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MX2008001219A - Derivados de quinolina antibacterianos. - Google Patents

Derivados de quinolina antibacterianos.

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Publication number
MX2008001219A
MX2008001219A MX2008001219A MX2008001219A MX2008001219A MX 2008001219 A MX2008001219 A MX 2008001219A MX 2008001219 A MX2008001219 A MX 2008001219A MX 2008001219 A MX2008001219 A MX 2008001219A MX 2008001219 A MX2008001219 A MX 2008001219A
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MX
Mexico
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methyl
phenyl
quinolin
benzyl
alkyl
Prior art date
Application number
MX2008001219A
Other languages
English (en)
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Jerome Emile Georges Guillemont
Elisabeth Therese Jeanne Pasquier
David Francis Alain Lancois
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of MX2008001219A publication Critical patent/MX2008001219A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a novedosos derivados de quinolina sustituida de conformidad con la Formula general (Ia) o la Formula general (Ib): (ver formulas (Ia) y (Ib)) sus sales de adicion acidas o basicas farmaceuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquimicamente isomericas, sus formas tautomericas y sus formas de N-oxido; los compuestos reivindicados son utiles para el tratamiento de una enfermedad bacteriana incluyendo una enfermedad micobacteriana, en particular aquellas enfermedades causadas por micobacterias patogenicas; tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum; tambien se reclama una composicion que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente efectiva de los compuestos reclamados, el uso de los compuestos o las composiciones reclamadas para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades bacterianas y un proceso para preparar los compuestos reclamados.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA ANTIBACTERIANOS La presente invención se refiere a novedosos derivados de quinolina sustituida útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, que incluyen, pero no se limitan a enfermedades causadas por micobacterias patogénicas, tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente fatal distribuida en todo el mundo. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la última década, los casos de TB han aumentado un 20% en todo el mundo, y la mayor carga la sufren las comunidades más empobrecidas. Si estas tendencias siguen su curso, la incidencia de la TB aumentará un 41 % en los próximos veinte años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia efectiva, la TB sigue siendo, después del SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad de adultos en el mundo. Un factor que complica la epidemia de TB es la creciente ola de cepas resistentes a múltiples fármacos y la simbiosis mortal con el VIH. Las personas que son VIH-positivas y que están infectadas de TB tienen una posibilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que las personas que son VIH-negativas, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en el mundo. Todos los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican la combinación de múltiples agentes. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos es una combinación de isoniacida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguida de isoniacida y rifampicina solas durante otros cuatro meses. Estos fármacos se continúan durante otros siete meses en pacientes infectados con VIH. Para los pacientes infectados con cepas resistentes a múltiples fármacos de M. tuberculosis, se agregan agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina a las terapias combinadas. No existe un único agente que sea efectivo en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni una combinación de agentes que ofrezca la posibilidad de una terapia de menos de seis meses de duración. Existe una gran necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual permitiendo regímenes que faciliten el cumplimiento del paciente y de quien le proporciona la medicación. Los regímenes más cortos y aquellos que requieren de menos supervisión constituyen la mejor manera de lograr esto. La mayor pare del beneficio obtenido del tratamiento se observa en los 2 primeros meses, durante la fase intensiva o bactericida, cuando se administran cuatro fármacos juntos; la carga bacteriana se reduce significativamente y los pacientes no contagian. La continuación de entre 4 y 6 meses, o fase de esterilización, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y para minimizar el riesgo de sufrir una recaída. Un potente fármaco de esterilización que acortara el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficiosa. También se necesitan fármacos que faciliten el cumplimiento al requerir de una supervisión menos intensiva. Obviamente, un compuesto que redujera la longitud total del tratamiento y la frecuencia de la administración de los fármacos proporcionaría el mayor beneficio. Un factor que complica la epidemia de TB es la creciente incidencia de cepas resistentes a múltiples fármacos, o MDR-TB. Hasta un 4% de todos los casos en el mundo son considerados MDR-TB, aquellos resistentes a los fármacos más efectivos del estándar de cuatro fármacos, isoniacida y rifampina. La MDR-TB es letal cuando no se trata, y no puede tratarse de manera adecuada con la terapia corriente, de modo que el tratamiento requiere de hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos a menudo son tóxicos, caros y marginalmente efectivos. En ausencia de una terapia efectiva, los pacientes con MDR-TB infecciosa siguen contagiando la enfermedad, lo que genera nuevas infecciones con cepas de MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que pueda demostrar actividad contra las cepas resistentes a fármacos, en particular las cepas MDR.
El término "resistente a fármacos", según se usó antes o según se usa a continuación en la presente, es un término bien entendido por el experto en microbiología. Una micobacteria resistente a fármacos es una micobacteria que ya no es susceptible a al menos un fármaco previamente eficaz, que ha desarrollado la capacidad de resistir el ataque antibiótico de al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede transmitir esa capacidad de resistencia a su progenie. Dicha resistencia puede deberse a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a diferentes fármacos. La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debida a una bacteria resistente a al menos isoniacida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos), que son en la actualidad los dos fármacos anti-TB más potentes. De esta forma, siempre que se lo usa en la presente, el término "resistente a fármacos" incluye resistente a múltiples fármacos. Otro factor en el control de la epidemia de TB es el problema de la TB latente. A pesar de las décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2 mil millones de personas están infectadas con M. tuberculosis, aunque de manera asintomática. Alrededor de un 10% de estos individuos corren el riesgo de desarrollar TB activa durante el transcurso de su vida. La epidemia global de TB está alimentada por la infección de los pacientes VIH positivos con TB y el aumento de las cepas de TB resistentes a múltiples fármacos (MDR-TB). La reactivación de la TB latente es un factor de alto riesgo para el desarrollo de la enfermedad y causa el 32% de las muertes de individuos infectados con VIH. Para controlar la epidemia de TB, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar los bacilos inactivos o latentes. La TB inactiva puede ser reactivada para causar la enfermedad mediante varios factores, tales como la supresión de la inmunidad del huésped a raíz del uso de agentes inmunosupresores, como anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral a o interferón ?. En el caso de pacientes VIH positivos, el único tratamiento profiláctico disponible para la TB latente consiste en regímenes de dos a tres meses de rifampicina, pirazinamida. La eficacia del régimen de tratamiento aún es incierta, y además la duración de los tratamientos constituye una importante restricción en los entornos de recursos limitados. Por consiguiente, existe una necesidad drástica de identificar nuevos fármacos que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para los individuos portadores de bacilos latentes de TB. Los bacilos tubérculo ingresan en los individuos sanos por la inhalación y son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmune y a la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados de células T. Al cabo de un período de 6-8 semanas, la respuesta inmune del huésped causa la muerte de las células infectadas por necrosis y la acumulación de material caseoso con determinados bacilos extracelulares, rodeados de macrófagos, células epiteloides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de los individuos sanos, la mayor parte de las micobacterias son destruidas en estos entornos, pero una pequeña proporción de bacilos aún sobreviven y, según se cree, existen en estado no replicante, hipometabólico, y son tolerantes a la eliminación por parte de fármacos anti-TB como la isoniacida. Estos bacilos pueden permanecer en los entornos fisiológicos alterados incluso durante la vida del individuo sin demostrar ningún síntoma clínico de la enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos estos bacilos latentes se pueden reactivar para causar la enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas bacterias persistentes es el entorno pato-fisiológico de las lesiones humanas, a saber, reducida tensión de oxígeno, limitación de nutrientes y pH ácido. Estos factores han sido postulados a fin de convertir estas bacterias en bacterias fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos antimicobacterianos. Además del manejo de la epidemia de TB, existe el problema emergente de la resistencia a los agentes antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, salmonellae multi-resistente. Las consecuencias de la resistencia a los agentes antibióticos son graves. Las infecciones causadas por microbios resistentes no responden al tratamiento, lo que da como resultado enfermedades prolongadas y un mayor riesgo de muerte. El fracaso del tratamiento también conduce a mayores períodos de infectividad, lo cual incrementa la cantidad de personas infectadas que se mueven por la comunidad y así se expone a la población general al riesgo de contraer una infección con una cepa resistente. Los hospitales son un componente crítico del problema de la resistencia antimicrobiana en todo el mundo. La combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso intensivo y prolongado de antimicrobianos, y las infecciones cruzadas han causado infecciones con patógenos bacterianos altamente resistentes. La auto-medicación con antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos auto-medicados pueden ser innecesarios, con frecuencia se dosifican de manera inadecuada, o pueden no contener la cantidad apropiada de fármaco activo. El cumplimiento del paciente con el tratamiento recomendado es otro problema serio. Los pacientes se olvidan de tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor, o quizá carecen de los medios para adquirir un ciclo completo, con lo cual se crea el medio ideal para que los microbios se adapten en lugar de ser eliminados. Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se enfrentan con infecciones para las cuales no existe una terapia efectiva. La morbilidad, la mortalidad y los costos económicos de dichas infecciones imponen una carga cada vez mayor a los sistemas del cuidado de la salud en todo el mundo. Por lo tanto, existe una profunda necesidad de nuevos compuestos para tratar las infecciones bacterianas, en especial las infecciones micobacterianas, que incluyen las infecciones resistentes a fármacos y las infecciones micobacterianas latentes, y también otras infecciones bacterianas, en especial aquellas causadas por cepas bacterianas resistentes. Los documentos WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 y WO2005/075428 revelan determinados derivados de quinolina sustituida que tienen actividad contra las micobacterias, en particular contra la Mycobacterium tuberculosis. Un compuesto particular de estos derivados de quinolína sustituida se describe en Science (2005), 307, 223-227. Otras quinolinas sustituidas se revelan en US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para el tratamiento de infecciones resistentes a los antibióticos, y en WO 00/34265 para inhibir el desarrollo de microorganismos bacterianos. El propósito de la presente invención consiste en suministrar compuestos novedosos, en particular derivados de quinolina sustituida, que tengan la capacidad de inhibir el desarrollo bacteriano, en especial el de micobacterias, y que por lo tanto sean útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, en particular aquellas enfermedades causadas por micobacterias patogénicas, tales como Mycobacterium tuberculosis (incluidas la enfermedad latente y las cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos), M. bovis, M. avium y M. marinum. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de otras infecciones bacterianas, como se describe más adelante. Los compuestos de conformidad con la presente invención se caracterizan por la presencia de un átomo de nitrógeno terciario en la posición alfa de la cadena lateral unido a la posición 3 del núcleo de quinolina y, de esta manera, tienen una estructura básica distinta de la de los derivados de quinolina descritos en el documento WO 2004/011436 antes mencionado, que tienen un átomo de carbono asimétrico en esa posición. Los compuestos de conformidad con la presente invención, por lo tanto, tienen la ventaja de poder formar menos enantiómeros que los compuestos de WO 2004/011436.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos derivados de quinolina sustituida de conformidad con la Fórmula (la) o la Fórmula (Ib): sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido o sus profármacos, en donde: p es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a 1 , 2 ó 3; Z es un radical seleccionado de las fórmulas: ó R1 es ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, arilo, mono- o dialquilaminoalquilo, Het o Het-alquilo; R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; o arilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidro¡so¡ndol-1 -ilo, tiazolidin-3-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahídropiridilo, 1 ,4-diazacicloheptilo, 1-aza-4- oxacicloheptilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es oxo; y X es -CH2- o -CO-; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, alquiloxi u oxo; arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotíazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; en donde cada heterociclo monocíclico y bicíclico está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado de flúor, cloro, bromo o iodo; y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; en donde uno o varios átomos de carbono están sustituidos con uno o varios átomos de halo.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos anteriores de conformidad con la Fórmula (la) o la Fórmula (Ib), sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido o sus profármacos, de aquí en adelante se denominan compuestos de conformidad con la invención. Los compuestos de conformidad con las Fórmulas (la) y (Ib) están interrelacionados, ya que, por ejemplo, un compuesto de conformidad con la Fórmula (Ib), con R10 igual a oxo es el equivalente tautomérico de un compuesto de conformidad con la Fórmula (la) con R2 igual a hidroxi (tautomerismo ceto-enol). En la definición de Het, se pretende incluir todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1 H-pirrolilo y 2H-pírrolilo. El arilo o Het enumerado en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) (véase, por ejemplo, R3), como se mencionó antes o como se menciona a continuación en la presente, puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (la) o (Ib) a través de cualquier carbono o heteroátomo del anillo según corresponda, a menos que se especifique lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede ser 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.
