RS57111B1 - Tmc278 vodena suspenzija - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave za primenu putem intramuskularne ili subkutane injekcije, koji obuhvata mikro- ili nanočestice NNRTI jedinjenja TMC278, suspendovane u vodenom farmaceutski prihvatljivom nosaču i upotrebu takvih farmaceutskih sastava u lečenju i profilaksi HIV infekcije.

Pozadina pronalaska

[0002] Lečenje infekcije virusa humane imunodeficijencije (HIV), poznatog kao uzrok sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS), ostaje veliki medicinski izazov. HIV je u stanju da izbegne imunološki pritisak, da se prilagodi različitim tipovima ćelija i uslovima rasta i da razvije otpornost protiv trenutno dostupnih lekova. Drugi obuhvataju nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI), inhibitore nukleotidne reverzne transkriptaze (NtRTI), inhibitore HIV-proteaze (PI) i novije inhibitore fuzije.

[0003] Iako efikasan u suzbijanju HIV-a, svaki od ovih lekova, kada se koristi sam, suočava se sa pojavom otpornih mutanata. To je dovelo do uvođenja kombinovane terapije nekoliko anti-HIV agenasa koji obično imaju različit profil aktivnosti. Posebno uvođenje "HAART-a" (visoko aktivne antiretroviralne terapije) rezultiralo je izuzetnim poboljšanjem anti-HIV terapije, što je dovelo do dramatičnog smanjenja morbiditeta i mortaliteta povezanih sa HIV-om. Trenutne smernice za antiretrovirusnu terapiju preporučuju takav trostruki kombinovani terapijski režim čak i za početni tretman. Međutim, nijedna trenutno dostupna terapija lekovima ne može potpuno eliminisati HIV. Čak se i HAART može suočiti sa pojavom otpornosti, često zbog nepridržavanja i neistrajnosti antiretroviralne terapije. U ovim slučajevima HAART se može ponovo učiniti efektnim zamenom jedne od njegovih komponenti nekim iz druge klase. Ako se pravilno primeni, tretman sa kombinacijama HAART-a može potisnuti virus dugi niz godina, do deset godina, na nivo na kojem više ne može izazvati širenje AIDS-a.

[0004] Jedna vrsta lekova za HIV koji se često koriste u HAART-u je ona od NNRTI-a, od kojih su mnogi trenutno na tržištu, a nekoliko drugih su u različitim fazama razvoja. NNRTI koji je trenutno u razvoju je jedinjenje 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji se takođe naziva TMC278. Ovo jedinjenje ne pokazuje samo izraženu aktivnost protiv HIV divljeg tipa, već i protiv mnogih mutiranih varijanti. Jedinjenje TMC278, njegova farmakološka aktivnost, kao i niz postupaka za njegovu pripremu opisani su u WO 03/16306. Tamo su prikazani različiti konvencionalni farmaceutski oblici doziranja, uključujući tablete, kapsule, kapljice, supozitorije, oralne rastvore i injekcione rastvore.

[0005] Janssen Paul A.J. et al., J.Med.Chem.2005, 48, 1901-1909, opisuje multidisciplinarnu koordinaciju pronalaska 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cijanoetenil]-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril.

[0006] Liversidge Elaine M. et al., Eur.J.Pharm.Sci.2003, 18, 113-120, opisuje nanosizaciju kao formulacioni pristup za slabo rastvorljiva jedinjenja.

[0007] US6,221,400 se odnosi na metode lečenja sisara koristeći nanokristalne formulacije inhibitora proteaze humane imunodeficijencije (HIV).

[0008] Zbog njihovih farmakokinetičkih svojstava i potrebe za održavanjem nivoa plazme iznad minimalnog nivoa, trenutno korišćeni anti-HIV lekovi zahtevaju čestu primenu relativno visokih doza. Broj i/ili zapremina oblika doziranja koji se trebaju davati obično se nazivaju "opterećenje pilule". Veliko opterećenje pilula je nepoželjno iz mnogih razloga, kao što je učestalost unosa, često u kombinaciji sa neugodnošću da se progutaju veliki oblici doziranja, kao i potreba za skladištenjem i transportom velikog broja ili zapremine pilula. Veliko opterećenje pilule povećava rizik od toga da pacijent ne uzima celokupnu dozu, čime se ne poštuju propisani režimi doziranja. Pored smanjenja efikasnosti lečenja, to takođe dovodi do pojave virusne rezistencije. Problemi povezani sa visokim opterećenjem pilula su istaknuti u terapiji protiv HIV-a, gde pacijent mora uzeti veliki broj različitih anti-HIV agenasa.

[0009] Zbog toga bi bilo poželjno obezbediti HIV inhibitornu terapiju koja smanjuje opterećenje pilule u tome što podrazumeva davanje oblika doziranja relativno male veličine i dodatno ne zahteva često doziranje. Bilo bi atraktivno pružiti anti-HIV terapiju koja uključuje davanje oblika doziranja u dugim vremenskim intervalima, kao što je jedna nedelja ili duže ili čak mesec dana ili duže.

[0010] HIV nikada ne može biti potpuno iskorenjen, tako da osobe zaražene HIV-om predstavljaju kontinuirani rizik od inficiranja drugih. Posle početne infekcije potrebno je dugo vremena pre izbijanja prvih simptoma AIDS-a. Ljudi mogu živeti godinama sa infekcijom bez ikakvih efekata od njega, a time ne znaju za rizik od daljeg prenosa virusa na druge. Stoga je presudno sprečavanje prenošenja HIV-a. Preventiva se trenutno fokusira na izbegavanje prenosa seksualnim kontaktima, naročito upotrebom kondoma u populacijama sa rizikom od infekcije, pažljivom praćenju uzoraka krvi na prisustvo HIV-a i izbegavanju kontakta sa kravlju potencijalno inficiranih subjekata.

[0011] Uprkos ovim merama, uvek postoji neposredan rizik za pojedince koji su u kontaktu sa HIV-om zaraženim osobama da se inficiraju. Ovo je posebno slučaj kod onih koji pružaju medicinsku pomoć inficiranim pacijentima ili pacijentima sa rizikom da budu zaraženi, kao što su lekari, medicinske sestre ili stomatolozi. Još jedna grupa rizičnih osoba je odojčad čija je majka zaražena ili je u riziku da se inficira, posebno u zemljama u razvoju gde su alternative za dojenje manje očigledne.

[0012] Stoga postoji potreba za daljim sredstvima koja omogućavaju sprečavanje prenosa HIV-a. Postoji posebna potreba za efikasnim sredstvima za prevenciju koje se lako primenjuju. Pružanje takvih sredstava za prevenciju je još jedan predmet ovog pronalaska.

[0013] Sada je otkriveno da jedinjenje TMC278 može biti formulisano u mikro- ili nanočestice i da se takve formulacije mogu koristiti kao formulacije za skladištenje, koje mogu naći primenu u lečenju HIV infekcije, kao i u sprečavanju prenošenja HIV-a.

Nanočestice su poznate u stanju tehnike, budući da su opisane, na primer, u EP-A-0499 299. Takve čestice imaju prosečnu veličinu čestica u podmikronskom rasponu i sastoje se od čestica kristalne supstance leka koji ima površinski modifikator koji je adsorbovan na njihovoj površini. Nanočestice se koriste za formulaciju slabo rastvorljivih aktivnih sastojaka u vodi.

[0014] Pronalazak se dalje odnosi na intermitentnu primenu ovih formulacija mikro- ili nanočestica u vremenskim intervalima od jedne sedmice ili duže, što rezultira nivoima plazme koji mogu biti dovoljni za suzbijanje rasta HIV-a. Ovo omogućava smanjenje broja davanja, što je korisno u pogledu opterećenja pilule i saglasnosti bolesnika. Formulacije mikro- ili nanočestica TMC278 pronalaska stoga mogu biti korisne u dugotrajnom tretmanu HIV infekcije.

[0015] Intermitentna davanja formulacija mikro- ili nanočestica TMC278 u vremenskim intervalima od jedne sedmice ili duže rezultira u nivoima plazme koji mogu biti dovoljni da se obezbedi prevencija od prenosa HIV-a. Takođe, u ovom slučaju je potreban smanjen broj davanja, što je opet korisno u pogledu opterećenja pilule i usaglašenosti leka sa osobom koja je u riziku od infekcije.

Rezime pronalaska

[0016] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav za primenu intramuskularnom ili subkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski efektivnu količinu TMC278, soli, stereoizomera ili njihove stereoizomerne smeše u obliku suspenzije mikro- ili nanočestica koje sadrže:

(a) TMC278, so, stereoizomer ili stereoizomernu smešu u obliku mikro- ili nanočestica, koji ima površinski modifikator adsorbiran na njegovoj površini; i (b) farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač; gde je aktivni sastojak TMC278 suspendovan;

za upotrebu u dugotrajnom tretmanu HIV infekcije ili za primenu u dugoročnoj prevenciji infekcije HIV-om kod osobe koja je u riziku od inficiranja HIV-om, pri čemu je sastav za primenu intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremen u vremenskom intervalu od jedne nedelje do dve godine.

