後於室溫下攪拌混合物15min。添加64mg(0.086mmol)L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽[實例45]，於室溫下攪拌混合物一夜。粗產物經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生76mg(理論值之92%)目標化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =3.30min；MS(ESIpos)：m/z=959[M+H]+ 。
表1所列實例係類似實例3A所述製法，由適當起始物製備。
實例7A
N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
取26.756g(141.406mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸與29.572g(154.261mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、29.529g(192.827mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物與55.979ml(321.378mmol)N,N-二異丙基乙基胺共同溶於10L DMF中。添加97.60g(128.551mmol)三氟乙酸-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯(1：1)，於室溫下攪拌混合物3h。攪拌添加反應混合物至水中，以二氯甲烷萃取。有機相經水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質與乙醚磨製，抽吸過濾固體，風乾。產生95g(理論值之91%)所需目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt =1.49min；MS(ESIpos)：m/z=816[M+H]+ 。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.21(d,1H),7.95(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.48(d,2H),7.11(d,2H),6.84(d,1H),4.70(s,2H),4.46-4.32(m,2H),4.31-4.24(m,3H),4.03-3.93(m,1H),3.97-3.79(m,4H),2.01-1.88(m,4H)1.36(s,9H),1.29(d,3H),1.16(d,3H)。
表6所列實例係類似實例3A之製法，由適當起始物製備。
*1純化法；在添加反應溶液至製備性HPLC中之前，添加少量水/THF或水/乙腈至反應溶液中，以得到澄清溶液
實例11A
N-(第三丁氧基羰基)-β-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加101mg(0.536mmol)N-(第三丁氧基羰基)-β-丙胺酸至2ml DMF/二氯甲烷(1：1)中。添加44.5mg(0.232mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、10.9mg(0.89mmol)4-二甲基胺基吡啶與100mg(0.179mmol)2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例8]，於室溫下攪拌混合物一夜。粗產物經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生118mg(理論值之90%)目標化合物。
LC-MS(方法5)：Rt =2.90min；MS(ESIpos)：m/z=731[M+H]+ 。
實例12A
N2 ,N5 -雙(第三丁氧基羰基)-L-鳥胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加75mg(0.134mmol)2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例8]、133.53mg(0.402mmol)N2 ,N5 -雙(第三丁氧基羰基)-L-鳥胺酸與8.18mg(0.067mmol)4-二甲基胺基吡啶至1ml DMF中。添加1ml二氯甲烷與33.37mg(0.174 mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，於40℃下攪拌反應溶液一夜。冷卻後，添加水/THF至反應溶液中，其用量應使其形成澄清溶液，產物經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生104mg(理論值之89%)目標化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =3.35min；MS(ESIpos)：m/z=874[M+H]+ 。
實例13A
N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加350mg(0.625mmol)2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例8]、354.7mg(1.875mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸與38.17mg(0.312 mmol)4-二甲基胺基吡啶至3.3ml DMF。添加3.3ml THF與155.7mg(0.812mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，反應溶液於40℃下攪拌一夜。冷卻後，反應溶液經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生377mg(理論值之83%)目標化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =3.26min；MS(ESIpos)：m/z=731[M+H]+ 。
實例14A
N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加758mg(1.348mmol)2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(丙基胺基)吡啶-3,5-二甲腈[實例12]、765mg(4.043mmol)N-(第三丁氧基羰 基)-L-丙胺酸與82mg(0.674mmol)4-二甲基胺基吡啶至10.3ml DMF/二氯甲烷(1：1)中。添加336mg(1.752mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，反應溶液於室溫下攪拌一夜。排除反應溶液中之二氯甲烷，殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生929mg(理論值之94%)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt =1.54min；MS(ESIneg)：m/z=731[M-H]- 。
表2所列之實例係類似實例14A之說明，由適當起始物製備。
*2不同純化法；粗產物經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產物再經矽膠60管柱層析法純化(移動相：甲苯/乙腈10：1)。
實例21A
N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加445mg(1.284mmol)N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸至12.3ml DMF中。添加268mg(1.400mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、237mg(1.750mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與0.51ml(2.917mmol)N,N-二異丙基乙基胺，然後添加872mg(1.167mmol)L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽[實例38]，於室溫下攪拌混合 物一夜。添加水，反應溶液經乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發濃縮。殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。進一步純化時，所得產物經過矽膠60管柱層析法(移動相：環己烷/乙酸乙酯1/1)。產生698mg(理論值之62%)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt =1.55min；MS(ESIpos)：m/z=961[M+H]+ 。
表3所列之實例係類似實例21A之說明，由適當起始物製備。
實例25A
N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加218mg(1.15mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸至5ml DMF中。添加240mg(1.254mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、240mg(1.568mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物與0.455ml(2.613mmol)N,N-二異丙基乙基胺，然後添加300mg(0.523mmol)2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈[實例1]，於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生382mg(理論值之98%)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt =1.52min；MS(ESIpos)：m/z=745 [M+H]+ 。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.95(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.48(d,2H),7.31(d,1H),7.11(d,2H),4.70(s,2H),4.48-4.33(m,2H),4.30-4.23(m,2H),4.07-3.99(m,1H),3.89-3.78(m,4H),1.98-1.87(m,4H),1.35(s,9H)1.24(d,3H)。
實例26A
N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加166mg(0.478mmol)N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸至6.4ml DMF中。添加88mg(0.652mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物、100mg(0.522mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽與0.379ml(2.173mmol)N,N-二異丙基乙基胺，然後添加330mg(0.435mmol)L-丙胺酸 2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽[實例40]，於室溫下攪拌混合物一夜。添加水/乙腈至反應溶液中，其添加量應使其形成澄清溶液。經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生216mg(理論值之44%)目標化合物。
LC-MS(方法4)：Rt =1.79min；MS(ESIpos)：m/z=973[M+H]+ 。
實例27A
1-(第三丁氧基羰基)-L-脯胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
取202mg(0.942mmol)1-(第三丁氧基羰基)-L-脯胺酸與246mg(1.284mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、157mg(1.027mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及0.746ml(4.281mmol)N,N-二異丙基乙基胺共同溶於7.5ml DMF中，然後添加650mg(0.856mmol)L-丙胺酸 2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽。於室溫下攪拌一夜後，反應混合物經製備性HPLC純化(乙腈/水)。產生495mg(理論值之69%)目標化合物。
LC-MS(方法6)：Rt =3.29min；MS(ESIpos)：m/z=842[M+H]+ 。
實例28A
N-(第三丁氧基羰基)-L-異白胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
取217mg(0.942mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-異白胺酸與246mg(1.284mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、157mg(1.027mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物與0.746ml(4.281mmol)N,N-二異丙基乙基胺共同溶於7.5ml DMF中，然後添加650mg(0.856mmol)L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基 -6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽。於室溫下攪拌一夜後，反應混合物經製備性HPLC純化(乙腈/水)。產生414mg(理論值之56%)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt =1.54min；MS(ESIpos)：m/z=858[M+H]+ 。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.31(d,1H),7.95(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.48(d,2H),7.11(d,2H),6.61(d,1H),4.70(s,2H),4.46-4.23(m,5H),3.89-3.78(m,5H),1.99-1.89(m,4H),1.71-1.59(m,1H),1.46-1.39(m,1H)1.36(s,9H),1.29(d,3H),1.13-1.00(m,1H),0.83-0.76(m,6H)。
實例29A
N-{(2S)-2,4-雙[(第三丁氧基羰基)胺基]丁醯基}-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
取361mg(0.724mmol)(2S)-2,4-雙[(第三丁氧基羰基)胺基]丁酸N,N-二環己基胺鹽與151mg(0.790mmol)1-(3-二甲基胺 基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、151mg(0.988mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及0.574ml(3.293mmol)N,N-二異丙基乙基胺共同溶於10ml DMF中，然後添加500mg(0.659mmol)L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽。反應混合物於室溫下攪拌一夜後，經製備性HPLC純化2次(乙腈/水)。產生420mg(理論值之67%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt =3.19min；MS(ESIpos)：m/z=945[M+H]+ 。
實例30A
N-(第三丁氧基羰基)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
