KR101717305B1 - 알킬아민-치환된 디시아노피리딘 및 그의 아미노산 에스테르 전구약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 6-알킬아민-치환된 디시아노피리딘, 그의 아미노산 에스테르 전구약물, 그의 제조 방법, 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제약의 제조를 위한 그의 용도 (바람직하게는 심혈관 질병의 치료 및/또는 예방을 위함)에 관한 것이다.
Description
본 출원은 신규 6-알킬아미노-치환된 디시아노피리딘, 그의 아미노산 에스테르 전구약물, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도 (바람직하게는 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위함)에 관한 것이다.
퓨린 뉴클레오시드인 아데노신은 모든 세포에 존재하고, 수많은 생리학적 및 병리생리학적 자극에 의해 방출된다. 아데노신은 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP) 및 S-아데노실호모시스테인의 분해 동안 중간체로서 세포 내에 형성되지만, 이는 세포로부터 방출될 수 있고, 이러한 경우 이는 특정 수용체에 결합함으로써 호르몬-유사 물질 또는 신경전달물질로서 역할을 한다.
정상산소 상태 하에, 세포외 공간에서의 유리 아데노신의 농도는 매우 낮다. 그러나, 허혈 또는 저산소 상태 하에, 영향을 받는 기관에서의 아데노신의 세포외 농도는 현저하게 증가된다. 따라서, 예를 들어 아데노신은 혈소판 응집을 억제하고, 관상 동맥으로의 혈액 공급을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 이는 혈압, 심박수, 신경전달물질의 방출 및 림프구 분화에 작용한다. 지방세포에서, 아데노신은 지방분해를 억제할 수 있고, 이에 따라 혈중 유리 지방산 및 트리글리세리드의 농도를 저하시킬 수 있다.
이러한 아미노산 작용의 목적은 영향을 받는 기관의 산소 공급을 증가시키고/거나 이들 기관의 대사를 감소시켜 허혈 또는 저산소 상태 하에 기관의 대사를 기관의 혈액 공급으로 조정하기 위한 것이다.
아데노신의 작용은 특정 수용체를 통해 매개된다. 현재까지, 아형 A1, A2a, A2b 및 A3이 알려져 있다. 본 발명에 따르면, "아데노신-수용체-선택적 리간드"는 아데노신 수용체의 하나 이상의 아형에 선택적으로 결합하는 물질로, 즉 아데노신의 작용을 모방하거나 (아데노신 효능제) 또는 그의 작용을 차단한다 (아데노신 길항제).
이러한 아데노신 수용체의 작용은 메신저 cAMP에 의해 세포내 매개된다. A2a 또는 A2b 수용체에 대한 아데노신의 결합의 경우에, 세포내 cAMP는 막-경계 아데닐레이트 시클라제의 활성화를 통해 증가되는 반면, A1 또는 A3 수용체에 대한 아데노신의 결합은 아데닐레이트 시클라제의 억제를 통해 세포내 cAMP 농도를 감소시킨다.
심혈관계에서, 아데노신 수용체의 활성화의 주요 결과는 다음과 같다: A1 수용체를 통한 서맥, 음성 근수축성 및 허혈로부터의 심장 보호 ("프리컨디셔닝(preconditioning)"), A2a 및 A2b 수용체를 통한 혈관 팽창 및 A2b 수용체를 통한 섬유모세포 및 평활근-세포 증식의 억제.
A1 효능제 (바람직하게는 Gi 단백질을 통한 커플링)의 경우에, 세포내 cAMP 농도의 감소가 (바람직하게는 포르스콜린에 의한 아데닐레이트 시클라제의 직접적인 사전-자극 후에) 관찰된다. 이에 상응하여, A2a 및 A2b 효능제 (바람직하게는 Gs 단백질을 통한 커플링)는 A2a 및 A2b 길항제를 증가시켜 세포에서 cAMP 농도를 감소시킨다. A2 수용체의 경우에, 포르스콜린에 의한 아데닐레이트 시클라제의 직접적인 사전-자극은 어떠한 이점도 가지고 있지 않다.
인간에서, 특정 A1 효능제에 의한 A1 수용체의 활성화는 혈압에 어떠한 영향도 미치지 않고 심박수의 빈도-의존성 저하를 초래한다. 따라서, 선택적 A1 효능제가 특히 협심증과 심방 세동을 치료하는데 적합할 수 있다.
심장에서 A1 수용체의 심장보호 작용은 특히 급성 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 심부전, 우회 수술, 심장 카테터 조사 및 기관 이식의 경우에 치료 및 기관 보호를 위해 특정 A1 효능제로 상기 A1 수용체를 활성화함으로써 이용될 수 있다.
아데노신 또는 특정 A2b 효능제에 의한 A2b 수용체의 활성화는 혈관 팽창을 통해 혈압을 저하시킨다. 혈압의 저하는 심박수의 반사적 증가와 동반된다. 증가된 심박수는 특정 A1 효능제를 이용하는 A1 수용체의 활성화에 의해 감소될 수 있다.
따라서, 혈관계 및 심박수에 대한 선택적 A1/A2b 효능제의 조합된 작용은 관련된 심박수 증가 없이 혈압을 계내 저하시킨다. 이러한 약리학적 프로파일을 갖는 이중 A1/A2b 효능제가, 예를 들면 인간에서 고혈압을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
지방세포에서, A1 및 A2b 수용체의 활성화는 지방분해를 억제한다. 따라서, 지질 대사에 대한 A1 및 A1/A2b 효능제의 선택적 또는 조합된 작용은 유리 지방산 및 트리글리세리드를 저하시킨다. 다시, 대사 증후군 및 당뇨병을 앓고 있는 환자에서, 지질을 감소시키는 것은 인슐린 저항성을 낮추고 증상을 개선시킨다.
상기 언급된 수용체 선택성은, 상응하는 cDNA로의 안정한 형질감염 후에, 해당 수용체 아형을 발현시키는 세포주에 대한 물질의 효과에 의해 결정할 수 있다 (문헌 [M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770] (그 개시문이 본원에 참고로 완전히 도입됨) 참조).
이러한 세포주에 대한 물질의 효과는 세포내 메신저 cAMP의 생화학적 측정에 의해 모니터링될 수 있다 (문헌 [K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9] (그 개시문이 본원에 참고로 완전히 도입됨) 참조).
선행 기술로부터 공지된 "아데노신-수용체-특이적" 리간드는 주로 천연 아데노신을 기재로 하는 유도체이다 (문헌 [S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641]). 그러나, 선행 기술로부터 공지된 대부분의 이들 아데노신 리간드는 이들의 작용이 정말 수용체-특이적이 아니고, 이들의 활성이 천연 아데노신의 활성보다 낮고, 이들이 경구 투여 후에 단지 매우 약한 활성을 나타내거나 중추신경계 (CNS)에 원치않는 부작용을 나타낸다는 단점을 갖는다 (문헌 [A. K. Dhalla et al., Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 369-385]; [E. Elzein, J. Zablocki, Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17(12), 1901-1910]). 따라서, 이들은 단지 실험적 목적을 위해 주로 이용된다. 여전히 임상 개발 중인 이러한 유형의 화합물은 지금까지 단지 정맥내 적용에 적합하다.
전구약물은, 생체내에서 실제 활성 성분이 유리되기 전에 하나 이상의 단계로 효소적 및/또는 화학적 생체변화가 일어나는 활성 성분의 유도체이다. 전구약물 잔기는 통상적으로 기초가 되는 활성 성분 특성의 프로파일을 개선시키기 위해 사용된다 (문헌 [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)] 참조). 최적의 효과의 프로파일을 달성하기 위해서는, 이와 관련하여 전구약물 잔기의 설계 뿐만 아니라 원하는 유리 메카니즘을 개별 활성 성분, 적응증, 작용 부위 및 투여 경로와 매우 정확하게 합치시키는 것이 필수적이다. 다수의 의약은 기초가 되는 활성 성분에 비해 개선된 생체이용률 (예를 들어, 물리화학적 프로파일, 구체적으로 용해도, 능동적 또는 수동적 흡수 특성, 또는 조직 특이적 분포를 개선시킴으로써 달성됨)을 나타내는 전구약물로서 투여된다. 전구약물에 관한 광범위한 문헌으로부터 언급할 수 있는 예는, 문헌 [H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985]이 있다. 카르복실산 에스테르를 기재로 하는 전구약물 유도체 및 이러한 화합물의 가능한 특성의 검토는, 예를 들어 문헌 [K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003)]에서 찾아볼 수 있다. 각막 상에서 올리고펩티드 전달물질과 상호작용함으로써 눈에서 아시클로비르의 생물학적 이용가능성을 증가시키는, 안구 포진 감염을 치료하기 위한 아시클로비르의 디펩티드 전구약물이 또한 공지되어 있다 (문헌 [B. S. Anand et al., Curr. Eye Res. 26, No. 3-4, 151-163 (2003)]).
WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 03/053441, WO 2008/028590, WO 2009/100827, WO 2009/015776 및 WO 2009/112155는 심혈관 장애를 치료하기 위한 아데노신 수용체 리간드로서 다양하게 치환된 3,5-디시아노-6-아미노피리딘을 기재한다. WO 2009/015811 및 WO 2009/015812는 3,5-디시아노-6-아미노피리딘의 아미노산 에스테르 전구약물을 기재한다.
본 발명의 목적은 아데노신 A1 수용체 또는 A1 및 A2b 수용체의 선택적 이중 효능제의 강력하고 선택적인 효능제로서 작용하는 신규 화합물을 제공하는 것이고, 이는 동일하거나 개선된 물리화학적 및/또는 약동학적 특성 및 또한 유리한 치료 및/또는 약리학적 활성 프로파일을 가지며, 이에 따라 이는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하고, 또한 물, 생리적 매질 및 유기 용매에서 개선된 용해성 및/또는 경구 투여 후에 개선된 생물학적 이용가능성을 갖고 동시에 투여 후에 환자의 신체로의 활성 성분의 제어된 방출을 허용하는 신규 화합물의 적합한 아미노산 에스테르 전구약물을 확인하는데 적합하다. 또한, 개선된 정맥내 투여가능성에 의해 이러한 활성 성분에 대한 용도의 다른 치료적 영역을 개방하는 것이 가능할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 상기 N-옥시드의 염 및 상기 N-옥시드 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2는 (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알콕시, (C1-C4)-알킬술파닐 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
(C2-C4)-알케닐 및 (C2-C4)-알키닐은 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
(C3-C7)-시클로알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 4-원 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 염소, 옥소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 (C2-C6)-알칸디일을 나타내고,
L2는 (C2-C6)-알칸디일을 나타내고,
R4는 수소, 또는 천연 α-아미노산 또는 그의 상동체 또는 이성질체의 측기를 나타내고,
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R7은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 5-원 또는 6-원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 아미노, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R7은 R4 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고,
R8은 수소, 또는 천연 α-아미노산 또는 그의 상동체 또는 이성질체의 측기를 나타내고,
R9는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R11은 수소, 또는 천연 α-아미노산 또는 그의 상동체 또는 이성질체의 측기를 나타내고,
R12는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R13은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R14는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 5-원 또는 6-원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 아미노, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R16은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 5-원 또는 6-원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 아미노, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R17은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R18은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 5-원 또는 6-원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 아미노, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R19는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 상기 N-옥시드의 염 및 상기 염 및 N-옥시드의 용매화물, 아래 언급된 화학식들 중 화학식 I에 포함되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 예시적 실시양태로서 아래 언급되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이다 (여기서 화학식 I에 포함되며 하기 언급되는 화합물은 이미 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 아님).
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라, 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 순수한 성분은 상기 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해 바람직한 "염"은 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 적용에 부적합하지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리하거나 정제하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 광물산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예시적으로 및 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예시적으로 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘에서 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, "용매화물"은 용매 분자와의 배위를 통해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 용매화물 형태를 나타낸다. 수화물은 물에 배위된 용매화물의 특이한 형태이다. 본 발명의 목적을 위해, 바람직한 용매화물은 수화물이다.
또한, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그의 일부가 생물학적으로 활성일 수 있는 화합물, 또는 비활성이지만 신체내 체류 시간 동안 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
알킬은 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이 바람직하다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실.
알케닐은 본 발명의 문맥에서 2 내지 4개의 탄소 원자 및 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일.
알키닐은 본 발명의 문맥에서 2 내지 4개의 탄소 원자 및 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐 라디칼이다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일 및 n-부트-3-인-1-일.
알칸디일은 본 발명의 문맥에서 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 알킬 라디칼이다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일 또는 부탄-3,4-디일.
시클로알킬은 본 발명의 문맥에서 3 내지 7개 또는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보사이클이다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸.
알콕시는 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개 또는 1 내지 4개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 1 내지 4개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이 바람직하다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시.
시클로알콕시는 본 발명의 문맥에서 산소 원자를 통해 부착된 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보사이클이다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시.
알킬술파닐은 본 발명의 문맥에서 술파닐 기를 통해 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐 및 tert-부틸술파닐.
알킬술포닐은 본 발명의 문맥에서 술포닐 기를 통해 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 하기 라디칼이 예시적으로 및 바람직하게 언급될 수 있다: 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐.
헤테로사이클은 본 발명의 문맥에서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자, 또는 적절한 경우, 고리 질소 원자를 통해 부착된, 총 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 헤테로사이클이다. 하기 라디칼이 예시적으로 언급될 수 있다: 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 아제파닐. 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐이 바람직하다. 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이 특히 바람직하다.
R3의 의미에서 α-아미노산의 측기는 자연 발생 α-아미노산의 측기 및 이들 α-아미노산의 동족체 및 이성질체의 측기를 둘 모두 포함한다. α-아미노산은 이와 관련하여 L 및 D 배위 둘 모두를 갖거나 또는 L 형태와 D 형태의 혼합물일 수 있다. 언급될 수 있는 측기의 예는 다음과 같다: 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일 (노르발린), 2-메틸프로판-1-일 (류신), 1-메틸프로판-1-일 (이소류신), 부탄-1-일 (노르류신), tert-부틸 (2-tert-부틸글리신), 페닐 (2-페닐글리신), 벤질 (페닐알라닌), p-히드록시벤질 (티로신), 인돌-3-일메틸 (트립토판), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 히드록시메틸 (세린), 2-히드록시에틸 (호모세린), 1-히드록시에틸 (트레오닌), 메르캅토메틸 (시스테인), 메틸티오메틸 (S-메틸시스테인), 2-메르캅토에틸 (호모시스테인), 2-메틸티오에틸 (메티오닌), 카르바모일메틸 (아스파라긴), 2-카르바모일에틸 (글루타민), 카르복시메틸 (아스파르트산), 2-카르복시에틸 (글루탐산), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일 (히드록시리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴), 2-아미노에틸 (2,4-디아미노부티르산), 아미노메틸 (2,3-디아미노프로피온산), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌), 3-우레이도프로판-1-일 (시트룰린). 바람직하게는 R3의 의미에서 α-아미노산 측기는 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 2-메틸프로판-1-일 (류신), 벤질 (페닐알라닌), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 히드록시메틸 (세린), 1-히드록시에틸 (트레오닌), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴), 2-아미노에틸 (2,4-디아미노부티르산), 아미노메틸 (2,3-디아미노프로피온산), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌)이다. 각 경우에 L 배위가 바람직하다.
