[go: up one dir, main page]

TWI410255B - 阿立哌唑（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）懸浮液及冷凍乾燥調配物之製法 - Google Patents

阿立哌唑（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）懸浮液及冷凍乾燥調配物之製法 Download PDF

Info

Publication number
TWI410255B
TWI410255B TW097128849A TW97128849A TWI410255B TW I410255 B TWI410255 B TW I410255B TW 097128849 A TW097128849 A TW 097128849A TW 97128849 A TW97128849 A TW 97128849A TW I410255 B TWI410255 B TW I410255B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
suspension
aripiprazole
particle size
microns
average particle
Prior art date
Application number
TW097128849A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200922636A (en
Inventor
Shogo Hiraoka
Takakuni Matsuda
Junichi Hatanaka
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39816777&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI410255(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of TW200922636A publication Critical patent/TW200922636A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI410255B publication Critical patent/TWI410255B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

阿立哌唑(Aripiprazole)懸浮液及冷凍乾燥調配物之製法
本發明係關於一種阿立哌唑懸浮液之製法，及冷凍乾燥調配物之製法。
阿立哌唑是一種普遍已知之作為異型抗精神病之藥物。已建議使用阿立哌唑水性懸浮液，以作為可注射之調配物以供投服阿立哌唑。特別地，藉懸浮具有約1至約10微米平均粒子尺寸之阿立哌唑於水性載劑中所得之懸浮液已知具有優越之緩釋性及生物可利用性(專利文件3)。
在先前技藝中，以商業生產程度無菌粉碎鬆散阿立哌唑是難的。例如，使用廣泛用在濕式研磨中之陶瓷珠的球研磨方法有下述問題：珠摩擦可能引起污染；另外，能在管線中殺菌之球磨機現在通常無法購得。
再者，球磨機之粉碎方法可能牽涉短通過(short-pass)問題，其中一些大的粒子可能滑過該等珠。如專利文件4中所示的，較佳使用具有所要之小粒子尺寸之鬆散的阿立哌唑，較佳具有約100微米或更小之平均粒子尺寸者，更佳約95%晶體具有少於100微米的粒子尺寸及窄的粒子尺寸分布。然而，此種具有約100微米或更小平均粒子尺寸的鬆散阿立哌唑的生產需要特別之結晶技術，例如專利文件4中所述之衝擊噴射結晶方法。
另一方面，可以使用高壓勻化機，以降低粒子尺寸；然而，當具有大於100微米平均粒子尺寸的阿立哌唑的10%懸浮液用高壓勻化機粉碎時，在管線中發生阻塞而妨礙粉碎。因此，想要使用較佳具有100微米或更小平均粒子尺寸之阿立哌唑。
然而，將此種具有約100微米或更小平均粒子尺寸的阿立哌唑懸浮在載劑溶液中會伴隨發泡。因此，需要在真空下混合，以製備均勻之懸浮液(參見專利文件3之實例1及0089段)。
當在真空下進行混合時，外部空氣可能被導入，此需要防止來自外在環境之污染的方法。想要此方面之改良。
專利文件1揭示一種含不良水溶性之藥物的小粒子的製法，其包含以下步驟：
(a)在不良水溶性之藥物的熔點或高於該熔點的第一溫度範圍內，及在無有機溶劑存在下，及在高切變下混合不良水溶性之藥物及一或多種表面活性物質之摻合物於水性載劑中，以形成含該藥物之經加熱的懸浮液，其中該藥物被熔化；
(b)在第一壓力範圍內及在第一溫度範圍內將該經加熱之懸浮液勻化，以形成含該藥物之經加熱的勻化物，其中該藥物被熔化；
(c)將該經加熱之勻化物冷卻至低於該不良水溶性之藥物的熔化溫度的第二溫度範圍，以形成含該藥物之暫時安定之冷卻的勻化物；
(d)在低於該藥物之熔點的第二溫度範圍內及在第二壓力範圍內，將粒子安定化之施加能量(energetic)的方法應用至該冷卻的勻化物，以形成含該藥物之安定化的小粒子的冷卻分散液；及
(e)乾燥該冷卻分散液，以形成含該不良水溶性之藥物的經乾燥的小粒子。
然而，在專利文件1之方法中，在高於藥物熔點之溫度下加熱之乳液的製備是必要的，且有維持結晶形式之問題。
專利文件2揭示不良溶解性之化合物的有效溶解或分散方法，其係藉添加預定量之油性成分(脂肪)、乳化劑、及環糊精而進行。彼教導：使用均混機以供粗糙之乳化作用，且使用高壓勻化機或超音波勻化機以供細緻之乳化作用。然而，在專利文件2中，含經溶解或分散之不良溶解性之化合物的組成物係呈脂肪乳液形式，而非水性懸浮液形式。
專利文件3揭示一種無菌之冷凍乾燥調配物的製法，其包含以下步驟：
(a)製備具有所要粒子尺寸分布之鬆散無菌阿立哌唑；
(b)製備用於該無菌鬆散阿立哌唑的無菌載劑；
(c)結合該無菌之阿立哌唑及該無菌之載劑，以形成無菌的一級懸浮液，其包括固體之無菌混合物；
(d)例如藉無菌之濕式研磨，以降低在該無菌的一級懸浮液中的固體無菌混合物的平均粒子尺寸至約1至約100微米的範圍內，特別是在約1至10微米之範圍內，以形成無菌之最終懸浮液；及
(e)冷凍乾燥該無菌之最終懸浮液，以形成冷凍乾燥調配物。
彼教導：濕式球研磨是較佳為作為步驟(d)中無菌之濕式研磨程序。
非專利文件1揭示相較於減低平均粒子尺寸之其他方法，微流化機具有二優點：最終之產物不具有污染物；且生產規模容易被提昇。
專利文件1：日本未審專利公告2003-531162
專利文件2：日本未審專利公告2005-22989
專利文件3：日本未審專利公告2007-509148
專利文件4：日本未審專利公告2007-509153
專利文件5：日本專利3760264
專利文件6：日本專利3750023
非專利文件1：Kathklen J. Illing,el al.,“Use of Microfluidizer Processing for Preparation of Pharmaceutical Suspensions”,Pharm.Tech.,OCTOBER 1996,page 78 to 88。
非專利文件2：“Study on Crystal Transformation of Aripiprazole”Satoshi Aoki,et al.,The Fourth Japan-Korea Symposium on Separation Technology(October 6th-8th,1996)，p.937-940
藉懸浮具有約1至約10微米之平均粒子尺寸之阿立哌唑於水性載劑中所製得之懸浮液已知具有優越之緩釋性。較佳具有約100微米或更小之平均粒子尺寸的阿立哌唑的濕式球研磨，更佳約95%具有100微米或更小之平均粒子尺寸的晶體的濕式球研磨已知是一種產製此種具有1至10微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液的方法，如專利文件3及4所示的。
然而，具有約100微米平均粒子尺寸的鬆散阿立哌唑的產製需要特殊之方法，例如衝擊噴射結晶方法以產製鬆散藥物。在懸浮具有約100微米或更小之平均粒子尺寸之鬆散阿立哌唑於載劑之步驟中，需要真空混合。
因這緣故，想要一種產製方法，其可以使用藉分批結晶所產製之含有10%或更多量之具有100微米或更大之粒子尺寸的阿立哌唑粒子的鬆散粉末，較佳具有大於100微米，特別是約110微米至約1000微米，更佳200微米至400微米平均粒子尺寸之鬆散粉末，卻無須真空混合。
再者，濕式球研磨方法具有以下缺點：珠摩擦可能造成污染；且能在管線內殺菌之球磨機現在無法購得。因此，需要一種幾乎不引起污染且使用能在管線內殺菌之產製裝置的方法。
本發明人發現：即使在使用含有10%或更多之具有100微米或更大之粒子尺寸的阿立哌唑粒子且具有20至1000微米平均粒子尺寸的鬆散阿立哌唑時，較佳在使用具有大於100微米平均粒子尺寸，特佳110微米至1000微米平均粒子尺寸，最佳200微米至400微米平均粒子尺寸之鬆散阿立哌唑時，可以藉著以下步驟解決以上問題：使用高切變粉碎機(例如高切變均混機)、對欲被加工之材料施加切變力的分散機、膠體磨機、超音波分散機、或高壓噴射型乳化分散機(例如高壓勻化機)，以進行第一粉碎步驟；及使用高壓噴射型乳化分散機(例如高壓勻化機)，以另外進行第二粉碎步驟。
本發明已基於這些發現及另外之研究而完成，且提供以下產製方法：
項目1：一種用於產製阿立哌唑(Aripiprazole)懸浮液之方法，其包含以下步驟：
(a)結合鬆散的阿立哌唑與載劑，以形成一級懸浮液；
(b)令該一級懸浮液進行第一粉碎作用，以形成二級懸浮液；及
(c)令該二級懸浮液進行第二粉碎作用，以形成最終懸浮液。
項目2：如項目1之方法，其中在步驟(b)之該第一粉碎作用中，藉著使用高切變粉碎機、對欲被加工之材料施加切變力之分散機、膠體磨機、超音波分散機、或高壓噴射型乳化分散機，粉碎該一級懸浮液，以形成該二級懸浮液，且在步驟(c)之該第二粉碎作用中，藉著使用高壓噴射型乳化分散機，粉碎該二級懸浮液，以形成該最終懸浮液。
項目3：如項目1或2之方法，其中在步驟(b)之第一粉碎作用中，藉著使用高切變粉碎機或對欲被加工之材料施加切變力之分散機，粉碎該一級懸浮液，以形成該第二懸浮液，且在步驟(c)之該第二粉碎作用中，藉著使用高壓勻化機，粉碎該二級懸浮液，以形成該最終懸浮液。
項目4：如項目3之方法，其中在步驟(c)中該高壓勻化機係在300至1000巴之粉碎壓力下使用。
項目5：如項目3或4之方法，其中在步驟(c)中該高壓勻化機係在300至600巴之粉碎壓力下使用。
項目6：如項目3至5項中任一項之方法，其中在步驟(c)中該高壓勻化機係在1至70℃之入口溫度下使用。
項目7：如項目1或2項之方法，其中在步驟(b)之第一粉碎作用中，藉著使用高壓勻化機，粉碎該一級懸浮液以形成該二級懸浮液；且在步驟(c)之第二粉碎作用中，藉著使用高壓勻化機，粉碎該二級懸浮液，以形成該最終懸浮液。
項目8：如項目1、2或7之方法，其中在步驟(b)之第一粉碎作用中，藉著使用高壓勻化機，在50至200巴之粉碎壓力粉碎該一級懸浮液，以形成該二級懸浮液；且在步驟(c)之第二粉碎作用中，藉著使用高壓勻化機，在200至1000巴之粉碎壓力粉碎該二級懸浮液，以形成該最終懸浮液，其中在步驟(b)中之粉碎壓力與在步驟(c)中之粉碎壓力間之差異是100至900巴。
項目9：如項目8之方法，其中在步驟(b)中，高壓勻化機之粉碎壓力是在50至200巴之範圍內；且在步驟(c)中，該粉碎作用進行數次且該粉碎壓力在200至1000巴之範圍內逐步提昇。
