RU2404984C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-{5-[3-(ТИОФЕН-2-КАРБОНИЛ)-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ИЛ]-2-ФТОР-ФЕНИЛ}-N-МЕТИЛ-АЦЕТАМИДА В ПОЛИМОРФНОЙ МОДИФИКАЦИИ В - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-{5-[3-(ТИОФЕН-2-КАРБОНИЛ)-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ИЛ]-2-ФТОР-ФЕНИЛ}-N-МЕТИЛ-АЦЕТАМИДА В ПОЛИМОРФНОЙ МОДИФИКАЦИИ В Download PDFInfo
- Publication number
- RU2404984C1 RU2404984C1 RU2009117715/04A RU2009117715A RU2404984C1 RU 2404984 C1 RU2404984 C1 RU 2404984C1 RU 2009117715/04 A RU2009117715/04 A RU 2009117715/04A RU 2009117715 A RU2009117715 A RU 2009117715A RU 2404984 C1 RU2404984 C1 RU 2404984C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- phenyl
- fluoro
- acetamide
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- DKSHGSCMEXOBRE-UHFFFAOYSA-N (5-amino-1h-pyrazol-4-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound NC1=NNC=C1C(=O)C1=CC=CS1 DKSHGSCMEXOBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- MCFNMZWGYPPPNS-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-2-fluorophenyl]-n-methylacetamide Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C1=CC=C(F)C(N(C)C(C)=O)=C1 MCFNMZWGYPPPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NQPOCLFSADOXBR-UHFFFAOYSA-N lorediplon Chemical compound C1=C(F)C(N(C(C)=O)C)=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 NQPOCLFSADOXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- -1 2-propanol Chemical compound 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 2
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, в котором осуществляют реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре от 50°С до температуры кипения смеси, затем к полученной смеси добавляют (С1-С4)-спирт при температуре от 40°С до 80°С, после чего выдерживают полученную смесь в течение по меньшей мере 30 мин при температуре от 30°С до 55°С для инициирования кристаллизации, а затем выделяют кристаллический продукт. Технический результат - разработан способ получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, который может найти применение в медицине для лечения и профилактики тревожности, эпилепсии, расстройств сна и бессонницы. 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение описывает способ получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В.
Уровень техники
N-{5-[3-(Тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид представляет собой активный лиганд рецепторов А γ-аминомасляной кислоты (ГАМКA), который может применяться для лечения или профилактики тревожности, эпилепсии, расстройств сна и бессоницы, для индуцирования седативно-гипнотического эффекта, анестезии и мышечной релаксации и для модулирования времени, необходимого для наступления сна и его продолжительности, так как описано в РСТ/ЕР2006/063243 и US 60/692866.
В тексте настоящего описания термин "соединение (I)" относится к N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамиду. Кристаллическая форма соединения (I), полученного в вышеуказанных заявках, обозначается в данном документе как полиморфная модификация А.
Эта форма соединения (I) показывает температуру плавления 165-167°С. В настоящем исследовании эта форма показывает кривую ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) с острым пиком плавления между 166,2°С и 167,4°С. Небольшое расхождение с опубликованной ранее температурой плавления является допустимым и лежит в пределах ошибки эксперимента. Эта форма обозначается в данном описании как полиморфная модификация В.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к способу промышленного получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в новой полиморфной модификации В, который включает синтез соединения (I) in situ с последующим добавлением к реакционной смеси (С1-С4)-спирта для того, чтобы вызвать выпадение конечного продукта, который выделяют в виде твердого вещества фильтрованием.
Полиморфная модификация В соединения (I) демонстрирует кривую порошковой рентгеновской дифрактометрии, имеющую наиболее интенсивные пики при 2θ=7,1°(±0,1°) и 21,4°(±0,1°). Полимерная модификация В также проявляет Фурье-спектры комбинационного рассеяния (FT-Raman Spectrum) с характеристическими сигналами 3107 см-1, 1605 см-1, 1593 см-1, 1538 см-1, 1336 см-1 и 102 см-1; и кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с пиком плавления при примерно 158°С.
