TWI413521B - Ｔｍｃ２７８之水性懸浮液 - Google Patents
Ｔｍｃ２７８之水性懸浮液 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI413521B TWI413521B TW096122408A TW96122408A TWI413521B TW I413521 B TWI413521 B TW I413521B TW 096122408 A TW096122408 A TW 096122408A TW 96122408 A TW96122408 A TW 96122408A TW I413521 B TWI413521 B TW I413521B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- amino
- pharmaceutical composition
- benzonitrile
- cyanovinyl
- pyrimidinyl
- Prior art date
Links
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 title abstract description 117
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 title description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 72
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 2-cyano-vinyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 12
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- YIBOMRUWOWDFLG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylanilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C=CC#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WAMGVVQHTXUAFV-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WAMGVVQHTXUAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ARJAWSKDSA-N 4-[[4-[4-[(z)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylanilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(\C=C/C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 208000025222 central nervous system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- CCZOANFFMASREE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O.C1CCCCC1 CCZOANFFMASREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHJSLSNVXHZQQ-UHFFFAOYSA-M decyl-heptyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCC NEHJSLSNVXHZQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- AMCPECLBZPXAPB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;sodium Chemical compound [Na].OCC(O)CO AMCPECLBZPXAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本發明係有關經由肌肉或皮下注射給藥的醫藥組成物，其包含懸浮於水性醫藥可接受載劑內之NNRTI化合物微米或奈米顆粒TMC278，以及此類醫藥組成物於HIV感染的治療和預防之用途。
已知導致後天免疫缺乏症候群(AIDS)之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的治療在醫學上仍面臨極大的挑戰。HIV能夠避開免疫防禦系統以適應各種的細胞類型和生長條件而形成對目前可用治療藥物的抗性。其後者包括核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTIs)、HIV－蛋白酶抑製劑(PIs)以及最近的融合抑制劑。
這些藥物在單獨使用時雖然可有效抑制HIV，但是仍面臨抗性突變株的問題。此導致產生使用數種通常具有不同活性態樣之抗HIV藥物的合併療法。特別是在引入高活性抗反轉錄病毒療法(HAART)之後已明顯改善抗－HIV的療效而大幅降低了HIV－相關的罹病率和死亡率。目前的抗反轉錄病毒療法即使在初步治療中仍建議使用三合一混合療法。然而，目前可用的藥物療法仍無法完全根絕HIV。即使HAART亦可能出現抗藥性，其通常導因於非黏附性及非持續性的抗反轉錄病毒治療。在這些情況下，可將其一成分以另一類藥物取代而使HAART發揮其效力。若使用得宜，HAART的組合療法可抑制病毒數年或甚至數十年之久而不再爆發AIDS。
通常用於HAART的一類HIV藥物為NNRTIs，其許多目前已有上市而其他數種則仍在不同開發階段。一種正開發中的NNRTI為化合物4－[[4－[[4－(2－氰乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]胺基]苯甲腈亦稱為TMC278。此化合物不僅對野生型HIV具有明顯的活性亦可對抗許多其他的突變株。化合物TMC278、其藥理活性以及其製備的許多程序已述於WO 03/16306。此處舉例說明其各種習知的醫藥劑型，包括錠劑、膠囊、滴液、栓劑、口服液和注射液。
由於藥物動力學性質及需保持最低濃度以上的血漿濃度，因此目前在使用抗－HIV藥物時需經常投與極高的劑量。劑型需給藥的次數及/或體積一般被稱為”用藥負擔(pill burden)”。高用藥負擔具有許多的缺點例如需經常投藥、通常伴隨需吞服大量劑型的不便，需儲存和輸送大量的藥丸。高用藥負擔會增加病人未服用全部劑量因而使預定給藥計劃失效的危險。其亦會降低治療的有效性，因而造成病毒的抗藥性。此伴隨高用藥負擔的問題在必需使用許多不同抗－HIV藥物的抗－HIV療法中極為重要。
因此，亟需提供投與極小體積劑型而不需頻繁給藥之降低用藥負擔的HIV抑制療法。較佳為提供較長時間間隔給藥之劑型的抗－HIV療法，例如一週或更長時間，或甚至一個月或更長時間。
HIV無法完全被根除，因此HIV的感染者具有持續感染他人的危險。最初感染後在暴發初次AIDS症狀之前需一段較長的時間。人們可能帶著感染源生活數年而未受到任何影響因而未注意進一步將病毒傳播給他人的危險。避免HIV的傳播因而特別具有關鍵性。目前的預防著重於避免性接觸上的傳播，其特別指於高感染危險族群中使用保險套、持續地監控出現HIV陽性的血液樣本以及避免接觸可能感染者的血液。
儘管利用上述的方法，接觸已感染HIV者仍有立即被感染的危險。此對照顧被感染病人或易受感染者的人而言更是如此，例如醫生、護士或牙醫。另一類危險族群為吸吮被感染或易受感染母親之母乳的哺乳嬰兒，其特別指不常使用替代哺乳方式的開發中國家。
因此亟需可預防HIV傳播的其他方法。特別需要一種使用方便的預防方法。本發明的另一目的為提供此類的預防方法。
已發現化合物TMC278可被配製成微米－或奈米顆粒而使其配製物可被用作為儲存式配製物，其可被用於HIV感染的治療以及預防HIV的傳播。奈米顆粒已為先前技術所習知，其已述於例如EP－A－0 499 299。此類顆粒具有在次微米範圍內的平均粒徑以及由具有吸附於其表面之表面改質劑的結晶原料藥顆粒所構成。奈米顆粒已被用於配製低水溶性的活性成分。
本發明進一步係關於在一週或更長的時間間隔內間歇性地投與這些微米－或奈米顆粒配製物而使其血漿內濃度足以抑制HIV的生長。此可減少給藥的次數因而有利於改善用藥負擔以及病人的藥物順應性。因此，本發明之TMC278的微米－或奈米顆粒配製物可用於HIV感染的長期性治療。
在一週或更長時間間隔內間歇性地投與TMC278的微米－或奈米顆粒配製物可進一步產生足以預防HIV傳播的血漿濃度。此例中，亦可減少所需的給藥次數而再一次有利於改善易受感染危險者的用藥負擔及藥物順應性。
本發明係關於用於肌肉內或皮下注射給藥的醫藥組成物，其係包含一治療有效劑量之TMC278、其鹽類、立體異構物或立體異構混合物的懸浮微米－或奈米顆粒，其包含：(a)具有吸附於其表面之表面改質劑的TMC278、其鹽類、立體異構物或立體異構混合物之微米－或奈米顆粒；以及(b)一醫藥上可接受水性載劑；其中該TMC278活性成分為懸浮狀。
本發明進一步係關於一種治療感染HIV之個體的方法，該方法包含經由肌肉內或皮下注射投與如上述或下文中所述之抗－HIV有效量的醫藥組成物。或者，本發明係關於如上述或下文中所述醫藥組成物於製造用於治療HIV感染之藥物的用途。在一具體實施例中，該組成物係用於HIV感染的長期治療。
在另一態樣中，提供一種長期治療感染HIV之個體的方法，該方法包含經由肌肉內或皮下注射投與如上述或下文中所述之有效劑量的醫藥組成物；其中該組成物係在一週至一年或一週至兩年的時間間隔範圍內間歇性地被投藥。或者，本發明係關於如上述或下文中所述醫藥組成物於製造用於HIV感染者之經由肌肉內或皮下注射給藥的長期治療藥物之用途，其中該組成物係在一週至一年或一週至兩年的時間間隔範圍內間歇性地被投藥。
本發明進一步係關於用於易受HIV感染者之預防HIV感染的方法，該方法包含將預防HIV感染有效量之如上述或下文中所述醫藥組成物投與至該個體。或者，本發明係關於如上述或下文中所述醫藥組成物於製造用於易受HIV感染者之預防HIV感染的藥物之用途。