[0017] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava kao što je gore navedeno ili u daljem tekstu, za proizvodnju leka za lečenje HIV infekcije. U jednom otelotvorenju, sastav je za dugoročno lečenje HIV infekcije.

[0018] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava kao što je prethodno naznačeno ili u daljem tekstu, za proizvodnju leka za dugotrajno lečenje subjekta inficiranog HIV-om, za primenu intramuskularnom ili subkutanom injekcijom, pri čemu se sastav daje ili će se davati povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine, ili od jedne nedelje do dve godine.

[0019] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava kao što je prethodno naznačeno ili kako je dalje navedeno u daljem tekstu za proizvodnju medikamenta za sprečavanje HIV infekcije kod subjekta sa rizikom da bude inficiran HIV-om.

[0020] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava kao što je prethodno naznačeno ili kako je dalje navedeno u daljem tekstu, za proizvodnju leka za dugoročnu prevenciju HIV infekcije kod subjekta sa rizikom od inficiranja HIV-om, pri čemu se sastav daje ili će se davati povremeno, u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili od jedne nedelje do dve godine.

[0021] U jednom otelotvorenju pronalazak se odnosi na upotrebu kako je ovde specificirano, pri čemu se farmaceutski sastav primenjuje ili treba davati u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do mesec dana ili u rasponu od mesec dana do tri meseca, ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci, ili u rasponu od 12 meseci do 24 meseca.

[0022] U još jednom otelotvorenju pronalazak se odnosi na upotrebu kako je ovde specificirano, pri čemu se farmaceutski sastav primenjuje ili treba davati jednom na svake dve nedelje ili jednom mesečno ili jednom na svaka tri meseca.

[0023] Dalji farmaceutski sastavi, kao i upotreba za proizvodnju lekova na bazi ovih sastava biće opisane u daljem tekstu i trebalo bi da budu deo ovog pronalaska.

Detaljan opis pronalaska

[0024] Jedinjenje korišćeno u pronalasku je jedinjenje TMC278 (takođe označeno kao R278474 ili rilpivirin) ili 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril.

[0025] TMC278 se može koristiti u osnovnom obliku ili kao pogodan farmaceutski prihvatljiv oblik adicionih soli, kao što je oblik kiselinske adicione soli. Farmaceutski prihvatljive adicione soli su obuhvaćene terapeutski aktivnim netoksičnim oblicima soli.

Oblici kiselinskih adicionih soli mogu se dobiti tretiranjem osnovnog oblika odgovarajućim kiselinama kao što su neorganske kiseline, na primer, halogenalne kiseline, npr. hlorovodonična, hidrobromična i slično; sumporna kiselina; azotna kiselina; fosforna kiselina i slično; ili organske kiseline, na primer, sirćetna, propanojska, hidroksi-acetatna, 2-hidroksipropanoična, 2-oksopropanoična, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, malična, tartarična, 2-hidroksi-1,2,3-propanetkarboksilna, metansulfonska, etansulfonska , benzensulfonična, 4-metilbenzensulfonična, cikloheksansulfamična, 2-hidroksibenzoična, 4-amino-2-hidroksibenzoična i slične kiseline. U jednom otelotvorenju TMC278 aktivni sastojak koji se koristi je osnovni oblik TMC278.

[0026] Termin "adiciona so" takođe sadrži farmaceutski prihvatljive hidrate i oblike adicije rastvarača koji mogu da formiraju jedinjenje TMC278. Primeri takvih oblika su npr. hidrati, alkoholati i slično.

[0027] TMC278 se javlja u stereoizomernim oblicima, naročito kao E- i Z-izomerni oblici. Oba izomera mogu se koristiti u ovom pronalasku. Kad god se ovde upućuje na TMC278, trebalo bi uključiti E- ili Z-oblik, kao i svaku smešu oba oblika. Poželjni oblik TMC278 za upotrebu u pronalasku je E-izomer, tj. (E)-4 -[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji se može nazvati E-TMC278. Z-izomer TMC278, tj. (Z)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji se može nazvati Z-TMC278), takođe se može koristiti.

[0028] Kad god se ovde upućuje na E-oblik TMC278 (tj. E-TMC278), čisti E-izomer ili bilo koju izomernu smešu E- i Z-oblika u kojoj je E-oblik pretežno prisutan, treba da sadrži , tj. izomerna smeša koja sadrži više od 50% ili posebno više od 80% E-oblika ili čak više od 90% E-oblika. Od posebnog interesa je E-oblik koja je u suštini bez Z-oblika. U ovom kontekstu suštinski slobodni odnosi se na E-Z-smeše bez ili gotovo bez Z-oblika, npr. izomerne smeše koje sadrže čak 90%, naročito 95% ili čak 98% ili 99% E-oblika.

Podjednako, kad god se ovde upućuje na Z-oblik TMC278 (tj. Z-TMC278), čisti Z-izomer ili bilo koja izomerna smeša Z- i E-oblika u kojoj je Z-oblik pretežno prisutan, podrazumeva tj. izomerna smeša koja sadrži više od 50% ili posebno više od 80% Z-oblika, ili čak više od 90% Z-oblika. Z-oblik koja je u suštini bez E-obrazca takođe se može koristiti. U ovom kontekstu suštinski slobodni odnosi se na E-Z-mešavine bez ili gotovo bez E-oblika, npr. izomerne smeše koje sadrže čak 90%, naročito 95% ili čak 98% ili 99% Z-oblika. U jednom otelotvorenju, aktivni sastojak TMC278 je E-oblik TMC278, posebno E-oblika TMC278 baze.

[0029] Takođe su namenjeni da se uključe u upotrebu u ovom pronalasku soli stereoizomernih oblika TMC278, posebno soli pomenutih iznad Z-TMC278 ili E-TMC278.

[0030] Kada se ovde koristi, termin "TMC278" se odnosi i na osnovni oblik kao bilo koja njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adiciona so, kao i na stereoizomerne oblike TMC278, kao i bilo koja farmaceutski prihvatljiva kiselinska adiciona so navedenih stereoizomernih oblika. Konkretno, termin "TMC278" odnosi se na E-izomer TMC278, kao i njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Termin "TMC278" može se takođe odnositi na osnovni oblik E-izomera TMC278.

[0031] Utvrđeno je da fizičko-hemijske osobine TMC278 dozvoljavaju proizvodnju suspenzija mikro- ili nanočestica koje imaju jedinstvena farmakokinetička svojstva u tome što se mogu koristiti za dugoročno lečenje HIV infekcije, kao i dugoročno sprečavanje infekcije HIV-om i za ovu svrhu potrebna je samo ograničeno davanje lekova. Ovo je korisno u pogledu opterećenja pilule, kao i saglasnosti sa propisanim doznim režimom.

[0032] Kako se ovde koristi, termin "lečenje HIV infekcije" odnosi se na lečenje subjekta koji je inficiran HIV-om. Termin "lečenje HIV infekcije" takođe se odnosi na lečenje bolesti povezanih sa HIV infekcijom, na primer AIDS-om ili drugim stanjima koja su povezana sa HIV infekcijom, uključujući trombocitopeniju, Kaposijev sarkom i infekciju centralnog nervnog sistema okarakterisan progresivnom demijelinacijom, što dovodi do demencije i simptoma kao što su progresivna dizartrija, ataksija i dezorientacija, kao i druga stanja koja su povezana sa HIV infekcijom, kao što su periferna neuropatija, progresivna generalizovana limfadenopatija (PGL) i kompleks povezan sa AIDS-om (ARC).

[0033] Termin "prevencija HIV infekcije" odnosi se na sprečavanje ili izbegavanje subjekta koji se inficira HIV-om. Izvor infekcije može biti različit, materijal koji sadrži HIV, posebno telesna tečnost koja sadrži HIV kao što je krv ili sperma, ili drugi subjekt koji je inficiran HIV-om. Sprečavanje HIV infekcije odnosi se na sprečavanje prenosa virusa iz materijala koji sadrži HIV ili od HIV inficirane osobe na neinficiranu osobu ili se odnosi na sprečavanje virusa da uđe u telo neinficirane osobe. Prenošenje HIV virusa može biti putem bilo kojeg poznatog uzroka prenošenja HIV-a, poput seksualnog prenosa ili kontakta sa krvlju inficiranog subjekta, npr. medicinsko osoblje koje pruža zaštitu inficiranom subjektu.

Prenošenje HIV-a se takođe može javiti kontaktom sa HIV inficiranom krvlju, npr. prilikom rukovanja uzorcima krvi ili transfuzijom krvi. To može biti i dodir sa inficiranim ćelijama, npr. kada sprovode laboratorijske eksperimente sa ćelijama inficiranih HIV-om.

