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TWI499421B - Ｊａｋ抑制劑的局部製劑 - Google Patents

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TWI499421B
TWI499421B TW100117866A TW100117866A TWI499421B TW I499421 B TWI499421 B TW I499421B TW 100117866 A TW100117866 A TW 100117866A TW 100117866 A TW100117866 A TW 100117866A TW I499421 B TWI499421 B TW I499421B
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Krishnaswamy Yeleswaram
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Description

JAK抑制劑的局部製劑 [優先權]
本申請要求2010年5月21日提交的美國臨時申請61/347,132的優先權權益，其在此通過引用整體併入。
本發明涉及局部皮膚應用的藥物製劑以及治療皮膚疾患的用途，所述藥物製劑包含(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
蛋白激酶(PK)調節多種生物過程，包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、新血管形成、組織修復和再生等。蛋白激酶還在包括癌症在內的人類疾病宿主中起專門作用。細胞因數是低分子量多肽或糖蛋白，調節對膿毒症的宿主炎症應答中涉及的許多途徑。細胞因數影響細胞分化、增殖和活化，並且可以調節促炎和抗炎應答以允許宿主與病原體適當反應。許多細胞因數的信號傳導涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和信號轉導及轉錄啟動子(STAT)。存在四種已知的哺乳動物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(還稱為Janus激酶、白血球；JAKL；和L-JAK)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。
細胞因數刺激的免疫和炎症應答促進疾病發病：病理例如重度聯合免疫缺陷(SCID)源於免疫系統抑制，而過度活躍或不當的免疫/炎症應答促進自身免疫疾病(例如，哮喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎)和病態(例如，硬皮病和骨關節炎)的病理(Ortmann,R. A.,T. Cheng等(2000) Arthritis Res 2(1): 16-32)。
JAK表達缺陷與許多疾病狀態有關。例如，Jak1-/-小鼠出生時發育不良，沒有護理，並在圍產期死亡(Rodig,S. J.,M. A. Meraz等(1998) Cell 93(3): 373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎貧血並在交配後第12.5天死亡，因為缺乏確定的紅細胞形成。
JAK/STAT途徑，特別是所有四種JAK，被認為在哮喘反應、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和下呼吸道的其他相關炎性疾病中起作用。通過JAK發信號的多細胞因數已經與上呼吸道的炎性疾病/病症關聯，例如影響鼻和鼻竇的那些(例如，鼻炎和鼻竇炎)，不論是否是經典的過敏反應。JAK/STAT途徑還參與眼的炎性疾病/病症和慢性過敏反應。
JAK/STAT在癌症中的啟動可以通過細胞因數刺激(例如IL-6或GM-CSF)或JAK信號傳導的內源性抑制劑例如SOCS(抑制劑或細胞因數信號傳導)或PIAS(活化的STAT的蛋白抑制劑)的減少而發生(Boudny,V.,and Kovarik,J.,Neoplasm. 49:349-355,2002)。STAT信號傳導以及JAK下游其他途徑(例如，Akt)的啟動已經與許多癌症類型中差的預後相關聯(Bowman,T.等Oncogene 19:2474-2488,2000)。經JAK/STAT發信號的迴圈細胞因數的升高水準在惡病質和/或慢性疲勞中起引發作用。這樣，JAK抑制可能有益於癌症患者，因為超出潛在的抗腫瘤活性。
JAK激酶抑制還被想像在患有皮膚免疫疾患例如銀屑病和皮膚致敏的患者中具有治療益處。尋常性銀屑病，最常見的銀屑病形式，普遍接受的是，活化的T淋巴細胞對於保持疾病及其相關的銀屑病斑塊是重要的(Gottlieb,A.B.等Nat Rev Drug Disc.,4:19-34)。銀屑病斑塊含有顯著的免疫侵潤，包括白血球和單核細胞。雖然銀屑病中免疫細胞最初啟動發生機制不明確，但認為維持取決於炎性細胞因數以及各種趨化因數和生長因數的數目(JCI,113:1664-1675)。這些中的許多，包括白介素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18和-23以及GM-CSF和IFNg，通過Janus(JAK)激酶發信號(Adv Pharmacol. 2000;47:113-74)。這樣，在JAK激酶水準上阻斷信號轉導可以在罹患銀屑病或其他皮膚免疫疾患的患者中產生治療益處。
考慮到JAK抑制劑治療皮膚疾患的有用性，需要改良的JAK抑制劑的局部製劑。具體說，需要具有良好的皮膚滲透特徵的穩定的容易應用的JAK抑制劑的製劑。本發明製劑以及本文描述的方法針對該需要和其他目的，
一種有效的JAK1/JAK2抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈及其藥學上可接受的鹽之前已經描述於美國專利No. 7,598,257、美國專利公佈No. 2009/0181959和美國專利公佈No. 2008/0312259，每一個在此通過引用整體併入。本發明描述了適合局部施用和治療皮膚疾患的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的水包油製劑。
因此，本發明特別提供了局部皮膚應用的藥物製劑，包含：水包油乳劑；和治療有效量的治療劑，所述治療劑是(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
本發明還提供了治療皮膚疾患的方法，包括將本文描述的藥物製劑應用至患者的皮膚區域。
本發明還提供了本文描述的藥物製劑用於治療有需要患者的皮膚疾患。
本發明還提供了本文描述的藥物製劑在製備用於治療有需要的患者的皮膚疾患的藥物中的用途。
本發明一個或多個實施方案的細節在附圖和以下說明中提出。本發明的其他特徵、目的和優點將根據說明書和附圖和權利要求書而明顯。
相應地，本發明特別提供了局部皮膚應用的藥物製劑，包含治療有效量的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：水包油乳劑；和治療有效量的治療劑，所述治療劑是(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，所述乳劑包含水、油組分和乳化劑組分。
一方面，本文使用的術語「乳化劑組分」指在流體介質中保持懸浮單元或顆粒的物質或物質混合物。在一些實施方案中，乳化劑組分允許油相在與水組合時形成乳劑。在一些實施方案中，乳化劑組分指一種或多種非離子型表面活性劑。
發現水包油製劑與其他製劑相比具有更好的外觀、塗抹性和穩定性。該製劑具有允許製劑在皮膚上良好塗抹的稠密乳狀外觀。該良好塗抹性導致比相當的無水製劑更好的皮膚滲透。例如，水包油製劑與無水軟膏相比，在經24小時的經人屍體皮膚運送研究中顯示更高的累積量。雖然不希望受任何特定理論束縛，但認為更高的累積量是由於水包油製劑與無水軟膏相比更好的塗抹性，導致增加的運送表面積。水包油製劑的更高粘度在皮膚滲透方面似乎也是優選的，因為更高粘度的乳製劑與更低粘度水包油洗劑相比具有更高的經人屍體皮膚運送。
發現本文描述的水包油製劑在鋁管中25℃/60% RH和40℃/75% RH貯存時經三個月時段具有良好穩定性，並且隨時間保持合理的粘度。相反，油包水製劑在40℃貯存時表現出脫水收縮(脫水收縮意思是液體從乳劑分離)
油包水製劑也不如本發明製劑稱心，因為API隨時間溶解於基質中，導致在體外研究中高度可變的皮膚滲透，而且缺乏隨著製劑強度增加的滲透增加。
在使用新鮮切離的小鼠皮膚進行的運送研究中，當溶解乳的強度從0.5% w/w增加至1.5% w/w時，水包油製劑還表現出滲透增加的一般趨勢，而油包水製劑沒有看到這種趨勢。因此，油包水乳劑在提供隨增加的強度而增強的滲透方面似乎沒有任何優勢。
而且，本發明描述的製劑生產相對簡單，具有可重複的配置過程。得到的產品容易包裝。製劑表現為具有良好的穩定性和相對一致的滲透概況。
在一些實施方案中，所述油組分以所述製劑的約10重量%至約40重量%的量存在。
在一些實施方案中，所述油組分以所述製劑的約17重量%至約27重量%的量存在。
在一些實施方案中，所述油組分以所述製劑的約20重量%至約27重量%的量存在。
在一些實施方案中，所述油組分包括獨立選自礦脂、脂肪醇、礦物油、甘油三酯和矽油的一種或多種物質。
在一些實施方案中，所述油組分包括獨立選自白礦脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質。
在一些實施方案中，所述油組分包括閉塞劑組分。
在一些實施方案中，所述閉塞劑以所述製劑的約2重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施方案中，所述閉塞劑以所述製劑的約5重量%至約10重量%的量存在。
本文使用的術語「閉塞劑組分」指在皮膚上形成閉塞性膜的疏水劑或疏水劑混合物，所述閉塞性膜通過防止水從角質層蒸發而減少經表皮的水損失(TEWL)。
在一些實施方案中，閉塞劑組分包括選自以下的一種或多種物質：脂肪酸(例如，羊毛質酸)、脂肪醇(例如，羊毛質醇)、烴油&蠟(例如，礦脂)、多元醇(例如，丙二醇)、矽酮(例如，二甲聚矽氧烷)、甾醇(例如，膽固醇)、植物或動物脂肪(例如，可哥脂)、植物蠟(例如，巴西棕櫚蠟)和蠟酯(例如，蜂蠟)。
在一些實施方案中，閉塞劑組分包括選自羊毛質酸、脂肪醇、羊毛質醇、礦脂、丙二醇、二甲聚矽氧烷、膽固醇、可哥脂、巴西棕櫚蠟和蜂蠟的一種或多種物質。
在一些實施方案中，閉塞劑組分包括礦脂。
在一些實施方案中，閉塞劑組分包括白礦脂。
在一些實施方案中，油組分包括硬化劑組分。
在一些實施方案中，硬化劑組分以所述製劑的約2重量%至約8重量%的量存在。
在一些實施方案中，硬化劑組分以所述製劑的約3重量%至約6重量%的量存在。
在一些實施方案中，硬化劑組分以所述製劑的約4重量%至約7重量%的量存在。
本文使用的術語「硬化劑組分」指增加製劑粘度和/或稠度或改善製劑流變學的物質或物質混合物。
在一些實施方案中，硬化劑組分包括獨立選自脂肪醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，硬化劑組分包括獨立選自C12-20 脂肪醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，硬化劑組分包括獨立選自C16-18 脂肪醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，硬化劑組分包括獨立選自鯨蠟醇和硬脂醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，油組分包括軟化劑組分。
在一些實施方案中，軟化劑組分以所述製劑的約5重量%至約15重量%的量存在。
在一些實施方案中，軟化劑組分以所述製劑的約7重量%至約13重量%的量存在。
本文使用的術語「軟化劑組分」指軟化或緩和皮膚或緩和刺激的內表面的物質。
在一些實施方案中，軟化劑組分包括獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質。
在一些實施方案中，軟化劑組分包括獨立選自輕質礦物油和中鏈甘油三酯的一種或多種物質。
在一些實施方案中，軟化劑組分包括獨立選自輕質礦物油、中鏈甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質。
在一些實施方案中，水以所述製劑的約35重量%至約65重量%的量存在。
在一些實施方案中，水以所述製劑的約40重量%至約60重量%的量存在。
在一些實施方案中，水以所述製劑的約45重量%至約55重量%的量存在。
在一些實施方案中，乳化劑組分以所述製劑的約1重量%至約9重量%的量存在。