項目10：如項目9之方法，其中在步驟(c)中高壓勻化積之最終粉碎壓力是300至600巴。
項目11：如項目7至10中任一項之方法，其中在步驟(b)及(c)中，該高壓勻化機係在1至50℃之入口溫度下使用。
項目12：如項目1至11中任一項之方法，其中該載劑含有選自以下之至少一懸浮劑：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
項目13：如項目1至12中任一項之方法，其中該鬆散之阿立哌唑含有10%或更高之量的具有100微米或更大之粒子尺寸的阿立哌唑粒子，且具有20微米至1000微米之平均粒子尺寸。
項目14：如項目1至13中任一項之方法，其中該鬆散之阿立哌唑具有超過100微米之平均粒子尺寸。
項目15：如項目1至14中任一項之方法，其中該鬆散之阿立哌唑具有110微米至1000微米之平均粒子尺寸。
項目16：如項目1至15中任一項之方法，其中該鬆散阿立哌唑具有200微米至400微米平均粒子尺寸。
項目17：如項目1至16中任一項之方法，其中在該阿立哌唑懸浮液中之該阿立哌唑具有1至10微米之平均粒子尺寸。
項目18：如項目1至17中任一項之方法，其中在該阿立哌唑懸浮液中之該阿立哌唑具有1至5微米之平均粒子尺寸。
項目19：如項目1至18中任一項之方法，其中在該阿立哌唑懸浮液中之該阿立哌唑具有2至4微米之平均粒子尺寸。
項目20：如項目1至19中任一項之方法，其中在該阿立哌唑懸浮液中之該阿立哌唑具有2至3微米之平均粒子尺寸。
項目21：如項目1至6中任一項之方法，其包含以下步驟：
(I)結合具有200微米至400微米平均粒子尺寸之無菌的鬆散阿立哌唑與無菌的載劑，以形成無菌之一級懸浮液；
(II)使用高切變粉碎機或對欲被加工之材料施加切變力之分散機，令該無菌之一級懸浮液進行第一粉碎作用，以形成無菌之二級懸浮液；及
(III)使用高壓勻化機，令該無菌之二級懸浮液進行第二粉碎作用，以形成無菌之最終懸浮液；
其中在該無菌之最終懸浮液中該阿立哌唑具有1至10微米(較佳1至5微米，特佳2至4微米)之平均粒子尺寸。
項目22：如項目1至21中任一項之方法，其中鬆散之阿立哌唑係呈選自單水合物及酐晶體B之形式。
項目23：如項目1至22中任一項之方法，其另外包含用具有10至225微米表觀過濾分級之濾器過濾該最終懸浮液之步驟。
項目24：一種用於產製阿立哌唑水合物A之冷凍乾燥調配物的方法，該方法包含以下步驟：將藉由如項目1至23中任一項之方法所產製且含有阿立哌唑水合物A之懸浮液冷卻至-20至-55℃，以冷凍該懸浮液；且隨後在低於約0℃進行乾燥。
項目25：一種用於產製含有呈無水型式之阿立哌唑的冷凍乾燥調配物的方法，該方法包含以下三步驟：
(1)將藉由使用呈單水合物或無水晶體型式之鬆散的阿立哌唑且如項目1至23中任一項之方法所產製之阿立哌唑懸浮液冷卻至-20至-55℃，以冷凍該懸浮液；
(2)在低於約0℃進行一級乾燥；及
(3)在高於約0℃進行二級乾燥。
之鬆散阿立哌唑時，較佳在使用具有大於100微米，特別是110微米至1000微米，最佳是200微米至400微米平均粒子尺寸之鬆散阿立哌唑時，依本發明之用於產製阿立哌唑懸浮液之方法(其包含鬆散阿立哌唑之二步驟粉碎作用)是特別有效。然而，不管平均粒子尺寸為何，本發明之方法易於產製具有1至10微米，較佳1至5微米，更佳2至4微米，且最佳2至3微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液。
(b)藉著進行依本發明之二步驟粉碎作用，亦即使用高切變粉碎機(例如高切變均混機)、對欲被加工之材料施加切變力之分散機、膠體磨機、超音波分散機、或高壓噴射型分散機(例如高壓勻化機)之第一粉碎步驟；及使用高壓噴射型分散機(例如高壓勻化機)之第二粉碎步驟，可以製備具有1至10微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液，即使在使用具有大的平均粒子尺寸之鬆散粉末時，特別在使用藉分批結晶等所得之具有超過100微米平均粒子尺寸的鬆散阿立哌唑時。因此，與專利文件4不同地，與衝擊噴射結晶方法類似之特殊結晶技術對於鬆散阿立哌唑的製備是不需的。
(c)本發明方法使用含有至少10%之具有100微米或更大粒子尺寸之阿立哌唑粒子且具有20微米至1000微米的鬆散阿立哌唑，較佳具有超過100微米，特別是110微米至1000微米，且最佳200微米至400微米平均粒子尺寸之鬆散阿立哌唑，以作為無菌之鬆散阿立哌唑，且因此可以進行結合鬆散阿立哌唑與載劑之步驟、第一粉碎步驟及第二粉碎步驟，而不需採用如專利文件3中所用之真空混合方法。這消除在無菌調配物產製期間外部空氣與調配物混合之可能性，而對產製無菌產物之方法提供大的優點。
(d)再者，因為不發生如在球磨機中之磨損，故無由此種磨損所引起之污染問題。
(e)較不可能發生大粒子之短通過(此為濕式球研磨中之問題)，且因此獲得不含粗糙阿立哌唑粒子之均勻懸浮液。結果，阿立哌唑懸浮液可以用較小孔尺寸來過濾，以在粉碎後除去外來之物質，且基於外來物質控制之觀點是有利的。
(f)在商業規模之無菌產製中，關於裝置例如球磨機而言，原位清潔(CIP)及原位殺菌(SIP)是困難的；然而，在本發明之粉碎方法(第一粉碎步驟及第二粉碎步驟)中所用之產製裝置使CIP及SIP成為可行。因此，該裝置藉管線內殺菌作用而容易地保持無菌態。
(g)當選擇羧甲基纖維素及其鹽以作為本產製方法中之載劑的懸浮劑時，可能避免過度之粉碎，其中平均粒子尺寸低於1微米。
本發明之最佳進行模式
本發明之產製方法詳細描述於下。
在本發明中，“平均粒子尺寸”一詞係指雷射光散射(LLS)方法所測量之體積平均直徑。粒子尺寸分布是藉LLS方法測量，且平均粒子尺寸是從粒子尺寸分布所計算。
鬆散阿立哌唑 阿立哌唑具有以下結構
且是有用於治療精神分裂症之異型抗精神病劑。彼具有差的水溶性(在室溫下<1微克/毫升)。
阿立哌唑鬆散藥物或鬆散粉末可以具有任何平均粒子尺寸及粒子尺寸分布。通常，較佳使用含有至少10%比例之具有100微米或更大粒子尺寸的阿立哌唑粒子且具有20微米至1000微米平均粒子尺寸的鬆散阿立哌唑，較佳具有大於100微米，特別是110微米至1000微米且最佳200微米至400微米之平均粒子尺寸的鬆散阿立哌唑。
再者，鬆散阿立哌唑之晶體形式不受限制且不同形式是可用的。阿立哌唑晶體形式之實例包括在非專利文件2中所揭示之單水合物(在本說明書中，“單水合物”一詞本身意義是為非專利文件2中所揭示之單水合物)，專利文件5中所揭示之水合物A及酐晶體B，專利文件6中所揭示之酐晶體C、酐晶體D、酐晶體E、酐晶體F、酐晶體G。在這些中，單水合物及酐晶體B是較佳的。
在本發明中，藉使用單水合物晶體(非專利文件2)作為鬆散阿立哌唑，水合物A(專利文件5)之懸浮液係藉本發明方法而獲得。並且，藉使用水合物A作為鬆散阿立哌唑，水合物A之懸浮液可藉本發明之方法來獲得。也可以使用酐晶體B(專利文件5)、酐晶體C、酐晶體D、酐晶體E、酐晶體F、及酐晶體G(專利文件6)作為鬆散阿立哌唑。使用這些晶體，獲得阿立哌唑懸浮液，其中水合物A及無水阿立哌唑被混合。另外，酐晶體B、酐晶體C、酐晶體D、酐晶體E、酐晶體F、或酐晶體G可以預先從乙醇及水，或類似者中再結晶，藉此製備單水合物，且可以使用所得單水合物作為鬆散阿立哌唑。
載劑
在本發明中所用之載劑通常包括：
(1)一或多種懸浮劑，
(2)用於注射之水，
(3)任意地，一或多種鬆散劑或等滲劑，
(4)任意地，一或多種緩衝劑，及
(5)任意地，一或多種pH調節劑。
懸浮劑存在量在約0.2至約10重量%範圍間，較佳約0.3至約5重量%範圍間，更佳約0.4至約0.9重量%範圍間，以上係以無菌之可注射調配物(本發明之阿立哌唑懸浮液)之總重量計。適用之懸浮劑實例包括但不限於以下之一、二或更多者：羧甲基纖維素或其鹽(例如羧甲基纖維素鈉)、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及聚乙烯基吡咯啶酮；以羧甲基纖維素或其鹽(特別是鈉鹽)為較佳。適用於載劑中之其他懸浮劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物、及表面活性劑(包括非離子性及離子性表面活性劑，例如氯化鯨蠟基吡啶)、明膠、酪朊、卵磷脂(磷脂類)、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍質、硬脂酸、氯化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醯醇、鯨蠟馬可哥爾(cetomacrogol)乳化蠟、山離糖醇酐酯類、聚氧乙烯烷基醚(例如馬可哥爾醚類，例如鯨蠟馬可哥爾1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山離糖醇酐脂肪酸酯類(例如商業上可得之Tweens(註冊商標)，例如Tween20(註冊商標)及Tween 80(註冊商標)(ICI Specialty Chemicals))；聚乙二醇類(例如Carbowax 3350(註冊商標)及1450(註冊商標)，及Carbopo l934(註冊商標)(Union Carbide))、溴化十二烷基三甲基銨、聚氧乙烯硬脂酸酯類、凝膠態之二氧化矽、磷酸酯類、硫酸十二烷酯鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL、及HPC-L)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸酯、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚與氧化乙烯及甲醛之聚合物(亦已知為替噁伯(tyloxapol)、疏伯翁(superione)及踹通(triton))、伯噁莫(poloxamerd，例如Pluronics F68(註冊商標)及F108(註冊商標)，其為氧化乙烯及氧化丙烯之嵌段共聚物)；伯噁明(poloxamines，例如Tetronic 908(註冊商標)，也已知為Poloxamine 908(註冊商標)，其為從連續添加氧化丙烯及氧化乙烯至乙二胺所衍生之四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.))；加電荷之磷脂，例如二-十四醯磷脂醯甘油、二-辛基磺基丁二酸二辛酯(DOSS)；Tetronic 1508(註冊商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)，磺基丁二酸鈉之二烷基酯(例如Aerosol OT(註冊商標)，其為磺基丁二酸鈉之二辛酯(American Cyanamid))；Duponol P(註冊商標)，其為硫酸十二烷酯鈉(DuPont)；Tritons X-200(註冊商標)，其為多元醚磺酸烷基芳酯(Rohm及Haas)；Crodestas F-110(註冊商標)，其為蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物(Croda Inc.)；對-異壬基苯氧基聚一(縮水甘油)，也已知為Olin-10G(註冊商標)或Surfactant 10-G(註冊商標)(Olin Chemicals,Stamford,Conn.)；Cordestas SL-40(Croda,Inc.)；及SA9OHCO，其為C18 H37 CH2 (CON(CH3 ))-CH2 (CHOH)4 (CH2 OH)2 (Eastman Kodak Co.)；癸醯基-N-甲基葡糖醯胺(methylglucamide)；正癸基β-D-吡喃葡糖甙；正癸基β-D-吡喃麥芽糖甙；正十二烷基β-D-吡喃葡糖甙；正十二烷基β-D-麥芽糖甙；庚醯基-N-甲基葡糖醯胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖甙；正庚基β-D-硫代葡糖甙；正己基β-D-吡喃葡糖甙；壬醯基N-甲基葡糖醯胺；正壬基β-D-吡喃葡糖甙；辛醯基-N-甲基葡糖醯胺；正辛基β-D-吡喃葡糖甙；辛基β-D-硫代吡喃葡糖甙；及類似者。