[0034] Izrazi "lečenje HIV infekcije", "anti-HIV terapija", kao i slični pojmovi, odnose se na tretman kojim je virusno opterećenje HIV-a (predstavljeno kao broj kopija virusne RNK u određenoj zapremini seruma) smanjeno. Što je efikasnije tretiranje, više je smanjeno virusno opterećenje. Poželjno je da virusno opterećenje treba da se smanji na što niži nivo, npr. ispod oko 200 kopija/ml, posebno ispod 100 kopija/ml, posebno ispod 50 kopija/ml, ako je moguće ispod granice detekcije virusa. Smanjivanje virusnog opterećenja jednog, dva ili čak tri reda magnitude (npr. smanjenje reda za oko 10 do oko 10<2>ili više, kao što je oko 10<3>) pokazuju efikasnost lečenja. Drugi parametar za merenje efikasnosti lečenja protiv HIV-a je broj CD4, koji se kod normalnih odraslih kreće od 500 do 1500 ćelija po µl. Smanjeni brojevi CD4 su indikacija HIV infekcije i nekada ispod oko 200 ćelija po µl, može se razviti AIDS.

Povećanje broja CD4, npr. sa oko 50, 100, 200 ili više ćelija po µl, takođe je indikacija efikasnosti lečenja protiv HIV-a. Posebno broj CD4 treba povećati na nivo iznad 200 ćelija po µl, ili iznad oko 350 ćelija po µl. Virusno opterećenje ili CD4 broj, ili oba, mogu se koristiti za dijagnostikovanje stepena infekcije HIV-om.

[0035] Izrazi "efikasan HIV tretman " i slični pojmovi odnose se na takvo lečenje koje smanjuje virusno opterećenje ili povećava broj CD4, ili oboje, kao što je gore opisano. Izrazi "delotvorna prevencija HIV-a" i slični pojmovi odnose se na tu situaciju u kojoj se smanjuje relativni broj novo-zaraženih osoba u populaciji u kontaktu sa izvorom infekcije HIV-om, kao što je materijal koji sadrži HIV, ili HIV zaraženi subjekat. Efektivna prevencija se može meriti, na primer, merenjem u mešovitoj populaciji HIV inficiranih i neinficiranih pojedinaca, ukoliko se smanji relativni broj novo-zaraženih osoba, kada se uporede neinficirani pojedinci tretirani sa farmaceutskim sastavom pronalaska i netretirani neinficirani pojedinci. Ovo smanjenje se može meriti statističkom analizom broja zaraženih i nezaraženih pojedinaca u datoj populaciji tokom vremena.

[0036] Izrazi "terapeutski efikasna količina", "količina koja deluje u sprečavanju infekcije HIV-om" i slični pojmovi odnose se na količine aktivnog sastojka TMC278 koje rezultiraju efikasnim nivoima krvne plazme. Sa "efikasnim nivoima krvne plazme" podrazumevaju se nivoi krvne plazme HIV inhibitora TMC278 koji obezbeđuju efikasan tretman ili efikasnu prevenciju infekcije HIV-om.

[0037] Izraz “subjekat” posebno se odnosi na ljudsko biće.

[0038] Pojam "mikro- ili nanočestice" odnosi se na čestice u mikrometarskom ili nanometarskom rasponu. Veličina čestica treba da bude ispod maksimalne veličine iznad koje je primena subkutane ili intramuskularne injekcije nepodesna ili čak nije više moguća.

Navedena maksimalna veličina zavisi, na primer, od ograničenja nametnutih prečnikom igala ili neželjenim reakcijama tela na velike čestice ili oboje. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastavi prema pronalasku sadrže TMC278 u obliku nanočestica.

[0039] Prosečna efektivna veličina čestica mikro- ili nanočestica iz ovog pronalaska može biti ispod 50 µm, ili ispod oko 20 µm, ili ispod oko 10 µm, ili ispod oko 1000 nm, ili ispod oko 500 nm ili ispod oko 400 nm, ili ispod oko 300 nm, ili ispod oko 200 nm. Donja granica prosečne efektivne veličine čestica može biti niska, npr. niža od oko 100 nm ili niža od oko 50 nm. U jednom otelotvorenju, prosečna efektivna veličina čestica je u rasponu od oko 50 nm do oko 50 µm, ili oko 50 nm do oko 20 µm, ili oko 50 nm do oko 10 µm ili oko 50 nm do oko 1000 nm, od oko 50 nm do oko 500 nm ili oko 50 nm do oko 400 nm ili oko 50 nm do oko 300 nm ili oko 50 nm do oko 250 nm ili oko 100 nm do oko 250 nm ili oko 150 nm do oko 220 nm ili 100 do 200 nm ili oko 150 nm do oko 200 nm, npr oko 130 nm, ili oko 150 nm.

[0040] Kao što je ovde korišćeno, pojam prosečne efektivne veličine čestice ima svoje konvencionalno značenje kao što je poznato stručnjaku u oblasti i može se izmeriti poznatim tehnikama merenja veličina čestica kao što su, na primer, frakcionisanje toka polja, fotonska korelaciona spektroskopija, laserska difrakcija ili centrifugiranje diska. Prosečne efektivne veličine čestica pomenute u ovom tekstu mogu biti povezane sa distribucijom zapremine čestica. U tom slučaju, pomoću "efektivne srednje veličine čestica manje od oko 50 µm" podrazumeva se da najmanje 50% zapremine čestica ima veličinu čestica manju od efektivnog proseka od 50 µm, a isto važi i za druge delotvorne veličine čestica. Na sličan način, prosečne efektivne veličine čestica mogu biti povezane sa raspodelama težine čestica,

1

ali obično će to rezultirati istom ili približno istom vrednošću za prosečnu efikasnu veličinu čestica.

[0041] Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska obezbeđuju oslobađanje aktivnog sastojka TMC278 tokom produženog vremenskog perioda i stoga se takođe mogu nazvati održavanim ili sa odloženim oslobađanjem. Nakon davanja, sastavi pronalaska ostaju u telu i stalno otpuštaju TMC278, zadržavajući takve nivoe ovog aktivnog sastojka u pacijentovom sistemu duži vremenski period, čime se u navedenom periodu obezbeđuje terapija protiv HIV-a ili prevencija HIV-a infekcije. Zbog činjenice da farmaceutski sastavi prema pronalasku ostaju u telu i stalno otpuštaju TMC278, oni se mogu nazvati farmaceutskim sastavima pogodnim za formulacije skladištenja.

[0042] Kao što se ovde koristi pod pojmom "produženi vremenski period", podrazumeva se termin (ili vremenski period) koji može biti u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili do dve godine, ili termin u rasponu od jedne do dve nedelje ili dve do tri nedelje ili tri do četiri nedelje ili termin u rasponu od jednog do dva meseca ili dva do tri meseca ili tri do četiri meseca ili tri do šest meseci ili šest meseci do 12 meseci, ili 12 meseci do 24 meseca, ili termin koji se nalazi u rasponu od nekoliko dana, npr.7, 10 ili 12 dana ili nekoliko nedelja, npr. 2, 3 ili 4 nedelje ili jednog meseca ili više meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci.

[0043] Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu se primeniti u dugotrajnom tretmanu ili dugoročnoj prevenciji HIV infekcije ili drugim rečima koje mogu da se koriste u lečenju HIV infekcije ili u prevenciji HIV infekcije tokom produženog perioda. Sastavi pronalaska su efikasne u anti-HIV terapiji ili u sprečavanju infekcije HIV-om tokom dužeg vremenskog perioda, na primer, u trajanju od najmanje jedne sedmice ili duže ili oko 1. meseca ili duže. Izrazom "efikasan najmanje nedelju dana ili duže", znači da nivo plazme aktivnog sastojka, TMC278, treba da bude iznad granične vrednosti. U slučaju terapeutske primene pomenuta granična vrednost je najniži nivo plazme na kojem TMC278 pruža efikasan tretman HIV infekcije. U slučaju primene u prevenciji HIV infekcije, pomenuta granična vrednost je najniži nivo plazme na kojem je TMC278 efikasan u sprečavanju prenosa HIV infekcije.

[0044] Uz "dugoročno", na primer kao što se koristi u vezi sa "dugoročnom prevencijom HIV infekcije" ili "dugotrajnim lečenjem HIV infekcije", ili srodnom terminologijom, postoje izrazi koji mogu biti u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili do dve godine. Posebno u slučaju lečenja HIV infekcije, takvi uslovi će biti dugi, reda od jedne do dve godine. Takvi uslovi mogu biti relativno kratki, posebno u slučaju prevencije. Kraći termini su oni od nekoliko dana, npr.7, 10 ili 12 dana ili nekoliko nedelja, npr.2, 3 ili 4 nedelje ili jednog meseca ili više meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju postupci i upotreba u skladu sa ovim pronalaskom su za sprečavanje infekcije HIV tokom jednog meseca ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili šest meseci ili čak duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci.

[0045] Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se davati u različitim vremenskim intervalima. Kada se koristi u prevenciji HIV infekcije, farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu se davati samo jednom ili ograničen broj puta, kao što su dva puta, tri, četiri, pet ili šest puta ili više. Ovo može biti preporučljivo tamo gde je potrebno sprečavanje tokom ograničenog vremenskog perioda, kao što je period u kojem postoji rizik od infekcije.