取351mg(0.724mmol)N-(第三丁氧基羰基)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-L-丙胺酸N,N-二環己基胺鹽與151mg(0.790mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、151 mg(0.988mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及0.574ml(3.293mmol)N,N-二異丙基乙基胺共同溶於10ml DMF中，然後添加500mg(0.659mmol)L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽。於室溫下攪拌反應混合物一夜後，經製備性HPLC純化2次(乙腈/水)。產生290mg(理論值之47%)目標化合物。
LC-MS(方法1)：Rt =3.18min；MS(ESIpos)：m/z=931[M+H]+ 。
實例31A
N-(第三丁氧基羰基)-L-組胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
取257mg(0.724mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-組胺醯基-L-丙胺酸與151mg(0.790mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、151mg(0.988mmol)1-羥基-1H-苯并三唑 水合物及0.574ml(3.293mmol)N,N-二異丙基乙基胺共同溶於10ml DMF中，然後添加500mg(0.659mmol)L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽。於室溫下攪拌反應混合物一夜後，經製備性HPLC純化2次(乙腈/水)。產生169mg(理論值之28%)目標化合物。
LC-MS(方法4)：Rt =1.42min；MS(ESIpos)：m/z=882[M+H]+ 。
實例32A
N5 -[N,N'-雙(第三丁氧基羰基)甲脒基]-N2 -(第三丁氧基羰基)-L-鳥胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
取344mg(0.724mmol)N5 -[N,N'-雙(第三丁氧基羰基)甲脒基]-N2 -(第三丁氧基羰基)-L-鳥胺酸與151mg(0.790 mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、151mg(0.988mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物及0.574ml(3.293mmol)N,N-二異丙基乙基胺共同溶於10ml DMF中，然後添加500mg(0.659mmol)L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽。於室溫下攪拌反應混合物一夜後，經製備性HPLC純化2次(乙腈/水)。產生341mg(理論值之47%)目標化合物。
LC-MS(方法4)：Rt =1.88min；MS(ESIpos)：m/z=1101[M+H]+ 。
實例33A
N -(第三丁氧基羰基)-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加0.89g(3.82mmol)N -(第三丁氧基羰基)-L-白胺酸 至10ml DMF中，然後添加0.81g(4.18mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、0.80g(5.23mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物與1.13g(8.71mmol)N,N -二異丙基乙基胺。攪拌混合物至得到澄清溶液。添加1.00g(1.74mmol)2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，於室溫下攪拌混合物18h。添加混合物至300ml水中。抽吸濾出所得殘質，以50ml水洗滌。粗產物溶於50ml二氯甲烷。分離水相，有機相經硫酸鈉脫水。減壓排除溶劑，產生1.37g(理論值之100%)所需目標化合物。
LC/MS(方法2)：Rt =1.64min；MS(ESIpos)：m/z=787[M+H]+ 。
實例34A
L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
先添加1.37g(1.74mmol)N -(第三丁氧基羰基)-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基 -6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯至15ml二氯甲烷中，添加15.00ml(194.70mmol)三氟乙酸。於室溫下攪拌混合物1h。減壓排除溶劑後，殘質溶於5.00ml二氯甲烷，添加10.00ml乙醚。抽吸濾出所得殘質。乾燥，產生1.09g(理論值之76.1%)所需目標化合物。
LC/MS(方法2)：Rt =1.16min；MS(ESIpos)：m/z=687[M-TFA+H]+ 。
實例35A
N -(第三丁氧基羰基)-L-丙胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加86mg(0.45mmol)N -(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸至5.0ml DMF中，然後添加95mg(0.49mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、95mg(0.62mmol)1-羥基 -1H-苯并三唑水合物與266.13g(2.06mmol)N,N -二異丙基乙基胺。攪拌混合物至得到澄清溶液為止。然後添加330mg(0.41mmol)L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽，於室溫下攪拌混合物18h。添加反應混合物至300ml水中。抽吸濾出所得殘質，以20ml水洗滌。粗產物懸浮於15ml甲醇，於超音波槽中音波處理5min。抽吸濾出殘質，以10ml乙醚洗滌。產生0.15g(理論值之43%)所需目標化合物。
LC/MS(方法2)：Rt =1.58min；MS(ESIpos)：m/z=858[M+H]+ 。
實例36A
N -(第三丁氧基羰基)-β-丙胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加86mg(0.45mmol)N -(第三丁氧基羰基)-β-丙胺酸 至5.0ml DMF中，然後添加95mg(0.49mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、95mg(0.62mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物與266.13g(2.06mmol)N,N -二異丙基乙基胺。攪拌混合物至得到澄清溶液為止。然後添加330mg(0.41mmol)L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽，於室溫下攪拌混合物18h。添加反應混合物至300ml水中。抽吸濾出所得殘質，以20ml水洗滌。粗產物懸浮於15ml甲醇中，於超音波槽中音波處理5min。抽吸濾出殘質，以10ml乙醚洗滌。產生0.13g(理論值之37%)所需目標化合物。
LC/MS(方法2)：Rt =1.56min；MS(ESIpos)：m/z=858[M+H]+ 。
實例37A
N -(第三丁氧基羰基)甘胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加80mg(0.45mmol)N -(第三丁氧基羰基)甘胺酸至5.0ml DMF中，然後添加95mg(0.49mmol)1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、95mg(0.62mmol)1-羥基-1H-苯并三唑水合物與267mg(2.06mmol)N,N-二異丙基乙基胺。攪拌混合物至得到澄清溶液為止。然後添加330mg(0.41mmol)L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽，於室溫下攪拌混合物18h。添加反應混合物至300ml水中。抽吸濾出所得殘質，以20ml水洗滌。粗產物懸浮於15ml甲醇中，於超音波槽中音波處理5min。抽吸濾出殘質，以10ml乙醚洗滌。產生0.17g(理論值之47%)所需目標化合物。
LC/MS(方法2)：Rt =1.56min；MS(ESIpos)：m/z=844[M+H]+ 。
具體實施例： 實例1
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取90mg(0.17mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與30μl(0.37mmol)吡咯啶於2.3ml THF中攪拌30min。添加約12ml水至反應混合物中，於旋轉蒸發器上排除所形成懸浮液中之THF，濾出所得沉澱，以水洗滌及於高度真空下乾燥。產生78mg(理論值之81%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.95(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.47(d,2H),7.10(d,2H),4.90(t,1H),4.70(s,2H),4.07(t,2H),3.83(br s,4H),3.74(q,2H),1.94(br s,4H)。
LC-MS(方法5)：Rt =2.63min；MS(ESIpos)：m/z=574 [M+H]+ 。
實例2
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(甲基胺基)吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取3.0g(5.56mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與11.12ml(22.24mmol)甲基胺於75ml THF中攪拌一夜。添加約300ml水至反應混合物中，濾出所得沉澱，以水洗滌及於高度真空下乾燥。產生2.69g(理論值之91%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.12(q,1H),7.96(d,2H),7.69(s,1H),7.59(d,2H),7.48(d,2H),7.11(d,2H),4.91(t,1H),4.72(s,2H),4.09(t,2H),3.74(q,2H),3.01(d,3H)。
LC-MS(方法5)：Rt =2.41min；MS(ESIpos)：m/z=534 [M+H]+ 。
實例3
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(乙基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取100mg(0.17mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與0.17ml(0.33mmol)乙基胺(2M THF溶液)於2ml THF中攪拌30min。再加0.17ml(0.33mmol)乙基胺(2M THF溶液)，於室溫下攪拌混合物2h。添加約15ml水至反應混合物中，濾出所得沉澱，以水洗滌及於高度真空下乾燥。產生81mg(理論值之89%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.19(q,1H),7.95(d,2H),7.67(s,1H),7.58(d,2H),7.48(d,2H),7.10(d,2H),4.90(t,1H),4.70(s,2H),4.09(t,2H),3.74(q,2H),3.50(Quintett,2H),1.09(t, 3H)。
LC-MS(方法7)：Rt =2.87min；MS(ESIpos)：m/z=548[M+H]+ 。
實例4
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(二甲基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於100℃下，取80mg(0.15mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與28mg(0.30mmol)甲磺醯胺於1.5ml DMF中攪拌一夜。冷卻後，粗產物經製備性HPLC純化(乙腈/水)。產生41mg(理論值之50%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.96(d,2H),7.70(s,1H),7.59(d,2H),7.51(d,2H),7.10(d,2H),4.90(t,1H),4.70(s,2H),4.09(t,2H),3.74(q,2H),3.34(s,6H)。
LC-MS(方法7)：Rt =2.81min；MS(ESIpos)：m/z=548[M+H]+ 。
實例5
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[乙基(甲基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取60mg(0.11mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與0.019ml(0.22mmol)N -乙基甲基胺於1.5ml THF中攪拌30min。添加約15ml水至反應混合物中，水相經乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鈉脫水，蒸發濃縮及於高度真空下乾燥。產生63mg(理論值之99%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.95(d,2H),7.69(s,1H),7.58(d,2H),7.51(d,2H),7.10(d,2H),4.90(t,1H),4.70(s,2H), 4.09(t,2H),3.80-3.70(m,4H),3.31(s,3H),1.19(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt =3.02min；MS(ESIpos)：m/z=562[M+H]+ 。
實例6
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(二乙基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取60mg(0.11mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與0.023ml(0.22mmol)二乙基胺於1.5ml THF中攪拌30min。添加約15ml水至反應混合物中，水相經乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相經飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經硫酸鈉脫水，蒸發濃縮及於高度真空下乾燥。產生67mg(理論值之99%，純度95%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.95(d,2H),7.70(s,1H), 7.59(d,2H),7.49(d,2H),7.10(d,2H),4.91(t,1H),4.70(s,2H),4.09(t,2H),3.80-3.70(m,6H),3.31(s,3H),1.20(t,6H)。
LC-MS(方法3)：Rt =3.11min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+ 。
實例7
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(丙烷-2-基胺基)吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取60mg(0.11mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與0.011ml(0.13mmol)異丙基胺於1.5ml THF中攪拌60min。再加11μl(0.13mmol)異丙基胺，再於室溫下攪拌混合物60min。添加約10ml水至反應混合物中，濾出所得沉澱，以水洗滌及於高度真空下乾燥。產生35mg(理論值之56%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.96(d,2H),7.80(d,1H),7.67(s,1H),7.58(d,2H),7.48(d,2H),7.10(d,2H),4.90(t,1H),4.68(s,2H),4.50-4.39(m,1H),4.09(t,2H),3.74(q,2H),1.13(d,6H)。
LC-MS(方法7)：Rt =2.98min；MS(ESIpos)：m/z=562[M+H]+ 。
