RS65990B1

RS65990B1 - Vodene suspenzije tmc278

Info

Publication number: RS65990B1
Application number: RS20241060A
Authority: RS
Inventors: Lieven Elvire Colette Baert; Willy Albert Maria Carlo Dries; Laurent Bruno Schueller; Marc Karel Jozef François; Remoortere Peter Jozef Maria Van
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2024-10-31
Also published as: KR20090023703A; EP2040671A2; RS57111B1; MX2009000158A; HRP20241265T3; AU2007262941B2; EP3366278B1; AP2008004682A0; PE20080210A1; PL3366278T3; CN101478950A; CA2654115A1; EP3366278A1; CY1120564T1; AR061620A1; TWI413521B; JP5292288B2; EA021700B1; US11389447B2; BR122020011487B1

Description

Opis

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže mikro ili nanočestice NNRTI jedinjenja TMC278, suspendovane u vodenom farmaceutski prihvatljivom nosaču za upotrebu u lečenju HIV infekcije, naznačeno time što se pomenuti sastavi daju intramuskularnom ili subkutanom injekcijom.

Osnovne informacije o pronalasku

Lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV), poznatog kao uzrok sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS), ostaje veliki medicinski izazov. HIV je u stanju da izbegne imunološki pritisak, da se prilagodi različitim tipovima ćelija i uslovima rasta i da razvije otpornost na trenutno dostupne terapije lekovima. Potonji uključuju nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI), inhibitore nukleotidne reverzne transkriptaze (NtRTI), inhibitore HIV proteaze (PI) i novije inhibitore fuzije.

Iako efikasan u suzbijanju HIV-a, svaki od ovih lekova, kada se koristi sam, suočava se sa pojavom rezistentnih mutanata. Ovo je dovelo do uvođenja kombinovane terapije nekoliko anti HIV agenasa koji obično imaju različit profil aktivnosti. Konkretno, uvođenje „HAART-a“" (visoko aktivna antiretrovirusna terapija) rezultiralo je izuzetnim poboljšanjem u anti HIV terapiji, što je dovelo do dramatičnog smanjenja morbititeta i mortaliteta povezanih sa HIV-om. Trenutne smernice za antiretrovirusnu terapiju preporučuju takav režim trostruke kombinovane terapije čak i za početni tretman. Međutim, nijedna od trenutno dostupnih terapija lekovima nije u stanju da potpuno iskoreni HIV. Čak se i HAART može suočiti sa pojavom rezistencije, često zbog nepridržavanja i neupornosti na antiretrovirusnoj terapiji. U ovim slučajevima HAART se može ponovo učiniti efikasnim zamenom jedne od njegovih komponenti nekom iz druge klase. Ako se pravilno primenjuje, tretman HAART kombinacijama može suzbiti virus dugi niz godina, čak i decenijama, do nivoa na kome više ne može da izazove izbijanje AIDS-a.

Jedna klasa lekova za HIV koji se često koriste u HAART-u je ona od NNRTI-a, od kojih je jedan broj trenutno na tržištu, a nekoliko drugih je u različitim fazama razvoja. NNRTI koji se trenutno razvija je jedinjenje 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koje se takođe naziva TMC278. Ovo jedinjenje ne pokazuje samo izraženu aktivnost protiv divljeg tipa HIV-a, već i protiv mnogih njegovih mutiranih varijanti. Jedinjenje TMC278, njegova farmakološka aktivnost kao i brojni postupci za njegovu pripremu su opisani u WO 03/16306. Različiti konvencionalni farmaceutski dozni oblici, uključujući tablete, kapsule, kapi, supozitorije, oralne rastvore i rastvore za injekcije su prikazani u njemu.

Janssen Paul A.J. i sar., J.Med.Chem.2005, 48, 1901-1909 opisuje multidisciplinarnu koordinaciju u otkriću 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cijanoetenil]-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril.

Zbog svojih farmakokinetičkih svojstava i potrebe da se nivoi u plazmi drže iznad minimalnog nivoa, trenutno korišćeni anti HIV lekovi zahtevaju čestu primenu relativno visokih doza. Broj i/ili zapremina doznih oblika koji se moraju primeniti se obično nazivaju „opterećenje tabletama“. Visoko opterećenje tabletama je nepoželjno iz više razloga, kao što je učestalost uzimanja, često u kombinaciji sa neprijatnošću gutanja velikih doznih oblika, kao i potrebom za skladištenjem i transportom velikog broja ili zapremine tableta. Visoko opterećenje tabletama povećava rizik da pacijenti ne uzmu celu dozu, čime se ne pridržavaju propisanog režima doziranja. Osim što smanjuje efikasnost lečenja, to takođe dovodi do pojave otpornosti virusa. Problemi povezani sa velikim opterećenjem tabletama su istaknuti u anti HIV terapiji gde pacijent mora da uzima veliki broj različitih anti HIV agenasa.

Zbog toga bi bilo poželjno obezbediti HIV inhibitornu terapiju koja smanjuje opterećenje tabletama utoliko što uključuje primenu doznih oblika relativno male veličine i dodatno ne zahteva često doziranje. Bilo bi atraktivno obezbediti anti HIV terapiju koja uključuje primenu doznih oblika u dugim vremenskim intervalima kao što je jedna nedelja ili duže, ili čak mesec dana ili duže.

HIV se nikada ne može potpuno iskoreniti, tako da osobe zaražene HIV-om predstavljaju stalni rizik od zaraze drugih. Nakon inicijalne infekcije potrebno je mnogo vremena pre izbijanja prvih simptoma AIDS-a. Ljudi mogu da žive godinama sa infekcijom, a da ne osete bilo kakve efekte od nje, pa nisu svesni rizika od daljeg prenošenja virusa na druge. Stoga je prevencija prenošenja HIV-a ključna. Prevencija se trenutno fokusira na izbegavanje prenošenja seksualnim kontaktima, posebno korišćenjem kondoma u populacijama koje su u riziku od zaraze, na pažljivo praćenje uzoraka krvi na prisustvo HIV-a i na izbegavanje kontakta sa krvlju potencijalno zaraženih subjekata.

Uprkos ovim merama, uvek postoji neposredan rizik od inficiranja pojedinaca koji su u kontaktu sa osobama zaraženim HIV-om. Ovo se posebno odnosi na one koji pružaju medicinsku negu zaraženim pacijentima ili pacijentima koji su u opasnosti da budu zaraženi, kao što su lekari, medicinske sestre ili stomatolozi. Druga grupa rizičnih pojedinaca su bebe koje doje čija je majka zaražena ili u opasnosti da se zarazi, posebno u zemljama u razvoju gde su alternative za dojenje manje očigledne.

Otuda postoji potreba za daljim sredstvima koja obezbeđuju prevenciju od prenošenja HIV-a. Postoji posebna potreba za efikasnim sredstvima za prevenciju koja se lako primenjuju. Obezbeđivanje takvih sredstava za prevenciju je još jedan cilj predmetnog pronalaska.

Sada je otkriveno da se jedinjenje TMC278 može formulisati u mikro ili nanočestice i da se takve formulacije mogu koristiti kao depo formulacije, koje mogu naći primenu u lečenju HIV infekcije, kao i u prevenciji od prenošenja HIV-a. Nanočestice poznate u predmetnoj oblasti su opisane, na primer, u EP-A-0499 299. Takve čestice imaju prosečnu veličinu čestica u submikronskom opsegu i sastoje se od čestica kristalne lekovite supstance koja ima modifikator površine adsorbovan na njihovoj površini. Nanočestice su korišćene za formulisanje aktivnih sastojaka koji su slabo rastvorljivi u vodi.