本發明另一態樣中係關於用於易受HIV感染者之長期性預防HIV感染的方法，該方法包含將有效量之如上述或下文中所述的醫藥組成物投與至該個體，其中該組成物係在一週至一年或一週至兩年的時間間隔範圍內間歇性地被投藥。
本發明進一步係關於如上述或下文中所述醫藥組成物於製造用於易受HIV感染者之長期預防HIV感染的藥物之用途，其中該組成物係在一週至一年或一週至兩年的時間間隔範圍內間歇性地被投藥。
本發明的一具體實施例中係關於此處所述的用途或方法，其中該醫藥組成物係在一週至一個月的時間間隔範圍內被投藥，或在一個月至三個月的範圍內、或在三個月至六個月的範圍內、或在六個月至12個月的範圍內，或在12個月至24個月的範圍內。
本發明的另一具體實施例中係關於此處所述的用途或方法，其中該醫藥組成物係每隔兩週被投藥一次，或每隔一個月，或每隔三個月。
下文中將進一步說明該醫藥組成物、治療或預防的方法及根據這些組成物於製造藥物的用途，其亦屬於本發明中的一部分。
用於本發明的化合物係化合物TMC278(亦被稱為R 278474或rilpivirine)或4－[[4－[[4－(2－氰乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]胺基]苯甲腈。
TMC278可使用其鹼型或適合的醫藥上可接受加成鹽型，例如酸加成鹽類。該醫藥上可接受加成鹽包含具有治療活性的無毒性鹽類。該酸加成鹽的獲得可藉由鹼型經由適當酸如無機酸的處理，例如氫鹵酸如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等，或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基乙酸、2－羥基丙酸、2－氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2－羥基－1,2,3－丙三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4－甲基苯磺酸、環己烷胺基磺酸、2－羥基苯甲酸、4－胺基－2－羥基苯甲酸及其類似酸。在一具體實施例中，該TMC278活性成分係使用鹼式的TMC278。
“加成鹽類”一詞亦包含化合物TMC278可形成之醫藥上可接受的水合物及溶劑加成型。此類型的實施例為例如水合物、醇合物等。
TMC278具有立體異構物型，更明確而言指其E－和Z－異構物。兩種異構物均可被用於本發明。無論任何時候當此處提及TMC278時指包括E－或Z－型以及兩種型的任何混合物。用於本發明的一種較佳型TMC278為E－異構物，即(E)－4－[[4－[[4－(2－氰乙烯基)－2,6－二甲基苯基]－胺基]－2－嘧啶基]－胺基]苯甲腈，其可被稱為E－TMC278。亦可使用TMC278的Z－異構物即指(Z)－4－[[4－[[4－(2－氰乙烯基)－2,6－二甲基苯基]胺基]－2－嘧啶基]胺基]苯甲腈，其可被稱為Z－TMC278。
無論任何時候當此處提及E－型TMC278(即，E－TMC278)時，E－型佔優勢的純E－異構物或E－和Z－型之任何異構混合物指包含E－型含量超過50%或特別指超過80%的異構混合物，或甚至超過90%的E－型異構物。最重要者為實質上無Z－型的E－型異構物。本文中“實質上無”意指無或幾乎無Z－型的E－Z－混合物，例如含有90%、特別是95%或甚至98%或99%之E－型的異構混合物。同樣地，無論任何時候當此處提及Z－型TMC278(即，Z－TMC 278)時，Z－型佔優勢的純Z－異構物或Z－和E－型之任何異構混合物指包含Z－型含量超過50%或特別指超過80%的異構混合物，或甚至超過90%的Z－型異構物。亦可使用實質上無E－型的Z－型異構物。本文中“實質上無”意指無或幾乎無E－型的E－Z－混合物，例如含有90%、特別是95%或甚至98%或99%之Z－型的異構混合物。在一具體實施例中，該TMC278活性成分為E－型TMC278，其特別指鹼式E－型TMC278。
本發明亦包括TMC278立體異構物的鹽類，其特別指上述Z－TMC278或E－TMC278的鹽類。
任何時候此處“TMC278”一詞指其鹼式和任何醫藥上可接受酸加成鹽，以及亦指TMC278的立體異構物和該立體異構物的任何醫藥上可接受酸加成鹽。明確而言，“TMC278”一詞指TMC278的E－異構物和其醫藥上可接受酸加成鹽。該“TMC278”一詞亦指鹼式TMC278的E－異構物。
已發現TMC278的物理－化學性質可用於製造具有獨特藥物動力學性質的微米－或奈米顆粒懸浮液，其可被用於僅需少量給藥之HIV感染的長期治療以及HIV感染的長期預防。此有益於用藥負擔以及順應病人的預定劑量療程。
此處“HIV感染的治療”一詞係指治療受HIV感染的生物體。“HIV感染的治療”一詞亦係指治療伴隨HIV感染的疾病如AIDS，或其他伴隨HIV感染的疾病包括血小板減少症；卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤及導致癡呆症和症狀如進行性發音不良、運動失調和定向障礙之具有進行性脫髓鞘特徵的中樞神經系統感染，以及亦伴隨如末稍神經病變、進行性全身淋巴腫瘤(PGL)和AIDS－相關症候群(ARC)之HIV感染的其他疾病。
此處“HIV感染的預防”一詞係指預防或避免個體被HIV所感染。可有各種不同的感染源例如含HIV的物質特別指含HIV的體液如血液或精液，或感染HIV的另一個體。HIV感染的預防係指預防來自含HIV物質之病毒或從感染HIV個體至未感染者的傳播，或係關於病毒進入未感染者之體內的預防。HIV病毒的傳播可為任何已知傳遞HIV的方法例如藉由性交或接觸被感染者的血液，例如照顧被感染者的醫療人員。HIV的傳遞亦可藉由接觸HIV感染者的血液，例如在操作血液樣本或在輸血時。亦可經由被感染細胞的接觸，例如在實驗室操作HIV感染細胞時。
“HIV感染的治療”、“抗－HIV療法”以及類似的名詞指降低HIV病毒載量(以特定體積血清內的病毒RNA複本數表示)的治療法。治療越有效則病毒的載量越低。病毒載量較佳為儘可能被降低至一極低的程度，例如低於約200套複本/毫升，特別指低於約100套複本/毫升，更特別指低於50套複本/毫升，若可能時低於病毒的可偵測極限。病毒載量降低至一、二或甚至三個數量級(例如，降低約10至約102
的級數，或更高如約103
)表示治療的有效性。另一種測定抗－HIV治療有效性的參數為CD4計數，其在正常成人的範圍為每微升從500至1500個細胞。較低的CD4數目表示感染HIV以及一旦每微升低於約200個細胞則可能發展成AIDS。增加CD4數目，例如每微升約增加50、100、200或更多的細胞，亦可表示抗－HIV治療的有效性。每微升的CD4數目必需增加至約200個細胞以上或約350個細胞以上的程度。可利用病毒載量或CD4計數，或二者診斷HIV感染的程度。
“有效治療HIV”及其類似名詞指可降低如上述之病毒載量或增加CD4數目，或二者的治療。“有效預防HIV”及其類似名詞指在接觸HIV感染源如含HIV物質或HIV感染者之族群內可減少新感染個體之相對數目的情況。可藉由測定例如混合族群內的HIV感染與未感染個體而評估其預防的有效性，即當比較以本發明醫藥組成物處理之未感染個體和未經處理之未感染個體時，將降低其新感染個體的相對數目。可藉由在一已知族群內一段時間之感染和未感染個體數目的統計分析測定其降低程度。
“治療有效劑量”、“有效預防HIV感染的劑量”及其類似名詞意指可產生有效血漿濃度之TMC278活性成分的劑量。該“有效血漿濃度”指可有效治療或有效預防HIV感染之HIV抑制劑TMC278的血漿濃度。
該“個體”一詞特別指人類。
“微米－或奈米顆粒”一詞指在微米或奈米範圍內的顆粒。顆粒的體積必需小於其藉由皮下或肌內內注射給藥時會造成損傷或甚至不可行的最大尺寸。該最大尺寸必需視例如針頭直徑或身體對大顆粒之不良反應或二者的限制而定。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物包含奈米顆粒型的TMC278。
本發明之微米－或奈米顆粒的平均有效粒徑可能小於約50微米，或小於約20微米、或小於約10微米、或小於約1000奈米、或小於約500奈米、或小於約400奈米、或小於約300奈米，或小於約200奈米。該平均有效粒徑的低限可能小於例如小於約100奈米或低至約50奈米。在一具體實施例中，該平均有效粒徑係在約50奈米至約50微米的範圍內，或約50奈米至約20微米、或約50奈米至約10微米、或約50奈米至約1000奈米、約50奈米至約500奈米、或約50奈米至約400奈米、或約50奈米至約300奈米、或約50奈米至約250奈米、或約100奈米至約250奈米、或約150奈米至約220奈米、或100至200奈米，或約150奈米至約200奈米如約130奈米，或約150奈米。
此處平均有效粒徑具有熟知本項技術者所習知的意義以及可藉由技術中習知的粒徑測量技術進行測定舉例如沈降場流分餾法、光子相關光譜分析法、雷射繞射法或碟式離心法。此處所述的平均有效粒徑係與顆粒的容積分佈有關。在這種情況下，“小於約50微米的有效平均粒徑”意指至少50%容積的顆粒具有小於50微米的有效平均粒徑，此原則亦可應用於其他的有效粒徑。在一類似的方法中，該平均有效粒徑係與顆粒的重量分佈有關，但其通常可獲得相同或約相同值的平均有效粒徑。
本發明之醫藥組成物可長期釋出TMC278的活性成分而因此亦被稱為緩釋或延釋型組成物。給藥後，本發明之組成物停留在體內然後穩定地釋出TMC278並使活性成分在病人體內長期維持在該濃度，因而提供抗－HIV療效或預防HIV的感染。由於在體內的本發明醫藥組成物可穩定地釋出TMC278，因此其可適合作為儲存式配製物的醫藥組成物。
此處“長期”一詞意指在一週至約一年或長至兩年的一段時間(或時期)；或一至兩週、或二至三週、或三至四週的一段時間；或一至兩個月、或二至三個月、或三至四個月、或三至六個月、或六個月至12個月、或12個月至24個月的一段時間；或數天如7、10或12天、或數週如2、3或4週、或一個月、或數個月如2、3、4、5或6個月或更長如7、8、9或12個月的一段時間。
本發明之醫藥組成物可被應用於HIV感染的長期治療或長期預防，或換言之其可在一段較長時間內被用於治療HIV的感染或被用於預防HIV的感染。本發明之組成物可在一段較長時間內被有效用於抗－HIV療法或被用於預防HIV的感染，例如在一段至少約一週或更長、或約一個月或更長的時間。當述及”有效用於至少約一週或更長時間”時意指高於閥值之TMC278活性成分的血漿濃度。在應用於治療上時，該閥值指可有效治療HIV感染之TMC278的最低血漿濃度。在應用於預防上時，該閥值指可有效預防HIV傳播之TMC278的最低血漿濃度。