實例8
2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取100mg(0.19mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與0.015ml(0.22mmol)氮雜環丁烷於2.5ml THF中攪拌一夜。再添加0.025ml(0.36mmol)氮雜環丁烷，於室溫下攪拌混合物一夜。添加約10ml水至反應混合物中，濾出所得沉澱，以水洗滌及於高度真空下乾燥。產生85mg(理 論值之82%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.95(d,2H),7.68(s,1H),7.59(d,2H),7.47(d,2H),7.10(d,2H),4.90(t,1H),4.68(s,2H),4.48(br s,4H),4.08(t,2H),3.73(q,2H),2.38(Quintett,2H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.52min；MS(ESIpos)：m/z=560[M+H]+ 。
實例9
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(環丙基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取50mg(0.09mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與0.013ml(0.19mmol)環丙烷胺於1.3ml DMF中攪拌一夜。粗產物經製備性HPLC純化(乙腈/水)。所收集之產物溶離份再次溶於2ml DMF中。添加0.013ml(0.19mmol)環丙烷胺，於室溫下攪拌混合物一夜。粗產物再次經製 備性HPLC純化(乙腈/水)。產生20mg(理論值之39%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.30(br s,1H),7.94(d,2H),7.68(s,1H),7.59(d,2H),7.48(d,2H),7.10(d,2H),4.90(t,1H),4.78(s,2H),4.09(t,2H),3.74(q,2H),3.01-2.94(m,1H),0.78-0.65(m,4H)。
LC-MS(方法6)：Rt =3.05min；MS(ESIpos)：m/z=560[M+H]+ 。
實例10
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(環丁基胺基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取80mg(0.15mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與26μl(0.30mmol)環丁烷胺於1.5ml DMF中攪拌一夜。反應混合物經製備性HPLC純化(乙腈/水)。 產生56mg(理論值之65%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.28(d,1H),7.97(d,2H),7.68(s,1H),7.59(d,2H),7.48(d,2H),7.11(d,2H),4.90(t,1H),4.70(s,2H),4.59(Quintett,1H),4.09(t,2H),3.74(q,2H),2.20-2.10(m,4H),1.68-1.49(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt =3.18min；MS(ESIpos)：m/z=574[M+H]+ 。
實例11
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈
於100℃下，取150mg(0.21mmol，純度約74%)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與93mg(0.82mmol)3,3,3-三氟丙烷-1-胺於2.0ml DMF中攪拌2h。反應混合物經約1 ml水與約3ml THF稀釋，經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生105mg(理論值之83%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.32(t,1H),7.93(d,2H),7.68(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.12(d,2H),4.91(t,1H),4.73(s,2H),4.09(t,2H),3.78-3.69(m,4H),2.61-2.49(m,2H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.34min；MS(ESIpos)：m/z=616[M+H]+ 。
實例12
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(丙基胺基)吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取100mg(0.19mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與30μl(0.37mmol)正丙基胺於2.5ml THF中攪拌2h。反應混合物經製備性HPLC純化(乙腈/水 +0.1% TFA)。產生67mg(理論值之64%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.20(t,1H),7.94(d,2H),7.63(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.11(d,2H),4.90(t,1H),4.70(s,2H),4.09(t,2H),3.74(q,2H),3.43-3.34(m,2H),1.49(Quintett,2H),0.78(t,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.40min；MS(ESIpos)：m/z=562[M+H]+ 。
實例13
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-(哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取300mg(0.41mmol，純度約74%)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與163μl(1.65mmol)哌啶於5.6ml THF中攪拌2h。反應混合物經約1ml水與約3ml THF 稀釋，經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生215mg(理論值之89%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.96(d,2H),7.69(s,1H),7.58(d,2H),7.54(d,2H),7.11(d,2H),4.90(br s,1H),4.69(s,2H),4.09(t,2H),3.88-3.78(m,4H),3.74(t,2H),1.70-1.54(m,6H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.45min；MS(ESIpos)：m/z=588[M+H]+ 。
表4所列實例係類似實例13之說明，由適當起始物製備。基於2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]計算，胺之添加量為2.2-4.0當量：
實例26
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取100mg(0.19mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與53mg(0.37mmol)3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽與52μl(0.37mmol)三乙基胺於2.5ml THF中攪拌2h。反應混合物經約1ml水與約3ml THF稀釋，經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生62mg(理論值之54%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.92(d,2H),7.71(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.11(d,2H),4.72(s,2H),4.29(t,2H),4.17-4.07(m,4H),3.73(t,2H),2.62-2.50(m,2H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.35min；MS(ESIpos)：m/z=610[M+H]+ 。
表5所列實例係類似實例26之說明，由適當起始物製備。基於2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]計算，胺之添加量為1.5-2.0當量，三乙基胺之添加量為2.0-3.0當量：
實例31
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
於室溫下，取150mg(0.20mmol，純度約74%)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]、64mg(0.41mmol)3,3-二氟哌啶鹽酸鹽與57μl(0.41mmol)三乙基胺於3ml THF中攪拌2h。反應混合物經約1ml水與約3ml THF稀釋，經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生90mg(理論值之71%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.95(d,2H),7.69(s,1H),7.56(d,4H),7.12(d,2H),4.90(br s,1H),4.71(s,2H),4.17(t,2H),4.09(t,2H),3.92-3.85(m,2H),3.74(t,2H),2.20-2.07(m,2H),1.86-1.78(m,2H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.34min；MS(ESIpos)：m/z=624 [M+H]+ 。
實例32
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈
取140mg(0.260mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]與52mg(0.519mmol)2,2,2-三氟-1-胺基乙烷溶於2ml四氫呋喃，於室溫下攪拌一夜。再加52mg(0.519mmol)2,2,2-三氟-1-胺基乙烷，續攪拌6小時，然後加熱反應混合物至50℃，於此溫度下攪拌一夜。再加52mg(0.519mmol)2,2,2-三氟-1-胺基乙烷。混合物先於50℃下攪拌2小時後，再於回流下4小時。在未進一步操作下，反應混合物經製備性HPLC純化。得到36mg(產率：23%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.59(t,1H),7.95(d,2H),7.69(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.13(d,2H),4.92(t,1H),4.71(s,2H),4.31(m,2H),4.09(t,2H),3.74(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt =2.77min；MS(ESIpos)：m/z=602 [M+H]+ 。
實例33
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[(2-氟乙基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
取140mg(0.260mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]、52mg(0.519mmol)2-氟乙基胺鹽酸鹽與67mg(0.519mmol)N,N-二異丙基乙基胺溶於2ml四氫呋喃，於室溫下攪拌一夜。在未進一步操作下，反應混合物經製備性HPLC純化。得到78mg(產率：理論值之53%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.29(t,1H),7.95(d,2H),7.68(s,1H),7.57(d,2H),7.50(d,2H),7.12(d,2H),4.91(t,1H),4.69(s,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.08(t,2H),3.84(m,1H),3.80-3.73(m,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.27min；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+ 。
實例34
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[(2,2-二氟乙基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
取140mg(0.260mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]、61mg(0.519mmol)2,2-二氟乙基胺鹽酸鹽與67mg(0.519mmol)N,N-二異丙基乙基胺溶於2ml四氫呋喃，於室溫下攪拌一夜。在未進一步操作下，反應混合物經製備性HPLC純化。得到77mg(產率：理論值之51%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.41(m,1H),7.95(d,2H),7.69(s,1H),7.57(d,2H),7.51(d,2H),7.13(d,2H),6.17(tt,1H),4.92(t,1H),4.72(s,2H),4.09(t,2H),3.90(m,2H),3.75(m,2H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.28min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+ 。
實例35
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3,5-二甲腈
取41mg(0.27mmol)2,2,2-三氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽溶於2ml DMF，添加40mg Amberlyst A-21，於室溫下攪拌混合物30min。濾出混合物，加至100mg(0.14mmol，純度約74%)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]中，於室溫下攪拌溶液一夜。在另一個燒瓶中，再取82mg(0.54mmol)2,2,2-三氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽溶於0.5ml DMF中，添加80mg Amberlyst A-21，於室溫下攪拌混合物30min。濾出混合物，加至第一份溶液中。所得反應混合物於室溫下攪拌一夜。混合物加溫至60℃，反應混合物於此溫度下攪拌一夜，然後加熱至100℃。於100℃下攪拌一夜後，混合物經少量水/THF稀釋，經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生64mg(理論值之74%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.94(d,2H),7.70(s,1H), 7.58(d,2H),7.56(d,2H),7.11(d,2H),4.90(br s,1H),4.78(q,2H),4.70(s,2H),4.09(t,2H),3.73(t,2H),3.51(s,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=616[M+H]+ 。
實例36
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-6-[乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