옥소기는 본 발명의 문맥에서 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자이다.
본 발명에 따른 화합물에 있는 라디칼이 치환된 경우, 상기 라디칼은 달리 명시하지 않는 한 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 1회 초과하여 나타나는 모든 라디칼의 의미는 서로 독립적이다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 매우 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R1이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C3)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 4-원 내지 6-원 헤테로사이클은 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메톡시, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고,
R4는 수소, 메틸, 2-메틸프로판-1-일, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-아미노프로판-1-일을 나타내고,
R5는 수소를 나타내고,
R6은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R7은 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
R7은 R4 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R8은 수소, 메틸, 프로판-2-일, 1-메틸프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일 또는 1-히드록시에틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R14는 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R16은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R17은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R18은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R19는 수소 또는 메틸을 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서,
R1이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 (C1-C3)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 4-원 내지 6-원 헤테로사이클은 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R4는 메틸 또는 3-아미노프로판-1-일을 나타내고,
R5는 수소를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R8은 메틸 또는 2-메틸프로판-1-일을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 수소를 나타내고,
R19는 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고,
여기서 아제티디닐 및 피페리디닐 고리는 메톡시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R4는 수소, 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R5는 수소를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고,
여기서 아제티디닐 및 피페리디닐 고리는 메톡시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 수소, 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸, 이미다졸-4-일메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고,
여기서 아제티디닐 및 피페리디닐 고리는 메톡시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 수소, 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 수소, 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 (C1-C3)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내고,
여기서 메틸, 에틸 및 n-프로필은 불소, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고,
여기서 아제티디닐 및 피페리디닐 고리는 메톡시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 (C1-C3)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 수소, 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
R8은 메틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸 또는 1-메틸프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한 R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 상기 N-옥시드의 염 및 상기 N-옥시드 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R3이 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R4는 메틸 또는 3-아미노프로판-1-일을 나타내고,
R5는 수소를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R3이 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고,
R4는 수소, 메틸, 2-메틸프로판-1-일, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-아미노프로판-1-일을 나타내고,
R5는 수소를 나타내고,
R6은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R7은 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
R7은 R4 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R17은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R18은 수소 또는 메틸을 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R3이 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 수소, 메틸, 프로판-2-일, 1-메틸프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일 또는 1-히드록시에틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R14는 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R16은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R17은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R18은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R19는 수소 또는 메틸을 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R3이 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일을 나타내고,
R8은 메틸 또는 2-메틸프로판-1-일을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 수소를 나타내고,
R19는 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R3이 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 메틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-아미노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 수소를 나타내고,
R19는 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 (C1-C3)-알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 4-원 내지 6-원 헤테로사이클은 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1이 에틸을 나타내고,
R2가 에틸을 나타내거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 수소, 메틸, 1-메틸프로판-1-일 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
R8은 메틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸 또는 1-메틸프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고,
여기서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 또한
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고,
여기서 피롤리디닐 고리는 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 하기 화합물이 특히 바람직하다:
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(메틸아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-6-(에틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-6-(디메틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-6-[에틸(메틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-6-(디에틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(이소프로필아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-아제티딘-1-일-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(시클로프로필아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(시클로부틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(프로필아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피페리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(3-메틸부틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-(아제판-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[(2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[메틸(프로필)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[(2-에톡시에틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[(3R)-3-에톡시피롤리딘-1-일]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[4-(트리플루오르메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(3,3-디플루오르아제티딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[(2-플루오로에틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[에틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 에타-알라닐-L-알라니네이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-베타-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 비스트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니티네이트 비스트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니티네이트 비스트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니티네이트 비스트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-베타-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 비스트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니틸-L-알라니네이트 비스트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니티네이트 비스트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-알라니네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-프롤릴-L-알라니네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-이소류실-L-알라니네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-[(2S)-2,4-디아미노부타노일]-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-히스티딜-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-아르기닐-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 3-아미노-L-알라닐-L-알라니네이트 비스트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-류시네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-류시네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 글리실-L-류시네이트 히드로클로라이드,
및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 상기 N-옥시드의 염 및 상기 N-옥시드 및 염의 용매화물.
본 발명은 또한
처음에 화학식 II의 화합물을 적합한 용매 중에서 염화구리(II) 및 아질산 이소아밀을 사용하여 화학식 III의 화합물로 전환시키고:
<화학식 II>
<화학식 III>
이어서 이를 불활성 용매 중에서 적절한 경우에 적합한 염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I-A의 화합물을 수득하고:
<화학식 IV>
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다)
<화학식 I-A>
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다),
이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하고, 생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 경우에 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, R3이 수소를 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 기재된 방법은 아래 반응식 1에 의해 예시적 방식으로 설명될 수 있다:
<반응식 1>
반응 (III) + (IV)에 적합한 용매는 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 이들은 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤, 비-시클릭 및 시클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N-메틸피롤리디논 (NMP), 아세토니트릴 또는 피리딘을 포함한다. 또한, 상기에 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응에 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 또는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 및 또한 포스파젠 염기 ("슈베징거(Schwesinger) 염기"), 예를 들어 P2-t-Bu 또는 P4-t-Bu를 포함한다. 탄산세슘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
반응 (III) + (IV)은 일반적으로 -78℃ 내지 +140℃의 온도 범위, 바람직하게는 -20℃ 내지 +100℃의 범위에서, 적절한 경우에 마이크로파에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위) 하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압에서 수행된다.
방법 단계 (II) → (III)는 일반적으로 화학식 II-A의 화합물 1 몰 당 염화구리(II) 2 내지 12 mol 및 아질산 이소아밀 2 내지 12 mol의 몰비를 사용하여 수행된다.
이 방법 단계에 적합한 용매는 반응 조건 하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 이들은 비-시클릭 및 시클릭 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 시클로헥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘을 포함한다. 또한, 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것은 가능하다. 바람직한 용매는 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드이다.
반응은 일반적으로 -78℃ 내지 +180℃의 온도 범위, 바람직하게는 +20℃ 내지 +100℃, 특히 +20℃ 내지 +60℃의 범위에서, 적절한 경우에 마이크로파에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위) 하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대기압 하에 수행된다.
화학식 II의 화합물은 WO 03/053441 실시예 6에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한
[A] 처음에 화학식 I-A의 화합물을 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 화학식 V 또는 VI의 카르복실산과 커플링시켜 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 수득하고:
<화학식 I-A>
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다)
<화학식 V>
<화학식 VI>
(식 중, L2, R4 및 R5는 각각 상기 주어진 의미를 갖고,
각각의 R6A, R7A, R17A 및 R18A는 각각 R6, R7, R17 및 R18에 대해 언급된 의미을 갖거나, 또는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다)
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
(식 중, L2, R1, R2, R4, R5, R6A, R7A, R17A 및 R18A는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다),
이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하여 화학식 I-B 또는 I-C의 화합물을 수득하거나:
<화학식 I-B>
<화학식 I-C>
(식 중, L2, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R17 및 R18은 각각 상기 주어진 의미를 갖는다), 또는
[B] 처음에 화학식 I-A의 화합물을 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 화학식 IX, X, XI 또는 XII의 카르복실산과 커플링시켜 화학식 XIII, XIV, XV 또는 XVI의 화합물을 수득하고:
<화학식 IX>
<화학식 X>
<화학식 XI>
<화학식 XII>
(식 중, L1, L2, R8, R9, R10, R11, R12 및 R19는 각각 상기 주어진 의미를 갖고,
각각의 R13A, R14A, R15A 및 R16A는 각각 R13, R14, R15 및 R16에 대해 언급된 의미를 갖거나, 또는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다)
<화학식 XIII>
<화학식 XIV>
<화학식 XV>
<화학식 XVI>
(식 중, L1, L2, R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13A, R14A, R15A, R16A 및 R19는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다),
이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하여 화학식 I-D, I-E, I-F 또는 I-G의 화합물을 수득하거나:
<화학식 I-D>
<화학식 I-E>
<화학식 I-F>
<화학식 I-G>
(식 중, L1, L2, R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R19는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다), 또는
[C] 아미노 보호기를 화학식 VII-1 또는 VIII-1의 화합물로부터 표준 방법에 의해 제거하여 화학식 I-B-1 또는 I-C-1의 화합물을 수득하고:
<화학식 VII-1>
<화학식 VIII-1>
(식 중, L2, R1, R2, R4, R5, R7 및 R17은 각각 상기 주어진 의미를 갖고,
R6A 및 R18A는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다)
<화학식 I-B-1>
<화학식 I-C-1>
(식 중, L2, R1, R2, R4, R5, R7 및 R17은 각각 상기 주어진 의미를 갖는다),
이들을 처음에 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 화학식 XVII 또는 XVIII의 카르복실산과 커플링시켜 화학식 XIII, XIV, XV 또는 XVI의 화합물을 수득하고:
<화학식 XVII>
<화학식 XVIII>
(식 중, L1, R11 및 R12는 상기 주어진 의미를 갖고,
각각의 R13A, R14A, R15A 및 R16A는 각각 R13, R14, R15 및 R16에 대해 언급된 의미를 갖거나, 또는 아미노 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다),
이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하여 생성된 화학식 I-D, I-E, I-F 또는 I-G의 화합물을 수득하고,
생성된 화학식 I-B, I-C, I-D, I-E, I-F 및 I-G의 화합물을 적절한 경우에 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, R3이 하기 화학식의 군을 나타내는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(식 중, L1, L2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다).
따라서 변형 I-A → I-B, I-C, I-D, I-E, I-F 또는 I-G는 적합하게 보호된 디펩토이드 유도체로의 직접적인 아실화 (변형 방법 [B]) 또는 개별, 적절한 경우에 적합하게 보호된, 아미노산 성분의 순차적 커플링 (변형 방법 [C])에 의해 수행된다. 커플링 반응 (에스테르 또는 아미드 형성)은 이 경우에 펩티드 화학의 공지된 방법에 의해 수행된다 (예를 들어, 문헌 [M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993]; [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosaeuren, Peptide, Proteine [Amino Acids, Peptides, Proteins], Verlag Chemie, Weinheim, 1982] 참조).
커플링 반응을 위한 불활성 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 아세토니트릴이다. 또한 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 이들 2가지 용매의 혼합물이 바람직하다.
이러한 커플링 반응에 적합한 축합제의 예는 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체, 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU) (적절한 경우 추가의 보조제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu)와 조합됨), 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 유기 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘이다. 바람직하게는, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)가 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 에테르 형성에 사용된다. 바람직하게는, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)가 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu)와 함께, 적절한 경우에는 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 아미드 형성에 사용된다.
커플링은 일반적으로 0℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에 수행될 수 있다. 이들은 일반적으로 대기압 하에 수행된다.
화학식 I의 화합물은 또한 상기 기재된 방법에 의해 제조시 직접적으로 염 형태가 될 수 있다. 이들 염은 적절한 경우 불활성 용매 중 염기 또는 산으로의 처리에 의해, 크로마토그래피 방법에 의해 또는 이온 교환 수지에 의해 각각의 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다. 발명에 따른 화합물의 추가의 염이 또한 적절한 경우 이온 교환 크로마토그래피 수단 (예를 들어, 앰버라이트(Amberlite)(등록상표) 수지)에 의한 반대이온의 교환에 의해 제조될 수 있다.
상기 기재된 반응 순서에서, 화학식 V, VI, IX, X, XI, XII, XVII 및 XVIII의 화합물 또는 라디칼 R4, R6, R7, R13, R14, R15, R16, R17 및/또는 R18에 존재할 수 있는 임의의 관능기 - 예컨대 특히 아미노, 구아니디노, 히드록실, 메르캅토 및 카르복실 기는 또한 - 편리하거나 필요한 경우 - 일시적으로 보호된 형태에 존재할 수 있다. 이러한 보호기의 도입 및 제거는 이와 관련하여 펩티드 화학으로부터 공지된 통상적인 방법에 의해 수행한다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]; [M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984] 참조).
바람직하게 사용되는 아미노 및 구아니딘 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)이다. 히드록실 또는 카르복실 관능기에 바람직하게 사용되는 보호기는 바람직하게는 tert-부틸 또는 벤질이다. 이러한 보호기의 제거는 통상적인 방법에 의해, 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 아세트산 중 강산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 수행되고, 제거는 적절한 경우 또한 추가의 불활성 용매 없이 수행될 수 있다. 보호기로서의 벤질 및 벤질옥시카르보닐의 경우에, 이들은 또한 팔라듐 촉매의 존재 하에 가수소분해에 의해 제거될 수 있다. 언급된 보호기의 제거가 적절한 경우 원-포트(one-pot) 반응에서 동시에 또는 별도의 반응 단계에서 수행될 수 있다.
규정된 염 화학량론을 생산하고, 용매 잔류물을 제거하기 위해, 본 발명에 따른 화합물은 실온에서 유기 용매 중에서 현탁액으로서 교반될 수 있다. 이소프로판올 또는 디에틸 에테르에서 며칠 동안 실온에서 교반하는 것이 바람직하다. 이소프로판올에서 7일 동안 실온에서 교반하는 것이 특히 바람직하다. 이후에 본 발명에 따른 화합물은 여과 및 건조된다.
화학식 V, VI, IX, X, XI, XII, XVII 및 XVIII의 화합물은 시판되거나 문헌에 공지되어 있거나, 또는 이들은 문헌의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VII, VII-1, VIII, VIII-1, XIII, XIV, XV 및 XVI의 화합물은 신규한 것이고, 따라서 이들은 또한 본 발명의 대상의 일부를 형성한다 (치환기가 상기 주어진 의미를 갖는다).
