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TWI427065B - 抗菌之喹啉衍生物 - Google Patents

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TWI427065B
TWI427065B TW095127409A TW95127409A TWI427065B TW I427065 B TWI427065 B TW I427065B TW 095127409 A TW095127409 A TW 095127409A TW 95127409 A TW95127409 A TW 95127409A TW I427065 B TWI427065 B TW I427065B
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phenyl
methyl
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benzyl
quinolin
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TW095127409A
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TW200800901A (en
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Jerome Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lancois
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

抗菌之喹啉衍生物
本發明係關於用於治療細菌性疾病之新穎經取代喹啉衍生物，該疾病包括、但不限於：由如結核桿菌、牛型結核桿菌、鳥型分枝桿菌及海棲分枝桿菌之病原性分枝桿菌導致的疾病。
結核桿菌是結核病(TB)的導因，TB為一種全世界分佈之嚴重且有致命潛力的感染。來自世界健康組織(World Health Organization)的估計指出：每年超過8百萬人染上TB，並且每年2百萬人死於結核病。在過去十年內，全世界TB導因已成長20%，在貧窮社區中為最高的負擔。若這些趨勢繼續，TB發生率會在未來二十年內增加41%。自從導入有效化學治療來五十年，TB維持繼AIDS之後全球成人死亡率最高的感染原因。使TB流行複雜的是多重抗藥菌株的升高趨勢，並且與HIV為致死關係。HIV陽性並感染TB的人，比HIV陰性的人多30倍更會發展出活性TB，且TB要對每三個全球有HIV/AIDS的人之一的死亡負責。
對結核病的治療的現存方式都牽涉到多重試劑的組合。例如：由美國公共衛生健康服務(U.S.Public Health Service)所建議攝食異煙肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)及敵癆新邁(pyrazinamide)的組合兩個月，續以異煙肼及利福平單獨再四個月。這些藥物在感染HIV的病患上再繼續七個月。對結核桿菌多重抗藥菌株感染的病患，如：乙丁醇(ethanbutol)、鏈黴素、卡那黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、捲曲黴素(capreomycin)、乙硫異煙胺(ethionamide)、環絲胺酸、環丙沙星(ciprofloxacin)及氧氟沙星(ofloxacin)的試劑被添加到組合治療中。不存在在臨床治療結核病上有效的單一試劑，亦無任何提供治療少於六個月期間可能性的組合試劑。
對改進現有治療的新藥有高醫療需求，是藉著可能加速病患攝取及提供者承諾。較短期的攝取及那些需要較少監測的那些是最佳達到此的方式。來自治療的大部份效益是當四個藥物一起被給予時，來自前2個月特別護理或殺菌相的期間；細菌負載被大大減少，並且病患變成不被感染的。4至6個月的連續或消毒相為排除持續桿菌及將復發危險最小化所必要的。縮短治療到2個月或更低之有潛力的消毒藥物為極度有益的。藉著需要較不要特別護理的監測而加速核准的藥物也是必要的。明顯地，減少治療總長度及藥物投藥頻率的化合物會提供最大的益處。
將TB流行複雜化是增加多重抗藥菌株或MDR－TB的發生。高至全球所有狀況的四個百分比被認為對最有效藥物之四個藥物標準、異煙肼及利福平為有MDR－TB抗藥性的那些。當未治療並且不能適當地經由標準治療處理時，MDR－TB為致命的，所以治療需要高至2年的“二線”藥物。這些藥物通常是有毒、昂貴及效力有限的。有效治療的缺乏，感染MDR－TB的病患連續散播疾病，產生被MDR－TB菌株的新感染。對具新作用機制之新藥物有高醫療需求，其可能證實對抗抗藥性的活性，特別是對MDR菌株。
在此之前所用之用語“抗藥性”為習知微生物學者所熟知的。抗藥性分枝桿菌是一種不再易受至少一個前述有效藥物影響的分枝桿菌；其已發展忍受至少一個前述有效藥物之抗菌攻擊的能力。抗藥性菌株可傳遞忍受能力給其後代。該抗藥性是由於在細菌細胞中的無規則性基因突變，其改變對單一藥物或不同藥物的敏感性。
MDR結核病是由於對至少異煙肼及利福平有抗菌性(有會無對其他藥物抗藥性)之抗藥性結核病的一個特定形式，其存在於兩個最強力的抗TB藥物中。因此，不論在此之前或之後所用的時間，“抗藥性”包括多重抗藥性。
另一個控制TB流行的因素是潛伏TB的問題。不論數十年的結核病(TB)控制問題，約20億人被結核桿菌感染，雖然無症狀。約10%的這些個人在其壽命期間有危險發展具活性的TB。全球TB流行是由HIV病人被TB感染而刺激並且增加多重抗藥性TB菌株(MDR－TB)。潛在TB的再活化是疾病發展的高危險因素，並且對HIV感染個人的32%死亡負責。為控制TB的流行，需要去發現能殺死潛伏或潛在桿菌的新藥物。潛伏TB可被再活化，導致像是藉著使用免疫抑制劑而抑制宿主免疫之幾個因素的疾病，該免疫抑制劑像是對抗腫瘤壞疽因子α或干擾素γ的抗體。在HIV陽性病患的情況下，唯一對潛在TB可得之預防治療是兩－三個利福平、敵癆新邁的攝取。治療攝取的效力仍不清楚，並且此外，治療的長度是在來源受限環境下的重要限制。在此強烈需要發現新藥物，其可作用為對懷有潛在TB桿菌之個人的化學預防劑。
結核桿菌以吸入進入健康的人體；其是藉著肺部的肺泡巨噬細胞而被吞噬細胞吞噬。此導致潛在的免疫反應及肉芽腫的形成，其由被T細胞環繞之結核桿菌感染的巨噬細胞所組成。在6－8週之後，宿主免疫反應導致被感染細胞死亡，是藉著環繞在巨噬細胞之某些細胞外桿菌、上皮細胞及週圍淋巴組織層的壞疽及似乾酪物質的累積。在健康人體的情況下，大部份的真菌在這些環境中被殺死，但小部份的桿菌仍存活，並且被認為以非複製、低代謝(hypometabolic)狀態存在，並且忍受像異煙肼之抗TB藥物的殺害。這些桿菌可在經改變的生理環境下維持甚至到一個人的壽命時間，而不顯示任何疾病的臨床症狀。然而，在該情況的10%中，這些潛伏的桿菌可再活化而導致疾病。對這些續存細菌之發現的一個假設是在人類損害之病理生理環境中，也就是減少氧張力、營養限制及酸性pH。這些因素被假設為這些細菌顯性地忍受主要的抗分枝桿菌藥物。
除了管理TB的流行之外，有對第一線抗菌劑抗藥性的急迫問題。一些重要實例包括盤尼西林抗藥性的肺炎雙球菌(Streptococcus pneumoniae)、萬古黴素抗藥性的腸球菌、甲氧西林(methicillin)抗藥性的金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗藥性沙門氏菌(salmonellae)。
抗生物劑之抗藥性的後果是嚴重的。由抗藥性微生物導致的感染對治療失去反應，造成疾病的延長及死亡的更大危險。治療失敗也導致更長期的感染，其增加在社區中移動的感染人數，並且因此使一般大眾曝露於接觸抗藥性菌株感染的危險。醫院是全球抗菌劑抗藥性問題的一個重要組份。高度易感染病患、廣泛及延長抗菌劑的使用和交互感染的組合，已造成高度抗藥性細菌病原的感染。
以抗菌劑自行醫治是另一個歸咎於抗藥性的主要因素。自行醫治之抗菌劑可為不必要的、通常是不適當劑量、或不包含適當份量的活性藥物。
病患對所建議治療的屈從是另一個主要問題。病患忘記吃藥、當其開始感覺變好時中斷其治療、或不能負擔整個療程，因此創造一個微生物適應、而非被殺害的理想環境。
因為對新的多重抗生素抗藥性，醫師遭遇無有效治療的感染。此類感染之發病率、死亡率及財務成本增加全球健康照護系統的負擔。
因此，對治療細菌感染之新穎化合物有高度需求，特別是分枝桿菌感染，包括藥物抗藥性及潛在真菌感染；也及其他細菌感染，特別是由抗細菌菌株所導致的那些。
WO 2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430及WO2005/075428揭示某些具有對抗分枝桿菌(Mycobacterium) 活性之經取代喹啉衍生物，特別是對抗結核桿菌。這些經取代喹啉衍生物的一個特別化合物被敘述於Science(2005),307,223-227。
其他經取代喹啉類被揭示於US 5,965,572(美國)，用來治療抗生素抗藥性感染，並且WO 00/34265中，抑制細菌性微生物的生長。
本發明之目的是提出新穎的化合物，特別是經取代之喹啉衍生物，具有抑制細菌生長的性質，特別是分枝桿菌，並且因此用於治療分枝桿菌疾病，特別由病原性分枝桿菌所導致的那些，如：結核分枝桿菌(包括潛在疾病並包括抗藥性結核桿菌菌株)、牛型分枝桿菌、鳥型分枝桿菌及海棲分枝桿菌。該化合物也用於治療如下述之其他細菌性感染。
根據本發明之化合物的特徵在於在附於喹啉核3-位置之支鏈上的α位置存在四級氮原子，並因此具有不同於上述WO 2004/011436所述之喹啉衍生物的基本結構，該專利在此位置中具有不對稱碳原子。因此，根據本發明之化合物具有其能夠比WO 2004/011436中化合物形成更少對映異構物的優點。
本發明係關於根據式(Ia)或式(Ib)之新穎經取代喹啉衍生物： 其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N-氧化物形式或其前藥，其中：p 是等於零、1、2、3或4的整數；q 是等於1、2或3的整數；Z 是選自下式的基團 R1 是氰基、鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、芳烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；R2 是氫、烷氧基、芳基、芳氧基、羥基、巰基、烷氧基烷氧基、烷硫基、單或二(烷基)胺基、四氫吡咯基(pyrrolidino)或式的基 團，其中Y是CH2 、O、S、NH或N -烷基；R3 是烷基、芳烷基、芳基、單-或二-(烷基)胺基烷基、Het或Het-烷基；R4 及R5 各獨立為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het-烷基、單-或二烷基胺基烷基；Het或芳基；或R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成選自四氫吡咯基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidino)、哌嗪基(piperazino)、嗎啉基、4-硫基嗎啉基、2,3-二氫異吲哚-1-基、噻唑烷基-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4-二氮雜環庚基、1-氮雜-4-氧雜環庚基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、2H -吡咯基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基由所組成的基團，視情況地以一或多個取代基取代，各取代基獨立選自烷基、鹵烷基、鹵基、芳烷基、羥基、烷氧基、胺基、單或二烷基胺基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；R6 是芳基或Het；R7 是氫、鹵基、烷基、芳基或Het；R8 是具有從1至6個碳原子之直鏈或有分支飽和烴基團； R9 是氫或烷基；R10 是氧代基；並且X 是-CH2 -或-CO-；烷基 是具有從1至6個碳原子之直鏈或有分支飽和烴基團；其中各碳原子可視情況地以氰基、羥基、烷氧基或氧代基取代；芳基 是選自苯基、萘基、蒽基或四氫萘基的碳環，各視情況地以1、2或3個取代基取代；各取代基獨立選自羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基或單或二烷基胺基羰基；Het 是選自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡噠嗪基的單環雜環；或選自喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氫苯并[1,4]二噁英基或苯并[1,3]二噁茂基的單環雜環；各單環及雙環雜環視情況地以1、2或3個取代基取代，各取代基獨立選自鹵基、羥基、烷基或烷氧基；鹵基 是選自氟基、氯基、溴基或碘基的取代基； 及鹵烷基 是具有從1至6個碳原子之直鏈或有分支飽和烴基團；其中一或多個碳原子以一或多個鹵基原子取代。
除非另述，根據式(Ia)或式(Ib)之上述化合物、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N-氧化物形式或其前藥，在此後被稱為根據本發明之化合物。
根據式(Ia)及(Ib)之化合物被插入例如根據式(Ib)之化合物，等於氧代基之R10 是根據式(Ia)之互變相當物，R2 等於羥基(酮-烯醇互變化)。
在Het的定義中，其意為包括雜環類的所有可能異構形式，例如：吡咯基包括1H -吡咯基及2H -吡咯基。
若不特定另述，此前所提式(Ia)或(Ib)化合物之取代基的定義中所列的芳基或Het(見例如R3 )，可經任何或適當之環碳雜原子附於式(Ia)或(Ib)化合物分子的餘部。因此，例如：當Het是咪唑基，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基及類似物。
從取代基畫到環系統的線指出鍵結會附到任何適當環原子。
醫藥可接受酸或鹼加成鹽類被定義為包含治療活性無毒酸加成鹽形式，其是根據式(Ia)或(Ib)之化合物可形成的。該酸加成鹽類可以適當酸類處理根據式(Ia)或(Ib)之化合物的鹼形式而獲得，該酸類是例如無機酸類，例 如：氫鹵酸，特別是氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸類，例如：醋酸、羥基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環已烷基氨基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸及帕莫酸。
包含酸性質子之根據式(Ia)或式(Ib)的化合物也可轉化成其治療活性無毒鹼加成鹽形式，其是以適當有機及無機鹼類處理。適當鹼鹽類形式包含例如銨鹽類、鹼金屬及鹼土金屬鹽類，特別是鋰、鈉、鉀、鎂及鈣鹽類、具有機鹼類的鹽類，例如：1,2-雙(苯甲基氨基)乙烷(benzathine)，例如：精胺酸及賴胺酸。