[0046] Farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku se mogu primenjivati u gore pomenutim vremenskim intervalima, kao što je u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do mesec dana ili u rasponu od mesec dana do tri meseca ili u rasponu od tri meseca do šest meseci ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav se može davati jednom na svake dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom na svaka tri meseca. U još jednom otelotvorenju vremenski interval je u rasponu od jedne do dve nedelje ili dve do tri nedelje ili tri do četiri nedelje, ili je vremenski interval u rasponu od jednog do dva meseca ili dva do tri meseca ili tri do četiri meseca, ili tri do šest meseci, ili šest meseci do 12 meseci, odnosno od 12 meseci do 24 meseca. Vremenski interval može biti najmanje jedna nedelja, ali može biti i nekoliko nedelja, npr.2, 3, 4, 5 ili 6 nedelja, ili u vremenskim intervalima od jednog meseca ili nekoliko meseci, npr.2, 3, 4, 5 ili 6 meseci ili čak duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav predmetnog pronalaska se primenjuje u vremenskom intervalu od jednog, dva ili tri meseca. Ovi duži periodi između svakog davanja farmaceutskih sastava prema pronalasku pružaju dodatna poboljšanja u pogledu opterećenja pilule i usklađenosti. Da bi se dodatno poboljšala usaglašenost, pacijenti se mogu uputiti da uzimaju lekove na određeni dan u nedelji, gde se sastav daje nedeljno ili na određeni dan u mesecu u slučaju mesečnog rasporeda.

[0047] Dužina vremenskih intervala između svakog davanja sastava iz ovog pronalaska može varirati. Na primer, pomenuti vremenski intervali mogu biti izabrani u funkciji nivoa krvne plazme. Intervali mogu biti kraći kada se nivoi TMC278 u krvnoj plazmi smatraju niskim, npr. kada se pristupi minimalnom nivou krvne plazme koji je naveden u daljem tekstu. Intervali mogu biti duži gde se nivoi TMC278 u krvnoj plazmi smatraju previsokim. U jednom otelotvorenju, sastavi pronalaska se primenjuju u jednakim vremenskim intervalima. Sastavi se mogu davati bez bilo kakvih dodatnih davanja između, ili drugim rečima, sastavi se mogu davati u određenim tačkama u vremenu razdvojenim jedna od druge za vremenski period različit ili jednake dužine, npr. vremenski period od najmanje jedne sedmice ili bilo koji drugi vremenski period koji je ovde određen, tokom koje se ne primenjuje nikakav dodatni TMC278. Imajući vremenske intervale iste dužine ima prednost da je raspored davanja jednostavan, npr. davanje se odvija istog dana u nedelji ili istog dana u mesecu. Ovakav raspored davanja zato podrazumeva ograničeno "opterećenje pilule", čime se korisno doprinosi pacijentovoj usklađenosti sa propisanim režimom doziranja.

[0048] Koncentracija (ili "C") TMC278 u krvnoj plazmi subjekta koji se tretira sa njim generalno je izražen kao masa po jediničnoj zapremini, tipično nanogrami po mililitru (ng/ml). Radi praktičnosti, ova koncentracija se ovde može nazvati "koncentracija lekova u krvnoj plazmi" ili "koncentracija krvne plazme".

[0049] Doza (ili količina) TMC278 koja se primenjuje, zavisi od količine TMC278 u farmaceutskim sastavima iz pronalaska ili od količine dati preparat koji se daje. Kada su poželjni veći nivoi krvne plazme, može se primenjivati ili jedan ili više sastava veće koncentracije TMC278, ili više datog sastava. Ovo važi I obratno, ako su niži nivoi plazme poželjni. Takođe se može odabrati kombinacija različitih vremenskih intervala i različitih doziranja kako bi se postigli određeni željeni nivoi krvne plazme.

[0050] Doza (ili količina) TMC278 koja se primenjuje takođe zavisi od učestalosti davanja (tj. vremenskog intervala između svakog davanja). Obično, doza će biti veća ukoliko su davanja manje učestala. Svi ovi parametri se mogu koristiti za usmeravanje nivoa krvne plazme do željene vrednosti.

[0051] Režim doziranja zavisi i od toga da li je predviđena prevencija ili lečenje HIV infekcije. U slučaju terapije, izabrana je doza TMC278 ili frekvencija doziranja ili oba, tako

1

da se koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi čuva iznad minimalnog nivoa krvne plazme. Izraz "minimalni nivo plazme u krvi" (ili Cmin) u ovom kontekstu odnosi se na nivo krvne plazme TMC278 koji pruža efikasan tretman HIV-a. Konkretno, nivo krvne plazme TMC278 se čuva na nivou iznad minimalnog nivoa krvne plazme od oko 10 ng/ml ili iznad oko 15 ng/ml ili iznad oko 20 ng/ml ili iznad oko 40 ng/ml. Nivo krvne plazme TMC278 može se zadržati iznad minimalnog nivoa krvne plazme koji je veći, na primer iznad oko 50 ng/ml ili iznad oko 90 ng/ml ili iznad oko 270 ng/ml ili iznad oko 540 ng/ml. U jednom otelotvorenju, nivo plazme TMC278 u krvi se čuva iznad nivoa od oko 13.5 ng/ml ili se čuva iznad nivoa od oko 20 ng/ml. Ili nivo krvne plazme TMC278 može biti zadržan u određenim opsezima, naročito opsezima počevši od minimalnog nivoa plazme u krvi izabranim od onih pomenutih gore i završavajući na višim nivoima krvne plazme odabranim od prethodno pomenutih i odabranim iz 500 ng/ml i 1000 ng/ml (npr. od 10 do 15, 10 do 20, 10 do 40 itd., ili od 15 do 20 ili 15 do 40 ili 15 do 90 itd., ili 20 do 40, 20 do 90, ili 20 do 270, itd., ili 40 do 90, 40 do 270, ili 40 -540 itd., svaki put od približno naznačene vrednosti u ng/ml do oko naznačene vrednosti u ng/ml). U jednom otelotvorenju naveden opseg je od oko 10 do oko 20, od oko 20 do oko 90, od 90 do 270, od 270 do 540, od 540 do 1000, svaki put od oko naznačene vrednosti u ng/ml do oko naznačene vrednost u ng/ml.

[0052] Nivoi plazme TMC278 treba da se drže iznad gore pomenutih minimalnih nivoa krvne plazme, jer na nižim nivoima virus više ne može biti dovoljno potisnut, tako da se može umnožiti sa dodatnim rizikom od nastanka mutacija.

[0053] U slučaju prevencije HIV-a, termin "minimalni nivo plazme u krvi" (ili Cmin) odnosi se na najniži nivo TMC278 u krvnoj plazmi koji pruža efikasnu prevenciju HIV infekcije. U slučaju prenosa HIV-a iz materijala koji sadrži HIV ili iz subjekta inficiranog HIV-om na subjekt koji nije inficiran HIV-om, ovo je najniži nivo plazme u krvi koji je efikasan u inhibiciji navedenog prenosa.

[0054] Konkretno, u slučaju prevencije HIV-a, nivo TMC278 u krvnoj plazmi može se održavati na nivou iznad minimalnog nivoa krvne plazme koji je gore pomenut u odnosu na terapiju. Međutim, u prevenciji, nivo TMC278 u krvnoj plazmi može se održavati na nižim nivoima, na primer na nivou iznad oko 4 ng/ml ili oko 5 ng/ml ili oko 8 ng/ml. Poželjno je da se koncentracije TMC278 u krvnoj plazmi drže iznad ovih minimalnih nivoa krvne plazme, jer na nižim nivoima lek ne može više biti efikasan, čime se povećava rizik od prenosa HIV infekcije. Nivoi plazme TMC278 mogu se zadržati na nešto višim nivoima kako bi se osigurala marginalna sigurnosti. Takvi viši nivoi počinju od oko 50 ng/ml ili više. Nivo krvne plazme TMC278 može se zadržati na nivou koji je u ranijim opsezima koji su navedeni u odnosu na terapiju, ali gde niže granice uključuju nivoe krvne plazme od oko 4 ng/ml ili oko 5 ng/ml ili oko 8 ng/ml.

[0055] Prednost TMC278 je u tome što se može koristiti do relativno visokih nivoa krvne plazme bez značajnih neželjenih efekata. Koncentracije TMC278 u plazmi mogu da dosegnu relativno visok nivo, ali kao i kod svakog leka ne bi trebalo da prelazi maksimalni nivo plazme (ili Cmax), što je nivo plazme u krvi gde TMC278 uzrokuje značajne neželjene efekte. Kako se ovde koristi, izraz "značajni neželjeni efekti" znači da su neželjeni efekti prisutni u relevantnoj populaciji pacijenata, u meri u kojoj neželjeni efekti utiču na normalno funkcionisanje pacijenata. Cmaxza TMC278 se može odrediti iz ekstrapolacije testiranih podataka u ćelijskim testovima ili iz evaluacije kliničkog ispitivanja i poželjno ne bi trebalo da prelazi vrednost od oko 500 ng/ml ili 1000 ng/ml. U jednom otelotvorenju, količina i učestalost davanja TMC278 koji se daju se biraju tako da se koncentracije krvne plazme drže tokom dugotrajnog perioda na nivou koji se sastoji od maksimalnog nivoa plazme (ili Cmaxkao što je već navedeno) i minimalnog nivoa krvne plazme (ili Cminkao što je gore navedeno).

