TWI425000B - 製造結晶狀的吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物之方法 - Google Patents
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Description
本發明關於一種用於製造N－{2－氟基－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺的多晶型B之方法。
N－{2－氟基－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺為治療或預防焦慮症、癲癇症、睡眠病症及失眠症中有用的γ－胺基丁酸A(GABAA
)受體的有效力配體，用於誘發鎮靜－催眠、麻醉及肌肉鬆弛，並用於調節誘發睡眠的必要時間及其期間，如在PCT/EP2006/063243及US 60/692866中所述。
在整個申請案中，術語〝化合物(I)〞係指N－{2－氟基－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺。在上述申請案中所獲得的化合物(I)之晶體形式在此被編碼為多晶型A。
化合物(I)的該形式顯示165－167℃之熔點。在本發明的研究中，該形式顯示具有介於166.2℃與167.4℃之間陡峭的熔融峰之DSC。與先前報告之熔點的些微差異是可接受的且在實驗誤差範圍內。該形式在此被編碼為多晶型B。
本發明關於一種用於工業製造一新形式的N－{2－氟基－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺，多晶型B之方法，該方法包含就地合成化合物(I)，接著加入(C1
－C4
)－醇於反應混合物中，引起最終產物沉澱，將其過濾分離為固體。
式(I)之多晶型B顯示在2 θ＝7.1°(±0.1°)及21.4°(±0.1°)處有最強峰的粉末X－射線繞射圖案。化合物(I)的多晶型B也顯示在3107公分－1
、1605公分－1
、1593公分－1
、1538公分－1
、1336公分－1
及102公分－1
處具有特性訊號的FT－拉曼光譜及具有在約158℃之熔融峰的微差掃描熱量法。
在與多晶型A的比較中，化合物(I)的多晶型B可被方便地處理及加工，因為其較高的穩定性。不僅從獲得商業上可行的製造方法為觀點，並也從後續製造含有活性化合物之醫藥調配物為觀點而言，這具有重要性。藥物及含有該藥物之組成物能夠有效地貯存達顯著的時間期間，而不會使活性組份的物化特性出現顯著的改變。
本案申請人已發現藉由(5－胺基－1H－吡唑－4－基)－噻吩－2－基－甲酮與N－[5－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－2－氟基－苯基]－N－甲基－乙醯胺在乙酸中的反應而就地製備化合物(I)及接著在與所選擇的操作條件組合下加入(C1
－C4
)－醇(如2－丙醇)具有能夠平順地獲得最終物質的極重要性，而沒有再現性、品質及產率的問題。
根據本發明，提供了更有效的工業製造方法，其供給高產率及恆定純度標準的公斤級製劑之N-{2-氟基-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺的多晶型B，該方法規避上述問題。因此，在第一個具體實例中，本發明在於一種用於工業製造N-{2-氟基-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺的多晶型B之方法，其包含下列步驟：(i)將(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮與N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟基-苯基]-N-甲基-乙醯胺在選自由乙酸、丙酸及甲酸所組成的群組之溶劑中於從50℃至該混合物沸點的溫度範圍下反應；(ii)在介於40℃與80℃之間所組成的溫度下加入(C1
-C4
)-醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇或1-丙醇；(iii)在介於30與55℃之間所組成的溫度下經至少30分鐘老化，以引發結晶；及(iv)回收該結晶狀產物。