相反地，該酸或鹼加成鹽類可以適當酸或鹼處理而被轉化成游離形式。
用於此申請書之骨架的用語“加成鹽”也包含式(Ia)或式(Ib)化合物及其鹽類可形成的溶劑化物。此類溶劑化物是例如水合物及醇合物。
此前所用之用語“四級胺”定義為其式(Ia)或式(Ib)化合物及其鹽類可形成的四級胺類，是以式(Ia)或式(Ib)化合物之鹼性氮及適當四級化試劑之間反應所形成的，例如：視情況經取代之烷基鹵化物、芳烷基鹵化物、烷羰基鹵化物、芳羰基鹵化物、雜烷基鹵化物或雜羰基鹵化物，例如：甲基碘化物或苄基碘化物。較佳地，Het代表選自呋喃基或噻吩基的單環雜環；或選自苯并呋喃基、 苯并噻吩基的雙環雜環；各單及雙環雜環可視情況地以1、2或3個取代基取代，各取代基是獨立選自鹵基、烷基及Ar的基團取代。較佳地，四級化試劑是烷基鹵化物。也可使用具良好離開基團之其他反應物，如：三氟甲烷磺酸烷酯、甲烷磺酸烷酯及對-甲苯磺酸烷酯。四級胺類具有正電荷的氮。醫藥可接受平衡離子包括：氯基、溴基、碘基、三氟醋酸鹽、醋酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽。較佳地，該平衡離子為碘基。平衡離子的選擇可使用離子交換樹脂被導入。
此前或之前所用之用語”立體化學異構形式”定義式(Ia)及(Ib)化合物及其N-氧化物形式、加成鹽類或生理功能衍生物擁有的所有可能立體異構形式。除非另提或另外指出，化合物的化學命名代表所有可能立體化學異構形式的混合物，該混合物包含基本分子結構的所有非對映異構物及對映異構物。特別地，立體對掌中心可具有R-或S-型態；在雙價(部份)環狀飽和基團上的取代基可具有順-或反-型態。包含雙鍵之化合物可在該雙鍵具有E(entgegen)或Z(zusammen)立體化學。用語順、反、R、S、E及Z為習知此藝者所熟知。
(Ia)及(Ib)化合物之立體化學異構形式是明顯地意欲包含在本發明之範疇內。
遵循CAS命名傳統，當已知絕對型態的兩個立體對掌中心存在於一個分子中時，R 或S 描述訂定(以Cahn-Ingold-Prelog順序規則)最低數字的對掌中心為參 考中心。第二個立體對掌中心的型態被指示使用相對描述[R *,R *]或[R *,S *]，其中R *總是特定為參考中心，並且[R *,R *]指出有相同對掌性的中心，並且[R *,S *]指出有不同對掌性的中心。例如：若在一個分子中之最低數字的對掌中心具有S 型態，且第二中心為R ，立體描述被特定為S -[R *,S *]。若使用“α”及“β”，在具有最低環數目之環系統中，不對稱碳原子上之最高優先取代的位置總是隨意地在環系統中所測量之平均面的“α”位置。若其在環系統中所測量之平均面的另一側，在不對稱碳原子上之最高優先取代的位置相對於在參考原子上之最高優先取代的位置被測量為“α”。
當特定之立體對掌形式被指出，此意為該形式大致無其他異構物，即：與低於50%相關、較佳低於20%、更佳低於10%、甚至較佳低於5%、再更佳低於2%並且最佳低於1%的其他異構物。因此，例如當(I)化合物被特定為(αS,βR)時，此意為該化合物大致為(αR,βS)異構物。
式(Ia)及(Ib)化合物可以對映異構物之消旋混合物的形式，其可遵循此藝已知的解析步驟互相分離。式(Ia)及(Ib)之消旋化合物可藉與適當對掌酸反應而被轉化成相對應之非對映異構鹽形式。該非對映異構鹽形式接著被分離，例如以選擇性或分部結晶，並且對映異構物以鹼從中釋出。另一個分離式(Ia)及(Ib)化合物之對映異構形式的方式牽涉到使用對掌固定相之液態色層分析。該純立體化學異構形式也可從適當起始物質之相對應純 的立體化學異構形式衍生，其限制條件為該反應立體化學特定性地發生。較佳地，若想要特定的立體異構物，該化合物以製備之立體特定方法合成。這些方法優越地使用對映異構純的起始物質。
式(Ia)或(Ib)化合物的互變形式被意為包含其中例如烯醇基團被轉化成酮基團(酮-烯醇互變化)的那些式(Ia)或(Ib)化合物。
本化合物之N-氧化物形式被意為其中一或幾個三級氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)及(Ib)化合物可遵循此藝已知之用來轉化三價氮成其N-氧化物形式的步驟，而被轉化成相對應N-氧化物形式。該N-氧化反應可通常以將式(I)起始物質與適當有機或無機過氧化物反應而進行。適當無機過氧化物包含例如：過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包含過氧基酸類，例如：苯碳過氧酸或鹵基取代之苯碳過氧酸，例如：3-氯基苯碳過氧酸；過氧代烷酸類，例如：過氧代醋酸、烷羥基過氧化物，例如：第三丁羥基過氧化物。適當溶劑是例如：水、低碳醇類，例如：乙醇及類似物；烴類，例如：甲苯；酮類，例如：2-丁酮；鹵化烴類，例如：二氯甲烷；及此類溶劑的混合物。
本發明也包含根據本發明之藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，其在活體中被分解產生根據本發明之化合物。前藥通常(但不是經常)在目標受體上 比其分解成化合物具較低效力。前藥特別被用於當所要化合物具有使其投藥困難或無效益之化學或物理性質時。例如：所要化合物可只不良地溶解，其會不良地運送經過黏膜上皮，或其可具有不理想的短血漿半衰期。前藥的另外討論可被發現於Stella,V.J.等人，“前藥(Prodrugs)”，Drug Delivery System ,1985,112-176頁，及Drugs ,1985,29,355-473頁。
根據本發明之藥理活性化合物的前藥形式通常為具有經酯化或醯胺化之酸基團的根據式(Ia)或(Ib)化合物、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N-氧化物形式。包括於此類經酯化酸基團為式-COORx 的基團，其中Rx 是C1-6 烷基、苯基、苄基或下列基團之一：
醯胺化基團包括式-CONRy RZ ，其中Ry 是H、C1-6 烷基、苯基或苄基，並且RZ 是-OH、H、C1-6 烷基、苯基或苄基。
根據本發明、具有胺基團之化合物可以如：甲醛之酮或醛衍生成Mannich鹼。該鹼會以一級動力學在水溶液中水解。
較佳地，烷基是具有從1至6個碳原子之直鏈或有 分支飽和烴基團，選自甲基、乙基、丙基或丁基。或烷基是C1-6 烷基。C1-6 烷基是一個具有從1至6個碳原子之直鏈或有分支飽和烴基團，如：甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基及類似物。C1-6 烷基之較佳次基團是C1-4 烷基，其代表具有從1至4個碳原子之直鏈或有分支飽和烴基團，如：甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基及類似物。
較佳地，芳基是萘基或苯基，更佳為苯基，各視情況地以一或兩個取代基取代，該取代基是選自例如：氯基之鹵基、例如：甲基之烷基；或例如：甲氧基之烷氧基。
較佳地，Het是呋喃基、吡啶基、吡啶基(pyridinyl)、喹啉基、或苯并呋喃基。
較佳地，鹵基是溴基、氟基或氯基。
較佳地，鹵烷基是三氟甲基。
式(Ia)之化合物通常為較佳。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R1 是鹵基、芳基、烷基或烷氧基；或其中R1 是鹵基、氰基、烷基或Het。更佳地，R1 是鹵基。最佳地，R1 是溴基。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中p等於零或1。
對於式(Ia)化合物，較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R2 是烷氧基、芳基、芳氧基或Het，特別是烷氧基、芳基、芳氧基或四氫吡咯基(pyrrolidino)。更佳地，R2 是烷氧基或芳基。最佳地，R2 是甲氧基或苯基。
對於式(Ib)化合物，較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R9 是烷基並且R1 0 是氧代基。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R3 是烷基、芳烷基、芳基、單－或二－烷基胺基烷基或Het－烷基，例如：呋喃基、吡啶基－或喹啉基－烷基。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中q等於1或2。較佳地，q等於1。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中在取代基R4 或R5 定義中的Het是吡啶基或苯并啉喃基。
對於其中Z是式(a)基團的式(Ia)或式(Ib)化合物，較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R4 及R5 各獨立為氫或烷基，更佳為氫、甲基或乙基，最佳為甲基。
對於其中Z是式(a)基團的式(Ia)或式(Ib)化合物，較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成選自四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、4－硫基嗎啉基、2,3－二氫異吲哚－1－基、噻唑烷基－3－基、1,2,3,6－四氫吡啶基、1,4－二氮雜環庚基、1－氮雜－4－氧雜環庚基或1,2,3,4－四氫異喹啉－2－基的基團，視情況地以一或兩個取代基取代，更佳為一個選自烷基、芳烷基、芳基、哌啶基或嘧啶基。
對於其中Z是式(b)基團的式(Ia)或式(Ib)化合物，較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R8 是具有從1至4個碳原子之直鏈或有分支飽和烴基團，更佳為甲基或乙基。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R6 是苯基或Het，例如：苯并呋喃基或吡啶基，各視情況地以一或兩個獨立選自鹵基或烷基的取代基取代。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R7 是氫或鹵基，例如：氯基。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中R9 是烷基，更佳地為C1 － 6 烷基，例如：甲基。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中Z是式(a)的基團。
較佳地，本發明係關於作為較佳具體實施例之根據式(Ia)或式(Ib)化合物、或其任何此前提及的次族群，其中Z是式(b)的基團。
化合物的較佳族群是根據式(Ia)化合物的那些、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N－氧化物形式或其前藥，其中p等於0或1；R2 是烷氧基、芳基、芳氧基或Het；R3 是烷基、芳烷基、芳基、單－或二－烷基胺基烷基或Het－烷基；q等於1或2；R4 及R5 各獨立為氫、烷基、烷氧基烷基、芳烷基、Het－烷基、單－或二烷基胺基烷基、Het或芳基；R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成選自四氫吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、4－硫基嗎啉基、2,3－二氫異吲哚－1－基、噻唑烷基－3－基、1,2,3,6－四氫吡啶基、1,4－二氮雜環庚基、1－氮雜－4－氧雜環庚基或1,2,3,4－四氫異喹啉－2－基的基團，視情況地以一或兩個取代基取代，更佳為一個選自烷基、芳烷基、芳基、哌啶基或嘧啶基；R6 是苯基或Het；R7 是氫或鹵基；R8 是具有從1至4個碳原子之直鏈或有分支飽和烴基團；R9 是烷基；R1 0 是氧代基。
化合物的特佳族群是根據式(Ia)化合物的那些、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N－氧化物形式或其前藥，其中p等於0或1；R1 是鹵基，特別是溴基或烷基，特別是甲基，較佳在6－位置；R2 是烷氧基，特別甲氧基；或芳基，特別是苯基；R3 是芳基，特別是苯基、芳烷基，特別是苄基；或Het－烷基，特別是喹啉－5－基甲基；q是1；R4 及R5 各獨立為烷基，特別是甲基、乙基或異丙基；或R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成4－硫基嗎啉基、哌啶基或哌嗪基基團，在4位置以烷基取代，特別是甲基；或以芳烷基取代，特別是苄基；R6 是芳基；特別是苯基，視情況地以一個鹵基取代，特別是氟基，較佳在2－位置；或R6 是苯并呋喃基；R7 是氫；並且R8 是具有從1至4個碳原子之直鏈或有分支飽和烴基團，特別是乙基。
以其抗分枝桿菌的活性而言，化合物的另一個特佳族群是根據式(Ia)化合物的那些、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式、其N－氧化物形式或其前藥，其中p是1；Z是式(a)的基團；R1 是溴基或甲基，較佳在6－位置；R2 是甲氧基或苯基；R3 是苯基，視情況地以一個甲氧基取代；或苄基；q是1；R4 及R5 各獨立為甲基、乙基或異丙基；或R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成4－硫基嗎啉基團、哌啶基團，在4位置以甲基取代；或哌嗪基基團，在4位置以苄基取代；R6 是芳基或苯并呋喃基；並且R7 是氫。
以其抗細菌而非分枝桿菌的活性而言，化合物的另一個特佳族群是根據式(Ia)化合物的那些、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式、其N－氧化物形式或其前藥，其中p是O或1；R1 是溴基或甲基，較佳在6－位置；R2 是甲氧基、或苯基；R3 是苯基、苄基或喹啉－5－基甲基；q是1；R4 及R5 各為甲基；或R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成哌啶基團，在4位置以甲基取代；R6 是苯基，在2位置以氟基取代；R7 是氫；並且R8 是乙基。