例如用於“長期預防HIV感染”或“長期治療HIV感染”或類似用辭中的“長期”意指一週至一年或長至兩年或更長如5或10年的一段時間。特別在治療HIV感染的實例中，此名詞將為一至數年的較長時間。此名詞在預防的實例中亦可為相對較短的時間。較短的時間意指數天如7、10或12天；或數週如2、3或4週；或一個月；或數個月如2、3、4、5或6個月或甚至更長如7、8、9或12個月的一段時間。在一具體實施例中，根據本發明的方法和用途係在一個月；或數個月如2、3、4、5或6個月或甚至更長如7、8、9或12個月的一段時間用於預防HIV的感染。
可在各種的間隔時間投與本發明的醫藥組成物。當用於預防HIV感染時，本發明之醫藥組成物可僅被給藥一次或給予有限的次數例如2、3、4、5或6次，或更多次。其可在一段有限期間內被推薦作為預防之用途，例如在一段感染危險期的時間內。
可在上述的間隔時間內投與本發明的醫藥組成物，例如在一週至一個月、或在一個月至三個月、或在三個月至六個月、或在六個月至12個月的間隔時間。在一具體實施例中，該醫藥組成物可每隔兩週、或每隔一個月、或每隔三個月被投藥一次。在另一具體實施例中，該間隔時間為一至兩週、或二至三週、或三至四週；或一至兩個月、或二至三個月、或三至四個月、或三至六個月、或六個月至12個月、或12個月至24個月的間隔時間。該間隔時間可至少為一週，但亦可為數週如2、3、4、5或6週，或一個月、或數個月如2、3、4、5或6個月或甚至更長如7、8、9或12個月的間隔時間。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物可在一、二或三個月的間隔時間內被投藥。本發明之醫藥組成物的較長間隔給藥時間可改善病人的用藥負擔及順應性。為了進一步改善病人的順應性，若按週用藥時可指示病人在每週的特定日給藥，或若按月用藥時可在每月之特定日給藥。
本發明之組成物的每次給藥間隔時間可能有不同的時問長度。例如該間隔時間可選擇其血漿濃度的函數。當TMC278的血漿濃度過低時可縮短其間隔時間，例如當其接近此處所述的最低血漿濃度時。當TMC278的血漿濃度過高時可增加其間隔時間。在一具體實施例中，本發明之組成物在等距的間隔時間內被給藥。該組成物可在附近時間內無任何投藥時被給藥，或換言之該組成物在不同或等距時間長度內的一特定時間點被給藥，例如在至少一週的期間內或此處所述的其他任何期間內不再投與TMC278。若相同時間長度的投藥間隔時間較有利於給藥之單純化時可在每週的同一天或在每個月的同一天給藥。此類的給藥計劃因此可降低用藥負擔而有益於病人順應其預定劑量療程。
被治療之個體之血漿內的TMC278濃度(或“C”)通常可表示為每單位容積的質量，一般為每毫升內的奈克數(奈克/毫升)。為方便之計，此濃度在此可被稱為“血漿藥物濃度”或“血漿濃度”。
被投與之TMC278的劑量(或數量)視本發明醫藥組成物內之TMC278的數量而定，或視被投與之已知組成物的數量而定。當需要較高的血漿濃度時，可給予較高TMC278濃度的組成物或給予更多的已知組成物。反之若需要較低的血漿濃度時亦然。欲達到所欲血漿濃度時亦可同時利用不同間隔的給藥時間及不同的劑量。
被投與之TMC278的劑量(或數量)亦視給藥頻率而定(即，各次給藥的間隔時間)。通常，較低的給藥頻率需投與較高的劑量。可使用全部這些參數將血漿濃度調整至所需值。
給藥方法亦視是否用於預防或治療HIV之感染而定。在治療的實例中，投與TMC278的劑量或給藥頻率或二者需使TMC278的血漿濃度保持在最低血漿濃度之上。本文中“最低血漿濃度”(或Cmin
)一詞指可有效用於治療HIV感染的TMC278之血漿濃度。明確而言，TMC278之血漿濃度保持在約10奈克/毫升的最低血漿濃度之上，或約15奈克/毫升之上、或約20奈克/毫升之上、或約40奈克/毫升之上。該TMC278之血漿濃度可被保持在較高的最低血漿濃度之上，例如約在50奈克/毫升之上、或約90奈克/毫升之上、或約270奈克/毫升之上、或約540奈克/毫升之上。在一具體實施例中，該TMC278之血漿濃度係保持在約13.5奈克/毫升的濃度之上，或保持在約20奈克/毫升的濃度之上。或該TMC278之血漿濃度可被保持在一定的範圍內，該特定的範圍起始自選自上述的最低血漿濃度及終止於選自上述如選自500奈克/毫升和1000奈克/毫升的較高血漿濃度(例如，從10至15、10至20、10至40等；或從15至20、或15至40、或15至90等；或20至40、20至90、或20至270等；或40至90、40至270、或40至540等；其分別係從所示的大約奈克/毫升值至所示的大約奈克/毫升值)。在一具體實施例中，該範圍係從約10至約20、從約20至約90、從90至270、從270至540、從540至1000，其分別係從所示的大約奈克/毫升值至所示的大約奈克/毫升值。
由於在較低濃度之下無法完全抑制該病毒而增加其突變的危險，因此該TMC278之血漿濃度必需保持在上述的最低血漿濃度之上。
在HIV預防的實例中，“最低血漿濃度”(或Cmin
)一詞可有效用於預防HIV感染的TMC278的最低血漿濃度。在來自含HIV物質之HIV或從感染HIV個體至未感染者的傳播實例中，該最低血漿濃度即可有效地抑制該傳播。
明確而言，在HIV預防的實例中，該治療可將TMC278的血漿濃度保持在上述最低血漿濃度之上。然而，在預防時可保持在較低的TMC278血漿濃度，例如在約4奈克/毫升以上的濃度，或約5奈克/毫升、或約8奈克/毫升。由於藥物在較低濃度時無法提供有用的預防效果而增加傳播HIV的危險，因此該TMC278之血漿濃度必需保持在最低血漿濃度之上。TMC278之血漿濃度可保持在稍高的濃度以使其在安全的範圍內。此較高的濃度始於約50奈克/毫升或更高。該TMC278的血漿濃度可被保持在上述的治療濃度範圍內，但其低限值為約4奈克/毫升的血漿濃度，或約5奈克/毫升、或約8奈克/毫升。
TMC278的優點為可使用極高的血漿濃度而不產生任何明顯的副作用。可具有極高的TMC278血漿濃度，但是任何藥物的血漿濃度不得超過會造成明顯副作用的最高血漿濃度(或Cmax
)。此處”明顯副作用”一詞意指使相關病人族群產生能影響病人正常功能的副作用。可從細胞檢定之試驗資料的外插法或從臨床試驗的評估測定TMC278的Cmax
，並且其較佳為不得超過約500奈克/毫升或1000奈克/毫升的值。在一具體實施例中，選擇TMC278的給藥量和投藥頻率使其濃度長期維持在最高血漿濃度(或如上述的Cmax
)和最低血漿濃度(或如上述的Cmin
)之間。
在某種情況下其較佳為將TMC278維持在極低的血漿濃度，例如儘可能接近此處所述的最低血漿濃度。此可減少每次給藥的投藥頻率及/或TMC278的數量。其亦必需避免產生不良的副作用，其原因為大部分健康的目標族群較具有被感染的危險而因此較無法忍受該副作用。因此在預防時TMC278必需保持極低的血漿濃度。有關上述或下文中預防HIV感染之用途或方法的一具體例，其中TMC278的該最低血漿濃度為此處所述以及最高血漿濃度約等於作為治療用途之RT抑制劑所需之亦述於此處的最低血漿濃度。
在其他具體實施例中，TMC278的血漿濃度係保持在低於約10奈克/毫升的較低最高血漿濃度，較佳為約15奈克/毫升，更佳為約20奈克/毫升，又更佳為約40奈克/毫升。在一特定具體實施例中，該TMC278血漿濃度係保持在低於13.5奈克/毫升的濃度之下。在一具體實施例中，該TMC278的血漿濃度係保持在上述較低的最高血漿濃度與所述預防有關的最低血漿濃度之間。例如TMC278的血漿濃度係保持在低於約10奈克/毫升與高於約4奈克/毫升的最低濃度之間。
在其他實例中TMC278之血漿濃度較佳為保持在極高的濃度，例如存在高感染危險性及較高頻率及/或劑量不成問題時。在這些情況下該最低血漿濃度等於可有效治療HIV的TMC278之最低血漿濃度，例如上述的特定濃度。
在預防的實例中，該投藥劑量的計算基礎為約0.2毫克/天至約50毫克/天、或0.5毫克/天至約50毫克/天、或約1毫克/天至約10毫克/天、或約2毫克/天至約5毫克/天，例如3毫克/天。此相當於每週劑量從約1.5毫克至約350毫克、特別指約3.5毫克至約350毫克、特別指約7毫克至約70毫克，或約14毫克至約35毫克如約35毫克；或每月劑量從約6毫克至約3,000毫克、特別指約15毫克至約1,500毫克、更特別指約30毫克至約300毫克，或約60毫克至約150毫克如約150毫克。藉由每日劑量乘以每次給藥的天數可輕易地計算其他給藥計劃的劑量。
在治療的實例中，必需投與稍微較高的劑量以及其計算的基礎必需為約1毫克/天至約150毫克/天、或約2毫克/天至約100毫克/天、或約5毫克/天至約50毫克/天、或約10毫克/天至約25毫克/天，例如約15毫克/天。可利用上述的說明計算其每週或每月的劑量。應用於預防時，可使用較低的劑量但亦可使用與治療相同的劑量。
已發現TMC278一旦被投藥後可產生穩定的血漿濃度，即波動於一定的範圍內。已發現該血漿濃度可維持在一穩定的狀態或在較長的時間內維持約在零級的釋放速率。“穩定狀態”一詞意指個體之血漿內的藥物含量長期保持約相同的濃度。該TMC278的血漿濃度通常不會降至可發揮藥效的最低血漿濃度之下。“長期保持約相同的濃度”包括在可接受範圍內小幅度波動的血漿濃度，在約±30%範圍內的波動，或約±20%、或約±10%，或約±10%。
在一些實例中，在給藥後可能出現初始血漿尖峰濃度，之後該血漿濃度維持在如上述的一“穩定狀態”。
本發明之組成物具有極佳的局部耐受性及易於給藥。極佳的局部耐受性指對局部注射部位具有最低的刺激性及發炎度；易於給藥指僅需以較小的針頭及較短的時間投與一特定劑量的藥物配製物。此外，本發明之組成物具有極佳的穩定性以及具有可接受的儲存時間。本發明之微米－或奈米顆粒具有吸附於其表面上的表面改質劑。
在一具體實施例中，本發明組成物內的該微米－或奈米顆粒主要包含結晶TMC278或其鹽類；以及表面改質劑，其混合量至少約佔該微米－或奈米顆粒的50%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約95%，或至少約99%。