Las líneas trazadas de los sustituyentes a los sistemas anulares indican que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos anulares adecuados. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables se definen de modo tal que comprendan las formas de sales de adición acidas no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de conformidad con la Fórmula (la) o la Fórmula (Ib) pueden formar. Dichas sales de adición acidas se pueden obtener mediante el tratamiento de la forma base de los compuestos de conformidad con la Fórmula (la) o la Fórmula (Ib) con ácidos adecuados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido haiohídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicíclico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico. Los compuestos de conformidad con la Fórmula (la) o la Fórmula (Ib) que contienen protones ácidos también convertirse en sus formas de sales de adición básicas no tóxicas terapéuticamente activas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales básicas adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, en particular las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, las sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, y las sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina. De manera inversa, dichas formas de sales de adición acidas o básicas se pueden convertir en ias formas libres mediante el tratamiento con una base o un ácido adecuado. El término "sal de adición", según se emplea en el marco de esta solicitud, también comprende los solvatos que los compuestos de conformidad con la Fórmula (la) o la Fórmula (Ib), así como también sus sales, pueden formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. El término "amina cuaternaria", según se empleó antes en la presente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de Fórmula (la) o (b) pueden formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de Fórmula (la) o (b) y un agente cuaternizante adecuado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilalquilhaluro, alquilcarbonilhaluro, Arcarbonilhaluro, Hetalquilhaluro o Hetcarbonilhaluro opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Preferentemente, Het representa un heterociclo monocíclico seleccionado de furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclíco y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo y Ar. Preferentemente, el agente cuaternizante es alquilhaluro. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como alquil-trifluorometansulfonatos, alquil-metansulfonatos y alquil-p-toluensulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoracetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferentemente, el contraión es yodo. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico. El término "formas estereoquímicamente isoméricas", según se usó antes o según se usa a continuación en la presente, define todas las posibles formas estereoisoméricas que los compuestos de Fórmula (la) y (Ib), y sus N-óxidos, sales de adición o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, en donde dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes de radicales (parcialmente) saturados bivalentes cíclicos pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos para los expertos en la técnica. Las formas estereoquímícamente isoméricas de los compuestos de Fórmulas (la) y (Ib) obviamente se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (sobre la base de la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R*] índica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo de la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estéreo descriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se usan "a" y "ß", la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico del sistema anular que tiene el número anular más bajo está siempre arbitrariamente en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema anular en relación con la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina "a" si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema anular, o "ß" si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema anular. Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, es decir, se asocia con menos del 50%, preferentemente menos del 20%, más preferentemente menos del 10%, incluso más preferentemente menos del 5%, más preferentemente aún menos del 2% y con la máxima preferencia menos del 1 % del otro o de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (aS, ßR), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (aR, ßS). Los compuestos de Fórmula (la) y (Ib) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros, los cuales se pueden separar uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (la) y (Ib) pueden convertirse en las correspondientes formas de sales diastereoméricas por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan luego, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccional, y los enantiómeros son liberados de allí por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (la) y (Ib) incluye la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímícamente isoméricas puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib) comprenden aquellos compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib) en donde, por ejemplo, un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomerismo ceto-enol). Las formas de N-óxidos de los presentes compuestos comprenden los compuestos de Fórmula (la) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciario se oxidan para formar el denominado N-óxido. Los compuestos de Fórmula (la) y (Ib) se pueden convertir en las correspondientes formas de N-óxidos siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación generalmente se lleva a cabo haciendo reaccionar el material de partida de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender ácidos peroxi, tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidra-peróxido de t-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos solventes.
La invención comprende además compuestos derivados (generalmente denominados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de conformidad con la invención, los cuales se degradan in vivo para obtener los compuestos de conformidad con la invención. Los pro-fármacos por lo general (aunque no siempre) tienen menor potencia en el receptor blanco que los compuestos en los cuales se degradan. Los pro-fármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen que su administración sea difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo poco soluble, puede ser pobremente transportado a través del epitelio mucosal, o puede tener una vida media en plasma indeseablemente corta. Se puede acceder a un análisis adicional de los pro-fármacos en Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, y Drugs, 1985, 29, págs. 455-473. Las formas de pro-fármacos de los compuestos farmacológicamente activos de conformidad con la invención generalmente son compuestos de conformidad con la Fórmula (la) o la Fórmula (Ib), sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas y sus formas de N-óxido, que tienen un grupo ácido que se esterifica o se amida. Incluidos dentro de tales grupos ácidos esterificados se encuentran los grupos de Fórmula -COORx, donde Rx es un alquiloC?-6, fenilo, bencilo o uno de los siguientes grupos: Los grupos amidados incluyen grupos de Fórmula - CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo de C?-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo de C?-6, fenilo o bencilo. Los compuestos de conformidad con la invención que tienen un grupo amino se pueden derivar con una cetona o un aldehido, tal como formaldehído, para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en una solución acuosa. Preferentemente, el alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono seleccionado de metilo, etilo, propilo o butilo; o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono seleccionado de cíclopropilo o ciciohexilo, opcionalmente sustituido con ciano. O el alquilo es alquilo de C-?-6. El alquilo de d-ß es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo y similares. Un subgrupo preferido de alquilo de C?-6 es alquilo de C-?.4 que representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y similares.
Preferentemente, el arilo es naftilo o fenilo, más preferentemente fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, por ejemplo cloro; alquilo, por ejemplo metilo; o alquiloxi, por ejemplo metiloxi. Preferentemente, Het es furanilo, piridilo, piridinilo, quinolinilo o benzofuranilo. Preferentemente, halo es bromo, flúor o cloro. Preferentemente, el haloalquilo es trifluorometilo. Generalmente se prefieren los compuestos de Fórmula (la). Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos, como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R1 es halo, arilo, alquilo o alquiloxi; o en donde R1 es halo, ciano, alquilo o Het. Más preferentemente, R1 es halo. Con la máxima preferencia, R1 es bromo. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos, como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde p es igual a cero ó 1. Para los compuestos de Fórmula (la), preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R2 es alquiloxi, arilo, ariloxi o Het, en particular alquiloxi, arilo, ariloxi o pirrolidino. Más preferentemente, R2 es alquiloxi o arilo. Con la máxima preferencia, R2 es metiloxi o fenilo. Para los compuestos de Fórmula (Ib), preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R9 es alquilo y R10 es oxo. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R3 es alquilo, arilalquilo, arilo, mono- o dialquilaminoalquilo, o Het-alquilo, por ejemplo furaníl-, piridil- o quinolinil-alquilo, más preferentemente Het-metilo, con la máxima preferencia furanil-, piridil- o quinolinil-metilo. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde q es igual a 1 ó 2. Más preferentemente, q es igual a 1. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde Het en la definición del sustituyente R4 o R5 es piridinilo o benzofuranilo.