在一些實施方案中，乳化劑組分以所述製劑的約2重量%至約6重量%的量存在。
在一些實施方案中，乳化劑組分以所述製劑的約3重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施方案中，乳化劑組分以所述製劑的約4重量%至約7重量%的量存在。
在一些實施方案中，藥物製劑包括乳化劑組分和硬化劑組分，其中乳化劑組分和硬化劑組分的組合量是所述製劑的至少約8重量%。
在一些實施方案中，乳化劑組分包括獨立選自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一種或多種物質。
在一些實施方案中，乳化劑組分包括獨立選自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的一種或多種物質。
在一些實施方案中，藥物製劑還包括穩定劑組分。
在一些實施方案中，穩定劑組分以所述製劑的約0.05重量%至約5重量%的量存在。
在一些實施方案中，穩定劑組分以所述製劑的約0.1重量%至約2重量%的量存在。
在一些實施方案中，穩定劑組分以所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的量存在。
本文使用的術語「穩定劑組分」指提高藥物製劑穩定劑和/或製劑組分相容性的物質或物質混合物。在一些實施方案中，穩定劑組分防止乳劑團聚並穩定水包油乳劑中的液滴。
在一些實施方案中，穩定劑組分包括獨立選自多醣的一種或多種物質。
在一些實施方案中，穩定劑組分包括黃原膠。
在一些實施方案中，藥物製劑還包括溶劑組分。
在一些實施方案中，溶劑組分以所述製劑的約10重量%至約35重量%的量存在。
在一些實施方案中，溶劑組分以所述製劑的約15重量%至約30重量%的量存在。
在一些實施方案中，溶劑組分以所述製劑的約20重量%至約25重量%的量存在。
本文使用的術語「溶劑組分」是能夠溶解(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或製劑中其他物質的液體物質或液體物質混合物。在一些實施方案中，溶劑組分是(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其藥學上可接受鹽在其中具有合理溶解度的液體物質或液體物質混合物。例如，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(游離鹼)或其磷酸鹽的溶解度報導於表21。在一些實施方案中，溶劑是(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其藥學上可接受鹽(使用的任何鹽)在其中具有至少約10 mg/mL或更大、至少約15 mg/mL或更大、或至少約20 mg/mL或更大溶解度的物質或其混合物，溶解度如實例4所述測量。
在一些實施方案中，溶劑組分包括獨立選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，溶劑組分包括獨立選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，治療劑基於游離鹼以所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的量存在。
在一些實施方案中，治療劑基於游離鹼以所述製劑的約0.5重量%的量存在。
在一些實施方案中，治療劑基於游離鹼以所述製劑的約1重量%的量存在。
在一些實施方案中，治療劑基於游離鹼以所述製劑的約1.5重量%的量存在。
在一些實施方案中，治療劑是(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約35重量%至約65重量%的水；所述製劑的約10重量%至約40重量%的油組分；所述製劑的約1重量%至約9重量%的乳化劑組分；所述製劑的約10重量%至約35重量%的溶劑組分；所述製劑的約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約40重量%至約60重量%的水；所述製劑的約15重量%至約30重量%的油組分；所述製劑的約2重量%至約6重量%的乳化劑組分；所述製劑的約15重量%至約30重量%的溶劑組分；所述製劑的約0.1重量%至約2重量%的穩定劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約17重量%至約27重量%的油組分；所述製劑的約3重量%至約5重量%的乳化劑組分；所述製劑的約20重量%至約25重量%的溶劑組分；所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約17重量%至約27重量%的油組分；所述製劑的約4重量%至約7重量%的乳化劑組分；所述製劑的約20重量%至約25重量%的溶劑組分；所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中：油組分包括獨立選自礦脂、脂肪醇、礦物油、甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質；乳化劑組分包括獨立選自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一種或多種物質；溶劑組分包括獨立選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；且穩定劑組分包括獨立選自多醣的一種或多種物質。
在一些實施方案中：油組分包括獨立選自白礦脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質；乳化劑組分包括獨立選自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的一種或多種物質；溶劑組分包括獨立選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質；且穩定劑組分包括黃原膠。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約35重量%至約65重量%的水；所述製劑的約2重量%至約15重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約2重量%至約8重量%的硬化劑組分；所述製劑的約5重量%至約15重量%的軟化劑組分；所述製劑的約1重量%至約9重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分；所述製劑的約10重量%至約35重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約40重量%至約60重量%的水；所述製劑的約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約2重量%至約8重量%的硬化劑組分；所述製劑的約7重量%至約12重量%的軟化劑組分；所述製劑的約2重量%至約6重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.1重量%至約2重量%的穩定劑；所述製劑的約15重量%至約30重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約3重量%至約6重量%的硬化劑組分；所述製劑的約7重量%至約13重量%的軟化劑組分；所述製劑的約3重量%至約5重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；所述製劑的約20重量%至約25重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約4重量%至約7重量%的硬化劑組分；所述製劑的約7重量%至約13重量%的軟化劑組分；所述製劑的約4重量%至約7重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；所述製劑的約20重量%至約25重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約7重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約4.5重量%至約5重量%的硬化劑組分；所述製劑的約10重量%的軟化劑組分；所述製劑的約4重量%至約4.5重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.4重量%的穩定劑組分；所述製劑的約22重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，硬化劑組分和乳化劑組分的組合量是所述製劑的至少約8重量%。
在一些實施方案中：閉塞劑組分包括礦脂；硬化劑組分包括獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；軟化劑組分包括獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；乳化劑組分包括獨立選自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一種或多種物質；穩定劑組分包括獨立選自多醣的一種或多種物質；且溶劑組分包括獨立選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中：閉塞劑組分包括白礦脂；硬化劑組分包括獨立選自鯨蠟醇和硬脂醇的一種或多種物質；軟化劑組分包括獨立選自輕質礦物油、中鏈甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質；乳化劑組分包括獨立選自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的一種或多種物質；穩定劑組分包括黃原膠；且溶劑組分包括獨立選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，藥物製劑還包括抗微生物防腐組分。
在一些實施方案中，抗微生物防腐組分以所述製劑的約0.05重量%至約3重量%的量存在。
在一些實施方案中，抗微生物防腐組分以所述製劑的約0.1重量%至約1重量%的量存在。
本文使用的短語「抗微生物防腐組分」是抑制製劑中微生物生長的物質或物質混合物。
在一些實施方案中，抗微生物防腐組分包括獨立選自對羥基苯甲酸烷基酯和苯氧乙醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，抗微生物防腐組分包括獨立選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯氧乙醇的一種或多種物質。
在一些實施方案中，藥物製劑還包括螯合劑組分。
本文使用的短語「螯合劑組分」指有能力強結合金屬離子的化合物或化合物混合物。
在一些實施方案中，螯合劑組分包括依地酸二鈉。
(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈可以如美國專利7,598,257和美國專利公佈No. 2009/0181959所述製備，每一個在此通過引用整體併入。1:1的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的磷酸鹽可以如美國專利公佈No. 2008/0312259所述製備，其在此通過引用整體併入。
本發明化合物還包括本文公開化合物的藥學上可接受鹽。本文使用的術語「藥學上可接受鹽」指通過向本文公開的化合物添加藥學上可接受酸或鹼而生成的鹽。本文使用的短語「藥學上可接受的」指從技術角度可接受用於藥物應用並且不負面地與活性成分相互作用的物質。藥學上可接受的鹽包括單鹽和二鹽，包括但不限於衍生於有機酸和無機酸的那些，有機酸和無機酸例如但不限於乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸和類似已知可接受的酸。適合鹽的列表見於Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p. 1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，每一個在此通過應用整體併入。
還要理解，本文描述的化合物可以溶劑化例如水合以及非溶劑化形式存在。還要理解，本發明涵蓋化合物所有這樣的溶劑化形式。
如本文使用的，「製劑重量%」表示製劑中組分的百分比濃度是基於重量/重量。例如，組分A的1% w/w=[(組分A品質)/(製劑總品質)] x 100。