在進一步的態樣中，本發明係關於一種肌肉或皮下注射投與用之懸浮顆粒的醫藥組成物，其包含治療有效劑量TMC278或立體異構物或其立體異構混合物，其構成基本上為：(1)微米－或奈米顆粒型TMC278，或立體異構物或其立體異構混合物，其具有吸附於其表面之表面改質劑；以及(2)一醫藥上可接受載劑；其中該活性成分為懸浮狀態。適合的表面改質劑
可選自已知的有機和無機醫藥賦形劑包括各種的聚合物、低分子量寡聚物、天然產物和表面活性劑。特定的表面改質劑包括非離子和陰離子表面活性劑。表面改質劑的代表性實例包括明膠；酪蛋白；卵磷酯；帶負電荷之磷脂之鹽類或其酸式(例如磷脂醯甘油、磷酯醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、磷酸及其鹽類例如鹼金屬鹽類如其鈉鹽，舉例如蛋磷脂醯甘油鈉如購自商品LipoidTM
EPG的產品)；阿拉伯膠；硬脂酸；苯基氯卡銨(benzalkonium chloride)；聚氧乙烯烷基醚例如聚乙二醇醚(macrogol ethers)如聚氧乙烯十六醇醚1000(cetomacrogol 1000)；蓖麻油聚氧乙烯酯衍生物；硬脂酸聚氧乙烯酯；二氧化矽膠體；十二烷基硫酸鈉；羧甲基纖維素鈉；膽汁鹽如牛磺膽酸鈉、去氧牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉；甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；矽酸鋁鎂；聚乙烯醇(PVA)；泊洛沙姆(poloxamers)例如氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物的PluronicTM
F68、F108和F127；泰洛沙泊(tyloxapol)；維生素E－TGPS(α－生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽，特別指α－生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽)；泊洛沙胺(poloxamines)如衍自依序添加氧化乙烯和氧化丙烯至伸乙二胺之四重嵌段共聚物的TetronicTM
908(T908)；葡聚醣；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉的二辛基酯例如購自商品AerosolTM
OT(AOT)的產品；月桂基硫酸鈉(DuponolTM
P)；購自商品TritonTM
X－200的烷基芳基聚醚磺酸鹽；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(TweenTM
20、40、60和80)；脂肪酸的山梨糖醇脂(SpanTM
20、40、60和80或ArlacelTM
20、40、60和80)；聚乙二醇(例如購自CarbowaxTM
3550和934的商品)；蔗糖硬脂酸酯及二硬脂酸蔗糖酯混合物例如購自商品CrodestaTM
F110或CrodestaTM
SL－40；己基癸基三甲基氯化銨(CTAC)；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若需要時，可合併使用二或多種表面改質劑。
特別的表面改質劑係選自泊洛沙姆、α－生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，以及負電荷磷脂之鹽類或其酸式。該表面改質劑更特別係選自PluronicTM
F108、維生素E－TGPS、TweenTM
80和LipoidTM
EPG。可使用一或多種的這些表面改質劑。PluronicTM
F108相當於泊洛沙姆338以及其聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物通常與式HO－[CH2
CH2
O]x－[CH(CH3
)CH2
O]y－[CH2
CH2
O]z－H相一致其x、y和z的平均值分別為128、54和128。泊洛沙姆338的其他商品名稱為Hodag NonionicTM
1108－F和SynperonicTM
PE/F108。在一具體實施例中，該表面改質劑包含聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂醯甘油鹽(特別指蛋磷脂醯甘油鈉)。
TMC278對表面改質劑的最適相對量視所選擇的表面改質劑、藉由平均有效粒徑和TMC278濃度所測定之懸浮TMC278的比表面積、若形成微胞時其表面改質劑的臨界微胞濃度等而定。TMC278對表面改質劑的相對量(重量/重量)較佳為在1：2至約20：1的範圍內，特別指在1：1至約10：1的範圍內如約4：1。
本發明顆粒可藉由機械式微粒化法/粒徑縮減法/奈米化法及藉由控制過飽和溶液的沈降，或利用超臨界液體如氣體抗溶劑法(GAS technique)或此類技術的任何組合製備。在一具體實施例中，該方法的步驟包含分散TMC278於液態分散介質內然後在研磨介質內研磨而將TMC278的粒徑減縮至小於約50微米的平均有效粒徑，其特別指小於約1,000奈米。該顆粒之尺寸可於存在表面改質劑之下被縮減。
製備本發明之顆粒的一般程序包含：(a)獲得微粒化的TMC278；(b)將該微粒化TMC278加入液體介質而形成預混/預分散物；以及(c)在研磨介質存在下以機械手段使該預混物縮減其平均有效粒徑。
可利用技藝中習知的技術製備微粒化TMC278。使用篩析法測定後預分散物內之TMC278活性劑的平均有效粒徑較佳為小於約100微米。若微粒化TMC278的平均有效粒徑大於約100微米，該TMC278化合物的顆粒較佳為被縮減至小於100微米的大小。
然後將微粒化TMC278加入基本上不可溶的液體介質而形成預分散液。液體介質內的TMC278濃度(重量百分比)可在一範圍內其視選取之表面改質劑和其他因素而定。組成物內TMC278的適當濃度介於約0.1%至約60%之間，或介於約1%至約60%之間、或介於約10%至約50%之間或介於約10%至約30%之間，例如約10%、20%或30%(其百分比為重量/體積)。
預混物可直接利用機械方法將分散液內的有效平均粒徑縮減至小於2,000奈米。當使用球磨機進行研磨時較佳為直接使用該預混物。或者，利用如滾壓機在適當的攪拌下將TMC278及視需要的表面改質劑分散於液體介質內直至分散均勻時為止。
用於縮減TMC278之平均有效粒徑的機械法可利用分散研磨機。適合的分散研磨機包括球磨機、碾磨機、振動研磨機、行星式球磨機、介質研磨機如砂磨機和珠磨機。介質研磨機較佳因為其縮減至所欲的粒徑僅需較短的時間。該球珠較佳為使用二氧化鋯(ZrO2
)球珠。
用於粒徑縮減步驟的研磨介質較佳為選自球狀或小於3毫米平均粒徑的堅硬介質，以及更佳為小於1毫米(小至200微米的球珠)。此類介質使本發明之顆粒有較短的加工時間並且較不易磨損研磨設備。研磨介質的實例為二氧化鋯如以鎂或釔(yttrium)穩定化的95%二氧化鋯；矽酸鋯；玻璃研磨介質；聚合珠粒；不銹鋼珠；鈦；鋁等。研磨介質的密度較佳為大於2.5克/立方釐米及含有以鎂穩定化的95%二氧化鋯以及聚合珠粒。
研磨時間有極大的差異以及主要視選擇的機械方法和加工條件而定。對輥磨機而言，加工時間可能需高達兩天或更長時間。
粒徑縮減時的溫度必需不會明顯破壞TMC278化合物。加工溫度通常低於30至40℃較佳。需要時，可利用習知的冷卻設備冷卻加工機器。該方法一般在安全和有效研磨過程之環境溫度和加工壓力的條件下進行。
根據本發明的醫藥組成物含有較佳為醫藥可接受的水性載劑。該水性載劑較佳為包含視需要混合其他醫藥上可接受成分的滅菌水。該後者包含用於注射配製物內的任何成分。這些成分可選自一或多種的懸浮劑、緩衝劑、酸鹼調節劑、保存劑、等滲壓劑，及類似成分。在一具體實施例中，該成分係選自一或多種的懸浮劑、緩衝劑、酸鹼調節劑及視需要的保存劑和等滲壓劑。特定成分可同時具有二或多種上述物質的功能，例如同時作為保存劑和緩衝劑，或作為緩衝劑和等滲壓劑。
適合緩衝劑
和酸鹼調節劑的用量必需能使分散劑呈中性至微鹼性(高至pH 8.5)，較佳為在7至7.5的範圍。特定的緩衝劑為弱酸的鹽類。被加入的緩衝劑和酸鹼調節劑可選自酒石酸、順丁烯二酸、甘胺酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、醋酸鈉/醋酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、三(羥甲基)甲胺、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、δ－葡萄糖酸內酯、氫氯酸、溴化氫、離胺酸、甲磺酸、單乙醇胺、氫氧化鈉、胺丁三醇、葡萄糖酸、甘油酸(glyceric)、gluratic、麩胺酸、伸乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。
保存劑
包含殺菌劑和抗氧化劑其可選自由苯甲酸、芐醇、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、三氯第三丁醇(chlorbutol)、沒食子酸(gallate)、羥基苯甲酸鹽、EDTA、苯酚、氯甲酚、間甲酚、苯基氯化銨、氯化肉豆蔻基－γ－吡啶銨、醋酸苯汞和硫抑汞(thimerosal)所構成之群組。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯，及其混合物。去氧劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L－半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、甲硫胺酸。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉及蘋果酸。
等滲壓劑
或等張劑可確保本發明醫藥組成物的等滲壓性，以及包括糖如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；較佳為三元或較高級糖醇的多元糖醇例如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。或者，溶液的等張性可使用氯化鈉、硫酸鈉，或其他適合的無機鹽。這些等滲壓劑可被單獨使用或合併使用。懸浮液內可包含0至10%(重量/體積)或0至6%的等滲壓劑。由於電解質會影響膠體的穩定性，因此非離子的等滲壓劑例如葡萄糖較為重要。