Para los compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib) en los cuales Z es un radical de Fórmula (a), preferentemente la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo, con la máxima preferencia metilo. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado de pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolídin-3-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1-aza-4-oxacicloheptilo, 1 ,4-diazacicloheptilo o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ílo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, más preferentemente un sustituyente, seleccionado de alquilo, arilalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo. Para los compuestos de conformidad con la Fórmula (la) o la Fórmula (Ib) en los cuales Z es un radical de fórmula (b), preferentemente la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R8 es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferentemente metilo o etilo. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R6 es fenilo o Het, por ejemplo benzofuranilo o piridinilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo o alquilo. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R7 es hidrógeno o halo, por ejemplo cloro. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde R9 es alquilo, más preferentemente alquilo de C1-6, por ejemplo metilo. Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde Z es un radical de Fórmula (a). Preferentemente, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) o cualquiera de sus subgrupos como se mencionara anteriormente en la presente invención como una modalidad preferible, en donde Z es un radical de Fórmula (b). Un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de conformidad con la Fórmula (la), sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido o sus profármacos, en donde p es 0 ó 1 ; R2 es alquiloxi, arilo, ariloxi o Het; R3 es alquilo, arilalquilo, arilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, o Het-alquilo; q es igual a 1 ó 2; R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; o arilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado de pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1-aza-4-oxacicloheptilo, 1 ,4-diazacicloheptilo o 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, más preferentemente un sustituyente, seleccionado de alquilo, arilalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es fenilo o Het; R7 es hidrógeno o halo; R8 es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono; R9 es alquilo; R10 es oxo. Un grupo de compuestos especialmente preferido son aquellos compuestos de conformidad con la Fórmula (la), sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N- óxido o sus profármacos, en donde p es 0 ó 1 ; R1 es halo, en especial bromo, o alquilo, en especial metilo, preferentemente en la posición 6; R2 es alquiloxi, en especial metiloxi, o arilo, en especial fenilo; R3 es arilo, en especial fenilo, arilalquilo, en especial bencilo, o Het-alquilo, en especial quinolin-5-ilmetilo; q es 1 ; R4 y R5 son, cada uno independientemente, alquilo, en especial metilo, etilo o isopropilo, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical 4-tiomorfolino, piperidino o piperazino sustituido con alquilo, en especial metilo, en la posición 4, o con arilalquilo, en especial bencilo; R6 es arilo, en especial fenilo, opcionalmente sustituido con un halo, en especial flúor, preferentemente en la posición 2, o R6 es benzofuranilo; R7 es hidrógeno; y R8 es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, en especial etilo. Otro grupo de compuestos especialmente preferido debido a su actividad contra las micobacterias son aquellos compuestos de conformidad con la Fórmula (la), sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido o sus profármacos, en donde p es 1 ; Z es un radical de Fórmula (a); R1 es bromo, o metilo, preferentemente en la posición 6; R2 es metiloxi, o fenilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con metiloxi, o bencilo; q es 1 ; R4 y R5 son cada uno metilo, etilo o isopropilo, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical 4-tio morfolino, un radical piperidino sustituido con metilo en la posición 4 o un radical piperazino sustituido con bencilo en la posición 4; R6 es fenilo o benzofuranilo; y R7 es hidrógeno. Otro grupo de compuestos especialmente preferido debido a su actividad contra las bacterias distintas de las micobacterias son aquellos compuestos de conformidad con la Fórmula (la), sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido o sus profármacos, en donde p es 0 ó 1 ; R1 es bromo, o metilo, preferentemente en la posición 6; R2 es metiloxi, o fenilo; R3 es fenilo, bencilo o quinolin-5-ilmetílo; q es 1 ; R4 y R5 son cada uno metilo o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical piperazino sustituido con metilo en la posición 4; R6 es fenilo opcionalmente sustituido con flúor en la posición 2; R7 es hidrógeno; y R8 es etilo. Con la máxima preferencia, debido a su actividad contra organismos distintos de micobacterias, el compuesto se selecciona de: 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida; N-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N',N'-dimetil-N-fenil-etan-1 ,2-diamina; N-bencil-N-tí?-bromo^-fenil-quinolin-S-i -fenil-metilj-N'.N'-dimetil-etan-1 ,2-diamina; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona; 2-{[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-quinolin-5-ilmetil-amino}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona; 2-{bencil-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona; N-bencil-N-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metil]- N'.N'-dimetil-etan-l ,2-diamina; éster etílico del ácido {bencil-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-acético; y 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-piperidin-1-il-etanona; y sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido o sus profármacos. Con la máxima preferencia, debido a su actividad contra micobacterias, el compuesto se selecciona de: 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-bencil-piperazin-1 -il)-etanona; N-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N-(2-metoxi-fenil)-N',N'-dimet¡l-etan-1 ,2-diamína; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metíl]-amino}-N,N-dimetil-acetamida; N-bencil-N-Ke-bromo^-fenil-quinolin-S-i -fenil-metilj-N'.N'-dímetil-etan-1 ,2-diamina; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperidin-1 -il)-etanona; 2-{bencil-[(6-met¡l-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dietil-acetamida; 2-{bencil-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amíno}-N,N-dimetil-acetamida; 2-{[benzofuran-2-il-(2-fenil-quinolin-3-il)-metil]-bencil-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quínolin-3-¡l)-fenil-metil]-amino}-1-tiomorfolin-4-íl-etanona; y 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-íl)-fenil-metil]-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida; y sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido o sus profármacos.
Farmacología Sorprendentemente, se ha demostrado que los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades bacterianas, incluidas especialmente las enfermedades micobacterianas, en particular aquellas enfermedades causadas por micobacterias patogénicas, tales como Mycobacterium tuberculosis (incluidas sus formas latente y resistente a los fármacos), M. bovis, M. avium y M. marinum. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib), según se definió anteriormente en la presente, sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímícamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido y sus profármacos, para utilizar como medicamento. Más aún, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (la) o Fórmula (Ib), sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas, sus formas de N-óxido y sus profármacos, así como también a cualquiera de sus composiciones farmacéuticas según se describe a continuación en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad bacteriana, que incluye una enfermedad micobacteriana. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que sufre, o corre el riesgo de sufrir, una enfermedad bacteriana, que incluye una enfermedad mícobacteriana, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de conformidad con la invención.
Además de su actividad contra las micobacterias, los compuestos de conformidad con la invención también son activos contra otras bacterias. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar como patógenos gram-positivos o gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad contra patógenos tanto gram-positivos como gram-negativos generalmente se consideran como de amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran activos contra patógenos bacterianos gram-positivos y/o gram-negativos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria gram-positiva, preferentemente contra varias bacterias gram-positivas, más preferentemente contra una o varias bacterias gram-positivas y/o una o varias bacterias gramnegativas. Los presentes compuestos tienen actividad bactericida o bacteriostática. Los ejemplos de bacterias aeróbicas y anaeróbicas gram-positivas y gram-negativas incluyen estafilococos, por ejemplo S. aureus; enterococos, por ejemplo E. faecalis; estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; hemophilus, por ejemplo H. influenza; moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa; y escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos gram-positivos, por ejemplo estafilococos, enterococos y estreptococos, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar, por ejemplo, del entorno de un hospital una vez establecidos. Los ejemplos de dichas cepas son Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA), estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina y Enterococcus faecium resistentes a múltiples fármacos. Los compuestos de la presente invención muestran además actividad contra cepas bacterianas resistentes. Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra Staphylococcus aureus, incluidos los Staphylococcus aureus resistentes, tales como, por ejemplo, los Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA), y Streptococcus pneumoniae. En particular, los compuestos de la presente invención son activos sobre aquellas bacterias cuya viabilidad depende del correcto funcionamiento de F1 F0 ATP sintasa. Sin quedar limitados por ninguna teoría, se establece que la actividad de los presentes compuestos se basa en la inhibición de la F1F0 ATP sintasa, en particular la inhibición del complejo FO de la F1 F0 ATP sintasa, más en particular la inhibición de la subunidad c del complejo FO de la F1 F0 ATP sintasa, lo que conduce a la destrucción de las bacterias por depleción de los niveles de ATP celular de la bacteria. Las infecciones bacterianas que se pueden tratar con los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones en dientes, encías y mucosas, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y articulares, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía y profilaxis antibacteriana en pacientes ¡nmunosuprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia por cáncer o pacientes que recibieron un transplante de órganos. Siempre que en la presente, ya sea antes o a continuación, se diga que los compuestos pueden tratar una infección bacteriana, esto significa que los compuestos pueden tratar una infección con una o varias cepas bacterianas. Siempre que en la presente, ya sea antes o a continuación, se diga que la infección bacteriana es distinta de una infección micobacteriana, esto significa que la infección bacteriana es distinta de una infección con una o varias mícobacterias. La invención también se refiere a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la invención. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a los fines de la administración. Como composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones que generalmente se emplean para los fármacos de administración sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas según la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria, adecuada en particular para la administración oral o para la inyección parenteral. Por ejemplo, cuando se preparan las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las presentaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral unitarias más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo generalmente contendrá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para mejorar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones en forma sólida para convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. Según el modo de administración, la composición farmacéutica preferentemente contendrá entre 0.05 y 99% en peso, más preferentemente entre 0.1 y 70% en peso del ingrediente activo, y entre 1 y 99.95% en peso, más preferentemente entre 30 y 99.9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable. Todos los porcentajes se basan en la composición total. La composición farmacéutica adicionalmente puede contener diversos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, un agente estabilizante, un agente regulador de pH, un agente emulsionante, un agente regulador de la viscosidad, un agente tensoactivo, un conservador, un agente saborizante o un colorante. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosificación unitaria a los fines de la facilidad de administración y la uniformidad de dosificación. El término "forma de dosificación unitaria", según se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y sus múltiplos segregados. La dosis diaria del compuesto de conformidad con la invención, por supuesto, variará según el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando el compuesto de conformidad con la invención se administra en una dosis diaria que no exceda 1 gramo, por ejemplo en el rango comprendido entre 10 y 50 mg/kg de peso corporal. Dado el hecho de que los compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib) son activos contra las infecciones bacterianas, los presentes compuestos se pueden combinar con otros agentes antibacterianos de modo de combatir de manera efectiva las infecciones bacterianas. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de conformidad con la invención, y (b) uno o varios agentes antibacterianos diferentes. La presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto de conformidad con la invención, y (b) uno o varios agentes antibacterianos diferentes, para usar como medicamento.
La presente invención también se refiere al uso de una combinación o composición farmacéutica, según se definió anteriormente, para el tratamiento de una infección bacteriana. La presente invención también abarca una composición farmacéutica que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un compuesto de conformidad con la invención, y (b) uno o varios agentes antibacterianos distintos. La relación en peso de (a) el compuesto de conformidad con la invención y (b) el o los otros agentes antibacterianos cuando se administran en combinación puede ser determinada por el experto en la técnica. Dicha relación y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de conformidad con la invención y del otro o los otros agentes antibacterianos usados, de la afección particular que se esté tratando, de la gravedad de la afección que se esté tratando, de la edad, del peso, del sexo, de la dieta, del momento de administración y del estado físico general del paciente particular, del modo de administración, así como también de la otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien lo sabe el experto en la técnica. Más aún, resulta evidente que la cantidad diaria efectiva se puede disminuir o aumentar según la respuesta del sujeto tratado y/o según la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de conformidad con la invención y el o los otros agentes antibacterianos se pueden combinar en una sola preparación o se pueden formular en preparaciones separadas de modo tal de poder administrarlos de manera simultánea, separada o secuencial. Por ende, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de conformidad con la invención, y (b) uno o varios otros agentes antibacterianos, como preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana. Los otros agentes antibacterianos que se pueden combinar con los compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib) son agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de ß-lactama, tales como penicilinas naturales, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacefems, ácidos clavulánicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactams; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucósidos; nucleósidos tales como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos con anillos de 12 miembros, macrólidos con anillos de 14 miembros, macrólidos con anillos de 16 miembros; ansamicinas; péptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de péptidos de gran anillo que contienen enlaces de lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas. Los antibióticos específicos que se pueden combinar con los presentes compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib) son, por ejemplo, bencilpenicilina (potasio, procaína, benzatina), fenoximetilpenícilina (potasio), feneticilina potásica, propicílina, carbenicilina (disódica, fenil-sódica, indanil-sódíca), sulbenicilina, ticarcilina disódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacílina, flucloxacílina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, clorhidrato de talampicilina, clorhidrato de bacampicílina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxilo, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetrilo sódico, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sódica, cefamandol, clorhidrato de vefotiam, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, clorhidrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetán, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonama, tetraciclina, clorhidrato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, clorhidrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomicina, destomicina A, hígromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, clorhidrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetansulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicína, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, palmitato clorhidrato de clindamicina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de clorafenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina. Otros agentes micobacterianos que se pueden combinar con los compuestos de Fórmula (la) o (Ib) son, por ejemplo, rifampicina (= rifampina); isoniacida; pirazinamida; amikacina; etionamida; moxifloxacina; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tales como, por ejemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos tales como, por ejemplo, claritromicina, clofazimina, amoxicílina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina.