如本文使用的，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其藥學上可接受鹽的「基於游離鹼的製劑重量%」表示% w/w是基於總製劑中(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的重量來計算的。例如，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的「基於游離鹼0.5% w/w」表示對於100克總製劑而言，製劑中存在0.66克(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽(相當於0.5克游離鹼，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈)。
在一些實施方案中，組分以精確固定的範圍存在(例如，術語「約」不存在)。在一些實施方案中，「約」表示值±10%。
如將要理解的，本文描述的藥物製劑的一些組分可以具有多種功能。例如，給定物質可以用作乳化劑組分和穩定劑。在一些此類情況下，給定組分的功能可以被認為是單一的，即使其性質可以允許多種功能性。在一些實施方案中，製劑的每個組分包括不同物質或物質混合物。
本文使用的術語「組分」可以表示一種物質或物質混合物。
本文使用的術語「脂肪酸」指飽和或不飽和的脂肪族酸。在一些實施方案中，脂肪酸是不同脂肪酸的混合物。在一些實施方案中，脂肪酸具有平均約8至約30個碳。在一些實施方案中，脂肪酸具有平均約12至20、14-20或16-18個碳。適合的脂肪酸包括但不限於鯨蠟酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、羥硬脂酸、12-羥硬脂酸、鯨蠟硬脂酸、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半異十八烷酸、山崳酸、異山崳酸和花生四烯酸或其混合物。
本文使用的術語「脂肪醇」指飽和或不飽和的脂肪族醇。在一些實施方案中，脂肪醇是不同脂肪醇的混合物。在一些實施方案中，脂肪醇具有平均約12至約20、約14至約20或約16至約18個碳。適合的脂肪醇包括但不限於硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、鯨蠟醇、辛醇、辛醯醇、油醇、亞麻醇、花生四烯醇、山崳醇、異山崳醇、鯊油醇、較肝醇和亞油醇或其混合物。
本文使用的術語「聚亞烷基二醇」單獨使用或與其他術語組合使用，指含有氧化烯烴單體單元的聚合物，或者不同氧化烯烴單體單元的共聚物，其中烯烴基團具有2至6、2至4、或2至3個碳原子。本文使用的術語「氧化亞烷基」單獨或與其他術語組合使用，指式-O-亞烷基-的基團。在一些實施方案中，聚亞烷基二醇是聚乙二醇。
本文使用的術語「失水山梨糖醇脂肪酯」包括衍生自失水山梨糖醇或山梨糖醇和脂肪酸和任選地聚(乙二醇)單元的產物，包括失水山梨糖醇酯和聚乙氧基化失水山梨糖醇酯。在一些實施方案中，失水山梨糖醇脂肪酯是聚乙氧基化失水山梨糖醇酯。
本文使用的術語「失水山梨糖醇酯」指衍生自山梨糖醇和至少一種脂肪酸的酯化的化合物或化合物的混合物。用於衍生失水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限於本文描述的那些。適合的失水山梨糖醇酯包括但不限於SpanTM 系列(可獲自Uniqema)，其包括Span 20(失水山梨糖醇單月桂酸酯)、40(失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60(失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、65(失水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(失水山梨糖醇單油酸酯)和85(失水山梨糖醇三油酸酯)。其他適合的失水山梨糖醇酯包括R. C. Rowe and P. J. Shesky,Handbook of pharmaceutical excipients,(2006),5th ed.中所列那些，在此通過引用整體併入。
本文使用的術語「聚乙氧基化失水山梨糖醇酯」指衍生自失水山梨糖醇酯乙氧基化的化合物或其混合物。化合物的聚氧乙烯部分可以在脂肪酯和失水山梨糖醇部分之間。本文使用的術語「失水山梨糖醇酯」指衍生自山梨糖醇和至少一種脂肪酸的酯化的化合物或化合物的混合物。用於衍生聚乙氧基化失水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限於本文描述的那些。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧乙烯單元。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約100個氧乙烯單元。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約80個氧乙烯單元。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約40個氧乙烯單元。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約20個氧乙烯單元。適合的聚氧乙基化失水山梨糖醇酯包括但不限於TweenTM 系列(可獲自Uniqema)，其包括Tween 20(POE(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯)、21(POE(4)失水山梨糖醇單月桂酸酯)、40(POE(20)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60(POE(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、60K(POE(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、61(POE(4)失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、65(POE(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(POE(20)失水山梨糖醇單油酸酯)、80K(POE(20)失水山梨糖醇單油酸酯)、81(POE(5)失水山梨糖醇單油酸酯)和85(POE(20)失水山梨糖醇三油酸酯)。本文使用的縮寫「POE」指聚氧乙烯。POE縮寫後的數字指化合物中氧乙烯重複單元數目。其他適合的聚氧乙基化失水山梨糖醇酯包括R. C. Rowe and P. J. Shesky,Handbook of pharmaceutical excipients,(2006),5th ed.中所列的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，其在此通過引用整體併入。在一些實施方案中，聚氧乙基化失水山梨糖醇酯是聚山梨酯。在一些實施方案中，聚氧乙基化失水山梨糖醇酯是聚山梨酯20。
本文使用的術語「甘油脂肪酸酯」指脂肪酸甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。甘油脂肪酸酯可以任選地用硫酸基團或其藥學上可接受的鹽取代。適合衍生脂肪酸的甘油酯的脂肪酸包括但不限於本文描述的那些。在一些實施方案中，甘油脂肪酸酯是具有12至18個碳原子的脂肪酸的單甘油酯。在一些實施方案中，甘油脂肪酸酯是硬脂酸甘油酯。
本文使用的術語「甘油三酯」指脂肪酸的三甘油酯。在一些實施方案中，三甘油酯是中鏈甘油三酯。
本文使用的術語「亞烷基二醇」指式-O-亞烷基-基團，其中烯烴基團具有2至6、2至4、或2至3個碳原子。在一些實施方案中，亞烷基二醇是丙二醇(1,2-丙二醇)。
本文使用的術語「聚乙二醇」指含有式-O-CH2 -CH2 -的乙二醇單體的聚合物。適合的聚乙二醇可以在聚合物分子每個末端具有自由羥基，或者可以具有一個或多個被低級烷基例如甲基醚化的羥基。具有可酯化羧基的聚乙二醇衍生物也是適合的。用於本發明的聚乙二醇可以是具有任何鏈長或分子量的聚合物，並且可以包括分支。在一些實施方案中，聚乙二醇平均分子量是約200至約9000。在一些實施方案中，聚乙二醇平均分子量是約200至約5000。在一些實施方案中，聚乙二醇平均分子量是約200至約900。在一些實施方案中，聚乙二醇平均分子量是約400。適合的聚乙二醇包括但不限於聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名稱中短劃線後面的數字指聚合物的平均分子量。
還要理解，為了清楚而在分開的實施方案上下文中描述的本發明的某些特徵也可以組合提供於一個實施方案中。相反，為了簡明而在一個實施方案上下文中描述的本發明的不同特徵也可以分開或以任何適合的亞組合方式提供。
方法
本發明藥物製劑用於治療皮膚疾患。在一些實施方案中，皮膚疾患是自身免疫大皰性皮膚疾患，例如尋常天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。在一些實施方案中，皮膚疾患是銀屑病(例如，尋常性銀屑病)、特應性皮炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚致敏(例如，接觸性皮炎或過敏性接觸性皮炎)。例如，當局部施用時可引起皮膚致敏的一些藥物的某些情況。在一些實施方案中，本發明局部製劑與引起不想要的致敏的物質共施用或順序施用可幫助治療此類不想要的致敏或皮炎。
本發明還提供了通過施用本發明化合物治療其他藥物的皮膚副作用的方法。例如，許多藥劑導致不想要的過敏反應，其可以表現為痤瘡樣皮疹或相關皮炎。具有此類不想要的副作用的示例性藥劑包括抗癌藥物，例如吉非替尼、西妥昔單抗、厄洛替尼等。本發明製劑可以與具有不想要的皮膚副作用的藥劑組合(例如，同時或順序)系統或局部(例如，定位於皮炎附近)施用。在一些實施方案中，本發明製劑可以與一種或多種其他藥物一起局部施用，其中其他藥物當不存在本發明製劑而局部施用時引起接觸性皮炎、過敏性接觸性致敏或類似的皮膚疾患。因此，本發明製劑包括局部製劑，該局部製劑還包含可引起皮炎、皮膚疾患或相關副作用的其他藥劑。
本文使用的術語「個體」或「患者」可互換使用，指任何動物，包括哺乳動物，優選小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，最優選人。
本文使用的短語「治療有效量」指在組織、系統、動物、個體或人中引發研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員所尋求的生物或醫學反應的活性化合物或藥劑的量。
本文使用的術語「治療」或「治療」指一下一種或多種：(1)預防疾病；例如，在可能易患疾病、病症或疾患但還沒有經歷或表現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、病症或疾患；(2)抑制疾病；例如在正在經受或表現疾病、病症或疾患的病理或症狀的個體中抑制疾病、病症或疾患(即，阻止病理和/或症狀的進一步發展)；和(3)緩解疾病；例如在在正在經受或表現疾病、病症或疾患的病理或症狀的個體中緩解疾病、病症或疾患(即，逆轉病理和/或症狀)，例如降低疾病嚴重度。
組合療法
一種或多種其他藥劑例如化療劑、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑以及Bcr-Ab1、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制劑例如WO 2006/056399中描述的那些或其他物質可以與本發明製劑組合用於治療JAK相關疾病、疾患或病症。一種或多種其他藥劑可以同時或順序施用至患者。
示例性化療劑包括蛋白體抑制劑(例如，硼替佐米)、沙利度胺、來那度胺和DNA-損傷劑例如苯丙氨酸氮芥、阿黴素、環磷醯胺、長春新鹼、表鬼臼毒素、卡氮芥等。
示例性類固醇包括皮質類固醇，例如地塞米松或強的松。
示例性Bcr-Abl抑制劑包括美國專利No. 5,521,184、WO 04/005281和U.S. Ser. No. 60/578,491中公開的屬和種的化合物及其藥學上可接受的鹽。
示例性適合Flt-3抑制劑包括WO 03/037347、WO 03/099771和WO 04/046120中公開的化合物及其藥學上可接受的鹽。
示例性適合RAF抑制劑包括WO 00/09495和WO 05/028444中公開的化合物及其藥學上可接受的鹽。
示例性適合FAK抑制劑包括WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中公開的化合物及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，本發明製劑可以與一種或多種其他激酶抑制劑組合使用，包括伊馬替尼，特別用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑抗性的患者。