Pronalazak se dalje odnosi na povremeno davanje ovih formulacija mikro ili nanočestica u vremenskim intervalima od jedne nedelje ili duže koji rezultuju nivoima u plazmi koji mogu biti dovoljni da suzbijaju rast HIV. Ovo omogućava smanjen broj primena, što je korisno u smislu opterećenja tabletama i pridržavanja leka pacijenta. Formulacije mikro ili nanočestica TMC278 pronalaska stoga mogu biti korisne u dugoročnom lečenju HIV infekcije.

Intermitentna primena formulacijaTMC278 sa mikro ili nanočesticama u vremenskim intervalima od jedne nedelje ili duže, dalje dovodi do nivoa u plazmi koji može biti dovoljan da obezbedi prevenciju od prenošenja HIV. Takođe, u ovom slučaju, potreban je smanjen broj primena, što je opet povoljno u smislu opterećenja tabletama i usaglašenosti sa lekovima pojedinca koji je u opasnosti od infekcije.

Sažetak pronalaska

Predmetni pronalazak se bavi farmaceutskim sastavom koji sadrži terapeutski efikasnu količinu TMC278, soli, stereoizomera ili stereoizomerne smeše, u obliku suspenzije mikro ili nanočestica koja sadrže:

(a) TMC278, so, stereoizomer ili njegovu stereoizomernu smešu, u obliku mikro ili nanočestica, sa modifikatorom površine adsorbovanim na njihovoj površini; i

(b) farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač; naznačeno time što je aktivni sastojak TMC278 suspendovan;

za upotrebu u lečenju HIV infekcije, naznačeno time što pomenuti sastav treba da se primenjuje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom.

Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutski sastav predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja subjekta inficiranog HIV-om, naznačeno time što pomenuti postupak obuhvata davanje anti HIV efikasne količine farmaceutskog sastava kao što je navedeno iznad ili u daljem tekstu, naznačeno time što se pomenuti sastav primenjuje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom. U jednom otelotvorenju, sastav je za dugotrajni tretman infekcije HIV.

U drugom aspektu, obezbeđen je farmaceutski sastav predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku za dugotrajno lečenje subjekta inficiranog HIV-om, naznačeno time što pomenuti postupak obuhvata primenu efikasne količine farmaceutskog sastava kao što je navedeno gore ili u daljem tekstu, naznačeno time što pomenuti sastav treba da se daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom; naznačeno time što se sastav primenjuje povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine, ili jedne nedelje do dve godine.

U jednom otelotvorenju pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku kao što je ovde navedeno, naznačeno time što farmaceutski sastav treba da se primenjuje u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jednog meseca, ili u rasponu od jednog meseca do tri meseca, ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci, ili u rasponu od 12 meseci do 24 meseca.

U drugom otelotvorenju pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku kao što je ovde navedeno, naznačeno time što farmaceutski sastav treba da se primenjuje jednom u dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom u tri meseca.

Dalji farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska i njihova upotreba u postupcima lečenja biće opisani u daljem tekstu i trebalo bi da budu deo predmetnog pronalaska.

Detaljan opis pronalaska

Jedinjenje korišćeno u pronalasku je jedinjenje TMC278 (koje se takođe naziva R278474 ili rilpivirin) ili 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril.

TMC278 se može koristiti u svom osnovnom obliku ili kao pogodan farmaceutski prihvatljiv oblik dodatne soli, kao što je oblik kisele adicione soli. Farmaceutski prihvatljive adicione soli treba da sadrže terapeutski aktivne netoksične oblike soli. Oblik kisele adicione soli se pogodno može dobiti tretiranjem osnovnog oblika sa takvim odgovarajućim kiselinama kao što su neorganske kiseline, na primer, hlorovodonične kiseline, npr. hlorovodonična, bromovodonična i slično; sumporna kiselina; azotna kiselina osforna kiselina i slično; ili organske kiseline, na primer, octena, propanojska, hidroksi octena, 2-hidroksi-propanojska, 2-oksopropanojska, oksalna, malonska, sukcininska, maleinska, fumarna, vinska, limunska, tartarna, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfaminska, 2-hidroksibenzoinska, 4-amino-2-hidroksibenzoinska i slične kiseline. U jednom otelotvorenju, aktivni sastojak TMC278 koji se koristi je osnovni oblik TMC278.

Izraz „adiciona so“ takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive hidrate i adicione oblike rastvarača koje jedinjenje TMC278 može da formira. Primeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.

TMC278 se javlja u stereoizomernim oblicima, posebno kao E i Z izomerni oblici. Oba izomera se mogu koristiti u predmetnom pronalasku. Kad god se ovde pominje TMC278, E ili Z oblik, kao i bilo koja smeša oba oblika, oba oblika treba da budu uključeni. Poželjan oblik TMC278 za upotrebu u pronalasku je E izomer, tj. (E)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji se može nazvati E-TMC278. Z izomer TMC278, odnosno (Z)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji se takođe može nazvati Z-TMC278, se može takođe koristiti.

Kad god se ovde pominje E oblik TMC278 (tj. E-TMC278), čisti E izomer ili bilo koja izomerna smeša E i Z oblika, naznačeno time što je E oblik pretežno prisutan, treba da sadrži, tj. izomerna smeša treba da sadrži više od 50% ili posebno više od 80% E oblika, ili čak više od 90% E oblika. Od posebnog interesa je E oblik u suštini bez Z oblika. Uglavnom slobodno u ovom kontekstu se odnosi na EZ smeše bez ili skoro bez Z oblika, npr. izomerne smeše koje sadrže čak 90%, posebno 95% ili čak 98% ili 99% E oblika. Jednako tako, kad god se ovde pominje Z oblik TMC278 (tj. Z-TMC278), čisti Z izomer ili bilo koja izomerna smeša Z i E oblika, naznačeno time što je Z oblik pretežno prisutan, znači da izomerna smeša sadrži više od 50% ili posebno više od 80% Z oblika, ili čak više od 90% Z oblika. Može se koristiti i Z oblik koji u suštini nema E oblik. Uglavnom slobodno u ovom kontekstu se odnosi na EZ smeše bez ili skoro bez E oblika, npr.

izomerne smeše koje sadrže čak 90%, posebno 95% ili čak 98% ili 99% Z oblika. U jednom otelotvorenju, aktivni sastojak TMC278 koji se koristi je E-oblik TMC278, posebno E-oblik TMC278 baze.

Takođe je predviđeno da budu uključene za upotrebu u predmetnom pronalasku su soli stereoizomernih oblika TMC278, posebno gore pomenute soli Z-TMC278 ili E-TMC278.

Kad god se ovde koristi, izraz „TMC278“ se odnosi i na osnovni oblik kao i na bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so, kao i na stereoizomerne oblike TMC278, kao i na bilo koju farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so pomenutih stereoizomernih oblika. Konkretno, izraz „TMC278“ se odnosi na E izomer TMC278 kao i na njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Izraz „TMC278“ se takođe može odnositi na osnovni oblik E-izomera TMC278.

Utvrđeno je da fizičko-hemijska svojstva TMC278 omogućavaju proizvodnju suspenzija mikro ili nanočestica koje imaju jedinstvena farmakokinetička svojstva u smislu da se mogu koristiti za dugotrajno lečenje HIV infekcije i u tu svrhu je potreban samo ograničen broj primena leka. Ovo je korisno u smislu opterećenja tabletama, kao i usaglašenosti pacijenata sa propisanim režimom doziranja.