Preparación general Los compuestos de conformidad con la invención generalmente se pueden preparar mediante una sucesión de pasos, cada uno de los cuales resulta conocido para el experto en la técnica. Los compuestos de Fórmula (la) en donde Z es un radical de Fórmula (a) en donde X es -CH2-, representados por la Fórmula (Ia1 ) a continuación se pueden preparar por la reacción de un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (lll) de conformidad con el Esquema de reacción 1 a continuación: ESQUEMA 1 (II) (III) (Ial) (en el cual Y es un grupo saliente tal como bromo, cloro, hidroxilo, p-toluensulfoniloxi o metansulfoniloxi). Cuando Y es bromo, la reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, Et3N y en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetílformamida, N-metilpirrolidona o diglima. Cuando Y es hidroxi, la reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de P(Ph)3 y diisopropilazodicarboxílato (DIAD) o dietilazodicarboxilato (DEAD) en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de Fórmula (la) en donde Z es un radical de Fórmula (b), representados por la Fórmula (Ia2) a continuación se pueden preparar por la reacción de un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (IV) de conformidad con el Esquema de reacción 2 a continuación: ESQUEMA 2 (II) (IV) (Ia2) La reacción se puede llevar a cabo en condiciones análogas a las descritas para la reacción del Esquema 1 anterior. Los compuestos de Fórmula (Ia2) se pueden convertir en compuestos intermedios de Fórmula (V), los cuales se pueden hacer reaccionar posteriormente con un compuesto de Fórmula (VI) y convertirse en compuestos de Fórmula (la) en donde Z es un radical de Fórmula (a) en donde X es -CO-, representados por la Fórmula (Ia3) a continuación, como se describe en el Esquema de reacción 3 a continuación: ESQUEMA 3 (Ia2) (b) HN. (VI) (Ia3) En la etapa (a) el compuesto de Fórmula (Ia2) se puede hidrolizar, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de litio acuoso en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano. En la etapa (b) el compuesto intermedio de Fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto amina de Fórmula (VI), por ejemplo en presencia de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) en presencia de una base, tal como trietilamina, y en un solvente adecuado, tal como diclorometano y/o tetrahidrofurano. El compuesto intermedio de Fórmula (II) en donde R6 es arilo e Y es bromo, representado por la Fórmula (Ila1) a continuación se puede preparar por brominación de un compuesto de Fórmula (VII) de conformidad con el Esquema de reacción 4a a continuación: ESQUEMA 4A (VII) (Hal) La brominación del compuesto de Fórmula (Vil) se puede realizar, por ejemplo, por tratamiento con N-bromosuccinimida (NBS) y peróxido de dibenzoílo en un solvente adecuado, tal como tetracloruro de carbono. El correspondiente compuesto de Fórmula (II), en donde Y es cloro, se puede preparar de manera análoga. El compuesto intermedio de Fórmula (II) en donde R6 es arilo e Y es hidroxi, representado por la Fórmula (Ila2) a continuación, se puede preparar por reacción de un compuesto de Fórmula (Vlla) con un compuesto de Fórmula (Vllb) de conformidad con el Esquema de reacción 4b a continuación: ESQUEMA 4B (R? R7 <Rl?? R7 arilo (Vlla) (Vllb) (Il?) El compuesto intermedio de Fórmula (II), en donde R6 es Het e Y es hidroxi o bromo, representados respectivamente por las fórmulas (Ilb1 ) y (II b2) a continuación, se puede preparar de conformidad con el Esquema de reacción 5a a continuación: ESQUEMA 5A En la etapa (a) un compuesto de Fórmula (Vlll) se hace reaccionar con un compuesto HetH, por ejemplo usando n-butil-litio, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o Et20 para realizar la introducción del radical Het. En la etapa (b) la conversión del radical hidroxi en el radical bromo se puede realizar, por ejemplo, por tratamiento del compuesto de Fórmula (Ilb1 ) con un agente de brominación, tal como tribromuro de fósforo o ácido bromhídrico acuoso, en un solvente adecuado, tal como diclorometano. El correspondiente compuesto de Fórmula (II), en donde Y es cloro, se puede preparar de manera análoga. El compuesto intermedio de Fórmula (II), en donde R6 es Het e Y es p-toluensulfoniloxi o metansulfoniloxi, representado a continuación por RSO20, dicho compuesto intermedio representado por la Fórmula (Ilb3) a continuación, se puede preparar de conformidad con el Esquema 5b a continuación: ESQUEMA 5B La conversión del radical hidroxi en el radical éster de mesilato o tosilato se puede realizar, por ejemplo, por tratamiento del compuesto (Ilb1 ) con cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, respectivamente, en presencia de una base, tal como trietilamina, y en un solvente adecuado, tal como diclorometano. El compuesto intermedio de Fórmula (IV), en donde R3 es arilmetilo o Het-metilo, representado por la Fórmula (IVa) a continuación en donde R3a es arilo o Het, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (X) con un compuesto de Fórmula (XI) de conformidad con el Esquema de reacción 6 a continuación: ESQUEMA 6 (X) (XI) (IVa) La reacción del compuesto de Fórmula (X) con el compuesto de Fórmula (XI) generalmente se lleva a cabo usando cianoborohidruro de sodio en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y en un solvente adecuado, tal como metanol. Alternativamente, el compuesto intermedio de Fórmula (IV) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (Xll) con un compuesto de Fórmula (XIII) de conformidad con el Esquema 7 a continuación: ESQUEMA 7 (xii) (xpi) (iv) En el compuesto de Fórmula (Xll) del Esquema anterior, L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, y la reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, en presencia de un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, N-metilpirrolidona o diglima. El compuesto de Fórmula (la), en donde R2 es pirrolidino, representado por la Fórmula (Ia4) a continuación, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (XIV), en donde R2a es halo, por ejemplo cloro, con pirrolidina de conformidad con el Esquema 8 a continuación: ESQUEMA 8 Los materiales de partida de Fórmula (XIV) se pueden preparar de manera análoga a la descrita para la preparación de compuestos de Fórmula (I) como se muestra en el Esquema 1. Los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es halo, por ejemplo bromo, se pueden convertir en los correspondientes compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es alquilo, por ejemplo metilo, por tratamiento con un agente alquilante adecuado, tal como CH3B(OH)2 o (CH3)4Sn en presencia de Pd(PPh3) en un solvente adecuado, tal como tolueno o 1 ,2-dimetoxietano (DME). De manera similar, los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es halo, por ejemplo bromo, se pueden convertir en los correspondientes compuestos de Fórmula (I), en donde R1 es piridilo, por tratamiento con 3-(1 ,3,2-d¡oxaborinan-2-il)-piridina en presencia de Pd(PPh3) y una base, tal como carbonato de sodio, en un solvente adecuado, tal como DME. Los compuestos de Fórmula (Ib) se pueden preparar de manera análoga a la descrita antes para los compuestos de Fórmula (la). Los compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib) se pueden convertir en sus correspondientes N-óxidos de manera convencional, por ejemplo por tratamiento con ácido 3-cloroperbenzoico en un solvente adecuado, tal como diclorometano. Resulta evidente que, en las reacciones anteriores y en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, de ser necesario, purificarse adicionalmente de conformidad con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. También es evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica se pueden aislar de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular por cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Por lo general, los compuestos de Fórmula (la) o Fórmula (Ib) se pueden separar en sus formas isoméricas. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin por ello limitarla.
Parte experimental De aquí en adelante, "DME" se define como 1 ,2-dimetoxietano, "NBS" se define como N-bromosuccinimida, "DMF" se define como N,N-dimetílformamida, "THF" se define como tetrahidrofurano, "DIPE" se define como éter diisopropílico, "BTEAC" se define como cloruro de benciltrietilamonio, "EDCI" se define como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimída.HCI, "HOBT" se define como 1-hidroxibenztriazol, "DIAD" se define como diisopropilazodicarboxilato y "polimerlab NCO" se define como metilisocíanato poliestireno.
A. Preparación de los compuestos intermedios EJEMPLO A1 a) Preparación del intermedio 1 Una mezcla de 5-bromo-1 H-indol-2,3-diona (0.066 moles) en NaOH 3N (150 ml) se agitó a 80°C durante 30 minutos y luego se llevó a temperatura ambiente. Se agregó 1 ,3-difenil-1 -propanona (0.066 moles) y la mezcla se calentó hasta 80°C durante toda la noche, luego se enfrió y se acidificó hasta pH 5 con ácido acético. El precipitado se filtró, se lavó con H20 y éter diisopropílíco, y se secó. Rendimiento: 15 g del intermedio 1 (55%). b) Preparación del intermedio 2 Una mezcla del intermedio 1 (15 g) en éter difenílico (150 ml) se agitó a 300°C durante toda la noche. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciciohexano: 100). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 3,0 g del intermedio 2 (22%). c) Preparación del intermedio 3 Una mezcla del intermedio 2 (0.0027 moles), 1-bromo-2,5-pirrolidindiona (0.0027 moles) y peróxido de dibenzoílo (0.00005 moles) en CCI (10 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora, luego se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1 g del intermedio 3 (80%).
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermedio 4 Se agregó cloruro de bencenpropanoílo (0.488 moles) por goteo a temperatura ambiente a una solución de 4-bromobencenamina (0.407 moles) en Et3N (70 ml) y CH2CI2 (700 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua y NH4OH concentrado, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El residuo (119.67 g) se tomó en CH2CI2 y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 107.67 g del intermedio 4 (87%). b) Preparación del intermedio 5 La reacción se llevó a cabo dos veces. Se agregó POCI3 (1.225 moles) por goteo a 10°C a DMF (0.525 moles). Luego se añadió el intermedio 4 (0.175 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche a 80°C, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El producto se usó sin ulterior purificación. Rendimiento: 77.62 g del intermedio 5 (67%). c) Preparación del intermedio 6 Una mezcla del intermedio 5 (0.233 moles) en CH3ONa 30% en CH3OH (222.32 ml) y CH3OH (776 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante toda la noche, luego se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ciclohexano 20/80 y luego 100/0; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 25 g del intermedio 6 (33%). d) Preparación del intermedio 7 Una mezcla del intermedio 6 (0.03 moles), 1 -bromo-2,5-pirrolidindiona (0.03 moles) y peróxido de dibenzoílo (0.1 g) en CCI (100 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora. Se agregó K2C03 10% y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 12.2 g del intermedio 7 (98%).
EJEMPLO A3 Preparación del intermedio 8 6-bromo-3- (bromo-fenil-metil)-2-cloro-quinolina (preparado de manera análoga a A2.d) (0.0036 moles), N,N-dimetil-N'-(fenilmetil)-1 ,2-etandiamina (0.0036 moles) y K2C03 (0.0036 moles) en CH3CN (20 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas. El solvente se evaporó. La mezcla se extrajo con CH2CI2/H20. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2; 70-200 µm). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.4 g del intermedio 8.