在一些實施方案中，皮質類固醇例如地塞米松與本發明化合物組合施用給患者，其中地塞米松間歇施用而不是連續施用。
標記的化合物和分析方法
本發明另一方面涉及包含標記的活性化合物(放射性標記、螢光標記等)的製劑，其將不僅用於成像技術而且用於體外和體內分析，以定位和定量組織樣品(包括人)中的JAK，並通過標記化合物的抑制結合來鑒定JAK配體。因此，本發明包括含有此類標記化合物的JAK分析。
本發明還包括同位素標記化合物的製劑。「同位素」或「放射性標記」的化合物是其中一個或多個原子被具有不同於自然界中常見原子量或質量數(即，天然存在的)的原子量或質量數的原子替代或取代的化合物。可摻入本發明化合物的適合放射性核素包括但不限於2 H(還寫為D氘)、3 H(還寫為T氚)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I和131 I。摻入該放射性標記化合物的放射性核素取決於放射性標記化合物的具體應用。例如，對於體外JAK標記和競爭分析，摻入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I、35 S的化合物一般是最有用的。對於放射性成像應用，的入K於3/037347,s,(2006),5th ed.,11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般是最有用的。
要理解，「放射性標記的」或「標記的化合物」是摻入了至少一種放射性核素的化合物。在一些實施方案中，放射性核素選自由3 H、14 C、125 I、35 S和82 Br組成的組。
試劑盒
本發明還包括用於例如治療或預防JAK相關疾病或疾患例如癌症的試劑盒，包括一個或多個容器，所述容器含有本發明的藥物製劑。如果需要，此類試劑盒還可以包括各種常規試劑盒組成部分的一個或多個，例如，具有一種或多種藥學上可接受載體的容器，本領域技術人員明顯知道的其他容器。試劑盒還可以包括作為插入物或作為標籤的說明書，指示要施用的組分量，施用指導，和/或混合組分的指導。
本發明還通過具體實例更詳細描述。下述實例為示例說明目的提供，並且不是要以任何方式限制本發明。本領域技術人員將容易理解可被改變或調整而產生基本相同結果的多種非關鍵參數。在一些實施方案中，本發明提供了包含示例性製劑(例如，實例3)中規定的組分的藥物製劑，其中組分以大約表2-5的量存在。
實例
實例1(3R)-和(3S)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
步驟1. (2E)-和(2Z)-3-環戊基丙烯腈在0℃向1.0 M叔丁醇鉀的THF(235 mL)溶液滴加二乙基氰基甲基膦酸酯(39.9 mL，0.246 mol)的THF(300 mL)溶液。除去冷浴，使反應溫至室溫，隨後再次冷卻至0℃，此時，滴加環戊烷甲醛(22.0 g，0.224 mol)的THF(60 mL)溶液。除去冷浴，反應溫至室溫並攪拌64小時。混合物在二乙醚和水之間分配，水相用三份醚萃取，隨後用兩份乙酸乙酯萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮，得到含有24.4 g烯烴異構體的混合物，其不經進一步純化而使用(89%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ): δ 6.69(dd,1H，反式烯烴)，6.37(t,1H，順式烯烴)，5.29(dd,1H，反式烯烴)，5.20(d，1H，順式烯烴)，3.07-2.95(m,1H，順式產物)，2.64-2.52(m,1H，反式產物)，1.98-1.26(m,16H)。
步驟2. (3R)-和(3S)-3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲代甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈向4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲代甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(15.0 g，0.0476 mol)的ACN(300 mL)溶液添加3-環戊基丙烯腈(15 g，0.12 mol)(作為順式和反式異構體的混合物)，隨後添加DBU(15 mL，0.10 mol)。得到的混合物在室溫攪拌過夜。蒸發CAN。混合物用乙酸乙酯稀釋，溶液用1.0 N HCl洗滌。水層用三份乙酸乙酯反萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。粗產物通過矽膠色譜(乙酸乙酯/己烷的梯度)純化，得到粘稠澄清漿體，其溶解於乙醇並蒸發幾次以去除乙酸乙酯，得到19.4 g外消旋加合物(93%)。對映體通過製備型HPLC(OD-H,15%乙醇/己烷)分離並單獨用於下一步驟以產生其相應的終產物。發現來自每個分離的對映體的終產物(參見步驟3)是活性JAK抑制劑；然而，來自從製備型HPLC洗脫的第二個峰的終產物比其對映體更具活性。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ): δ 8.85(s,1H),8.32(s,2H),7.39(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.26(dt,1H),3.54(t,2H),3.14(dd,1H),2.95(dd,1H),2.67-2.50(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.80-1.15(m,7H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H);MS(ES):437(M+1)。
步驟3. (3R)-和(3S)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈向3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲代甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(6.5 g，0.015 mol，如上分離的R或S對映體)的DCM(40 mL)溶液添加TFA(16 mL)，並且攪拌6小時。真空除去溶劑和TFA。殘留物溶解於DCM並使用旋轉蒸發儀濃縮兩次以去除盡可能多的TFA。之後，殘留物與乙二胺(4 mL，0.06 mol)在甲醇(30 mL)中攪拌過夜。真空去除溶劑，添加水，產物被萃取入三份乙酸乙酯。合併的萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，傾析，並濃縮，得到粗產物，其通過快速柱色譜(甲醇/DCM梯度洗脫)純化。得到的混合物通過製備型HPLC/MS(C18，ACN/H2 O(含有0.15% NH4 OH)梯度洗脫)進一步純化以得到產物(2.68 g，58%)。1 H NMR(400 MHz,D6 -dmso): δ 12.11(br s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,1H),6.98(d,1H),4.53(dt,1H),3.27(dd,1H),3.19(dd,1H),2.48-2.36(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.68-1.13(m,7H);MS(ES): 307(M+1)。
實例2(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽
向測試管中添加(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(153.5 mg)和磷酸(56.6 mg)，隨後加入異丙醇(IPA)(5.75 mL)。得到的混合物被加熱至澄清，冷卻至室溫，然後攪拌另外2小時。過濾收集沉澱，濾餅用0.6 mL冷IPA洗滌。濾餅真空乾燥至恒重以提供最終鹽產物(171.7 mg)。
通過1 H NMR顯示磷酸鹽是1:1鹽，通過X射線粉末衍射(XRPD)確定結晶度。差示掃描熱量法(DSC)在約198.66℃得到尖銳熔融峰。產物通過TGA顯示達200℃時幾乎沒有重量損失。
實例3(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的水包油乳製劑的製備
製備水包油乳製劑，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽(實例2)是製劑重量的0.5、1.0和1.5%(游離鹼當量)。下表2提供了15克管的組成。三種強度的製劑相同，除了根據活性成分的量調整純化水的量。製劑中使用的所有賦形劑是藥典級(即，USP/NF或BP)或者被批准用於局部產品。
表3、4和5還分別提供了0.5、1.0和1.5%的實例2的乳製劑的代表性400 kg批量的定量配方。
表2
*1.32%實例2相當於1.0%(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈游離鹼
表3
表4
表5
根據下述程式以3.5 kg或400 kg規模(當以3.5 kg批量製備時，表3-5中的量適當按比例調整)合成水包油乳製劑。一些批次進行與按比例放大有關的小變化，例如混合容器和攪拌器的尺寸。一般，具有高和低剪切攪拌葉片的頂置式攪拌器適合該過程。圖1顯示了製備水包油製劑的過程的流程示意圖。(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈在本申請中稱為「API」。
工序
1.通過混合對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯與一份丙二醇來製備對羥基苯甲酸酯相(參見表2-5中的%)。2.接下來，通過混合黃原膠與丙二醇來製備黃原膠(參見表2-5的%)。
3.然後通過混合輕質礦物油、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯20、白礦脂、鯨蠟醇、硬脂醇、二甲聚矽氧烷和中鏈甘油三酯來製備油相。該相被加熱至70-80℃以熔融並形成均一混合物。4.接下來通過混合純化水、聚乙二醇和EDTA二鈉來製備水相。該相被加熱至70-80℃。5.合併步驟4的水相、步驟1的對羥基苯甲酸酯相和實例2(API的磷酸鹽)以形成混合物。6.然後將步驟2的黃原膠添加至步驟5的混合物。7.然後將步驟3的油相在高剪切混合下與步驟6的混合物合併以形成乳劑。
8.然後將苯氧乙醇添加至步驟7的乳劑。繼續混合，然後在低剪切混合下冷卻產物。通過將實例2逐漸添加至水相並然後與其他相合併，可以獲得較大規模(例如，140 kg)下更一致的批次。類似地，可以通過冷卻獲得更一致的批次(例如，通過在反應器外套中使用室溫水而不是更低溫度的水。
乳製劑的分析結果和穩定性研究
A.方法
視覺檢查乳劑外觀。使用Brookfield粘度計在25℃測量粘度。測量最終乳製劑的pH。根據USP進行微生物限度檢測。在將乳劑填入管的過程中，分析填充重量作為過程中測試。
通過帶有294 nm UV檢測的梯度反相HPLC測定製劑中的含量、相關物質、特性和含量均一性。使用Waters HPLC，Zorbax SB-C18柱(3.5 μm,4.6 X 150 mm)，流速1.0 mL/分鐘，溫度40℃，使用2 mL TFA的4 L水(0.05% TFA)溶液的流動相，或者2 mL TFA的4 L甲醇(0.05% TFA)溶液的流動相。
B.結果
0.5%、1%和1.5%強度的實例2(基於游離鹼(API))的3.5 kg批量的結果顯示如下(表6)。
表6
表7-10和19-20提供了在15克鋁管中貯存的0.5、1.0和1.5% w/w強度乳製劑批次的穩定性資料。而且，表13-17提供了在琥珀色玻璃瓶(2盎司，帶有特氟龍帽)中包裝的0.5、1.0和1.5% w/w強度乳製劑批次的穩定性資料，同時表11-12提供了在16盎司琥珀色玻璃瓶中包裝的1.0% w/w製劑的長期穩定性資料。在任一包裝配置中25℃/60% RH和40℃/75% RH貯存3個月後，藥物產品的初步穩定性資料未顯示任何化學不穩定性。在琥珀色玻璃瓶中貯存的製劑在40℃/75% RH下3個月後發現粘度變化。然而，產品的實物檢查沒有顯示任何相分離。驗收標準顯示如下。
表7: 0.5% w/w乳劑在25℃/60% RH(15克鋁管)的穩定性資料
表8: 0.5% w/w乳劑在40℃/75% RH(15克鋁管)的穩定性資料
表9: 1.5% w/w乳劑在25℃/60% RH(15克鋁管)的穩定性資料