大部分之這些懸浮劑是已知的醫藥輔劑，且詳細描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients,published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain(The Pharmaceutical Press,1986),其特別併入作為參考。該懸浮劑在商業上是可得的及/或可以藉此技藝中已知的技術來製備。
在本發明中，較佳使用羧甲基纖維素或其鹽、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或聚乙烯基吡咯啶酮作為載劑之懸浮劑。即使當第二粉碎步驟中之粉碎被重複進行或長時間進行時，羧甲基纖維素(下文中偶而稱為“CMC”)或其鹽(較佳是鈉鹽，下文中偶而稱為“CMCNa”)之使用特別確保過度粉碎(其中平均粒子尺寸低於1微米)之防止。
可以在廣範圍中合適地選擇羧甲基纖維素或其鈉鹽的黏度範圍。通常，在25℃之4%水溶液的黏度較佳是約20至400cps，特別是約50至200cps。
若想要，本發明之載劑可以含有膨脹劑(也稱為冷卻/凍乾防護劑)或等滲劑。該劑存在量將是在約1至約10重量%範圍間，較佳在約1.5至約8重量%範圍間，更佳在約2至約5重量%範圍間，以上係以無菌之可注射調配物(本發明之阿立哌唑懸浮液)總重量計。適用於本文之膨脹劑或等滲劑的實例包括但不限於以下之一、二或更多者：甘露糖醇、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、葡萄糖、澱粉類、山梨糖醇、及類似者；對平均粒子尺寸為約1微米以上之調配物而言以甘露糖醇為較佳。
若需要，本發明之載劑可含有緩衝劑。該緩衝劑係以調節阿立哌唑之水性懸浮液之pH至約6至約8，較佳是約7的量來利用。為要達成此種pH，緩衝劑按照形式經常以在約0.02至約2重量%，較佳約0.03至約0.1重量%範圍間的量來利用，以上係以無菌之可注射調配物(本發明之阿立哌唑懸浮液)總重量計。適用於本文中之緩衝劑的實例包括但不限於以下之一、二或更多者：磷酸鈉、磷酸鉀或TRIS緩衝劑；以磷酸鈉為較佳。
本發明之載劑可以任意地包括pH調節劑，其以調節阿立哌唑之水性懸浮液的pH至約6至約7.5範圍內，較佳約7的量來利用，且按照冷凍乾燥之阿立哌唑的水性懸浮液的pH是否需要提昇或降低以達到約7之所要的中性pH，該載劑可以是酸或鹼。因此，當pH需要被降低時，可以利用酸性之pH調節劑，例如氫氯酸或乙酸，較佳是氫氯酸。當pH需要被提昇時，可以利用鹼性之pH調節劑，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氧化鎂或氫氧化鎂，較佳是氫氧化鈉。
本發明之產製方法
本發明之產製方法描述於下。
如以上描述的，本發明提供一種用於產製阿立哌唑懸浮液之方法，該方法包含以下步驟：
(a)結合鬆散的阿立哌唑與載劑，以形成一級懸浮液；
(b)令該一級懸浮液進行第一粉碎作用，以形成二級懸浮液；及
(c)令該二級懸浮液進行第二粉碎作用，以形成最終懸浮液。
依本發明之較佳具體表現，提供以下方法：一種用於產製無菌之阿立哌唑懸浮液的方法，其中阿立哌唑具有1至10微米，較佳1至5微米，更佳2至4微米，最佳2至3微米之平均粒子尺寸，該方法包含以下步驟：
(A)結合無菌之鬆散阿立哌唑與無菌之載劑，以形成無菌之一級懸浮液；
(B)使用高切變粉碎機、對欲被加工之材料施加切變力之分散機、膠體磨機、超音波分散機、或高壓噴射型乳化分散機，令該無菌之一級懸浮液進行第一粉碎作用，以形成無菌之二級懸浮液；及
(C)使用高壓噴射型乳化分散機，令該無菌之二級懸浮液進行第二粉碎作用，以形成無菌之最終懸浮液。
在進行用於製備本發明之該無菌的阿立哌唑懸浮液的方法時，每一物質需要是無菌的，以使無菌之阿立哌唑與無菌之載劑能無菌地被結合，以形成無菌之懸浮液。
然而，當在獲得所要之阿立哌唑懸浮液後可能進行殺菌作用時，包括以上步驟(A)、(B)及(C)之方法不需要一定要使用無菌之阿立哌唑及無菌之載劑。
(A)結合無菌之鬆散阿立哌唑與無菌之載劑以形成無菌之一級懸浮液的步驟
此步驟(A)包含以下步驟(A-1)、(A-2)及(A-3)。
(A-1)製備無菌之鬆散阿立哌唑的步驟
此步驟典型製備無菌之鬆散阿立哌唑，其含有10%或更多之具有100微米或更大之粒子尺寸的阿立哌唑粒子且具有20微米至1000微米之平均粒子尺寸；較佳是製備具有大於100微米之平均粒子尺寸，特佳是110微米至1000微米之平均粒子尺寸，且最佳是200微米至400微米之平均粒子尺寸之無菌的鬆散阿立哌唑。
用於將鬆散阿立哌唑殺菌之方法不受限制，且可以從很多方法中選擇，包括殺菌結晶作用、壓熱殺菌作用、氣體殺菌作用、及輻射殺菌作用。殺菌結晶作用在這些中是較佳的。
殺菌結晶作用是一種方法，其中藉溶解阿立哌唑於溶劑中所製備之溶液係藉過濾殺菌作用等來殺菌，而後進行結晶作用。可以不受限制地使用很多此種方法，例如連續結晶方法或分批結晶方法。
壓熱殺菌作用、氣體殺菌作用、或輻射殺菌作用可以根據可將阿立哌唑殺菌之常用方法進行。
無菌之阿立哌唑的結晶形式已知是單水合物、水合物A、酐晶體B、酐晶體C、酐晶體D、酐晶體E、酐晶體F、及酐晶體G等，所有這些可用在本發明之調配物中。在這些中，單水合物及酐晶體B是最佳的。
(A-2)用於無菌之鬆散阿立哌唑的無菌的載劑的製備步驟
用於無菌之鬆散阿立哌唑的載劑係藉均勻地溶解上述懸浮劑及任意之膨脹劑或等滲劑、緩衝劑、及pH調節劑於注射用水中，且將所得載劑溶液殺菌而製備。
用於將載劑溶液殺菌之方法不受限制，但較佳是用濾器之過濾作用。濾器之孔尺寸較佳是約0.2微米。
(A-3)結合無菌之阿立哌唑與無菌之載劑以形成無菌之一級懸浮液的步驟
無菌之阿立哌唑與無菌之載劑被無菌地混合，以形成無菌之一級懸浮液。無菌混合方法不受限制，只要彼是已知的無菌攪拌技術，例如使用具有螺旋槳之機械攪拌裝置的無菌混合方法。混合時之條件不受限制。例如，較佳之攪拌條件是使粉末粒子被混合於載劑中而不產生泡沫。
欲分散於無菌之載劑中的無菌的鬆散阿立哌唑的濃度可以從廣的範圍內合適地選擇，但通常是約10至400毫克/毫升，較佳50至250毫克/毫升，最佳約100毫克/毫升。
可以在常壓(大氣壓)或增加之壓力下進行步驟(A-3)中之混合程序。與專利文件3不同地，無須採用真空或減壓條件。通常在增加之壓力下，混合程序較佳在約0至0.3MPa之表壓下進行。步驟(A-3)中較佳之溫度條件是約5至80℃，特別是約10至40℃。與專利文件1不同地，無須利用在鬆散阿立哌唑熔點之溫度或在其熔點以上之溫度。
(B)使用高切變粉碎機(例如高切變均混機)、對欲被加工之材料施加切變之分散機、膠體磨機、超音波分散機、或高壓噴射型乳化分散機(例如高壓勻化機)，令無菌之一級懸浮液進行第一粉碎作用，以形成無菌之二級懸浮液的步驟
阿立哌唑粒子尺寸藉第一粉碎步驟降低至所要之程度。在第一粉碎步驟中所用之粉碎機包括那些適合產生具有目標粒子尺寸的粒子者，例如高切變粉碎機、對欲被加工之材料施加切變力之分散機、膠體磨機、超音波分散機(粉碎機)、或高壓噴射型乳化分散機(例如高壓勻化機)。較佳使用高切變粉碎機或對欲被加工之材料施加切變力之分散機。作為此種高切變粉碎機(例如高切變均混機)，多種商業產品是可得的，例如”Clearmix”(商品名，由M-Technique Co.,Ltd.所產製)。然而，彼不受限制，只要彼是氣密且不產生泡沫之高切變粉碎機。
使用高切變均混機進行粉碎的條件可以使目標粒子尺寸可合適地被獲得。目標粒子尺寸可以使在隨後第二粉碎步驟中所用之勻化機的流動路徑不阻塞。典型條件可以使平均粒子尺寸降低至約5至100微米，較佳5至50微米。
在第一粉碎步驟中，較佳使用上述裝置，以典型地5至50米/秒，較佳10至40米/秒，且更佳約15至35米/秒之轉動葉片(轉子)圓週速度，進行粉碎作用。以此種圓週速度操作高切變粉碎機(例如高切變均混機，例如那些以Clearmix之商品名所得者)，是特別有效的。例如，具有10至20微米平均粒子尺寸的二級懸浮液是從一級懸浮液(4升，實驗室規模，其係使用Clearmix CLM-1.5S，以28.3米/秒圓週速度進行第一粉碎作用)獲得，以及從一級懸浮液(40升，規模提昇，其係使用C/earmix CLM-9S或C/earmix CLM-15S，以28.3米/秒圓週速度進行第一粉碎作用)獲得。
在步驟(B)中之溫度條件是約5至80℃，特別是約10至40℃。
可以使用對欲被分散之材料施加切變力之分散機(亦即在加工期間將切變力給予阿立哌唑粒子之分散裝置)，以代替高切變均混機。可獲得多種商業產品以作為此種分散機，包括對欲被加工之材料施加切變力之分散機(商品名：“T-50 Basic”，其由IKA Japan,Inc.所產製)。這些分散機之粉碎的條件可以使目標粒子尺寸可合適地獲得。目標粒子尺寸可以使在隨後第二粉碎步驟中所用之勻化機的流動路徑不阻塞。典型條件可以使平均粒子尺寸被降低至約5至100微米，較佳5至50微米。
也可以在實質與上述相同之條件下，使用膠體磨機、超音波分散機(粉碎機)或高壓噴射型乳化分散機。
可以在常壓(大氣壓)或增加之壓力下，進行步驟(B)之粉碎作用。與專利文件3不同地，無須採用真空或減壓條件。通常在增加之壓力下，較佳在約0至0.3MPa表壓下進行混合程序。
(C)使用高壓噴射型乳化分散機(例如高壓勻化機)令無菌之二級懸浮液進行第二粉碎作用以形成無菌之最終懸浮液的步驟
阿立哌唑之粒子尺寸藉第二粉碎步驟減低至所要程度。在第二粉碎步驟中所用之粉碎機的實例包括高壓噴射型乳化分散機，其在高壓下處理加工液體。較佳之高壓噴射型乳化分散機是高壓勻化機，其中泵加壓之加工液體在高壓下藉調節噴射區中經特定設計之閥被噴射成一噴射流。此形式之典型模式包括EmulsiFlex(由Avestin所產製)及由APV、NIRO SOAVI、或Sanwa Machine Co.,Inc所產製之高壓勻化機。也可以使用其他分散機，其中加工液體在高壓下通過多種形狀之銳孔，該銳孔安排方向是使加工液體彼此碰撞。此形式之典型模式包括Microfluidizer(由Microfluidics所產製)，Starburst(Sugino Machine Ltd.)，及Nanomizer(Yoshida Kikai Co.,Ltd.)等。
高壓勻化機之粉碎壓力較佳是約300至1000巴，更佳是約300至600巴。高壓勻化機之入口溫度可以從廣範圍內合適地選擇，但通常約1至70℃，較佳約5至40℃。
藉著在以上條件下進行第二粉碎步驟，在最終懸浮液中阿立哌唑之平均粒子尺寸較佳被調節成約1至10微米，較佳1至5微米，更佳2至4微米，最佳2至3微米。具有2至3微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液是有用的，因為彼具有優越之吸收輪廓且在製造方法中不發生沉澱。
藉著使懸浮液通過高壓勻化機多次，可以進行步驟(C)之第二粉碎步驟。在此種情況中，可以利用分開通過方法及循環方法，且得到類似結果(參見下述之實例1-5及實例6)。此二系統也可以被結合(參見下述之實例7)。