Kako se ovde koristi izraz „lečenje HIV infekcije“ odnosi se na lečenje subjekta koji je inficiran HIV-om. Izraz „lečenje HIV infekcije“ se takođe odnosi na lečenje bolesti povezanih sa HIV infekcijom, na primer SIDA, ili drugih stanja povezanih sa HIV infekcijom, uključujući trombocitopeniju, Kaposijev sarkom i infekciju centralnog nervnog sistema koju karakteriše progresivna demijelinizacija, što dovodi do demencija i simptoma kao što su progresivna dizartrija, ataksija i dezorijentacija, i dalja stanja sa kojima je HIV infekcija takođe povezana, kao što su periferna neuropatija, progresivna generalizovana limfadenopatija (PGL) i kompleks povezan sa AIDS-om (ARC).

Izraz „prevencija HIV infekcije“ odnosi se na prevenciju ili izbegavanje da se osoba inficira HIV-om. Izvor infekcije može biti različit, materijal koji sadrži HIV, posebno telesna tečnost koja sadrži HIV kao što je krv ili sperma, ili drugi subjekt koji je inficiran HIV-om. Prevencija HIV infekcije odnosi se na sprečavanje prenošenja virusa sa materijala koji sadrži HIV ili sa HIV inficirane osobe na neinficiranu osobu, ili se odnosi na sprečavanje ulaska virusa u organizam neinficirane osobe. Prenošenje HIV virusa može biti bilo kojim poznatim uzrokom prenosa HIV-a, kao što je seksualni prenos ili kontakt sa krvlju zaraženog subjekta, npr. medicinsko osoblje koje pruža negu zaraženim subjektima. Prenos HIV-a se takođe može desiti kontaktom sa krvlju zaraženom HIV-om, npr. prilikom rukovanja uzorcima krvi ili transfuzijom krvi. Takođe može biti u kontaktu sa inficiranim ćelijama, npr. prilikom izvođenja laboratorijskih eksperimenata sa ćelijama zaraženim HIV-om.

Izraz „lečenje HIV infekcije“, „anti HIV terapija“, kao i slični izrazi, odnose se na tretman kojim se virusno opterećenje HIV-a (predstavljeno kao broj kopija virusne RNK u određenoj zapremini seruma) smanjuje. Što je tretman efikasniji, to je manje virusno opterećenje. Poželjno je da se virusno opterećenje smanji na što je moguće niže nivoe, npr. ispod oko 200 kopija/ml, posebno ispod oko 100 kopija/ml, tačnije ispod 50 kopija/ml, ako je moguće ispod granice detekcije virusa. Smanjenje virusnog opterećenja od jednog, dva ili čak tri reda veličine (npr. smanjenje reda od oko 10 do oko 10<2>ili više, kao što je oko 10<3>) je pokazatelj efikasnosti tretmana. Drugi parametar za merenje efikasnosti anti HIV tretmana je broj CD4, koji se kod normalnih odraslih kreće od 500 do 1500 ćelija po µl. Smanjen broj CD4 je indikacija HIV infekcije i kada je ispod oko 200 ćelija po µl, može se razviti AIDS. Povećanje broja CD4, npr. sa oko 50, 100, 200 ili više ćelija po µl, takođe je pokazatelj efikasnosti anti HIV tretmana. Konkretno, broj CD4 treba povećati na nivo iznad oko 200 ćelija po µl, ili iznad oko 350 ćelija po µl. Virusno opterećenje ili broj CD4, ili oboje, mogu se koristiti za dijagnozu stepena HIV infekcije.

Izrazi „efikasno lečenje HIV-a“ i slični izrazi se odnose na tretman koji smanjuje virusno opterećenje, ili povećava broj CD4, ili oboje, kao što je gore opisano. Izrazi „efikasna prevencija HIV-a“ i slični izrazi se odnose na onu situaciju u kojoj postoji smanjenje relativnog broja novoinficiranih subjekata u populaciji u kontaktu sa izvorom HIV infekcije kao što je materijal koji sadrži HIV, ili HIV inficirani subjekt. Efikasna prevencija se može meriti, na primer, merenjem u mešovitoj populaciji osoba inficiranih i neinficiranih HIV-om, ukoliko dođe do smanjenja relativnog broja novoinficiranih osoba, kada se uporede neinficirane osobe koje su lečene farmaceutskim sastavom pronalaska, i nelečene neinficirane osobe. Ovo smanjenje se može meriti statističkom analizom broja inficiranih i neinficiranih osoba u datoj populaciji tokom vremena.

Izrazi „terapijski efikasna količina“, „količina, efikasna u prevenciji HIV infekcije“ i slični izrazi se odnose na količine aktivnog sastojka TMC278 koje rezultiraju efikasnim nivoima u krvnoj plazmi. Pod „efikasnim nivoima krvne plazme“ podrazumevaju se oni nivoi HIV inhibitora TMC278 u krvnoj plazmi koji obezbeđuju efikasan tretman HIV infekcije.

Izraz „subjekt“ se posebno odnosi na ljudsko biće.

Izraz „mikro ili nanočestice“ odnosi se na čestice u mikrometarskom ili nanometarskom opsegu. Veličina čestica treba da bude ispod maksimalne veličine iznad koje primena subkutanom ili intramuskularnom injekcijom postaje teška ili čak više nije moguća. Navedena maksimalna veličina zavisi na primer od ograničenja koja nameće prečnik igle ili neželjene reakcije tela na velike čestice, ili oboje. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi prema pronalasku sadrže TMC278 u obliku nanočestica.

Prosečna efektivna veličina čestica mikro ili nanočestica predmetnog pronalaska može biti ispod oko 50 µm, ili ispod oko 20 µm, ili ispod oko 10 µm, ili ispod oko 1000 nm, ili ispod oko 500 nm, ili ispod oko 400 nm, ili ispod oko 300 nm, ili ispod oko 200 nm. Donja granica prosečne efektivne veličine čestica može biti niska, npr. do oko 100 nm ili čak oko 50 nm. U jednom otelotvorenju, prosečna efektivna veličina čestica je u opsegu od oko 50 nm do oko 50 µm, ili oko 50 nm do oko 20 µm, ili oko 50 nm do oko 10 µm, ili oko 50 nm do oko 1000 nm, oko 50 nm do oko 500 nm, ili oko 50 nm do oko 400 nm, ili oko 50 nm do oko 300 nm, ili oko 50 nm do oko 250 nm, ili oko 100 nm do oko 250 nm, ili oko 150 nm do oko 220 nm, ili 100 do 200 nm, ili oko 150 nm do oko 200 nm, npr. oko 130 nm, ili oko 150 nm.

Kako se ovde koristi, izraz prosečna efektivna veličina čestica ima svoje konvencionalno značenje koje je poznato stručnjaku u predmetnoj oblasti i može se meriti tehnikama merenja veličine čestica poznatim u predmetnoj oblasti kao što su, na primer, frakcionisanje strujanja polja sedimentacije, spektroskopija fotonske korelacije, laserska difrakcija ili centrifugiranje diska. Prosečne efektivne veličine čestica pomenute ovde mogu biti povezane sa zapreminskim distribucijama čestica. U tom slučaju, pod „efektivnom prosečnom veličinom čestica manjom od oko 50 µm“ podrazumeva se da najmanje 50% zapremine čestica ima veličinu čestice manju od efektivnog proseka od 50 µm, a isto važi za druge pomenute efektivne veličine čestica. Na sličan način, prosečne efektivne veličine čestica mogu biti povezane sa distribucijom težine čestica, ali obično će to rezultirati istom ili približno istom vrednošću za prosečnu efektivnu veličinu čestica.

Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska obezbeđuju oslobađanje aktivnog sastojka TMC278 tokom dužeg vremenskog perioda i stoga se takođe mogu nazvati sastavima sa produženim ili odloženim oslobađanjem. Nakon primene, sastavi prema pronalasku ostaju u telu i stabilno oslobađaju TMC278, zadržavajući takve nivoe ovog aktivnog sastojka u pacijentovom sistemu tokom dužeg vremenskog perioda, čime se tokom navedenog perioda obezbeđuje anti HIV terapija. Zbog činjenice da farmaceutski sastavi pronalaska ostaju u telu i stabilno oslobađaju TMC278, oni se mogu nazvati farmaceutskim sastavima pogodnim kao depo formulacije.

Kako se ovde koristi sa izrazom „produženi vremenski period“, podrazumeva se period (ili vremenski period) koji može biti u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili do dve godine, ili period u rasponu od jedne do dve nedelje, ili dve do tri nedelje, ili tri do četiri nedelje, ili period u rasponu od jednog do dva meseca, ili dva do tri meseca, ili tri do četiri meseca, ili tri do šest meseci, ili šest meseci do 12 meseci, ili 12 meseci do 24 meseca, ili period u rasponu od nekoliko dana, npr.7, 10 ili 12 dana, ili nekoliko nedelja, npr.2, 3 ili 4 nedelje, ili jedan mesec, ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak i duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci.

Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se primeniti u dugotrajnom lečenju HIV infekcije, ili drugim rečima, mogu se koristiti u lečenju HIV infekcije tokom dužeg vremenskog perioda. Sastavi pronalaska su efikasni u anti HIV terapiji tokom produženog vremenskog perioda, na primer, najmanje jednu nedelju ili duže, ili oko 1 mesec ili duže. Pod izrazom „efikasan najmanje oko nedelju dana ili duže“ se podrazumeva da nivo aktivnog sastojka u plazmi, TMC278, treba da bude iznad granične vrednosti. U slučaju terapijske primene, navedena granična vrednost je najniži nivo u plazmi na kojem TMC278 obezbeđuje efikasan tretman HIV infekcije.

Sa „dugotrajnim“, na primer, kako se koristi u vezi sa „dugotrajnim lečenjem HIV infekcije“, ili sličnom terminologijom, postoje izrazi koji mogu biti u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili do dve godine, ili duže, na primer pet ili 10 godina. Posebno u slučaju lečenja HIV infekcije, takvi rokovi će biti dugi, od jedne do nekoliko godina. Takvi rokovi takođe mogu biti relativno kratki. Kraći periodi su oni od nekoliko dana, npr.7, 10 ili 12 dana, ili nekoliko nedelja, npr.2, 3 ili 4 nedelje, ili jedan mesec, ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak duže , npr.7, 8, 9 ili 12 meseci.

Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se davati u različitim vremenskim intervalima.

Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se davati u vremenskim intervalima koji su gore navedeni, kao što je u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jednog meseca, ili u rasponu od jednog meseca do tri meseca, ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav se može primeniti jednom u dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom u tri meseca. U drugom otelotvorenju, vremenski interval je u rasponu od jedne do dve nedelje, ili dve do tri nedelje, ili tri do četiri nedelje, ili je vremenski interval u opsegu od jednog do dva meseca, ili dva do tri meseca, ili tri do četiri meseca, ili tri do šest meseci, ili šest meseci do 12 meseci, ili od 12 meseci do 24 meseca. Vremenski interval može biti najmanje jedna nedelja, ali može biti i nekoliko nedelja, npr.2, 3, 4, 5 ili 6 nedelja, ili u vremenskim intervalima od jednog meseca, ili od nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili 6 meseci ili čak i duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska se daju u vremenskom intervalu od jednog, dva ili tri meseca. Ovi duži periodi između svake primene farmaceutskih sastava pronalaska obezbeđuju dalja poboljšanja u pogledu opterećenja tabletama i usklađenosti. Da bi se dodatno poboljšala usaglašenost, pacijentima se može uputiti da uzimaju lekove određenog dana u nedelji, gde se sastav primenjuje po nedeljnom rasporedu, ili na određeni dan u mesecu u slučaju mesečnog rasporeda.

Dužina vremenskih intervala između svake primene sastava predmetnog pronalaska može da varira. Na primer, navedeni vremenski intervali mogu biti izabrani u funkciji nivoa u krvnoj plazmi. Intervali mogu biti kraći kada se nivoi TMC278 u krvnoj plazmi smatraju preniskim, npr. kada se približavaju minimalnom nivou u krvnoj plazmi koji je naveden u daljem tekstu. Intervali mogu biti duži kada se nivoi TMC278 u krvnoj plazmi smatraju previsokim. U jednom otelotvorenju, sastavi pronalaska se primenjuju u jednakim vremenskim intervalima. Sastavi se mogu davati bez ikakvih dodatnih primena, ili drugim rečima, sastavi se mogu davati u određenim vremenskim tačkama koje su odvojene jedna od druge vremenskim periodom različite ili jednake dužine, npr. vremenski period od najmanje jedne nedelje, ili bilo koji drugi vremenski period koji je ovde naveden, tokom kojeg se TMC278 više ne primenjuje. Prednost vremenskih intervala iste dužine je što je raspored primene jednostavan, npr. primena se odvija istog dana u nedelji ili istog dana u mesecu. Takav raspored primene stoga uključuje ograničeno „opterećenje tabletama“ i na taj način blagotvorno doprinosi da pacijent poštuje propisani režim doziranja.

Koncentracija (ili TMC278 u krvnoj plazmi subjekta koji se njime leči se generalno izražava kao masa po jedinici zapremine, tipično nanogrami po mililitru (ng/ml). Radi pogodnosti, ova koncentracija se ovde može nazvati „koncentracija leka u krvnoj plazmi“ ili „koncentracija u krvnoj plazmi“.

Doza (ili količina) primenjenog TMC278 zavisi od količine TMC278 u farmaceutskih sastava pronalaska, ili od količine datog sastava koji se primenjuje. Tamo gde su poželjni viši nivoi u krvnoj plazmi, može se primeniti bilo koji ili oba sastava veće koncentracije TMC278, ili više datog sastava. Ovo važi i obrnuto ako se žele niži nivoi u plazmi. Takođe se može izabrati kombinacija različitih vremenskih intervala i različitog doziranja da bi se postigli određeni željeni nivoi u krvnoj plazmi.

Doza (ili količina) primenjenog TMC278 takođe zavisi od učestalosti primene (tj. vremenskog intervala između svake primene). Obično će doza biti veća tamo gde su primene ređe. Svi ovi parametri se mogu koristiti za usmeravanje nivoa u krvnoj plazmi na željene vrednosti

Primenjena doza TMC278 ili učestalost doziranja, ili oboje, biraju se tako da se koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi. Izraz „minimalni nivo krvne plazme“ (ili Cmin) u ovom kontekstu se odnosi na nivo TMC278 u krvnoj plazmi koji obezbeđuje efikasan tretman HIV-a. Konkretno, nivo TMC278 u krvnoj plazmi se održava na nivou iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi od oko 10 ng/ml, ili iznad oko 15 ng/ml, ili iznad oko

20 ng/ml, ili iznad oko 40 ng/ml. Nivo TMC278 u krvnoj plazmi može se održavati iznad minimalnog nivoa krvne plazme koji je viši, na primer iznad oko 50 ng/ml, ili iznad oko 90 ng/ml, ili iznad oko 270 ng/ml, ili iznad oko 540 ng/ ml. U jednom otelotvorenju, nivo TMC278 u krvnoj plazmi se održava iznad nivoa od oko 13,5 ng/ml, ili se održava iznad nivoa od oko 20 ng/ml. Ili se nivo TMC278 u krvnoj plazmi može održavati u određenim rasponima, posebno u rasponima počevši od minimalnog nivoa u krvnoj plazmi odabranog od gore navedenih i završavajući na višim nivoima u krvnoj plazmi odabranim od gore navedenih i odabranih od 500 ng/ml i 1000 ng/ml (npr. od 10 do 15, 10 do 20, 10 do 40, itd., ili od 15 do 20, ili 15 do 40, ili 15 do 90, itd., ili 20 do 40, 20 do 90, ili 20 do 270, itd., ili 40 do 90, 40 do 270, ili 40–540, itd., svaki put od približno naznačene vrednosti u ng/ml do približno naznačene vrednosti u ng/ml). U jednom otelotvorenju navedeni raspon je od oko 10 do oko 20, od oko 20 do oko 90, od 90 do 270, od 270 do 540, od 540 do 1000, svaki put od oko naznačene vrednosti u ng/ml do oko naznačene vrednost u ng/ml.