По сравнению с полиморфной модификацией А полиморфная модификация В соединения (I) является удобной в обращении и обработке благодаря своей более высокой стабильности. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески осуществимого способа получения, но также с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов, включающих активное соединение. Лекарственное вещество и композиции, включающие его, должны иметь достаточно большой срок хранения без проявления существенных изменений в физико-химических характеристиках активного компонента.
Краткое описание чертежей
Изобретение описывается с помощью приложенных чертежей, на которых:
Фиг.1 представляет собой кривую порошковой рентгеновской дифрактометрии полиморфной модификации В. Интенсивность по оси ординат представлена в импульсах в секунду (cps);
Фиг.2 представляет Фурье-спектр комбинационного рассеяния (FT-Raman) полиморфной модификации В;
Фиг.3 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полиморфной модификации В.
Осуществление изобретения
Заявитель открыл, что получение соединения (I) in situ реакцией (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в уксусной кислоте с последующим добавлением (С1-С4)-спирта, такого как 2-пропанол, в комбинации с определенными условиями обработки, является очень важным для обеспечения того, чтобы конечное вещество было благополучно получено, без проблем с воспроизводимостью, качеством и выходом.
В соответствии с настоящим изобретением предложен более эффективный промышленный способ получения, который дает высокий выход и постоянные стандатры чистоты при получении N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В в килограммовых масштабах, обходя вышеупомянутые проблемы. Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение заключается в способе промышленного получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, который включает следующие стадии:
(1) реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре в диапазоне от 50°С до температуры кипения смеси;
(2) добавление (С1-C4)-спирта, такого как метанол, этанол, 2-пропанол или 1-пропанол, при температуре в диапазоне между 40°С и 80°С;
(3) выдерживание по меньшей мере 30 мин при температуре в диапазоне между 30 и 55°С для начала кристаллизации; и
(4) выделение полученного кристаллического продукта.
Стадия (1) способа также может осуществляться в спирте, таком как метанол, этанол, 2-пропанол, 1-пропанол; диметилформамиде или диметилсульфоксиде.
В частном варианте осуществления способ включает следующие стадии:
(1) реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в уксусной кислоте при температуре в диапазоне от 100°С до температуры кипения при перемешивании, в атмосфере азота;
(2) охлаждение реакционной смеси до 40-80°С и добавление 2-пропанола;
(3) охлаждение реакционной смеси до 30-55°С и выдерживание от 1/2 до 2 часов;
(4) охлаждение реакционной смеси за 2-3 часа до 0-10°С; выдерживание от 1 до 4 часов; отфильтровывание и промывание полученного кристаллического материала 2-пропанолом; и высушивание продукта под вакуумом при 40-60°С.
В другом варианте осуществления предпочтительная температура способа на стадии (1) лежит в диапазоне между 115°С и 125°С. В другом конкретном варианте осуществления предпочтительная температура составляет 100°С.
В другом варианте осуществления реакционную смесь на стадии (2) охлаждают до 60-70°С.
В другом варианте осуществления реакционную смесь на стадии (3) охлаждают до 40-45°С.
В другом варианте осуществления выдерживание на стадии (3) занимает по меньшей мере 1 час.
В другом варианте осуществления кристаллический продукт выделяется путем охлаждения смеси при температуре в диапазоне между 0 и 10°С, с последующим отфильтровыванием продукта. В более предпочтительном варианте осуществления реакционную смесь на стадии (4) охлаждают по меньшей мере 1 час до 0-5°С.
В другом варианте осуществления выдерживание на стадии (4) занимает по меньшей мере 2 часа, предпочтительно более 2,5 часов.
В другом варианте осуществления продукт на стадии (4) высушивают при температуре в диапазоне от 45 до 55°С.
Изобретение и его наилучший способ осуществления иллюстрируется следующим неограничивающим примером.