分開通過方法特別是指一種方法，其中藉著將部分的懸浮液通過例如高壓勻化機以使懸浮液被加工，直至其所有的部分被加工，同時回收經加工之懸浮液。當懸浮液藉分開通過方法被加工多次時，藉著使諸部分之經回收的懸浮液通過高壓勻化機以加工經回收之懸浮液，直至其所有的部分被加工，同時回收經加工之懸浮液，且重複此程序。
循環方法特別是指一種方法，其中含有懸浮液且連接至例如高壓勻化機入口之槽或容器也經由一循環管線連接至該勻化機之出口，且在槽或容器中之懸浮液藉該勻化機被連續地加工卻不被回收，以致經加工之懸浮液被循環經該循環管線而至該槽或容器，在該槽或容器中彼與未加工之懸浮液混合，且混合物被連續通過該勻化機，且因此該懸浮液被循環加工。
在步驟(C)中之粉碎作用不需要真空或減壓條件，此與專利文件3中者不類似。
當高壓勻化機用在第一及第二粉碎步驟中時，包含本發明之上述步驟(A)至(C)的產製方法的步驟(B)及(C)較佳分別如以下步驟(BB)及(CC)中所示的進行。
步驟(BB)
本發明之步驟(BB)是第一粉碎步驟，其中使用在50至200巴，較佳70至150巴粉碎壓力之高壓勻化機，將在步驟(A)中所得之無菌的一級懸浮液粉碎，以獲得二級懸浮液。據發現：當採用此步驟時，此步驟解決上述之阻塞問題。
換言之，使用在50至200巴，較佳在70至150巴範圍內之粉碎壓力的高壓勻化機，防止高壓勻化機之流動路徑的阻塞。
高壓勻化機之入口溫度可以從廣範圍內合適地選擇，但通常是約1至50℃，較佳約5至40℃。
以此方式獲得無菌之二級懸浮液。
步驟(CC)
本發明之步驟(CC)是第二粉碎步驟，其中使用在200至1000巴粉碎壓力之高壓勻化機，將在步驟(BB)中所得之無菌的二級懸浮液粉碎，以獲得無菌的最終懸浮液。此步驟提供具有1至10微米，較佳1至5微米，更佳2至4微米，最佳約2.5微米之所要平均粒子尺寸的阿立哌唑懸浮液。
在步驟(CC)中，高壓勻化機之粉碎壓力，與步驟(BB)中之粉碎壓力相比，需要被增加。通常，在步驟(CC)中之粉碎壓力較佳被設定在比步驟(BB)者高約100至900巴，特別是高約200至500巴。
在步驟(CC)中高壓勻化機之較佳粉碎壓力是200至1000巴，特別是約300至600巴。
並且，當在步驟(CC)中多次進行粉碎作用時，粉碎壓力可以在200至1000巴範圍內逐步增加。在此情況中，最終壓力較佳是約300至1000巴，更佳約300至600巴。
高壓勻化機之入口溫度在廣範圍內被合適地選擇，但通常是約1至50℃，較佳約5至40℃。
藉著使懸浮液通過高壓勻化機多次，可以進行步驟(CC)之第二粉碎步驟。可以利用上述之分開通過方法及循環方法且獲得類似結果。二方法也可以被結合。
與專利文件3中不同地，步驟(CC)中之粉碎作用不需真空或減壓條件。
在本發明中，藉著進行原位清潔(CIP)及原位殺菌(SIP)，可能進行本發明中所用之機器之曝於液體的表面的清潔與殺菌，該機器係例如高切變粉碎機、對欲被加工之材料施加切變力的分散機、膠體磨機、超音波分散機、及高壓噴射型乳化分散機。在管線內殺菌也是可能的。使用水、熱水、鹼性水、酸性水、或有機溶劑，並任意添加常用之一或多種清潔劑(例如鹼性去污劑、中性去污劑及酸性去污劑)，可以進行CIP。使用紳蒸氣、高壓高溫水等，可以進行SIP。
因此，藉著以下方式獲得無菌之阿立哌唑懸浮液(其中阿立哌唑具有1至10微米之平均粒子尺寸)：在步驟(b)中，使用表面曝於已殺菌之液體的高切變粉碎機(例如高切變均混機)、對欲被加工之材料施加切變力之分散機、膠體磨機、超音波分散機、或高壓噴射型乳化分散機(例如高壓勻化機)，無菌地粉碎在步驟(a)中所產製之無菌的一級阿立哌唑懸浮液，以形成無菌之二級懸浮液；且在步驟(c)中，使用表面曝於已殺菌之液體的高壓噴射型乳化分散機(例如高壓勻化機)，無菌地粉碎所得之無菌的二級懸浮液。
阿立哌唑水性懸浮液
在藉本發明之產製方法中所產製之阿立哌唑水性懸浮液中，阿立哌唑具有1至10微米，較佳1至5微米，更佳2至4微米，最佳2至3微米之平均粒子尺寸。
依本發明之產製方法，不管鬆散阿立哌唑之平均粒子尺寸如何大，在最後所得之懸浮液中阿立哌唑的平均粒子尺寸被控制在以上範圍內。因此，此方法具有大的優點：在產製無菌之鬆散粉末時，幾乎無限制；當使用具有大的粒子尺寸的鬆散粉末時，在製備懸浮液期間，幾乎不帶入氣泡，且除泡過程是容易的；無須減壓，且來自外部空氣之污染可能性顯著減低。
依本發明之產製方法，可以產製不含粗糙阿立哌唑粒子之均勻最終懸浮液，且因此所得之最終懸浮液(亦即所要之阿立哌唑懸浮液)，若需要可以被過濾以除去外來物質。欲被使用之濾器具有使濾器具有10至225微米，較佳20至70微米之表觀過濾分級的孔尺寸。因此，本發明之產製方法可以另外包含用具有10至225微米表觀過濾分級之濾器來過濾在步驟(c)中所得之最終懸浮液的步驟。
所得最終懸浮液(亦即所要之阿立哌唑懸浮液)較佳具有約10至400毫克/毫升，更佳約50至250毫克/毫升之阿立哌唑濃度。
藉本發明產製方法所得之無菌的阿立哌唑懸浮液以注射用調配物形式，例如肌內地及皮下地投服。
用於產製冷凍乾燥調配物之方法
藉上述方法所得之無菌的阿立哌唑懸浮液可以被冷凍乾燥以產製經冷凍乾燥之調配物。
更特別地，最終阿立哌唑懸浮液可以被冷凍乾燥成所要之多晶型(無水物、水合物A或其混合物)冷凍乾燥調配物。為要獲得阿立哌唑水合物A之冷凍乾燥調配物，使用單水合物或水合物A以作為鬆散阿立哌唑，且藉本發明方法所得之水合物A懸浮液進行以下之冷凍乾燥循環。
冷凍乾燥循環包含以適合冷卻速率冷卻懸浮液至-20℃至-55℃，以冷凍懸浮液，且在低於約0℃(較佳約0℃至-15℃)之溫度、在適合真空(例如約1至100Pa)及適合時間(例如直至獲得冷凍乾燥調配物；典型約10至100小時)下進行乾燥步驟。
若想要無水形式之含阿立哌唑的冷凍乾燥調配物，使用單水合物或無水晶體型之阿立哌唑作為鬆散阿立哌唑，且藉本發明方法所得之懸浮液進行以下之冷凍乾燥循環。冷凍乾燥循環包含三步驟(冷凍、一級乾燥、二級乾燥)。特別地，冷凍乾燥循環包含以適合冷卻速率冷卻懸浮液至-20℃至-55℃，以冷凍懸浮液；在低於約0℃之溫度(較佳約0℃至-20℃)，在適合真空(例如約1至100Pa)及適合時間(典型約10至100小時)下，進行一級乾燥；且在高於約0℃之溫度(較佳約0℃至60℃)，在適合真空(例如約0.1至20Pa)及適合時間(例如直至獲得冷凍乾燥調配物；典型約10至100小時)下，進行二級乾燥。
由此所產製之冷凍乾燥的調配物可以使用注射用水，在即將投服前，被再構成所要之阿立哌唑懸浮液。因此，冷凍乾燥之調配物有用於作為在即將使用前被製備之調配物。即使藉著如添加注射用水至調配物且手搖此混合物般簡單的再構成方法，可以獲得均勻之阿立哌唑懸浮液。
以下提供實例，以更詳細描述本發明。
在每一實例中，平均粒子尺寸是用雷射光散射(LLS)繞射粒子尺寸分析儀(Shimadzu Corp.之雷射繞射粒子分析儀SALD-3000J)來測得之體積平均直徑。“10%直徑”、“50%直徑”及“90%直徑”等用語分別係指在粒子尺寸分布中，在累積分布曲線(%)與累積值之10%值相交之點的粒子直徑，與50%值相交之點的粒子直徑及與90%值相交之點的粒子直徑。測量條件如下。介質：水；折射率：2.00至0.20i；池：流動池。
在每一實例中，係在室溫(20至30℃)下進行製備載劑及結合鬆散阿立哌唑與載劑以形成一級懸浮液之二步驟，除非另外指明。用於粉碎一級懸浮液之第一粉碎步驟係在20至45℃下進行，除非另外指明。
在每一實例中所用之高壓勻化機是商業上可得之高壓勻化機(商品名“PANDA 2K Type”，由NIRO SOAVI製)。
實例1
(a)羧甲基纖維素鈉(18.30克)、91.52克甘露糖醇及1.63克磷酸二氫鈉單水合物被溶在純水中。總重量是2059.2克。溶液用1莫耳/升氫氧化鈉水溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液中(1872克)，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；該鬆散阿立哌唑之平均粒子尺寸=258微米；10%直徑=99微米；50%直徑=280微米；90%直徑=609微米)被分散以形成一級懸浮液。
藉使用具有100毫米直徑葉片以供在200至400rpm下攪拌之Three-One Motor(由HEIDON所產製)，進行用於製備該一級懸浮液之分散程序。(除非另外註記，否則相同方式適用於以下實例)。
(b)使用高切變均混機(商品名：“Clearmix(CLM-1.5S)”，由M Technique Co.,Ltd.產製)，以18000rpm粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
(c)所得之二級懸浮液被冷卻或加溫，以保持入口溫度在約10℃、約20℃、約40℃、及約60℃。藉著分開通過方法，在600巴下通過高壓勻化機10次，粉碎該懸浮液。
粉碎1次及粉碎10次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表1揭示以下：
(i)即使在使用藉分批結晶所產製之鬆散阿立哌唑單水合物時，在第二粉碎作用(步驟(c))中，在600巴及10至60℃入口溫度下使懸浮液通過高壓勻化機1次，能製備具有1至10微米平均粒子尺寸的阿立哌唑懸浮液。
(ii)在第二粉碎作用(步驟(c))中，在600巴及10至60℃入口溫度下使懸浮液通過高壓勻化機10次，能製備具有約2至4微米平均粒子尺寸的阿立哌唑懸浮液。
(iii)在第二粉碎作用(步驟(c))中，在600巴及10至40℃入口溫度下使懸浮液通過高壓勻化機10次，能製備具有約2至3微米平均粒子尺寸的阿立哌唑懸浮液。
這顯示：即使藉使用具有大的平均粒子尺寸之鬆散粉末，也可獲得具有所要平均粒子尺寸(1-10微米、較佳1-5微米、更佳2-4微米)的懸浮液，這是發明之一效果。
即使使用無菌之鬆散阿立哌唑及無菌之載劑，也可以獲得如上之相同結果。相同方式適用於以下實例。
實例2
羧甲基纖維素鈉(45.76克)、228.80克甘露糖醇及4.07克磷酸二氫鈉單水合物被溶在紳水中。總重量是5148克。溶液用1莫耳/升氫氧化鈉水溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液中(1872克)，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；鬆散粉末之平均粒子尺寸=239微米；10%直徑=99微米；50%直徑=276微米；90%直徑=632微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
所得之二級懸浮液被冷卻，以保持入口溫度在約20℃，且藉分開通過方法，在300巴、600巴及1000巴下通過高壓勻化機10次而粉碎。粉碎1次及粉碎10次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表2指明以下：
(i)即使在使用藉分批結晶所產製之鬆散阿立哌唑單水合物時，在300至1000巴下使懸浮液通過高壓勻化機1次能製備具有1至10微米平均粒子尺寸的阿立哌唑懸浮液。
(ii)在300至1000巴下使懸浮液通過高壓勻化機10次能製備具有2至3微米平均粒子尺寸的阿立哌唑懸浮液。
(iii)在1000巴下也可能製備具有2至3微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液。然而，所要之阿立哌唑懸浮液可以在300至600巴下有效率地獲得。