本發明之醫藥組成物的一重要特徵係關於投藥的容易性。本發明之醫藥組成物必需為可被注射之足夠低的黏度。明確而言其必需可輕易地被吸入針筒(例如，從玻璃瓶內)、不需花費長時間即可注射通過細針管(例如，20號1－1/2、21號1－1/2、22號2或22號1－1/4針頭)。在一具體實施例中，本發明之醫藥組成物的黏度係低於約75毫巴秒，或低於60毫巴秒。此類黏度或更低的水性懸浮液通常可符合上述的要求。
理想上，本發明之水性懸浮液包含在最低注射量之下可容忍的最大量TMC278，特別是從3至40%(重量/體積)、或從3至30%(重量/體積)、或從3至20%(重量/體積)、或從10至30%(重量/體積)的TMC278。在一具體實施例中，本發明的水性懸浮液含有約10%(重量/體積)的TMC278、或約20%(重量/體積)的TMC278，或約30%(重量/體積)的TMC278。
在一具體實施例中，該水性懸浮液根據組成物總體積之重量比包含：(a)從3%至50%(重量/體積)、或從10%至40%(重量/體積)，或從10%至30%(重量/體積)的TMC278；(b)從0.5%至10%，或從0.5%至2%(重量/體積)的濕潤劑；(c)從0%至10%、或從0%至5%、或從0%至2%，或從0%至1%的一或多種緩衝劑；(d)從0%至10%，或從0%至6%(重量/體積)的等滲壓劑；(e)從0%至2%(重量/體積)的保存劑；以及(f)加至100%足量的注射水。
該懸浮液可視需要加入適量的酸或鹼而使其酸鹼值為pH 7。適合的酸或鹼為任何生理上可接受者，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉。
本發明中投與TMC278已足以治療HIV的感染，但在許多情況下建議共同投與其他的HIV抑制劑。後者較佳為包括其他類的HIV抑制劑，其特別指選自NRTIs、PIs和融合抑制劑者。在一具體實施例中，該共同投與的其他HIV抑制劑為PI抑制劑。共同投與的較佳HIV抑制劑為包含NNRTI之用於HAART組合者。例如可共同投與兩種其他的NRTIs或一NRTI和一PI。此類共同投與可經由口服或腸道外給藥。
在某些實例中，該HIV感染的治療可僅投與根據本發明的TMC278組成物，即不與其他HIV抑制劑共同投藥的單一藥物療法。此可被建議用於當例如病毒量極低時，例如當病毒量(以在一特定血清容積內的病毒RNA套數表示之)低於約200套/毫升時，特別指低於約100套/毫升，更特別指低於50套/毫升，特別指低於病毒的可偵測限度。在一具體實施例中，此類的單一藥物療法係被應用於HIV藥物組合特別指在一段期間以任何HAART組合治療直至血漿內病毒量已達到上述低病毒濃度的初步治療之後。
本發明進一步的態樣係關於包含抗病毒有效劑量之根據本發明TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽的醫藥組成物於製造用於感染HIV生物體之維持療法藥物的用途，其中該組成物係在一週至一年或一週至兩年的時間間隔範圍內間歇性地被投藥。
因此在進一步態樣中，本發明提供一種用於長期治療HIV感染病人的方法，該方法包含：(i)以HIV抑制劑組合治療該病人；接著(ii)間歇性地投與包含一抗病毒有效劑量之根據本發明TMC278或其醫藥上可接受酸加成鹽類的醫藥組成物，其中該組成物係在至少一週的間隔時間內被投藥。
本發明亦係關於如上述之醫藥組成物作為治療或預防HIV感染之藥物的用途。
此外，本發明係關於此處所述之醫藥組成物於製造用於預防或治療HIV感染之藥物的用途。
本發明進一步係關於治療感染HIV之個體的方法，該方法包含投與治療有效劑量之此處所述的醫藥組成物。
此處“實質上”一詞並不排除“完全地”之意思，例如“實質上無”Y成分的一組成物可能完全不含有Y。需要時，本文之定義中可省略“實質上”的用詞。與數值連接的用語“約”一詞意指其具有本文中數值的通常意義。需要時該“約”字可被±10%、或±5%、或±2%，或±1%之數值所代替。所有引用之文件均整體併入參考。
下列實施例僅供說明本發明之用途而不得推論其為本發明的限制範圍。
將置於250毫升玻璃瓶內作為研磨介質的二氧化鋯在滅菌釜內進行滅菌。將5克藥物置入含1.25克Pluronic F108之60毫升注射水的250毫升玻璃瓶內。加入平均粒徑為500微米的300克二氧化鋯球珠。將玻璃瓶置於滾筒磨碎機上。懸浮液在100 rpm下微粒化72小時。在研磨過程結束之後以針筒抽出高濃度的奈米懸浮液然後注入玻璃瓶內。可獲得如下表的配製物1。藉由HPLC/UV測定其濃度。稀釋成終濃度為25毫克/毫升的TMC278。避免光線直接照射獲得的懸浮液。
利用類似的方法製備配製物2、3和4。以1當量氫氧化鈉溶液將其滴定至約pH 7。配製物2、3和4中該LipoidTM
EPG係溶解於TweenTM
80內。
本試驗顯示奈米化TMC278或其鹽酸鹽的注射配製物可長期維持穩定的血漿濃度。此試驗在比格獵犬單次肌肉(IM)或皮下注射5毫克/公斤奈米懸浮液(先前實例的配方1)之後與TMC278鹼及鹽酸鹽的血漿動力學相比較。
試驗開始時使用六隻體重8至16公斤的雄性健康比格獵犬。以紋耳數字作為分辨各犬的方法。兩隻犬在左和右股二頭肌以肌肉注射投藥(治療組A)。兩隻犬以IM投與鹽酸TMC278．HCl(治療組B)。兩隻犬在左和右胸部皮下(SC)注射投藥。全部治療組的注射量為2x0.1毫升/公斤。使用20號針頭。
全部犬在第0天的第0小時(投藥前)、20分鐘、1小時、3小時、8小時和24小時(投藥後)及進一步在第2、3、6、8、10、13、16、20、23、27、29、36、43、50、57、64、71、78、85和92天的約清晨8點鐘時從左頸靜脈採集3毫升的血液樣本。將血液樣本置於EDTA上(EDTA Vacuette Greiner目錄號454086，Greiner Labortechnik N.V.)。在取得血液樣本的二小時內，在室溫的約1900x克下將樣本離心10分鐘而分離血漿。立即將血漿轉置入第二試管內然後在離心後2小時內將其儲存於冷凍庫內。藉由有效之LC－MS/MS法的各別分析血漿樣本的TMC278。
Claims (40)
- 一種肌肉內或皮下注射投與用之醫藥組成物，其包含用於長期治療HIV感染或用於長期預防正有被HIV感染風險個體之HIV感染的治療有效劑量4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈、鹽類、立體異構物或其立體異構混合物之微米或奈米顆粒的懸浮液，其包含：(1)具有吸附於其表面之表面改質劑的微米-或奈米顆粒型4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈、鹽類、立體異構物或其立體異構混合物，其中該表面改質劑係選自PluronicTM F108、TweenTM 80和LipoidTM EPG；以及(2)一醫藥上可接受的水性載劑；其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈活性成分為懸浮狀態。
- 如申請專利範圍第1項之醫學組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈以鹼式存在。
- 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈以鹼式的E-異構物存在。
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項之醫藥組成物，其 中該表面改質劑為PluronicTM F108。
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項之醫藥組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈對於該表面改質劑的相對量(w/w)介於1：1至10：1的範圍。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑係小於50微米。
- 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑係小於200奈米。
- 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑係130奈米。
- 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑為50奈米至1000奈米的範圍。
- 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶 基]胺基]苯甲腈微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑為50奈米至400奈米的範圍。
- 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈微米-或奈米顆粒的平均有效粒徑為150奈米至220奈米的範圍。
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項之醫藥組成物，包含奈米顆粒形式的4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈、其鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項之醫藥組成物，包含用於長期預防有被感染風險個體中之HIV感染的治療有效劑量。
- 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該治療有效劑量4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈係以0.5毫克/天至50毫克/天之4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈的劑量範圍為計算基礎。
- 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該治療有效劑量係以以1毫克/天至10毫克/天之4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈的劑量範圍為計算基礎。