EJEMPLO A4 a) Preparación del intermedio 9 Una mezcla de 6-bromo-2-cloroquinolina (0.06 moles) en CH3ONa 30%, CH3OH (70 ml) y CH3OH (140 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante toda la noche, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (12.6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ciclohexano 40/60; 15-35 µm). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó. Rendimiento: 7.5 g del intermedio 9. b) Preparación del intermedio 34 Se agregó nBuLi 1.6M (0.03 moles) por goteo a una temperatura entre -20°C y -10°C a una solución de 2,2,6,6-tetrametilpíperidina (0.03 moles) en THF (90 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 minutos, luego se enfrió hasta -70°C. Se añadió una solución del intermedio 9 (0.025 moles) en THF (39.6 ml) por goteo. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se añadió una solución de 2-fluorobenzaldehído (0.03 moles) en THF (11.1 ml) por goteo. La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas y 30 minutos, luego se llevó a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 9.96 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: ciclohexano/CH2CI2 50/50 a 100/0; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2.52 g de la fracción A y 0.75 g de la fracción 2. Se obtuvo una tercera fracción lavando la columna con CH3OH. El solvente se evaporó. Rendimiento: 4.10 g del intermedio 34 (45%).
EJEMPLO A5 a) Preparación del intermedio 10 Se agregó lentamente POCI3 (327 ml) a 5°C a DMF (120 ml). Luego de la adición completa, se añadió N-(4-metilfenil)bencenopropanamida (0.501 moles). La mezcla se agitó a 80°C durante toda la noche, luego se llevó a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. Se agregó EtOAc. La mezcla se agitó durante 1 hora mientras se agregaba hielo y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H2O, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 182.2 g del intermedio 10. b) Preparación del intermedio 11 Una mezcla del intermedio 10 (0,0112 moles), ácido fenilborónico (0.034 moles), Pd(PPh3)4 (0.0011 moles) y Na2CO3 2M (0.056 moles) en DME (50 ml) se agitó a 90°C, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (5 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1 g (29%). Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc 90/10; 15-0 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2 g del intermedio 11 (58%). c) Preparación del intermedio 12 Una mezcla del intermedio 11 (0.0088 moles) y NBS (0.0098 moles) en 1 ,2-dicloroetano (50 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas, se vertió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 3.6 g del intermedio 12.
EJEMPLO A6 a) Preparación del intermedio 13 Se agregó LiOH, H2O (0.0035 moles) a una mezcla del compuesto final 146 (preparado de conformidad con B1.a) (0.0018 moles) en THF (10 ml) y H20 (10 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante toda la noche.
El THF se evaporó. Se añadió HCl 3N. El precipitado se filtró y se secó.
Rendimiento: 1 g del intermedio 13 (100%). b) Preparación del intermedio 14 El intermedio 14 se preparó de manera análoga al intermedio 13 pero partiendo del compuesto final 131 (preparado de conformidad con B2.a) Rendimiento: intermedio 14 (86%). c) Preparación del intermedio 15 Una mezcla del compuesto final 145 (preparado de conformidad con B2.c) (0.0008 moles) y LiOH, H20 (0.0026 moles) en THF (8 ml) y H20 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se agitó a 60°C durante 12 horas, se vertió en H20. Se agregó HCl 5N hasta lograr un pH de 5. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.45 g del intermedio 15 (97%). d) Preparación del intermedio 16 Una mezcla del compuesto final 137 (preparado de conformidad con B2.b) (0.0069 moles) y LiOH, H2O (0.0143 moles) en THF (20 ml) y H20 (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se agitó a 60°C durante 24 horas. El THF se evaporó. El residuo se tomó en H20/HCI 3N. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 3 g del intermedio 16 (56%). e) Preparación del intermedio 17 Una mezcla del compuesto final 150 (preparado de conformidad con B1.b) (0.0007 moles) y LiOH, H2O (0.0023 moles) en THF (10 ml) y H20 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en H2O. Se añadió HCl 3N. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.3 g del intermedio 17. f) Preparación del intermedio 18 Una mezcla del compuesto final 151 (preparado de conformidad con B2.d) (0.0038 moles) y LiOH, H2O (0.0077 moles) en H20 (20 ml) y THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió H2O y EtOAc. Se añadió ?aOH 3?. La capa orgánica se lavó con ?aCI saturado, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.6 g del intermedio 18 (90%). g) Preparación del intermedio 37 Una mezcla del compuesto final 130 (preparado de conformidad con B2.h) (0.0015 moles) y LiOH, H2O (0.0045 moles) en THF (8 ml) y H20 (8 ml) se agitó a 65°C durante 24 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió HCl 3N. La mezcla se evaporó hasta la sequedad. Rendimiento: 0.85 g del intermedio 37 (100%).
EJEMPLO A7 a) Preparación del intermedio 19 Una mezcla del intermedio 6 (preparado de conformidad con A2.c) (0.0076 moles) y CuCN (0.028 moles) en DMF (25 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 16 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se filtró, se tomó en H2O/etilendiamina y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. La mezcla se filtró sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2). El filtrado se evaporó hasta la sequedad. Rendimiento: 1.1 g del intermedio 19 (53%). b) Preparación del intermedio 20 Una mezcla del intermedio 19 (0.0066 moles), NBS (0.0066 moles) y peróxido de dibenzoílo (0.0003 moles) en 1 ,2-dicloroetano (30 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió H20 y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (3.5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc 92/8; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.9 g del intermedio 20 (81%).
EJEMPLO A8 a) Preparación del intermedio 21 Una mezcla de 2-quinolincarboxaldehído (0.0019 moles), clorhidrato del éster etílico de glicina (0.002 moles) y NaBH3CN (0.0028 moles) en CH3OH (1 ml) y CH3COOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en H20 y K2CO3 10% y se extrajo con CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.7 g del intermedio 21 (37%). b) Preparación del intermedio 27 Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.0334 moles) en porciones a una mezcla de 5-quinolincarboxaldehído (0.0223 moles), clorhidrato del éster etílico de glicina (0.0245 moles) y ácido acético (0.5 ml) en metanol (80 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se vertió en K2C03 10% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH40H: 97.5/2.5/0.1 ). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2.3 g del intermedio 27 (43%).
EJEMPLO A9 a) Preparación del intermedio 22 Se agregó nBuLi 1.6M en hexano (0.0103 moles) a -70°C a una solución de 3-bromopiridina (0.0103 moles) en éter dietílico (20 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se llevó a -45°C y luego se enfrió nuevamente hasta -70°C. Se añadió una solución de 2-fenil-3-quinolin-carboxaldehído (0.0008 moles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó desde -70°C hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se tomó en éter dietílico. La mezcla se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a 50°C al vacío. Rendimiento: 2.1 g del intermedio 22 (79%). b) Preparación del intermedio 23 Una mezcla del intermedio 22 (0.0046 moles) en PBr3 (3 ml) y tolueno (45 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora y 30 minutos, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a 60°C al vacío. Rendimiento: 2.4 g del intermedio 23 (>100%) (punto de fusión: 161 °C).
EJEMPLO A10 a) Preparación del intermedio 24 Una mezcla del intermedio 5 (preparado de conformidad con A2.b) (0.009 moles) en HCl (6N) (50 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante toda la noche. El precipitado se filtró, se lavó con H2O, luego con DIPE y se secó. Rendimiento: 2.8 g del intermedio 24. b) Preparación del intermedio 25 Una mezcla del intermedio 24 (0.0089 moles), ICH3 (0.026 moles) y BTEAC (0.0044 moles) en NaOH (40 ml) y THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.5 g del intermedio 25 (79%). c) Preparación del intermedio 26 Una mezcla del intermedio 25 (0.0043 moles) y NBS (0.0048 moles) en 1 ,2-dicloro-etano (25 ml) se agitó, se sometió a reflujo durante 3 horas y se vertió en H2O. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2 g del intermedio 26.
EJEMPLO A11 a) Preparación del intermedio 28 Se agregó fenol (0.066 moles) en porciones a una mezcla de NaH 60% (0.069 moles) en 1 ,4-dioxano (200 ml) y DMF (80 ml), luego se añadió el intermedio 5 (preparado de conformidad con A2.b) (0.033 moles), y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en K2C03 10% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH2CI2: 70/30). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 7.3 g del intermedio 28 (57%) (punto de fusión: 1 11 °C). b) Preparación del intermedio 29 Una mezcla del intermedio 28 (0.0026 moles), NBS (0.0028 moles) y peróxido de dibenzoílo (0.00005 moles) se agitó a 80°C durante 3 horas, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.3 g del intermedio 29 (100%) (punto de fusión: 110°C).
EJEMPLO A12 Preparación del intermedio 30 Una mezcla de 3,5-difluorobencilamina (4.2 mmoles), etilcloroacetato (4.2 mmoles) y carbonato de potasio (4.2 mmoles) en acetonitrilo (7 ml) se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.58 g del intermedio 30 (60%).
EJEMPLO A13 a) Preparación del intermedio 31 Una mezcla de 4-bromoanilina (0.011 moles), ácido bencilmalónico (0.011 moles) y oxicloruro de fósforo (10 ml) se calentó durante 5 horas a 80°C y luego se evaporó hasta la sequedad. El residuo se tomó en agua y CH2CI2, se alcalinizó, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2.48 g del intermedio 31 (62%). b) Preparación del intermedio 32 Una mezcla del intermedio 31 (0.011 moles) y metóxido de sodio (30% en MeOH, 0.011 moles) en MeOH se calentó bajo reflujo durante 3 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua. El precipitado se filtró, se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH2CI2: 70/30). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.6 g del intermedio 32 (40%). c) Preparación del intermedio 33 Una mezcla del intermedio 32 (0.0053 moles), NBS (0.0053 moles) y peróxido de dibenzoílo (0.0002 moles) en trífluorotolueno (31 ml) se agitó a 80°C durante 5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió H20 y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.68 g) se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 2.4 g del intermedio 33 (85%) (punto de fusión: 117°C).
EJEMPLO A14 a) Preparación del intermedio 35 Se agregó nBuLi 1.6M en hexano (0.0257 moles) a -70°C a una solución de benzofurano (0.0257 moles) en THF (30 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas. Se añadió una solución de 2-fenil-quínolin-3-carbaldehído (preparado de conformidad con lo revelado en la publicación de la solicitud de patente estadounidense (2004) 2004009976, cuyo contenido se incluye en la presente) (0.0129 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 3 horas, luego se vertió sobre hielo a -20°C y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 3.75 g del intermedio 35 (83%) (punto de fusión: 184°C). b) Preparación del intermedio 36 Se agregó PBr3 (0.0006 moles) por goteo a temperatura ambiente a una solución del intermedio 35 (0.0005 moles) en CH2CI2 (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se evaporó hasta la sequedad. Rendimiento: intermedio 36.