實例3
羧甲基纖維素鈉(45.76克)、228.80克甘露糖醇及4.07克磷酸二氫鈉單水合物被溶在純水中。總重量是5148克。溶液用1莫耳/升氫氧化鈉溶液調節成pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。使用具有93cps(4%水溶液，25℃)及187cps(4%水溶液，25℃)黏度的二種羧甲基纖維素鈉。
在所得濾液中(1872克)，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；用於研究具有93cps黏度之羧甲基纖維素鈉的鬆散粉末的平均粒子尺寸=258微米；10%直徑=99微米；50%直徑=280微米；90%直徑=609微米；用於研究具有187cps黏度之羧甲基纖維素鈉的鬆散粉末的平均粒子尺寸=239微米；10%直徑=99微米；50%直徑=276微米；90%直徑=632微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
所得之二級懸浮液被冷卻，以保持入口溫度在約20℃，且藉分開通過方法，在600巴下通過高壓勻化機10次而粉碎。粉碎1次及粉碎10次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表3指明CMCNa之黏度差異不影響粉碎作用。
實例4
羧甲基纖維素鈉(33.28克)、166.40克甘露糖醇及2.96克磷酸二氫鈉單水合物被溶在紳水中。總重量是3744克。溶液使用1莫耳/升氫氧化鈉水溶液調節成pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液中(1872克)，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；鬆散粉末之平均粒子尺寸=386微米；10%直徑=118微米；50%直徑=356微米；90%直徑=1640微米)被分散以形成一級懸浮液。藉使用具有50毫米直徑葉片以供在700至800rpm攪拌之Three-One Motor(由HEIDON所產製)，進行用於製備該一級懸浮液之分散程序。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
在不控制溫度之情況中，藉分開通過方法，在600巴下通過高壓勻化機10次，所得之二級懸浮液被粉碎。粉碎1次及粉碎10次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表4顯示：即使不控制入口溫度，也可以製備具有約3至5微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液。當控制入口溫度時，可以獲得具有少於3微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液(參見實例1及2)。
實例5
羧甲基纖維素鈉(45.76克)、228.80克甘露糖醇及4.07克磷酸二氫鈉單水合物被溶在純水中。總重量是5148克。使用具有93cps(4%水溶液，25℃)及187cps(4%水溶液，25℃)之黏度的羧甲基纖維素鈉以供製備。此溶液用1莫耳/升氫氧化鈉溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液(1872克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=239微米；10%直徑=99微米；50%直徑=276微米；90%直徑=632微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
所得之二級懸浮液被冷卻，以保持入口溫度在約20℃，且藉分開通過方法，在300巴下通過高壓勻化機10次而粉碎。
粉碎1次及粉碎10次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表5
表5顯示：在第二粉碎步驟中，即使高壓勻化機之粉碎壓力是300巴，CMCNa黏度差異不影響粉碎作用，如實例3中者。
實例6
羧甲基纖維素鈉(183克)、915克甘露糖醇及16.3克磷酸二氫鈉單水合物被溶在紳水中。總重量是20592克。溶液使用1莫耳/升氫氧化鈉水溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液(18720克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(2080克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=246微米；10%直徑=103微米；50%直徑=260微米；90%直徑=548微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用Clearmix(CLM-9S)，在5700rpm下粉碎該一級懸浮液2.1分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
所得之二級懸浮液(500毫升)被循環經高壓勻化機，且在該高壓勻化機出口被冷卻以調節入口溫度於約15℃至25℃。該懸浮液在500巴粉碎壓力下被粉碎32.5分鐘，同時以155毫升/分鐘之速率從該高壓勻化機排出。
粉碎3.25分鐘及32.5分鐘之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表6顯示：藉循環作用也可能有所要之粉碎作用，如同藉實例1至5中所用之分開通過方法之粉碎作用一般。另外見到：即使在長時間重複進行藉循環方法之粉碎作用時，平均粒子尺寸不低於1微米。
實例7
羧甲基纖維素鈉(45.76克)、228.80克甘露糖醇及4.07克磷酸二氫鈉單水合物被溶在純水中。總重量是5148克。此溶液用1莫耳/升氫氧化鈉水溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液(1872克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=256微米；10%直徑=109微米；50%直徑=272微米；90%直徑=566微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
所得之二級懸浮液(500毫升)被冷卻以保持入口溫度於約20℃，藉著在500巴下通過高壓勻化機四次而被粉碎。隨後，該懸浮液循環經高壓勻化機，且在該高壓勻化機出口被冷卻以調節入口溫度於約20℃。該懸浮液另外藉循環方法，在500巴粉碎壓力下被粉碎42分鐘，同時以155毫升/分鐘之速率排出。
粉碎1次、藉分開通過方法粉碎4次、及藉分開通過方法粉碎4次且另外藉循環方法粉碎42分鐘之懸浮液的平均粒子尺寸，使用粒子尺寸分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表7顯示：分開通過方法可以與循環方法結合。再者，即使在長時間重複進行循環方法時，平均粒子尺寸不低於1微米。
實例8
羧甲基纖維素鈉(450克)、2250克甘露糖醇、40克磷酸二氫鈉單水合物及160克之1莫耳/升氫氧化鈉水溶液被溶在純水中。總重量是50625克。溶液經0.2微米濾器過濾。在濾液(748.8克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(83.2克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=256微米；10%直徑=109微米；50%直徑=272微米；90%直徑=566微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用對欲被加工之材料施加切變力之分散機(商品名：“T-50 BaSic”，由IKA Japan,Inc.製)，在6400rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升，其中該分散機使用通稱為軸生成機之軸(商品名：“S50N-G45G”，由IKA Japan製)。結果，獲得二級懸浮液。
所得之二級懸浮液被冷卻以保持入口溫度在約20℃，且藉分開通過方法，在300巴下通過高壓勻化機1次及在500巴下通過4次而粉碎共5次。粉碎1次及粉碎5次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表8指明：可以使用任何粉碎機以供第一粉碎作用，只要彼有某種程度之切變力以粉碎鬆散粉末。不僅上述高切變均混機(例如Clearmix)可以使用，分散機(例如“T-50 Basic”，由IKA Japan製)也是可使用的。
實例9
羧甲基纖維素鈉(450克)、2250克甘露糖醇、40克磷酸二氫鈉單水合物及160克之1莫耳/升氫氧化鈉水溶液被溶在純水中。總重量是50625克。溶液經0.2微米濾器過濾。在濾液(748.8克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(83.2克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=256微米；10%直徑=109微米；50%直徑=272微米；90%直徑=566微米)被分散以形成一級懸浮液。
所得之二級懸浮液被冷卻以保持入口溫度在約20℃，且藉分開通過方法，在100巴下通過高壓勻化機1次(第一粉碎步驟)及在300巴下通過1次及在500巴下通過4次(第二粉碎步驟)而粉碎共6次。粉碎1次、粉碎2次及粉碎6次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表9顯示：若使用較低之粉碎壓力，則甚至可以使用高壓勻化機以供第一粉碎步驟且不發生管線內阻塞。
實例10
羧甲基纖維素鈉(16.64克)、83.20克甘露糖醇及1.48克磷酸二氫鈉單水合物被溶在純水中。總重量是3704克。此溶液用1莫耳/升氫氧化鈉水溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液(1852克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=238微米；10%直徑=72微米；50%直徑=274微米；90%直徑=811微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
在無溫度控制之情況中，藉分開通過方法，在600巴下通過高壓勻化機10次，粉碎所得之二級懸浮液。粉碎1次及粉碎10次之懸浮液的平均粒子尺寸使用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表10顯示：即使沒有控制入口溫度，也可以製備具有約3至5微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液。當控制入口溫度時，可以獲得具有少於3微米平均粒子尺寸之阿立哌唑懸浮液(參見以下實例11)。
實例11