表10: 1.5% w/w乳劑在40℃/75% RH(15克鋁管)的穩定性資料
表11: 1.0% w/w乳劑在25℃/60% RH(16盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料
NA：不適用　ND：未檢測到　NQ：無法量化
表12: 1.0% w/w乳劑在25℃/60% RH(16盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料
表13: 0.5% w/w乳劑在25℃/60% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料
*未檢測到
表14: 0.5% w/w乳劑在40℃/75% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料
*未檢測到
表15: 1.0% w/w乳劑在25℃/60% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料
*未檢測到
表16: 1.0% w/w乳劑在40℃/75% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料
*未檢測到
表17: 1.5% w/w乳劑在25℃/60% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料
*未檢測到
表18: 1.5% w/w乳劑在40℃/75% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料
*未檢測到
表19: 1.0% w/w乳劑在25℃/60% RH(15克鋁管)的穩定性資料
*未檢測到
表20: 1.0% w/w乳劑在40℃/75% RH(15克鋁管)的穩定性資料
*未檢測到
實例4溶解度研究
為了測定(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(游離鹼)或其磷酸鹽的溶解度，將大約5 mL潛在溶劑在室溫下添加至大約50 mg API或其鹽。混合物被懸浮並在轉盤上旋轉。如果混合物變成澄清溶液，則添加更多固體物質。懸液然後被懸浮24小時。樣品經0.2微米濾器過濾。收集液體部分並用50/50水甲醇/水稀釋。稀釋的樣品通過HPLC分析。當游離鹼或鹽相當不溶時，結果僅是類似的。
表21
實例5其他局部製劑
還製備了包含(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的三種不同局部製劑。表22概括了1% w/w分散乳劑(油包水製劑)、1% w/w無水軟膏和1% w/w洗劑的組合物(百分比基於游離鹼)。含有1% w/w的API磷酸鹽的每個製劑與安慰劑相比粘度較低(安慰劑中，余量是水)。不希望受任何特定理論束縛，認為較低的粘度是由於磷酸鹽的電解性質。製劑和安慰劑隨時間的粘度示於表23。1%分散乳劑(油包水製劑)在40℃熟化2周和4周後顯示脫水收縮，而1%洗劑和1%溶解的乳製劑(水包油製劑)未顯示脫水收縮。1%溶解的乳製劑粘度一般比1%洗劑高。
表22
* 1.32%(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽是1%游離鹼。
表23
*沒有觀察到脫水收縮
實例6皮膚滲透研究
評估實例5(表20)中三種不同局部製劑和實例3(表4)中乳製劑經人屍體皮膚的運輸。皮膚滲透數據概括於表24。每種製劑的三次重複運輸中觀察到顯著易變性。運輸易變性可能是部分由於皮膚樣品差異(供體、身體區域、厚度等)。一般，兩種乳製劑與洗劑或軟膏相比顯示了更高的通量。軟膏製劑運輸的API的累積量與其他三種製劑相比特別低，這至少部分由於軟膏差的塗抹性，導致運輸表面積減少。結果，選擇兩種乳製劑進一步研究，一種是水包油乳基(參見上述實例3)，另一種是油包水乳基。基於藥物溶解度，開發了包含1.0、1.5和2.0% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽強度的水包油基乳劑(溶解的乳劑)和1.0、2.0和3.0% w/w的油包水基乳劑(分散乳劑)。皮膚滲透研究程式描述如下。
人屍體皮膚運輸研究
使用人屍體皮膚樣品和Franz擴散池研究了局部製劑中API的滲透性。人屍體皮膚從組織庫獲得，而Franz擴散池是定制的。將大小適合供體和受體區室之間人屍體皮膚樣品置於Franz擴散池上。將局部製劑稱取(20 mg)到玻璃紙上，製劑側朝向皮膚並固定入位。用石蠟膜覆蓋給藥室。儲器側使用含有4%白蛋白的鹽水填充。儲器被攪拌並使用幹塊加熱器維持在37℃(Aungst B. Fatty Acid Skin Penetration Enhancers. Pharm. Res. 1989;6(3):244-247)。在4小時，取出1 mL樣品並用1 mL鹽水+4%白蛋白替代。在24小時，收集整個儲器。視覺檢查組織的任何孔或撕裂。通過LC/MS分析，分析儲器側樣品的API濃度。
小鼠皮膚運輸研究
使用固定在Franz擴散池中的新鮮切離的小鼠皮膚樣品研究局部製劑中API的滲透性。在實驗前4天，使用打蠟技術對Balb/c小鼠脫毛。實驗早晨，小鼠被安樂死，取盡可能多的脫毛皮膚，沖洗，並用37℃鹽水保持濕潤直至使用。將大小適合供體和受體區室之間的小鼠皮膚樣品放在Franz擴散池的供體和受體區室之間。Franz池開口1 cm2 。將局部製劑稱取(20 mg)到玻璃紙上，使製劑側朝向皮膚並固定入位。用石蠟膜覆蓋給藥室。儲器側使用含有4%白蛋白的鹽水填充。儲器被攪拌並使用幹塊加熱器維持在37℃(Aungst 1989(上述)。在4小時，取出1 mL樣品並用1 mL鹽水+4%白蛋白替代。在24小時，收集整個儲器。視覺檢查組織的任何孔或撕裂。通過LC/MS分析，分析儲器側樣品的API濃度。
表24: (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈從局部製劑經人屍體皮膚的運輸
還檢驗了溶解或分散的乳製劑強度對(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈經人屍體皮膚運輸的影響，資料概括於表25。分散乳製劑(油包水基)強度從1% w/w增加至3% w/w，溶解乳製劑(水包油基)強度從1% w/w增加至2% w/w，沒有造成(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈運輸的任何顯著變化，表明(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的通量不受從這些製劑每一種釋放速率的限制。
表25. (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈從增加強度的局部製劑經人屍體皮膚的運輸
還使用在齧齒類動物藥理研究中使用的製劑評估(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈經新鮮切離小鼠皮膚的運輸(表26)。當溶解的乳劑強度從0.5增至1.5%時，存在滲透性增加的一般趨勢，而這種趨勢在分散製劑中沒有發現。對於溶解的乳劑，經小鼠皮膚24小時運輸的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的平均累積量是人屍體皮膚研究中發現的平均累積量(所有實驗的累積平均)的約20倍。
基於(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的溶解度，水包油(溶解的乳劑)製劑的可能最大載藥量是1.5%。兩種配製的乳劑中，水包油(溶解的乳劑)產品表現出更好的物理穩定性(參見上表21)。應該注意，分散乳製劑強度超過3%和溶解乳製劑強度超過2%在控制室溫下貯存超過幾天是物理上不穩定的，藥物從溶液結晶。基於這些發現，結合對早期製劑獲得皮膚滲透結果、工藝性資料和物理和化學鑒定資料，選擇具有水包油乳基的溶解的乳劑(最大強度1.5% w/w)進一步研究。
表26. (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的各種製劑經新鮮切離的小鼠皮膚的運輸
實例7用製劑臨床治療銀屑病
在雙盲安慰劑對照研究中招募大約200名慢性斑塊銀屑病受治療者。分成四個劑量組，三個活性劑治療組和一個媒介物組。活性劑治療組用0.5%、1.0%和1.5% w/w水包油製劑(參見上述實例3)治療。大約50名受治療者被隨機分入每個治療組。每天一次應用薄層乳劑至斑塊銀屑病的最多20%身體表面積。治療應用84天，通過總損傷評分變化測量效力，總損傷評分是評價紅斑量、鱗化和斑塊厚度的測量量表(圖2)。隨機分至1% w/w或1.5% w/w API的患者的25%在第12周清除損傷或幾乎清除損傷，而媒介物組是6%。
在一組部位，從簽署了照片知情同意書的受治療者獲得照片。照片在基線(第一次應用研究治療之前)和第84天(研究治療的最後應用日)(參見圖3-7)獲得。這些照片代表用水包油製劑治療的受治療者亞組。
實例8鼠皮膚接觸延遲型超敏反應試驗
本文描述的製劑還可以被測試其在T細胞驅動鼠延遲超敏反應試驗模型中的效力(抑制JAK靶的效力)。鼠皮膚接觸延遲型超敏反應(DTH)被認為是慢性接觸性皮炎以及諸如銀屑病等其他T淋巴細胞介導的皮膚免疫疾患的有效模型(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44)。鼠DTH與銀屑病共有多種特徵，包括免疫侵潤、伴隨的炎性細胞因數增加和角質形成細胞增殖。而且，臨床上有效治療銀屑病的許多類藥劑也是小鼠DTH反應的有效抑制劑(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21)。
在第0天和第1天，用抗原2,4,二硝基-氟苯(DNFB)局部應用至小鼠剃過的腹部來致敏Balb/c小鼠。第5天，使用工程師千分尺測量耳朵厚度。該測量值被記錄並用作基線。然後動物耳朵通過局部應用濃度0.2%、總計20 μL(10 μL在內耳，10 μL在外耳)的DNFB來激發。激發後24至72小時，再次測量耳朵。用測試製劑的治療在致敏和攻擊階段(第1天至第7天)給予或者在攻擊階段之前和攻擊階段(通常在第4天下午至第7天)給予。測試化合物的治療(以不同濃度)被局部施用(治療局部施用至耳朵)。測試製劑的效力由與無治療情況相比耳朵腫脹來指示。引起20%或更多減少的化合物被認為是有效的。在一些實驗中，小鼠被攻擊但未被致敏(陰性對照)。
測試製劑的抑制作用(抑制JAK-STAT途徑的啟動)可以通過免疫組織化學分析來確認。JAK-STAT途徑的啟動導致功能轉錄因數的形成和易位。而且，免疫細胞的內流和增加的角質形成細胞增殖也應該提供耳朵中獨特的表達概況變化，這可以被考察並定量。福馬林固定和石蠟包埋的耳朵切片(在DTH模型中攻擊階段之後收集)使用與磷酸化STAT3(克隆58E12,Cell Signaling Technologies)特異性相互作用的抗體進行免疫組織化學分析。在DTH模型中，小鼠耳朵用測試製劑、媒介物或地塞米松(臨床上有效的銀屑病治療)治療，或者無任何治療以比較。測試製劑和地塞米松在定性和定量上可以產生類似的轉錄變化，測試製劑和地塞米松可以減少侵潤細胞數目。測試化合物的局部施用可以產生抑制作用，即，減少侵潤細胞數目和抑制轉錄變化。
根據前述描述，本領域技術人員清楚除了本文描述的那些以外的本發明的各種修改。此類修改也將落入所附權利要求的範圍。本申請提及的每個參考文獻在此通過引用整體併入。
圖1描繪了描述(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的水包油製劑的生產過程的流程圖。
圖2描繪了與用安慰劑治療相比，用0.5%、1.0%和1.5% w/w的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的水包油製劑(基於游離鹼)治療慢性斑塊狀銀屑病受治療者的損傷評分經12周時段的變化(虛線是基線)。
圖3顯示了用1.0% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖3(a))和治療84天后(圖3(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。
圖4顯示了用1.0% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖4(a))和治療84天后(圖4(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。
圖5顯示了用1.5% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖5(a))和治療84天后(圖5(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。