본 발명에 따른 화합물의 제조는 아래 합성 반응식에 의해 설명될 수 있다:
<반응식 2>
<반응식 3>
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 예견할 수 없는 유용한 약리학적 활성 스펙트럼을 가지며, 따라서 특히 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 아데노신 A1 및/또는 A2b 수용체에서 강력하고 선택적인 리간드로서의 그의 작용에 의해 설명될 수 있다. 여기서, 이들은 선택적인 A1 효능제 또는 선택적인 이중 A1/A2b 효능제로서 작용한다. 본 발명에 따른 화합물은 유리한 치료 및/또는 약리 활성 프로파일을 갖는다.
본 발명의 문맥에서, "아데노신 A1 및/또는 A2b 수용체에서의 선택적 리간드"는 첫째로 A1 및/또는 A2b 아데노신 수용체 아형에서 두드러진 활성이 관찰될 수 있고 둘째로 A2a와 A3 아데노신 수용체 아형에서 활성이 전혀 없거나 상당히 약한 활성 (10배 이상 약함)이 관찰될 수 있는 아데노신 수용체 리간드이며, 여기서 활성/선택성을 위한 시험 방법에 대해서는 부분 B-1에서 기재된 시험을 참조한다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 특정 구조에 따라 완전한 또는 부분적인 아데노신 수용체 효능제로서 작용할 수 있다. 부분적인 아데노신 수용체 효능제는 여기서 완전한 효능제 (예를 들어, 아데노신 자체) 보다 적게 아데노신 수용체에서 기능적 반응을 일으키는 수용체 리간드로 규정된다. 따라서, 부분적인 효능제는 완전한 효능제보다 수용체 활성화에 대해 더 낮은 활성을 갖는다.
R3이 수소가 아닌 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 활성 성분 화합물의 유용한 전구약물을 나타낸다. 첫째로, 이들은 다양한 pH 값에서 우수한 안정성을 갖고, 둘째로 이들은 생리적 pH에서, 특히 생체내에서, R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 활성 성분 화합물로 효율적으로 전환된다. 또한, 본 발명에 따른 전구약물은, 특히 정맥내 투여에서, 이들을 치료 용도에 적합하게 하는 수성 또는 다른 생리학상 허용되는 매질에서 개선된 용해성을 갖는다. 또한, 경구 투여 후에 현탁액으로부터의 생물학적 이용가능성은 R3이 수소를 나타내는 화학식 I의 활성 성분 화합물에 비해 개선된다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 다양한 장애, 예를 들어 심혈관계 장애 (심혈관 장애) (심장 손상에 따른 심장 보호를 위한), 및 대사 장애 및 신장 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 적합하다.
심혈관계의 장애 또는 심혈관 장애는 본 발명의 문맥에서 예를 들어 하기 장애: 고혈압 (고혈압), 말초 및 심장 혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 재협착, 예를 들어 말초 혈관의 풍선 확장술 후의 재협착, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, ST가 상승하는 급성 관상동맥 증후군, ST 상승이 없는 급성 관상동맥 증후군, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 기능부족, 프린스메탈(princemetal) 협심증, 지속성 허혈성 기능장애 ("동면 심근"), 일시적 허혈후 기능장애 ("기절 심근"), 심부전, 빈맥, 심방 빈맥, 부정맥, 심방 및 심실 세동, 지속성 심방 세동, 영구적 심방 세동, 좌심실 기능이 정상적인 심방 세동, 좌심실 기능에 장애가 있는 심방 세동, 울프-파킨슨-화이트(Wolff-Parkinson-White) 증후군, 말초 혈류 장애, 상승된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 LDL, 및 상승된 농도의 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1), 특히 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전, 심근경색 및 심방 세동을 의미한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 심부전은 심부전의 급성 및 만성 징후 모두 뿐만 아니라, 보다 특정한 또는 관련된 유형의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전체 심부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손과 관련된 심부전, 승모판 협착, 승모판 폐쇄부전, 대동맥 협착, 대동맥 부전증, 삼천판 협착, 삼천판 폐쇄부전, 폐동맥 협착, 폐동맥판 폐쇄부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 저장 장애, 및 확장기 및 수축기 심부전 및 급성기의 악화 중인 심부전을 포함한다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 경색에 의해 영향을 받는 심근의 영역을 감소시키는데 적합하고, 속발성 경색의 예방에 적합하다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 혈전색전성 장애, 허혈에 따른 재관류 손상, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염), 동맥 및 정맥 혈전증, 부종, 허혈, 예컨대 심근경색, 졸중 및 일과성 허혈 발작의 예방 및/또는 치료, 관상 동맥 우회 수술 (CABG), 원발성 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 혈전용해 후의 PTCA, 구조 PTCA, 심장 이식 및 심장 개방 수술과 관련된 심장 보호, 및 이식, 우회 수술, 카테터 조사 및 다른 외과적 절차와 관련된 기관 보호에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물이 사용될 수 있는 다른 지시 영역은, 예를 들어 비뇨생식기관의 장애, 예를 들어 민감성 방광, 발기부전 및 여성 성 기능장애의 예방 및/또는 치료 뿐만 아니라, 또한 염증성 장애, 예를 들어 염증성 피부병 (건선, 여드름, 습진, 신경표피염, 피부염, 각막염, 반흔의 형성, 사마귀의 형성, 동상), 중추신경계의 장애 및 신경변성 장애 (졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증), 통증 상태, 암성 질환 (피부암, 지방육종, 위장관, 간, 췌장, 폐, 신장, 요관, 전립선 및 생식관의 암종), 및 또한 암 요법과 관련된 메스꺼움 및 구토의 예방 및/또는 치료이다.
다른 지시 영역은, 예를 들어 염증성 및 면역 장애 (크론병, 궤양성 결장염, 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염) 및 호흡기 장애, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (만성 기관지염, COPD), 천식, 폐기종, 기관지확장증, 낭성 섬유증 (점액성점착증) 및 폐 고혈압, 특히 폐 동맥 고혈압의 예방 및/또는 치료이다.
최종적으로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 당뇨병, 특히 진성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 인슐린-의존성 당뇨병 및 비-인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병 후유증, 예를 들어 망막병증, 신장병증 및 신경병증, 대사 장애 (대사 증후군, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 당불내성, 비만 (지방증)) 및 또한 동맥경화증 및 이상지질혈증 (고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 식후 혈장 트리글리세리드의 농도 상승, 저알파지단백혈증, 복합 고지혈증), 특히 당뇨병, 대사 증후군 및 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 갑상선의 장애 (갑상선기능항진증), 췌장의 장애 (췌장염), 간의 섬유증, 바이러스성 질환 (HPV, HCMV, HIV), 악액질, 골다공증, 통풍, 실금의 치료 및/또는 예방, 및 또한 상처 치유와 혈관신생을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 장애, 특히 상기 언급한 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전, 심근경색 및 심방 세동의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병, 대사 증후군 및 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제공한다.
조합에 적합한 활성 성분은 예시적으로 및 바람직하게는: 지질 대사를 조절하는 활성 성분, 항당뇨병제, 저혈압제, 관류-향상제 및/또는 항혈전제, 항산화제, 케모카인 수용체 길항제, p38-키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕 억제제, PAF-AH 억제제, 항염증제 (COX 억제제, LTB4-수용체 길항제), 진통제, 예를 들어 아스피린, 항우울제 및 다른 향정신제이다.
본 발명은 특히 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 지질 대사-변경 활성 성분, 항당뇨병제, 혈압 저하 활성 성분 및/또는 항혈전 효과를 갖는 작용제의 조합에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 하기 중 하나 이상과 조합될 수 있다:
ㆍ지질 대사-조절 활성 성분, 예시적으로 및 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 발현 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, LDL 수용체 인덕터, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, LpL 활성화제, 피브레이트, 니아신, CETP 억제제, PPAR-α, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, RXR 조절제, FXR 조절제, LXR 조절제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, ATP 시트레이트 리아제 억제제, Lp(a) 길항제, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 렙틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 히스타민 수용체 효능제 및 항산화제/라디칼 스캐빈저의 군으로부터의 것;
ㆍ로테 리스테 (Rote Liste) 2004/II (제12장)에 언급된 항당뇨병제, 및 또한 예시적으로 및 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제, 디펩티딜-펩티다제 IV의 억제제 (DPP-IV 억제제), 옥사디아졸리디논, 티아졸리딘디온, GLP 1 수용체 효능제, 글루카곤 길항제, 인슐린 감작제, CCK 1 수용체 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 관련된 간 효소의 억제제, 글루코스 섭취의 조절제 및 또한 칼륨 채널 오프너, 예를 들어 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시된 것의 군으로부터의 것;
ㆍ저혈압 활성 성분, 예시적으로 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 레닌 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제, 알도스테론 길항제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, ECE 억제제, ACE/NEP 억제제 및 바소펩티다제 억제제의 군으로부터의 것; 및/또는
ㆍ항혈전제, 예시적으로 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제의 군으로부터의 것;
ㆍ이뇨제;
ㆍ바소프레신 수용체 길항제;
ㆍ유기 니트레이트 및 NO 공여자;
ㆍ양성 근수축 활성을 갖는 화합물;
ㆍ시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 또한 PDE 3 억제제, 예컨대 밀리논;
ㆍ나트륨이뇨 펩티드, 예를 들어 "심방 나트륨이뇨 펩티드" (ANP, 아나리티드), "B-형 나트륨이뇨 펩티드" 또는 "뇌 나트륨이뇨 펩티드" (BNP, 네시리티드), "C-형 나트륨이뇨 펩티드" (CNP) 및 우로딜라틴;
ㆍ프로스타시클린 수용체 (IP 수용체)의 효능제, 예시적으로 일로프로스트, 베라프로스트, 시카프로스트;
ㆍIf (퍼니 채널) 채널, 예시적으로 이바브라딘 억제제;
ㆍ칼슘 감작제, 예시적으로 및 바람직하게는 레보시멘단;
ㆍ칼륨 보충제;
ㆍ구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성이지만 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
ㆍ인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예를 들어 시베레스타트 및 DX-890 (렐트란);
ㆍ신호 변환 케스캐이드를 억제하는 화합물, 예를 들어 티로신-키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙; 및/또는
ㆍ심장의 에너지 대사를 조절하는 화합물, 예를 들어 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘.
지질 대사-변형 활성 성분은 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, 니아신 수용체 효능제, CETP 억제제, PPAR-α 효능제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 항산화제/라디칼 스캐빈저 및 또한 칸나비노이드 수용체 1 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 군으로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팩티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, 예시적으로 및 바람직하게는 D-티록신 또는 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 니아신 수용체의 효능제, 예시적으로 및 바람직하게는 니아신, 아시피목스, 아시프란 또는 라데콜과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP 백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-γ 효능제, 예를 들어 티아졸리딘디온의 군으로부터의 것, 예시적으로 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-δ 효능제, 예시적으로 및 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예시적으로 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 항산화제/라디칼 스캐빈저, 예시적으로 및 바람직하게는 프로부콜, AGI-1067, BO-653 또는 AEOL-10150과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예시적으로 및 바람직하게는 리모나반트 또는 SR-147778과 조합되어 투여된다.
항당뇨병제는 바람직하게는 인슐린 및 인슐린 유도체 및 또한 경구 투여가 효과적인 혈당강하 활성 성분을 의미하는 것으로 이해된다. 여기서 인슐린 및 인슐린 유도체는 동물, 인간 또는 생물공학적 기원의 인슐린 및 또한 이들의 혼합물 모두를 포함한다. 경구 투여가 효과적인 혈당강하 활성 성분은 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제 및 PPAR-감마 효능제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인슐린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 술포닐우레아, 예시적으로 및 바람직하게는 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 또는 글리클라지드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비구아니드, 예시적으로 및 바람직하게는 메트포르민과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 메글리티니드 유도체, 예시적으로 및 바람직하게는 레파글리니드 또는 나테글리니드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루코시다제 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 미글리톨 또는 아카르보스와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 DPP-IV 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 시타글립틴 및 빌다글립틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 티아졸린디온의 군으로부터의 것, 예시적으로 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타-수용체 차단제, 알파-수용체 차단제 및 이뇨제의 군으로부터 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예시적으로 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예시적으로 및 바람직하게는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 엠부사르탄, 올메사르탄 또는 텔미사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예시적으로 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-수용체 차단제, 예시적으로 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예시적으로 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로로메티아지드, 클로로탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로로페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알도스테론 또는 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예시적으로 및 바람직하게는 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소프레신 수용체 길항제, 예시적으로 및 바람직하게는 코니밥탄, 톨밥탄, 릭시밥탄 또는 SR-121463과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 유기 니트레이트 또는 NO 공여자, 예시적으로 및 바람직하게는 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세롤, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1과 조합되어, 또는 흡입성 NO와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 양성-근수축 화합물, 예시적으로 및 바람직하게는 강심성 글리코시드 (디곡신), 베타-아드레날린 및 도파민 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 항교감신경긴장제, 예컨대 레세르핀, 클로니딘 또는 알파-메틸도파와 조합되어, 또는 칼륨 채널 효능제, 예컨대 미녹시딜, 디아족시드, 디히드랄라진 또는 히드랄라진과 조합되어, 또는 산화질소를 방출하는 물질, 예컨대 글리세롤 니트레이트 또는 나트륨 니트로프루시드와 조합되어 투여된다.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예시적으로 및 바람직하게는 티로피반 또는 아브식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예시적으로 및 바람직하게는 리바록사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예시적으로 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 문맥에서, 특히 바람직한 것은 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 또한 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 이뇨제, 베타-수용체 차단제, 유기 니트레이트와 NO 공여자, ACE 억제제, 안지오텐신 AII 길항제, 알도스테론 및 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 혈소판 응집 억제제 및 항응고제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 조합물, 및 또한 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을, 일반적으로 1종 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 또한 상기 언급한 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이런 목적을 위해, 상기 화합물은, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비내, 설하, 설측, 구강, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 또는 임플란트 또는 스텐트와 같은 적합한 방식으로 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행기술에 따라 작용하여 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 방출하고/하거나 변형된 형태로 방출하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 포함하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용 코팅, 또는 지연된 방식으로 용해되거나 또는 불용성이며 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅을 갖는 정제), 구강 내에서 신속하게 용해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조제, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 생흡수 단계를 우회하여 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 생흡수로 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조제 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은 예를 들어 흡입에 적합한 의약 (특히 분말 흡입제, 연무제), 점비제, 용액제 또는 분무제, 설측, 설하 또는 구강 경로로 투여될 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제, 귀 또는 눈에 투여될 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션제, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고제, 크림제, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치제), 밀크제, 페이스트, 발포제, 살포용 산제, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성 비-독성 제약상 적합한 보조제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 수행할 수 있다. 이들 보조제는 특히 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정약을 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에는 체중의 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양을 투여하여 효과적인 결과를 얻는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우, 투여량은 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
그럼에도 불구하고, 즉 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제 유형 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격에 따라 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 일부 경우에 상기 언급한 최소량보다 적은 투여로도 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 언급된 상한값을 초과해야만 한다. 상대적으로 많은 양이 투여되는 경우, 이를 하루에 걸쳐 투여되는 다수의 개별 용량으로 나누는 것이 편리할 수 있다.