羧甲基纖維素鈉(16.64克)、83.20克甘露糖醇及1.48克磷酸二氫鈉單水合物被溶在紳水中。總重量是3704克。此溶液用1莫耳/升氫氧化鈉水溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液(1852克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=238微米；10%直徑=72微米；50%直徑=274微米；90%直徑=811微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
所得之二級懸浮液被冷卻以保持入口溫度在約20℃，且藉分開通過方法，在600巴下通過高壓勻化機10次而粉碎。
粉碎1次及粉碎10次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表11指明：即使在作為懸浮劑之CMCNa濃度是低的時候，第一次通過能製備具有1至5微米平均粒子尺寸之懸浮液，且10次通過能製備具有2微米平均粒子尺寸之懸浮液。
實例12
羧甲基纖維素鈉(16.64克)、83.20克甘露糖醇及1.48克磷酸二氫鈉單水合物被溶在純水中。總重量是3704克。此溶液用1莫耳/升氫氧化鈉溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液(1852克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(208克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=258微米；10%直徑=99微米；50%直徑=280微米；90%直徑=609微米)被分散以形成一級懸浮液。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
所得之二級懸浮液被冷卻或加溫以保持入口溫度在約10℃、約20℃、約40℃及約60℃，且藉分開通過方法，在600巴下通過高壓勻化機10次而粉碎。粉碎1次及粉碎10次之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J,Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表12指明以下：
(i)即使在CMCNa濃度是低的時候，可以如實例1中者製備具有1至5微米平均粒子尺寸的懸浮液。
(ii)即使在CMCNa濃度是低的時候，藉調節入口溫度至40℃或更低之溫度，可以如實例1中者製備具有2至3微米之懸浮液。
實例13
羧甲基纖維素鈉(8.32克)、41.60克甘露糖醇及0.74克磷酸二氫鈉單水合物被溶在紳水中。總重量是1852克。此溶液用1莫耳/升氫氧化鈉水溶液調節至pH7.0，且經0.2微米濾器過濾。
在所得濾液(740.8克)中，藉分批結晶方法所產製之鬆散阿立哌唑單水合物(83.2克；該鬆散粉末之平均粒子尺寸=256微米；10%直徑=99微米；50%直徑=280微米；90%直徑=609微米)被分散以形成一級懸浮液。藉使用具有50毫米直徑葉片以供攪拌之Three-One Motor(HEIDON製)，在約300至500rpm下，進行用於製備一級懸浮液之分散程序。
使用Clearmix(CLM-1.5S)，在18000rpm下粉碎該一級懸浮液7.5分鐘/升。結果，獲得二級懸浮液。
所得二級懸浮液(450毫升)被循環經高壓勻化機，且在高壓勻化機出口被冷卻以調節入口溫度於約20℃。
懸浮液藉循環方法，在500巴粉碎壓力下被粉碎72.5分鐘，同時以155毫升/分鐘之速率從高壓勻化機排出。粉碎14.5分鐘及粉碎72.5分鐘之懸浮液的平均粒子尺寸用粒子尺寸分布分析儀(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)來測量。結果顯示於下。
表13顯示：即使CMCNa濃度是低的，藉循環方法可能有所要之粉碎作用；此外，即使在長時間重複進行循環粉碎作用時，平均粒子尺寸不低於1微米。
實例14
藉實例1至13中所示之方法所得之每一阿立哌唑懸浮液(2.5毫升)被倒入玻璃管瓶中，且該管瓶用橡膠塞來部分地塞住。管瓶傳遞至冷凍乾燥機且在以下條件下冷凍乾燥：
(a)冷凍：管瓶以1℃/分鐘之速率冷卻至-40℃，且保持在-40℃6小時；
(b)乾燥：室壓力降至約13Pa，且冷凍乾燥機之擱置溫度以0.3℃/分鐘速率增至-5℃；連續進行乾燥55.5小時，同時真空度保持在約13Pa，且擱置溫度保持在約-5℃；
(c)在大氣壓下或在使用氮或空氣之部分真空下塞住管瓶，而後從冷凍乾燥機移去管瓶；及
(d)管瓶用鋁密封物來密封。所得冷凍乾燥阿立哌唑懸浮液之每一阿立哌唑是水合物A。
實例15
藉實例1至13中所示之方法所得之每一阿立哌唑懸浮液被倒入玻璃管瓶中，且該管瓶用橡膠塞來部分地塞住。管瓶傳遞至冷凍乾燥機且在以下條件下冷凍乾燥：
(a)冷凍：管瓶以1℃/分鐘之速率冷卻至-40℃，且保持在-40℃6小時；
(b)一級乾燥：室壓力降至約13Pa，且冷凍乾燥機之擱置溫度以0.3℃/分鐘速率增至-5℃；而後連續進行一級乾燥55.5小時，同時真空度保持在約13Pa，且擱置溫度保持在約-5℃；
(c)二級乾燥：擱置溫度增至25℃，且連續乾燥24小時，同時真空度保持在約13Pa；擱置溫度而後增至50℃，且連續乾燥24小時，同時真空度保持在約13Pa；
(d)在大氣壓下或在使用氮或空氣之部分真空下塞住管瓶，而後從冷凍乾燥機移去管瓶；及
(e)管瓶用鋁密封物來密封。所得之冷凍乾燥的阿立哌唑懸浮液的每一阿立哌唑係呈無水形式。

Claims (22)

  1. 一種用於產製阿立哌唑(Aripiprazole)懸浮液之方法，其包含以下步驟：(a)結合鬆散的阿立哌唑與載劑以形成一級懸浮液；(b)令該一級懸浮液進行第一粉碎作用，以形成二級懸浮液；及(c)令該二級懸浮液進行第二粉碎作用，以形成最終懸浮液，其中在步驟(b)之第一粉碎作用中，藉著使用高切變粉碎機或對欲被加工之材料施加切變力之分散機，粉碎該一級懸浮液，以形成該二級懸浮液，且在步驟(c)之該第二粉碎作用中，藉著使用高壓勻化機，粉碎該二級懸浮液，以形成該最終懸浮液。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(c)中該高壓勻化機係在300至1000巴之粉碎壓力下使用。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(c)中該高壓勻化機係在300至600巴之粉碎壓力下使用。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(c)中該高壓勻化機係在1至70℃之入口溫度下使用。
  5. 一種用於產製阿立哌唑(Aripiprazole)懸浮液之方法，其包含以下步驟：(a)結合鬆散的阿立哌唑與載劑以形成一級懸浮液；(b)令該一級懸浮液進行第一粉碎作用，以形成二級懸浮液；及(c)令該二級懸浮液進行第二粉碎作用，以形成最終 懸浮液，其中在步驟(b)之第一粉碎作用中，藉著使用高壓勻化機，在50至200巴之粉碎壓力粉碎該一級懸浮液，以形成該二級懸浮液；且在步驟(c)之第二粉碎作用中，藉著使用高壓勻化機，在200至1000巴之粉碎壓力粉碎該二級懸浮液，以形成該最終懸浮液，其中在步驟(b)中之粉碎壓力與在步驟(c)中之粉碎壓力間之差異是100至900巴。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中在步驟(b)中，高壓勻化機之粉碎壓力是在50至200巴之範圍內；且在步驟(c)中，該粉碎作用進行數次且該粉碎壓力在200至1000巴之範圍內逐步提昇。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中在步驟(c)中，該高壓勻化機之最終粉碎壓力是300至600巴。
  8. 如申請專利範圍第5項之方法，其中在步驟(b)及(c)中，該高壓勻化機係在1至50℃之入口溫度下使用。
  9. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中該載劑含有選自以下之至少一懸浮劑：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
  10. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中該鬆散之阿立哌唑含有10%或更高之量的具有100微米或更大之粒子尺寸的阿立哌唑粒子，且具有20微米至1000微米之平均粒子尺寸。
  11. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中該鬆散之 阿立哌唑具有超過100微米之平均粒子尺寸。
  12. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中該鬆散之阿立哌唑具有110微米至1000微米之平均粒子尺寸。
  13. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中該鬆散之阿立哌唑具有200微米至400微米之平均粒子尺寸。
  14. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中在該阿立哌唑懸浮液中之該阿立哌唑具有1至10微米之平均粒子尺寸。
  15. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中在該阿立哌唑懸浮液中之該阿立哌唑具有1至5微米之平均粒子尺寸。
  16. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中在該阿立哌唑懸浮液中之該阿立哌唑具有2至4微米之平均粒子尺寸。
  17. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中在該阿立哌唑懸浮液中之該阿立哌唑具有2至3微米之平均粒子尺寸。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含以下步驟：(I)結合具有200微米至400微米平均粒子尺寸之無菌的鬆散阿立哌唑與無菌的載劑，以形成無菌之一級懸浮液；(II)使用高切變粉碎機或對欲被加工之材料施加切變力之分散機，令該無菌之一級懸浮液進行第一粉碎作用，以形成無菌之二級懸浮液；及 (III)使用高壓勻化機，令該無菌之二級懸浮液進行第二粉碎作用，以形成無菌之最終懸浮液；其中在該無菌之最終懸浮液中該阿立哌唑具有1至10微米之平均粒子尺寸。
  19. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中該鬆散之阿立哌唑係呈選自單水合物及酐晶體B之型式。
  20. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其另外包含用具有10至225微米表觀過濾分級之濾器過濾該最終懸浮液之步驟。
  21. 一種用於產製阿立哌唑水合物A之冷凍乾燥調配物的方法，該方法包含以下步驟：將藉由如申請專利範圍第1或5項之方法所產製且含有阿立哌唑水合物A之懸浮液冷卻至-20至-55℃，以冷凍該懸浮液；且隨後在低於約0℃進行乾燥。
  22. 一種用於產製含有呈無水型式之阿立哌唑的冷凍乾燥調配物的方法，該方法包含以下步驟：(1)將藉由使用呈單水合物或無水晶體型式之鬆散的阿立哌唑且如申請專利範圍第1或5項之方法所產製之阿立哌唑懸浮液冷卻至-20至-55℃，以冷凍該懸浮液；(2)在低於約0℃進行一級乾燥；及(3)在高於約0℃進行二級乾燥。