B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 a) Preparación del compuesto 146 Una mezcla del intermedio 3 (preparado de conformidad con A1.c) (0.0004 moles), éster etílico de N-(fenilmetil)glicina (0.0008 moles) y K2C03 (0.0013 moles) en CH3CN (6 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche. Se añadió H2O. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: cicIohexano/EtOAc 90/10; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.165 g del compuesto final 146 (66%). b) Preparación del compuesto 150 Una mezcla del compuesto final 146 (preparado de conformidad con B1.a) (0.0007 moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.00007 moles) y (CH3) Sn (0.0014 moles) en tolueno (8 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc 90/10; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.109 g del compuesto final 150 (31%). c) Preparación del compuesto 152 Una mezcla del compuesto final 146 (preparado de conformidad con B1.a) (0.53 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.053 mmoles), éster cíclico de 1 ,3-propanodiol del ácido piridinborónico (0.0016 moles) y carbonato de sodio acuoso (2M, 0.0027 moles) en dimetilglicol (7 ml) se agitó a 90°C durante 2 horas, luego se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH: 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 62 mg del compuesto final 152 (21 %).
EJEMPLO B2 a) Preparación del compuesto 131 Una mezcla del intermedio 7 (preparado de conformidad con A2.d) (0.24 mmoles), clorhidrato del éster etílico de sarcosina (0.24 mmoles) y K2C03 (0.24 mmoles) en CH3CN (5 ml) se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: compuesto final 137 (100%). b) Preparación del compuesto 137 Una mezcla del intermedio 7 (preparado de conformidad con A2.d) (0.004 moles), éster etílico de N-(fenil-metil)glicina (0.0009 moles) y K2C03 (0.0014 moles) en CH3CN (8 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc 90/10; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.054 g del compuesto final 137 (21%). c) Preparación del compuesto 145 Una mezcla del intermedio 7 (preparado de conformidad con A2.d) (0.0098 moles), intermedio 27 (preparado de conformidad con A8.b) (0.0098 moles) y K2C03 (0.0108 moles) en CH3CN (80 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas. El solvente se evaporó. La mezcla se extrajo con CH2CI2/H2O. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (5.4 g) se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2 a 99/1 ; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.66 g del compuesto final 145 (12%) (punto de fusión: 96°C). d) Preparación del compuesto 151 Una mezcla del intermedio 20 (preparado de conformidad con A7.b) (0.0053 moles), éster etílico de N-(fenil-metil)glicina (0.008 moles) y K2C03 (0.008 moles) en CH3CN (20 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 18 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (3 g) se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1.85 g del compuesto final 151 (74%) (punto de fusión: 148°C). e) Preparación del compuesto 129 Una solución del intermedio 23 (preparado de conformidad con A9.b) (0.0037 moles) en éster etílico de N-(fenilmetil)glicina (7 ml) se agitó a 125°C durante 6 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, luego con una solución acuosa saturada de NaCI, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.4 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc 60/40; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó.
Rendimiento: 2.65 g de la fracción 1 y 0.35 g de la fracción 2 (19%). La fracción 1 se tomó en CH2Cl2/polimerlab NCO. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtró. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 0.32 g del compuesto final 129 (18%). f) Preparación del compuesto 153 Una mezcla del intermedio 26 (preparado de conformidad con A10.c) (0.0012 moles), clorhidrato del éster etílico de N-metilglicina (0.0019 moles) y K2C03 (0.0024 moles) en CH3CN (15 ml) se agitó a 80°C durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta la sequedad. El residuo se tomó en H20 y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.46 g del compuesto final 153. g) Preparación del compuesto 132 Una mezcla del intermedio 33 (preparado de conformidad con A13.c) (0.0027 moles), clorhidrato del éster etílico de N-metilglicina (0.0027 moles) y K2C03 (0.004 moles) en CH3CN (12 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 23 horas. Se agregó clorhidrato del éster etílico de N-metilglicina (1 equivalente) y luego K2C03 (1 equivalente). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en H2O y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (1.15 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc 95/5; 15-40 µm). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.68 g del compuesto final 132 (52%). h) Preparación del compuesto 130 Una mezcla del intermedio 36 (preparado de conformidad con A14.b) (0.0056 moles), éster etílico de N-(fenil-metil)glicina (0.0171 moles) y K2C03 (0.0171 moles) en CH3CN (50 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 18 horas, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cicIohexano/EtOAc 90/10). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.79 g del compuesto final 130 (27%). i) Preparación del compuesto 143 El compuesto final 143 se preparó de manera análoga a B2.c partiendo del intermedio 21.
¡) Preparación del compuesto 148 El compuesto final 148 se preparó de manera análoga a B2.c partiendo del intermedio 29. k) Preparación del compuesto 141 El compuesto final 141 se preparó de manera análoga a B2.c partiendo del intermedio 30.
EJEMPLO B3 a) Preparación del compuesto 53 Una mezcla del intermedio 13 (preparado de conformidad con A6.a) (0.0003 moles), dimetilamina (0.0005 moles), EDCI (0.0005 moles), HOBT (0.0005 moles) y Et3N (0.0005 moles) en CH2CI2/THF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.2 g) se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.053 g del compuesto final 53 (punto de fusión: 1 10°C). b) Preparación del compuesto 30 Una mezcla del intermedio (ácido (bencil-[(6-bromo-2-fenoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-acético) (preparado de manera análoga a A6.c) (0.0002 moles), clorhidrato de N-metil-2-propanamina (0.0003 moles), EDCI (0.0004 moles) y HOBT (0.0004 moles) en CH2CI2 (3 ml) y THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se vertió en H20 y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.25 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (15 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: compuesto final 30 (37%). c) Preparación del compuesto 3 Una mezcla del intermedio 14 (preparado de conformidad con A6.b) (0.0002 moles), clorhidrato de metilamina (0.0002 moles), EDCI (0.0003 moles) y HOBT (0.0003 moles) en CH2CI2 (2 ml), THF (2 ml) y trietilamina (0.1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.15 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2 100 a CH2CI2/CH3OH 90/10; 5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.063 g del compuesto final 3 (62%) (punto de fusión: 190°C). d) Preparación del compuesto 41 Una mezcla del intermedio 17 (preparado de conformidad con A6.e) (0.0008 moles), N-metil-2-propanamina (0.001 moles), EDCI (0.0012 moles) y HOBT (0.0012 moles) en CH2CI2 (5 ml) y THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en H20 y CH2CI2, y luego se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.42 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ; 5 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.14 g de la fracción 1 y 0.064 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó a partir de DIPE/éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.138 g del compuesto final 41 (31 %) (punto de fusión: 126°C). e) Preparación del compuesto 45 Una mezcla del intermedio 17 (preparado de conformidad con A6.e) (0.0002 moles), dimetilamina (0.0003 moles), Et3N (0.0004 moles), EDCI (0.0003 moles) y HOBT (0.0003 moles) en CH2CI2 (2 ml) y THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS?4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ; 10 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.056 g de la fracción A y 0.1 g de la fracción B. La fracción A se tomó en éter dietílico. La mezcla se evaporó. Rendimiento: 0.055 g del compuesto final 45 (52%). f) Preparación del compuesto 36 Una mezcla del intermedio 37 (preparado de conformidad con A6.g) (0.0004 moles), N-metil-2-propanamina (0.0004 moles), EDCI (0.0006 moles) y HOBT (0.0006 moles) en CH2CI2 (5 ml) y THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y luego se filtró. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.12 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (gradiente eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 98/2; 5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.073 g del compuesto final 36 (33%).
EJEMPLO B4 a) Preparación del compuesto 104 Una mezcla del intermedio 16 (preparado de conformidad con A6.d) (0.0006 moles), 1-metilpiperazina (0.0009 moles), EDCI (0.0009 moles) y HOBT (0.0009 moles) en CH2CI2 (8 ml) y THF (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vertió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5; 5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE/éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.107 g del compuesto final 104 (31 %) (punto de fusión: 152°C). b) Preparación del compuesto 69 Una mezcla del intermedio 17 (preparado de conformidad con A6.e) (0.0002 moles), 4-metilpiperazinamina (0.0002 moles), EDCI (0.0003 moles) y HOBT (0.0003 moles) en CH2CI2 (3 ml) y THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se evaporó hasta la sequedad. El residuo se tomó en EtOH. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.3 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 10 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.082 g de la fracción A (34%) y 0.03 g de la fracción B. La fracción A se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2; 3.5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.05 g del compuesto final 69 (21 %). c) Preparación del compuesto 72 Una mezcla del intermedio 17 (preparado de conformidad con A6.e) (0.0021 moles), N-metilpiperazina (0.0003 moles), EDCI (0.0033 moles) y HOBT (0.0033 moles) en CH2CI2 (2 ml) y THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1 ; 10 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.06 g de la fracción A y 0.007 g de la fracción B. La fracción A se disolvió en éter dietílico. La mezcla se evaporó. Rendimiento: 0.056 g del compuesto final 72 (48.5%). d) Preparación del compuesto 66 Una mezcla del intermedio 17 (preparado de conformidad con A6.e) (0.0008 moles), piperidina (0.001 moles), EDCI (0.0012 moles) y HOBT (0.0012 moles) en CH2CI2 (5 ml) y THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en H20 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS?4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.46 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ; 5 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.094 g de la fracción A y 0.048 g de la fracción B. La fracción A se cristalizó a partir de DIPE/éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.094 g del compuesto final 66 (21%) (punto de fusión: 78°C). e) Preparación del compuesto 114 Una mezcla del intermedio 15 (preparado de conformidad con A6.c) (0.0001 moles), N-metil-piperazina (0.0002 moles), EDCI (0.0002 moles) y HOBT (0.0002 moles) en CH2CI2 (3 ml) y THF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se vertió en H2O/CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS?4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.11 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5; 5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se secó con éter dietílico. Rendimiento: 0.062 g del compuesto final 114 (55%). f) Preparación del compuesto 122 Una mezcla del intermedio 18 (preparado de conformidad con A6.f) (0.0004 moles), pirrolidina (0.0006 moles), EDCI (0.0006 moles) y HOBT (0.0006 moles) en CH2CI2 (4 ml) y THF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió H2O y CH2CI2. La mezcla se filtró. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.14 g) se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó a 50°C al vacío. Rendimiento: 0.068 g del compuesto final 122 (32%) (punto de fusión: 161 °C). g) Preparación del compuesto 70 Una mezcla del intermedio 17 (preparado de conformidad con A6.e) (0.0008 moles), tiomorfolina (0.001 moles), EDCI (0.0012 moles) y HOBT (0.0012 moles) en CH2CI2 (5 ml) y THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en H20 y CH2CI2, y luego se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.48 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ; 5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.117 g) se cristalizó a partir de DIPE/éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.029 g del compuesto final 70 (25%) (punto de fusión: 144°C).