最佳地，對抗非分枝桿菌的活性而言，該化合物是選自：2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－N －(4－甲基－哌嗪－1－基)－乙醯胺；N －[(6－溴基－2－甲氧基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－N,N’ －二甲基－N －苯基－乙烷－1,2－二胺；N －苄基－N －[(6－溴基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－N,N’ －二甲基－乙烷－1,2－二胺；2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－1－(4－甲基－哌嗪－1－基)－乙酮；2－{[(6－溴－2－甲氧基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－喹啉－5－基甲基－胺基}－1－(4－甲基－哌嗪－1－基)－乙酮；2－{苄基－[(6－溴基－2－甲氧基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－1－(4－甲基－哌嗪－1－基)－乙酮；N －苄基－N －[(6－溴基－2－甲氧基－喹啉－3－基)－(2－氟基－苯基)－甲基]－N,N’ －二甲基－乙烷－1,2－二胺；{苄基－[(6－溴基－2－甲氧基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基－醋酸乙酯；及2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－1－哌啶－1－基－乙酮；其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N－氧化物形式或其前藥。
最佳地，對抗真菌的活性而言，該化合物是選自：2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－(4－苄基－哌嗪－1－基)－乙酮；N －[(6－溴基－2－甲氧基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－N －(2－甲氧基－苯基)－N',N' －二甲基－乙烷－1,2－二胺；2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－N,N －二甲基－乙醯胺；N －苄基－N －[(6－溴基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－N',N' －二甲基－乙烷－1,2－二胺；2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－1－(4－甲基－哌啶－1－基)－乙酮；2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－N,N －二乙基－乙醯胺；2－{苄基－[(6－溴基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－N,N －二甲基－乙醯胺；2－{苯并呋喃－2－基－(2－苯基－喹啉－3－基)－甲基]－苄基－胺基}－N －異丙基－N －甲基－乙醯胺；2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－1－硫基嗎啉－4－基－乙酮；及2－{苄基－[(6－甲基－2－苯基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－N －異丙基－N －甲基－乙醯胺、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N－氧化物形式或其前藥。
藥理學
根據本發明之化合物令人驚訝地顯示適於治療細菌性疾病，特別包括分枝桿菌疾病，特別是由結核桿菌(包括潛在疾病並及其抗藥性形式)、牛型結核桿菌、鳥型分枝桿菌及海棲分枝桿菌之病原性分枝桿菌導致的那些疾病。本發明也係關於上述定義之式(Ia)或式(Ib)化合物、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N－氧化物形式及其前藥，用做醫藥品。
另外，本發明也係關於式(Ia)或式(Ib)化合物、其醫藥可接受酸或鹼加成鹽類、其四級胺類、其立體化學異構形式、其互變形式及其N－氧化物形式及其前藥的用途、及此後敘述之任何其醫藥組成物，用來製造用來治療細菌性疾病、包括分枝桿菌疾病的醫藥品。
因此，另一方面，本發明提供一種治療遭受細菌性疾病、包括分枝桿菌疾病危險之病患的方法，包含投藥治療有效份量之根據本發明化合物或醫藥組成物給病患。
除了其抗分枝桿菌的活性之外，根據本發明化合物也是具抗其他細菌活性的。一般，細菌病原可被分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性。具對抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原之抗菌化合物通常被認為具有廣效的活性。本發明之化合物被認為對革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌病原為活性的。特別地，本發明化合物對抗至少一個革蘭氏陽性細菌為活性的，較佳是對抗幾個革蘭氏陽性細菌、最佳是對抗一或多個革蘭氏陽性細菌、及/或一或多個革蘭氏陰性細菌。
本發明化合物具有殺菌或抑菌活性。
革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌及厭氧細菌的實例包括：葡萄球菌(Staphylococci)，例如：金黃色葡萄球菌(S.aureus )； 腸球菌(Enterococci)，例如：糞腸球菌(E.faecalis)； 鏈球菌(Streptococci)，例如：肺炎鏈球菌(S.pneumoniae) 、變形鏈球菌(S.mutans) 、化膿性鏈球菌(S.pyogens)； 桿菌(Bacilli) ，例如：枯草桿菌(Bacillus subtilis)； 李斯特菌屬(Listeria )，例如：單核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes )；嗜血菌屬(Haemophilus )，例如：流感嗜血桿菌(H.influenza)； 莫拉菌(Moraxella )，例如：卡他莫拉菌(M.catarrhalis )；假單胞菌屬(Pseudomonas )，例如：綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )；及埃希菌屬(Esherichia )，例如：大腸桿菌。革蘭氏陽性病原，例如：葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌，是特別重要的，因為都是難以治療、並且從例如一旦建立就難以從醫院環境消之抗藥性菌株的發展。此類菌株的實例是抗甲氧西林的金黃葡萄 球菌 (MRSA)、抗甲氧西林的凝固酵素陰性的葡萄球菌(MRCNS)、抗盤尼西林的肺炎鏈球菌 及多重抗藥性的糞腸球菌(Enterococcus faecium)。
本發明化合物也顯示對抗抗細藥性菌株的活性。
本發明化合物對抗金黃葡萄球菌 是特別具活性的，包括金黃葡萄球菌 抗藥性，例如：抗甲氧西林的金黃葡萄球菌 (MRSA)及肺炎鏈球菌 。
特別地，本發明化合物對存活力取決於F1F0 ATP合成酶之適當功能的那些細菌是有活性的。不受限於任何理論，教導的是本化合物的活性展現F1F0 ATP合成酶的抑制，特別是F1F0 ATP合成酶之F0錯合物的抑制，更特別是F1F0 ATP合成酶之F0錯合物的次單元c抑制，導致藉著細菌缺乏細胞ATP份量而殺死該細菌。
以本化合物治療之細菌性感染包括例如：中央神經系統感染、外耳感染、中耳感染，如：急性耳炎傳染；顱竇感染、眼睛感染；口腔感染，如：牙齒、牙齦及黏膜感染；上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、腸胃感染、婦科感染、敗血症、骨頭及關節感染、皮膚及皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、灼傷、手術的抗菌預防及免疫抑制病患的抗菌預防，如：接受癌症化學治療的病患或器官移植病患。
不論在此前或此後使用的，該化合物可治療細菌性感染，其意為該化合物可治療一或多個細菌性菌株的感染。
不論在此前或此後使用的，該細菌性感染不是分枝桿菌感染，其意為該細菌性感染不是一或多個分枝桿菌感染。
本發明也係關於一種組成物，包含醫藥可接受載劑及作為活性成份之治療有效份量的根據本發明化合物。根據本發明之化合物可被調配成用於投藥目的的不同醫藥形式。作為適當組成物，可引用為：所有組成物通常使用於系統性投用的藥物。為製備本發明之醫藥組成物，特別化合物之有效份量作為活性成份，視情況為加成鹽類，與醫藥可接受載劑組合為緊密的混合物，該載劑可採用廣泛種類的形式，取決於所要投藥之製劑的形式。這些醫藥組成物理想的是特別適於口服或非腸胃注射投藥的單位劑量形式。例如：在製備口服劑量形式之組成物中，可使用任內通常的醫藥介質，在如：懸浮液、糖漿、丹液、乳化液及溶液之口服液態製劑的情況下，例如：水、二醇類、油類、醇類及類似物；或在如：粉末、藥丸、膠囊及藥片的情況下，固體載劑如：澱粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似物。在明顯使用固體醫藥載劑的情況下，因為其容易投藥，藥片及膠囊代表大部份優越的口服劑量形式。對於非腸胃組成物，載劑通常包含經消毒的水，例如：雖然有其他成份，可包括至少是大部份來輔助溶解度。例如：可注射溶液可以載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液、或食鹽及葡萄糖溶液的混合物來製備。可注射懸浮液也可使用適當液態載劑、懸浮劑及類似物來製備。也包括就在使用之前意欲被轉化成液體形式製劑的固體形式製劑。
取決於投藥的模式，該醫藥組成物較佳地包含從0.05至99重量%的活性成份，更佳是從0.1至70重量%，並且從從01至99.95重量%的醫藥可接受載劑，更佳是從30至99.9重量%，所有的百分比以總組成物為基礎。
該醫藥組成物可額外包含各種此藝已知的其他成份，例如：潤滑劑、穩定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、界面活性劑、防腐劑、香味劑或色劑。
特別優越的是以容易投藥且劑量均勻的單位劑量形式調配前述醫藥組成物。在此所用之單位劑量形式意為適於單位劑量之物理上分離的單元，各單元包含預先測量份量的經計算活性成份，與所需之醫藥載劑產生所要的治療效果。此單位劑量形式的實例為藥片(包括有刻痕或經塗覆的藥片)、膠囊、藥丸、粉末包裝、薄片、栓劑、可注射溶液或懸浮液及類似物，並且其經分隔的多重包裝。當然，根據本發明之化合物的日劑量隨使用之化合物、投藥模式、所要之治療及所適應之真菌疾病而變化。然而一般，滿意的結果是當根據本發明之化合物以日劑量不超過1克投藥時獲得，例如：範圍是從10至50毫克/公斤體重。
給予的事實是：式(Ia)或式(Ib)化合物是抗細菌感染的活性成份，本化合物可與其他抗菌劑組合，以有效對抗細菌感染。
因此，本發明也係關於(a)根據本發明之化合物、及(b)一或多個其他抗菌劑的組合。
本發明也係關於(a)根據本發明之化合物、及(b)一或多個其他抗菌劑的組合，用做醫藥品。
本發明也係關於上面定義之組合或醫藥組成物的用途，用來治療細菌感染。
一種包含醫藥可接受載劑及作為活性成份之治療有效份量的(a)根據本發明化合物及(b)一或多個其他抗菌劑的醫藥組成物，也被包含在本發明中。
當以組合給予時，(a)根據本發明之化合物及(b)其他抗菌劑的重量比率，可由習知此藝者所測定。該比率及確實劑量和投藥頻率取決於根據本發明之特別化合物、及所用之其他抗菌劑、要治療的特別症狀、治療症狀的嚴重性、特別病患的年齡、體重、性別、飲食、投藥時間及一般物理狀況、投藥模式和各人所服用之其他藥物，為習知此藝者所熟知。再者，證明了：有效日份量可降低或增加，取決於被治療病患的反應並且/或取決於醫師處方本發明之化合物的評估。
根據本發明之化合物及一或多個其他抗菌劑可組合成單一製劑，或其可調配成分別製劑，使其同時、分別或連續投藥。因此，本發明也係關於一種產品，包含(a)根據本發明之化合物、及(b)一或多個其他抗菌劑，作為經組合製劑，用於同時、分別或連續使用來治療細菌性感染。
可與式(Ia)或式(Ib)化合物組合之其他抗菌劑為此藝者已知的抗菌劑。其他抗菌劑包含β－內醯胺基團的抗生素，如：天然盤尼西林、半合成盤尼西林、天然頭孢子菌素(cephalosporins)、半合成頭孢子菌素、頭黴素(cephamycins)、1－氧頭孢烯(oxacephems)、克拉維(clavulanic)酸類、青黴烯類(penems)、碳青黴烯類(carbapenems)、諾卡殺菌素(nocardicins)、單環內醯胺(monobactams)、四環黴素類、無水四環黴素類、小紅莓(anthracyclines)、胺基葡糖苷類、核苷類，如：N －核苷類、C －核苷類、碳環核苷類、保米黴素(blasticidin)S、大環黴素類，如：12員環大環黴素類、14員環大環黴素類、16員環大環黴素類；安沙黴素類(ansamycins)；胜肽類，如：平陽黴素類(bleomycins)、短桿菌肽類(gramicidins)、多粘菌素類(polymyxins)、枯草菌素類、包含內環酮連結之大環胜肽抗生素、抗黴素類(antinomycins)、安福黴素(amphomycin)、捲曲黴素(distamycin)、偏端黴素類(enduracidins)、殺原蟲菌素(enduracidin)、三黴素(mikamycin)、新制黴菌素(neocarzinostatin)、史丹多黴素(stendomycin)、紫黴素(viomycin)、純黴素(virginiamycin)、環己酰亞胺、環絲胺酸、擬青黴素(variotin)、肉瘤黴素(sarkomycin)A、新生黴素(novobiocin)、灰黃黴素(griseofulvin)、氯黴素(chloramphenicol)、絲裂黴素類(mitomycins)、煙曲黴素(fumagillin)、孟寧素類(monensins)、硝吡咯菌素(pyrrolnitrin)、弗斯黴素(fosfomycin)、西地(fusidic)酸、D－(對－羥苯基)胺基乙酸、D－苯基胺基乙酸、烯二炔類。