- 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該治療有 效劑量4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈符合從15毫克至1500毫克的月劑量。
- 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該治療有效劑量符合從30毫克至300毫克之4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈的月劑量。
- 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該治療有效劑量符合從60毫克至150毫克之4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈的月劑量。
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項之醫藥組成物，包含用於長期治療HIV感染的治療有效劑量。
- 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該治療有效劑量4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈係以5毫克/天至50毫克/天之4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈的劑量範圍為計算基礎。
- 如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該治療有效劑量4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈係以10毫克/天至25毫克/天之4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈的劑量範圍為計算基礎。
- 如申請專利範圍第1或3項中任一項之醫藥組成物，其根據組成物總體積之重量比包含：(a)從3%至50%(重量/體積)的4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈；(b)從0.5%至10%的表面改質劑；(c)從0%至10%的一或多種緩衝劑；(d)從0%至10%(重量/體積)的等滲壓劑；(e)從0%至2%(重量/體積)的保存劑；以及(f)加至100%足量的注射水。
- 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其根據組成物總體積之重量比包含：(a)從10%至30%(重量/體積)的4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈；(b)從0.5%至2%(重量/體積)的表面改質劑；(c)從0%至1%的一或多種緩衝劑；(d)從0%至6%(重量/體積)的等滲壓劑；(e)從0%至2%(重量/體積)的保存劑；以及(f)加至100%足量的注射水。
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物以一週至二年範圍的時間間隔間歇性地肌肉內或皮下給藥。
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物以一個月至一年範圍的時間間隔間歇性地肌肉內或皮下給藥。
- 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該組成物以三個月至六個月範圍的時間間隔間歇性地肌肉內或皮下給藥。
- 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該組成物以每二週肌肉內或皮下給藥一次。
- 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該組成物以每個月肌肉內或皮下給藥一次。
- 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該組成物以每三個月肌肉內或皮下給藥一次。
- 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該組成物以每二個月肌肉內或皮下給藥一次。
- 一種如申請專利範圍第1-3項中任一項之醫藥組成物的用途，用於製備長期治療HIV感染或有被HIV感染風險之個體內用於長期預防HIV感染的藥物。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中該藥物以一週至兩年的時間間隔範圍內間歇性地肌肉內或皮下注射給藥。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中該藥物係以至少一個月至一年的時間間隔內間歇性地肌肉內或皮下注 射投藥。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中該藥物係以三個月至六個月的時間間隔內間歇性地肌肉內或皮下注射投藥。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中該藥物係每隔兩週間歇性地肌肉內或皮下注射投藥投藥一次。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中該藥物係每隔一個月間歇性地肌肉內或皮下注射投藥投藥一次。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中該藥物係每隔三個月間歇性地肌肉內或皮下注射投藥投藥一次。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中該藥物係每隔二個月間歇性地肌肉內或皮下注射投藥投藥一次。
- 如申請專利範圍第31項之用途，其中於該組成物中的該治療有效劑量4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈被選擇為使4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈之血漿濃度在延長的時間期間內保持範圍從20奈克/毫升至90奈克/毫升的值。
- 一種製造如申請專利範圍第1項之醫藥組成物的方法，其包括：(a)獲得微粒化的4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈； (b)將該微粒化4-[[4-[[4-(2-氰乙烯基)-2,6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯甲腈加入液體介質而形成預混/預分散物；以及(c)在研磨介質存在下以機械方法使該預混物縮減其平均有效粒徑。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06115938 | 2006-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200817008A TW200817008A (en) | 2008-04-16 |
| TWI413521B true TWI413521B (zh) | 2013-11-01 |
Family
ID=38833797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW096122408A TWI413521B (zh) | 2006-06-23 | 2007-06-22 | Ｔｍｃ２７８之水性懸浮液 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20090176813A1 (zh) |
| EP (2) | EP2040671B1 (zh) |
| JP (1) | JP5292288B2 (zh) |
| KR (1) | KR101406879B1 (zh) |
| CN (1) | CN101478950B (zh) |
| AP (1) | AP2618A (zh) |
| AR (1) | AR061620A1 (zh) |
| AU (1) | AU2007262941B2 (zh) |
| BR (2) | BRPI0713334B1 (zh) |
| CA (1) | CA2654115C (zh) |
| CL (1) | CL2007001847A1 (zh) |
| CY (1) | CY1120564T1 (zh) |
| DK (2) | DK2040671T3 (zh) |
| EA (1) | EA021700B1 (zh) |
| ES (2) | ES2989051T3 (zh) |
| FI (1) | FI3366278T3 (zh) |
| HR (2) | HRP20180629T1 (zh) |
| HU (2) | HUE038797T2 (zh) |
| IL (1) | IL195491A (zh) |
| JO (1) | JOP20200160A1 (zh) |
| LT (2) | LT2040671T (zh) |
| MX (1) | MX2009000158A (zh) |
| NZ (1) | NZ573291A (zh) |
| PE (1) | PE20080210A1 (zh) |
| PL (2) | PL3366278T3 (zh) |
| PT (2) | PT2040671T (zh) |
| RS (2) | RS65990B1 (zh) |
| SG (1) | SG173315A1 (zh) |
| SI (2) | SI2040671T1 (zh) |
| TW (1) | TWI413521B (zh) |
| UA (1) | UA97641C2 (zh) |
| UY (1) | UY30431A1 (zh) |
| WO (1) | WO2007147882A2 (zh) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| TWI457136B (zh) * | 2005-04-04 | 2014-10-21 | Tibotec Pharm Ltd | Ｈｉｖ-感染之預防 |