取133mg(0.81mmol)N-乙基-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽溶於2ml DMF，添加130mg Amberlyst A-21，於室溫下攪拌混合物30min。濾出混合物，加至100mg(0.14mmol，純度約74%)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-4-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈[實例2A]中，於室溫下攪拌溶液一夜。混合物再加溫至60℃，於此溫度下攪拌一夜。在另一個燒瓶中，取87mg(0.54mmol)2,2,2-三氟-N-甲基乙胺鹽 酸鹽溶於0.5ml DMF，添加88mg Amberlyst A-21，於室溫下攪拌混合物30min。濾出混合物，加至第一份溶液中。所得反應混合物於100℃下攪拌4.5h。混合物再經少量水/THF稀釋，經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生37mg(理論值之41%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.94(d,2H),7.71(s,1H),7.58(d,2H),7.54(d,2H),7.11(d,2H),4.78(q,2H),4.70(s,2H),4.09(t,2H),3.93(q,2H),3.74(t,2H),1.26(t,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.40min；MS(ESIpos)：m/z=630[M+H]+ 。
實例37
β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯
先添加90mg(0.113mmol)N-(第三丁氧基羰基)-β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例4A]至3.5ml二氯甲烷中。添加0.347ml(4.502mmol)三氟乙酸，於室溫下攪拌反應溶液一夜。反應溶液蒸發濃縮，殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。進一步純化時，產物再經製備性HPLC純化一次(管柱材料：XBridge；移動相：乙腈/0.1%氨水溶液=65/35)。產生51mg(理論值之65%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.38(d,1H),7.94(d,2H),7.67(s,1H),7.58(d,2H),7.47(d,2H),7.12(d,2H),4.65(s,2H),4.53-4.32(m,6H),4.30-4.23(m,3H),2.75-2.68(m,2H),2.42-2.32(m,2H),2.18(t,2H)1.27(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt =2.25min；MS(ESIpos)：m/z=702[M+H]+ 。
實例38
L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
先添加873mg(1.191mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例14A]至29ml二氯甲烷中。添加1.84ml(23.817mmol)三氟乙酸，於室溫下攪拌反應溶液一夜。反應溶液蒸發濃縮，殘質與乙醚磨製。濾出所得固體與乾燥。產生914mg(理論值之89%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.32(br s,2H),8.22(t,1H),7.94(d,2H),7.62(s,1H),7.58(d,2H),7.52(d,2H),7.13(d,2H),4.70(s,2H),4.62-4.49(m,2H),4.38-4.28(m,2H),4.19(q,1H),3.40(q,2H),1.50(Sextett,2H),1.40(d,3H),0.78(t,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.37min；MS(ESIpos)：m/z=633[M+H-TFA]+ 。
實例39
L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫 基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
先添加2.18g(3.091mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例17A]至45ml二氯甲烷中。添加4.76ml(61.821mmol)三氟乙酸，於室溫下攪拌反應溶液一夜。反應溶液於旋轉蒸發器上濃縮，殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生2.04g(理論值之92%)目標化合物。
LC-MS(方法2)：Rt =1.10min；MS(ESIpos)：m/z=605[M+H-TFA]+ 。
實例40
L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙 酸鹽
先添加250mg(0.335mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例25A]至3.5ml二氯甲烷中。添加0.258ml(3.354mmol)三氟乙酸，然後於室溫下攪拌反應溶液一夜。一天後，再加0.125ml(1.624mmol)三氟乙酸至反應中。反應溶液蒸發濃縮，殘質與乙醚磨製。濾出所得固體。產生255mg(理論值之98%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.41-8.41(m,2H),7.94(d,2H),7.69(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.14(d,2H),4.70(s,2H),4.61-4.50(m,2H),4.40-4.29(m,2H),4.23-4.12(m,1H),3.84(br s,4H),1.95(br s,4H),1.40(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=645[M+H-TFA]+ 。
實例41
L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽
先添加300mg(0.308mmol)N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例26A]至5.4ml二氯甲烷中。添加3.08ml(6.163mmol)1N鹽酸之乙醚溶液，反應溶液於室溫下攪拌一夜。濾出所得固體，與2.5ml冷二氯甲烷磨製，再度過濾。產生250mg(理論值之96%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.99(d,1H),8.25(br s,3H),7.95(d,2H),7.89(br s,3H),7.70(s,1H)。7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.13(d,2H),4.70(s,2H),4.52-4.35(m,3H),4.33-4.26(m,2H),3.85(br s,4H),3.82-3.74(m,1H),2.79-2.71(m,2H),1.94(br s,4H),1.81-1.70(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.35(d,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =0.98min；MS(ESIpos)：m/z=773[M+H-2HCl]+ 。
實例42
L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽
先添加1.00g(1.071mmol)N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例23A]至18.7ml二氯甲烷中。添加10.71ml 1N鹽酸之乙醚溶液，於室溫下攪拌反應溶液18h。再加10.71ml 1N鹽酸之乙醚溶液。經過反應時間18h後，反應混合物於超音波槽中 處理90min。混合物蒸發濃縮。產生867mg(理論值之100%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.98(d,1H),8.29-8.19(m,2H),8.16(q,1H),7.95(d,2H),7.91-7.81(m,2H),7.69(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.13(d,2H),4.72(s,2H),4.51-4.34(m,3H),4.32-4.25(m,2H),3.85-3.75(m,1H),3.01(d,3H),2.79-2.69(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.46-1.37(m,2H),1.35(d,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =0.95min；MS(ESIpos)：m/z=733[M+H-2HCl]+ 。
實例43
L-離胺醯基-β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽
先添加950mg(0.976mmol)N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例24A]至25ml二氯甲烷中。添加9.76ml 1N鹽酸之乙醚溶液，然後於室溫下攪拌反應溶液一夜。將氬氣引入反應混合物中15min，混合物蒸發濃縮。產生816mg(理論值之99%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.68(t,1H),8.21(br s,3H),7.95(d,2H),7.89(br s,3H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.12(d,2H),4.70(s,2H),4.44-4.38(m,2H),4.33-4.27(m,2H),3.85(br s,4H),3.79-3.65(m,1H),3.49-3.28(m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.60(t,2H),1.95(br s,4H),1.72-1.65(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.38-1.29(m,2H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.08min；MS(ESIpos)：m/z=773[M+H-2HCl]+ 。
實例44
L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽
先添加1.5g(1.84mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例7A]至24ml二氯甲烷中。添加18.37ml 1N鹽酸之乙醚溶液，然後於室溫下攪拌反應溶液一夜。濾出所得固體，以乙醚洗滌。產生1.44g(理論值之97%，純度約94%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.82(d,1H),8.19-8.06(m,2H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.11(d,2H),4.68(s,2H),4.49-4.34(m,3H),4.31-4.25(m,2H),3.88-3.78(m,5H),1.99-1.89(m,4H),1.36-1.27(m,6H)。
LC-MS(方法2)：Rt =2.26min；MS(ESIpos)：m/z=716[M+H-HCl]+ 。
實例45
L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻 唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
先添加39mg(0.053mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例13A]至1.5ml二氯甲烷中。添加0.5ml(6.49mmol)三氟乙酸，然後於室溫下攪拌反應溶液1.5h。反應溶液蒸發濃縮，殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生40mg(理論值之100%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.37-8.26(m,2H),7.95(d,2H),7.67(s,1H),7.58(d,2H),7.48(d,2H),7.13(d,2H),4.65(s,2H),4.60-4.42(m,6H),4.37-4.31(m,2H),4.22-4.12(m,1H),2.44-2.31(m,2H),1.39(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt =2.26min；MS(ESIpos)：m/z=631[M+H-TFA]+ 。
實例46
L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙(三氟乙酸鹽)
先添加180mg(0.188mmol)N2 ,N6 -雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例3A]至5ml二氯甲烷中。添加1.0ml(12.98mmol)三氟乙酸，然後於室溫下攪拌反應溶液30min。反應溶液蒸發濃縮，殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生153mg(理論值之83%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.88(d,1H),8.27-8.10(m,2H),7.95(d,2H),7.82-7.69(m,2H),7.67(s,1H),7.58(d,2H),7.47(d,2H),7.12(d,2H),4.66(s,2H),4.54-4.35(m,7H),4.32-4.26(m,2H),3.82-3.71(m,1H),2.80-2.69(m,2H), 2.43-2.31(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.59-1.47(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.34(d,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt =1.67min；MS(ESIpos)：m/z=759[M+H-2TFA]+ 。
實例47
L-鳥胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙(三氟乙酸鹽)
先添加60mg(0.068mmol)N2 ,N5 -雙(第三丁氧基羰基)-L-鳥胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例20A]至1.8ml二氯甲烷中。添加0.211ml(2.738mmol)三氟乙酸，然後於室溫下攪拌反應溶液一夜。反應溶液蒸發濃縮，殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。產生55mg(理論值之89%) 目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.46-8.38(m,2H),8.26-8.20(t,1H),7.94(d,2H),7.78-7.67(m,2H),7.64(s,1H),7.58(d,2H),7.53(d,2H),7.15(d,2H),4.70(s,2H),4.63-4.50(m,2H),4.38-4.32(m,2H),4.21-4.13(m,1H),3.46-3.37(m,2H),2.85-2.77(m,2H),1.96-1.56(m,4H),1.55-1.46(m,2H),0.79(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt =1.98min；MS(ESIpos)：m/z=676[M+H-2TFA]+ 。
實例48
L-鳥胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙(三氟乙酸鹽)