실시예는 하기에서 본 발명을 설명한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서 백분율은 달리 명시하지 않는 한 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비율, 희석 비율 및 농도는 각각의 경우 부피에 기초한다.
A. 실시예
사용된 약어:
aq. 수성
Ex. 실시예
c 농축
d 이중선 (NMR에서)
dd 이중선의 이중선 (NMR에서)
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
TLC 박층 크로마토그래피
DCI 직접 화학적 이온화 (MS에서)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ee 거울상이성질체 과잉률
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
Et 에틸
m.p. 융점
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
cat. 촉매량
conc. 진한
LC-MS 액체 크로마토그래피-연결된 질량 분광측정법
lit. 문헌 (참고문헌)
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
min 분
MS 질량 분광측정법
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
q 사중선 (NMR에서)
rac. 라세미체
RP-HPLC 역상 HPLC
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
s 단일선 (NMR에서)
s br 넓은 단일선 (NMR에서)
t 삼중선 (NMR에서)
t-Bu tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
dil. 묽은
HPLC, LC-MS 및 GC-MS 방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: 마이크로매스 쿼트로 마이크로(Micromass Quattro Micro) MS 및 HPLC 애질런트 시리즈(Agilent Series) 1100; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 100％ A → 3.0분 10％ A → 4.0분 10％ A → 4.01분 100％ A (유속: 2.5 ml/분) → 5.00분 100％ A; 오븐: 50℃; 유속: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 물 1 ℓ + 99％ 농도의 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 99％ 농도의 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 1.2분 5％ A → 2.0분 5％ A; 오븐: 50℃; 유속: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 3 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 쿼트로 LCZ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 3μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 물 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분, 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
기기: 마이크로매스 쿼트로프리미어(QuattroPremier) 및 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 0.1분 90％ A → 1.5분 10％ A → 2.2분 10％ A; 유속: 0.33 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스(Alliance) 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지(Synergi) 2.5μ 맥스-RP 100A 머큐리(MAX-RP 100A Mercury) 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 0.1분 90％ A → 3.0분 5％ A → 4.0분 5％ A → 4.01분 90％ A; 유속: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 제미니 3μ 30 mm x 3.00 mm; 이동상 A: 물 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리(Hydro-RP Mercury) 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (LC-MS):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 칼럼: 머크 크로몰리스 스피드로드(Merck Chromolith SpeedROD) RP-18e 100 x 4.6 mm; 이동상 A: 물 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 이동상 B: 아세토니트릴 1 ℓ + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 10％ B → 7.0분 95％ B → 9.0분 95％ B; 오븐: 35℃; 유속: 0.0분 1.0 ml/분 → 7.0분 2.0 ml/분 → 9.0분 2.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
제조법은 WO 03/053441, 실시예 6에 기재되어 있다.
실시예 2A
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 1A] 15.00 g (28.84 mmol)을 아세토니트릴 200 ml에 처음으로 충전하고, 이소펜틸 니트라이트 6.76 g (57.69 mmol) 및 염화구리(II) 7.76 g (57.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 1 N 염산 750 ml를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다. 이로써 원하는 목적 화합물 10.8 g (이론치의 69％, 순도 90％)을 수득하였다. 추가 정제를 위해, 적절한 경우 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리할 수 있다.
실시예 3A
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-알라니네이트
N2, N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 32.73 mg (0.094 mmol)을 DMF 1.5 ml에 처음으로 충전하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 19.8 mg (0.103 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 17.4 mg (0.129 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 55.5 mg (0.429 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하고, 이어서 2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 [실시예 45] 64 mg (0.086 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 76 mg (이론치의 92％)을 수득하였다.
표 1에 나열된 실시예를 적절한 출발 물질로부터 실시예 3A와 유사하게 제조하였다.
<표 1>
*1 정제; 반응 용액을 정제용 HPLC에 적용시키기 전에, 투명 용액이 수득되도록 약간의 물/THF 또는 물/아세토니트릴을 반응 용액에 첨가하였다.
실시예 7A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐-L-알라니네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 26.756 g (141.406 mmol)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 29.572 g (154.261 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 29.529 g (192.827 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 55.979 ml (321.378 mmol)와 함께 DMF 10 ℓ에 용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산 - 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 (1:1) 97.60 g (128.551 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에서 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 흡인하면서 여과하고, 공기-건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 95 g (이론치의 91％)을 수득하였다.
표 6에 나열된 실시예를 적절한 출발 물질로부터 실시예 3A와 유사하게 제조하였다.
<표 6>
*1 정제; 반응 용액을 정제용 HPLC에 적용시키기 전에, 투명 용액이 수득되도록 약간의 물/THF 또는 물/아세토니트릴을 반응 용액에 첨가하였다.
실시예 11A
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-베타-알라니네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-베타-알라닌 101 mg (0.536 mmol)을 DMF/디클로로메탄 (1:1) 2 ml에 처음으로 충전하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 44.5 mg (0.232 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 10.9 mg (0.89 mmol) 및 2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 8] 100 mg (0.179 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 118 mg (이론치의 90％)을 수득하였다.
실시예 12A
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N5-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니티네이트
2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 8] 75 mg (0.134 mmol), N2,N5-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틴 133.53 mg (0.402 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 8.18 mg (0.067 mmol)을 DMF 1 ml에 처음으로 충전하였다. 디클로로메탄 1 ml 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 33.37 mg (0.174 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물/THF를 투명 용액이 형성되는 양으로 반응 용액에 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 104 mg (이론치의 89％)을 수득하였다.
실시예 13A
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트
2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 8] 350 mg (0.625 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 354.7 mg (1.875 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 38.17 mg (0.312 mmol)을 DMF 3.3 ml에 처음으로 충전하였다. THF 3.3 ml 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 155.7 mg (0.812 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 반응 용액을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 377 mg (이론치의 83％)을 수득하였다.
실시예 14A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(프로필아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 12] 758 mg (1.348 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 765 mg (4.043 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 82 mg (0.674 mmol)을 DMF/디클로로메탄 (1:1) 10.3 ml에 처음으로 충전하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 336 mg (1.752 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액으로부터 디클로로메탄을 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 929 mg (이론치의 94％)을 수득하였다.
표 2에 나열된 실시예를 적절한 출발 물질로부터 실시예 14A와 유사하게 제조하였다.
<표 2>
*2 상이한 정제; 조 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 실리카 겔 60 상 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 톨루엔/아세토니트릴 10:1)에 의해 정제하였다.
실시예 21A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-알라니네이트
N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 445 mg (1.284 mmol)을 DMF 12.3 ml에 처음으로 충전하였다. 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 268 mg (1.400 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 237 mg (1.750 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.51 ml (2.917 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 [실시예 38] 872 mg (1.167 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 추가 정제를 위해, 얻은 생성물을 실리카 겔 60 상 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1)에 적용시켰다. 이로써 목적 화합물 698 mg (이론치의 62％)을 수득하였다.
표 3에 나열된 실시예를 적절한 출발 물질로부터 실시예 21A와 유사하게 제조하였다.
<표 3>
*3 상이한 후처리; 반응 용액을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다.
*4 상이한 후처리; 반응 용액을 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 60 상 칼럼 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 20:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 추가로 정제하였다.
*5 상이한 후처리; 물/아세토니트릴을 첨가하고, 반응 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (칼럼: 워터스 선파이어(Sunfire) C 18, 5 μm, 250 x 30 mm, 이동상: 물/메탄올/THF = 15/70/15)에 의해 정제하였다.
실시예 25A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 218 mg (1.15 mmol)을 DMF 5 ml에 처음으로 충전하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 240 mg (1.254 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 240 mg (1.568 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.455 ml (2.613 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 1] 300 mg (0.523 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 382 mg (이론치의 98％)을 수득하였다.
실시예 26A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-알라니네이트
N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 166 mg (0.478 mmol)을 DMF 6.4 ml에 처음으로 충전하였다. 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 88 mg (0.652 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 100 mg (0.522 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.379 ml (2.173 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 [실시예 40] 330 mg (0.435 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 물/아세토니트릴을 투명 용액이 형성되는 양으로 반응 용액에 첨가하였다. 이를 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 216 mg (이론치의 44％)을 수득하였다.
실시예 27A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤릴-L-알라니네이트
1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 202 mg (0.942 mmol)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 246 mg (1.284 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 157 mg (1.027 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.746 ml (4.281 mmol)와 함께 DMF 7.5 ml에 용해시키고, 그 후에 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 650 mg (0.856 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 495 mg (이론치의 69％)을 수득하였다.
실시예 28A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류실-L-알라니네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류신 217 mg (0.942 mmol)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 246 mg (1.284 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 157 mg (1.027 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.746 ml (4.281 mmol)와 함께 DMF 7.5 ml에 용해시키고, 그 후에 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 650 mg (0.856 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 414 mg (이론치의 56％)을 수득하였다.
실시예 29A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-{(2S)-2,4-비스[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노일}-L-알라니네이트
(2S)-2,4-비스[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄산 N,N-디시클로헥실아민 염 361 mg (0.724 mmol)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 151 mg (0.790 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 151 mg (0.988 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.574 ml (3.293 mmol)와 함께 DMF 10 ml에 용해시키고, 그 후에 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 500 mg (0.659 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 2회 정제하였다. 이로써 목적 화합물 420 mg (이론치의 67％)을 수득하였다.
실시예 30A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-L-알라닐-L-알라니네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-L-알라닌 N,N-디시클로헥실아민 염 351 mg (0.724 mmol)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 151 mg (0.790 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 151 mg (0.988 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.574 ml (3.293 mmol)와 함께 DMF 10 ml에 용해시키고, 그 후에 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 500 mg (0.659 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 2회 정제하였다. 이로써 목적 화합물 290 mg (이론치의 47％)을 수득하였다.
실시예 31A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-히스티딜-L-알라니네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-히스티딜-L-알라닌 257 mg (0.724 mmol)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 151 mg (0.790 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 151 mg (0.988 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.574 ml (3.293 mmol)와 함께 DMF 10 ml에 용해시키고, 그 후에 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 500 mg (0.659 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 2회 정제하였다. 이로써 목적 화합물 169 mg (이론치의 28％)을 수득하였다.
실시예 32A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N5-[N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틸-L-알라니네이트
N5-[N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틴 344 mg (0.724 mmol)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 151 mg (0.790 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 151 mg (0.988 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.574 ml (3.293 mmol)와 함께 DMF 10 ml에 용해시키고, 그 후에 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트 500 mg (0.659 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 2회 정제하였다. 이로써 목적 화합물 341 mg (이론치의 47％)을 수득하였다.
실시예 33A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류신 0.89 g (3.82 mmol)을 DMF 10 ml에 처음으로 충전하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.81 g (4.18 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.80 g (5.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.13 g (8.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, 2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴 1.00 g (1.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 300 ml에 첨가하였다. 형성된 잔류물을 흡인하면서 여과하고, 물 50 ml로 세척하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 50 ml에 용해시켰다. 수성 상을 분리해 내고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 원하는 목적 화합물 1.37 g (이론치의 100％)을 수득하였다.
실시예 34A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-류시네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시네이트 1.37 g (1.74 mmol)을 디클로로메탄 15 ml에 처음으로 충전하고, 트리플루오로아세트산 15.00 ml (194.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄 5.00 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 10.00 ml를 첨가하였다. 형성된 잔류물을 흡인하면서 여과하였다. 건조시켜, 원하는 목적 화합물 1.09 g (이론치의 76.1％)을 수득하였다.
실시예 35A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐-L-류시네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 86 mg (0.45 mmol)을 DMF 5.0 ml에 처음으로 충전하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 95 mg (0.49 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 95 mg (0.62 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 266.13 g (2.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-류시네이트 트리플루오로아세테이트 330 mg (0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 300 ml에 첨가하였다. 형성된 잔류물을 흡인하면서 여과하고, 물 20 ml로 세척하였다. 조 생성물을 메탄올 15 ml에 현탁시키고, 5분 동안 초음파조에서 초음파처리하였다. 잔류물을 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르 10 ml로 세척하였다. 이로써 원하는 목적 화합물 0.15 g (이론치의 43％)을 수득하였다.
실시예 36A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-베타-알라닐-L-류시네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)-베타-알라닌 86 mg (0.45 mmol)을 DMF 5.0 ml에 처음으로 충전하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 95 mg (0.49 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 95 mg (0.62 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 266.13 g (2.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-류시네이트 트리플루오로아세테이트 330 mg (0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 300 ml에 첨가하였다. 형성된 잔류물을 흡인하면서 여과하고, 물 20 ml로 세척하였다. 조 생성물을 메탄올 15 ml에 현탁시키고, 5분 동안 초음파조에서 초음파처리하였다. 잔류물을 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르 10 ml로 세척하였다. 이로써 원하는 목적 화합물 0.13 g (이론치의 37％)을 수득하였다.
실시예 37A
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)글리실-L-류시네이트
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 80 mg (0.45 mmol)을 DMF 5.0 ml에 처음으로 충전하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 95 mg (0.49 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 95 mg (0.62 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 267 mg (2.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 투명 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, 2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-류시네이트 트리플루오로아세테이트 330 mg (0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 300 ml에 첨가하였다. 형성된 잔류물을 흡인하면서 여과하고, 물 20 ml로 세척하였다. 조 생성물을 메탄올 15 ml에 현탁시키고, 5분 동안 초음파조에서 초음파처리하였다. 잔류물을 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르 10 ml로 세척하였다. 이로써 원하는 목적 화합물 0.17 g (이론치의 47％)을 수득하였다.