Nivo TMC278 u krvnoj plazmi treba održavati iznad gore navedenih minimalnih nivoa u krvnoj plazmi, jer na nižim nivoima virusa možda više neće biti dovoljno potisnuta tako da se može razmnožavati sa dodatnim rizikom od pojave mutacije.

Prednost TMC278 je u tome što se može koristiti do relativno visokih nivoa u krvnoj plazmi bez ikakvih značajnih neželjenih efekata. Koncentracije TMC278 u plazmi mogu dostići relativno visoke nivoe, ali kao i kod svakog leka ne bi trebalo da pređu maksimalni nivo u plazmi (ili Cmax), što je nivo u krvnoj plazmi gde TMC278 izaziva značajne neželjene efekte. Kako se ovde koristi, izraz „značajni neželjeni efekti“ znači da su neželjeni efekti prisutni u relevantnoj populaciji pacijenata do te mere da neželjeni efekti utiču na normalno funkcionisanje pacijenata. Cmax za TMC278 se može odrediti ekstrapolacijom testnih podataka u ćelijskim testovima ili procenom kliničkog testiranja i poželjno je da ne prelazi vrednost od oko 500 ng/ml ili 1000 ng/ml. U jednom otelotvorenju, količina i učestalost davanja TMC278 koji će se primeniti su odabrani tako da se koncentracije u krvnoj plazmi održavaju tokom dugog perioda na nivou između maksimalnog nivoa u krvnoj plazmi (ili Cmax kao što je gore navedeno) i minimalni nivo u krvnoj plazmi (ili Cmin kao što je gore navedeno).

U određenim slučajevima može biti poželjno da se nivoi TMC278 u krvnoj plazmi održavaju na relativno niskim nivoima, npr. što je bliže moguće minimalnim nivoima u krvnoj plazmi navedenim ovde. Ovo će omogućiti smanjenje učestalosti davanja i/ili količine TMC278 primenjenog sa svakom primenom.

Takođe će omogućiti izbegavanje neželjenih efekata.

Dozu koja se primenjuje treba izračunati na osnovu od oko 1 mg/dan do oko 150 mg/dan, ili 2 mg/dan do oko 100 mg/dan, ili od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili oko 10 mg/dan do oko 25 mg/dan, npr. oko 15 mg/dan. Odgovarajuće nedeljne ili mesečne doze se mogu izračunati množenjem dnevne doze sa brojem dana između svake primene.

Utvrđeno je da su, kada se jednom daju, nivoi TMC278 u krvnoj plazmi manje ili više stabilni, tj. fluktuiraju unutar ograničenih granica. Utvrđeno je da se nivoi u krvnoj plazmi približavaju manje ili više stacionarnom režimu ili da se približavaju manje ili više stopi oslobađanja nultog reda tokom dužeg vremenskog perioda. Pod „stabilnim stanjem“ se podrazumeva stanje u kome količina leka prisutna u krvnoj plazmi subjekta ostaje na manje-više istom nivou tokom dužeg vremenskog perioda. Nivoi TMC278 u plazmi generalno ne pokazuju pad ispod minimalnog nivoa u plazmi na kojem je lek efikasan. Izraz „ostaje na manje-više istom nivou“ ne isključuje mogućnost malih fluktuacija koncentracija u plazmi unutar prihvatljivog raspona, npr. fluktuacije u rasponu od oko /- 30%, ili oko /-20%, ili oko /- 10%, ili oko /- 10%.

U nekim slučajevima može doći do početne koncentracije u plazmi nakon primene, nakon čega nivoi u plazmi dostižu „stabilno stanje“, kao što je pomenuto u daljem tekstu.

Sastav prema pronalasku pokazuju dobru lokalnu toleranciju i lakoću primene. Dobra lokalna tolerancija se odnosi na minimalnu iritaciju i upalu na mestu injekcije; lakoća administracije se odnosi na veličinu igle i dužinu vremena potrebnog za primenu doze određene formulacije leka. Pored toga, sastav prema pronalasku pokazuje dobru stabilnost i ima prihvatljiv rok trajanja.

Mikro ili nanočestice predmetnog pronalaska imaju modifikator površine adsorbovan na njihovoj površini. Funkcija modifikatora površine je da deluje kao agens za vlaženje, kao i kao stabilizator koloidne suspenzije.

U jednom otelotvorenju, mikro ili nanočestice u sastavima pronalaska uglavnom sadrže kristalni TMC278 ili njegovu so; i modifikator površine, čija kombinovana količina može sadržati najmanje oko 50%, ili najmanje oko 80%, ili najmanje oko 90%, ili najmanje oko 95%, ili najmanje oko 99% mikro ili nanočestica.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu TMC278, ili stereoizomera ili njegovu stereoizomernu smešu, u obliku suspenzije čestica koja se u suštinski sastoji od:

(1) TMC278, stereoizomera ili njegove stereoizomerne smeše, u obliku mikro ili nanočestica, sa modifikatorom površine adsorbovanim na njihovoj površini; i

(2) farmaceutski prihvatljivog vodenog nosača, naznačeno time što je aktivni sastojak suspendovan;

Pogodni modifikatori površine mogu se izabrati između poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih pomoćnih supstanci, uključujući različite polimere, oligomere male molekulske težine, prirodne proizvode i surfaktante. Posebni modifikatori površine uključuju nejonske i anjonske surfaktante.

Reprezentativni primeri površinskih modifikatora uključuju želatin, kazein, lecitin, soli negativno naelektrisanih fosfolipida ili njihove kisele forme (kao što su fosfatidil glicerol, fosfatidil inozit, fosfatidil serin, fosfatna kiselina i njihove soli metala, kao što su soli alkalija, npr. fosfatidil glicerol natrijum iz jaja, kao što je proizvod dostupan pod trgovačkim imenom Lipoid<™>EPG), guma akacija, stearinska kiselina, benzalkonijum hlorid, polioksietilen alkil etri, npr. makrogol eter kao što je ketomakrogol 1000, polioksiethilen kastor uljni derivat; polioksietilen stearati, koloidni silicijum dioksid, natrijum dodecilsulfat, natrijum karboksimetilceluloza, žučne soli kao što je natrijum tauroholat, natrijum dezoksitauroholat, natrijum dezoksiholat; metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, magnezijum aluminat silikat, polivinil alkohol (PVA), poloksameri, kao što su Pluronic<™>F68, F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilenoksida; tiloksapol; vitamin E-TGPS (α-tokoferil polietilen glikol sukcinat, posebno α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat); poloksamini, kao što je Tetronic<™>908 (T908) koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen uzastopnim dodavanjem etilen oksida i propilen oksida u etilendiamin; dekstran; lecitin; dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline kao što su proizvodi koji se prodaju pod trgovačkim imenom Aerosol OT<™>(AOT); natrijum lauril sulfat (Duponol<™>P); alkil aril polietar sulfonat dostupan pod trgovačkim imenom Triton<™>X-200; estri polioksietilen sorbitan masnih kiselina (Tweens<™>20, 40, 60 i 80); sorbitan estri masnih kiselina (Span<™>20, 40, 60 i 80 ili Arlacel<™>20, 40, 60 i 80); polietilen glikoli (kao što su oni koji se prodaju pod trgovačkim imenom Carbowax<™>3550 i 934); mešavine saharoze stearata i distearata saharoze kao što je proizvod dostupan pod trgovačkim imenom Crodesta<™>F110 ili Crodesta<™>SL-40; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); polivinilpirolidon (PVP). Po želji, dva ili više modifikatora površine mogu se koristiti u kombinaciji.