依實例47之說明，使用適當起始物製備。
產率：理論值之71%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.55-8.38(m,2H),7.94(d,2H),7.84-7.69(m,2H),7.67(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.13(d,2H),4.67(s,2H),4.62-4.51(m,2H),4.50-4.41(m,4H),4.37-4.31(m,2H),4.21-4.12(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.44-2.35(m,2H),1.92-1.53(m,4H)。
LC-MS(方法1)：Rt =1.93min；MS(ESIpos)：m/z=674[M+H-2TFA]+ 。
實例49
β-丙胺酸2-{4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
依實例47之說明，使用適當起始物製備。
產率：理論值之54%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.95(d,2H),7.80-7.58(m, 2H),7.67(s,1H),7.58(d,2H),7.47(d,2H),7.13(d,2H),4.66(s,2H),4.53-4.40(m,6H),4.34-4.27(m,2H),3.10-2.99(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.44-2.31(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt =2.23min；MS(ESIpos)：m/z=631[M+H-TFA]+ 。
實例50
β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
依實例47之說明，使用適當起始物製備。
產率：理論值之63%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=7.94(d,2H),7.80-7.68(br s,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.14(d,2H),4.70(s,2H),4.47-4.41(m,2H),4.34-4.28(m,2H),3.87-3.80(m,4H), 3.09-3.01(m,2H),2.74-2.67(m,2H),1.99-1.91(m,4H)。
LC-MS(方法1)：Rt =2.31min；MS(ESIpos)：m/z=645[M+H-TFA]+ 。
實例51
L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
依實例47之說明，使用適當起始物製備。使用20當量三氟乙酸。
產率：理論值之44%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.78(d,1H),8.22(t,1H),8.12-8.02(m,2H),7.95(d,2H),7.65(s,1H),7.58(d,2H),7.51(d,2H),7.13(d,2H),4.70(s,2H),4.49-4.35(m,3H),4.31-4.26(m,2H),3.87-3.80(m,1H),3.40(q,2H),1.56-1.45(m,2H),1.34(dd, 6H),0.78(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt =2.31min；MS(ESIpos)：m/z=704[M+H-TFA]+ 。
實例52
L-鳥胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙(三氟乙酸鹽)
依實例47之說明，使用適當起始物製備。
產率：理論值之87%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.51-8.39(m,2H),8.17(q,1H),7.94(d,2H),7.84-7.72(m,2H),7.68(s,1H),7.59(d,2H),7.51(d,2H),7.15(d,2H),4.73(s,2H),4.62-4.49(m,2H),4.38-4.31(m,2H),4.21-4.14(m,1H),3.03(d,3H),2.85-2.76(m,2H),1.95-1.55(m,4H)。
LC-MS(方法1)：Rt =1.84min；MS(ESIpos)：m/z=648[M+H-2TFA]+ 。
實例53
L-丙胺醯基-β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
依實例47之說明，使用適當起始物製備。
產率：理論值之88%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.47(t,1H),8.09-7.99(m,2H),7.95(d,2H),7.69(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.13(d,2H),4.70(s,2H),4.44-4.37(m,2H),4.32-4.25(m,2H),4.11-4.04(m,1H),3.85(br s,4H)3.47-3.28(m,2H),2.59-2.54(m,2H),1.95(br s,4H),1.30(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt =2.31min；MS(ESIpos)：m/z=716[M+H-TFA]+ 。
實例54
L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙(三氟乙酸鹽)
依實例47之說明，使用適當起始物製備。使用20當量三氟乙酸。
產率：理論值之26%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.88(d,1H),8.23(t,1H),8.16-8.11(m,2H),7.94(d,2H),7.75-7.60(m,2H),7.64(s,1H),7.58(d,2H),7.51(d,2H),7.10(d,2H),4.69(s,2H),4.54-4.35(m,3H),4.33-4.23(m,2H),3.78-3.75(m,1H),3.41(q,2H),2.80-2.71(m,2H),1.73(q,2H),1.59-1.44(m,4H),1.43-1.31(m, 2H),1.35(d,3H),0.79(t,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=761[M+H-2TFA]+ 。
實例55
β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(丙基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
依實例47之說明，使用適當起始物製備。使用20當量三氟乙酸。
產率：理論值之87%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.58(d,1H),8.21(t,1H),7.94(d,2H),7.75-7.62(m,2H),7.65(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.13(d,2H),4.69(s,2H),4.51-4.23(m,5H),3.40(q,2H),3.02-2.93(m,2H),2.58-2.48(m,2H),1.58-1.42(m,2H),1.29(d, 3H),0.79(t,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=704[M+H-TFA]+ 。
實例56
β-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
依實例47之說明，使用適當起始物製備。
產率：理論值之91%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.16(q,1H),7.94(d,2H),7.79-7.67(m,2H),7.69(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.14(d,2H),4.73(s,2H),4.47-4.41(m,2H),4.34-4.28(m,2H),3.11-2.99(m,2H),3.02(d,3H),2.74-2.65(m,2H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.28min；MS(ESIpos)：m/z=605 [M+H-TFA]+ 。
實例57
L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(甲基胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
依實例47之說明，使用適當起始物製備。使用20當量三氟乙酸。
產率：理論值之90%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.79(d,1H),8.16(q,1H),8.10-8.02(m,2H),7.95(d,2H),7.69(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.13(d,2H),4.73(s,2H),4.49-4.35(m,3H),4.31-4.25(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.01(d,3H),1.34(d,6H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.12min；MS(ESIpos)：m/z=676[M+H-TFA]+ 。
實例58
L-鳥胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙(三氟乙酸鹽)
依實例47之說明，使用適當起始物製備。使用20當量三氟乙酸。
產率：理論值之60%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.90(d,1H),8.25-8.17(m,2H),7.94(d,2H),7.82-7.71(m,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.12(d,2H),4.70(s,2H),4.53-4.35(m,3H),4.32-4.28(m,2H),3.88-3.76(m,5H),2.85-2.74(m,2H),1.95(br s,4H),1.81-1.69(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.36(d,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.09min；MS(ESIpos)：m/z=759[M+H-2TFA]+ 。
實例59
L-鳥胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙(三氟乙酸鹽)
依實例47之說明，使用適當起始物製備。使用20當量三氟乙酸。
產率：理論值之72%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.54-8.39(m,2H),7.94(d,2H),7.83-7.71(m,2H),7.70(s,1H),7.59(d,2H),7.51(d,2H),7.14(d,2H),4.70(s,2H),4.64-4.50(m,2H),4.38-4.32(m,2H),4.21-4.13(m,1H),3.84(br s,4H),2.85-2.76(m,2H),1.95(br s,4H),1.90-1.55(m,4H)。
LC-MS(方法1)：Rt =1.93min；MS(ESIpos)：m/z=688 [M+H-2TFA]+ 。
實例60
β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽
依實例47之說明，使用適當起始物製備。
產率：理論值之69%
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.57(d,1H),7.95(d,2H),7.70(s,1H),7.68-7.61(m,2H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.12(d,2H),4.70(s,2H),4.50-4.24(m,5H),3.84(br s,4H),3.03-2.92(m,2H),2.51-2.48(m,2H),2.00-1.90(m,4H),1.31(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.38min；MS(ESIpos)：m/z=716[M+H-TFA]+ 。
實例61
β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽
取200mg(0.245mmol)N-(第三丁氧基羰基)-β-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯[實例8A]溶於2ml二氯甲烷中，添加2.45ml 1M HCl之乙醚溶液。3小時後，添加1ml 1N鹽酸之乙醚溶液，於室溫下再攪拌混合物2小時。抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌，減壓乾燥。得到155mg(產率：理論值之82%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.60(d,1H),7.95(d,2H),7.79(m br,3H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.13(d,2H),4.70(s,2H),4.48-4.27(m,6H),3.99(m,1H),3.83(m,4H),2.96(m,2H),1.94(m,4H),1.29(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt =2.30min；MS(ESIpos)：m/z=716[M+H-HCl]+ 。
實例62
L-脯胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽
取495mg(0.588mmol)1-(第三丁氧基羰基)-L-脯胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於3ml二氯甲烷中，添加5.876ml 1N鹽酸之乙醚溶液。攪拌6小時後，抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌與減壓乾燥。得到410mg(理論值之90%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=9.56(m,1H),8.97(d,1H),8.53(m,1H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.12(d,2H),4.70(s,2H),4.46(m,1H),4.40(m,2H),4.27(m,2H),4.16(m,1H),3.91(m,4H),3.14(m,2H),2.28(m,1H),1.94(m,4H),1.86-1.67(m,3H),1.35(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.35min；MS(ESIpos)：m/z=742[M+H-HCl]+ 。
實例63
L-異白胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽
取414mg(0.482mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-異白胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於3ml二氯甲烷中，添加4.822ml 1N鹽酸之乙醚溶液。攪拌6小時後，添加2ml 1N鹽酸之乙醚溶液，於室溫下再攪拌混合物24小時。抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌與減壓乾燥。由於反應未完成，固體再於5ml 1N鹽酸之乙醚溶液中攪拌24h。抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌與減壓乾燥。得到312mg(理論值之81%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.83(d,1H),8.20-8.09(m,3H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.11(d,2H),4.70(s,2H),4.49-4.39(m,3H),4.27(m,2H),3.83(m,4H), 3.60(m,1H),1.94(m,4H),1.80(m,1H),1.52(m,1H),1.34(d,3H),1.22-1.07(m,1H),0.91(d,3H),0.83(t,3H)。