可與本發明之式(Ia)或式(Ib)化合物組合的特定抗生素是例如：苄基盤尼西林(鉀、普魯卡因(procaine)、1,2－雙(苯甲基氨基)乙烷)、苯氧基甲基盤尼西林(鉀)、苯氧乙基青黴素(phenethicillin)鉀、丙匹西林(propicillin)、羧芐青黴素(carbenicillin)鈉(二鈉、苯基鈉、茚基鈉)、磺芐西林(sulbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)二鈉、甲氧西林鈉、苯唑青黴素(oxacillin)鈉、鄰氯青黴素(cloxacillin)鈉、雙氯青黴素(dicloxacillin)、氟氯青黴素(flucloxacillin)、氨芐青黴素(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林(piperacillin)鈉、安莫西林(amoxicillin)、環己西林(ciclacillin)、黑它西林(hectacillin)、舒巴坦(sulbactam)鈉、酞氨西林(talampicillin)氫氯酸鹽、巴氨西林(bacampicillin)氫氯酸鹽、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢吡硫(cephapirin)鈉、噻孢黴素(cephalothin)鈉、頭孢乙腈(cephacetrile)鈉、西蘇羅錠(cefsulodin)鈉、頭孢黴素(cephaloridine)、頭孢曲松(cefatrizine)、氧哌嗪頭孢(cefoperazone)鈉、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢替安(cefotiam)氫氯酸鹽、頭孢唑啉(cefazolin)鈉、頭孢唑肟(ceftizoxime)鈉、噻孢黴素(cefotaxime)鈉、頭孢甲肟(cefmenoxime)氫氯酸鹽、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)鈉、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢甲氧噻吩(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢替坦(cefatetan)、羥羧氧酰胺菌素(latamoxef)、克拉維酸、伊米配能(imipenem)、氨曲南(aztreonam)、四環黴素、氯基四環黴素氫氯酸鹽、多甲基氯基四環黴素、氧基四環黴素、甲烯土黴素(methacycline)、去氧羥四環素(doxycycline)、氫吡四環素(rolitetracyline)、美諾四環素(minocycline)、柔紅黴素(daunorubicin)氫氯酸鹽、多柔比星(doxorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、卡那黴素、卡那黴素(bekanamycin)、妥布黴素(tobramycin)、慶大黴素(gentamycin)硫酸鹽、雙去氧卡那黴素(dibekacin)、阿米卡星、小諾黴素(micronomicin)、核糖黴素(ribostamycin)、新絲菌素(neomycin)硫酸鹽、巴龍黴素(paromomuycin)硫酸鹽、鏈黴素硫酸鹽、二氫鏈黴素(dihydrostrepomycin)、德畜黴素(destomycin)A、效高黴素(hygromycin)B、安痢黴素(apramycin)、西梭黴素(sisomycin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星(netilmicin)硫酸鹽、觀黴素(spectinomycin)硫酸鹽、阿司米星(astromicin)硫酸鹽、維利黴素(validamycin)、嘉賜黴素(kasugamycin)、多抗黴素(polyoxin)、保米黴素S、紅黴素(erythromycin)、依托紅黴素(erythromycin estolate)、沙力黴素(oleandomycin)磷酸鹽、四乙醯基沙力黴素、北里黴素(kitasamycin)、交沙黴素(josamycin)、螺旋黴素(spiramycin)、泰樂菌素(tylosin)、伊維菌素(ivermectin)、麥加黴素(midecamycin)、平陽黴素硫酸鹽、培普利歐黴素(peplomycin)硫酸鹽、短桿菌肽S、多粘菌素B、枯草菌素類、可利斯汀(colistin)硫酸鹽、可利斯汀甲烷磺酸鈉、恩黴素(enramycin)、三黴素、純黴素、捲曲黴素硫酸鹽、紫黴素、恩維黴素(enviomycin)、萬古黴素、放線菌素(actinomycin)D、新制黴菌素、抑氨肽酶(bestatin)、抑肽素(pepstatin)、孟寧素類、拉薩羅(lasalocid)、沙利黴素(salinomycin)、兩性黴素(amphotericin)B、寧畜定(nystatin)、納他黴(natamycin)、曲古黴素(trichomycin)、光神黴素(mithramycin)、林可黴素(lincomycin)、克林黴素(clindamycin)、克林黴素棕櫚酸氫氯酸鹽、黃磷脂(flavophospholipol)、環絲胺酸、培西洛星(pecilocin)、灰黃黴素、氯黴素、氯黴素棕櫚酸酯、絲裂黴素類C、硝吡咯菌素、弗斯黴素(fosfomycin)、西地酸、培可黴素(bicozamycin)、泰妙素(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。
可與本發明之式(Ia)或(Ib)化合物組合的其他真菌劑是例如：利福平(＝rifampin)、異煙肼、敵癆新邁、阿米卡星、乙硫異煙胺、莫西沙星(moxifloxacin)、乙丁醇、鏈黴素、對－胺基水楊酸、環絲胺酸、捲曲黴素、卡那黴素、硫醋脲(thioacetazone)、PA－824、喹啉類/氟基喹啉類，例如：氧氟沙星、環丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)；大環黴素，例如：克拉黴素(clarithromycin)、氨苯吩嗪(clofazimine)、阿莫西林(amoxicillin)與克拉維酸；利福平(rifamycins)、利福布汀(rifabutin)、環戊利福平(rifapentine)。
一般製劑
根據本發明之化合物可通常以連續步驟製備，其各為習知此藝者所已知的。
其中Z為式(a)基團之式(Ia)化合物，其中X為－CH2 －之式(a)以下式(Ia1)代表，可根據下反應流程1，以將式(II)化合物與式(III)化合物反應： (其中Y是離開基團，如：溴基、氯基、羥基或對－甲苯磺醯基氧基或甲烷磺醯基氧基)。當Y是溴基時，反應通常在如：碳酸鉀、碳酸鈉、Et3 N之鹼的存在下進行，並且是在如：乙腈、二甲苯甲醯胺、N－甲基四氫吡咯烷或2－甲氧基乙基醚(diglyme)之適當溶劑中。當Y是羥基時，反應通常在P(Ph)3 及二異丙基偶氮羧酸鹽(DIAD)或二乙基偶氮二羧酸鹽(DEAD)的存在下、在如：四氫呋喃之適當溶劑中進行。
其中Z為式(b)之基團式(Ia)化合物，以下式(Ia2)代表，可根據下反應流程2，以將式(II)化合物與式(IV)化合物反應：
該反應可在類似於上述流程1中反應所述的那些條件下進行。
式(Ia2)化合物可被轉化成式(V)中間體化合物，其可連續與式(VI)化合物反應，並且轉化成其中Z為式(a)基團的式(Ia)化合物，其中X為－CO－，以下式(Ia3)代表，如在下列反應流程3敘述的：
在(a)階段，式(Ia2)化合物可藉著在如四氫呋喃之有機溶劑中、以水性氫氧化鋰處理而被水解。在(b)階段，式(V)中間體化合物與式(VI)的胺化合物反應，例如在N －乙基－N’ －(3－二甲基胺丙基)碳二亞醯胺(EDCI)及1－羥基苯并三唑(HOBT)存在下，在如：三乙基胺之鹼的存在下，並且在如：二氯甲烷及/或四氫呋喃之適當溶劑中。
其中R6 為芳基及Y為溴基之式(II)中間體化合物，以下式(IIa1)代表，可以根據下反應流程4之式(VII)化合物的溴化製備：
式(VII)化合物的溴化可以例如：N －溴基丁二亞醯胺(NBS)及二苄醯基過氧化物處理而進行，在如：四氯化碳之適當溶劑中。其中Y為氯基之式(II)相對應化合物可以類似的方式製備。
其中R6 為芳基及Y為羥基之式(II)中間體化合物，以下式(IIa2)代表，可以根據下反應流程4b，將式(VIIa)化合物與式(VIIb)化合物反應而製備： 其中R6 為Het及Y為羥基或溴基之式(II)中間體化合物，以下式(IIb1)及(IIb2)代表，可以根據下反應流程5而製備：
在(a)階段，式(VIII)化合物可與HetH化合物反應，在如：四氫呋喃或Et2 O之適當溶劑中例如：使用正－丁基鋰，以有效導入Het基團。在(b)階段，羥基基團變成溴基基團的轉化，是例如：將式(IIb1)化合物以如：三溴化磷或水性氫溴酸之溴化試劑處理而進行，在如：二氯甲烷之適當溶劑中。其中Y為氯基之式(II)相對應化合物，可以類似方式製備。
其中R6 為Het及Y為對－甲苯磺醯基氧基之式(II)中間體化合物，以下面之RSO2 O代表，下式(IIb3)代表之中間體化合物可以根據下列流程5b而製備：
羥基基團變成甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽酯基團的轉化，是例如：將式(IIb1)化合物以相對應之甲烷磺醯基氯或對－甲苯磺醯基氯處理而進行，在如：三乙基胺之鹼的存在下，並且在如：二氯甲烷之適當溶劑中。
其中R3 為芳甲基或Het－甲基之式(IV)中間體化合物，以其中R3 a 為芳基或Het之下式(IVa)代表，是將式(X)化合物與式(XI)化合物根據下列流程6反應而製備：
式(X)化合物與式(XI)化合物的反應通常使用氰基硼氫化鈉、在如醋酸之酸存在下、於如甲醇之適當溶劑中進行。
另外，式(IV)中間體化合物可以式(XII)化合物與式(XIII)化合物根據下列流程7反應而製備：
在上述流程之式(XII)化合物中，L是如：氯基之適當離開基團，並且反應通常在如：碳酸鉀或碳酸鈉之鹼的存在下、在如乙腈、二甲基甲醯胺、N－甲基四氫呋喃或2－甲氧基乙基醚之適當溶劑中進行。
其中R2 為四氫吡咯烷基之式(Ia)化合物，以下式(Ia4)代表，可藉著將其中R2 a 為例如氯基之鹵基的式(XIV)化合物，根據下列流程8與四氫吡咯烷反應而製備：
式(XIV)化合物之起始物質可以類似於流程1所示、用來敘述製備式(I)化合物的方式製備。
其中R1 為例如溴基之鹵基的式(I)化合物，可被轉化成其中R1 為例如甲基之烷基的式(I)相對應化合物，是以如：CH3 B(OH)2 或(CH3 )4 Sn之適當烷化劑處理，在Pd(PPh3 )4 存在下、在如：甲苯或1,2－二甲氧基乙烷(DME)之適當溶劑中。其中R1 為例如溴基之鹵基的式(I)化合物，可被轉化成其中R1 為例如吡啶基的式(I)相對應化合物，是以3－(1,3,2－dioxaborinan－2－基)－吡啶處理，在Pd(PPh3 )4 存在下、在如：碳酸鈉之鹼的存在下、在如：DME之適當溶劑中。
式(Ib)化合物可以類似於上述對於式(Ia)化合物的方式製備。
式(Ia)或(Ib)化合物可以例如：3－氯基過苯甲酸處理的習用方式被轉化成其相對應N －氧化物形式，在如：二氯甲烷之適當溶劑中。
證明了：在前述及後續反應中，反應產物可從反介質中單離，並且若需要，根據習知此藝者所知的方法純化，如：萃取、結晶及色層分析。更證明了：以多於一個對映異構形式存在的反應產物，可以所知的技術從其混合物中單離，特別是製備性色層分析，如：製備性HPLC。一般，式(Ia)或(Ib)化合物可被分離成其異構形式。
下列實例說明本發明，而不限制之。
 實驗部份
在此後，”DME”被定義為1,2－二甲氧基乙烷，”NBS”被定義為N －溴基丁二亞醯胺，”DMF”被定義為N,N －二甲基甲醯胺，”THF”被定義為四氫呋喃，”DIPE”被定義為二異丙基醚，”BTEAC”被定義為氯化苄基三乙基銨，”EDCI”被定義為1－(3－二甲基胺丙基)－3－乙基碳二亞醯胺.HCl，”HOBT”被定義為1－羥基苯三唑，”DIAD”被定義為二異丙基偶氮二羧酸酯並且”可聚合NCO”被定義為甲基異氰酸酯聚苯乙烯。
A.中間體化合物之製備
實例A1
在NaOH 3當量濃度(150毫升)中之5－溴基－1H －吲哚－2,3－二酮(0.066莫耳)混合物，在80℃下攪拌30分鐘，然後帶到室溫。添加1,3－二苯基－1－丙酮(0.066莫耳)，並且混合物被隔夜加熱到80℃，然後冷卻並以醋酸酸化成pH 5。沉澱被過濾掉、以H2 O及二異丙基醚洗滌並且乾燥。產率：15克的中間體1(55%)。
在二苯基醚(150毫升)中之中間體1(15克)在300℃下攪拌隔夜。所得混合物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷：100)純化。經純化部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：3.0克的中間體2(22%)。
在CCl4 (10毫升)中之中間體2(0.0027莫耳)、1－溴基－2,5－四氫吡咯二酮(0.0027莫耳)及二苄氧基過氧化物(0.00005莫耳)混合物被攪拌，並且回流1小時，然後倒到H2 O中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：1克的中間體3(80%)。
實例A2
苯丙醯基氯(0.488莫耳)在室溫下被逐滴添加到在Et3 N(70毫升)及CH2 Cl2 (700毫升)中之4－溴基苯胺(0.407莫耳)溶液中，並混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物被倒到水中，並濃縮NH4 OH，且以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物從二乙醚結晶。殘餘物(119.67克)被溶解於CH2 Cl2 中並以HCl 1當量濃度洗滌。有機層被乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：107.67克的中間體4(87%)。
反應進行兩次。POCl3 (1.225莫耳)在10℃下被逐滴添加到DMF(0.525莫耳)中，然後中間體4(0.175莫耳)在室溫下被添加。混合物在80℃下被攪拌隔夜、倒到冰中並且以CH2 Cl2 萃取。有機層被乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產物無進一步純化被使用。產率：77.62克的中間體5(67%)。
在CH3 OH(222.32毫升)之30%CH3 ONa及CH3 OH(776毫升)中的中間體5(0.233莫耳)混合物被攪拌，並且回流隔夜，然後倒到冰中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷20/80，並且100/0；20－45微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：25克的中間體6(33%)。
在CCl4 (100毫升)中的中間體6(0.03莫耳)、1－溴基－2,5－四氫吡咯二酮(0.03莫耳)及二苄氧基過氧化物(0.1克)混合物被攪拌，並且回流1小時。添加K2 CO3 10%，並且混合物以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：12.2克的中間體7(98%)。
實例A3
在CH3 CN(20毫升)中的中間體6－溴基－3－(溴基－苯基－甲基)－2－氯基－喹啉(以類似於A2.d的方式製備)(0.0036莫耳)、N,N －二甲基－N’ －(苯甲基)－1,2－乙烷二胺二異丙基醚及K2 CO3 (0.0036莫耳)混合物在80℃下攪拌12小時。溶劑被蒸發。混合物以CH2 Cl2 /H2 O萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(2.3克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2；70－200微米)。所要部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.4克的中間體8。
在CH3 OH(70毫升)之30%CH3 ONa及CH3 OH(140毫升)中的6－溴基－2－氯基喹啉(0.06莫耳)混合物被攪拌，並且回流隔夜、倒到H2 O中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(12.6克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷40/60；15－35微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：7.5克的中間體9。