[0056] U određenim slučajevima može biti poželjno zadržati nivoe TMC278 u plazmi na relativno niskim nivoima, npr. što je moguće bliže minimalnim nivoima krvne plazme navedene ovde. Ovo će omogućiti smanjenje učestalosti davanja i/ili količine TMC278 davane sa svakim davanjem. Takođe će se omogućiti izbegavanje nepoželjnih neželjenih efekata, što će doprineti prihvatanju oblika doziranja u većini ciljanih grupa stanovništva koje su zdravi ljudi kod kojih postoji rizik od infekcije i zbog toga su manje skloni da tolerišu neželjene efekte. Nivo plazme TMC278 mogu se zadržati na relativno niskom nivou u slučaju prevencije. Jedna od varijanti se odnosi na upotrebu ili postupke za prevenciju HIV infekcije, kako je prethodno naznačeno ili u daljem tekstu, pri čemu je minimalni nivo plazme u krvi TMC278 kako je ovde specificirano, a maksimalni nivo plazme u krvi je približno jednak najnižem nivou plazme u krvi koji uzrokuje inhibitor RT da deluje terapeutski, takođe kako je ovde precizirano.

1

[0057] U drugim otelotvorenjima, nivo plazme TMC278 u krvi se drži na nivou ispod nižeg maksimalnog nivoa plazme u krvi od oko 10 ng/ml, naročito oko 15 ng/ml, a naročito oko 20 ng/ml, još više u posebno oko 40 ng/ml. U određenom otelotvorenju, nivo krvne plazme TMC278 se drži ispod nivoa od oko 13.5 ng/ml. U jednom otelotvorenju, nivo plazme TMC 278 se čuva u intervalu nižeg maksimalnog nivoa krvi navedenog iznad, i minimalnih nivoa krvne plazme pomenutih u odnosu na prevenciju. Na primer, nivoi TMC278 u krvnoj plazmi se drže ispod oko 10 ng/ml i iznad minimalnog nivoa od oko 4 ng/ml.

[0058] U drugim slučajevima može biti poželjno održavati nivoe plazme TMC278 na relativno višim nivoima, na primer gde postoji visok rizik od infekcije i češće i/ili veće doze nisu problem. U ovim slučajevima minimalni nivo krvne plazme može biti jednak najnižem nivou plazme TMC278 koji pruža efikasan tretman HIV-a, kao što su specifični nivoi navedeni ovde.

[0059] U slučaju prevencije, doza koja treba da se primeni treba se izračunati na bazi oko 0.2 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili 0,5 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili od oko 1 mg/dan do oko 10 mg/dan, ili oko 2 mg/dan do oko 5 mg/dan, npr. oko 3 mg/dan. Ovo odgovara nedeljnoj dozi od oko 1.5 mg do oko 350 mg, posebno od oko 3.5 mg do oko 350 mg, posebno od oko 7 mg do oko 70 mg, ili oko 14 mg do oko 35 mg, npr. oko 35 mg ili do mesečne doze od 6 mg do oko 3000 mg, posebno od oko 15 mg do oko 1500 mg, posebno od oko 30 mg do oko 300 mg ili oko 60 mg do oko 150 mg, npr. oko 150 mg. Doze za druge režime doziranja se lako mogu izračunati množenjem dnevne doze sa brojem dana između svake primene.

[0060] U slučaju terapije, doza koja treba da se primeni treba da bude nešto veća i treba je izračunati na bazi od oko 1 mg/dan do oko 150 mg dnevno ili od oko 2 mg/dan do oko 100 mg dnevno ili od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan, ili oko 10 mg/dan do oko 25 mg/dan, npr. oko 15 mg/dan. Odgovarajuće nedeljne ili mesečne doze mogu se izračunati kako je navedeno gore. Za primenu u prevenciji, doze mogu biti niže, iako se može koristiti isto doziranje kao i za terapeutske primene.

[0061] Utvrđeno je da su, nakon primene, nivoi TMC278 u krvnoj plazmi manje ili više stabilni, tj. oni fluktuiraju u ograničenim granicama. Utvrđeno je da nivoi krvne plazme pristupaju manje-više režimu stabilnog stanja ili da se približavaju manje-više stepenu oslobađanja nultog reda tokom dužeg vremenskog perioda. Pod "stabilnim stanjem"

1

podrazumeva se stanje u kojem količina lekova prisutna u krvnoj plazmi subjekta ostaje na više ili manje istom nivou tokom dužeg vremenskog perioda. Plazma nivoi TMC278 uglavnom ne pokazuju nikakve padove ispod minimalnog nivoa plazme na kome je lek efikasan. Izraz "ostaje na više ili manje istom nivou" ne isključuje da mogu biti manje fluktuacije koncentracija u plazmi unutar prihvatljivog opsega, npr. fluktuacije u rasponu od oko /- 30%, ili oko /- 20%, ili oko /- 10%, ili oko /- 10%.

[0062] U nekim slučajevima može postojati inicijalna koncentracija u plazmi nakon primene, nakon čega se nivoi plazme postiže "stabilno stanje", kako je pomenuto u nastavku.

[0063] Sastavi pronalaska pokazuju dobru lokalnu toleranciju i lakoću primene. Dobra lokalna tolerancija se odnosi na minimalnu iritaciju i zapaljenje na mestu injekcije; lakoća davanja se odnosi na veličinu igle i dužinu vremena potrebnog za davanje doze određene formulacije leka. Pored toga, sastavi prema pronalasku pokazuju dobru stabilnost i imaju prihvatljiv rok trajanja.

[0064] Mikro- ili nanočestice predmetnog pronalaska imaju površinski modifikator adsorbovan na njegovoj površini. Funkcija površinskog modifikatora je da deluje kao sredstvo za vlaženje, kao i stabilizator koloidne suspenzije.

[0065] U jednom otelotvorenju, mikro- ili nanočestice u sastavima pronalaska uglavnom sadrže kristalni TMC278 ili njegovu so; i površinski modifikator, čija kombinovana količina može najmanje sadržavati oko 50% ili najmanje oko 80% ili najmanje oko 90% ili najmanje oko 95% ili najmanje oko 99% mikro- ili nano čestice.

[0066] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav za primenu intramuskularnom ili subkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu TMC278 ili njegov stereoizomer ili njegovu stereoizomernu smešu, u obliku suspenzije čestica koja se sastoji od :

(1) TMC278 ili stereoizomera ili njihove stereoizomerne smeše u obliku mikro- ili nanočestica, sa površinskim modifikatorom adsorbovanim na njegovoj površini; i (2) farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač; pri čemu je aktivni sastojak suspendovan; za upotrebu u dugotrajnom tretmanu HIV infekcije ili za primenu u dugoročnoj prevenciji infekcije HIV-om kod osobe koja je u riziku od inficiranja HIV-om, pri čemu je sastav za

1

primenu intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno u vremenskom intervalu od jedne nedelje do dve godine.

[0067] Odgovarajući modifikatori površine mogu se odabrati od poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenasa, uključujući razne polimere, oligomere niske molekulske težine, prirodne proizvode i surfaktante. Posebni površinski modifikatori uključuju nejonske i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri površinskih modifikatora uključuju želatin, kazein, lecitin, soli negativno naelektrisanih fosfolipida ili njegovu kiselu formu (kao što su fosfatidil glicerol, fosfatidil inozit, fosfatidil serin, fosfatna kiselina i njihove soli kao što su soli alkalnih metala, npr. njihove natrijumove soli, na primer jaje fosfatidil glicerol natrijum, kao što je proizvod dostupan pod nazivom Lipoid™ EPG), gumi akacija, stearinska kiselina, benzalkonijum hlorid, polioksietilen alkil etri, npr. makrogol etri kao što je cetomakrogol 1000, derivati ricinolina u polioksietilenu; polioksietilen stearati, koloidni silicijum dioksid, natrijum dodecilsulfat, natrijum karboksimetilceluloza, žučne soli kao što je natrijum tauroholat, natrijum desoksitroholat, natrijum dezoksiholat; metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, magnezijum aluminat silikat, polivinil alkohol (PVA), poloksameri, kao što su Pluronic™ F68, F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida; tiloksapol; Vitamin E-TGPS (atokoferil polietilen glikol sukcinat, naročito α-tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinat); poloksamini, kao što je Tetronic™ 908 (T908), koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer izveden iz sekvencijalnog dodavanja etilen oksida i propilen oksida u etilendiamin; dekstran; lecitin; dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline kao što su proizvodi koji se prodaju pod zaštitnim imenom Aerosol OT™ (AOT); natrijum lauril sulfat (Duponol™ P); alkil aril polieter sulfonat dostupan pod imenom Triton™ X-200; estri masnih kiselina polioksietilen sorbitana (Tweens™ 20, 40, 60 i 80); sorbitan estre masnih kiselina (Span™ 20, 40, 60 i 80 ili Arlacel™ 20, 40, 60 i 80); polietilen glikoli (kao što su oni koji se prodaju pod nazivom Carbowax™ 3550 i 934); mešavine saharoznog stearata i saharoze distearata, kao što je proizvod dostupan pod zaštitnim imenom Crodesta™ F110 ili Crodesta™ SL-40; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); polivinilpirolidon (PVP). Ako želite, u kombinaciji se mogu koristiti dva ili više površinskih modifikatora.