該方法的步驟(i)也可在醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇或1-丙醇；二甲基甲醯胺或二甲基亞碸中進行。
在特殊的具體實例中，該方法包含下列步驟：(i)將(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮與N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟基-苯基]-N-甲基-乙醯胺在乙酸中在從100℃至沸點的溫度範圍下及在氮氣介質下以攪拌
反應；(ii)將反應混合物冷卻至40-80℃及加入2-丙醇；(iii)將反應混合物冷卻至30-55℃及經1/2至2小時老化；及(iv)將反應混合物經2-3小時冷卻至0-10℃；經1至4小時老化；過濾及將所得結晶狀物質以2-丙醇清洗；及將產物在40-60℃之真空下乾燥。
在另一具體實例中，在步驟(i)中較佳的方法溫度係由介於115℃與125℃之間所組成的。在另一特殊的具體實例中，較佳的溫度為100℃。
在另一具體實例中，在步驟(ii)中的反應混合物被冷卻至60-70℃。
在另一具體實例中，在步驟(iii)中的反應混合物被冷卻至40-45℃。
在另一具體實例中，在步驟(iii)中的老化需要至少1小時。
在另一具體實例中，結晶狀產物係藉由將該混合物在介於0與10℃之間所組成的溫度下冷卻及接著過濾該所獲得的產物而回收。在更佳的具體實例中，在步驟(iv)中的反應混合物經至少1小時被冷卻至0-5℃。
在另一具體實例中，在步驟(iv)中的老化需要至少2小時，較佳地超過2.5小時。
在另一具體實例中，在步驟(iv)中的產物係在介於45與55℃之間所組成的溫度下乾燥。
本發明及進行本發明的最好模式係藉由下列的非限制性實施例說明。
實施例1：N－{2－氟基－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺的多晶型B將300公升容器以氮氣沖洗。裝入乙酸(40.0公升)，並接著連續加入7.312公斤(37.84莫耳)(5－胺基－1H－吡唑－4－基)－噻吩－2－基－甲酮及10.000公斤(37.84莫耳)N－[5－(3－二甲胺基－丙烯醯基)－2－氟基－苯基]－N－甲基－乙醯胺。將混合物以攪拌加熱至120℃(±5℃)。將反應以HPLC控制，直到完成為止(<1%之每一起始原料)，其典型地發生在4小時內。將反應團塊冷卻至60－70℃。將2－丙醇(80.0公升)裝入反應混合物中，冷卻至40－45℃及經至少1小時老化。將混合物經約2.5小時冷卻至0－5℃及經至少2小時老化。將固體過濾及以10.0公升驟冷的2－丙醇清洗兩次。將固體產物在50℃(±5℃)之真空下乾燥，以移除殘餘溶劑(<0.5% w/w之乙酸及<0.5% w/w之2－丙醇)。獲得成為結晶狀物質的N－{2－氟基－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺(12.686公斤)。產率85%。純度≧95%。
1
H NMR(400MHz,CDCl3
)：δ 1.98(3H,s),3.3(3H,s),7.13(1H,d,J＝4Hz),7.18－7.20(1H,m),7.42(1H,t,J＝8.8Hz),7.71(1H,d,J＝5.2Hz).8.02－8.08(2H,m),8.12(1H,dd,J＝2.4及7.6Hz),8.71(1H,s),8.82(1H,d,J＝4Hz)。
MS(ES)m/z＝395(MH＋
)
所獲得的結晶狀物質使用下列的步驟被確認為多晶型B。
粉末X－射線繞射：Bruker D8 Advance。Cu K α輻射；管功率35kV/45毫安培；偵測器VANTEC 1；0.017°之2 θ步階間距，每一步階105±5秒，2°－50°之2 θ掃描範圍(列印範圍可不同)。使用矽單晶體樣品固定器，樣品直徑12毫米，深度0.1毫米。
FT－拉曼光譜法：Bruker RFS100。Nd：YAG 1064奈米激發，100毫瓦雷射功率，Ge－偵測器，64掃描，範圍50－3500公分－1
，2公分－1
解析度，鋁樣品固定器。
微差掃描熱量法：Perkin Elmer DSC 7。金坩堝，2℃/分鐘或10℃/分鐘之加熱速度，不同的開始及結束溫度。