LC-MS(方法2)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=758[M+H-HCl]+ 。
實例64
N-[(2S)-2,4-二胺基丁醯基]-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽
取420mg(0.444mmol)N-{(2S)-2,4-雙[(第三丁氧基羰基)胺基]丁醯基}-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於5ml二氯甲烷，添加4.442ml 1N鹽酸之乙醚溶液。攪拌4小時後，抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌與減壓乾燥。得到322mg(理論值之88%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=9.36(d,1H),8.45(m,3H),8.21(m,3H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H), 7.14(d,2H),4.70(s,2H),4.52-4.34(m,5H),4.05(m,1H),3.83(m,4H),3.01(m,2H),2.16-1.99(m,2H),1.94(m,4H),1.37(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.15min；MS(ESIpos)：m/z=745[M+H-2HCl]+ 。
實例65
L-組胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽
取169mg(0.192mmol)N-(第三丁氧基羰基)-L-組胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於3ml二氯甲烷中，添加1.915ml 1N鹽酸之乙醚溶液。攪拌6小時後，抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌與減壓乾燥。得到75mg(理論值之44%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=14.73-14.30(m,2H),9.22(d,1H),9.07(s,1H),8.54(m,3H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d, 2H),7.47(m,3H),7.12(d,2H),4.70(s,2H),4.50-4.34(m,3H),4.29(m,3H),3.63(m,4H),3.34-3.14(m,2H),1.94(m,4H),1.35(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.18min；MS(ESIpos)：m/z=782[M+H-2HCl]+ 。
實例66
L-精胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二鹽酸鹽
取341mg(0.310mmol)N5 -[N,N'-雙(第三丁氧基羰基)甲脒基]-N2 -(第三丁氧基羰基)-L-鳥胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於5ml二氯甲烷，添加3.095ml 1N鹽酸之乙醚溶液。攪拌6小時後，添加5ml 1N鹽酸之乙醚溶液，續於室溫下攪拌一夜。再添加10ml 1N鹽酸之乙醚溶液，續於室溫下攪拌24小時。抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌與減壓乾燥。由於反應未完成，取固體懸浮於10ml 1N鹽酸之乙醚溶液中，於室溫下攪拌24小時。再加2ml 1N鹽酸之乙醚溶液，續於室溫下攪拌24小時。抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌與減壓乾燥。得到69mg(理論值之24%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=9.07(d,1H),8.28(m,3H),7.95(d,2H),7.76(t,1H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.42-7.18(m br,2H),7.13(d,2H),7.07-6.84(m br,2H),4.70(s,2H),4.50-4.33(m,3H),4.29(m,2H),3.83(m,5H),3.15(m,2H),1.94(m,4H),1.75(m,2H),1.57(m,2H),1.36(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.18min；MS(ESIpos)：m/z=801[M+H-2HCl]+ 。
實例67
3-胺基-L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯雙(三氟乙酸鹽)
取290mg(0.311mmol)N-(第三丁氧基羰基)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-L-丙胺醯基-L-丙胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於5ml二氯甲烷，添加3.113ml 1N鹽酸之乙醚溶液。攪拌6小時後，再添加3.113ml 1N鹽酸之乙醚溶液，續於室溫下攪拌混合物一夜。再加10ml 1N鹽酸之乙醚溶液，續於室溫下攪拌24小時。抽吸過濾沉澱固體，以乙醚洗滌與減壓乾燥。粗產物溶於2ml二氯甲烷，添加0.126ml(1.632mmol)三氟乙酸。攪拌6小時後，反應混合物濃縮，殘質經製備性HPLC純化(乙腈/水+0.1% TFA)。得到81mg(理論值之27%)目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=9.04(d,1H),8.54-8.01(m br,6H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.50(d,2H),7.13(d,2H),4.70(s,2H),4.53-4.39(m,3H),4.32(m,2H),4.17(m,1H),3.83(m,4H),3.34-3.17(m,2H),1.94(m,4H),1.37(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt =1.32min；MS(ESIpos)：m/z=731[M+H-2TFA]+ 。
實例68
N -(第三丁氧基羰基)-L-丙胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽
取153mg(0.18 mmol)N -(第三丁氧基羰基)-L-丙胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於5ml二氯甲烷與5ml乙醚。添加4.5ml(17.8mmol)4M鹽酸之二噁烷溶液，於室溫下攪拌混合物3h。濾出沉澱，以乙醚洗滌，及於高度真空下乾燥。產生68mg(理論值之55.%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.76(d,1H),8.14(m,3H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.11(d,2H),4.70(s,2H),4.40-4.27(m,4H),4.01-3.52(m,6H),1.94(s br,4H),1.67(m,1H),1.58(m,2H),1.35(d,3H),0.90(d,3H),0.85(d,3H)。
LC/MS(方法2)：Rt =1.17min；MS(ESIpos)：m/z=758[M-HCl+H]+ 。
實例69
β-丙胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基] 甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽
取131mg(0.15 mmol)N -(第三丁氧基羰基)-L-丙胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於1.5ml二氯甲烷與1.5ml乙醚。添加3.8ml(15.2mmol)4M鹽酸之二噁烷溶液，於室溫下攪拌混合物3h。濾出沉澱，以乙醚洗滌，及於高度真空下乾燥。產生68mg(理論值之55.%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.55(d,1H),7.94(d,2H),7.86(s br,3H),7.40(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.12(d,2H),4.87(br s,2H),4.70(s,2H),4.42(m,2H),4.30(m,3H),3.85(s br,4H),2.95(m,2H),1.94(s br,4H),1.64(m,1H),1.54(m,2H),0.88(d,3H),0.83(d,3H)。
LC/MS(方法2)：Rt =1.16min；MS(ESIpos)：m/z=758 [M-HCl+H]+ 。
實例70
甘胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯鹽酸鹽
取168mg(0.20mmol)N -(第三丁氧基羰基)甘胺醯基-L-白胺酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫基)-3,5-二氰基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯溶於1.5ml二氯甲烷與1.5ml乙醚。添加3.8ml(15.2mmol)4M鹽酸之二噁烷溶液，於室溫下攪拌混合物3h。濾出沉澱，以乙醚洗滌，及於高度真空下乾燥。產生97mg(理論值之60%)所需目標化合物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ=8.84(d,1H),8.10(m,3H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.58(d,2H),7.49(d,2H),7.12(d,2H),4.70(s,2H),4.41-4.30(m,5H),3.85(s br,4H),3.59(m,2H),1.94(s br,4H),1.75-1.49(m,3H),0.87(d,3H),0.85(d,3H)。
LC/MS(方法2)：Rt =1.16min；MS(ESIpos)：m/z=744[M-HCl+H]+ 。
B.藥理與生理活性分析法
依下列分析法證實根據本發明化合物之藥理與生理活性：
B-1.利用基因表現間接測定腺苷促效作用
取CHO(中國倉鼠卵巢)永久細胞株使用腺苷受體亞型A1、A2a與A2b之cDNA進行穩定轉染。由腺苷A1受體利用Gi 蛋白質與腺苷酸環化酶偶聯，而腺苷A2a與A2b受體則利用Gs 蛋白質偶聯。相應於此作法，可分別抑制或刺激細胞中形成cAMP。之後，利用依賴cAMP之啟動子調節蟲螢光素酶之表現。藉由改變試驗參數，如：細胞密度、生長時間期與試驗培養期、毛喉素濃度與培養基組成，使蟲螢光素酶試驗達最適化，以便於自動系統上進行達到高敏感度與再現性、低變異性與良好適合性。採用下列試驗法判別細胞藥理特性及由自動系統協助篩選物質：母培養物於37℃與5% CO2 下，於包含10% FCS(胎牛血清)之DMEM/F12培養基中生長，2至3天後，分別分割1：10。取試驗培養物接種至384孔分析板中，每孔2000個細胞，於37℃下生長約48小時。培養基改換成生理食鹽水溶液(130mM氯化鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鈣，20mM HEPES、1mM氯化鎂六水合物、5mM碳酸氫鈉，pH 7.4)。取試驗物質溶於DMSO，吸加至試 驗培養基中(試驗混合物中之DMSO最高終濃度：0.5%)，自5×10-11 M至3×10-6 M(終濃度)進行一系列稀釋。10分鐘後，添加毛喉素至A1細胞中，所有培養物續於37℃下培養4小時。然後，添加35μl由50%溶胞試劑(30mM磷酸氫二鈉、10%甘油、3% TritonX100、25mM TrisHCl、2mM二硫蘇糖醇(DTT)，pH 7.8)與50%蟲螢光素酶受質溶液(2.5mM ATP、0.5mM蟲螢光素、0.1mM輔酶A、10mM麥黃酮、1.35mM硫酸鎂、15mM DTT，pH 7.8)組成之溶液至試驗培養物中，振盪約1分鐘，採用相機系統測定蟲螢光素酶活性。測定EC50 值，亦即A1細胞中蟲螢光素酶反應受到50%抑制時之濃度，及相應物質分別在A2b與A2a細胞中達到50%最高刺激作用時之濃度。此等實驗中採用腺苷類似化合物NECA(5-N -乙基羧醯胺基腺苷)(其與所有腺苷受體亞型均具有高度親和性且具有促效作用)作為參考化合物[Klotz,K.N.,Hessling,J.,Hegler,J.,Owman,C.,Kull,B.,Fredholm,B.B.,Lohse,M.J.,“人類腺苷受體亞型之藥理學比較-於CHO細胞中判別穩定轉染之受體(Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes-characterization of stably transfected receptors in CHO cells)”,Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. ,357,1-9(1998)]。
下表1列出受體對腺苷A1、A2a與A2b受體亞型之刺激作用之代表性操作實例之EC50 值：
B-2.於單離之血管之試驗
自麻醉之大鼠切下尾動脈，置於常用於測定單離之血管之一般裝置上。血管浸入加熱槽中，使用脫羥基腎上腺素使血管收縮。採用收縮計測定收縮程度。添加試驗物質至預先收縮之血管中，測定血管收縮之降低程度。降低收縮相當於血管放鬆。當血管收縮程度降低50%時之濃度即相當於試驗物質之放鬆性質之EC50 值。
B-3.清醒之狨血壓與心跳速率之測定
對帶有可以永久測定血壓與心跳速率之內發射器(遠距追蹤血液動力參數)之清醒之狨經口投與各種不同濃度之試驗物質。記錄血壓、心跳速率及其變化歷時6至24小時。
B-4.測定已麻醉大鼠之血液動力學：
取Wistar大鼠(體重250-300g；來自 Harlan-Winkelmann)接受5% Isofluran® 麻醉。在麻醉罩中使用2% Isofluran® 與加壓空氣維持麻醉。曝露出頸動脈，插入導管尖(Millar Micro-Tip傳導器，型號2 French；來自HSE)，導入左心室。第二支導管插入頸靜脈。透過此導管，輸入濃度漸增之安慰劑溶液與試驗物質溶液至動物體內。同時，經由左心室導管測定心臟功能(如：心跳速率、左心室壓力、收縮力(dp/dt)、左心室末端-舒張壓)。自左心室抽出導管插入主動脈中，亦可測量全身血壓。
B-5.血壓與心跳速率之測定 a)針對清醒之大鼠：
對帶有可以永久測定血壓與心跳速率之內發射器(遠距追蹤血液動力參數)且坐在附有運動感測器之籠內之清醒之自發性高血壓大鼠(SH-Ratten)經口投與各種不同劑量之試驗物質。然後記錄動物並分析血壓與心跳速率及其變化，及動物之移動與活力，歷時24小時。
表2出示經口投與3mg/kg實例1或實例2或實例41化合物後之心跳速率最大降低程度：
b)針對清醒之狗：
對帶有可以永久測定血壓與心跳速率之內發射器(遠 距追蹤血液動力參數)之清醒之雄性獵犬(Beagle dog)經口或經十二指腸內投與各種不同劑量之試驗物質。然後記錄及分析血壓與心跳速率與其變化，歷時24小時。同時，由動物之活力觀察其行為(步速、側姿、休息期，等等)，以得到該物質對CNS之可能作用。
B-6.GTP遷移實驗 腦膜製法
取出雄性Wistar大鼠腦部，立即移入冰冷卻之0.32mol/l蔗糖溶液中。使用玻璃-鐵弗龍均質器研磨組織，然後離心(1000 x g 10分鐘)。取上清液再於30 000g下超離心30分鐘。依此方式所得離心集結塊再懸浮於10ml水中，置於冰上30分鐘。於48 000g下最後一次離心10min後，膜再懸浮於50mmol/l Tris-HCl緩衝液，pH 7.4中，與2U/ml腺苷脫胺酶於37℃下培養30min。然後依據Bradford之方法測定蛋白質。膜分成小部份，冷凍保存於-80℃下，直到需要用於結合分析法時為止。