[0068] Posebni površinski modifikatori odabrani su od poloksamera, α-tokoferil polietilen glikol sukcinata, estri polioksietilen sorbitana masnih kiselina i soli negativno naelektrisanih fosfolipida ili njegovog oblika kiseline. Još naročito, površinski modifikatori su izabrani iz

1

Pluronic™ F108, Vitamin E TGPS, Tween™ 80 i Lipoid™ EPG. Može se koristiti jedan ili više ovih površinskih modifikatora. Pluronic™ F108 odgovara poloksameru 338 i predstavlja polioksietilen, polioksipropilen blok kopolimer koji se generalno uklapa u formulu HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H u kojoj su prosečne vrednosti x, y i z su redom 128, 54 i 128. Druga komercijalna imena poloksamera 338 su Hodag Nonionic™ 1108-F i Synperonic™ PE/F108. U jednom otelotvorenju, površinski modifikator sadrži kombinaciju estra masne kiseline polioksietilen sorbitana i soli fosfatidilglicerola (posebno fosfatidil glicerol natrijum).

[0069] Optimalna relativna količina TMC278 u odnosu na površinski modifikator zavisi od izabranog površinskog modifikatora, specifične površine TMC278 suspenzije koja je određena prosečnom efektivnom veličinom čestica i koncentracijom TMC278, kritičnom micelarnom koncentracijom površinskog modifikatora ako formira micelije itd. Relativna količina (w/w) TMC278 na površinskom modifikatoru je poželjno u rasponu od 1:2 do oko 20:1, a naročito u rasponu od 1:1 do oko 10:1, na primer oko 4:1.

[0070] Čestice ovog pronalaska mogu se pripremiti pomoću redukcije veličine mikronizacije/smanjenja veličine čestica/nanošenja pomoću mehaničkih sredstava i kontrolisanim precipitacijama iz supersaturisanog rastvora ili korišćenjem superkritičnih tečnosti kao što je tehnika GAS ("gas anti-rastvarač"), ili bilo koja kombinacija takvih tehnika. U jednom otelotvorenju se koristi postupak koji obuhvata korake dispergovanja TMC278 u tečnom sredstvu za disperziju i primenjivanje mehaničkih sredstava u prisustvu brušenog medija da bi se smanjila veličina čestice TMC278 do prosečne efektivne veličine čestica manje od oko 50 µm, naročito manje od oko 1.000 nm. Čestice mogu smanjiti svoju veličinu u prisustvu površinskog modifikatora.

[0071] Opšta procedura za dobijanje čestica ovog pronalaska obuhvata:

(a) dobijanje TMC278 u mikronizovanom obliku;

(b) dodavanje mikronizovanog TMC278 u tečni medijum da bi se formirao premiks/predisperzija; i

(c) podvrgavanje premiksa mehaničkim sredstvima u prisustvu brušenog medija za smanjenje prosečne efektivne veličine čestica.

1

[0072] TMC278 u mikronizovanom obliku pripremljen je korišćenjem tehnika poznatih u stanju tehnike. Poželjno je da prosečna efektivna veličina čestica TMC278 aktivnog agensa u predisperziji bude manja od oko 100 µm, što je određeno analizom sita. Kada je prosečna efektivna veličina čestica mikronizovanog TMC278 veća od oko 100 µm, poželjno je da čestice TMC278 jedinjenja budu smanjene na veličinu manju od 100 µm.

[0073] Mikronizovani TMC278 se zatim može dodati u tečni medijum u kojem je u suštini nerastvorljiv da bi se formirala predisperzija. Koncentracija TMC278 u tečnom mediju (težinski procenat) može da varira u velikoj meri i zavisi od izabranog površinskog modifikatora i drugih faktora. Pogodne koncentracije TMC278 u sastavima variraju između oko 0.1% do oko 60%, ili između oko 1% do oko 60%, ili između oko 10% do oko 50%, ili između oko 10% do oko 30%, npr. oko 10%, 20% ili 30% (svaki % u ovom pasusu se odnosi na w/v).

[0074] Premiks se može direktno koristiti podvrgavanjem mehaničkim sredstvima za smanjenje efektivne prosečne efektivne veličine čestica u disperziji na manje od 2,000 nm. Poželjno je da se premiks koristi direktno kada mlinska loptica koristi za trenje. Alternativno, TMC278 i, opciono, površinski modifikator, može se dispergovati u tečnom medijumu pomoću odgovarajućeg mešanja, kao što je, na primer, valjak, dok se ne postigne homogena disperzija.

[0075] Mehanička sredstva koja se primenjuju kako bi smanjila efektivnu prosečna veličina čestica TMC278 pogodno može da ima oblik mlina za disperziju. Odgovarajući disperzioni mlinovi uključuju mlinsku lopaticu, mlin za odlaganje/obaranje, vibracioni mlin, planetarni mlin, medijske mlinove, kao što je peščani mlin i zrnasti mlin. Predložen je medijski mlin zbog relativno kraćeg vremena mlevenja koje je potrebno da bi se obezbedilo željeno smanjenje veličine čestica. Zrna su poželjno ZrO2zrna.

[0076] Brusni medijum u koraku smanjivanja veličine čestice može se odabrati iz tvrdih medija poželjno sfernih ili čestica u obliku koji ima prosečnu veličinu manju od 3 mm i, poželjnije, manju od 1 mm (najmanje zrna veličine 200 µm). Takvi medijumi poželjno mogu obezbediti čestice pronalaska sa kraćim vremenom obrade i preneti manju obradu na mlinsku opremu. Primeri mlevenja materijala su ZrO2kao što je 95% ZrO2stabilizovan magnezijumom ili stabilizovan sa itrijumom, cirkonijum silikatom, sredstvom za brušenje

2

stakla, polimernim zrnima, nerđajućim čelikom, titanom, glinicom i slično. Poželjno sredstvo za brušenje ima gustinu veću 2.5 g/cm<3>i uključuje 95% ZrO2stabilizovanog magnezijom i polimernim zrnima.

[0077] Vreme mlevenja može se široko razlikovati i zavisi pre svega od određenih mehaničkih sredstava i odabranih uslova obrade. Za valjkare, može se zahtevati vreme obrade do dva dana ili duže.

[0078] Veličinu čestica treba smanjiti na temperaturi koja degradira TMC278 jedinjenje u manjem obimu. Obično se preferiraju temperaturne obrade manje od 30 do 40°C. Po želji, procesna oprema se može hladiti konvencionalnom opremom za hlađenje. Metoda se pogodno izvodi pod uslovima temperature okoline i pri prerađivačkim pritiscima koji su bezbedni i efikasni za proces mlevenja.

[0079] Farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku sadrže vodeni nosač koji je poželjno farmaceutski prihvatljiv. Ovaj vodeni nosač sadrži sterilnu vodu opciono u smeši sa drugim farmaceutski prihvatljivim sastojcima. Drugi sadrže bilo koji sastojak za upotrebu u injektibilnim formulacijama. Ovi sastojci mogu biti izabrani od jednog ili više suspendujućeg sredstva, pufera, sredstva za podešavanje pH, konzervansa, sredstva za izotonizaciju i sličnih sastojaka. U jednom otelotvorenju pomenuti sastojci se biraju iz jednog ili više suspendujućih sredstava, pufera, sredstva za podešavanje pH, i opciono, konzervansa i izotonizujućeg sredstva. Posebni sastojci mogu da funkcionišu kao dva ili više ovih sredstava istovremeno, npr. ponašati se kao konzervans i pufer, ili se ponašati kao pufer i izotoničari.

[0080] Odgovarajući puferni agensi i agensi za podešavanje pH trebalo bi da se koriste u količini koja je dovoljna da neutrališe disperziju na vrlo malo bazične (do pH 8.5), poželjno u pH od 7 do 7.5. Posebni puferi su soli slabih kiselina. Puferni agensi i agensi za podešavanje pH koja se mogu dodati mogu se odabirati iz vinske kiseline, maleinske kiseline, glicina, natrijum laktata/mlečne kiseline, askorbinske kiseline, natrijum citrata/limunske kiseline, natrijum acetata/sirćetne kiseline, natrijum bikarbonata/karbonske kiseline, natrijum sukcinata natrijum bikarbonat/natrijum karbonat, amonijum hidroksid, benzen sulfonska kiselina, benzoat natrijum/kiselina, dietanolamin, glukono delta lakton, hlorovodonična kiselina, vodonik bromid, lizin, metansulfonska kiselina, monoetanolamin, natrijum hidroksid, trometamin, glukonik, glicerin, glurat, glutamin, etilen diamin tetraacetik (EDTA), trietanolamin, uključujući njihove smeše.