Posebni modifikatori površine se biraju između poloksamera, a-tokoferil polietilen glikol sukcinata, polioksietilen sorbitan estara masnih kiselina, i soli negativno naelektrisanih fosfolipida ili njihovog kiselog oblika. Konkretnije, modifikatori površine su odabrani između Pluronic<™>F108, Vitamin E TGPS, Tween<™>80 i Lipoid<™>EPG. Može se koristiti jedan ili više ovih modifikatora površine. Pluronic<™>F108 odgovara poloksameru 338 i on je polioksietilen, polioksipropilen blok kopolimera koji je generalno u skladu sa formulom HO[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H u kojoj su prosečne vrednosti x, y i z 128, 54 i 128. Drugi komercijalni nazivi poloksamera 338 su Hodag Nonionic<™>1108-F i Sinperonic<™>PE/F108. U jednom otelotvorenju, modifikator površine sadrži kombinaciju estra polioksietilen sorbitan masne kiseline i soli fosfatidil glicerola (posebno fosfatidil glicerol natrijum iz jaja).

Optimalna relativna količina TMC278 u odnosu na modifikator površine zavisi od izabranog modifikatora površine, specifične površine suspenzije TMC278 koja je određena prosečnom efektivnom veličinom čestica i koncentracijom TMC278, kritične koncentracije micela modifikatora površine ako formira micele, itd. Relativna količina (tež./tež.) TMC278 prema modifikatoru površine poželjno je u opsegu od 1: 2 do oko 20: 1, posebno u opsegu od 1: 1 do oko 10: 1, npr. oko 4: 1.

Čestice predmetnog pronalaska se mogu pripremiti mikronizacijom/smanjenjem veličine čestica/nanonizacijom mehaničkim sredstvima i kontrolisanim taloženjem iz prezasićenog rastvora, ili korišćenjem superkritičnih fluida kao što je GAS tehnika („gasni anti-rastvarač“), ili bilo koja kombinaciju takvih tehnika. U jednom otelotvorenju se koristi postupak koji sadrži korake dispergovanja TMC278 u tečnom disperzionom mediju i primene mehaničkih sredstava u prisustvu medija za mlevenje da bi se smanjila veličina čestica TMC278 na prosečnu efektivnu veličinu čestica manju od oko 50 µm, posebno manje od oko 1.000 nm. Čestice se mogu smanjiti u veličini u prisustvu modifikatora površine.

Opšti postupak za pripremu čestica predmetnog pronalaska sadrži

(a) dobijanje TMC278 u mikronizovanom obliku;

(b) dodavanje mikronizovanog TMC278 u tečni medijum da se formira premiks/predisperzija; i

(c) podvrgavanje premiksa mehaničkim sredstvima u prisustvu medijuma za mlevenje da bi se smanjila prosečna efektivna veličina čestica.

TMC278 u mikronizovanom obliku se dobija korišćenjem tehnika poznatih u predmetnoj oblasti. Poželjno je da prosečna efektivna veličina čestica TMC278 aktivnog agensa u preddisperziji bude manja od oko 100 um kako je određeno analizom sita. Tamo gde je prosečna efektivna veličina mikronizovanog TMC278 veća od oko 100 µm, poželjno je da čestice TMC278 jedinjenja budu smanjene na manje od 100 µm.

Mikronizovani TMC278 se zatim može dodati u tečni medijum u kome je suštinski nerastvorljiv da bi se formirala preddisperzija. Koncentracija TMC278 u tečnom medijumu (težinski procenat) može veoma da varira i zavisi od izabranog modifikatora površine i drugih faktora. Pogodne koncentracije TMC278 u sastavima variraju između oko 0,1% do oko 60%, ili između oko 1% do oko 60%, ili između oko 10% do oko 50%, ili između oko 10% do oko 30%, npr. oko 10% , 20% ili 30% (svaki % u ovom stavu se odnosi na tež./vol.).

Premiks se može koristiti direktno podvrgavanjem mehaničkim sredstvima za smanjenje efektivne prosečne veličine čestica u disperziji na manje od 2.000 nm. Poželjno je da se premiks koristi direktno kada se mlin sa kuglicama koristi za trljanje. Alternativno, TMC278 i, opciono, modifikator površine, mogu se dispergovati u tečnom medijumu korišćenjem odgovarajućeg mešanja, kao što je, na primer, mlin na valjcima, dok se ne postigne homogena disperzija.

Mehanička sredstva koja se primenjuju za smanjenje efektivne prosečne veličine čestica TMC278 mogu imati oblik mlina za disperziju.

Pogodni mlinovi za disperziju uključuju mlin sa kuglicama, mlin za atriciju/atriciju, vibracioni mlin, planetarni mlin, mlinove za medije, kao što su mlin za pesak i mlin za zrna. mlin za medije je poželjniji zbog relativno kraćeg vremena mlevenja koje je potrebno da se obezbedi željeno smanjenje veličine čestica. Poželjno je da su zrna ZrO2 zrna.

Medij za mlevenje za korak smanjenja veličine čestica može da se izabere između krutog medijuma, poželjno sfernog ili u obliku čestica, čija je prosečna veličina manja od 3 mm i, poželjnije, manja od 1 mm (zrna od čak 200 µm). Takvi medijumi poželjno mogu da obezbede čestice pronalaska sa kraćim vremenom obrade i manje habanja opreme za mlevenje. Primeri medijuma za mlevenje su ZrO2 kao što je 95% ZrO2 stabilizovan sa magnezijumom ili stabilizovan sa itrijumom, cirkonijum silikatom, medijumom za mlevenje stakla, polimernim zrnima, nerđajućim čelikom, titanijumom, aluminijumom i slično.

Poželjni medijumi za mlevenje imaju gustinu veću od 2,5 g/cm<3>i uključuju 95% ZrO2 stabilizovanog magnezijumom i polimernih zrna.

Vreme habanja može da varira u velikoj meri i zavisi prvenstveno od određenih mehaničkih sredstava i izabranih uslova obrade. Za valjaonice može biti potrebno vreme obrade do dva dana ili duže.

Čestice treba smanjiti u veličini na temperaturi koja ne razgrađuje značajno jedinjenje TMC278. Obično su poželjne temperature obrade manje od 30 do 40 °C. Po želji, oprema za obradu može se hladiti konvencionalnom rashladnom opremom. Postupak se pogodno izvodi u uslovima sobne temperature i pritiscima obrade, koji su sigurni i efikasni za proces mlevenja.

Farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku sadrže vodeni nosač koji je poželjno farmaceutski prihvatljiv. Navedeni vodeni nosač sadrži sterilnu vodu opciono u smeši sa drugim farmaceutski prihvatljivim sastojcima. Potonji sadrže sve sastojke za upotrebu u formulacijama za injekcije. Ovi sastojci mogu biti izabrani između jednog ili više agensa za suspendovanje, pufera, sredstva za podešavanje pH, konzervansa, sredstva za izotonizaciju i sličnih sastojaka. U jednom otelotvorenju, pomenuti sastojci su izabrani između jednog ili više agensa za suspendovanje, pufera, sredstva za podešavanje pH i opciono, konzervansa i agensa za izotonizaciju. Određeni sastojci mogu funkcionisati kao dva ili više ovih agenasa istovremeno, npr. ponašati se kao konzervans i pufer, ili se ponašati kao pufer i sredstvo za izotonizaciju.