예시적 실시양태:
실시예 1
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 90 mg (0.17 mmol) 및 피롤리딘 30 μl (0.37 mmol)를 THF 2.3 ml 중에서 30분 동안 교반하였다. 물 약 12 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 회전 증발기 상에서 THF를 형성된 현탁액으로부터 제거하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 78 mg (이론치의 81％)을 수득하였다.
실시예 2
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(메틸아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 3.0 g (5.56 mmol) 및 메틸아민 11.12 ml (22.24 mmol)를 THF 75 ml 중에서 밤새 교반하였다. 물 약 300 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 2.69 g (이론치의 91％)을 수득하였다.
실시예 3
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(에틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 100 mg (0.17 mmol) 및 에틸아민 (THF 중 2 M 용액) 0.17 ml (0.33 mmol)를 THF 2 ml 중에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 에틸아민 (THF 중 2 M 용액) 0.17 ml (0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 물 약 15 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 81 mg (이론치의 89％)을 수득하였다.
실시예 4
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(디메틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
100℃에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 80 mg (0.15 mmol) 및 메탄술폰아미드 28 mg (0.30 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 조 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 41 mg (이론치의 50％)을 수득하였다.
실시예 5
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[에틸(메틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 60 mg (0.11 mmol) 및 N-에틸메틸아민 0.019 ml (0.22 mmol)를 THF 1.5 ml 중에서 30분 동안 교반하였다. 물 약 15 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 63 mg (이론치의 99％)을 수득하였다.
실시예 6
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(디에틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 60 mg (0.11 mmol) 및 디에틸아민 0.023 ml (0.22 mmol)를 THF 1.5 ml 중에서 30분 동안 교반하였다. 물 약 15 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 67 mg (이론치의 99％, 순도 95％)을 수득하였다.
실시예 7
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(프로판-2-일아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 60 mg (0.11 mmol) 및 이소프로필아민 0.011 ml (0.13 mmol)를 THF 1.5 ml 중에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 이소프로필아민 11 μl (0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 또 다른 60분 동안 교반하였다. 물 약 10 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 35 mg (이론치의 56％)을 수득하였다.
실시예 8
2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 100 mg (0.19 mmol) 및 아제티딘 0.015 ml (0.22 mmol)를 THF 2.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 아제티딘 0.025 ml (0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 한번 더 교반하였다. 물 약 10 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 85 mg (이론치의 82％)을 수득하였다.
실시예 9
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(시클로프로필아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 50 mg (0.09 mmol) 및 시클로프로판아민 0.013 ml (0.19 mmol)를 DMF 1.3 ml 중에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 직접 정제하였다. 수집된 생성물 분획을 DMF 2 ml에 한번 더 용해시키고, 시클로프로판아민 0.013 ml (0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 한번 더 정제하였다. 이로써 원하는 목적 화합물 20 mg (이론치의 39％)을 수득하였다.
실시예 10
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(시클로부틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 80 mg (0.15 mmol) 및 시클로부탄아민 26 μl (0.30 mmol)를 DMF 1.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 56 mg (이론치의 65％)을 수득하였다.
실시예 11
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
100℃에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 150 mg (0.21 mmol, 순도 약 74％) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 93 mg (0.82 mmol)을 DMF 2.0 ml 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 약 1 ml 및 THF 약 3 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 105 mg (이론치의 83％)을 수득하였다.
실시예 12
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(프로필아미노)피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 100 mg (0.19 mmol) 및 n-프로필아민 30 μl (0.37 mmol)를 THF 2.5 ml 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 67 mg (이론치의 64％)을 수득하였다.
실시예 13
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피페리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 300 mg (0.41 mmol, 순도 약 74％) 및 피페리딘 163 μl (1.65 mmol)를 THF 5.6 ml 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 약 1 ml 및 THF 약 3 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 215 mg (이론치의 89％)을 수득하였다.
표 4에 나열된 실시예를 적절한 출발 물질로부터 실시예 13과 유사하게 제조하였다. 첨가된 아민의 양은 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A]을 기초로 하여 2.2 내지 4.0 당량이었다.
<표 4>
실시예 26
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 100 mg (0.19 mmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 53 mg (0.37 mmol) 및 트리에틸아민 52 μl (0.37 mmol)를 THF 2.5 ml 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 약 1 ml 및 THF 약 3 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 62 mg (이론치의 54％)을 수득하였다.
표 5에 나열된 실시예를 적절한 출발 물질로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A]을 기초로 하여, 첨가된 아민의 양은 1.5 내지 2.0 당량이고, 첨가된 트리에틸아민의 양은 2.0 내지 3.0 당량이었다.
<표 5>
실시예 31
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
RT에서, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 150 mg (0.20 mmol, 순도 약 74％), 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 64 mg (0.41 mmol) 및 트리에틸아민 57 μl (0.41 mmol)를 THF 3 ml 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 약 1 ml 및 THF 약 3 ml로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 90 mg (이론치의 71％)을 수득하였다.
실시예 32
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 140 mg (0.260 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-아미노에탄 52 mg (0.519 mmol)을 테트라히드로푸란 2 ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 2,2,2-트리플루오로-1-아미노에탄 52 mg (0.519 mmol)을 첨가하고, 교반을 6시간 동안 계속하고, 그 후에 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 2,2,2-트리플루오로-1-아미노에탄 52 mg (0.519 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 처음에는 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 추가 후처리 없이, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물 36 mg (수율: 23％)을 수득하였다.
실시예 33
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[(2-플루오로에틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 140 mg (0.260 mmol), 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 52 mg (0.519 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 67 mg (0.519 mmol)을 테트라히드로푸란 2 ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 후처리 없이, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물 78 mg (수율: 이론치의 53％)을 수득하였다.
실시예 34
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 140 mg (0.260 mmol), 2,2-디플루오로에틸아민 히드로클로라이드 61 mg (0.519 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 67 mg (0.519 mmol)을 테트라히드로푸란 2 ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 후처리 없이, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 화합물 77 mg (수율: 이론치의 51％)을 수득하였다.
실시예 35
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴
2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄아민 히드로클로라이드 41 mg (0.27 mmol)을 DMF 2 ml에 용해시키고, 앰버리스트(Amberlyst) A-21 40 mg을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 100 mg (0.14 mmol, 순도 약 74％)을 첨가하고, 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 별도의 플라스크에서 추가의 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄아민 히드로클로라이드 82 mg (0.54 mmol)을 DMF 0.5 ml에 용해시키고, 앰버리스트 A-21 80 mg을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 첫 번째 용액에 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 가온하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 밤새 교반하고, 그 후에 이를 100℃로 가열하였다. 100℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 약간의 물/THF로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 64 mg (이론치의 74％)을 수득하였다.
실시예 36
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-[에틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
N-에틸-2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 133 mg (0.81 mmol)을 DMF 2 ml에 용해시키고, 앰버리스트 A-21 130 mg을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 2-클로로-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [실시예 2A] 100 mg (0.14 mmol, 순도 약 74％)을 첨가하고, 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 60℃로 가온하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 별도의 플라스크에서 추가의 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄아민 히드로클로라이드 87 mg (0.54 mmol)을 DMF 0.5 ml에 용해시키고, 앰버리스트 A-21 88 mg을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 첫 번째 용액에 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약간의 물/THF로 희석하고, 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 37 mg (이론치의 41％)을 수득하였다.
실시예 37
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-알라니네이트
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-베타-알라닐-L-알라니네이트 [실시예 4A] 90 mg (0.113 mmol)을 디클로로메탄 3.5 ml에 처음으로 충전하였다. 트리플루오로아세트산 0.347 ml (4.502 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 추가 정제를 위해, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼 요소: 엑스브릿지(XBridge); 이동상: 아세토니트릴/0.1％ 수성 암모니아 = 65/35)에 의해 한번 더 정제하였다. 이로써 목적 화합물 51 mg (이론치의 65％)을 수득하였다.
실시예 38
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트 [실시예 14A] 873 mg (1.191 mmol)을 디클로로메탄 29 ml에 처음으로 충전하였다. 트리플루오로아세트산 1.84 ml (23.817 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 형성된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 이로써 목적 화합물 914 mg (이론치의 89％)을 수득하였다.
실시예 39
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트 [실시예 17A] 2.18 g (3.091 mmol)을 디클로로메탄 45 ml에 처음으로 충전하였다. 트리플루오로아세트산 4.76 ml (61.821 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 2.04 g (이론치의 92％)을 수득하였다.
실시예 40
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트 [실시예 25A] 250 mg (0.335 mmol)을 디클로로메탄 3.5 ml에 처음으로 충전하였다. 트리플루오로아세트산 0.258 ml (3.354 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 1일 후, 추가의 트리플루오로아세트산 0.125 ml (1.624 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응 용액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 형성된 고체를 여과하였다. 이로써 목적 화합물 255 mg (이론치의 98％)을 수득하였다.
실시예 41
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-알라니네이트 [실시예 26A] 300 mg (0.308 mmol)을 디클로로메탄 5.4 ml에 처음으로 충전하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 3.08 ml (6.163 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 차가운 디클로로메탄 2.5 ml로 연화처리하고, 다시 여과하였다. 이로써 목적 화합물 250 mg (이론치의 96％)을 수득하였다.
실시예 42
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-알라니네이트 [실시예 23A] 1.00 g (1.071 mmol)을 디클로로메탄 18.7 ml에 처음으로 충전하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 10.71 ml를 첨가하고, 반응 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 10.71 ml를 첨가하였다. 18시간의 반응 시간 후에, 반응 혼합물을 초음파조에서 90분 동안 처리하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축시켰다. 이로써 목적 화합물 867 mg (이론치의 100％)을 수득하였다.
실시예 43
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-베타-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-베타-알라니네이트 [실시예 24A] 950 mg (0.976 mmol)을 디클로로메탄 25 ml에 처음으로 충전하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 9.76 ml를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 15분 동안, 아르곤을 반응 혼합물에 도입시키고, 이어서 혼합물을 증발에 의해 농축시켰다. 이로써 목적 화합물 816 mg (이론치의 99％)을 수득하였다.
실시예 44
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐-L-알라니네이트 [실시예 7A] 1.5 g (1.84 mmol)을 디클로로메탄 24 ml에 처음으로 충전하였다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 18.37 ml를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이로써 목적 화합물 1.44 g (이론치의 97％, 순도 약 94％)을 수득하였다.
실시예 45
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트 [실시예 13A] 39 mg (0.053 mmol)을 디클로로메탄 1.5 ml에 처음으로 충전하였다. 트리플루오로아세트산 0.5 ml (6.49 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 40 mg (이론치의 100％)을 수득하였다.
실시예 46
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리실-L-알라니네이트 [실시예 3A] 180 mg (0.188 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 처음으로 충전하였다. 트리플루오로아세트산 1.0 ml (12.98 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 153 mg (이론치의 83％)을 수득하였다.
실시예 47
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니티네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N2,N5-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니티네이트 [실시예 20A] 60 mg (0.068 mmol)을 디클로로메탄 1.8 ml에 처음으로 충전하였다. 트리플루오로아세트산 0.211 ml (2.738 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 이로써 목적 화합물 55 mg (이론치의 89％)을 수득하였다.
실시예 48
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니티네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다.
수율: 이론치의 71％
실시예 49
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다.
수율: 이론치의 54％
실시예 50
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다.
수율: 이론치의 63％
실시예 51
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다. 트리플루오로아세트산 20 당량을 사용하였다.
수율: 이론치의 44％
실시예 52
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니티네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다.
수율: 이론치의 87％
실시예 53
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-베타-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다.
수율: 이론치의 88％
실시예 54
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다. 트리플루오로아세트산 20 당량을 사용하였다.
수율: 이론치의 26％
실시예 55
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(프로필아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다. 트리플루오로아세트산 20 당량을 사용하였다.
수율: 이론치의 87％
실시예 56
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다.
수율: 이론치의 91％
실시예 57
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(메틸아미노)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다. 트리플루오로아세트산 20 당량을 사용하였다.
수율: 이론치의 90％
실시예 58
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니틸-L-알라니네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다. 트리플루오로아세트산 20 당량을 사용하였다.
수율: 이론치의 60％
실시예 59
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-오르니티네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다. 트리플루오로아세트산 20 당량을 사용하였다.
수율: 이론치의 72％
실시예 60
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
제조는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 수행하였다.
수율: 이론치의 69％
실시예 61
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-알라니네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-베타-알라닐-L-알라니네이트 [실시예 8A] 200 mg (0.245 mmol)을 디클로로메탄 2 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1 M HCl 2.45 ml를 첨가하였다. 3시간 후, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 목적 화합물 155 mg (수율: 이론치의 82％)을 수득하였다.
실시예 62
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-프롤릴-L-알라니네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤릴-L-알라니네이트 495 mg (0.588 mmol)을 디클로로메탄 3 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 5.876 ml를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 목적 화합물 410 mg (이론치의 90％)을 수득하였다.
실시예 63
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-이소류실-L-알라니네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류실-L-알라니네이트 414 mg (0.482 mmol)을 디클로로메탄 3 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 4.822 ml를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 반응이 여전히 완료되지 않았기 때문에, 고체를 추가로 24시간 동안 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 5 ml 중에서 교반하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 목적 화합물 312 mg (이론치의 81％)을 수득하였다.
실시예 64
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-[(2S)-2,4-디아미노부타노일]-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-{(2S)-2,4-비스[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부타노일}-L-알라니네이트 420 mg (0.444 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 4.442 ml를 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 목적 화합물 322 mg (이론치의 88％)을 수득하였다.
실시예 65
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-히스티딜-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-히스티딜-L-알라니네이트 169 mg (0.192 mmol)을 디클로로메탄 3 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 1.915 ml를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 목적 화합물 75 mg (이론치의 44％)을 수득하였다.
실시예 66
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-아르길-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N5-[N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도일]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틸-L-알라니네이트 341 mg (0.310 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 3.095 ml를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 5 ml를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 추가의 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 10 ml를 첨가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반을 계속하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 반응이 여전히 완료되지 않았기 때문에, 고체를 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 10 ml에 현탁시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 2 ml를 첨가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반을 계속하였다. 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 목적 화합물 69 mg (이론치의 24％)을 수득하였다.