[0081] Konzervansi sadrže antimikrobna sredstva i antioksidanse koji se mogu odabrati iz grupe koja se sastoji od benzojske kiseline, benzil alkohola, butilovanog hidroksianizola (BHA), butiliranog hidroksitoluena (BHT), hlorbutola, galata, hidroksibenzoata, EDTA, fenola, hlorokrezola, metakrezola, benzetonijum hlorid, miristil-γ-pickolinijum hlorid, fenilmerkurni acetat i timerosala. Radikalni čistači uključuju BHA, BHT, Vitamin E i askorbil palmitat i njihove smeše. Čistači kiseonika uključuje natrijum askorbat, natrijum sulfit, L-cistein, acetilcistein, metionin, tioglicerol, aceton natrijum bisulfit, izoakorbinsku kiselinu, hidroksipropil ciklodekstrin. Sredstva za želiranje uključuju natrijum citrat, natrijum EDTA i jabučnu kiselinu.

[0082] Izotonirajući agensi ili izotoničari mogu biti prisutni da bi se osigurala izotoničnost farmaceutskih sastava iz ovog pronalaska i uključuje šećere kao što su glukoza, dekstroza, saharoza, fruktoza, trehaloza, laktoza; polihidrični šećerni alkoholi, poželjno trihidrični ili viši šećerni alkoholi, kao što su glicerin, eritritol, arabitol, ksilitol, sorbitol i manitol.

Alternativno, mogu se koristiti rastvor natrijum-hlorid, natrijum-sulfat ili druge odgovarajuće neorganske soli. Ovi izotoničari se mogu koristiti sami ili u kombinaciji. Suspenzije pogodno sadrže od 0 do 10% (w/v), a posebno 0 do 6% izotonizujućeg agensa. Od interesovanja su nejonski izotoničari, npr. glukoza, jer elektroliti mogu uticati na koloidnu stabilnost.

[0083] Poželjna karakteristika za farmaceutski sastav prema pronalasku odnosi se na lakoću primene. Viskoznost farmaceutskih sastava prema pronalasku treba da bude dovoljno niska da dozvoli davanje injekcijom. Konkretno, oni treba da budu projektovani tako da se lako mogu uzeti u špric (npr. iz bočice), ubrizgavane kroz finu iglu (npr. iglu od 20 G 11⁄2, 21 G 11⁄2, 22 G 2 ili 22 G 11⁄4) u ne previše dugo vremena. U jednom otelotvorenju viskoznost sastava prema pronalasku je ispod 75 mPa·s, ili ispod 60 mPa·s. Vodene suspenzije takve viskoznosti ili niže obično ispunjavaju gore navedene kriterijume.

[0084] U idealnom slučaju, vodene suspenzije u skladu sa ovim pronalaskom će obuhvatiti što više TMC278 što može biti tolerisano tako da zadrži zapreminu koja se ubrizgava na minimum, a posebno od 3 do 40% (w/v) ili od 3 do 30% (w/v) ili od 3 do 20% (w/v) ili od 10 do 30% (w/v) TMC278. U jednom otelotvorenju vodene suspenzije prema pronalasku sadrže oko 10% (w/v) TMC278 ili oko 10% (w/v) TMC278 ili oko 30% (w/v) TMC278.

[0085] U jednom otelotvorenju, vodene suspenzije mogu da sadrže težinu, na osnovu ukupnog zapreminskog sastava:

(a) od 3% do 50% (w/v) ili od 10% do 40% (w/v) ili od 10% do 30% (w/v) TMC278; (b) od 0,5% do 10%, ili od 0,5% do 2% (w/v) sredstva za vlaženje;

(c) od 0% do 10% ili od 0% do 5% ili od 0% do 2% ili od 0% do 1% jednog ili više pufernih agenasa;

(d) od 0% do 10% ili od 0% do 6% (w/v) izotonizujućeg agensa

(e) konzervansi od 0% do 2% (w/v); i

(f) voda za injekciju q.s. ad 100%.

[0086] U suspenzije se može opciono dodati količina kiseline ili baze da bi pH dostigao vrednost od oko pH 7. Pogodne kiseline ili baze su bilo koje od onih koje su fiziološki prihvatljive, npr. HCl, HBr, sumporna kiselina, hidroksidi alkalnih metala kao što je NaOH.

[0087] Davanje TMC278 kao što je slučaj u ovom pronalasku može biti dovoljno za lečenje HIV infekcije, iako u nekim slučajevima može biti preporučljivo da zajedno budu davani drugi inhibitori HIV-a. Sledeće uključuju HIV inhibitore drugih klasa, naročito one odabrane od NRTI-a, PI-a i inhibitora fuzije. U jednom otelotvorenju, drugi inhibitor HIV-a koji se zajedno primenjuje je PI inhibitor. HIV inhibitori koji se mogu podrazumevati podjednako su oni koji se koriste u HAART kombinacijama koje sadrže NNRTI. Na primer, dva dodatna NRTI-a ili NRTI i PI mogu se zajednički primenjivati. Takva zajednička administracija može biti oralno davanje ili parenteralno.

[0088] U određenim slučajevima, lečenje HIV infekcije može biti ograničeno samo na davanje sastava TMC278 u skladu sa ovim pronalaskom, tj. kao monoterapija bez zajedničkog davanja drugih inhibitora HIV-a. Ova opcija se može preporučiti, na primer, gde je virusno opterećenje relativno malo, na primer gde je virusno opterećenje (predstavljeno kao broj kopija virusa RNK u određenoj zapremini seruma) manje od oko 200 kopija/ml, posebno ispod oko 100 kopija/ml, a naročito ispod 50 kopija/ml, posebno ispod granice detekcije virusa. U jednom otelotvorenju, ova vrsta monoterapije primenjuje se posle inicijalnog tretmana sa kombinacijom lekova za HIV, naročito sa bilo kojom HAART

2

kombinacijom tokom određenog vremenskog perioda dok virusno opterećenje u krvnoj plazmi ne dođe do navedenog niskog nivoa virusa.

[0089] U sledećem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koja sadrži anti-virusnu efikasnu količinu TMC278 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so, u skladu sa ovim pronalaskom, za proizvodnju leka za terapiju održavanja subjekta koji je inficiran HIV-om, pri čemu se sastav primenjuje ili treba primenjivati povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jedne godine ili od jedne nedelje do dve godine.

[0090] Predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutski sastav kao što je prethodno opisano za upotrebu kao lek u lečenju ili profilaksi HIV infekcije.

[0091] Pored toga, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava kao što je ovde opisano za pripremu leka za profilaksu ili lečenje HIV infekcije.

[0092] Kao što se ovde koristi, reč "u suštini" ne isključuje "potpuno" npr. sastav koji je "suštinski slobodna" od Y može biti potpuno slobodna od Y. Kad je potrebno, reč "u suštini" može biti izostavljena iz definicije pronalaska. Izraz "oko" u vezi sa numeričkom vrednošću treba da ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu numeričke vrednosti. Gde je potrebno, reč "oko" može se zameniti numeričkom vrednošću ± 10% ili ± 5% ili ± 2% ili ± 1%.

[0093] Svi dokumenti navedeni u ovom tekstu uključeni su u celini.

[0094] Sledeći primeri imaju za cilj da ilustruju ovaj pronalazak i ne treba ih tumačiti kao ograničavajući pronalazak.

Primer 1: priprema nanosuspenzije

[0095] Staklene bočice od 250 ml i ZrO2zrna, korišćene kao mlinovi, sterilisane su u autoklavu. Pet grama lekovite supstance stavljeno je u staklenu bočicu od 250 ml, kao i rastvor 1.25 g Pluronic F108 u 60 ml vode za injekcije. Dodato je tri stotine grama ZrO2-zrna sa prosečnom veličinom čestica od 500 µm. Bočica je postavljena na valjkasti mlin.

Suspenzija je mikronizovana na 100 obrtaja u toku 72 sata. Na kraju procesa glodanja koncentrovana nanosuspenzija je uklonjena špricem i napunjena u bočice. Dobijena formulacija je Formulacija 1 u sledećoj tabeli. Određivanje koncentracije vršeno je pomoću HPLC/UV. Rastvor je napravljen do konačne koncentracije od 25 mg/ml TMC278. Dobijena suspenzija je zaštićena od svetlosti.

[0096] Koristeći slične postupke pripremljene su formulacije 2, 3 i 4. Ovi su titrirani sa rastvorom natrijum hidroksida IN u pH od oko 7. U formulacijama 2, 3 i 4 Lipoid™ EPG je rastvoren u Tween™ 80.

Primer 2: kinetička studija.