Pogodni agensi za puferovanje i agensi za podešavanje pH treba da se koriste u količini koja je dovoljna da disperzija postane neutralna do veoma blago bazična (do pH 8,5), poželjno u pH opsegu od 7 do 7,5. Posebni puferi su soli slabih kiselina. Agensi za puferovanje i podešavanje pH koji se mogu dodati mogu se izabrati između vinske kiseline, maleinske kiseline, glicina, natrijum laktata/mlečne kiseline, askorbinske kiseline, natrijum citrata/limunske kiseline, natrijum acetata/sirćetne kiseline, natrijum bikarbonata/karbonske kiseline, natrijum sukcinata/jantarne kiselina, natrijum benzoat/benzoeve kiselina, natrijum fosfata, tris(hidroksimetil)aminometana, natrijum bikarbonata/natrijum karbonata, amonijum hidroksida, benzen sulfonske kiseline, natrijum benzoata/kiseline, dietanolamina, glukono hidrogen delta hlorovodonična kiseline, metansulfonske kiseline, monoetanolamina, natrijum hidroksida, trometamina, glukonske, glicerinske, gluratične, glutaminske, etilen diamin tetrasirćetne (EDTA) kiseline, trietanolamina, uključujući njihove smeše.

Konzervansi obuhvataju antimikrobne supstance i antioksidante koji se mogu izabrati iz grupe koju čine benzojeva kiselina, benzil alkohol, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), hlorbutol, galat, hidroksibenzoat, EDTA, fensol, hlorokrel metakrezol, benzetonijum hlorid, miristilγ-pikolinijum hlorid, fenilmerkurit acetat i timerosal. Čistači radikala uključuju BHA, BHT, vitamin E i askorbil palmitat, i njihove smeše. Čistači kiseonika uključuju natrijum askorbat, natrijum sulfit, L-cistein, acetilcistein, metionin, tioglicerol, aceton natrijum bisulfit, izoakorbinsku kiselinu, hidroksipropil ciklodekstrin. Helatni agensi uključuju natrijum citrat, natrijum EDTA i jabučnu kiselinu.

Izotonizirajući agens ili izotonizator može biti prisutan da bi se obezbedila izotoničnost farmaceutskih sastava predmetnog pronalaska, i uključuje šećere kao što su glukoza, dekstroza, saharoza, fruktoza, trehaloza, laktoza; polihidrični šećerni alkoholi, poželjno trihidrični ili viši šećerni alkoholi, kao što su glicerin, eritritol, arabitol, ksilitol, sorbitol i manitol. Alternativno, natrijum hlorid, natrijum sulfat ili druge odgovarajuće neorganske soli mogu se koristiti da bi se rastvori učinili izotoničnima. Ovi izotonifikatori se mogu koristiti sami ili u kombinaciji. Suspenzije pogodno sadrže od 0 do 10% (tež./vol.), posebno 0 do 6% izotonizirajućeg agensa. Od interesa su nejonski izotonifikatori, npr. glukoza, pošto elektroliti mogu uticati na koloidnu stabilnost.

Poželjna karakteristika za farmaceutski sastav prema pronalasku se odnosi na lakoću primene. Viskozitet farmaceutskih sastava prema pronalasku treba da bude dovoljno nizak da omogući primenu injekcijom. Posebno treba da budu dizajnirani tako da se mogu lako uzeti u špric (npr. iz bočice), ubrizgati kroz finu iglu (npr. igla 20 G 11⁄2, 21 G 11⁄2, 22 G 2 ili 22 G 11⁄4) u ne tako dugom vremenskom periodu. U jednom otelotvorenju, viskozitet sastava prema pronalaska je ispod oko 75 mPa s, ili ispod 60 mPa s. Vodene suspenzije takvog ili nižeg viskoziteta obično ispunjavaju gore navedene kriterijume.

U idealnom slučaju, vodene suspenzije prema predmetnom pronalasku će sadržati onoliko TMC278 koliko se može tolerisati kako bi se injektirana zapremina održala na minimumu, posebno od 3 do 40% (tež./vol.), ili od 3 do 30% ( tež./vol.), ili od 3 do 20% (tež./vol.), ili od 10 do 30% (tež./vol.), TMC278. U jednom otelotvorenju, vodene suspenzije pronalaska sadrže oko 10% (tež./vol.) TMC278, ili oko 10% (tež./vol.) TMC278, ili oko 30% (tež./vol.) TMC278.

U jednom otelotvorenju, vodene suspenzije mogu sadržati po težini, na osnovu ukupne zapremine sastava:

(a) od 3% do 50% (tež./vol.), ili od 10% do 40% (tež./vol.), ili od 10% do 30% (tež./vol.), TMC278;

(b) od 0,5% do 10%, ili od 0,5% do 2% (tež./vol.) agensa za vlaženje;

(c) od 0% do 10%, ili od 0% do 5%, ili od 0% do 2%, ili od 0% do 1% jednog ili više agenasa za puferovanje;

(d) od 0% do 10%, ili od 0% do 6% (tež./vol.) izotonizirajućeg agensa

(e) od 0% do 2% (tež./vol.) konzervansa; i

(f) vodu za injekcije q.s. ad 100%.

U suspenzije se opciono može dodati određena količina kiseline ili baze da se pH dovede do vrednosti od oko pH 7. Pogodne kiseline ili baze su bilo koje od onih koje su fiziološki prihvatljive, npr. HCl, HBr, sumporna kiselina, hidroksidi alkalnih metala kao što je NaOH.

Primena TMC278 kao u predmetnom pronalasku može biti dovoljna za lečenje HIV infekcije, mada u velikom broju slučajeva može biti preporučljivo da se istovremeno primenjuju drugi HIV inhibitori. Ovi poslednji poželjno uključuju HIV inhibitore drugih klasa, posebno one koji se biraju između NRTI, PI i inhibitora fuzije. U jednom otelotvorenju, drugi inhibitor HIV-a koji se istovremeno primenjuje je PI inhibitor. HIV inhibitori koji se mogu istovremeno davati po želji su oni koji se koriste u HAART kombinacijama koje sadrže NNRTI. Na primer, dva dodatna NRTI-a ili NRTI i PI mogu se istovremeno davati. Takva ko-primena može biti oralna ili parenteralna primena.

U određenim slučajevima, lečenje HIV infekcije može biti ograničeno samo na primenu sastava TMC278 u skladu sa predmetnim pronalaskom, tj. kao monoterapija bez istovremene primene drugih inhibitora HIV-a. Ova opcija se može preporučiti, na primer, kada je virusno opterećenje relativno malo, na primer kada je virusno opterećenje (predstavljeno kao broj kopija virusne RNK u određenoj zapremini seruma) ispod oko 200 kopija/ml, posebno ispod oko 100 kopija/ml, tačnije ispod 50 kopija/ml, posebno ispod granice detekcije virusa. U jednom otelotvorenju, ovaj tip monoterapije se primenjuje nakon početnog tretmana kombinacijom lekova za HIV, posebno sa bilo kojom od HAART kombinacija tokom određenog vremenskog perioda dok virusno opterećenje u krvnoj plazmi ne dostigne gore pomenuti nizak nivo virusa.

U daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav za upotrebu u postupku za dugotrajno lečenje pacijenta koji je inficiran HIV, pri čemu navedeni postupak sadrži

(i) tretman navedenog pacijenta kombinacijom HIV inhibitora; nakon čega sledi

(ii) povremeno davanje farmaceutskog sastava koji sadrži antivirusno efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, u skladu sa predmetnim pronalaskom, naznačeno time što se sastav primenjuje u vremenskom intervalu od najmanje jedne nedelje i naznačeno time što pomenuti sastav treba da se primenjuje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski sastav kao što je ovde opisano ranije za upotrebu kao lek u lečenju HIV infekcije.

Kako se ovde koristi, reč „u suštini“ ne isključuje „potpuno“, npr. sastav koji je „u suštini slobodan“ od Y može biti potpuno slobodna od Y. Tamo gde je potrebno, reč „uglavnom“ može biti izostavljena iz definicije pronalaska. Izraz „oko“ u vezi sa numeričkom vrednošću treba da ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu numeričke vrednosti. Tamo gde je potrebno, reč „oko“ može biti zamenjena numeričkom vrednošću ±10%, ili ±5%, ili ±2% ili ±1%.

Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju predmetni pronalazak i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje pronalaska na njih.

Primer 1: priprema nanosuspenzija

Staklene boce od 250 ml i ZrO2 zna, korišćene kao medij za mlevenje, sterilisane su u autoklavu. U staklenu bocu od 250 ml stavljeno je pet grama lekovite supstance, kao i rastvor od 1,25 g Pluronic F108 u 60 ml vode za injekcije. Dodato je tri stotine grama ZrO2 zrna sa prosečnom veličinom čestica od 500 µm. Boca je postavljena na mlin na valjcima. Suspenzija je mikronizovana na 100 o/min tokom 72 sata. Na kraju procesa mlevenja, koncentrovana nano suspenzija je uklonjena špricem i punjena u bočice. Dobijena formulacija je Formulacija 1 u sledećoj tabeli. Određivanje koncentracije je urađeno pomoću HPLC/UV.

Napravljeno je razblaživanje do konačne koncentracije od 25 mg/ml TMC278. Dobijena suspenzija je zaštićena od svetlosti.

Koristeći slične procedure, pripremljene su formulacije 2, 3 i 4. One su titrirane rastvorom natrijum hidroksida IN do pH od oko 7. U formulacijama 2, 3 i 4 Lipoid<™>EPG je rastvoren u Tween<™>80.

Primer 2: kinetička studija.

Ova studija pokazuje da injekciona formulacija nanonizovanog TMC278 ili njegove HCl soli dovodi do stabilnih nivoa krvne plazme tokom dužeg vremenskog perioda. Ova studija upoređuje kinetiku plazme TMC278 baze i hlorovodonične soli nakon pojedinačne intramuskularne (IM) ili potkožne injekcije nanosuspenzije (Formula 1 iz prethodnog primera) u dozi od 5 mg/kg kod pasa rase bigl.

Korišćeno je šest zdravih pasa rase bigl sa telesnom težinom od 8 do 16 kg na početku studije. Svaki pas je identifikovan brojem tetovaže uha. Dva psa su dozirana intramuskularno (IM) u levi i desni mišićni biceps femoris (grupa tretmana A). Dva psa su dobila IM dozu sa TMC278.HCl (tretman grupa B). Dva psa su dozirana subkutano (SC) u levom i desnom torakalnom delu. Zapremina injekcije bila je 2 x 0,1 ml/kg u svim tretiranim grupama. Korišćena je igla od 20 G.

Uzorci krvi od 3 ml uzeti su iz leve jugularne vene svim psima 0. dana u 0 h (prethodno), 20 min, 1 h, 3 h, 8 h i 24 h posle doze i dalje 2., 3. dana, 6, 8, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85 i 92 otprilike u 8 ujutro. Uzorci krvi su stavljeni na EDTA, EDTA Vacuette Greiner, Kat. br.454086, Greiner Labortechnik N.V.). U roku od 2 h od uzimanja uzoraka krvi, uzorci su centrifugirani na sobnoj temperaturi na oko 1900x g tokom 10 minuta da bi se omogućilo odvajanje plazme. Plazma je odmah prebačena u drugu epruvetu i čuvana u zamrzivaču u roku od 2 sata nakon početka centrifugiranja. Uzorci plazme su analizirani pojedinačno za TMC278 pomoću validiranog LC-MS/MS postupka.

Tabela 1: Pojedinačne i srednje koncentracije u plazmi i neki osnovni farmakokinetički parametri TMC278 kod mužjaka pasa bigl posle jednokratne IM primene nanosuspenzije TMC278 od 5 mg/kg

Tabela 2: Pojedinačne i srednje koncentracije u plazmi i neki osnovni farmakokinetički parametri TMC278 kod mužjaka pasa bigl posle jednokratne IM primene nanosuspenzije TMC278.HCl od 5 mg (eq.)/kg

Tabela 3: Pojedinačne i srednje koncentracije u plazmi i neki osnovni farmakokinetički parametri TMC278 kod mužjaka pasa bigl posle jednokratne SC primene nanosuspenzije TMC278 od 5 mg/kg

_____________________

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Farmaceutski sastav koji sadrži terapeutski efikasnu količinu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, soli, stereoizomera ili njihovih stereoizomernih smeša, u obliku suspenzije mikro ili nanočestica koja sadrži:

(a) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril, so, stereoizomer ili stereoizomernu smeša, u mikro obliku ili obliku nanočestica, koji ima modifikator površine adsorbovan na njegovu površinu; i

(b) farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač; naznačeno time što je aktivni sastojak 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril suspendovan;

2. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril prisutan u sastavu u osnovnom obliku.

3. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril prisutan kao E-izomer u osnovnom obliku.

4. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 3, naznačen time što je modifikator površine izabran iz grupe poloksamera, a-tokoferil polietilen glikol sukcinata, polioksietilen sorbitan estara masnih kiselina i soli negativno naelektrisanih fosfolipida.

5. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 3, naznačen time što je modifikator površine izabran između Pluronic<™>F108, Vitamin E TGPS, Tween<™>80 i Lipoid<™>EPG.

6. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, naznačen time što je površinski modifikator poloksamer.

7. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je površinski modifikator Pluronic<™>F108.

8. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, naznačen time što je površinski modifikator estar polioksietilen sorbitan masne kiseline.

9. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 8, naznačen time što je prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril mikro ili nanočestice ispod oko 50 µm, posebno ispod oko 200 nm.

10. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 9, naznačen time što je prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril mikro ili nanočestice oko 130 nm.

11. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 5, naznačen time što je prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril mikro- ili nanočestice u opsegu od oko 130 do ispod oko 1000 nm.

12. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 5, naznačen time što je prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril mikro- ili nanočestice u opsegu od 100 do 200 nm.

13. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 5, naznačen time što se terapeutski efikasna količina 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrils izračunava na osnovu doze 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrila u rasponu od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan.

14. Sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 ili 3, naznačen time što se po težini na osnovu ukupne zapremine sastava sadrži:

(a) od 3% do 50% (tež./vol.), ili od 10% do 40% (tež./vol.), ili od 10% do 30% (tež./vol.), 4-[[4-[[ 4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;

(b) od 0,5% do 10%, ili od 0,5% do 2% (tež./vol.) agensa za vlaženje;

(d) od 0% do 10%, ili od 0% do 6% (tež./vol.) izotonizirajućeg agensa

(e) od 0% do 2% (tež./vol.) konzervansa; i

(f) vodu za injekcije q.s. ad 100%.

15. Proces za pripremu farmaceutskog sastava za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, koji sadrži

(a) dobijanje 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u mikronizovanom obliku;

(b) dodavanje mikronizovanog 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u tečni medijum da bi se formirala premiksa/preddisperzija; i

______________________

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

33