Пример
N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид в полиморфной модификации В
Сосуд емкостью 300 л продули азотом. Поместили в него уксусную кислоту (40,0 л), а затем последовательно добавили 7,312 кг (37,84 моль) (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и 10,000 кг (37,84 моль) N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида. Смесь нагревали до 120°С (±5°С) при перемешивании. Реакцию контролировали с помощью ВЭЖХ до ее завершения (<1% каждого из исходных материалов), которое обычно наступало через 4 часа. Реакционную массу охлаждали до 60-70°С. К реакционной смеси добавляли 2-пропанол (80,0 л), охлаждали до 40-45°С и выдерживали по меньшей мере 1 час. Примерно за 2,5 часа смесь охлаждали до 0-5°С и выдерживали по меньшей мере 2 часа. Твердое вещество отфильтровывали и дважды промывали 10,0 л холодного 2-пропанола. Твердый продукт высушивали под вакуумом при 50°С (±5°С) для удаления остатков растворителей (<0,5% вес/вес уксусной кислоты и <0,5% вес/вес 2-пропанола).
N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамид получали в виде кристаллического материала (12,686 кг). Выход 85%. Чистота ≥95%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,98 (3Н, с), 3,3 (3Н, с), 7,13 (1Н, д, J=4 Гц), 7,18-7,20 (1Н, м), 7,42 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,02-8,08 (2Н, м), 8,12 (1Н, дд, J=2,4 и 7,6 Гц), 8,71 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=4 Гц).
MS (ES) m/z=395 (МН+).
Полученный кристаллический материал идентифицировался как полиморфная модификация В при помощи следующих процедур.
Инструментальные и экспериментальные условия
Порошковая рентгеновская дифрактометрия: Bruker D8 Advance. Cu Kα излучение; мощность рентгеновской трубки 35 кВт/45 мА; детектор VANTEC1; 0,017° 2θ размер шага, 105±5 с на шаг, 2°-50° 2θ диапазон сканирования (записанный диапазон может быть другим). Применялся держатель для образцов с монокристаллом кремния, диаметр образца 12 мм, глубина 0,1 мм.
Спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 нм возбуждение, мощность лазера 100 мВт, Ge-детектор, 64 сканирования, диапазон 50-3500 см-1, разрешение 2 см-1, алюминиевый держатель для образца.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: Perkin Elmer DSC 7. Золотые тигли, скорость нагревания 2°С мин-1 или 10°С мин-1, переменная начальная и конечная температуры.
Рентгеноструктурный анализ монокристаллов: кристалл измерялся на дифрактометре Nonius Kappa CCD при 173 K с использованием графитомонохромированного Мо Kα излучения с λ=0,71073 Å. Набор COLLECT применялся для сбора данных и их интегрирования. Структура определялась прямыми методами с использованием программы SIR92. По всем неводородным атомам выполнялась обработка методом наименьших квадратов относительно F с использованием программы CRYSTALS. Sheldrick веса применялись для окончательной обработки. Графики получали с использованием ORTEP III для Windows.
Результаты
Порошковая рентгеновская дифрактометрия: наиболее интенсивные пики на рентгеновской дифрактограмме расположены при 2θ=7,1° (±0,1°) и 21,4° (±0,1°). Рентгеновская дифрактограмма показана на Фиг.1.
Спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием: характеристические сигналы спектры комбинационного рассеяния полиморфной модификации В найдены при 3107 см-1 (наиболее интенсивный пик в области С-Н), 1605 см-1, 1593 см-1, 1538 см-1, 1336 см-1 и 102 см-1. Фурье-спектр комбинационного рассеяния показан на Фиг.2.
Дифференциальная сканирующая калориметрия: измерения ДСК показали острый пик плавления при примерно 158°С с энтальпией плавления ΔfusH=104 Дж/г. Кривая ДСК показана на Фиг.3.