TW097128849A 2007-07-31 2008-07-30 阿立哌唑（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）懸浮液及冷凍乾燥調配物之製法 TWI410255B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007200088 2007-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200922636A TW200922636A (en) 2009-06-01
TWI410255B true TWI410255B (zh) 2013-10-01

Family

ID=39816777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097128849A TWI410255B (zh) 2007-07-31 2008-07-30 阿立哌唑（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）懸浮液及冷凍乾燥調配物之製法

Country Status (27)

Country Link
US (7) US9457026B2 (zh)
EP (1) EP2170279B1 (zh)
JP (1) JP4879349B2 (zh)
KR (1) KR101546106B1 (zh)
CN (1) CN101801342B (zh)
AR (2) AR067747A1 (zh)
CA (1) CA2695178C (zh)
CO (1) CO6290634A2 (zh)
CY (1) CY1120165T1 (zh)
DK (1) DK2170279T3 (zh)
ES (1) ES2661037T3 (zh)
HR (1) HRP20180295T1 (zh)
HU (1) HUE036214T2 (zh)
IL (2) IL244186A0 (zh)
LT (1) LT2170279T (zh)
MX (1) MX2010001311A (zh)
MY (1) MY152789A (zh)
NO (1) NO2170279T3 (zh)
NZ (1) NZ582415A (zh)
PL (1) PL2170279T3 (zh)
PT (1) PT2170279T (zh)
RU (1) RU2483711C2 (zh)
SI (1) SI2170279T1 (zh)
TW (1) TWI410255B (zh)
UA (1) UA97286C2 (zh)
WO (1) WO2009017250A1 (zh)
ZA (1) ZA201000307B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4879349B2 (ja) * 2007-07-31 2012-02-22 大塚製薬株式会社 アリピプラゾール懸濁液及び凍結乾燥製剤の製造方法
PT105058B (pt) * 2010-04-21 2013-04-17 Hovione Farmaciencia S A Processo para processamento de partículas de ingredientes activos farmacêuticos
NZ603076A (en) * 2010-08-24 2014-12-24 Otsuka Pharma Co Ltd Suspension and cake composition containing carbostyril derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative
ES2884825T3 (es) * 2011-01-24 2021-12-13 Otsuka Pharma Co Ltd Dispositivo médico que contiene una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo
JO3410B1 (ar) * 2011-06-07 2019-10-20 Otsuka Pharma Co Ltd تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد
KR101103011B1 (ko) * 2011-10-13 2012-01-05 (주)일신오토클레이브 스크루 형 고압 발생 장치
CN102524261B (zh) * 2011-12-16 2014-12-03 辽宁师范大学 一种强力生根剂纳米制剂、其制备方法及应用
CN102450269A (zh) * 2011-12-27 2012-05-16 辽宁师范大学 三唑酮纳米胶体悬浮剂及其制备方法
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
US20150174247A1 (en) * 2012-06-29 2015-06-25 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Oral pharmaceutical preparation of aripiprazole
JP5341282B1 (ja) * 2012-06-29 2013-11-13 丸石製薬株式会社 アリピプラゾールの経口医薬製剤
JP6007169B2 (ja) * 2012-11-30 2016-10-12 大原薬品工業株式会社 アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法
US9655951B2 (en) * 2013-01-23 2017-05-23 Cartilast II LLC Preservation of the biological activity of undenatured type II collagen
AR096131A1 (es) 2013-04-30 2015-12-09 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado oral sólido que comprende aripiprazol y un método para producir un preparado oral sólido que comprende aripiprazol
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
WO2017025930A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of aripiprazole
CN106474058B (zh) * 2015-08-31 2020-01-07 南京诺瑞特医药科技有限公司 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂
US20190160002A1 (en) 2016-07-28 2019-05-30 Mylan Laboratories Limited Process for preparing sterile aripiprazole formulation
US10821200B2 (en) * 2016-12-05 2020-11-03 Hyalo Technologies, LLC Method of sterilization of microparticles
CN108938578A (zh) * 2017-05-25 2018-12-07 万全万特制药（厦门）有限公司 阿立哌唑分散片及其制备方法
US20230310417A1 (en) * 2020-03-30 2023-10-05 Cipla Limited Injectable aripiprazole formulation
EP4043008A1 (en) 2021-02-15 2022-08-17 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole
CN115364049A (zh) * 2021-05-18 2022-11-22 苏州恩华生物医药科技有限公司 一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法
CN115554253B (zh) * 2022-10-14 2024-03-29 浙江圣兆药物科技股份有限公司 一种平稳释药的注射用阿立哌唑冻干制剂及其制备方法
CN117281784B (zh) * 2023-11-24 2024-02-27 山东则正医药技术有限公司 一种阿立哌唑注射剂及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040156792A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-12 Nektar Therapeutics Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent
WO2005041937A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
US20050220887A1 (en) * 2004-01-20 2005-10-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for milling frozen microparticles

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB209551A (en) 1922-11-20 1924-01-17 William Mortimer Melmore Improvements in or relating to petrol and other cans
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
CA1209477A (en) 1981-03-26 1986-08-12 Bruce E. Haeger Composition of matter comprising a lyophilized preparation of a penicillin derivative
JPS5832899A (ja) 1981-08-18 1983-02-25 Takeda Chem Ind Ltd オキセンドロン水性懸濁剤
US4352811A (en) 1981-11-12 1982-10-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
IL68549A (en) 1983-05-03 1988-05-31 Kit Medidont Ltd Method and instrument for measuring moisture
KR850004274A (ko) 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
FR2663223B1 (fr) 1990-06-14 1994-12-02 Af Aplicaciones Far Lab Forme galenique parenterale.