受體結合性試驗
A1受體GTP遷移結合性分析法係採用大鼠腦膜與0.4nM[3 H]DPCPX(Kd =0.28nM)作為放射性配位體進行。取10μg膜蛋白質於37℃下，與0.4nM[3 H]DPCPX及各種不同濃度之腺苷A1促效劑，於緩衝液(50mM tris-HCl，pH 7.4，2U/ml ADA)中，於有或沒有1mM鳥嘌呤核苷三磷酸(GTP)之存在下培養20min。經過GF/B玻璃纖維過濾板過濾終止培養。然後使用冰冷卻之tris-HCl緩衝液50 mM，pH 7.4洗滌濾器3次。添加100μl閃爍計數混合液，於Microbeta TriLux貝他計數器(美國麻州PerkinElmer)上，測定濾器上之放射活性。
B-7.於轉輪實驗中測試腺苷A1受體促效劑對運動之作用
為了測定腺苷A1受體促效劑對運動功能之影響，於轉輪中檢視小鼠(品種：CD1)之行為(M.Weber等入，Psychopharmacology 2008 ，付印中)。為了使小鼠習慣自由使用轉輪，在開始實驗前2-3週，將動物單獨關在附有轉輪之籠內並訓練。在開始實驗前2週，利用光電管，以電腦記錄小鼠在轉輪中之運動，測定各種不同跑步參數，如，例如：一天跑步距離、每次跑步距離，及其在一天內之分佈。依據其自然跑步行為，將動物隨機分組(8-12隻動物)(對照組與1至許多物質試驗組)。經過初期2-周期後，動物經口接受試驗物質處理。此時，投與單一劑量或漸增之劑量(例如：0.3-1-3-10-30mg/kg)。物質均進行兩次獨立實驗。在2次實驗之間，動物不接受任何物質處理至少3天。投藥後，觀察動物跑步行為，並記錄24小時。在動物之主要活動期間，分析數小時期間內之跑步時間及所涵蓋總距離。其效應以相對於對照組之百分比表示。
B-8.溶解度、安定性與釋出性性質 a)溶解度測定法：
取試驗物質懸浮於濃度5%右旋糖水溶液中。此懸浮液於室溫下振盪24h。於224 000g下超離心30min後，上清液經DMSO稀釋，以HPLC分析。採用含試驗化合物之DMSO之兩個定點校正圖，進行定量。
酸類之HPLC方法：
附DAD之Agilent 1100(G1315A)，四元幫浦(G1311A)，自動取樣器CTC HTS PAL，脫氣機(G1322A)與管柱恆溫器(G1316A)；管柱：Phenomenex Gemini C18,5μm,50mm x 2mm；溫度：40℃；溶離液A：水/磷酸pH 2；溶離液B：乙腈；流速：0.7ml/min；梯度：0-0.5min 85% A，15% B；斜度：0.5-3min 10% A，90% B；3-3.5min 10% A，90% B；斜度：3.5-4min 85% A，15% B；4-5min 85% A，15% B。
鹼類之HPLC方法：
附DAD之Agilent 1100(G1315A)，四元幫浦(G1311A)，自動取樣器CTC HTS PAL，脫氣機(G1322A)與管柱恆溫器(G1316A)；管柱：VDSOptilab Kromasil 100 C18,3.5μm,60mm x 2.1mm；溫度：30℃；溶離液A：水+5ml過氯酸/l；溶離液B：乙腈；流速：0.75ml/min；梯度：0-0.5min 98% A，2% B；斜度：0.5-4.5min 10% A，90% B；4.5-6min 10% A，90% B；斜度：6.5-6.7min 98% A，2% B；6.7-7.5min 98% A，2% B。
代表性實施例於濃度5%右旋糖溶液中之溶解度示於表 1： 實例化合物於此等溶液中均未出現降解現象。
實例1、實例2與實例12之活性物質溶解度低於檢測限值。
b)於各種不同pH值之緩衝液中之安定性：
稱取0.3mg試驗物質加至2ml HPLC瓶中，添加0.5ml乙腈或乙腈/DMSO(9：1)。取樣本瓶置於超音波槽中約10秒，使物質溶解。然後添加0.5ml各(緩衝)溶液，樣本再於超音波槽中處理。
所採用之(緩衝)溶液：pH 2：0.03莫耳檸檬酸、0.061莫耳氯化鈉與0.0082莫耳鹽酸，添加1升水；pH 4：使用1N鹽酸調整1升Millipore水至pH 4.0；pH 5：0.096莫耳檸檬酸與0.2莫耳氫氧化鈉，添加1升水；pH 6：0.06莫耳檸檬酸與0.16莫耳氫氧化鈉，添加1升水；pH 7.4：90.0g氯化鈉、13.61g磷酸二氫鉀與83.35g 1N氫氧化鈉溶液，加水補充至1升；此溶液再經Millipore水稀釋1：10。
pH 8：0.013莫耳硼酸鈉與0.021莫耳鹽酸，添加1升水。
取5μl試驗溶液，利用HPLC，於37℃下，每小時分析一次其中未改變之試驗物質、活性物質產物(A)之含量，歷時24小時。採用適當波峰之面積百分比進行定量分析。
實例41與44之HPLC方法：
附DAD之Agilent 1100(G1315B)，二元幫浦(G1312A)，自動取樣器(G1329A)，管柱加熱爐(G1316A)，恆溫器(G1330B)；管柱：Kromasil 100 C18,250mm x 4mm,5μm；管柱溫度：30℃；移動相A：水+5ml過氯酸/升，溶離液B：乙腈；梯度：0min 90% A→5.0min 40% A→18.0min 10% A→19.0min 10% A→21.0min 90% A→23.0min 90% A；流速：2.0ml/min；UV檢測：288nm。
實例50與59之HPLC方法：
附DAD之Agilent 1100(G1315B)，二元幫浦(G1312A)，自動取樣器(G1329A)，管柱加熱爐(G1316A)，恆溫器(G1330B)；管柱：Kromasil 100 C18，125mm x 4mm，5μm；管柱溫度：30℃；移動相A：水+5ml過氯酸/升，溶離液B：乙腈；梯度：0min 90% A→5.0min 60% A→7.0min 60% A→10.0min 10% A→12.0min 10% A→14.0min 90% A→16.0min 90% A；流速：2.0ml/min；UV檢測：294nm。
實例54之HPLC方法：
附DAD之Agilent 1100(G1314A)，二元幫浦(G1312A)，自動取樣器(G1329A)，管柱加熱爐(G1316A)，恆溫器(G1330A)；管柱：Kromasil 100 C18，250mm x 4mm，5μm；管柱溫度： 30℃；移動相A：水+5ml過氯酸/升，溶離液B：乙腈；梯度：0min 90% A→5.0min 40% A→18.0min 10% A→19.0min 10% A→21.0min 90% A→23.0min 90% A；流速：2.0ml/min；UV檢測：288nm。
各代表性具體實施例於各時間點之波峰面積相對於起始點波峰面積之比例(F)示於表2：
由本試驗中發現，試驗物質含量下降，同時實例1或12之活性成份化合物含量增加。
c)呈懸浮液及呈固體之安定性：
取4.7-4.8g試驗物質懸浮於200ml異丙醇中，於室溫下攪拌7天。濾除固體，於室溫下風乾3天。然後採用LC/MS(方法2)測定試驗物質是否降解。實例63與44顯示沒有降解。
為了分析固體之安定性，取20mg依此方式得到之固體 存放在密封之頂層空間取樣瓶中，於90℃之乾燥箱中，在未抽真空下存放7天。然後採用HPLC測定試驗物質是否降解。
用於測定實例63固體安定性之HPLC方法：
儀器：Agilent 1100或類似儀器，UV可變波長(例如：二極排列)；測定波長：215nm，頻寬6nm；參考波長：關閉；加熱爐溫度：40℃；管柱：Nucleodur Gravity C18，長度150mm，內直徑2.0mm，粒度3μm；移動相：A酸性磷酸銨緩衝液(pH 2.4)，B乙腈；分析程式：流速0.25ml/min，起點0min 85% A->35min 20% A->停止45min 20% A；平衡：12min；樣本溶液：準確稱取約25mg樣本置入50ml測量燒瓶中，溶於25ml異丙醇，加水補充至標度；校正溶液：準確稱取約25mg標準物加至50ml測量燒瓶中，溶於25ml異丙醇，加水補充至標度；注射體積：3μl。
測定實例44固體安定性之HPLC方法：
儀器：Agilent 1100或類似儀器，UV可變波長(例如：二極排列)；測定波長：220nm，頻寬6nm；參考波長：關閉；加熱爐溫度：45℃；管柱：Zorbax SB-CN，長度150mm，內直徑3.0mm，粒度3.5μm；移動相：中性磷酸銨緩衝液(pH 7.2)，B乙腈；分析程式：流速0.5ml/min，起點0min 80% A->25min 20% A->停止35min 20% A；平衡：10min；樣本溶液：準確稱取約22mg樣本加至50ml測量燒瓶中，溶於25ml乙腈，加水補充至標度；校正溶液：準確稱取約25mg標準物加至50ml測量燒瓶中，溶於25ml乙腈，加水補充至標度；注射體積：3μl。
在測定準確度範圍內，實例63與44未出現降解，
d)於大鼠與人類血漿中之活體外安定性：
稱取1mg試驗物質加至2ml HPLC試驗瓶中，添加1.5ml DMSO與1ml水。取樣本瓶置於超音波槽中約10秒，使物質溶解。然後添加0.5ml之37℃大鼠或人類血漿至0.5ml此溶液中。樣本振盪，取約10μl進行第一次分析(時間點t0 )。自培養起點開始到2小時期間內，再取4至6份樣本定量。試驗期間，樣本均保持在37℃下。由HPLC進行定性分析及定量分析。
HPLC方法：
附DAD之Agilent 1100(G1314A)，二元幫浦(G1312A)，自動取樣器(G1329A)，管柱加熱爐(G1316A)，恆溫器(G1330A)；管柱：Kromasil 100 C18，250mm x 4mm，5μm；管柱溫度：30℃；溶離液A：水+5ml過氯酸/升，溶離液B：乙腈；梯度：0-8.0min 53% A，47% B；8.0-18.0min 53% A，47% B；18.0-20.0min 90% A，10% B；20.0-21.0min 90% A，10% B；21.0-22.5min 98% A，2% B；22.5-25.0min 98% A，2% B；流速：2ml/min；UV檢測：294nm。
e)於Wistar大鼠內之靜脈內藥物動力學：
投與物質前一天，將取血樣之導管植入接受Isofluran® 麻醉之實驗動物(雄性Wistar大鼠，體重200-250g)之頸靜脈中。
實驗當天，取含指定劑量試驗物質之溶液，利用Hamilton® 玻璃針筒(快速投藥，投藥時間<10秒)投藥至尾靜脈。在物質 投藥後24小時期間經由導管連續抽取血樣(8至12個時間點)。樣本於含肝素試管中離心得到血漿。每個時間點添加乙腈至指定體積血漿中，使蛋白質沉澱。離心後，採用合適LC/MS-MS方法測定上清液中試驗物質及若適當時，試驗物質之已知裂解產物。
採用所測定血漿濃度來計算試驗物質與其所釋放活性成份化合物(A)之藥物動力學參數，如：AUC，Cmax ，T1/2 (半衰期)與CL(清除率)。
經靜脈內投與實例63、44或41化合物後，即使在第一個測定時間點亦不再於血漿檢測到此等物質。直到24小時之時間點，仍僅可測得活性成份(實例1)。
f)Wistar大鼠之口服藥物動力學：
投與物質前一天，將取血樣之導管植入接受Isofluran® 麻醉之實驗動物(雄性Wistar大鼠，體重200-250g)之頸靜脈中。
實驗當天，取含指定劑量試驗物質之溶液經胃管投藥至胃部。在物質投藥後24小時期間經由導管連續抽取血樣(8至12個時間點)。樣本於含肝素試管中離心得到血漿。每個時間點添加乙腈至指定體積血漿中，使蛋白質沉澱。離心後，採用合適LC/MS-MS方法測定上清液中試驗物質及若適當時，試驗物質之已知裂解產物。
採用所測定血漿濃度來計算試驗物質與其所釋放活性成份化合物(A)之藥物動力學參數，如：AUC，Cmax 與T1/2 (半衰期)。
經口投與實例63、44或41化合物後，即使在第一個測 定時間點亦不再於血漿中檢測到此等物質。直到24小時之時間點，仍僅可測得活性成份(實例1)。
B-9.代謝安定性測定法
測定試驗化合物之代謝安定性時，後者於活體外與肝微粒體或最好與各種不同動物品種(例如：來自大鼠與狗)及人類來源之原生新鮮肝細胞培養，以得到代謝型態，並與儘可能完整之肝臟第I期與第II期代謝作用比較。
試驗化合物係依濃度10-20μM培養。因此於乙腈中製備物質濃度為1-2mM之母液，然後吸加至培養混合物中，稀釋1：100。肝微粒體於50mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中，在有或沒有產生NADPH之系統(由1mM NADP+ 、10mM葡萄糖6-磷酸與1單位葡萄糖6-磷酸脫氫酶組成)下，於37℃下培養。原生肝細胞亦於37℃下，於Williams E培養基中呈懸浮液培養。培養時間0-4小時後，以乙腈(終濃度約30%)中止培養混合物反應，於約15000 x g下離心排除蛋白質。依此方試得到之樣本可直接分析，或存放在-20℃直到用於分析為止。
該分析法係於高效液相層析法及超音波與質譜儀檢測法(HPLC-UV-MS/MS)上進行。因此，取培養樣本之上清液使用合適C18逆相管柱及乙腈與10mM甲酸銨水溶液之可變化移動相混合物進行層析。組合UV圖譜與質譜MS/MS數據來判別代謝物，分析其結構式。
B-10.CYP抑制作用分析法
採用集合之人類肝微粒體作為酵素來源，於可形成CYP-同型-專一性代謝物之標準受質(參見下文)之存在下，探討物質 抑制人體中CYP1A2、CYP 2C8、CYP2C9、CYP2D6與CYP3A4之能力。採用6種不同試驗化合物濃度(0.6、1.3、2.5、5、10與20μM或1.5、3.1、6.3、12.5、25與50μM)，與標準受質在沒有試驗化合物存在下形成CYP-同型-專一性代謝物之程度比較，探討抑制效力，並計算相應之IC50 值。以專一性抑制單一CYP同型之標準抑制劑作為所得結果之對照組。
製程：
由非那西汀(phenacetin)、氨酚喹啉(amodiaquin)、雙氯芬酸(diclofenac)、右甲嗎喃(dextromethorphan)或導眠靜(midazolam)與人類肝微粒體分別於6種不同試驗化合物濃度下(作為可能抑制劑)，於操作台上(德國Tecan,Genesis,Crailsheim)培養。標準培養混合物包含1.0mM NADP、1.0mM EDTA、5.0mM葡萄糖6-磷酸、葡萄糖6-磷酸脫氫酶(1.5U/ml)與50mM磷酸鹽緩衝(pH 7.4)，於總體積200μl下培養。試驗化合物最好溶於乙腈中。在96孔板中，與集合之人類肝微粒體，於37℃下培養一段指定時間。添加100μl乙腈(其中總是包含合適內標準物)停止反應。離心排除沉澱之蛋白質，合併上清液，以LC-MS/MS分析。
使用CYP同型酵素1A2、2C8、2C9、2D6、3A4與3A4與實例1、13、19、6、27、10、26、8、14與29化合物預培養30分鐘後顯示，IC50 /Ki 值>20μM。
B-11.經靜脈內及經口投藥後測定藥物動力學參數
試驗物質係呈溶液經靜脈內投與投與動物(例如：小鼠、大鼠、狗)，及呈溶液或懸浮液，經由胃管經口投藥。投與物 質後，在固定時間點抽取動物血樣，並添加肝素處理，並離心得到血漿。採用LC/MS-MS定量血漿中該物質濃度。利用有效之藥物動力學電腦程式，使用依此方式得到之血漿濃度/時間過程來計算藥物動力學參數，如：AUC(濃度下面積，Cmax 時間曲線)，T1/2 (半衰期)與CL(清除率)。
B-12.使用Transil測定血漿中游離比例
首先測定化合物在水與由表面承載之卵磷脂(Transil)之間之分佈(最高血漿濃度)(MA緩衝液 )，其次，測定其在血漿與由表面承載之卵磷脂(Transil)之間之分佈(MA血漿 )。
吸取溶解之試驗物質加至Transil/緩衝液與Transil/血漿之懸浮液中。經過此等培養後，於1800g下離心，自各相中分離Transil。測定離心前及離心後上清液之物質濃度。由血漿(MA血漿 )與緩衝液(MA緩衝液 )中膜親和力比值計算游離比例。
B-13.物質之CNS作用
於大鼠中測定單次口服試驗物質後對行為參數、運動活性("開放空間試驗")與體溫之可能效應。經口投與逐漸提高劑量之試驗物質。對照組動物僅接受媒劑(乙醇/聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol)/水(10：40：50，v/v/v)。各處理組包括6隻雄性大鼠。經過0.5、1、2與7小時後，檢測動物之行為與體溫變化。經過約0.5與7小時後，亦在"開放空間試驗"(於籠內自由活動)之運動活性中檢測動物可能與物質相關之變化。於衛星試驗組中測定血漿之試驗物質濃度。
C.醫藥組合物之具體實施例
本發明化合物可依下列方式轉化成醫藥製劑：
錠劑： 組成：
100mg本發明化合物，50mg乳糖(單水合物)，50g玉米澱粉(天然)，10mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(來自德國BASF,Ludwigshafen)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製法：
取含本發明化合物、乳糖與澱粉之混合物使用濃度5%(m/m)PVP水溶液製成顆粒。顆粒乾燥，與硬脂酸鎂混合5分鐘。此混合物於一般壓錠機中壓錠(參見上述錠劑規格)。壓錠時之建議壓縮力為15kN。
可經口投與之懸浮液： 組成：
1000mg本發明化合物，1000mg乙醇(96%)，400mg Rhodigel® (來自美國FMC,Pennsylvania之黃原膠)與99g水。10ml口服懸浮液相當於單劑量之100mg本發明化合物。
製法：