n BuLi 1.6莫耳濃度(0.03莫耳)在－20℃及－10℃之間的溫度下、N2 流中被逐滴添加到在THF(90毫升)中之2,2,6,6－四甲基哌啶(0.03莫耳)溶液中。混合物在－20℃下攪拌20分鐘，然後冷卻到－70℃。逐滴添加在THF(39.6毫升)中之中間體9(0.025莫耳)溶液。混合物在－70℃下攪拌1小時。逐滴添加在THF(11.1毫升)中之2－氟苯醛(0.03莫耳)溶液。混合物在－70℃下攪拌3小時及30分鐘，然後帶到室溫、在室溫下攪拌隔夜、被倒到H2 O中，並且以EtOAc萃取。有機層以飽和NaCl洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：9.96克。此部份以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/CH2 Cl2 50/50至100/0；15－40微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：2.52克的部份A及0.75克的部份2。第三部份以CH3 OH洗滌管柱而獲得。溶劑被蒸發。產率：4.10克的中間體34(45%)。
POCl3 (327毫升)在5℃下被緩慢地添加到DMF(120毫升)中。在完全添加之後，添加N －(4－甲基苯基)苯丙醯胺(0.501莫耳)。混合物在80℃下被攪拌隔夜、然後帶到室溫，並且倒到冰中。添加EtOAc。混合物被攪拌1小時，同時添加冰，並且然後以EtOAc萃取。有機層被分離、以H2 O洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：182.2克的中間體10。
在DME(50毫升)中之中間體10(0.0112莫耳)、苯基硼酸(0.034莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.0011莫耳)及Na2 CO3 2莫耳濃度(0.056莫耳)混合物在90℃下攪拌、倒到H2 O中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(5克)從DIPE結晶。沉澱以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc 90/10；15－40微米)純化。經純化部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：2克的中間體11(58%)。
在1,2－二氯乙烷(50毫升)中之中間體11(0.0088莫耳)及NBS(0.0098莫耳)混合物被攪拌，並且回流3小時、倒到H2 O中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：3.6克的中間體12。
實例A6
LiOH,H2 O(0.035莫耳)被添加到最終化合物146(根據B1.a製備)在THF(10毫升)及H2 O(10毫升)中的混合物裡。混合物在60℃下攪拌隔夜。THF被蒸發。添加HCl 3當量濃度。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：1克的中間體13(100%)。
中間體14以類似於中間體13的方式製備，但從最終化合物131(根據B2.a製備)開始。產率：中間體14(86%)。
在THF(8毫升)及H2 O(2毫升)中之最終化合物145(根據B2.c製備)(0.0008莫耳)及LiOH,H2 O(0.0026莫耳)的混合物在室溫下攪拌12小時，然後在60℃下攪拌12小時、倒到H2 O中。添加HCl 5當量濃度，直到pH被設為5。混合物以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：0.45克的中間體15(97%)。
在THF(20毫升)及H2 O(20毫升)中之最終化合物137(根據B2.b製備)(0.0069莫耳)及LiOH,H2 O(0.0143莫耳)的混合物在室溫下攪拌12小時，然後在60℃下攪拌24小時。THF被蒸發。殘餘物被溶解於H2 O/HCl 3當量濃度中。混合物以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：3克的中間體16(56%)。
在THF(10毫升)及H2 O(10毫升)中之最終化合物150(根據B1.b製備)(0.0007莫耳)及LiOH,H2 O(0.0023莫耳)的混合物在室溫下攪拌12小時、倒到H2 O中。添加HCl 3當量濃度。混合物以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：0.3克的中間體17。
在H2 O(20毫升)及THF(20毫升)及中之最終化合物151(根據B2.d製備)(0.0038莫耳)及LiOH,H2 O(0.0077莫耳)的混合物在室溫下攪拌4天。添加H2 O及EtOAc。添加NaOH 3當量濃度。有機層以飽和NaCl洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：1.6克的中間體18(90%)。
在THF(8毫升)及H2 O(8毫升)中之最終化合物130(根據B2.h製備)(0.0015莫耳)及LiOH,H2 O(0.0045莫耳)的混合物在65℃下攪拌24小時、然後冷卻到室溫。添加HCl 3當量濃度。混合物被蒸發至乾。產率：0.85克的中間體37(100%)。
在DMF(25毫升)中之中間體6(根據A2.c製備)(0.0076莫耳)及CuCN(0.0028莫耳)的混合物被攪拌並且回流16小時、然後冷卻到室溫，並且倒到冰水中。沉澱被過濾、溶於H2 O/乙烯二胺中，並且以CH2 Cl2 萃取。有機層以飽和NaCl洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。混合物在氧化矽膠上(沖提液：CH2 Cl2 微米)過濾。濾液被蒸發至乾。產率：1.1克的中間體19(53%)。
在1,2－二氯乙烷(30毫升)中之中間體19(0.0066莫耳)、NBS(0.0066莫耳)及二苄醯基過氧化物(0.0003莫耳)混合物在80℃下被攪拌3小時、然後冷卻到室溫。添加H2 O/CH2 Cl2 。有機層以H2 O洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(3.5克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc 92/8；15－40微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：1.9克的中間體20(81%)。
實例A8
在CH3 OH(1毫升)及CH3 COOH(20毫升)中的2－喹啉羰醛(0.0019莫耳)、胺基乙酸乙酯氫氯酸鹽(0.002莫耳)及NaBH3 CN(0.0028莫耳)混合物在室溫下被攪拌3小時、倒到H2 O及K2 CO3 10%中，並以CH2 Cl2 /CH3 OH萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；15－40微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：1.7克的中間體21(37%)。
氰基硼氫化鈉(0.0334莫耳)在0℃下被分部份地添加到在甲醇(80毫升)之5－喹啉醛(0.0223莫耳)、胺基乙酸乙酯氫氯酸鹽(0.0245莫耳)及醋酸(0.5毫升)。混合物在室溫下被攪拌4小時，然後倒到K2 CO3 10%中，並且以CH2 Cl2 萃取。有機層在硫酸鎂上乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /MeOH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：2.3克的中間體27(43%)。
實例A9
n BuLi 1.6莫耳濃度(0.0103莫耳)在－70℃下、N2 流中被添加到在二乙醚(20毫升)中之3－溴基吡啶(0.0103莫耳)溶液中。混合物被帶到－45℃，然後再冷卻到－70℃。添加在THF(20毫升)中之2－苯基－3－喹啉醛(0.0008莫耳)溶液。混合物從－70℃至室溫被攪拌2小時。添加H2 O。混合物以EtOAc萃取。有機層以飽和NaCl洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物被溶解於二乙醚中。混合物被過濾、以二乙醚洗滌，並且在50℃真空下乾燥。產率：2.1克的中間體22(79%)。
在PBr3 (3毫升)及甲苯(45毫升)中之中間體22(0.0046莫耳)混合物被攪拌，並且回流1小時30分鐘，然後冷卻到室溫。沉澱被過濾掉、以二乙醚洗滌，並且在60℃真空下乾燥。產率：2.4克的中間體23(>100%)(熔點：161℃)。
在HCl(6當量濃度)(50毫升)中之中間體5(根據A2.b製備)(0.009莫耳)的混合物被攪拌，並回流隔夜。沉澱被過濾掉、以H2 O、然後DIPE洗滌並且乾燥。產率：2.8克的中間體24。
在NaOH(40毫升)及THF(30毫升)中之中間體24(0.0089莫耳)、ICH3 (0.026莫耳)及BTEAC(0.0044莫耳)混合物，在室溫下攪拌隔夜添加H2 O。混合物以EtOAc萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：1.5克的中間體25。
在1,2－二氯乙烷(25毫升)中之中間體25(0.0043莫耳)及NBS(0.0048莫耳)混合物被攪拌並且回流3小時、倒到H2 O中。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：2克的中間體26。
分部份地添加酚(0.066莫耳)到在1,4－二噁烷(200毫升)及DMF(80毫升)中的NaH 60%(0.089毫升)混合物裡，然後添加中間體5(根據A2.b製備)，並且懸浮液在回流下加熱20小時。混合物被冷卻並且倒入K2 CO3 10%中，並且以CH2 Cl2 萃取。有機層在硫酸鎂上乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/CH2 Cl2 70：30)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：7.3克的中間體28(57%)(熔點：111℃)。
中間體28(0.0026莫耳)、NBS(0.0028莫耳)及二苄醯基過氧化物(0.00005莫耳)混合物在80℃下被攪拌3小時、倒到H2 O中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：1.3克的中間體29(100%)(熔點：110℃)。
實例A12
在乙腈(7毫升)中之3,5－二氟苄基胺(4.2毫莫耳)、乙氯基醋酸酯(4.2毫莫耳)及碳酸鉀(4.2毫莫耳)混合物在80℃下被攪拌18小時。混合物笨冷卻並且被倒到水中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層在硫酸鎂上乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。產率：0.58克的中間體30(60%)。
4－溴基苯胺(0.011莫耳)、苄基丙二酸(0.011莫耳)及氧基氯化磷(10毫升)的混合物，在80℃下被加熱，然後蒸發至乾。殘餘物被溶解於水及CH2 Cl2 中、鹼化、以CH2 Cl2 萃取、在硫酸鎂上乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。產率：2.48克的中間體31(62%)。
在MeOH中之中間體31(0.011莫耳)及甲氧基鈉(在MeOH中30%，0.011莫耳)混合物在回流下加熱3小時、然後冷卻到室溫並且倒到冰/水中。沉澱被過濾掉、乾燥並且以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/CH2 Cl2 ：70/30)純化。經純化部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：1.6克的中間體32(40%)。
在三氟甲苯(31毫升)中之中間體32(0.0053莫耳)、NBS(0.0053莫耳)及二苄醯基過氧化物(0.0002莫耳)混合物在80℃下被攪拌5小時、然後冷卻到室溫。添加H2 O及CH2 Cl2 。有機層以H2 O洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(2.68克)從二乙醚結晶。沉澱被過濾掉、並且乾燥。產率：2.4克的中間體33(85%)(熔點：117℃)。
實例A14
在己烷中之n BuLi 1.6莫耳濃度(0.0257莫耳)在－70℃下、N2 流中被添加到在THF(30毫升)中之苯并呋喃(0.0257莫耳)溶液中。混合物在－70℃下攪拌3小時。添加在THF(30毫升)中之2－苯基－喹啉－3－醛(根據US專利申請公開案(2004)2004009976之教導製備，其內容被包括於此)溶液。混合物在－70℃下攪拌3小時，然後倒到－20℃的冰中，並以EtOAc萃取。有機層以飽和NaCl溶液洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物從二乙醚結晶。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：3.75克的中間體35(83%)(熔點：184℃)。
PBr3 (0.0006莫耳)在室溫下被逐滴添加到在CH2 Cl2 (5毫升)中之中間體35(0.0005莫耳)溶液中。混合物在室溫下被攪拌30分鐘，然後蒸發至乾。產生：中間體36。
B.最終化合物之製備
實例B1
在CH3 CN(6毫升)中的中間體3(根據A1.c製備)(0.0004莫耳)、N －(苯甲基)胺基乙酸二酯(0.0008莫耳)及K2 CO3 (0.0013莫耳)混合物在80℃下攪拌隔夜。H2 O添加。。混合物以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.3克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc 90/10；10微米)純化。經純化部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.165克的中間體146(66%)。