圖6顯示了用0.5% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖6(a))和治療84天后(圖6(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。
圖7顯示了用1.0% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖7(a))和治療84天后(圖7(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。
(無元件符號說明)

Claims (16)

  1. 一種局部皮膚施用的水包油乳劑之藥物製劑，包含：該製劑之35重量%至65重量%之水；該製劑之2重量%至15重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之2重量%至8重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之5重量%至15重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之1重量%至9重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty ester)的一種或多種物質；該製劑之0.05重量%至5重量%之穩定劑組分，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之10重量%至35重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇(alkylene glycol)和聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，其中該水包油乳劑形成乳膏劑(cream)。
  2. 如請求項1之藥物製劑，包含：該製劑之40重量%至60重量%之水； 該製劑之5重量%至10重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之2重量%至8重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之7重量%至12重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之2重量%至6重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯的一種或多種物質；該製劑之0.1重量%至2重量%之穩定劑，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之15重量%至30重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
  3. 如請求項1之藥物製劑，包含：該製劑之45重量%至55重量%之水；該製劑之5重量%至10重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之3重量%至6重量%之硬化劑組分，其中該硬 化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之7重量%至13重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之3重量%至5重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯的一種或多種物質；該製劑之0.3重量%至0.5重量%之穩定劑組分，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之20重量%至25重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
  4. 如請求項1之藥物製劑，包含：該製劑之45重量%至55重量%之水；該製劑之5重量%至10重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之4重量%至7重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之7重量%至13重量%之軟化劑組分，其中該軟 化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之4重量%至7重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯的一種或多種物質；該製劑之0.3重量%至0.5重量%之穩定劑組分，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之20重量%至25重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
  5. 如請求項1之藥物製劑，包含：該製劑之45重量%至55重量%之水；該製劑之7重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之4.5重量%至5重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之10重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之4重量%至4.5重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪 酸酯的一種或多種物質；該製劑之0.4重量%之穩定劑組分，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之22重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中該硬化劑組分和該乳化劑組分之組合量是該製劑之至少8重量%。
  7. 如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中：該礦脂係白礦脂；該一種或多種脂肪醇係鯨蠟醇和硬脂醇；該礦物油係輕質礦物油和二甲聚矽氧烷(dimethicone)；該甘油三酯係中鏈甘油三酯；該甘油脂肪酸酯係硬脂酸甘油酯；該去水山梨醇脂肪酸酯係聚山梨酯20；該多醣係黃原膠；該烷二醇係丙二醇；且該聚亞烷基二醇係聚乙二醇。
  8. 如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中該(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽係基於游離鹼，以該製劑的0.5重量%的量存在。
  9. 如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中該(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽係基於游離鹼，以該製劑的1重量%的量存在。
  10. 如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中該(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽係基於游離鹼，以該製劑的1.5重量%的量存在。
  11. 一種如請求項1至10中任一項之藥物製劑之用途，其係用於製備治療皮膚疾患之藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該皮膚疾患是特應性皮炎或銀屑病。
  13. 如請求項11之用途，其中該皮膚疾患是銀屑病。
  14. 如請求項11之用途，其中該皮膚疾患是皮膚致敏、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或過敏性接觸性致敏。
  15. 如請求項11之用途，其中該皮膚疾患是大皰性皮膚疾患。
  16. 如請求項15之用途，其中該大皰性皮膚疾患是尋常天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI786724B (zh) * 2020-07-17 2022-12-11 美商輝瑞股份有限公司 用於治療皮膚病之含有免疫抑制劑的穩定醫藥局部用調合物

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
WO2008157208A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Incyte Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011039637A2 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Foamix Ltd. Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses
PH12015502575A1 (en) 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
PL2675451T3 (pl) 2011-02-18 2016-05-31 Novartis Pharma Ag Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
LT3196202T (lt) 2011-09-02 2019-07-10 Incyte Holdings Corporation Heterociklilaminai, kaip pi3k slopikliai
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EP3949953A1 (en) 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
BR112015021458B1 (pt) 2013-03-06 2022-06-07 Incyte Holdings Corporation "processos e intermediários para preparar {1-{1-[3-flúor2-(trifluormetil)isonicotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de janus quinases
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
UA117830C2 (uk) 2013-05-17 2018-10-10 Інсайт Корпорейшн Похідні біпіразолу як інгібітори jak
WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
NZ763326A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
CR20160553A (es) 2014-04-30 2017-04-25 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1 y nuevas formas de este
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
JP6770946B2 (ja) * 2014-07-25 2020-10-21 ノバルティス アーゲー ２−フルオロ−ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドの錠剤
CZ2014773A3 (cs) * 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CZ201629A3 (cs) * 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
EP3714887A4 (en) * 2017-11-20 2021-08-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TOPICAL ADMINISTRATION AND RELATED PREPARATION PROCESS
AU2018372180B2 (en) 2017-11-21 2023-08-17 Denali Therapeutics Inc. Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