取Rhodigel懸浮於乙醇中，添加本發明化合物至懸浮液中。攪拌添加水。再攪拌混合物約6h，直到Rhodigel完全膨脹。
可經口服之溶液： 組成：
500mg本發明化合物，2.5g聚山梨酸酯與97g聚乙二醇400。
20g口服溶液相當於單劑量之100mg本發明化合物。
製法：
取本發明化合物攪拌懸浮於含聚乙二醇與聚山梨酸酯之混合物中。持續攪拌過程，直到本發明化合物完全溶解為止。
經靜脈內投與之溶液：
取本發明化合物依低於飽和溶解度之濃度溶於生理上可耐受之溶劑中(例如：等滲性生理食鹽水，5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液)。溶液經過濾除菌，用於填充無菌且無熱原注射容器中。

Claims (14)

  1. 一種式(VII)化合物， 其中R1 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R2 代表(C1 -C6 )-烷基或(C3 -C7 )-環烷基，其中(C1 -C6 )-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯及(C1 -C4 )-烷氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至7-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中4至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，R4 代表氫、甲基、丙烷-2-基、2-甲基丙烷-1-基、苄基、咪唑-4-基甲基、羥基甲基、1-羥基乙基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基-丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基、3-胍基丙烷-1-基，R5 代表氫或甲基， R6A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，R7A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，或R7A 與R4 及其所附接之原子共同形成吡咯啶或哌啶環，及其鹽類，其但書為R6A 與R7A 中至少一者代表胺基保護基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(VII)化合物，其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、甲氧基及乙氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由N、O與S所組成群中之雜原子，其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，R4 代表甲基或3-胺基丙烷-1-基，R5 代表氫，R6A 代表氫或第三丁氧基羰基，R7A 代表氫或第三丁氧基羰基，及其鹽類，其但書為R6A 與R7A 中至少一者代表第三丁氧基羰基。
  3. 一種式(VIII)化合物， 其中R1 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R2 代表(C1 -C6 )-烷基或(C3 -C7 )-環烷基，其中(C1 -C6 )-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯及(C1 -C4 )-烷氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至7-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中4至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，L2 代表(C2 -C6 )-烷二基；R17A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，R18A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，及其鹽類，其但書為R17A 與R18A 中至少一者代表胺基保護基。
  4. 根據申請專利範圍第3項之式(VIII)化合物，其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所 組成群中之取代基取代：氟、氯、甲氧基及乙氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，L2 代表乙烷-1,2-二基，R17A 代表氫或第三丁氧基羰基，R18A 代表氫或第三丁氧基羰基，或及其鹽類，其但書為R17A 與R18A 中至少一者代表第三丁氧基羰基。
  5. 一種式(XIII)化合物， 其中R1 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R2 代表(C1 -C6 )-烷基或(C3 -C7 )-環烷基，其中(C1 -C6 )-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯及(C1 -C4 )-烷氧基， 或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至7-員雜環，其可另包含一個選自由N、O與S所組成群中之雜原子，其中4至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、側氧基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，R8 代表氫、甲基、丙烷-2-基、2-甲基丙烷-1-基、苄基、咪唑-4-基甲基、羥基甲基、1-羥基乙基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基-丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基、3-胍基丙烷-1-基，R9 代表氫或甲基，R10 代表氫或甲基，R11 代表氫、甲基、丙烷-2-基、2-甲基丙烷-1-基、苄基、咪唑-4-基甲基、羥基甲基、1-羥基乙基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基-丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基、3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫或甲基，R13A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，R14A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，或R14A 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶或哌啶環，及其鹽類，其但書為R13A 與R14A 中至少一者代表胺基保護基。
  6. 根據申請專利範圍第5項之式(XIII)化合物，其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基， 其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、甲氧基及乙氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，R8 代表甲基或2-甲基丙烷-1-基，R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表甲基、1-甲基丙烷-1-基、咪唑-4-基甲基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13A 代表氫或第三丁氧基羰基，R14A 代表氫或第三丁氧基羰基，或R14A 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，及其鹽類，其但書為R13A 與R14A 中至少一者代表第三丁氧基羰基。
  7. 根據申請專利範圍第5或6項之式(XIII)化合物，其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環， 其中該氮雜環丁烷基與哌啶基環可經甲氧基取代基取代，R8 代表甲基或異丁基，R9 代表氫，R10 代表氫，R11 代表氫、甲基、1-甲基丙烷-1-基、4-胺基丁烷-1-基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13A 代表氫或第三丁氧基羰基，R14A 代表氫或第三丁氧基羰基，或R14A 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，及其鹽類，其但書為R13A 與R14A 中至少一者代表第三丁氧基羰基。
  8. 一種式(XIV)化合物， 其中R1 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R2 代表(C1 -C6 )-烷基或(C3 -C7 )-環烷基， 其中(C1 -C6 )-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯及(C1 -C4 )-烷氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至7-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中4至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，L1 代表(C2 -C6 )-烷二基；R8 代表氫、甲基、丙烷-2-基、2-甲基丙烷-1-基、苄基、咪唑-4-基甲基、羥基甲基、1-羥基乙基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基-丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基、3-胍基丙烷-1-基，R9 代表氫或甲基，R10 代表氫或甲基，R15A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，R16A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，及其鹽類，其但書為R15A 與R16A 中至少一者代表胺基保護基。
  9. 根據申請專利範圍第8項之式(XIV)化合物，其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、甲氧基及乙氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其 可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，L1 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表甲基或2-甲基丙烷-1-基，R9 代表氫，R10 代表氫，R15A 代表氫或第三丁氧基羰基，R16A 代表氫或第三丁氧基羰基，及其鹽類，其但書為R15A 與R16A 中至少一者代表第三丁氧基羰基。
  10. 根據申請專利範圍第8或9項之式(XIV)化合物，其中R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基環，其中該氮雜環丁烷基與哌啶基環可經甲氧基取代基取代，L1 代表乙烷-1,2-二基，R8 代表甲基或異丁基，R9 代表氫，R10 代表氫，R15A 代表氫或第三丁氧基羰基，R16A 代表氫或第三丁氧基羰基，及其鹽類，其但書為R15A 與R16A 中至少一者代表第三氧基羰 基。
  11. 一種式(XV)化合物， 其中R1 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R2 代表(C1 -C6 )-烷基或(C3 -C7 )-環烷基，其中(C1 -C6 )-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯及(C1 -C4 )-烷氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至7-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中4至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，L2 代表(C2 -C6 )-烷二基；R11 代表氫、甲基、丙烷-2-基、2-甲基丙烷-1-基、苄基、咪唑-4-基甲基、羥基甲基、1-羥基乙基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基-丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基、3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫或甲基， R13A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，R14A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，或R14A 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶或哌啶環，R19 代表氫或甲基，及其鹽類，其但書為R13A 與R14A 中至少一者代表胺基保護基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之式(XV)化合物，其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、甲氧基及乙氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，L2 代表乙烷-1,2-二基，R11 代表甲基、1-甲基丙烷-1-基、咪唑-4-基甲基、4-胺基丁烷-1-基、3-胺基丙烷-1-基、2-胺基乙基、胺基甲基或3-胍基丙烷-1-基，R12 代表氫，R13A 代表氫或第三丁氧基羰基，R14A 代表氫或第三丁氧基羰基， 或R14A 與R11 及其所附接之原子共同形成吡咯啶環，R19 代表氫或甲基，及其鹽類，其但書為R13A 與R14A 中至少一者代表第三丁氧基羰基。
  13. 一種式(XVI)化合物， 其中R1 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，R2 代表(C1 -C6 )-烷基或(C3 -C7 )-環烷基，其中(C1 -C6 )-烷基可經1至3個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯及(C1 -C4 )-烷氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至7-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中4至7-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲氧基與(C1 -C4 )-烷氧基，L1 代表(C2 -C6 )-烷二基； L2 代表(C2 -C6 )-烷二基；R15A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，R16A 代表氫或(C1 -C4 )-烷基，或代表胺基保護基，R19 代表氫或甲基，及其鹽類，其但書為R15A 與R16A 中至少一者代表胺基保護基。
  14. 根據申請專利範圍第13項之式(XVI)化合物，其中R1 代表氫、甲基或乙基，R2 代表(C1 -C3 )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1 -C3 )-烷基可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、氯、甲氧基及乙氧基，或R1 與R2 與其所附接之氮原子共同形成4至6-員雜環，其可另包含一個選自由O所組成群中之雜原子，其中該4至6-員雜環可經1或2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基取代：氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基與乙氧基，L1 代表乙烷-1,2-二基，L2 代表乙烷-1,2-二基，R15A 代表氫或第三丁氧基羰基，R16A 代表氫或第三丁氧基羰基，R19 代表氫，及其鹽類，其但書為R15A 與R16A 中至少一者代表第三丁氧基羰基。
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