| USRE50189E1 (en) | 2006-01-20 | 2024-10-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Long term treatment of HIV-infection with TMC278 |
| TWI494133B (zh) | 2007-03-14 | 2015-08-01 | Tibotec Pharm Ltd | 重組用粉末 |
| WO2010006697A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-21 | Tibotec Pharmaceuticals | Powders for reconstitution |
| AU2009332910B2 (en) * | 2008-12-24 | 2015-10-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | Implantable devices for treating HIV |
| TWI577377B (zh) | 2010-09-16 | 2017-04-11 | Ｖｉｉｖ醫療保健公司 | 醫藥組合物 |
| ES2823805T3 (es) * | 2011-04-15 | 2021-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nanosuspensiones de fármacos secadas por congelamiento |
| JO3387B1 (ar) | 2011-12-16 | 2019-03-13 | Glaxosmithkline Llc | مشتقات بيتولين |
| KR20150093819A (ko) | 2012-12-14 | 2015-08-18 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 약제 조성물 |
| KR20170056702A (ko) | 2014-09-26 | 2017-05-23 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 | 지효성 약제학적 조성물 |
| JP6704058B2 (ja) * | 2016-05-31 | 2020-06-03 | タイメド・バイオロジクス・インコーポレイテッドＴａｉＭｅｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｉｎｃ． | プロテアーゼ阻害剤の長時間作用性医薬組成物 |
| TWI678203B (zh) * | 2016-05-31 | 2019-12-01 | 中裕新藥股份有限公司 | 蛋白酶抑制劑之長效醫藥組合物 |
| US10369129B2 (en) * | 2016-05-31 | 2019-08-06 | Taimed Biologics, Inc. | Long acting pharmaceutical composition of protease inhibitor |
| CA3039562A1 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Dispersible compositions |
| EP3651736B1 (en) * | 2017-07-14 | 2021-06-23 | Janssen Pharmaceutica NV | Long-acting formulations |
| CN113440529B (zh) * | 2020-03-25 | 2023-11-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种可注射的药物组合物及其制备方法 |
| WO2022008645A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
| US20240277614A1 (en) | 2020-07-09 | 2024-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
| AU2021303490A1 (en) | 2020-07-09 | 2023-03-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
| EP4247333A1 (en) * | 2020-11-17 | 2023-09-27 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Treatment or prevention of a disease or disorder |
| UY39520A (es) | 2020-11-17 | 2022-05-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Tratamiento o prevención de la infección por vih |
| US20250032487A1 (en) | 2021-11-17 | 2025-01-30 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Dissolution test |
| TW202408580A (zh) | 2022-04-22 | 2024-03-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 冷凍乾燥組成物(二) |
| WO2023203258A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Liquid compositions |
| WO2023222755A1 (en) | 2022-05-17 | 2023-11-23 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Treatment or prevention of hiv infection |
| TW202408526A (zh) | 2022-05-17 | 2024-03-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 治療或預防hiv感染(一) |
| CA3268292A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | LONG-ACTING FORMULAS |
| WO2024068693A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
| WO2025054693A1 (pt) * | 2023-09-14 | 2025-03-20 | Instituto Hercílio Randon | Premix funcional de nanopartículas, processo para sua obtenção, processo para modificação de propriedades de materiais e material com propriedades modificadas |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1214059B1 (en) * | 1999-09-21 | 2005-05-25 | Skyepharma Canada Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| EP1002065B1 (en) * | 1997-07-09 | 2005-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (hiv) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers and methods of making such formulations |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4102124A (en) * | 1976-07-12 | 1978-07-25 | Swager William E | Locking clevis or the like |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5046881A (en) * | 1991-02-01 | 1991-09-10 | Swager William E | Lockable pin and clevis |
| US5114260A (en) * | 1991-05-13 | 1992-05-19 | Hart Judy L | Clevis and screw pin type shackle with pin lock |
| US5272824A (en) * | 1993-05-10 | 1993-12-28 | Caterpillar Inc. | Tooth assembly with leaf spring retainer |
| US5423138A (en) * | 1994-04-04 | 1995-06-13 | Caterpillar, Inc. | Tip to adapter interface |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| JO3429B1 (ar) * | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| JP2005511629A (ja) * | 2001-11-20 | 2005-04-28 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 持続作用生成物送達用組成物 |