CN112088003B (zh) 2017-12-20 2023-10-13 戴纳立制药公司 制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺
WO2019138291A2 (en) * 2018-01-09 2019-07-18 Dermavant Sciences GmbH Cerdulatinib-containing topical skin pharmaceutical compositions and uses thereof
DK3746429T3 (da) 2018-01-30 2022-05-02 Incyte Corp Fremgangsmåder til fremstilling af (1-(3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinyl)piperidin-4-on)
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
MX2020010815A (es) 2018-04-13 2020-12-11 Incyte Corp Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero.
PE20211208A1 (es) 2018-06-01 2021-07-05 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con pi3k
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
EA202191170A1 (ru) 2018-10-31 2021-07-27 Инсайт Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний
MA54551A (fr) 2018-12-20 2021-10-27 Incyte Corp Composés d'imidazopyridazine et d'imidazopyridine utilisés en tant qu'inhibiteurs de la kinase 2 de type récepteur de l'activine
WO2020252012A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor
US11510923B2 (en) 2019-09-05 2022-11-29 Incyte Corporation Ruxolitinib formulation for reduction of itch in atopic dermatitis
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP2022551649A (ja) 2019-10-10 2022-12-12 インサイト・コーポレイション 移植片対宿主病のバイオマーカー
CN115038443A (zh) 2019-11-22 2022-09-09 因西特公司 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法
IL298118B1 (en) 2020-06-02 2025-10-01 Incyte Corp Processes for preparing JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
AU2021329303A1 (en) 2020-08-18 2023-04-06 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
MX2023002035A (es) 2020-08-18 2023-06-12 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de cinasa janus 1 (jak1).
JP2023542137A (ja) * 2020-09-16 2023-10-05 インサイト・コーポレイション 白斑の局所処置
JP2023544728A (ja) 2020-10-02 2023-10-25 インサイト・コーポレイション 扁平苔癬の治療のための局所ルキソリチニブ
PL4255442T3 (pl) 2020-12-04 2025-09-01 Incyte Corporation Inhibitor jak z analogiem witaminy d do leczenia chorób skóry
WO2022125670A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
DK4333840T3 (da) 2021-05-03 2025-11-24 Incyte Corp Jak1-vejinhibitorer til behandling af prurigo nodularis
EP4333849A1 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Incyte Corporation Ruxolitinib for the treatment of prurigo nodularis
CN113264936B (zh) * 2021-05-25 2022-08-09 常州制药厂有限公司 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CN115702936A (zh) * 2021-08-13 2023-02-17 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其用途
CA3229388A1 (en) * 2021-08-19 2023-02-23 Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. Local topical preparation containing jak inhibitor, salts or crystal forms thereof, and preparation method and use thereof
CN115869321A (zh) 2021-09-28 2023-03-31 杭州中美华东制药有限公司 一种芦可替尼组合物及其制备方法
CN114870016B (zh) * 2022-04-21 2023-05-26 上海博悦生物科技有限公司 一种jak抑制剂的微乳泡沫剂及其应用
CA3259499A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Incyte Corp SOLID FORMS OF A JAK INHIBITOR AND THEIR PREPARATION METHOD
CN119157880A (zh) * 2023-06-20 2024-12-20 中国医学科学院药物研究所 一种6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类JAK3激酶抑制剂在治疗特应性皮炎中的应用
WO2025096373A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Incyte Corporation Ruxolitinib for use in the treatment of prurigo nodularis
WO2025117642A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
CN119424386B (zh) * 2024-10-12 2025-07-25 深圳市泰力生物医药有限公司 含有芦可替尼的外用速溶膜及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158687A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery

Family Cites Families (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US5702688A (en) * 1986-12-23 1997-12-30 Tristrata Technology, Inc. Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use
ATE139232T1 (de) 1989-10-11 1996-06-15 Teijin Ltd Bizyklische pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CN1105113C (zh) 1995-07-05 2003-04-09 纳幕尔杜邦公司 杀真菌嘧啶酮
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
CA2250232A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Allen I. Oliff A method of treating cancer
WO1997038664A2 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP2000508335A (ja) 1996-05-30 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療方法
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
JP2001524079A (ja) 1997-04-07 2001-11-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ガンの治療方法
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
CA2295620A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US6075056A (en) * 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
TR200100708T2 (tr) 1998-09-10 2001-07-23 Nycomed Danmark A/S İlaç maddelerine mahsus çabuk salımlı farmasötik bileşimler.
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6333384B1 (en) 1998-11-02 2001-12-25 Gil Technologies Vinyl-terminated polybutadiene and butadiene-styrene copolymers containing urethane and/or ester residues, and the electrical laminates obtained therefrom
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
JP2002538121A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
DE60013464T2 (de) 1999-10-13 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte imidazolin-derivate
CZ303875B6 (cs) 1999-12-10 2013-06-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
IL150388A0 (en) 1999-12-24 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
ES2206363T3 (es) 2000-04-07 2004-05-16 Laboratoire Medidom S.A. Formulaciones oftalmicas a base de ciclosporina, de acido hialuronico y de polisorbato.