실시예 67
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 3-아미노-L-알라닐-L-알라니네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-L-알라닐-L-알라니네이트 290 mg (0.311 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 3.113 ml를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 추가의 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 3.113 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 디에틸 에테르 중 염화수소의 1 N 용액 10 ml를 첨가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 침전된 고체를 흡인하면서 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 2 ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.126 ml (1.632 mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 목적 화합물 81 mg (이론치의 27％)을 수득하였다.
실시예 68
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐-L-류시네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐-L-류시네이트 153 mg (0.18 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 및 디에틸 에테르 5 ml에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M 염화수소 4.5 ml (17.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 68 mg (이론치의 55％)을 수득하였다.
실시예 69
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 베타-알라닐-L-류시네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닐-L-류시네이트 131 mg (0.15 mmol)을 디클로로메탄 1.5 ml 및 디에틸 에테르 1.5 ml에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M 염화수소 3.8 ml (15.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 68 mg (이론치의 55％)을 수득하였다.
실시예 70
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 글리실-L-류시네이트 히드로클로라이드
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)글리실-L-류시네이트 168 mg (0.20 mmol)을 디클로로메탄 1.5 ml 및 디에틸 에테르 1.5 ml에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M 염화수소 3.8 ml (15.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 원하는 목적 화합물 97 mg (이론치의 60％)을 수득하였다.
B.
약리 및 생리 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리 및 생리 활성을 하기 검정에서 입증할 수 있었다.
B-1.
유전자 발현에 의한 아데노신 효능작용의 간접 측정
CHO (차이니즈 햄스터 난소) 영구 세포주의 세포를 아데노신 수용체 아형 A1, A2a 및 A2b를 위한 cDNA로 안정하게 형질감염시켰다. 아데노신 A1 수용체는 Gi 단백질에 의해 아데닐레이트 시클라제에 결합되고, 반면에 아데노신 A2a 및 A2b 수용체는 Gs 단백질에 의해 결합된다. 이에 상응하게, 세포에서 cAMP의 형성을 각각 억제 또는 자극하였다. 그 후에, 루시페라제의 발현을 cAMP-의존성 프로모터에 의해 변조하였다. 루시페라제 시험을, 높은 감도 및 재현성, 낮은 편차, 및 로봇 시스템 상의 구현을 위한 우수한 적합성을 목적으로 여러 시험 파라미터, 예컨대 세포 밀도, 성장 단계 및 시험 인큐베이션의 지속기간, 포르스콜린 농도 및 배지 조성을 변화시킴으로써 최적화하였다. 하기 시험 프로토콜을, 세포를 약리학적으로 특징규명하기 위해, 그리고 로봇-보조 물질 스크리닝을 위해 이용하였다.
보존 배양물을, 10％ FCS (소 태아 혈청)를 함유하는 DMEM/F12 배지 중에서 37℃에서 5％ CO2 하에 성장시키고, 각 경우에 2 내지 3 일 후에 1:10으로 분할하였다. 시험 배양물을 384-웰 플레이트에 웰당 2000개 세포로 시딩하고, 37℃에서 대략 48시간 동안 성장시켰다. 이어서, 배지를 생리적 염화나트륨 용액 (130 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2 mM 염화칼슘, 20 mM HEPES, 1 mM 염화마그네슘 6수화물, 5 mM 중탄산나트륨, pH 7.4)으로 대체하였다. DMSO에 용해된 시험할 물질을 시험 배양물 (시험 혼합물 중 DMSO의 최대 최종 농도: 0.5％)에 5 × 10-11 M → 3 × 10-6 M (최종 농도)의 희석 시리즈로 피펫팅하였다. 10분 후, 포르스콜린을 A1 세포에 첨가하고, 모든 배양물을 후속적으로 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 그 후에, 50％ 용해 시약 (30 mM 이나트륨 히드로겐포스페이트, 10％ 글리세롤, 3％ 트리톤X100, 25 mM 트리스HCl, 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), pH 7.8) 및 50％ 루시페라제 기질 용액 (2.5 mM ATP, 0.5 mM 루시페린, 0.1 mM 조효소 A, 10 mM 트리신, 1.35 mM 황산마그네슘, 15 mM DTT, pH 7.8)으로 구성된 용액 35 μl를, 대략 1분 동안 진탕시킨 시험 배양물에 첨가하고, 루시페라제 활성을 카메라 시스템을 이용하여 측정하였다. EC50 값, 즉, A1 세포의 경우에는 루시페라제 응답의 50％가 억제되는 농도, 및 A2b 및 A2a 세포의 경우에는 각각 상응하는 물질의 최대 자극의 50％가 달성되는 농도를 측정하였다. 모든 아데노신 수용체 아형에 높은 친화도로 결합하고, 효능작용 효과를 보유하는 아데노신-유사 화합물 NECA (5-N-에틸카르복스아미도아데노신)를 참조 화합물로서 이들 실험에 사용하였다 (문헌 [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357, 1-9 (1998)]).
하기 표 1에는 아데노신 A1, A2a 및 A2b 수용체 아형에의 수용체 자극에 대한 대표적인 작업 실시예의 EC50 값이 나열되어 있다.
<표 1>
B-2.
단리된 혈관 상에서의 연구
마취된 래트의 꼬리 동맥을 절제하고, 단리된 혈관을 측정하기 위한 통상의 장치에 올려놓았다. 혈관을 가열된 수조에서 관류시키고, 페닐에프린을 사용하여 수축시켰다. 수축 정도는 수축 미터를 이용하여 측정하였다. 시험 물질을 미리 수축시킨 혈관에 첨가하고, 혈관 수축의 감소를 측정하였다. 수축의 감소는 혈관의 확장에 해당된다. 혈관의 수축이 50％만큼 감소되는 농도가, 시험 물질의 이완 특성과 관련된 시험 물질의 EC50 값으로서 주어진다.
B-3.
깨어 있는 마모셋에서의 혈압 및 심박수 측정
다양한 농도의 시험 물질을, 혈압 및 심박수 (혈류역학 파라미터의 원격 모니터링) 둘 다를 영구히 측정할 수 있는 내부 송신기를 보유하는 깨어 있는 마모셋에 경구 투여하였다. 이어서, 혈압, 심박수 및 이들의 변화를 6 내지 24시간 동안 기록하였다.
B-4.
마취된 래트에서의 혈류역학 측정:
위스타 래트 (체중 250 내지 300 g; 하를란-빈켈만(Harlan-Winkelmann)으로부터)를 5％ 이소플루란(Isofluran)®으로 마취시켰다. 마취를 2％ 이소플루란® 및 마취 마스크 내의 가압 공기로 유지하였다. 경동맥을 노출시키고, 팁 카테터 (밀러 마이크로-팁(Millar Micro-Tip) 변환기, 2 프렌치(French); HSE로부터)를 삽입하고, 좌심실 내로 전진시켰다. 이어서, 제2 카테터를 경정맥에 삽입하였다. 상기 카테터를 통해, 위약 용액 및 시험 물질 용액을 농도를 증가시키면서 동물 내로 주입하였다. 동시에, 심장 기능 (예컨대, 심박수, 좌심실 압력, 수축성 (dp/dt), 좌심실 확장 말기 압력)을 좌심실 카테터를 통해 측정하였다. 좌심실에서 대동맥으로 카테터를 후퇴시킴으로써, 체혈압을 측정하는 것이 또한 가능하다.
B-5.
혈압 및 심박수 측정
a)
깨어 있는 래트 상에서:
혈압 및 심박수 (혈류역학 파라미터의 원격 모니터링) 둘 다를 영구히 측정할 수 있는 내부 송신기를 보유하고, 모션 센서가 장착된 케이지에 놓인 깨어 있는 선천성 고혈압 래트 (SH-래트)에게 시험 물질을 다양한 투여량으로 경구 투여하였다. 이어서, 혈압 및 심박수와 이들의 변화, 및 또한 동물의 운동 및 활동을 24시간 동안 기록 및 평가하였다.
표 2는 실시예 1 또는 실시예 2 또는 실시예 41로부터의 화합물 3 mg/kg의 경구 투여에 따른 심박수의 최대 감소를 보여준다.
<표 2>
b)
깨어 있는 개 상에서:
혈압 및 심박수 (혈류역학 파라미터의 원격 모니터링) 둘 다를 영구히 측정할 수 있는 내부 송신기를 보유하는 깨어 있는 수컷 비글 개에게 시험 물질을 다양한 투여량으로 경구 또는 십이지장내 투여하였다. 이어서, 혈압 및 심박수와 이들의 변화를 24시간 동안 기록 및 평가하였다. 동시에, 물질의 가능한 CNS 작용의 징후를 얻기 위해, 동물의 활동 (보행, 횡와(side position), 휴식기 등)과 관련된 동물의 거동을 관찰하였다.
B-6.
GTP 이동 실험
뇌 막의 제조
수컷 위스타 래트의 뇌를 제거하고, 즉시 빙냉 0.32 mol/ℓ 수크로스 용액 중으로 옮겼다. 조직을 유리-테플론 균질화기를 이용하여 분쇄하고, 이어서 원심분리하였다 (10분 동안 1000 x g). 이어서, 상청액을 30,000 g에서 30분 동안 초원심분리하였다. 상기 방식으로 얻은 펠릿을 물 10 ml에 재현탁시키고, 얼음 상에 30분 동안 정치되도록 하였다. 48,000 g에서 10분 동안의 최종 원심분리 단계 후, 막을 50 mmol/ℓ 트리스-HCl 완충제 (pH 7.4)에 재현탁시키고, 2 U/ml의 아데노신 데아미나제와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 브래드포드(Bradford)에 따라 단백질을 측정하였다. 막을 적은 분취량으로 결빙시키고, 결합 검정을 위해 필요할 때까지 -80℃에 보관하였다.
수용체 결합 연구
A1 수용체 GTP 이동 결합 검정을 래트 뇌 막, 및 방사성리간드로서 0.4 nM [3H] DPCPX (Kd = 0.28 nM)를 사용하여 수행하였다. 막 단백질 10 μg을, 1 mM 구아노신 트리포스페이트 (GTP)의 존재 또는 부재 하에 완충제 (50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 2 U/ml ADA) 중에서 0.4 nM [3H]DPCPX 및 다양한 농도의 아데노신 A1 효능제와 함께 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. GF/B 유리 섬유 필터 플레이트를 통해 여과하여 인큐베이션을 종결시켰다. 이어서, 필터를 빙냉 트리스-HCl 완충제 50 mM (pH 7.4)로 3회 세척하였다. 필터 상의 방사능을, 마이크로베타 트릴럭스(Microbeta TriLux) 베타 카운터 (퍼킨엘머(PerkinElmer); 미국 매사추세츠주)에서 섬광 칵테일 100 μl를 첨가하여 측정하였다.
B-7.
트레드밀 실험에서의 운동 동작에 대한 아데노신 A1 수용체 효능제 시험
운동 기능에 대한 아데노신 A1 수용체 효능제의 작용을 측정하기 위해, 트레드밀에서의 마우스 (품종: CD1)의 질주 거동을 검사하였다 (문헌 [M. Weber et al., Psychopharmacology 2008, in print]). 마우스를 트레드밀의 자발적 사용에 익숙해지게 하기 위해, 실험 개시 전 2 내지 3주 동안 동물을 트레드밀을 갖는 케이지에 격리시키고, 훈련시켰다. 실험 개시 전 2주 동안, 트레드밀에서의 마우스의 운동을 컴퓨터를 이용하는 포토 셀(photo cell)에 의해 기록하고, 다양한 질주 파라미터, 예를 들어 하루 동안의 질주 거리, 커버된 개별 거리, 및 또한 당일에 걸친 이들의 분포를 측정하였다. 동물의 자연적인 질주 거동에 따라, 동물을 군 (8 내지 12마리의 동물) (대조군 및 1 내지 다수의 물질군)으로 무작위화하였다. 초기 2-주 단계 후, 동물을 시험할 물질로 경구 처치하였다. 여기서, 단일 용량, 또는 다르게는 증가하는 투여량 (예를 들어, 0.3-1-3-10-30 mg/kg)을 투여한다. 물질을 2개의 독립적인 실험에서 시험하였다. 두 실험 사이에, 적어도 3일 동안 동물에게 어떠한 물질도 투여하지 않았다. 동물의 질주 거동을 투여 후 24시간 동안 관찰 및 기록하였다. 질주 간격 및 커버된 총 거리의 평가를 마우스의 주요 활동 기간 동안 수시간에 걸쳐 수행하였다. 효과는 대조군의 백분율로 나타냈다.
B-8.
용해도, 안정성 및 유리 거동의 측정
a)
용해도 측정:
시험 물질을 5％ 농도의 수성 덱스트로스 용액에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 실온에서 24시간 동안 진탕시켰다. 224,000 g에서 30분 동안 초원심분리한 후, 상청액을 DMSO로 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다. DMSO 중 시험 화합물의 2-포인트 보정 플롯(two-point calibration plot)을 정량화에 이용하였다.
산에 대한 HPLC 방법:
DAD (G1315A), 사중구동(quat.) 펌프 (G1311A), 오토샘플러 CTC HTS PAL, 탈기체기 (G1322A) 및 칼럼 써모스타트(thermostat) (G1316A)를 갖는 애질런트 1100; 칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 5 μm, 50 mm x 2 mm; 온도: 40℃; 용리액 A: 물/인산 pH 2; 용리액 B: 아세토니트릴; 유속: 0.7 ml/분; 구배: 0 내지 0.5분 85％ A, 15％ B; 램프: 0.5 내지 3분 10％ A, 90％ B; 3 내지 3.5분 10％ A, 90％ B; 램프: 3.5 내지 4분 85％ A, 15％ B; 4 내지 5분 85％ A, 15％ B.
염기에 대한 HPLC 방법:
DAD (G1315A), 사중구동 펌프 (G1311A), 오토샘플러 CTC HTS PAL, 탈기체기 (G1322A) 및 칼럼 써모스타트 (G1316A)를 갖는 애질런트 1100; 칼럼: VDS옵틸랍 크로마실(VDSoptilab Kromasil) 100 C18, 3.5 μm, 60 mm x 2.1 mm; 온도: 30℃; 용리액 A: 물 + 과염소산 5 ml/ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴; 유속: 0.75 ml/분; 구배: 0 내지 0.5분 98％ A, 2％ B; 램프: 0.5 내지 4.5분 10％ A, 90％ B; 4.5 내지 6분 10％ A, 90％ B; 램프: 6.5 내지 6.7분 98％ A, 2％ B; 6.7 내지 7.5분 98％ A, 2％ B.