在甲苯(8毫升)中的最終化合物146(根據B1.a製備)(0.0007莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(0.00007莫耳)及(CH3 )4 Sn(0.0014莫耳)混合物被攪拌，並且回流2小時、倒到H2 O中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc 90/10；15－40微米)純化。經純化部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.109克的中間體150(31%)。
在二甲基甘醇(7毫升)中的最終化合物146(根據B1.a製備)(0.53莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.053莫耳)、吡啶硼酸－1,3－丙二醇環酯(0.016莫耳)及水性碳酸鈉(2莫耳濃度，0.0027莫耳)混合物在90℃下攪拌2小時，然後倒到水中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、在硫酸鎂上乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /MeOH 95/5)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：62毫克的中間體152(21%)。
乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc 90/10；15－40微米)純化。經純化部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.109克的中間體150(31%)。
實例B2
在CH3 CN(5毫升)中的中間體7(根據A2.d製備)(0.24莫耳)、肌胺酸乙酯氫氯酸鹽(0.24莫耳)及K2 CO3 (0.24莫耳)混合物在80℃下攪拌18小時。混合物被冷卻並且倒到水中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層在MgSO4 上乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物從二異丙醚結晶。沉澱被過濾掉並且乾燥。產生：中間體137(100%)。
在CH3 CN(8毫升)中的中間體7(根據A2.d製備)(0.04莫耳)、N －(苯基甲基)胺基乙酸乙酯(0.0009莫耳)及K2 CO3 (0.0014莫耳)混合物在80℃下攪拌隔夜、倒到H2 O中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.3克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc 90/10；15－40微米)純化。經純化部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.054克的中間體137(21%)。
在CH3 CN(80毫升)中的中間體7(根據A2.d製備)(0.0098莫耳)、中間體27(根據A8.b製備)(0.0098莫耳)及K2 CO3 (0.0108莫耳)混合物在80℃下攪拌12小時。溶劑被蒸發。混合物以CH2 Cl2 /H2 O萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(5.4克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提梯度：CH2 Cl2 /CH3 OH 98/2；15－40微米)純化兩次。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.66克的最終化合物145(12%)(熔點：96℃)。
在CH3 CN(20毫升)中的中間體20(根據A7.b製備)(0.0053莫耳)、N －(苯基甲基)胺基乙酸乙酯(0.008莫耳)及K2 CO3 (0.008莫耳)混合物被攪拌並且回流18小時，然後冷卻到室溫並且倒到H2 O及EtOAc中。有機層以飽和NaCl洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(3克)從二乙醚結晶。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：1.85克的最終化合物151(74%)(熔點：148℃)。
在N －(苯基甲基)胺基乙酸乙酯(7毫升)中的中間體23(根據A9.b製備)(0.0037莫耳)溶液，在125℃下攪拌6小時，然後冷卻到室溫、倒到H2 O中並且以EtOAc萃取。有機層以H2 O、然後飽和NaCl水溶液洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：0.4克。此部份以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc60/40；15－40微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：2.65克的部份1及0.35克的部份2(19%)。部份1被溶解於CH2 Cl2 /可聚合NCO。混合物在室溫下攪拌2小時、然後過濾。濾液被蒸發。產率：0.32克的最終化合物129(18%)。
在CH3 CN(15毫升)中的中間體26(根據A10.c製備)(0.0012莫耳)、N －(苯甲基)胺基乙酸二酯氫氯酸鹽(0.0019莫耳)及K2 CO3 (0.0024莫耳)混合物在80℃下攪拌6小時。溶劑被蒸發至乾。殘餘物被溶解於H2 O及CH2 Cl2 中。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產率：0.46克的最終化合物153。
在CH3 CN(12毫升)中的中間體33(根據A13.c製備)(0.0027莫耳)、N －甲基胺基乙酸二酯氫氯酸鹽(0.0027莫耳)及K2 CO3 (0.004莫耳)混合物被攪拌並且回流23小時。添加N －甲基胺基乙酸二酯氫氯酸鹽(1當量)及K2 CO3 (1當量)。混合物被攪拌並且回流24小時，然後冷卻到室溫、倒到H2 O及EtOAc中。有機層被分離、以飽和NaCl洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(1.15克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc 95/5；15－40微米)純化。所要部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.68克的最終化合物132(52%)。
在CH3 CN(50毫升)中的中間體36(根據A14.b製備)(0.0056莫耳)、N －(苯甲基)胺基乙酸二酯(0.0171莫耳)及K2 CO3 (0.0171莫耳)混合物被攪拌並且回流18小時、倒到H2 O並以CH2 Cl2 萃取。有機層以飽和NaCl洗滌、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(5克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：環己烷/EtOAc 90/10)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.79克的最終化合物130(27%)。
中間體143以類似於B2.c的方式製備，從中間體21開始。
中間體148以類似於B2.c的方式製備，從中間體29開始。
中間體141以類似於B2.c的方式製備，從中間體30開始。
在CH2 Cl2 /THF(8毫升)中之中間體13(根據A6.a製備)(0.0003莫耳)、二甲基胺(0.0005莫耳)、EDCI(0.0005莫耳)、HOBT(0.0005莫耳)及Et3 N(0.0005莫耳)混合物在室溫下攪拌3小時、倒到H2 O中，並且以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.2克)從DIPE結晶。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：0.053克的最終化合物53(52%)(熔點：110℃)。
({苄基－[(6－溴基－2－苯氧基－喹啉－3－基)－苯基－甲基]－胺基}－醋酸(以類似於A6.c的方式製備)(0.0002莫耳)、N －甲基－2－丙胺氫氯酸鹽(0.0003莫耳)、EDCI(0.0004莫耳)及HOBT(0.0004莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、然後倒到H2 O及CH2 Cl2 中。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.52克)以在kromasil上之管柱色層分析(15微米)純化。經純化部份被收集並且溶劑被蒸發。產生：中間體30(37%)。
在CH2 Cl2 (2毫升)、THF(2毫升)及三乙基胺(0.1毫升)中之中間體14(根據A6.b製備)(0.0002莫耳)、甲基胺氫氯酸鹽(0.0002莫耳)、EDCI(0.0003莫耳)及HOBT(0.0003莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、然後倒到H2 O，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.5克)以在kromasil上之管柱色層分析(CH2 Cl2 /MeOH 90/10；5微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.063克的化合物3(62%)(熔點：190℃)。
在CH2 Cl2 (5毫升)及THF(5毫升)中之中間體17(根據A6.e製備)(0.0008莫耳)、N －甲基－2－丙胺(0.001莫耳)、EDCI(0.0012莫耳)及HOBT(0.0012莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、然後倒到H2 O及CH2 Cl2 中，並且攪拌5分鐘。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.42克)以在kromasil上之管柱色層分析(CH2 Cl2 /MeOH 99/1；5微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.14克的部份1及0.064克的部份2。部份1從DIPE/二乙醚結晶。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：0.138克的最終化合物41(31%)(熔點：126℃)。
在CH2 Cl2 (2毫升)及THF(2毫升)中之中間體17(根據A6.e製備)(0.0002莫耳)、二甲基胺(0.0003莫耳)、Et3 N(0.0004莫耳)、EDCI(0.0003莫耳)及HOBT(0.0003莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、倒到H2 O中，並且以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.1克)以在kromasil上之管柱色層分析(CH2 Cl2 /MeOH 99/1；10微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.056克的部份A及0.1克的部份B。部份A被溶解於二乙醚中。混合物被蒸發產率：0.055克的最終化合物45(52%)。
在CH2 Cl2 (5毫升)及THF(5毫升)中之中間體37(根據A6.g製備)(0.0004莫耳)、N －甲基－2－丙胺(0.004莫耳)、EDCI(0.0006莫耳)及HOBT(0.0006莫耳)混合物在室溫下攪拌3小時。添加H2 O。混合物以CH2 Cl2 萃取、然後過濾。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.12克)以在kromasil上之管柱色層分析(CH2 Cl2 /MeOH 100/0至98/2；5微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.073克的最終化合物36(33%)。
實例B4
在CH2 Cl2 (8毫升)及THF(8毫升)中之中間體16(根據A6.d製備)(0.0006莫耳)、1－甲基哌嗪(0.0009莫耳)、EDCI(0.0009莫耳)及HOBT(0.0009莫耳)混合物在室溫下攪拌1小時。然後倒到H2 O中並且以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.4克)以在kromasil上之管柱色層分析(CH2 Cl2 /CH3 OH 95/5；5微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。殘餘物從DIPE/二乙醚結晶。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：0.107克的最終化合物104(31%)(熔點：152℃)。
在CH2 Cl2 (3毫升)及THF(3毫升)中之中間體17(根據A6.e製備)(0.0002莫耳)、4－甲基哌嗪胺(0.0002莫耳)、EDCI(0.0003莫耳)及HOBT(0.0003莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、然後被蒸發至乾。殘餘物被溶解於EtOH中。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：0.3克。此部份以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.1；10微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.082克的部份A(34%)及0.03克的部份B。部份A以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；3.5微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.05克的最終化合物69(21%)。
在CH2 Cl2 (2毫升)及THF(2毫升)中之中間體17(根據A6.e製備)(0.0021莫耳)、N －甲基哌嗪(0.0003莫耳)、EDCI(0.0033莫耳)及HOBT(0.0033莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、倒到H2 O中並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.1克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.1；10微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.06克的部份A及0.007克的部份B。部份A被溶解於二乙醚中。混合物被蒸發。產率：0.056克的最終化合物72(48.5%)。