單晶體X－射線繞射：晶體係在Nonius Kappa CCD繞射儀上於173°K下使用具有λ＝0.71073埃之石墨－單色光化Mo K α輻射來測量。COLLECT套組被用於收集及整合。結構係使用程式SIR92的直接法解析。相對F之最小平方法修正係在所有的非氫原子上使用程式CRYSTALS進行。使用Sheldrick度量衡完成修正。標繪圖係使用Windows的ORTEP III而繪出。
粉末X－射線繞射：在X－射線繞射圖中的最強峰位於2 θ＝7.1°(±0.1°)及21.4°(±0.1°)。X－射線繞射圖顯示在圖1中。
FT－拉曼光譜法：在多晶型B的拉曼光譜中的特性訊號被發現在3107公分－1
(在C－H區域中的最強峰)、1605公分－1
、1593公分－1
、1538公分－1
、1336公分－1
及102公分－1
處。FT－拉曼光譜顯示在圖2中。
微差掃描熱量法：DSC測量顯示在約158℃之陡峭的熔融峰，具有熔融焓△融合
H＝104焦耳/公克。DSC曲線顯示在圖3中。
單晶體結構：化合物係以中心對稱空間群P－1結晶。結構顯示兩種在不對稱單元中的分子，彼等不以空間群對稱性相關聯。這兩種分子可藉由圍繞a軸旋轉而幾乎完全地重疊，但是單元晶胞不可能轉變，以獲得較高的晶格對稱性。
可將結構以化合物的二聚物為基準加以詮釋。用於形成這些二聚物的驅動力最有可能是在苯基環一方面與噻吩環及另一方面與N－雜環之間的π－π交互作用。在單元晶胞中的兩種不同類型的分子形成兩種不同類型的二聚物，彼等在縮合之N－雜環之間具有些微不同的短距離(最短的距離分別為3.348埃及3.308埃)。二聚物係以魚骨結構排列成層。兩種類型的二聚物頻帶總是交替在魚骨結構中，而且彼等從一層交替至下一層。晶體數據報告在表1中。
當以疊置比較時，X－射線繞射圖、FT－拉曼光譜及DSC曲線與以〝N－{2－氟基－5－[3－(噻吩－2－羰基)－吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基]－苯基}－N－甲基－乙醯胺的多晶型B〞為標題的參考之歐洲專利申請案中所揭示者相同
本發明係結合所附之圖形加以敘述，其中：圖1為多晶型B的粉末X－射線繞射曲線。在座標上的強度以cps表示。
圖2為多晶型B的傅立葉－轉換拉曼(FT－拉曼)光譜。
圖3為多晶型B的微差掃描熱量法(DSC)曲線。
Claims (8)
- 一種用於工業製造N-{2-氟基-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙醯胺的多晶型B之方法，其包含下列步驟：(i)將(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基-甲酮與N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟基-苯基]-N-甲基-乙醯胺在選自由乙酸、丙酸及甲酸所組成的群組之溶劑中於從50℃至該混合物沸點的溫度範圍下反應；(ii)在介於40℃與80℃之間所組成的溫度下加入(C1 -C4 )-醇；(iii)在介於30℃與55℃之間所組成的溫度下經至少30分鐘老化，以引發結晶；及(iv)回收該結晶狀產物。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(i)中的該溫度係由介於115℃與125℃之間所組成。
- 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之方法，其中在步驟(ii)中的該醇為2-丙醇及將其在介於60℃與70℃之間所組成的溫度下加入。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(iii)中的該老化係在介於40℃與45℃之間所組成的溫度下進行。
- 根據申請專利範圍第4項之方法，其中在步驟(iii)中的該老化需要至少1小時。
- 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該結晶狀產物係在步驟(iv)中藉由將該混合物在介於0與10℃之間所組成的溫度下冷卻，接著過濾該所獲得的產物而回收。
- 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該混合物在該過濾之前至少1小時期間被維持在介於0-5℃之間所組成的溫度下。
- 根據申請專利範圍第6項之方法，其中該過濾之產物係在介於45-55℃之間所組成的溫度下乾燥。
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