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 59 Una mezcla del compuesto final 105 (preparado de manera análoga a B4.a) (0.0002 moles), ácido metilborónico (0.0005 moles), Pd(PPh3)4 (0.00002 moles) y Na2CO3 2M (0.0011 moles) en DME (2.9 ml) se agitó a 90°C durante 6 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió H20. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó, con lo que se obtuvo 0.238 g. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1 ; 10 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.08 g de la fracción A y 0.06 g de la fracción B. La fracción B se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.047 g del compuesto final 59 (33%) (punto de fusión: 126°C). EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 154 Se agregó ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (0.0005 moles) a 5°C a una solución del compuesto final 105 (preparado de manera análoga a B4.a) (0.0005 moles) en CH2CI2 (7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 98/2; 5 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.07g de la fracción A y 0.013 g del compuesto final 154 (4%).
EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 29 Una mezcla del intermedio 8 (preparado de conformidad con A3.a) (0.0002 moles) en pirrolidina (0.5 ml) se agitó a 140°C durante 12 horas. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se tomó en éter dietílico y se secó. Rendimiento: 0.08 g del compuesto final 29 (58%).
EJEMPLO B8 a) Preparación del compuesto 51 Una mezcla del intermedio 3 (preparado de conformidad con A1.c) (0.0006 moles), N,N-dimetíl-N'-(fenilmetil)-1 ,2-etandiamina (0.0009 moles) y K2CO3 (0.0009 moles) en CH3CN (6 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche, se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.44 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.5; 20 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.17 g del compuesto final 51 (47%). b) Preparación del compuesto 18 Una mezcla del intermedio 7 (preparado de conformidad con A2.d) (0.0012 moles), N,N-dimetil-N'-fenil-1 ,2-etandiamina (0.0018 moles) y K2CO3 (0.0018 moles) en CH3CN (10 ml) se agitó a 80°C durante toda la noche, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSÜ4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.86 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 µm). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.64 g de la fracción A y 0.01 g de la fracción B. La fracción A se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.03 g del compuesto final 18 (punto de fusión: 120°C).
EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 22 Se agregó DIAD (0.0027 moles) por goteo a 0°C a una mezcla del intermedio 34 (preparado de conformidad con A4.b) (0.0014 moles), N,N-dimetil-N'-(fenilmetil)-1 ,2-etandiam¡na (0.0027 moles) y PPh3 (0.0027 moles) en THF (15 ml) bajo corriente de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 15-40 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.086 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.05 g del compuesto final 22 (7%).
EJEMPLO B10 a) Preparación del compuesto 20 Una mezcla del intermedio 7 (preparado de conformidad con A2.d) (0.0013 moles) y N,N-dimetil-N'-(2-metoxifenil)-1 ,2-etandiamina (0.0026 moles) se agitó a 90°C durante 2 horas y luego se tomó en H 0 y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.084 g) se disolvió en CH3COCH3 y se convirtió en la sal del ácido etandioico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.099 g del compuesto final 20 (18%) (punto de fusión: 142°C). b) Preparación del compuesto 37 Una mezcla del intermedio 12 (preparado de conformidad con A5.c) (0.0013 moles) y N,N,N'-trimetil-1 ,2-etandiamina (0.0026 moles) se agitó a 90°C durante 2 horas, y luego se tomó en H20 y CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.084 g) se disolvió en CH3COCH3 y se convirtió en la sal del ácido etandioico. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.099 g del compuesto final 37 (18%) (punto de fusión: 142°C).
EJEMPLO B11 a) Preparación del compuesto 83 Una mezcla del intermedio 14 (preparado de conformidad con A6.b) (0.17 mmoles), 4-metilpiperidina (0.255 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.255 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.03 g, 0.255 mmoles) en THF/CH2CI2 (1 :1 , 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua y la capa orgánica se separó. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Kromasil 5 µm, 250 x 20 mm, CH2CI2: 100 a CH2CI2/MeOH; 90:10). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: compuesto final 83 (58%). b) Preparación del compuesto 47 Una mezcla del intermedio 17 (preparado de conformidad con A6.e) (0.15 mmoles), dietilamina (0.225 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.225 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.255 mmoles) en THF/CH2CI2 (1 :1 , 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua y la capa orgánica se separó. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Kromasil 5 µm, 250 x 20 mm, CH2CI2: 100 a CH2CI2/MeOH: 95:5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: compuesto final 47 (44%). c) Preparación del compuesto 2 Una mezcla del intermedio 7 (preparado de conformidad con A2.d) (0.25 mmoles), N,N-dietil-N'-metiletilendiamina (0.25 mmoles) y carbonato de potasio (0.25 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y la capa orgánica se separó. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Kromasil 5 µm, 250 x 20 mm, CH2CI2: 100 a CH2CI2/MeOH: 95:5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. Rendimiento: compuesto final 2 (69%).
Los Cuadros 1-6 enumeran los compuestos que se prepararon de manera análoga a los Ejemplos anteriores (Ej. N°).
CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 CD CUADRO 5 CUADRO 6 CO C. Datos analíticos Para varios compuestos, se registró el punto de fusión o los datos de LCMS. 1. Punto de fusión Cuando fue posible, se obtuvo el punto de fusión (o el rango) con un banco Leica VMHB Koffler. Los puntos de fusión no se corrigieron. 2. Condiciones de LCMS Método 1 : La LCMS se llevó a cabo (ionización por electroaspersión en modo positivo, modo de escaneo de 100 a 900 amu) en una C18 de Kromasil (Interchim, Montlu?on, FR) 5 µm, 4.6 x 150 mm); velocidad de flujo 1 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 30% 6.5 mM acetato de amonio + 40% acetonitrilo + 30% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para lograr una condición de gradiente desde 100% de A durante 1 minuto hasta 100% de B en 4 minutos, desde 100% de B durante 5 minutos hasta 100% de A en 3 minutos, y reequilibrar con 100% de A durante 2 minutos).
Método 2: La LCMS se llevó a cabo (ionización por electroaspersión en positivo y negativo (pulsada)) en una C18 de Kromasil (Interchim, Montlugon, FR) 3.5 µm, 4.6 x 100 mm); velocidad de flujo 0.8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% 6.5 mM acetato de amonio + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para lograr una condición de gradiente desde 100% de A durante 1 minuto hasta 100% de B en 4 minutos, desde 100% de B a una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto durante 4 minutos hasta 100% de A a 0.8 ml/minuto en 3 minutos, y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 minutos).
Método 3: La LCMS se llevó a cabo (ionización por electroaspersión en positivo y negativo (pulsada), modo de escaneo desde 100 hasta 1000 amu) en una C18 Sunfire (Waters, Millford, EE.UU.) 3.5 µm, 4,6 x 100 mm); velocidad de flujo 0.8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% 6.5 mM acetato de amonio + 30% acetonitrilo + 35% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para lograr una condición de gradiente desde 100% de A durante 1 minuto hasta 100% de B en 4 minutos, desde 100% de B a una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto durante 4 minutos hasta 100% de A a 0.8 ml/minuto en 3 minutos, y reequilibrar con 100% de A durante 1.5 minutos).
Método 4: La LCMS se llevó a cabo (ionización por electroaspersión en modo positivo, modo de escaneo desde 100 hasta 900 amu) en una C18 Xterra MS (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); velocidad de flujo 1 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5 mM acetato de amonio + 15% acetonitrilo; fase móvil B: 20% 6.5 mM acetato de amonio + 80% acetonitrilo) para lograr una condición de gradiente desde 100% de A durante 3 minutos hasta 100% de B en 5 minutos, desde 100% de B durante 6 minutos hasta 100% de A en 3 minutos, y reequilibrar con 100% de A durante 3 minutos).
CUADRO 7 Pico progenitor por LCMS 10 15 20 10 15 20 D. Ejemplos farmacológicos D.1. Método in vitro para ensayar compuestos contra M. tuberculosis. Se llenaron placas de microtitulación plásticas estériles de 96 cavidades y fondo plano con 100 µl de medio de caldo Middlebrook (1x). Luego se agregaron soluciones madre (10 x concentración de ensayo final) de los compuestos en volúmenes de 25 µl a una serie de cavidades duplicadas en la columna 2, de modo de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se hicieron diluciones de cinco veces en serie directamente en las placas de microtitulación desde la columna 2 hasta la 11 usando un sistema de robot customizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas luego de cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteo con compuestos altamente hidrofóbicos. Las muestras de control no tratadas con inoculo (columna 1 ) y sin inoculo (columna 12) se incluyeron en cada placa de microtitulación. Se agregó aproximadamente 5000 CFU por cavidad de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 µl en medio de caldo Middlebrook (1x), a las filas A hasta H, excepto la columna 12. Se agregó el mismo volumen de medio de caldo sin inoculo a la columna 12 en las filas A hasta H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6 días después de la inoculación, se añadió resazurina (1 :5) a todas las cavidades en un volumen de 20 µl y las placas se incubaron durante otras 24 horas a 37°C. El día 7 el crecimiento bacteriano se cuantificó fluorométricamente. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándar y se expresó como valores de plC50. Los resultados se muestran en el cuadro 8.
D.2. Método in vitro para ensayar la actividad antibacteriana de los compuestos contra la cepa M. Smeqmatis ATCC607 Se llenaron placas de microtitulación plásticas estériles de 96 cavidades y fondo plano con 180 µl de agua desionizada estéril, suplementada con BSA 0.25%. Luego se agregaron soluciones madre (7.8 x concentración de ensayo final) de los compuestos en volúmenes de 45 µl a una serie de cavidades duplicadas en la columna 2, de modo de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se hicieron diluciones de cinco veces en serie (45 µl en 180 µl) directamente en las placas de microtitulación desde la columna 2 hasta la 11 usando un sistema de robot customizado (Zymark Corp., Hopkínton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas luego de cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteo con compuestos altamente hidrofóbicos. Las muestras de control no tratadas con inoculo (columna 1 ) y sin inoculo (columna 12) se incluyeron en cada placa de microtitulación. Se agregó aproximadamente 250 CFU por cavidad de inoculo de bacterias, en un volumen de 100 µl en 2.8x de medio de caldo Mueller-Hinton, a las filas A hasta H, excepto la columna 12. Se agregó el mismo volumen de medio de caldo sin inoculo a la columna 12 en las filas A hasta H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 48 horas en una atmósfera humidificada de C02 5% (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después de la inoculación, el crecimiento bacteriano se cuantificó fluorométricamente. Por lo tanto, se agregó Alamar Blue (10x) a todas las cavidades en un volumen de 20 µl y las placas se incubaron durante 2 horas más a 50°C. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor, Bíosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). El porcentaje de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándar y se expresó como valores de pICso. Los resultados se muestran en el cuadro 8.