[0097] Ova studija pokazuje da injektibilna formulacija nanonizovanog TMC278 ili njegovih soli HCl rezultira stabilnim nivoima krvne plazme tokom produženog vremenskog perioda. Ova studija upoređuje plazmatsku kinetiku TMC278 baze i hlorovodonične soli nakon jedne intramuskularne (IM) ili subkutane injekcije nanosuspenzije (Formula 1 prethodnog primera) od 5 mg/kg kod muškog bigl psa.

[0098] Korišćeno je šest zdravih muških bigl pasa sa telesnim težinama od 8 do 16 kg na početku studije. Svaki pas je identifikovan po istetoviranom broju na uhu. Dva psa su dozirana intramuskularno (IM) u levom i desnom m. biceps femoris (tretman grupa A). Dva psa su dozirana IM sa TMC278.HCl (grupa za tretman B). Dva psa su subkutano dozirana (SC) u levom i desnom torakalnom području. Zapremina injekcije je bila 2x 0.1 ml/kg u svim grupama tretmana. Korišćena je igla od 20 G.

2

[0099] Uzorci krvi od 3 ml uzeti su od leve jugularne vene od svih pasa na dan 0 na 0 h (predozu), 20 min, 1 h, 3 h, 8 h i 24 h posle doziranja, a zatim na danima 2, 3, 6, 8, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85 i 92 u približno 8 AM.

[0100] Uzorci krvi su postavljeni na EDTA, EDTA Vacuette Greiner, Cat.No.454086, Greiner Labortechnik N.V.). U roku od 2 h od uzimanja uzoraka krvi, uzorci su centrifugirani na sobnoj temperaturi na oko 1900x g tokom 10 minuta kako bi se omogućilo razdvajanje plazme. Plazma je odmah prebačena u drugu epruvetu i ostavljena u zamrzivaču u roku od 2 sata nakon početka centrifugiranja. Uzorci plazme su analizirani pojedinačno za TMC278 pomoću validirane LC-MS/MS-metode.

Tabela 1: Pojedinačne i srednje koncentracije u plazmi i neki osnovni farmakokinetički parametri TMC278 kod pasa muškog bigla nakon jednog IM davanja nanosuspenzije TMC278 sa 5 mg/kg

2

Tabela 2: Pojedinačne i srednje koncentracije u plazmi i neki osnovni farmakokinetički parametri TMC278 kod muškog bigl psa nakon pojedinačnog IM davanja nanosuspenzije TMC278.HCl sa 5 mg (ekv.)/kg

2

Tabela 3: Pojedinačne i srednje koncentracije u plazmi i neki osnovni farmakokinetički parametri TMC278 kod muškog bigl psa nakon pojedinačnog SC davanja nanosuspenzije TMC278 sa 5 mg/kg

2

2

Claims (41)

Patentni zahtevi

1. Upotreba farmaceutskog sastava za davanje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] amino]-benzonitril, so, stereoizomer ili stereoizomernu smešu, u obliku suspenzije mikro- ili nanočestica, koja sadrži:

(a) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitril, so, stereoizomer ili stereoizomernu smešu u obliku mikro- ili nanočestica, koja ima površinski modifikator adsorbovan na njegovoj površini; i

(b) farmaceutski prihvatljiv vodeni nosač; pri čemu se suspenduje 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;

za proizvodnju leka za dugotrajno lečenje HIV infekcije ili za dugoročnu prevenciju infekcije HIV-om kod osobe koja je u riziku od HIV infekcije, pri čemu se lek daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno u vremenskom intervalu od jedne nedelje do dve godine.

2. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 1, gde je 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril prisutan u sastavu u osnovnom obliku.

3. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 2 gde je 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril prisutan u sastavu kao E-izomer osnovnog oblika.

4. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je površinski modifikator u sastavu izabran iz grupe poloksamera, α-tokoferil polietilen glikol sukcinata, estara polioksietilen sorbitana u masnim kiselinama i soli negativno naelektrisanih fosfolipida.

5. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je površinski modifikator u sastavu izabran iz Pluronic™ F108, Vitamina E TGPS, Tween™ 80 i Lipoid™ EPG.

6. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je površinski modifikator u sastavu poloksamer.

7. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 6, gde je površinski modifikator u sastavu Pluronic™ F108.

8. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 gde je u sastavu relativna količina (w/w) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u površinskom modifikatoru u rasponu od 1:1 do oko 10:1.

9. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde je u sastavu prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila mikro- ili nanočestica ispod oko 50 µm.

10. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde je u sastavu prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila mikro- ili nanočestica je ispod oko 200 nm.

11. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, gde je u sastavu prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila mikro- ili nanočestica oko 130 nm.

12. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde je u sastavu prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila mikro- ili nanočestica u rasponu od 50 nm do 1000 nm.

13. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde je u sastavu prosečna efektivna veličina čestica 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila mikro- ili nanočestica u rasponu od 50 nm do 400 nm.

14. Upotreba sastava prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde je u sastavu prosečna efektivna veličina čestice 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila mikro- ili nanočestica u rasponu od 150 nm do 220 nm

15. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde sastav sadrži 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril, so, stereoizomer ili stereoizomernu smešu u obliku nanočestica.

1

16. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 za dugoročnu prevenciju infekcije HIV-om kod osobe sa rizikom od infekcije, gde sastav sadrži terapeutski efikasnu količinu za dugoročnu prevenciju HIV infekcije kod subjekta sa rizikom od infekcije.

17. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 16, gde je terapeutski efikasna količina 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila računa na osnovu doze 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u rasponu od 0.5 mg/dan do oko 50 mg/dan.

18. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 17, gde se terapeutski efektivna količina izračunava na osnovu doze 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u rasponu od oko 1 mg/dan do oko 10 mg/dan.

19. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 16, gde terapeutski efikasna količina 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila odgovara mesečnoj dozi od oko 15 mg do oko 1,500 mg.

20. Upotreba sastav prema patentnom zahtevu 19, gde terapeutski efikasna količina odgovara mesečnoj dozi od oko 30 mg do oko 300 mg 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

21. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 20, gde terapeutski efikasna količina odgovara mesečnoj dozi od oko 60 mg do oko 150 mg 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

22. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 za dugotrajno lečenje HIV infekcije, gde sastav sadrži terapeutski efikasnu količinu za dugotrajno lečenje HIV infekcije.

23. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 22, gde se terapeutski efikasna količina 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila računa na osnovu doze 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u rasponu od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan.

2

24. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 23, gde se terapeutski efektivna količina izračunava na osnovu doze 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u rasponu od oko 10 mg/dan do oko 25 mg/dan.

25. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde sastav sadrži težinu na bazi ukupne zapremine sastava:

(a) od 3% do 50% ili od 10% do 40% ili od 10% do 30% 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila;

(b) od 0,5% do 10%, ili od 0,5% do 2% površinskog modifikatora;

(c) od 0% do 10% ili od 0% do 5% ili od 0% do 2% ili od 0% do 1% jednog ili više pufernih agenasa;

(d) od 0% do 10% ili od 0% do 6% izotonizujućeg agensa

(e) od 0% do 2% konzervansa; i

(f) vode za injekciju q.s. ad 100%.

26. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25, gde se lek daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jednog meseca ili u rasponu od jednog meseca do tri meseca ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci, ili u rasponu od 12 meseci do 24 meseca.

27. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 25, gde se lek daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno jednom na svake dve nedelje, ili jednom mesečno ili jednom na svaka tri meseca.

28. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 27, gde se lek daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno jednom mesečno.

29. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 27, gde se lek daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno jednom u tri meseca.

30. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 26, gde se lek daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno jednom u dva meseca.

31. Upotreba sastava prema patentnom zahtevu 1, gde se lek daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od 2, 3 ili 4 nedelje.

32. Upotreba sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 31, gde se lek daje intramuskularnom injekcijom.

33. Farmaceutski sastav prema jednom od patentnih zahteva 1 do 25 za upotrebu u dugotrajnom tretmanu HIV infekcije ili za primenu u dugoročnoj prevenciji infekcije HIV-om kod subjekta sa rizikom od inficiranja HIV-om, gde se sastav daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno u vremenskom intervalu od jedne nedelje do dve godine.

34. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 33, gde sastav daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od jedne nedelje do jednog meseca ili u rasponu od mesec dana do tri meseca ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci, ili u rasponu od 12 meseci do 24 meseca.

35. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 33, gde se sastav daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno jednom u svake dve nedelje, ili jednom mesečno ili jednom na svaka tri meseca.

36. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 35, gde se sastav daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno jednom mesečno.

37. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 35, gde se sastav daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno jednom u svaka tri meseca.

38. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 34, gde se sastav daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno jednom u dva meseca.

39. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 33, gde se sastav daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom povremeno u vremenskom intervalu koji je u rasponu od 2, 3 ili 4 nedelje.

4

40. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 33, gde je efikasna količina 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila u sastavu takva da se koncentracija 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila održava tokom prolongiranog vremenskog perioda na nivou u rasponu od 20 ng/ml do 90 ng/ml.

41. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 33 do 40, gde se sastav daje intramuskularnom injekcijom.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5