Структура монокристалла: соединение кристаллизуется в центрально-симметричную пространственную группу Р-1. Структура показывает две молекулы в асимметрической единице, которые не связаны в пространственную группу симметрии. Эти две молекулы могут почти идеально накладываться при вращении вокруг оси "а", но элементарную ячейку невозможно преобразовать так, чтобы получилась кристаллическая решетка более высокой симметрии.
Структуру можно интерпретировать как соединение, основанное на димерах. Движущая сила образования этих димеров, наиболее вероятно, представляет собой π-π взаимодействие между фенильным циклом и тиофеновым циклом, с одной стороны, и N-гетероциклами, с другой стороны. Два разных типа молекул в элементарной ячейке образуют два разных типа димеров с несколько отличающимися короткими расстояниями между конденсированными N-гетероциклами (3,348 Å и 3,308 Å для самого короткого расстояния соответственно). Димеры располагаются в слоях наподобие структуры рыбьей кости. Области двух типов димеров всегда чередуются в структуре рыбьей кости, так же как они чередуются от одного слоя к другому. Кристаллическая структура описывается в Таблице.
| Таблица | |
| Кристаллические характеристики для полиморфной модификации В | |
| Молекулярная формула | C20H15FN4O4S |
| Молярная масса | 394,43 г/моль |
| Число молекул в элементарной ячейке Z | 4 |
| Рассчитанная плотность | 1,478 г/см3 |
| Число электронов в элементарной ячейке F(000) | 816 |
| Размер кристалла | 0,14×0,18×0,24 мм3 |
| Молекулярная формула | C20H15FN4O2S |
| Коэффициент абсорбции | 0,218 мм-1 |
| Мин./макс. пропускание | 0,96/0,97 |
| Температура | 173 K |
| Излучение (длина волны) | Мо Kα (α=0,71073 Å) |
| Кристаллическая система | триклинная |
| Пространственная группа | Р-1 |
| а | 8,9236(2) Å |
| b | 14,0292(3) Å |
| с | 15,6218(3) Å |
| α | 65,3449(14)° |
| β | 87,0440(14)° |
| γ | 86,0799(14)° |
| Объем элементарной ячейки | 1772,69(7) Å3 |
| Мин./макс. θ | 1,435°/27,883° |
| Число собранных отражений | 16548 |
| Число независимых отражений | 8448 (merging r=0,034) |
| Число наблюдаемых отражений (I>2.00σ(I)) | 5430 |
| Молекулярная формула | C20H15FN4O2S |
| Число уточненных параметров | 506 |
| r (наблюдаемые данные) | 0.0455 |
| rW (все данные) | 0,0734 |
| Соответствие | 0,9980 |
| Остаточная электронная плотность | -0,37/0,39 e Å-3 |
Рентгеновская дифрактограмма, Фурье-спектр комбинационного рассеяния и кривая дифференциальной сканирующей калориметрии идентичны с описанными в упомянутой выше заявке на европейский патент под названием "Полиморфная модификация В N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида", при сравнении путем наложения. Более того, кристаллические данные согласуются с опубликованными в указанной заявке.
Claims (8)
1. Способ получения N-{5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-7-ил]-2-фтор-фенил}-N-метил-ацетамида в полиморфной модификации В, в котором осуществляют реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида в растворителе, выбранном из группы, включающей уксусную кислоту, пропионовую кислоту и муравьиную кислоту, при температуре от 50°С до температуры кипения смеси, затем к полученной смеси добавляют (С1-С4)-спирт при температуре от 40 до 80°С, после чего выдерживают полученную смесь в течение по меньшей мере 30 мин при температуре от 30 до 55°С для инициирования кристаллизации, а затем выделяют кристаллический продукт.
2. Способ по п.1, в котором реакцию (5-амино-1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-2-ил-метанона и N-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фтор-фенил]-N-метил-ацетамида осуществляют при температуре от 115 до 125°С.
3. Способ по п.1, в котором указанный (С1-С4)-спирт в виде 2-пропанола добавляют к смеси при температуре от 60 до 70°С.
4. Способ по п.1, в котором смесь после добавления (С1-С4)-спирта выдерживают при температуре от 40 до 45°С.