CUADRO 8 Resultados de una selección in vitro de los compuestos de conformidad con la invención para M. smegmatis (pICso) y M. tuberculosis (pICsn) 10 15 20 D.3. Método in-vítro para ensayar la actividad antibacteriana de los compuestos contra diversas cepas no micobacterianas Preparación de suspensiones bacterianas para ensayo de susceptibilidad: Las bacterias usadas en este estudio se cultivaron durante toda la noche en matraces que contenían 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - cat. N° 275730) en agua desionizada estéril, con agitación, a 37°C. Las soluciones madre (0.5 ml/tubo) se almacenaron a -70°C hasta su uso. Se realizaron titulaciones de las bacterias en placas de microtitulación para detectar la TCID50, que representa la dilución que induce el crecimiento bacteriano en el 50% de los cultivos inoculados. En general, se usó un nivel de inoculo de aproximadamente 100 TCID50 para el ensayo de susceptibilidad.
Ensayo de susceptibilidad antibacteriana: determinación de ICQQ Ensayo en placas de microtitulación Se llenaron placas de microtitulación plásticas estériles de 96 cavidades y fondo plano con 180 µl de agua desionizada estéril, suplementada con BSA 0.25%. Luego se agregaron soluciones madre (7.8 x concentración de ensayo final) de los compuestos en volúmenes de 45 µl en la columna 2. Se hicieron diluciones de cinco veces en serie (45 µl en 180 µl) directamente en las placas de microtitulación desde la columna 2 hasta alcanzar la columna 11. Las muestras de control no tratadas con inoculo (columna 1 ) y sin inoculo (columna 12) se incluyeron en cada placa de microtitulación. Según el tipo de bacteria, se agregó aproximadamente entre 10 y 60 CFU por cavidad de inoculo de bacterias (100 TCID50), en un volumen de 100 µl en 2.8x de medio de caldo Mueller-Hinton, a las filas A hasta H, excepto la columna 12. Se agregó el mismo volumen de medio de caldo sin inoculo a la columna 12 en las filas A hasta H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 24 horas en una atmósfera normal (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, un día después de la inoculación, el crecimiento bacteriano se cuantificó fluorométricamente. Por lo tanto, se agregó resazurina (0.6 mg/ml) en un volumen de 20 µl a todas las cavidades 3 horas después de la inoculación, y las placas se reincubaron durante toda la noche. Un cambio de color de azul a rosado indicó el crecimiento de las bacterias.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándar. La IC50 (expresada en µg/ml) se definió como la concentración inhibitoria del 90% del crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en el cuadro 9.
Método de dilución en aqar Los valores de MICgg (la concentración mínima para obtener una inhibición del 99% del crecimiento bacteriano) se pueden determinar realizando el método estándar de dilución en agar de conformidad con las normas NCCLS*, en donde el medio utilizado incluye agar Mueller-Hinton. * Instituto estándar de laboratorio clínico. 2005. Métodos de dilución para ensayos de susceptibilidad antimicrobiana para bacterias que crecen en forma aeróbica: estándar aprobado - sexta edición Ensayos de curva tiempo-muerte La actividad bactericida o bacteriostática de los compuestos se puede determinar en un ensayo de curva tiempo-muerte usando el método de microdilución de caldo*. En un ensayo de curva tiempo-muerte de Staphylococcus aureus y S. aureus resistente a la meticilina (MRSA), el inoculo inicial de S. aureus y MRSA es de 106 CFU/ml en caldo Muller Hinton.
Los compuestos antibacterianos se usan en una concentración de 0.1 a 10 veces la MIC (es decir, IC90 según se determina en el ensayo en placas de microtitulación). Las cavidades que no reciben agente antibacteriano constituyen el control del crecimiento del cultivo. Las placas que contienen el microorganismo y los compuestos de ensayo se incuban a 37°C. Al cabo de 0, 4, 24 y 48 horas de incubación, las muestras se remueven para determinar los recuentos viables por dilución en serie (10~1 a 10"6) en PBS estéril y disposición en placas (200 µl) en agar Mueller Hinton. Las placas se incuban a 37°C durante 24 horas y se determina la cantidad de colonias. Las curvas de muerte se pueden trazar graficando log?0CFU por ml en función del tiempo. El efecto bactericida generalmente se define como una disminución de 3-log-?0 en la cantidad de CFU por ml en comparación con el inoculo no tratado. El potencial efecto de arrastre de los fármacos se elimina mediante diluciones en serie y el recuento de las colonias a la mayor dilución usada para la disposición en placas. *Zurenko, G. E. et al. Actividades in vitro de U-100592 y U-100766, novedosos agentes antibacterianos de oxazolidinona. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Determinación de los niveles celulares de ATP Con el fin de analizar el cambio en la concentración celular total de ATP (usando el equipo de bíoluminiscencia ATP de Roche), se realizan ensayos haciendo un cultivo de solución madre de S. aureus (ATCC29213) en matraces Mueller Hinton de 100 ml y se incuban en una agitadora-incubadora durante 24 horas a 37°C (300 rpm). Medir OD405 nm y calcular CFU/ml. Diluir los cultivos hasta 1 x 106 CFU/ml (concentración final para la medición de ATP: 1 x 105 CFU/100 µl por cavidad) y agregar el compuesto de ensayo a 0.1-10 veces la MIC (es decir, la ICg0 según se determina en el ensayo en placas de microtitulación). Incubar estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37°C. Usar 0.6 ml de suspensión bacteriana de los tubos con tapa a presión y añadir a un nuevo tubo eppendorf de 2 ml. Agregar 0.6 ml de reactivo de lisis celular (equipo Roche), someter a vórtex a máxima velocidad e incubar durante 5 minutos a temperatura ambiente. Enfriar sobre hielo. Dejar que el luminómetro se caliente hasta 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Llenar una columna (= 6 cavidades) con 100 µl de la misma muestra. Agregar 100 µl de reactivo de luciferasa a cada cavidad usando el sistema inyector. Medir la luminiscencia durante 1 segundo.
CUADRO 9 Valores de ICgg (µg/ml) determinados de conformidad con el ensayo en placas de microtitulación BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922 significa Escherichia coli (ATCC25922); EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 significa Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 43300 significa Staphylococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Antwerp). ATCC significa American Type Culture Collection (Colección Norteamericana de Cultivos Tipo).

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de conformidad con la Fórmula general (la) o la Fórmula general (Ib): una de sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, una de sus aminas cuaternarias, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas, una de sus formas de N-óxido o uno de sus pro-fármacos, en donde: p es un número entero igual a cero, 1 , 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a 1 , 2 ó 3; Z es un radical seleccionado de las fórmulas: R1 es ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, arilo, mono-o di-alquílaminoalquilo, Het o Het-alquilo; R4 y R5 cada uno independientemente es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o díalquilaminoalquilo; Het; o arilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1 -ilo, tiazolidin-3-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1 ,4-diazacicloheptilo, 1 -aza-4-oxacicloheptilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imídazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquílo, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es oxo; y X es -CH2- o -CO-; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, alquiloxi u oxo; arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo o benzo[1 ,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo; y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; en donde uno o varios átomos de carbono están sustituidos con uno o varios átomos de halo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque p es 0 ó 1 ; R1 es halo o alquilo; R2 es alquiloxi o arilo; R3 es arilo, arilalquilo o Het-alquilo; q es 1 ; R4 y R5 son, cada uno independientemente, alquilo o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical 4-tiomorfolino, piperidino o piperazino sustituido con alquilo o arilalquilo; R6 es arilo opcionalmente sustituido con halo, o R6 es benzofuranilo; R7 es hidrógeno; y R8 es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. 3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque p es 1 ; Z es un radical de fórmula (a); R1 es bromo o metilo; R2 es metiloxi o fenilo; R3 es fenil opcionalmente sustituido con metiloxi o bencilo; q es 1 ; R4 y R5 son cada uno metilo, etilo o isopropilo, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical 4-tiomorfolino, un radical piperidino sustituido con metilo en la posición 4 o un radical piperazino sustituido con bencilo en la posición 4; R6 es fenilo o benzofuranilo; y R7 es hidrógeno. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque p es 0 ó 1 ; R1 es bromo o metilo; R2 es metiloxi o fenilo; R3 es fenilo, bencilo o quinolin-5-il-metilo; q es 1 ; R4 y R5 son cada uno metilo o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical piperazino sustituido con metilo en la posición 4; R6 es fenilo opcionalmente sustituido con flúor en la posición 2; R7 es hidrógeno; y R8 es etilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de: 2-{bencil-[(6-metil-2-feníl-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida; N-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N',N'-dimetil-N-fenil-etan-1 ,2-diamina; N-bencil-N-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N',N'-dimetil-etan-1 ,2-diamina; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona; 2-{[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-quinolin-5-ilmetil-amino}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona; 2- {bencil-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona; N-bencil-N-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-(2-fluoro-feni' -metilj-N'.N'-dimetil-etan-l ^-diamina; éster etílico del ácido {bencil-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-acético; y 2-{bencil-[(6-metil-2-feníl-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-piperidin-1-il-etanona; una de sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, una de sus aminas cuaternarias, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas, una de sus formas de N-óxido o uno de sus pro-fármacos. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona de: 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolín-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-etanona; N-[(6-bromo-2-metox¡-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N-(2-metox¡-fenil)-N',N,-dimetil-etan-1 ,2-diamina; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dimetil-acetamida; N-bencil-N-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N',N'-dimetil-etan-1 ,2-diamina; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amíno}-1 -(4-metil-piper¡din-1 -il)-etanona; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-feníl-metil]-amino}-N,N-dietil-acetamida; 2-{bencil-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dimetil-acetamida; 2-{[benzofuran-2-il-(2-fenil-quinolin-3-il)-metil]-bencil-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-íl)-fenil-metil]-amino}-1 -tiomorfolin-4-il-etanona; y 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida; una de sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, una de sus aminas cuaternarias, una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas tautoméricas, una de sus formas de N-óxido o uno de sus pro-fármacos. 7 '.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento. 8.- Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición de la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad bacteriana. 10.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8, para la fabricación de un medicamento útil para tratar a un paciente que padece de, o está en riesgo de, una enfermedad bacteriana. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos derivados de quinolina sustituida de conformidad con la Fórmula general (la) o la Fórmula general (Ib): sus sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables, sus aminas cuaternarias, sus formas estereoquímicamente isoméricas, sus formas tautoméricas y sus formas de N-óxido; los compuestos reivindicados son útiles para el tratamiento de una enfermedad bacteriana incluyendo una enfermedad micobacteriana, en particular aquellas enfermedades causadas por micobacterias patogénicas, tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum; también se reclama una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos reclamados, el uso de los compuestos o las composiciones reclamadas para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades bacterianas y un proceso para preparar los compuestos reclamados. 12B P08/52F(cotejo)
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