在CH2 Cl2 (5毫升)及THF(5毫升)中之中間體17(根據A6.e製備)(0.0008莫耳)、哌啶(0.001莫耳)、EDCI(0.0012莫耳)及HOBT(0.0012莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、倒到H2 O中並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.46克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1；5微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.094克的部份A及0.048克的部份B。部份A從DIPE/二乙醚結晶。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：0.094克的最終化合物66(21%)(熔點：78℃)。
在CH2 Cl2 (3毫升)及THF(3毫升)中之中間體15(根據A6.c製備)(0.0001莫耳)、N －甲基哌嗪(0.0002莫耳)、EDCI(0.0002莫耳)及HOBT(0.0002莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、然後倒到H2 O/CH2 Cl2 中。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.11克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 95/5；5微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。殘餘物與二乙醚乾燥。產率：0.062克的最終化合物114(55%)。
在CH2 Cl2 (4毫升)及THF(4毫升)中之中間體18(根據A6.f製備)(0.0004莫耳)、四氫吡咯烷(0.0006莫耳)、EDCI(0.0006莫耳)及HOBT(0.0006莫耳)混合物在室溫下攪拌18小時。添加H2 O/CH2 Cl2 。混合物被過濾。濾液被蒸發。殘餘物以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 95/5；10微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.14克)從二乙醚結晶。沉澱被過濾掉並且在50℃真空中乾燥。產率：0.068克的最終化合物122(32%)(熔點：161℃)。
在CH2 Cl2 (5毫升)及THF(5毫升)中之中間體17(根據A6.e製備)(0.0008莫耳)、硫基嗎啉(0.001莫耳)、EDCI(0.0012莫耳)及HOBT(0.0012莫耳)混合物在室溫下攪拌12小時、倒到H2 O及CH2 Cl2 中，然後攪拌5分鐘。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.48克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1；5微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.117克)從DIPE/二乙醚結晶。沉澱被過濾掉並且乾燥。產率：0.029克的最終化合物70(25%)(熔點：144℃)。
實例B5
在DME(2.9毫升)中之最終化合物105(以類似於B4.a的方式製備)(0.0002莫耳)、甲基硼酸(0.0005莫耳)、Pd(PPh3 )4 (0.00002莫耳)及Na2 CO3 2莫耳濃度(0.011莫耳)混合物在90℃下攪拌6小時、然後冷卻到室溫。添加H2 O。混合物以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。產生：0.238克。此部份以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1；10微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.08克的部份A及0.06克的部份B。部份B從DIPE結晶。沉澱被過濾並且乾燥。產率：0.047克的最終化合物59(33%)(熔點：126℃)。
實例B6
在5℃下添加3－氯基苯過氧化物(0.0005莫耳)到在CH2 Cl2 (7毫升)中之最終化合物105(以類似於B4.a的方式製備)(0.0005莫耳)裡。混合物在室溫下攪拌24小時、然後倒到H2 O中並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.3克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 100/0至98/2；5微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.07克的部份A及0.013克的最終化合物154(4%)。
實例B7
在四氫吡咯(0.5毫升)中之中間體8(根據A3.a製備)(0.0002莫耳)混合物在140℃下攪拌12小時。殘餘物以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；10微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。殘餘物被溶解於二乙醚並且乾燥。產率：0.08克的最終化合物29(58%)。
實例B8
在CH3 CN(6毫升)中的中間體3(根據A1.c製備)(0.0006莫耳)、N,N －二甲基－N’ －(苯甲基)－1,2－乙烷二胺(0.0009莫耳)及K2 CO3 (0.0009莫耳)混合物在80℃下攪拌隔夜、倒到H2 O中，並以EtOAc萃取。殘餘物(0.44克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；20微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.17克的最終化合物51(47%)。
在CH3 CN(10毫升)中的中間體7(根據A2.d製備)(0.0012莫耳)、N,N －二甲基－N’ －(苯甲基)－1,2－乙烷二胺(0.0018莫耳)及K2 CO3 (0.0018莫耳)混合物在80℃下攪拌隔夜、倒到冰中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.86克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1；15－40微米)純化。兩個部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.64克的部份A及0.01克的部份B。部份A從DIPE結晶。沉澱被過濾並且乾燥。產率：0.03克的最終化合物18(熔點：120℃)。
實例B9
DIAD(0.0027莫耳)在0℃下、N2 流中被逐滴添加到在THF(15毫升)中的中間體34(根據A4.b製備)(0.0014莫耳)、N,N －二甲基－N’ －(苯甲基)－1,2－乙烷二胺(0.0027莫耳)及PPh3 (0.0027莫耳)混合物。混合物在室溫下攪拌隔夜、倒到H2 O中，並以CH2 Cl2 萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(2.6克)以在氧化矽膠上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.1；15－40微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.086克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1；10微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產率：0.05克的最終化合物22(7%)。
實例B10
中間體7(根據A2.d製備)(0.0013莫耳)、N,N －二甲基－N’ －(甲氧基苯基)－1,2－乙烷二胺(0.0026莫耳)混合物在90℃下攪拌2小時，然後溶解於H2 O及CH2 Cl2 中。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.5克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.1；10微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.084克)被溶解於CH3 COCH3 中並被轉化成乙二酸鹽。沉澱被過濾並且乾燥。產率：0.099克的最終化合物20(熔點：142℃)。
中間體12(根據A5.C製備)(0.0013莫耳)、N,N,N －三甲基－1,2－乙烷二胺(0.0026莫耳)混合物在90℃下攪拌2小時，然後溶解於H2 O及CH2 Cl2 中。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.5克)以在kromasil上之管柱色層分析(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.1；10微米)純化。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。殘餘物(0.084克)被溶解於CH3 COCH3 中並被轉化成乙二酸鹽。沉澱被過濾並且乾燥。產率：0.099克的最終化合物37(熔點：142℃)。
實例B11
在THF/CH2 Cl2 (1：1，4毫升)中之中間體14(根據A6.b製備)(0.17莫耳)、4－甲基哌啶(0.255莫耳)、1－羥基苯三唑(0.255莫耳)及1－(3－二甲基胺丙基)－3－乙基碳二亞醯胺氫氯酸鹽(0.03克，0.255莫耳)混合物，在室溫下攪拌12小時。混合物被倒到水中，並且有機層被分離。產物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(kromasil 5微米，250×20毫米，CH2 Cl2 ：100至CH2 Cl2 /MeOH；90：10)。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產生：最終化合物83(58%)。
在THF/CH2 Cl2 (1：1，4毫升)中之中間體17(根據A6.e製備)(0.15莫耳)、二乙基胺(0.255莫耳)、1－羥基苯三唑(0.255莫耳)及1－(3－二甲基胺丙基)－3－乙基碳二亞醯胺氫氯酸鹽(0.255莫耳)混合物，在室溫下攪拌12小時。混合物被倒到水中，並且有機層被分離。產物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(kromasil 5微米，250×20毫米，CH2 Cl2 ：100至CH2 Cl2 /MeOH；95：5)。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產生：最終化合物47(44%)。
在乙腈(5毫升)中的中間體7(根據A2.d製備)(0.25莫耳)、N,N －二乙基－N’ －(甲基乙烯二胺(0.25莫耳)及碳酸鉀(0.25莫耳)混合物在80℃下攪拌18小時。混合物被倒到水中，並且有機層被分離。產物以在氧化矽膠上之管柱色層分析(kromasil 5微米，250×20毫米，CH2 Cl2 ：100至CH2 Cl2 /MeOH；95：5)。純的部份被收集並且溶劑被蒸發。產生：最終化合物2(69%)。
表1－6列出以上述實例(實例號碼)之一的類似方式被製備。
C.分析數據
對許多化合物而言，熔點或LCMS資料被記錄。
1.熔點
若可能，熔點(或範圍)以Leica VMHB Koffler bank獲得。熔點未修正。
2. LCMS條件
方法1： LCMS是(以正模式電子噴霧離子化、從100至900 amu掃瞄模式)進行在Kromsail C18(Interchim,Montlucon,FR)5微米，4.6×150毫米)；流速1毫升/分鐘。使用兩個流動相(流動相A：30% 6.5毫莫耳濃度醋酸銨＋40%乙腈＋30%甲酸(2毫升/升)；流動相B：100%乙腈)進行，梯度條件：從100%A 1分鐘到100% B 4分鐘、100%B 5分鐘至100% A 3分鐘，並且以100% A再平衡2分鐘)。
方法2： LCMS是(以正及負(脈衝)模式電子噴霧離子化)在Kromsail C18(Interchim,Montlucon,FR)5微米，4.6×100毫米)；流速0.8毫升/分鐘。使用兩個流動相(流動相A：35% 6.5毫莫耳濃度醋酸銨＋30%乙腈＋35%甲酸(2毫升/升)；流動相B：100%乙腈)進行，梯度條件：從100%A 1分鐘到100% B 4分鐘、100%B流速0.8毫升/分鐘、4分鐘至0.8毫升/分鐘100% A 3分鐘，並且以100% A再平衡1.5分鐘)。
方法3： LCMS是(以正及負(脈衝)模式電子噴霧離子化、從100至1000 amu掃瞄模式進行)在Sunfire C18(Waters,Millford USA)3.5微米，4.6×100毫米)；流速0.8毫升/分鐘。使用兩個流動相(流動相A：35% 6.5毫莫耳濃度醋酸銨＋30%乙腈＋35%甲酸(2毫升/升)；流動相B：100%乙腈)進行，梯度條件：從100%A 1分鐘到100% B 4分鐘、100%B流速1.2毫升/分鐘、4分鐘至0.8毫升/分鐘100% A 3分鐘，並且以100% A再平衡1.5分鐘)。
方法4： LCMS是(以正模式電子噴霧離子化、從100至900 amu掃瞄模式進行)在Xterra MS C18(Waters,Milford USA)5微米，3.9×150毫米)；流速1毫升/分鐘。使用兩個流動相(流動相A：85% 6.5毫莫耳濃度醋酸銨＋15%乙腈；流動相B：20% 6.5毫莫耳濃度醋酸銨＋80%乙腈)進行，梯度條件：從100%A 3分鐘到100% B 5分鐘、100%B 6分鐘至100% A 3分鐘，並且以100% A再平衡3分鐘)。
D.藥理實例 D.1測量對抗結核桿菌之化合物的活體中方法
平底、經消毒之96孔塑膠微滴定板以100微升Middlebrook(1x)液態介質。後續，以25微升體積添加化合物母液(10 x最後測試濃度)到一系列在第2行的複本孔中，以容許評估其對細菌生長的影響。一系列的五倍稀釋液使用訂做機械系統(Zymark Corp.Hopkinton,MA)被直接加到從2至11行之微滴定板。滴管尖在每3次稀釋之後被更換，以將高疏水化合物的滴定誤差減至最低。未處理之控制組樣本有(第1行)及無(第12行)接種體被包含於各微滴定板中。每孔約5000 CFU的結核桿菌(H37RV株)，100微升體積Middlebrook(1x)液態介質被添加到A至H列，除了第12行之外。無接種體之相同體積的液態介質被添加到第12行之A至H列。培養物在37℃、潮濕氣壓下(有開放空氣閥及連續通風之培養器中)培養7天。在培養結束之前的一天、在接種之後6天，以20微升體積添加刃天清(resazurin)(1：5)到所有孔中，並且該板在37℃下被培養24小時。在第7天時，細菌生長以螢光定量。