5. Способ по п.4, в котором смесь выдерживают в течение по меньшей мере 1 ч.
6. Способ по п.1, в котором продукт кристаллизации выделяют путем охлаждения смеси при температуре от 0 до 10°С, с последующим отфильтровыванием полученного продукта.
7. Способ по п.6, в котором смесь перед фильтрованием выдерживают при температуре от 0 до 5°С в течение по меньшей мере 1 ч.
8. Способ по любому из пп.6-7, в котором отфильтрованный продукт высушивают при температуре от 45 до 55°С.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85101106P | 2006-10-11 | 2006-10-11 | |
| EP06122143.8 | 2006-10-11 | ||
| US60/851,011 | 2006-10-11 | ||
| EP06122143A EP1956021A1 (en) | 2006-10-11 | 2006-10-11 | Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2404984C1 true RU2404984C1 (ru) | 2010-11-27 |
Family
ID=37808282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009117715/04A RU2404984C1 (ru) | 2006-10-11 | 2007-10-10 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-{5-[3-(ТИОФЕН-2-КАРБОНИЛ)-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ИЛ]-2-ФТОР-ФЕНИЛ}-N-МЕТИЛ-АЦЕТАМИДА В ПОЛИМОРФНОЙ МОДИФИКАЦИИ В |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8008486B2 (ru) |
| EP (2) | EP1956021A1 (ru) |
| JP (1) | JP5270555B2 (ru) |
| KR (1) | KR101409573B1 (ru) |
| CN (1) | CN101573362B (ru) |
| AR (1) | AR065831A1 (ru) |
| AT (1) | ATE503758T1 (ru) |
| AU (1) | AU2007306318B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0717836A2 (ru) |
| CA (1) | CA2664900C (ru) |
| CL (1) | CL2007002929A1 (ru) |
| DE (1) | DE602007013596D1 (ru) |
| DK (1) | DK2081934T3 (ru) |
| ES (1) | ES2362631T3 (ru) |
| MX (1) | MX2009003567A (ru) |
| NO (1) | NO342009B1 (ru) |
| PL (1) | PL2081934T3 (ru) |
| PT (1) | PT2081934E (ru) |
| RU (1) | RU2404984C1 (ru) |
| SI (1) | SI2081934T1 (ru) |
| TW (1) | TWI425000B (ru) |
| UY (1) | UY30619A1 (ru) |
| WO (1) | WO2008043799A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2458063C2 (ru) * | 2006-08-04 | 2012-08-10 | Феррер Интернасионал, С.А. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ГАМКA-РЕЦЕПТОРЫ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИНГИБИРОВАНИЕМ ГАМКA-РЕЦЕПТОРОВ |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399621B1 (en) * | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1214075B1 (en) * | 1999-09-02 | 2004-06-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | POLYMORPHS OF N-METHYL-N-(3- 3- 2-THIENYLCARBONYL]-PYRAZOL- 1,5-$g(a)]-PYRIMIDIN-7-YL PHENYL)ACETAMIDE AND COMPOSITIONS AND METHODS RELATED THERETO |
| MXPA03001048A (es) * | 2000-08-03 | 2004-02-26 | Wyeth Corp | Polimorfos de zaleplon y metodos para la preparacion de los mismos. |
| CA2493359C (en) * | 2002-08-26 | 2009-10-27 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Novel polymorph of n-methyl-n-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-.alpha.]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
| ES2222813B1 (es) | 2003-07-24 | 2005-12-16 | Ferrer Internacional, S.A. | N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados. |
| US20060064488A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Ebert Robert F | Electronic software distribution method and system using a digital rights management method based on hardware identification |
| EP1736475A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-27 | Ferrer Internacional, S.A. | Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates |
-
2006
- 2006-10-11 EP EP06122143A patent/EP1956021A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-09-28 TW TW096136170A patent/TWI425000B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-10-02 UY UY30619A patent/UY30619A1/es active IP Right Grant
- 2007-10-04 AR ARP070104402A patent/AR065831A1/es unknown
- 2007-10-10 JP JP2009531842A patent/JP5270555B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-10 DE DE602007013596T patent/DE602007013596D1/de active Active