ES2078447T3 (es) 1990-06-15 1995-12-16 Merck & Co Inc Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales.
IT1244880B (it) 1990-12-11 1994-09-12 Torre A Farmaceutici Formulazioni di amminoacidi liofilizzati contenenti glutammina, loro preparazione ed uso nell'alimentazione parenterale
US6193983B1 (en) 1992-06-01 2001-02-27 The University Of Melbourne Equine herpesvirus glycoproteins
TW376319B (en) 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
HU219487B (hu) 1993-11-19 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv. Riszperidont tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk
JP4142095B2 (ja) 1994-06-02 2008-08-27 クアドラント・ドラツグ・デリバリー・リミテツド 各種物質の再水和または融解時の凝集を防止する方法及び該方法により得られる組成物
RU2082401C1 (ru) 1994-08-18 1997-06-27 Фармацевтическое акционерное общество "Ферейн" Способ получения лекарственной формы комбинированного препарата
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US6165442A (en) 1996-02-19 2000-12-26 Nycomed Imaging As Thermally stabilized ultrasound contrast agent
US6271208B1 (en) 1996-08-26 2001-08-07 Transgene S.A. Process of making cationic lipid-nucleic acid complexes
US6297231B1 (en) 1996-10-28 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
GB9705588D0 (en) 1997-03-18 1997-05-07 Anglia Research Foundation Stable particle in liquid formulations
GB9718986D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
DE69929959T2 (de) 1998-03-30 2006-11-02 Jagotec Ag Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen substanzen, sowie verfahren zu deren herstellung
ATE355856T1 (de) 1998-07-30 2007-03-15 Point Biomedical Corp Neuer wirkstoffträger für die gefriertrocknung von wässrigen suspensionen von mikropartikeln
DE19857609A1 (de) 1998-12-14 2000-06-15 Hannelore Ehrenreich Verwendung von Erythropoietin zur Behandlung von cerebralen Ischämien des Menschen
US6455526B1 (en) 1998-12-16 2002-09-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
WO2000072835A2 (en) * 1999-05-27 2000-12-07 El Khoury George F Topical application of muscarinic and opioid agents for treatment of tinnitus
JP2001187735A (ja) 2000-01-05 2001-07-10 Towa Yakuhin Kk 安定なニコランジル含有粉末の製造法
US6559128B1 (en) 2000-01-21 2003-05-06 Northwestern University Inhibitors of G protein-mediated signaling, methods of making them, and uses thereof
RU2169574C1 (ru) 2000-01-27 2001-06-27 Кобатов Алексей Иванович Способ получения биопрепарата и сухой биопрепарат
AU2001233180A1 (en) 2000-02-10 2001-08-20 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing a sustained release composition
SK14852002A3 (sk) 2000-03-27 2003-06-03 The Scripps Research Institute Spôsoby inhibície angiogenézy a rastu tumoru
AU2001257115B2 (en) 2000-04-20 2005-01-27 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
JP2002241284A (ja) 2001-02-16 2002-08-28 Towa Yakuhin Kk 全身投与用アルガトロバン注射液
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
JP2003063965A (ja) 2001-06-13 2003-03-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 注射用シロスタゾール水性製剤
MXPA03011538A (es) 2001-06-14 2004-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Composicion medicinal que sustancialmente no causaria dano a la mucosa intestinal.
ATE381924T1 (de) 2001-09-21 2008-01-15 Egalet As Feste dispersionen mit kontrollierter freisetzung von carvedilol
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
ITMI20020808A1 (it) 2002-04-17 2003-10-17 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di una sospensione sterile di particelle di beclometasone dipropionato da somministrare per inalazione
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2492488A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UA79984C2 (en) 2002-08-20 2007-08-10 Bristol Myers Squibb Co Preparation on the basis of aripiprazole complex and use thereof
ITMI20022674A1 (it) 2002-12-18 2004-06-19 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione.
WO2004064752A2 (en) 2003-01-22 2004-08-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of preparing sustained release microparticles
JP2005022989A (ja) 2003-06-30 2005-01-27 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物
US6987111B2 (en) 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
US20050032811A1 (en) 2003-08-06 2005-02-10 Josiah Brown Methods for administering aripiprazole
TWI371274B (en) * 2003-10-23 2012-09-01 Bristol Myers Squibb Co Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size
AU2004285595A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Point Biomedical Corporation Reconstitutable microsphere compositions useful as ultrasonic contrast agents
US8182792B2 (en) * 2004-03-23 2012-05-22 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
DE102005011786A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
AU2006224759A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process of making crystalline Type II aripiprazole
EP1933814A2 (en) * 2005-09-15 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
CA2628716C (en) 2005-11-10 2016-09-27 Alphapharm Pty Ltd Process to control particle size
US20070148245A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Ilan Zalit Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
JP4879349B2 (ja) * 2007-07-31 2012-02-22 大塚製薬株式会社 アリピプラゾール懸濁液及び凍結乾燥製剤の製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040156792A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-12 Nektar Therapeutics Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent
WO2005041937A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
US20050220887A1 (en) * 2004-01-20 2005-10-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for milling frozen microparticles

Also Published As

Publication number Publication date
NO2170279T3 (zh) 2018-05-26
NZ582415A (en) 2012-05-25
PL2170279T3 (pl) 2018-05-30
US9457026B2 (en) 2016-10-04
RU2009149820A (ru) 2011-09-10
KR101546106B1 (ko) 2015-08-20
US20200246333A1 (en) 2020-08-06
JP2010535151A (ja) 2010-11-18
US20170035752A1 (en) 2017-02-09
EP2170279B1 (en) 2017-12-27
CA2695178C (en) 2015-06-23
US20100196486A1 (en) 2010-08-05
CN101801342A (zh) 2010-08-11
IL244231A0 (en) 2016-04-21
KR20100057020A (ko) 2010-05-28
IL244186A0 (en) 2016-04-21
MX2010001311A (es) 2010-04-21
ES2661037T3 (es) 2018-03-27
RU2483711C2 (ru) 2013-06-10
BRPI0815382A2 (pt) 2015-02-10
US20210361646A1 (en) 2021-11-25
CA2695178A1 (en) 2009-02-05
JP4879349B2 (ja) 2012-02-22
CY1120165T1 (el) 2018-12-12
ZA201000307B (en) 2011-04-28
US20240139177A1 (en) 2024-05-02
AU2008283251A1 (en) 2009-02-05
DK2170279T3 (en) 2018-03-12
AR067747A1 (es) 2009-10-21
LT2170279T (lt) 2018-03-12
SI2170279T1 (en) 2018-04-30
US20250302826A1 (en) 2025-10-02
PT2170279T (pt) 2018-04-06
HRP20180295T1 (hr) 2018-03-23
EP2170279A1 (en) 2010-04-07
TW200922636A (en) 2009-06-01
WO2009017250A1 (en) 2009-02-05
UA97286C2 (ru) 2012-01-25
MY152789A (en) 2014-11-28
HUE036214T2 (hu) 2018-06-28
CO6290634A2 (es) 2011-06-20
AR117941A2 (es) 2021-09-08
CN101801342B (zh) 2012-07-11
US20180185358A1 (en) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI410255B (zh) 阿立哌唑（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）懸浮液及冷凍乾燥調配物之製法
JPH06227967A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
JPH06227968A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
JP6012637B2 (ja) アリピプラゾール凍結乾燥製剤
CN1373657A (zh) 超细微粒和纳米颗粒的保护性制备方法
EP2552420B1 (en) Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative
Han et al. A new approach to produce drug nanosuspensions CO2-assisted effervescence to produce drug nanosuspensions
CN103917485B (zh) 纳米颗粒制备方法
AU2008283251B2 (en) Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation
HK1141727A (zh) 制备阿立哌唑悬浮液和冻干制剂的方法
HK1141727B (zh) 制备阿立哌唑悬浮液和冻干制剂的方法
JP7600351B2 (ja) ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び加熱溶融押出用組成物
BRPI0815382B1 (pt) Métodos para a produção de uma suspensão de aripiprazol
BR122019020702B1 (pt) Métodos para a produção de uma formulação liofilizada de hidrato a de aripiprazol, e para a produção de uma formulação liofilizada contendo aripiprazol na forma anidrosa
HK1176549B (zh) 含有喹啉酮衍生物、和硅油和/或硅油衍生物的悬浮液和块状组合物
HK1176549A (zh) 含有喹啉酮衍生物、和硅油和/或硅油衍生物的悬浮液和块状组合物
HK1191245B (zh) 阿立哌唑的冻乾制剂