螢光以電腦控制螢光計(Spectramax Germini EM,Molecular Devices)在530毫微米激發波長及在590毫微米發散波長而讀出。以化合物達到之百分比生長抑制根據標準方法計算，並且以pIC5 0 值表示。結果被顯示於表8中。
D.2測試化合物對抗恥垢分枝桿菌( M.smegmatis )ATCC607株的活體中方法
平底、經消毒之96孔塑膠微滴定板以180微升經消毒去離子水，以0.25%BSA補充。後續，以45微升體積添加化合物母液(7.8 x最後測試濃度)到一系列在第2行的複本孔中，以容許評估其對細菌生長的影響。一系列的五倍稀釋液(在180微升中45微升)使用訂做機械系統(Zymark Corp.Hopkinton,MA)被直接加到從2至11行之微滴定板。滴管尖在每3次稀釋之後被更換，以將高疏水化合物的滴定誤差減至最低。未處理之控制組樣本有(第1行)及無(第12行)接種體被包含於各微滴定板中。每孔約250 CFU的細菌接種體，100微升體積在2.8x Mueller－Hinton液態介質被添加到A至H列，除了第12行之外。無接種體之相同體積的液態介質被添加到第12行之A至H列。培養物在37℃、潮濕之5% CO2 氣壓下培養48小時(培養器有開放空氣閥及連續通風)。在培養結束之前、在接種之後兩天，細菌生長以螢光定量。因此，添加20微升體積之Alamar Blue(10x)到所有孔中，在50℃再培養2小時。
螢光以電腦控制螢光計(Cytofluor,Biosearch)在530毫微米激發波長及在590毫微米發散波長而讀出。以化合物達到之百分比生長抑制根據標準方法計算，並且以pIC5 0 值表示。結果被顯示於表8中。
D.3測試化合物對抗各種非真菌菌株之抗菌活性的活體中方法 細菌懸浮液對敏感性測試的製備
用於此研究的細菌在含消毒去離水中之100毫升Mueller－Hinton液體(Becton Dickinson－目錄號碼275730)的燒瓶中，在37℃中搖晃隔夜生長。母液(0.5毫升/管)被儲存在－70℃直到使用。細菌滴定在微滴定板中進行，以偵測TCID5 0 ，其中TCID50代表在50%之接種體培養物中升高細菌生長的稀釋。
一般，約100 TCID5 0 之接種體份量被用於敏感性測試。
抗菌敏感性測試：IC 90 測量 微滴定板分析方法
平底、經消毒之96孔塑膠微滴定板以180微升經消毒去離子水，以0.25%BSA補充。後續，以45微升體積添加化合物母液(7.8 x最後測試濃度)在第2行中。一系列的五倍稀釋液(在180微升中45微升)被直接加到從2至11行之微滴定板。未處理之控制組樣本有(第1行)及無(第12行)接種體被包含於各微滴定板中。取決於細菌種類，每孔約10至60 CFU的細菌接種體(100 TCID50)，100微升體積在2.8x Mueller－Hinton液態介質被添加到A至H列，除了第12行之外。無接種體之相同體積的液態介質被添加到第12行之A至H列。培養物在37℃一般氣壓下培養24小時(培養器有開放空氣閥及連續通風)。在培養結束之前、在接種之後一天，細菌生長以螢光定量。因此，在接種之後3小時，以20微升體積添加刃天清(0.6毫克/毫升)到所有孔中，並且該板被再培養隔夜。顏色從藍色變成粉紅色指示出細菌生長。螢光以電腦控制螢光計(Cytofluor,Biosearch)在530毫微米激發波長及在590毫微米發散波長而讀出。以化合物達到之%生長抑制根據標準方法計算。pIC9 0 值(以微克/毫升表示)被定義為對細菌生長的90%抑制濃度。結果被顯示於表9中。
微滴定板分析方法
MIC9 9 值(獲得99%抑制之細菌生長的最低濃度)可以進行根據NCCLS標準＊ 之標準洋菜稀釋方法測量，其中所用之介質包括Mueller－Hinton洋菜。
＊ 臨床實驗室標準組織。2005。用於好氧生長之細菌的抗菌敏感性測試的稀釋方法：核准標準－第6版。
時間殺害分析方法
化合物之殺菌或抗菌活性可以時間殺害分析方法、使用液體為稀釋方法＊ 測量。在時間殺害分析方法中，金黃葡萄球菌及抗甲氧西林之金黃葡萄球菌(MRSA)上，起始接種物之金黃葡萄球菌及MRSA為10－ 6 CFU/毫升Mueller－Hinton液體。抗菌化合物以0.1至10倍MIC(即：在微滴定板分析方法中測量的IC9 0 )濃度被使用。接受無抗菌劑的孔構成培養生長控制組。含微生物及測試化合物的板在37℃下培養。在培養樣本0、4、24及48小時之後被移除，用來測量在經消毒PBS中之系列稀釋(10－ 4 至10－ 6 )的存活計數，並且種板(200微升)在Mueller－Hinton洋菜上。該板在37℃下培養24小時，並且菌落的數目被測量。殺害曲線可以每毫升log1 0 CFU對時間作圖。殺菌效果以一般定義為與未處理接種物比較之每毫升CFU數目上的3－log1 0 減少。藥物潛在的繼續存在效力以以系列的稀釋被移除，並且計數用於種板之最高稀釋的菌落。
＊ Zurenko,G.E.等人，U－100592及U－100766之活體活性，新穎噁唑啉酮抗菌劑。Antimicrob.Agents Chemother .40, 839－845(1996)。
細胞ATP份量的測量
為分析總細胞ATP濃度的改變(使用ATP生物螢光工具組,Roche)，分析方法以在Mueller－Hinton燒瓶中培養金黃葡萄球菌(ATCC29213)母液的生長進行，並且在搖晃培養器中、37℃下培養24小時(每分鐘300轉)。測量OD4 0 5 毫微米並且計算CFU/毫升。稀釋培養物到1x106 CFU/毫升(對ATP測量之最終濃度：每孔1x105 CFU/100微升)，並且以0.1至10倍MIC(即：在微滴定板分析方法中測量的IC9 0 )濃度添加測試化合物。以每分鐘300轉及37℃培養這些管子0、30及60分鐘。使用來自拉蓋管子的0.6毫升細菌懸浮液，並且添加新的2毫升eppendorf管。添加0.6毫升細胞破裂劑(Roche工具組)，在最大速度下旋渦轉動，並且在室溫下培養5分鐘。在冰上冷卻。讓螢光計加溫到30℃(有注射器之Luminoskan Ascent Labsystems)。以100微升的相同樣本填充到一行(＝6孔)中。使用注射器系統添加100微升螢光酵素試劑到各孔中。測量螢光1秒。
BSU 43639意為枯草桿菌(ATCC43639)；ECO25922意為大腸桿菌(ATCC25922)；EFA 14506意為乳酸腸球菌(ATCC14506)；EFA 29212意為乳酸腸球菌(ATCC29212)；LMO 49594意為單核球增多性李斯特菌(ACTT49594)；PAE 27853意為綠膿桿菌(ATCC27853)；SMU 33402意為變形鏈球菌(ACTT33402)；SPN 6305意為肺炎雙球菌(ATCC6305)；SPY 8668意為化膿性鏈球菌(ATCC8668)；STA 43300意為金黃葡萄球菌(ATCC43300)；STA 25923意為金黃葡萄球菌(ATCC25923)；STA 29213意為金黃葡萄球菌(ATCC29213)；STA RMETH意為抗甲氧西林的金黃葡萄球菌(MRSA)(臨床上從Antwerp大學分離出來)。ATCC意為美國種類組織培養。

Claims (14)

  1. 一種根據式(Ia)之化合物， 其醫藥可接受酸或鹼加成鹽，其中：p 是等於零或1的整數；q 是等於1的整數；Z 是選自下式的基團 R1 是鹵基或C1-6 烷基；R2 是C1-6 烷氧基或苯基；R3 是視情況地經鹵基取代之苯基C1-6 烷基、視情況地經C1-6 烷氧基取代之苯基、呋喃基C1-6 烷基、喹啉基C1-6 烷基或吡啶基C1-6 烷基；R4 及R5 各獨立為C1-6 烷基；或R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成以C1-6 烷基取代之4-硫基嗎啉基、哌啶基或哌嗪基基團；R6 是苯基；R7 是氫；R8 是具有從1至6個碳原子之直鏈或有分支飽和 烴基團；及X 是-CH2 -或-CO-。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於：p是1；Z是式(a)的基團；R1 是溴基或甲基；R2 是甲氧基或苯基；R3 是苯基，視情況地以甲氧基取代；或苄基；q是1；R4 及R5 各為甲基、乙基或異丙基，或R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成4-硫基嗎啉基團、在4位置以甲基取代之哌啶基團；R6 是苯基；並且R7 是氫。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於：p是0或1；R1 是溴基或甲基；R2 是甲氧基或苯基；R3 是苯基、苄基或喹啉-5-基甲基；q是1；R4 及R5 各為甲基，或R4 及R5 與附於其上之氮原子一起形成哌嗪基團，在4位置以甲基取代；R6 是苯基；R7 是氫；並且R8 是乙基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於：該化合物是選自：2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-N -(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醯胺；N -[(6-溴基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N',N' -二甲基-N -苯基-乙烷-1,2-二胺；N -苄基-N -[(6-溴基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N',N' -二甲基-乙烷-1,2-二胺；2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-{[(6-溴-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-喹啉-5-基甲 基-胺基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-{苄基-[(6-溴基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；N -苄基-N -[(6-溴基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-(2-氟基-苯基)-甲基]-N',N' -二甲基-乙烷-1,2-二胺；{苄基-[(6-溴基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基-醋酸乙酯；及2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-1-哌啶-1-基-乙酮；其醫藥可接受酸或鹼加成鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於：該化合物是選自：2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-(4-苄基-哌嗪-1-基)-乙酮；N -[(6-溴基-2-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N -(2-甲氧基-苯基)-N',N' -二甲基-乙烷-1,2-二胺；2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-N,N -二甲基-乙醯胺；N -苄基-N -[(6-溴基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-N',N' -二甲基-乙烷-1,2-二胺；2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮；2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-N,N -二乙基-乙醯胺； 2-{苄基-[(6-溴基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-N,N -二甲基-乙醯胺；2-{苯并呋喃-2-基-(2-苯基-喹啉-3-基)-甲基]-苄基-胺基}-N -異丙基-N -甲基-乙醯胺；2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-1-硫基嗎啉-4-基-乙酮；及2-{苄基-[(6-甲基-2-苯基-喹啉-3-基)-苯基-甲基]-胺基}-N -異丙基-N -甲基-乙醯胺；其醫藥可接受酸或鹼加成鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其使用做藥物。
  7. 一種醫藥組成物，其包含一個醫藥可接受載體、及作為活性成份之治療有效份量的申請專利範圍第1至5項中任一項所定義的化合物。
  8. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物、或根據申請專利範圍第7項之組成物的用途，其係用來製造治療細菌感染的醫藥品。
  9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中細菌感染為葡萄球菌屬、腸球菌屬或鏈球菌屬感染。
  10. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中細菌感染為抗甲氧西林(methicillin)的金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗甲氧西林的凝固酵素陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗盤尼西林的肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌感染。
  11. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中細菌感染為金黃色葡 萄球菌或肺炎鏈球菌感染。
  12. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中細菌感染為抗甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染。
  13. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物、或根據申請專利範圍第7項之組成物的用途，其係用於製造治療結核桿菌所導致之細菌性疾病的醫藥品。
  14. 一種治療遭受細菌性疾病、或有其危險之病患的醫藥組成物，其包含治療有效份量之根據申請專利範圍第1至5項中任一項的化合物。
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