- 2007-10-10 AU AU2007306318A patent/AU2007306318B2/en not_active Ceased
- 2007-10-10 ES ES07821163T patent/ES2362631T3/es active Active
- 2007-10-10 WO PCT/EP2007/060796 patent/WO2008043799A1/en not_active Ceased
- 2007-10-10 PL PL07821163T patent/PL2081934T3/pl unknown
- 2007-10-10 US US12/445,221 patent/US8008486B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-10 CN CN2007800378352A patent/CN101573362B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-10 DK DK07821163.8T patent/DK2081934T3/da active
- 2007-10-10 EP EP07821163A patent/EP2081934B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-10 MX MX2009003567A patent/MX2009003567A/es active IP Right Grant
- 2007-10-10 CA CA2664900A patent/CA2664900C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-10 BR BRPI0717836-0A patent/BRPI0717836A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-10-10 SI SI200730614T patent/SI2081934T1/sl unknown
- 2007-10-10 KR KR1020097008778A patent/KR101409573B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-10 RU RU2009117715/04A patent/RU2404984C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-10 PT PT07821163T patent/PT2081934E/pt unknown
- 2007-10-10 AT AT07821163T patent/ATE503758T1/de active
- 2007-10-11 CL CL200702929A patent/CL2007002929A1/es unknown
-
2009
- 2009-04-23 NO NO20091624A patent/NO342009B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6399621B1 (en) * | 1999-08-10 | 2002-06-04 | American Cyanamid Company | N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1, 5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2458063C2 (ru) * | 2006-08-04 | 2012-08-10 | Феррер Интернасионал, С.А. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ГАМКA-РЕЦЕПТОРЫ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИНГИБИРОВАНИЕМ ГАМКA-РЕЦЕПТОРОВ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2024123037A (ja) | ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶形態 | |
| KR20100122948A (ko) | 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인 고체 | |
| US20220235039A1 (en) | Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide | |
| US20030130291A1 (en) | Process for purifying N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamide (zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process | |
| RU2404984C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-{5-[3-(ТИОФЕН-2-КАРБОНИЛ)-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ИЛ]-2-ФТОР-ФЕНИЛ}-N-МЕТИЛ-АЦЕТАМИДА В ПОЛИМОРФНОЙ МОДИФИКАЦИИ В | |
| EP1802628A1 (en) | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds | |
| US8278484B2 (en) | Process for preparing a benzoylbenzeneacetamide derivative | |
| HK1130250B (en) | Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound | |
| HK1134924B (en) | Process for the manufacture of a crystalline pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound | |
| JP5156381B2 (ja) | Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドの水和物ならびにそれに関連するプロセスおよび方法 | |
| EP1918290A1 (en) | Polymorph B of N-{2-Fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl}-N-methyl-acetamide | |
| Zhang et al. | REGIOSPECIFIC SYNTHESIS OF 1-(3, 4-DIHYDRO-2H-BENZO [b][1, 4] OXAZIN-3-YL) INDOLIZINE DERIVATIVES THROUGH A THREE-STEP SEQUENCE FROM 2-ARYLINDOLIZINE | |
| ZA200400378B (en) | Purification and crystalline forms of zaleplon | |
| KR20090017569A (ko) | 결정질 (３-시아노-１ｈ-인돌-７-일)-[４-(４-플루오로펜에틸)피페라진-１-일]메탄온 포스페이트 | |
| AU2002329687A1 (en) | Purification and crystalline forms of zaleplon | |
| HK1130251B (en) | Polymorph b of n-{2-fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl} -n-methyl-acetamide | |
| HK1130251A (en) | Polymorph b of n-{2-fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl]-phenyl} -n-methyl-acetamide | |
| HK1152231B (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines solid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201011 |