| US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| EA200701065A1 (ru) * | 2004-11-16 | 2007-12-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин |
| TWI457136B (zh) | 2005-04-04 | 2014-10-21 | Tibotec Pharm Ltd | Ｈｉｖ-感染之預防 |
| USRE50189E1 (en) * | 2006-01-20 | 2024-10-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Long term treatment of HIV-infection with TMC278 |
-
2007
- 2007-06-22 AP AP2008004682A patent/AP2618A/xx active
- 2007-06-22 DK DK07786802.4T patent/DK2040671T3/en active
- 2007-06-22 MX MX2009000158A patent/MX2009000158A/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 HR HRP20180629TT patent/HRP20180629T1/hr unknown
- 2007-06-22 PT PT77868024T patent/PT2040671T/pt unknown
- 2007-06-22 ES ES18153008T patent/ES2989051T3/es active Active
- 2007-06-22 EA EA200970047A patent/EA021700B1/ru unknown
- 2007-06-22 PL PL18153008.0T patent/PL3366278T3/pl unknown
- 2007-06-22 PE PE2007000800A patent/PE20080210A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-22 SG SG2011045481A patent/SG173315A1/en unknown
- 2007-06-22 EP EP07786802.4A patent/EP2040671B1/en active Active
- 2007-06-22 SI SI200732023T patent/SI2040671T1/en unknown
- 2007-06-22 CN CN2007800236385A patent/CN101478950B/zh active Active
- 2007-06-22 ES ES07786802.4T patent/ES2662068T3/es active Active
- 2007-06-22 SI SI200732205T patent/SI3366278T1/sl unknown
- 2007-06-22 HU HUE07786802A patent/HUE038797T2/hu unknown
- 2007-06-22 CL CL200701847A patent/CL2007001847A1/es unknown
- 2007-06-22 BR BRPI0713334-0A patent/BRPI0713334B1/pt active IP Right Grant
- 2007-06-22 JP JP2009515890A patent/JP5292288B2/ja active Active
- 2007-06-22 AR ARP070102777A patent/AR061620A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-22 UY UY30431A patent/UY30431A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-22 US US12/305,276 patent/US20090176813A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-22 BR BR122020011487-8A patent/BR122020011487B1/pt active IP Right Grant
- 2007-06-22 RS RS20241060A patent/RS65990B1/sr unknown
- 2007-06-22 PT PT181530080T patent/PT3366278T/pt unknown
- 2007-06-22 AU AU2007262941A patent/AU2007262941B2/en active Active
- 2007-06-22 KR KR1020097000969A patent/KR101406879B1/ko active Active
- 2007-06-22 HR HRP20241265TT patent/HRP20241265T3/hr unknown
- 2007-06-22 LT LTEP07786802.4T patent/LT2040671T/lt unknown
- 2007-06-22 UA UAA200813586A patent/UA97641C2/ru unknown
- 2007-06-22 FI FIEP18153008.0T patent/FI3366278T3/fi active
- 2007-06-22 CA CA2654115A patent/CA2654115C/en active Active
- 2007-06-22 TW TW096122408A patent/TWI413521B/zh active
- 2007-06-22 NZ NZ573291A patent/NZ573291A/en unknown
- 2007-06-22 DK DK18153008.0T patent/DK3366278T3/da active
- 2007-06-22 RS RS20180452A patent/RS57111B1/sr unknown
- 2007-06-22 LT LTEP18153008.0T patent/LT3366278T/lt unknown
- 2007-06-22 HU HUE18153008A patent/HUE068406T2/hu unknown
- 2007-06-22 WO PCT/EP2007/056230 patent/WO2007147882A2/en not_active Ceased
- 2007-06-22 EP EP18153008.0A patent/EP3366278B1/en active Active
- 2007-06-22 PL PL07786802T patent/PL2040671T3/pl unknown
-
2008
- 2008-11-25 IL IL195491A patent/IL195491A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-09-23 US US14/493,525 patent/US20150010637A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-12-09 US US14/964,297 patent/US11389447B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-24 CY CY20181100428T patent/CY1120564T1/el unknown
-
2020
- 2020-06-24 JO JOP/2020/0160A patent/JOP20200160A1/ar unknown
-
2022
- 2022-05-16 US US17/745,378 patent/US20220273653A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1002065B1 (en) * | 1997-07-09 | 2005-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (hiv) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers and methods of making such formulations |
| EP1214059B1 (en) * | 1999-09-21 | 2005-05-25 | Skyepharma Canada Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Janssen, P. A. et al., "In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]- 2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, Rilpivirine)", J Med Chem., 2005, vol. 48, pp. 1901-1909 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI413521B (zh) | Ｔｍｃ２７８之水性懸浮液 | |
| AU2016219555B2 (en) | Aqueous suspensions of TMC278 | |
| AU2010299959B2 (en) | Treatment and prevention of HIV infection | |
| WO2023222754A1 (en) | Rilpivirine for use in the treatment or prevention of hiv infection | |
| HK1129586A (zh) | Tmc278的水性悬浮液 | |
| HK1129586B (zh) | Tmc278的水性悬浮液 | |
| HK1174256B (zh) | Hiv感染的治疗和预防 |