5％ 농도의 수성 덱스트로스 용액 중에서의 대표적인 예시적 실시양태의 용해도를 표 1에 나타냈다.
<표 1>
이들 용액 중에서 예시적 화합물의 분해는 관측되지 않았다.
실시예 1, 실시예 2 및 실시예 12로부터의 활성 물질의 용해도는 검출 한계 미만이었다.
b)
다양한 pH 값의 완충제 중에서의 안정성:
시험 물질 0.3 mg을 칭량하여 2 ml HPLC 바이알에 넣고, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/DMSO (9:1) 0.5 ml를 첨가하였다. 샘플 용기를 약 10초 동안 초음파조에 두어 물질을 용해시켰다. 이어서, 각각의 (완충) 용액 0.5 ml를 첨가하고, 샘플을 다시 초음파조에서 처리하였다.
사용된 (완충) 용액:
pH 2: 시트르산 0.03 mol, 염화나트륨 0.061 mol 및 염산 0.0082 mol → 물 1 ℓ;
pH 4: 밀리포어(Millipore) 물 1 ℓ를 1 N 염산으로 pH 4.0으로 조정함;
pH 5: 시트르산 0.096 mol 및 수산화나트륨 0.2 mol → 물 1 ℓ;
pH 6: 시트르산 0.06 mol 및 수산화나트륨 0.16 mol → 물 1 ℓ;
pH 7.4: 염화나트륨 90.0 g, 인산이수소칼륨 13.61 g 및 1 N 수산화나트륨 용액 83.35 g을 물로 1 ℓ로 만들고, 이어서 상기 용액을 밀리포어 물로 1:10으로 추가로 희석하였다.
pH 8: 보락스 0.013 mol 및 염산 0.021 mol → 물 1 ℓ.
시험 용액의 5 μl 부분을, 37℃에서 24시간에 걸쳐 매 시간마다 HPLC에 의해, 시험 용액의 변하지 않는 시험 물질 및 생성된 활성 물질 (A) 함량에 대해 분석하였다. 적절한 피크의 면적 (％)을 정량화에 이용하였다.
실시예 41 및 44에 대한 HPLC 방법:
DAD (G1315B), 이중구동 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 칼럼 오븐 (G1316A), 써모스타트 (G1330B)를 갖는 애질런트 1100; 칼럼: 크로마실 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm; 칼럼 온도: 30℃; 이동상 A: 물 + 과염소산 5 ml/ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 90％ A → 5.0분 40％ A → 18.0분 10％ A → 19.0분 10％ A → 21.0분 90％ A → 23.0분 90％ A; 유속: 2.0 ml/분; UV 검출: 288 nm.
실시예 50 및 59에 대한 HPLC 방법:
DAD (G1315B), 이중구동 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 칼럼 오븐 (G1316A), 써모스타트 (G1330B)를 갖는 애질런트 1100; 칼럼: 크로마실 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 μm; 칼럼 온도: 30℃; 이동상 A: 물 + 과염소산 5 ml/ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 90％ A → 5.0분 60％ A → 7.0분 60％ A → 10.0분 10％ A → 12.0분 10％ A → 14.0분 90％ A → 16.0분 90％ A; 유속: 2.0 ml/분; UV 검출: 294 nm.
실시예 54에 대한 HPLC 방법:
DAD (G1314A), 이중구동 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 칼럼 오븐 (G1316A), 써모스타트 (G1330A)를 갖는 애질런트 1100; 칼럼: 크로마실 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm; 칼럼 온도: 30℃; 이동상 A: 물 + 과염소산 5 ml/ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 90％ A → 5.0분 40％ A → 18.0분 10％ A → 19.0분 10％ A → 21.0분 90％ A → 23.0분 90％ A; 유속: 2.0 ml/분; UV 검출: 288 nm.
대표적인 예시적 실시양태에 대해, 출발 시점에서의 피크 면적 (F)에 대한 각각의 시점에서의 피크 면적의 비율을 하기 표 2에 나타냈다.
<표 2>
상기 시험에서, 실시예 1 또는 12로부터의 활성 성분 화합물의 증가와 동시에 시험 물질 함량의 감소가 있는 것을 발견하였다.
c) 현탁액 중에서 및 고체로서의 안정성:
시험 물질 4.7 내지 4.8 g을 이소프로판올 200 ml에 현탁시키고, 실온에서 7일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 실온에서 3일 동안 공기-건조시켰다. 이어서, LC/MS (방법 2)를 이용하여 시험 물질의 분해가 있었는지 여부를 측정하였다. 실시예 63 및 44는 분해를 전혀 보이지 않았다.
고체의 안정성을 평가하기 위해, 상기 방식으로 얻은 고체 20 mg을 밀봉된 헤드-스페이스(Head-Space) 바이알 내에 90℃에서 건조 캐비닛에 진공 없이 7일 동안 보관하였다. 이어서, HPLC를 이용하여 시험 물질의 분해가 있었는지 여부를 측정하였다.
실시예 63의 고체의 안정성을 측정하기 위한 HPLC 방법:
기기: 애질런트 1100 또는 유사 기기, UV 가변 파장 (예를 들어, 다이오드 어레이); 측정된 파장: 215 nm, 밴드 폭 6 nm; 참조 파장: 스위치를 끔; 오븐 온도: 40℃; 칼럼: 뉴클레오두르 그래비티(Nucleodur Gravity) C18, 길이 150 mm, 내부 직경 2.0 mm, 입자 크기 3 μm; 이동상: A 산성 인산암모늄 완충제 (pH 2.4), B 아세토니트릴; 분석 프로그램: 유속 0.25 ml/분, 개시 0분 85％ A → 35분 20％ A → 중지 45분 20％ A; 평형: 12분; 샘플 용액: 샘플 약 25 mg을 정확하게 칭량하여 50 ml 측정 플라스크에 넣고, 이소프로판올 25 ml에 용해시키고, 보정 표시까지 물로 채움; 보정 용액: 표준물질 약 25 mg을 정확하게 칭량하여 50 ml 측정 플라스크에 넣고, 이소프로판올 25 ml에 용해시키고, 보정 표시까지 물로 채움; 주입 부피: 3 μl.
실시예 44의 고체의 안정성을 측정하기 위한 HPLC 방법:
기기 : 애질런트 1100 또는 유사 기기, UV 가변 파장 (예를 들어, 다이오드 어레이); 측정된 파장: 220 nm, 밴드 폭 6 nm; 참조 파장: 스위치를 끔; 오븐 온도: 45℃; 칼럼: 조르박스(Zorbax) SB-CN, 길이 150 mm, 내부 직경 3.0 mm, 입자 크기 3.5 μm; 이동상: 중성 인산암모늄 완충제 (pH 7.2), B 아세토니트릴; 분석 프로그램: 유속 0.5 ml/분, 개시 0분 80％ A → 25분 20％ A → 중지 35분 20％ A; 평형: 10분; 샘플 용액: 샘플 약 22 mg을 정확하게 칭량하여 50 ml 측정 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 25 ml에 용해시키고, 보정 표시까지 물로 채움; 보정 용액: 표준물질 약 25 mg을 정확하게 칭량하여 50 ml 측정 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 25 ml에 용해시키고, 보정 표시까지 물로 채움; 주입 부피: 3 μl.
측정의 정확도 내에서, 실시예 63 및 44는 분해를 전혀 보이지 않았다.
d)
래트 및 인간 혈장 중에서의 시험관내 안정성:
시험 물질 1 mg을 칭량하여 2 ml HPLC 바이알에 넣고, DMSO 1.5 ml 및 물 1 ml를 첨가하였다. 샘플 용기를 초음파조에 약 10초 동안 위치시킴으로써 물질을 용해시켰다. 37℃에서 래트 또는 인간 혈장 0.5 ml를 상기 용액 0.5 ml에 첨가하였다. 샘플을 진탕시키고, 약 10 μl를 첫 번째 분석 (시점 t0)을 위해 제거하였다. 4 내지 6개의 추가 분취량을, 인큐베이션 개시 후 2시간까지 동안의 정량화를 위해 제거하였다. 샘플을 시험 시간 동안 37℃에서 유지하였다. 특징규명 및 정량화를 HPLC에 의해 수행하였다.
HPLC 방법:
DAD (G1314A), 이중구동 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 칼럼 오븐 (G1316A), 써모스타트 (G1330A)를 갖는 애질런트 1100; 칼럼: 크로마실 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm; 칼럼 온도: 30℃; 용리액 A: 물 + 과염소산 5 ml/ℓ, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0 내지 8.0분 53％ A, 47％ B; 8.0 내지 18.0분 53％ A, 47％ B; 18.0 내지 20.0분 90％ A, 10％ B; 20.0 내지 21.0분 90％ A, 10％ B; 21.0 내지 22.5분 98％ A, 2％ B; 22.5 내지 25.0분 98％ A, 2％ B; 유속: 2 ml/분; UV 검출: 294 nm.
e)
위스타 래트에서의 i.v. 약동학:
물질의 투여 전날에, 혈액 채취용 카테터를 이소플루란® 마취 하의 실험 동물 (수컷 위스타 래트, 체중 200 내지 250 g)의 경정맥 내에 이식하였다.
실험 당일, 규정된 용량의 시험 물질을 해밀톤®(Hamilton) 유리 주사기를 사용하여 꼬리 정맥에 용액으로서 투여하였다 (볼루스 투여, 투여 지속시간 <10초). 물질 투여 후 24시간에 걸쳐 순차적으로 카테터를 통해 혈액 샘플 (8 내지 12개의 시점)을 취하였다. 헤파린 처리된 튜브에서 샘플을 원심분리하여 혈장을 얻었다. 각 시점마다 규정된 부피의 혈장에 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 원심분리 후, 상청액 중의 시험 물질, 및 적절한 경우 시험 물질의 공지된 절단 생성물을 적합한 LC/MS-MS 방법을 이용하여 정량적으로 측정하였다.
측정된 혈장 농도를 이용하여, 시험 물질 및 그로부터 유리된 활성 성분인 화합물 (A)의 약동학 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, T1/2 (반감기) 및 CL (제거율)을 계산하였다.
실시예 63, 44 또는 41로부터의 화합물의 i.v. 투여 후, 이들 물질은 심지어 첫 번째 측정 지점에서도 혈장에서 더 이상 검출가능하지 않았다. 단지 활성 성분 (실시예 1)만이 24시간 시점까지도 검출가능하였다.
f)
위스타 래트에서의 경구 약동학:
물질의 투여 전날에, 혈액 채취용 카테터를 이소플루란® 마취 하의 실험 동물 (수컷 위스타 래트, 체중 200 내지 250 g)의 경정맥 내에 이식하였다.
실험 당일, 규정된 용량의 시험 물질을 위관 영양법에 의해 위 내에 용액으로서 투여하였다. 물질 투여 후 24시간에 걸쳐 순차적으로 카테터를 통해 혈액 샘플 (8 내지 12개의 시점)을 취하였다. 헤파린 처리된 튜브에서 샘플을 원심분리하여 혈장을 얻었다. 각 시점마다 규정된 부피의 혈장에 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 원심분리 후, 상청액 중의 시험 물질, 및 적절한 경우 시험 물질의 공지된 절단 생성물을 적합한 LC/MS-MS 방법을 이용하여 정량적으로 측정하였다.
측정된 혈장 농도를 이용하여, 시험 물질 및 그로부터 유리된 활성 성분인 화합물 (A)의 약동학 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax 및 T1/2 (반감기)을 계산하였다.
실시예 63, 44 또는 41로부터의 화합물의 경구 투여 후, 이들 물질은 심지어 첫 번째 측정 지점에서도 혈장에서 더 이상 검출가능하지 않았다. 단지 활성 성분 (실시예 1)만이 24시간 시점까지도 검출가능하였다.
B-9.
대사 안정성 측정
시험 화합물의 대사 안정성을 측정하기 위해, 시험 화합물을 간 마이크로좀과 함께, 또는 바람직하게는 다양한 동물 종 (예를 들어, 래트 및 개로부터) 및 또한 인간 유래의 신선한 1차 간세포와 함께 시험관내 인큐베이션하여, 가능한 한 완전한 간기(hepatic phase) I 및 간기 II 대사의 대사물 프로파일을 수득 및 비교하였다.
시험 화합물을 10 내지 20 μM의 농도에서 인큐베이션하였다. 이를 위해, 1 내지 2 mM의 농도를 갖는 물질 원액을 아세토니트릴 중에서 제조하고, 이어서 인큐베이션 혼합물에 1:100 희석으로 피펫팅하였다. 37℃에서, 간 마이크로좀을 1 mM NADP+, 10 mM 글루코스 6-포스페이트 및 1 유닛의 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제로 구성된 NADPH-생성 시스템을 갖거나 갖지 않는 50 mM 인산칼륨 완충제 (pH 7.4) 중에서 인큐베이션하였다. 1차 간세포를 또한 윌리암스(Williams) E 배지 중 현탁액으로 37℃에서 인큐베이션하였다. 0 내지 4시간의 인큐베이션 시간 후, 인큐베이션 혼합물을 아세토니트릴 (최종 농도 약 30％)로 중지시키고, 단백질을 약 15,000 x g에서 원심분리하여 제거하였다. 샘플을 상기 방식으로 중지시키고, 바로 분석하거나 또는 분석될 때까지 -20℃에 보관하였다.
고성능 액체 크로마토그래피, 및 자외선 및 질량 분광측정 검출 (HPLC-UV-MS/MS)에 의해 분석을 수행하였다. 이를 위해, 인큐베이션 샘플의 상청액을 적합한 C18 역상 칼럼, 및 아세토니트릴과 10 mM 수성 포름산암모늄 용액의 가변성 이동상 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. UV 크로마토그램은 질량-분광측정 MS/MS 데이터와 함께, 대사물을 확인하고 그의 구조를 밝히는 역할을 한다.
B-10.
CYP 억제 검정
인간에서 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4를 억제하는 물질의 능력을, CYP-이소형-특이적 대사물을 형성하는 표준 기질 (하기 참조)의 존재 하에 효소 공급원으로서 모은 인간 간 마이크로좀을 사용하여 조사하였다. 시험 화합물의 부재 하에 표준 기질의 CYP-이소형-특이적 대사물 형성의 정도와 비교하여, 6가지 상이한 농도의 시험 화합물 (0.6, 1.3, 2.5, 5, 10 및 20 μM, 또는 1.5, 3.1, 6.3, 12.5, 25 및 50 μM)을 사용하여 억제 효과를 조사하고, 상응하는 IC50 값을 계산하였다. 특히 단일 CYP 이소형을 억제하는 표준 억제제는 얻은 결과의 대조군으로서의 역할을 한다.