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
KR100785363B1 (ko) 2000-04-25 2007-12-18 이코스 코포레이션 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제
EP1294752A2 (en) 2000-06-16 2003-03-26 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ATE465756T1 (de) 2000-06-23 2010-05-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Antitumoreffekt-verstärker
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
ES2307667T3 (es) 2000-12-05 2008-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidires de quinasas terminales c-jun(jnk) y otras proteinas quinasas.
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
WO2003024967A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
EP1441737B1 (en) 2001-10-30 2006-08-09 Novartis AG Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
US6949668B2 (en) 2001-11-30 2005-09-27 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA04011004A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Control Delivery Sys Inc Procesos para formar un dispositivo de administracion de farmaco.
US7122550B2 (en) 2002-05-23 2006-10-17 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
CN1630668A (zh) 2002-06-26 2005-06-22 出光兴产株式会社 氢化共聚物及其制备方法以及包含氢化共聚物的热熔粘合剂组合物
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
CA2497977A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
CA2507392A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
US7407962B2 (en) 2003-02-07 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2006522124A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
JP5010917B2 (ja) 2003-08-29 2012-08-29 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
SI1679074T1 (sl) 2003-10-24 2011-04-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd Terapevtsko sredstvo za keratokonjuktivno motnjo
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005051393A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
MXPA06007002A (es) 2003-12-17 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina para tratar rechazo de transplantes.
DK1696920T3 (en) 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
ATE406356T1 (de) 2003-12-19 2008-09-15 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc- chemokinrezeptorliganden
HRP20100675T1 (hr) 2003-12-23 2011-01-31 Astex Therapeutics Limited Derivati pirazola kao modulatori protein kinaze
US20050187389A1 (en) 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
WO2005095400A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases
JP5213229B2 (ja) 2004-04-23 2013-06-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ調節因子および使用方法
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
US20060074102A1 (en) 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101899049A (zh) 2004-10-13 2010-12-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二取代吡唑并苯并二氮杂*类
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
US7528138B2 (en) 2004-11-04 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1844037A1 (en) 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
JP5227032B2 (ja) 2005-02-03 2013-07-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン
WO2007044050A2 (en) 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
BRPI0608513A2 (pt) 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
AU2006232105A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
RU2435769C2 (ru) 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
RU2485106C2 (ru) 2005-06-08 2013-06-20 Райджел Фамэсьютикэлз, Инк. Соединения, проявляющие активность в отношении jak-киназы (варианты), способ лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой, способ ингибирования активности jak-киназы (варианты), фармацевтическая композиция на основе указанных соединений
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
WO2007002433A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
FR2889662B1 (fr) * 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
NZ567133A (en) 2005-09-30 2011-07-29 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
KR101315574B1 (ko) 2005-10-14 2013-10-08 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 히드라지드 화합물 및 이의 살충 용도
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
SI1962830T1 (sl) 2005-12-23 2013-07-31 Glaxosmithkline Llc Azaindolni inhibitorji kinaz Aurora
NZ601687A (en) 2006-01-17 2014-03-28 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
EP1979353A2 (en) 2006-01-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
FR2898498B1 (fr) * 2006-03-15 2008-11-28 Galderma Sa Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant
AU2007236707C1 (en) 2006-04-03 2012-05-24 Astellas Pharma Inc. Hetero compound
US8741912B2 (en) 2006-04-05 2014-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases
US20090124636A1 (en) 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
CA2658764A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
US8715700B2 (en) * 2006-07-21 2014-05-06 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Alpha hydroxy acid sustained release formulation
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
US8318723B2 (en) 2006-08-16 2012-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
AU2007293653B2 (en) 2006-09-08 2011-02-17 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
AR063142A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7915268B2 (en) 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2667487C (en) 2006-11-06 2017-04-04 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
GEP20125658B (en) 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
AU2007338210B2 (en) 2006-12-22 2013-01-31 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
EA019951B1 (ru) 2007-03-01 2014-07-30 Новартис Аг Ингибиторы киназы pim и способы их применения
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
WO2008157208A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Incyte Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
EP2175858B1 (en) 2007-07-11 2014-09-10 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
CN101910152B (zh) 2007-11-16 2014-08-06 因塞特公司 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
TR201815961T4 (tr) 2008-01-18 2018-11-21 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Yeni sitostatik 7-deazapürin nükleozidleri.
MY158994A (en) 2008-02-04 2016-11-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
AR070531A1 (es) 2008-03-03 2010-04-14 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
MX2010010012A (es) 2008-03-11 2010-10-20 Incyte Corp Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de jak.
CN102015686B (zh) 2008-03-21 2014-07-02 诺华股份有限公司 杂环化合物及其用途
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
MX2011002367A (es) 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Inhibidores de cinasa biciclicos.
US8759338B2 (en) 2008-09-02 2014-06-24 Novartis Ag Heterocyclic kinase inhibitors
BRPI0918268B1 (pt) 2008-09-02 2021-08-03 Novartis Ag Derivados de picolinamida, seu uso, e composição farmacêutica
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010043052A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CN101958119B (zh) 2009-07-16 2012-02-29 中兴通讯股份有限公司 一种改进的离散余弦变换域音频丢帧补偿器和补偿方法
WO2011066371A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antibodies to il-6 and use thereof
EP2470534A4 (en) 2009-08-24 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme JAK INHIBITION FOR BLOCKING TOXICITY ASSOCIATED WITH RNA INTERFERENCE
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2475659B1 (en) 2009-09-08 2015-10-28 F.Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
ES2435491T3 (es) 2009-10-09 2013-12-19 Incyte Corporation Derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
AU2010309882B2 (en) 2009-10-20 2016-01-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
KR20140015162A (ko) 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
PH12015502575A1 (en) 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
US20140073643A1 (en) 2010-12-03 2014-03-13 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of jak2-mediated conditions
PL2675451T3 (pl) 2011-02-18 2016-05-31 Novartis Pharma Ag Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EP3949953A1 (en) 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
BR112015021458B1 (pt) 2013-03-06 2022-06-07 Incyte Holdings Corporation "processos e intermediários para preparar {1-{1-[3-flúor2-(trifluormetil)isonicotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de janus quinases
UA117830C2 (uk) 2013-05-17 2018-10-10 Інсайт Корпорейшн Похідні біпіразолу як інгібітори jak
WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
TW201529074A (zh) 2013-08-20 2015-08-01 Incyte Corp 在ｃ-反應蛋白含量較高之實體腫瘤患者中的存活益處
SI3110409T1 (sl) 2014-02-28 2018-11-30 Incyte Corporation Inhibitorji JAK1 za zdravljenje mielodisplastičnih sindromov
NZ763326A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
CR20160553A (es) 2014-04-30 2017-04-25 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1 y nuevas formas de este
EP3148545B1 (en) 2014-05-28 2023-03-15 Onco Tracker, Inc. Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158687A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gaestel, M. et al. Targeting innate immunity protein kinase signalling in inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2009 Jun 8(6):480-99. doi: 10.1038/nrd2829 *
Punwani, N. et al. Initial efficacy and safety of topical INCB018424 cream, a selective Janus kinase 1 and 2 (JAK1&2) inhibitor in psoriasis. Poster presentation, 17th Congress of European Academy of Dermatology and Venereology (Paris, Sep 18 2008), http://library.corporate-ir.net/library/69/697/69764/items/308049/INCB18424%20Topical%20-%20EADV%202008%20Poster.pdf *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI786724B (zh) * 2020-07-17 2022-12-11 美商輝瑞股份有限公司 用於治療皮膚病之含有免疫抑制劑的穩定醫藥局部用調合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021193140A (ja) 2021-12-23
HUE029035T2 (en) 2017-01-30
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AR084691A1 (es) 2013-06-05
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EP3087972A1 (en) 2016-11-02
ECSP24034690A (es) 2024-06-28
AU2020201151A1 (en) 2020-03-05
HK1182313A1 (zh) 2013-11-29
JP2016053069A (ja) 2016-04-14
JP7167280B2 (ja) 2022-11-08
PH12012502296B1 (en) 2017-10-06
CN105853356B (zh) 2019-07-16
EA201291310A1 (ru) 2013-06-28
CA2799928A1 (en) 2011-11-24
US20250255872A1 (en) 2025-08-14
MX2012013400A (es) 2013-02-26
CN103002875A (zh) 2013-03-27
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MX338228B (es) 2016-04-08
NZ603686A (en) 2014-11-28
JP2017149739A (ja) 2017-08-31
BR112012029653A2 (pt) 2016-08-02

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