절차:
각 경우에 6가지 상이한 농도의 시험 화합물 (잠재적 억제제로서)의 존재 하에 펜아세틴, 아모디아퀸, 디클로페낙, 덱스트로메토르판 또는 미다졸람을 인간 간 마이크로좀과 함께 워크 스테이션 (테칸(Tecan), 제네시스(Genesis); 독일 크라일샤임) 상에서 인큐베이션하였다. 표준 인큐베이션 혼합물은 1.0 mM NADP, 1.0 mM EDTA, 5.0 mM 글루코스 6-포스페이트, 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제 (1.5 U/ml) 및 50 mM 포스페이트 완충제 (pH 7.4)를 200 μl의 총 부피로 포함하였다. 시험 화합물을 바람직하게는 아세토니트릴에 용해시켰다. 96-웰 플레이트를, 모은 인간 간 마이크로좀과 함께 37℃에서 규정된 시간 동안 인큐베이션하였다. 아세토니트릴 100 μl를 첨가하여 반응을 중지시켰다 (적절한 내부 표준이 항상 존재함). 침전된 단백질을 원심분리하여 제거하고, 상청액을 합하고, LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
실시예 1, 13, 19, 6, 27, 10, 26, 8, 14 및 29로부터의 화합물은 CYP 동종효소 1A2, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 및 3A4와 함께 30분 동안 예비 인큐베이션한 후, > 20 μM의 IC50/Ki 값을 보여주었다.
B-11.
정맥내 및 경구 투여 후의 약동학 파라미터 측정
시험할 물질을 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개)에 용액으로서 정맥내 투여하고, 위관 영양법에 의해 용액 또는 현탁액으로서 경구 투여를 수행하였다. 물질 투여 후, 혈액을 고정된 시간에 동물로부터 채취하고, 헤파린 처리하고, 이어서 그로부터 원심분리에 의해 혈장을 얻었다. 물질을 LC/MS-MS에 의해 혈장에서 분석적으로 정량화하였다. 상기 방식으로 밝혀낸 혈장 농도/시간 경과를 이용하여, 검증된 약동학 컴퓨터 프로그램에 의해 약동학 파라미터, 예컨대 AUC (농도, Cmax 시간 곡선 하 면적), T1/2 (반감기) 및 CL (제거율)을 계산하였다.
B-12.
트란실(Transil)을 갖는 유리 혈장 분획 측정
첫 번째로 물 및 표면-지지 난황 레시틴 막 (트란실) (MA완충제), 및 두 번째로 혈장 및 표면-지지 난황 레시틴 막 (트란실) (MA혈장) 사이의 화합물 분포 (최대 혈장 농도)를 측정하였다.
용해된 시험 물질을 트란실/완충제 및 트란실/혈장의 현탁액에 피펫팅하였다. 이들을 인큐베이션한 후, 트란실을 1800 g에서 원심분리하여 각각의 상으로부터 분리하였다. 원심분리 전의 물질 농도 및 원심분리 후의 상청액 중의 물질 농도를 측정하였다. 유리 분획을 혈장 (MA혈장) 및 완충제 (MA완충제) 중에서의 막 친화도의 비율로서 계산하였다.
B-13.
물질의 CNS 작용
거동 파라미터, 운동 활성 ("개방 공간 시험") 및 체온에 대한 시험 물질의 단일 경구 투여의 가능한 효과를 래트에서 조사하였다. 시험 물질을 투여량을 증가시키면서 경구 투여하였다. 대조군 동물은 단지 비히클 (에탄올/솔루톨(Solutol)/물 (10:40:50, v/v/v)만을 수여받았다. 각각의 처치군은 6마리의 수컷 래트로 구성되었다. 0.5, 1, 2 및 7시간 후에 동물을 그의 거동 및 체온의 변화에 대해 검사하였다. 약 0.5 및 7시간 후, 동물을 또한 "개방 공간 시험" (케이지 내에서의 자유 운동)에서 그의 운동 활성의 가능한 물질-관련 변화에 대해 검사하였다. 시험 물질의 혈장 농도를 위성군에서 측정하였다.
C.
제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명의 화합물을 하기 방식으로 제약 제제로 전환시킬 수 있다.
정제:
조성:
본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF); 독일 루트비히스하펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 농도 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압축시켰다 (정제의 포맷에 대하여는 상기 참조). 압축을 위한 지침 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여할 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (FMC (미국 펜실베이니아주)로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여할 수 있는 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명의 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 지속시켰다.
정맥내 용액:
본 발명의 화합물을 생리적으로 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균하고, 이를 사용하여 멸균 및 발열원 비함유 주사 용기를 충전하였다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, 상기 N-옥시드의 염 또는 상기 N-옥시드 또는 염의 용매화물.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2는 (C1-C6)-알킬, (C2-C4)-알케닐, (C2-C4)-알키닐 또는 (C3-C7)-시클로알킬을 나타내고,
여기서 (C1-C6)-알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)-알콕시, (C3-C7)-시클로알킬, (C3-C7)-시클로알콕시, (C1-C4)-알킬술파닐 및 (C1-C4)-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
(C2-C4)-알케닐 및 (C2-C4)-알키닐은 불소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
(C3-C7)-시클로알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 4-원 내지 7-원 헤테로사이클은 불소, 염소, 옥소, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
,
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 (C2-C6)-알칸디일을 나타내고,
L2는 (C2-C6)-알칸디일을 나타내고,
R4는 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 1-메틸프로판-1-일, 부탄-1-일, tert-부틸, 페닐, 벤질, p-히드록시벤질, 인돌-3-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 메르캅토메틸, 메틸티오메틸, 2-메르캅토에틸, 2-메틸티오에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 4-아미노부탄-1-일, 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸, 3-구아니디노프로판-1-일, 또는 3-우레이도프로판-1-일을 나타내고,
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R7은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 5-원 또는 6-원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 아미노, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R7은 R4 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고,
R8은 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 1-메틸프로판-1-일, 부탄-1-일, tert-부틸, 페닐, 벤질, p-히드록시벤질, 인돌-3-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 메르캅토메틸, 메틸티오메틸, 2-메르캅토에틸, 2-메틸티오에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 4-아미노부탄-1-일, 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸, 3-구아니디노프로판-1-일, 또는 3-우레이도프로판-1-일을 나타내고,
R9는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R10은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R11은 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 1-메틸프로판-1-일, 부탄-1-일, tert-부틸, 페닐, 벤질, p-히드록시벤질, 인돌-3-일메틸, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 메르캅토메틸, 메틸티오메틸, 2-메르캅토에틸, 2-메틸티오에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 4-아미노부탄-1-일, 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸, 3-구아니디노프로판-1-일, 또는 3-우레이도프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소 또는 메틸을 나타내고,
R13은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R14는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 5-원 또는 6-원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 아미노, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R16은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 5-원 또는 6-원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 아미노, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R17은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R18은 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 5-원 또는 6-원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬, 아미노, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R19는 수소 또는 메틸을 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R1이 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 (C1-C3)-알킬, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타내고,
여기서 (C1-C3)-알킬은 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서 4-원 내지 6-원 헤테로사이클은 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내고:
,
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
L2는 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R4는 메틸 또는 3-아미노프로판-1-일을 나타내고,
R5는 수소를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7은 수소를 나타내고,
R8은 메틸 또는 2-메틸프로판-1-일을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내고,
R17은 수소를 나타내고,
R18은 수소를 나타내고,
R19는 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R2가 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내고,
여기서 메틸, 에틸 및 n-프로필은 불소, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고,
여기서 아제티디닐 및 피페리디닐 고리는 메톡시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고,
여기서 아제티디닐 및 피페리디닐 고리는 메톡시 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
,
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 수소, 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
,
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일을 나타내고,
R8은 메틸 또는 이소부틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 수소, 메틸, 1-메틸프로판-1-일, 4-아미노부탄-1-일 또는 3-구아니디노프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내거나, 또는
R14는 R11 및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내고:
,
여기서
#는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타내고,
R8은 메틸을 나타내고,
R9는 수소를 나타내고,
R10은 수소를 나타내고,
R11은 메틸 또는 1-메틸프로판-1-일을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 수소를 나타내고,
R14는 수소를 나타내는
화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴인 화합물
또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-((3-메톡시)-아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴인 화합물
또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴인 화합물
또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피페리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴인 화합물
또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,5-디카르보니트릴인 화합물
또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트인 화합물
또는 그의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라닐-L-알라니네이트 히드로클로라이드인 화합물
또는 그의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-이소류실-L-알라니네이트 히드로클로라이드인 화합물
또는 그의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-6-(디에틸아미노)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴인 화합물
또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 디히드로클로라이드인 화합물
또는 그의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-{4-[2-(아제티딘-1-일)-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 비스(트리플루오로아세테이트)인 화합물
또는 그의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-{4-[2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일]페녹시}에틸 글리실-L-류시네이트 히드로클로라이드인 화합물
또는 그의 용매화물. - 제1항에 있어서,
2-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-3,5-디카르보니트릴인 화합물
또는 그의 염, 용매화물 또는 상기 염의 용매화물. - 처음에 화학식 II의 화합물을 비-시클릭 및 시클릭 에테르, 에스테르, 탄화수소, 염소화 탄화수소, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 피리딘 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 적합한 용매 중에서 염화구리(II) 및 아질산 이소아밀을 사용하여 화학식 III의 화합물로 전환시키고:
<화학식 II>
<화학식 III>
,
이어서 이를 케톤, 비-시클릭 및 시클릭 에테르, 에스테르, 탄화수소, 염소화 탄화수소, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N-메틸피롤리디논 (NMP), 아세토니트릴 및 피리딘 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 불활성 용매 중에서 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I-A의 화합물을 수득하고:
<화학식 IV>
(식 중, R1 및 R2는 각각 제1항에 주어진 의미를 갖는다)
<화학식 I-A>
(식 중, R1 및 R2는 각각 제1항에 주어진 의미를 갖는다),
이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 것
을 특징으로 하는, R3이 수소를 나타내는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법. - [A] 처음에 화학식 I-A의 화합물을 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 화학식 V 또는 VI의 카르복실산과 커플링시켜 화학식 VII 또는 VIII의 화합물을 수득하고:
<화학식 I-A>
(식 중, R1 및 R2는 각각 제1항에 주어진 의미를 갖는다)
<화학식 V>
<화학식 VI>
(식 중, L2, R4 및 R5는 각각 제1항에 주어진 의미를 갖고,
각각의 R6A, R7A, R17A 및 R18A는 각각 R6, R7, R17 및 R18에 대해 언급된 의미를 갖거나, 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다)
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
(식 중, L2, R1, R2, R4, R5, R6A, R7A, R17A 및 R18A는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다),
이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하여 화학식 I-B 또는 I-C의 화합물을 수득하거나:
<화학식 I-B>
<화학식 I-C>
(식 중, L2, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R17 및 R18은 각각 제1항에 주어진 의미를 갖는다), 또는
[B] 처음에 화학식 I-A의 화합물을 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 화학식 IX, X, XI 또는 XII의 카르복실산과 커플링시켜 화학식 XIII, XIV, XV 또는 XVI의 화합물을 수득하고:
<화학식 IX>
<화학식 X>
<화학식 XI>
<화학식 XII>
(식 중, L1, L2, R8, R9, R10, R11, R12 및 R19는 각각 제1항에 주어진 의미를 갖고,
각각의 R13A, R14A, R15A 및 R16A는 각각 R13, R14, R15 및 R16에 대해 언급된 의미를 갖거나, 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다)
<화학식 XIII>
<화학식 XIV>
<화학식 XV>
<화학식 XVI>
(식 중, L1, L2, R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13A, R14A, R15A, R16A 및 R19는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다),
이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하여 화학식 I-D, I-E, I-F 또는 I-G의 화합물을 수득하거나:
<화학식 I-D>
<화학식 I-E>
<화학식 I-F>
<화학식 I-G>
(식 중, L1, L2, R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R19는 각각 제1항에 주어진 의미를 갖는다), 또는
[C] tert-부톡시카르보닐 기를 화학식 VII-1 또는 VIII-1의 화합물로부터 제거하여 화학식 I-B-1 또는 I-C-1의 화합물을 수득하고:
<화학식 VII-1>
<화학식 VIII-1>
(식 중, L2, R1, R2, R4, R5, R7 및 R17은 각각 제1항에 주어진 의미를 갖고,
R6A 및 R18A는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다)
<화학식 I-B-1>
<화학식 I-C-1>
(식 중, L2, R1, R2, R4, R5, R7 및 R17은 각각 제1항에 주어진 의미를 갖는다),
이들을 처음에 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 화학식 XVII 또는 XVIII의 카르복실산과 커플링시켜 화학식 XIII, XIV, XV 또는 XVI의 화합물을 수득하고:
<화학식 XVII>
<화학식 XVIII>
(식 중, L1, R11 및 R12는 각각 제1항에 주어진 의미를 갖고,
각각의 R13A, R14A, R15A 및 R16A는 각각 R13, R14, R15 및 R16에 대해 언급된 의미를 갖거나, 또는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다),
이어서 존재하는 임의의 보호기를 제거하여 생성된 화학식 I-D, I-E, I-F 또는 I-G의 화합물을 수득하는 것
을 특징으로 하고,
불활성 용매는 각각의 경우에 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 또는 아세톤, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고,
축합제는 각각의 경우에 카르보디이미드, 포스겐 유도체, 1,2-옥사졸륨 화합물, 아실아미노 화합물, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU)로부터 선택되는 것인,
R3이 하기 화학식의 기를 나타내는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
(식 중, L1, L2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 각각 제1항에 주어진 의미를 갖는다). - 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전, 심근경색 또는 심방 세동의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
- 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는, 당뇨병, 대사 증후군 또는 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
- 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는, 신장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
- 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 불활성 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전, 심근경색, 심방 세동, 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증 또는 신장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
- 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 지질 대사-변형 활성 성분, 항당뇨병제, 항고혈압 약물 및 항혈전 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과 함께 포함하는, 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심부전, 심근경색, 심방 세동, 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증 또는 신장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
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